BR112019020464A2 - compostos derivados de heteroarila bicíclica, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos, adesivo transdérmico compreendendo a dita composição e uso terapêutico dos compostos e composição - Google Patents

compostos derivados de heteroarila bicíclica, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos, adesivo transdérmico compreendendo a dita composição e uso terapêutico dos compostos e composição Download PDF

Info

Publication number
BR112019020464A2
BR112019020464A2 BR112019020464A BR112019020464A BR112019020464A2 BR 112019020464 A2 BR112019020464 A2 BR 112019020464A2 BR 112019020464 A BR112019020464 A BR 112019020464A BR 112019020464 A BR112019020464 A BR 112019020464A BR 112019020464 A2 BR112019020464 A2 BR 112019020464A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
compounds
fact
petition
mmol
Prior art date
Application number
BR112019020464A
Other languages
English (en)
Inventor
Xiang Jia-Ning
Xu Xuesong
Zhou Wei
Original Assignee
Xw Laboratories Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xw Laboratories Inc. filed Critical Xw Laboratories Inc.
Publication of BR112019020464A2 publication Critical patent/BR112019020464A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
    • C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Abstract

a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (a), bem como sua preparação e usos, e refere-se adicionalmente a composições farmacêuticas que compreendem esses compostos e seus usos como moduladores da transmissão disfuncional de glutamato. a presente invenção também refere-se a usos dos compostos ou composições farmacêuticas no tratamento ou prevenção de determinados distúrbios e doenças neurológicas e psiquiátricas bem como câncer em seres humanos.

Description

“COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROARILA BICÍCLICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS DITOS COMPOSTOS, ADESIVO TRANSDÉRMICO COMPREENDENDO A DITA COMPOSIÇÃO E USO TERAPÊUTICO DOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÃO”
CAMPO DA INVENÇÃO [001 ]A presente invenção refere-se ao campo de tecnologia médica, em particular, a determinados compostos, sua preparação e usos, bem como composições farmacêuticas que compreendem tais compostos. Como exemplificado, a presente invenção refere-se a determinados derivados de heteroarila bicíclica, sua preparação e as composições farmacêuticas correspondentes. Os compostos e/ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser potencialmente usados na fabricação de um medicamento para prevenir, tratar, melhorar determinado distúrbio ou doença em um paciente, o que inclui, inter alia, um distúrbio ou doença neurológica ou psiquiátrica, bem como um câncer. Acredita-se que os compostos e / ou composições farmacêuticas da presente invenção exercem seus benefícios terapêuticos atuando, entre outras coisas, para modular (por exemplo, bloquear) a transmissão disfuncional pelo glutamato.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002]Com base nas constatações clínicas e nas evidências de seus modelos pré-clínicos relevantes, a transmissão disfuncional pelo glutamato tem funções importantes em uma variedade de patologias de doenças (por exemplo, para um compêndio: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC4693272/pdf/biomolecules-05-03112.pdf, recuperado em 7/3/2017). Na progressão dessas doenças, os mecanismos subjacentes à liberação e/ou absorção do glutamato envolvem significativamente sua transmissão intercelular causada por fluxos de íons intercelulares anormais através dos respectivos canais de íons da membrana celular. Conforme indicado abaixo, a modulação (por exemplo, bloqueio)
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 9/115
2/103 desses canais por fármacos publicados (diretamente ou via indução de uma cascata de vias intervenientes) pode atenuar a progressão de tal doença.
[003]Muitas doenças neurológicas e psiquiátricas envolvem a transmissão disfuncional pelo glutamato causada por canais de ions K ativados por Na e/ou Ca anormais (também conhecidos como KCa2, SK) (por exemplo, A. Doble, The Role of Excitotoxicity in Neurodegenerative Disease: Implications for Therapy, Pharmacol. Then Vol. 81 (3), pp. 163 a 221 e J. Lam, et. al. The Therapeutic Potential of SmallConductance KCa2 Channels in Neurodegenerative and Psychiatric Diseases, Expert Opin Ther Targets Vol. 17(10), pp. 1203-1220). Tais doenças neurodegenerativas incluem esclerose lateral amiotrófica (ALS), dor crônica como neuropatia, esclerose múltipla (EM), ataxia, doença de Parkinson, doença de Huntington, sindrome de Tourette, epilepsia, distonia, sindrome do X frágil e distúrbios resultantes de lesões cerebrais traumáticas/medulres ou isquemia cerebral. As doenças psiquiátricas incluem depressão, ansiedade, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno obsessivo-compulsivo, autismo, neuropatia óptica induzida por glaucoma e dependência de álcool/drogas. As disfunções cognitivas incluem, porém sem limitação, demência (vascular e doença de Alzheimer) e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH). Infelizmente, quando as doenças/distúrbios mencionados acima forem progressivos, os mesmos resistem a terapias medicamentosas atualmente aprovadas em estágios finais ou tornam-se resistentes após o início das terapias medicamentosas em estágios iniciais. Por exemplo, em transtorno depressivo major (por exemplo, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2762009/pdf/nihms-113976.pdf, recuperado em 7/3/2017), populações de pacientes significativas (10 a 55%, dependendo do banco de dados acessado) são/tornam-se “resistentes ao tratamento” (consultar, por exemplo, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4609854/pdf/DRT2015-842817.pdf e
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 10/115
3/103 resumo PMH14 de http://www.valueinhealthjournal.com/article/S10983015(14)03177-5/pdf, recuperado em 7/3/2017). Em epilepsia, uma minoria significativa (20 a 30%) de pacientes é/torna-se resistente aos fármacos atualmente aprovados (por exemplo, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5068473/pdf/ndt-12-2605.pdf, recuperado em 7/3/2017). A epilepsia, um distúrbio neurológico complexo estimado por afetar mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo, é caracterizada por convulsões espontâneas recorrentes devido à hiperexcitabilidade neuronal e disparo neuronal hipersíncrono. Apesar da disponibilidade de mais de 20 fármacos antiepilépticos (AEDs), 30% dos pacientes com epilepsia continuam a sofrer convulsões ou sofrer efeitos colaterais indesejáveis, como sonolência, alterações de comportamento, danos no fígado ou teratogenicidade (Consultar, por exemplo, as várias referências citadas em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5114206/pdf/40268_2016_Article_148 .pdf, recuperado em 7/3/2017).
[004]Além disso, acredita-se que a absorção de glutamato que envolve canais receptores de células tumorais potencialize metástase do câncer (por exemplo, Μ. B.A. Djamgoz, Persistent Current Blockers of Voltage-Gated Sodium Channels: A Clinical Opportunity for Controlling Metastatic Disease, Recent Pat Anticancer Drug Discov. Vol. 8(1), pp. 66 a 84 e T. Koltai, Voltage-gated sodium channel as a target for metastatic risk reduction with re-purposed drugs, F1000 Research Vol. 4, p. 297). Em um ensaio clínico de Fase 2 de pacientes com melanoma metastático e, então, tratados com Riluzol (para os quais a aprovação de marketing atual é apenas para tratar ALS, consultar https://en.rn.wikipedia.org/wiki/Riluzole (recuperado em 3/7/2017; para uma lista de janeiro de 2017 de ensaios clínicos de eficácia de fase 2 a 4 de Riluzol no tratamento de doenças incluindo ALS:
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 11/115
4/103 https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=riluzole&type= lntr&rslt=&recr=&age_v=&gnd r=&cond=&intr=riluzole&titles=&outc=&spons=&lead=&id=&state1=&cntry1=&state2= &cntry2=&state3=&cntry3=&locn=&phase=1&phase=2&phase=3&rcv_s=&rcv_e=&lu p_s=&lup_e=, recuperado em 3/7/2017). No ensaio clínico, a metástase foi inicialmente estabilizada em 42%, apesar de não haver melhora geral de grau RECIST. Para melhorar ainda mais a eficácia do Riluzol no tratamento de melanoma metastático, uma terapia de combinação com outros fármacos anticâncer foi proposta (http://meetinglibrary.asco.org/content/83734-102, recuperado em 3/7/2017).
[005]Portanto, novos fármacos são urgentemente necessários para tratar esses pacientes “resistentes”, seja como monoterapia ou integrados em esquemas de combinação (por exemplo, algumas combinações de fármacos existentes para tratar epilepsia: N. Matsumura, Isobolographic analysis of the mechanisms of action of anticonvulsants from a combination effect, European Journal of Pharmacology, Vol. 741, pp. 237 a 246).
[006]Acredita-se que os compostos e formulações farmacêuticas revelados no presente pedido sejam eficazes no fornecimento da solução necessária para realizar a modulação de transmissão pelo glutamato disfuncional para as indicações terapêuticas supracitadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [007]A descrição a seguir é apenas uma visão geral de alguns aspectos da presente invenção, porém não se limita aos mesmos. Todas as referências deste relatório descritivo estão incorporadas a título de referência em sua totalidade. Quando a revelação deste relatório descritivo for diferente das citações, a revelação deste relatório descritivo deverá prevalecer. A presente invenção fornece compostos e composições farmacêuticas que modulam a transmissão pelo glutamato disfuncional via canais de sódio e canais de KCa2, que incluem determinados
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 12/115
5/103 derivados de heteroarila bicíclica, sua preparação, e as composições farmacêuticas correspondentes. Os compostos e/ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser potencialmente usados na fabricação de um medicamento para prevenir, tratar, melhorar determinado distúrbio ou doença em um paciente, o que inclui, inter alia, um distúrbio ou doença neurológica ou psiquiátrica, bem como um câncer.
[008]Um aspecto da presente invenção é a provisão de um composto da Fórmula (A):
'2 (A) em que
Xé NH, O, S ou Se;
Wi ou W2 é CH ou N, desde que W1 e W2 não sejam ambos N;
R1 e R2 são iguais, ou os mesmos são diferentes, e são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
Hidrogênio e
GRa, em que G está ausente, -C(O)- ou -C(O)O- e Ra é uma alquila linear ou ramificada saturada de um a quatro átomos de carbono, ou uma cicloalquila saturada de três a seis átomos de carbono, desde que R1 e R2 não sejam ambos GRa, em que G não está ausente;
Yq é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutého, SF5, CF3, OCF3, SCF3, S(O)CF3, S(O)2CF3, CN, SON, S(O)CH3, δ(Ο)2ΟΗ3, NO2, e em que q é 1 ou 2; desde que quando q for 2, Y1 e Y2 possam ser iguais ou diferentes, e e os mesmos não são ambos hidrogênio, ou ambos deutério, ou um dentre hidrogênio e deutério;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e com a condição de que quando W1 e W2 forem CH, o composto da Fórmula
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 13/115
6/103
Figure BR112019020464A2_D0001
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 14/115
7/103
Figure BR112019020464A2_D0002
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 15/115
8/103
Figure BR112019020464A2_D0003
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 16/115
9/103
Figure BR112019020464A2_D0004
sendo que Ri ou R2 são conforme definido acima; e com a condição de que quando W1 ou W2 for N, o composto da Fórmula (A)
Figure BR112019020464A2_D0005
[010]Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem, cada uma, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (A). As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem compreender adicionalmente pelo menos um excipiente, veículo, adjuvante, solvente, suporte farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos.
[011]Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a um método de tratamento de um indivíduo que sofre de, inter alia, uma doença ou distúrbio neurológico ou psiquiátrico ou condição médica de um câncer, que é mediada pela transmissão disfuncional de glutamato, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (A), ou que compreende administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 17/115
10/103 quantidade eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (A).
[012]Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso do composto da Fórmula (A) para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de um distúrbio ou doença neurológica e psiquiátrica, tal medicamento compreende adicionalmente quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais ingredientes ativos adjuvantes opcionais, tal ingrediente ativo adjuvante compreende um antipsicótico, um antipsicótico atípico, um antiepilético, um fármaco antidoença de Parkinson, um fármaco antiesclerose lateral amiotrófica, fármaco antidor, fármaco antiesclerose múltipla, lesão medular ou uma combinação dos mesmos, selecionados do grupo que consiste em riluzol, amitriptilina, desipramina, mirtazapina, bupropiona, reboxetina, fluoxetina, trazodona, sertralina, duloxetina, fluvoxamina, milnacipran, levomilnacipran, desvenlafaxina, vilazodona, vilazodona, dapoxetina, nefazodona, femoxetina, clomipramina, citalopram, escitalopram, paroxetina, carbonato de lítio, buspirona, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, perospirona, clozapina, modafinil prolina, mecamilamina, cabergolina, adamantano, imipramina, pramipexol, tiroxina, dextrometorfano, quinidina, naltrexona, samidorfano, buprenorfina, melatonina, alprazolam, pipamperona, vestipitante, perfenazina, midazolam, triazolam, estazolam, diazepam, flurazepam, nitrazepam, clonazepam, temazepam, flunitrazepam, oxazepam, zolpidem, zaleplon, zopiclona, eszopiclona, indiplon, tiagabina, gaboxadol, clomipramina, doxepina, hidrato de cloral, haloperidol, clorpromazina, carbamazepina, prometazina, lorazepam, hidroxizina, aspirina, difenidramina, clorfeniramina, lendormin, ramelteon, tasimelteon, agomelatina, miansehna, femoxetina, nabilona, doxepina, gabapentina, clordiazepóxido, suvorexanto, Xuezang Guben ou uma combinação dos mesmos.
[013]Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso do composto da
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 18/115
11/103
Fórmula (A) para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de um câncer, tal medicamento compreende adicionalmente quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais ingredientes ativos adjuvantes opcionais, tal ingrediente ativo adjuvante compreende um agente quimioterápico, selecionado a partir do grupo que consiste em: agente citotóxico, cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposídeo, irinotecano, camptostar, topotecano, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracil, metóxitrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, tipifarnibe (Zarnestra®), R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, intron®, Peg-lntron®, combinações de aromatase, ara-C, adriamicina, ercept, gencitabina, Uracil mostarda, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenemelamina, Trietilenotioposforamina, Bussulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, oxaliplatina (ELOXATIN®), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Epirrubicina, Idarubicina, MithramycinTM, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposídeo 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triancinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Carboplatina, Hidroxiureia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastin, herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbine, Porfimer, Erbitux, Lipossômico, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, Campath, leucovorina, e dexametasona, bicalutamida, carboplatina, clorambucil,
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 19/115
12/103 letrozol, megestrol e valrubicina, ou uma combinação dos mesmos.
[014]Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da Fórmula (A) para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de um distúrbio ou doença ou condição médica em um paciente através da modulação da transmissão de glutamato no dito paciente, em que o dito distúrbio ou doença ou condição médica é selecionado a partir do grupo que consiste em: glioma, câncer de mama, melanoma; esclerose lateral amiotrófica (ELA), dor neuropática crônica, esclerose múltipla, ataxia, Parkinson, Huntington, síndrome de Tourette, epilepsia, distonia, sindrome do X frágil, distúrbios resultantes de lesões traumáticas cerebrais/medula espinhal, distúrbios resultantes de isquemia cerebral; depressão, ansiedade, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno obsessivo-compulsivo, autismo, dependência de álcool/drogas; demência vascular e Alzheimer, neuropatia óptica induzida por glaucoma e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).
[015]Ainda em um outro aspecto da presente invenção, os compostos da Fórmula (A) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são úteis como moduladores de transmissão pelo glutamato. Dessa forma, a invenção refere-se a um método para modular a transmissão pelo glutamato em um indivíduo, que compreende expor o indivíduo a uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (A).
[016]Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de produção de compostos da Fórmula (A) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[017]Em determinadas modalidades dos compostos, composições farmacêuticas e métodos da invenção, o composto da Fórmula (A) é um composto selecionado a partir daquelas espécies descritas ou exemplificadas na descrição
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 20/115
13/103 detalhada abaixo, ou é um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
[018]Em outra modalidade preferida, a presente invenção refere-se a métodos de preparação de composições farmacêuticas que compreendem, cada uma, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (A). As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem compreender adicionalmente pelo menos um excipiente, veículo, adjuvante, solvente, suporte farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos.
[019]Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita no presente documento (ou conforme conhecido pelos versados na técnica) e os outros agentes ativos farmaceuticamente ou ou tratamentos dentro da sua faixa de dosagem. Por exemplo, verificou-se que o inibidor de CDC2, olomucina, atua de modo sinérgico com agentes citotóxicos conhecidos na indução de apoptose (J. Cell Sei., (1995) 108, 2897). Os compostos da invenção também podem ser administrados sequencialmente com agentes anticâncer ou citotóxicos conhecidos quando uma formulação de combinação for inadequada. Em qualquer tratamento combinado, a invenção não está limitada na sequência de administração; os compostos de Fórmula (A) podem ser administrados antes ou após a administração do agente anticâncer ou citotóxico conhecido. Por exemplo, a atividade citotóxica do inibidor de quinase dependente de ciclina, flavopiridol, é afetada pela sequência de administração com agentes anticâncer (Cancer Research, (1997) 57, 3375). Tais técnicas estão dentro das habilidades de versados na técnica bem como dos médicos responsáveis.
[020]Qualquer um dos métodos mencionados acima pode ser aumentado pela administração de fluidos (como água), diuréticos de alça, um ou mais de um agente quimioterápico ou antineoplásico, como leucovorina e fluorouracil e um
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 21/115
14/103 agente quimioterápico adjuvante (como filgrastim e eritropoietina), ou qualquer combinação dos anteriores.
[021]Ainda outra modalidade refere-se a um método de administração de um composto da presente invenção a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em necessidade do mesmo mediante a administração ao indivíduo da formulação farmacêutica da presente invenção.
[022]Ainda outra modalidade refere-se a um método de preparação de uma formulação farmacêutica da presente invenção pela mistura de pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção e, opcionalmente, um ou mais aditivos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[023]Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, microesferas, hóstias e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Os veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação de várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[024]As preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo, podem ser mencionadas soluções aquosas ou de propilenoglicol aquosas para injeção parentérica ou adição de adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. As preparações em forma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 22/115
15/103 [025]As preparações em aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, como um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.
[026]Preparações em forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, em preparações em forma líquida para administração oral ou parentérica também estão incluídas. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
[027]Os compostos da invenção também podem ser administrados por via transdérmica. As composições transdérmicas podem assumir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem estar incluídas em um emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório, como é convencional na técnica com este propósito.
[028]Os compostos desta invenção também podem ser administrados por via subcutânea.
[029]De preferência, o composto é administrada por via oral ou intravenosa.
[030]De preferência, a preparação farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades adequadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o objetivo desejado.
[031 ]A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, de preferência, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, com mais preferência, de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg, com mais preferência ainda, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, de acordo com a aplicação específica.
[032]A dosagem real empregada pode variar dependendo dos requisitos do paciente e da gravidade da condição que está sendo tratada. A determinação do
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 23/115
16/103 regime de dosagem adequado para uma situação específica está dentro da habilidade da técnica. Por uma questão de conveniência, a dose diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, conforme necessário. A quantidade e frequência de administração dos compostos da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão reguladas de acordo com o julgamento do médico atendente, considerando fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a gravidade dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diária recomendado típico para administração oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de 200 mg/dia, de preferência, 10 mg/dia a 100 mg/dia, em uma a duas doses divididas.
[033]Qualquer modalidade revelada no presente documento pode ser combinada com outras modalidades, desde que não sejam contraditórias uma à outra, mesmo que as modalidades sejam descritas sob diferentes aspectos da invenção. Além disso, qualquer característica técnica em uma modalidade pode ser aplicada à característica técnica correspondente em outras modalidades, desde que não sejam contraditórias uma à outra, mesmo que as modalidades sejam descritas sob diferentes aspectos da invenção.
[034]O supracitado apenas resume determinados aspectos revelados no presente documento e não se destina a ser de natureza limitativa. Estes aspectos e outros aspectos e modalidades adicionais, características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir e através da prática da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA E MODALIDADES ESPECÍFICAS [035]Por uma questão de brevidade, as revelações das publicações citadas neste relatório descritivo, incluindo patentes e pedidos de patente, estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[036]A maioria dos nomes químicos foi gerada usando a nomenclatura
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 24/115
17/103
IUPAC no presente documento. Alguns nomes químicos foram gerados usando diferentes nomenclaturas ou nomes comerciais conhecidos na técnica. No caso de conflito entre nomes e estruturas, as estruturas prevalecem.
DEFINIÇÕES E TERMINOLOGIA GERAL [037]Agora, será feita referência em detalhe a determinadas modalidades da invenção, exemplos das mesmas serão ilustrados nas estruturas e fórmulas em anexo. A invenção pretende abranger todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos dentro do escopo da presente invenção, como definido pelas reivindicações. Um elemento versado na técnica irá reconhecer muitos métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente documento, que poderíam ser usados na prática da presente invenção. A presente invenção não se limita de forma alguma aos métodos e materiais descritos no presente documento. No caso de uma ou mais dentre a literatura, patentes e materiais similares incorporados se diferirem ou contradizerem este pedido, incluindo, porém sem limitação, termos definidos, uso de termos, técnicas descritas ou similares, este pedido controla.
[038]É adicionalmente entendido que determinadas características da invenção, que são, para maior clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Em contrapartida, várias características da invenção que são, por uma questão de brevida, descritas no contexto de uma única modalidade também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[039]Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica a que esta invenção pertence.
Todas as patentes e publicações mencionadas no presente documento estão incorporadas a título de referência em sua totalidade.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 25/115
18/103 [040]Como usado no presente documento, as seguintes definições devem ser aplicadas, exceto onde indicado em contrário. Com os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS e o Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. 1994. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica são descritos em “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e “March’s Advanced Organic Chemistry” de Michael B. Smith e Jerry March, John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2007, cujos conteúdos totais estão incorporados no presente documento a título de referência.
[041]Como usado acima e ao longo desta revelação, os termos a seguir, exceto onde indicado em contrário, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados. Se faltar uma definição, a definição convencional, conforme conhecido pelo versado na técnica, controla. Se uma definição fornecida no presente documento entrar em conflito ou for diferente de uma definição fornecida em qualquer publicação citada, a definição fornecida no presente documento controla.
[042]Conforme usado neste documento, os termos “incluindo”, “contendo” e “compreendendo” são usados em seu sentido aberto e não limitative.
[043]Conforme usado no presente documento, as formas singulares “um”, “uma”, e “o” incluem referências no plural a menos que o contexto determine claramente o contrário.
[044]Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas fornecidas no presente documento não são qualificadas com o termo “cerca de. Entende-se que, seja o termo “cerca de” usado explicitamente ou não, toda quantidade fornecida no presente documento se destina a referir-se ao valor real, e também destina-se a se referir à aproximação a tal dado valor que podería ser razoavelmente inferido com base no versado na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para tal dado
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 26/115
19/103 valor. Sempre que um rendimento for fornecido como uma porcentagem, esse rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é fornecido em relação à quantidade máxima da mesma entidade que podería ser obtida sob as condições estequiométricas específicas. As concentrações que são fornecidas como porcentagens referem-se a razões de massa, exceto onde indicado de maneira diferente.
Definições Químicas [045]Como usado no presente documento, “alquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 12 átomos de carbono. Os grupos alquila representativos incluem, porém não se limitam a, metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metil-1 -propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1 -butila, 3-metil1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1 -propila, 2-metil-1 -pentila, 3-metil-1 -pentila, 4metil-1 -pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1 butila, 3,3-dimetil-1 -butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, e similares, e grupos alquila mais longos, como heptila, octila, e similares. Como usado no presente documento, “alquila inferior” significa uma alquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono.
[046]O termo “alquilamino” como usado no presente documento denota um grupo amino conforme definido no presente documento em que um átomo de hidrogênio do grupo amino é substituído por um grupo alquila conforme definido no presente documento. Os grupos aminoalquila podem ser definidos pela seguinte fórmula geral -NH-alquila. Essa fórmula geral inclui grupos das seguintes fórmulas gerais: -NH-C1-C10 alquila e -NH-C-i-Ce alquila. Exemplos de grupos aminoalquila incluem, porém sem limitação, aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila.
[047]O termo “dialquilamino” como usado no presente documento denota um grupo amino conforme definido no presente documento em que dois átomos de hidrogênio do grupo amino são substituídos por grupos alquila conforme definido no
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 27/115
20/103 presente documento. Os grupos diaminoalquila podem ser definidos pela fórmula geral a seguir-N (alquila)2, em que os grupos alquila podem ser iguais ou podem ser diferentes e podem ser selecionados dentre alquilas conforme definido no presente documento, por exemplo, C1-C10 alquila ou C-i-Ce alquila.
[048]O termo “alcóxi” como usado no presente documento inclui -O-(alquila), em que alquila é definida acima.
[049]Como usado no presente documento, “alcóxi alquila” significa (alquilenil)-O- (alquila), em que cada “alquila” é independentemente um grupo alquila definido acima.
[050]O termo “amino” como usado no presente documento, refere-se a um grupo -NH2.
[051]“Arila” significa um grupo aromático mono, bi ou tricíclico, em que todos os anéis do grupo são aromáticos. Para sistemas bi ou tricíclicos, os anéis aromáticos individuais são fundidos uns com os outros. Os grupos arila exemplificadores incluem, porém sem limitação, fenila, naftaleno e antraceno.
[052]“Ariloxi” como usado no presente documento, refere-se a um grupo arila -O-(arila), em que arila é conforme definido acima.
[053]“Arilalquila” como usado no presente documento, refere-se a um grupo —(alquilenil)-(arila), em que alquilenila e arila são conforme definido acima. Exemplos não limitadores de arilalquilas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não limitadores de grupos arilalquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila.
[054]“Arilalcóxi” como usado no presente documento, refere-se a um grupo O-(alquilenil)-arila em que alquilenila e arila são conforme definido acima.
[055]O termo “ciano” como usado no presente documento significa um substituinte que tem um átomo de carbono ligado a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 28/115
21/103 [056]O termo “cianoalquila” denota um grupo alquila conforme definido acima em que um átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo ciano (CN). A porção alquila do grupo cianoalquila fornece o ponto de conexão ao restante da molécula.
[057]O termo “deutério” como usado no presente documento significa um isótopo estável de hidrogênio que tem um próton e um nêutron.
[058]O termo “halogênio” como usado no presente documento refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo “halo” representa cloro, fluoro, bromo ou iodo.
[059]O termo “haloalquila” denota um grupo alquila conforme definido acima, em que um ou mais, por exemplo, um, dois ou três átomos de hidrogênio do grupo alquila são substituídos por um átomo de halogênio, por exemplo, fluoro, bromo ou cloro, em particular fluoro. Exemplos de haloalquila incluem, porém sem limitação, monofluoro, difluoro, ou trifluoro-metila, etila ou propil, por exemplo, 3,3,3trifluoropropila, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila ou bromoetila ou cloroetila. De modo similar, o termo “fluoroalquila” refere-se a um grupo alquila conforme definido acima substituído por um ou mais, por exemplo, um, dois ou três átomos de flúor.
[060]O termo “haloalcóxi” como usado no presente documento, refere-se a um grupo -O-(haloalquila), em que haloalquila é conforme definido acima. Os grupos haloalcóxi exemplificadores são bromoetóxi, cloroetóxi, trifluorometóxi e 2,2,2trifluoroetóxi.
[061 ]O termo “hidroxi” significa um grupo -OH.
[062]O termo “hidroxi alquila” denota um grupo alquila que é substituído por pelo menos um grupo hidroxi, por exemplo, um, dois ou três grupo(s) hidroxi. A porção alquila do grupo hidroxi alquila fornece o ponto de conexão ao restante de uma molécula. Exemplos de grupos hidroxi alquila incluem, porém sem limitação, hidroxi metila, hidroxi etila, 1-hidroxi propila, 2-hidróxi isopropila, 1,4-di-hidróxi butila,
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 29/115
22/103 e similares.
[063]O termo “oxo” significa um grupo =0 e pode ser ligado a um átomo de carbono ou um átomo de enxofre. O termo “A/-óxido” refere-se à forma oxidada de um átomo de nitrogênio.
[064]Como usado no presente documento, o termo “cicloalquila” refere-se a um carbociclo monocíclico, policíclico fundido, policíclico em ponte, ou policíclico espiro saturado ou parcialmente saturado que tem de 3 a 12 átomos de carbono no anel. Uma categoria não limitadora de grupos cicloalquila consiste em carbociclos monocíclicos saturados ou parcialmente saturados que têm de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem, porém sem limitação, as seguintes porções:
Figure BR112019020464A2_D0006
[065]O termo “cicloalcóxi” refere-se a um grupo -O-(cicloalquila).
ÜlllComo usado no presente documento, o termo “heteroarila” refere-se a um heterociclo aromático monocíclico ou policíclico fundido que tem de três a 15 átomos no anel que são selecionados a partir de carbono, oxigênio, nitrogênio, selênio e enxofre. Os grupos heteroarila adequados não incluem sistemas de anéis que devem ser carregados para serem aromáticos, como pirílio. Alguns anéis heteroarila de 5 membros adequados (como uma heteroarila monocíclica ou como parte de uma heteroarila policíclica) têm um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ou um nitrogênio mais um oxigênio ou enxofre, ou 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio. Alguns anéis heteroarila de 6 membros adequados (como uma heteroarila monocíclica ou como parte de uma heteroarila policíclica) têm 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio. Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém sem limitação, piridinila, imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila,
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 30/115
23/103 quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila.
[067]O termo “heteroarila bicíclica” refere-se a uma heteroarila conforme definido acima, tendo dois anéis aromáticos constituintes, em que os dois anéis são fundidos um com o outro e pelo menos um dos anéis é uma heteroarila conforme definido acima. As heteroarilas bicíclicas incluem grupos heteroarila bicíclica que compreendem 1, 2, 3 ou 4 membros no anel heteroátomo e são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em amino e halo; e em que um ou mais membros no anel N da dita heteroarila são opcionalmente um /V-óxido. As heteroarilas bicíclicas também incluem grupos heteroarila de 8, 9 ou 10 membros. As heteroarilas bicíclicas também incluem grupos heteroarila bicíclica de 8, 9 ou 10 membros que têm 1, 2, 3 ou 4 membros no anel heteroátomo e que são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em amino e halo; e em que um ou mais membros no anel N da dita heteroarila são opcionalmente um Nóxido. Exemplos ilustrativos de heteroarilas bicíclicas em relação à presente invenção incluem, porém sem limitação:
Figure BR112019020464A2_D0007
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 31/115
24/103
Figure BR112019020464A2_D0008
[068]Os versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos heteroahla e cicloalquila listados ou ilustrados acima não são exaustivas e que espécies adicionais dentro do escopo desses termos definidos também podem ser selecionadas.
[069]Conforme descrito no presente documento, os compostos revelados no presente documento podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, ou como exemplificado por classes, subclasses e espécies específicas da invenção.
[070]Como usado no presente documento, o termo “substituído” significa que o grupo especificado ou porção contém um ou mais substituintes adequados. Como usado no presente documento, o termo “não substituído” significa que o grupo especificado não contém substituintes. Como usado no presente documento, o termo “opcionalmente substituído” significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído pelo número especificado de substituintes. Quando o termo “substituído” for usado para descrever um sistema estrutural, a substituição deve ocorrer em qualquer posição permitida por valência no sistema.
[071]Como usado no presente documento, a expressão “um ou mais substituintes” denota um até o número máximo possível de substituição(ões) que pode(m) ocorrer em qualquer posição permitida por valência no sistema. Em uma determinada modalidade, um ou mais substituintes significa 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Em outra modalidade, um ou mais substituintes significa 1, 2 ou 3 substituintes.
[072]Qualquer átomo que é representado no presente documento com uma
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 32/115
25/103 valência insatisfeita é assumido como tendo o número suficiente de átomos de hidrogênio para satisfazer a valência do átomo.
[073]Quando qualquer variável (por exemplo, alquila, alquilenila, heteroarila, Ri, R2 ou Ra) aparecer em mais de um local em qualquer fórmula ou descrição fornecida no presente documento, a definição dessa variável em cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências.
[074]As faixas númericas, como usado no presente documento, destinam-se a incluir números inteiros sequenciais. Por exemplo, uma faixa expressa como “de 0 a 4” ou “0 a 4” inclui 0, 1, 2, 3 e 4, enquanto uma faixa expressa como “10 a 20%” inclui 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% e 20%. De modo similar, as faixas numéricas também pretendem incluir números inteiros fracionários sequenciais. Por exemplo, uma faixa expressa como “1 a 2%” podería incluir 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% e 2,0%.
[075]Quando uma porção multifuncional for mostrada, o ponto de ligação ao núcleo é indicado por uma linha ou hífen. Por exemplo, ariloxi refere-se a uma porção em que um átomo de oxigênio é o ponto de ligação à molécula de núcleo, enquanto arila é ligada ao átomo de oxigênio.
Definições Adicionais [076]Como usado no presente documento, o termo “indivíduo” abrange mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, porém sem limitação, qualquer membro da classe dos mamíferos: seres humanos; phmatas não humanos, como chimpanzés e outros macacos e espécies de macacos; animais de fazenda como gado, cavalos, ovelhas, cabras, porcos; animais domésticos como coelhos, cães e gatos; e animais de laboratório incluindo roedores, como ratos, camundongos e porquinhos-da-índia, e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, porém sem limitação, pássaros, peixes e similares. Em uma modalidade da presente invenção, o mamífero é um ser humano.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 33/115
26/103 [077]“Paciente” inclui tanto seres humanos como animais.
[078]O termo “inibidor” refere-se a uma molécula como um composto, um fármaco, um ativador de enzima, ou um hormônio que bloqueia ou, de outro modo, interfere em uma atividade biológica específica.
[079]O termo “modulador” refere-se a uma molécula, como um composto da presente invenção, que aumenta ou diminui ou, de outro modo, afeta a atividade de uma determinada proteína, receptor e/ ou canais iônicos.
[080]Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” referem-se a uma quantidade suficiente do agente para proporcionar o resultado biológico desejado. Esse resultado pode ser a redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou condição médica, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para uso terapêutico é a quantidade de um composto, ou de uma composição que compreende o composto, que é necessária para fornecer uma mudança clinicamente relevante no estado de doença, sintoma ou condição médica. Uma quantidade “eficaz” adequada em qualquer caso individual pode ser determinada por um versado na técnica usando experimentação rotineira. Dessa forma, a expressão “quantidade eficaz” geralmente refere-se à quantidade para a qual a substância ativa tem um efeito terapeuticamente desejado.
[081]Conforme usado no presente documento, os termos “tratar” ou “tratamento” abrangem tanto tratamento “preventivo” quanto “curativo”. O tratamento “preventivo” deve indicar um adiamento do desenvolvimento de uma doença, um sintoma de uma doença ou condição médica, suprimindo os sintomas que possam aparecer ou reduzindo o risco de desenvolvimento ou recorrência de uma doença ou sintoma. Tratamento “curativo” inclui reduzir a gravidade ou suprimir o agravamento de uma doença, sintoma ou condição existente. Dessa forma, o tratamento inclui melhorar ou impedir o agravamento dos sintomas da doença existentes, impedir a
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 34/115
27/103 ocorrência de sintomas adicionais, melhorar ou impedir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir o distúrbio ou doença, por exemplo, parar o desenvolvimento do distúrbio ou doença, aliviar o distúrbio ou doença, causar a regressão do distúrbio ou doença, aliviar uma condição causada pela doença ou distúrbio ou interromper os sintomas da doença ou distúrbio.
[082]Como usado no presente documento, os termos “administração de” e “administrar um” composto devem ser entendidos como significando fornecer um composto da invenção, composição farmacêutica compreendendo um composto ou um pró-fármaco de um composto da invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo. É reconhecido que um versado na técnica não limitativa pode tratar um paciente atualmente afetado por distúrbios neurológicos e psiquiátricos ou por tratamento profilático de um paciente afetado pelos distúrbios com uma quantidade eficaz do composto da presente invenção.
[083]O termo “composição” como usado no presente documento é destinado a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto, que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Tai termo em relação à composição farmacêutica, se destina a abranger um produto que compreende o(s) ingrediente(s) ativo(s) e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que constituem o veículo, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, formação de complexo ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes ou de outros tipos de reações ou interações como para causar a dissociação de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição produzida pela mistura de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Descrições Químicas Adicionais
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 35/115
28/103 [084]Qualquer fórmula apresentada no presente documento pretende representar compostos que têm estruturas mostradas pela fórmula estrutural, bem como determinadas variações ou formas. Por exemplo, compostos de qualquer fórmula fornecida no presente documento podem ter centros assimétricos ou quirais e, portanto, se apresentam em diferentes formas estereoisoméricas. Todos os estereoisômeros, incluindo isômeros ópticos, enantiômeros e diastereômeros, dos compostos da fórmula geral e misturas dos mesmos, são considerados como abrangidos pelo escopo da fórmula. Além disso, determinadas estruturas podem se apresentar como isômeros geométricos (ou seja, isômeros cis e trans), como tautômeros, ou como atropisômeros. Todas essas formas isoméricas, e misturas das mesmas, são contempladas no presente documento como parte da presente invenção. Dessa forma, qualquer fórmula apresentada no presente documento pretende representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas tautoméricas ou atropisoméricas e misturas das mesmas.
[085]“Estereoisômero” refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, porém se difere(m) em relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço. Os estereoisômeros incluem enantiômero, diastereômeros, conformador (rotâmero), isômero geométrico (cis/trans), atropisômero, etc.
[086]“Quiral” refere-se a moléculas que têm a propriedade de capacidade de não sobreposição do parceiro de imagem em espelho, enquanto o termo aquiral se refere a moléculas que são sobreponíveis sobre seu parceiro de imagem em espelho.
[087]“Enantiômeros” refere-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens espelhadas não sobreponíveis entre si.
[088]“Diastereômero” refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens espelhadas uma da
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 36/115
29/103 outra. Os diastereômeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais ou atividades biológicas. Uma mistura de diastereômeros pode ser separada sob procedimentos analíticos de alta resolução como eletroforese e cromatografia como HPLC.
[089]As definições e convenções estereoquímicas usadas no presente documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds” John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994.
[090]Muitos compostos orgânicos se apresentam em formas opticamente ativas, ou seja, os mesmos têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em tomo de seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e / ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou / significando que o composto é levorrotatóho. Um composto com o prefixo (+) ou d é levorrotatório. Um estereoisômero específico pode ser chamado de enantiômero e uma mistura desses estereoisômeros é chamada de mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é chamada de uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer quando não houver estereosseleção ou estereoespecificidade em uma reação ou processo químico.
[091]Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou similares) do(s) composto(s) revelado(s) no presente documento pode ser racêmico ou enantiomericamente enriquecido, por exemplo, a configuração (R), (S) ou (R, S). Em determinadas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50 % de excesso enantiomérico, pelo menos 60 % de excesso enantiomérico, pelo menos 70 % de excesso enantiomérico, pelo menos 80 % de excesso enantiomérico, pelo
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 37/115
30/103 menos 90 % de excesso enantiomérico, pelo menos 95 % de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99 % de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S).
[092]Dependendo da seleção dos materiais de partida e procedimentos, os compostos podem estar presentes sob a forma de um dos estereoisômeros possíveis ou como misturas dos mesmos, como racematos e misturas de diastereoisômeros, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos. Os isômeros (R) e (S) opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ter configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, um substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans em relação a outro substituinte da mesma estrutura cicloalquila.
[093]Quaisquer misturas resultantes de estereoisômeros podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos puros ou substancialmente puros, enantiômeros, diastereômeros, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária. Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos. Os produtos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta performance (HPLC) usando um absorvente quiral. Os enantiômeros preferidos também podem ser preparados por síntese assimétrica. Consultar, por exemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis (2a Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 38/115
31/103
Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ, of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972); Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Alemanha, 2007).
[094]As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos pelos versados na técnica, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantioméhca em uma mistura diastereoméhca por reação com um composto opticamente ativo adequado (por exemplo, auxiliar quiral como álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher ou formação de uma mistura de sais diastereoméricos), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando ou dessalinizando) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de coluna de HPLC quiral.
[095]Os compostos da invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis, que também estão dentro do escopo desta invenção. Um “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal de um ácido ou base livre de um composto de Fórmula I que é não tóxico, é fisiologicamente tolerável, é compatível com a composição farmacêutica na qual é formulado e, de outro modo, é adequado para a formulação e/ou administração a um indivíduo. A referência a um composto no presente documento é entendida como incluindo uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto, exceto onde indicado em contrário.
[096]Os sais compostos incluem sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um determinado composto contiver uma porção básica, como, porém sem limitação, uma pihdina ou imidazol, e uma porção ácida, como, porém sem limitação, um ácido carboxílico, um versado na
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 39/115
32/103 técnica reconhecerá que o composto pode existir como um zwitterion (”sal interno”); tais sais estão incluídos no termo “sal” como usado no presente documento. Os sais dos compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, reagindo um composto com uma quantidade de um ácido ou base adequado, como uma quantidade equivalente, em um meio como aquele em que o sal se precipita ou em um meio aquoso seguido de liofilização.
[097]Sais exemplificadores incluem, mas não se limitam a, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, saccarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato (’’mesilato”), etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e sais de pamoato (isto é, 1,1' metilenobis-(2-hidróxi -3-naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula como um íon de acetato, um íon de succinato ou outro contraíon. O contraíon pode ser uma porção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga sobre o composto de origem. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Casos em que múltiplos átomos carregados formam parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contraíons. Então, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.
[098]Sais de adição de ácido exemplificadores incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clohdratos, bromidratos, hidroiodetos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos) e similares.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 40/115
33/103 [099]Sais básicos exemplificadores incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas), como dicicloexilaminas, terc-butil aminas e sais com aminoácidos como arginina, lisina e similares. Os grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quarternizados com agentes como haletos de alquila inferiores (por exemplo, metila, etila e butila cloretos, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo, dimetila, dietia e sulfatos de dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, decila, laurila cloretos, brometos e iodetos de estearia), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
[0100]Adicionalmente, ácidos e bases que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 a 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 a 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, MD, disponível junto à FDA). Essas revelações estão incorporadas no presente documento a título de referência.
[0101]Adicionalmente, qualquer composto descrito no presente documento pretende referir-se também a qualquer forma não solvatada, ou um hidrato, solvato, ou polimorfo de tal composto, e misturas dos mesmos, mesmo que tais formas não estejam explicitamente listadas. “Solvato” significa uma associação física de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variados de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na reticula de um
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 41/115
34/103 cristal do sólido cristalino. “Solvato” abrange tanto solvatos em fase de solução como isoláveis. Os solvatos adequados incluem aqueles formados com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e similares. Em algumas modalidades, o solvente é água e os solvatos são hidratos.
[0102]Um ou mais compostos da invenção podem ser opcionalmente convertidos em um solvato. Os métodos para a preparação de solvatos são geralmente conhecidos. Dessa forma, por exemplo, M. Caíra et al., J. Pharmaceutical Sei., 93(3), 601 a 611 (2004), descreve a preparação dos solvatos do fluconazol antifúngico em acetato de etila bem como de água . Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos, e similares são descritas por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artigo 12 (2004); e A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603 a 604 (2001). Um processo não limitador típico envolve dissolver o composto da invenção em uma quantidade adequada do solvente (solvente orgânico ou água ou uma mistura dos mesmos) a uma temperatura mais alta que a temperatura ambiente e resfriar a solução a uma taxa suficiente para formar cristais que são, então, isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas como, por exemplo, espectroscopia infravermelha, mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
[0103]A presente invenção também refere-se a metabolites farmaceuticamente ativos de compostos da Fórmula (A), e usos de tais metabólitos nos métodos da invenção. Um “metabólito farmaceuticamente ativo” significa um produto farmacologicamente ativo de metabolismo no corpo de um composto da Fórmula (A) ou sal do mesmo. Os metabólitos ativos de um composto podem ser determinados usando técnicas rotineiras conhecidas ou disponíveis na técnica. Consultar, por exemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011 a 2016; Shan et al., J. Pharm. Sei. 1997, 86 (7), 765 a 767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220 a 230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255 a 331; Bundgaard, Design of
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 42/115
35/103
Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[0104]Qualquer fórmula fornecida no presente documento também se destina a representar formas não marcadas, bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas apresentadas no presente documento, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI e 125l, respectivamente. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (por exemplo, com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [como tomografia por emissão de positrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), incluindo distribuição tecidual de fármacos ou substratos ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado por 18F ou 11C pode ser particularmente adequado para estudos PET ou SPECT. Ademais, a substituição por isótopos mais pesados como deutério (ou seja, 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Os compostos isotopicamente marcados desta invenção podem geralmente ser preparados executando os procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.
[0105]O uso dos termos “sal”, “solvato”, “polimorfo” e similares, em relação
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 43/115
36/103 aos compostos descritos no presente documento, aplica-se igualmente às formas de sal, solvato e polimorfo de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros e tautômeros, atropisômeros e racematos dos compostos da invenção.
DESCRIÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO [0106]A presente invenção refere-se a moléculas específicas e sais farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros dos mesmos. A invenção refere-se adicionalmente a moléculas que são úteis na modulação de transmissão de glutamato disfuncional e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésters, ou isômeros dos mesmos.
[0107]A invenção refere-s a compostos conforme descrito no presente documento e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, esteres, ou isômeros dos mesmos, e composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos conforme descrito no presente documento e sais farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros dos mesmos. Um aspecto desta invenção é a provisão de compostos, composições, kits, e antídotos para modulação de transmissão pelo glutamato em mamíferos tendo um composto da Fórmula (A):
'2 (A) em que
Xé NH, O, S ou Se;
Wi ou W2 é CH ou N, desde que W1 e W2 não sejam ambos N;
R1 e R2 são iguais, ou os mesmos são diferentes, e são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
Hidrogênio e
GRa, em que G está ausente, -C(O)- ou -C(O)O- e Ra é uma alquila linear ou ramificada saturada de um a quatro átomos de carbono, ou uma cicloalquila saturada de três a seis átomos de carbono, desde que R1 e R2 não sejam ambos
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 44/115
37/103
GRa, em que G não está ausente;
Yq é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutého, SF5, CF3, OCF3, SCF3, S(O)CF3, S(O)2CF3, CN, SCN, S(O)CH3, S(O)2CH3, NO2, e em que q é 1 ou 2; desde que quando q for 2, Y1 e Y2 possam ser iguais ou diferentes, e e os mesmos não são ambos hidrogênio, ou ambos deutého, ou um dentre hidrogênio e deutého;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e com a condição de que quando W1 e W2 forem CH, o composto da Fórmula (A) não seja um dos seguintes compostos:
Figure BR112019020464A2_D0009
Figure BR112019020464A2_D0010
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 45/115
38/103
Figure BR112019020464A2_D0011
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 46/115
39/103
Figure BR112019020464A2_D0012
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 47/115
40/103
Figure BR112019020464A2_D0013
sendo que Ri ou R2 são conforme definido acima; e com a condição de que quando W1 ou W2 for N, o composto da Fórmula (A)
Figure BR112019020464A2_D0014
[0109]Em algumas modalidades, em que os compostos que têm a Fórmula geral (A), X é NH ou O ou S ou Se. Em outras modalidades, W1 ou W2 é N desde que W1 e W2 não sejam ambos N. Em ainda outras modalidades, W1 ou W2 é CH. Em outras modalidades, a heteroarila bicíclica de núcleo é selecionada do grupo que consiste em:
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 48/115
41/103
Figure BR112019020464A2_D0015
Figure BR112019020464A2_D0016
Figure BR112019020464A2_D0017
[0110]Em ainda outras modalidades, em que compostos que têm a Fórmula geral (A), Yq é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, deutého, SF5, CF3, OCF3, SCF3, S(O)CF3, S(O)2CF3, CN, SCN, S(O)CH3, S(O)2CH3, NO2, e em que q é 1 ou 2, porém desde que quando q for 2, Y1 e Y2 possam ser iguais ou diferentes, e e os mesmos não são ambos hidrogênio, ou ambos deutého, ou um dentre hidrogênio e deutého.
[0111]Em algumas modalidades, em que os compostos que têm a Fórmula geral (A), R1 e R2 são iguais, ou os mesmos são diferentes, e são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: hidrogênio e GRa, em que G está ausente, -C(O)- ou -C(O)O- e Ra é uma alquila linear ou ramificada saturada de um a quatro átomos de carbono, ou uma cicloalquila saturada de três a seis átomos de carbono, desde que R1 e R2 não sejam ambos GRa, em que G não está ausente.
[0112]Em algumas modalidades, em que os compostos que têm a Fórmula geral (A), R1 ou R2 é GRa, em que G está ausente e Ra é uma alquila linear ou ramificada de um a quatro átomos de carbono, e é selecionado a partir do grupo que consiste em:
-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, e -C(CH3)3.
[0113]Em algumas modalidades, em que os compostos que têm a Fórmula geral (A), R1 ou R2 é GRa, em que G está ausente e Ra é uma cicloalquila de três a
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 49/115
42/103 seis átomos de carbono, e é selecionado a partir do grupo que consiste em,
Figure BR112019020464A2_D0018
opcionalmente, Ra é substituído por C1-C4 alquila.
[0114]Em algumas modalidades, em que os compostos que têm a Fórmula geral (A), um dentre R1 e R2 é GRa, em que G é -C(O)- e Ra é uma alquila linear ou ramificada saturada de um a quatro átomos de carbono, ou uma cicloalquila saturada de três a seis átomos de carbono, e é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure BR112019020464A2_D0019
opcionalmente, Ra é substituído por C1-C4 alquila.
[0115]Em algumas modalidades, em que os compostos que têm a Fórmula geral (A), um dentre R1 e R2 é GRa, em que G é -C(O)- e Ra é uma alquila linear ou ramificada saturada que tem de um a quatro átomos de carbono, ou uma alquila cíclica saturada que tem de três a seis átomos de carbono, e é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 50/115
43/103
Figure BR112019020464A2_D0020
Figure BR112019020464A2_D0021
opcionalmente, Ra é substituído por C1-C4 alquila.
[0116]Em outras modalidades, em que os compostos que têm a Fórmula geral (A), um dentre R1 e R2 é GRa, em que Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em uma alquila linear ou ramificada saturada de um a quatro átomos de carbono, ou uma cicloalquila saturada de três a seis átomos de carbono, em que um ou mais dos ditos átomos de carbono são, opcionalmente, um átomo assimétrico.
[0117]Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, W1 e W2 são CH, X é N, Y1 é SFs, Y2 é H ou D, e R1 e R2 são conforme definido acima.
[0118]Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, W1 e W2 são CH, X é N, Y1 e Y2 são SFs, e R1 e R2 são conforme definido acima.
[0119]Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, W1 e W2 são CH, X é O, Y1 é SFs, Y2 é H ou D, e R1 e R2 são conforme definido acima.
[0120]0utra modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, W1 e W2 são CH, X é O, Y1 e Y2 são SFs, e R1 e R2 são conforme definido acima.
[0121]Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, W1 e W2 são CH, X é S, Y1
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 51/115
44/103 é SF5, Y2 é H ou D, e R1 e R2 são conforme definido acima.
[0122]Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, W1 e W2 são CH, X é S, Y1 e Y2 são SFs, e R1 e R2 são conforme definido acima.
[0123]Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, W1 e W2 são CH, X é Se, Yi é SFs, Y2 é H ou D, e R1 e R2 são conforme definido acima.
[0124]Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, W1 e W2 são CH, X é Se, Yi e Y2 são SFs, e R1 e R2 são conforme definido acima.
[0125]Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, W1 e W2 são CH, X é Se, Yi é selecionado a partir do grupo que consiste em CF3, OCF3, SCF3, S(O)CFs, S(O)2CF3, CN, SCN, S(O)CH3, S(O)2CH3, e NO2, Y2 é H ou D, e R1 e R2 são conforme definido acima.
[0126]Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, W1 ou W2 é N, X é is selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, S e Se, Y1 é SFs, Y2 é H ou D, e R1 e R2 são conforme definido acima.
[0127]Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, W1 ou W2 é N, X é selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, S e Se, Y1 é CF3, Y2 é H ou D, e R1 e R2 são conforme definido acima.
[0128]Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, W1 ou W2 é N, X é selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, S e Se, Y1 é OCF3, Y2 é H ou D, e R1 e R2 são conforme definido acima.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 52/115
45/103 [0129]Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto, em que as várias porções são independentemente selecionadas, Wi ou W2 é N, X é selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, S e Se, Y1 é selecionado a partir do grupo que consiste em SCF3, S(O)CFs, S(O)2CFs, CN, SCN, S(O)CH3, S(O)2CH3, e NO2, Y2 é H ou D, e R1 e R2 são conforme definido acima.
[0130]Em determinadas modalidades, 0 composto da Fórmula (A) é adicionalmente ilustrado pelo seguinte grupo de compostos que consiste em:
Figure BR112019020464A2_D0022
Figure BR112019020464A2_D0023
VIII IX X e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0131]Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos revelados no presente documento.
[0132]Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos que são ou podem ser moduladores de transmissão pelo glutamato disfuncional.
[0133]Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um modulador de transmissão de glutamato disfuncional para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de tumores.
[0134]Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um modulador de transmissão pelo glutamato disfuncional para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de um distúrbio ou doença
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 53/115
46/103 ou condição médica em um paciente através da modulação da transmissão pelo glutamato disfuncional no dito paciente, em que o dito distúrbio ou doença ou condição médica é selecionado a partir do grupo que consiste em: glioma, câncer de mama, melanoma; esclerose lateral amiotrófica (ELA), dor neuropática crônica, esclerose múltipla, ataxia, Parkinson, Huntington, síndrome de Tourette, epilepsia, distonia, síndrome do X frágil, distúrbios resultantes de lesões traumáticas cerebrais/medula espinhal, distúrbios resultantes de isquemia cerebral; depressão, ansiedade, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno obsessivo-compulsivo, autismo, dependência de álcool/drogas; demência vascular e Alzheimer, neuropatia óptica induzida por glaucoma e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).
[0135]A presente invenção também descreve um ou mais métodos de sintetização dos compostos da presente invenção.
[0136]A invenção também descreve um ou mais usos dos compostos da presente invenção.
[0137]A invenção também descreve um ou mais usos dos compostos da presente invenção com um agente adjuvante como uso com fator de necrose tumoral (TNF), fator estimulante de colônia de granulócitos (GCSF) ou outros agentes quimioterápicos.
[0138]A presente invenção também descreve um ou mais métodos de preparação de várias composições farmacêuticas que compreendem os compostos da presente invenção.
[0139]A invenção também descreve um ou mais usos das várias composições farmacêuticas da presente invenção para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de um distúrbio ou doença ou condição médica em um paciente mediante a modulação da transmissão pelo glutamato disfuncional no dito paciente.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 54/115
47/103
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DO COMPOSTO DA INVENÇÃO E PREPARAÇÕES E ADMINISTRAÇÃO [0140]A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende compostos da presente invenção, por exemplo, compostos exemplificadores. De acordo com os exemplos específicos da presente invenção, a composição farmacêutica pode compreender adicionalmente um excipiente, veículo, adjuvante, solvente farmaceuticamente aceitável e uma combinação dos mesmos.
[0141 ]A presente invenção fornece um método de tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio, que compreende administrar uma quantidade segura e eficaz de uma combinação de fármacos contendo compostos da invenção e um ou mais agentes ativos terapêuticos. Dentre estes, a combinação de fármacos compreende um ou mais fármacos adicionais para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos e doenças do sistema nervoso central.
[0142]Outros fármacos para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos e doenças do sistema nervoso central incluem, porém sem limitação, um antipsicótico, um antipsicótico atípico, um antiepilético, um fármaco antidoença de Parkinson, um fármaco antiesclerose lateral amiotrófica, fármaco antidor ou qualquer combinação dos mesmos.
[0143]A quantidade do composto da composição farmacêutica revelada no presente documento refere-se a uma quantidade que pode ser efetivamente detectada para modular a transmissão pelo glutamato disfuncional de amostras biológicas e em um paciente. O ingrediente ativo pode ser administrado a indivíduos em necessidade de tal tratamento em dosagem que proporcionará eficácia farmacêutica ideal, que não se limita aos efeitos terapêuticos desejados, na via de administração e na duração do tratamento. A dosagem variará de paciente para paciente, dependendo da natureza e gravidade da doença, peso do paciente, dieta especial que está sendo, então, seguida por um paciente, medicação simultânea e
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 55/115
48/103 outros fatores que os versados na técnica reconhecerão. A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, de preferência, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, com mais preferência, de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg, com mais preferência ainda, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, de acordo com a aplicação específica.
[0144]A dosagem real empregada pode variar dependendo dos requisitos do paciente e da gravidade da condição que está sendo tratada. A determinação do regime de dosagem adequado para uma situação específica está dentro da habilidade da técnica. Por uma questão de conveniência, a dose diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, conforme necessário. A quantidade e frequência de administração dos compostos da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão reguladas de acordo com o julgamento do médico atendente, considerando fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a gravidade dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diária recomendado típico para administração oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de 200 mg/dia, de preferência, 10 mg/dia a 100 mg/dia, que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. Em ainda outra modalidade, cerca de 1 mg a 50 mg por paciente por dia.
[0145]Também será entendido que alguns dos compostos da presente invenção podem se apresentar sob a forma livre para tratamento, ou quando adequado, como um derivado farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco do mesmo. Um derivado farmaceuticamente aceitável inclui sais, ésteres, sais farmaceuticamente aceitáveis de tais ésteres, ou qualquer outro aduto ou derivado que, mediante a administração a um paciente em necessidade do mesmo, forneça, direta ou indiretamente, um composto como, de outro modo, descrito no presente documento, ou um metabólito terapeuticamente eficaz ou resíduo do mesmo.
[0146]As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 56/115
49/103 embaladas em forma a granel, em que uma quantidade segura e eficaz de um composto da Fórmula (A) revelada no presente documento pode ser extraída e, então, administrada ao paciente, como com pós ou xaropes. Em geral, níveis de dosagem entre 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal diariamente são administrados ao paciente para obter uma modulação eficaz da transmissão pelo glutamato disfuncional. Altemativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas na forma de dosagem unitária, em que cada unidade fisicamente distinta contém uma quantidade segura e eficaz de um composto da Fórmula (A) revelado no presente documento. Quando preparadas na forma de dosagem unitária, as composições farmacêuticas da invenção contêm, em geral, de cerca de 0,5 mg a 1 g, ou 1 mg a 700 mg, ou 5 mg a 100 mg ou, com mais preferência, 25 mg a 60 mg do composto de a invenção.
[0147]Quando as composições farmacêuticas da presente invenção também contiverem um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção, a razão em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode variar e depender da dose eficaz de cada ingrediente. Dessa forma, por exemplo, quando um composto da presente invenção for combinado com outro agente, a razão em peso do composto da presente invenção para o outro agente, em geral, varia de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, como cerca de 200 :1 a 1:200. As combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos também estarão, em geral, dentro da faixa mencionada acima, porém em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo na combinação deve ser usada.
[0148]“Excipiente farmaceuticamente aceitável”, como usado no presente documento, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável envolvido em dar forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente pode ser compatível com os outros ingredientes da composição
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 57/115
50/103 farmacêutica quando misturado de modo que as interações que poderíam reduzir substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administradas a um paciente e podería resultar em composições farmaceuticamente inaceitáveis. Além disso, naturalmente, cada excipiente deve ter pureza suficientemente alta para tornálo farmaceuticamente aceitável.
[0149]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados irão variar dependendo da forma de dosagem específica selecionada. Além disso, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser selecionados para uma função específica que os mesmos podem exercer na composição. Por exemplo, determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados por sua capacidade de facilitar o transporte ou transportar o composto da presente invenção, uma vez administrados ao paciente a partir de um órgão ou parte do corpo, para outro órgão ou parte do corpo. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados por sua capacidade de aumentar a adesão do paciente ao tratamento.
[0150]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, ligantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes corantes, agentes antiaglutinantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento de viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioativos e agentes de tamponamento. O versado na técnica avaliará que
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 58/115
51/103 determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem exercer mais de uma função e podem exercer funções alternativas dependendo de quanto excipiente está presente na formulação e quais outros ingredientes estão presentes na formulação.
[0151]Os versados na técnica têm o conhecimento e a habilidade na técnica para permitir que os mesmos selecionem excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, há recursos que estão disponíveis para o versado na técnica que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na escolha de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos incluem Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
[0152]Em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ediçõ, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbhck and J. C. Boylan, 1988 a 1999, Marcel Dekker, Nova Iorque, o conteúdo de cada um está incorporado a título de referência no presente documento, são revelados vários veículos usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação das mesmas. Exceto à medida com que qualquer meio de veículo convencional seja incompatível com os compostos da invenção, como por meio de produção de qualquer efeito biológico indesejável ou, de outro modo, por meio da interação de uma maneira prejudicial com qualquer outro(s) componente(s) da composição farmacêutica farmaceuticamente aceitável, contempla-se que seu uso seja abrangido pelo escopo da presente invenção.
[0153]As composições farmacêuticas da invenção são preparadas usando técnicas e métodos conhecidos pelos versados na técnica. Alguns métodos
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 59/115
52/103 comumente usados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0154]Portanto, outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica contém o composto revelado no presente documento e um excipiente, carreador, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos , sendo que o método compreende a mistura de vários ingredientes. A composição farmacêutica que contém o composto revelado no presente documento pode ser preparada, por exemplo, à temperatura e prsssão ambiente normais.
[0155]O composto da invenção será tipicamente formulado em uma forma de dosagem adaptada para administração ao paciente pela via de administração desejada. Por exemplo, as formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral como comprimidos, cápsulas, comprimidos, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês e hóstias; (2) administração parenteral como soluções estéreis, suspensões e pós para reconstituição; (3) administração transdérmica como emplastros transdérmicos; (4) administração retal como supositórios; (5) inalação como aerossóis, suspensões e pós secos, e (6) administração tópica como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, nebulizadores, espumas e géis.
[0156]As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser fornecidas como tabletes comprimidos, tabletes triturados, pastilhas mastigáveis, tabletes de dissolução rápida, vários tabletes comprimidos ou tabletes de revestimento entérico, tabletes revestidos por açúcar ou revestidos por película. Os tabletes com revestimento entérico são tabletes comprimidos revestidos com substâncias que resistem à ação dos ácidos estomacais, porém que se dissolvem ou se desintegram no intestino, protegendo assim os ingredientes ativos contra o ambiente ácido do estômago. Os revestimentos entéhcos incluem, porém sem
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 60/115
53/103 limitação, ácidos graxos, gorduras, fenilsalicilato, ceras, goma-laca, goma-laca amonizada e ftalatos de acetato de celulose. Os tabletes revestidos por açúcar são tabletes comprimidos envolvidos por um revestimento de açúcar, que pode ser benéfico para encobrir gostos ou odores desagradáveis e para proteger os tabletes contra a oxidação. Os tabletes revestidos por película são tabletes comprimidos que são revestidos por uma camada fina ou película de um material solúvel em água. Os revestimentos de película incluem, porém sem limitação, hidróxi etil celulose, carbóxi metil celulose de sódio, polietileno glicol 4000 e ftalato de acetato de celulose. O revestimento de película confere as mesmas características gerais que o revestimento de açúcar. Vários tabletes comprimidos são tabletes comprimidos feitos por mais de um ciclo de compressão, incluindo tabletes em camadas e tabletes revestidos por pressão ou revestidos a seco.
[0157]As formas de dosagem do tablete podem ser preparadas a partir do ingrediente ativo nas formas em pó, cristalina ou granular, individualmente ou em combinação com um ou mais veículos ou excipientes descritos no presente documento, incluindo aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberação controlada, lubrificantes, diluentes e/ou corantes. Os agentes aromatizantes e adoçantes são especialmente úteis na formação de tabletes e pastilhas mastigáveis.
[0158]As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser fornecidas como cápsulas macias ou duras, que podem ser feitas de gelatina, metilcelulose, amido ou alginato de cálcio. A cápsula de gelatina dura, também conhecida como cápsula preenchida a seco (DFC), consiste em duas seções, uma deslizando sobre a outra, encerrando assim completamente o ingrediente ativo. A cápsula elástica macia (SEC) é um invólucro globular macio, como um invólucro de gelatina, que é plastificado pela adição de glicerina, sorbitol ou um poliol similar. Os invólucros de gelatina macios podem conter um conservante para impedir o crescimento de microrganismos. Conservantes adequados são
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 61/115
54/103 aqueles descritos no presente documento, incluindo parabenos de metila e propila e ácido ascórbico. As formas de dosagem líquida, semissólida e sólida fornecidas no presente documento podem ser encapsuladas em uma cápsula. As formas de dosagem líquidas e semissólidas adequadas incluem soluções e suspensões em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos. As cápsulas contendo tais soluções podem ser preparadas conforme descrito na Patente US Nos. 4.328.245; 4.409.239 e 4.410.545. As cápsulas também podem ser revestidas como conhecido pelos versados na técnica para modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo.
[0159]As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser fornecidas em formas de dosagem líquidas e semissólidas, incluindo emulsões, soluções, suspensões, elixires e xaropes. Uma emulsão é um sistema bifásico, em que um líquido é disperso sob a forma de pequenos glóbulos por outro líquido, que pode ser óleo em água ou água em óleo. As emulsões podem incluir um líquido ou solvente não aquoso, agente emulsificante e conservante farmaceuticamente aceitável. As suspensões podem incluir um agente de suspensão e conservante farmaceuticamente aceitável. As soluções alcoólicas aquosas podem incluir um acetal farmaceuticamente aceitável como um di(alquil inferior)acetal de um aldeído de alquila inferior, por exemplo, acetaldeído dietil acetal; e um solvente miscível em água que tem um ou mais grupos hidróxi como propileno glicol e etanol. Os elixires são soluções claras, adocicadas e hidroalcoólicas. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de açúcar, por exemplo, sacarose e também podem conter um conservante. Para uma forma de dosagem líquida, por exemplo, uma solução em um polietilenoglicol pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, que será medida convenientemente para administração.
[0160]0utras formas de dosagem líquidas e semissólidas úteis incluem,
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 62/115
55/103 porém sem limitação, aquelas contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) fornecido(s) no presente documento, e um mono ou polialquilileno glicol dialquilado, incluindo 1,2dimetóximetano, diglima, triglima, tetraglima, éter polietileno glicol-350-dimetílico, éter polietileno glicol-550-dimetílico, éter polietileno glicol-750-dimetílico, em que 350, 550 e 750 se referem ao peso molecular médio aproximado do polietileno glicol. Essas formulações podem compreender adicionalmente um ou mais antioxidantes, como hidróxi tolueno butilado (BHT), hidróxi anisol butilado (BHA), gaiato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidróxi cumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfóhco bissulfito, metabissulfito de sódio, ácido tiodipropiônico e seus ésteres e ditiocarbamatos.
[0161]Quando adequado, as formulações de dosagem unitária para administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação também pode ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação, por exemplo, por revestimento ou incorporação de material particulado em polímeros, cera ou similares.
[0162]As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento para administração oral também podem ser fornecidas sob as formas de lipossomas, micelas, microesferas ou nanossistemas. As formas de dosagem micelar podem ser preparadas conforme descrito na Patente US No. 6.350.458.
[0163]As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser fornecidas como não efervescentes ou efervescentes, grânulos e pós, para serem reconstituídas em uma forma de dosagem líquida. Os veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos ou pós não efervescentes podem incluir diluentes, adoçantes e agentes umectantes. Os veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos ou pós efervescentes podem incluir ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.
[0164]Os agentes corantes e aromatizantes podem ser usados em todas as formas de dosagem acima.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 63/115
56/103 [0165]Os compostos revelados no presente documento também podem ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medicamento direcionados. Esses polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidróxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidróxietilaspartamidofenol ou polilisina de óxido de polietileno, substituídos por radicais palmitoíla. Além disso, os compostos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para realizar a liberação controlada de um medicamento, por exemplo ácido polilático, poli-épsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polihidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfifáticos de hidrogéis.
[0166]As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[0167]As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser co-formuladas com outros ingredientes ativos que não prejudicam a ação terapêutica desejada, ou com substâncias que complementam a ação desejada.
[0168]As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser administradas parenteralmente por injeção, infusão ou implantação, para administração local ou sistêmica. A administração parenteral, como usado no presente documento, inclui administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular, intrassinovial e subeutânea.
[0169]As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que são adequadas para administração parenteral, incluindo soluções, suspensões, emulsões, micelas, lipossomas, microesferas, nanossistemas e formas sólidas adequadas para soluções
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 64/115
57/103 ou suspensões em líquido antes da injeção. Tais formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais conhecidos pelos versados na arte de ciência farmacêutica (consultar, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
[0170]As composições farmacêuticas destinadas à administração parenteral podem incluir um ou mais veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, porém sem limitação, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento de microrganismos, estabilizantes, acentuadores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes tamponantes, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes umectantes ou emulsificantes, agentes complexantes, agentes sequestrantes ou quelantes, choprotetores, lioprotetores, agentes espessantes, agentes de ajuste de pH e gases inertes.
[0171]Os veículos aquosos adequados incluem, porém sem limitação, água, solução salina, solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção isotônica de dextrose, injeção estéril de água, injeção de dextrose e Ringer lactada. Os veículos não aquosos incluem, porém sem limitação, óleos fixos de origem vegetal, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, azeite de oliva, óleo de amendoim, óleo de hortelã, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de soja, óleos vegetais hidrogenados, óleo de soja hidrogenado e thglicerídeos de cadeia média de óleo de coco e óleo de semente de palma. Os veículos miscíveis em água incluem, porém sem limitação, etanol, 1,3-butanodiol, polietilenoglicol líquido (por exemplo, polietilenoglicol 300 e polietilenoglicol 400), propilenoglicol, glicerina, A/-metil-2pirrolidona, N,N -dimetilacetamida e dimetilsulfóxido.
[0172]Os agentes antimicrobianos ou conservantes adequados incluem, porém sem limitação, fenóis, cresóis, mercuhais, álcool benzílico, clorobutanol, pPetição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 65/115
58/103 hidróxibenzoatos de metila e propila, timerosal, cloreto de benzalcônio (por exemplo, cloreto de benzetônio), parabenos de metila e propila e ácido sórbico. Os agentes isotônicos adequados incluem, porém sem limitação, cloreto de sódio, glicerina e dextrose. Os agentes tamponantes adequados incluem, porém sem limitação, fosfato e citrato. Os antioxidantes adequados são aqueles conforme descrito no presente documento, incluindo bissulfito e metabissulfito de sódio. Os anestésicos locais adequados incluem, porém sem limitação, cloridrato de procaína. Os agentes de suspensão e dispersão adequados são aqueles como descrito no presente documento, incluindo carbóximetilcelulose de sódio, hidróxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona. Os agentes emulsificantes adequados incluem aqueles descritos no presente documento, incluindo monolaurato de polioxietileno sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano 80 e oleato de trietanolamina. Os agentes sequestrantes ou quelantes adequados incluem, porém sem limitação EDTA. Os agentes de ajuste de pH adequados incluem, porém sem limitação, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico e ácido láctico. Os agentes de complexação adequados incluem, porém sem limitação, ciclodextrinas, incluindo α-ciclodextrina, βciclodextrina, hidróxipropil-/3-ciclodexthna, sulfobutiléter-/3-ciclodextrina e sulfobutiléter 7-/3-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, Kans.).
[0173]As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração de dosagem única ou múltipla. As formulações de dosagem única são embaladas em uma ampola, um frasco ou uma seringa. As formulações parenterais de dosagem múltipla devem conter um agente antimicrobiano em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas. Todas as formulações parenterais devem ser estéreis, como conhecido e praticado na técnica.
[0174]Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como soluções estéreis prontas para uso. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos solúveis secos estéreis, incluindo pós
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 66/115
59/103 liofilizados e tabletes hipodérmicos, que serão reconstituídos com um veículo estéril antes do uso. Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como suspensões estéreis prontas para uso. Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos insolúveis estéreis que serão reconstituídos com um veículo antes do uso. Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como emulsões estéreis prontas para uso.
[0175]As composições farmacêuticas podem ser formuladas como uma suspensão, sólido, semissólido ou líquido tixotrópico, para administração como um depósito implantado. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são dispersas em uma matriz interna sólida, que é circundada por uma membrana polimérica externa que é insolúvel em fluidos corporais, porém permite que o ingrediente ativo nas composições farmacêuticas se difunda.
[0176]As matrizes internas adequadas incluem polimetilmetachlato, polibutilmetacrilato, cloreto de polivinila plastificado ou não plastificado, náilon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, poli-isopreno, poli-isobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de polietileno etileno-acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetil-etil-siloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, como hidrogéis ou ésteres de ácido acrílico e meacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e acetato de polivinila parcialmente hidrolisado reticulado.
[0177]As membranas poliméhcas externas adequadas incluem copolímeros de polietileno, polipropileno, etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borracha de neoprene, polietileno dorado, cloreto de polivinila, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 67/115
60/103 propileno, ionômero de polietileno tereftalato, borrachas de epicloridhna de borracha butílica, copolímero de etileno/álcool vinilico, terpolimero de etileno/acetato de vinila/álcool vinilico e copolímero de etileno/viniloxietanol.
[0178]Em outro aspecto, a composição farmacêutica da invenção é preparada em uma forma de dosagem adaptada para a administração a um paciente por inalação, por exemplo, como um pó seco, um aerossol, uma suspensão, ou uma composição de solução. Em uma modalidade, a invenção refere-se a uma forma de dosagem para administração a um paciente por inalação como um pó seco. Em uma modalidade, a invenção refere-se a uma forma de dosagem para administração a um paciente por inalação como um pó seco. As composições de pó seco para administração ao pulmão por inalação tipicamente compreendem um composto revelado no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um pó finamente dividido juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis como pós finamente divididos. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis particularmente adequados para uso em pós secos são conhecidos pelos versados na técnica e incluem lactose, amido, manitol e mono, di e polissacarídeos. O pó finamente dividido pode ser preparado por, por exemplo, micronização e moagem. Em geral, o composto de tamanho reduzido (por exemplo, micronizado) pode ser definido por um valor de Dso de cerca de 1 a cerca de 10 microns (por exemplo, conforme medido usando difração a laser).
[0179]Os aerossóis podem ser formados suspendendo ou dissolvendo um composto revelado no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um propelente liquefeito. Os propelentes adequados incluem halocarbonetoos, hidrocarbonetos e outros gases liquefeitos. Os propelentes representativos incluem: triclorofluorometano (propelente 11), diclorofluorometano (propelente 12), diclorotetrafluoroetano (propelente 114), tetrafluoroetano (HFA134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 68/115
61/103 (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano e pentano. Os aerossóis que compreendem urn composto de fórmula (A) ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo serão tipicamente administrados a um paciente através de um inalador de dose medida (MDI). Tais dispositivos são conhecidos pelos versados na técnica.
[0180]O aerossol pode conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais tipicamente usados com MD Is, como tensoativos, lubrificantes, cossolventes e outros excipientes para aprimorar a estabilidade física da formulação, aprimorar o desempenho da válvula, aprimorar a solubilidade ou aprimorar o sabor.
[0181]As composições farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como emplastros distintos destinados a permanecerem em contato íntimo com a epiderme do paciente durante um período de tempo prolongado. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser administrado a partir do emplastro por iontoforese como geralmente descrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[0182]As composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos. Pomadas, cremes e géis podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de espessante e/ou agente gelificante e/ou solventes adequados. Dessa forma, tais bases podem incluir, por exemplo, água e/ou um óleo como parafina líquida ou um óleo vegetal como óleo de amendoim ou óleo de rícino, ou um solvente como polietileno glicol. Os agentes espessantes e gelificantes que podem ser usados de acordo com a natureza da base incluem parafina macia, estearato de alumínio, álcool cetostearílico, polietileno glicóis, gordura de lã, cera de abelha, derivados de carboxipolimetileno e celulose e/ou monoestearato de glicerila e/ou agentes emulsificantes não-iônicos.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 69/115
62/103 [0183]As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão ou agentes espessantes.
[0184]Os pós para aplicação externa podem ser formados com o auxílio de qualquer base de pó adequado, por exemplo, talco, lactose ou amido. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa também compreendendo um ou mais agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão ou conservantes.
[0185]Preparações tópicas podem ser administradas via uma ou mais aplicações por dia à área afetada; sobre as áreas da pele, curativos oclusivos podem ser vantajosamente usados. A administração contínua ou prolongada pode ser realizada via um sistema de reservatório adesivo.
USOS DOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃO [0186]Os compostos ou composições farmacêuticas da invenção revelados no presente documento podem ser usados na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, melhorar ou mitigar um distúrbio ou doença neurológica e psiquiátrica ou um câncer em um indivíduo, bem como outros medicamentos para modular (por exemplo., bloquear) a transmissão pelo glutamato disfuncional, e os compostos desta invenção têm farmacocinética e propriedades farmacodinâmicas superiores, menos efeitos colaterais tóxicos.
[0187]Especificamente, a quantidade do composto de composições da presente invenção pode modular de forma eficaz e detectável a transmissão pelo glutamato disfuncional. Os compostos ou composições farmacêuticas da invenção podem ser usados para prevenir, tratar ou aliviar doenças relacionadas à transmissão pelo glutamato disfuncional, em que tais doenças includem glioma, câncer de mama, melanoma; esclerose lateral amiotrófica (ALS), dor neuropática
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 70/115
63/103 crônica, esclerose múltipla, ataxia, Parkinson, Huntington, sindrome de Tourette, epilepsia, distonia, sindrome do X frágil, distúrbios resultantes de lesões traumáticas cerebrais/medula espinhal, distúrbios resultantes de isquemia cerebral; depressão, ansiedade, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno obsessivo-compulsivo, autismo, dependência de álcool/drogas; demência vascular e Alzheimer, neuropatia óptica induzida por glaucoma e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD).
TERAPIAS [0188]Em uma modalidade, as terapias reveladas no presente documento compreendem a administração de uma quantidade segura e eficaz do composto da invenção ou da composição farmacêutica contendo o composto da invenção a pacientes em necessidade. Cada exemplo revelado no presente documento compreende o método de tratamento das doenças acima, compreendendo a administração de uma quantidade segura e eficaz do composto da invenção ou da composição farmacêutica contendo o composto da invenção a pacientes em necessidade.
[0189]Em uma modalidade, o composto da invenção ou a composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado por qualquer via de administração adequada, incluindo administração sistêmica e administração tópica. A administração sistêmica inclui administração oral, administração parenteral, administração transdérmica e administração retal. A administração parenteral refere-se a outras vias de administração que não a entérica ou transdérmica e é tipicamente por injeção ou infusão. A administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intramuscular e subcutânea. A administração tópica inclui a aplicação à pele, bem como a administração intraocular, intravaginal, inalada e intranasal. Em uma modalidade, o composto da invenção ou a composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado por via oral. Em outra modalidade, o composto da invenção
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 71/115
64/103 ou a composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado por inalação. Em uma modalidade adicional, o composto da invenção ou a composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado por via intranasal.
[0190]Em uma modalidade, o composto da invenção ou a composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado uma vez ou de acordo com um regime de dosagem em que múltiplas doses são administradas em intervalos de tempo variados durante um determinado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas um, duas, três ou quatro vezes por dia. Em uma modalidade, uma dose é administrada uma vez por dia. Em uma modalidade adicional, uma dose é administrada duas vezes por dia. As doses podem ser administradas até o efeito terapêutico desejado ser obtido ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Os regimes de dosagem adequados para o composto da invenção ou a composição farmacêutica do mesmo dependem das propriedades farmacocinéticas desse composto, como absorção, distribuição e meiavida do metabolismo e eliminação, que podem ser determinadas pelo versado na técnica. Além disso, regimes de dosagem adequados, incluindo a duração de administração desses regimes, para o composto da invenção ou a composição farmacêutica do mesmo dependem do distúrbio que será tratado, da gravidade do distúrbio que será tratado, da idade e da condição física do paciente que será tratado, do histórico médica do paciente que será tratado, da natureza da terapia concomitante, do efeito terapêutico desejado e fatores similares no conhecimento e na experiência do versado na técnica. Será adicionalmente entendido pelos versados na técnica que os regimes de dosagem adequados podem exigir ajustes, dada a tolerância do paciente individual ao regime de dosagem ou ao longo do tempo, à medida que as necessidades individuais do paciente mudam.
[0191]Os compostos da presente invenção podem ser administrados simultaneamente com, ou antes ou após um ou mais outros agentes terapêuticos.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 72/115
65/103
Os compostos da presente invenção podem ser administrados separadamente, pela mesma via de administração ou uma diferente, ou em conjunto na mesma composição farmacêutica que os outros agentes.
[0192]A composição farmacêutica ou combinação da presente invenção pode estar em uma dosagem unitária de cerca de 1 a 1000 mg de ingrediente ativo em um indivíduo de cerca de 50 a 70 kg, de preferência, cerca de 1 a 500 mg ou cerca de 1 a 250 mg ou cerca de 1 a 150 mg ou cerca de 0,5 a 100 mg ou cerca de 1 a 50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica ou as combinações dos mesmos, depende da espécie do indivíduo, do peso corporal, idade e condição individual, do distúrbio ou doença ou da gravidade do mesmo que está sendo tratado. Um médico, clínico ou veterinário de habilidade comum pode determinar prontamente a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
[0193]As propriedades de dosagem citadas acima podem ser correlacionadas com testes in vitro e in vivo, utilizando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, primatas não humanos, como macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, de preferência, soluções aquosas, e in vivo por via tópica, por inalação, via entérica ou parenteral, vantajosamente via intravenosa, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa.
[0194]Em uma modalidade, uma dosagem terapeuticamente eficaz do composto revelado no presente documento de cerca de 0,1 mg a cerca de 1.000 mg por dia. As composições farmacêuticas devem fornecer uma dosagem de cerca de
0,1 mg a cerca de 1.000 mg do composto. Em uma modalidade especial, as formas farmacêuticas de dosagem unitária são preparados para fornecer de cerca de 1 mg
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 73/115
66/103 a cerca de 1.000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 20 mg a cerca de 200 mg, cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, ou cerca de 30 mg a cerca de 60 mg do ingrediente ativo ou uma combinação de ingredientes essenciais por forma de dosagem unitária. Em uma modalidade especial, as formas farmacêuticas de dosagem unitária são preparadas para fornecer cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg do ingrediente ativo.
MODALIDADE PREFERIDA DA INVENÇÃO
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS [0195]Os exemplos a seguir são fornecidos de modo que a invenção possa ser mais completamente compreendida. No entanto, deve ser entendido que essas modalidades apenas fornecem um método para a prática da presente invenção, e a presente invenção não está limitada a essas modalidades.
[0196]Em geral, os compostos revelados no presente documento podem ser preparados por métodos descritos no presente documento, em que os substituintes são conforme definido para a Fórmula (A) acima, exceto onde indicado em mais detalhes. Os seguintes esquemas e exemplos não limitativos são apresentados para exemplificar ainda mais a invenção.
[0197]Os versados na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar vários outros compostos revelados no presente documento, e métodos alternativos para preparar os compostos revelados no presente documento são considerados dentro do escopo revelado no presente documento. Os versados na técnica reconhecerão que os materiais de partida podem ser variados e etapas adicionais empregadas para produzir compostos abrangidos pela presentes invenção, como demonstrado pelos exemplos a seguir. Em alguns casos, a proteção de determinadas funcionalidades reativas pode ser necessária para realizar algumas das transformações acima. Em geral, tal necessidade de grupos de proteção, bem como as condições necessárias
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 74/115
67/103 para unir e remover tais grupos, será evidente para os versados na técnica da síntese orgânica. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada de forma bem-sucedida por modificações evidentes para os versados na técnica, por exemplo, protegendo adequadamente os grupos interferentes, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica que não aqueles descritos, e/ou fazendo modificações rotineiras de condições de reação. Alternativamente, as condições de reação conhecidas ou a reação revelada na presente invenção serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para a preparação de outros compostos revelados no presente documento.
[0198]Nos exemplos descritos abaixo, exceto onde indicado em contrário, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos a partir de fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company e Alfa Chemical Company, e foram usados sem purificação adicional, exceto onde indicado em contrário.
Preparação de compostos [0199]Os compostos da presente invenção, incluindo sais, ésteres, hidratos ou solvatos, podem ser preparados usando quaisquer técnicas de síntese orgânica conhecida e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das várias rotas sintéticas possíveis.
[0200]As reações para a preparação de compostos da presente invenção podem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser prontamente selecionados por um versado na técnica de síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários ou produtos às temperaturas às quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou em uma mistura de mais de um solvente.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 75/115
68/103
Dependendo da etapa de reação específica, solventes adequados para uma etapa de reação específica podem ser selecionados por um versado na técnica.
[0201 ]As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometha (por exemplo, UV visível), espectrometria de massa ou por métodos cromatográficos como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), cromatografia líquida de espectroscopia de massa (LCMS) ou cromatografia em camada delgada (TLC). Os compostos podem ser purificados por aqueles versados na técnica por uma variedade de métodos, incluindo cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) (“Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874 a 883, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade) e cromatografia em silica em fase normal.
[0202]0s compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou por variações na mesma como entendido pelos versados na técnica. Os métodos preferidos incluem, mas não se limitam a, aqueles métodos descritos abaixo. Especificamente, os compostos da presente invenção de Fórmula (A) podem ser sintetizados seguindo as etapas descritas nos esquemas sintéticos gerais exemplificadores listados abaixo, e as abreviações para os reagentes ou para os grupos químicos dos reagentes incluídos nos esquemas sintéticos são definido nos Exemplos.
Os esquemas sintéticos gerais (1 a 13) são mostrados da seguinte forma:
Esquema 1: síntese geral de benzo[c(]tiazol-2-amina substituída porYq (XI)
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 76/115
69/103
Figure BR112019020464A2_D0024
KSCN
Figure BR112019020464A2_D0025
XI [0203]A síntese de compostos que têm a fórmula XI pode ser realizada de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências (Synlett, 2012, 23, 15, 2219 a 2222; WO2013/163244 A1), porém não se limita a esses procedimentos revelados. Dessa forma, um derivado de anilina 1 é tratado com
KSCN em um sistema solvente adequado para formar o Composto XI.
Esquema 2: síntese geral de benzo[c/]oxazol-2-amina substituída por Yq (XII)
Figure BR112019020464A2_D0026
Figure BR112019020464A2_D0027
[0204]A síntese de compostos que têm a fórmula XII pode ser conduzida de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências (Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, 17, 4979 - 4981; Tetrahedron Letters, 2011, 52, 34, 4392 a 4394; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24, 15, 3521 a 3525), porém não se limita a esses procedimentos revelados. Dessa forma, um derivado de nitrobenzene 2 é oxidado para gerar o composto hidroxila 3, seguido de hidrogenação, o composto amino 4 resultante é tratado com BrCN em um sistema solvente adequado para formar o Composto XII.
Esquema 3: síntese geral de 1/-/-benzo[d]imidazol-2-amina substituída por Yq(XIII)
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 77/115
70/103
Figure BR112019020464A2_D0028
[0205]A síntese de compostos que têm a fórmula XIII pode ser realizada de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências (European
Journal of Organic Chemistry, 2012, 11, 2123 a 2126; Journal of Medicinal Chemistry,
2014, 57, 17, 7325 a 7341; US2007/117818 A1), porém não se limita a esses procedimentos revelados. Dessa forma, um derivado de nitrobenzene 5 é transformado no composto 6, seguido de hidrogenação, o composto diamino 7 resultante é tratado com BrCN em um sistema solvente adequado para formar o Composto XIII.
Esqema 4: síntese geral de benzo[c(][1,3]selenazol-2-amina substituída por Yq (XIV)
Figure BR112019020464A2_D0029
Figure BR112019020464A2_D0030
[0206]A síntese de compostos que têm a fórmula XII pode ser conduzida de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências (European
Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 96, 92 a 97; Synthesis, 2016, 48, 01, 85 a 96;
European Journal of Organic Chemistry, 2011, 25, 4756 a 4759), porém não se limita
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 78/115
71/103 a esses procedimentos revelados. Dessa forma, um derivado de anilina 8 é bromado para fornecer o composto 9, que é adicionalmente convertido em composto amida
10. O composto 10 é tratado com POCh para gerar o composto 11, seguido de tratamento sucessivo de Se e NH4OH, o composto 13 resultante é ciclizado em um sistema solvente adequado para formar o Composto XIV.
Esquema 5: síntese geral de tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina substituída por Yq (XV)
Figure BR112019020464A2_D0031
XV [0207]A síntese de compostos que têm a fórmula XV pode ser realizada de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências (Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, 19, 6142 a 6152; US2009/270405 A1), porém não se limita a esses procedimentos revelados. Dessa forma, um derivado de aminopihdina 14 é tratado com KSCN em um sistema solvente adequado para formar o Composto XV.
Esquema 6: síntese geral de oxazolo[5,4-ó]pihdin-2-amina substituída por Yq (XVI)
Figure BR112019020464A2_D0032
XVI [0208]A síntese de compostos que têm a fórmula XVI pode ser realizada de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências (WO2013/1777024 A1: WO209/147431 A1), porém não se limita a esses procedimentos revelados. Dessa forma, um derivado de piridina 15 é tratado com BrCN em um sistema solvente adequado para formar o Composto XVI.
Esquema 7: síntese geral de 3/-/-imidazo[4,5-ó]piridin-2-amina substituída porYq (XVII)
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 79/115
72/103
Figure BR112019020464A2_D0033
Figure BR112019020464A2_D0034
[0209]A síntese de compostos que têm a fórmula XVII pode ser realizada de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências (Chemical Communications, 2014, 50, 85, 12911 a 12914; Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 13, 5702 a 5713), porém não se limita a esses procedimentos revelados. Dessa forma, um derivado de diamino pihdina 16 é tratado com BrCN em um sistema solvente adequado para formar o Composto XVII.
Esquema 8: síntese geral de [1,3]selenazol[5,4-b]pihdin-2-amina substituída porYq (XVIII)
Figure BR112019020464A2_D0035
Figure BR112019020464A2_D0036
21
Figure BR112019020464A2_D0037
XVIII [0210]A síntese de compostos que têm a fórmula XVIII pode ser conduzida de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências (US2003/171395 A: Synthesis, 2011, 14, 2175 a 2179; Synthesis, 2016, 48, 01, 85 a 96; European Journal of Organic Chemistry, 2011, 25, 4756 a 4759), porém não se limita a esses procedimentos revelados. Dessa forma, um derivado de amino pihdina 17 é bromado para fornecer o composto 18, que é adicionalmente convertido em composto amida 19. O composto 19 é tratado com POCh para gerar o composto 20, seguido de tratamento sucessivo de Se e NH4OH, o composto 22 resultante é ciclizado em um sistema solvente adequado para formar o Composto XVIII.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 80/115
73/103
Esquema 9: síntese geral de tiazolo[4,5-b]pihdin-2-amina substituída por Yq (XIX)
Figure BR112019020464A2_D0038
24 XIX [0211 ]A síntese de compostos que têm a fórmula XII pode ser conduzida de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências (Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 2, 261 a 268; Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2006, 181, 7, 1665 a 1673), porém não se limita a esses procedimentos revelados. Dessa forma, um derivado de aminopiridina 23 é tratado com NH4SCN para gerar o composto 24, que é adicionalmente ciclizado em um sistema solvente adequado para formar o Composto XIX.
Esquema 10: síntese geral de oxazolo[4,5-b]piridin-2-amina substituída por Yq(XX)
Figure BR112019020464A2_D0039
XX [0212]A síntese de compostos que têm a fórmula XVI pode ser realizada de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências (US2012/149718 A1: DE2239311), porém não se limita a esses procedimentos revelados. Dessa forma, um derivado de piridina 25 é tratado com BrCN em um sistema solvente adequado para formar o Composto XX.
Esquema 11: síntese geral de 1H-imidazo[4,5-b]pihdin-2-amina substituída porYq (XXI)
Figure BR112019020464A2_D0040
XXI [0213]A síntese de compostos que têm a fórmula XXI pode ser realizada de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências (Journal of
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 81/115
74/103
Heterocyclic Chemistry, 1990, 27, 6, 1821 a 1824; Chemical Communications, 2014, 50, 85, 12911 a 12914), porém não se limita a esses procedimentos revelados. Dessa forma, um derivado de diamino pihdina 26 é tratado com BrCN em um sistema solvente adequado para formar o Composto XXI.
Esquema 12: síntese geral de [1,3]selenazol[4,5-ó]pihdin-2-amina substituída porYq (XXII)
Figure BR112019020464A2_D0041
Figure BR112019020464A2_D0042
31
Figure BR112019020464A2_D0043
XXII [0214]A síntese de compostos que têm a fórmula XXII pode ser conduzida de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências (Organic Letters, 2016, 18, 5, 984 a 987; European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 96, 92 a 97; European Journal of Organic Chemistry, 2011, 25, 4756 a 4759), porém não se limita a esses procedimentos revelados. Dessa forma, um derivado de amino piridina 27 é bromado para fornecer o composto 28, que é adicionalmente convertido em composto amida 29. O composto 29 é tratado com POCh para gerar o composto 30, seguido de tratamento sucessivo de Se e NH4OH, o composto 32 resultante é ciclizado em um sistema solvente adequado para formar o Composto XXII.
Esquema 13: síntese geral de derivado de amina substituído por Yq que tem a fórmula A /W2^X Z-R-íRj
Yq—Π T NH2 --------•’Yq-Π J NR^ N W-I N
A
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 82/115
75/103 [0215]A síntese de compostos que têm a fórmula A pode ser realizada a partir de compostos amino que têm a fórmula l-XXII, de acordo com os procedimentos relevantes revelados nas referências, porém não se limita a esses procedimentos revelados.
[0216]Em que, Ri e R2 não são ambos Η, Z é um grupo de saída que pode ser selecionado a partir de Cl, Br, ou I. Os compostos amino l-XXII podem ser convertidos em compostos /V-acila ou /V-aciloxi correspondentes via procedimentos de /V-acilação típicos (Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 11, 5554 a 5565; US2015/225407 A1, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2012, 20, 18, 5642 a 5648; W02010/100144A1).
[0217]Em que, R1 e R2 não são ambos H. Os compostos amino l-XXII podem ser convertidos em compostos ΛΖ-alquila correspondentes via uma variedade de métodos (Synlett, 2013, 24, 17, 2249 a 2254; Chemical Communications, 2012, 48, 4, 603 a 605; Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 15, 2828 a 2843; European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 74, 703 a 716; Angewandte Chemie - International Edition, 2015, 54, 31, 9042 a 9046; US2004/44258 A1).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0218]Esses e outros aspectos e vantagens das modalidades da presente revelação irão se tornar evidentes e mais facilmente verificados a partir das descrições seguintes feitas com referência aos esquemas e desenhos em anexo, em que:
[0219]A Figura 1A e 1B mostram o efeito inibitório do Composto I sobre o canal de /?Nav1.2/1.7.
[0220]A Figura 2 mostra os efeitos anti-alodínicos do Composto I em ratos SNL.
[0221 ]A Figura 3 mostra os parâmetros farmacocinéticos do Composto I em ratos.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 83/115
76/103
Preparação e caracterização de compostos exemplificadores [0222]Os compostos abrangidos na presente revelação podem ser preparados via esquemas diferentes. Processos de preparação detalhados de 10 compostos exemplificadores via vários esquemas são descritos abaixo e os resultados da caracterização também são listados.
[0223]Salvo indicação em contrário, todos os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais sem purificação adicional. A secagem de solvente por métodos padrão foi empregada quando necessário. As placas usadas para cromatografia em camada delgada (TLC) foram E. Merck gel de silica 60F254 (espessura de 0,24 nm) pré-revestidas em placas de alumínio e, então, visualizadas sob luz UV (365 nm e 254 nm) ou através de coloração com 5% de ácido dodecamolibdofosfóhco em etanol e aquecimento subsequente. A cromatografia em coluna foi realizada usando gel de silica (malha 200-400) de fornecedores comerciais. Espectros 1H NMR foram registrados em um espectrômetro Agilent 400MR NMR (400,00 MHz para 1 H) à temperatura ambiente. O sinal de solvente foi usado como referência para 1H NMR (CDCh, 7,26 ppm; CD3OD, 3,31 ppm; DMSOd6, 2,50 ppm; D2O, 4,79 ppm). As seguintes abreviações foram usadas para explicar as multiplicidades: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, br. s. = singleto largo, dd = dupleto duplo, td = dupleto triplo, dt = tripleto duplo, dq = quarteto duplo, m = multipleto. Outras abreviações usadas nos detalhes experimentais são da seguinte forma: δ = desvio químico em partes por milhão downfield de tetrametilsilano, Ar = arila, Ac = acila, Boc = terc-butiloxi carbonila, Bn = Benzila, DCM = diclorometano, DMF = Λ/,Λ/'-dimetilformamida, DIPEA = diisopropiletilamina, DMAP = 4-(dimetilamino)piridina, DMSO = sulfóxido de dimetila, EA = acetato de etila, Et = etia, Me = metila, Hz = hertz, HPLC = cromatografia líquida de alta performance, J = constante de acoplamento (em NMR), min = minuto(s), h = hora(s), NMR = ressonância magnética nuclear, prep = preparativa, FBu = terc-butílico, /Pr =
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 84/115
77/103 isopropila, TBAF = fluoreto de tetrabutilamônio, terc = terciário, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetraidrofurano, TLC = cromatografia em camada delgada.
EXEMPLOS [0224]Deve ser observado que as modalidades da presente invenção descritas em detalhes abaixo são exemplificadoras apenas para explicar a presente invenção, e não devem ser interpretadas como limitativas da presente invenção. Exemplos sem uma tecnologia ou condição específica podem ser implementados de acordo com a tecnologia ou condição na documentação da técnica ou de acordo com as instruções do produto. Os reagentes ou instrumentos sem fabricantes estão disponíveis através de compra convencional. Os versados na técnica reconhecerão que os materiais de partida podem ser variados e etapas adicionais empregadas para produzir compostos abrangidos pela presentes invenção, como demonstrado pelos exemplos a seguir.
Figure BR112019020464A2_D0044
II III IV
Figure BR112019020464A2_D0045
Exemplo 1: 6-(Pentafluorosulfanil)benzo[c/]tiazol-2-amina (I)
Figure BR112019020464A2_D0046
I [0225]A uma solução agitada de 4-(pentafluorosulfanil)anilina (33) (500 mg,
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 85/115
78/103
2,28 mmol) em AcOH (10 ml) foi adicionado KSCN (265 mg, 2,73 mmol) em uma porção a 20 °C. Após a agitação durante 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada até 0 °C e uma solução de ΒΓ2 (365 mg, 2,28 mmol) em AcOH (1 ml) foi adicionada por gotejamento. Então, o banho de gelo foi removido, a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 h. A mistura foi derramada em água (100 ml), e extraída com CH2CI2 (3x30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs(15 ml), solução aquosa saturada de salmoura (15 ml), seca em Na2SO4 anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC prep para proporcionar o composto do título I (378 mg, 60%) como um sólido branco.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,97 (s, 2 H), 7,68 (dd, J= 2,2 Hz, 9,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 9,2 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+] = 276,9.
Exemplo 2: 5-(Pentafluorosulfanil)benzo[c/]tiazol-2-amina (II) KSCN, Br2, AcOH
F5S NH2
S Z^NH;
N [0226]A uma solução agitada de 3-(pentafluorosulfanil)anilina (34) (400 mg, 1,83 mmol) em AcOH (8 ml) foi adicionado KSCN (355 mg, 3,65 mmol) em uma porção a 20 °C. Após a agitação durante 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada até 0 °C e uma solução de ΒΓ2 (292 mg, 1,83 mmol) em AcOH (1 ml) foi adicionada por gotejamento. Então, o banho de gelo foi removido, a mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 16 h. A mistura foi derramada em água (100 ml), e extraída com CH2CI2 (3x30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs(15 ml), solução aquosa saturada de salmoura (15 ml), seca em Na2SO4 anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 10:1 a 2:1) para proporcionar o composto do título II (135 mg, 27%) como um sólido branco.
1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ = 7,90 (br. s, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 7,73 (d, J =
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 86/115
79/103
2,4 Hz, 1 Η), 7,50 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+] = 276,8.
Exemplo 3: 6-(Pentafluorosulfanil)benzo[c/]oxazol-2-amina (III)
Figure BR112019020464A2_D0047
Figure BR112019020464A2_D0048
Etapa 1: 2-Nitro-5-(pentafluorosulfanil)fenol (36) [0227]A uma solução agitada de f-BuOK (337 mg, 3 mmol) em CH3NH2 (2 M em THF, 5 ml) a -50 °C adicionou-se por gotejamento uma solução de 1-nitro-4(pentafluorosulfanil)benzeno (35) (249 mg,1 mmol) e hidroperóxido de cumeno (80%, 0,2 ml, 1,1 mmol) em THF seco (1 ml). A mistura de reação marrom resultante foi agitada a -50 °C durante 15 minutos seguida da adição de NH4CI sólido (1 g) e evaporação de CH3NH2. A mistura resultante foi tratada com HCI aquoso (1 M) a pH 1 e extraída com CH2CI2 (3x20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso (0,5 M, 3x15 ml), os extratos alcalinos foram coletados e acidificados com HCI aquoso (6 M) até pH 1 e, então, extraídos com CH2CI2 (3x20 ml). A fase orgânica combinada foi seca com MgSCM anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 20:1) para proporcionar o composto do título 36 (238 mg, 90%) como um óleo amarelo.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 10,56 (br. s, 1 H), 8,23 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 2,4, 9,6 Hz, 1 H).
Etapa 2: 2-Amino-5-(pentafluorosulfanil)fenol (37) [0228]A uma solução de 2-nitro-5-(pentafluorosulfanil)fenol (36) (616 mg,
2,32 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado Pd(OH)2 (200 mg, 10% em carvão). A
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 87/115
80/103 mistura foi agitada sob atmosfera de H2 durante 3 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para render o composto do título 37 (448 mg, 82%) como um óleo amarelo.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 7,21 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,88 (br. s, 1 H), 4,08 (br. s, 2 H).
Etapa 3: 6-(Pentafluorosulfanil)benzo[d]oxazol-2-amina (III) [0229]A uma solução agitada de 2-amino-5-(pentafluorosulfanil)fenol (37) (410 mg, 1,74 mmol) em CH3CN (10 ml) foi adicionado di(1 /-/-imidazol-1 il)metanimina (562 mg, 3,49 mmol) em uma porção a 20 °C. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 6 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de silica, éter de petróleo/EtOAc =10:1 a 2:1) para proporcionar o composto do título III (296 mg, 65%) como um sólido branco.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,96 (s, 2 H), 7,64 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+] = 260,7.
Exemplo 4: 5-(Pentafluorosulfanil)benzo[c/]oxazol-2-amina (IV) ££ VjZ OOH £ £ H2/Pd(OH)2 r
F5S'xY^NO2 t-BuOK, CH3NH2/THF F5S N02 EtOH
39
Figure BR112019020464A2_D0049
Etapa 1: 2-Nitro-4-(pentafluorosulfanil)fenol (39) [0230]A uma solução agitada de t-BuOK (100 mg, 3 mmol) em CH3NH2 (2 M em THF, 2 ml) a -50 °C adicionou-se por gotejamento uma solução de 1-nitro-4(pentafluorosulfanil)benzeno (38) (249 mg,1 mmol) e hidroperóxido de cumeno (80%, mg, 1,1 mmol) em THF seco (1 ml). A mistura de reação marrom resultante foi
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 88/115
81/103 agitada a -50 °C durante 15 minutos seguida da adição de NhUCI sólido (1 g) e evaporação de CH3NH2. A mistura resultante foi tratada com HCI aquoso (1 M) a pH 1 e extraída com DCM (3x20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso (0,5 M, 3x15 ml), as soluções alcalinas foram coletadas e acidificadas com HCI aquoso (6 M) até pH 1 e, então, extraídas com CH2CI2 (3x20 ml). A fase orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro e evaporada. O produto cru 39 foi obtido como um óleo amarelo (265 mg, 100%), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 10,78 (br. s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H).
Etapa 2: 2-Amino-4-(pentafluorosulfanil)fenol (40) [0231 ]A uma solução de 2-nitro-4-(pentafluorosulfanil)fenol (39) (150 mg, 0,40 mmol) em etanol (3 ml) foi adicionado Pd(OH)2 (80 mg, 10% em carvão). A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 durante 3 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para render o produto cru, que foi purificado por TLC prep (gel de silica, éter de petróleo/EtOAc =3:1) para proporcionar o composto do título 40 (70 mg, 74%) como um óleo amarelo.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,40 (br. s, 1 H);
MS (ESI): [M+H+] = 235,8.
Etapa 3: 5-(Pentafluorosulfanil)benzo[d]oxazol-2-amina (IV) [0232]Auma solução agitada de 2-amino-4-(pentafluorosulfanil)fenol (40) (70 mg, 0,30 mmol) em CH3CN (10 ml) foi adicionado di(1H-imidazol-1-il)metanimina (96 mg, 0,60 mmol) em uma porção a 20 °C. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 6 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de silica, éter de petróleo/EtOAc =1:1 a 2:1) para proporcionar o composto do título IV (56 mg, 72%) como um sólido branco.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 89/115
82/103 1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ = 7,85 (s, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H);
MS (ESI): [M+H+] = 260,8.
Exemplo 5: 6-(Pentafluorosulfanil)benzo[c/][1,3]selenazol-2-amina (V)
Br2 HCOOH Ac0H NH3 * 41 42
Figure BR112019020464A2_D0050
Etapa 1: 2-Bromo-4-(pentafluorosulfanil)anilina (41) [0233]Auma solução agitada de 4-(pentafluorosulfanil)anilina (33) (500,0 mg, 2,28 mmol) em AcOH (5,0 ml) adicionou-se lentamente uma solução de Br2 (364,6 mg, 2,28 mmol) em AcOH (1,0 ml) a 10 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 3 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água gelada (60 ml), extraída com EtOAc (2x30 ml), os extratos combinados secos com Na2SO4 anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 20:1 a 10:1) para proporcionar o composto do título 41 (648 mg, 96%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400MHz, CDCh) δ = 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,46 (s, 2 H).
Etapa 2: A/-(2-bromo-4-(pentafluorosulfanil)fenil)formamida (42) [0234]A uma solução agitada de 2-bromo-4-(pentafluorosulfanil)aniline (41) (1,54 g, 5,17 mmol) em tolueno seco (20 ml) foi adicionado HCOOH (4,0 ml, 103,30 mmol) por gotejamento a 20 °C. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 16
h. Após isso, a mistura de reação foi resfriada até 30 °C, diluída com EtOAc (60 ml),
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 90/115
83/103 sucessivamente lavada com água (30 ml) e solução aquosa saturada de salmoura (30 ml), seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 20:1 a 5:1) para proporcionar o composto do título 42 (1,63 g, 97%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ = 10,07 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1 H).
Etapa 3: 2-Bromo-1-isociano-4-(pentafluorosulfanil)benzeno (43) [0235]A uma solução de A/-(2-bromo-4-(pentafluorosulfanil)fenil)formamida (42) (400 mg, 1,23 mmol) em CH2CI2 seco (10 ml) foi adicionado EtsN (0,5 ml, 3,68 mmol) a 0 °C, seguido de POCI3 (282 mg, 1,84 mmol). A reação foi agitada sob 0~20 °C durante 3 h. Após isso, a solução aquosa saturada de Na2COs foi lentamente adicionada. Após a agitação durante 30 minutos, a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x20 ml). As fases orgânicas cominadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 50:1 a 20:1) para render o composto do título 43 (236 mg, 62%) como um óleo escuro.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Etapa 4: 2-Bromo-1-isoselenocianato-4-(pentafluorosulfanil)benzeno (44) [0236]A uma suspensão de 2-bromo-1-isociano-4(pentafluorosulfanil)benzeno (43) (517 mg, 1,68 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foi adicionado pó de Se (398 mg, 5,03 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (19,10 mg, 0,084 mmol), seguido de adição de solução aquosa de NaOH (50%, 0,5 ml). A reação foi agitada a 40 °C durante 3 h. Após isso, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (20 ml), lavada com água (10 ml) e solução aquosa saturada de salmoura (10 ml) sucessivamente, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 50:1
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 91/115
84/103 a 20:1) para proporcionar o composto do título 44 (308 mg, 47%) como um óleo amarelo.
1H NMR (400MHz, CDCh) δ = 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Etapa 5: 1-(2-Bromo-4-(pentafluorosulfanil)fenil)selenoureia (45) [0237]A uma solução de 2-bromo-1-isoselenocianato-4(pentafluorosulfanil)benzeno (44) (308 mg, 0,80 mmol) em CH2CI2 (6 ml) foi adicionado NH4OH (134 mg, 25% em água) a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 15 min. Os solventes na mistura foram evaporados para render o composto do título e 45 (322 mg, 100%) como um sólido branco.
1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ = 9,88 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,96 (br. s, 1 H), 7,90 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
Etapa 6: 6-(Pentafluorosulfanil)benzo[c/][1,3]selenazol-2-amina (V) [0238]A uma solução agitada de 1-(2-bromo-4(pentafluorosulfanil)fenil)selenoureia (45) (322 mg, 0,80 mmol) em DMSO (6 ml) foi adicionado Cul (15 mg, 0,08 mmol), 1,10-fenanatrolina (14 mg, 0,08 mmol) a 20 °C, seguido de adição de CS2CO3 (130 mg, 0,40 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C sob nitrogênio durante 30 min. Após isso, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada (60 ml), extraída com EtOAc (2x30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de salmoura (30 ml), seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep para proporcionar o composto do título V (15 mg, 6%) como um sólido branco.
1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ = 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,00 (s, 2 H), 7,64 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+] = 324,7.
Exemplo 6: 6-(Trifluorometil)benzo[c/][1,3]selenazol-2-amina (VI)
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 92/115
85/103
Figure BR112019020464A2_D0051
Etapa 1: A/-(2-iodo-4-(trifluorometil)fenil)formamida (47) [0239]A uma solução agitada de 2-iodo-4-(trifluorometil)anilina (46) (3,0 g, 10,5 mmol) em tolueno seco (30 ml) foi adicionado HCOOH (4,0 ml, 114,5 mmol) por gotejamento a 20 °C. A reação foi agitada a100 °C durante 16 h. A mistura foi resfriada até 30 °C, diluída com EtOAc (80 ml), lavada com água (40 ml) e solução aquosa saturada de salmoura (40 ml) sucessivamente, seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 20:1 a 10:1) para render o composto do título 47 (3,1g, 94%) como um sólido branco.
MS (ESI): [M+H+]= 315,7
Etapa 2: 2-lodo-1-isociano-4-(trifluorometil)benzeno (48) [0240]A uma solução de A/-(2-iodo-4-(trifluorometil)fenil)formamida (47) (2,0 g, 6,35 mmol) em CH2CI2 seco (30 ml) foi adicionado EtsN (2,6 ml, 19,05 mmol) a 0 °C, seguido de adição de POCI3 (1,5 g, 9,52 mmol). A reação foi agitada a 0~20 °C durante 3 h, seguido de adição por gotejamento de solução aquosa saturada de Na2COs (10 ml). Após a agitação durante 30 minutos, a fase aquosa foi extraída com DCM (2x30 ml). A fase orgânica cominada foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 50:1 a 20:1) para render o composto do título 48 (1,32 g, 70%) como um óleo escuro.
Etapa 3: 2-lodo-1-isoselenocianato-4-(trifluorometil)benzeno (49) [0241 ]A uma suspensão de 2-iodo-1-isociano-4-(trifluorometil)benzeno (48)
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 93/115
86/103 (1,32 g, 4,44 mmol) em CH2CI2 (30 ml) foi adicionado pó de Se (1,05 g, 13,33 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (50,70 mg, 0,22 mmol) e solução aquosa de NaOH (50%, 2,0 ml). A reação foi agitada a 40 °C durante 3 h. A mistura foi diluída com CH2CI2 (30 ml), lavada com água (20 ml) e solução aquosa saturada de salmoura (20 ml) sucessivamente, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, PE/EA =50:1 a 20:1) para render o composto do título 49 (0,90 g, 54%) como um óleo amarelo.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 8,08 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J= 8,4 Hz, 1 H).
Etapa 4: 1-(2-lodo-4-(trifluorometil)fenil)selenoureia (50) [0242]A uma suspensão de 2-iodo-1-isoselenocianato-4-(trifluometil)benzeno (49) (300 mg, 0,80 mmol) em CH2CI2 (6 ml) foi adicionado NH4OH (134 mg, 25% em água) a 20 °C. A reação foi agitada a 20 °C durante 15 min. Os solventes foram evaporados para render o composto do título e 50 (314 mg, 100%) como um sólido branco.
1H NMR (400MHz, DMSO-dú) δ = 9,79 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
Etapa 5: 6-(Trifluorometil)benzo[c/][1,3]selenazol-2-amina (VI) [0243]A uma solução agitada de 1-(2-iodo-4-(trifluorometil)fenil)selenoureia (50) (600,0 mg, 1,53 mmol) em DMSO (10 ml) foi adicionado Cul (29,1 mg, 0,15 mmol), 1,10-fenanatrolina (27,5 mg, 0,15 mmol) e CS2CO3 (248,0 mg, 0,76 mmol) a 20 °C. A reação foi agitada a 80 °C sob nitrogênio durante 30 min. A mistura foi bruscamente arrefecida com água gelada (60 ml), extraída com EtOAc (2x30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de salmoura (30 ml), seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 10:1 a 2:1) para proporcionar o composto do título VI (226 mg, 56%) como um sólido amarelo-claro.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 94/115
87/103 1H NMR (400MHz, DMSO-Õ6) δ = 8,12 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,94 (s, 2 H),
7,48 (dd, J= 1,2, 8,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+] = 266,7.
Exemplo 7: 6-(Trifluorometóxi)benzo[d][1,3]selenazol-2-amina (VII)
Figure BR112019020464A2_D0052
DCM
Figure BR112019020464A2_D0053
Etapa 1: A/-(2-bromo-4-(trifluorometóxi)fenil)formamida (52) [0244]A uma solução agitada de 2-bromo-4-(trifluorometóxi)aniline (51) (3,0 g, 11,7 mmol) em tolueno seco (30 ml) foi adicionado HCOOH (4,3 ml, 113,7 mmol) por gotejamento a 20 °C. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada até 30 °C, diluída com EtOAc (60 ml), lavada com água (30 ml) e solução aquosa saturada de salmoura (30 ml), sucessivamente, seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 20:1 a 5:1) para proporcionar o composto do título 52 (3,2 g, 96%) como um sólido branco.
1H NMR (400MHz, DMSO-dõ) δ = 9,90 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Etapa 2: 2-Bromo-1-isociano-4-(trifluorometóxi)benzeno (53) [0245]A uma solução de A/-(2-bromo-4-(trifluorometóxi)fenil)formamida (52) (2,0 g, 7,04 mmol) em CH2CI2 seco (30 ml) foi adicionado EtsN (2,1 g, 21,12 mmol) a 0 °C, seguido de adição de POCI3 (1,6 g, 10,56 mmol). A reação foi agitada a 0~20 °C durante 3 h, seguido de adição por gotejamento de solução aquosa saturada de Na2COs (10 ml). Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi extraída com CH2CI2 (2x30 ml). A fase aquosa seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 95/115
88/103 foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 50:1 a 20:1) para proporcionar o composto do título 53 (1,8 g, 96%) como um óleo escuro.
1H NMR (400MHz, CDCh) δ = 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J= 1,6, 9,2 Hz, 1 H).
Etapa 3: 2-Bromo-1-isoselenocianato-4-(trifluorometóxi)benzeno (54) [0246]A uma suspensão de 2-bromo-1-isociano-4-(trifluorometóxi)benzeno (53) (1,80 g, 6,77 mmol) em CH2CI2 (36 ml) foi adicionado pó de Se (1,60 g, 20,30 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (77,52 mg, 0,34 mmol), seguido de adição de solução aquosa de NaOH (50%, 5 ml). A reação foi agitada a 40 °C durante 3 h. A mistura foi diluída com CH2CI2 (50 ml), lavada com água (30 ml) e solução aquosa saturada de salmoura (30 ml) sucessivamente, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 50:1 a 20:1) para render o composto do título 54 (0,95 g, 41%) como sólido incolor.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 1 H).
Etapa 4: 1-(2-Bromo-4-(trifluorometóxi)fenil)selenoureia (55) [0247]A uma solução de 2-bromo-1-isoselenocianato-4(trifluometóxi)benzeno (54) (820 mg, 2,38 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foi adicionado NH4OH (400 mg, 25% em água) a 20 °C. A reação foi agitada a 20 °C durante 15 min. Os solventes foram evaporados para render 0 composto do título e 55 (862 mg, 100%) como um sólido branco-sujo.
1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ = 9,78 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,74 (br. s, 1 H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1 H).
Etapa 5: 6-(Trifluorometóxi)benzo[c/][1,3]selenazol-2-amina (VII) [0248]A uma solução agitada de 1-(2-bromo-4(trifluorometóxi)fenil)selenoureia (55) (600,0 mg, 1,66 mmol) em DMSO (10 ml) foi
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 96/115
89/103 adicionado Cui (31,6 mg, 0,17 mmol), 1,10-fenanatrolina (30,0 mg, 0,17 mmol) a 20 °C, seguido de adição de CS2CO3 (270,0 mg, 0,83 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C sob nitrogênio durante 30 min. A mistura foi bruscamente arrefecida com água gelada (60 ml), extraída com EA (2x30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de salmoura (30 ml), seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 10:1 a 2:1) para proporcionar o composto do título VII (106 mg, 23%) como um sólido branco.
1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ = 7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,71 (s, 2 H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+] = 282,8.
Exemplo 8: 5-(Trifluorometil)benzo[c/][1,3]selenazol-2-amina (VIII)
Figure BR112019020464A2_D0054
Etapa 1: A/-(2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)formamida (57) [0249]A uma solução agitada de 2-bromo-5-(trifluorometil)aniline (56) (4,0 g, 16,67 mmol) em tolueno seco (40 ml) foi adicionado HCOOH (6,4 ml, 166,70 mmol) por gotejamento a 20 °C. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada até 30 °C, diluída com EtOAc (120 ml), lavada com (30 ml) e solução aquosa saturada de salmoura (30 ml), sucessivamente, seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 20:1 a 10:1) para proporcionar o composto do título 57 (4,2g, 93%) como um sólido branco.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10,05 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H),
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 97/115
90/103
7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H++CH3CN] = 310,8.
Etapa 2: 2-Bromo-1-isociano-5-(trifluorometil)benzeno (58) [0250]A uma solução de A/-(2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)formamida (57) (3,0 g, 11,19 mmol) em CH2CI2 seco (40 ml) foi adicionado EtsN (4,7 ml, 33,58 mmol) a 0 °C, seguido de adição de POCI3 (2,6 g, 16,79 mmol). A reação foi agitada a 0~20 °C durante 3 h, seguido de adição por gotejamento de solução aquosa saturada de Na2COs. Após a agitação durante 30 minutos, a misura foi extraída com CH2CI2 (2x50 ml).-Afase orgânica cominada foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 50:1 a 20:1) para proporcionar o composto do título 58 (2,02 g, 68%) como um óleo escuro.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 1 H).
Etapa 3: 2-Bromo-1-isoselenocianato-5-(trifluorometil)benzeno (59) [0251 ]A uma suspensão de 2-bromo-1-isociano-5-(trifluorometóxi)benzeno (58) (2,0 g, 8,08 mmol) em CH2CI2 (40 ml) foi adicionado pó de Se (1,92 g, 24,24 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (92 mg, 0,40 mmol), seguido de adição de solução aquosa de NaOH (50%, 4,0 ml). A mistura foi agitada a 40 °C durante 3 h.. A mistura foi diluída com CH2CI2 (100 ml), lavada com água (50 ml) e solução aquosa saturada de salmoura (50 ml) sucessivamente, seca em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 50:1 a 20:1) para render o composto do título 59 (1,56 g, 54%) como um óleo amarelo.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 1 H).
Etapa 4: 1-(2-Bromo-5-(trifluorometil)fenil)selenoureia (60)
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 98/115
91/103 [0252]A uma suspensão de 2-bromo-1-isoselenocianato-5(trifluometil)benzeno (59) (580 mg, 1,76 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foi adicionado NH4OH (0,33 ml, 25% em água) a 20 °C. A reação foi agitada a 20 °C durante 15 min. Os solventes foram evaporados para render 0 composto do título e 60 (593 mg, 97%) como um sólido branco.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,87 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,55 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 346,7.
Etapa 5: 5-(Trifluorometil)benzo[c/][1,3]selenazol-2-amina (VIII) [0253]Auma solução agitada de 1-(2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)selenoureia (60) (500,0 mg, 1,53 mmol) em DMSO (10 ml) foi adicionado Cul (27,5 mg, 0,14 mmol), 1,10-fenanatrolina (26,0 mg, 0,14 mmol) a 20 °C, seguido de adição de CS2CO3 (235,4 mg, 0,72 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C sob nitrogênio durante 30 min. A mistura foi bruscamente arrefecida com água gelada (60 ml), extraída com EA (2x40 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de salmoura (50 ml), seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (0,5% de TFA em eluentes) para proporcionar o composto do título VIII (200 mg, 52%) como um sólido amarelo-claro.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,39 (br. s, 2 H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+] = 266,7.
Exemplo 9: 6-((Trifluorometil)tio)benzo[c/][1,3]selenazol-2-amina (IX)
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 99/115
92/103
Figure BR112019020464A2_D0055
Etapa 1: 2-Bromo-4-((trifluorometil)tio)anilina (62) [0254]Auma solução agitada de 4-((trifluorometil)tio)anilina (61) (4,0 g, 20,72 mmol) em DMF (40 ml) foi adicionado /V-bromosuccinamida (NBS) (3,87 g, 21,74 mmol). A mistura foi agitada a 30 °C durante 2 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água gelada (120 ml), extraída com EtOAc (2x50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 ml) e solução aquosa saturada de salmoura (50 ml), sucessivamente, seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 20:1 a 10:1) para proporcionar o composto do título 62 (3,60 g, 64%) como um óleo vermelho.
1H NMR (400MHz, CDCIs) δ = 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,41 (br. s, 2 H);
MS (ESI): [M+H+] = 273,8.
Etapa 2: A/-(2-bromo-4-((thfluorometil)tio)fenil)formamida (63) [0255]A uma solução agitada de 2-bromo-4-(thfluorometil)aniline (62) (3,0 g, 11,03 mmol) em tolueno seco (30 ml) foi adicionado HCOOH (4,3 ml, 113,70 mmol) por gotejamento a 20 °C. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 16 h. A mistura foi resfriada até 30 °C, diluída com EtOAc (60 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), sucessivamente. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 100/115
93/103 petróleo/EtOAc = 20:1 a 5:1) para proporcionar o composto do título 63 (3,1 g, 94%) como um sólido branco.
1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ = 10,00 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H++CH3CN] = 340,8.
Etapa 3: (3-Bromo-4-isocianofenil)(trifluorometil)sulfano (64) [0256]Auma solução de A/-(2-bromo-4-((trifluorometil)tio)fenil)formamida (63) (3,00 g, 10,0 mmol) em CH2CI2 seco (30 ml) foi adicionado EtsN (4,17 ml, 30,0 mmol) em banho de gelo, seguido de adição de POCI3 (1,40 ml, 15,0 mmol). A reação foi agitada sob 0~20 °C durante 3 h, seguido de adição por gotejamento de solução aquosa saturada de Na2COs (10 ml). Após a agitação durante 30 minutos, a misura foi extraída com CH2CI2 (2x30 ml).-A fase orgânica cominada foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 50:1 a 20:1) para proporcionar o composto do título 64 (2,4 g, 84%) como um sólido escuro.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Etapa 4: (3-Bromo-4-isoselenocianatofenil)(trifluorometil)sulfano (65) [0257]A uma suspensão de 3-bromo-4-isocianofenil)(trifluorometil)sulfano (64) (800 mg, 2,84 mmol) em CH2CI2 (8 ml) foi adicionado pó de Se (672 mg, 8,51 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (33 mg, 0,14 mmol), seguido de adição de solução aquosa de NaOH (50%, 1,2 ml). A reação foi agitada a 40 °C durante 2 h. Após isso, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (50 ml). A fase orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), sucessivamente, seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, éter de petróleo/EtOAc = 50:1 a 20:1) para proporcionar o composto do título 65 (0,78 g, 78%) como um sólido marrom.
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 101/115
94/103 1H NMR (400MHz, CDCh) δ = 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Etapa 5: 1-(2-Bromo-4-((trifluorometil)tio)fenil)selenoureia (66) [0258]A uma solução de (3-bromo-4isoselenocianatofenil)(trifluometil)sulfano (65) (558 mg, 1,55 mmol) em CH2CI2 (6 ml) foi adicionado NH4OH (0,3 ml, 25% em água) a 20 °C. A reação foi agitada a 20 °C durante 30 min. Os solventes foram evaporados para render o composto do título e 66 (486 mg, 83%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ = 9,82 (s, 1 H), 8,61 (br. s, 1 H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,94 (br. s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J= 1,6, 8,4 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 378,7.
Etapa 6: 6-(Tnfluorometóxi)benzo[d][1,3]selenazol-2-amina (IX) [0259]A uma solução agitada de 1-(2-bromo-4((trifluorometil)tio)fenil)selenoureia (66) (400,0 mg, 1,06 mmol) em DMSO (6 ml) foi adicionado Cui (20,2 mg, 0,11 mmol) e 1,10-fenanatrolina (19,1 mg, 0,11 mmol) a 20 °C, seguido de adição de CS2CO3 (172,4 mg, 0,53 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C sob nitrogênio durante 20 min. A mistura foi bruscamente arrefecida com água gelada (60 ml), extraída com EtOAc (2x30 ml). Afase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de salmoura (50 ml), seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep para proporcionar 0 composto do título IX (40 mg, 13%) como um sólido branco.
1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ = 8,21 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+] = 298,8.
Exemplo 10: 6-(Pentafluorosulfanil)-1/-/-benzo[c/]imidazol-2-amina (X)
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 102/115
95/103
Figure BR112019020464A2_D0056
Ac2O, Et3N
CHCI3
Figure BR112019020464A2_D0057
Figure BR112019020464A2_D0058
H2, Pd/C
EtOH
Figure BR112019020464A2_D0059
BrCN
H2O
HNO3, H2SO4
Figure BR112019020464A2_D0060
Etapa 1: A/-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)acetamida (67) [0260]A uma solução agitada de 4-(pentafluorosulfanil)anilina (33) (100 mg, 0,46 mmol) em CHCI3 (1 ml) foi adicionado EtsN (92,3 mg, 0,92 mmol), seguido de adição de AC2O (61,2 mg, 0,46 mmol). A reação foi agitada a 20 °C durante 3 h, à qual adicionou-se H2O (20 ml). A mistura foi extraída com CH2CI2 (2 χ 10 ml). A fase orgânica combinada seca com Na2SO4 anidro e concentrada para proporcionar o composto do título cru 67 (110 mg, 92%) como um sólido amarelo, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,42 (br. s, 1 H), 2,22 (s, 3 H);
MS (ESI): [M+H+] = 261,8.
Etapa 2: A/-(2-nitro-4-(pentafluorosulfanil)fenil)acetamida (68) [0261 ]A uma solução de A/-(4-(pentafluorosulfanil)fenil)acetamida (67) (110 mg, 0,42 mmol) em H2SO4 conc. (1 ml) foi adicionado HNO3 (0,3 ml, 65%) por gotejamento em banho de gelo. A reação foi agitada a 0~20 °C durante 1 h. Após isso, a mistura de reação foi derramada em água gelada (30 ml), extraída com CH2CI2 (2x15 ml). A fase orgânica combinada seca com Na2SO4 anidro e concentrada para proporcionar o composto do título cru 68 (120 mg, 93%) como um sólido amarelo, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 10,49 (br. s, 1 H), 8,99 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 2,4, 9,6 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H).
Etapa 3: 2-Nitro-4-(pentafluorosulfanil)anilina (69)
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 103/115
96/103 [0262]A/-(2-nitro-4-(pentafluorosulfanil)fenil)acetamida (68) (120 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em H2SO4 cone. (1 ml), e a reação foi agitada a 100 °C durante 15 min. A mistura foi resfriada até 30 °C e derramada em gelo triturado, agitada durante 10 minutos e extraída com CH2CI2 (2x15 ml). Afase orgânica combinada foi lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml), sucessivamente, seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O composto do título cru 69 (100 mg, 97%) foi obtido como um sólido amarelo, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,40 (br. s, 2 H).
Etapa 4: 4-(Pentafluorosulfanil)benzeno-1,2-diamina (70) [0263]A uma solução de 2-nitro-4-(pentafluorosulfanil)anilina (69) (100 mg, 0,39 mmol) em EtOH (2 ml) foi adicionado Pd/C (100 mg, 10%). A reação foi agitada a 20 °C sob atmosfera de H2 durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título cru 70 (70 mg, 80%) como um sólido amarelo.
MS (ESI): [M+H+] = 234,8.
Etapa 5: 6-(Pentafluorosulfanil)-1/-/-benzo[c/]imidazol-2-amina (X) [0264]A uma solução agitada de 4-(pentafluorosulfanil)benzeno-1,2-diamina (70) (70 mg, 0,30 mmol) em H2O (1 ml) foi adicionado BrCN (32,3 mg, 0,31 mmol). A reação foi agitada a 100 °C sob nitrogênio durante 8 h. A mistura de reação foi diluída com H2O (20 ml), tratada com NH4OH (25%) até pH 10 a 11 e, então, extraída com EtOAc (2x10 ml). Afase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de salmoura (20 ml), seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (gel de silica, CH2Cl2/MeOH=8:1) para proporcionar o composto do título X (30 mg, 38%) como um sólido amarelo-claro.
1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ = 11,14 (br. s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,37 (d, J =
7,2 Hz, 1 H), 7,19 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,71 (br. s, 2 H);
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 104/115
97/103
MS (ESI): [M+H+] = 259,8.
Exemplo 11: Estudos farmacológicos [0265]No exemplo, a propriedade farmacológica é descrita em detalhe com o composto que tem a fórmula l-XXII.
A. Efeito inibitório de Composto l-XXII sobre canais de sódio dependentes de voltagem humanos [0266]O efeito inibitório potencial de Composto l-XXII sobre canais de sódio dependentes de voltagem humanos (/?Nav1.2/1.7) foi avaliado por sistema de patchclamp manual de acordo com os procedimentos conforme descrito. A linhagem celular HEK293 transfectada estavelmente com o gene SCN2A/SCN9A foi empregada neste estudo e a Tetrodotoxina (TTX) foi usada como um controle positivo para garantir a boa qualidade do ensaio. Os resultados são mostrados na Tabela 1 a seguir, enquanto as curvas dose-resposta de ajuste do Composto I são mostradas na Figura 1Ae 1B.
[0267]Procedimento geral: As células HEK 293 foram transfectadas de forma estável com os canais de sódio dependentes de voltagem Nav1.2 ou Nav1.7 humanos. As células são mantidas rotineiramente em meio de cultura contendo 90% de DMEM, 10% de FBS, 100 U/rnl de Penicilina-Estreptomicina e 400 mg/ml de G418. Antes do ensaio, as células foram ressuspensas e cultivadas nas lamínulas em uma placa de cultura celular de 5 χ 105 células/por 6 cm para uso. A corrente do canal dependente de voltagem Nav1.2 e Nav1.7 foi registrada à temperatura ambiente (25°C) de células transfectadas aleatoriamente selecionadas sob sistemas de patch-clamp de células inteiras equipados com amplificador EPC10 USB (HEKA) ou Multiclamp 700B (Molecular Devices) , enquanto os dados elétricos foram digitalizados por Digidata1440A com frequência de amostragem acima de 10 kHz e adquiridos com Patchmaster ou pClamplO, respectivamente. O eletrodo de vidro com resistência variou de 2 a 3,5 MW foi preparado pelo extrator de micropipetas PPetição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 105/115
98/103 (Sutter Instrument) e preenchido com soluções internas (em mM): 140 KCI, 2 MgCI2, 10 EGTA, 10 HEPES e 5 MgATP (pH ajustado para 7,35 com KOH), enquanto as células foram banhadas em soluções extracelulares (em mM) 132 NaCI, 4 KCI, 3 CaCL, 0,5 MgCL, 11,1 glicose, e 10 HEPES (pH ajustado para 7,35 com NaOH). Após a ruptura, a resistência de membrana em série foi compensada em pelo menos 50% e a capacitância também foi compensada. Todas as células eram dependentes de voltagem com um potencial de retenção de -80 mV, exceto onde especificado em contrário. As correntes internas de sódio foram induzidas por um pulso de voltagem de 20 ms a 10 mV de -80 mV aplicado a cada 15 s. A corrente de sódio foi inicialmente registrada durante pelo menos 120 segundos para avaliar a estabilidade da corrente, e apenas células com parâmetros de registro acima dos critérios de aceitação foram finalmente utilizadas para avaliar a resposta à dose à perfusão local do Composto l-XXII. O veículo em branco foi primeiramente aplicado às células emplastradas para estabelecer a linha de base da registro. Após pelo menos 5 minutos quando as correntes de sódio induzidas atingem a estabilização, o composto de teste foi perfundido na câmara de registro acumulativamente a partir de concentrações baixas para altas. O artigo de controle positivo, Tetrodotoxina (TTX), também foi usado para desafiar o mesmo lote de células, a fim de garantir o bom desempenho do sistema de registro. Todos os experimentos foram realizados em triplicate para determinação de ICso. Mediante a aquisição de dados, o software PatchMaster ou pClamfit foi usado para extrair a corrente de pico dos dados brutos originais, enquanto a inibição de corrente de pico foi definida pela equação conforme mostrado abaixo.
Corrente de pico 1 composto
Inibição de corrente de pico = (1- „--------.—s-------------) x 100
Corrente de pico . , r veiculo [0268]A curva de resposta à dose para o composto de teste foi representada com % de inibição contra a concentração de dose do composto de teste usando o
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 106/115
99/103 software Graphpad Prism 5.0 e, então, os dados foram ajustados a uma curva de resposta à dose sigmoide com inclinação variável para determinação de IC50.
TABELA 1 Efeito inibitório do composto de teste sobre canais Nav1.2/1.7 humanos
Artigo de Teste /?Nav1.2 IC5o (μΜ) /?Nav1.7 IC50 (μΜ)
Composto 1 4,669 0,682
Composto V 4,372 0,722
Composto VI 10,144 0,745
Composto VII 18,038 1,365
Composto IX 15,312 1,174
B. Teste de composto I em alodinia mecânica em ratos SNL (Ligação de Nervos Espinhais) [0269]O modelo SNL é um modelo comumente usado para medir a dor neuropática induzida por cirurgia. O objetivo do estudo era avaliar a eficácia do Composto I para atenuar a alodinia mecânica no modelo SNL em ratos SpragueDawley.
[0270]Nesse estudo, o modelo SNL foi criado seguindo o procedimento típico e o fármaco aprovado Tapentadol (XW-TAP) foi usado como o composto de referência. Gabapentina foi aplicada como o controle positivo para validação de modelo.
[0271 ]Os grupos experimentais são mostrados na Tabela 2.
TABELA 2:
Grupo Solução Tratamento Dose (mg/kg) Volume de Dose (ml/kg) Via de Admin Ponto de tempo de teste N
1 SNL Composto I 5 5 i.p. 0,5 h 10
2 SNL Tapentadol 10 5 i.p. 0,5 h 10
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 107/115
100/103 [0272]Formulação de dose:
1) 5 mg/kg de Composto I: Adicionou-se 17,13 mg do Composto I a 16,96 ml de metilcelulose a 0,5% em solução salina normal, agitada em vórtice para mistura completa.
2) 10 mg/kg de Tapentadol: Adicionou-se 39,39 mg de Tapentadol a 16,81 ml de solução salina normal, agitada em vórtice para mistura completa.
[0273]Procedimentos para a medição de alodinia mecânica:
1) Os ratos foram colocados individualmente em um invólucro de plástico com um fundo de tela que permitia acesso total às patas. Os ratos foram aclimatados durante 15 minutos antes do teste.
2) Após a aclimatação, a pata traseira plantar intermediária foi tocada com uma dentre uma série de oito filamentos de von Frey com rigidez logaritmicamente incrementai, da seguinte forma: 3,61 (0,4 g), 3,84 (0,6 g), 4,08 (1 g), 4,31 (2 g), 4,56 (4 g), 4,74 (6 g), 4,93 (8 g) e 5,18 (15 g). Os filamentos de von Frey foram apresentados perpendicularmente à superfície plantar com força suficiente para causar ligeira torção na pata e mantidos por aproximadamente 6 a 8 s. A estimulação foi apresentada em intervalos de 5 segundos, permitindo a resolução aparente de quaisquer respostas comportamentais a estímulos anteriores. Uma resposta positiva era observada se a pata fosse bruscamente retirada. O recuo imediato após a remoção do filamento também foi considerado como uma resposta positiva. A deambulação foi considerada como uma resposta ambígua e, em tais casos, o estímulo foi repetido.
3) Começando com o filamento 4,31 (2 g), dependendo da resposta ou não resposta, o investigador usou um filamento de força decrescente ou crescente, respectivamente, com base no método de Dixon up-down. As respostas positivas incluíram uma retirada óbvia da pata traseira do filamento ou comportamento de recuo imediatamente após a remoção do filamento. A força máxima aplicada era o
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 108/115
101/103 filamento 5,18 (15 g).
[0274]Habituação e medição basodinâmica alodínica mecânica pré-dose:
[0275]Dez dias após a cirurgia, os ratos foram habituados no ambiente de teste durante 15 minutos antes da medição da alodinia por três dias. A linha de base pré-dose foi tomada no dia 13. Os ratos que não apresentaram resposta alodínica neste ponto foram excluídos (Ratos com um limiar de retirada de pata >5 g).
[0276]A Figura 2 mostra os efeitos antialodínicos dos compostos I em ratos SNL. (*p<0,05 vs). Grupo de veículos por ANOVA unidirecional seguido de Teste de Comparação Múltipla de Dunnett.
[0277]Os resultados mostram que o composto I inverteu a alodinia mecânica induzida por SNL na dose de 5 mg/kg a em um ponto no tempo de 0,5 h após a dose.
C. Estudos farmacocinéticos [0278]Para estudos farmacocinéticos em ratos, os ratos Sprague-Dawley machos foram alojados individualmente e deixados em jejum de um dia para o outro antes do uso. Os experimentos de dosagem em animais foram realizados de acordo com o National Institutes of Health Guide to the Care and Use of Laboratory Animals and the Animal Welfare Act. Para o Composto I, uma dose única de 5,8 mg/kg foi administrada a cada rato em dois grupos (n = 5/grupo) via administração intravenosa (IV) e oral (PO), respectivamente. O veículo usado para administração IV era 10% (p/p) de CremophorEL em 90% de PBS. O veículo usado para administração PO era 0,5% (p/v) de metilcelulose em solução salina normal. As amostras sanguíneas foram coletadas em pontos no tempo especificados (pré-dose, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 7 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas) após a administração a ratos individuais dentro do grupo IV e PO. As amostras sanguíneas foram coaguladas em gelo imediatamente, as amostras de plasma foram, então, isoladas por centhfugação e armazenadas congeladas (-80 °C) até a análise adicional. As concentrações do
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 109/115
102/103
Composto I foram individualmente determinadas por ensaio LC/MS/MS. Vários parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando o software Phoenix™ WinNonlin®. Para quantificar a eficiência de bioconversão do Composto I no sistema de circulação, a biodisponibilidade do Composto I após a administração PO foi calculada.
[0279]Os resultados são mostrados na Tabela 3 e Figura 3.
TABELA 3: Parâmetros farmacocinéticos de rato do Composto I
AUCo-last (h*ng/ml) T1/2 h T max h Cmax (ng/ml)
Composto 1 em 5,8 mg/kg PO 7692 7,11 2,30 942
[0280]Por fim, deve ser observado que há outras maneiras de praticar a invenção. Consequentemente, modalidades da presente invenção devem ser descritas como exemplos, porém a presente invenção não se limita ao conteúdo descrito, modificações adicionais podem ser feitas dentro do escopo da presente invenção ou dos equivalentes adicionados nas reivindicações.
[0281]Todas as publicações ou patentes citadas no presente documento estão incorporadas a título de referência nesta invenção.
[0282]Uma referência ao longo deste relatório descritivo a “uma modalidade”, “algumas modalidades”, “uma (1) modalidade”, “outro exemplo”, “um exemplo”, “um exemplo específico” ou “alguns exemplos” significam que um recurso, estrutura, material ou característica particulares descritos em conexão com a modalidade ou exemplo estão incluídos em pelo menos uma modalidade ou exemplo da presente revelação. Então, o aparecimento das frases como “em algumas modalidades”, “em uma (1) modalidade”, “em uma modalidade, “em outro exemplo”, “em um exemplo”, “em um exemplo específico” ou “em alguns exemplos” em vários lugares ao longo desse relatório descritivo não estão necessariamente em referência à mesma modalidade ou exemplo da presente revelação. Além disso, os recursos, estruturas,
Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 110/115
103/103 materiais ou características particulares podem ser combinados de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades ou exemplos.
[0283]Embora as modalidades explicativas tenham sido mostradas e descritas, seria entendido pelos versados na técnica que as modalidades acima não podem ser interpretadas para limitar a presente revelação, e mudanças, alternativas e modificações podem ser feitas nas modalidades sem se afastar do espírito, princípios e escopo da presente revelação.

Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura de Fórmula (A):
    .W2 (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, cada de R1 e R2 é hidrogênio;
    X é selecionado a partir de S e Se;
    cada de W1 e W2 é -CH-; e
    Yq é selecionado a partir de -OCF3, -SCF3, -CF3, e -SFs.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é S.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é Se.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Yq é -OCF3.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Yq é -SCF3.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Yq é -CF3.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Yq é -SFs.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 6-(pentafluorossulfanil)benzo[c/]tiazol-2-amina (I):
    Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 112/115
    2/3
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 5-(pentafluorossulfanil)benzo[c/]tiazol-2-amina (II):
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 6-(pentafluorossulfanil)benzo[c/][1,3]selenazol-2-amina (V): f5s. cfi >e
    N
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 6-(trifluorometil)benzo[c/][1,3]selenazol-2-amina (VI): F3C.
    N
  12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 6-(trifluorometoxi)benzo[c/][1,3]selenazol-2-amina (VII):
    N
  13. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 6-((trifluorometil)tio)benzo[c/][1,3]selenazol-2-amina (IX):
    F3CS.
  14. 14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:
    uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente, veículo, adjuvante, solvente farmaceuticamente aceitável dos
    Petição 870200041212, de 30/03/2020, pág. 113/115
    3/3 mesmos, ou uma combinação dos mesmos.
  15. 15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é uma formulação transdérmica.
  16. 16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é uma formulação oral.
  17. 17. Adesivo transdérmico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 15.
  18. 18. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar dor crônica em um paciente em necessidade do mesmo.
  19. 19. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar epilepsia em um paciente em necessidade do mesmo.
  20. 20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento é formulado para ser administrado oralmente.
  21. 21. Uso da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar dor crônica em um paciente em necessidade do mesmo.
  22. 22. Uso da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar epilepsia em um paciente em necessidade do mesmo.
  23. 23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento é formulado para ser administrado oralmente.
BR112019020464A 2017-03-30 2017-03-30 compostos derivados de heteroarila bicíclica, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos, adesivo transdérmico compreendendo a dita composição e uso terapêutico dos compostos e composição BR112019020464A2 (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2017/078873 WO2018176343A1 (en) 2017-03-30 2017-03-30 Bicyclic heteroaryl derivatives and preparation and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112019020464A2 true BR112019020464A2 (pt) 2020-04-28

Family

ID=63673949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019020464A BR112019020464A2 (pt) 2017-03-30 2017-03-30 compostos derivados de heteroarila bicíclica, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos, adesivo transdérmico compreendendo a dita composição e uso terapêutico dos compostos e composição

Country Status (11)

Country Link
US (4) US10640476B2 (pt)
EP (1) EP3601235A4 (pt)
JP (1) JP6991239B2 (pt)
KR (2) KR102510784B1 (pt)
CN (2) CN115025086A (pt)
AU (1) AU2017406159B2 (pt)
BR (1) BR112019020464A2 (pt)
CA (1) CA3058216C (pt)
RU (1) RU2725886C1 (pt)
TW (1) TWI765995B (pt)
WO (1) WO2018176343A1 (pt)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11839597B2 (en) 2016-07-22 2023-12-12 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021070957A1 (ja) * 2019-10-09 2021-04-15 国立大学法人東北大学 ベンゼン縮合環化合物、およびそれを含有する医薬組成物
CN112321532B (zh) * 2020-11-27 2022-09-20 温州大学 一种含硒杂环化合物的制备方法
KR102545934B1 (ko) 2021-09-02 2023-06-22 경상국립대학교산학협력단 저온 인장특성이 우수한 Inconel 718 합금 적층 조형물 제조방법 및 이를 이용한 Inconel 718 합금 적층 조형물

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
DE852392C (de) * 1944-08-30 1952-10-13 Hoechst Ag Verfahren zur Darstellung von Selencyanverbindungen bzw. Selenazolen von aromatischen Aminen
FR2492258A1 (fr) * 1980-10-17 1982-04-23 Pharmindustrie Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole
US5236940A (en) * 1988-12-15 1993-08-17 Rhone-Poulenc Sante Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation
ES2043070T3 (es) * 1988-12-15 1993-12-16 Rhone Poulenc Sante Procedimiento para la preparacion de derivados de la benzotiazolamina-2.
FR2662695A1 (fr) * 1990-06-05 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2726271B1 (fr) * 1994-10-26 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 6-polyfluoroalcoxy-2-aminobenzothiazole
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
JP2003509349A (ja) * 1999-09-15 2003-03-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ヘテロアリールメタンスルホンアミドを使用するニューロパシー性疼痛を処置するための方法。
GB0002952D0 (en) 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
JP2004059452A (ja) * 2002-07-25 2004-02-26 Asahi Glass Co Ltd ペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物およびその製造方法
US7582635B2 (en) * 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
BRPI0507629A (pt) 2004-02-13 2007-07-03 Banyu Pharma Co Ltd composto, antagonista do receptor e agonista inverso do receptor da histamina h3, agente profilático ou terapêutico para uma doença metabólica, uma doença circulatória ou uma doença do sistema nervoso, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
US8193211B2 (en) 2004-09-30 2012-06-05 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate
EP1896427A2 (en) 2005-06-21 2008-03-12 NeuroSearch A/S Novel 2-(phenylamino)benzimidazole derivatives and their use as modulators of small-conductance calcium-activated potassium channels
JP5192485B2 (ja) 2006-07-17 2013-05-08 ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド 向精神性薬物またはｇａｂａアゴニストと有機酸とを含むコンジュゲート、ならびに疼痛および他のｃｎｓ障害を治療するためのそれらの使用
ITTO20070665A1 (it) 2007-09-24 2009-03-25 Rottapharm Spa Derivati amidinici, tioureici e guanidinici di 2-amminobenzotiazoli e amminobenzotiazine, nuovi agenti farmacologici per il trattamento delle patologie neurodegenerative.
US8101645B2 (en) 2008-02-15 2012-01-24 Abbott Laboratories Thienopyrroles and pyrrolothiazoles as new therapeutic agents
US8318705B2 (en) 2008-05-07 2012-11-27 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroso compounds as nitroxyl donors and methods of use thereof
WO2010124046A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. 4-hydroxybutyric acid analogs
KR101632318B1 (ko) * 2009-11-05 2016-06-27 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 벤조헤테로사이클 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물
CN103370289B (zh) 2011-02-14 2015-09-09 康塞特医药品有限公司 4-羟基丁酸氘化类似物
BR112014001933A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Karyopharm Therapeutics Inc moduladores de transporte nuclear e usos dos mesmos
AU2013251683A1 (en) 2012-04-26 2014-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
EP2888222A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated 4-hydroxybutyric acid analogs
US20160016916A1 (en) 2013-03-15 2016-01-21 Karyopharm Therapeutics Inc. Exo Olefin-Containing Nuclear Transport Modulators and Uses Thereof
WO2014205393A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2015057884A1 (en) * 2013-10-16 2015-04-23 The Regents Of The University Of California Methods for treating seizure disorders and pain
ITMI20132041A1 (it) 2013-12-06 2015-06-07 Ct Lab Farm Srl Derivati dell'acido gamma-idrossibutirrico, loro preparazione e loro uso medico.
CN104478828B (zh) * 2014-12-10 2016-07-06 漳州片仔癀药业股份有限公司 2-氨基-7-取代苯并噻唑类化合物及其制备方法与用途
CA3207643A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 XWPharma Ltd. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
US20170299609A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-19 Wright State University Treatment of amyotrophic lateral sclerosis with sk channel activators
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11766418B2 (en) 2016-07-22 2023-09-26 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11826335B2 (en) 2016-07-22 2023-11-28 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11839597B2 (en) 2016-07-22 2023-12-12 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11896572B2 (en) 2016-07-22 2024-02-13 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Also Published As

Publication number Publication date
US11639337B2 (en) 2023-05-02
EP3601235A4 (en) 2020-11-18
EP3601235A1 (en) 2020-02-05
US20220298127A1 (en) 2022-09-22
CN115025086A (zh) 2022-09-09
US20200017456A1 (en) 2020-01-16
CN110709386B (zh) 2022-06-07
AU2017406159A1 (en) 2019-11-14
KR102510784B1 (ko) 2023-03-15
US10882832B2 (en) 2021-01-05
US10640476B2 (en) 2020-05-05
KR20220038833A (ko) 2022-03-29
CN110709386A (zh) 2020-01-17
KR102378845B1 (ko) 2022-03-24
US11401249B2 (en) 2022-08-02
JP6991239B2 (ja) 2022-01-12
TW201840544A (zh) 2018-11-16
AU2017406159B2 (en) 2020-05-21
KR20190134711A (ko) 2019-12-04
US20210094925A1 (en) 2021-04-01
JP2020512337A (ja) 2020-04-23
RU2725886C1 (ru) 2020-07-07
US20200181102A1 (en) 2020-06-11
TWI765995B (zh) 2022-06-01
CA3058216A1 (en) 2018-10-04
CA3058216C (en) 2023-08-15
WO2018176343A1 (en) 2018-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112019020464A2 (pt) compostos derivados de heteroarila bicíclica, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos, adesivo transdérmico compreendendo a dita composição e uso terapêutico dos compostos e composição
AU2022201688B2 (en) Compounds as nuclear transport modulators and uses thereof
AU2012222149B2 (en) Cannabinoid receptor modulators
TWI710552B (zh) 作為神經元組織胺受體－３拮抗劑之化合物及其用途
BR112020008830A2 (pt) moduladores da via de estresse integrada
WO2012116277A1 (en) Cannabinoid receptor modulators
WO2020020189A1 (en) Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof
JP7436630B2 (ja) アデノシン受容体拮抗薬
JP7291195B2 (ja) 二環式ヘテロアリール誘導体ならびにその調製および使用
JP7308911B2 (ja) ニューロンヒスタミン受容体－３アンタゴニストとしての化合物およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: XWPHARMA LTD. (KY)

B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]