PT92605B - Processo de preparacao de derivados da 2-imino-6-polifluoroalcoxibenzotiazolina - Google Patents

Processo de preparacao de derivados da 2-imino-6-polifluoroalcoxibenzotiazolina Download PDF

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Rhone Poulenc Sante
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Description

MEMÕRIA DESCRITIVA
O presente invento, refere-se ao processo de preparação de compostos de fórmula:
*2 dos seus sais e de medicamentos contendo esses compostos.
Na fórmula (I),
- R-] representa um radical polifluoroalcoxilo e
- R2 representa um radical alquilo, alcenilo (3-6 C), cicloalquil(3-6 C) alquilo, carbamoílalquilo, dialquilcarbamoílalquilo, aci laminoalquilo, feniltioalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, sulfamoíletilo, N-alquilsulfamoíletilo, piridiltioalquilo, piridilalquiltioalquilo, piridilsulfinilalquilo, alcinilo (3-6 C), fenilsul finilalquilo, halogenofeniltioalquilo, (2,2,2-trifluoroetil)tioalquilo, 2-dialquilaminopropilo, pirimidinilsulfinilalquilo, piridil alquilsulfinilalquilo, halogenofenilsulfinilalquilo ou (2,2,2-trifluoroetil)sulfinilalquilo.
Salvo menção em contrário, nas definições precedentes e nas aqui depois citadas, os radicais alquilo e as porções alquilo e alcoxilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramifi cada.
O invento refere-se igualmente aos sais de adição dos compostos de fõrmula (I) com ácidos minerais ou orgânicos.
Os radicais polifluoroalcoxilo preferidos são os radicais tri fluorometoxilo, pentafluoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo ou 1,1,2,2-tetrafluoroetoxilo, ou 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxilo.
Os compostos de fõrmula (I) para os quais R^ representa um ra dical cianoalquilo, carbamoílalquilo, sulfamoíletilo ou N-alquilsul famoíletilo, podem ser obtidos por acção de bromo e de um tiociana to de metal alcalino sobre um derivado de fõrmula:
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na qual R^ tem os mesmos significados que na fórmula (I) e R2 tem os mesmos significados que anteriormente.
Esta reacção efectua-se geralmente no seio de ácido acético, a uma temperatura de cerca de 20 C.
Como tiocianato de metal alcalino, utiliza-se, de preferência, o tiocianato de potássio.
Os derivados de fórmula (II) para os quais R2 representa um radical cianoalquilo, podem ser obtidos por acção duma 4-polifluoroalcoxianilina com um derivado de fórmula:
Hal — R2 (III) na qual Hal representa um ãtomo de halogéneo e R2 representa um ra dical cianoalquilo.
Esta reacção efectua-se, geralmente, no seio dum solvente organico inerte ou em agua, a uma temperatura compreendida entre 50 C e a temperatura de ebulição do solvente.
As 4-polifluoroalcoxianilinas- podem ser obtidas por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por W. A. SHEPPARD, J. Org. Chem., 29,1(1964) ; no Beilstein 12,1166 e nas patentes US 3 920 444, US 2436100, DE 3195926, DE 2606982 e EP 205821.
Os derivados de fórmula (II) para os quais R2 representa um radical carbamoílalquilo, podem ser obtidos a partir dos nitrilos correspondentes por qualquer método conhecido do perito na arte que permita passar de um nitrilo a uma amida.
Opera-se, de preferência, no seio de ácido sulfúrico, a uma temperatura compreendida entre 60° C e 100°C.
Os derivados de fórmula (II) para os quais Ro representa um ra dical sulfamoíletilo ou N-alquilsulfamoíletilo, podem ser obtidos por acção dum derivado de fórmula:
(IV)
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SO2F
na qual tem os mesmos significados que na fórmula (I), sobre hi dróxido de amónio ou uma alquilamina.
Esta reacção efectua-se, geralmente, no seio dum solvente iner te, tal como uma cetona (acetona, metiletilcetona...) ou dum solven te aromático (benzeno, tolueno...), a uma temperatura compreendida
O entre 30 C e a temperatura de ebulição do solvente.
Os derivados de fórmula (IV) podem ser obtidos por acção duma
4-polifluoroalcoxianilina sobre fluoreto de vinilsulfonilo.
Esta reacção efectua-se, de preferência, no seio dum solvente inerte, tal como a dimetilformamida, a uma temperatura próxima de 20° C.
O fluoreto de vinilsulfonilo pode ser obtido pelo processo des crito por J. J. KRUTAK e col., J. Org. Chem., 44(22), 3847 (1979).
Os derivados de fórmula (I) para os quais R2 representa um ra dical piridiltioalquilo ou piridilalquiltioalquilo, podem ser preparados por acção de um derivado de fórmula:
(V) na qual R^ tem os mesmos significados que na fórmula (I), R^ repre senta um radical alcileno (1-4 C) e R^ representa um grupo reactivo tal como um radical matanossulfonilo ou p-toluenossulfonilo, so bre uma mercaptopiridina ou um piridialquilmercaptano; seguido de hidrólise do produto obtido.
Esta reacção efectua-se geralmente no seio dum solvente inerO te tal como a dimetilformamida, a uma temperatura próxima de 29 C. A hidrólise efectua-se no seio duma base tal como amoníaco concen70 20 9 ---
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-6trado, ã temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os derivados de fórmula (V) podem ser preparados por acção dum derivado de fórmula:
R
N - CO — CF3 (VI)
OH na qual R-j e R3 têm os mesmos significados que na fórmula (V) , sobre o cloreto do ácido metanossulfónico ou sobre o cloreto do ãcido p-toluenossulfónico.
Esta reacção efectua-se de preferência no seio dum solvente inerte, tal como benzeno, tolueno, clorofórmio, cloreto de metile no em presença duma amina terciária, tal como a trietilamina, a uma
O temperatura próxima de 20 C, ou no seio de piridina, a uma tempera tura próxima de 0° C.
Os derivados de fórmula (VI) podem ser obtidos por acção dum derivado de fórmula:
Ri :NH (VII)
N'
R3 — OH na qual R-| e R3 têm os mesmos significados que na fórmula (V) , so bre o trifluoroacetato de etilo.
Esta reacção efectua-se geralmente no seio dum álcool, em pre sença duma base terciária, tal como a trietilamina, a uma temperatura próxima de 20° C.
Os derivados de fórmula (VII) podem ser obtidos por acção dum 2-amino-6-polifluoroalcoxibenzotiazol, sobre um álcool de fórmula:
Hal - R3 OH (VIII)
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-7na qual Hal representa um átomo de halogêneo e tem os mesmos significados que na fórmula (VII).
Esta reacçâo efectua-se no seio de um álcool, ã temperatura de ebulição do solvente.
Os 2-amino-6-polifluoroalcoxibenzotiazois podem ser preparados por aplicação ou adaptação do método descrito por L. M. YAGUPOI/SKII e col., Zh. Obsch. Khim., 33 (7), 2301(1 963).
Os compostos de fórmula (I) para os quais R2 representa um ra dical alquilo, alcenilo, cicloalquilalquilo, dialquilcarbamoílalquilo, acilaminoalquilo, feniltioalquilo, hidroxialquilo, alcinilo, halogenofeniltioalquilo, (2,2,2-trifluoroetil )tioalquilo ou 2-dialquilaminopropilo, podem ser preparados por acção dum deriva do aminado de fórmula:
sobre um derivado de fórmula:
R2 “ X (X) nas quais R^ tem os mesmos significados que anteriormente, R-j tem os mesmos significados que na fórmula (I) e X representa um grupo reactivo tal como um radical tosiloxilo ou um ãtomo de halogêneo (de preferência, cloro, bromo ou iodo).
Esta reacçâo efectua-se, de preferência, no seio dum solvente inerte tal como um álcool (etanol ou propanol, por exemplo), uma cetona (acetona ou metiletilcetona, por exemplo) ou dimetilfor
O mamida, a uma temperatura compreendida entre 10 C e a temperatura de ebulição do solvente, eventualmente em presença de iodeto de sodio e, eventualmente, após fusão a 130 - 140 C dos compostos de fórmula (IX) e (X).
Os derivados de fórmula (X) para os quais P.2 representa um ra dical alcinilo, podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos em Eeilstein, 1, IV, 970 e 974.
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-8Os derivados de fórmula (X) para os quais R2 representa um ra dical halogenofeniltioalquilo podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do método descrito por H.P.S. CKAWLA e col., J. Med. Chem., 1 3 (3), 480 (1 970).
Os derivados de fórmula (X) para os quais R2 representa um ra dical (2,2,2-trifluoroetil)tioalquilo podem ser obtidos por acção de um derivado de fórmula:
HO — R2 (XI) na qual R2 tem os mesmos significados que anteriormente, sobre te tracloreto de carbono, em presença de trifenilfosfina.
Esta reacção efectua-se, geralmente, ã temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os derivados de fórmula (XI) para os quais R2 representa um radical (2,2,2-trifluoroetil)tioalquilo podem ser obtidos por apli cação ou adaptação do método descrito por R.C. TERRELL e col., J.
Org. Chem., 30(12), 401 1(1 965).
Os outros derivados de fórmula (X) que não são comercializados, podem ser preparados por aplicação ou adaptação do método des crito por W.C. HOWELL, J. Amer. Chem. Soc., 78, 3843 (1956) e dos métodos descritos nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I) para os quais R2 representa um radical piridilalquilsulfinilalquilo, fenilsulfinilalquilo, piridilsulfinilalquilo, pirimidinilsulfinilalquilo, halogenofenilsulfinilalquilo ou (2,2,2-trifluoroetil)sulfinilalquilo, podem ser preparados por oxidação dos derivados correspondentes para os quais R2 representa um radical piridilalquiltioalquilo, feniltioalquilo, piridiltioalquilo, pirimidiniltioalquilo, halogenofeniltioalquilo ou (2,2,2-trifluoroetil)tioalquilo.
Esta oxidação pode efectuar-se em meio de ácido m-cloroperben ~ 0 zoico, no seio de um álcool, a uma temperatura próxima de 20 C.
Os derivados para os quais R2 representa um radical feniltioalquilo podem ser preparados por acção de um 2-amino-6-polifluoroalcoxibenzotiazol sobre um halogenoalquiltioalquilo.
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-9Esta reacção efectua-se geralmente no seio dum solvente orgâ nico, tal como etanol, propanol, metiletilcetona ou dimetilforma0 mida, a uma temperatura compreendida entre 60 C e a temperatura de ebulição do solvente.
Os derivados para os quais R2 representa um radical pirimidi niltioalquilo, podem ser preparados por acção duma mercaptopirimi dina sobre um derivado de fórmula (V).
As misturas reaccionais, obtidas pelos diversos processos des critos anteriormente, são tratadas segundo os métodos físicos clãs sicos (evaporação, extracção, destilação, cristalização, cromatograf ia ...) ou químicos (formação de sais ...).
Os compostos de fórmula (I), sob a forma de base livre, podem ser eventualmente transformados em sais de adição com um ãcido mineral ou orgânico, por acção desse ãcido no seio dum solvente orgânico, tal como um álcool, uma cetona, um éter ou um solvente clorado.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais apresentam proprie dades farmacológicas interessantes. Estes compostos são activos em relação a convulsões induzidas pelo glutamato e são portanto úteis no tratamento e na prevenção de fenómenos convulsivos, de perturbações esquizofrénicas, e nomeadamente de formas deficitárias de esquizofrenia, de perturbações do sono, de fenómenos ligados ã isquemia cerebral, bem como de afecções neurológicas em que o glutamato pode estar implicado, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Huntington, a esclerose amiotrófica lateral e a atrofia ol vopontocerebelosa.
A actividade dos compostos de fórmula (I) em relação a convul sões induzidas pelo glutamato foi determinada por uma técnica inspirada na de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol.54, 229-238 (198?); a injecção do glutamato por via intracerebroventricular é efectuada de acordo com uma técnica inspirada na de T. CHERMAT e P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol.6, 489-492 (1975).A sua DE 50 é igual ou inferior a 10 mg/kg.
Os compostos de fórmula (I) apresentam uma toxicidade reduzida. A sua DL^q é superior a 15 mg/kg por via I.P. na ratazana.
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-10Para emprego medicinal, podem usar-se os compostos de fórmula (I) tal qual, ou no estado de sais farmaceuticamente aceitáveis, ou seja não tóxicos nas doses utilizadas.
Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem citar -se os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos, tais como acetato, propianato, succinato, benzoato, fumarato, maleato, oxalato, metanossulfonato, isotionato, teofilino-acetato, salicilato, sulfato, nitrato e fosfato.
Os exemplos seguintes, apresentados a título não limitativo, mostram como o invento pode ser posto em prática.
EXEMPLO 1
A 3g de 3-(4-trifluorometoxianilino)propionitrilo e 7,8 g de tiocianato de potássio dissolvidos em 50 cn? de ãcido acético, adi cionam-se, à temperatura ambiente, 3,2 g (1 ci?) de bromo. Mantém-se a agitação durante 12 horas a essa temperatura. Evapora-se a
O _ mistura até à secura a 80 C, sob pressão reduzida (20mm de mercúrio; 2,7 kPa). Retoma-se o resíduo obtido com 100 cm de água e o pH é levado a 9-10 por adição de solução concentrada de soda (10N). 3
Apos extracçao, duas vezes com 50 cm de acetato de etilo, lavagem das fases reunidas duas vezes com 20 ci? de água, secagem sobre sulfato de magnésio anidro e evaporaçao ate a secura a 40 C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isola-se um óleo castanho. Dissolve-se este óleo em 100 ci? de acetona e adicionam-se 2 g de ãcido oxálico. Isolam-se assim, 5,5 g de 2-imino-3-(2-cianoetil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina sob a forma de mono-oxa lato que funde a 180 C.
O 3-(4-trifluorometoxianilino)propionitrilo pode ser preparado da forma seguinte: levam-se ao refluxo 17,7 g de 4-trifluorometoxianilina e 6,7 g de 3-bromopropionitrilo em 20 cm de água, sob agitação, durante 12 horas. Arrefece-se depois a solução e evapoO ra-se até à secura a 80 C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;
2,7 kPa). O resíduo obtido é purificado por cromatografia flash numa coluna de sílica sob uma corrente de azoto, a pressão moderada (0,5 - 1,5 bar), usando uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80 - 20 em volume), como eluente. Obtêm-se 8,7 g
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-11dum óleo amarelo.
EXEMPLO 2
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 4,2 g de 3-(4-triflu orometoxianilino)propionamida, de 6,6 σ de tiocianato de potássio 3 3 e de 2,7 g (0,85 cm ) de bromo em 50 cm de acido acético. Agita-se a mistura, a uma temperatura de cerca de 20° C, durante 12 ho3 ras. Adicionam-se 100 cm de agua e leva-se o pH a 9-10 com solu- de _ _ 3 çao/soda concentrada (1CN). Apos extracçao duas vezes com 50 cm de acetato de etilo, secagem das fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio anidro e evaporação até à secura a 40° C sob pres são reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) isola-se um sólido que 3 e recristalizado em 100 cm de acetonitrilo ebuliente. Obtem-se
2,3 g de 3-(2-imino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolinil)propriona. 0 mída que funde a 219 C.
A 3-(4-trifluorometoxianilino)propionamida pode ser preparada do seguinte modo: aquecem-se 5,4 σ de 3-(4-trifluorometoxianilino) Dropionitrilo, obtido no exemplo 1, e 2Ocm^ deãcidc sulfúrico con — centrado a 90 C durante 2 horas. Apos arrefecimento a uma temperaO tura de 20 C adiciona-se esta solução a 250 g de gelo e leva-se o pH a 9-10 com solução de soda concentrada (10N). Isolam-se assim directamente 4,2 g de 3-(4-trifluorometoxianilino)propionamida que funde a 7 6° C.
EXEMPLO 3
A uma mistura de 4,1 g de 2-(p-trifluorometoxianilino)etanossulfonamida e de 5,6 g de tiocianato de potássio em 20 cn? de ácido acético, adicionam-se, durante cerca de 15 minutos, 2,3 g de bromo em solução em 10 cm do mesmo solvente. Continua-se a reac„ o çao durante 15 horas a uma temperatura próxima de 20 C.Apos adiçao 3 de 50 cm de agua destilada, o meio reaccional ê neutralizado com a solução de soda a 30%. Filtra-se o precipitado formado, retoma3
-se em 50 cm de metanol, filtra-se novamente e concentra-se o fil trado até â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Apos formação do cloridrato por adição de 3,6 cm de éter clorídrico 4,2N numa mistura de éter etílico e de metanol, segui70 2 09 Ζ
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-12- 3 da de recristalização em 50 cm de etanol absoluto, obtem-se 2,9 g de cloridrato de 2-(2-imino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolinil)eta
O “ nossulfonamida que sublima a cerca de 225 C.
A 2-(p-trifluorometoxianilino)etanossulfonamida pode ser preparada de acordo com o processo seguinte: aquecem-se 8,6 g de fluo reto de 2-(p-trifluorometoxianilino)etanossulfonilo e 30 cm de hidróxido de amónio a 28%, em 50 cm^ de acetona sob ebulição duran „ O te 1 hora. Apos arrefecimento a uma temperatura próxima de 20 C, evapora-se a acetona sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 3 kPa) e extracta-se a fase organica com 3 vezes 50 cm de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de magnésio, concentração até à secura sob pressão reduzida e cromatografia sobre coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (50—
-5C em volume) como eluente, obtêm-se 5,5 g de 2-(p-trifluorometoxianilino) etanossulf onamida , sob a forma de um óleo cor-de-rosa.
O fluoreto de 2-(p-trifluorometoxianilino)etanossulfonilo po de ser preparado da seguinte forma: a 19,1 g de p-trifluorometoxi 3 anilina em solução em 20 cm de dimetilformamida, adicionam-se gota 3 a gota, 11,9 g de fluoreto de vinilsulfonilo em solução em 10 cm de dimetilformamida. Continua-se a reacção durante 2 horas a uma o 3 temperatura próxima de 20 C. Adiciona-se o meio reaccional a 300 cm 3 de agua destilada e extracta-se a fase organica com 3 vezes 50 cm de éter etílico. Após secagem e concentração até â secura sob pres são reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), obtêm-se 25,8 g de flu oreto de 2-(p-trifluorometoxianilino)etanossulfonilo sob a forma de um óleo cor de laranja que é utilizado no estado bruto nas etapas de síntese posteriores.
O fluoreto de vinilsulfonilo pode ser obtido pelo método descrito por J. J. Krutak e col., J. Org.Chem. 44 (22) 3847 (1979).
EXEMPLO 4
Procede-se como no exemplo 3, a partir de 3,5 g de N-metil-2-(p-trifluorometoxianilino)etanossulfonamida, de 4,7 q de tioci3 - anato de potássio e de 2,2 g de bromo em 30 cm de acido acético. Após 18 horas a uma temperatura próxima de 20°C, neutralização com solução de soda a 30% e extracção com acetato de etilo, obtém-se
209 ,V
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-13um produto bruto que é transformado em cloridrato por adição de
3 cm de éter clorídrico 4,2N em 25 cm de etanol e recristaliza “
do em 50 cm de etanol absoluto. O cloridrato de N-metil-2-(2-imi no-6-trifluorometoxi-3-benzotiazólinil)etanossulfonamida, assim obtido (2,1 q), funde a 242 C.
A N-metil-2-(p-trifluorometoxianilino)etanossulfonamida pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 3 para a preparação da 2-{p-trif luorometoxianilino) etanossulfonamida, mas a partir de 6,0 g de fluoreto de 2-(p-trifluorometoxianilino)3 3 etanossulfonilo e de 20 cm de metilamina aquosa a 40% em 30 cm de acetona. Após aquecimento durante 1 hora sob ebulição, evapora-se a acetona e extracta-se a fase orgânica com acetato de etilo. Purifica-se o produto bruto obtido por cromatografia em coluna de sílica, usando uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (50-50 em volume) como eluente. Obtêm-se 3,5 g de N-metil-2-(p-tri fluorometoxianilino)etanossulfonamida sob a forma dum óleo amarelo que é utilizado no estado bruto nas reacções seguintes.
EXEMPLO 5
Procede-se como no exemplo 3, a partir de 6,1 g de N-etil-2-(p-trifluorometoxianilino)etanossulfonamida, de 7,6 g de tiocianato de potássio e de 3,6 g de bromo em 60 cm de ácido acético. Apõs 18 horas a uma temperatura próxima de 20’C, neutralização com solução de soda a 30% e extracção com acetato de etilo, obtém-se um produto bruto que é transformado em cloridrato por adição de
3 cm de eter clorídrico 4,2N em 30 cm de etanol e recristaliza3 do em 50 cm de etanol absoluto. Obtêm-se 3,0 g de cloridrato de N-etil-2-{2-imino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazólinil)etanossulfo namida que funde a 240° C.
A N-etil-2-(p-trifluorometoxianilino)etanossulfonamida pode ser preparada como no exemplo 3, para a preparação da 2-(p-trifluorometoxianilino) etanossulfonamida , a partir de 6,0 g de fluoreto de 2-(p-trifluorometoxianilino)etanossulfonilo e de 20 cm^ de etil 3 amina aquosa a 33% em 30 cm de acetona. Apos aquecimento durante 1 hora sob ebulição, evapora-se a acetona e extracta-se a fase orgânica com acetato de etilo. Obtêm-se 6,1 q de N-etil-2-(p-triflu70 20 9
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-14- ·' orometoxianilino)etanossulfonamida sob a forma dum óleo castanho utilizado em estado bruto nas reacções seguintes.
EXEMPLO 6
A uma solução de sal de sõdio da 4-mercaptopiridina (obtida apõs paragem da libertação gasosa duma solução de 1,8 g de 4-mer3 ’ _ .
captopiridina em 30 cm de dimetilformamida e duma suspensão de 0,8 g de hidreto de sõdio, em dispersão a 50% em óleo de vaselina,
O -.0 durante 1 hora a 50 C) arrefecida a uma temperatura próxima de 20 C adicionam-se 8 g de para-toluenossulfonato de 2-(2-trifluoroacetilimino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolinil)etilo. Agita-se o meio ~ o reaccional durante duas horas a uma temperatura próxima de 20 C.
Adicionam-se em seguida a esta solução, pela ordem indicada, 50 cm* 3 de etanol, 10 cm de agua e 20 cm de amoníaco concentrado (10N).
Leva-se a solução a refluxo durante 1 hora e arrefece-se a uma tem peratura próxima de 20* C. Extracta-se esta solução aquosa com duas 3 vezes 50 cm de diclorometano; seca-se a fase organica sobre sulfa to de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se até ã secura a 40° C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o re síduo obtido por cromatografia flash numa coluna de sílica, sob cor rente de azoto, a pressão moderada (0,5-1,5 bar), usando acetato de etilo como eluente e trata-se o sólido obtido com 2,4 g de áci “
do oxálico e 10 cm de acetona. Isolam-se 3,5 g de 2-imino-3-[2-(4-piridiltio)etil]-6-trifluorometoxibenzotiazolina sob a forma de dioxalato que funde a 164 C.
O p-toluenossulfonato de 2-(-2-trifluoroacetilimino-6-triflu orometoxi-3-benzotiazolinil)etilo pode ser preparado de acordo com o processo seguinte: adicionam-se progressivamente 19,3 g de 2—(2— -trifluoroacetilimino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazólinil)etanol a 19,7 g de cloreto de p-toluenossulfonilo, em solução em 120 cm
O de piridina arrefecida a 0 C. Continua-se a reacção durante 1 ho0 3 ra a 10-15 C. Adiciona-se a mistura reaccional a 500 cm de água destilada e extracta-se a fase orgânica 3 vezes com 100 cm de di ~ 3 “ clorometano. Apos lavagem com 2 vezes 50 cm de ácido clorídrico 1N, e depois 2 vezes com 50 cm de ãgua destilada, secagem sobre sulfato de magnésio e concentração até à secura sob pressão reduΊΟ 2C9
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-15zida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) obtêm-se 14,1 g de p-toluenossul fonato de 2-(2-trifluoroacetilimino-6-trifluorometoxi-3-benzotiaO zolinil)etanol que funde a 143 C.
O 2-(2-trifluoroacetilimino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazoli nil)etanol, pode ser preparado da seguinte forma: agitam-se 20,7 g de bromidrato de 2-(2-imino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolinil)eta ”
nol, 9,8 g de trifluoroacetato de etilo e 16,1 cm de trietilami3 na em 100 cm de etanol durante 22 horas a uma temperatura próxima de 20° C . Após concentração até â secura sob pressão reduzida, purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de sílica usando acetato de etilo como eluente. Obtêm-se 19,2 g de 2—(2—
-trifluoroacetilimino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolinil)etanol 0 que funde a 144 C.
O 2-(2-imino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolinil)etanol, pode ser preparado pelo processo seguinte: aquecem-se 9,4 g de 2-ami
3“ ηο-6-trifluorometoxobenzotiazol e 10 g de 2-bromoetanol em 30 cm de etanol absoluto, durante 95 horas sob ebulição. Arrefece-se de o
pois a mistura a uma temperatura próxima de 20 C. Filtra-se o pre “
cipitado formado e lava-se com 100 cm de eter etílico. Obtêm-se
6,4 g de bromidrato de 2-(2-imino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolinil)etanol que funde a 219 C.
O 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol pode ser preparado de acordo com o método descrito por L. M. YAGUPOL'SKII e col., Zh. Obshch. Khim, 33(7), 2301 (1963).
EXEMPLO 7
Procede-se como no exemplo 6, a partir de 0,8 g de hidreto de sódio a 50%, em dispersão em óleo de vaselina, de 1,9 g de 2-pi ridilmercaptano, de 8 g de para-toluenossulfonato de 2-(2-trifluoroacetilimino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolinil)etilo e de 30 cn? de dimetilformamida. Agita-se a mistura durante 12 horas a uma _ o temperatura próxima de 20 C. Adicionam-se em seguida a esta soluçao, pela ordem indicada, 50 cm de etanol, 10 cm de água e 20 cn? de solução concentrada de amoníaco (10N). Leva-se a solução ao refluxo durante 1 hora e arrefece-se a uma temperatura próxima de 20 C. Extracta-se esta solução aquosa/duas vezes 50 cm de dicloro
209
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-16metano, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e con
O _ centra-se até ã secura a 40 C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia ::flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto, a pressão moderada (0,5-1,5 bar), usando uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50-50 em volume) como eluente. Isolam-se assim, 3,5 g de 2-imino-3-[2-(2-piridilmetiltio)etil]-6-trifluorometoxibenzo
O tiazolina que funde a 125 C.
EXEMPLO 8
A 1,9 g de 2-imino-3-[2-(2-piridiltio)etil]-6-trifluorometo3 xibenzotiazolina, dissolvidos em 30 cm de cloroformio, adicionaO ~
-se a uma temperatura próxima de -10 C, com agitaçao, 1 g de acido meta-cloroperbenzóico (a 90% em peso) durante 10 minutos. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora a uma temperatura próxima de
O o ~
C e depois concentra-se a 40 C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto, a pressão moderada (0,5
-1,5 bar), usando uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexa no (70-30 em volume) como eluente. Retoma-se o óleo assim obtido 3 em 50 cm de eter etílico e isola-se 1 g de 2-imino-3-[2-(2-piridil-sulfinil)etil]-6-trifluorometoxibenzotiazolina-(RS) que funde a 94° C.
A 2-imino-3-[2-(2-piridiltio)etil]-6-trifluorometoxibenzotiazolina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 6, a partir de 1,6 g de hidreto de sódio a 50%, em dispersão em óleo de vaselina, de 3,6 g de 2-mercaptopiridina, de 16 g de para-toluenossulfonato de 2-(2-trifluoroacetilimino-6-trifluo3 rometoxi-3-benzotiazolinil)etilo e de 30 cm de dimetilformamida.
A mistura é agitada durante 12 horas a uma temperatura próxima de
O
C. Adicionam-se em seguida a esta solução, pela ordem indicada,
3 3 cm de etanol, 10 cm de agua e 20 cm de solução concentrada de amoníaco (10N). Leva-se a solução ao refluxo durante 1 hora e - 0 arrefece-se a uma temperatura próxima de 20 C. Extracta-se esta solução aquosa com duas vezes 50 cm de diclorometano, seca-ss sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se até â se
O cura a 40 C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Re
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-1 73 r 3 toma-se o resíduo em 40 cm de éter isopropílico e 80 cm de hexa no. Isolam-se assim directamente 8 g de 2-imino-3-[2-(2-piridiltio)
O etil]-6-trifluorometoxibenzotiazolina que funde a 104 C.
EXEMPLO 9
A 1,3 g de 2-imino-3-(2-feniltioetil)-6-trifluorometoxibenzo 0 ~ tiazolina em 20 cm de etanol absoluto arrefecido a 0 C, adicionam-se 0,6 g de ácido m-cloroperbenzóico, em cerca de 10 minutos. Con tinua-se a reacção durante 3 horas a uma temperatura próxima de
O _
C. Concentra-se a mistura reaccional ate a secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) e purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de sílica, usando acetato de etilo como eluente. Obtêm-se 0,7 g de 2-imino-3-(2-fenilsulfiniletil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina-(RS), sob a forma de um óleo ama_ o relado que e transformado em cloridrato que funde a 210 C.
EXEMPLO 10
Aquecem-se ao refluxo durante 6 horas, 10 g de 1-bromo-2-butino, 17 q de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e 30 cm* 3 de eta _ -O nol. Apos voltar a uma temperatura próxima de 20 C, evapora-se o etanol sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) e reto 3 ma-se o solido vermelho obtido em 100 cm de agua, alcaliniza-se com solução de amoníaco a 28% e extracta-se com um total de 300 cm de acetato de etilo. Seca-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-s*3 sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo de evaporação por croma tografia sobre coluna de sílica, usando como eluente uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (60-40 em volume): obtém-se um sólido castanho claro (7,2 g)que é recristalizado numa mistura de
3
100 cm de ciclo-hexano e de 5 cm de acetato de etilo obtendo-se
5,1 g de 3-(2-butinil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina que funde a 116 C.
O 1-bromo-2-butino pode ser preparado de acordo com o método descrito em EEILSTEIN 1, IV 974.
O 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol pode ser obtido de acor do com o método descrito por L. M. YAGUPOL'SKII e col., Zh.Obshch.
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Khim. 33(7), 2301 (1963).
EXEMPLO 11
Procede-se como no exemplo 10, a partir de 16 g de 4-bromo-1-butino e de 16 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol que se aquecem ao refluxo durante 5 horas. Após purificação por cromatografia em coluna de sílica usando como eluente uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50-50 em volume), obtém-se um só “
lido branco (1 g) que e triturado em 6 cm de eter de petroleo (40— o o
-65 C), filtra-se e seca-se a 40 C sob pressão reduzida (3 mm de mercúrio; 0,4 kPa), obtendo-se finalmente 0,7 g de 3-(3-butinil)O
-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina que funde a 73 C.
O 4-bromo-1-butino pode ser preparado de acordo com o método descrito em EEILSTEIN 1, IV 970.
EXEMPLO 12
Aquecem-se 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e
7,0 g de cloridrato de 2-cloro-1-dimetilaminopropano, durante 1 ho • 3 ra a 130 C. Adicionam-se 20 cm de 2-propanol e continua-se o aque cimento durante 24 horas sob ebulição. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20 C, filtra-se o precipitado e depois tra3 - 3 ta-se com 80 cm de solução de soda 1N em 100 cm de agua destilada. Purifica-se o resíduo obtido, por extracção com diclorometano, secagem sobre sulfato de magnésio e concentração até secura sob pres são reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), por cromatografia em co luna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo e metanol (80 - 20 em volume) como eluente. Obtêm-se 3,3 g de 3-(2-dimetilaminopropil)-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina-(RS), sob a forma dum óleo amarelo que é transformado em dicloridrato subliman do a cerca de 190 C.
EXEMPLO 13
Aquece-se uma mistura de 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol, de 15,2 g de 1-cloro-2-(4-fluorofeniltio)etano e de 12 g de iodeto de sódio em 30 cm de metiletilcetona, durante 48 horas sob ebulição. Após arrefecimento até uma temperatura próxiyc70 20 9 Ζ '' ···—·
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-1 9° 3 ma de 20 C, adicionam-se 50 cm de éter etílico e filtra-se o pre 3 cipitado obtido. Retoma-se este ultimo em 100 cm de agua destilada e trata-se com 10 cri? de solução de soda 1N. Após extracção com 100 cn? de diclorometano, secagem sobre sulfato de magnésio e con centração sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), obtém-se 1,4 g de 2-imino-3- [2-(4-fluoro-2-feniltio)etil]-6-trifluorometoxibenzotiazolina sob a forma de um óleo amarelo que é transfor mado em cloridrato que funde a 200 C.
O 1-cloro-2-(4-fluorofeniltio)etano pode ser preparado de acor do com o método descrito por H.P.S. CHAWLA e col., J. Med. Chem.,
3 (3) , 480 (1970) .
EXEMPLO 14
Aquece-se uma mistura de 5,9 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol, de 4,8 g de 1-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetil)tioetano 3 e de 3,8 g de iodeto de sodio em 20 cm de meti 1 ef-iloptona durante horas sob ebulição e, seguidamente, arrefece-se a uma temperao 3 tura próxima de 20 C. Apos adiçao de 100 cm de eter etílico, filtra-se o precipitado formado e concentra-se o filtrado até à secu ra sob pressão reduzida (20rmde mercúrio; 2,7 kPa) . Retoma-se o re síduo obtido em 20 cm de acetato de etilo e forma-se o cloridrato por adição de 7 cn? de éter clorídrico 4,2N. Obtêm-se 1,2 g de cloridrato de 2-imino-3- [2-(2,2,2-trifluoroetil)tioetil]-6-trifluO orometoxibenzotiazolina que funde a cerca de 180 C.
1-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetil)tioetano pode ser preparado de acordo com o processo seguinte: aquecem-se 3,1 g de 2-(2,2,2-trifluoroetil)-tioetanol e 27,8 g de trifenilfosfina em 60 cm de tetracloreto de carbono, durante 3 horas sob ebulição. Após arrefecimento a 0 C, adicionam-se 70 cm de ciclo-hexano, filtra-se o precipitado formado e concentra-se o filtrado até ã secura sob pres são reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo obtido por destilação. Obtêm-se 4,8 g de 1-cloro-2-(2,2,2-trifluoft roetil)tioetano, cujo ponto de ebulição é de 105 C a 200 mm de mer cúrio.
O 2-(2,2,2-trifluoroetil)tioetanol pode ser preparado de acor do com o método seguinte: adicionam-se 6,1 g de sódio, progressiva
70 209 -- -
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3 mente, a 170 cm de etanol absoluto a uma temperatura próxima de
20 C. Ao etilato de sódio assim formado adicionam-se 18,6 cn? de
2-mercaptoetanol em cerca de 30 minutos e, em seguida , 25,9 cnr de
ι H· iodeto de trifluoroetilo. Aquece-se a mistura reaccional â ebulição durante 30 minutos e depois concentra-se até â secura sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo obtido em 300 cm de eter eti lico, filtra-se o precipitado formado e lava-se o filtrado 3 vezes com 200 cm de água destilada. Apos secagem sobre sulfato de maçjne sio e concentração até ã secura sob pressão reduzida, obtêm-se 22,6 g de 2-(2,2,2-trifluoroetil)tioetanol sob a forma dum óleo incolor.
EXEMPLO 15
Aquecem-se 7,1 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e 4,3 3 g de iodeto de metilo em 20 cm de etanol absoluto, durante 18 horas sob ebulição. Arrefece-se depois a mistura a uma temperatura próxima de 20° C. Separa-se o precipitado formado por filtração e 3 lava-se duas vezes com 20 cm de etanol absoluto. Retoma-se o sol 3 o do em 100 cm de agua destilada aquecida a 60 C e trata-se a solução obtida com 2,6 g de hidrogenocarbonato de sódio. Separa-se o 3 precipitado por filtraçao e recristaliza-se em 50 cm duma mistura de etanol absoluto e de água destilada (50-50 em volume) sob ebuli ção. Obtêm-se 2,1 g de 2-imino-3-metil-6-trifluorometoxibenzotiaO zolina que funde a 60-62 C.
O 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol pode ser preparado segundo o método descrito por L. M. YAGUPOL'SKII e col., Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301 (1963).
EXEMPLO 16
Procede-se como no exemplo 15, a partir de 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e de 6,2 g de iodeto de etilo em 30 3 cm de etanol absoluto. Aquece-se a mistura durante 51 horas sob ~ - 0 ebulição e depois arrefece-se a uma temperatura próxima de 20 C.
Separa-se o precipitado por filtraçao, trata-se com 20 cm de so3 lução de soda 1N em 50 cm de agua destilada e depois extracta-se 3 , com 200 cm de acetato de etilo. Apos concentração ate a secura a
O
C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), retoma-se
20 9 , .......
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-21, 3 q o resíduo em 30 cm de eter etílico, e trata-se com 3,1 cm de eter clorídrico 4,2N. Obtêm-se 3,5 g de cloridrato de 3-etil-2-imino-6O
-trifluorometoxibenzotiazolina que funde a 234 C.
EXEMPLO 17
Procede-se como no exemplo 15, a partir de 7 g de 2-amino-63
-trifluorometoxibenzotiazol e de 10,2 g de 1-iodopropano em 20 cm de etanol absoluto. Aquece-se a mistura durante 42 horas sob ebuO lição. Após arrefecimento a uma temperatura próxima de 20 C, concentra-se a mistura reaccional até ã secura a 50 C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) e trata-se o resíduo com 3,2 g de carbonato de sodio em agua destilada. Apos extracçao com 200 cm de acetato de etilo e purificação por cromatografia em coluna de sílica usando uma mistura de éter etílico e de ciclo-hexano (65-35 em volume) como eluente, obtêm-se 1,3 g de 2-imino-3-propil-6-trifluorometoxibenzotiazolina que é transformada em cloridrato que
O sublima a cerca de 180 C.
EXEMPLO 18
Procede-se como no exemplo 15, a partir de 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e de 9,6 g de brometo de alilo em cm de etanol absoluto. Aquece-se a mistura durante 48 horas sob ebulição. Apos arrefecimento a 0 C filtra-se o precipitado, la va-se com 200 cm de éter etílico e recristaliza-se em 70 cm de 2-propanol sob ebulição. Obtêm-se 4 g de bromidrato de 3-alil-2O
-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina que funde a 225 C.
EXEMPLO 19
Procede-se como no exemplo 15, a partir de 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e de 10,8 g de 4-bromo-1-buteno em cm de 2-propanol. Aquece-se a mistura durante 48 horas sob ebu iiçao. Apos arrefecimento a uma temperatura próxima de 20 C, filO tra-se o precipitado e depois lava-se 2 vezes com 50 cm de 2-pro panol. Obtêm-se 2,5 g de bromidrato de 3-(3-butenil)-2-imino-6-tri 0 “ fluorometoxibenzotiazolina que funde a 202 C.
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-22EXEMPLO 20
Procede-se como no exemplo 15, a partir de 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e de 12,7 g de bromometilciclopropa ~
no em 30 cm de 2-propanol. Aquece-se a mistura durante 42 horas sob ebulição. Após arrefecimento da mistura reaccional até uma tem
O peratura próxima de 20 C, filtra-se o precipitado e recristaliza3
-se em 30 cm duma mistura de acetato de etilo e de metanol (80-20 em volume) sob ebulição. Obtêm-se 1,2 g de bromidrato de 3-ciclopropilmetil-2-imino-6-trifluorometoxibenzotiazolina, que funde a 220° C.
EXEMPLO 21
Aquecem-se 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol, 9,7 g de N-(2-cloroetil)acetamida e 13,5 g de iodeto de sodio em 30 cm de metiletilcetona, durante 40 horas sob ebulição. Após arrefeci- - o mento ate uma temperatura próxima de 20 C, adiciona-se a mistura
3 reaccional a 200 cm de agua destilada, trata-se com 40 cm de so3 luçao de soda 1N e depois extracta-se com 200 cm de acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de magnésio,seguida de concentra — - - · — çao ate a secura a 40 C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;
2,7 kPa), purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sí lica usando uma mistura de acetato de etilo e de metanol (90-10 em volume) como eluente. Obtêm-se 2,7 g de 3-(2-acetamidoetil)-2-imi ηο-6-trifluorometoxibenzotiazolina que é transformada em cloridra β ““ to que sublima a cerca de 180 C.
EXEMPLO 22
Procede-se como no exemplo 15 a partir de 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol e de 14,8 g de iodoacetamida em 50 3 cm de metiletilcetona. Aquece-se a mistura durante 18 horas sob _ 0 ebulição e depois arrefece-se a uma temperatura próxima de 20 C.
Filtra-se o precipitado formado e depois adiciona-se a 100 cm de 3 agua destilada e trata-se com 37 cm de solução de soda 1N. Fil- - 3 tra-se a porção insolúvel, lava-se com 6 cm de agua destilada e 3 _ recnstaliza-se em 100 cm de metanol sob ebulição. Obtem-se 6,2 g de (2-imino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolinil)acetamida que
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-2 3funde a 228‘c.
EXEMPLO 23
Procede-se como no exemplo 21, a partir de 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol, de 12 g de N,N-dietilcloroacetami3 da e de 13,5 g de iodeto de sodio em 30 cm de etiletilcetona.
Aquece-se a mistura durante 16 horas sob ebulição e depois arrefe _ - o ce-se ate uma temperatura próxima de 20 C. Adiciona-se o meio re3 3 accional a 100 cm de agua destilada, trata-se com 50 cm de solu3 çao de soda 1N e depois extracta-se com 150 cm de acetato de etilo. Apõs secagem sobre sulfato de magnésio e concentração até à se cura a 40 C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica usando acetato de etilo como eluente. Obtêm-se 4,2 g de N,N-dietil-(2-imiηο-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolinil)acetamida que é transformaO da em cloridrato que funde a 223 C.
EXEMPLO 24
Procede-se como no exemplo 21, a partir de 9,4 g de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol, de 13,8 g de 1-cloro-2-feniltioeta 3 no e de 13,5 g de iodeto de sodio em 30 cm de metiletilcetona. Aquece-se a mistura durante 88 horas sob ebulição e depois arrefe ~ ~ o ce-se ate uma temperatura próxima de 20 C. A mistura reaccional adi cionam-se 250 cm de éter etílico e filtra-se o precipitado forma3 do. Suspende-se o solido em 250 cm de agua destilada, trata-se com
3 cm de solução de soda 1N e extracta-se depois com 100 cm de éter etílico. Após secagem sobre sulfato de magnésio e filtrarão, adicionam-se 150 cm de acetato de etilo ao filtrado e trata-se com cm de éter clorídrico 4N. Filtra-se o precipitado formado e re ~
cristaliza-se em 85 cm de 2-propanol. Obtem-se 5,4 g de cloridrato de 2-imino-3-(2-feniltioetil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina,
O que funde a 174 C.
EXEMPLO 25
Procede-se como no exemplo 15, a partir de 9,4 g de 2-amino3
-6-trifluorometoxibenzotiazol e de 10 g de 2-bromoetanol em 30 cm
2 09 MM/DL - 1980/89 '
ST 4943/89025 a'?
-24de etanol absoluto. Aquece-se a mistura durante 95 horas sob ebuO lição e arrefece-se depois a uma temperatura próxima de 20 C. Filtra-se o precipitado formado e lava-se com 100 cm de éter etílico. Obtêm-se 6,4 g de brom.idrato de 2-(2-imino-6-trifluorometoxio
-3-benzotiazolina)etanol que funde a 219 C.
EXEMPLO 26
Procede-se como no exemplo 8, a partir de 0,5 g de 2-imino-3-12-(2-pirimidiniltio)etil]-6-trifluorometoxibenzotiazolina e de 1 g de ãcido meta-cloroperbenzõico (a 90% em peso), dissolvidos em 20 cn? de clorofórmio. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hoo ra a uma temperatura próxima de 20 C e depois concentra-se até â secura a 40 C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo nor cromatografia flash em coluna de sílica sob corrente de azoto, a pressão moderada (0,5-1,5 bar), usando uma mistura de acetato de etilo e de metanol (95-5 em volume) como eluente. Isolam-se 0,35 g de 2-imino-3- [2- (2-pir imidinilsulf inil) eo til]-6-trifluorometoxibenzotiazolina que funde a 120 C.
A 2-imino-3-[2-(2-pirimidiniltio)-etil]-6-trifluorometoxibenzotiazolina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 6, para a preparação da 2-imino-3-[2-(2-piridiltio)-etil] -6-trifluorometoxibenzotiazolina, a partir de 0,8 g de hidreto de sódio a 50% em dispersão em óleo de vaselina, de 1,8 g de 2-mercap to - pirimidina, de 8 g de para-toluenossulfonato de 2-(2-trifluoroacetilimino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolinil)etilo e de 100 3 cm de dimetilformamida. Agita-se a mistura durante 12 horas a uma „ 6 ~ temperatura próxima de 20 C. A esta solução adicionam-se em segui
3 **3 da pela ordem indicada, 100 cm de etanol, 50 cm de água e 50 cm de amoníaco concentrado (10M). Aquece-se a solução ao refluxo du- - o rante uma hora e arrefece-se ate uma temperatura próxima de 20 C.
Extracta-se esta solução duas vezes com 100 cm de diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se até à secura a 40° C sobre pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o óleo assim obtido por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão moderada (0,5-1,5 bar), usando uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexa
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-25no (50-50 em volume) como eluente. Isolam-se 2,4 g de 2-imino-3_[2-(2-pirimidiniltio)etil]-6-trifluorometoxibenzotiazolina que funde a 11 0° C.
EXEMPLO 27
Procede-se como noexemplo 8, a partir de 2g de 2-imino-3-[2-(4-piridiltio)etil]-6-trifluorometoxibenzotiazolina e de 0,68 g de ácido meta-cloroperbenzóico (a 90% em peso), dissolvidos em 25 cm de agua e 25 cm de dioxano. Agita-se a mistura reaccional du « o rante 12 horas a 25 C e depois concentra-se ate a secura a 40 C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), para eliminar o dioxano. Ajusta-se a solução aquosa a um pK de 12-13 com solução con centrada de amoníaco (10N) e extracta-se duas vezes com 50 cm* 3 de diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se até ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o óleo assim obtido por cromatogra fia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão moderada (0,5-1,5 bar), usando uma mistura de acetato de etilo e de metanol (90-1C em volume) como eluente. Isola-se um óleo que tra tado com 0,25 g de acido oxalico e 5 cm de acetona, origina directamente 0,9 g de 2-imino-3-[2-(4-piridilsulfinil)-etil]-6-trifluorometoxibenzotiazolina, sob a forma de oxalato que funde a 194 C.
O presente invento refere-se igualmente ao processo de prepa ração de medicamentos constituídos por, pelo menos, um composto de fórmula (I) ou por um sal de um tal composto, no estado puro ou sob a forma de uma composição, na qual se encontra associado a qual quer outro produto farmaceuticamente compatível, podendo este ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos de acordo com o invento podem ser utilizados por via oral, parentérica, rectal ou tópica.
Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina, hóstias ou grânulos). Nestas composições, o proncípio activo de acordo com o invento é misturado com um ou mais diluentes inertes tais co mo amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica.
Estas composições podem igualmente compreender outras substân
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-26cias além dos diluentes, por exemplo um ou mais lubrificantes tais como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um revestimen to (drageias) ou um verniz.
Como composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes tais como água, etanol, glicerol, óleos vegetais ou óleo de parafina. Estas composições podem compreender outras substâncias além dos diluentes, por exemplo produtos molhantes, adoçantes, espessantes, aroma tizantes ou estabilizantes.
As composições estéreis para administração parentérica podem ser, de preferência, soluções não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo podem utilizar-se ãgua, propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo, o oleato de etilo ou outros sol ventes orgânicos convenientes. Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular, agentes molhantes, isotõnicos, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode realizar-se de diversas formas, por exemplo, por filtração esterilizadora , incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. As composições podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas,no momento de utilização, em ãgua esterilizada ou em qualquer outro meio estéril injectável.
As composições para a dministração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contêm, além do produto activo, excipientes tais como a manteiga de cacau, glicéridos semi-sintéticos ou polietilenoglicois.
As composiçoes para administração tópica podem ser por exemplo cremes, pomadas, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossóis .
Em terapêutica humana, os compostos de acordo com o invento são particularmente úteis no tratamento e na prevenção de fenómenos convulsivos, de perturbações esquizofrénicas e, designadamente, de formas deficitárias da esquizofrenia, de perturbações do sono,
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-27de fenómenos ligados ã esquemia cerebral e de afecções neurológicas onde o glutamato possa estar implicado, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Huntington, a esclerose amiotrófica lateral e a atrofia olivopontocerebelosa.
As doses dependem do efeito pretendido, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; as doses encontram-se geralmente compreendidas entre 30 e 300 mg por dia, por via oral, para um adulto com doses unitárias compreendidas entre 10 e 100 mg de substância activa.
De forma geral, o médico determinará a posologia apropriada, em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do sujeito a tratar.
Os exemplos seguintes ilustram as composições de acordo com o invento.
EXEMPLO A
Preparam-se,de acordo com a técnica habitual cápsulas, doseadas para 50 mg de produto activo, possuindo a composição seguinte:
- 2-imino-3-(2-cianoetil)-6-trifluorometoxibenzotiazolina .............................. 50 mg
- celulose .................................... 18 mg
- lactose ..................................... 55 mg
- sílica coloidal ............................. 1 mg
- carboximetilamido sódico .................... 10 mg
- talco ....................................... 10 mg
- estearato de magnésio ....................... 1 mg
EXEMPLO B
Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, comprimidos, doseados para 50 mg de produto activo, possuindo a composição seguinte :
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-28- 2-(2-imino-6-trifluorometoxi-3-benzotiazolina)etano-sulfonamida ...................... 50 mg
- lactose ..................................... 104 mg.
- celulose .................................... 40 mg
- polividona .................................. 10 mg
- carboximetilamido sõdico .................... 22 mg
- talco ....................................... 10 mg
- estearato de magnésio ....................... 2 mg
- sílica coloidal ............................. 2 mg
- mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titânio (72-3,5-24,5) q.b.p. 1 comprimido re vestido c/ película, doseado a 245 mg
EXEMPLO C
Prepara-se uma solução injectãvel contendo 10 mg de produto activo, possuindo a composição seguinte:
- 2-imino-3-[2-(2-piridilsulfinil)etil]-6-trifluorometoxibenzotiazolina ..........
- ãcido benzóico ..........................
- ãlcool benzílico ........................
- benzoato de sódio .......................
- etanol a 95% ............................
- hidróxido de sódio ......................
- propileno-glicol ........................
- água ...............................
10 mg
80 mg
0,06 cm
80 mg
0,4 cm
24 mg
1,6 cm
4 cm
q.b.p.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo de preparação de compostos de fórmula:
    na qual,
    - R.j representa um radical polifluoroalcoxilo e
    - P'2 representa um radical alquilo, alcenilo (3-6 C) , cicloal quil (3-6 C) alquilo, carbamoilalquilo, dialquilcarbamoílalquilo, acilaminoalquilo, feniltioalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, sulfamoíletilo, N-alquilsulfamoíletilo, piridiltioalquilo, piridif alquiltioalquilo, piridilsulfinilalquilo, alcinilo (3-6 C), fenilsulf inilalquilo , halogenofeniltioalquilo, (2,2,2-trifluoroetil)tio alquilo, 2-dialquilaminopropilo, pirimidinilsulfinilalquilo, piridilalquilsulfinilalquilo, halogenofenilsulfinilalquilo ou (2,2,2-trifluoroetil)sulfinilalquilo, entendendo-se que os radicais alquilo e as porções alquilo e alcoxilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, assim como dos seus sais com um ácido mineral ou orgânico, caracterizado por:
    A - para a preparação de compostos de fórmula (I) nos quais R? representa um radical cianoalquilo, carbamoilalquilo, sulfamoíl etilo ou N-alquilsulfamoíletilo, se fazer reagir bromo e um tiocianato de metal alcalino com um derivado de fórmula:
    na qual R e Ro têm os mesmos significados que anteriormente, se isolar o produto e o transformar, eventualmente, num sal de adição com um ácido mineral ou orgânico,
    B - para a preparação de compostos de fórmula (I) nos quais
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    R2 representa um radical piridiltioalquilo ou piridilalquiltioalquilo, se fazer reagir um derivado de fórmula:
    na qual R-| tem os mesmos significados do que na fórmula (I) , Rg re presenta um radical alquileno (1-4 C) e R^ representa um grupo reactivo, com uma mercaptopiridina ou um piridilalquilmercaptano, se guida de hidrólise, se isolar o produto e o transformar, eventualmente, num sal de adição com um ácido mineral ou orgânico,
    C - para a preparação de compostos de fórmula (I) nos quais Rg representa um radical alquilo, alcenilo, cicloalquilalquilo, di alquilcarbamoílalquilo, acilaminoalquilo, feniltioalquilo, hidroxi alquilo, alcinilo, halogenofeniltioalquilo, (2,2,2-trifluoroetil)tioalquilo ou 2-dialquilaminopropilo, se fazer reagir um derivado aminado de fórmula:
    (IX) na qual R^ tem os mesmos significados do que na fórmula (I), com um derivado de fórmula:
    X R2 (X) na qual X representa um grupo reactivo e Ρ<2 tem os mesmos signifi cados que anteriormente, se isolar o produto e o transformar, even tualmente, num sal de adição com um ácido mineral ou orgânico,
    D - para a preparação de compostos de fórmula (I) nos quais R2 representa um radical piridilalquilsulfinilalquilo, fenilsulfi nilalquilo, piridilsulfinilalquilo, pirimidinilsulfinilalquilo, ha logenofenilsulfinilalquilo ou (2,2,2-trifluoroetil)sulfinilalquilo,
    70 209
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    -31se oxidar un composto de fórmula (I) correspondente, para o qual Rn representa um radical piridilalquiltioalquilo, feniltioalquilo, piridiltioalquilo, pirimidiniltioalquilo, halogenofeniltioalquilo ou (2,2,2-trifluoroetil)tioalquilo, se isolar o produto e o trans formar, eventualmente, num sal de adição com um ácido mineral ou orgânico.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos nos quais R-| representa um radical trifluo rometoxilo, pentafluoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 1,1,2,2-te trafluoroetoxilo ou 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxilo.
  3. 3 - Processo de preparação de medicamentos, caracterizado por se associar um composto de fórmula (I) ou um seu sal com qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, inerte ou fisiologicamente activo.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação anterior* caracteri zado por utilizarem um ou vários diluentes, lubrificantes, molhantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes, sol ventes ou veículos.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824662A (en) 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE102612T1 (de) * 1989-07-13 1994-03-15 Rhone Poulenc Sante 2-imino-3 heterocyclylamino-benzothiazoline, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
US5260297A (en) * 1989-07-13 1993-11-09 Rhone Poulenc Rorer, S.A. 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them.
US5240948A (en) * 1989-12-13 1993-08-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them
FR2663029B1 (fr) * 1990-06-07 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2678619B1 (fr) * 1991-07-04 1993-09-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2688138B1 (fr) * 1992-03-06 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la sclerose laterale amyotrophique.
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
KR20000036227A (ko) 1996-09-27 2000-06-26 토마스 씨. 서 날라다아제조성물, 글루탐산염 이상 치료법 및 동물내의 뉴우런활성법
DE10232440B4 (de) 2002-06-28 2018-06-07 Zf Friedrichshafen Ag Antriebssystem für ein Fahrzeug
CN106659700B (zh) 2014-06-06 2020-07-10 斯克里普斯研究所 氟化硫(vi)化合物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2631163B2 (de) * 1976-07-10 1978-06-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen
FR2492258A1 (fr) * 1980-10-17 1982-04-23 Pharmindustrie Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole
US4826860A (en) * 1987-03-16 1989-05-02 Warner-Lambert Company Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents
FI91859C (fi) * 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824662A (en) 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
US6004946A (en) 1996-09-27 1999-12-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
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FI93107B (fi) 1994-11-15
DE68903484D1 (de) 1992-12-17
JPH0733377B2 (ja) 1995-04-12
US4980356A (en) 1990-12-25
DK169921B1 (da) 1995-04-03
EP0375510A1 (fr) 1990-06-27
EP0375510B1 (fr) 1992-11-11
DK633789D0 (da) 1989-12-14

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