FI93108B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-bentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-bentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93108B FI93108B FI895983A FI895983A FI93108B FI 93108 B FI93108 B FI 93108B FI 895983 A FI895983 A FI 895983A FI 895983 A FI895983 A FI 895983A FI 93108 B FI93108 B FI 93108B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- hydrogen atom
- polyfluoroalkoxy
- formula
- benzothiazolamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
931 08
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-bentsotiatsolii-nijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-5 ten, lääkeaineina käyttökelpoisten yhdisteiden ja niiden epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi R3 15 jossa F*! esittää polyfluorialkoksi-, 2,2,2-trifluorietyy-li-, pentafluorietyyli-, tert.-butyyli- tai trimetyylisi-lyyliradikaalia ja R2 ja R3 esittävät vetyatomia, tai R: esittää polyfluorialkoksiradikaalia, R2 esittää 20 vetyatomia ja R3 esittää alkyyli-, amino- tai fenyylialkyy- liradikaalia, tai
Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia, R2 esittää aminoryhmää ja R3 esittää vetyatomia lukuunottamatta 6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatso-25 liamiini, jolloin alkyyli- ja alkoksiosat tai alkyyli- ja alkoksiradikaalit sisältävät 1-4 hiiliatomia suoraket-juisena tai haaroittuneena.
Parhaita polyfluorialkoksiradikaaleja ovat penta-30 fluorietoksi-, 2,2,2-trifluorietoksi-, 1,1,2,2-tetrafluo- ‘ rietoksi-, trifluorimetoksi- ja 2,2,3,3,3-pentafluoripro- poksiradikaalit.
Ellei toisin mainita, alkyyli- ja alkoksiosat tai alkyyli- ja alkoksiradikaalit sisältävät 1-4 hiiliatomia 35 suoraketjuisena tai haaroittuneena.
93108 2
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, paitsi 6-trifluori-tiometyyli- ja 6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatsoliamiini, ovat uusia.
6-trifluoritiometyyli-2-bentsotiatsoliamiini on ku-5 vattu julkaisussa Zh. Obshch. Khim., 22, 2216 (1952) (Chem. Abst. 47, 4771 c) ja 33(7), 2301 (1963), mutta mitään farmakologista ominaisuutta ei mainittu tälle yhdisteelle.
Läheistä tekniikan tasoa edustavat myös julkaisut 10 EP 50 551 ja EP 282 971.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa
Rj esittää polyfluorialkoksi-, tert.-butyyli-, 2,2,2-trifluorietyyli- tai pentafluorietyyliradikaalia ja R2 ja R3 esittävät vetyatomia, tai 15 Rj esittää polyfluorialkoksiradikaalia, R2 esittää vetyatomia ja R3 esittää alkyyli- tai fenyylialkyyliradi-kaalia, voidaan valmistaa saattamalla bromi ja alkalime-tallitiosyanaatti reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: 20 «2—11 JLnh2 (II) 25 jossa Rx, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liu-ottimessa, kuten etikkahapossa, noin 20 °C:n lämpötilassa. Alkalimetallitiosyanaattina käytetään mieluiten ka-liumtiosyanaattia.
30 Kaavan (II) mukaisia amiineita voidaan valmistaa * soveltamalla tai käyttämällä menetelmiä, joita on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 29, 1 (1964); Beilsteinissa 12,1166, US-patenteissa nro 3 920 444, 2 436 100, DE-pa-tenteissa nro 3 195 926, 2 606 982, EP-patentissa 205 821 35 ja esimerkeissä.
Il 93108 3
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa ^ esittää trimetyylisilyyliradikaalia ja R2 ja R3 esittävät vetyatomia, voidaan valmistaa saattamalla klooritrimetyylisilaani reagoimaan N,N-bistrimetyylisilyyli-2-bentsotiatsoliamii-5 nin 6-asemassa litiumilla substituoidun johdannaisen kanssa, joka on valmistettu saattamalla butyylilitium ja kloo-ritrimetylisilaani reagoimaan 6-bromi-2-bentsotiatsoli-amiinin kanssa ja hydrolysoimalla N,N-bistrimetyylisilyy-liryhmä.
10 Nämä reaktiot suoritetaan erottamatta litiumia si sältävää johdannaista inertissä liuottimessa, kuten hek-saanissa, tetrahydrofuraanissa tai näiden liuottimien seoksessa lämpötilassa, joka on -70 °C:n ja seoksen kiehumispisteen välillä.
15 6-bromi-2-bentsotiatsoliamiinia voidaan valmistaa käyttämällä Beilsteinissa, 27,184, kuvattua menetelmää.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R3 esittää polyfluorialkoksiradikaalia ja joko R2 esittää aminoryhmää ja R3 vetyatomia tai R2 esittää vetyatomia ja R3 aminoryh- 20 mää, voidaan valmistaa pelkistämällä johdannainen, jonka kaava on: s I H V"™2 R2—L il /f (III) 25 «3 jossa Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia ja joko R2 esittää nitroryhmää ja R3 vetyatomia tai R2 esittää vety- 30 atomia ja R3 nitroryhmää.
| Tämä pelkistäminen suoritetaan yleensä raudan ja kloorivetyhapon avulla alkoholissa, kuten etanolissa tai metanolissa liuottimen kiehumislämpötilassa.
93108 4
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa nitraamalla vastaava 6-polyfluorialkoksi-2-bentsotiatsoli-amiini ja erottamalla nämä kaksi yhdistettä.
Tämä nitraus suoritetaan yleensä sulfotyppihappo-5 seoksen avulla noin 0 eC:n lämpötilassa.
6-polyfluorialkoksi-2-bentsotiatsoliamiinia voidaan valmistaa käyttämällä ja soveltamalla menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).
10 Erilaisilla edellä kuvatuilla mentelmillä valmis tettuja reaktioseoksia käsitellään klassisten fysikaalisten tai kemiallisten menetelmien mukaisesti (haihdutus, uutto, tislaus, kiteytys, kromatografia, suolan muodostus .. . ) 15 Vapaan emäksen muodossa esiintyvät kaavan (I) mu kaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa happoadditio-suoloiksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten alkoholilla, ketonilla, eetterillä tai klooratulla liuottimena.
20 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suo loilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Nämä yhdisteet vaikuttavat glutamaatin aiheuttamiin kouristuksiin ja ovat siten hyödyllisiä hoidettaessa ja ehkäistäessä kouristusilmiöitä, skitsofreniahäiriöitä ja : 25 etenkin skitsofrenian vajaamielisyysmuotoja, unihäiriöitä, aivojen iskemiaan liittyviä ilmiöitä sekä neurologisia tautitiloja, joissa glutamaatti voi olla syypää, kuten Alzheimerin taudissa, Huntingtonin taudissa, lateraalisessa amyotrofisessa skleroosissa ja olivo-ponto-cerebellum- 30 atrofiässä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus glutamaatin aiheuttamiin kouristuksiin on määritetty I.P. LAPINin kuvaamalla tekniikalla, J. Neural. Transmission, voi. 54, 229 - 238 (1982); glutamaatin injektio aivokammionsisäi- 35 sesti suoritettiin tekniikalla, jonka ovat kuvanneet R.
Il 93108 5 CHERMAT ja P. SIMON,J. Pharmacol. (Paris), vol.6, 489 -492 (1975). Niiden LD50 on pienempi tai yhtäsuuri kuin 10 mg/kg i.p.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on vähäinen tok-5 sisuus. Niiden LDS0 on suurempi kuin 60 mg/kg i.p. hiirillä.
Erityisen mielenkiintoisia ovat seuraavat yhdisteet: 6-pentafluorietoksi-2-bentsotiatsoliamiini, 10 6-tert-butyyli-2-bentsotiatsoliamiini, 6-trifluorimetoksi-2,5-bentsotiatsolidiamiini, 6-trifluorimetoksi-2,4-bentsotiatsolidiamiini.
Lääkinnälliseen käyttöön voidaan käyttää kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sellaisenaan tai farmaseuttisesti hy-15 väksyttävinä suoloina eli ei-toksisina käyttöannoksina.
Esimerkkeinä näistä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, kuten hydroklori-di, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, asetaatti, propio-20 naatti, sukkinaatti, bentsoaatti, fumaraatti, malaatti, oksalaatti, metaanisulfonaatti, isetionaatti, teofyllin-asetaatti, salisylaatti, fenolftalinaatti ja metyleeni-bis-B-oksinaftoaatti.
Seuraavat esimerkit osoittavat, kuinka keksintö 25 voidaan toteuttaa käytännössä.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa on 4,8 g 4-pentafluorietoksiani-liinia 35 cm3:ssä etikkahappoa, lisätään argonvirran alla 8,15 g kaliumtiosyanaattia ja sekoitetaan 10 minuutin ajan 30 noin 20 °C:n lämpötilassa. Näin saatuun liuokseen kaadetaan tipottain 35 minuutin aikana liuos, jossa on 1,1 cm3 bromia 10 cm3:ssä etikkahappoa 22 - 42 °C:n lämpötilassa; sitten sekoitetaan 20 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veden ja jään seokseen 35 (250 cm3), se tehdään emäksiseksi kaikkiaan 50 cm3:llä 28- %:ista ammoniakkia ja uutetaan 2 kertaa kaikkiaan 93108 6 250 cm3:llä etyyliasetaattia. Dekantoinnin jälkeen orgaaninen liuos pestään tislatulla vedellä, kunnes pH on 8, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan 50 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 5 2,7 kPa). Saatu yhdiste (6,3 g) puhdistetaan silikageeli- pylväskromatografialla (650 g, raekoko: 0,063 - 0,200 mm) eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50 - 50 tilavuuksina) ja kiteytetään uudelleen 400 cm3:stä kiehuvaa sykloheksaania. Näin saadaan 3,25 g 6-pentafluo-10 rietoksi-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 156 °C:ssa.
4-pentafluorietoksianiliinia voidaan valmistaa W.- A. SHEPPARDin kuvaamalla menetelmällä, J. Org. Chem., 29,1 (1964).
Esimerkki 2 15 Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöainei na 14,9 g 4-tert-butyylianiliinia, 38,8 g kaliumtiosya-naattia ja 5,1 cm3 bromia 150 cm3:ssä etikkahappoa. Kun on puhdistettu silikageelipylväskromatografiällä (700 g, raekoko: 0,063 - 0,200 mm) eluoimalla sykloheksaani-etyyli-20 asetaatti-seoksella (40 - 60 tilavuuksina) ja kiteytetty uudelleen 450 cm3:stä kiehuvaa sykloheksaania, saadaan 12,2 g 6-tert-butyyli-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 146 °C:ssa.
4-tert-butyylianiliinia voidaan valmistaa menetel-25 mällä, joka on kuvattu teoksessa Beilstein 12, 1166.
Esimerkki 3
Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 4-(2,2,2-trifluorietoksiJaniliinia, kaliumtiosyanaattia ja bromia etikkahapossa, jolloin saadaan 6-(2,2,2-trifluo-30 rietoksi-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 134 °C:ssa.
4-(2,2,2-trifluorietoksiJaniliinia voidaan valmistaa US-patentissa nro 3 920 444 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 4 -70 eC:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 6,8 g 35 6-bromi-2-bentsotiatsoliamiinia 100 cm3:ssä vedetöntä tet-
II
93108 7 rahydrofuraania, lisätään argonvirran alla ja sekoittaen 46 cm3 1,6M n-butyylilitiumliuosta heksaanissa. Liuoksen lämpötilan annetaan sitten nousta 0 eC:seen ja siihen lisätään liuos, jossa on 9,3 cm3 klooritrimetyylisilaania 5 10 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. Kun liuoksen läm pötila on noussut noin 20 eC:seen, sitä pidetään kiehumispisteessä pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti 30 minuuttia. Sitten jäähdytetään noin -10 °C:seen ennen kuin lisätään 19 cm3 samaa n-butyylilitiumliuosta ja annetaan lämpötilan 10 nousta noin 0 °C:seen. Saatuun kirkkaanpunaiseen liuokseen lisätään liuos, jossa on 4,7 cm3 klooritrimetyylisilaania 10 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania ja annetaan liuoksen lämpötilan nousta noin 20 °C:seen. Sitten kuumennetaan kiehumispisteessä pystyjäähdyttäjän alla 4 tun-15 tia 30 minuuttia. Kun liuos on jäähtynyt noin 20 °C:seen, reaktioseos kaadetaan 100 cm3:iin vettä pitämällä lämpötila alle 25 °C ja liuos tehdään emäksiseksi ammoniakilla. Alempi vesifaasi uutetaan 4 kertaa kaikkiaan 200 cm3:llä dikloorimetaania, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan 20 magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu oranssinvärinen öljy (10,1 g) kromatografoidaan 2 kertaa silikageelipylväällä eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (40 - 60 tilavuuksina). Näin saadaan 25 talteen 0,55 g kiinteätä valkoista ainetta, joka hienonnetaan 10 cm3:ssä petrolieetteriä (40 - 65 °C), jolloin saadaan sentrifugoinnin ja alennetussa paineessa suoritetun kuivauksen jälkeen (2 tuntia 50eC:ssa 1 mmHg; 0,13 kPa) 0,45 g 6-trimetyylisilyyli-2-bentsotiatsoliamii-30 nia, joka sulaa 140 eC:ssa.
6-bromi-2-bentsotiatsoliamiinia voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu kirjassa BEILSTEIN 27, 184.
Esimerkki 5
Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöainei-35 na 3,85 g 4-trifluoritiometyylianiliinia, 7 g kaliumtio- 93108 8 syanaattia ja 1 cm3 bromia 30 cm3:ssä etikkahappoa. Tummanruskea raakatuote liuotetaan 250 cm3:iin etikkahappoa 80 °C:ssa ja saatua liuosta käsitellään 0,4 g:11a aktiivihiiltä ja suodatetaan; suodos jäähdytetään noin 5 10 eC:seen, laimennetaan 150 cm3:llä vettä ja tehdään emäk siseksi 400 cm3:llä 28-%:ista ammoniakkia. Saatu sakka sentrifugoidaan, kuivataan ilmassa ja kiteytetään uudestaan seoksesta, jossa on 250 cm3 sykloheksaania ja 30 cm3 isopropyylioksidia. Näin saadaan 2,9 g 6-trifluoritiome-10 tyyli-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 155 °C:ssa.
4-trifluoritiometyylianiliinia voidaan valmistaa US-patentissa nro 2 436 100 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 6
Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöainei-15 na 0,65 g 4-trifluorimetoksi-2-metyylianiliinia, 1,3 g kaliumtiosyanaattia ja 0,35 cm3 bromia 12 cm3:ssä etikka-happoa. Kun on puhdistettu silikageelipylväällä (200 g; raekoko: 0,063 - 0,200 mm) eluoimalla sykloheksaani-etyy-liasetaattiseoksella (50 - 50 tilavuuksina), saatu kiinteä 20 aine (0,65 g) hienonnetaan 20 cm3:ssä sykloheksaania, sentrifugoidaan ja kuivataan 60 °C:ssa alennetussa paineessa (1 mmHg; 0,13 kPa), jolloin saadaan 0,6 g 4-metyyli-6-tri-fluorimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 162 °C:ssa.
25 4-trifluorimetoksi-2-metyylianiliinia voidaan val mistaa DE-patentissa nro 3 195 926 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 7
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 2 tuntia kiehumispisteessä seosta, jossa on 7,2 g 6-trifluorimetoksi-30 5-nitro-2-bentsotiatsoliamiinia, 25 cm3 vettä, 8,7 g rauta jauhetta ja 1,1 cm3 väkevää kloorivetyhappoa (d = 1,19). Kun liuos on jäähtynyt noin 20 °C:seen, se tehdään emäksiseksi 10 cm3:llä 28-%:ista ammoniakkia ja uutetaan 4 kertaa kaikkiaan 350 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos 35 haihdutetaan 50°C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 93108 9 2,7 kPa). Saatu yhdiste (6,4 g) puhdistetaan silikageeli-pylväskromatografialla (800 g, raekoko: 0,063 - 0,200 mm) eluoimalla etyyliasetaatti-sykloheksaaniseoksella (90 - 10 tilavuuksina) ja kiteytetään uudestaan 320 cm3:stä toluee-5 nia. Näin saadaan 4 g 6-trifluorimetoksi-2,5-bentsotiat-solidiamiinia, joka sulaa 175 eC:ssa.
6-trifluorimetoksi-5-nitro-2-bentsotiatsoliamii-nia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 11,7 g:aan -1 eC: seen jäähdytettyä 6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatso-10 liamiinia lisätään tipottain mekaanisesti sekoittaen sul-fotyppihapposeosta, joka on jäähdytetty noin 5 eC:seen ja valmistettu käyttämällä lähtöaineina 20 cm3 väkevää rikkihappoa (d = 1,83) ja 10 cm3 väkevää typpihappoa (d = 1,42). Lisäyksen aikana (25 minuuttia) reaktioseoksen lämpötila 15 pidetään alle 5 °C:ssa ja lisäyksen loputtua sekoitusta jatketaan 30 minuutin ajan 0-2 °C:ssa. Reaktiotuote kaadetaan sitten veden ja jään seokseen (150 cm3) ja se tehdään emäksiseksi 75 cm3:llä 28-%:ista ammoniakkia. Saatu keltainen sakka sentrifugoidaan, joka on 6-trifluorime-20 toksi-5-nitro-2-bentsotiatsoliamiinin ja 6-trifluorimetok- si-4-nitro-2-bentsotiatsoliamiinin seos. Silikageeli-pylväskromatografian jälkeen (1 kg; raekoko: 0,062 0,200 mm) eluoituna sykloheksaani-etyyliasetaattiseoksella (60 - 40 tilavuuksina) saadaan 9,45 g 6-trifluorimetoksi-’ 25 5-nitro-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 260 °C:ssa ja 0,9 g 6-trifluorimetoksi-4-nitro-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 260 °C:n yläpuolella [Rf = 0,28; silikageeli-ohutlevykromatografia, liuotin: sykloheksaani-etyyliase taatti (50-50 tilavuuksina)]. 6-trifluorimetoksi-2-bent-30 sotiatsoliamiinia voidaan valmistaa menetelmällä, jonka L.M. YAGUPOLSKII työtovereineen ovat kuvanneet, Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).
Esimerkki 8
Tehdään kuten esimerkissä 7 käyttämällä lähtöainei-35 na 6-trifluorimetoksi-4-nitro-2-bentsotiatsoliamiinia, 93108 10 rautajauhetta, väkevää kloorivetyhappoa ja 50-%:ista etanolia vedessä (til/til). Silikageelipylväskromatografian jälkeen eluoituna sykloheksaani-etyyliasetaattiseoksella (10 - 90 tilavuuksina) saadaan talteen valkoista kiinteätä 5 ainetta (1,5 g), joka kiteytetään uudelleen 130 cm3:stä to-lueenia, jolloin saadaan 1 g 6-trifluorimetoksi-2,4-bent-sotiatsolidiamiinia, joka sulaa 206 °C:ssa.
Esimerkki 9
Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaine!-10 na 4-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)aniliinia, 18,5 g kalium-tiosyanaattia, 2,4 cm3 bromia ja 80 cm3 etikkahappoa. Si-likageelipylväskromatografiän jälkeen (1 kg; raekoko: 0,062 - 0,200 mm) eluoituna sykloheksaani-etyyliasetaatti-seoksella (50 - 50 tilavuuksina) sekä uudelleenkoteyttämi-15 sen jälkeen 22 cm3:stä tolueenia saadaan 2 g 6-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 161 °C:ssa. 4-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)aniliinia voidaan valmistaa W.A. SHEPPARDin kuvaamalla menetelmällä, J. Org. Chem. 29,1 (1964).
20 Esimerkki 10
Liuokseen, jossa on 2,1 g 4-(2,2,2-trifluorietyy-li)aniliinia 25 cm3:ssä etikkahappoa, lisätään 2,3 g ka-liumtiosyanaattia ja sekoitetaan 10 minuuttia noin 20 °C:n lämpötilassa. Näin saatuun liuokseen kaadetaan tipoit-• 25 tain 35 minuutin aikana liuos, jossa on 0,6 cm3 bromia 30 cm3:ssä etikkahappoa noin 20 - 35 °C:n välillä. Sitten sekoitetaan 16 tuntia noin 20 eC:n lämpötilassa. Reaktio-seos kaadetaan veden ja jään seokseen (150 cm3), liuos tehdään emäksiseksi 35 cm3:llä 28-%lista ammoniakkia ja uute-30 taan 3 kertaa kaikkiaan 170 cm3:llä etyyliasetaattia. De-kantoinnin jälkeen orgaaninen liuos pestään tislatulla vedellä, kunnes pH on 8, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan 50 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Kun on puhdistettu ensim-35 mäisellä silikageelipylväällä eluoimalla sykloheksaanin ja li 93108 11 etyyliasetaatin seoksella (50 - 50 tilavuuksina), saadaan beigenväristä kiinteää ainetta (1,7 g), joka sulaa 175 °C:ssa ja joka kromatografoidaan silikageelipylväässä käyttämällä eluointiin tällä kertaa dikloorimetaanin ja 5 etyyliasetaatin seosta (50 - 50 tilavuuksina). Näin saadaan talteen 0,8 g 6-(2,2,2-trifluori)etyyli-2-bentsotiat-soliamiinia, joka sulaa 186 °C:ssa.
4-(2,2,2-trifluorietyyli)aniliinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: liuokseen, jossa on 3,8 g 4- 10 (2,2,2-trifluorietyyli)nitrobentseeniä 20 cm3:ssä etanolia, lisätään 0,17 g 10-%:sesti palladoitua hiiltä ja kaadetaan tipottain 20 minuutin aikana sekoittaen liuos, jossa on 1,8 cm3 hydratsiinihydraattia 10 cm3:ssä etanolia; seosta kuumennetaan sitten pystyjäähdyttäjän alla 15 minuuttia ja 15 annetaan lämpötilan laskea noin 20 °C:seen. Katalysaatori suodatetaan, suodos konsentroidaan puoleen alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), lisätään 30 cm3 vettä ja uutetaan kaikkiaan 200 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, 20 haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) ja haihdutusjäännös (2,7 g) puhdistetaan silikageelipylväs-kromatografiällä eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (70 - 30 tilavuuksina). Näin saadaan 2,3 g 4-(2,2,2-trifluorietyyli)aniliinia keltaisena öljy-25 nä, joka käytetään suoraan seuraavassa rengasrakenteen muodostuksessa.
4-(2,2,2-trifluorietyyli)aniliinia voidaan valmistaa menetelmillä, joita ovat kuvanneet S.A. FUQUA työtovereineen, J. Org. Chem., 30, 1027 (1965), L.M. YAGUPOLSKII 30 työtovereineen, Synthesis, (11), 932 (1980), I. KUMADAKI työtovereineen, J. Org. Chem., 53, 3637 (1988).
Esimerkki 11
Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 14,6 g 4-pentafluorietyylianiliinia, 14 g kaliumtiosya-35 naattia ja 3,6 cm3 bromia 150 cm3:ssä etikkahappoa. Sili- * 93108 12 kageelipylväskromatografian jälkeen eluoltuna sykloheksaa-nin ja etyyliasetaatin seoksella (50 - 50 tilavuuksina) saadaan keltaista kiinteätä ainetta (17 g), joka muutetaan hydrokloridiksi saattamalla se reagoimaan kloorivetyhap-5 poisen etyylieetteriliuoksen kanssa. Saatu sakka (16 g) kiteytetään uudestaan seoksesta, jossa on 100 cm3 asetonia ja 60 cm3 etanolia: Näin saadaan 3,8 g 6-pentafluorietyy- li-2-bentsotiatsoliamiinin hydrokloridia, joka sulaa 191 eC:ssa.
10 4-pentafluorietyylianiliinia voidaan valmistaa DE- patentissa nro 2 606 982 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 12
Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 2 g 2-dimetyyliamino-4-trifluorimetoksianiliinia, 3,5 g 15 kaliumtiosyanaattia liuotettuna 30 cm3:iin etikkahappoa ja 1,45 g (0,47 cm3) bromia. Sekoitusta jatketaan 12 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin 80 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös liuotetaan 100 cm3:iin vettä ja pH säädetään 9 -20 10:een väkevällä natriumhydroksidilla (10N). Kun on uutettu kaksi kertaa 50 cm3:llä etyyliasetaattia, pesty yhdistetyt faasit kaksi kertaa 20 cm3:llä vettä, kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), 25 eristetään öljy, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelipylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaani-metanoli- seoksella (99-1 tilavuuksina). Eristetään kiinteä aine, joka liuotetaan 30 cm3:iin etyylieetteriä ja siihen lisä-30 tään kloorivetyhappoista (6,2N) eetteriä, kunnes täydellinen saostuminen tapahtuu. Näin eristetään 0,7 g 4-dime-tyyliamino-6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinia di-hydrokloridina, joka sulaa 184 eC:ssa.
2-dimetyyliamino-4-trifluorimetoksianiliinia voi-35 daan valmistaa seuraavalla tavalla: 2,9 g 2-dimetyyliami- 93108 13 asetanilidia lisätään O eC:n lämpötilassa voimakkaasti sekoittaen 755 cm3 väkevää rikkihappoa (10N). Noin 20 °C:ssa suoritetun 2 tunnin sekoittamisen Jälkeen lisätään 10 °C:n lämpötilassa 1 tunnin aikana seos, jossa on 5 245 cm3 väkevää rikkihappoa (10N) ja 64 cm3 väkevää typpi happoa (IIN). Reaktioseosta sekoitetaan 12 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Tähän liuokseen lisätään noin 5 °C:ssa 2,5 litraa vettä. Näin muodostunut ruskea kiinteä aine puhdistetaan flash-kromatografialla silikageeli-10 pylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) eluoimalla dikloorimetaanilla. Näin eristetään 11,8 g 2-nitro 4-trifluorimetoksiasetanilidia, joka sulaa 63 °C:ssa.
4-trifluorimetoksiasetanilidia voidaan valmistaa 15 W.A. SHEPPARDin kuvaamalla menetelmällä, J. Org. Chem., 29(1), 1, 1964.
Esimerkki 13
Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 4 g 2-(3-dimetyyliamino)tioetyyli-4-trifluorimetoksi-20 aniliinia, 5,5 g kaliumtiosyanaattia liuotettuna 50 cm3:iin etikkahappoa ja 2,28 g (0,73 cm3) bromia. Sekoitusta jatketaan 12 tuntia tässä lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin 80 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös liuotetaan 10 cm3:iin vettä ja 25 liuoksen pH säädetään 9 - 10:een väkevällä natrium- hydroksidilla (10N). Kun on uutettu kaksi kertaa 50 cm3:llä etyyliasetaattia, pesty yhdistetyt faasit kaksi kertaa 50 cm3:llä vettä, kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu kuiviin 40 °C:ssa alennetussa 30 paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännös puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelipylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) eluoimalla 40 cm3:llä isopropyylieetteriä. Näin saadaan 3,2 g 4-(3-dimetyyliamino)tioetyyli-6-trifluorimetoksi-2-bentsotiat-35 soliamiinia, joka sulaa 123 °C:ssa.
93108 14 2-( 3-dimetyyliamino) t ioetyyll - 4 - tri f luor imetoks i -aniliinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 4,7 g 6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinia ja 14 g kalium-hydroksidia liuotettuna 25 cm3:iin vettä kuumennetaan pys-5 tyjäähdyttäjän alla kiehumislämpötilassa 12 tunnin ajan sekoittaen. Liuos jäähdytetään sitten noin 20 °C:n lämpötilaan ja lisätään 2,9 g etyyli-2-klooridimetyyliamiinin hydrokloridia. Liuosta pidetään 50 eC:n lämpötilassa 3 tunnin ajan ja jäähdytetään sitten noin 20 °C:n lämpöti-10 laan. Lisätään 50 cm3 vettä ja uutetaan kaksi kertaa 50 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistetaan flash-kro-15 matografiällä silikageelipylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) eluoimalla di-kloorimetaani-metanoliseoksella (95 - 5 tilavuuksina).
Näin saadaan 4 g 2-(3-dimetyyliamino)tioetyyli-4-tri-fluorimetoksianiliinia.
20 6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinia voidaan valmistaa L.M.YAGUPOLSKIIn ja työtovereiden kuvaamalla menetelmällä, Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).
Esimerkki 14
Liuokseen, jossa on 2,65 g 4-(2,2,3,3,3-pentafluo-, 25 ripropoksi)aniliinia 25 cm3:ssä etikkahappoa, lisätään 4,27 g kaliumtiosyanaattia ja sekoitetaan 10 minuuttia noin 20 °C:n lämpötilassa. Näin saatuun liuokseen kaadetaan tipottain 35 minuutin aikana liuos, jossa on 0,56 cm3 bromia 5 cm3:ssä etikkahappoa, noin 22 - 35 °C:n lämpöti-30 lassa, sitten sekoitetaan 16 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veden ja jään seokseen (150 cm3), tehdään emäksiseksi 35 cm3:llä 28-%:ista ammoniakkia ja uutetaan 3 kertaa kaikkiaan 170 cm3:llä etyyliasetaattia. Dekantoinnin jälkeen orgaanista liuosta pes- 93108 15 nesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan 50 eC:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu yhdiste (3,2 g) puhdistetaan silikageelipylväskromatogra-fialla (1 kg; raekoko: 0,062 - 0,200 mm) eluoimalla syklo-5 heksaani-etyyliasetaattiseoksella (50 - 50 tilavuuksina) sekä uudelleenkiteyttämällä 15 cm3:stä tolueenia. Näin saadaan 1,27 g 4-(2,2,3,3,3-pentafluoripropoksi)-2-bentso-tiatsoliamiinia, joka sulaa 147 °C:ssa.
4-(2,2,3,3,3-pentafluoripropoksi)aniliinia voidaan 10 valmistaa EP-patentissa nro 205 821 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 15
Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 3,3 g 2-metoksi-4-trifluorimetoksianiliinia, 6,2 g ka-15 liumtiosyanaattia liuotettuna 50 cm3:iin etikkahappoa ja 2,54 g (0,8 cm3) bromia. Sekoitusta pidetään yllä 12 tuntia tässä lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin 80 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös liuotetaan 10 cm3:iin vettä ja sen pH säädetään 9 -20 10:een väkevällä natriumhydroksidilla (10N). Kun on uutettu kaksi kertaa 50 cm3:lllä etyyliasetaattia, pesty yhdistetyt faasit kaksi kertaa 50 cm3:llä vettä, kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu kuiviin 40 eC:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), 25 eristetään 3,6 g 4-metoksi-6-trifluorimetoksi-2-bentso-tiatsoliamiinia, joka sulaa 195 °C:ssa.
2-metoksi-4-trifluorimetoksianiliinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 3,9 g N-(2-metoksi-4-trifluo-rimetoksifenyyli)tert-butyylikarboksiamidia, 40 cm3 väke-30 vää kloorivetyhappoa (12N) liuotettuna seokseen, jossa on 120 cm3 vettä ja 120 cm3 dioksaania, kuumennetaan pysty-jäähdyttäjän alla 12 tunnin ajan. Kun liuos on neutraloitu väkevällä natriumhydroksidilla (10N) pH ll:een ja uutettu kaksi kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia, eristetään 1(t 95108 1 ο 3,3 g 2-metoksi-4-trifluorimetoksianiliinia ruskeana öljynä.
N-(2-metoksi-4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyy-likarboksiamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5 2,25 g:aan 50-%:ista natriumhydridiä vaseliiniöljyyn dis- pergoituna ja liuotettuna 20 cm3:iin tetrahydrofuraania lisätään noin 20 °C:ssa 10,8 g N-(2-hydroksi-4-trifluori-metoksifenyyli)tert-butyylikarboksiamidia liuotettuna 100 cm3: iin tetrahydrof uraania. Liuosta sekoitetaan 1 tun-10 ti noin 20 eC:ssa ja siihen lisätään sitten 6,64 g metyyli jodidia. Liuosta sekoitetaan 12 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa. Kun on lisätty 150 cm3 vettä, uutettu 200 cm3:llä etyyliasetaattia, kuivattu orgaaninen faasi vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitu alen-15 netussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), eristetään öljy, joka puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelipyl-väässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) eluoimalla sykloheksaani-etyyliasetaattiseok-sella (95-5 tilavuuksina). Näin eristetään 3,9 g N-(2-20 metoksi-4-trifluorimetoksifenyyli )tert-butyylikarboksiami- dia öljynä.
N-( 2-hydroksi-4-trifluorimetoksifenyyli )tert-butyy- likarboksiamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 26,1 g:aan N-(4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikar- . 25 boksiamidia liuotettuna 200 cm3: iin tetrahydrof uraania li- « sätään sekoittaen 0 °C:ssa 30 minuutin aikana 86 cm3 n-bu-tyylilitiumia (1,6M heksaanissa). Seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 3 tunnin ajan. Sitten lisätään 86 cm3 tributyyli-boraattia 15 minuutin aikana ja sekoitetaan 0 eC:ssa vielä 30 15 minuutin ajan. Kun on lisätty 320 cm3 kloorivetyhappoa , (IN) noin 20 °C:ssa, sekoitusta jatketaan 12 tuntia. Kun on uutettu 100 cm3:llä etyylieetteriä, konsentroitu kuiviin 20 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), saatu jäännös liuotetaan 200 cm3:iin tetrahydrofuraania. Noin 35 20 °C:n lämpötilassa siihen lisätään seos, jossa on 110 cm3 931 08 17 hapetettua vettä (110 tilavuutta, 30 %) ja 10 cm3 kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta. Sitten tätä liuosta kuumennetaan 50 °C:ssa 1 tunti. Jäähdytetty reaktioseos liuotetaan 100 cm3:iin etyyliasetaattia. Tämä orgaaninen 5 faasi, joka on pesty kaksi kertaa 100 cm3:llä natriumtio-sulfaattia ja sitten 100 cm3:llä vettä, konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Näin eristetään 7,8 g N-(2-hydroksi-4-trifluorimetoksife-nyyli)tert-butyylikarboksiamidia, joka sulaa 172 °C:ssa. 10 N-(4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikarboksi- amidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 53,1 g:aan 4-trifluorimetoksianiliinia, joka on liuotettu 300 cm3:iin tolueenia, lisätään noin 5 eC:n lämpötilassa sekoittaen 36,2 g pyvaloyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 48 15 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa. Näin eristetään 39 g N-(4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikarboksiamidia, joka sulaa 108 °C:ssa.
Esimerkki 16
Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaine!-20 na 1,4 g 2-fenyyli-4-trifluorimetoksianiliinia, 2,1 g ka-liumtiosyanaattia liuotettuna 15 cm3:iin etikkahappoa ja 0,88 g (0,28 cm3) bromia. Sekoitusta pidetään yllä 12 tuntia tässä lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin 80 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu .· 25 jäännös liuotetaan 10 cm3:iin vettä ja sen pH säädetään 9- 10:een väkevällä natriumhydroksidilla (10N). Kun on uutettu kaksi kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia, pesty yhdistetyt orgaaniset faasit kaksi kertaa 50 cm3:llä vettä, kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdu-30 tettu kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; . 2,7 kPa), eristetään 1,1 g 4-fenyyli-6-trifluorimetoksi-2- bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 168 °C:ssa.
2-fenyyli-4-trifluorimetoksianiliinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 1,2 g N-(2-fenyyli-4-trifluo-35 rimetoksifenyyli)asetamidia, 50 cm3 natriumhydroksidia (2N) 18 93108 liuotettuna 50 cm3:iin dioksaania, kuumennetaan pystyjääh-dyttäjän alla 12 tuntia. Kun on lisätty 50 cm3 vettä, uutettu kaksi kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia ja haidu-tettu kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 5 2,7 kPa), eristetään 1,4 g 2-fenyyli-4-trifluorimetoksi- aniliinia oranssinvärisenä öljynä.
N-(2-fenyyli-4-trifluorimetoksifenyyli Jasetamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: seokseen, jossa on 1,5 g N-(2-broroi-4-trifluorimetoksifenyyli)asetamidia, 10 0,2 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia 10 cm3:ssä tolueenia, lisätään tipottain typen alla ja 25 °C:ssa 0,74 g dihydroksifenyyliboraania liuotettuna 2,5 cm3:iin metanolia. Tämä liuos kuumennetaan 80 °C:seen ja siihen lisätään 5 cm3 2M natriumkarbonaattiliuosta. Seosta sekoi-15 tetaan 6 tuntia 80 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen, kun on uutettu kaksi kertaa 10 cm3:llä etyyliasetaattia, kuivattu orgaaniset faasit magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu kuiviin 40 *C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), eristetään öljy, joka puhdistetaan flash-kroma-20 tografialla silikageelipylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) eluoimalla syklo-heksaani-etyyliasetaattiseoksella (75 - 25 tilavuuksina). Näin eristetään 1,3 g N-(2-fenyyli-4-trifluorimetoksifenyyli Jasetamidia, joka sulaa 94 °C:ssa.
25 N-(2-bromi-4-trifluorimetoksifenyyli)asetamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: seokseen, jossa on 11 g 4-trifluorimetoksiasetanilidia liuotettuna 110 cm3:iin etikkahappoa ja joka on kuumennettu 55 eC:seen, lisätään 8 g (2,8 cm3) bromia. Reaktioseosta kuumennetaan 6 tuntia 30 55 °C:ssa, jäähdytetään ja siihen lisätään 1 litra veden ja jään seosta. Näin eristetään suoraan 14 g N-(2-bro-mi-4-trifluorimetoksifenyyliJasetamidia, joka sulaa 123 eC:ssa.
II
93108 19 4-trifluorimetoksiasetanilidia voidaan valmistaa W.A. SHEPPARDin kuvaamalla menetelmällä, J. Org. Chem., 29(1), 1 (1964).
Esimerkki 17 5 Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöainei na 1,5 g 2-bentsyyli-4-trifluorimetoksianiliinia, 2,1 g kaliumtiosyanaattia liuotettuna 15 cm3:iin etikkahappoa ja 0,88 g (0,28 cm3) bromia. Sekoitusta pidetään yllä 12 tuntia tässä lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin 10 80 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös liuotetaan 10 cm3:iin vettä ja sen pH säädetään 9 -10reen väkevällä natriumhydroksidilla (10N). Kun on uutettu kaksi kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia, pesty yhdistetyt orgaaniset faasit kaksi kertaa 50 cm3:llä vettä, 15 kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), eristetään 1,3 g 4-bentsyyli-6-trifluorimetoksi- 2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 175°C:ssa.
2-bentsyyli-4-trifluorimetoksianiliinia voidaan 20 valmistaa seuraavalla tavalla: 1,7 g N-(2-bentsyyli-4- trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikarboksiamidia, 22 cm3 väkevää kloorivetyhappoa (12N) liuotettuna 35 cm3:iin vettä, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 12 tuntia. Kun liuos on neutraloitu väkevällä (10N) natriumhydroksidilla, 25 kunnes pH on 11, ja uutettu kaksi kertaa 50 cm3:llä etyyliasetaattia ja haihdutettu kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), eristetään 1,5 g 2-bentsyy-li-4-trifluorimetoksianiliinia oranssinvärisenä öljynä.
N-(2-bentsyyli-4-trif luorimetoksifenyyli) tert-bu-30 tyylikarboksiamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: seokseen, jossa on 1,1 g natriumhydridiä 50-%:isena dispersiona vaseliiniöljyssä liuotettuna 24 cm3:iin rikkihiil-tä, lisätään tipottain 11 g N-(2-hydroksifenyylimetyyli-4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikarboksiamidia liuo-35 tettuna 96 cm3:iin rikkihiiltä noin 30 - 34°C:n lämpötilas- 20 93108 sa. Liuos jätetään 1 tunniksi 25 °C:seen ja siihen lisätään tipottain 42,6 g (19 cm3) metyylijodidia. Koko seosta sekoitetaan 25 °C:ssa yli yön. Kun liuokseen on lisätty 150 cm3 kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, uutettu sitä 5 100 cm3:llä dikloorimetaania, kuivattu vedettömän magne siumsulfaatin päällä ja konsentroitu alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), eristetään 3,4 g keltaista öljyä. Tämä öljy liuotetaan suoraan 25 cm3:iin tolueenia, jossa on 0,07 g atsobisisobutyronitriiliä ja koko seos kuumen-10 netaan 80 °C:seen. Siihen lisätään tipottain typen alla 8 cm3:iin tributyylistannihydridiä. Liuos jätetään 45 minuutiksi 80 °C:seen. 30 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) tapahtuneen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös puhdistetaan flash-kromatografialla silikagee-15 lipylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) eluoimalla sykloheksaani-etyyliasetaat-tiseoksella (95-5 tilavuuksina). Näin eristetään 1,7 g N-(2-bentsyyli-4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikar-boksiamidia, joka sulaa 88 °C:ssa.
20 N-( 2-hydroksifenyylimetyyli-4-trif luorimetoksife- nyyli )tert-butyylikarboksiamidia voidaan valmistaa seuraa-valla tavalla: 15,7 g:aan N-(4-trifluorimetoksi)tert-bu-tyylikarboksiamidia, joka on liuotettu 75 cm3:iin tetra-hydrofuraania, lisätään sekoittaen 0 °C:ssa 30 minuutin 25 aikan 75 cm3 n-butyylilitiumia (1,6M heksaanissa). Seosta sekoitetaan noin 0 °C:n lämpötilassa 3 tuntia. Sitten lisätään 7 g (6,7 cm3) bentsaldehydiä ja koko seoksen annetaan seistä 12 tuntia 25 °C:ssa. Kun on lisätty 200 cm3 vettä, uutettu kaksi kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia, 30 kuivattu magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitu alen-• netussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), eristetään 14,1 g N- (2-hydroksifenyylimetyyli-4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikarboksiamidia, joka sulaa 140 °C:ssa.
Lääkekoostumukset sisältävät ainakin yhtä kaavan 35 (I) mukaista yhdistettä tai sellaisen yhdisteen suolaa t
II
95108 21 puhtaana tai valmisteena, jossa siihen on sekoitettu muita farmaseuttisesti sopivia yhdisteitä, jotka voivat olla inerttejä tai fysiologisesti vaikuttavia. Näitä lääkkeitä voidaan käyttää oraalisesti, parenteraalisesti 5 rektaalisesti tai ulkoisesti.
Kiinteinä valmisteina oraaliseen annostukseen voidaan käyttää tabletteja, pillereitä, jauheita (gelatiini-kapseleita, kapseleita) tai rakeita. Näissä valmisteissa keksinnön mukainen vaikuttava aine on sekoitettu yhteen 10 tai useampaan inerttiin laimentimeen, kuten tärkkelykseen, selluloosaan, sakkaroosiin, laktoosiin tai piimäähän. Nämä valmisteet voivat sisältää myös muitakin aineita kuin laimentimia, esimerkiksi yhtä tai useampaa liukuainetta, kuten magnesiumstearaattia tai talkkia, väriainetta, pääl-15 lystettä (pillerit) tai kiillotinta.
Nestemäisinä valmisteina oraaliseen annostukseen voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä liuoksia, suspensioita, emulsioita, siirappeja ja lääkesiirappeja, jotka sisältävät inerttejä laimentimia, kuten vettä, eta-20 nolia, glyserolia, kasviölyjä tai paraffiiniöljyä. Nämä valmisteet voivat sisältää muitakin aineita kuin laimentimia, esimerkiksi vaahdottajia, makeutusaineita, sakeu-tusaineita, makuaineita tai stabilaattoreita.
Parenteraaliseen annostukseen tarkoitettuja sterii-25 leitä valmisteita voivat olla mieluiten vesiliuokset, suspensiot tai emulsiot. Liuottimena tai kantajana voidaan käyttää vettä, propyleeniglykolia, polyetyleeniglykolia, kasviöljyjä, erityisesti oliiviöljyä, injektoitavia orgaanisia estereitä, esimerkiksi etyylioleaattia, tai muita 30 sopivia orgaanisia liuottimia. Valmisteet voivat myös sisältää lisäaineita, erityisesti vaahdottajia, isotoniseksi tekeviä liuoksia, emulgaattoreita, dispersantteja ja stabilisaattoreita. Sterilointi voidaan tehdä usealla tavalla, esimerkiksi aseptisella suodatuksella, lisäämällä 35 valmisteeseen steriloivia aineita, säteilyttämällä tai 93108 22 kuumentamalla. Niitä voidaan myös valmistaa kiinteinä steriileinä valmisteina, jotka voidaan liuottaa käyttöhet-kellä steriiliin veteen tai muuhun steriiliin injektoitavaan aineeseen.
5 Rektaaliseen annostukseen tarkoitettuja valmisteita ovat suppositorit tai rektaalikapselit, jotka sisältävät vaikuttavan aineen lisäksi täyteaineita, kuten kaakaovoi-ta, puolisynteettisiä glyseridejä tai polyetyleeniglyko-leita.
10 Ulkoiseen annostukseen tarkoitettuja valmisteita voivat olla esimerkiksi voiteet, salvat, lotionit, silmä-voiteet, suuvedet, nenätipat tai aerosolit.
Ihmisten terapiakäytössä keksinnön mukaiset valmisteet ovat erityisen hyödyllisiä hoidettaessa tai ehkäis-15 täessä kouristusilmiöitä, skitsofreniahäiriöitä ja etenkin skitsofrenian vajaamielisyysmuotoja, unihäiriöitä, aivojen iskemiaan liittyviä ilmiöitä sekä neurologisia tautitiloja, joissa glutamaatti voi olla syypää, kuten Alzheimerin taudissa, Huntingtonin taudissa, lateraalisessa amyotrofi-20 sessa skleroosissa ja oiivo-ponto-cerebellumatrofiässä.
Annokset riippuvat halutusta vaikutuksesta, hoidon kestosta ja käytettävästä annostustavasta; ne ovat yleensä 30 - 300 mg päivässä suun kautta aikuisella kerta-annoksen ollessa 10 - 100 mg vaikuttavaa ainetta.
:* 25 Yleensä lääkäri määrää sopivan annostuksen hoidet tavan potilaan iän, painon ja muiden tekijöiden perusteella.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisia valmisteita.
30 Esimerkki A
Valmistetaan tavanomaisella tekniikalla kapseleita, joissa on 50 mg vaikuttavaa ainetta ja seuraava koostumus: 93108 23 -6-pentafluorietoksi-2-bentsotiatsoliamiinia........50 mg -selluloosaa........................................18 mg -laktoosia..........................................55 mg -kolloidista piimaata................................1 mg 5 -natriumkarboksimetyylitärkkelystä..................10 mg -talkkia............................................10 mg -magneslumstearaattla................................1 mg
Esimerkki B
10 Valmistetaan tavanomaisella tekniikalla tabletteja, joissa on 50 mg vaikuttavaa ainetta ja joiden koostumus on seuraava: -6-tert-butyyli-2-bentsotiatsoliamiinia..............50mg -laktoosia..........................................104mg 15 -selluloosaa.........................................40mg -polyvidonia.........................................lOmg -natriumkarboksimetyylitärkkelystä...................22mg -talkkia............................... lOmg -magneslumstearaattla.................................2 mg 20 -kolloidista piimaata.................................2 mg -hydroksimetyyliselluloosan, glyseriinin, titaanioksidin seosta (72-3,5-24,5).....kunnes tabletin paino on kaikkiaan 245 mg
·. 25 Esimerkki C
Valmistetaan injektoitava liuos, joka sisältää 10 mg vaikuttavaa ainetta ja jonka koostumus on seuraava: -6-trimetyylisilyyli-2-bentsotiatsoliamiinia........10 mg -bentsoehappoa......................................80 mg 30 -bentsyylialkoholia...............................0,06 cm3 -natriumbentsoaattia................................80 mg -95 % etanolia.....................................0,4 mg -natriumhydroksidia.................................24 mg -propyleeniglykolia................................1,6 cm3 35 -vettä...................................ad..........4 cm3 24 931 08
Seuraavassa taulukossa esitetyistä vertailukoetu-loksista ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteiden edullinen terapeuttinen vaikutus julkaisusta EP 282 971 tunnettuihin yhdisteisiin nähden (koemenetelmät on kuvattu edellä si-5 vuilla 4 ja 5). Tuloksista havaitaan erityisesti, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on korkeampi terapeuttinen indeksi kuin vertailuyhdisteillä. Korkea terapeuttisen indeksin arvo kuvaa tehokasta antiglutamaattivaikutusta, joka on suhteellisen myrkytön.
* li 93108 25
Taulukko
Tutkitut Antigluta- Toksisuus Terapeuttinen yhdisteet maattiaktii- LD^q indeksi visuus ld50^ed50 ED50
Keksinnön raukaiset yhdisteet
Esimerkki nro 1 2,5 120 48 2 4 130 32,5 3 6,5 160 24,6 4 5 ei-toksinen ·> 16 80:ssa 5 8 120 15 6 6,5 130 20 7 3,1 147 47,4 8 2 ei-toksinen ^ 80 80:ssa 9 8,5 ei-toksinen >18,8 160:ssa 10 8 ei-toksinen >20 .· 160:ssa 11 2,5 55 22 14 7,5 ei-toksinen >21,3 160:ssa 17 10 ei-toksinen >16 160:ssa
Julkaisun EP 282 971 mukainen yhdiste
Esimerkki 1 (isopropyyli) 15 60 4
Yhdiste 9 (taulukko) 3,2 46 14,3
Claims (2)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten yhdisteiden ja niiden epäorgaanisen tai 5 orgaanisen hapon kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi :=ζΧ>- » R3 jossa
15 R3 esittää polyfluorialkoksi-, 2,2,2-trifluorietyy- li-, pentafluorietyyli-, tert.-butyyli- tai trimetyylisi-lyyliradikaalia ja R2 ja R3 esittävät vetyatomia, tai Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia, R2 esittää vetyatomia ja R3 esittää alkyyli-, amino- tai fenyylialkyy-20 liradikaalia, tai Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia, R2 esittää aminoryhmää ja R3 esittää vetyatomia lukuunottamatta 6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatso-liamiini, .· 25 jolloin alkyyli- ja alkoksiosat tai alkyyli- ja alkoksiradikaalit sisältävät 1-4 hiiliatomia suoraket-juisena tai haaroittuneena, tunnettu siitä, että: A - kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa
30 Ri esittää polyfluorialkoksi-, 2,2,2-trifluorietyy li-, pentafluorietyyli- tai tert.-butyyliradikaalia ja R2 ja R3 esittävät vetyatomia, tai Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia, R2 esittää vetyatomia ja R3 esittää alkyyli- tai fenyylialkyyliradi-35 kaalia, saatetaan bromi ja alkalimetallitiosyanaatti reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: II 27 9 3 1 08 R2-JI (ii) 5 r3 jossa Rj, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tuote eristetään ja muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa;
10 B - kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, joissa Rt esittää trimetyylisilyyliradikaalia ja R2 ja R3 esittävät vetyatomia, saatetaan klooritrimetyylisilaani reagoimaan N,N-bistrimetyylisilyyli-2-bentsotiatsoliamii-nin 6-asemassa litiumilla substituoidun johdannaisen kans-15 sa ja sitten tuote hydrolysoidaan ja eristetään ja muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa; C - kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia ja R2 20 esittää aminoryhmää ja R3 vetyatomia tai R2 esittää vety-atomia ja R3 aminoryhmää, pelkistetään johdannainen, jonka kaava on: 25 r3 jossa Ri esittää polyfluorialkoksiradikaalia ja R2 esittää 30 nitroryhmää ja R3 vetyatomia tai R2 esittää vetyatomia ja R3 nitroryhmää, tuote eristetään ja muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 93108
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa polyfluorialkoksiradikaali on penta-fluorietoksi-, 2,2,2-trifluorietoksi-, 1,1,2,2-tetrafluo-5 rietoksi-, trifluorimetoksi- tai 2,2,3,3,3-pentafluoripro-poksiradikaali. 29 95*08
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8816548 | 1988-12-15 | ||
| FR8816548A FR2640624B1 (fr) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation |
| FR8909484 | 1989-07-13 | ||
| FR8909484A FR2649705B2 (fr) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895983A0 FI895983A0 (fi) | 1989-12-14 |
| FI93108B true FI93108B (fi) | 1994-11-15 |
| FI93108C FI93108C (fi) | 1995-02-27 |
Family
ID=26227051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895983A FI93108C (fi) | 1988-12-15 | 1989-12-14 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-bentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0374041B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0749425B2 (fi) |
| CA (1) | CA2005592A1 (fi) |
| DE (1) | DE68901859T2 (fi) |
| DK (1) | DK169383B1 (fi) |
| ES (1) | ES2043070T3 (fi) |
| FI (1) | FI93108C (fi) |
| GR (1) | GR3004937T3 (fi) |
| IE (1) | IE64657B1 (fi) |
| NO (1) | NO173061C (fi) |
| PT (1) | PT92606B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2684992B1 (fr) * | 1991-12-13 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation d'amino-2 nitro-7 benzothiazoles. |
| FR2684993B1 (fr) * | 1991-12-13 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives d'amino-2 nitro-4 benzothiazole et intermediaires. |
| FR2714828B1 (fr) * | 1994-01-12 | 1996-02-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application du riluzole dans le traitement des maladies mitochondriales. |
| FR2726271B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 6-polyfluoroalcoxy-2-aminobenzothiazole |
| FR2741803A1 (fr) * | 1995-12-01 | 1997-06-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de 2-aminobenzothiazoles dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| EP1005348A1 (en) | 1996-09-27 | 2000-06-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Naaladase compositions and methods for treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity in animals |
| FR2774592B1 (fr) * | 1998-02-06 | 2000-03-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application du 2-amino-6-trifluoromethoxybenzothiazole pour la prevention ou le traitement des dysfonctionnements du cervelet |
| DE60020556T2 (de) * | 1999-05-12 | 2005-10-27 | Neurosearch A/S | Ionenkanal modulierende mittel |
| US20050124631A1 (en) * | 2001-08-13 | 2005-06-09 | Henning Bottcher | Inhibitors of polyq-aggregation |
| BR112019020464A2 (pt) | 2017-03-30 | 2020-04-28 | Xw Laboratories Inc. | compostos derivados de heteroarila bicíclica, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos, adesivo transdérmico compreendendo a dita composição e uso terapêutico dos compostos e composição |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631163B2 (de) * | 1976-07-10 | 1978-06-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| JPS63190880A (ja) * | 1986-09-09 | 1988-08-08 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 新規ｎ−ベンゾチアゾリル−アミド類及び殺虫剤 |
| US4826860A (en) * | 1987-03-16 | 1989-05-02 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents |
-
1989
- 1989-12-13 EP EP89403460A patent/EP0374041B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 ES ES89403460T patent/ES2043070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 DE DE8989403460T patent/DE68901859T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-14 IE IE400889A patent/IE64657B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 FI FI895983A patent/FI93108C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 DK DK633489A patent/DK169383B1/da active
- 1989-12-14 CA CA002005592A patent/CA2005592A1/fr not_active Abandoned
- 1989-12-14 NO NO895032A patent/NO173061C/no unknown
- 1989-12-15 JP JP1324123A patent/JPH0749425B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 PT PT92606A patent/PT92606B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920400194T patent/GR3004937T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO895032L (no) | 1990-06-18 |
| GR3004937T3 (fi) | 1993-04-28 |
| EP0374041B1 (fr) | 1992-06-17 |
| NO173061B (no) | 1993-07-12 |
| FI895983A0 (fi) | 1989-12-14 |
| NO895032D0 (no) | 1989-12-14 |
| ES2043070T3 (es) | 1993-12-16 |
| JPH0749425B2 (ja) | 1995-05-31 |
| FI93108C (fi) | 1995-02-27 |
| IE64657B1 (en) | 1995-08-23 |
| CA2005592A1 (fr) | 1990-06-15 |
| DK633489D0 (da) | 1989-12-14 |
| NO173061C (no) | 1993-10-20 |
| JPH02223571A (ja) | 1990-09-05 |
| DK633489A (da) | 1990-06-16 |
| DE68901859T2 (de) | 1993-01-14 |
| PT92606B (pt) | 1995-09-12 |
| DE68901859D1 (de) | 1992-07-23 |
| DK169383B1 (da) | 1994-10-17 |
| IE894008L (en) | 1990-06-15 |
| EP0374041A1 (fr) | 1990-06-20 |
| PT92606A (pt) | 1990-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5236940A (en) | Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation | |
| CA1067079A (en) | Nitrogen-containing heterobicyclic compounds | |
| CA2109298A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FI93108B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-bentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH03176468A (ja) | イソインドロン誘導体 | |
| WO1992020685A1 (fr) | Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0350403A1 (fr) | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| FR2656610A1 (fr) | Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique. | |
| WO1996020936A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
| KR100278379B1 (ko) | 삼중고리 아미노알킬카르복스아미드; 신규한 도파민 d₃수용체 서브타입 특이적 리간드 | |
| FR2644456A1 (fr) | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0115979B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1H,3H-pyrrolo (1,2-c) thiazole leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| WO1992019624A1 (fr) | Antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| US5795903A (en) | 6-polyfluoroalkoxy-and 6-polyfluoroalkyl-2-aminobenzothiazole derivatives | |
| CH633010A5 (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et medicament qui les contient. | |
| EP0110795B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pyrrolidine, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| EP0408437A2 (fr) | Dérivés d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| FR2640624A1 (fr) | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation | |
| FR2649705A2 (fr) | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation | |
| CA1155117A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| FR2649703A1 (fr) | Derives d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| CA1086737A (fr) | Derives de la thiazolo 3,4-b isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| KR970011454B1 (ko) | 신규의 아미드 화합물 | |
| FR2470772A1 (fr) | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| FR2492379A2 (fr) | Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |