PT92606B

PT92606B - Processo de preparacao de derivados da 2-benzotiazolamina e de medicamentos que os contem

Info

Publication number: PT92606B
Application number: PT92606A
Authority: PT
Inventors: Claude James; Francois Audiau
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1988-12-15
Filing date: 1989-12-15
Publication date: 1995-09-12
Also published as: DK633489A; FI93108B; GR3004937T3; PT92606A; JPH02223571A; NO173061C; DE68901859T2; FI895983A0; EP0374041B1; IE894008L; NO895032D0; DE68901859D1; ES2043070T3; FI93108C; EP0374041A1; CA2005592A1; NO895032L; NO173061B; JPH0749425B2; DK633489D0

Description

MEMÓRIA......DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de medicamentos contendo como principio activo, pelo menos um composto de fórmula:

ouctemseu sal de um preparação dos novos ácido mineral ou orgânico compostos de fórmula (I).

e ao processo de

Os compostos de fórmula (I) ou os seus sais, incorporados como principio activo nos medicamentos de acordo com o presente invento são aqueles em que:

R^ representa um radical polif1uoroalcoxilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentaf1uoroeti1 o, terc-butilo, trimetilsililo ou trif1uorometi1tio e R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, ou

- R| representa um radical polif1uoroalcoxilo, R2 representa um átomo de hidrogénio e R3 representa um radical alquilo, amino, alcoxilo, fenilo, fenilaIquilo, dimetilamino ou dialquilaminoalqui1 tio, ou

- R| representa um radical polif1uoroalcoxilo, R2 representa um radical amino e R3 representa um átomo de hidrogénio com excepção da 6-trif1uor ometoxi-2-benzotiazólami na.

Os r2diçais polif1uoroalcoxilo prefer idos são os radiçais pentaf1uoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 1,1,2,2-tetr af1uoroetoxilo, trif1uorometoxi1 o e 2,2,3,3,3--pentaf1uoropropoxilo.

Nas definições anteriores e nas que serão posteriormente referidas salvo menção em contrário, as porções alquilo e alcoxilo ou os radicais alquilo e alcoxilo contêm 1 a 4 átomos de

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-4c-arbono em cadeia linear ou ramificada.

Os compostos

-tr if1uorometi1 tio novos e fazem parte de: fórmula (I), com excepção dos e 6-tr if1uorometoxi-2-benzotiazolamina, do presente invento.

6são

A 6-trif1uorometi1tio-2-benzotiazolamina é apresentada , em Zh . Obshch. Khim., 22, 2216 (1952) (Chem. Abst. 47, 4771 c) e 33(7), 2301 (1963) mas nenhuma propriedade farmacológica é mencionada para este composto.

Os compostos de

- representa 2,2,2-trifluoroetilo, átomo de hidrogénio, fórmula (I) para os quais um radical polif1uoroalcoxilo, terc-butilo, pentaf1uoroetilo e R2 e R3 representam um

- Ri representa um radical polifluoroalcoxilo, R2 representa um átomo de hidrogénio e R3 representa um radical alquilo, dimetilamino, dialquilaminoalqui1tio, alcoxilo, fenilo ou fenilalquilo podem ser obtidos por acção de bromo e de um tiocianato de metal alcalino sobre uma amina de fórmula-'

na qual R|, R2 e R3 têm os mesmos significados que anteriormente.

Esta reacção efectua-se, geralmente, no seio de um solvente orgânico como o ácido acético, a uma temperatura próxima de 202C. Como tiocianato de metal alcalino utiliza-se, preferencialmente, o tiocianato de potássio.

As aminas de fórmula (II) podem ser preparadas por aplicação ou adaptação dos métodos descritos em J. Org. Chem. , 29, 1 (1964); Beilstein 12, 1166, nas patentes US 3 920 444, US ......

436 100, DE 3 195 926, DE 2 606 982, EP 205 821 e nos exemplos.

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-50 composto de fórmula (I) no qual R] representa um radical trimetilsililo e Rg e Rg representam um átomo de hidrogénio, pode ser obtido por acção de clorotrimetilsilano sobre o derivado litiado na posição 6 da N,N-bistrimetilsili1-2-benzotiazolamina obtida por acção do butil-litio e de clorotrimetilsilano sobre a

6-broino-2-benzotiazolami na seguida de hidrólise do grupo N;N-bistrimetilsililo.

Estas reacções efectuam-se sem separação do derivado litiado num solvente inerte tal como o hexano, o tetra-hidrofurano ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura entre -702C e a temperatura de ebulição do meio.

A 6-bromo-2-benzotiazolamina pode ser preparada por aplicação do método descrito em Beilstein 27, 184.

Os compostos de fórmula (I) nos quais R^ representa um radical polif1uoroalcoxilo e ou R2 representa um radical amino e R3 representa um átomo de hidrogénio ou R2 representa um átomo de hidrogénio e R3 representa um radical amino, podem ser obtidos por redução de um derivado de fórmula:

(III) na qual R | representa um radical pol i f 1 uor oalcoxi lo e, ou R2 representa um radical nitro e R3 representa um átomo de hidrogénio, ou R2 representa um átomo de hidrogénio e R3 representa um radical nitro.

Esta redução efectua-se, geralmente, por meio de ferro e de ácido clorídrico, no seio de um álcool tal como o etanol ou o metanol, à temperatura de ebulição do solvente.

Os compostos de fórmula (III) podem ser obtidos por nitração da 6-polif1uoroalcoxi-2-benzotiazolamina correspondente e

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-6separação dos dois produtos.

Esta nitração efectua-se, geralmente, por meio duma mistura sulfonitrica, a uma temperatura próxima de 02C .

As 6-polif1uoroalcoxi-2-benzotiazolaminas podem ser obtidas por aplicação ou adaptação do método descrito em Zh. Obsh.ch. Khim. 33, 2301 (1963).

As misturas reaccionais obtidas pelos diversos procedimentos descritos acima são tratados segundo os métodos clássicos, físicos ou químicos (evaporação, extracção, destilação, cristalização, cromatografia, formação de sais ...).

Os compostos de fórmula (I) na forma de base livre podem ser, eventualmente, transformados em sais de adição com um ácido mineral ou orgânico, por acção de um destes ácidos no seio dum solvente orgânico tal como um álcool, uma cetona, um éter ou um solvente clorado.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais apresentam propriedades farmacológicas interessantes. Estes compostos são activos em relação a convulsões induzidas pelo glutamato e são, por conseguinte, úteis no tratamento e na prevenção de fenómenos convulsivos, de perturbações esquizofrénicas e, particularmente, de formas deficitárias da esquizofrenia, de perturbações do sono, de fenómenos ligados à isquemia cerebral, bem como de afecções neurológicas onde o glutamato possa estar implicado, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Huntington, a esclerose amiotrófica lateral e a atrofia olivopontocerebelosa.

A actividade dos compostos de fórmula (I) em relação a convulsões induzidas pelo glutamato foi determinada segundo uma técnica inspirada na técnica descrita por I. P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol. 54, 229-238 (1982); a injecção do glutamato por via i ntr acerebr oventr icular sendo efectuada segundo unia técnica inspirada na de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris). vol. 6, 489-492 (1975). 0 seu valor de DE5Q é inferior ou igual a 10 mg/kg.

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-7Os compostos de fórmula (I) apresentam uma toxicidade fraca. 0 seu DL.5Q é geralmente superior a 60 mg/kg por via i.p. nos ratinhos.

De um interesse particular são os compostos seguintes:

6-pentaf1uoroetoxi-2-benzotiazolamina,

6-terc-butil-2-benzotiazólamina,

6- tr if 1 uorometoxi-2,5-benzotiazoldiarnina,

- 6-trifluorometoxi-2,4-benzotiazoldiamina.

Para o emprego medicinal, fórmula (I) tal e qual ou no seu aceitáveis, ou seja, não tóxicos podem-se usar os compostos de estado de sais farmaceuticamente nas doses de utilização.

oxalato, salicilato,

Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem citar-se os sais de adição de ácidos minerais ou orgânicos como cloro-hidrato, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, propionato, succinato, benzoato, fumarato, maleato.

metanossulfonato, isotionato, teofi1inoacetato, fenolftalinato e metileno-bis-β-οχίnaftoato.

□s exemplos seguintes mostram como o invento pode ser posto em prática.

EXEMPLO1

A uma solução de 4,8 g de 4-pentaf 1 uor oetoxiani 1 i na em 35

cm	de ácido	acético adiciona-se,	sob	árgon,	8,15 g de tiocianato
de	potássio	e agita-se durante	10	minutos	a uma temperatura
próxima de	202C. A solução as	sim	obtida,	adiciona-se gota a

gota, durante 35 minutos, uma solução de 1,1 cm de bromo em 10 3 cm de ácido acético a uma temperatura compreendida entre 22 e 422C; agita-se seguidamente durante 20 horas a uma temperatura próxima de 202C. A mistura reaccional é vertida sobre uma mistura de água e gelo (250 cm^), alcalinizada com 50 01? de amoníaco a 28¾ e extraída 2 vezes corn 250 cm’ de acetato de etilo no total. Após decantação, a solução orgânica é lavada com água destilada até pH 8, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a 502C a pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7

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-8kPa). 0 produto obtido (6,3 g) é purificado por cromatografia em coluna de sílica (650 g, granulometria : 0,063-0,200 mrn) usando, como eluente, uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (50-50 em volume) e r ecr istal i zado em 400 cm^-* de ciclo-hexano em ebulição. Obtêm-se 3,25 g de 6-pentaf1uoroetoxi-2-benzotiazolamma com um ponto de fusão de 1562C.

A 4-pentaf1uoroetoxiani1ina pode ser preparada de acordo com o método descrito por W.A. SHEPPARD, J. Chem., 29, 1 (1964).

EXEMPLO 2

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 14,9 g de 4-terc-butilani 1 ina, 38,8 g de tiocianato de potássio e de 5,1 cu? de bromo em 150 crL· de ácido acético. Após purificação em coluna de silica (700 g, granulometria : 0,063-0,200 mm) usando, como eluente, uma mistura ciclo-hexano-acetato de etilo (40-60 em volume) e recristalização em 450 cn? de ciclo-hexano em ebulição, obtêm-se 12,2 g de 6-terc-buti1-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de 1462C.

A 4-terc-butilani1ina pode ser preparada segundo o método descrito em Beilstein 12, 1166.

EXEMPLO 3

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)anilina, de tiocianato de potássio e de bromo em ácido acético para obter a 6-(2,2,2-trif1uoroetoxi)-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de 1342C.

A 4-(2,2,2-trif1uoroetoxi)ani1ina pode ser preparada segundo o método descrito na patente US 3 920 444.

EXEMPLO4

A uma solução arrefecida a -702C de 6,8 g de 6-bromo-2-benzotiazolamina em 100 ciJ de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se, sob árgon e sob agitação, 46 cn? de uma solução 1,6 M de n-buti1-1itio em hexano. Deixa-se em seguida subir a

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-9temperatura até cerca de 02C e adiciona-se uma solução de 9,3 cm “7 ds trimetilclorossilano em 10 cm de tetra-hidrofurano anidro. Depois de voltar a uma temperatura próxima de 2020, leva-se a mistura ao refluxo durante 1 hora e 30 minutos. Arrefece-se

T então até -102C antes de adicionar 19 cm da mesma solução de n-butil-litio e deixa-se a temperatura tornar a subir até 020., Λ solução vermelha clara obtida, adiciona-se uma solução de 4,7 cm³de trimetilclorossilano em 10 cm^J de tetra-hidrofurano anidro e deixa-se a temperatura tornar a subir até 2020. Aquece-se de seguida ao refluxo durante 4 horas e 30 minutos. Depois de voltar a uma temperatura próxima de 2020, adiciona-se a mistura reaccional a 100 cn? de água mantendo-se a temperatura abaixo de 2520 e alcaliniza-se com amoníaco. A fase aquosa inferior é extraída 4 vezes com 200 cn? de diclorometano no total, as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas a 4020 sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 óleo cor de laranja obtido (10,1 g) é cromatografado 2 vezes em coluna de silica usando, como eluente, uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (40-60 em volume). Recuperam-se assim 0,55 g de um sólido branco que se tritura com 10 cn? de éter de petróleo (40-652C) para obter, após enxugamento ao ar e secagem sob pressão reduzida (2 horas a -502C sob 1 mm de mercúrio; 0,13 kPa), 0,45 g de 6-trimetilsi1i1-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de 1402C.

A ú-bromo-2-benzotiazolamina pode ser preparada segundo o método descrito em Beilstein 27, 184.

EXEMPLO 5

Procede-se como no exemplo 1 , partir de 3,85 g de 4·

-trifluorometiltioanilina, de 7 g de tiocianato de potássio e de cm de bromo em 30 cm de ácido acético, produto br li to castanho claro é retomado com 250 cm e ácido acético a 802C e a solução obtida tratada com

0,4 de carvão activado descolorante e filtrada o filtrado é arrefecido até cerca de

102C, diluído com 150 cn? de água e alcalinizado com 400 cn? de

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amoníaco a 28%.	0 precipitado obtido é enxuto, seco ao ar e

recr istal i zado numa mistura de 250 cm^-' ds ciclo-hexano e 30 cm de óxido de isopropilo. Obtêm-se 2,9 g de 6-trifluorometiltio-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de 1552C.

A 4-trif1uorometi1tioani1ina pode ser preparada segundo o método descrito na patente US 2 436 100.

EXEMPLO 6

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 0,65 g de 4-trifluorometoxi-2-metilanilina, de 1,3 g de tiocianato de potãssio e de 0,35 cm³ de bromo em 12 cm³ de ácido acético. Após purificação em coluna de silica (200 g, granulometria : 0,063-0,200 mm) e eluição com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (50-50 em volume), o sólido branco obtido (0,65 g) é triturado em 20 cm³ de ciclo-hexano, enxuto e seco a 602C sob pressão reduzida (1 mm de mercúrio; 0,13 kPa) obtendo-se. 0,6 g de 4~metil-6-trifluorometoxi-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de 1622C.

A 4-trif1uorornetoxi-2-metilani1ina pode ser preparada segundo o método descrito na patente DE 3 195 926.

EXEMPLO.J

Aquece-se ao refluxo durante 2 horas 7,2 g de 6-tr if 1 uor ornetoxi-5-ni tro-2-benzot iazolami na , 25 cm³ de etanol, 25 cm^J de ãgua, 8,7 g de ferro em pó e 1,1 cm^J de ácido clorídrico concentrado (d=l,19). Depois de se voltar a uma temperatura próxima de 202C , alcal irií za-se com 10 cm³ de amoníaco a 28% e extracta-se 4 vezes com 350 cm³ de acetato de etilo no total. Evapora-se a solução orgânica a 502C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 produto obtido (6,4 g) é purificado por cromatografia ern coluna de silica (800 g, granulometria :

: 0,063-0,200 mm) por eluição com uma mistura de acetato de etilo-ciclo-hexano (90-10 em volume), e recristalizado em 320 cm³de tolueno. Obtêm-se 4 g de 6-trif1uorornetoxi-2,5-benzotiazoldi70 210 ' - . ...

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-11amina com um ponto de fusão de 17520.

A 6-trif 1 uorornetoxi-5-ni tro-2-benzot iazolami na pode- ser preparada da seguinte maneira: a 11,7 g de 6-trif1uorometoxi-2-benzotiazolamina arrefecida a -12C, adiciona-se, gota a gota, sob agitação mecânica, uma mistura sulfonitrica arrefecida a cerca de 52C preparada a partir de 20 cít? de ácido sulfúrico 3 concentrado (d=l,83) e de 10 cm de ácido nitrico concentrado (d = =1,42). Durante a adição (25 minutos) a temperatura da mistura reaccional é mantida abaixo de 52C e no final da adição continua-se a agitação durante 30 minutos entre 02C e 22C. Seguidamente, adiciona-se o produto da reacção a uma mistura de água e gelo (150 cm^) e alcaliniza-se com 75 cm° de amoníaco a 28¾. Enxuga-se o precipitado amarelo obtido que é urna mistura de 6-trifluorometoxi-5-nitro-2-benzotiazolamina e de 6-trif1uorometoxi-4-nitro-2-benzotiazolamina. Após cromatografia em coluna de silica (1 kg, gr anulometr ia ' 0,063-0,200 mm) por eluição com uma mistura ciclo-hexano-acetato de etilo (60-40 em volume), obtêm-se 9,45 g de 6-trifluorometoxi-5-nitro-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de 2602C e 0,9 g de 6-trif1uorometoxi-4-nitro-2-benzot iazolami na com um ponto de f usão i nfer ior a 2602C [Rf=0,28; cromatografia em camada fina de gel de silica, solvente : ciclo-hexano-acetato de etilo (50-50em volume)].

A 6-trifluorometoxi-2-benzotiazolamina pode ser preparada segundo o método descrito por L.M. YAGUPOLSKII et coli., Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).

EXEMPLO8

Pr ocede-se como no exemplo 7, a partir de 6~trifluorometoxi-4~nitro-2-benzotiazolamina, de ferro em pó, de ácido clorídrico concentrado e de etanol a 50¾ de água (v/v). Após purificação em coluna de sílica usando como eluente uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (10-90 em volume) recupera-se um sólido branco (1,5 g) que se recristaliza em 130 cm^ de tolueno para obter 1 g de 6-trifluorometoxi-2,4-benzotiazoldiamina com um ponto de fusão de 2062C.

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-120/EMPLO.....9

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 10 g de 4-(1 ,1,2,2-tetrafluoroetoxi)anilina , de 18,5 g de tiocianato de potássio, de 2,4 crZ de bromo e de 80 cm de ácido acético. Após purificação em coluna de silica (1 kg, granulometria : 0,063-0,200 mm) por eluição com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50-50 em volume) e recristalização em 22 cm^J de tolueno, obtêm-se 2 g de 6~-(1 ,1,2,2-tetr af 1 uoroetoxi )-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de 1612C.

A 4-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)anilina pode ser preparada

segundo	o
(1964).
EXEMPLO	.10
A u	ima
nc ³ 25 cm	de
potássio	e
de 2020
durante	35

potássio e agita-se durante 10 minutos a uma temperatura próxima Λ solução assim obtida, adiciona-se gota a gota, ninutos, ums solução de 0,6 cr? de bromo em 30 cm de ácido acético a uma temperatura compreendida entre 202C e 352C.

Agita-se em seguida durante 16 horas a uma temperatura próxima de

202C. Adiciona-se a mistura reaccional sobre uma mistura de água 3 3 e gelo (150 cm'), alcaliniza-se com 35 cm de amoníaco a 28¾ e extracta-se 3 vezes com 170 cm^J de acetato de etilo no total. Após decantação, a solução orgânica é lavada com água destilada até pH8, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a 5020 sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Após purificação sobre uma primeira coluna de silica por eluição com a mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (50-50 em volume) obtém-se um sólido castanho claro (1,7 g) com um ponto de fusão de 1752C, que é cromatografado em sílica utilizando desta vez uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo (50-50 em volume). Recuperam-se assim 0,8 g de 6-(2,2,2-trif1uoroeti1)-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de 1862C.

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-13A 4-(2,2,2-trifluoroetil)anilina pode ser preparada da seguinte forma: a uma solução de 3,8 g de 4-(2,2,2-trif1uoroeti 1 )ni trobenzeno em 20 cm^J de etanol, adicionam-se 0,17 g de carbono/paládio, com 10% de paládio, e adiciona-se, gota a gota, durante 20 minutos, sob agitação, uma solução de 1,8 cn? de hidrato de hidrazina em 10 cn? de etanol; aquece-se em seguida a mistura ao refluxo durante 15 minutos e deixa-se a temperatura voltar até cerca de 20QC. Filtra-se o catalisador, concentra-se o filtrado para metade do seu volume sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), adicionam-se 30 cn? de água e extracta-se com 200 cm de acetato de etilo no total

Seca-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se, evapora-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) e purifica-se o resíduo da evaporação (2,7 g) por cromatografia em coluna de sílica usando como eluente uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70-30 em volume). Obtêm-se 2,3 g de 4-(2,2,2-triff1uoroeti1)ani1ina na forma de óleo amarelo que é utilizado directamente na etapa de ciclização.

4-(2,2,2-trif1uoroeti1)nitrobenzeno pode ser preparado segundo os métodos descritos por S.A. FUQUA et coli. , J. Org. Chem., 30, 1027 (1965), L.M. YAGUPOLSKII et coli., Synthesis, (11), 932 (1980), I, KUMADAKI et coli., J. Org. Chem., 53, 3637 (1988).

EXEMPLO.....11

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 14,6 de 4~

-pentaf1uoroetilani1ina, de 14 g de tiocianato de potássio e de 3 3

3,6 cm“ de bromo em 150 cm de ácido acético. Após purificação em coluna de sílica usando como eluente uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (50-50 em volume), obtém-se um sólido amarelo (17 g) que é transformado em cloro-hidrato por adição de ácido clorídrico em solução em éter etílico. 0 precipitado obtido (16 g) é recrista1izado numa mistura de 100 cn? de acetona 3 e 60 cm de etanol. Obtêm-se 3,8 g de cloro-hidrato de 6-pentaf1uoroeti1-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de

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-141912C .

A 4-pentaf1uoroeti1ani 1 ina pode ser preparada segundo o método descrito na patente DE 2 606 982.

EXEMPLO12

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 2gde2-dimetilamino-4-trifluorometoxianí1ina, de 3,5 g de tiocianato de potássio dissolvido em 30 cm³ de ácido acético e de 1,45 g (0,47 cm³) de bromo. Mantém-se a agitação durante 12 horas a essa temperatura. Evapora-se a mistura até à secura a 802C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Retoma-se o resíduo obtido em 100 cm³ de água e leva-se o pH 9-10 por adição de NaOH concentrado (10N). Após extracção com duas vezes 50 cm³ de acetato de etilo, lavagem das fases reunidas com duas vezes 20 3 cm de água, secagem sobre sulfato de magnésio anidro e evaporação até á secura a 4020 sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isola-se um óleo escuro que é purificado por cromatografia flash em coluna de silica, sob azoto, a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com uma mistura diclorometano-metanol (99-1 em volume). Isola-se um sólido que é dissolvido em 30 cm³de éter etílico e adiciona-se éter clorídrico (6,2N) até á precipitação completa. Isolam-se assim 0,7 g de 4-dimetilamino-6-trifluorometoxi-2-benzotiazolamina na forma do dicloro-hidrato com um ponto de fusão de 1842C.

A 2-dimetilamino-4-trif1uorometoxiani1ina pode ser preparada da seguinte maneira: aquecem-se

-trifluorometoxiacetanileto e 40

2,9 g de 2-dimetilamino-6cm áci do sulfúr ico concentrado (10N) dissolvidos em 40 cm dc ãgua a 8020 durante 2 horas. Após adição de 80 cn³ de água, neutralização com soda concentrada (10N) até pHll e extracção com duas vezes 100 cm^ de acetato de etilo, isolam-se 2 g de. 2-di me t i 1 ami no-4 - t r i f 1 uor ometoxianilina na forma de um óleo escuro.

A 2-dimetilamino-6-tr if1uorometoxiacetilani1i na preparada da seguinte maneira: a 4,68 g de pode ser 2-ami no-670 210 ' .

MM/DL - 2134/89 ST 4944/4944A1

-15-trif1uorometoxiacetilani1ina e 6 g de paraformaldeido dissolvidos em 120 cm⁰ de ácido acético adicionam-se, com agitação, a uma temperatura próxima de 2020, 6,1 g de cianoboro-hidreto de sódio durante 1 hora. Agita-se a mistura durante 12 horas a uma temperatura próxima de 202C. Após arrefecimento a esta temperatura e adição de 120 cn? de água, neutralização com solução concentrada de NaOH (10N) até pH9 e extracção com duas vezes 200 cm^ de acetato de etilo, isola-se um óleo que é purificado por cromatografia flash em coluna de silica, sob pressão de azoto, a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com diclorometano como eluente. Isolam-se assim 2,2 g de 2-dimetilamino-6-trif1uorometoxiacetilani1ina na forma de um óleo amarelo.

A 2-amiηο-6-trif1uorometoxiacetilani1ina pode ser preparada da seguinte maneira: aquecem-se 13,2 g de 2-nitro-6-trif1uorornetoxiacetilani1ina e 34,8 g de ditionito de sódio dissolvidos numa mistura de 200 cm~> de dioxano e 150 cm^ de água, com agitação, a uma temperatura de 652C durante 1 hora. Após arrefecimento a uma temperatura próxima de 2020, adição de 100 cit? de água, extracção com 250 cm^J de acetato de etilo e secagem sobre sulfato de magnésio anidro isolam-se 5,7 g de 2-amino-6-trif1uorometoxiacetilani1ina com um ponto de fusão de 8020.

A 2-nitro-6-trif1uorometoxiacetilani1ina pode ser preparada da seguinte maneira: a 219 g de 4-trif1uorornetoxiacetilani1ina adicionam-se, a uma temperatura de 020, sob forte agitação, 755 cm? de ácido sulfúrico concentrado (10N). Após agitação durante duas horas a uma temperatura de 202C, adiciona-se, a uma temperatura de 102C, durante 1 hora, uma mistura, de 245 cm^ de ácido sulfúrico concentrado (10N) e de 64 cm? de ácido nítrico concentrado (11N). Agita-se a mistura reaccional durante 12 horas a uma temperatura próxima de 2020. A esta solução adicionam-se à temperatura de 520, 2,5 litros de água. 0 sólido castanho assim formado é purificado por cromatografia flash em coluna de silica, sob corrente de azoto a uma pressão média (0,5-1,5 bar) usando diclorometano como eluente. Isolam-se assim 11,8 g de 2-nitro-4-trif1uorometoxiacetilani1ina com um ponto de

210

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-16fusão de 632C.

A 4-trif1uorometoxiacetilani1ina pode ser preparada segundo o método descrito por W.A. SHEPPARD, J. Org. Chem., 29 (1), 1, 1964.

EXEMPLO 13

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 4 g de 2-(3-dimetilaminoeti11io )-4-trifluorometoxiani1ina, de 5,5 g de tiocianato de potássio dissolvido em 50 cm³ de ácido acético e de 2,28 g (0,73 cm³) de bromo. Mentém-se a agitação durante 12 horas a esta temperatura. A mistura é evaporada até à secura a 802C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Retoma-se o residuo obtido em 10 cm³ de água e leva-se o pH a 9-10 pela adição de solução concentrada de NaOH (10N). Após extracção com duas vezes 50 cm³ de acetato de etilo, lavagem das fases reunidas com duas vezes 50 cm³ de água, secagem com sulfato de magnésio anidro e evaporação até à secura a 402C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 residuo é purificado por cromatografia flash em coluna de silica, sob azoto, a uma pressão média (0,5-1,5 bar) e recr istali zado em 40 cm de éter isopropi1ico. Obtêm-se assim 3,2 g de 4-(3-dimetilaminoetiltio)-6-trifluorometoxi-2-benzotiazolamina, com um ponto de fusão de 1232C.

A 2-(3-dimetilaminoeti1 tio)-4-trif1uorometoxiani1ina pode ser preparada da seguinte maneira: aquecem-se ao refluxo 4,7 g de 6-trifluorometoxi-2-benzotiazolamina e 14 g de hidróxido de potássio dissolvido em 25 cm³ de água durante 12 horas, com agitação. A solução é em seguida arrefecida a uma temperatura próxima de 202C e adicionam-se 2,9 g de cloro-hidrato de 2-cloroetildimetilamina. A solução é aquecida a uma temperatura de 502C durante 3 horas e em seguida é arrefecida a uma temperatura próxima de 202C. Adicionam-se 50 cíti³ de água e extracta-se com duas vezes 50 cm³ de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas até à secura a 402C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 ⁷⁰ 210 . .. . _ MM/DL - 2134/89 ST 4944/4944A1

-17kPa). O resíduo obtido é purificado por cromatografia flash” sobre coluna de sílica, sob corrente de azoto, a uma pressão média (0,5-1,5 bar) usando uma mistura de diclorometano-metanol (95-5 em volumes) como eluente. Obtêm-se 4 g de 2-(3-dimetilaminoeti1 tio)-4-trifluorometoxiani1i na.

A 6-trifluorometoxi-2-benzotiazolamina pode ser preparada segundo o método descrito por L.M. YAGUPOL’5KII et coli., Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).

EXEMPLO14

A uma solução de 2,65 g de 4-(2,2,3,3,3-pentaf1uoropropoxi)anilina em 25 cm^J de ácido acético, adicionam-se 4,27 g de tiocianato de potássio e agita-se durante 10 minutos a uma temperatura próxima de 202C. À solução assim obtida, adiciona-se, gota a gota, durante 35 minutos, uma solução de 0,56 cm de bromo em 5 cm³ de ácido acético a uma temperatura compreendida entre 222C e 352C e agita-se em seguida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 202C. Adiciona-se a mistura reaccional a uma mistura de água e gelo (150 cm³), alcaliniza-se com 35 cm³ de amoníaco a 28% e extracta-se 3 vezes com 170 cm³ de acetato de etilo no total. Após decantação, lava-se a solução orgânica com água destilada até pH 8, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se a 502C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 produto obtido (3,2 g) é purificado por cromatografia em coluna de sílica (250 g, granulometris : 0,063-0,200 mm) usando como eluente uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (50-50 em volume), e recristalizado em 15 cm³ de tolueno. Obtêm-se 1,27 g de 6-(2,2,3,3,3-pentaf1uoropropoxi)-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de 1472C.

A 4-(2,2,3,3,3-pentaf1uoropropoxi)ani1ina pode ser preparada segundo o método descrito na patente EP 205 821.

EXEMPLO.....1.5

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 3,3 g de 2-metoxiΑ 70 210

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ST 4944/4944A1

-18-4-trif1uorometoxiani1ina, de 6,2 g de tiocianato de potássio dissolvido em 50 cn? de ácido acético e de 2,54 g (0,8 cm^) de bromo. Mantém-se a agitação, durante 12 horas, a essa temperatura. Evapora-se a mistura até à secura a 802C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Retoma-se o residuo obtido em 10 crn de água e leva-se o pH a 9-10 com solução concentrada de NaOH (10N). Após extracção com duas vezes 50 crr? de acetato de etilo, lavagem das fases reunidas com duas vezes 50 cii? de água, secagem sobre sulfato de magnésio anidro e evaporação até à secura a 402C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam-se 3,6 g de 4-metoxi-6-trif1uorometoxi-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de 1952C.

A 2-metoxi-4-trif1uorometoxiani1ina pode ser preparada da seguinte maneira: aquecem-se ao refluxo 3,9 g de N-(2-metoxi-4-tr if 1 uorometoxif eni 1 ) terc-buti lcarboxamida , 40 cir? de ácido clorídrico concentrado (12N) dissolvido numa mistura de 120 cn? de água e 120 cn? de dioxano, ao refluxo durante 12 horas. Após neutralização com solução concentrada de NaOH (10N) até pH 11 e extracção com duas vezes 100 cn? de acetato de etilo, isolam-se 3,3 g de 2-metoxi-4-trif1uorometoxiani1ina na fórma dum óleo escuro.

A N-(2-metoxi-4-trifluorometoxifenil) terc-butilcarboxamida pode ser preparada da seguinte maneira: a 2,25 g de hidreto de sódio a 50% em dispersão num óleo de vaselina dissolvido em 20 cm de tetra-hidrofurano adicionam-se, a uma temperatura próxima de 202C, 10,8 g de N-(2-hidroxi-4-trif1uorometoxifeni1) terc-butilcarboxamida dissolvida em 100 cn? de tetra-hidrofurano. Agita-se a solução durante 1 hora a uma temperatura próxima de 202C e adiciona-se em seguida 6,64 g de iodeto de metilo. Agita-se a solução durante 12 horas a uma temperatura próxima de 202C. Após adição de 150 cn? de água, extracção com 200 cn? de acetato de etilo, secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentração sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2,7 kPa), isola-se um óleo que é purificado por cromatografia

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-19flash em coluna de sílica, sob azoto, a uma pressão média (0,5-1,5 bar) com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (95-5 em volume) como eluente. Isolam-se 3,9 g de N-(2-metoxi-4-trif1uorometoxifeni1 ) terc-butilcarboxamida na forma de um óleo.

A N-(2-hidroxi-4-trifluorometoxifenil) terc-butilcarboxamida pode ser preparada da seguinte maneira: a 26,1 g de N-(4-trifluorometoxifenil ) terc-butilcarboxamida dissolvida em 200 cm³ de tetra-hidrofurano, a OSC, com agitação, adicionam-se, durante 30 minutos, 86 cm³ de n-buti1-1itio (1,6 M em hexano). Agita-se a mistura à temperatura de 02C durante 3 horas. Adicionam-se em seguida 86 cm3 de borato de tributilo durante 15 minutos e deixa-se a agitação a 02C durante mais 15 minutos. Após adição de 320 cm³ de ácido clorídrico (IN) a uma temperatura próxima de 202C, deixa-se a solução com agitação durante 12 horas. Após extracção com 100 cm³ de éter etílico, concentração até à secura a 202C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), dissolve-se o residuo obtido em 200 cm³ de tetra-hidrofurano. A uma temperatura próxima de 202C, adiciona-se uma mistura de 110 cm de água oxigenada (110 volumes, 30¾) e 10 cm de uma solução de carbonato de sódio saturada. Esta solução é de seguida aquecida a 502C durante 1 hora. Arrefece-se a mistura' reaccional e retoma-se com 100 cm³ de acetato de etilo. Esta fase orgânica, lavada com duas vezes 100 cm³ de tiossulfato de sódio e depois com 100 cm³ de água,é concentrada até à secura a 402C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Isolam-se assim 7,8 g de N-(2-hidroxi-4-trifluorometoxifenil) terc-butilcarboxamida que funde a 1722C.

A N-(4-trifluorometoxifenil ) terc-butilcarboxamida pode ser preparada da seguinte maneira: a 53,1 g de 4-trifluorometoxianilina dissolvida em 300 cm³ de tolueno adicionam-se, a uma temperatura próxima de 52C, com agitação, 36,2 g de cloreto de pivaloilo. Agita-se a mistura reaccional durante 48 horas a uma temperatura próxima de 202C. Isolam-se assim 39 g de N-(trifluorometoxifeni1) terc-butilcarboxamida com um ponto de difusão de 1082C.

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-20EXEMPLO......16

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 1,4 g de 2-f.enil-4-trif1uorometoxiani1ina, de 2,1 g de tiocianato de potássio dissolvido em 15 cn? de ácido acético e de 0,88 g (0,28 cn?) de bromo. Mantém-se agitação durante 12 horas, a esta temperatura. Evapora-se a mistura até à secura a 802C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Retoma-se o resíduo obtido em 10 cn? de água e leva.se o pH a 9-10 pela adição de solução concentrada de NaOH (10N). Após extracção com duas vezes 100 cn? de acetato de etilo, lavagem das fases orgânicas reunidas com duas vezes 50 cn? de água, secagem sobre sulfato de magnésio anidro e evaporação até à secura a 402C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam-se 1,1 g de 4-fenil-6-trifluorometoxi-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de 1682C.

A 2-feni1-4-trif1uorometoxiani1ina pode ser preparada da seguinte maneira: aquecem-se ao refluxo 1,2 g de N-(2-fenil-4-trifluorometoxifeni1 )acetamida, 50 crr? de solução de NaOH (2N) dissolvidos em 50 cn? de dioxano, ao refluxo durante 12 horas. Após adição de 50 cn? de água, extracção com duas vezes 100 cm de acetato de etilo e evaporação até à secura a 402C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam-se 1,4 g de 2-feni1-4-trif1uorometoxiani1ina na forma de um óleo cor de laranja.

A N-(2-f eni 1 -4-tr if 1 uorometoxif eni 1 )acetamida pode ser preparada da seguinte maneira: a uma mistura de 1,5 g de N-(2-bromo-4-trifluorometoxifenil)acetamida, de 0,2 g de tetraquis(trifenilfosfina )paládio em 10 cn? de tolueno, adiciona-se gota a gota, sob azoto e a 252C, uma solução de 0,74 g de di-hidroxifenilborano dissolvido em 2,5 cm³ de metanol. Leva-se esta solução a 802C e adicionam-se 5 cn? de uma solução 2M de carbonato de sódio. Agita-se a mistura durante 6 horas a 802C. Após arrefecimento, extracção com duas vezes 10 cn? de acetato de etilo, secagem das fases orgânicas sobre sulfato de magnésio e evaporação até à secura a 402C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isola-se um óleo que é purificado por

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-21cromatografia flash em coluna de silica, sob azoto, a uma pressão média (0,5-1,5 bar) usando uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (75-25 em volume) como eluente. Isolam-se 1,3 g de N-(2-fenil-4-trifluorometoxifenil)acetamida com um ponto de fusão de 942C.

A N-(2—brorno—4-trifluorometoxifenil)acetamida pode ser preparada da seguinte maneira: a uma mistura de 11 g de 4-trif luorometoxiacetilanilina dissolvida em 110 cít? de ácido acético a 552C, adicionam-se 8 g (2,8 cm ) de bromo. Aquece-se a mistura reaccional durante 6 horas a 552C, arrefece-se e adiciona-se a 1 litro duma mistura de água-gelo. Isolam-se assim, durectamente, 14 g de N-(2-bromo-4-trifluorometoxifenil)acetamida com um ponto de fusão de 1232C.

A 4-trif1uorometoxiacetilani1ina pode ser preparada segundo o método descrito por W.A. SHEPPARD, J. Org. Chem., 29(1), 1 (1964).

EXEMPLO 17

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 1,5 g de 2-benzil-4-trif1uorometoxiani1ina, 2,1 g de tiocianato^- de potássio dissolvido em 15 cir? de ácido acético e de 0,88 g (0,28 cn?) de bromo. Mantém-se a agitação durante 12 horas àquela temperatura. Evapora-se a mistura até à secura a 802C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Retoma-se o resíduo obtido com 10 cn? de água e leva-se o pH a 9-10 pela adição de solução concentrada de NaOH (10N). Após extracção com duas vezes 100 cm de acetato de etilo, lavagem das fases orgânicas reunidas com duas vezes 50 cir? de água, secagem sobre sulfato de magnésio anidro e evaporação até à secura a 402C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam-se 1,3 g de 4-benzi1-6-trif1uorometoxi-2-benzotiazolamina com um ponto de fusão de 1752C.

A 2-benzi1-4-trifluorometoxianilina pode ser preparada da seguinte maneira: aquecem-se 1,7 g de N-(2-benzil-4-trifluorometoxifenil ) terc-butilcarboxamida, 22 cn?

de ácido

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-22cloridrico concentrado (12N) dissolvido em 35 cm^ de água, ao refluxo durante 12 horas. Após neutralização com solução concentrada de NaOH (10N) até pH 11 e extracção com duas vezes 50 cm' de acetato de etilo e evaporação até à secura a 402C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam-se 1,5 g de 2-benzil-4-trif1uorometoxiani1ina na forma de um óleo cor.de laranja.

A N-(2-benzil-4-trifluorometoxifenil)-terc-butilcarboxamida pode ser preparada da seguinte maneira: a uma mistura de 1,1 g de hidreto de sódio numa dispersão de 50¾ em óleo de vaselina dissolvido em 24 cm^ de sulfureto de carbono, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 11 g de N-(2-hiroxifenilmetil-4-trifluorometoxif enil )-terc-butilcarboxamida dissolvida em 96 cm de sulfureto de carbono a uma temperatura compreendendida entre 30 e 342C. Deixa-se a solução durante 1 hora a 252C e adicionam-se então, gota a gota, 42,6 g (19 cm ) de iodeto de metilo. Deixa-se a mistura sob agitação a 252C durante uma noite. Após adição de 150 cn? de uma solução saturada de cloreto de amónio, extracção com 100 cn? de diclorometano, secagem sobre sulfato de magnésio anidro e concentração sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam-se 3,4 g de um óleo mareio. Este óleo é directamente dissolvido em 25 cm de tolueno com 0,07 g de azobis-isobutironitrilo e leva-se a mistura a 802C. Adicionam-se então, gota a gota e sob azoto, 8 cm de hidreto de tributilestanho. Deixa-se a solução durante 45 minutos a 852C. Após evaporação até à secura a 302C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), purifica-se o resíduo obtido por cromatografia flash em coluna de silica, sob azoto, a uma pressão média (0,5-1,5 bar) usando uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (95-5 em volume) como eluente. Isolam-se 1,7 g de N-(2-benzil-4-trifluorometoxifenil)-terc-butilcarboxamida com um ponto de fusão de 882C.

A N-(2-hidroxifeniImeti1-4-trif1uorornetoxifeni1)-terc-buti1carboxamida pode ser preparada da seguinte maneira: a 15,7 g de N-(4-trifluorometoxi )-terc-butilcarboxamida dissolvida em 75 cn?

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-23de tetra-hidrofurano, a 02C, sob agitação, adicionam-se, durante 30 minutos, 75 ci? de n-butil-litio (1,6 M em hexano). Agita-se a mistura a uma temperatura de 02C durante 3 horas. Adicionam-se, em seguida, 7 g (6,7 cm ) de benzaldeido mistura 12 horas a 252C.

extracção com duas vezes 100 cm sobre sulfato de magnésio e concentração sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam-se 14,1 g de N-(2-hidroxifenilmeti1-4-trif1uorometoxifeni1)-terc-butilcarboxamida com um ponto de fusão de 1402C.

e deixa-se a ³ de agua,

Após adição de 200 cm de acetato de etilo, secagem

i nvento	são
(I) ou por	um
forma de	uma
outro produto
i nerte	ou
podem	ser

Os medicamentos de acordo com o presente constituídos por pelo menos um composto de fórmula (I) ou por um sal dum destes compostos no estado puro ou sob a composição na qual ele está associado a qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, que pode ser fisiologicamente activo. Estes medicamentos administrados por via oral, poarenteral, rectal ou tópica.

Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina, hóstias) ou granulados. Nestas composições, o principio activo de acordo com o invento é misturado em um ou vários diluentes inertes, tais como amido, celulose, sacarose, lactose ou silica. Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias além dos diluentes, por exemplo um ou vários lubrificantes tais como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um revestimento (drageias) ou um verniz.

Como composições liquidas para administração oral, podem-se utilizar soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes tais como a água, o etanol, o glicerol, os óleos vegetais ou o óleo de parafina. Estas composições podem compreender outras substâncias além dos diluentes, por exemplo produtos molhantes, adocicantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizadores.

As composições estéreis para administração parenteral, podem

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-24ser, de preferência, soluções não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veivulo, pode-se utilizar água, propilenoglicol , um vegetais, em

Estas composições particular agentes polietilenoglicol, óleos particular o azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes.

podem igualmente conter adjuvantes, em molhantes, isotónicos, emulsionantes, dispersantes e estabilizadores. A esterilização pode ser feita de várias maneiras, por exemplo por filtração asséptica, incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas, no momento da aplicação, num meio estéril injectável.

As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contêm, além do produto activo, excipientes tais como a manteiga de cacau, glicéridos semi-sintéticos ou polietilenoglicois.

As composições para administração tópica podem ser por exemplo cremes, pomadas, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossois.

Na terapêutica humana, os compostos de acordo com o invento são particularmente úteis no tratamento e na prevenção de fenómenos convulsivos, de perturbações esquizofrénicas e particularmente de formas deficitárias da esquizofrenia, de perturbações do sono, de fenómenos associados à isquemia cerebral, bem como de afecções neurológicas onde o glutamato possa estar implicado tais como a doença de Alzheimer, a doença de Huntington, a esclerose amiotrófica lateral e a atrofia olivopontocerebelosa.

As doses dependem do efeito desejado da duração do tratamento e da via de administração utilizada; estão geralmente compreendidas entre 30 e 300 mg por dia, por via oral, para um adulto com as doses unitárias contendo de 10 a 100 mg de substância activa.

210 ... MM/DL - 2134/89 ST 4944/4944A1

-25Duma maneira geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do sujeito a tratar.

Os exemplos seguintes ilustram as composições segundo o i nvento:

Exemplo A

Preparam-se, segundo a técnica habitual,capsulas doseadas com 50 mg de produto activo contendo a seguinte composição:

6-pentaf1uoroetoxi-2-benzotiazolamina ................. 50 mg celulose .............................................. 18 mg lactose ............................................... 55 mg sílica coloidal ....................................... 1 mg carboximetilamida sódica .............................. 10 mg talco ................................................. 10 mg estearato de magnésio ................................. 1 mg

Prepara-se, segundo a técnica habitual, comprimidos doseados com 50 mg de produto activo contendo a seguinte composição:

6-terc-buti1-2-benzotiazolamina ....................... 50 mg lactose ............................................... 104 mg celulose .............................................. 40 mg polividona ............................................ 10 mg carboximetilamida sódica .............................. 22 mg talco ................................................. 10 mg estearato de magnésio ................................. 2 mg

- sílica coloidal ....................................... 2 mg mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titãnio (72-3,5-24,5) ............ q. s. ρ. 1 comprimido peliculado com um total de 245 mg

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-26Exeniplo C

Prepara-se uma solução in jectável contendo 10 mg de produto activo contendo a seguinte composição:

6-trimetilsilil-2-benzotiazolamina ................

ácido benzóico ....................................

álcool benzílico ..................................

benzoato de sódio .................................

etanol a 95¾ ......................................

- hidróxido de sódio ................................

propilenoglicol ....................................

- água ...................................

mg 80 mg

0,06 cm^ mg η λ ³

0,4 cm mg ·, , 3

1,6 cm

A ³ cm

q. s. p.

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ST 4944/4944A1

Claims

1 - Processo de preparação de compostos de fórmula:

(I) na qual

Rl representa um radical polif1uoroalcoxilo, 2,2,2-trif1uoroetilo, pentafluoroetilo, terc-butilo ou trimetilsililo e R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, ou

- Ri representa um radical polif1uoroalcoxi1 o, R2 representa um átomo de hidrogénio e R3 representa um radical alquilo, amino, alcoxilo, fenilo, fenilalquilo, dimetilamino ou dialquilaminoalqui1 tio, ou

- Ri representa um radical polifluoroalcoxilo, R2 representa um radical amino e R3 representa um átomo de hidrogénio, com excepção da 6-trif1uorometoxi-2-benzotiazolamina e ficando entendido que os radicais ou as porções alquilo e alcoxilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou de um seu sal de um ácido mineral ou orgânico, caracterizado por:

A - para a preparação de compostos de fórmula (I) para os quais

Rl representa um radical pol if1uoroalcoxilo, 2,2,2-trif1uoroetilo, pentafluoroetilo ou terc-butilo e R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, ou

Rl representa um radical polif1uoroalcoxi1 o, R2 representa um átomo de hidrogénio e R3 representa um radical alquilo, fenilo ou fenilalquilo, se fazer reagir um tiocianato de metal alcalino e bromo com uma amina de fórmula:

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ST 4944/4944A1 (II) na qual R^ , R2 e R3 têm precedentemente, se isolar o eventualmente, em sal com um ácido os mesmos significados que produto e o transformar, mineral ou orgânico.

B - para a preparação do composto de fórmula (I) na qual representa um radical trimetilsililo e R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, se fazer reagir o trimetilclorosilano com o derivado litiado em 6 da N,N-bistrimetilsi1i1-2-benzotiazolamina , seguida de hidrólise, isolar o produto e o transformar eventualmente em sal com um ácido mineral ou orgânico.

C - para a preparação de compostos de fórmula (I) para os quais R], representa um radical pol if 1 uoroalcoxilo e R2 representa um radical amino e R3 representa um átomo de hidrogénio ou R2 representa um átomo de hidrogénio e R3 representa um radical amino, se reduzir um derivado de fórmula:

na qual R| representa um radical polif1uoroalcoxilo e R2 representa um radical nitro e R3 um átomo de hidrogénio ou R2 representa um átomo de hidrogénio e R3 representa um radical nitro, se isolar o produto e o transformar eventualmente em sal de adição de ácido mineral ou orgânico.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula (I) nos quais o radical

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-29polifluoroalcoxilo é um radical pentaf1uoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxilo, trif1uorometoxilo ou 2,2,3,3,3-pe ntaf1uoropropoxilo.

3 - Processo de preparação de medicamentos, caracterizado por se associar um composto de fórmula (I) ou um seu sal com qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, inerte ou fisiologicamente activo.

4 - Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por utilizarem um ou vários diluentes, lubrificantes, molhantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes, solventes ou veículos.