DK169383B1 - Lægemidler indeholdende 2-aminobenzothiazolforbindelser, 2-amino-benzothiazolforbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling og anvendelse af 2-aminobenzothiazolforbindelser til fremstilling af lægemidler. - Google Patents
Lægemidler indeholdende 2-aminobenzothiazolforbindelser, 2-amino-benzothiazolforbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling og anvendelse af 2-aminobenzothiazolforbindelser til fremstilling af lægemidler. Download PDFInfo
- Publication number
- DK169383B1 DK169383B1 DK633489A DK633489A DK169383B1 DK 169383 B1 DK169383 B1 DK 169383B1 DK 633489 A DK633489 A DK 633489A DK 633489 A DK633489 A DK 633489A DK 169383 B1 DK169383 B1 DK 169383B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- polyfluoroalkoxy
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 169383 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte lægemidler indeholdende 2-aminobenzothiazolforbindelser, hidtil ukendte 2-aminobenzothiazolforbindelser, fremgangsmåder til fremstilling af de hidtil ukendte 2-aminobenzothia-5 zolforbindelser og anvendelsen af 2-aminobenzothiazolfor-bindelser til fremstilling af lægemidler.
2-Aminobenzothiazolforbindelserne, som er omfattet af den foreliggende opfindelse, udviser antikonvulsiv virkning, idet de er virksomme mod kramper fremkaldt af glutamat.
10 I EP 50551 Al beskrives forbindelsen 2-amino-6-tri- fluormethoxybenzothiazol, der bl.a. udviser antikonvulsiv virkning.
2-Aminobenzothiazolforbindelserne, som er omfattet af den foreliggende opfindelse, udviser imidlertid overras- 15 kende et bedre terapeutisk indeks (LD50/ED50) end den kendte forbindelse.
Den foreliggende opfindelse angår nærmere bestemt hidtil ukendte lægemidler, der som aktiv bestanddel indeholder mindst én 2-aminobenzothiazol-forbindelse med formlen I
20 25 R3 hvori R^ betyder en polyfluoralkoxygruppe, 2,2,2-trifluor-ethyl-gruppe, pentafluorethylgruppe, tert.butylgruppe, trimethyl- 30 silylgruppe eller trifluormethylthiogruppe, og R2 og R3 betyder et hydrogenatom, eller
Rj betyder en polyfluoralkoxygruppe, R2 betyder et hydrogenatom, og R3 betyder en alkylgruppe, aminogruppe eller phenyl-alkylgruppe, eller 35 R^ betyder en polyfluoralkoxygruppe, R2 betyder en aminogruppe, og R3 betyder et hydrogenatom, med undtagelse af 6-tri- DK 169383 B1 2 fluormethoxy-2-benzothiazolamin, og idet det skal forstås, at alkyl- og alkoxygrupperne eller -delene er ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer eller et salt af en sådan forbindelse med en uorganisk eller organisk 5 syre.
De foretrukne polyfluoralkoxygrupper er grupperne pentafluorethoxy, 2,2,2-trifluor-ethoxy, 1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy, trifluormethoxy og 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy.
Forbindelserne med formlen (I), med undtagelse af βίο trifluormethylthio- og 6-trifluormethoxy-2-benzothiazolamin, er hidtil ukendte.
Opfindelsen angår således også hidtil ukendte 2-amino-benzothiazolforbindelser med formlen (la) -ζΧ,Χ”1 *3 20 hvori
Rla betyder en polyfluoralkoxygruppe, 2,2,2-trifluor-ethyl-gruppe, pentafluorethylgruppe, tert.butylgruppe eller tri-methylsilylgruppe, og R2 og R3 betyder et hydrogenatom, eller Rla betyder en polyfluoralkoxygruppe, R2 betyder et hydrogen-25 atom, og R3 betyder en alkylgruppe, aminogruppe, eller phen-ylalkylgruppe, eller
Rla betyder en polyfluoralkoxygruppe, R2 betyder en aminogruppe, og R3 betyder et hydrogenatom, med undtagelse af 6-trifluormethoxy-2-benzothiazolamin, og idet det skal forstås, 30 at alkyl- og alkoxygrupperne og -delene er ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer, eller et salt af en sådan forbindelse med en uorganisk eller organisk syre.
6-Trifluormethylthio-2-benzothiazolamin er beskrevet i Zh. Obshch. Khim., 22, 2216 (1952) (Chem. Abst. 47, 4771 35 c) og 33(7), 2301 (1963), men der er ikke omtalt nogen farmakologisk egenskab for denne forbindelse.
3 DK 169383 B1
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af 2-aminobenzothiazol-forbindelserne med formlen (la) ifølge opfindelsen, hvori
Rla betyder en polyfluoralkoxygruppe, tert.butylgruppe, 5 2,2,2-trifluor-ethylgruppe eller pentafluorethylgruppe, og R2 og R3 betyder et hydrogenatom, eller
Rla betyder en polyfluoralkoxygruppe, R2 betyder et hydrogenatom, og R3 betyder en alkylgruppe eller phenylalkylgruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved', at brom og et 10 alkalimetal-thiocyanat omsættes med en amin med formlen II
»24J-B2 (II) 15 R3 hvori Rla, R2 og R3 har de samme betydninger som ovenfor, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et salt med en uorganisk eller organisk syre.
20 Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel, såsom eddikesyre, ved en temperatur nær 20°C. Som alkalimetalthiocyanat anvendes der fortrinsvis kaliumthiocyanat.
Aminerne med formlen (II) kan fremstilles ved anven-25 delse eller tilpasning af metoderne beskrevet i J. Org. Chem., 29, 1 (1964)? Beilstein 12, 1166, i patentskrifterne US nr. 3.920.444, US nr. 2.436.100, DE nr. 3.195.926, DE nr. 2.606.982, EP nr. 205.821 og i eksemplerne.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til 30 fremstilling af en forbindelse med formlen (la) ifølge opfindelsen, hvori Rla betyder en trimethylsilylgruppe, og R2 og R3 betyder et hydrogenatom, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at chlortrimethylsilan omsættes med et lithieret N,N-bistrimethylsilyl-2-benzothiazolamin-derivat 35 dannet ved omsætning af butyllithium og chlortrimethylsilan med 6-brom-benzothiazolamin, hvorefter der hydrolyseres, og DK 169383 B1 4 produktet isoleres og eventuelt omdannes til et salt med en uorganisk eller organisk syre.
Disse reaktioner gennemføres uden fraskillelse af det lithierede derivat i et indifferent opløsningsmiddel, såsom 5 hexan, tetrahydrofuran eller en blanding af disse opløsningsmidler, ved en temperatur på mellem -70“C og blandingens kogetemperatur.
6-Brom-2-benzothiazolamin kan fremstilles ved anvendelse af metoden beskrevet i Beilstein 27, 184.
10 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (la) ifølge opfindelsen, hvori Rla betyder en polyfluoralkoxygruppe, og R2 betyder en aminogruppe, og R3 betyder et hydrogenatom, eller R2 betyder et hydrogenatom, og R3 betyder en aminogruppe,
15 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen III
^ .S
. R1 \ B (III) Β2ϋγνκΑ r3 hvori Rla betyder en polyfluoralkoxygruppe, og R2 betyder en nitrogruppe, og R3 betyder et hydrogenatom, eller R2 betyder 25 et hydrogenatom, og R3 betyder en nitrogruppe, reduceres, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et salt med en uorganisk eller organisk syre.
Denne reduktion gennemføres sædvanligvis ved hjælp af jern og saltsyre i en alkohol, såsom ethanol eller metha-30 nol, ved opløsningsmidlets kogetemperatur.
Forbindelserne med formlen (III) kan fås ved nitrering af den tilsvarende 6-polyfluoralkoxy-2-benzothiazolamin og adskillelse af de to produkter.
Denne nitrering gennemføres sædvanligvis ved hjælp 35 af en blanding af svovlsyre og salpetersyre ved en temperatur nær 0°C.
5 DK 169383 B1 6-Polyfluoralkoxy-2-benzothiazolamin kan fås ved anvendelse eller tilpasning af metoden beskrevet i Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).
Reaktionsblandingerne dannet ved de forskellige frem-5 gangsmåder beskrevet ovenfor behandles ifølge gængse fysiske eller kemiske metoder (inddampning, ekstraktion, destillation, krystallisation, chromatografi, dannelse af salte osv.).
Forbindelserne med formlen (I) i form af den frie * 10 base kan eventuelt omdannes til additionssalte med en uorganisk eller organisk syre ved indvirkning af en sådan syre i et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, en keton, en ether eller et chloreret opløsningsmiddel.
Den foreliggende opfindelse angår endelig også anven-15 delsen af forbindelser med formlen (I) eller et salt af en sådan forbindelse med en uorganisk eller organisk syre til fremstilling af lægemidler.
Forbindelserne med formlen (I) og deres salte har interessante farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser 20 er aktive over for kramper fremkaldt af glutamat og er derfor anvendelige ved behandling og forebyggelse af krampefænomener, skizofreniske forstyrrelser og især skizofreniske mangelformer, søvnforstyrrelser, fænomener knyttet til cerebral iskæmi samt neurologiske sygdomme, hvor glutamat kan 25 være impliceret, såsom Alzheimer's sygdom, Huntington's sygdom, amyotrofisk lateral sklerose og olivopontocerebellar atrofi.
Virkningen af forbindelserne med formlen I over for kramper fremkaldt af glutamat er blevet bestemt ifølge en 30 metode beskrevet af I.P. Lapin, J. Neural. Transmission, vol. 54, 229-238 (1982). Injektionen af glutamat ved in- tracerebroventrikulær indgivelse sker ved en metode ifølge R. Chermat og P. Simon, J. Pharmacol. (Paris), vol. 6, 489-492 (1975) . Deres ED5£)-værdi er mindre end eller lig med 10 35 mg/kg.
Forbindelserne med formlen (I) har en svag toksicitet.
DK 169383 B1 6
Deres LD50-værdi ligger generelt over 60 mg/kg ved intra-peritoneal indgivelse til mus.
De følgende forbindelser er af særlig interesse: 6-pentafluorethoxy-2-benzothiazolamin, 5 6-tert.butyl-2-benzothiazolamin, 6-trifluormethoxy-2,5-benzothiazoldiamin, 6-trifluormethoxy-2,4-benzothiazoldiamin.
Til medicinsk anvendelse kan forbindelserne med formlen (I) anvendes som sådanne eller i form af farmaceutisk 10 acceptable salte, dvs. ikke-toksiske i anvendelsesdoserne.
Som eksempler på farmaceutisk acceptable salte kan nævnes additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, såsom hydrochlorid, sulfat, nitrat, phosphat, acetat, pro-pionat, succinat, benzoat, fumarat, maleat, oxalat, methan-15 sulfonat, isethionat, theophyllinacetat, salicylat, phenol-phthaleinat og methylen-bis-jø-oxynaphthoat.
Lægemidlerne ifølge opfindelsen består af mindst én forbindelse med formlen (I) eller et salt af en sådan forbindelse i ren tilstand eller i form af en blanding, i hvil-20 ken det er knyttet til et hvilket som helst andet farmaceutisk foreneligt produkt, som kan være indifferent eller fysiologisk aktivt. Disse lægemidler kan anvendes ved oral, parenteral, rectal eller topisk indgivelse.
Som faste præparater til oral indgivelse kan der 25 anvendes tabletter, piller, pulver (hårde gelatinekapsler, oblatkapsler) eller granulater. I disse præparater er det aktive stof ifølge opfindelsen blandet med ét eller flere indifferente fortyndingsmidler, såsom stivelse, cellulose, saccharose, lactose eller siliciumdioxid.
30 Disse præparater kan også omfatte andre materialer end fortyndingsmidler, f.eks. ét eller flere smøremidler, såsom magnesiumstearat eller talkum, et farvestof, et overtræk (dragéer) eller en lak.
Som flydende præparater til oral indgivelse kan der 35 anvendes opløsninger, suspensioner, emulsioner, sirupper og farmaceutisk acceptable eliksirer indeholdende indifferente 7 DK 169383 B1 fortyndingsmidler, såsom vand, ethanol, glycerol, vegetabilske olier eller paraffinolie. Disse præparater kan omfatte andre materialer end fortyndingsmidler, f.eks. befugtnings-midler, sødemidler, fortykningsmidler, aromastoffer eller 5 stabiliseringsmidler.
De sterile præparater til parenteral indgivelse kan fortrinsvis være ikke-vandige opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Som opløsningsmiddel eller bærestof kan der anvendes vand, propylenglycol, en polyethylenglycol, 10 vegetabilske olier, især olivenolie, injicerbare organiske estere, f.eks. ethyloleat eller andre passende organiske opløsningsmidler. Disse præparater kan også indeholde hjælpestoffer, især befugtningsmidler, isotoniseringsmidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler og stabiliseringsmid-15 ler. Steriliseringen kan ske på flere måder, f.eks. ved aseptisk filtrering, ved inkorporering i præparatet af steriliseringsmidler, ved bestråling eller ved opvarmning. De kan også fremstilles i form af sterile faste præparater, som på anvendelsest idspunktet kan opløses i sterilt vand 20 eller ethvert andet injicerbart sterilt medium.
Præparaterne til rectal indgivelse er stikpiller eller rectalkapsler, som foruden det aktive produkt indeholder excipienser, såsom kakaosmør, semi-syntetiske glycerider eller polyethylenglycoler.
25 Præparaterne til topisk indgivelse kan f.eks. være cremer, pomader, lotioner, øjenvand, mundvand, næsedråber eller aerosoler.
Doserne afhænger af den ønskede virkning, behandlingens varighed og den anvendte indgivelsesmetode. De ligger 30 generelt mellem 30 og 300 mg pr. dag ved oral indgivelse til en voksen med enhedsdoser fra 10 til 100 mg aktivt stof.
Lægen bestemmer på sædvanlig måde hvilken dosis, der er passende afhængigt af alderen, vægten og alle de andre faktorer, som er særegne for individet, der skal behandles.
35 Fremstillingen af forbindelser med formlen (I) il lustreres i de følgende eksempler.
8 DK 169383 B1
Eksempel 1
Til en opløsning af 4,8 g 4-pentafluorethoxy-anilin i 35 ml eddikesyre sættes under argonrensning 8,15 g kalium-thiocyanat, og der omrøres i 10 minutter ved en temperatur 5 nær 20*C. Til den således dannede opløsning sættes dråbevis i løbet af 35 minutter en opløsning af 1,1 ml brom i 10 ml eddikesyre ved en temperatur på mellem 22 og 42°C. Der omrøres dernæst i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen hældes på en blanding af vand og is (250 10 ml), gøres basisk med 50 ml 28%'s ammoniak og ekstraheres to gange med i alt 250 ml ethylacetat. Efter dekantering vaskes den organiske opløsning med destilleret vand indtil en pH-værdi på 8, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes ved 50°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 15 kPa). Det dannede produkt (6,3 g) renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle (650 g, kornstørrelse: 0,063-0,200 mm) med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 50:50 som elueringsmiddel og omkrystalliseres i 400 ml kogende cyclohexan. Der fås 3,25 g 6-pentafluorethoxy-20 2-benzothiazolamin, som smelter ved 156°C.
4-Pentafluorethoxy-anilin kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af W.A. Sheppard, J. Org. Chem., 29, 1 (1964).
25 Eksempel 2
Der gås frem som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 14,9 g 4-tert.butyl-anilin, 38,8 g kaliumthiocyanat og 5,1 ml brom i 150 ml eddikesyre. Efter rensning på en siliciumdioxidsøjle (700 g, kornstørrelse: 0,063-0,200 mm) med 30 en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 40:60 som elueringsmiddel og omkrystallisation i 450 ml kogende cyclohexan fås 12,2 g 6-tert.butyl-2-benzothiazol-amin, som smelter ved 146°C.
4-Tert.butyl-anilin kan fremstilles ifølge metoden 35 beskrevet i Beilstein 12, 1166.
9 DK 169383 B1
Eksempel 3
Der gås frem som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-anilin, kaliumthiocyanat og brom i eddikesyre til dannelse af 6-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-5 2-benzothiazolamin, som smelter ved 134“C.
4-(2,2,2-Trifluor-ethoxy) -anilin kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i US patentskrift nr. 3.920.444.
Eksempel 4 10 Til en opløsning afkølet til -70°C af 6,8 g 6-brom- 2-benzothiazolamin i 100 ml vandfrit tetrahydrofuran sættes under argonrensning og under omrøring 46 ml af en 1,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan. Temperaturen får derefter lov til at stige til ca. 0°C, og der tilsættes en 15 opløsning af 9,3 ral chlortrimethylsilan i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran. Efter at temperaturen igen er nær 20 “C, opvarmes der til tilbagesvaling i 1 time og 30 minutter.
Der afkøles derefter til ca. -10°C, før der tilsættes 19 ml af den samme opløsning af n-butyllithium, og temperaturen 20 får lov til at stige til ca. 0°C. Til den dannede klart røde opløsning sættes en opløsning af 4,7 ml chlortrimethylsilan i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran, og temperaturen får lov til at stige til ca. 20°C. Der opvarmes dernæst til tilbagesvaling i 4 timer og 30 minutter. Efter at tempera-25 turen igen er nær 20“C, hældes reaktionsblandingen i 100 ml vand, idet temperaturen holdes under 25°C, og der gøres basisk med ammoniak. Den nedre vandige fase ekstraheres fire gange med i alt 200 ml dichl orme than, og de organiske faser forenes, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og 30 inddampes ved 40°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa). Den dannede orangefarvede olie (10,1 g) chromatogra-feres to gange på en siliciumdioxidsøjle, idet der elueres med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 40:60. Der fås således 0,55 g af et hvidt fast stof, 35 som tritureres med 10 ml petroleumsether (40-65°C), og efter fraskillelse ved sugning og tørring under formindsket tryk 10 DK 169383 B1 (2 timer ved 50°C under 1 mm Hg, 0,13 kPa) fås 0,45 g 6-trimethylsilyl-2-benzothiazolamin, som smelter ved 140°c.
6-Brom-2-benzothiazolamin kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i Beilstein 27, 184.
5
Eksempel 5
Der gås frem som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 3,85 g 4-trifluormethylthio-anilin, 7 g kaliumthiocyanat og 1 ml brom i 30 ml eddikesyre. Det lyst kastaniebrune rå 10 produkt optages med 250 ml eddikesyre ved 80“C, og den dannede opløsning behandles med 0,4 g affarvningskul og filtreres. Filtratet afkøles til ca. 10°C, fortyndes med 150 ml vand og gøres basisk med 400 ml 28%'s ammoniak. Det dannede bundfald fraskilles ved sugning, tørres i luften og omkry-15 stalliseres i en blanding af 250 ml cyclohexan og 30 ml isopropylether. Der fås 2,9 g 6-trifluormethylthio-2-ben-zothiazolamin, som smelter ved 155°C.
4-Trifluormethylthio-anilin kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i US patentskrift nr. 2.436.100.
20
Eksempel 6
Der gås frem som i eksempel 1, men gås ud fra 0,65 g 4-trifluormethoxy-2-methyl-anilin, 1,3 g kaliumthiocyanat og 0,35 ml brom i 12 ml eddikesyre. Efter rensning på en 25 siliciumdioxidsøjle (200 g, kornstørrelse: 0,063-0,200 mm), idet der elueres med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 50:50, tritureres det dannede hvide faste stof (0,65 g) i 20 ml cyclohexan, fraskilles ved sugning og tørres ved 60°C under formindsket tryk (1 mm Hg, 0,13 kPa), 30 hvorved fås 0,6 g 4-methyl-6-trifluormethoxy-2-benzothiazol-amin, som smelter ved 162°C.
4-Trif luormethoxy-2-methyl-anilin kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i DE patentskrift nr. 3.195.926.
35 11 DK 169383 B1
Eksempel 7 7,2 g 6-trifluormethoxy-5-nitro-2-benzothiazolamin, 25 ml ethanol, 25 ml vand, 8,7 g jern i pulverform og 1,1 ml koncentreret saltsyre (d = 1,19) opvarmes til tilbage-5 svaling i 2 timer. Efter at temperaturen igen er bragt nær 20°C, gøres der basisk med 10 ml 28%'s ammoniak, og der ekstraheres fire gange med i alt 350 ml ethyl acetat. Den organiske opløsning inddampes ved 50°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa). Det dannede produkt (6,4 g) renses 10 ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle (800 g, kornstørrelse: 0,063-0,200 mm), idet der elueres med en blanding af ethylacetat og cyclohexan i volumenforholdet 90:10, og der omkrystalliseres i 320 ml toluen. Der fås 4 g 6-trifluor-methoxy-2,5-benzothiazoldiamin, som smelter ved 175“C.
15 6-Trif luormethoxy-5-nitro-2-benzothiazolamin kan fremstilles på den følgende måde. Til 11,7 g 6-trifluor-methoxy-2-benzothiazolamin afkølet til -1°C sættes dråbevis under mekanisk omrøring en blanding af svovlsyre og salpetersyre afkølet til ca. 5° C og fremstillet ud fra 20 ml kon-20 centreret svovlsyre (d = 1,83) og 10 ml koncentreret salpetersyre (d = 1,42). Reaktionsblandingens temperatur holdes under tilsætningen (25 minutter) under 5°C, og efter tilsætningen er afsluttet, fortsættes omrøringen i 30 minutter ved 0-2°C. Reaktionsproduktet hældes derefter på en blanding 25 af vand og is (150 ml), og der gøres basisk med 75 ml 28%'s ammoniak. Det dannede gule bundfald, som er en blanding af 6-trifluormethoxy-5-nitro-2-benzothiazolamin og 6-trifluor-methoxy-4-nitro-2-benzothiazolamin, fraskilles ved sugning. Efter chromatografi på en siliciumdioxidsøjle (1 kg, korn-30 størrelse: 0,063-0,200 mm), idet der elueres med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 60:40, fås 9,45 g 6-trifluormethoxy-5-nitro-2-benzothiazolamin, som smelter ved 260°C, og 0,9 g 6-trifluormethoxy-4-nitro-2-benzothiazolamin, som smelter over 260°C, (Rf = 0,28, tyndt-35 lagschromatografi på silicagel, opløsningsmiddel: cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 50:50).
12 DK 169383 B1 6-Trifluormethoxy-2-benzothiazolamin kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af L.M. Yagupolskii et al., Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).
5 Eksempel 8
Der gås frem som beskrevet i eksempel 7, men gås ud fra 6-trifluormethoxy-4-nitro-2-benzothiazolamin, jern i pulverform, koncentreret saltsyre og 50%'s ethanol i vand (vol./vol.). Efter rensning på en siliciumdioxidsøjle med 10 en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 10:90 som elueringsmiddel fås et hvidt fast stof (1,5 g), som omkrystalliseres i 130 ml toluen, hvorved fås 1 g 6-trifluormethoxy-2,4-benzothiazoldiamin, som smelter ved 206°C.
15
Eksempel 9
Der gås frem som beskrevet i eksempel l, men gås ud fra 10 g 4-(l,l,2,2-tetrafluor-ethoxy)-anilin, 18,5 g kalium-thiocyanat, 2,4 ml brom og 80 ml eddikesyre. Efter rensning 20 på en søjle af siliciumdioxid (1 kg, kornstørrelse: 0,063-0,200 mm), idet der elueres med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 50:50, og omkrystallisation i 22 ml toluen fås 2 g 6-(l,l,2,2-tetrafluor-ethoxy)-2-ben-zothiazolamin, som smelter ved 161°C.
25 4-(l,l,2,2-Tetrafluor-ethoxy)-anilin kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af W.A. Sheppard, J. Org. Chem.
29, 1 (1964).
Eksempel 10 30 Til en opløsning af 2,1 g 4-(2,2,2-trifluor-ethyl)- anilin i 25 ml eddikesyre sættes 2,3 g kaliumthiocyanat, og der omrøres i 10 minutter ved en temperatur nær 20°C. Til den således dannede opløsning sættes dråbevis i løbet af 35 minutter en opløsning af 0,6 ml brom i 30 ml eddikesyre ved 35 en temperatur på mellem 20 og 35°C. Der omrøres derefter i 16 timer ved en temperatur nær 20°c. Reaktionsblandingen 13 DK 169383 B1 hældes på en blanding af vand og is (150 ml), gøres basisk med 35 ml 28%'s ammoniak og ekstraheres tre gange med i alt 170 ml ethylacetat. Efter dekantering vaskes den organiske opløsning med destilleret vand indtil en pH-værdi på 8, 5 tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes ved 50°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) . Efter rensning på en første søjle af siliciumdioxid, hvor der elueres med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 50:50, fås et beige fast stof (1,7' g), som smelter 10 ved 175°C, og som chromatograferes på siliciumdioxid, idet der denne gang anvendes en blanding af dichlormethan og ethylacetat i volumenforholdet 50:50. Der fås således 0,8 g 6- (2,2,2-trifluor-ethyl)-2-benzothiazolamin, som smelter ved 186°C.
15 4-(2,2,2-Trifluor-ethyl)-anilin kan fremstilles på den følgende måde. Til en opløsning af 3,8 g 4-(2,2,2-tri-fluor-ethyl)-nitrobenzen i 20 ml ethanol sættes 0,17 g 10%'s palladium på carbon, og der tilsættes dråbevis i løbet af 20 minutter under omrøring en opløsning af 1,8 ml hydrazin-20 hydrat i 10 ml ethanol. Blandingen opvarmes derefter til tilbagesvaling i 15 minutter, og temperaturen får lov til at falde til ca. 20°C. Katalysatoren frafiltreres, filtratet koncentreres til halvdelen under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa), der tilsættes 30 ml vand og ekstraheres med i alt 25 200 ml ethylacetat. Den organiske opløsning tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa), og inddampningsremanensen (2,7 g) renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 30 70:30 som elueringsmiddel. Der fås 2,3 g 4-(2,2,2-trifluor- ethyl) -anilin i form af en gul olie, som anvendes direkte i ringslutningstrinnet.
4-(2,2,2-trifluor-ethyl)-nitrobenzen kan fremstilles ifølge metoderne beskrevet af S.A. Fuqua et al., J. Org.
35 Chem., 30,, 1027 (1965), L.M. Yagupolskii et al., Synthesis, (11), 932 (1980), I. Kumadaki et al., J. Org. Chem., 53, 14 DK 169383 B1 3637 (1988).
Eksempel 11
Der gås frem som beskrevet i eksempel 1, men gås ud 5 fra 14,6 g 4-pentafluorethyl-anilin, 14 g kaliumthiocyanat og 3,6 ml brom i 150 ml eddikesyre. Efter rensning på en siliciumdioxidsøjle med en blanding af cyclohexan og ethyl-acetat i volumenforholdet 50:50 som elueringsmiddel fås et gult fast stof (17 g), som omdannes til hydrochlorid ved 10 omsætning med HC1 i opløsning i ethylether. Det dannede bundfald (16 g) omkrystalliseres i en blanding af 100 ml acetone og 60 ml ethanol. Der fås 3,8 g 6-pentafluorethyl- 2-benzothiazolamin-hydrochlorid, som smelter ved 191°C.
4-Pentafluorethyl-anilin kan fremstilles ifølge me-15 toden beskrevet i DE patentskrift nr. 2.606.982.
Eksempel 12
Til en opløsning af 2,65 g 4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)-anilin i 25 ml eddikesyre sættes 4,27 g kalium-20 thiocyanat, og der omrøres i 10 minutter ved en temperatur nær 20°C. Til den således dannede opløsning sættes dråbevis i løbet af 35 minutter en opløsning af 0,56 ml brom i 5 ml eddikesyre ved en temperatur på mellem 22 og 35“C, hvorefter der omrøres i 16 timer ved en temperatur nær 20°C. Reak-25 tionsblandingen hældes på en blanding af 150 ml vand og is, gøres basisk med 35 ml 28%'s ammoniak og ekstraheres tre gange med i alt 170 ml ethylacetat. Efter dekantering vaskes den organiske opløsning med destilleret vand indtil en pH-værdi på 8, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og ind-30 dampes ved 50°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa).
Det dannede produkt (3,2 g) renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle (250 g, kornstørrelse: 0,063-0,200 mm) med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 50:50 som elueringsmiddel og omkrystalliseres i 15 35 ml toluen. Der fås 1,27 g 6-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy)- 2-benzothiazolamin, som smelter ved 147°C.
15 DK 169383 B1 4-(2,2,3,3,3-Pentafluor-propoxy)-anilin kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i EP patent nr. 205.821.
Eksempel 13 5 Der gås frem som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 1,5 g 2-benzyl-4-trifluormethoxy-anilin, 2,1 g kalium-thiocyanat opløst i 15 ml eddikesyre og 0,88 g (0,28 ml) brom. Omrøringen fortsættes i 12 timer ved denne temperatur. Blandingen inddampes til tørhed ved 80°C under formindsket 10 tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa). Den dannede remanens optages med 10 ml vand, og pH-værdien indstilles på 9-10 med 10N koncentreret natriumhydroxid. Efter ekstraktion med 2 x 100 ml ethylacetat, vaskning af de forenede organiske faser med 2 x 50 ml vand, tørring over vandfrit magnesiumsulfat og ind-15 dampning til tørhed ved 40eC under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) isoleres 1,3 g 4-benzyl-6-trifluormethoxy-2-benzothiazolamin, som smelter ved 175*C.
2-Benzyl-4-trifluormethoxy-anilin kan fremstilles på den følgende måde. 1,7 g 'N-(2-benzyl-4-trifluormethoxy-phe-20 ny 1)-tert.butylcarboxamid og 22 ml 12N koncentreret HC1 opløst i 35 ml vand opvarmes til tilbagesvaling i 12 timer. Efter neutralisering med 10N koncentreret natriumhydroxid indtil en pH-værdi på 11 og ekstraktion med 2 x 50 ml ethylacetat og inddampning til tørhed ved 40*C under formindsket 25 tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) isoleres 1,5 g 2-benzyl-4-trifluor-methoxy-anilin i form af en orangefarvet olie.
N-(2-Benzyl-4-tri fluormethoxy-phenyl)-tert.butylcar-boxamid kan fremstilles på den følgende måde. Til en blanding af 1,1 g 50%1 s natriumhydrid i dispersion i vaselineolie 30 opløst i 24 ml carbondisulfid sættes dråbevis 11 g N-(2-hy-droxypheny lmethyl-4-trif luormethoxy-phenyl) -tert. butylcar-boxamid opløst i 96 ml carbondisulfid ved en temperatur på mellem 30 og 34°C. Opløsningen henstilles i 1 time ved 25°C, og der tilsættes dråbevis 42,6 g (19 ml) methyliodid. Hele 35 blandingen henstilles under omrøring ved 25°C i én nat. Efter tilsætning af 150 ml af en mættet ammoniumchloridop- DK 169383 Bl 16 løsning, ekstraktion med 100 ml dichlormethan, tørring over vandfrit magnesiumsulfat og koncentrering under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) isoleres 3,4 g af en gul olie. Denne olie opløses direkte i 25 ml toluen med 0,07 g azobis-5 isobutyronitril, og hele blandingen opvarmes til 80°C. Der tilsættes dråbevis og under nitrogen 8 ml tributyltinhydrid. Opløsningen henstilles i 45 minutter ved 85°C. Efter ind-dampning til tørhed ved 30°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) renses den dannede remanens ved flashchromato-10 graf i på en siliciumdioxidsøjle under en nitrogenstrøm ved middeltryk (0,5-1,5 bar) med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 95:5 som elueringsmiddel.
Der isoleres 1,7 g N-(2-benzyl-4-trifluormethoxy-phenyl)-tert.butylcarboxamid, som smelter ved 88°C.
15 N- (2 -Hydroxyphenylmethyl-4-trif luormethoxy-phenyl) - tert.butylcarboxamid kan fremstilles på den følgende måde.
Til 15,7 g N-(4-trifluormethoxy)-tert.butylcarboxamid opløst i 75 ml tetrahydrofuran sættes ved 0°C under omrøring i løbet af 30 minutter 75 ml n-butyl-lithium (1,6M i hexan) .
20 Blandingen omrøres ved en temperatur på 0°C i 3 timer. Derefter tilsættes der 7 g (6,7 ml) benzaldehyd, og hele blandingen henstilles i 12 timer ved 25°C. Efter tilsætning af 200 ml vand, ekstraktion med 2 x 100 ml ethylacetat, tørring over magnesiumsulfat og koncentrering under formindsket 25 tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) isoleres 14,1 g N-(2-hydroxyphenyl-methyl-4-trif luormethoxy-phenyl) -tert. butylcarboxamid, som smelter ved 140°C.
De følgende eksempler illustrerer nogle præparater ifølge opfindelsen.
30 17 DK 169383 B1
Eksempel Å
Der fremstilles på gængs måde bløde kapsler, der indeholder 50 mg aktiv forbindelse, med den følgende sammensætning: 5 6-Pentafluorethoxy-2-benzothiazolamin .......... 50 mg
Cellulose ...................................... 18 mg
Lactose ........................................ 55 mg
Kolloidt siliciumdioxid ........................ 1 mg
Natrium-carboxymethyl-stivelse ................. 10 mg 10 Talkum......................................... 10 mg
Magnesiumstearat............................... 1 mg
Eksempel B
Der fremstilles på gængs måde tabletter, der indehol-15 der 50 mg aktiv forbindelse, med den følgende sammensætning: 6-Tert.butyl-2-benzothiazolamin .t............. 50 mg
Lactose ........................................ 104 mg
Cellulose ...................................... 40 mg
Polyvinylpyrrolidon ............................ 10 mg 20 Natrium-carboxymethyl-stivelse................. 22 mg
Talkum......................................... 10 mg
Magnesiumstearat............................... 2 mg
Kolloidt siliciumdioxid ........................ 2 mg
Blanding af hydroxymethylcellulose, glycerol, 25 titanoxid (72:3,5:24,5) ................. op til 1 færdig filmovertrukket tablet på ........ 245 mg 18 DK 169383 B1
Eksempel C
Der fremstilles en injicerbar opløsning, der indeholder 10 mg aktiv forbindelse, med den følgende sammensætning: 6-Trimethylsilyl-2-benzothiazolamin............ 10 mg 5 Benzoesyre ..................................... 80 mg
Benzylalkohol .................................. 0,06 ml
Natriumbenzoat................................. 80 mg 95%'s ethanol .................................. 0,4 ml
Natriumhydroxid................................ 24 mg 10 Propylenglycol ................................. 1,6 ml
Vand .................................... op til 4 ml
Sammen 1 iqninasforsøq:
Der foretages en bestemmelse af det terapeutiske 15 indeks (forholdet mellem LD50 og ED50) bestemt ved metoden omtalt på side 5 i beskrivelsen) af forbindelser ifølge opfindelsen og forbindelsen 2-amino-6-trifluormethoxybenzo-thiazol, der er kendt fra EP 50551 Al.
Der opnås de i den følgende tabel anførte resultater.
20 DK 169383 B1 19
ED50 LD50 TERAPEUTISK
FORBINDELSE mg/kg mg/kg INDEKS
(i.p., mus ) LD50/ED50
Ifølge opfindelsen, eksempel nr.
1 2,5 120 48 2 4 130 32,5 3 6,5 160 · 24,6 4 5 ugiftig ved 80 > 16 5 8 120 15 6 6,5 130 20 7 3,1 147 47,4 8 2 ugiftig ved 80 > 80 9 8,5 ugiftig vedl60 > 18,8 10 8 ugiftig vedl60 >20 11 2,5 55 22 12 7,5 ugiftig vedl60 >21,3 13 10 ugiftig ved 160 >16 EP 50551 Al, 2-amino-6-tri- 3,2 40 14,3 fluormethoxy- benzothiazol 20 DK 169383 B1
Som det fremgår af tabellen udviser forbindelserne ifølge opfindelsen et forbedret terapeutisk indeks i forhold til den kendte forbindelse.
5
Claims (11)
- 21 DK 169383 B1
- 1. Lægemidler, kendetegnet ved, at de som aktivt stof indeholder mindst én 2-aminobenzothiazol-forbin-delse med formlen I 10 r3 hvori betyder en polyfluoralkoxygruppe, 2,2,2-trifluor-ethyl-15 gruppe, pentafluorethylgruppe, tert.butylgruppe, trimethyl-silylgruppe eller trifluormethylthiogruppe, og R2 og R3 betyder et hydrogenatom, eller Ri betyder en polyfluoralkoxygruppe, R2 betyder et hydrogenatom, og R3 betyder en alkylgruppe, aminogruppe eller phen-20 ylalkylgruppe, eller Ri betyder en polyfluoralkoxygruppe, R2 betyder en aminogruppe, og R3 betyder et hydrogenatom, med undtagelse af 6-tri-fluormethoxy-2-benzothiazolamin, og idet det skal forstås, at alkyl- og alkoxygrupperne eller -delene er ligekædede 25 eller forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer eller et salt af en sådan forbindelse med en uorganisk eller organisk syre.
- 2. Lægemidler ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polyfluoralkoxygruppen er en pentafluorethoxygruppe, 30 2,2,2-trifluor-ethoxygruppe, 1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy-grup-pe, trifluormethoxygruppe eller 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy-gruppe.
- 3. Lægemiddel ifølge krav l eller 2 til behandling af sygdomme, hvor glutamat er impliceret. 35 22 DK 169383 B1 4. 2-Aminobenzothiazolforbindelser med formlen la «3 hvori
- 10 Ria betyder en polyfluoralkoxygruppe, 2,2,2-trifluor-ethyl-gruppe, pentafluorethylgruppe, tert.butylgruppe eller tri-methylsilylgruppe, og R2 og R3 betyder et hydrogenatom, eller Rla betyder en polyfluoralkoxygruppe, R2 betyder et hydrogenatom, og R3 betyder en alkylgruppe, aminogruppe eller phen-15 ylalkylgruppe, eller Rla betyder en polyfluoralkoxygruppe, R2 betyder en aminogruppe, og R3 betyder et hydrogenatom, med undtagelse af 6-trifluormethoxy-2-benzothiazolamin, og idet det skal forstås, at alkyl- og alkoxygrupperne og -delene er ligekædede eller 20 forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer, eller et salt af en sådan forbindelse med en uorganisk eller organisk syre.
- 5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at polyfluoralkoxygruppen er en pentafluorethoxygruppe, 2,2,2 -trif luor-ethoxygruppe, 1,1,2,2 -tetraf luor-ethoxy-grup- 25 pe, trifluormethoxygruppe eller 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy-gruppe.
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (la) ifølge krav 4, hvori Rla betyder en polyfluoralkoxygruppe, 2,2,2-trifluor-ethyl-30 gruppe, pentafluorethylgruppe eller tert.butylgruppe, og R2 og R3 betyder et hydrogenatom, eller Rla betyder en polyfluoralkoxygruppe, R2 betyder et hydrogenatom, og R3 betyder en alkylgruppe eller phenyl alkylgruppe, kendetegnet ved, at et alkalimetalthiocyanat og 35 brom omsættes med en amin med formlen II 23 DK 169383 B1 Κι*ίΠ R2-\J-NH2 (ID *3 hvori Rla, R2 og R3 har de samme betydninger som ovenfor, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes' til salt med en 10 uorganisk eller organisk syre.
- 7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (la) ifølge krav 4, hvori R^a betyder en trimeth-ylsilylgruppe, og R2 og R3 betyder et hydrogenatom, kendetegnet ved, at chlortrimethylsilan omsættes med 15 et lithieret N,N-bistrimethylsilyl-2-benzothiazolamin-derivat dannet ved omsætning af butyllithium og chlortrimethylsilan med 6-brom-benzothiazolamin, hvorefter der hydrolyseres, og produktet isoleres og eventuelt omdannes til salt med en uorganisk eller organisk syre.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (la) ifølge krav 4, hvori Rla betyder en poly-fluoralkoxygruppe, og R2 betyder en aminogruppe, og R3 betyder et hydrogenatom, eller
- 25 R2 betyder et hydrogenatom, og R3 betyder en aminogruppe, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen III „ •-QCX”0 *3 hvori R^a betyder en polyfluoralkoxygruppe, og R2 betyder en nitrogruppe, og R3 betyder et hydrogenatom, eller R2 betyder et hydrogenatom, og R3 betyder en nitrogruppe, reduceres, 35 og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til salt med en uorganisk eller organisk syre. 24 DK 169383 B1
- 9. Anvendelse af forbindelser med formlen I som angivet i krav 1 eller et salt af en sådan forbindelse med en uorganisk syre til fremstilling af lægemidler.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8816548A FR2640624B1 (fr) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation |
| FR8816548 | 1988-12-15 | ||
| FR8909484A FR2649705B2 (fr) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation |
| FR8909484 | 1989-07-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK633489D0 DK633489D0 (da) | 1989-12-14 |
| DK633489A DK633489A (da) | 1990-06-16 |
| DK169383B1 true DK169383B1 (da) | 1994-10-17 |
Family
ID=26227051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK633489A DK169383B1 (da) | 1988-12-15 | 1989-12-14 | Lægemidler indeholdende 2-aminobenzothiazolforbindelser, 2-amino-benzothiazolforbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling og anvendelse af 2-aminobenzothiazolforbindelser til fremstilling af lægemidler. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0374041B1 (da) |
| JP (1) | JPH0749425B2 (da) |
| CA (1) | CA2005592A1 (da) |
| DE (1) | DE68901859T2 (da) |
| DK (1) | DK169383B1 (da) |
| ES (1) | ES2043070T3 (da) |
| FI (1) | FI93108C (da) |
| GR (1) | GR3004937T3 (da) |
| IE (1) | IE64657B1 (da) |
| NO (1) | NO173061C (da) |
| PT (1) | PT92606B (da) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US6413948B1 (en) | 1996-09-27 | 2002-07-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of effecting a neuronal activity in an animal using naaladase inhibitors |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2684992B1 (fr) * | 1991-12-13 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation d'amino-2 nitro-7 benzothiazoles. |
| FR2684993B1 (fr) * | 1991-12-13 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives d'amino-2 nitro-4 benzothiazole et intermediaires. |
| FR2714828B1 (fr) * | 1994-01-12 | 1996-02-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application du riluzole dans le traitement des maladies mitochondriales. |
| FR2726271B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 6-polyfluoroalcoxy-2-aminobenzothiazole |
| FR2741803A1 (fr) * | 1995-12-01 | 1997-06-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de 2-aminobenzothiazoles dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens |
| FR2774592B1 (fr) * | 1998-02-06 | 2000-03-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application du 2-amino-6-trifluoromethoxybenzothiazole pour la prevention ou le traitement des dysfonctionnements du cervelet |
| WO2000069838A1 (en) * | 1999-05-12 | 2000-11-23 | Neurosearch A/S | Ion channel modulating agents |
| JP2005512957A (ja) * | 2001-08-13 | 2005-05-12 | マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルンク デル ヴィッセンシャフテン エー．ファウ． | ポリｑ−凝集の阻害剤 |
| BR112019020464A2 (pt) | 2017-03-30 | 2020-04-28 | Xw Laboratories Inc. | compostos derivados de heteroarila bicíclica, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos, adesivo transdérmico compreendendo a dita composição e uso terapêutico dos compostos e composição |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631163B2 (de) * | 1976-07-10 | 1978-06-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| JPS63190880A (ja) * | 1986-09-09 | 1988-08-08 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 新規ｎ−ベンゾチアゾリル−アミド類及び殺虫剤 |
| US4826860A (en) * | 1987-03-16 | 1989-05-02 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents |
-
1989
- 1989-12-13 EP EP89403460A patent/EP0374041B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 ES ES89403460T patent/ES2043070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 DE DE8989403460T patent/DE68901859T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-14 NO NO895032A patent/NO173061C/no unknown
- 1989-12-14 IE IE400889A patent/IE64657B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 FI FI895983A patent/FI93108C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 DK DK633489A patent/DK169383B1/da active
- 1989-12-14 CA CA002005592A patent/CA2005592A1/fr not_active Abandoned
- 1989-12-15 PT PT92606A patent/PT92606B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 JP JP1324123A patent/JPH0749425B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920400194T patent/GR3004937T3/el unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| US5985855A (en) | 1996-09-27 | 1999-11-16 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using NAALADase inhibitors |
| US6004946A (en) | 1996-09-27 | 1999-12-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US6413948B1 (en) | 1996-09-27 | 2002-07-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of effecting a neuronal activity in an animal using naaladase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK633489A (da) | 1990-06-16 |
| FI93108B (fi) | 1994-11-15 |
| GR3004937T3 (da) | 1993-04-28 |
| PT92606A (pt) | 1990-06-29 |
| JPH02223571A (ja) | 1990-09-05 |
| NO173061C (no) | 1993-10-20 |
| DE68901859T2 (de) | 1993-01-14 |
| FI895983A0 (fi) | 1989-12-14 |
| EP0374041B1 (fr) | 1992-06-17 |
| IE894008L (en) | 1990-06-15 |
| NO895032D0 (no) | 1989-12-14 |
| DE68901859D1 (de) | 1992-07-23 |
| ES2043070T3 (es) | 1993-12-16 |
| PT92606B (pt) | 1995-09-12 |
| FI93108C (fi) | 1995-02-27 |
| EP0374041A1 (fr) | 1990-06-20 |
| CA2005592A1 (fr) | 1990-06-15 |
| NO895032L (no) | 1990-06-18 |
| NO173061B (no) | 1993-07-12 |
| JPH0749425B2 (ja) | 1995-05-31 |
| DK633489D0 (da) | 1989-12-14 |
| IE64657B1 (en) | 1995-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5236940A (en) | Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation | |
| JP3478852B2 (ja) | ジフェニルオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールのアデノシン再吸収阻害誘導体 | |
| DK169383B1 (da) | Lægemidler indeholdende 2-aminobenzothiazolforbindelser, 2-amino-benzothiazolforbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling og anvendelse af 2-aminobenzothiazolforbindelser til fremstilling af lægemidler. | |
| CA3047404A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
| SE435837B (sv) | 4-amino-3-kinolinkarboxylsyror och estrar derav med antisekretorisk och anti-ulceros aktivitet | |
| IL280719B2 (en) | Transglutaminase 2 (TG2) inhibitors | |
| KR20020047331A (ko) | 인데노-, 나프토- 및 벤조사이클로헵타-디하이드로티아졸유도체, 이의 제조 및 식욕억제성 의약으로서의 이의 용도 | |
| AU2013276165B2 (en) | Tricyclic compounds as KAT II inhibitors | |
| US5411955A (en) | Thiadiazinecarboxamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals | |
| DK169921B1 (da) | 2-Iminobenzothiazolin-forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, lægemidler med indhold deraf og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler. | |
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5795903A (en) | 6-polyfluoroalkoxy-and 6-polyfluoroalkyl-2-aminobenzothiazole derivatives | |
| FR2761071A1 (fr) | Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| SK278012B6 (en) | Thienopyrane derivatives, method of their production and their use | |
| SE461041B (sv) | 4-hydroxi-3-kinolein-karboxylsyraderivat, substituerade i 2-staellning, framstaellning daerav, anvaendning daerav som laekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat | |
| CA2048959C (en) | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives | |
| EP0286041A1 (en) | Imidazothiadiazine derivatives, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| FI102276B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi | |
| JPH0495071A (ja) | カルバミン酸誘導体 | |
| JP4436460B2 (ja) | チアゾロベンゾ複素環、それらの製造及びそれらを含有する医薬 | |
| AU687414B2 (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists | |
| FR2649705A2 (fr) | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation | |
| KR101088880B1 (ko) | 케토-아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| FR2649703A1 (fr) | Derives d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| JPH0587070B2 (da) |