NO174200B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-imino-6-polyfluoralkoksybenzotiazol-forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-imino-6-polyfluoralkoksybenzotiazol-forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO174200B
NO174200B NO895031A NO895031A NO174200B NO 174200 B NO174200 B NO 174200B NO 895031 A NO895031 A NO 895031A NO 895031 A NO895031 A NO 895031A NO 174200 B NO174200 B NO 174200B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
trifluoroethyl
imino
preparation
Prior art date
Application number
NO895031A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174200C (no
NO895031L (no
NO895031D0 (no
Inventor
Francois Audiau
Claude Gueremy
Patrick Jimonet
Serge Mignani
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8816547A external-priority patent/FR2640623B1/fr
Priority claimed from FR8909482A external-priority patent/FR2649703B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO895031D0 publication Critical patent/NO895031D0/no
Publication of NO895031L publication Critical patent/NO895031L/no
Publication of NO174200B publication Critical patent/NO174200B/no
Publication of NO174200C publication Critical patent/NO174200C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Forbindelser med formelen:. der. Rj betyr en polyfluoralkoksyrest og. Ebetyr en alkyl-, (C_)-alkenyl-, cykloalkyl-, (Cg_)-alkyl-, karbamoylalkyl-, dlalkylkarbamoylalkyl-, acylamlnoalkyl-, fenyltloalkyl-, hydroksyalkyl-, cyanoalkyl-, sulfamoyletyl-, N-alkylsulfamoyletyl-, pyridyltloalkyl-, pyrldylalkyltioalkyl-, pyridylsulfinylalkyl-, (Cg_6 )-alkynyl-, fenylsulfinylalkyl-, x halogenfenyltioalkyl-, (2,2,2-trifluoretyl)tloalkyl-, 2-dialkylaminopropyl-, pyrlmidinylsulfinylalkyl-, pyrIdylalkylsul fInylalkyl-, halogenfenylsulfinylalkyl-eller (2,2,2-trifluoretyl)sulflnylalkylrestér. Hvis ikke annet er sagt har i de ovenfor angitte og de nedenfor følgende definisjonene alkylrester og alkyl-og alkoksydeler 1 til 4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, samt deres salter med en mineral-ener organisk syre.Forbindelsene med formel (I) og deres salter rappor-teres å ha interessante farmakologiske egenskaper og er aktive overfor kramper indusert av glutamat og kan således benyttejs., ved behandling og forhindring av.~ krampefenomener, schizofreni symptomer og lignende. Forbindelsenes fremstilling beskrives.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-imino-6-polyfluoralk-oksybenzotiazolforbindelser med formelen:
samt salter derav.
I formel (I) betyr ifølge oppfinnelsen:
R^ en polyfluoralkoksyrest og
R2 en alkyl-, (Cg_6)-alkenyl-, cykloalkyl(Cg_6)-alkyl-, karbamoylalkyl-, dialkylkarbamoylalkyl-, acylaminoalkyl-, fenyltioalkyl-, hydroksyalkyl-, cyanoalkyl-, sulfamoyletyl-, N-alkylsulfamoyletyl-, pyridyltioalkyl-, pyridylalkyltioalkyl-, pyridylsulfinylalkyl-, (Cg_6)-alkynyl-, fenylsulfinylalkyl-, halogenfenyltioalkyl-, (2,2,2-trifluoretyl)-tioalkyl-, 2-dialkylaminopropyl-, pyrimidinylsulfinylalkyl-, pyridylalkylsulfinylalkyl-, halogenfenylsulfinylalkyl- eller (2,2,2-trifluoretyl)sulfinylalkylrester der, hvis ikke annet er sagt, alkyl og alkoksy har 1 til 4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede.
Oppfinnelsen angår som nevnt også syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) med mineral- eller organiske syrer.
De foretrukne polyfluoralkoksyrester er restene trifluormetoksy, pentafluoretoksy, 2 ,2 ,2-trifluoretoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy eller 2 ,2,3,3,3-pentafluorpropoksy.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved
at man:
A) for å fremstille forbindelser med formel (I) der R2 betyr cyanoalkyl-, karbamoylalkyl-, sulfamoyletyl- eller N-alkylsulfamoyletylgruppe omsetter brom og et alkalimetalltiocyanat med en forbindelse med formelen: der Ri og R2 har den samme betydning som ovenfor, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et syreaddisjonssalt med en mineral- eller organisk syre; B) for fremstilling av forbindelser med formel (I) der R2 betyr en pyridyltioalkyl- eller pyridylalkyltioalkylrest omsetter en forbindelse med formelen: der R-l har den samme betydning som under formel (I), R3 betyr en (c1-4 )-alkylenrest og R4 betyr en metansulfonyl-eller p-toluensulfonylgruppe, med et mercaptopyridin eller et pyridylalkylmercaptan, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til syreaddisjonssalt med en mineral- eller organisk syre; C) for fremstilling av forbindelser med formel (I) der R2 er en alkyl-, alkenyl-, cykloalkylalkyl-, dialkylkarbamoylalkyl-, acylaminoalkyl-, fenyltioalkyl-, hydroksyalkyl-, alkynyl-, halogenfenyltioalkyl-, (2,2,2-trifluoretyl )-tioalkyl- eller 2-dialkylaminopropyl omsetter en aminfor-bindelse med formelen: der Ri har den samme betydning som under formel (I), med et derivat med formel: der X betyr et halogenatom og R2 nar den samme betydning som ovenfor, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til syreaddisjonssalt med en mineral- eller organisk syre; D) for fremstilling av forbindelser med formel (I) der R2 betyr en pyridylalkylsulfinylalkyl-, fenylsulfinylalkyl-, pyridylsulfinylalkyl-, pyrimidinylsulfinylalkyl-, halogenfenylsulfinylalkyl- eller (2,2,2-trifluoretyl)-sulfinyl-alkylrest oksyderer en tilsvarende forbindelse med formel (I) der R2 betyr en pyridylalkyltioalkyl-, fenyltioalkyl-, pyridyltioalkyl-, pyrimidinyltioalkyl-, halogenfenyltioalkyl- eller (2,2,2-trifluoretyl)-tioalkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til syreaddisjonssalt med en mineral- eller organisk syre.
Reaksjonen under punkt A) skjer generelt i eddiksyre ved en temperatur rundt 20"C.
Denne reaksjon skjer generelt i eddiksyre ved en temperatur rundt 20°C.
Som alkalimetalltiocyanat benyttes fortrinnsvis kaliumtiocyanat.
Derivatene med formel (II) der R2 betyr en cyanoalkylrest kan oppnås ved omsetning av et 4-polyfluoralkoksyanilin med et derivat med formelen:
der Hal betyr et halogenatom og R2 betyr en cyanoalkylrest.
Denne reaksjon skjer generelt i et organisk inert oppløs-ningsmiddel eller i vann, ved en temperatur mellom 50° C og oppløsningsmidlets koketemperatur.
4-polyfluoralkoksyaniliner kan fremstilles ved anvendelse
eller tilpasning av de metoder som er beskrevet av W.A. Sheppard i "J. Org. Chem.", 29, 1 (1964); i "Beilstein", 12, 1166 og i US-PS 3 920 444, US-PS 2 436 100, DE-PS 3 195 926, DE-PS 2 606 982 og EP-PS 205 821.
Derivatene med formel (II) der R2 betyr en karbamoylalkylrest kan oppnås fra de tilsvarende nitriler ved enhver kjent metode for fagmannen som tillater å overføre et nitril til et amid.
Man arbeider fortrinnsvis ved hjelp av svovelsyre og en temperatur mellom 60 og 100°C.
Derivatene med formel (II) der R2 betyr en sulfamoyletyl-eller N-alkylsulfamoyletylrest kan oppnås ved omsetning av et derivat med formelen:
der Ri har samme betydning som i formel (I) med ammoniumhydroksyd eller et alkylamin.
Denne reaksjon skjer generelt i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et keton som aceton eller metyletylketon eller et aromatisk oppløsningsmiddel som benzen eller toluen ved en temperatur mellom 30°C og oppløsningsmidlets koketemperatur.
Derivatene med formel (IV) kan oppnås ved omsetning av et 4-polyfluoralkoksyanilin og vinylsulfonylfluorid.
Reaksjonen skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som dimetylformamid ved en temperatur nær 20°C.
Vinylsulfonylfluorid kan oppnås i henhold til den metode som er beskrevet av J.J. Krutak et al. i "J. Org. Chem.", 44 (22), 3847 (1979).
Reaksjonen under punkt B) skjer generelt i et inert oppløs-ningsmiddel som dimetylformamid ved en temperatur nær 20'C. Hydrolysen skjer ved hjelp av en base som konsentrert ammoniakk ved reaksjonsmediets koketemperatur.
Derivatene med formel (V) kan fremstilles ved omsetning av et derivat med formelen:
der R^ og R3 har samme betydning som under formel (V) med metansulfon- eller p-toluensulfonsyreklorid.
Denne reaksjon skjer fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel som benzen, toluen, kloroform, metylenklorid i nærvær av et tertiært amin som trietylamin ved en temperatur nær 20°C eller i pyridin ved en temperatur nær 0°C.
Derivatene med formel (VI) kan oppnås ved omsetning av et derivat med formelen:
der R-l og R3 har den samme betydning som under formel (V) med et etyltrifluoracetat.
Denne reaksjon skjer generelt i en alkohol i nærvær av en tertiær base som trietylamin ved en temperatur nær 20°C.
Derivatene med formel (VII) kan oppnås ved omsetning av 2-amino-6-polyfluoralkoksybenzotiazol og en alkohol med formelen:
der Hal betyr et halogenatom og R3 har den samme betydning som under formel (VII).
Denne reaksjon skjer i en alkohol ved oppløsningsmidlets koketemperatur.
2-amino-6-polyfluoralkoksybenzotiazol kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av den metode som er beskrevet av L.M. Yagupol'skii et al. i "Zh. Obshch. Khim.." 33 (7), 2301
(1963).
Reaksjonen under punkt C) skjer fortrinnsvis i et inert, organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol som etanol eller propanol, et keton som aceton eller metyletylketon eller i dimetylformamid, ved en temperatur mellom 10°C og oppløsningens koketemperatur, eventuelt i nærvær av natriumjodid og eventuelt efter smelting ved 130-140°C av forbindelsene med formel (IX) og (X).
Derivatene med formel (X) der Rg betyr en alkynylrest kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i "Beilstein", 1, IV, 970 og 974.
Derivatene med formel (X) der Rg betyr en halogenfenyltio-alkylrest kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av den metode som er beskrevet av H.P. S. Chawla et al. i "J. Med. Chem.", 13(3), 480 (1970).
Derivatene med formel (X) der Rg betyr en (2,2,2-trifluoretyl )tioalkylrest kan oppnås ved omsetning av et derivat med formelen:
der Rg har samme betydning som ovenfor, med karbontetraklorid i nærvær av trifenylfosfin.
Denne reaksjon skjer generelt ved reaksjonsmediets koketemperatur .
Derivatene med formel (XI) der R2 betyr en (2,2,2-trifluoretyl )tioalkylrest kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av den metode som er beskrevet av R.C. Terrell et al. i "J. Org. Chem.", 30(12), 4011 (1965).
De andre derivater med formel (X) som ikke er kommersielle kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av den metode som er beskrevet av W.C. Howell i "J. Amer. Chem. Soc", 78, 3843 (1956) og de metoder som er beskrevet i eksemplene.
Reaksjonen under punkt D) kan gjennomføres ved hjelp av m-klorperbenzosyre i en alkohol ved en temperatur nær —20°C. Derivatene der Rg betyr en fenyltioalkylrest kan fremstilles ved omsetning av 2-amino-6-polyfluoralkoksybenzotiazol med et halogenalkyltioalkyl.
Denne reaksjon skjer generelt i et organisk oppløsningsmiddel som etanol, propanol, metyletylketon eller dimetylformamid, ved en temperatur mellom 60° C og oppløsningsmidlets koketemperatur .
Derivatene der Rg betyr en pyrimidinyltioalkylrest kan fremstilles ved omsetning av et merkaptopyrimidin med et derivat med formel (V).
Reaksjonsblandingen som oppnås ved de forskjellige prosesser som beskrevet ovenfor behandles i henhold til klassiske fysikalske metoder som fordamping, ekstrahering, destillasjon, krystallisering, kromatografi og så videre eller kjemiske metoder som saltdannelse og så videre.
Forbindelsene med formel (I) i form av fri base kan eventuelt omdannes til syreaddisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved omsetning av en slik syre i et organisk oppløsningsmiddel som en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter oppviser interessante farmakologiske egenskaper. Forbindelsene er aktive vis-å-vis konvulsjoner indusert av glutamat og kan således benyttes ved behandling og prevensjon av konvulsive fenomener, schizofrene tilstander og spesielt schizofreni mangelformer, søvnproblemer, fenomener forbundet med cerebral ischemi samt neurologiske tilstander der glutamat kan være implikert slik som Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, lateral amyotrofisk sklerose og olivopontocerebelløs atrofi.
Virkningen av forbindelsene med formel (I) overfor kramper indusert av glutamat er bestemt i henhold til en teknikk avledet av den til I.P. Lapin i "J. Neural. Transmission", vol. 54, 229-238 (1982); den intracerebroventrikulære glutamatinjeksjon kan gjennomføres ved en teknikk avledet fra den til R. Chermat og P. Simon i "J. Pharmacol." (Paris), vol. 6, 489-492 (1975). Deres ED50-verdi er under eller lik 10 mg/kg intraperitonealt.
Forbindelsene med formel (I) oppviser en lav toksisitet. LD5Q-verdien er over 15 mg/kg intraperitonealt hos mus.
For medisinsk anvendelse kan man benytte forbindelser med formel (I) slik de er eller i form av farmasøytisk akseptable salter, det vil si salter som er ikke-toksiske ved de anvendte doser.
Som eksempler på farmasøytisk akseptable salter skal nevnes addisjonssalter med mineral- eller organiske syrer som acetat, propionat, succinat, benzoat, fumarat, maleat, oksalat, metansulfonat, isotionat, teofyllinacetat, sali-cylat, sulfat, nitrat og fosfat.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Til 3 g 3-(4-trifluormetoksyanilin)propionitril og 7,8 g kaliumtiocyanat oppløst i 50 cm<5> eddiksyre settes ved omgivelsestemperatur 3,2 g eller 1 cm<5> brom. Omrøringen fortsettes i 12 timer ved denne temperatur. Blandingen fordampes til tørr tilstand ved 80'C og 2,7 kPa. Resten som oppnås tas opp i 100 cm<5> vann og pH-verdien bringes til 9 til 10 ved tilsetning 10N konsentrert NaOH. Efter ekstrahering med 2 x 50 cm<5> etylacetat, vasking av de forenede faser med
2 x 20 cm<5> vann, tørking over vannfri magnesiumsulfat og fordamping til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa isoleres en brun olje. Man oppløser denne olje i 100 cm<5> aceton og tilsetter 2 g oksalsyre. Man isolerer på denne måte 5,5 g
2— imino-3-(2-cyanoetyl)-6-trifluormetoksybenzotiazolin i form av et monooksalat som smelter ved 180°C. 3- (4-trifluormetoksyanilin)-propionitril kan fremstilles som følger: 17,7 g 4-trifluormetoksyanilin , 6,7 g 3-brompropionitril i 20 cm<5> vann bringes til tilbakeløp under omrøring i 12 timer. Oppløsningen avkjøles derefter og bringes til tørr tilstand ved 80° C og 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkolonnekromatografi over silisiumdioksyd under en strøm av nitrogen og ved et trykk av 0,5 til 1,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel. Man oppnår 8,7 g av en gul olje.
Eksempel 2
Man arbeider som i eksempel 1 fra 4,2 g 3-(4-trifluormetoksyanilin )propionamid , 6,6 g kaliumtiocyanat og 2,7 g eller 0,85 cm<5> brom i 50 cm<5> eddiksyre. Blandingen omrøres ved en temperatur nær 20°C i 12 timer. Man tilsetter 100 cm<5> vann og bringer pH-verdien til 9 til 10 med 10N konsentrert natriumhydroksyd. Efter ekstrahering med 2 x 50 cm<5> etylacetat, tørking av de forenede organiske faser over vannfri magnesiumsulfat og fordamping til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa isoleres et faststoff som omkrystalliseres fra 100 cm<J >kokende acetonitril. Man oppnår 2,3 g 3-(2-imino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl)-propionamid som smelter ved 219°C.
3-(4-trifluormetoksyanilin)-propionamid kan fremstilles som følger: 5,4 g 3-(4-trifluormetoksyanilin)-propionamid som oppnådd under eksempel 1 og 20 cm<5> konsentrert svovelsyre oppvarmes til 90°C i 2 timer. Efter avkjøling til en temperatur av 20°C tilsettes denne oppløsning til 250 g is og man bringer pH-verdien til 9 til 10 med 10N konsentrert NaOH. Man isolerer på denne måte direkte 4,2 g 3-(4-trifluormetoksyanilin)-propionamid med smeltepunkt 76°C.
Eksempel 3
Til en blanding av 4,1 g 2-(p-trifluormetoksyanilin)-etansulfonamid og 5,6 g kaliumtiocyanat i 20 cm<5> eddiksyre tilsettes i løpet av 15 minutter 2,3 g bromoppløsning i 10 cm<5> av det samme oppløsningsmiddel. Reaksjonen forfølges i 15 timer ved en temperatur nær 20° C. Efter tilsetning av 50 cm<5 >destillert vann blir reaksjonsmediet nøytralisert med 30 #-ig NaOH. Bunnfallet som dannes filtreres og tas derefter opp i 50 cm<5> metanol, filtreres på ny og filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter dannelse av hydroklorid ved tilsetning av 3,6 cm<5> 4,2N saltsur eter i en blanding av etyleter og metanol med efterfølgende omkrystallisering fra 50 cm<5> absolutt etanol, oppnås 2,9 g 2-(2-imino-6-trifluor-metoksybenzotiazolinyl)-etansulfonamidhydroklorid som sublimerer mot 225°C.
2-(p-trifluormetoksyanilin)etansulfonamid kan fremstilles som følger:
8,6 g 2-(p-trifluormetoksyanilin)-etansulfonylfluorid og 30 cm<5> 28 #-ig ammoniumhydroksyd i 50 cm<3> aceton oppvarmes til koking i en time. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C fordampes acetonet ved 2,7 kPa og den organiske fase ekstraheres med 3 x 50 cm<5> etylacetat. Efter tørking over magnesiumsulfat, konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk og efterfølgende kolonnekromatografi over silisiumdioksyd med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel oppnås 5,5 g 2-(p-trifluormetoksyanilin )-etansulf onamid i form av en rosa olje. 2-(p-triluormetoksyanilin)etansulfonylfluorid kan fremstilles på følgende måte: Til 19,1 g p-trifluormetoksyanilin i oppløsning i 20 cm<J >dimetylformamid settes dråpevis 11,9 g vinylsulfonylfluorid i oppløsning i 10 cm<5> dimetylformamid. Reaksjonen følges i 2 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsmediet tilsettes til 300 cm<3> destillert vann og den organiske fase ekstraheres med 3 x 50 cm<5> etyleter. Efter tørking og konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa oppnås 25,8 g 2-(p-trifluormetoksyanilin )-etansulfonylfluorid i form av en oransje olje som benyttes som sådan i de følgende syntesetrinn.
Vinylsulfonylfluorid kan fremstilles i henhold til J.J. Krutak et al. i "J. Org. Chem.", 44 (22), 3847 (1979).
Eksempel 4
Man arbeider som i eksempel 3 fra 3,5 g N-metyl-2-(p-trifluormetoksyanilin)-etansulfonamid, 4,7 g kaliumtiocyanat og 2,2 g brom i 30 cm<5> eddiksyre. Efter 18 timer ved en temperatur nær 20°C, nøytralisering med 30 #-ig natriumhydroksyd og ekstrahering med etylacetat oppnås et råprodukt som omdannes til hydroklorid ved tilsetning av 3 cm<5> 4,2N saltsur eter i 25 cm<J> etanol og omkrystal li seres fra 50 cm<5 >absolutt etanol. N-metyl-2-(2-imino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl)-etansulfonamidhydroklorid oppnås i en mengde av 2,1 g med smeltepunkt 242°C.
N-metyl-2-(p-trifluormetoksyanilin)-etansulfonamid kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 3 for fremstilling av 2-(p-trifluormetoksyanilin)-etansulfonamid men går ut fra 6,0 g 2-(p-trifluormetoksyanilin)-etansulfonylfluorid og 20 cm<5> 40 %-ig vandig metylamin i 30 cm<5> aceton. Efter oppvarming i en time til koking blir acetonet fordampet og den organiske fase ekstrahert med etylacetat. Det oppnådde råprodukt renses ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd med etylacetat : cykloheksan i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel. Man oppnår 3,5 g N-metyl-2-(p-trifluormetoksyanilin)-etansulfonamid i form av en gul olje som benyttes som sådan ved de følgende reaksjoner.
Eksempel 5
Man arbeider som i eksempel 3, men går ut fra 6,1 g N-etyl-2-(p-trifluormetoksy)-etansulfonamid, 7,6 g kaliumtiocyanat og 3,6 g brom i 60 cm<5> eddiksyre. Efter 18 timer en temperatur nær 20°C, nøytralisering med 30 #-ig NaOH og ekstrahering med etylacetat oppnås et råprodukt som omdannes til hydroklorid ved tilsetning av 5 cm<5> 4,IN saltsur eter i 30 cm<5> etanol og omkrystalliseres fra 50 cm<5> absolutt etanol. Man oppnår 3,0 g N-etyl-2-( 2 - i m ino - 6-1ri fluormetoksy-3-benzotiazoliny1)-etansulfonamidklorhydrat i en mengde av 3,0 med smeltepunkt 240°C.
N-etyl-2-(p-trifluormetoksyanilin)-etansulfonamid kan fremstilles som i eksempel 3 for fremstilling av 2-(p-trifluormetoksyanilin)-etansulfonamid fra 6,0 g 2-(p-trifluormetoksyanilin)-etansulfonylfluorid og 20 cm<5> 33 #-ig vandig etylamin i 30 cm<5> aceton. Efter oppvarming i en time til koking blir acetonet fordampet og den organiske fase ekstrahert med etylacetat. Man oppnår 6,1 g N-etyl-2-(p-trifluormetoksyanilin)-etansulfonamid i form av en brun olje som benyttes som sådan ved de følgende reaksjoner.
Eksempel 6
Til en oppløsning av natriumsaltet til 4-merkaptopyridin (oppnådd efter opphør av gassfrigjøring i en oppløsning av 1,8 g 4-merkaptopyridin i 30 cm<5> dimetylformamid og en suspensjon av 0,8 g 50 %- ig natriumhydriddispersjon i vaselinolje i en time ved 50°C) avkjølt til en temperatur nær 20° C settes 8 g para-toluensulfonat av 2-(2-trifluoracetyl-imino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl)-etyl. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved en temperatur nær 20° C. Til denne oppløsning setter man derefter i rekkefølge 50 cm<5 >etanol, 10 cm<5> vann og 20 cm<5> 10N konsentrert ammoniakk. Oppløsningen bringes til tilbakeløp i en time og avkjøles til en temperatur nær 20°C. Den vandige oppløsning ekstraheres med 2 x 50 cm<5> diklormetan, den organiske fase tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og man konsentrerer til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved flashkolonnekromatografi på silisiumdioksyd under en nitrogenstrøm ved et midlere trykk av 0,5 til 1,5 bar med etylacetat som elueringsmiddel og det oppnådde faststoff behandles med 2,4 g oksalsyre og 10 cm<5> aceton. Man isolerer 3,5 g 2-imino-3-[2-(4-pyridyltio)-etyl]-6-trifluormetoksy-benzotiazolin i form av et dioksalat som smelter ved 164°C.
p-toluensulfonat av 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl)etyl kan fremstilles som følger: 19,3 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormetoksy-3-benzo-tiazolinyl )-etanol tilsettes progressivt til 19,7 g p—toluen-sulfonylklorid i oppløsning i 120 cm<J> pyridin avkjølt til 0°C. Reaksjonen fortsettes i en time ved 10 til 15°C. Reaksjonsmediet settes til 50 cm<5> destillert vann og den organiske fase ekstraheres med 3 x 100 cm<5> diklormetan. Efter vasking med 2 x 50 cm<5> IN saltsyre og derefter med 2 x 50 cm<5 >destillert vann, tørking over magnesiumsulfat og konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa oppnås 14,1 g p-toluensulfonat av 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl)-etanol med smeltepunkt 143°C.
2 - ( 2 - trifluoracetylimino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazo-linyl)-etanol kan fremstilles som følger: 20,7 g 2-(2-imino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl)-etanolhydrobromid, 9,8 g trifluoracetatetyl og 16,1 cm<5 >trietylamin omrøres i 100 cm<5> etanol i 22 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk blir den oppnådde rest renset ved kolonnekromatografi over SiOg med etylacetat som elueringsmiddel. Man oppnår 19,2 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl)-etanol med smeltepunkt 144°C. 2-(2-imino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl)-etanol kan fremstilles som følger: 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol og 10 g 2-brometanol i 30 cm<5> absolutt etanol oppvarmes i 95 timer til koking. Blandingen avkjøles derefter til en temperatur nær 20° C. Det dannede precipitat filtreres og vaskes med 100 cm?
etyleter. Man oppnår 6,4 g 2-(2-imino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl)-etanolhydrobromid med smeltepunkt 219°C.
2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol kan fremstilles i henhold til det som er beskrevet av L.M. Yagupol'skii et al. i "Zh. Obshch. Khim.." 33 (7), 2301 (1963).
Eksempel 7
Man arbeider som i eksempel 6 ut fra 0,8 g 50 #-ig natriumhydriddispersjon i vaselinolje, 1,9 g 2-pyridylmetyl-merkaptan, 8 g paratoluensulfonat av 2-(2-trifluoracetyl-imino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl)-etyl og 30 cm3 dimetylformamid. Blandingen omrøres i 12 timer ved en temperatur nær 20°C. Til denne oppløsning setter man derefter i rekkefølge 50 cm<5> etanol, 10 cm<5> vann og 20 cm<3> 10N konsentrert ammoniakk. Oppløsningsmidlet bringes til tilbakeløp i en time og avkjøles til en temperatur nær 20°C. Man ekstraherer denne vandige oppløsning med 2 x 50 cm<3 >diklormetan, tørker over vannfri magnesiumsulfat, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved kolonneflashkromatografi på SiOg under en nitrogenstrøm og et midlere trykk av 0,5 til 1,5 bar med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel. Man isoleres således 3,5 g 2-imino-3-[2-(2-pyridylmetyltio)etyl]-6-trifluormetoksybenzotiazolin med smeltepunkt 125°C.
Eksempel 8
Til 1,9 g 2-imino-3-[2-(2-pyridyltio)etyl]-6-trifluormetoksy-benzotiazolin oppløst i 30 cm<3> kloroform tilsettes ved en temperatur nær —10°C og under omrøring 1 g 90 vekt-#-ig metaklorperbenzosyre i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i en time ved en temperatur nær 20° C og konsentreres derefter ved 40°C og 2,7 kPa. Resten renses ved flashkromatografi over SiOg under en nitrogenstrøm og et midlere trykk av 0,5 til 1,5 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 70:30 som elueringsmiddel. Oljen som oppnås på denne måte tas opp i 50 cm<5> dietyleter og man isolerer 1 g 2-imino-3-[2-(2-pyr idylsulfinyl )-etyl]-6-tr i fluormetoksy-benzotiazolin-(RS) med smeltepunkt 94°C.
2- imino-3-[2-(2-pyridyltio)-etyl]-6-trifluormetoksybenzo-tiazolin kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 6 fra 1,6 g 50 %-ig natriumhydrid 1 dispersjon i vaselinolje, 3,6 g 2-merkaptopyridin, 16 g paratoluensulfonat av 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl)etyl og 30 cm<5> dimetylformamid. Blandingen omrøres i 12 timer ved en temperatur nær 20°C. Til denne oppløsning settes derefter i rekkefølge 50 cm<5> metanol, 10 cm? vann og 20 cm<5> 10N konsentrert ammoniakk. Oppløsningen bringes til tilbakeløp i en time og avkjøles ved en temperatur nær 20°C. Man ekstraherer denne vandige oppløsning med 2 50 cm<5> diklormetan, tørker over vannfri magnesiumsulfat, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Resten tas opp i 40 cm<5> isopropyleter og 80 cm<5> heksan. Man isolerer på denne måte direkte 8 g 2—imino-3-[2-(2-pyridyltio)-etyl]-6-trifluormetoksybenzotiazolin -(RS) med smeltepunkt 104°C.
Eksempel 9
Til 1,3 g 2-imino-3-(2-fenyltioetyl)-6-trifluormetoksybenzo-tiazolin i 20 cm<3> absolutt etanol avkjølt til 0°C, settes 0,6 g m-klorperbenzosyre i løpet av ca. 10 minutter. Reaksjonen følges i 3 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsmediet konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og den oppnådde rest renses ved kolonnekromatografi over SiOg med etylacetat som elueringsmiddel. Man oppnår på denne måte 0,7 g 2-imino-3- (2-fenylsulfinyletyl)-6-trifluormetoksybenzotiazolin-(RS) i form av en gulaktig olje som omdannes til hydroklorid med smeltepunkt 210°C.
Eksempel 10
Man oppvarmer til tilbakeløp i 6 timer 10 g l-brom-2-butyn, 17 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol og 30 cm<5> etanol. Efter tilbakegang til en temperatur nær 20° C blir etanolen fordampet ved 2,7 kPa og den oppnådde røde faste rest tatt opp med 100 cm<5> vann, gjort alkalisk med 28 %- ig ammoniakk og ekstrahert med tilsammen 300 cm<5> etylacetat. Den organiske ekstrakt tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes ved 2,7 kPa. Fordampingsresten renses ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40, man oppnår 7,2 g av en fast krem som omkrystalliseres fra en blanding av 100 cm<5> cykloheksan og 5 cm<5> etylacetat for derved å gi 5,1 g 3-(2-butynyl)-2-imino-6-trifluormetoksybenzotiazolin med smeltepunkt 116°C.
1- brom-2-butyn kan fremstilles i henhold til det som er beskrevet i "Beilstein" 1, IV, 974.
2- amino-6-trifluormetoksybenzotiazol kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av L.M. Yagupol'skii et al. i "Zh. Obshch. Khim.." 33 (7), 2301 (1963).
Eksempel 11
Man arbeider som i eksempel 10, men går ut fra 16 g 4-brom-l-butyn og 16 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol som oppvarmes til tilbakeløp i 5 timer. Efter rensing ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 oppnås 1 g hvitt faststoff som tritureres i 6 cm<J> petroleter 40-65°C, filtreres og tørkes ved 40°C og 0,4 kPa for derved til slutt å gi 0,7 g 3-(3-butynyl )-2-imino-6-trifluormetoksybenzotiazolin med smeltepunkt 73° C.
4-brom-l-butyn fremstilles i henhold til "Beilstein", 1,IV 970.
Eksempel 12
9,4 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol og 7,0 g 2-klor-l-dimetylaminopropanhydroklorid oppvarmes i en time til 130°C. 20 cm<J> 2—propanol tilsettes og oppvarmingen fortsettes i 24 timer under koking. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C blir precipitatet filtrert og derefter behandlet med 80 cm<5> IN NaOH i 100 cm<5> destillert vann. Resten som oppnås ved ekstrahering med diklormetan, tørking over magnesiumsulfat og konsentrering ved 2,7 kPa renses ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd med etylacetat:metanol i volumforholdet 80:20. Man oppnår 3,3 g 3-(2-dimetylaminopropyl)-2-imino-6-trifluormetoksybenzotiazolin-(RS) i form av en gul olje som omdannes til dihydroklorid som sublimerer mot 190°C.
Eksempel 13
En blanding av 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol, 15,2 g l-klor-2-(4-fluorfenyltio)-etan og 12 g natriumjodid i 30 cm* metyletylketon oppvarmes i 48 timer til koking. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C, tilsettes 50 cm<5 >etyleter og man filtrerer det oppnådde precipitat. Dette sistnevnte opptas i 100 cm<5> destillert vann og behandles med 10 cm<5> IN NaOH. Efter ekstrahering med 100 cm<5> diklormetan, tørking over magnesiumsulfat og konsentrering ved 2,7 kPa oppnås 1,4 g 2-imino-3[(4-fluor-2-fenyltio)etyl]-2-imino-6-trifluormetoksybenzotiazolin i form av en gul olje som omdannes til hydroklorid som smelter ved 200°C. l-klor-2-(4-fluorfenyltio)-etan kan fremstilles i henhold til H.P.S. Chawla et al. i "J. Med. Chem.", 13 (3), 480 (1970). ;Eksempel 14 ;En blanding av 5,9 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol, 4,8 g l-klor-2-(2,2,2-trifluoretyl)tioetan og 3,8 g natriumjodid i 20 cm<5> metyletylketon oppvarmes i 72 timer til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Efter tilsetning av 100 cm<5> etyleter blir det dannede precipitat filtrert og filtratet konsentrert til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest tas opp i 20 cm<5> etylacetat og hydrokloridet dannes ved tilsetning av 7 cm<3> 4,IN saltsur eter. Man oppnådde 1,2 g hydroklorid av 2-imino-2-(2,2,2-trifluoretyl)tio-3-etyl-6-trifluormetoksybenzotiazolin som sublimerer mot 180°C. ;1- klor-2-(2,2,2-trifluoretyl)tioetan kan fremstilles som følger: 13,1 g 2-(2 ,2 ,2-trifluoretyl)tioetanol, 27,8 g trifenylfosfin i 60 cm<5> karbontetraklorid oppvarmes i 3 timer til koking. Efter avkjøling til 0°C tilsettes 70 cm<5> cykloheksan, det dannede precipitat filtreres og filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Den oppnådde rest renses ved destillasjon. Man oppnår 4,8 g l-klor-2-(2,2,2-trifluoretyl)-tioetan hvis kokepunkt er 105°C under 200 mm Hg. ;2- (2,2,2-trifluoretyl)tioetanol kan fremstilles som følger: 6,1 g natrium settes progressivt til 170 cm<5> etanol ved en temperatur nær 20°C. Til natriumetylatet som dannes på denne måte settes 18,6 cm<5> 2-merkaptoetanol i løpet av ca. 30 minutter, derefter 25,9 cm<J> trifluoretyljodid. Reaksjonsblandingen bringes til koking i 30 minutter og konsentreres derefter til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp med 300 cm<5> etyleter, det dannede precipitat filtreres og filtratet vaskes med 3 x 200 cm<J> destillert vann. Efter tørking over magnesiumsulfat og konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk oppnås 22,6 g 2-(2,2,2-trifluoretyl)tioetanol i form av en ufarvet olje. ;Eksempel 15 ;7,1 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol og 4,3 g metyl-jodid i 20 cm<5> absolutt etanol oppvarmes i 18 timer til koking. Blandingen avkjøles derefter til en temperatur nær 20° C. Det dannede precipitat separeres ved filtrering og vaskes med 2 x 20 cm<5> absolutt etanol. Faststoffet tas opp i 100 cm<5> destillert vann oppvarmet til 60°C, og den oppnådde oppløsning behandles med 2,6 g natriumhydrogenkarbonat. ;Precipitatet separeres ved filtrering og omkrystalli seres fra 50 cm<5> kokende absolutt etanol:destillert vann i volumforholdet 50:50. Man oppnår på denne måte 2,1 g 2-imino-3-metyl-6-trifluormetoksybenzotiazolin med smeltepunkt 60-62°C. ;2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol kan fremstilles ved den metode som er beskrevet av L.M. Yagupol'skii et al. i "Zh. Obshch. Khim.." 33 (7), 2301 (1963). ;Eksempel 16 ;Man arbeider som i eksempel 15, men går ut fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol og 6,2 g etyljodid i 30 cm<5 >absolutt etanol. Blandingen oppvarmes i 51 timer til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Precipitatet separeres ved filtrering, vaskes med 20 cm<5> IN NaOH i 50 cm<5> destillert vann og ekstraheres derefter med 200 cm<5 >etylacetat. Efter konsentrering til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa tas resten opp i 30 cm<5> etyleter og behandles med 3,1 cm? 4,2N saltsur eter. Man oppnår 3,5 g hydroklorid av 3-etyl-2-imino-6-trifluormetoksybenzotiazolin med smeltepunkt 234°C. ;Eksempel 17 ;Man arbeider som i eksempel 15, og går ut fra 7 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol og 10,2 g 1-jodpropan i 20 cm<5 >absolutt etanol. Blandingen oppvarmes i 42 timer til koking. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C blir reaksjonsblandingen konsentrert til tørr tilstand ved 2,7 kPa og resten behandlet med 3,2 g natriumkarbonat i destillert vann. Efter ekstrahering med 200 cm<5> etylacetat og rensing ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd med etyleter:cykloheksan i volumforholdet 65:35 oppnås 1,3 g 2-imino-3-propyl-6-trifluormetoksybenzotiazolin som omdannes til hydroklorid som sublimerer mot 180°C. ;Eksempel 18 ;Man arbeider som i eksempel 15 og går ut fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol og 9,6 g allylbromid i 30 cm<5 >absolutt etanol. Blandingen oppvarmes i 48 timer til koking. Efter avkjøling til 0°C filtreres precipitatet, vaskes med 200 cm<5> etyleter og omkrystalliseres fra 70 cm<5> kokende 2—propanol. Man oppnår 4 g hydrobromid av 3-allyl-2-imino-6-trifluormetoksybenzotiazolin med smeltepunkt 225°C. ;Eksempel 19 ;Man arbeider som i eksempel 15, og går ut fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol og 10,8 g 4-brom-l-buten i 30 cm<5> 2—propanol. Blandingen oppvarmes i 48 timer til koking. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C blir precipitatet filtrert, og derefter vasket to ganger med 50 cm<5> 2—propanol. Man oppnår 2,5 g 3-(3-butenyl)-2-imino-6-trifluormetoksy-benzotiazolin med smeltepunkt 202°C. ;Eksempel 20 ;Man arbeider som i eksempel 15, og går ut fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol og 12,7 g brommetylcyklopropan i 30 cm<5> 2—propanol. Blandingen oppvarmes i 42 timer under koking. Efter avkjøling av reaksjonsmediet til en temperatur nær 20° C blir precipitatet filtrert, og omkrystallisert fra 30 cm<5> kokende etylacetatrmetanol i volumforholdet 80:20. Man oppnår 1,2 g hydrobromid av 3-cyklopropylmetyl-2-imino-6-trifluormetoksybenzotiazolin med smeltepunkt 220°C. ;Eksempel 21 ;9,4 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol, 9,7 g N-(2-kloretyl)acetamid og 13,5 g natriumjodid i 30 cm<5> metyletylketon oppvarmes i 40 timer under koking. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C blir reaksjonsmediet satt til 200 cm<5 >destillert vann, behandlet med 40 cm<3> IN natriumhydroksyd, derefter ekstrahert med 200 cm<5> etylacetat. Efter tørking over magnsiumsulfat og konsentrasjon til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa blir resten renset ved kolonnekromatograf i ;over SiOg med etylacetat:metanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. Man oppnår 2,7 g 3-(2-acetamidoetyl)-2-imino-6-trifluormetoksybenzotiazolin som omdannes til hydroklorid som sublimerer mot 180°C. ;Eksempel 22 ;Man arbeider som i eksempel 15 og går ut fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol og 14,8 g jodacetamid i 50 cm<3 >metyletylketon. Blandingen oppvarmes i 18 timer til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Det dannede precipitat filtreres, tilsettes derefter til 100 cm<5 >destillert vann og behandles med 37 cm<5> IN NaOH. Uoppløselig materiale frafiltreres, vaskes med 100 cm<5> destillert vann og omkrystalliseres fra 100 cm<3> kokende metanol. Man oppnår 6,2 g (2-imino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl )acetamid som smelter ved 228°C. ;Eksempel 23 ;Man arbeider som i eksempel 21, og går ut fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol, 12 g N,N-dietylkloracetamid og 13,5 g natriumjodid i 30 cm<5> metyletylketon. Blandingen oppvarmes i 16 timer til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Reaksjonsmediet settes til 100 cm<3 >destillert vann, behandles med 50 cm<3> IN NaOH, ekstraheres derefter med 150 cm<3> etylacetat. Efter tørking over magnesiumsulfat og efterfølgende konsentrasjon til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa blir resten renset ved kolonnekromatograf i over SiOg med etylacetat som elueringsmiddel. Man oppnår 4,2 g N,N-dietyl-(2-amino-6-trifluormetoksy-3-benzo-tiazolinyl)acetamid som omdannes til hydroklorid med smeltepunkt 223"C. ;Eksempel 24 ;Man arbeider som i eksempel 21 og går ut fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol, 13,8 g l-klor-2-fenyltioetan og 13,5 g natriumjodid i 30 cm<3> metyletylketon. Blandingen oppvarmes i 88 timer til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Man setter 250 cm<*> etyleter til reaksjonsmediet og filtrerer av det dannede precipitat. Faststoffet bringes i suspensjon i 250 cm<5> destillert vann, behandles med 40 cm<5> IN NaOH og ekstraheres derefter med 100 cm<5> etyleter. Efter tørking over magnesiumsulfat og filtrering settes 150 cm<3> etylacetat til filtratet og man behandler med 10 cm<5> 4N saltsur eter. Det dannede filtrat filtreres og omkrystalliseres fra 85 cm<5> 2—propanol. Man oppnår 5,4 g 2-imino-3-(2-fenyltioetyl)-6-trifluormetoksy-benzotiazolinhydroklorid med smeltepunkt 174°C.
Eksempel 25
Man arbeider som i eksempel 15 og går ut fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoksybenzotiazol og 10 g 2-brometanol i 30 cm<3 >absolutt etanol. Blandingen oppvarmes i 95 timer til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Det dannede precipitat filtreres fra og vaskes med 100 cm<3> etyleter. Man oppnår 6,4 g 2-(2-imino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolin)-etanolhydrobromid med smeltepunkt 219°C.
Eksempel 26
Man arbeider som i eksempel 8 og går ut fra 0,5 g 2-imino-3-[2-(2-pyrimidinyltio)-etyl]-6-trifluormetoksybenzotiazolin og 1 g 90 vekt-^-ig metaklorperbenzosyre oppløst i 20 cm<3 >kloroform. Reaksjonsblandingen omrøres i en time ved en temperatur nær 20°C og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Resten renses ved flash-kromatograf i over SiOg under nitrogen og ved et midlere trykk på 0,5 til 1,5 bar med etylacetat :metanol i volumf orholdet 95:5 som elueringsmiddel. Man isolerer 2-imino-3-[2-( 2-pyrimidinylsulfinyl)-etyl]-6-trifluormetoksybenzotiazolin med smeltepunkt 120°C.
2-imino-3-[2-(2-pyrimidinyltio)-etyl]-6-trifluormetoksybenzo-tiazolin kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av 2-imino-3-[2-(2-pyridy1tio)-etyl]-6-trifluormetoksybenzotiazolin og
går ut fra 0,8 g av en 50 #-ig natriumhydriddispersjon i vaselinolje, 1,8 g 2-merkaptopyrimidin og 8 g paratoluensulfonat av 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormetoksy-3-benzotiazolinyl)etyl og 100 cm<5> dimetylformamid. Blandingen omrøres i 12 timer ved en temperatur nær 20° C. Til denne oppløsning settes derefter i rekkefølge 100 cm<5> etanol, 50 cm<5> 10N konsentrert ammoniakk. Oppløsningen bringes til tilbakeløp i en time og avkjøles til en temperatur nær 20°C. Man ekstraherer denne oppløsning med 2 x 100 cm<5> diklormetan, tørker det hele over vannfri magnesiumsulfat, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Den således oppnådde olje renses ved flashkromatografi på en kolonne av SiOg under nitrogen og et midlere trykk på 0,5 til 1,5 bar med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel. Man isolerer 2,4 g 2-imino-3-[2-(2-pyri-midyltio)-etyl]-6-trifluormetoksybenzotiazolin med smeltepunkt 110°C.
Eksempel 27
Man arbeider som i eksempel 8 og går ut fra 2 g 2-imino-3-[2-(4-pyridyltio)-etyl]-6-trifluormetoksybenzotiazolin og 0,68 g 90 vekt-^-ig metaklorperbenzosyre oppløst i 25 cm<5> vann og 25 cm? dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 12 timer ved 25°C og konsentreres derefter til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa for å fjerne dioksan. Den vandige oppløsning bringes til en pH-verdi på 12 til 13 ved hjelp av 10N konsentrert ammoniakk og ekstraheres derefter to ganger med 50 m<J >diklormetan. Den organiske fase tørkes over vannfri magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Den således oppnådde olje renses ved flashkromatografi over SiOg under nitrogen og et midlere trykk på 0,5 til 1,5 bar med etylacetat:metanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. Man isolerer på denne måte en olje som behandles med 0,25 g oksalsyre og 5 cm<5> aceton og man oppnår direkte 0,9 g 2-imino-3-[2-(4-pyridylsulfinyl)-etyl]-6-trifluormetoksybenzotiazolin i form av et oksalat som smelter ved 194°C.
Som faste preparater for oral administrering kan man benytte
tabletter, piller, pulvere (gelatinkapsler, poser) eller granulat. I disse preparater blir den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen blandet med ett eller flere inerte fortynningsmidler som stivelse, cellulose, sakkarose, laktose eller silisiumdioksyd.
Preparatene kan likeledes omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel ett eller flere smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, farvestoffer, omkapslings-stoffer (dragéer) eller fernisser.
Som flytende preparater for oral administrering skal nevnes oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer av farmasøytisk akseptabel type inneholdende inerte fyll-stoffer som vann, etanol, glycerol, vegetabilske oljer eller paraffinolje. Preparatene kan omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel fuktemidler, farvestoffer, fortykningsmidler, aromastoffer eller stabilisatorer.
Sterile preparater for parenteral administrering kan fortrinnsvis være ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte vann, propylenglykol, en polyetylenglykol, vegetabilske oljer og spesielt olivenolje, organiske injiserbare estre, for eksempel etyloleat eller andre organiske oppløs-ningsmidler av hensiktsmessig type. Preparatene kan likeledes inneholde justeringsstoffer og spesielt fuktemidler, isotoniserende midler, emulgeringsmidler, dispergerings- og stabiliseringsmidler. Steriliseringen kan skje på mange måter, for eksempel med aseptisk filtrering, ved innarbeiding av steriliseringsmidler i preparatet, ved bestråling eller oppvarming. De kan likeledes fremstilles i form av faste sterile preparater som kan oppløses på brukstidspunktet i sterilt vann eller i et hvilket som helst annet injiserbart sterilt medium.
Preparatene for rektal administrering er suppositorier eller rektale kapsler som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder drøyemidler som kakaosmør, semisyntetiske glyserider eller polyetylenglykoler.
Preparatene for topisk administrering kan for eksempel være kremer, pomader, lotioner, kollyrer, kollutorier, nesedråper eller aerosoler.
I humanterapien benyttes forbindelsene spesielt ved behandling og prevensjon av krampefenomener, schizofrene vanskeligheter og spesielt mangelformer av schizofreni, søvnproblemer, fenomener forbundet med cerebral ischemi og neurologiske implikasjoner der glutamat kan være implikert som for eksempel ved Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, lateral amyotrop sklerose og olivopontocerebelløs atrofi.
Doseringen avhenger av den tilsiktede virkning, behandlingens varighet og den benyttede administreringsvei, mengden kan generelt være mellom 30 og 300 mg pr. dag oralt for et voksent menneske med enhetsdoser fra 10 til 100 mg aktiv bestanddel.
Generelt er det legen som bestemmer den egnede posologi som en funksjon av alder, vekt og alle andre faktorer som kan ha innvirkning.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen: der R^ betyr en polyfluoralkoksyrest og Rg betyr en alkyl-, (Cg_6)-alkenyl-, cykloalkyl-(Cg_6)-alkyl, karbamoylalkyl-, dialkylkarbamoylalkyl, acylaminoalkyl,fenyltioalkyl-, hydroksyalkyl-, cyanoalkyl-, sulfamoyletyl-, N-alkylsulfamoyletyl-, pyridyltioalkyl-, pyridylalkyltioalkyl, pyridylsulfinylalkyl-, (C3_6)-alkynyl-, fenylsulfinylalkyl-, halogenfenyltioalkyl-, (2,2,2-trifluoretyl)tioalkyl-, 2dialkylaminopropyl-, pyrimidinylsulfinylalkyl-, pyridylalkylsulfinylalkyl-, halogenfenylsulfinylalkyl- eller (2,2,2-trifluoretyl )sulf inylalkylrester , der, hvis ikke annet er sagt, alkyl og alkoksy har 1 til 4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, samt deres salter med en mineral- eller organisk syre, karakterisert ved at man: A) for å fremstille forbindelser med formel (I) der Rg betyr cyanoalkyl-, karbamoylalkyl-, sulfamoyletyl- eller N—alkylsulfamoyletylgruppe omsetter brom og et alkalimetalltiocyanat med en forbindelse med formelen: der Ri og Rg har den samme betydning som ovenfor, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et syreaddisjonssalt med en mineral- eller organisk syre; B) for fremstilling av forbindelser<1> med formel (I) der Rg betyr en pyridyltioalkyl- eller pyridylalkyltioalkylrest omsetter en forbindelse med formelen: der Ri har den samme betydning som under formel (I), R3 betyr en (C^_^ )-alkylenrest og R4 betyr en metansulfonyl-eller p-toluensulfonylgruppe, med et mercaptopyridin eller et pyridylalkylmercaptan, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til syreaddisjonssalt med en mineral- eller organisk syre; C) for fremstilling av forbindelser med formel (I) der Rg er en alkyl-, alkenyl-, cykloalkylalkyl-, dialkylkarbamoylalkyl-, acylaminoalkyl-, fenyltioalkyl-, hydroksyalkyl-, alkynyl-, halogenfenyltioalkyl-, (2,2,2-trifluoretyl)-tioalkyl- eller 2-dialkylaminopropyl omsetter en aminfor-bindelse med formelen: der Ri har den samme betydning som under formel (I), med et derivat med formel: der X betyr et halogenatom og Rg har den samme betydning som ovenfor, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til syreaddisjonssalt med en mineral- eller organisk syre; D) for fremstilling av forbindelser med formel (I) der Rg betyr en pyridylalkylsulfinylalkyl-, fenylsulfinylalkyl-, pyridylsulfinylalkyl-, pyrimidinylsulfinylalkyl-, halogenfenylsulfinylalkyl- eller (2,2,2-trifluoretyl)-sulfinyl-alkylrest oksyderer en tilsvarende forbindelse med formel (I) der Rg betyr en pyridylalkyltioalkyl-, fenyltioalkyl-, pyridyltioalkyl-, pyrimidinyltioalkyl-, halogenfenyltioalkyl- eller (2 ,2 ,2-trifluoretyl)-tioalkylrest, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til syreaddisjonssalt med en mineral- eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser der Ri betyr en trifluormetoksy-, pentafluoretoksy-, 2,2,2-trifluoretoksy-, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy- eller 2,2,3,3-pentafluorpropoksygruppe, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
NO895031A 1988-12-15 1989-12-14 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-imino-6-polyfluoralkoksybenzotiazol-forbindelser NO174200C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8816547A FR2640623B1 (fr) 1988-12-15 1988-12-15 Derives de la benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
FR8909482A FR2649703B1 (fr) 1989-07-13 1989-07-13 Derives d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO895031D0 NO895031D0 (no) 1989-12-14
NO895031L NO895031L (no) 1990-06-18
NO174200B true NO174200B (no) 1993-12-20
NO174200C NO174200C (no) 1994-04-06

Family

ID=26227050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO895031A NO174200C (no) 1988-12-15 1989-12-14 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-imino-6-polyfluoralkoksybenzotiazol-forbindelser

Country Status (12)

Country Link
US (2) US4980356A (no)
EP (1) EP0375510B1 (no)
JP (1) JPH0733377B2 (no)
CA (1) CA2005591A1 (no)
DE (1) DE68903484T2 (no)
DK (1) DK169921B1 (no)
ES (1) ES2052954T3 (no)
FI (1) FI93107C (no)
GR (1) GR3006372T3 (no)
IE (1) IE62406B1 (no)
NO (1) NO174200C (no)
PT (1) PT92605B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0409692T3 (da) * 1989-07-13 1994-04-05 Rhone Poulenc Sante Derivater af 2-imino-3-heterocycloalkylbenzothiazolin, deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf
US5260297A (en) * 1989-07-13 1993-11-09 Rhone Poulenc Rorer, S.A. 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them.
US5240948A (en) * 1989-12-13 1993-08-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them
FR2663029B1 (fr) * 1990-06-07 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2678619B1 (fr) * 1991-07-04 1993-09-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2688138B1 (fr) * 1992-03-06 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la sclerose laterale amyotrophique.
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
US5824662A (en) 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
EP1005348A1 (en) 1996-09-27 2000-06-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase compositions and methods for treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity in animals
DE10232440B4 (de) 2002-06-28 2018-06-07 Zf Friedrichshafen Ag Antriebssystem für ein Fahrzeug
CN106659700B (zh) * 2014-06-06 2020-07-10 斯克里普斯研究所 氟化硫(vi)化合物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2631163B2 (de) * 1976-07-10 1978-06-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen
FR2492258A1 (fr) * 1980-10-17 1982-04-23 Pharmindustrie Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole
US4826860A (en) * 1987-03-16 1989-05-02 Warner-Lambert Company Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents
FI91859C (fi) * 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
DK169921B1 (da) 1995-04-03
NO174200C (no) 1994-04-06
FI93107B (fi) 1994-11-15
US4980356A (en) 1990-12-25
PT92605A (pt) 1990-06-29
JPH0733377B2 (ja) 1995-04-12
DK633789D0 (da) 1989-12-14
DE68903484D1 (de) 1992-12-17
FI895982A0 (fi) 1989-12-14
NO895031L (no) 1990-06-18
DE68903484T2 (de) 1993-03-18
DK633789A (da) 1990-06-16
FI93107C (fi) 1995-02-27
US5026717A (en) 1991-06-25
GR3006372T3 (no) 1993-06-21
ES2052954T3 (es) 1994-07-16
JPH02223570A (ja) 1990-09-05
IE62406B1 (en) 1995-01-25
EP0375510B1 (fr) 1992-11-11
EP0375510A1 (fr) 1990-06-27
IE894007L (en) 1990-06-15
PT92605B (pt) 1995-09-12
NO895031D0 (no) 1989-12-14
CA2005591A1 (fr) 1990-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010246540B2 (en) Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US4933453A (en) 3-[4-(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinone compounds
AU7451298A (en) Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same
NO174200B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-imino-6-polyfluoralkoksybenzotiazol-forbindelser
HUT71124A (en) 7-(2-aminoethyl)-benzothiazol-2-ones
US5008280A (en) 2-iminobenzothiazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4684658A (en) Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor
DK169383B1 (da) Lægemidler indeholdende 2-aminobenzothiazolforbindelser, 2-amino-benzothiazolforbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling og anvendelse af 2-aminobenzothiazolforbindelser til fremstilling af lægemidler.
KR20020002394A (ko) 비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한,폴리사이클릭 2-아미노-티아졸계의 용도
US4486438A (en) 4-Hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
KR880002086B1 (ko) 티아디아진 화합물 및 그 염의 제조방법
US5340824A (en) Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them
JP3256787B2 (ja) 新規な１，２−ジチオレン化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する医薬組成物
PL164152B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PL
JPH0114223B2 (no)
FR2649703A1 (fr) Derives d&#39;imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
Faidallah et al. Synthesis of novel cyclic benzenesulfonylurea and thiourea derivatives
CA2022903A1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
EP0397169A1 (en) Novel benzothiazole derivatives
JPS63126884A (ja) オキサゾロチエノピリミジン誘導体
ITMI951793A1 (it) Derivati di tiazina o di tiazepina
JPS63250374A (ja) 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体
JPH037279A (ja) ２―チオピランカルボチオアミド誘導体
KR20010102365A (ko) 폴리사이클릭 티아졸-2-일리드 아민, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도