BR112020008830A2 - moduladores da via de estresse integrada - Google Patents

moduladores da via de estresse integrada Download PDF

Info

Publication number
BR112020008830A2
BR112020008830A2 BR112020008830-7A BR112020008830A BR112020008830A2 BR 112020008830 A2 BR112020008830 A2 BR 112020008830A2 BR 112020008830 A BR112020008830 A BR 112020008830A BR 112020008830 A2 BR112020008830 A2 BR 112020008830A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
disease
alkyl
formula
syndrome
group
Prior art date
Application number
BR112020008830-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Kathleen Ann Martin
Michael J. Dart
John T. Randolph
Carmela Sidrauski
Jennifer M. Frost
Yunsong Tong
Xiangdong Xu
Seungwon Chung
Qingwei I. Zhang
Lei Shi
Kathleen Murauski
Original Assignee
Calico Life Sciences Llc
Abbvie Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Calico Life Sciences Llc, Abbvie Inc. filed Critical Calico Life Sciences Llc
Publication of BR112020008830A2 publication Critical patent/BR112020008830A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/22—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/38—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing five carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Semiconductor Integrated Circuits (AREA)
  • Optical Integrated Circuits (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

São fornecidos neste documento compostos da fórmula (I), composições e métodos úteis para modular a resposta integrada ao estresse (ISR) e para tratar doenças, distúrbios e condições relacionados. (Fórmula I).

Description

MODULADORES DA VIA DE ESTRESSE INTEGRADA REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório US Nº 62/580.740, depositado em 2 de novembro de 2017 e Pedido Provisório US Nº 62/643.074, depositado em 14 de março de 2018, que são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[0002] Em metazoa, diversos sinais de estresse convergem em um único evento de fosforilação na serina 51 de um efetor comum, o fator de iniciação de tradução eIF2α. Essa etapa é realizada por quatro quinases eIF2α em células de mamíferos: PERK, que responde a uma acumulação de proteínas desdobradas no retículo endoplasmático (ER), GCN2 para inanição de aminoácidos e luz UV, infecção de PKR a viral e estresse metabólico, e deficiência de HRI para heme. Essa coleção de vias de sinalização foram denominadas “resposta de estresse integrado” (ISR), pois convergem no mesmo evento molecular. A fosforilação de eIF2α resulta em uma atenuação da tradução com consequências que permitem às células lidar com os estresses variados (Wek, RC et al., Biochem Soc Trans (2006) 34 (Pt 1): 7-11).
[0003] O eIF2 (composto de três subunidades α, β e γ) liga GTP e o iniciador Met-tRNA para formar o complexo ternário (eIF2-GTP-Met-tRNAi), que, por sua vez, se associa à subunidade ribossômica 40S que faz varredura de 5'UTR de mRNAs para selecionar o códon AUG inicial. Após a fosforilação da sua subunidade α, o eIF2 torna-se um inibidor competitivo do seu fator de troca de GTP (GEF), eIF2B (Hinnebusch, AG e Lorsch, J.R. Cold Spring Harbor Perspect Biol (2012) 4(10)). A ligação apertada e não produtiva de eIF2 a eIF2B fosforilada evita o carregamento do complexo eIF2 com GTP, bloqueando, assim, a formação do complexo ternário e reduzindo a iniciação da tradução (Krishnamoorthy, T. et al., Mol Cell Biol (2001) 21(15):5018-5030). Como o eIF2B é menos abundante que eIF2, a fosforilação de apenas uma pequena fração do eIF2 total tem um grande impacto na atividade do eIF2B nas células.
[0004] eIF2B é uma máquina molecular complexa, composta de cinco subunidades diferentes, eIF2B1 a eIF2B5. O eIF2B5 catalisa a reação de troca de
GDP/GTP e, juntamente com uma subunidade parcialmente homóloga eIF2B3, constitui o “núcleo catalítico” (Williams, D.D. et al, J Biol Chem (2001) 276:24697- 24703). As três subunidades restantes (eIF2B1, eIF2B2 e eIF2B4) são também altamente homólogas umas às outras e formam um "subcomplexo regulador" que fornece sítios de ligação para substrato de eIF2B eIF2 (Dev, K. et al, Mol Cell Biol (2010) 30:5218-5233). A troca de GDP com o GTP no eIF2 é catalisado pelo seu fator de troca de nucleotídeo guanina dedicado (GEF) eIF2B. O eIF2B existe como decâmero (B12 B22 B32 B42 B52) ou dímero de dois pentômeros nas células (Gordiyenko, Y. et al, Nat Commun (2014) 5:3902; Wortham, N.C. et al, FASEB J (2014) 28:2225-2237). As moléculas tais como ISRIB interagem com e estabilizam a conformação do dímero eIF2B, aumentando assim a atividade do GEF intrínseco e tornando as células menos sensíveis aos efeitos celulares da fosforilação de eIF2α (Sidrauski, C. et al, eLife (2015) e07314; Sekine, Y. et al, Science (2015) 348:1027-1030). Como tal, as terapêuticas de pequenas moléculas que podem modular a atividade de eIF2B podem ter o potencial para atenuar a ramificação de PERK da UPR e a ISR geral e, portanto, podem ser usadas na prevenção e/ou tratamento de várias doenças, como uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, câncer, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] A presente divulgação é direcionada, pelo menos em parte, a compostos, composições e métodos para a modulação de eIF2B (por exemplo, ativação de eIF2B) e a atenuação da via de sinalização ISR. Em algumas modalidades, é divulgado neste documento um modulador de eIF2B (por exemplo, um ativador de eIF2B) compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste. Em outras modalidades, são divulgados neste documento métodos de uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste para o tratamento de uma doença ou distúrbio, por exemplo, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, câncer, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou distúrbio associado à função prejudicada de eIF2B ou componentes na via ISR (por exemplo, via de eIF2).
[0006] Por exemplo, é divulgado neste documento um composto da Fórmula (I):
Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: D é um cicloalquil bicíclico em ponte, heterociclil bicíclico em ponte, ou cubanil, em que cada cicloalquil bicíclico em ponte, heterociclil bicíclico em ponte, ou cubanil é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1- 4 RX; e em que, caso o heterociclil bicíclico em ponte contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RN1; L1 é uma ligação, C1-C6 alquileno, heteroalquileno de 2-7 membros, –NRN2– , ou –O–, em que C1-C6 alquileno ou heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 RL1; L2 é uma ligação, C1-C6 alquileno ou heteroalquileno com 2-7 membros, em que C1-C6 alquileno ou heteroalquileno com 2-7 membros é opcionalmente substituído com 1-5 RL2; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; R2 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; W é uma fração de anel bicíclico fundido com 8-10 membros, parcialmente insaturado, compreendendo um heterociclil de 5-6 membros fundido a um fenil ou heteroaril de 5-6 membros; em que o heterociclil pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos saturados disponíveis com 1-4 RW1; e em que o fenil ou heteroaril pode opcionalmente ser substituído em um ou mais carbonos insaturados disponíveis com 1-4 RW2; e em que se o heterociclil contiver uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode opcionalmente ser substituído por RN3; e em que W está ligado a L2 através de um átomo de carbono ou nitrogênio saturado disponível dentro do heterociclil; A é fenil ou heteroaril de 5-6 membros, em que o fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-
5 RY; e em que, caso o heteroaril de 5-6 membros contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RN4; cada RL1 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, oxo, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, – C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e –S(O)2RD; cada RL2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, oxo, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, – C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e –S(O)2RD; RN1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi- C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)ORD, e –S(O)2RD; RN2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi- C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)ORD, e –S(O)2RD; RN3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 alquenil, –C(O)–C1-C6 alquil, –C(O)–C1-C6 cicloalquil, C1-C6 alquil–CO2H, C1- C6 alquil–CO2–C1-C6 alquil, –C(O)–C1-C3 alquil–O–C1-C3 alquil–O–C1-C3 alquil, – C(O)–fenil, –C(O)–heteroaril, –C(O)–heterociclil, –S–C1-C6 alquil, –S(O)2–C1-C6 alquil, –S(O)2–fenil, –S(O)2–heteroaril, –C(O)NRBRC e –C(O)ORD; em que C1-C6 alquil, C1-C6 alquenil, C(O)–C1-C6 alquil, –C(O)–C1-C6 cicloalquil, C1-C6 alquil–CO2H, C1-C6 alquil–CO2–C1-C6 alquil, –C(O)–heterociclil, – S–C1-C6 alquil e –S(O)2–C1-C6 alquil pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, hidroxil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor) e S(O)wC1-6 alquil (em que w é 0, 1 ou 2); e em que –C(O)–fenil, –C(O)–heteroaril, –S(O)2– fenil e –S(O)2 –heteroaril podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidroxil, C 1- C6 alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor), C 1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor), S(O 2) NRBRC e SO2F; RN4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi- C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)ORD, e –S(O)2RD; cada RW1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil (ocionalmente substituído por –CO2H), hidroxi-C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil–O–, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, oxo, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBRCC, –NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e –S(O)2RD; cada RW2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil–O–, halo-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alcoxi, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, -ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, –C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, -S(RF)m, - S(O)RD, e –S(O)2RD; ou 2 grupos RW2 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 RX; cada RX é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, oxo, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, – C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD e –S(O)2RD; cada RY é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alcoxi, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, -ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, – C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, –S(O)2RD, e G1; ou 2 grupos RY em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido, ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 RX; cada G1 é independentemente um cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros, em que cada cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1-3 RZ; cada RZ é selecionado independentemente do grupo que consiste em C 1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, – NRBC(O)RD, –C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, e –S(O)2RD; RA é, em cada ocorrência, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, halo- C1-C6 alquil, –C(O)NRBRC, –C(O)RD, ou –C(O)ORD; cada um dentre RB e RC é, independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquil; ou RB e RC, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel heterociclil de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-3 RZ; cada RCC é selecionado independentemente do grupo que consiste em C 1- C6 alquil–OH, C1-C6 alquil–CO2H e C1-C6 alquil–CO2–C1-C6 alquil; cada RD é independentemente C1-C6 alquil ou halo-C1-C6 alquil; cada RE é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, ou halo-C1-C6 alquil; cada RF é, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil ou halo; e m é 1 quando RF é hidrogênio ou C1-C6 alquil, 3 quando RF é C1-C6 alquil, ou 5 quando RF é halo.
[0007] Em algumas modalidades, D é um cicloalquil bicíclico em ponte opcionalmente substituído por 1-4 RX. Em algumas modalidades, D é um cicloalquil de 5-8 membros em ponte bicíclico opcionalmente substituído por 1-4 RX. Em algumas modalidades, D é biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano ou 2- azabiciclo[2.2.2]octano, cada um dos quais é opcionalmente substituído com grupos 1-4 RX. Em algumas modalidades, D é , , , ou , , ou . Em algumas modalidades, D é , , , , , ou . Em algumas modalidades, D é ou Em algumas modalidades, D é substituído com 0 RX. Em algumas modalidades, D é . Em algumas modalidades, D é substituído por 1 ou 2 RX.
[0008] Em algumas modalidades, D é ou . Em algumas modalidades, cada RX é independentemente selecionado do grupo que consiste de oxo, –OH , –C(O)OH, –C(O)ORD, halo, e hidroxi-C1-C6 alquil.
[0009] Em algumas modalidades, L1 é uma ligação, heteroalquileno de 2 a 7 membros, –NRN2–, ou –O–, em que heteroalquileno de 2 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1-5 RL1. Em algumas modalidades, L1 é uma ligação, heteroalquileno de 2 a 7 membros, –NRN2–, ou –O–, em que heteroalquileno de 2 a 7 membros é substituído com 0 RL1. Em algumas modalidades, L1 é selecionado de uma ligação, CH2O–*, CH2OCH2–*, –NCH3–, – NH–, ou –O–, em que “–*” indica o ponto de ligação a A.
[0010] Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio ou CH3. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio ou CH3.
[0011] Em algumas modalidades, A é fenil ou heteroaril de 5-6 membros; em que fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído com 1-5 RY, e cada RY é independentemente C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, ou G1. Em algumas modalidades, A é fenil, pirazina ou piridil, cada um dos quais opcionalmente substituído com 1-2 grupos RY.
[0012] Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , , , , , , e .
[0013] Em algumas modalidades, cada RY é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, flúor, CHF 2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN.
[0014] Em algumas modalidades, L2 é uma ligação ou C1-C6 alquileno, em que C1-C6 alquileno é opcionalmente substituído com 1-5 RL2. Em algumas modalidades, L2 é uma ligação or C1-C6 alquileno, em que C1-C6 alquileno é opcionalmente substituído com 0 RL2. Em algumas modalidades, L2 é selecionado de uma ligação ou CH2–*, em que “–*” indica o ponto de ligação a W. Em algumas modalidades, L2 é uma ligação.
[0015] Em algumas modalidades, W é representado pela Fórmula (W-a): Fórmula (W-a) em que: T1 é nitrogênio ou C(RW2); T2 é nitrogênio ou C(RW2); T3 é nitrogênio ou C(RW2); T4 é nitrogênio ou C(RW2);
em que não mais de dois de T1, T2, T3, e T4 podem ser nitrogênio; U1 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, –O–, –NRN3–, e – S(O)w– (em que w é 0, 1, ou 2); V1 é selecionado do grupo que consiste de +–O–#, +–C(RV11RV12) –#, +– C(RV11RV12) –C(O)–#, +–C(RV11RV12)–C(RV13RV14)–#, +–C(RV15RV16)–O–#, +– C(RV15RV16)–NRN3–#, +–C(O)–NRN3–#, +–NRN3–#, +–O–C(RV15RV16)–#, +–NRN3– C(RV15RV16)–#, +–NRN3–C(O)–#, +–C(O)–O–#, +–O–C(O)–#, +–C(RV15RV16)–S(O)w–#, e +–S(O)w–C(RV15RV16)–# (em que w é 0, 1, ou 2); em que the “+–“ and “–#” indica os pontos de ligação de V1 como indicado na fórmula (W-a); em que se V1 é +–O–#, +–NRN3–#, ou +–C(RV11RV12) –#; U1 não é uma ligação; RV11 e RV12 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino- C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBRCC, – NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e – S(O)2RD; RV13 e RV14 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino- C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBRCC, – NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e – S(O)2RD; RV15 and RV16 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino- C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, e –C(O)ORD; e RW1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e C1-C6 alquil; e em que cada um de RA, RB, RC, RD, RE, RW2, e RN3 é definido como para a Fórmula (I).
[0016] Em algumas modalidades, W é representado pela Fórmula (W-a-1), Fórmula (W-a-2), Fórmula (W-a-3), Fórmula (W-a-4), ou Fórmula (W-a-5): Fórmula (W-a-1),
Fórmula (W-a-2), Fórmula (W-a-3), Fórmula (W-a-4), ou Fórmula (W-a-5). Em algumas modalidades, W é representado pela Fórmula (W-a-1): Fórmula (W-a-1).
[0017] Em algumas modalidades, U1 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, –O–, e –NRN3–; e V1 é selecionado do grupo que consiste de +–O– #, +–C(RV11RV12) –#, +–C(RV11RV12)–C(RV13RV14) –#, +–C(RV15RV16)–O–#, +– C(RV11RV12) –C(O)–#, +–O–C(RV15RV16)–#, +–C(RV15RV16)–NRN3–#, e +–C(O)–NRN3– #; em que “+–“ e “–#” indica os pontos de ligação de V1 como indicado na Fórmula (W-a); e em que se V1 é +–O–# ou +–C(RV11RV12) –#, U1 não é uma ligação.
[0018] Em algumas modalidades, cada um de RV11, RV12, RV13, e RV14 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, C1-C3 alquil, ciano, –ORA, –NRBRC e –NRBRCC. Em algumas modalidades, cada um de RV11, RV12, RV13, e RV14 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxil e –NRBRCC.
[0019] Em algumas modalidades, cada um de RV15 e RV16 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e C 1-C3 alquil. Em algumas modalidades, cada um de RV15 e RV16 é hidrogênio. Em algumas modalidades, RN3 é hidrogênio ou CH3.
[0020] Em algumas modalidades, em que U1 é selecionado do grupo que consiste de a bond, –O–, –NH– and –NCH3–; and V1 é selecionado do grupo que consiste de +–O–#, +–CH2–#, +–CH2–CH2–#, +–CH2–C(O)–#, +–CH2–O–#, +–O-CH2– #, +–CH –NH–#, +–CH –NCH –#, +–C(O)–NH–#, e +–C(O)–NCH3–#, e em que “+–“ 2 2 3 e“–#” indicam os pontos de ligação de V1 como indicado na Fórmula (W-a). Em algumas modalidades, RW1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxil, CH3, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2CO2H e NH(CH2)2CO2CH3.
[0021] Em algumas modalidades, W é um benzo[d][1,3]dioxol, 3,4-dihidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina, cromano, croman-4-ona, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, indolina, ou fração de 2,3-dihidrobenzofuran; em que em que cada um está ligado a L 2 por meio de um átomo saturado de carbono, e em que cada um é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos insaturados disponíveis com 1-4 RW2, e em que cada RW2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo, oxo, ciano, e –ORA. Em algumas modalidades, W é selecionado do grupo que consiste de: , , , , ,
, , , e .
[0022] Em algumas modalidades, L2 is C1-C6 alquileno opcionalmente substituído com 1-5 RL2. Em algumas modalidades, L2 é C1-C6 alquileno substituído por 0 RL2. Em algumas modalidades, L2 é CH2–*, em que “–*” indica o ponto de ligação a W.
[0023] Em algumas modalidades, W é representado pela Fórmula (W-b): Fórmula (W-b) em que: T5 é nitrogênio ou C(RW2); T6 é nitrogênio ou C(RW2); T7 é nitrogênio ou C(RW2); T8 é nitrogênio ou C(RW2); em que não mais de dois de T5, T6, T7, e T8 podem ser nitrogênio; V2 é selecionado do grupo que consiste de *–C(RV21RV22)–#, *–C(RV21RV22)– C(RV23RV24)–#, *–C(RV21RV22)–C(RV23RV24)–C(RV23RV24)–#, *–C(RV21RV22)– C(RV21RV22)–O–#, *–C(RV21RV22)–C(RV21RV22)–NRN3–#, –C(RV21RV22)–NRN3–#, *– C(O)–C(RV23RV24)–#, *–C(O)–C(RV23RV24)–C(RV23RV24)–#, *–C(O)–NRN3–#, e *– C(O)–O–#, em que “*–“ e “–#”indicam os pontos de ligação de V2 como indicado na Fórmula (W-b); U2 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, *–C(O) –+, e *– C(RU21RU22) –+, em que “*–“ e “–+” indica os pontos de ligação de U2 como indicado na Fórmula (W-b); em que if V2 é *–C(RV21RV22)–#, U2 não é uma ligação; RU21 e RU22 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-
C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, C1- C6 alquil–C(O)OH, e C1-C6 alquil–C(O)ORD; RV21 e RV22 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino- C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD; RV23 e RV24 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino- C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, - C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e –S(O)2RD; e em que cada um de RA, RB, RC, RD, RE, RW2, e RN3 é como definido para a Fórmula (I).
[0024] Em algumas modalidades, W é representado pela Fórmula (W-b-1), Fórmula (W-b-2), Fórmula (W-b-3), Fórmula (W-b-4), ou Fórmula (W-b-5): Fórmula (W-b-1), Fórmula (W-b-2), Fórmula (W-b-3), Fórmula (W-b-4), ou Fórmula (W-b-5).
[0025] Em algumas modalidades, W é representado pela Fórmula (W-b-1):
Fórmula (W-b-1).
[0026] Em algumas modalidades, V2 é selecionado do grupo que consiste de *–C(RV21RV22)–#, *–C(RV21RV22)–C(RV23RV24)–#, *–C(O)–C(RV23RV24)–#, e *– C(RV21RV22)–C(RV23RV24)–C(RV23RV24)–#; em que “*–“ e “–#” indicam os pontos de ligação de V2 como indicado na Fórmula (W-b).
[0027] Em algumas modalidades, cada um de RV21 e RV22 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e C 1-C3 alquil. Em algumas modalidades, cada um de RV21 e RV22 é hidrogênio.
[0028] Em algumas modalidades, cada um de RV23 e RV24 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, C 1-C3 alquil, ciano, –ORA, e –NRBRC. Em algumas modalidades, cada um de RV23 e RV24 é hidrogênio.
[0029] Em algumas modalidades, U2 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, *–C(O) –+, *–CH2 –+, e *–CH(CH2CO2H) –+, em que “*–“ e “–+” indicam os pontos de ligação de U2 como indicado na Fórmula (W-b); e V2 é selecionado do grupo que consiste de *–CH2–#, *–CH2–CH2–#, *–C(O)–CH2–#, *– C(O)–NH–#, *–CH2–NH–#, e *–CH2–CH2–CH2–#; em que “*–“ e “–#” indicam os pontos de ligação de V2 como indicado na Fórmula (W-b).
[0030] Em algumas modalidades, W é uma indolina, indolin-2-ona, isoindolina, isoindolin-1-ona, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina, quinazolina-2,4(1H,3H)-diona, ou uma fração de 2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; em que cada uma está ligada a L2 por meio de um átomo de nitrogênio, e em que cada um dos quais é opcionalmente substituída em um ou mais átomos de carbono insaturado disponíveis com 1-4 RW2, e em que cada RW2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de C1-C6 alquil, halo- C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil–O–, halo, ciano, e –ORA. Em algumas modalidades, W é selecionado do grupo que consiste de:
, , , , , , , ,e ; em que RN3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, e hidroxi-C2-C6 alquil.
[0031] Em algumas modalidades, cada RY é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, fluoro, CHF 2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN. Em algumas modalidades, 2 RW2 em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído com 1-2 RX. Em algumas modalidades, cada RX é independentemente flúor.
[0032] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-a): Fórmula (I-a) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: D é biciclo[1.1.1]pentanil ou biciclo[2.2.2]octanil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1-4 grupos RX; L1 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, CH2O–*, CH2OCH2– *, –NCH3–, –NH–, e –O–, em que “–*” indica o ponto de ligação a A; L2 é uma ligação;
R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e CH3; R2 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e CH3; A é fenil, pirazina ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-5 grupos RY; W é um benzo[d][1,3]dioxol, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina, cromana, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, indolina, ou fração de 2,3-dihidrobenzofurano; em que cada um está ligado a L 2 por meio de um átomo de carbono saturado, e em que cada um dos quais é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono insaturado com grupos 1-4 RW2; e em que 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, e indolina podem ser opcionamente substituídos em um átomo de nitrogênio com hidrogênio ou CH3; cada RW2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, flúor, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN; ou 2 grupos RW2 em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor; cada RX é independentemente flúor, oxo, OH, OCH3, C(O)OH, ou C(O)OCH3; cada RY é indepentemente cloro, flúor, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, ou CN; ou 2 grupos RY em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor.
[0033] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-b): Fórmula (I-b) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que:
D é biciclo[1.1.1]pentanil ou biciclo[2.2.2]octanil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1-4 grupos RX; L1 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, CH2O–*, CH2OCH2– *, –NCH3–, –NH–, e –O–, em que “–*” indica o ponto de ligação a A; L2 é CH2–*, em que “–*” indica o ponto de ligação a W; R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e CH3; R2 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e CH3; A é fenil ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por grupos 1-5 RY; W é uma fração de indolina; em que a indolina está ligada a L2 através de um átomo de nitrogênio e em que a indolina é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de carbono insaturados disponíveis com 1-4 grupos RW2 ; cada RW2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, flúor, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN; ou 2 grupos RW2 em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor; cada RX é independentemente flúor, oxo, OH, OCH3, C(O)OH, ou C(O)OCH3; cada RY é indepentemente cloro, flúor, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, ou CN; ou 2 grupos RY em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor.
[0034] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-c-1), Fórmula (I-c-2), Fórmula (I-c-3), Fórmula (I-c-4), Fórmula (I-c-5), Fórmula (I-c-6), Fórmula (I-c-7), Fórmula (I-c-8), Fórmula (I-c-9), ou Fórmula (I-c- 10): Fórmula (I-c-1)
Fórmula (I-c-2)
Fórmula (I-c-3)
Fórmula (I-c-4)
Fórmula (I-c-5)
Fórmula (I-c-6)
Fórmula (I-c-7)
Fórmula (I-c-8) Fórmula (I-c-9) Fórmula (I-c-10) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que cada um de A, L1, RN3, RW1 RW2 e RX é definido como para a Fórmula (I).
[0035] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-d-1), Fórmula (I-d-2), Fórmula (I-d-3), Fórmula (I-d-4), Fórmula (I-d- 5), Fórmula (I-d-6), Fórmula (I-d-7), Fórmula (I-d-8), Fórmula (I-d-9) ou Fórmula (I- d-10): Fórmula (I-d-1) Fórmula (I-d-2)
Fórmula (I-d-3)
Fórmula (I-d-4)
Fórmula (I-d-5)
Fórmula (I-d-6)
Fórmula (I-d-7)
Fórmula (I-d-8)
Fórmula (I-d-9)
Fórmula (I-d-10) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que cada um de A, L 1, RN3,RW1 e RW2 é definido como para a Fórmula (I).
[0036] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) (por exemplo, um composto da Fórmula (I-a), (I-b), (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I- c-7), (I-c-8), (I-c-9), (I-c-10), (I-d-1), (I-d-2), (I-d-3), (I-d-4), (I-d-5), (I-d-6), (I-d-7), (I- d-8), (I-d-9), ou (I-d-10)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é formulado como uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto divulgado e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0037] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) (por exemplo, um composto da Fórmula (I-a), (I-b), (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I- c-7), (I-c-8), (I-c-9), (I-c-10), (I-d-1), (I-d-2), (I-d-3), (I-d-4), (I-d-5), (I-d-6), (I-d-7), (I- d-8), (I-d-9) ou (I-d-10)), é selecionado a partir de um composto apresentado na Tabela 1 ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste.
[0038] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratar uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, um câncer, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença de hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda auditiva, uma doença ocular, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença mitocondrial, ou uma doença ou distúrbio associado à função prejudicada de eIF2B ou componentes na via ISR (por exemplo, via eIF2) em um indivíduo, em que o modo compreende administrar um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável ou uma composição destes a um sujeito.
[0039] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de uma doença neurodegenerativa. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, uma doença hipomielinizante ou desmielinizante, uma síndrome de deficiência intelectual, um comprometimento cognitivo, uma disfunção das células da glia ou uma lesão cerebral. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende doença da substancia branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Creutzfeldt-Jakob, demência frontotemporal, doença de Gerstmann- Straussler-Scheinker, doença de Huntington, demência, kuru, esclerose múltipla, doença de Parkinson ou uma doença por príon. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende a doença da substância branca evanescente.
[0040] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, o câncer compreende câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo ou um câncer das células secretoras.
[0041] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de uma doença inflamatória. Em algumas modalidades, a doença inflamatória compreende disfunção cognitiva pós-operatória, artrite, lúpus eritematoso sistêmico (LES), miastenia gravis, diabetes, síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tiroidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tiroidite autoimune, doença de Behcet, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigoide bolhoso, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, vitiligo, acne vulgar, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intersticial, aterosclerose ou dermatite atópica.
[0042] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de uma doença musculoesquelética. Em algumas modalidades, a doença musculoesquelética compreende distrofia muscular, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrópica, esclerose lateral primária, atrofia muscular progressiva, paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular bulbo espinhal progressiva, espasticidade da medula espinhal, atrofia muscular espinhal, miastenia gravis, neuralgia, fibromialgia, doença de Machado-Joseph, síndrome de fasciculação benigna, ataxia de Freidrich, um distúrbio de desgaste muscular, uma miopatia por corpos de inclusão, doença do neurônio motor ou paralisia.
[0043] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de uma doença metabólica. Em algumas modalidades, a doença metabólica compreende esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose hepática, obesidade, doença cardíaca, aterosclerose, artrite, diabetes, cistinose, fenilcetonúria, retinopatia proliferativa ou doença de Kearns-Sayre.
[0044] Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento de uma doença mitocondrial. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial está associada, ou é resultado de, ou é causada por disfunção mitocondrial, de uma ou mais mutações de proteínas mitocondriais ou de uma ou mais mutações do DNA mitocondrial. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial é uma miopatia mitocondrial. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial é selecionada do grupo consistindo em síndrome de Barth, oftalmoplegia externa crônica progressiva (cPEO), síndrome de Kearns-Sayre (KSS), síndrome de Leigh (por exemplo, MILS, ou síndrome de Leigh herdada maternalmente), síndromes de depleção do DNA mitocondrial (MDDS, por exemplo, síndrome de Alpers), encefalomiopatia mitocondrial (por exemplo, encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS)), encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE), epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF), neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa (NARP), neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) e síndrome de Pearson.
[0045] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratar uma doença ou distúrbio relacionado à modulação (por exemplo, diminuição) na atividade ou nível de eIF2B, modulação (por exemplo, diminuição) da atividade ou nível de eIF2α, modulação (por exemplo, um aumento) na fosforilação de eIF2α, modulação (por exemplo, um aumento) da atividade da via de eIF2α fosforilada ou modulação (por exemplo, um aumento) da atividade ISR em um sujeito, em que o método compreende a administração de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero deste, ou uma composição destes, a um sujeito. Em algumas modalidades, a doença pode ser causada por uma mutação em um gene ou uma sequência proteica relacionada a um membro da via de eIF2 (por exemplo, a via de sinalização de eIF2α ou ISR).
[0046] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de câncer em um sujeito, em que o método compreende a administração ao sujeito de um composto da fórmula (I) em combinação com um agente imunoterapêutico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0047] A presente invenção apresenta compostos, composições e métodos compreendendo um composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste para uso, por exemplo, na modulação (por exemplo, ativação) de eIF2B e na atenuação da via de sinalização de ISR. Definições Definições Químicas
[0048] Definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritas mais detalhadamente abaixo. Os elementos químicos são identificados em conformidade com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., parte interna da capa, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos conforme descritos neste documento. Além disso, princípios gerais de química orgânica, bem como frações funcionais específicas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. As abreviaturas usadas neste documento têm seu significado convencional nas técnicas químicas e biológicas. As estruturas e fórmulas químicas representadas neste documento são construídas de acordo com as regras padrão de valência química conhecida nas técnicas químicas.
[0049] Os compostos descritos neste documento podem compreender um ou mais centros assimétricos e, assim, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos descritos neste documento podem estar sob a forma de um enantiômero individual,
diastereômero ou isômero geométrico ou podem estar sob a forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo as misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. Os isômeros podem ser isolados a partir de misturas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A invenção contempla, adicionalmente, compostos descritos neste documento como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[0050] Conforme usado neste documento, um composto enantiomérico puro é substancialmente isento de outros enantiômeros ou estereoisômeros do composto (ou seja, em excesso enantiomérico). Em outras palavras, uma forma “S” do composto é substancialmente livre da forma “R” do composto e está, portanto, em excesso enantiomérico da forma “R”. O termo "enantiomericamente puro" ou "enantiômero puro" significa que o composto compreende mais de 75% em peso, mais de 80% em peso, mais de 85% em peso, mais de 90% em peso, mais de 91% em peso, mais de 92% em peso, mais de 93% em peso, mais de 94% em peso, mais de 95% em peso, mais de 96% em peso, mais de 97% em peso, mais de 98% em peso, mais de 99% em peso, mais de 99,5% em peso ou mais de 99,9% em peso do enantiômero. Em certas modalidades, os pesos são baseados no peso total de todos os enantiômeros ou estereoisômeros do composto.
[0051] Nas composições fornecidas neste documento, um composto enantiomericamente puro pode estar presente com outros ingredientes ativos ou inativos. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo o composto R enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% do composto R enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto R enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso de composto S e no máximo cerca de 5% em peso do composto S, em peso total do composto. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo o composto S enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% do composto S enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto S enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso do composto S e no máximo cerca de 5% em peso do composto R, em peso total do composto. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser formulado com pouco ou nenhum excipiente ou carreador.
[0052] O composto descrito neste documento também pode compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D ou deutério) e 3H (T ou trítio); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C, e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e semelhantes.
[0053] Os artigos “um” e “uma” podem ser usados neste documento para se referir a um ou mais de um (ou seja pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, “um análogo” significa um análogo ou mais do que um análogo.
[0054] Quando uma faixa de valores é listada, ela pretende abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, ”C1-C6 alquil” deve abranger C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 e C5-C6 alquil.
[0055] Os termos a seguir pretendem ter os significados abaixo apresentados e são úteis para compreender a descrição e o escopo pretendido da presente invenção.
[0056] “Alquil” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo a partir de 1 a 20 átomos de carbono (“C1-C20 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 12 átomos de carbono (“C 1-C12 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 8 átomos de carbono (“C1-C8 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 6 átomos de carbono (“C1-C6 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 5 átomos de carbono (“C1-C5 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 4 átomos de carbono (“C1-C4 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 3 átomos de carbono (“C1-C3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 2 átomos de carbono (“C1-C2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 átomo de carbono ("C1 alquil"). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 2 a 6 átomos de carbono (“C2-C6 alquil”). Exemplos de grupos C1- C6 alquil incluem metil (C1), etil (C2), n–propil (C3), isopropil (C3), n–butil (C4), tert– butil (C4), sec–butil (C4), iso–butil (C4), n–pentil (C5), 3–pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3–metil–2–butanil (C5), amil terciário (C5), e n–hexil (C6). Exemplos adicionais de grupos alquil incluem n-heptil (C7), n-octil (C8) e semelhantes. Cada instância de um grupo alquil pode ser independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquil não substituído”) ou substituído (um “alquil substituído”) por um ou mais substituintes; por exemplo, a partir de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o alquil grupo é C1–10 alquil não substituído (por exemplo, –CH3). Em certas modalidades, o grupo alquil é C1–6 substituído. As abreviaturas comuns de alquil incluem Me (– CH3), Et (–CH2CH3), iPr (–CH(CH3)2), nPr (–CH2CH2CH3), n–Bu (– CH2CH2CH2CH3), ou i–Bu (–CH2CH(CH3)2).
[0057] O termo "alquileno", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical divalente derivado de um alquil, como exemplificado, mas não limitado por –CH2CH2CH2CH2-. Normalmente, um grupo alquil (ou alquileno) terá a partir de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente invenção. O termo "alquileno", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical divalente derivado de um alqueno. Um grupo alquileno pode ser descrito como, por exemplo, um alquileno de C1-C6membros, em que o termo "membro" refere-se aos átomos de não hidrogênio no interior da parte.
[0058] “Alquenil” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e nenhuma ligação tripla (“C2-C20 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 10 átomos de carbono (“C 2-C10 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 8 átomos de carbono (“C2-C8 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 6 átomos de carbono (“C2-C6 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 5 átomos de carbono (“C2-C5 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 4 átomos de carbono (“C2-C4 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 3 átomos de carbono (“C2-C3 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 átomos de carbono (“C2 alquenil”). As uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butenil) ou terminais (tal como em 1-butenil). Exemplos de grupos C2-C4 alquenil incluem etenil (C2), 1–propenil (C3), 2–propenil (C3), 1–butenil (C4), 2–butenil (C4), butadienil (C4), e semelhantes. Exemplos de grupos C2-C6 alquenil incluem os já mencionados grupos C2–4 alquenil assim como pentanil (C5), pentadienil (C5), hexenil (C6) e semelhantes. Exemplos adicionais de alquenil incluem heptenil (C 7), octenil (C8), octatrienil (C8), e semelhantes. Cada exemplo de um grupo alquenil pode ser independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquenil não substituído”) ou substituído (um “alquenil substituído”) por um ou mais substituintes por exemplo, , de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquenil é um C 2–10 alquenil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquenil é um C2–6 alquenil substituído.
[0059] “Aril” refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo tendo 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) tendo 6–14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomos fornecidos no sistema de anel aromático (“C6-C14 aril”). Em algumas modalidades, um grupo aril tem seis átomos de carbono no anel (“C6 aril”; por exemplo, fenil). Em algumas modalidades, um grupo aril tem dez átomos de carbono no anel (“C10 aril”; por exemplo, naftil como 1–naftil e 2– naftil). Em algumas modalidades, um grupo aril tem catorze átomos de carbono no anel (“C14 aril”; por exemplo, antracil). Um grupo aril pode ser descrito como, por exemplo, um aril de C6-C10membros, em que o termo "membro" refere-se aos átomos do anel não-hidrogênio na fração. Grupos aril incluem, mas não estão limitados a, fenil, naftil, indenil e tetra-hidronaftil. Cada instância de um grupo aril pode ser independentemente opcionalmente substituída, ou seja, não substituída (um “aril não substituído”) ou substituído (um “aril substituído”) por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo aril é um C6-C14 aril não substituído. Em certas modalidades, o grupo aril é um C6-C14 aril substituído.
[0060] Em certas modalidades, um grupo aril é substituído com um ou mais grupos selecionados dentre halo, C1–C8 alquil, halo-C1–C8 alquil, haloxi-C1–C8 alquil, ciano, hidroxi, alcoxi C1–C8 alquil e amino.
[0061] Exemplos de aril substituídos representativos incluem os seguintes R56 R56 R56 , e and R57 . R57 R57 em que um de R56 e R57 podem ser hidrogênio e pelo menos um de R56 e R57 são cada um, independentemente, selecionados de C1–C8 alquil, halo-C1–C8 alquil, heterociclil de 4 a 10 membros, alcanoil, alcoxi-C1–C8 alquil, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, C(O)Oalquil, C(O)Oaril, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquil, S(O)-alquil, S(O)2-alquil, S-aril, S(O)-aril, S(O2)-aril; em que R58 e R59 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou C 1–C6 alquil; ou R56 e R57 podem ser unidos para formar um anel ciclíco (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo N, O, ou S.
[0062] Outros grupos aril representativostendo um grupo heterociclil fundido incluem os seguintes: e em que cada W’ é selecionado de C(R66)2, NR66, O e S; e cada Y’ é selecionado de carbonil, NR66, O e S; e R66 é independentemente hidrogênio, C1– C8 alquil C3–C10 cicloalquil, heterociclil de 4–10 membros, C6–C10 aril e heteroaril com 5–10 membros.
[0063] Um "arileno" e um "heteroarileno", usados isoladamente ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um aril e heteroaril, respectivamente. Exemplos não limitativos de grupos aril e heteroaril incluem piridinil, pirimidinil, tiofenil, tienil, furanil, indolil, benzoxadiazolil, benzodioxolil, benzodioxanil, tianoftilil, pirrolopiridinil, indazolil, quinolinil, quinoxalinil, piridopirazinil, quinazolinonil, benzoisoxazolil, imidazopiridinil, benzofuranil, benzotienil, benzotiofenil, fenil, naftil, bifenil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, pirazinil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, furiltienil, piridil, pirimidil,
benzotiazolil, purinil, benzimidazolil, isoquinolil, tiadiazolil, oxadiazolil, pirrolil, diazolil, triazolil, tetrazolil, benzotiadiazolil, isotiazolil, pirazolopirimidinil, pirrolopirimidinil, benzotriazolil, benzoxazolil ou quinolil. Os exemplos acima podem ser substituídos ou não substituídos e os radicais divalentes de cada um dos exemplos de heteroaril acima são exemplos não limitativos de heteroarileno.
[0064] "Halo" ou "halogênio", independentemente ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que indicado de outra forma, um átomo de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). O termo "halogeneto" por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um átomo de flúor, cloreto, brometo ou iodeto. Em certas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.
[0065] Adicionalmente, termos tais como "haloalquil" pretendem incluir mono-haloalquil e poli-haloalquil. Por exemplo, o termo "halo-C1-C6 alquil" inclui, mas não está limitado a, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4- clorobutil, 3-bromopropil e semelhantes.
[0066] O termo "heteroalquil", por si próprio ou em combinação com outro termo, significa, salvo indicação em contrário, uma cadeia linear ou ramificada não cíclica estável, ou combinações destas, incluindo pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado dentre o grupo que consiste em O, N, P, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Os heteroátomos O, N e S e Si podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquil ou na posição a que o grupo alquil está ligado ao restante da molécula. Grupos heteroalquil exemplares incluem, mas não estão limitados a: - CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, - CH2-CH2, -S(O)2, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, - Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, e -O-CH2-CH3. Até dois ou três heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH- OCH3 e -CH2-O-Si (CH3)3. Onde "heteroalquil" é recitado seguido por recitações de grupos heteroalquil específicos, tal como –CH2O, –NRBRC ou semelhantes, será compreendido que os termos heteroalquil e –CH2O ou –NRBRC não são redundantes ou mutualmente exclusivos. Pelo contrário, os grupos heteroalquil específicos são recitados para adicionar clareza. Assim, o termo "heteroalquil" não deve ser interpretado neste documento como excluindo grupos heteroalquil específicos, tais como –CH2O, –NRBRC ou semelhantes.
[0067] De um modo semelhante, o termo "heteroalquileno", por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical divalente derivado de heteroalquil, tal como exemplificado, mas não limitado por – CH2O- and –CH2CH2O-. Um grupo heteroalquileno pode ser descrito como, por exemplo, um heteroalquileno de 2 a 7 membros, em que o termo "membro" refere- se aos átomos não hidrogênio na parte. Para os grupos heteroalquileno, os heteroátomos também podem ocupar qualquer um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino e semelhantes). Ainda adicionalmente, para grupos que ligam alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação está implícita pela direção em que está escrita a fórmula do grupo de ligação. Por exemplo, a fórmula -C(O)2R’- pode representar -C(O)2R’- e –R’C(O)2-.
[0068] “Heteroaril” refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros (por exemplo, tendo 6 ou 10 π de elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) com átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroaril com 5-10 membros"). Em grupos heteroaril que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Os sistemas de anel bicíclico heteroaril podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heteroaril" também inclui sistemas de anel em que o anel de heteroaril, como definido acima, é fundido a um ou mais grupos aril, em que o ponto de ligação está tanto no anel de aril quanto no de heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel designa o número de membros do anel no sistema de anel (aril/heteroaril) fundido. Grupos heteroaril bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolil, quinolinil, carbazolil e semelhantes) o ponto de ligação pode estar em qualquer anel, por exemplo, no anel contendo um heteroátomo, (por exemplo, 2-indolil) seja no anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolil). Um grupo heteroaril pode ser descrito como, por exemplo, um heteroaril com 6-10 membros, em que o termo “membro” refere-se a átomos de anel não hidrogênio na parte.
[0069] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático com 5-10 membros possuindo átomos de carbono do anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroaril com 5-10 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático com 5-8 membros tendo átomos de carbono do anel e 1–4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril com 5-8 membros ”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático com 5-6 membros possuindo átomos de carbono do anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroaril com 5-6 membros"). Em algumas modalidades, o heteroaril com 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril com 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos do anel, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril com 5-6 membros tem um heteroátomo de 1 anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Cada instância de um grupo heteroaril pode ser independentemente opcionalmente substituída, ou seja, não substituída (um "heteroaril não substituído") ou substituído (um "heteroaril substituído") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é um heteroaril com 5-14 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é um heteroaril com 5-14 membros substituído.
[0070] Grupos heteroaril com 5 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolil, furanil e tiofenil. Grupos heteroaril com 5 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, e isotiazolil. Grupos heteroaril com 5 membros exemplificativos contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil e tiadiazolil. Grupos heteroaril com 5 membros exemplificativos contendo quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Grupos heteroaril com 6 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Grupos heteroaril com 6 membros exemplificativos contendo 2 heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil e pirazinil. Grupos heteroaril com 6 membros exemplificativos contendo três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Grupos heteroaril com 7 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil e tiepinil. Grupos heteroaril 5,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, indolil, isoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranil, benzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxadiazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotiadiazolil, indolizinil e purinil. Grupos heteroaril 6,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquinolinil, cinolinil, quinoxalinil, ftalazinil e quinazolinil.
[0071] Exemplos de heteroarils representativos incluem as seguintes fórmulas: em que cada Y é selecionado dentre carbonil, N, NR65, O e S; e R65 é independentemente hidrogênio, C1–C8 alquil, C3–C10 cicloalquil, heterociclil com 4– 10 membros, C6–C10 aril, e heteroaril com 5-10 membros.
[0072] “Cicloalquil” se refere a um radical de um grupo de hidrocarbono cíclico não aromático de 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C 3-C10 cicloalquil”) e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 8 átomos de carbono do anel (“C 3-C8cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 6 átomos de carbono do anel (“C3-C6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 6 átomos de carbono do anel (“C3-C6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 5 a 10 átomos de carbono do anel (“C 5-C10 cicloalquil”). Um grupo cicloalquil pode ser descrito como, por exemplo, um cicloalquil com C4-
C7membros, em que o termo "membro" se refere aos átomos de anel não hidrogênio dentro da fração. Os grupos cicloalquilC3-C6 exemplificativos incluem, sem limitação, ciclopropil (C3), ciclopropenil (C3), ciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclo-hexil (C6), ciclo-hexenil (C6), ciclo-hexadienil (C6) e semelhantes. Os grupos cicloalquil C3-C8 incluem, sem limitação, os grupos cicloalquil C3-C6 mencionados acima, bem como o cliclo-heptil (C7), ciclo-heptenil (C7), ciclo-heptadienil (C7), ciclo-heptatrienil (C7), ciclo-octil (C8), ciclo-octenil (C8), cubanil (C8), biciclo[1.1.1]pentanil (C5), biciclo[2.2.2]octanil (C8), biciclo[2.1.1]hexanil (C6), biciclo[3.1.1]heptanil (C7) e semelhantes. Os grupos C3- C10 exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos cicloalquil C 3-C8 mencionados acima, bem como ciclononil (C9), ciclononenil (C9), ciclodecil (C10), ciclodecenil (C10), octahidro–1H–indenil (C9), decahidronaftalenil (C10), espiro[4.5]decanil (C10) e semelhantes. Conforme os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, o grupo cicloalquil é monocíclico (“cicloalquil monocíclico”) ou contém um sistema de anel espelhado, ligado em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico (“cicloalquil bicíclico”) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. "Cicloalquil" inclui também sistemas de anel em que o anel cicloalquil, como definido acima, está fundido com um ou mais grupos aril, em que o ponto de ligação está no anel cicloalquil, e em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel cicloalquil. Cada exemplo de um grupo cicloalquil pode ser independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “cicloalquil não substituído”) ou substituído (um “cicloalquil substituído”) por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é um C 3-C10 cicloalquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é um C3-C10 cicloalquil substituído.
[0073] Em algumas modalidades, “cicloalquil” é um grupo cicloalquil saturado monocíclico com 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C 3-C10 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 8 átomos de carbono do anel (“C3-C8 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 3 a 6 átomos de carbono do anel (“C3-C6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 5 a 6 átomos de carbono do anel (“C5-C6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem 5 a 10 átomos de carbono do anel
(“C5-C10 cicloalquil”). Exemplos de grupos C5-C6 cicloalquil incluem ciclopentil (C5) e ciclohexil (C5). Exemplos de grupos C3-C6 cicloalquil incluem os grupos C5-C6 cicloalquil mencionados acima, bem como ciclopropil (C3) e ciclobutil (C4). Exemplos de grupos C3-C8 cicloalquil incluem os grupos C3-C6 cicloalquil, bem como o cicloheptil (C7) e ciclo-octil (C8). A menos que especificado o contrário, cada exemplo de um grupo cicloalquil é independentemente não substituído (um "cicloalquil não substituído") ou substituído (um "cicloalquil substituído") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é um C 3-C10 cicloalquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é um C3-C10 cicloalquil substituído.
[0074] "Heterociclil" ou "heterocíclico" referem-se a um radical de um sistema de anel não aromático com 3 a 10 membros tendo átomos de carbono do anel e 1 a 4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro fósforo e silício (“heterociclil com 3–10 membros ”). Em grupos heterocíclicos que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Um grupo heterocíclico pode ser monocíclico ("heterociclil monocíclico") ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico ("heterociclil bicíclico"), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Os sistemas de anel heterociclil bicíclico podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heterociclil" inclui também sistemas de anel em que o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos cicloalquil em que o ponto de ligação está tanto no anel cicloalquil quanto no anel heterociclil, ou sistemas de anel em que o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de ligação está no anel heterociclil, e em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heterociclil. Um grupo heterociclil pode ser descrito como, por exemplo, um heterociclil com 3-7 membros, em que o termo "membro" se refere a átomos de anel não hidrogênio, ou seja, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silicone, dentro da parte. Cada exemplo de heterociclil pode ser independentemente opcionalmente substituída, ou seja, não substituído (um “heterociclil não substituído”) ou substituído (um “heterociclil substituído”) por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é um heterociclil não substituído com 3-10 membros. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é substituído por heterociclil com 3-10 membros.
[0075] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático com 5 a 10 membros tendo átomos de carbono do anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclil com 5 a 10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático com 5-8 membros tendo os átomos de carbono e 1-4 heteroátomos, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclil com 5-8 membros"). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel aromático com 5-6 membros tendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclil com 5-6 membros"). Em algumas modalidades, o heterociclil com 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos do anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil com 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos do anel, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil com 5-6 tem um heteroátomo de anel e selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0076] Os grupos heterociclil com 3 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil e tiorenil. Os grupos heterociclil com 4 membros exemplificativos contendo um heteroátomo inclui, sem limitação, azetidinil, oxetanil e tietanil. Os grupos heterociclil com 5 membros exemplificativos contendo um ou mais heteroátomos inclui, sem limitação, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirrolidinil, dihidropiroli e pirrolil-2,5-diona. Os grupos heterociclil com 5 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos, sem limitação, dioxolanil, oxasulfuranil, disulfuranil e oxozolidin-2-ona. Os grupos heterociclil com 5 membros exemplificativos contendo três heteroátomos inclui, sem limitação, triazonil, oxadiazonil e tiadiazolinil. Os grupos heterociclil com 6 membros exemplificativos contendo um heteroátomo inclui, sem limitação, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil e tianil. Os grupos heterociclil com 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioxanil. Os grupos heterociclil com 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Os grupos heterociclil com 7 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepanil e tiepanil. Os grupos heterociclil com 8 membros exemplificativos contendo 1 heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil e tiocanil. Os grupos heterocíclicos com 5 membros exemplificativos fundidos a um anel C 6 aril (também referido neste documento como um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, di-hidrobenzofuranil, di- hidrobenzotienil, benzoxazolinonil e semelhantes. Os grupos heterociclil de 6 membros exemplificativos fundidos a um anel aril (também referido neste documento como um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetra- hidroquinolinil, tetra-hidroisoquinolinil e semelhantes.
[0077] Os exemplos particulares de grupos heterocíclicos são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos: em que cada W” é selecionado de CR67, C(R67)2, NR67, O, e S; e cada Y” é selecionado de NR67, O, e S; e R67 é, independetemente, hidrogênio, C1–C8 alquil, C3–C10 cicloalquil, heterociclil de 4 a 10 membros, C6–C10 aril, e heteroaril de 5 a 10 membros. Estes anéis heterociclil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre o grupo que consiste em acil, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonil (por exemplo, amido), aminocarbonilamino, aminossulfonil, sulfonilamino, aril, ariloxi, azido, carboxil, ciano, cicloalquil, halogênio, hidroxi, ceto, nitro, tiol, –S–alquil, –S–aril, –S(O)–alquil, –S(O)–aril, –S(O)2–alquil, e –S(O)2–aril. Os grupos substituintes incluem carbonil ou tiocarbonil que fornecem, por exemplo, derivados de lactama e ureia.
[0078] O grupo de "heterociclil que contém nitrogênio" significa um grupo cíclico não aromático de 4-7 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolina, piperidina (por exemplo, 2– piperidinil, 3–piperidinil e 4–piperidinil), pirrolidina (por exemplo, 2–pirrolidinil e 3– pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2–pirazolina, pirazolidina, piperazina e N–alquil piperazinas, tais como N-metil piperazinas. Os exemplos em particular incluem azetidina, piperidona e piperazona.
[0079] “Amino” se refere ao radical –NR70R71, em que R70 e R71 são cada um independentemente hidrogênio, C1–C8 alquil, C3–C10 cicloalquil, heterociclil de 4 a 10 membros, C6–C10 aril, e heteroaril de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, amino se refere aNH2.
[0080] “Ciano” refere-se ao radical –CN.
[0081] "Hidroxi" refere-se ao radical -OH.
[0082] Os gruposalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, conforme definidos neste documento, são opcionalmente substituídos (por exemplo, alquil "substituído" ou "não substituído", alquenil "substituído" ou "não substituído", "substituído" ou "não substituído", alquinil "substituído" ou "não substituído", cicloalquil "substituído" ou "não substituído", heterociclil "substituído" ou "não substituído", aril "substituído" ou "não substituído" ou grupo aril ou grupo heteroaril "substituído" ou "não substituído"). Em geral, o termo “substituído”, se precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que após a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofra espontaneamente transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. Salvo indicação em contrário, um grupo "substituído" tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura for substituída, o substituinte é igual ou diferente em cada posição. O termo "substituído" é contemplado para incluir a substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, e inclui qualquer um dos substituintes descritos neste documento que resulte na formação de um composto estável. A presente invenção contempla toda e qualquer uma dessas combinações, a fim de se chegar a um composto estável. Para as finalidades desta invenção, heteroátomos, tais como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado, conforme descrito neste documento, que satisfaça as valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma parte estável.
[0083] Dois ou mais substituintes podem opcionalmente ser unidos para formar grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil. Tais denominados substituintes formadores de anel são tipicamente, embora não necessariamente, encontrados ligados a uma estrutura de base cíclica. Em uma modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a membros adjacentes da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes de formação de anel ligados a membros adjacentes de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura de anel fundido. Em outra modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a um único membro da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes formadores de anel ligados a um único membro de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura espirocíclica. Em ainda outra modalidade, os substituintes formadores de anel estão ligados a membros não adjacentes da estrutura de base.
[0084] Um "contra-íon" ou "contra-íon aniônico" é um grupo carregado negativamente associado a um grupo amino quaternário catiônico para manter a neutralidade eletrônica. Os contra-íons exemplificativos incluem íons de halogeneto (por exemplo, F–, Cl–, Br–, I–), NO3–, ClO4–, OH–, H2PO4–, HSO4–, íons sulfonato (por exemplo metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, p–toluenossulfonato, benzenossulfonato, 10–cânfor sulfonato, naftaleno–2–sulfonato, naftaleno–1–ácido sulfônico–5–sulfonato, etan–1–ácido sulfônico–2–sulfonato e semelhantes) e íons carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato e semelhantes).
[0085] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" destina a incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes específicos encontrados nos compostos descritos neste documento. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição básicos podem ser obtidos pondo em contato a forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, tanto pura quanto em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio,
potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou sal de magnésio, ou um sal semelhante. Quando os compostos da presente invenção contiverem funcionalidades relativamente básicas, sais de adição ácidos podem ser obtidos pondo em contato a forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, tanto puro quanto em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di- hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenosulfúrico, hidriódico ou fosforoso e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos, como ácidos acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p- tolilssulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e semelhantes. Também estão incluídos sais de aminoácidos, como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos, como ácidos glicorônico ou galaturônico e semelhantes (ver, por exemplo, Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição ácidos ou básicos. Outros carreadores farmaceuticamente aceitáveis conhecidos pelos versados na técnica são apropriados para a presente invenção. Os sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros protônicos do que são as suas formas de base livre correspondentes. Em outros casos, a preparação pode ser um pó liofilizado em um primeiro tampão, por exemplo, histidina a 1 mM-50 mM, sacarose a 0,1% -2%, manitol a 2% -7% em uma faixa de pH de 4,5 a 5,5, que é combinado com tampão antes do uso.
[0086] Assim, os compostos da presente invenção podem existir como sais, tais como com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui esses sais. Exemplos de tais sais incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, metanossulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartaratos (por exemplo, tartaratos (+), (-) - tartaratos, ou misturas destes incluindo misturas racêmicas), succinatos, benzoatos e sais com aminoácidos tais como ácido glutâmico. Estes sais podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica.
[0087] As formas neutras dos compostos são preferencialmente regeneradas, pelo contato o sal com uma base ou ácido e isolando o composto de origem de forma convencional. A forma de origem do composto difere das diversas formas de sal em determinadas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares.
[0088] Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma de pró-fármaco. Pró-fármacos dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que facilmente se submetem a mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.
[0089] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e estão abrangidas no escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos previstos pela presente invenção e se destinam a fazer parte do escopo da presente invenção.
[0090] Conforme usado neste documento, o termo "sal" refere-se a sais de ácido ou base dos compostos usados nos métodos da presente invenção. Exemplos ilustrativos de sais aceitáveis são sais de ácido mineral (ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e semelhantes), sais de ácido orgânico (ácido acético, ácido propiônico, ácido glutâmico, ácido cítrico e semelhantes), amônio quaternário (iodeto de metil, iodeto de etila e semelhantes).
[0091] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos ou quirais) ou ligações duplas; os enantiômeros, racematos, diastereoisômeros, tautômeros, isômeros geométricos, formas estereoisométricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) - ou (S) - ou, como (D) - ou (L) - para aminoácidos e os isômeros individuais estão abrangidos no escopo da presente invenção. Os compostos da presente invenção não incluem aqueles que são conhecidos na técnica como sendo instáveis demais para sintetizar e/ou isolar. A presente invenção destina-se a incluir compostos em formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- opticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Quando os compostos descritos neste documento contêm ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos Z e E.
[0092] Conforme usado neste documento, o termo "isômeros" refere-se a compostos tendo o mesmo número e tipo de átomos, e portanto o mesmo peso molecular, mas diferindo em relação ao arranjo ou configuração estrutural dos átomos.
[0093] O termo "tautômero", como usado neste documento, refere-se a um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e que são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra.
[0094] Será evidente para um versado na técnica que certos compostos desta invenção podem existir em formas tautoméricas, estando todas essas formas tautoméricas dos compostos dentro do escopo da invenção.
[0095] Os termos "tratando" ou "tratamento" referem-se a quaisquer indícios de sucesso no tratamento ou melhoria de uma lesão, doença, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, tal como abatimento; remissão; diminuição dos sintomas ou tornar a lesão, patologia ou condição mais tolerável para o paciente; desaceleração da taxa de degeneração ou declínio; tornar o ponto final da degeneração menos debilitante; melhorar o bem-estar físico ou mental de um paciente. O tratamento ou melhoria dos sintomas pode ser baseado em parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos e/ou de uma avaliação psiquiátrica. Por exemplo, certos métodos neste documento tratam o câncer (por exemplo, câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo, câncer de células secretoras), doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal), leucodistrofias (por exemplo, doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipo-mielinização do SNC), disfunção cognitiva pós-cirúrgica, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, lesão medular, síndromes de deficiência intelectual, doenças inflamatórias, doenças musculoesqueléticas, doenças metabólicas ou doenças ou distúrbios associados a função comprometida de eIF2B ou componentes em uma via de sinalização ou transdução de sinal incluindo o ISR e diminuição da atividade da via eIF2). Por exemplo, certos métodos neste documento tratam câncer diminuindo ou reduzindo ou prevenindo a ocorrência, crescimento, metástase ou progressão de câncer ou diminuindo um sintoma de câncer; tratar a neurodegeneração melhorando o bem- estar mental, aumentando a função mental, desacelerando a diminuição da função mental, diminuindo a demência, retardando o início da demência, melhorando as habilidades cognitivas, diminuindo a perda de habilidades cognitivas, melhorando a memória, diminuindo a degradação da memória, diminuindo um sintoma de neurodegeneração ou prolongar a sobrevivência; tratar a doença da substância branca evanescente reduzindo um sintoma da doença da substância branca evanescente ou reduzindo a perda de substância branca ou reduzindo a perda de mielina ou aumentando a quantidade de mielina ou aumentando a quantidade de substância branca; tratar a ataxia da infância com hipo-mielinização do SNC, diminuindo um sintoma de ataxia infantil com hipomielinização do SNC ou aumentando o nível de mielina ou diminuindo a perda de mielina; tratar uma síndrome de deficiência intelectual diminuindo um sintoma de uma síndrome de deficiência intelectual, trate uma doença inflamatória tratando um sintoma da doença inflamatória; tratar uma doença musculoesquelética tratando um sintoma da doença musculoesquelética; ou tratar uma doença metabólica tratando um sintoma da doença metabólica. Os sintomas de uma doença, distúrbio ou condição descrita neste documento (por exemplo, câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma condição ou doença associada à função comprometida de eIF2B ou componentes em uma via de transdução de sinal incluindo a via de elF2, a fosforilação de elF2 ou a via de ISR) seriam conhecidos ou podem ser determinados por uma pessoa comumente versada na técnica. O termo "tratamento" e conjugações deste incluem prevenção de uma lesão, patologia, condição ou doença (por exemplo, prevenção do desenvolvimento de um ou mais sintomas de uma doença, distúrbio ou condição descrita neste documento).
[0096] Uma “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para atingir um propósito declarado (por exemplo, alcançar o efeito para o qual é administrada, tratar uma doença, reduzir a atividade da enzima, aumentar a atividade enzimática, reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou condição). Um exemplo de uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para contribuir para o tratamento, prevenção ou redução de um sintoma ou sintomas de uma doença, que também pode ser referida como "quantidade terapeuticamente eficaz". Uma “quantidade profilaticamente eficaz” de uma droga é uma quantidade de droga que, quando administrada a um sujeito, terá o efeito profilático pretendido, por exemplo, prevenir ou retardar o início (ou recorrência) de uma lesão, doença, patologia ou condição, ou reduzir a probabilidade do início (ou reincidência) de uma lesão, doença, patologia ou condição, ou seus sintomas. O efeito profilático total não ocorre necessariamente por administração de uma dose, e pode ocorrer somente após a administração de uma série de doses. Assim, uma quantia profilaticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade exata vai depender da finalidade do tratamento e vai ser determinável por um versado na técnica usando técnicas conhecidas (ver, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edição, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
[0097] Uma "redução" de um sintoma ou sintomas (e equivalentes gramaticais desse termo) significa a diminuição da gravidade ou da frequência do(s) sintoma(s), ou a eliminação do(s) sintoma(s).
[0098] O termo "associado" ou "associado a" no contexto de uma substância ou atividade de substância ou função associada a uma doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio descritos neste documento, por exemplo, câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou distúrbio associado à função comprometida de eIF2B ou componentes em uma via de transdução de sinal incluindo a via eIF2, fosforilação de eIF2 ou via de ISR) significa que a doença é causada por (no todo ou em parte), ou um sintoma da doença é causado por (no todo ou em parte) a substância ou atividade da substância ou função. Por exemplo, um sintoma de uma doença ou condição associada a uma função comprometida do elF2B pode ser um sintoma que é resultado (no todo ou em parte) de uma diminuição na atividade de elF2B (por exemplo, diminuição na atividade ou nos níveis de elF2B, aumento na fosforilação de elF2α ou atividade de elF2α fosforilado ou atividade de elF2 reduzida ou aumento na atividade da transdução do sinal de elF2α fosforilado ou na via de sinalização de ISR). Conforme usado neste documento, o que é descrito como estando associado a uma doença, se um agente causador, pode ser um alvo para o tratamento da doença. Por exemplo, uma doença associado à atividade de elF2 ou atividade da via de elF2 diminuída, pode ser tratada com um agente (por exemplo, o composto conforme descrito neste documento) eficaz para aumentar o nível ou atividade de elF2 ou via de elF2 ou uma diminuição na atividade de elF2α fosforilado ou na via de ISR. Por exemplo, uma diminuição associada ao elF2α fosforilado pode ser tratado com um agente (por exemplo, composto conforme descrito neste documento) eficaz para diminuir o nível de atividade de elF2α fosforilado ou um componente a jusante ou efetor de elF2α fosforilado. Por exemplo, uma doença associada ao elF2α pode ser tratada com um agente (por exemplo, composto conforme descrito neste documento) eficaz para aumentar o nível de atividade elF2 ou um componente a jusante ou efetor de elF2.
[0099] "Controle" ou "experimento controle" é usado de acordo com o seu significado normal simples e refere-se a uma experiência em que os sujeitos ou reagentes da experiência são tratados como em um experimento paralelo, exceto pela omissão de um procedimento, reagente ou variável do experimento. Em alguns casos, o controle é usado como um padrão de comparação na avaliação de efeitos experimentais.
[0100] O "contato" é usado de acordo com o seu significado comum e se refere ao processo de permitir que pelo menos duas espécies distintas (por exemplo, compostos químicos incluindo biomoléculas ou células) se tornem suficientemente proximais para reagir, interagir ou tocar fisicamente.Deve ser apreciado, no entanto, que o produto da reação resultante pode ser produzido diretamente a partir de uma reação entre os reagentes adicionados ou a partir de um intermediário de um ou mais dos reagentes adicionados que podem ser produzidos na mistura reacional. O termo "contato" pode incluir permitir que duas espécies reajam, interajam ou toquem fisicamente, em que as duas espécies podem ser um composto conforme descrito neste documento e uma proteína ou enzima (por exemplo, eIF2B, eIF2α, ou um componente da via eIF2 ou via de ISR).Em algumas modalidades, o contato inclui permitir que um composto descrito neste documento interaja com uma proteína ou enzima que está envolvida em uma via de sinalização (por exemplo, eIF2B, eIF2α, ou um componente da via de eIF2 ou via de ISR).
[0101] Conforme definido neste documento, o termo "inibição", "inibir", "inibindo" e semelhantes em referência a uma interação proteína-inibidor (por exemplo, antagonista) significa afetar negativamente (por exemplo, diminuir) a atividade ou função da proteína em relação a atividade ou função da proteína na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, a inibição refere-se à redução de uma doença ou sintomas da doença. Em algumas modalidades, a inibição refere- se a uma redução na atividade de uma via de transdução de sinal ou via de sinalização. Portanto, a inibição inclui, pelo menos em parte, parcial ou totalmente o bloqueio da estimulação, diminuição, prevenção ou atraso da ativação, ou inativação, dessensibilização ou regulação negativa da transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína. Em algumas modalidades, a inibição refere-se a uma diminuição na atividade de uma via de transdução de sinal ou via de sinalização (por exemplo, eIF2B, eIF2α, ou um componente da via de eIF2, via ativada pela fosforilação de eIF2α ou via de ISR). Portanto, a inibição pode incluir, pelo menos em parte, diminuição parcial ou total da estimulação, diminuição ou redução da ativação ou inativação, dessensibilização ou regulação negativa da atividade de transdução de sinal ou enzimática ou a quantidade de uma proteína aumentada em uma doença (por exemplo, elF2B, elF2α ou um componente da via de eIF2 ou via de ISR, em que cada um está associado a um câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, um doença musculoesquelética ou uma doença metabólica). A inibição pode incluir, ao menos em parte, parcialmente ou no todo, diminuir o estímulo, diminuir ou reduzir a ativação, ou desativação, dessensibilizar, ou regular de forma descendente a transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína (por exemplo, elF2B, elF2α ou componente da via de elF2 ou via de ISR) que pode modular o nível de outra proteína ou aumentar a sobrevivência celular (por exemplo, diminuir a atividade da via de eIF2α fosforilado pode aumentar a sobrevivência celular em células que podem ou não ter um aumento na atividade da via de eIF2α fosforilado em relação ao controle sem doença ou diminuir a atividade da via de eIF2α pode aumentar a sobrevivência celular em células que podem ou não ter um aumento na atividade da via de eIF2α em relação a um controle sem doença).
[0102] Conforme definido neste documento, o termo "ativação", "ativa", "ativar" e semelhantes em relação a uma interação proteína-ativador (por exemplo, agonista) significa afetar positivamente (por exemplo, aumentar) a atividade ou função da proteína (por exemplo, elF2B, elF2α ou componente da via de elF2 ou da via de ISR) em relação à atividade ou função da proteína (por exemplo, composto descrito neste documento). Em algumas modalidades, a ativação se refere a um aumento na atividade de uma via de transdução de sinal ou via de sinalização (por exemplo, elF2B, elF2α ou componente da via de elF2 ou da via de ISR). Portanto, a ativação pode incluir, pelo menos em parte, estímulo crescente, aumentar ou habilitar a ativação, ou ativar, sensibilizar ou regular de forma ascendente a transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína diminuída em uma doença (por exemplo, o nível de elF2B, elF2α ou componente da via de elF2 ou da via de ISR associada a um câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica). A ativação pode incluir, pelo menos em parte, aumentar parcial ou totalmente a estimulação, aumentar ou habilitar a ativação, ou ativar, sensibilizar ou regular de forma ascendente a transdução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína (por exemplo, eIF2B, eIF2α, ou componente da via de eIF2 ou da via de ISR) que pode modular o nível de outra proteína ou aumentar a sobrevivência celular (por exemplo, aumentar a atividade de eIF2α pode aumentar a sobrevivência celular em células que podem ou não ter uma redução na atividade de eIF2α em relação a um controle sem doença).
[0103] O termo "modulação" refere-se a um aumento ou diminuição no nível de uma molécula alvo ou a função de uma molécula alvo. Em algumas modalidades, a modulação de eIF2B, eIF2α, ou um componente da via eIF2 ou da via ISR pode resultar na redução da gravidade de um ou mais sintomas de uma doença associada a eIF2B, eIF2α ou a um componente da via eIF2 ou ISR (por exemplo, câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica) ou uma doença que não é causada por eIF2B, eIF2α ou um componente da via de eIF2 ou via de ISR, mas pode se beneficiam da modulação de eIF2B, eIF2α, ou um componente da via de eIF2 ou via de ISR (por exemplo, diminuição no nível ou nível de atividade de eIF2B, eIF2α ou um componente da via de eIF2).
[0104] O termo "modulador", conforme usado neste documento, refere-se à modulação (por exemplo, um aumento ou diminuição) do nível de uma molécula alvo ou da função de uma molécula alvo. Nas modalidades, um modulador de eIF2B, eIF2α, ou componente da via de eIF2 ou da via de ISR é um agente anticancerígeno. Nas modalidades, um modulador de elF2B, elF2α ou componente da via de elF2 ou da via de ISR é um neuroprotetor. Nas modalidades, um modulador de elF2B, elF2α ou um componente da via de elF2 ou da via de ISR é um agente de aumento de memória. Nas modalidades, um modulador de elF2B, elF2α ou um componente da via de elF2 ou da via de ISR é um agente de aumento de memória (por exemplo, um agente de aumento de memória a longo prazo). Nas modalidades, um modulador de eIF2B, eIF2α, ou componente da via de eIF2 ou da via de ISR é um agente anti-inflamatório. Em algumas modalidades, um modulador de elF2B, elF2α ou um componente da via de elF2 ou da via de ISR é um agente para aliviar a dor.
[0105] "Paciente" ou "sujeito" em necessidade deste refere-se a um organismo vivo que sofre de ou está propenso a uma doença ou condição que pode ser tratada pela administração de um composto ou composição farmacêutica, conforme fornecido neste documento. Os exemplos não limitativos incluem humanos, outros mamíferos, bovinos, ratos, camundongos, cães, macacos, cabras, ovelhas, vacas, cervos e outros animais não mamíferos. Em algumas modalidades, o paciente é um humano. Em algumas modalidades, um paciente é um animal domesticado. Em algumas modalidades, o paciente é um cão. Em algumas modalidades, um paciente é um papagaio. Em algumas nodalidades, um paciente é animal de criação. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero. Em algumas modalidades, o paciente é um gato. Em algumas modalidades, o paciente é um cavalo. Em algumas modalidades, o paciente é um bovino. Em algumas modalidades, o paciente é um canino. Em algumas modalidades, o paciente é um felino. Em algumas modalidades, o paciente é um primata. Em algumas modalidades, o paciente é um macaco. Em algumas modalidades, o paciente é um camundongo. Em algumas modalidades, um paciente é um animal experimental. Em algumas modalidades, o paciente é um rato. Em algumas modalidades, o paciente é um hamster. Em algumas modalidades, um paciente é um animal de teste. Em algumas modalidades, um paciente é um animal recém-nascido. Em algumas modalidades, o paciente é um recém-nascido humano. Em algumas modalidades, o paciente é um recém-nascido mamífero. Em algumas modalidades, um paciente é um animal idoso. Em algumas modalidades, o paciente é um idoso humano. Em algumas modalidades, um paciente é um mamífero idoso. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente geriátrico.
[0106] “Doença”, "distúrbio" ou “condição” referem-se a um estado de saúde ou estado de saúde de um paciente ou sujeito capaz de ser tratado com um composto, composição farmacêutica ou método fornecido neste documento. Em algumas modalidades, os compostos e métodos descritos neste documento compreendem redução ou eliminação de um ou mais sintomas da doença, distúrbio ou condição, por exemplo, através da administração de um composto de Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0107] O termo "via de sinalização", conforme usado neste documento, refere-se a uma série de interações entre componentes celulares e opcionalmente extracelulares (por exemplo, proteínas, ácidos nucleicos, pequenas moléculas, íons, lipídios) que transmitem uma mudança em um componente para um ou mais outros componentes, que por sua vez pode transmitir uma mudança para componentes adicionais, que é opcionalmente propagada para outros componentes da via de sinalização.
[0108] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" e "carreador farmaceuticamente aceitável" referem-se a uma substância que auxilia a administração de um agente ativo para, e uma absorção pelo, o sujeito, e pode ser incluída nas composições da presente invenção sem causar um efeito toxicológico adverso significativo no paciente. Os exemplos não limitativos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, NaCl, soluções salinas normais, lactato de Ringer, sacarose normal, glicose normal, aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, edulcorantes, aromatizantes, soluções salinas (tal como solução de Ringer), álcoois, óleos, gelatinas, carboidratos como lactose, amilose ou amido, ésteres de ácidos graxos, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidina e cores e semelhantes. Essas preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umidificantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, coloração e/ou substâncias aromáticas e semelhantes, que não reagem de forma deletéria com os compostos da invenção. Um versado na técnica reconhecerá que outros excipientes farmacêuticos são úteis na presente invenção.
[0109] O termo "preparação" destina-se a incluir a formulação do composto ativo com um material encapsulante como um carreador fornecendo uma cápsula na qual o componente ativo com ou sem outros carreadores, está rodeado por um carreador, que está, portanto, em associação a ele. De forma semelhante, cápsula e pastilhas estão incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas e pastilhas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para a administração oral.
[0110] Conforme usado neste documento, o termo "administrar" significa administração oral, administração como um supositório, contato tópico, administração intravenosa, parentérica, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracraniana, intranasal ou subcutânea, ou a implantação de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma bomba mini-osmótica, para um sujeito. Sua administração é por qualquer rota, incluindo parentérica e transmucosa (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal, ou transdérmica). Administração parentérica inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular e intracraniana. Outros modos de distribuição incluem, mas não estão limitados ao uso de formulações lipossômicas, infusão intravenosa, patches transdérmicos, etc. "Coadministrar" refere-se a uma composição descrita neste documento é administrada ao mesmo tempo, imediatamente antes, ou imediatamente após a administração de uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, agente anti-cancerígeno, quimioterapêutico ou tratamento para uma doença neurodegenerativa). O composto da invenção pode ser administrado isoladamente ou pode ser coadministrado ao paciente. A coadministração destina- se a incluir a administração simultânea ou sequencial do composto individualmente ou em combinação (mais de um composto ou agente). Portanto, as preparações também podem ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir a degradação metabólica).
[0111] O termo “eIF2B”, conforme usado neste documento, refere-se ao fator de iniciação da tradução eucariótica heteropentamérica 2B. O eIF2B é composto por cinco subunidades: eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 e eIF2B5. eIF2B1 refere- se à proteína associada ao gene Entrez 1967, OMIM 606686, Uniprot Q14232 e/ou RefSeq (proteína) NP_ 001405. O eIF2B2 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 8892, OMIM 606454, Uniprot P49770 e/ou RefSeq (proteína) NP_055054. O eIF2B3 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 8891, OMIM 606273, Uniprot Q9NR50 e/ou RefSeq (proteína) NP_065098. O eIF2B4 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 8890, OMIM 606687, Uniprot Q9UI10 e/ou RefSeq (proteína) NP_751945. eIF2B5 refere-se à proteína associada ao gene Entrez 8893, OMIM 603945, Uniprot Q13144 e/ou RefSeq (proteína) NP_003898.
[0112] Os termos "eIF2alfa", "eIF2a" ou "eIF2α" são intercambiáveis e referem-se à proteína "subunidade alfa de fator 2 de iniciação de tradução eucariótica elF2S1". Nas modalidades, "eIF2alfa", "eIF2a" ou "eIF2α" referem-se à proteína humana. Estão incluídas nos termos "eIF2alfa", "eIF2a" ou "eIF2α" as formas selvagem e mutante da proteína. Nas modalidades, "eIF2alfa", "eIF2a" ou "eIF2α" referem-se à proteína associada a Entrez Gene 1965, OMIM 603907, UniProt P05198 e/ou RefSeq (proteína) NP_004085. Nas modalidades, os números de referência imediatamente acima referem-se à proteína e ácidos nucleicos associados, conhecidos como da data de depósito deste pedido. Compostos
[0113] É divulgado neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I): Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que:
D é um cicloalquil bicíclico em ponte, heterociclil bicíclico em ponte, ou cubanil, em que cada cicloalquil bicíclico em ponte, heterociclil bicíclico em ponte, ou cubanil é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1- 4 RX; e em que, caso o heterociclil bicíclico em ponte contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RN1; L1 é uma ligação, C1-C6 alquileno, heteroalquileno de 2-7 membros, –NRN2– , ou –O–, em que C1-C6 alquileno ou heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 RL1; L2 é uma ligação, C1-C6alquileno ou heteroalquileno com 2-7 membros, em que C1-C6 alquileno ou heteroalquileno com 2-7 membros é opcionalmente substituído com 1-5 RL2; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; R2 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; W é uma fração de anel bicíclico fundido com 8-10 membros, parcialmente insaturado, compreendendo um heterociclil de 5-6 membros fundido a um fenil ou heteroaril de 5-6 membros; em que o heterociclil pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos saturados disponíveis com 1-4 RW1; e em que o fenil ou heteroaril pode opcionalmente ser substituído em um ou mais carbonos insaturados disponíveis com 1-4 RW2; e em que se o heterociclil contiver uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode opcionalmente ser substituído por RN3; e em que W está ligado a L2 através de um átomo de carbono ou nitrogênio saturado disponível dentro do heterociclil; A é fenil ou heteroaril de 5-6 membros, em que o fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1- 5 RY; e em que, caso o heteroaril de 5-6 membros contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RN4; cada RL1 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, oxo, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, – C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e –S(O)2RD;
cada RL2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, oxo, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, – C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e –S(O)2RD; RN1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi- C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)ORD, e –S(O)2RD; RN2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi- C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)ORD, e –S(O)2RD; RN3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 alquenil, –C(O)–C1-C6 alquil, –C(O)–C1-C6 cicloalquil, C1-C6 alquil–CO2H, C1- C6 alquil–CO2–C1-C6 alquil, –C(O)–C1-C3 alquil–O–C1-C3 alquil–O–C1-C3 alquil, – C(O)–fenil, –C(O)–heteroaril, –C(O)–heterociclil, –S–C1-C6 alquil, –S(O)2–C1-C6 alquil, –S(O)2–fenil, –S(O)2–heteroaril, –C(O)NRBRC e –C(O)ORD; em que C1-C6 alquil, C1-C6 alquenil, C(O)–C1-C6 alquil, –C(O)–C1-C6 cicloalquil, C1-C6 alquil–CO2H, C1-C6 alquil–CO2–C1-C6 alquil, –C(O)–heterociclil, – S–C1-C6 alquil e –S(O)2–C1-C6 alquil pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, hidroxil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor) e S(O)wC1-6 alquil (em que w é 0, 1 ou 2); e em que –C(O)–fenil, –C(O)–heteroaril, –S(O)2– fenil e –S(O)2 –heteroaril podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidroxil, C 1- C6 alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor), C 1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor), S(O 2) NRBRC e SO2F; RN4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi- C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)ORD, e –S(O)2RD; cada RW1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil (ocionalmente substituído por –CO2H), hidroxi-C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil–O–, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil,
oxo, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBRCC, –NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e –S(O)2RD; cada RW2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil–O–, halo-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alcoxi, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, -ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, –C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, -S(RF)m, - S(O)RD, e –S(O)2RD; ou 2 grupos RW2 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 RX; cada RX é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, oxo, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, – C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD e –S(O)2RD; cada RY é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alcoxi, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, -ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, – C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, –S(O)2RD, e G1; ou 2 grupos RY em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido, ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 RX; cada G1 é independentemente um cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros, em que cada cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1-3 RZ; cada RZ é selecionado independentemente do grupo que consiste em C 1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, – NRBC(O)RD, –C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, e –S(O)2RD; RA é, em cada ocorrência, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, halo- C1-C6 alquil, –C(O)NRBRC, –C(O)RD, ou –C(O)ORD;
cada um dentre RB e RC é, independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquil; ou RB e RC, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel heterociclil de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-3 RZ; cada RCC é selecionado independentemente do grupo que consiste em C 1- C6 alquil–OH, C1-C6 alquil–CO2H e C1-C6 alquil–CO2–C1-C6 alquil; cada RD é independentementeC1-C6 alquil ou halo-C1-C6 alquil; cada RE é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, ou halo-C1-C6 alquil; cada RF é, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil ou halo; e m é 1 quando RF é hidrogênio ou C1-C6 alquil, 3 quando RF é C1-C6 alquil, ou 5 quando RF é halo.
[0114] Em algumas modalidades, D é um cicloalquil bicíclico em ponte opcionalmente substituído por 1-4 RX. Em algumas modalidades, D é um cicloalquil de 5-8 membros em ponte bicíclico opcionalmente substituído por 1-4 RX. Em algumas modalidades, D é biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano ou 2- azabiciclo[2.2.2]octano, cada um dos quais é opcionalmente substituído com grupos 1-4 RX. Em algumas modalidades, D é , , , ou , , ou . Em algumas modalidades, D é , , , , , ou . Em algumas modalidades, D é ou Em algumas modalidades, D é substituído com 0 RX. Em algumas modalidades, D é . Em algumas modalidades, D é substituído por 1 ou 2 RX.
[0115] Em algumas modalidades, D é ou . Em algumas modalidades, cada RX é independentemente selecionado do grupo que consiste de oxo, –OH , –C(O)OH, –C(O)ORD, halo, e hidroxi-C1-C6 alquil.
[0116] Em algumas modalidades, L1 é uma ligação, heteroalquileno de 2 a 7 membros, –NRN2–, ou –O–, em que heteroalquileno de 2 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1-5 RL1. Em algumas modalidades, L1 é uma ligação, heteroalquileno de 2 a 7 membros, –NRN2–, ou –O–, em que heteroalquileno de 2 a 7 membros é substituído com 0 RL1. Em algumas modalidades, L1 é selecionado de uma ligação, CH2O–*, CH2OCH2–*, –NCH3–, – NH–, ou –O–, em que “–*” indica o ponto de ligação a A.
[0117] Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio ou CH3. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio ou CH3.
[0118] Em algumas modalidades, A é fenil ou heteroaril de 5-6 membros; em que fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído com 1-5 RY, e cada RY é independentemente C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, ou G1. Em algumas modalidades, A é fenil, pirazina ou piridil, cada um dos quais opcionalmente substituído com 1-2 grupos RY.
[0119] Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo que consiste de:
, , , , , , , , , , , ,e .
[0120] Em algumas modalidades, cada RY é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, flúor, CHF 2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN.
[0121] Em algumas modalidades, L2 é uma ligação ou C1-C6 alquileno, em que C1-C6 alquileno é opcionalmente substituído com 1-5 RL2. Em algumas modalidades, L2 é uma ligação or C1-C6 alquileno, em que C1-C6 alquileno é opcionalmente substituído com 0 RL2. Em algumas modalidades, L2 é selecionado de uma ligação ou CH2–*, em que “–*” indica o ponto de ligação a W. Em algumas modalidades, L2 é uma ligação.
[0122] Em algumas modalidades, W é representado pela Fórmula (W-a): Fórmula (W-a) em que: T1 é nitrogênio ou C(RW2); T2 é nitrogênio ou C(RW2); T3 é nitrogênio ou C(RW2); T4 é nitrogênio ou C(RW2); em que não mais de dois de T1, T2, T3, e T4 podem ser nitrogênio; U1 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, –O–, –NRN3–, e – S(O)w– (em que w é 0, 1, ou 2);
V1 é selecionado do grupo que consiste de +–O–#, +–C(RV11RV12) –#, +– C(RV11RV12) –C(O)–#, +–C(RV11RV12)–C(RV13RV14)–#, +–C(RV15RV16)–O–#, +–
C(RV15RV16)–NRN3–#, +–C(O)–NRN3–#, +–NRN3–#, +–O–C(RV15RV16)–#, +–NRN3–
C(RV15RV16)–#, +–NRN3–C(O)–#, +–C(O)–O–#, +–O–C(O)–#, +–C(RV15RV16)–S(O)w–#, e +–S(O)w–C(RV15RV16)–# (em que w é 0, 1, ou 2); em que the “+–“ and “–#” indica os pontos de ligação de V1 como indicado na fórmula (W-a); em que se V1 é +–O–#, +–NRN3–#, ou +–C(RV11RV12) –#; U1 não é uma ligação; RV11 e RV12 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino- C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBRCC, – NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e – S(O)2RD; RV13 e RV14 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino- C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBRCC, – NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e – S(O)2RD; RV15 and RV16 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino- C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, e –C(O)ORD; e RW1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e C1-C6 alquil; e em que cada um de RA, RB, RC, RD, RE, RW2, e RN3 é definido como para a Fórmula (I). Em algumas modalidades, W é representado pela Fórmula (W-a-1), Fórmula (W-a-2), Fórmula (W-a-3), Fórmula (W-a-4), ou Fórmula (W-a-5):
Fórmula (W-a-1),
Fórmula (W-a-2), Fórmula (W-a-3), Fórmula (W-a-4), ou Fórmula (W-a-5). Em algumas modalidades, W é representado pela Fórmula (W-a-1): Fórmula (W-a-1). Em algumas modalidades, U1 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, –O–, e –NRN3–; e V1 é selecionado do grupo que consiste de +–O–#, +– C(RV11RV12) –#, +–C(RV11RV12)–C(RV13RV14) –#, +–C(RV15RV16)–O–#, +–C(RV11RV12) – C(O)–#, +–O–C(RV15RV16)–#, +–C(RV15RV16)–NRN3–#, e +–C(O)–NRN3–#; em que “+–“ e “–#” indica os pontos de ligação de V1 como indicado na Fórmula (W-a); e em que se V1 é +–O–# ou +–C(RV11RV12) –#, U1 não é uma ligação. cada um de RV11, RV12, RV13, e RV14 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, C1-C3 alquil, ciano, –ORA, –NRBRC e – NRBRCC. Em algumas modalidades, cada um de RV11, RV12, RV13, e RV14 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxil e – NRBRCC.
[0123] Em algumas modalidades, cada um de RV15 e RV16 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e C 1-C3 alquil. Em algumas modalidades, cada um de RV15 e RV16 é hidrogênio. Em algumas modalidades, RN3 é hidrogênio ou CH3.
[0124] Em algumas modalidades, U1 é selecionado do grupo que consiste de a bond, –O–, –NH– and –NCH3–; e V1 é selecionado do grupo que consiste de +–O–#, +–CH –#, +–CH –CH –#, +–CH –C(O)–#, +–CH –O–#, +–O-CH –#, +–CH – 2 2 2 2 2 2 2 NH–#, +–CH2–NCH3–#, +–C(O)–NH–#, e +–C(O)–NCH3–#, e em que “+–“ e “–#” indicam os pontos de ligação de V1 como indicado na Fórmula (W-a). Em algumas modalidades, RW1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxil, CH3, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2CO2H e NH(CH2)2CO2CH3.
[0125] Em algumas modalidades, W é um benzo[d][1,3]dioxol, 3,4-dihidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina, cromano, croman-4-ona, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, indolina, ou fração de 2,3-dihidrobenzofuran; em que em que cada um está ligado a L 2 por meio de um átomo saturado de carbono, e e em que cada um é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos insaturados disponíveis com 1-4 RW2, e em que cada RW2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo, oxo, ciano, e –ORA. Em algumas modalidades, W é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , , , e .
[0126] Em algumas modalidades, L2 is C1-C6 alquileno opcionalmente substituído com 1-5 RL2. Em algumas modalidades, L2 é C1-C6 alquileno substituído por 0 RL2. Em algumas modalidades, L2 é CH2–*, em que “–*” indica o ponto de ligação a W.
[0127] Em algumas modalidades, W é representado pela Fórmula (W-b): Fórmula (W-b) em que: T5 é nitrogênio ou C(RW2); T6 é nitrogênio ou C(RW2); T7 é nitrogênio ou C(RW2); T8 é nitrogênio ou C(RW2); em que não mais de dois de T5, T6, T7, e T8 podem ser nitrogênio; V2 é selecionado do grupo que consiste de *–C(RV21RV22)–#, *–C(RV21RV22)– C(RV23RV24)–#, *–C(RV21RV22)–C(RV23RV24)–C(RV23RV24)–#, *–C(RV21RV22)– C(RV21RV22)–O–#, *–C(RV21RV22)–C(RV21RV22)–NRN3–#, –C(RV21RV22)–NRN3–#, *– C(O)–C(RV23RV24)–#, *–C(O)–C(RV23RV24)–C(RV23RV24)–#, *–C(O)–NRN3–#, e *– C(O)–O–#, em que “*–“ e “–#”indicam os pontos de ligação de V2 como indicado na Fórmula (W-b); U2 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, *–C(O) –+, e *– C(RU21RU22) –+, em que “*–“ e “–+” indica os pontos de ligação de U2 como indicado na Fórmula (W-b); em que if V2 é *–C(RV21RV22)–#, U2 não é uma ligação; RU21 e RU22 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino- C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, C1- C6 alquil–C(O)OH, e C1-C6 alquil–C(O)ORD; RV21 e RV22 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino- C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD; RV23 e RV24 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-
C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, - C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e –S(O)2RD; e em que cada um de RA, RB, RC, RD, RE, RW2, e RN3 é como definido para a Fórmula (I).
[0128] Em algumas modalidades, W é representado pela Fórmula (W-b-1), Fórmula (W-b-2), Fórmula (W-b-3), Fórmula (W-b-4), ou Fórmula (W-b-5): Fórmula (W-b-1), Fórmula (W-b-2), Fórmula (W-b-3), Fórmula (W-b-4), ou Fórmula (W-b-5).
[0129] Em algumas modalidades, W é representado pela Fórmula (W-b-1): Fórmula (W-b-1).
[0130] Em algumas modalidades, em que V2 é selecionado do grupo que consiste de *–C(RV21RV22)–#, *–C(RV21RV22)–C(RV23RV24)–#, *–C(O)–C(RV23RV24)–#, and *–C(RV21RV22)–C(RV23RV24)–C(RV23RV24)–#; em que “*–“ e “–#” indicam os pontos de ligação de V2 como indicado na Fórmula (W-b).
[0131] Em algumas modalidades, cada um de RV21 e RV22 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e C1-C3 alquil. Em algumas modalidades, cada um de RV21 e RV22 é hidrogênio.
[0132] Em algumas modalidades, cada um de RV23 e RV24 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, C 1-C3 alquil, ciano, –ORA, e –NRBRC. Em algumas modalidades, cada um de RV23 e RV24 é hidrogênio.
[0133] Em algumas modalidades, U2 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, *–C(O) –+, *–CH2 –+, e *–CH(CH2CO2H) –+, em que “*–“ e “–+” indicam os pontos de ligação de U2 como indicado na Fórmula (W-b); e V2 é selecionado do grupo que consiste de *–CH2–#, *–CH2–CH2–#, *–C(O)–CH2–#, *– C(O)–NH–#, *–CH2–NH–#, e *–CH2–CH2–CH2–#; em que “*–“ e “–#” indicam os pontos de ligação de V2 como indicado na Fórmula (W-b).
[0134] Em algumas modalidades, W é uma indolina, indolin-2-ona, isoindolina, isoindolin-1-ona, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina, quinazolina-2,4(1H,3H)-diona, ou uma fração de 2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; em que cada uma está ligada a L2 por meio de um átomo de nitrogênio, e em que cada um dos quais é opcionalmente substituída em um ou mais átomos de carbono insaturado disponíveis com 1-4 RW2, e em que cada RW2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de C1-C6 alquil, halo- C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil–O–, halo, ciano, e –ORA. Em algumas modalidades, W é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , , ,e ; em que RN3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquil, e hidroxi-C2-C6 alquil.
[0135] Em algumas modalidades, cada RY é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, fluoro, CHF 2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN. Em algumas modalidades, 2 RY em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído com 1-2 RX. Em algumas modalidades, cada RX é independentemente flúor.
[0136] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-a): Fórmula (I-a) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: D é biciclo[1.1.1]pentanil ou biciclo[2.2.2]octanil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1-4 grupos RX; L1 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, CH2O–*, CH2OCH2– *, –NCH3–, –NH–, e –O–, em que “–*” indica o ponto de ligação a A; L2 é uma ligação; R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e CH3; R2 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e CH3; A é fenil, pirazina ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-5 grupos RY; W é um benzo[d][1,3]dioxol, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina, cromana, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, indolina, ou fração de 2,3-dihidrobenzofurano; em que cada um está ligado a L 2 por meio de um átomo de carbono saturado, e em que cada um dos quais é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono insaturado com grupos 1-4 RW2; e em que 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, e indolina podem ser opcionamente substituídos em um átomo de nitrogênio com hidrogênio ou CH3; cada RW2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, flúor, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN; ou 2 grupos RW2 em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor; cada RX é independentemente flúor, oxo, OH, OCH3, C(O)OH, ou C(O)OCH3; cada RY é indepentemente cloro, flúor, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, ou CN; ou 2 grupos RY em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor.
[0137] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-b): Fórmula (I-b) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: D é biciclo[1.1.1]pentanil ou biciclo[2.2.2]octanil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1-4 grupos RX; L1 é selecionado do grupo que consiste de uma ligação, CH2O–*, CH2OCH2– *, –NCH3–, –NH–, e –O–, em que “–*” indica o ponto de ligação a A; L2 é CH2–*, em que “–*” indica o ponto de ligação a W; R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e CH3; R2 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e CH3; A é fenil ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por grupos 1-5 RY;
W é uma fração de indolina; em que a indolina está ligada a L 2 através de um átomo de nitrogênio e em que a indolina é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de carbono insaturados disponíveis com 1-4 grupos RW2 ; cada RW2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, flúor, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN; ou 2 grupos RW2 em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor; cada RX é independentemente flúor, oxo, OH, OCH3, C(O)OH, ou C(O)OCH3; cada RY é independentemente cloro, flúor, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, ou CN; ou 2 grupos RY em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor.
[0138] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-c-1), Fórmula (I-c-2), Fórmula (I-c-3), Fórmula (I-c-4), Fórmula (I-c-5), Fórmula (I-c-6), Fórmula (I-c-7), Fórmula (I-c-8), Fórmula (I-c-9) ou Fórmula (I-c- 10): Fórmula (I-c-1) Fórmula (I-c-2)
Fórmula (I-c-3)
Fórmula (I-c-4)
Fórmula (I-c-5)
Fórmula (I-c-6)
Fórmula (I-c-7)
Fórmula (I-c-8)
Fórmula (I-c-9)
Fórmula (I-c-10) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N- óxido, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que cada um de A, L 1, RN3, RW1, RW2 e RX é como definido para a Fórmula (I).
[0139] Em algumas modalidades, L1 é uma ligação, heteroalquileno de 2 a 7 membros, –NRN2–, ou –O–, em que heteroalquileno de 2 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1-5 RL1. Em algumas modalidades, L1 é uma ligação, heteroalquileno de 2 a 7 membros, –NRN2–, ou –O–, em que heteroalquileno de 2 a 7 membros é substituído com 0 R L1. Em algumas modalidades, L1 é selecionado de uma ligação, CH2O–*, CH2OCH2–*, –NCH3–, – NH–, ou –O–, em que “–*” indica o ponto de ligação a A.
[0140] Em algumas modalidades, cada RX é independentemente flúor, oxo, OH, OCH3, C(O)OH, ou C(O)OCH3.
[0141] Em algumas modalidades, cada RW2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, flúor, CHF 2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN; ou 2 grupos RW2 em carbonos adjacentes, juntos aos átomos aos quais estejam ligados para formar um anel de 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor.
[0142] Em algumas modalidades, RN3 é hidrogênio ou CH3.
[0143] Em algumas modalidades, A é fenil ou heteroaril de 5-6 membros; em que fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído com 1-5 RY, e cada RY é independentemente C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, ou G1. Em algumas modalidades, A é fenil, pirazina ou piridil, cada um dos quais opcionalmente substituído com 1-2 grupos RY.
[0144] Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo que consiste de:
, , , , , , , , , , , ,e .
[0145] Em algumas modalidades, cada RY é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, flúor, CHF 2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN.
[0146] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-d-1), Fórmula (I-d-2), Fórmula (I-d-3), Fórmula (I-d-4), Fórmula (I-d- 5), Fórmula (I-d-6), Fórmula (I-d-7), Fórmula (I-d-8), Fórmula (I-d-9) ou Fórmula (I- c-10): Fórmula (I-d-1) Fórmula (I-d-2) Fórmula (I-d-3)
Fórmula (I-d-4) Fórmula (I-d-5) Fórmula (I-d-6) Fórmula (I-d-7) Fórmula (I-d-8) Fórmula (I-d-9) Fórmula (I-d-10) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N- óxido, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que cada um de A, L 1, RN3 RW1 e RW2 é definido como para a Fórmula (I).
[0147] Em algumas modalidades, L1 é uma ligação, heteroalquileno de 2 a 7 membros, –NRN2–, ou –O–, em que heteroalquileno de 2 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1-5 RL1. Em algumas modalidades, L1 é uma ligação, heteroalquileno de 2 a 7 membros, –NRN2–, ou –O–, em que heteroalquileno de 2 a 7 membros é substituído com 0 R L1. Em algumas modalidades, L1 é selecionado de uma ligação, CH2O–*, CH2OCH2–*, –NCH3–, – NH–, ou –O–, em que “–*” indica o ponto de ligação a A.
[0148] Em algumas modalidades, cada RW2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, flúor, CHF 2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN; ou 2 grupos RW2 em carbonos adjacentes, juntos aos átomos aos quais estejam ligados para formar um anel de 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor.
[0149] Em algumas modalidades, RN3 é hidrogênio ou CH3.
[0150] Em algumas modalidades, A é fenil ou heteroaril de 5-6 membros; em que fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído com 1-5 RY, e cada RY é independentemente C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, ou G1. Em algumas modalidades, A é fenil, pirazina ou piridil, cada um dos quais opcionalmente substituído com 1-2 grupos RY.
[0151] Em algumas modalidades, A é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , , , , , , ,e . Em algumas modalidades, cada RY é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro, flúor, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN.
[0152] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) (por exemplo,
um composto da Fórmula (I-a), (I-b), (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I- c-7), (I-c-8), (I-c-9), (I-c-10), (I-d-1), (I-d-2), (I-d-3), (I-d-4), (I-d-5), (I-d-6), (I-d-7), (I- d-8), (I-d-9) ou (I-d-10)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é formulado como uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto divulgado e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0153] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) (por exemplo, um composto da Fórmula (I-a), (I-b), (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I- c-7), (I-c-8), (I-c-9), (I-c-10), (I-d-1), (I-d-2), (I-d-3), (I-d-4), (I-d-5), (I-d-6), (I-d-7), (I- d-8), (I-d-9) ou (I-d-10)), é selecionado a partir de um composto apresentado na Tabela 1 ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste.
[0154] Tabela 1: Compostos exemplificativos da invenção Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto 100 153
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
101 154
102 155
103 156
104 157
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
105 158
106 159
107 160
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
108 161
109 162
110 163
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
111 164
112 165
113 166
114 167
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
115 168
116 169
117 170
118 171
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
119 172
120 173
121 174
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
122 175
123 176
124 177
125 178
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
126 179
127 180
128 181
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
129 182
130 183
131 184
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
132 185
133 186
134 187
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
135 188
136 189
137 190
138 191
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
139 192
140 193
141 194
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
142 195
143 196
144 197
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
145 198
146 199
147 200
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto
148 201
149 202
150 203
Númer o de Estrutura Número de Estrutura Compo Composto sto 151 204 152 Métodos de Fabricar Compostos Exemplificativos
[0155] Os compostos da invenção podem ser melhor compreendidos em ligação com os seguintes esquemas sintéticos e métodos que ilustram um meio pelo qual os compostos podem ser preparados. Os compostos desta invenção podem ser preparados por uma variedade de procedimentos sintéticos. Os procedimentos sintéticos representativos são mostrados, mas não limitados aos Esquemas 1-7. As variáveis A, D, W, L1, L2, R1, R2, RB, RC, RW1, RW2, são definidas como detalhado neste documento, por exemplo, no Resumo.
[0156] Esquema 1: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
ou Remover ou
[0157] Conforme mostrado no Esquema 1, os compostos da fórmula (1-6) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-1). Os compostos de fórmula (1-1) em que PG1 é um grupo protetor de amina (por exemplo terc- butoxicarbonil ou benziloxicarbonil) podem ser acoplados com ácidos carboxílicos de fórmula (1-2A) ou, alternativamente, com cloretos ácidos de fórmula (1-2B) sob condições de formação de ligação de amida para dar amidas de fórmula (1-3). Os exemplos de condições conhecidas para gerar amidas a partir de uma mistura de um ácido carboxílico de fórmula (1-2A) e uma amina de fórmula (1-1) incluem mas não estão limitadas a adicionar um reagente de acoplamento como N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ou 1-(3-dimetilamnopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC, EDAC or EDCI), 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCl), hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)- 1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio, hexafluorofosfato de N-óxido ou 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio ou hexafluorofosfato(V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio ou hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′- tetrametilurônio (TBTU), hexafluorofosfato(V) de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilisourônio (HBTU), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano (T3P®), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-
oxoetilidenaminóxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU®) e hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidínio. Os reagentes de acoplamento podem ser adicionados como um sólido, uma solução ou como o reagente ligado a uma resina de suporte sólido.
[0158] Além dos reagentes de acoplamento, os reagentes de acoplamento auxiliares podem facilitar a reação de acoplamento. Os reagentes de acoplamento auxiliares que são frequentemente usados nas reações de acoplamento incluem, mas não estão limitados a, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), 1-hidroxi-7- azabenzotriazol (HOAT) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). A reação pode ser realizada opcionalmente na presença de uma base como trietilamina ou diisopropiletilamina. A reação de acoplamento pode ser realizada em solventes tais como mas sem limitação tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, sulfóxido de dimetil, diclorometano e acetato de etil.
[0159] Alternativamente, os ácidos carboxílicos da fórmula (1-2A) podem ser convertidos nos cloretos ácidos correspondentes da fórmula (1-2B) por reação com cloreto de tionil, PCl3, PCl5, cloreto cianúrico, reagente de Ghosez ou cloreto de oxalil. As reações com cloreto de tionil e cloreto de oxalil podem ser catalizadas com N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente em um solvente como diclorometano. Os cloretos ácidos resultantes de fórmula (1-2B) podem então ser acoplados com aminas de fórmula (1-1) opcionalmente na presença de uma base, como uma base de amina terciária como trietilamina ou diisopropiletilamina ou uma base aromática como piridina, à temperatura ambiente em um solvente como diclorometano para dar amidas de fórmula (1-3).
[0160] Os compostos da fórmula (1-3) podem ser desprotegidos usando condições conhecidas por um versado na técnica e dependentes do grupo protetor (PG1) usado para dar os compostos da fórmula (1-4). Os compostos de fórmula (1- 4) podem ser acoplados a ácidos carboxílicos de fórmula (1-5A) ou, alternativamente, cloretos ácidos de fórmula (1-5B) sob condições de formação de ligação amida, conforme discutido acima, para proporcionar compostos de fórmula (1-6). Os compostos de fórmula (1-6) são compostos representativos de fórmula (I).
[0161] Esquema 2: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
ou alquil Hidrolise Remove ou
[0162] Conforme mostrado no Esquema 2, os compostos da fórmula (2-5) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (2-1). Os compostos de fórmula (2-1) em que PG1 é um grupo protetor de amina (por exemplo, benzil ,terc- butoxicarbonil ou benziloxicarbonil) podem ser convertidos em compostos de fórmula (2-2) em um procedimento de duas etapas. Na primeira etapa, os ésteres da fórmula (2-1) podem ser hidrolisados nos ácidos carboxílicos correspondentes, usando condições conhecidas por um versado na técnica. Na segunda etapa, os ácidos carboxílicos podem ser tratados sob condições de reação de Curtius para proporcionar compostos de fórmula (2-2). As aminas primárias da fórmula (2-2) podem ser acopladas a ácidos carboxílicos da fórmula (1-2A) ou, alternativamente, cloretos ácidos da fórmula (1-2B) sob condições de formação de ligação de amida, conforme divulgado no Esquema 1, para dar amidas da fórmula (2-3).
[0163] Os compostos da fórmula (2-3) podem ser desprotegidos usando condições conhecidas por um versado na técnica e dependentes do grupo protetor (PG1) usado para dar os compostos da fórmula (2-4). Os compostos de fórmula (2- 4) podem ser acoplados a ácidos carboxílicos de fórmula (1-5A) ou, alternativamente, cloretos ácidos de fórmula (1-5B) sob condições de formação de ligação amida, conforme divulgado no Esquema 1, para proporcionar compostos de fórmula (2-5). Os compostos de fórmula (2-5) são compostos representativos de Fórmula (I).
[0164] Esquema 3: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
[0165] Conforme mostrado no Esquema 3, os compostos da fórmula (3-3) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-4). Os compostos de fórmula (1-4) podem ser acoplados com ácido 2-cloroacético nas condições de reação de formação de ligação de amida divulgadas no Esquema 1 para dar compostos de fórmula (3-1). Os compostos de fórmula (3-1) podem ser convertidos em compostos de fórmula (3-3) sob condições de reações de substituição nucleofílica. Os compostos de fórmula (3-1) podem ser tratados com aminas cíclicas de fórmula (3-2) na presença de uma base como carbonato de potássio e um agente ativador como iodeto de potássio com irradiação por microondas para proporcionar compostos de fórmula (3-3). Os compostos de fórmula (3-3) são representativos dos compostos de Fórmula (I).
[0166] Esquema 4: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
Hidrolise ou
[0167] Conforme mostrado no Esquema 4, os compostos da fórmula (4-3) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (4-1). Os compostos de fórmula (4-1) podem ser convertidos em compostos de fórmula (4-2) em um procedimento de duas etapas. Na primeira etapa, os ésteres da fórmula (4-1) podem ser hidrolisados nos ácidos carboxílicos correspondentes, usando condições conhecidas por um versado na técnica. Na segunda etapa, os ácidos carboxílicos podem ser tratados sob condições de reação de Curtius para proporcionar compostos de fórmula (4-2). As aminas primárias da fórmula (4-2) podem ser acopladas a ácidos carboxílicos da fórmula (1-5A) ou, alternativamente, cloretos ácidos da fórmula (1-5B) sob condições de formação de ligação de amida, conforme divulgado no Esquema 1, para dar amidas da fórmula (4-3). Os compostos de fórmula (4-3) são compostos representativos de Fórmula (I).
[0168] Esquema 5: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
ou
[0169] Como mostrado no Esquema 5, os compostos de fórmula (5-2), fórmula (5-3), fórmula (5-4) e fórmula (5-5) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (5-1), em que o heterociclil bicíclico fundido de fórmula (5-1) tem uma fração de nitrogênio substituível. A fração de nitrogênio substituível pode ser alquilada com um agente alquilante, R5-1-LG1, em que LG1 é um halogênio ou sulfonato e R5-1 é um alquil ou haloalquil opcionalmente substituído, na presença de uma base, como carbonato de potássio, opcionalmente aquecida em um solvente tal como, mas não limitado a, N,N-dimetilformamida para dar compostos de fórmula (5-2). Os compostos de fórmula (5-1) podem ser sulfonilados com cloretos de sulfonil, R5-2-SO2Cl, em que R5-2 é um C1-C6 alquil opcionalmente substituído, C1-C6 cicloalquil, fenil, heterociclil ou heteroaril, na presença de um base como piridina ou uma base de amina terciária em um solvente opcionalmente aquecido como diclorometano para dar sulfonamidas de fórmula (5-3). Os compostos de fórmula (5-1) podem reagir com ácidos carboxílicos, R5-2-CO2H ou cloretos de ácidos carboxílicos, R5-2-C(O)Cl, sob as condições descritas no Esquema 1 para formar amidas para dar amidas de fórmula (5-4). Os compostos de fórmula (5-1) podem ser aminados redutivamente sob condições conhecidas dos versados na técnica com aldeídos, R5-3-CHO, em que R5-3 é um C1-C6 alquil opcionalmente substituído, para dar compostos de fórmula (5-5) . Os compostos de fórmula (5-2), fórmula (5-3), fórmula (5-4) e fórmula (5-5) podem ser adicionalmente transformados usando metodologias conhecidas por um versado na técnica. Os compostos de fórmula (5-2), fórmula (5-3), fórmula (5-4) e fórmula (5-5) são representativos dos compostos de fórmula (I).
[0170] Esquema 6: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
Hidrolise Hidrolise ou Hidrolise Hidrolise
[0171] Como mostrado no Esquema 6, os compostos de fórmula (6-2), fórmula (6-3), fórmula (6-4) e fórmula (6-5) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (6-1), em que o heterociclil bicíclico fundido de fórmula (6-1) tem uma fração de nitrogênio substituível. A fração de nitrogênio substituível pode ser alquilada com um agente alquilante, R5-1-LG1, em que LG1 é um halogênio ou sulfonato e R5-1 é um alquil ou haloalquil opcionalmente substituído, na presença de uma base, como carbonato de potássio, opcionalmente aquecida em um solvente tal como, mas não limitado a, N,N-dimetilformamida. A hidrólise subsequente da fração de éster usando metodologias conhecidas por um versado na técnica fornece compostos de fórmula (6-2). R5-1 , R5-2, e R5-3 são como descritos no Esquema 5. Os compostos de fórmula (6-1) podem ser sulfonilados com cloretos de sulfonil, R5-2-SO2Cl, na presença de uma base como piridina ou uma base de amina terciária em um solvente opcionalmente aquecido, como diclorometano. A hidrólise de éster subsequente fornece sulfonamidas de fórmula (6-3). Os compostos de fórmula (6-1) podem reagir com ácidos carboxílicos, R5-2-CO2H ou cloretos de ácido carboxílico, R5-2-C(O)Cl, sob as condições descritas no Esquema 1 para formar amidas. A hidrólise de éster subsequente fornece amidas de fórmula (6-4). Os compostos de fórmula (6-1) podem ser aminados redutivamente sob condições conhecidas dos versados na técnica com aldeídos, R5-3-CHO. A hidrólise de éster subsequente fornece compostos de fórmula (6-5). Os compostos de fórmula (6-2), fórmula (6-3), fórmula (6-4) e fórmula (6-5) podem ainda ser transformados usando metodologias conhecidas por um versado na técnica. Os compostos de fórmula (6-2), fórmula (6-3), fórmula (6-4) e fórmula (6-5) podem ser usados como compostos de fórmula (1-5A), como mostrado nos Esquemas 1, 2 e
4.
[0172] Esquema 7: Esquema representativo da síntese dos compostos exemplificativos da invenção.
Aminação redutiva
[0173] Como mostrado no Esquema 7, os compostos de fórmula (7-2) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (7-1) com uma aminação redutora com HNRBRC. Por conseguinte, os compostos de fórmula (7-1), em que um grupo oxo é um substituinte na porção heterociclil de W, podem reagir com uma amina, HNRBRC, sob condições de aminação redutiva. Tais condições podem ser, mas não estão limitadas, à combinação de compostos de fórmula (7-1) e HNRBRC em um solvente como metanol na presença de um ácido como cloreto de zinco com tratamento subsequente com um redutor como o cianoboro-hidreto de sódio para dar compostos de fórmula (7-2). Os compostos de fórmula (7-2) são representativos dos compostos de Fórmula (I). Composições Farmacêuticas
[0174] A presente invenção apresenta composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, estereoisômero farmaceuticamente aceitável seu é proporcionado a uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em determinadas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade profilaticamente eficaz.
[0175] As composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica da farmacologia. Em geral, tais métodos preparatórios incluem as etapas de associar o composto de Fórmula (I) (o "ingrediente ativo") a um transportador e/ou um ou mais outros ingredientes acessórios e depois, se necessário e/ou desejável, moldar e/ou embalar o produto em uma unidade de dose única ou múltipla desejada. As composições farmacêuticas podem ser preparadas, embaladas e/ou vendidas a granel, na forma de uma dose unitária individual e/ou como uma variedade de doses unitárias individuais. Conforme usado neste documento, uma "dose unitária" é uma quantidade discreta da composição farmacêutica compreendendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dosagem do ingrediente ativo que seria administrada a um sujeito e/ou uma fração conveniente de tal dosagem tal como, por exemplo, metade ou um terço de tal dosagem.
[0176] As quantidades relativas de um composto de Fórmula (I), do excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou de quaisquer ingredientes adicionais em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção variam, dependendo da identidade, tamanho e/ou estado do indivíduo tratado e dependendo ainda da via pela qual a composição deve ser administrada. A título de exemplo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% (p/p) de um composto de Fórmula (I).
[0177] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um carreador, adjuvante, diluente ou veículo não tóxico que não destroi a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis úteis na fabricação das composições farmacêuticas da invenção são quaisquer dentre aqueles conhecidos na técnica da formulação farmacêutica e incluem diluentes inertes, agentes dispersantes e/ou granulantes, agentes tensioativos e/ou emulsionantes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubrificantes e/ou óleos. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis úteis na fabricação das composições farmacêuticas da invenção incluem, mas não estão limitados a, permutadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina sérica humana, substâncias tamponadoras, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas glicerídicas parciais dos ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como de sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
[0178] As composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parentericamente (incluindo por via subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), por spray de inalação, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. Em algumas modalidades, os compostos ou composições fornecidas são administráveis por via intravenosa e/ou oral.
[0179] O termo "parenteral", conforme usado neste documento inclui técnicas de injeção ou infusão intravenosa, intramuscular, intraocular, intravítrea, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intra-hepática, intraperitoneal, intralesional e intracraniana. Preferencialmente, as composições são administradas por via oral, subcutânea, intraperitoneal ou por via intravenosa. Formas estéreis injetáveis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes umectantes ou dispersantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol.
Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.
[0180] As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos e suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os carreadores geralmente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, são também normalmente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes, flavorizantes ou de coloração também podem ser adicionados. Em algumas modalidades, uma formulação oral fornecida é formulada para liberação imediata ou liberação prolongada/retardada. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração bucal ou sublingual, incluindo comprimidos, drágeas e pastilhas. Um composto de Fórmula (I) também pode estar em forma microencapsulada.
[0181] As composições da presente invenção podem ser distribuídas por via transdérmica, por uma via tópica, formuladas como varetas aplicadoras, soluções, suspensões, emulsões, geis, cremes, unguentos, pastas, geleias, tintas, pós e aerossois. Preparações orais incluem comprimidos, pílulas, pó, drágeas, cápsulas, líquidos, pastilhas, "cachets", geis, xaropes, pastas fluidas, suspensões, etc., adequados para ingestão pelo paciente. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, "cachets", supositórios e grânulos dispersíveis. As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água/propilenoglicol. As composições da presente invenção podem incluir adicionalmente componentes para fornecer a liberação e/ou conforto prolongado. Esses componentes incluem polímeros mucomiméticos aniônicos de alto peso molecular, polissacarídeos gelificantes e substratos de carreadores de droga divididos finamente. Esses componentes são discutidos em maior detalhe nas Patentes US N.ºs 4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; e 4.861.760.
Todos os conteúdos dessas patentes estão incorporados por referência neste documento em sua totalidade para todos os propósitos. As composições da presente invenção também podem ser distribuídas como microesferas para liberação lenta no corpo. Por exemplo, as microesferas podem ser administradas via injeção intradérmica de microesferas contendo droga, que liberam lentamente por via subcutânea (ver Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulações de gel biodegradáveis e injetáveis (ver, por exemplo, Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995); ou na forma de microesferas para administração oral (ver, por exemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Em outra modalidade, as formulações das composições da presente invenção podem ser distribuídas através da utilização de lipossomas que se fundem com a membrana celular ou são endocitadas, ou seja: pelo emprego de ligantes de receptor ligados ao lipossoma, que se ligam a receptores de proteína de membrana da superfície da célula resultando em endocitose. Pelo uso de lipossomas, particularmente quando a superfície dos lipossomas carreia ligantes de receptores específicos para células alvo, ou são preferencialmente direcionados a um órgão específico, é possível concentrar a distribuição das composições da presente invenção nas células alvo in vivo. (Ver, por exemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293- 306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). As composições da presente invenção também podem ser distribuídas na forma de nanopartículas.
[0182] Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[0183] Em algumas modalidades, para prolongar o efeito de uma droga, muitas vezes é desejável retardar a absorção da droga da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser obtido pela uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção da droga depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Em alternativa, a absorção retardada de uma forma farmacológica administrada parentericamente é obtida por dissolução ou suspensão da droga em um veículo oleoso.
[0184] Embora as descrições das composições farmacêuticas fornecidas neste documento sejam direcionadas principalmente a composições farmacêuticas que são adequadas para administração a humanos, será entendido por aqueles versados na técnica que essas composições geralmente são adequadas para administração a animais de todos os tipos. A modificação de composições farmacêuticas adequadas para administração a seres humanos a fim de tornar as composições apropriadas para administração a animais diferentes é bem compreendida e o farmacologista veterinário versado na técnica pode projetar e/ou efetuar essa modificação com experimentação normal.
[0185] Os compostos fornecidos neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo geralmente são formulados na forma de dosagem unitária, por exemplo, forma de dosagem unitária única, para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Será entendido, no entanto, que o uso diário total das composições da presente invenção será decidido pelo médico em exercício dentro do escopo do bom julgamento médico. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer sujeito ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a doença a ser tratada e a gravidade do distúrbio; a atividade do ingrediente ativo específico utilizado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do sujeito; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do ingrediente ativo específico empregado; a duração do tratamento; drogas usadas em combinação ou coincidentes com o ingrediente ativo específico empregado; e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
[0186] A quantidade exata de um composto necessário para se obter uma quantidade eficaz varia de sujeito para sujeito, dependendo, por exemplo, da espécie, idade e condição geral de um sujeito, gravidade dos efeitos colaterais ou do distúrbio, identidade do(s) composto(s) em particular, modo de administração e semelhantes. A dosagem desejada pode ser distribuída três vezes por dia, duas vezes por dia, uma vez por dia, em dias alternados, a cada três dias, toda semana, a cada duas semanas, a cada três semanas ou a cada quatro semanas. Em certas modalidades, a dosagem desejada pode ser distribuída utilizando múltiplas administrações (por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze ou mais administrações).
[0187] Em certas modalidades, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste para administração uma ou mais vezes por dia pode compreender cerca de 0,0001 mg a cerca de 5000 mg, por exemplo: de cerca de 0,0001 mg a cerca de 4000 mg, cerca de 0,0001 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 0,0001 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg ou cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg, de um composto por forma de dosagem unitária.
[0188] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode estar em níveis de dosagem suficientes para fornecer de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, por exemplo, cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de peso corporal por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[0189] Será apreciado que as faixas de dose conforme descritas neste documento fornecem orientação para a administração de composições farmacêuticas fornecidas a um adulto. A quantidade a ser administrada, por exemplo, a uma criança ou a um adolescente, pode ser determinada por um médico ou pessoa versada na técnica e pode ser inferior ou igual à administrada a um adulto.
[0190] Também será apreciado que um composto ou composição, por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster,
N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, conforme descrito neste documento, pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos adicionais. Os compostos ou composições podem ser administrados em combinação com agentes farmacêuticos adicionais que melhoram a sua biodisponibilidade, reduzem e/ou modificam o seu metabolismo, inibem a sua excreção e/ou modificam a sua distribuição no corpo. Também será apreciado que a terapia usada pode alcançar um efeito desejado para o mesmo distúrbio e/ou pode alcançar efeitos diferentes.
[0191] O composto ou composição pode ser administrado concomitantemente com, antes de ou subsequentemente a um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, que podem ser úteis como, por exemplo, terapias combinadas. Os agentes farmacêuticos incluem agentes terapeuticamente ativos. Os agentes farmacêuticos também incluem agentes profilaticamente ativos. Cada agente farmacêutico adicional pode ser administrado a uma dose e/ou em um período determinado para esse agente farmacêutico. Os agentes farmacêuticos adicionais também podem ser administrados em conjunto uns com os outros e/ou com o composto ou composição descritos neste documento em uma dose única ou administrados separadamente em doses diferentes. A combinação específica a se empregar em um regime terá em vista a compatibilidade do composto da invenção com os agentes farmacêuticos adicionais e/ou o efeito terapêutico e/ou profilático desejado a ser alcançado. Em geral, espera-se que os agentes farmacêuticos adicionais utilizados em combinação sejam utilizados em níveis que não excedam os níveis em que são utilizados individualmente. Em algumas modalidades, os níveis utilizados na combinação serão mais baixos do que os utilizados individualmente.
[0192] Agentes farmacêuticos adicionais exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, agentes antiproliferativos, agentes anticancerosos, agentes antidiabéticos, agentes anti-inflamatórios, agentes imunossupressores e agentes analgésicos.. Os agentes farmacêuticos incluem pequenas moléculas orgânicas, como compostos farmacológicos (por exemplo, compostos aprovados pela Food and Drug Administration, conforme previsto no Code of Federal Regulations (CFR)), peptídeos, proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipeptídeos ou proteínas sintéticas, pequenas moléculas ligadas a proteínas, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, DNAs, RNAs, nucleotídeos, nucleosídeos, oligonucleotídeos, oligonucleotídeos antisense, lipídios, hormônios, vitaminas e células.
[0193] As composições farmacêuticas fornecidas pela presente invenção incluem composições em que o ingrediente ativo (por exemplo compostos descritos neste documento, incluindo modalidades ou exemplos) está contido a uma quantidade terapeuticamente eficaz, isto é, a uma quantidade eficaz para atingir o objetivo pretendido. A quantidade real efetiva para uma aplicação específica dependerá, entre outras coisas, da condição a ser tratada. Quando administrados em métodos para tratar uma doença, essas composições conterão uma quantidade de ingrediente ativo eficaz para atingir o resultado desejado, por exemplo, modulando a atividade de uma molécula alvo (por exemplo, eIF2B, eIF2 ou componente da via de transdução de sinal eIF2α ou componente fosforilado da via de eIF2α ou da via de ISR) e/ou reduzindo, eliminando ou retardando a progressão dos sintomas da doença (por exemplo, sintomas de câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou um distúrbio associado com a função prejudicada de eIF2B, eIF2α ou um componente da via de eIF2 ou via ISR). A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção está dentro das competências da pessoa versada na técnica, especialmente à luz da divulgação detalhada neste documento.
[0194] A dosagem e frequência (doses únicas ou múltiplas) administradas a um mamífero podem variar dependendo de uma variedade de fatores, por exemplo, se o mamífero sofre de outra doença, e a sua via de administração; tamanho, idade, sexo, saúde, peso corporal, índice de massa corporal e dieta do receptor; natureza e extensão dos sintomas da doença em tratamento (por exemplo, sintomas de câncer, doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou um distúrbio associados com uma função comprometida de eIF2B, eIF2 α ou de um componente da via de eIF2 ou da via de ISR), tipo de tratamento concomitante, complicações da doença em tratamento ou outros problemas relacionados à saúde. Outros regimes ou agentes terapêuticos podem ser usados em conjunto com os métodos e compostos da invenção dos Requerentes. O ajuste e manipulação de dosagens estabelecidas (por exemplo, frequência e duração) está bem dentro da capacidade dos versados na técnica.
[0195] Para qualquer composto descrito neste documento, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir de ensaios de cultura celular. As concentrações alvo serão as concentrações do(s) composto(s) ativo(s) que são capazes de alcançar os métodos descritos neste documento, conforme medido utilizando os métodos descritos neste documento ou conhecidos na técnica.
[0196] Como é bem conhecido na técnica, quantidades terapeuticamente eficazes para utilização em humanos podem também ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para atingir uma concentração que foi descoberta como sendo eficaz em animais. A dosagem em humanos pode ser ajustada pelo monitoramento da eficácia dos compostos e ajuste da dosagem para mais ou para menos, conforme descrito acima. Ajustar a dose para atingir a eficácia máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos está bem dentro das capacidades daquele versado na técnica.
[0197] As dosagens podem ser variadas, dependendo das exigências do paciente e do composto sendo empregados. A dose administrada a um paciente, no contexto da presente invenção, deveria ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica benéfica no paciente ao longo do tempo. O tamanho da dose também será determinada pela existência, natureza e grau de quaisquer efeitos colaterais adversos. A determinação da dosagem apropriada para uma situação em particular está dentro da habilidade do médico. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ideal do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que seja atingido o efeito ideal sob as circunstâncias. As quantidades e os intervalos de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis do composto administrado efetivos para a indicação clínica específica sendo tratada. Isto fornecerá um regime terapêutico que é proporcional com a gravidade do estado da doença do indivíduo.
[0198] Utilizando os ensinamentos fornecidos neste documento, pode ser planejado um regime de tratamento profilático ou terapêutico eficaz que não cause toxicidade substancial e ainda seja eficaz para tratar os sintomas clínicos demonstrados pelo paciente em particular. Este planejamento deve envolver a escolha cuidadosa do composto ativo, considerando fatores como a potência do composto, biodisponibilidade relativa, peso corporal do paciente, presença e gravidade dos efeitos colaterais adversos, modo de administração preferido e perfil de toxicidade do agente selecionado.
[0199] A invenção também abrange kits (por exemplo, embalagens farmacêuticas). Os kits da invenção podem ser úteis para prevenir e/ou tratar uma doença (por exemplo, um câncer, um doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou outra doença ou condição descrita neste documento).
[0200] Os kits fornecidos podem compreender uma composição ou composto farmacêutico da invenção e um recipiente (por exemplo, um frasco, uma ampola, uma garrafa, uma seringa e/ou uma embalagem de distribuição ou outro recipiente adequado). Em algumas modalidades, kits fornecidos podem incluir ainda, opcionalmente, um segundo recipiente compreendendo um excipiente farmacêutico para diluição ou suspensão de uma composição ou composto farmacêutico da invenção. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da invenção ou composto fornecido no recipiente e o segundo recipiente são combinados para formar uma forma de dosagem unitária.
[0201] Assim, em um aspecto, são fornecidos kits, incluindo um primeiro recipiente compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica deste. Em certas modalidades, os kits são úteis na prevenção e/ou tratamento de uma doença proliferativa em um sujeito. Em certas modalidades, os kits incluem ainda instruções para administrar um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta, ou uma composição farmacêutica desta, a um sujeito para evitar e/ou tratar uma doença aqui descrita. Métodos de Tratamento
[0202] A presente invenção apresenta compostos, composições e métodos compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero,
éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, os compostos, composições e métodos são usados na prevenção ou no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição. Doenças, distúrbios ou condições exemplificativas incluem, mas não estão limitados a, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, um câncer, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença da hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda auditiva, uma doença ocular, uma doença com mutações que leva à indução de UPR, uma infecção por malária, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença mitocondrial.
[0203] Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada por) modulação da (por exemplo, uma diminuição da) atividade ou do nível de eIF2B, atividade ou nível de eIF2α ou de um componente da via de eIF2 ou via de ISR. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição médica está relacionada a modulação de uma via de sinalização relacionada a um componente da via de eIF2 ou via de ISR (por exemplo, fosforilação de um componente da via de eIF2 ou via de ISR). Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada pela) neurodegeneração. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada pela) morte ou disfunção das células neurais. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada pela) morte ou disfunção das células gliais. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, causada por) um aumento no nível ou na atividade de eIF2B, eIF2α ou de um componente da via de eIF2 ou via de ISR. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está relacionada a (por exemplo, é causada por) uma diminuição no nível ou na atividade de eIF2B, eIF2α ou de um componente da via de eIF2 ou via de ISR.
[0204] Em algumas modalidades, a doença pode ser causada por uma mutação em um gene ou uma sequência proteica relacionada a um membro da via de eIF2 (por exemplo, eIF2B, eIF2α ou outro componente). As mutações exemplificativas incluem uma mutação de aminoácidos nas subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 e eIF2B5. Em algumas modalidades, uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácido) em uma proteína particular que pode resultar em uma mudança estrutural, por exemplo, uma mudança conformacional ou estérica, que afeta a função da proteína. Por exemplo, em algumas modalidades, os aminoácidos no ou em volta do sítio ativo ou próximo ao sítio de ligação (por exemplo, um sítio de fosforilação, um sítio de ligação a uma molécula pequena ou um sítio de ligação de proteína) podem ser modificados de forma que a atividade da proteína seja impactada. Em alguns casos, a mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácidos) pode ser conservativa e pode não impactar substancialmente a estrutura ou a função de uma proteína. Por exemplo, em certos casos, a substituição de um resíduo de serina por um resíduo de treonina pode não afetar significativamente a função de uma proteína. Em outros casos, a mutação de aminoácido pode ser mais drástica, como a substituição de um aminoácido carregado (por exemplo, ácido aspártico ou lisina) por um aminoácido grande não polar (por exemplo, fenilalanina ou triptofano) e, portanto, pode ter um impacto substancial sobre a função da proteína. A natureza das mutações que afetam a estrutura da função de um gene ou uma proteína pode ser facilmente identificada utilizando técnicas de sequenciamento convencionais, por exemplo, técnicas de sequenciamento profundo, que são devidamente conhecidas na técnica. Em algumas modalidades, uma mutação em um membro da via de eIF2 pode afetar a ligação ou a atividade de um composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste e desse modo modular o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em particular ou um sintoma destes.
[0205] Em algumas modalidades, uma proteína eIF2 pode compreender uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácido) em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Em algumas modalidades, uma proteína eIF2 pode compreender uma substituição de aminoácidos em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Em algumas modalidades, uma proteína eIF2 pode compreender uma adição de aminoácidos em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Em algumas modalidades, uma proteína eIF2 pode compreender uma deleção de aminoácido em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina.
[0206] Em algumas modalidades, a proteína eIF2 pode compreender uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácido) em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina nas subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Em algumas modalidades, a proteína eIF2 pode compreender uma substituição de aminoácido em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina nas subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5.Em algumas modalidades, a proteína eIF2 pode compreender uma adição de aminoácidos em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina nas subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 e eIF2B5.Em algumas modalidades, a proteína eIF2 pode compreender uma deleção de aminoácido em um resíduo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina nas subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 e eIF2B5. As mutações exemplificativas incluem V183F (subunidade eIF2B1), H341Q (eIF2B3), I346T (eIF2B3), R483W (eIF2B4), R113H (eIF2B5) e R195H (eIF2B5).
[0207] Em algumas modalidades, uma mutação de aminoácido (por exemplo, uma substituição, adição ou deleção de aminoácido) em um membro da via de eIF2 (por exemplo, uma subunidade da proteína eIF2B) pode afetar a ligação ou a atividade de um composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste e desse modo modular o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em particular, ou um sintoma destes. Doença Neurodegenerativa
[0208] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença neurodegenerativa. Conforme usado neste documento, o termo "doença neurodegenerativa" refere-se a uma doença ou condição em que o funcionamento do sistema nervoso de um sujeito fica comprometido. Exemplos de doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas com um composto, composição farmacêutica ou método descritos neste documento incluem a doença de Alexander, doença de Alper, doença de Alzheimer, Esclerose lateral amiotrófica (ALS), Ataxia telangiectasia, doença de Batten (também conhecida como doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatia espongiforme bovina (BSE), doença de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneração Corticobasal, doença de Creutzfeldt-Jakob, Distonia, demência frontotemporal (FTD), Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, doença de Huntington, demência associada ao HIV, doença de Kennedy, doença de Krabbe, kuru, demência de corpo de Lewy, doença de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3), atrofia sistêmica múltipla, proteinopatia multissistêmica, narcolepsia, neuroborreliose, deonça de Parkinson, doença de Pelizaeus- Merzbacher, doença de Pick, esclerose lateral primária, doenças por príon, doença de Refsum, doença Sandhoffs, doença de Schilder, degeneração subaguda combinada da medula espinhal secundária à anemia perniciosa, esquizofrenia, ataxia espinocerebelar (vários tipos, com características diferentes, por exemplo, ataxia espinocerebelar tipo 2 ou ataxia espinocerebelar tipo 8), atrofia muscular espinhal, doença de Steele-Richardson-Olszewski, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, adrenoleucodistrofia, adrenoleucodistrofia ligada ao X, adrenoleucodistrofia cerebral, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Krabbe, leucodistrofia devido a mutação no gene DARS2 (às vezes conhecido como lucoencefalopatia com envolvimento do tronco cerebral e medula espinhal e elevação do lactato (LBSL), distúrbios do espectro relacionado ao
DARS2, ou Tabes dorsalis.
[0209] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC, uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, doença de hipo ou desmielinização, uma síndrome de deficiência intelectual (por exemplo, Doença do X frágil), doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Creutzfeldt-Jakob, Demência frontotemporal (FTD), doença de Gerstmann- Straussler-Scheinker, mal de Huntington, demência (por exemplo, demência associada ao HIV ou demência de corpo de Lewy), kuru, esclerose múltipla, doença de Parkinson ou doença por príon.
[0210] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC, uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, doença de hipomielinização ou desmielinização ou uma síndrome de deficiência intelectual (por exemplo, Doença do X frágil).
[0211] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa compreende uma doença psiquiátrica como agorafobia, doença de Alzheimer, anorexia nervosa, amnésia, distúrbio de ansiedade, distúrbio de déficit de atenção, transtorno bipolar, transtorno dismórfico corporal, bulimia nervosa, claustrofobia, depressão, delírios, síndrome de Diógenes, dispraxia, insônia, síndrome de Munchausen, narcolepsia, distúrbio de personalidade narcisista, distúrbio obsessivo-compulsivo, psicose, distúrbio fóbico, esquizofrenia, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio de personalidade esquizoide, sonambulismo, fobia social, abuso de substâncias, discinesia tardia, síndrome de Tourette ou tricotilomania.
[0212] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar a doença da substância branca evanescente. Os métodos exemplificativos de tratamento da doença da substância branca evanescente incluem, mas não estão limitados a, reduzir ou eliminar um sintoma da doença da substância branca evanescente, reduzir a perda da substância branca, reduzir a perda de mielina, aumentar a quantidade de mielina ou aumentar a quantidade de substância branca em um sujeito.
[0213] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal,
solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar ataxia infantil com hipomielinação do SNC. Métodos de tratamento exemplificativos da ataxia infantil com hipomielinização do SNC incluem, sem limitação, reduzir ou eliminar um sintoma da ataxia infantil com hipomielinização do SNC, aumentar o nível de mielina ou reduzir a perda de mielina em um sujeito.
[0214] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereiosômero farmaceuticamente aceitável desta é usado para tratar uma síndrome de incapacidade intelectual (por exemplo, síndrome do X frágil). Métodos de tratamento exemplificativos de uma síndrome de deficiência intelectual incluem, mas não estão limitados a, reduzir ou eliminar um sintoma de uma síndrome de deficiência intelectual.
[0215] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar neurodegeneração. Métodos de tratamento exemplificativos da neurodegeneração incluem, mas não estão limitados a, melhoria do bem-estar mental, aumento da função mental, retardar a diminuição da função mental, diminuir a demência, retardar o início da demência, melhorar as habilidades cognitivas, diminuir a perda de habilidades cognitivas, melhorar memória, diminuir a degradação da memória ou aumentar a sobrevivência.
[0216] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma leucoencefalopatia ou doença desmielinizante. As leucoencefalopatias exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, leucoencefalopatia multifocal progressiva, leucoencefalopatia tóxica, leucoencefalopatia com substância branca evanescente, leucoencefalopatia com esferoides neuroaxonais, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, leucoencefalopatia hipertensiva, leucoencefalopatia megalencefálica com cistos subcorticais, distúrbio de Charcot-Marie-Tooth e Doença de Devic. Uma leucoencefalopatia pode compreender uma doença desmielinizante, que pode ser hereditária ou adquirida. Em algumas modalidades, uma doença desmielinizante adquirida pode ser uma doença desmielinizante inflamatória (por exemplo, uma doença desmielinizante inflamatória infecciosa ou uma doença desmielinizante inflamatória não infecciosa), uma doença desmielinizante tóxica, uma doença desmielinizante metabólica, uma doença desmielinizante hipóxica, uma doença desmielinizante traumática ou uma doença desmielinizante isquêmica (por exemplo, doença de Binswanger). Os métodos exemplificativos de tratamento de uma leucoencefalopatia ou doença desmielinizante incluem, mas não se limitam a, reduzir ou eliminar um sintoma de uma leucoencefalopatia ou doença desmielinizante, reduzir a perda de mielina, aumentar a quantidade de mielina, reduzir a perda de substância branca em um sujeito ou aumentar a quantidade de substância branca em um sujeito.
[0217] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar uma lesão traumática ou uma lesão induzida por toxina no sistema nervoso (por exemplo, no cérebro). Lesões cerebrais traumáticas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, abcesso cerebral, concussão, isquemia, hemorragia cerebral, fratura craniana, lesão axonal difusa, síndrome de bloqueio ou lesão relacionada com uma força ou golpe traumático no sistema nervoso ou cérebro que cause danos a um órgão ou tecido. Lesões cerebrais induzidas por toxinas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, encefalopatia tóxica, meningite (por exemplo, meningite bacteriana ou meningite viral), meningoencefalite, encefalite (por exemplo, encefalite japonesa, encefalite equina oriental, encefalite do Nilo Ocidental), síndrome de Guillan-Barré, coreia de Sydenham, raiva, lepra, neurossífilis, doença por príon ou exposição a um produto químico (por exemplo, arsênico, chumbo, tolueno, etanol, manganês, flúor, diclorodifeniltricloroetano (DDT), diclorodifenildicloroetileno (DDE), tetracloroetileno, um éter difenílico polibromado, um pesticida, um inibidor do canal de sódio, um inibidor do canal de potássio, um inibidor do canal de cloreto, um inibidor do canal de cálcio ou um inibidor da barreira hematoencefálica).
[0218] Em outras modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para melhorar a memória de um sujeito. A indução de memória mostrou-se facilitada pela fosforilação reduzida de Eif2α e comprometida pela fosforilação aumentada de Eif2α. Os reguladores de tradução, tais como os compostos divulgados neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula
(I)), podem servir como agentes terapêuticos que melhoram a memória em distúrbios humanos associados à perda de memória, tal como doença de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos que ativam a UPR ou ISR em neurônios e, portanto, poderiam ter efeitos negativos sobre a consolidação da memória, como a doença de Parkinson, a esquizofrenia, a esclerose lateral amiotrófica (ALS) e doenças por príon. Além disso, uma mutação no Eif2γ que perturbe a deficiência intelectual ligada à integridade complexa (síndrome de deficiência intelectual ou ID) para iniciação comprometida da tradução em humanos. Assim, duas doenças com função de Eif2 comprometida, ID e VWM, apresentam fenótipos distintos, mas ambas afetam principalmente o cérebro e prejudicam a aprendizagem. Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma memória insatisfatória (por exemplo, memória de trabalho, memória de longo prazo, memória de curto prazo ou consolidação de memória).
[0219] Em outras modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado em um método para melhorar a memória de um sujeito (por exemplo, memória de trabalho, memória de longo prazo, memória de curto prazo ou consolidação de memória). Em algumas modalidades, o sujeito é humano. Em algumas modalidades, o sujeito é um mamífero não humano. Em algumas modalidades, o sujeito é um animal doméstico. Em algumas modalidades, o sujeito é um cão. Em algumas modalidades, o sujeito é um pássaro. Em algumas modalidades, o sujeito é um cavalo. Em algumas modalidades, o paciente é um bovino. Em algumas modalidades, o sujeito é um primata. Câncer
[0220] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, ester, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar um câncer. Conforme usado neste documento, "câncer" refere-se a cânceres humanos e carcinomas, sarcomas, adenocarcinomas, linfomas, leucemias, melanomas, etc., incluindo cânceres sólidos e linfoides, de rim, mama, pulmão, bexiga, cólon, ovário, próstata, pâncreas, estômago cérebro, cabeça e pescoço, pele, útero, testículo, glioma, esôfago, câncer de fígado, incluindo hepatocarcinoma, linfoma, incluindo linfoma linfoblástico B-agudo, linfomas não Hodgkin (por exemplo, os linfomas de Burkitt,
de células pequenas e células grandes), Linfoma de Hodgkin, leucemia (incluindo AML, ALL e CML) e/ou mieloma múltiplo. Em alguns exemplos adicionais, "câncer" refere-se a câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, leucemia, linfoma, melanoma, câncer de pâncreas, sarcoma, câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer cerebral, câncer cervical, câncer de cólon, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, mieloma, câncer de tireoide, câncer de próstata, câncer metastático ou carcinoma.
[0221] Conforme usado neste documento, o termo "câncer" refere-se a todos os tipo de câncer, neoplasma ou tumores malignos encontrados em mamíferos, incluindo leucemia, linfomas, carcinomas e sarcomas. Cânceres exemplificativos que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem linfoma, sarcoma, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumor cerebral, câncer de colo uterino, câncer de cólon, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, mieloma múltiplo, câncer de tireoide, leucemia, câncer de próstata, câncer de mama (por exemplo, positivo para ER, negativo para ER, resistente à quimioterapia, resistente à herceptina, positivo para HER2, resistente à doxorrubicina, resistente ao tamoxifeno, carcinoma ductal, carcinoma lobular, primário, metastático), câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepatocelular), câncer de pulmão (por exemplo, carcinoma de pulmão de células não pequenas, carcinoma de pulmão de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de pulmão de células grandes, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoide, sarcoma), glioblastoma multiforme, glioma ou melanoma. Exemplos adicionais incluem: câncer da tireoide, sistema endócrino, cérebro, mama, colo do útero, cólon, cabeça e pescoço, fígado, rim, pulmão, pulmão de células não pequenas, melanoma, mesotelioma, ovário, sarcoma, estômago, útero ou Meduloblastoma (por exemplo, meduloblastoma pediátrico dependente de WNT), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, câncer de ovário, rabdomiossarcoma, trombocitose primária, macroglobulinemia primária, tumores cerebrais primários, câncer, insulinoma pancreática maligna, carcinoide maligno, câncer de bexiga urinária, lesões cutâneas pré-malignas, câncer de testículo, linfomas, câncer de tireoide, neuroblastoma, câncer de esôfago, câncer do trato geniturinário,
hipercalcemia maligna, câncer endometrial, câncer adrenal cortical, neoplasias do pâncreas endócrino ou exócrino, câncer medular da tireoide, carcinoma medular da tireoide, melanoma, câncer colorretal, câncer de tireoide papilar, carcinoma hepatocelular, doença de Paget do mamilo, tumores filoide, carcinoma lobular, carcinoma ductal, câncer das células estreladas do pâncreas, câncer das células estreladas hepáticas ou câncer de próstata.
[0222] O termo "leucemia" refere-se genericamente a doenças malignas progressivas dos órgãos formadores do sangue e é geralmente caracterizada por uma proliferação e desenvolvimento distorcidos dos leucócitos e seus precursores no sangue e na medula óssea. A leucemia geralmente é classificada clinicamente com base (1) na duração e no caráter da doença aguda ou crônica; (2) no tipo de célula envolvida; mieloide (mielógeno), linfoide (linfógeno) ou monocítica; e (3) no aumento ou não-aumento no número de células anormais no sangue leucêmico ou aleucêmico (subleucêmico). As leucemias exemplificativas que podem ser tratadas com um composto, composição ou método fornecidos neste documento incluem, por exemplo, leucemia não linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crônica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T adultas, leucemia aleucêmica, uma leucemia leucocitêmica, leucemia basofílica, leucemia das células dos blastos, leucemia bovina, leucemia mielocítica crônica, leucemia cutânea, leucemia embrionária, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross, leucemia de células cabeludas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de célula tronco, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopênica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de célula linfosarcoma, leucemia das células mamárias, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia granulocítica mieloide, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiplo, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células tronco, leucemia subleucêmica e leucemia de células indiferenciadas.
[0223] O termo "sarcoma" geralmente refere-se a um tumor que é constituído por uma substância semelhante ao tecido conjuntivo embrionário e é geralmente composto por células estreitamente empacotadas embebidas em uma substância fibrilar ou homogênea.Os sarcomas que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem um condrossarcoma, fibrossarcoma, linfossarcoma, melanossarcoma, mixossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma de tecido adiposo, lipossarcoma, sarcoma alveolar de partes moles, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma cloroma, carcinoma do cório, sarcoma embrionário, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiplo idiopático, sarcoma imunoblástico de células B, linfoma, sarcoma imunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiossarcoma, leucossarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma serocístico, sarcoma sinovial ou sarcoma telangiectásico.
[0224] O termo "melanoma" significa um tumor que surge do sistema melanocítico da pele e de outros órgãos.Os melanomas que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem, por exemplo, melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma maligno lentigo, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal ou melanoma disseminativo superficial.
[0225] O termo "carcinoma" refere-se a um novo crescimento maligno constituído por células epiteliais tendendo a se infiltrar nos tecidos circundantes e que dão origem a metástases.Os carcinomas exemplificativos que podem ser tratados com um composto, composição farmacêutica ou método fornecidos neste documento incluem, por exemplo, carcinoma de tireoide medular, carcinoma de tireoide medular familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, carcinoma adenoide cístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma do córtex adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de célula de base, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogênico,
carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriônico, carcinoma coloide, comedocarcinoma, carcinoma de corpus, carcinoma cribriforme, carcinoma en cuirasse, carcinoma cutâneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma de duto, carcinoma ductal, carcinoma duro, carcinoma embrionário, carcinoma encefaloide, carcinoma epidermoide, carcinoma adenoide epitelial, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibroso, carcinoma gelatinoforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células da granulosa, carcinoma de matriz capilar, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionário infantil, carcinoma in situ, carcinoma intra-epidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células Kulchitzky, carcinoma de grandes células, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma lobular, carcinoma linfoepitelial, carcinoma da medula, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma mole, carcinoma mucinoso, carcinoma mucíparo, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucoso, carcinoma da mucosa, carcinoma de mixomatose, carcinoma nasofaríngico, carcinoma de células tipo grão de aveia ("oat cells"), carcinoma ossificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma espinocelular, carcinoma pultaceoso, carcinoma de células renais, carcinoma de células reservas, carcinoma sarcomatodes, carcinoma scheneideriano, carcinoma cirroso, carcinoma escrotal, carcinoma de células de anel de sinete, carcinoma simplex, carcinoma de células pequenas, carcinoma em solenoide, carcinoma de células esferoidais, carcinoma de células fusifornes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de célula escamosa, carcinoma no intestino grosso, carcinoma telangiectaticum, carcinoma telangiectodes, carcinoma de célula transitória, carcinoma tuberoso, carcinoma tubular, carcinoma verrucoso e carcinoma viloso.
[0226] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, é usado para tratar um câncer pancreático, um câncer de mama, um mieloma múltiplo ou cânceres das células secretoras. Por exemplo, certos métodos deste documento tratam o câncer diminuindo, reduzindo ou impedindo a ocorrência, o crescimento, a metástase ou a progressão do câncer. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento podem ser utilizados para tratar o câncer pela redução ou eliminação de um sintoma do câncer. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar um câncer descrito neste documento (por exemplo, um câncer do pâncreas, câncer de mama, mieloma múltiplo ou cânceres das células secretoras).
[0227] Em algumas modalidades, os compostos (compostos descritos neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I)) e composições (por exemplo, composições compreendendo um composto descrito neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I))) são usados com uma imunoterapia contra o câncer (por exemplo, um anticorpo bloqueador de ponto de verificação) para tratar um sujeito (por exemplo, um sujeito humano), por exemplo, sofrendo de uma doença ou distúrbio descrito neste documento (por exemplo, crescimento celular anormal, por exemplo, câncer (por exemplo, um câncer descrito neste documento)). Os métodos descritos neste documento compreendem a administração de um composto descrito neste documento, por exemplo, um composto de Fórmula (I) e uma imunoterapia a um sujeito com crescimento celular anormal, tal como câncer. As imunoterapias exemplificativas incluem, mas não estão limitadas ao seguinte.
[0228] Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto (por exemplo, um ligante, um anticorpo) que inibe a via de bloqueio do ponto de verificação imunológico. Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto que inibe a via da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto que agoniza a via STING. A imunoterapia contra o câncer refere-se ao uso do sistema imunológico para tratar o câncer. Três grupos de imunoterapia usados para tratar o câncer incluem terapias baseadas em células, anticorpos e citocinas. Todos os grupos exploram a exibição de estruturas sutilmente diferentes das células cancerígenas (por exemplo, estrutura molecular; antígenos, proteínas, moléculas, carboidratos) em sua superfície que podem ser detectadas pelo sistema imunológico. A imunoterapia contra o câncer (ou seja, imunoterapia antitumoral ou imunoterapêuticos antitumorais) inclui, mas não se limita a, anticorpos do ponto de verificação imunológico (por exemplo, anticorpos PD-1, anticorpos PD-L1, anticorpos PD-L2, anticorpos CTLA-4, anticorpos TIM3, anticorpos LAG3, anticorpos TIGIT); e vacinas contra o câncer (ou seja, vacinas antitumorais ou vacinas baseadas em neoantígenos, tal como uma vacina peptídica ou RNA).
[0229] As terapias baseadas em células (por exemplo, vacinas contra o câncer) geralmente envolvem a remoção de células imunológicas de um sujeito que sofre de câncer, seja do sangue ou de um tumor. As células imunológicas específicas para o tumor serão ativadas, cultivadas e retornadas a um sujeito que sofre de câncer, onde as células imunes fornecem uma resposta imunológica contra o câncer. Os tipos de células que podem ser usados dessa maneira são, por exemplo, células natural killer, células killer ativadas por linfocinas, células T citotóxicas, células dendríticas, terapias com CAR-T (ou seja, células T do receptor de antígeno quimérico que são células T manipuladas para direcionar antígenos específicos), terapia TIL (ou seja, administração de linfócitos infiltrantes de tumores), terapia gênica por TCR, vacinas proteicas e vacinas de ácido nucleico.Uma terapia exemplificativa baseada em células é Provenge. Em algumas modalidades, a terapia baseada em células é uma terapia com CAR-T.
[0230] A interleucina-2 e o interferon-alfa são exemplos de citocinas, proteínas que regulam e coordenam o comportamento do sistema imunológico. Vacinas contra o Câncer com Neoantígenos
[0231] Neoantígenos são antígenos codificados por genes mutados específicos do tumor. As inovações tecnológicas tornaram possível dissecar a resposta imunológica aos neoantígenos específicos do paciente que surgem como consequência de mutações específicas do tumor, e dados emergentes sugerem que o reconhecimento desses neoantígenos é um fator importante na atividade das imunoterapias clínicas. Essas observações indicam que a carga de neoantígeno pode formar um biomarcador na imunoterapia contra o câncer. Muitas abordagens terapêuticas novas estão sendo desenvolvidas para aumentar seletivamente a reatividade das células T contra essa classe de antígenos. Uma abordagem para atingir neoantígenos é através da vacina contra o câncer. Essas vacinas podem ser desenvolvidas usando peptídeos ou RNA, por exemplo, peptídeos sintéticos ou
RNA sintético.
[0232] As terapias com anticorpos são proteínas de anticorpos produzidas pelo sistema imunológico e que se ligam a um antígeno alvo na superfície de uma célula. Os anticorpos são tipicamente codificados por um gene ou genes de imunoglobulina, ou fragmentos dos mesmos. Na fisiologia normal, os anticorpos são usados pelo sistema imunológico para combater patógenos. Cada anticorpo é específico para uma ou algumas proteínas, e as que se ligam aos antígenos do câncer são usadas, por exemplo, para o tratamento do câncer.Os anticorpos são capazes de se ligar especificamente a um antígeno ou epítopo. (Fundamental Immunology, 3a Edição, W.E., Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993).A ligação específica ocorre ao antígeno ou epítopo correspondente, mesmo na presença de uma população heterogênea de proteínas e outros produtos biológicos. A ligação específica de um anticorpo indica que ele se liga ao seu antígeno ou epítopo alvo com uma afinidade substancialmente maior do que a ligação a antígenos irrelevantes. A diferença relativa de afinidade geralmente é pelo menos 25% maior, mais frequentemente pelo menos 50% maior, mais frequentemente pelo menos 100% maior. A diferença relativa pode ser pelo menos 2 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 25 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes ou pelo menos 1000 vezes, por exemplo.
[0233] Exemplos de anticorpos incluem, mas não estão limitados a, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonais, policlonais, de cadeia única, fragmentos de ligação a anticorpos e diacorpos. Uma vez ligados a um antígeno do câncer, os anticorpos podem induzir citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos, ativar o sistema de complemento, impedir que um receptor interaja com seu ligante ou fornecer uma carga útil de quimioterapia ou radiação, as quais podem levar à morte celular. Anticorpos exemplificativos para o tratamento do câncer incluem, entre outros, Alemtuzumabe, Bevacizumabe, Bretuximabe vedotina, Cetuximabe, Gemtuzumabe ozogamicina, Ibritumomabe tiuxetano, Ipilimumabe, Ofatumumabe, Panitumumabe, Rituximabe, Tositumomabe, Trastuzumabe, Nivolumabe, Pembrolizumabe, Avelumabe, durvalumabe e pidilizumabe. Anticorpos de bloqueio de ponto de verificação
[0234] Os métodos descritos neste documento compreendem, em algumas modalidades, o tratamento de um sujeito humano que sofre de uma doença ou distúrbio descrito neste documento, em que o método compreende a administração de uma composição compreendendo uma imunoterapia contra o câncer (por exemplo, um agente imunoterapêutico). Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um composto (por exemplo, um inibidor ou anticorpo) que inibe a via de bloqueio do ponto de verificação imunológico.As proteínas imunológicas do ponto de verificação, em condições fisiológicas normais, mantêm a autotolerância (por exemplo, impedem a autoimunidade) e protegem os tecidos contra danos quando o sistema imunológico está respondendo a, por exemplo, infecção patogênica.As proteínas do ponto de verificação imunológico podem ser desreguladas pelos tumores como um importante mecanismo de resistência imunológica. (Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). Agonistas de receptores co-estimuladores ou antagonistas de sinais inibitórios (por exemplo, proteínas do ponto de verificação imunológico) fornecem uma amplificação das respostas das células T específicas ao antígeno. Os anticorpos que bloqueiam os pontos de verificação imunológicos não têm como alvo as células tumorais diretamente, mas geralmente têm como alvo os receptores linfocíticos ou seus ligantes para aumentar a atividade antitumoral endógena.
[0235] Anticorpos de bloqueio do ponto de verificação exemplificativos incluem, entre outros, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-LAG3 (ou seja, anticorpos contra o gene 3 de ativação de linfócitos) e anti-TIM3 (ou seja, anticorpos contra a proteína 3 de membrana das células T). Anticorpos anti-CTLA-4 exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, ipilimumabe e tremelimumabe. Ligantes anti-PD-1 exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, PD-L1 (ou seja, B7-H1 e CD274) e PD-L2 (ou seja, B7-DC e CD273). Anticorpos anti-PD-1 exemplificativos incluem, entre outros, nivolumabe (ou seja, MDX-1106, BMS-936558 ou ONO- 4538)), CT-011, AMP-224, pembrolizumabe (nome comercial Keytruda) e MK-
3475. Anticorpos específicos para PD-L1 exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, BMS936559 (ou seja, MDX-1105), MEDI4736 e MPDL-3280A. Anticorpos de bloqueio do ponto de verificação exemplificativos também incluem, mas não estão limitados a, IMP321 e MGA271.
[0236] As células T reguladoras (por exemplo, CD4+, CD25+ ou T-reg) também estão envolvidas no policiamento da distinção entre antígenos próprios e não-próprios (por exemplo, estrangeiros) e podem representar um mecanismo importante na supressão da resposta imunológica em muitos tipos de câncer. As células T-reg podem emergir do timo (ou seja, "T-reg natural") ou diferenciar das células T maduras em circunstâncias de indução de tolerância periférica (ou seja, "T-reg induzido"). Espera-se, portanto, estratégias que minimizem a ação das células T-reg para facilitar a resposta imunológica aos tumores. (Sutmuller, van Duivernvoorde et al., 2001). Inibidores da via IDO
[0237] A via IDO regula a resposta imunológica suprimindo a função das células T e permitindo o escape imunológico do tumor local. A expressão de IDO por células apresentadoras de antígeno (APCs) pode levar à depleção do triptofano e resultar em energia das células T específicas para o antígeno e recrutamento regulatório de células T. Alguns tumores chegam a expressar IDO para se protegerem do sistema imunológico. Um composto que inibe IDO ou a via IDO, ativa desse modo o sistema imunológico para combater o câncer (por exemplo, tumor em um sujeito). Inibidores da via IDO exemplificativos incluem indoximod, epacadostat e EOS200271. Agonistas da via STING
[0238] O estimulador de genes de interferon (STING) é uma proteína adaptadora que desempenha um papel importante na ativação de interferons do tipo I em resposta a ligantes de ácidos nucleicos citosólicos. As evidências indicam envolvimento da via STING na indução da resposta imunológica antitumoral. Foi demonstrado que a ativação da via dependente de STING em células cancerígenas pode resultar em infiltração de tumor com células imunológicas e modulação da resposta imunológica anticâncer. Os agonistas STING estão sendo desenvolvidos como uma classe de terapêuticos contra o câncer. Agonistas STING exemplificativos incluem MK-1454 e ADU-S100. Anticorpos co-estimuladores
[0239] Os métodos descritos neste documento compreendem, em algumas modalidades, o tratamento de um sujeito humano que sofre de uma doença ou distúrbio descrito neste documento, em que o método compreende a administração de uma composição compreendendo uma imunoterapia contra o câncer (por exemplo, um agente imunoterapêutico).Em algumas modalidades, o agente imunoterapêutico é um inibidor ou anticorpo co-estimulador. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documeto compreendem a depleção ou ativação anti-4-1BB, anti-OX40, anti-GITR, anti-CD27 e anti-CD40 e variantes destes.
[0240] Os métodos inventivos da presente invenção contemplam administrações únicas e múltiplas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme descrito neste documento. Os compostos, por exemplo, um composto conforme descrito neste documento, podem ser administrados em intervalos regulares, dependendo da natureza, gravidade e extensão da condição do sujeito.Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado em uma dose única. Em algumas modalidades, um composto descrito neste documento é administrado em doses múltiplas. Doença Inflamatória
[0241] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença inflamatória. Como usado neste documento, o termo "doença inflamatória" refere-se a uma doença ou condição caracterizada por uma inflamação aberrante (por exemplo, um nível aumentado de inflamação em comparação com um controle, tal como uma pessoa saudável que não sofre da doença). Exemplos de doenças inflamatórias incluem disfunção cognitiva pós-operatória, artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática ou artrite idiopática juvenil), lupus erimatoso sistêmico (SLE), miastenia grave, diabetes juvenil, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tiroidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tiroidite autoimune, doença de Behcet, doença de Crohn, colite ulcerativa, pênfigo bolhoso, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, vitiligo, asma (por exemplo, asma alérgica), acne, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória intestinal, doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intestinal, aterosclerose e dermatite atópica. As proteínas associadas à inflamação e doenças inflamatórias (por exemplo, expressão aberrante como um sintoma ou causa ou marcador da doença) incluem interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), interleucina-18 (IL-18), TNF-a
(fator de necrose tumoral-alfa) e proteína C-reativa (PCR).
[0242] Em algumas modalidades, a doença inflamatória compreende disfunção cognitiva pós-operatória, artrite (por exemplo, artrite reumatoide, artrite psoriática ou artrite idiopática juvenil), lupus erimatoso sistêmico (SLE), miastenia grave, diabetes (por exemplo, diabetes juvenil ou diabetes mellitus tipo 1), síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tiroidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tiroidite autoimune, doença de Behcet, doença de Crohn, colite ulcerativa, pênfigo bolhoso, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, vitiligo, asma (por exemplo, asma alérgica), acne, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intestinal, aterosclerose ou dermatite atópica.
[0243] Em algumas modalidades, a doença inflamatória compreende disfunção cognitiva pós-operatória, que se refere a um declínio na função cognitiva (por exemplo, memória ou função executiva (por exemplo, memória de trabalho, raciocínio, flexibilidade de tarefa, velocidade de processamento ou resolução de problemas)) após a cirurgia.
[0244] Em outras modalidades, o método de tratamento é um método de prevenção. Por exemplo, um método de tratamento da disfunção cognitiva pós- cirúrgica pode incluir a prevenção da disfunção cognitiva pós-cirúrgica ou um sintoma da disfunção cognitiva pós-cirúrgica ou a redução da gravidade de um sintoma de disfunção cognitiva pós-cirúrgica pela administração de um composto descrito neste documento antes da cirurgia.
[0245] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma doença inflamatória (por exemplo, uma doença inflamatória descrita neste documento) pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença inflamatória (por exemplo, uma doença inflamatória descrita neste documento).
Doenças Musculoesqueléticas
[0246] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença muscoloesquelética. Conforme usado neste documento, o termo “doença musculoesquelética” refere-se a uma doença ou condição na qual o funcionamento do sistema musculoesquelético de um sujeito (por exemplo, músculos, ligamentos, tendões, cartilagem ou ossos) fica comprometida. As doenças musculoesqueléticas exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste incluem distrofia muscular (por exemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular distal, distrofia muscular congênita, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular facioscapuloumeral, distrofia muscular miotônica tipo 1 ou distrofia muscular miotônica tipo 2), distrofia muscular do tipo cinturas, proteinopatia multissistêmica, condrodisplasia punctata rizomélica, condrodisplasia punctata recessiva ligada ao x, síndrome de Conradi-Hünermann, condrodisplasia punctata autossômica dominante, distúrbios esqueléticos induzidos por estresse (por exemplo, osteoporose induzida por estresse), esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrópica (ALS), esclerose lateral primária, atrofia muscular progressiva, paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular espinobulbar progressiva, espasticidade da medula espinhal, atrofia muscular espinhal, miastenia grave, neuralgia, fibromialgia, doença de Machado-Joseph, doença óssea de Paget, síndrome de fasciculação benigna, ataxia de Freidrich, distúrbio de desgaste muscular (por exemplo, atrofia muscular, sarcopenia, caquexia), miopatia por corpos de inclusão, doença do neurônio motor ou paralisia.
[0247] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença musculoesquelética (por exemplo, uma doença musculoesquelética descrita neste documento) pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o método de tratamento compreende o tratamento da dor muscular ou rigidez muscular associada a uma doença musculoesquelética. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença musculoesquelética (por exemplo, uma doença musculoesquelética descrita neste documento). Doenças Metabólicas
[0248] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença metabólica. Conforme usado neste documento, o termo "doença metabólica" refere-se a uma doença ou condição que afeta um processo metabólico em um sujeito. As doenças metabólicas exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste incluem esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose do fígado, obesidade, doença cardíaca, aterosclerose, artrite, cistinose, diabetes (por exemplo, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II ou diabetes gestacional), fenilcetonúria, retinopatia proliferativa ou doença de Kearns-Sayre.
[0249] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença metabólica (por exemplo, uma doença metabólica descrita neste documento) pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o método de tratamento compreende diminuir ou eliminar um sintoma que compreende pressão sanguínea elevada, nível de açúcar no sangue elevado, ganho de peso, fadiga, visão turva, dor abdominal, flatulência, obstipação, diarreia, icterícia e semelhantes. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença metabólica (por exemplo, uma doença musculoesquelética descrita neste documento). Doenças Mitocondriais
[0250] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença mitocondrial. Conforme usado neste documento, o termo "doença mitocondrial" refere-se a uma doença ou a condição que afeta a mitocôndria em um sujeito. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial está associada, ou é resultado de, ou é causada por disfunção mitocondrial, de uma ou mais mutações de proteínas mitocondriais ou de uma ou mais mutações do DNA mitocondrial. Em algumas modalidades, a doença mitocondrial é uma miopatia mitocondrial. Em algumas modalidades, as doenças mitocondriais, por exemplo, a miopatia mitocondrial, que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste incluem, por exemplo, síndrome de Barth, oftalmoplegia externa crônica progressiva (cPEO), síndrome de Kearns-Sayre (KSS), síndrome de Leigh (por exemplo, MILS, ou síndrome de Leigh herdada maternalmente), síndromes de depleção do DNA mitocondrial (MDDS, por exemplo, síndrome de Alpers), encefalomiopatia mitocondrial (por exemplo, encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS)), encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE), epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF), neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa (NARP), neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) e síndrome de Pearson.
[0251] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença mitocondrial descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença mitocondrial descrita neste documento. Perda Auditiva
[0252] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar perda auditiva. Conforme usado neste documento, o termo "perda auditiva" ou "condição de perda auditiva" pode abranger amplamente qualquer dano aos sistemas auditivos, órgãos e células ou qualquer comprometimento da capacidade de um sujeito animal de ouvir som, conforme medido por métodos e avaliações padrão conhecidos na técnica, por exemplo, teste de emissão otoacústica, teste de tom puro e teste de resposta auditiva do tronco cerebral. Exemplos de condições de perda auditiva que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste incluem, mas não estão limitados a, perda auditiva mitocondrial não sindrômica e surdez, morte de células ciliadas, perda auditiva relacionada à idade, perda auditiva induzida por ruído, perda auditiva genética ou herdada, perda auditiva como resultado de exposição ototóxica, perda auditiva resultante de doença e perda auditiva resultante de trauma. Em algumas modalidades, a perda auditiva mitocondrial não sindrômica e a surdez são uma perda auditiva relacionada ao MT-RNR1. Em algumas modalidades, a perda auditiva relacionada ao MT-RNR1 é o resultado da ototoxicidade do amino glicosídeo. Em algumas modalidades, a perda auditiva mitocondrial não sindrômica e a surdez são uma perda auditiva relacionada ao MT- TS1.Em algumas modalidades, a perda auditiva mitocondrial não sindrômica e a surdez são caracterizadas por perda auditiva neurossensorial.
[0253] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar uma condição de perda auditiva descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma condição de perda auditiva descrita neste documento. Doença Ocular
[0254] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença dos olhos. Conforme usado neste documento, o termo "doença ocular" pode se referir a uma doença ou condição em que o funcionamento do olho de um sujeito fica comprometido. Doenças e condições oculares exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste incluem catarata, glaucoma, estresse do retículo endoplasmático (RE), deficiência de autofagia, degeneração macular relacionada à idade (AMD) ou retinopatia diabética.
[0255] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença ou condição ocular descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença ou condição ocular descrita neste documento. Doenças Renais
[0256] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença renal. Conforme usado neste documento, o termo "doença renal" pode se referir a uma doença ou condição em que o funcionamento dos rins de um sujeito fica comprometido. Doenças renais exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou esteroisômero farmaceuticamente aceitável deste incluem síndrome de Abderhalden–Kaufmann– Lignac (cistinose nefropática), síndrome compartimental abdominal, nefrotoxicidade induzida por acetaminofeno, insuficiência renal aguda/lesão renal aguda, nefronia lobar aguda, nefropatia aguda por fosfato, necrose tubular aguda, deficiência de adenina fosforibosiltransferase, nefrite por adenovírus, síndrome de Alagille, síndrome de Alport, amiloidose, vasculite relacionada à endocardite associada ao ANCA e outras infecções, angiomiolipoma, nefropatia analgésica, anorexia nervosa e doença renal, anticorpos contra angiotensina e glomerulosclerose segmentar focal, síndrome antifosfolípide, glomerulonefrite relacionada à terapia com anti-TNF-α, mutações de APOL1, síndrome do excesso aparente de mineralocorticoides, nefropatia por ácido aristolóquico, nefropatia da erva chinesa, nefropatia endêmica dos Bálcãs, malformações arteriovenosas e fístulas do trato urológico, hipocalcemia autossômica dominante, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Bartter, lesão renal aguda por sais de banho, potomania do bebedor de cerveja, beetúria, doença renal com β-talassemia, nefropatia por cilindros biliares, nefropatia por BK poliomavírus no rim nativo, ruptura da bexiga, dissinergia do esfíncter da bexiga, bexiga tamponada, nefropatia dos atravessadores (“Border-Crossers' Nephropathy”), lesão renal aguda pelo vírus Bourbon, disfunção renal aguda e por colheita de cana-de-açúcar queimada, insuficiência renal por Byetta, nefropatia por C1q, glomerulopatia por C3, glomerulopatia por C3 com gamopatia monoclonal, glomerulopatia por C4, nefrototoxicidade por inibidor de calcineurina, envenenamento por Callilepsis laureola, insuficiência renal aguda com hiperêmese por canabinoide, síndrome cardiorrenal, lesão renal induzida por carfilzomibe, nefropatia por CFHR5, doença de Charcot–Marie–Tooth com glomerulopatia, nefrotoxicidade por medicamentos de ervas chinesas, lesão renal aguda por concentrado de cereja, embolia por colesterol, síndrome de Churg–Strauss, chilúria, ciliopatia, lesão renal por cocaína, diurese do frio, nefrotoxicidade por colistina, glomerulopatia colagenofibrótica, glomerulopatia colapsante, glomerulopatia colapsante relacionada ao CMV, nefropatia relacionada à combinação de retrovirais (cART), anomalias congênitas do rim e trato urinário (CAKUT), síndrome nefrótica congênita, insuficiência renal congestiva, síndrome conorenal (síndrome de Mainzer-Saldino ou doença de Saldino-Mainzer), nefropatia por contraste, intoxicação por sulfato de cobre, necrose cortical, lesão renal aguda relacionada ao crizotinibe, criocristalglobulinemia, crioglobulinemia, nefropatia induzida por cristalglobulina, lesão renal aguda por cristais, histiocitose de armazenamento de cristal, doença renal cística, cistinúria adquirida, proteinúria nefrótica induzida por dasatinibe, doença do depósito denso (MPGN tipo 2), doença de Dent (nefrolitíase recessiva ligada ao X), nefropatia cristalina por DHA, síndrome do desequilíbrio da diálise, diabetes e doença renal diabética, diabetes insipidus, insuficiência renal por suplementos dietéticos, esclerose mesangial difusa, diurese, envenenamento por vagem de Djenkol (Djenkolismo), doença renal na síndrome de Down, doença renal por drogas de abuso, ureter duplicado, síndrome EAST, lesão renal por Ebola, lesão renal ectópica, ureter ectópico, edema, inchaço, doença de Erdheim-Chester, doença de Fabry, hipercalcemia hipocalciúrica familiar, síndrome de Fanconi, síndrome de Fraser, glomerulopatia por fibronectina, glomerulonefrite fibrilar e glomerulopatia imunotactoide, síndrome de Fraley, sobrecarga hídrica, hipervolemia, glomerulosclerose focal segmentar, esclerose focal, glomerulosclerose focal, síndrome de Galloway Mowat, arterite de células gigantes (temporal) com envolvimento renal, hipertensão gestacional, síndrome de Gitelman, doenças glomerulares, refluxo tubular glomerular, glicosúria, síndrome de Goodpasture, nefropatia por detox com Green Smoothie, síndrome HANAC, lesão renal induzida por Harvoni (Ledipasvir com Sofosbuvir), lesão renal aguda por ingestão de tintura de cabelo, podocitopatia por infecção por Hantavirus, nefropatia por estresse ao calor, hematúria (sangue na urina), síndrome urêmica hemolítica (HUS), síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS), síndrome hemofagocítica, cistite hemorrágica, febre hemorrágica com síndrome renal (HFRS, doença renal por Hantavírus, febre hemorrágica coreana, febre hemorrágica epidêmica, nefropatia epidêmica), hemosiderinúria, hemosiderose relacionada à hemoglobinúria paroxística noturna e anemia hemolítica, glomerulopatia hepática, doença hepática veno-oclusiva, síndrome da obstrução sinusoidal, doença renal associada à hepatite C, doença renal associada ao fator nuclear de hepatócitos 1β, síndrome hepatorrenal, doença renal por suplementos de ervas, síndrome renal por altas altitudes, doença renal por pressão sanguínea alta, doença renal por imunocomplexos associada ao HIV (HIVICK), nefropatia associada ao HIV (HIVAN), doença renal tubulointersticial autossômica dominante relacionada a HNF1B, rim em ferradura (fusão renal), úlcera de Hunner, fosfolipidose renal induzida por hidroxicloroquina, hiperaldosteronismo, hipercalcemia, hipercalemia, hipermagnesemia, hipernatremia, hiperoxalúria, hiperfosfatemia, hipocalcemia, síndrome vasculite urticariforme hipocomplementêmica, hipocalemia, disfunção renal induzida por hipocalemia, paralisia periódica hipocalêmica, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipofosfatemia em usuários de cannabis, hipertensão, hipertensão monogênica, nefropatia por chá gelado, nefrotoxicidade por ifosfamida, nefropatia por IgA, nefropatia por IgG4, diurese de imersão, nefrite intersticial relacionada à terapia com checkpoint imunológico, doença renal relacionada ao infliximabe, cistite intersticial, síndrome de bexiga dolorosa (questionário), nefrite intersticial, nefrite intersticial cariomegálica, síndrome de Ivemark, nefropatia pelo vírus JC, síndrome de Joubert, disfunção da bexiga associada à cetamina, pedras nos rins, nefrolitíase, toxicidade do chá de Kombucha, nefropatia por chumbo e nefrotoxicidade relacionada ao chumbo, deficiência de lecitina colesterol aciltransferase (deficiência de LCAT), doença renal associada à leptospirose, doença de deposição de cadeia leve, doença de deposição de imunoglobulina monoclonal, tubulopatia proximal de cadeias leves, síndrome de Liddle, síndrome de Lightwood-Albright, glomerulopatia por lipoproteína, nefrotoxicidade por lítio, mutações em LMX1B causadoras de FSGS hereditária, hematúria com dor lombar, lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, doença renal do lúpus, nefrite lúpica, nefrite lúpica com soropositividade de anticorpo anticitoplasma de neutrófilos, podocitopatia lúpica, glomerulonefrite associada à doença de Lyme, intolerância à proteína lisinúrica, nefropatia por lisozima, nefropatia na malária, doença renal associada à malignidade, hipertensão maligna, malacoplaquia, síndrome de McKittrick-Wheelock, insuficiência renal por uso de MDMA (Molly; Ecstacy; 3,4-metilenodioxometanfetamina), estenose meatal, doença renal cística medular, nefropatia associada à uromodulina, nefropatia hiperuricêmica juvenil familiar tipo 1, rim esponjoso medular, megaureter, doença renal por toxicidade por melamina, síndrome MELAS, glomerulonefrite membranoproliferativa, nefropatia membranosa, glomerulopatia tipo membranosa com depósitos de IgG kappa mascarados, nefropatia mesoamericana, acidose metabólica, alcalose metabólica, insuficiência renal relacionada a metotrexato, poliangeite microscópica, síndrome milk-alkali, doença de lesões mínimas, gamopatia monoclonal de significância renal, disproteinemia, toxicidade por ingestão de enxaguante bucal, nefropatia por MUC1, rim displásico multicístico, mieloma múltiplo, glomerulopatia por neoplasias mieloproliferativas, síndrome unha-patela, síndrome NARP, nefrocalcinose, fibrose nefrogênica sistêmica, nefroptose (rim flutuante, ptose renal), síndrome nefrótica, bexiga neurogênica, doença renal associada ao 11/9, glomeruloesclerose nodular, uretrite não gonocócica, síndrome de Quebra-Nozes, oligomeganefronia, síndrome orofaciodigital, acidúria orótica, hipotensão ortostática, proteinúria ortostática, diurese osmótica, nefrose osmótica, síndrome de hiperestimulação ovariana,
nefropatia por oxalato, Page Kidney (compressão externa do rim), necrose papilar, síndrome papilo-renal (síndrome rim-coloboma, hipoplasia renal isolada), doença renal por mutações em PARN, doença renal por Parvovírus B19, síndrome peritoneal-renal, síndrome de POEMS, válvula de uretra posterior, glomerulopatia por invaginação podocítica, glomerulonefrite pós-infecciosa, glomerulonefrite pós- estreptocócica, glomerulonefrite pós-infecciosa atípica, glomerulonefrite pós- infecciosa (IgA-dominante) que imita nefropatia por IgA, poliarterite nodosa, doença renal policística, válvula de uretra posterior, diurese pós-obstrutiva, pré-eclâmpsia, síndrome da infusão do propofol, glomerulonefrite proliferativa com depósitos de IgG monoclonal (doença de Nasr), insuficiência renal relacionada a própolis (resina produzida por abelhas), proteinúria (proteína na urina), pseudoaldosteronismo, pseudo-hipobicarbonatemia, pseudo-hipoparatireoidismo, síndrome pulmonar- renal, pielonefrite (infecção renal), pionefrose, insuficiência renal por Pyridium, nefropatia por radiação, doença renal por Ranolazina, síndrome de realimentação, nefropatia de refluxo, glomerulonefrite rapidamente progressiva, abscesso renal, abscesso perinéfrico, agenesia renal, lesão renal aguda associada a microtrombos na veia arqueada renal, aneurisma de artéria renal, dissecção espontânea da artéria renal, estenose da artéria renal, câncer de células renais, cisto renal, hipouricemia renal com insuficiência renal aguda induzida pelo exercício físico, infarto renal, osteodistrofia renal, acidose tubular renal, doença renal tubulointersticial autossômica dominante e mutações na renina, tumores secretores de renina (tumor de células justaglomerulares), Reset Osmostat, ureter retrocava, fibrose retroperitoneal, rabdomiólise, rabdomiólise após cirurgia bariátrica, doença renal associada à artrite reumatoide, doença renal por sarcoidose, síndrome perdedora de sal, doença glomerular causada por esquistossomose, displasia imuno-óssea de Schimke, crise renal esclerodérmica, síndrome da serpentina (“Serpentine Fibula-Polycystic Kidney Syndrome”), síndrome de Exner, nefropatia falciforme, doença renal crônica por exposição à sílica, doença renal em fazendeiros do Sri Lanka, doença renal por síndrome de Sjögren, lesão renal aguda pelo uso de canabinoide sintético, doença renal após transplante de células hematopoiéticas, doença renal relacionada ao transplante de células-tronco, síndrome TAFRO, hiponatremia do chá e torradas, nefrotoxicidade induzida pelo Tenofovir, doença da membrana basal fina, hematúria benigna familiar,
microangiopatia trombótica associada à gamopatia monoclonal, nefrite de trincheira (“Trench Nephritis”), trigonite, tuberculose genitourinária, esclerose tuberosa, disgenesia tubular, nefrite tubulointersticial por imunocomplexos devido a autoanticorpos contra a borda em escova do túbulo proximal, síndrome de lise tumoral, uremia, neuropatia óptica urêmica, ureterite cística, ureterocele, carúncula uretral, estenose uretral, incontinência urinária, infecção do trato urinário, obstrução do trato urinário, fístula urogenital, doença renal associada à uromodulina, nefropatia por cilindros associada à vancomicina, nefropatia vasomotora, fístula vesicointestinal, refluxo vesicoureteral, microangiopatia trombótica renal por inibição de VEGF, lesão renal aguda relacionada a anestésicos voláteis, doença de Von Hippel-Lindau, glomerulonefrite por macroglobulinemia de Waldenstrom, nefropatia relacionada à warfarina, lesão renal aguda por picada de vespa, granulomatose de Wegener, granulomatose com poliangeíite, doença renal crônica pelo Vírus do Nilo Ocidental, síndrome de Wunderlich, síndrome de Zellweger ou síndrome cérebro-hepatorrenal.
[0257] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença renal descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença renal descrita neste documento. Doenças de Pele
[0258] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença de pele. Conforme usado neste documento, o termo "doença de pele" pode se referir a uma doença ou a condição que afeta a pele. Doenças de pele exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero deste incluem acne, alopecia areata, carcinoma de células basais, doença de Bowen, porfiria eritropoiética congênita, dermatite de contato, doença de Darier, poroceratose actínica superficial disseminada, epidermólise bolhosa distrófica, eczema (eczema atópico), doença de Paget extramamária, epidermólise bolhosa simples, protoporfiria eritropoiética, infecções fúngicas das unhas, doença de Hailey-Hailey, herpes simplex, hidradenite supurativa, hirsutismo, hiperidrose, ictiose, impetigo, queloides, queratose pilar, líquen plano, líquen escleroso, melanoma, melasma, pênfigo da membrana mucosa, pênfigo, pênfigo vulgar, pitiríase liquenoide, pitiríase rubra pilar, verrugas plantares (verrugas nas solas dos pés), erupção polimorfa à luz, psoríase, psoríase em placas, pioderma gangrenoso, rosácea, sarna, esclerodermia, cobreiro, carcinoma de células escamosas, síndrome de Sweet, urticária e angioedema e vitiligo.
[0259] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença de pele descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser usado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença de pele descrita neste documento. Doenças Fibróticas
[0260] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença fibrótica. Conforme usado neste documento, o termo "doença fibrótica" pode se referir a uma doença ou condição que é definida pelo acúmulo de componentes da matriz extracelular em excesso. Doenças fibróticas exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste incluem capsulite adesiva, rigidez arterial, artrofibrose, fibrose atrial, fibrose cardíaca, cirrose, fibrose hepática congênita, doença de Crohn, fibrose cística, contratura de Dupuytren, fibrose endomiocárdica, cicatriz glial, hepatite C, cardiomiopatia hipertrófica, pneumonite por hipersensibilidade, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial idiopática, doença pulmonar intersticial, queloides, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose sistêmica nefrogênica, doença hepática gordurosa não alcoólica, infarto antigo do miocárdio, doença de Peyronie, pneumoconiose,
pneumonite, fibrose massiva progressiva, fibrose pulmonar, lesão pulmonar induzida por radiação, fibrose retroperitoneal, esclerodermia/esclerose sistêmica, silicose e remodelagem ventricular.
[0261] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar uma doença fibrótica descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser usado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença fibrótica descrita neste documento. Distúrbios da Hemoglobina
[0262] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença relacionada à hemoglobina. Conforme usado neste documento, os termos "doença relacionada à hemoglobina" ou "distúrbio da hemoglobina" podem se referir a uma doença ou condição caracterizada por uma produção ou estrutura anormal da proteína da hemoglobina. Doenças da hemoglobina exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste incluem β-talassemia "dominante", metemoglobinemia adquirida (tóxica), carboxi-hemoglobinemia, anemia hemolítica congênita por corpúsculos de Heinz, doença da HbH, HbS/β- talassemia, HbE/β-talassemia, doença da HbSC, α+-talassemia homozigótica (fenótipo de α0 talassemia), hidropsia fetal com Hb Bart, anemia/doença falciforme, traço falciforme, doença falciforme tipo β-talassemia, α+-talassemia, α0-talassemia, α-talassemia associada a síndromes mielodisplásicas, α-talassemia com síndrome de atraso mental (ATR), β0-talassemia, β+ talassemia, δ-talassemia, γ-talassemia, β-talassemia maior, β-talassemia intermediária, δβ-talassemia e εγδβ-talassemia.
[0263] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença relacionada à hemoglobina descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser usado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença relacionada à hemoglobina descrita neste documento. Doenças Autoimunes
[0264] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença autoimune. Conforme usado neste documento, o termo "doença autoimune" pode se referir a uma doença ou condição na qual o sistema imunológico de um sujeito ataca e danifica os tecidos do referido sujeito. Doenças renais exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou esteroisômero farmaceuticamente aceitável destes incluem acalasia, doença de Addison, doença de Still do adulto, agamaglobulinemia, alopecia areata, amiloidose, espondilite anquilosante, nefrite anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolípide, angioedema autoimune, disautonomia autoimune, encefalomielite autoimune, hepatite autoimune, doença do ouvido interno autoimune (AIED), miocardite autoimune, ooforite autoimune, orquite autoimune, pancreatite autoimune, retinopatia autoimune, urticária autoimune, neuropatia axonal & neuronal (AMAN), doença de Baló, doença de Behcet, penfigoide benigno de mucosas, penfigoide bolhoso, doença de Castleman (CD), doença celíaca, doença de Chagas, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), osteomielite crônica multifocal recorrente (CRMO), síndrome de Churg-Strauss (CSS) ou granulomatose eosinofílica (EGPA), penfigoide cicatricial, síndrome de Cogan, doença por aglutininas a frio, bloqueio cardíaco congênito, miocardite por Coxsackie, síndrome CREST, doença de Crohn, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, doença de Devic (neuromielite óptica), lúpus discoide, síndrome de Dressler, endometriose, esofagite eosinofílica (EoE), fasciíte eosinofílica, eritema nodoso, crioglobulinemia mista essencial, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolite fibrosante, arterite de células gigantes (arterite temporal), miocardite de células gigantes, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, granulomatose com poliangeíte, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barre, tireoidite de Hashimoto,
anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein (HSP), herpes gestacional ou penfigoide gestacional (PG), hidradenite supurativa (HS) (acne inversa), hipogamaglobulinemia, nefropatia por IgA, doença esclerosante relacionada à IgG4, púrpura trombocitopênica imune (ITP), miosite com corpos de inclusão (IBM), cistite intersticial (IC), artrite juvenil, diabetes juvenil (diabetes tipo 1), miosite juvenil (JM), doença de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculite leucocitoclástica, líquen plano, líquen escleroso, conjuntivite lenhosa, doença da IgA linear (LAD), lúpus, doença de Lyme crônica, doença de Meniere, poliangeíte microscópica (MPA), doença mista do tecido conjuntivo (MCTD), úlcera de Mooren, doença de Mucha-Habermann, neuropatia motora multifocal (MMN) ou MMNCB, esclerose múltipla, miastenia gravis, miosite, narcolepsia, lúpus neonatal, neuromielite óptica, neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, neurite óptica, reumatismo palindrômico (PR), PANDAS, degeneração cerebelar paraneoplásica (PCD), hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, Pars planitis (uveíte periférica), síndrome de Parsonnage-Turner, pênfigo, neuropatia periférica, encefalomielite perivenosa, anemia perniciosa (PA), síndrome de POEMS, poliarterite nodosa, síndrome poliglandular tipo I, síndrome poliglandular tipo II, síndrome poliglandular tipo III, polimialgia reumática, polimiosite, síndrome pós- infarto do miocárdio, síndrome pós-pericardiotomia, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, dermatite por progesterona, psoríase, artrite psoriática, aplasia pura de células vermelhas (PRCA), pioderma gangrenoso, fenômeno de Raynaud, artrite reativa, distrofia simpático-reflexa, policondrite recidivante, síndrome das pernas inquietas (RLS), fibrose retroperitoneal, febre reumática, artrite reumatoide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, esclerite, esclerodermia, síndrome de Sjögren, autoimunidade do esperma & testicular, síndrome da pessoa rígida (SPS), endocardite bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, oftalmia simpática (SO), arterite de Takayasu, arterite temporal/arterite de células gigantes, púrpura trombocitopênica (TTP), síndrome de Tolosa-Hunt (THS), mielite transversa, diabetes tipo 1, colite ulcerativa (UC), doença indiferenciada do tecido conjuntivo (UCTD), uveíte, vasculite, vitiligo, doença de Vogt-Koyanagi-Harada e granulomatose de Wegener (ou granulomatose com poliangeíte (GPA)).
[0265] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar uma doença auto-imune descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser usado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença autoimune descrita neste documento. Infecções Virais
[0266] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar uma infecção viral. Infecções virais exemplificativas que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste incluem influenza, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e herpes.
[0267] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar uma infecção viral descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser usado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma infecção viral descrita neste documento. Infecção por Malária
[0268] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar a malária. Conforme usado neste documento, o termo "malária" pode se referir a uma doença parasitária do protozoário do genus plasmódio que causa a infecção de glóbulos vermelhos (RBCs). Formas exemplificativas de infecção por malária que podem ser tratadas com um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste incluem infecção causada por Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae e
Plasmodium falciparum. Em algumas modalidades, a malária que pode ser tratada com um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é malária resistente/recrudescente.
[0269] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar a infecção por malária descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar a infecção por malária descrita neste documento. Doenças com Mutações que Levam à Indução de Resposta às Proteínas Desdobradas (UPR)
[0270] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é utilizado para tratar uma doença com mutações que levam à indução de UPR. Doenças exemplares com mutações que levam à indução de UPR incluem síndrome de Marinesco-Sjogren, dor neuropática, dor neuropática diabética, perda auditiva induzida por ruído, perda auditiva neurossensorial não sindrômica, perda auditiva relacionada à idade, síndrome de Wolfram, doença de Darier White, síndrome de Usher, colagenopatias, nefropatia da membrana basal fina, síndrome de Alport, condrodisplasia esquelética, condrodisplasia metafisária do tipo Schmid e pseudocondrodisplasia.
[0271] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é usado para tratar uma doença com mutações que levam à indução de UPR descrita neste documento pela redução ou eliminação de um sintoma da doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado na forma de um agente único em uma composição ou em combinação com outro agente em uma composição para tratar uma doença com mutações que levam à indução de UPR descrita neste documento.
Métodos de Modulação da Produção de Proteínas
[0272] Em outro aspecto, é divulgado neste documento um método de modulação da expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, modulando desta forma a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula. Em algumas modalidades, o contato do composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste com a célula aumenta a expressão de eIF2B, eIF2α, a componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula. Em algumas modalidades, o contato do composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxidoou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste com a célula diminui a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula.
[0273] Em outro aspecto, é divulgado neste documento um método de prevenção ou tratamento de uma condição, doença ou distúrbio, descrito neste documento, em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou de um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste modula a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes pelas células do paciente, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, a condição, doença ou distúrbio é caracterizada pela expressão aberrante de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes pelas células do paciente. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, aumenta a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes pelas células do paciente, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, diminui a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes pelas células do paciente, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio.
[0274] Em outro aspecto, é divulgado neste documento um método de modulação da atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, modulando desta forma a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula. Em algumas modalidades, o contato do composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste com a célula aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, a componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula. Em algumas modalidades, o contato do composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxidoou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste com a célula diminui a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula.
[0275] Em outro aspecto, é divulgado neste documento um método de prevenção ou tratamento de uma condição, doença ou distúrbio descrito neste documento em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste modula a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes pelas células dos pacientes, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, a condição, doença ou distúrbio é caracterizado pela expressão aberrante de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes pelas células do paciente. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes pelas células do paciente, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, diminui a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação das destes pelas células do paciente, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio.
[0276] Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável modula tanto a expressão quanto a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, componente da via ISR ou qualquer combinação destes nas células do paciente, tratando desse modo a condição, doença ou distúrbio.
[0277] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é quimicamente modificado, antes (ex vivo) ou após (in vivo) o contato com uma célula, formando um composto biologicamente ativo que modula a expressão e/ou atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é metabolizado pelo paciente formando um composto biologicamente ativo que modula a expressão e/ou atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes nas células dos pacientes, tratando desse modo uma condição, doença ou distúrbio divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o composto biologicamente ativo é o composto da fórmula (II).
[0278] Em um aspecto, é divulgado neste documento um método de tratamento de uma doença relacionada a uma modulação da atividade ou níveis de eIF2B, atividade ou níveis de eIF2α, ou a atividade ou níveis de um componente da via eIF2 ou da via ISR em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, a modulação compreende um aumento da atividade ou níveis de elF2B, aumento da atividade ou níveis de eIF2α ou aumento da atividade ou níveis de um componente da via elF2 ou da via ISR. Em algumas modalidades, a doença pode ser causada por uma mutação em um gene ou uma sequência proteica relacionada a um membro da via eIF2 (por exemplo, a via de sinalização eIF2α ou ISR). Métodos de Aumento da Produção e Atividade de Proteínas
[0279] Em outro aspecto, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser útil em aplicações em que aumentar a saída de produção de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes é desejável, tal como em sistemas livres de células in vitro para produção de proteína.
[0280] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para aumentar a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em uma célula ou um sistema de expressão in vitro, o método compreendendo o contato das células ou sistema de expressão in vitro com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o método é um método para aumentar a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos por uma célula compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto descrito neste documento (por exemplo, o composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste). Em outras modalidades, o método é um método para aumentar a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação dos mesmos em um sistema de expressão de proteínas in vitro compreendendo o contato do sistema de expressão in vitro com um composto descrito neste documento (por exemplo, o composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste). Em algumas modalidades, o contato da célula ou sistema de expressão in vitro com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste aumenta a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula ou sistema de expressão in vitro em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%. Em algumas modalidades, o contato da célula ou sistema de expressão in vitro com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula ou sistema de expressão in vitro em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, cerca de 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes, cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes.
[0281] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para aumentar a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes pelas células de um paciente, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que o paciente foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição divulgada neste documento e em que a doença, distúrbio ou condição é caracterizada pela expressão aberrante de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes (por exemplo, uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, uma doença hipomielinizante ou desmielinizante, doença com perda de massa muscular ou sarcopenia). Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste aumenta a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes nas células do paciente em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando desse modo a doença, distúrbio ou condição. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste aumenta a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes nas células do paciente em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, cerca de 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes, cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes, tratando desse modo a doença, distúrbio ou condição.
[0282] Em outro aspecto, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste podem ser úteis em aplicações em que aumentar a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes é desejável.
[0283] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para aumentar a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%. Em algumas modalidades, o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, aproximadamente 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes.
[0284] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para aumentar a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato,
tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que o paciente foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição divulgado neste documento e em que a doença, distúrbio ou condição são caracterizados por níveis mais baixos de atividade proteica. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N- óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes no paciente em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando desse modo a doença, distúrbio ou condição. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste aumenta a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes no paciente em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 60 vezes, aproximadamente 70 vezes, cerca de 80 vezes, cerca de 90 vezes, cerca de 100 vezes, cerca de 200 vezes, cerca de 300 vezes, cerca de 400 vezes, cerca de 500 vezes, cerca de 600 vezes cerca de 700 vezes, cerca de 800 vezes, cerca de 900 vezes, cerca de 1000 vezes, cerca de 10000 vezes, cerca de 100000 vezes ou cerca de 1000000 vezes, tratando desse modo a doença, distúrbio ou condição.
[0285] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é quimicamente modificado, antes (ex vivo) ou após (in vivo) o contato com a célula ou sistema de expressão in vitro, formando um composto biologicamente ativo que aumenta a expressão e/ou atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes nas células e/ou no sistema de expressão in vitro. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula
(I) é metabolizado pelo paciente formando um composto biologicamente ativo que aumenta a expressão e/ou atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes nas células dos pacientes, tratando dessa forma uma condição, doença ou distúrbio divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o composto biologicamente ativo é o composto da fórmula (II). Métodos de Redução da Atividade e Produção de Proteínas
[0286] Em outro aspecto, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser útil em aplicações em que a produção reduzida de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes é desejável.
[0287] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para reduzir a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em uma célula, o método compreendendo o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o contato das células com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste reduz a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%.
[0288] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para reduzir a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste,
em que o paciente foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição descritos neste documento e em que a doença, distúrbio ou condição são caracterizados por níveis elevados de produção de proteína. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste reduz a expressão de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes no paciente em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando desse modo a doença, distúrbio ou condição.
[0289] Em outro aspecto, o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste pode ser útil em aplicações em que reduzir a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes é desejável.
[0290] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para reduzir a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em uma célula, o método compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o contato da célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste reduz a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando desse modo a doença, distúrbio ou condição.
[0291] Em algumas modalidades, a presente invenção apresenta um método para reduzir a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes em um paciente em necessidade, o método compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que o paciente foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição descritos neste documento e em que a doença, distúrbio ou condição são caracterizados por níveis elevados de atividade proteica. Em algumas modalidades, a administração ao paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste reduz a atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes no paciente em cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 100%, tratando desse modo a doença, distúrbio ou condição.
[0292] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é quimicamente modificado, antes (ex vivo) ou após (in vivo) o contato com uma célula, formando um composto biologicamente ativo que reduz a expressão e/ou atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes na célula. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é metabolizado pelo paciente formando um composto biologicamente ativo que reduz a expressão e/ou atividade de eIF2B, eIF2α, um componente da via eIF2, um componente da via ISR ou qualquer combinação destes nas células dos pacientes, tratando desse modo uma condição, doença ou distúrbio divulgado neste documento. Em algumas modalidades, o composto biologicamente ativo é o composto da Fórmula (I).
[0293] Em algumas modalidades, os compostos apresentados neste documento são fornecidos na forma de composições farmacêuticas, incluindo um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Nas modalidades do método, um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é co- administrado com um segundo agente (por exemplo, um agente terapêutico). Em outras modalidades do método, um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste é co-administrado com um segundo agente (por exemplo, um agente terapêutico), que é administrado em um quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para melhorar a memória. Terapia de Combinação
[0294] Em um aspecto, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, éster, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste bem como um segundo agente (por exemplo, um segundo agente terapêutico). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui um segundo agente (por exemplo, um segundo agente terapêutico) em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença associada à função prejudicada de eIF2B, eIF2α ou de um componente da via eIF2 ou via ISR.
[0295] Os compostos descritos neste documento podem ser utilizados em combinação uns com os outros, com outros agentes ativos conhecidos como sendo úteis no tratamento de câncer, uma doença neurodegenerativa, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou um distúrbio associado a função comprometida de eIF2B, eIF2α ou um componente da via eIF2 ou via ISR ou com agentes adjuvantes que podem não ser eficazes isoladamente, mas podem contribuir para a eficácia do agente ativo.
[0296] Em algumas modalidades, a co-administração inclui a administração de um agente ativo em 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 ou 24 horas de um segundo agente ativo. A co-administração inclui a administração de dois agentes ativos simultaneamente, aproximadamente simultaneamente (por exemplo, dentro de cerca de 1, 5, 10, 15, 20 ou 30 minutos um do outro) ou sequencialmente em qualquer ordem. Em algumas modalidades, a co-administração pode ser realizada por co-formulação, isto é, preparando uma única composição farmacêutica incluindo ambos os agentes ativos. Em outras modalidades, os agentes ativos podem ser formulados separadamente. Em outra modalidades, os agentes ativos e/ou adjuvantes podem estar ligados ou conjugados uns aos outros. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento podem ser combinados com tratamentos para um câncer, uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença ou distúrbio associado a função comprometida de eIF2B, eIF2α ou de um componente da via eIF2 ou via ISR.
[0297] Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente anticancerígeno. Em algumas modalidades, o segundo agente é um quimioterápico. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para melhorar a memória. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar uma doença neurodegenerativa. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar uma leucodistrofia. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar doença da substância branca evanescente. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar a ataxia infantil com hipomielinização do SNC. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar uma síndrome de deficiência intelectual. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar câncer pancreático. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar câncer de mama. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar mieloma. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar um câncer de uma célula secretora. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para reduzir a fosforilação de eIF2α. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para inibir uma via ativada pela fosforilação de eIF2α. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para inibir uma via ativada por eIF2α. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para inibir a resposta integrada de estresse. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente anti-inflamatório. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar disfunção cognitiva pós-cirúrgica. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar lesões cerebrais traumáticas. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar uma doença musculoesquelética. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente para tratar uma doença metabólica. Em algumas modalidades, o segundo agente é um agente antidiabético. Agentes anticancerígenos
[0298] "Agente anticancerígeno" é usado de acordo com o seu significado comum e refere-se a uma composição (por exemplo, composto, droga, antagonista, inibidor, modulador) com propriedades antineoplásicas ou a capacidade de inibir o crescimento ou proliferação de células. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente identificado neste documento com utilidade nos métodos para tratamento de câncer. Em algumas modalidades, um agente anticancerígeno é um agente aprovado pela FDA ou agência reguladora semelhante de um país que não os EUA para o tratamento de câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos incluem, sem limitação, inibidores de MEK (por exemplo, MEK1, MEK2 ou MEK1 e MEK2) (por exemplo, XL518, CI-1040, PD035901, selumetinib/AZD6244, GSK1120212/trametinib, GDC-0973, ARRY - 162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, bussulfano, melfalano, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureias, mostardas nitrogenadas (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, meifalano), etilenimina e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquil (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomusitina, semustina, estreptozocina), triazenos (decarbazina), antimetabólitos (por exemplo, 5-azatioprina, leucovorina, capecitabina, fludarabina, gemcitabina, pemetrexed, raltitrexed, análogo do ácido fólico (por exemplo, metotrexato) ou análogos da pirimidina (por exemplo, fluorouracil, floxouridina, citarabina), análogos da purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, etc.), alcaloides vegetais (por exemplo,
vincristina, vimblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inibidores da topoisomerase (por exemplo, irinotecano, topotecano, amsacrina, etoposídeo (VP 16), fosfato de etoposídeo, teniposídeo etc.), antibióticos antitumorais (por exemplo, doxorrubicina, adriamicina, daunorrubicina, epirubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compostos à base de platina (por exemplo, cisplatina, oxaloplatina, carboplatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), ureia substituída (por exemplo, hidroxiureia), derivado de metil-hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressor adrenocortical (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposida), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase), inibidores da sinalização de proteínas quinase ativadas por mitógeno (por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannin ou LY294002, inibidores de Syk, inibidores de mTOR, anticorpos (por exemplo, rituxan), gossipol, genasense, polifenol E, clorofusina, ácido all-trans retinóico (ATRA), briostatina, ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido all-trans retinóico, doxorrubicina, vincristina, etoposídeo, gencitabina, imatinib (Gleevec.RTM.), geldanamicina, 17-N-alilamina-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomibe, trastuzumabe, BAY 1 1-7082, PKC412, PD184352, 20- epi-l, 25-dihidroxivitamina-D3; 5-etinil-uracila; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; anrubicina; ansacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores da angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética antidorsalizadora- 1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplásticos; oligonucleotídeos anti-sentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastate; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoil estaurosporina; derivados de beta-lactâmicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina;
bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelessina; inibidores de caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo da combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopenta-antraquinonas; cicloplatam; cipemicina; octofosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnin B; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5-azacitidina; 9- dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluoro- daunorrubicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirinato de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gencitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericena; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastate; imidazol acridonas; imiquimode; peptideos imunoestimulantes; inibidor de receptor de fator de crescimento 1 semelhante a insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; iso- homohalicondrina B; itasetrona; jasplaquinolida; ca-halalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; lentinano sulfato; leptolstatina; letrozol; fator inibidor de leucemia; interferon alfa de leucócitos; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamissol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo de dissacarídeo lopofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxorribina; lurtotecano; lutécio texafirina; lisofilina;
peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase matricial; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla não correspondente; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina do fator de crescimento de fibroblastos de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal; ganadotrofina coriônica humana; monofosforil lipídio A+sk da parede celular de miobactéria; mopidamol; inibidor do gene de resistência a várias drogas; terapia à base do supressor tumoral múltiplo 1; agente anticanceroso de mostarda; micaperóxido B; extrato da parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzaminas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; nitróxido antioxidante; nitrulina; 06- benzilguanina; octreotida; ocicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoil-rizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; pentosano polissulfato de sódio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo platina-triamina; sódio de porfímero; porfiromicina; prednisona; propil bis- acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imunológico à base de proteína A; inibidor de proteína quinase C; inibidores de proteína quinase C; microalgal; inibidores de proteína tirosina fosfatase; inibidores de fosforilase nucleosídica de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrona; inibidores de proteína de farnesil transferase; inibidores de ras; inibidores de ras-GAP; reteliptina desmetilizada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; roitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescence; oligonucleotídeos sense; inibidores do sinal de trasdução; moduladores do sinal de transdução; proteína de ligação de cadeia simples; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação à somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células-tronco; inibidores da divisão das células-tronco; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano de sódio; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaoxida; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio de estímul da tireoide; etil etiopurpurina de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de células-tronco totipotente; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropissetrona; turosterida; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor de crescimento derivado do sino urogenital; antagonistas do receptor de uroquinase; vapreotida; variolina B; sistema vetoral; terapia gênica de eritrócitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; estimalâmero de zinostatina; adriamicina; dactinomicina; bleomicina; vimblastina; cisplatina; acivicina; aclarrubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sódi; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato de sódio de estramustina; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina de sódio; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina II (incluindo interleucina II recombinante ou rlL.sub.2) interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-nl; interferon alfa-n3; interferon beta-la; interferon gama-lb; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol de sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalana; menogarila; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprima; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisurana; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromana; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; sintrazeno; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sódio; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorrelina; cloridrato de tubulozol; mostarda uracila; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorrubicina, agentes de arresto celular nas fases G2-M e/ou de modulação da formação ou estabilidade de microtúbulos (por exemplo, Taxol, ou seja paclitaxel), Taxotere, compostos que compreendem o esqueleto taxano, erbulozol (ou seja, R-55104), dolastatina 10 (ou seja, DLS-10 e NSC-376128), isetionato de mivobulina (ou seja, como CI-980), vincristina, NSC-
639829, discodermolida (ou seja, como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, ou seja, E-7010), altorirtinas (por exemplo, altorirtina A e altorirtina C), espongistatinas (por exemplo, espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8 e espongistatina 9), cloridrato de cemadotin (ou seja, LU-103793 e SC-D-669356), epotilonas (por exemplo, epotilona A, epotilona B, epotilona C (ou seja, desoxiepotilona A ou dEpoA), epotilona D (ou seja, KOS-862, dEpoB e desoxipotilona B), epotilona E, epotilona F, epotilona B N-óxido, epotilona A N- óxido, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (ou seja, BMS-310705), 21- hidroxiepotilona D (ou seja, desoxiepotilona F e dEpoF), 26-fluoroepotilona, auristatina PE (ou seja, NSC-654663), soblidotina (ou seja, TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, ou seja, LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, ou seja, LS- 477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, ou seja, WS-9885B), GS -164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia Húngara de Ciências), BSF-223651 (BASF, ou seja, ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ- 268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), criptoficina 52 (ou seja, LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, ou seja, AVE-8063A e CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, isto é: AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (isto é, NSC-106969), T -138067 (Tularik, isto é: T-67, TL-138067 e TI-138067), COBRA-1 (Instituto Parker Hughes, isto é: DDE-261 e WHI-261), H10 (Universidade Estadual do Kansas), H16 (Universidade Estadual do Kansas), Oncocidina A 1 (isto é: BTO-956 e DIME), DDE-313 (Instituto Parker Hughes), Fijianolida B, Laulimalida, SPA-2 (Instituto Parker Hughes), SPA- 1 (Instituto Parker Hughes, isto é: SPIKET-P), 3-IAABU (Citoesqueleto/Mt.
Sinai School of Medicine, isto é: MF-569), Narcosina (também conhecida como NSC- 5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3- BAABU (Citoesqueleto/Mt.
Sinai School of Medicine, isto é, MF-191), TMPN (Universidade do Estado do Arizona), acetilacetonato de Vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocina (isto é, NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt.
Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, ou seja, T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobinas (por exemplo: Desmetileleuterobina,
Desaetileleuterobina, isoeleuterobina A e Z-Eleuterobina), Caribaeosida, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tacalonolida A, TUB-245 (Aventis), A -259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Fenila-histina (isto é: NSCL- 96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, ou seja, D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (ou seja, SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato de sódio de resverastatina, BPR-OY-007 (Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde) e SSR-25041 1 (Sanofi), esteroides (por exemplo, dexametasona), finasterida, inibidores de aromatase, agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), como goserelina ou leuprolida, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo, dietilestilbestrol, etinilestradiol), antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno), androgênios (por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrogênio (por exemplo, flutamida), imunoestimulantes (por exemplo, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, interferon-alfa, etc.), anticorpos monoclonais (por exemplo, anticorpos monoclonais anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR e anti- VEGF), imunotoxinas (por exemplo, conjugado anticorpo monoclonal anti-CD33 e caliqueamicina, conjugado de anticorpo monoclonal anti-CD22 e exotoxina de pseudomonas, etc.), radioimunoterapia (por exemplo, conjugado anticorpo monoclonal anti-CD20 conjugado com U 1ln 90Y ou 131I, etc.), triptolida, homoharringtonina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, topotecano, itraconazol, vindesina, cerivastatina, vincristina, desoxiadenosina, sertralina, pitavastatina, irinotecano, clofazimina, 5-noniloxitriptamina, vemurafenibe, dabrafenibe, erlotinibe, gefitinibe, inibidores de EGFR, terapêutico ou terapia com alvo no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (por exemplo, gefitinibe (Iressa™), erlotinibe (Tarceva™), cetuximabe (Erbitux™), lapatinibe (Tykerb™), panitumumabe (Vectibix™), vandetanibe (Caprelsa™), afatinibe/BIBW2992, CI-1033/canertinibe, neratinibe/HKI-272, CP-724714, TAK- 285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinibe/PF299804, OSI- 420/desmetil erlotinibe, AZD8931, AEE788, pelitinibe/EKB-569, CUDC-101,
WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), sorafenibe, imatinibe, sunitinibe, dasatinibe ou semelhantes.
[0299] "Quimioterápico" ou "agente quimioterapêutico" é utilizado de acordo com o seu significado comum e refere-se a uma composição ou composto químico com capacidade ou propriedades antineoplásicas de inibir o crescimento ou a proliferação de células.
[0300] Ademais, os compostos descritos neste documento podem ser co- administrados com agentes imunoterapêuticos convencionais, incluindo, mas não limitados a, imunoestimulantes (por exemplo, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, alfa-interferon, etc.), anticorpos monoclonais (por exemplo, anticorpos monoclonais anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR e anti-VEGF), imunotoxinas (por exemplo, conjugado de anticorpo monoclonal anti- CD33-caliqueamicina, conjugado de anticorpo monoclonal anti-CD22-exotoxina de pseudomonas, etc.) e radioimunoterapia (por exemplo, conjugado de anticorpo monoclonal anti-CD20 para mIn, 90Y ou 131I, etc).
[0301] Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento podem ser co-administrados com agentes radioterapêuticos convencionais, incluindo, mas não limitados a, radionucleotídeos, como 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr 86Y 87Y 90Y 105Rh, mAg, mIn, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At e 212Bi, opcionalmente conjugados a anticorpos direcionados contra antígenos tumorais. Agentes Adicionais
[0302] Em algumas modalidades, o segundo agente para uso em combinação com um composto (por exemplo, um composto da Fórmula (I)) ou composição deste descrita neste documento é um agente para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica. Em algumas modalidades, um segundo agente para uso em combinação com um composto (por exemplo, um composto da Fórmula (I)) ou composição desta descrita neste documento é um agente aprovado pela FDA ou agência reguladora similar de um país que não os EUA, para tratar uma doença, distúrbio ou condição médica descritos neste documento.
[0303] Em algumas modalidades, um segundo agente para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica inclui, mas não se limita a, uma droga antipsicótica, uma droga antidepressiva, um ansiolítico, um analgésico, um estimulante, um sedativo, um anestésico, um anti- inflamatório, um benzodiazepínico, um inibidor da colinesterase, um anti- inflamatório não esteroide (NSAID), um corticosteroide, um inibidor de MAO, um beta-bloqueador, um bloqueador dos canais de cálcio, um antiácido ou outro agente. Exemplos de segundos agentes incluem donepezil galantamina, rivastigmina, memantina, levodopa, dopamina, pramipexol, ropinirol, rotigotina, doxapram, oxazepam, quetiapina, selegilina, rasagilina, entacapona, benzatropina, triexifenidil, riluzol, diazepam, clorodiazepóxido, lorazepam, alprazolam, buspirona, gepirona, ispapirona, hidroxizina, propranolol, hidroxizina, midazolam, trifluoperazina, metilfenidato, atomoxetina, metilfenidato, pemolina, perfenazina, divalproex, ácido valproico, sertralina, fluoxetina, citalopram, escitalopram, paroxetina, fluvoxamina, trazodona, desvenlafaxina, duloxetina, venlafaxina, amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, bupropiona, nefazodona, vortioxetina, lítio, clozapina, flufenazina, haloperidol, paliperidona, loxapina, tiotixeno, pimozida, tioridazina, risperidona, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, azatioprina, metotrexato, ácido micofenólico, leflunomida, dibenzoilmetano, cilostazol, pentoxifilina, duloxetina, um canabinoide (por exemplo, nabilona), simeticona, magaldrato, sais de alumínio, sais de cálcio, sais de sódio, sais de magnésio, ácido algínico, acarbose, albiglutida, alogliptina, metformina, insulina, lisinopril, atenolol, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, rosuvastatina e semelhantes.
[0304] Os agentes ou suplementos de derivação natural também podem ser usados juntamente com um composto de Fórmula (I) ou uma composição desta para tratar uma doença neurodegenerativa, uma doença inflamatória, uma doença musculoesquelética ou uma doença metabólica. Exemplos de agentes ou suplementos de derivação natural incluem ácidos graxos de ômega-3, carnitina, citicolina, curcumina, gingko, vitamina E, vitamina B (por exemplo, vitamina B5, vitamina B6 ou vitamina B12), huperzina A, fosfatidilserina, alecrim, cafeína, melatonina, camomila, erva de São João, triptofano e semelhantes.
EXEMPLOS
[0305] A fim de que a invenção descrita neste documento possa ser mais completamente entendida, os exemplos a seguir são apresentados. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos neste pedido são oferecidos a fim de ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos fornecidos neste documento e não devem ser interpretados como limitativos quanto ao seu escopo. Protocolos Sintéticos
[0306] Os compostos fornecidos neste documento podem ser preparados a partir de matérias-primas prontamente disponíveis utilizando modificações nos protocolos de síntese específicos apresentados abaixo, que seriam devidamente conhecidos por aqueles versados na técnica. Será apreciado que, onde são dadas as condições do processo típicas ou preferenciais (ou seja, temperaturas reacionais, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.), outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que indicado de outra forma. As condições reacionais ideais podem variar com os reagentes específicos ou solventes utilizados, mas tais condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica através de procedimentos de otimização de rotina. O esquema geral relativo a métodos de produção de compostos exemplificativos da invenção é descrito adicionalmente na seção intitulada Métodos de Produção de Compostos.
[0307] Além disso, como ficará evidente para aqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir que certos grupos funcionais sejam submetidos a reações indesejáveis. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional em particular, bem como as condições adequadas para proteção e desproteção, são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, inúmeros grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, Nova York, 1991 e referências citadas neste documento. Abreviações
[0308] APCI para ionização química por pressão atmosférica; COMU para hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi) dimetilamino- morfolino-carbênio; DCI para ionização química por dessorção; DMSO para dimetilsulfóxido; ESI para ionização por eletropulverização; HATU para hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-
b]piridínio; HPLC para cromatografia líquida de alta eficiência; LC/MS para cromatografia líquida/espectrometria de massa; EM para espectro de massa; NMR para ressonância magnética nuclear; psi para libras por polegada quadrada; SFC para cromatografia com fluido supercrítico; TLC para cromatografia em camada fina; e UV para ultravioleta.
[0309] Exemplo 1: N-{4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[2.2.2]octan-1-il}-2H-1,3-benzodioxole-2- carboxamida (Composto 100)
[0310] Exemplo 1A: (4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butil
[0311] Dicloridrato de biciclo[2.2.2]octano-1,4-diamina (PharmaBlock, 200 mg, 1,43 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL). A solução foi basificada com hidróxido de sódio aquoso a 50%. Após agitação durante 15 minutos (exotermia ligeira), a mistura foi diluída com água e salmoura e extraída com diclorometano (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar a base livre na forma de um sólido branco. A base livre, o biciclo[2.2.2]octano-1,4-diamina (176 mg, 1,255 mmol), o di-terc-butil dicarbonato (274 mg, 1,255 mmol) e o tetra-hidrofurano (100 mL) foram agitados em temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etil e carbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário do título na forma de um sólido esbranquiçado (258 mg, 86% de rendimento). 1H NMR (metanol-d4) δ ppm 1,91-1,85 (m, 7H), 1,65- 1,60 (m, 2H), 1,40 (s, 12H); MS (DCI-NH3) m/z 241 (M+H)+.
[0312] Exemplo 1B: (4-(2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butil
[0313] Um balão de fundo redondo de 50 mL, equipado com uma barra de agitação magnética, foi carregado com ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético (234 mg, 1,144 mmol), o produto do Exemplo 1A (250 mg, 1,040 mmol) e hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino- morfolino-carbênio (COMU®, 535 mg, 1,248 mmol). O conteúdo do frasco foi colocado sob atmosfera de nitrogênio seco e adicionou-se N,N-dimetilformamida (4 mL) com uma seringa. A mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente enquanto N,N-diisopropiletilamina (0,545 mL, 3,12 mmol) foi adicionada gota a gota com uma seringa. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas. A mistura de reação foi diluída com água (pH = 10). Um sólido bege insolúvel foi coletado por filtração e enxaguado completamente com água. O material foi purificado por cromatografia em coluna em um Analogix® IntelliFlash™-310 (cartucho de sílica gel Isco RediSep® 40 g, 70:30 a 0:100 de heptano/acetato de etil). As frações foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o intermediário do título na forma de um sólido branco (69,5 mg, 15,65% de rendimento). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7,31 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 10,3, 2,9 Hz, 1H), 6,64 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 2.05-1,91 (m, 12H), 1,42 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+, m/z 853 (2M+H)+; MS (ESI-) m/z 425 (M-H)-.
[0314] Exemplo 1C: N-(4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida, ácido trifluoroacético
[0315] Foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL, 12,98 mmol) a uma solução do produto do Exemplo 1B (158 mg, 0,37 mmol) em diclorometano (2,0 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título (0,16 g, 0,36 mmol, 98% de rendimento). MS (ESI+) m/z 327 (M+H)+.
[0316] Exemplo 1D: N-{4-[2- (4-cloro-3-fluorofenoxi) acetamido]biciclo[2.2.2]octan-1-il}-2H-1,3-benzodioxol-2-carboxamida
[0317] Foi adicionado hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 30,4 mg, 0,08 mmol) a uma solução de ácido 1,3-benzodioxole-2-carboxílico (12,1 mg, 0,07 mmol, Matrix), o produto do Exemplo 1C (32 mg, 0,073 mmol) e trietilamina (0,051 mL, 0,36 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, filtrada através de uma frita de microfibra de vidro e purificada por HPLC preparativa [coluna YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 μm, 50 × 100 mm, taxa de fluxo de 70 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para gerar o composto do título (12 mg, 0,025 mmol, 35% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,09 (s, 1H), 7,52 – 7,44 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,93 – 6,88 (m, 2H), 6,86 – 6,78 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 4,43 (s,
2H), 1,91 (br s, 12H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
[0318] Exemplo 2: 2-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-{(3S)-4-[2-(4-cloro- 3-fluorofenóxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}acetamida (Composto 101)
[0319] Exemplo 2A: etil 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato
[0320] Uma mistura de etil 4-oxociclohexanecarboxilato (11,70 mL, 73,4 mmol), etano-1,2-diol (12,29 mL, 220 mmol), e monohidrato de ácido p- toluenossulfônico (1,397 g, 7,34 mmol) em tolueno (200 mL) foi agitada sob refluxo com um aparelho de captura Dean-Stark por 180 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com N-etil-N-isopropilpropan-2-amina e então concentrada. O resíduo foi purificado com sílica gel (0-30% de acetato de etil em heptano) para gerar outros 12,77 g do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 4H), 2,32 (tt, J = 10,4, 3,8 Hz, 1H), 1,83 – 1,71 (m, 2H), 1,66 – 1,57 (m, 1H), 1,62 – 1,38 (m, 5H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0321] Exemplo 2B: etil 8-acetil-1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxilato
[0322] A uma solução de diisopropilamina (5,19 mL, 36,4 mmol) em tetra- hidrofurano (25 mL) a 0 °C foi adicionado n-butillítio lentamente abaixo de 5 °C. Após ser agitada por 30 minutos, a solução foi arrefecida até -78 °C sob nitrogênio, e uma solução do Exemplo 2A (6,0 g, 28,0 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada lentamente, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos na mesma temperatura. Em seguida, foi adicionado lentamente cloreto de acetil (2,59 mL, 36,4 mmol) para manter a temperatura abaixo de -60 °C e a mistura foi agitada a -70 °C por 2 horas. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado com sílica gel (acetato de etil a 0-70% em heptano) para gerar 6,78 g do composto do título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,19 – 4,11 (m, 2H), 3,85 (s, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,10 – 2,01 (m, 2H), 1,90 (ddd, J = 13,9, 9,6, 4,6 Hz, 2H), 1,54 (th, J = 13,6, 4,7 Hz, 4H), 1,18 (dd, J = 7,6, 6,5 Hz, 3H).
[0323] Exemplo 2C: etil 1-acetil-4-oxociclohexano-1-carboxilato
[0324] Uma mistura do Exemplo 2B (6,5 g, 25,4 mmol) e HCl (21,13 mL, 127 mmol) em acetona (60 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar 5,46 g do composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,35 2,07 (m, 8H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0325] Exemplo 2D: ácido clorídrico de etil 4-(benzilamino)-2-oxobiciclo [2.2.2] octano-1-carboxilato
[0326] Uma mistura do exemplo 2C (9,7 g, 45,7 mmol), benzilamina (14,98 mL, 137 mmol) e ácido p-toluenossulfônico monohidratado (0,087 g, 0,457 mmol) em tolueno (100 mL) foi agitada sob refluxo com um aparelho de captura Dean- Stark durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi agitado com uma mistura de acetato de etil (50 mL) e HCl a 3 N (100 mL) por 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com mistura de acetato de etil/heptano, seco ao ar para gerar 11,3 g do composto do título como um sal de HCl. O filtrado foi neutralizado com NaOH a 6 N e extraído com acetato de etil (100 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O resíduo foi purificado com sílica-gel (0-70% de acetato de etil em heptano) para gerar outros 0,77 g do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,87 – 7,12 (m, 5H), 4,09 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,08 (dt, J = 20,7, 13,4 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 302,1 (M+H)+.
[0327] Exemplo 2E: Cloridrato de ácido 4-(benzilamino)-2- oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
[0328] Uma mistura de 2D (20,7 g, 61,3 mmol) e hidróxido de sódio aquoso a 25% (49,0 ml, 306 mmol) em metanol (200 ml) e água (200 ml) foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi acidificado com HCl a 1 N. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco ao ar para gerar 16,4 g do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,70 (s, 1H), 9,67 (s, 2H), 7,62 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 4,13 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,08 (tdq, J = 14,4, 10,8, 5,8, 5,0 Hz, 8H).
[0329] Exemplo 2F: 1-amino-4- (benzilamino) biciclo [2.2.2] octan-2-ona, ácido trifluoroacético
[0330] A uma mistura do Exemplo 2E (5,0 g, 16,14 mmol) e dicloreto de oxalil (24,21 mL, 48,4 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada N,N-
dimetilformamida (0,250 mL, 3,23 mmol) e a suspensão foi agitada a temperatura ambiente por 14 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado com éter/heptano. O precipitado foi recolhido por filtração e seco para gerar 4,99 g de cloridrato de cloreto de 4-(benzilamino)-2-oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carbonil que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. A uma mistura de azida de sódio (0,832 g, 12,80 mmol) em dioxano (10 mL) e água (10 mL) a 0 °C foi adicionada uma suspensão de cloridrato de cloreto de 4- (benzilamino)-2- oxobiciclo[2.2.2]cloreto de octano-1-carbonil bruto (0,934 g, 3,2 mmol) em dioxano (30 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Os voláteis foram removidos para gerar azida de 4-(benzilamino)-2- oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carbonil que foi suspensa com 50 mL de tolueno e aquecida a 65 °C por 2 horas para converter no isocianato correspondente. Em seguida, foi adicionado HCl de 3 N (40 mL) com cuidado e a mistura foi agitada a 100 °C por 3 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi agitado com metanol e os sais inorgânicos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por HPLC (0~60% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água na coluna Phenomenex® C18 10 µm (250 mm × 50 mm) a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto) para gerar 550 mg do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,47 (s, 2H), 8,59 (s, 3H), 7,55 – 7,39 (m, 5H), 4,18 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,28 – 2,09 (m, 6H), 1,96 (td, J = 12,6, 12,0, 7,0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 245,1 (M+H)+.
[0331] Exemplo 2G: N-[4-(benzilamino)-2-oxobiciclo[2.2.2]octan-1-il]-2-(4- cloro-3-fluorofenoxi)acetamida
[0332] Uma mistura do Exemplo 2F (0,66 g, 0,699 mmol), ácido 2-(4-cloro- 3-fluorofenoxi)acético (0,179 g, 0,873 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,610 mL, 3,49 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL) foi tratado com hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo [4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (V) (0,398 g, 1,048 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura da reação foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC (15~100% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água na coluna Phenomenex® C18 10 µm (250 mm × 50 mm) a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto) para gerar 0,34 g do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,23
(d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,55 – 7,39 (m, 6H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,17 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 2,50 – 2,36 (m, 2H), 2,23 – 2,09 (m, 2H), 2,13 – 1,95 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 431,2 (M+H)+.
[0333] Exemplo 2H: N-(4-amino-2-oxobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida, ácido trifluoroacético
[0334] A uma mistura de Pd(OH)2 (2,7 g, 3,85 mmol) em tetra-hidrofurano (500 mL) foi adicionado o Exemplo 2G (10 g, 22,05 mmol) sob árgon em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 7,5 horas sob H 2 a 50 psi. Foi adicionado metanol (1000 mL) e a mistura foi filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. O resíduo de filtro foi lavado com metanol (1000 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (10-80% de acetonitrila em ácido trifluoroacético/água a 0,075% por 30 minutos em uma coluna Phenomenex® Luna®-C18 de 250 mm × 80 mm a 10 µm a uma taxa de fluxo de 80 mL/minuto) para gerar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,49 (s, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 11,3, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,38 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 8,3 Hz, 6H).
[0335] Exemplo 2I: Cloridrato de N-(4-amino-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1- il)-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida
[0336] Uma mistura do Exemplo 2H (7g, 15,39 mmol) e NaBH4 (0,582 g, 15,39 mmol) numa mistura de metanol (200 mL) e cloreto de metileno (200 mL) foi agitada a 20 °C por 12 horas. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila a 5~100% em água com HCl a 0,05% numa coluna SNAP C18 (20-35, 800 g) a uma taxa de fluxo de 200 mL/minuto) para fornecer o composto do título (5,0 g, 83%); MS (ESI+) m/z 343,1 (M+H)+.
[0337] Exemplo 2J: Cloridrato de N-[(2S)-4-amino-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il]-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida
[0338] O composto do título foi isolado por SFC preparativa quiral do Exemplo 2I, como o primeiro pico eluído da coluna. A quiralidade do seu enantiômero (o 2º pico eluído da coluna) foi confirmada por cristalografia de raios- X. A SFC preparativa (Cromatografia de Fluido Supercrítico) foi realizada num sistema de SFC preparativa Thar 200 (SFC-5) utilizando uma coluna Chiralpak®
IC-H, 250x30 mm I.D., 5 µm. A coluna foi aquecida a 38 °C e o regulador de contrapressão foi ajustado para manter 100 bar. A fase móvel A era CO 2 e B era isopropanol (hidróxido de amônio a 0,1%). O eluente foi mantido isocraticamente a 40% da fase móvel B a uma taxa de fluxo de 75 mL/minuto. A coleta de frações foi acionada pelo tempo com o comprimento de onda do monitor UV ajustado em 220 nm. MS (ESI+) m/z 343,1 (M+H)+.
[0339] Exemplo 2K: (S)-2-cloro-N-(4-(2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido)- 3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida
[0340] Uma mistura do Exemplo 2J (1000 mg, 2,92 mmol), ácido 2- cloroacético (317 mg, 3,35 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,783 mL, 10,21 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi tratada com hexafluorofosfato(V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (1387 mg, 3,65 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm de coluna 100Å AXIA™ (250 mm × 50 mm). Um gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado ao longo de 25 minutos, a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto) para gerar 780 mg do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,79 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,89 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,10 (dt, J = 8,8, 3,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,30 (ddd, J = 12,6, 9,4, 2,4 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 12,3, 10,4, 5,0 Hz, 1H), 2,01 – 1,75 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 419,0 (M+H)+.
[0341] Exemplo 2L: 2-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-N-{(3S)-4-[2-(4- cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-3 -hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}acetamida
[0342] Uma mistura do Exemplo 2K (50,0 mg, 0,119 mmol) em acetona (1,0 mL) foi tratada com carbonato de potássio (33,0 mg, 0,239 mmol), 5-cloroindolina (36,6 mg, 0,239 mmol) e iodeto de potássio (1,386 mg, 8,35 µmol) e a mistura foi agitada a 140 °C por 45 minutos no reator de microondas Biotage® Initiator (0-450 W). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 µm de coluna 100Å AXIA™ (250 mm × 50 mm). Um gradiente de 30-100% de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado ao longo de 25 minutos, a uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto) para gerar 31 mg do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48
(t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9,0, 3,0, 1,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,06 - 3,94 (m, 1H), 3,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,25 (ddd, J = 12,4, 9,4, 2,4 Hz, 1H), 2,05 (ddd, J = 12,2, 10,3, 5,0 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,75 (ddt, J = 13,2, 10,3, 3,2 Hz, 5H); MS (ESI+) m/z 536,4 (M+H)+.
[0343] Exemplo 3: (2R)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-2- carboxamida (Composto 102)
[0344] O exemplo 14 foi purificado mediante SFC (cromatografia com fluido supercrítico) quiral preparativa usando uma coluna (S,S) Whelk-O®1 (20 x 250 mm, 5 micra) eluída com 30% CH3OH em CO2 a 28 C com uma taxa de fluxo de CO2 de 56 mL/minuto, taxa de fluxo de CH3OH de 24 mL/minuto, pressão da frente de 179 bar, e contrapressão de 100 bar para gerar o composto do título (segundo enantiômero eluído, 0,016 g, 0,032 mmol, 40% de rendimento). A estereoquímica absoluta deste composto do título foi arbitrariamente atribuída. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,92 – 6,82 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,42 (dd, J = 7,4, 2,9 Hz, 1H), 3,23 – 3,10 (m, 2H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
[0345] Exemplo 4: (2S)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-2- carboxamida (Composto 103)
[0346] O exemplo 14 foi purificado mediante SFC (cromatografia com fluido supercrítico) quiral preparativa usando uma coluna (S,S) Whelk-O®1 (20 x 250 mm, 5 micra) eluída com 30% CH3OH em CO2 a 28 C com uma taxa de fluxo de CO2 de 56 mL/minuto, taxa de fluxo de CH3OH de 24 mL/minuto, pressão da frente de 179 bar, e contrapressão de 100 bar para gerar o composto do título (primeiro enantiômero eluído, 0,015 g, 0,031 mmol, 39% de rendimento). A estereoquímica absoluta deste composto do título foi arbitrariamente atribuída. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,92 – 6,82 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,42 (dd, J = 7,4, 2,9
Hz, 1H), 3,23 – 3,10 (m, 2H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
[0347] Exemplo 5: (2S)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazina-2-carboxamida (Composto 104)
[0348] O exemplo 13D foi purificado mediante SFC (cromatografia com fluido supercrítico) quiral preparativa usando uma coluna (S,S) Whelk-O®1 (20 x 250 mm, 5 micra) eluída com 44% CH3OH em CO2 a 33 C com uma taxa de fluxo de CO2 de 40 mL/minuto, taxa de fluxo de CH3OH de 32 mL/minuto, pressão da frente de 192 bar, e contrapressão de 100 bar para gerar o composto do título (primeiro enantiômero eluído da coluna, 0,0082 g, 0,017 mmol, 43% de rendimento). A estereoquímica absoluta deste composto do título foi arbitrariamente atribuída. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 7,3, 3,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,40 – 3,37 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 12,0, 7,4 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
[0349] Exemplo 6: (2S)-N- {(3S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-3- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2- carboxamida (Composto 105)
[0350] Uma mistura do Exemplo 2J (60,0 mg, 0,175 mmol), trietilamina (0,032 mL, 0,228 mmol), ácido (S)-6-fluorocroman-2-carboxílico (41,2 mg, 0,210 mmol) e hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 80 mg, 0,210 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) durante a noite. A mistura de reação foi suprimida com salmoura e NaHCO 3 saturado e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa realizada numa coluna Zorbax Rx-C18 (250 x 21,2 mm, tamanho de partícula de 7 µm) utilizando um gradiente de 10% a 95% de acetonitrila: ácido trifluoroacético aquoso a 0,1% ao longo de 30 minutos a uma taxa de fluxo de 18 mL/minuto para fornecer o composto do título (26,9 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 8,4, 4,5, 1,7 Hz, 2H), 6,88 – 6,79 (m, 2H), 5,07 (s, brd, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,41 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 2,84 – 2,60 (m, 2H), 2,27
(ddd, J = 12,1, 9,5, 2,1 Hz, 1H), 2,13 – 2,00 (m, 2H), 1,99 – 1,71 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 521,2 (M+H)+.
[0351] Exemplo 7: (2R)-N- {(3S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-3- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-6-fluoro- 3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2- carboxamida (Composto 106)
[0352] Os procedimentos descritos no Exemplo 6, substituindo o ácido (R)- 6-fluorocroman-2-carboxílico pelo ácido (S)-6-fluorocroman-2-carboxílico, geraram o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,96 – 6,88 (m, 2H), 6,88 – 6,78 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,45 – 4,38 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 9,7, 3,1 Hz, 1H), 2,84 – 2,58 (m, 2H), 2,28 (ddd, J = 12,3, 9,5, 2,3 Hz, 1H), 2,06 (dtq, J = 7,8, 5,8, 3,4, 2,3 Hz, 2H), 1,98 – 1,67 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 521,2 (M+H)+.
[0353] Exemplo 86-cloro-N-{(3S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-3- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-2- carboxamida (Composto 107)
[0354] Exemplo 8A: 6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazina-2- carboxilato de etila
[0355] Uma mistura de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2- carboxilato de etila (0,450 g, 1,862 mmol), carbonato de potássio (0,772 g, 5,59 mmol) e iodometano (0,349 mL, 5,59 mmol) em acetona (4 mL) foi aquecido sob refluxo em um frasco tampado durante a noite. Foi adicionado mais iodometano (0,349 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 5 horas. Após arrefecimento, o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi tratado com água e extraído com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado numa coluna de 40 g utilizando um sistema de flash Biotage® Isolera™ One eluído com heptanos/acetato de etila (9:1 a 8:2) para fornecer o composto do título (0,308 g, 65%). MS (ESI+) m/z 256,1 (M+H)+.
[0356] Exemplo 8B: ácido 6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico
[0357] Uma solução do Exemplo 8A (0,300 g, 1,173 mmol) em tetra- hidrofurano (3 mL) e metanol (2 mL) foi tratada com uma solução de hidróxido de lítio (0,084 g, 3,52 mmol) em água (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada. O concentrado foi dissolvido em água e acidificado com ácido cítrico a 5% até pH = 4. O precipitado foi coletado por filtração, enxaguado com água e seco em uma estufa a vácuo para fornecer o composto do título (0,171 g, 64%). MS (ESI+) m/z 228,2 (M+H)+.
[0358] Exemplo 8C: 6-cloro-N-{(3S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]- 3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-4-metil- 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-2- carboxamida
[0359] Uma mistura do Exemplo 2J (110,0 mg, 0,321 mmol), trietilamina (0,058 mL, 0,417 mmol), Exemplo 8B (88 mg, 0,385 mmol) e hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 146 mg, 0,385 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi agitada por 5 horas. A mistura de reação foi suprimida com salmoura e NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O concentrado foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,5 mL) e metanol (1,2 mL) e depois tratado com uma solução de hidróxido de lítio (11,53 mg, 0,481 mmol) em água (1 mL). A mistura foi agitada por 2 horas, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (ver protocolo no Exemplo 6) para fornecer o composto do título (49,2 mg, 28%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 – 7,22 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,86 – 6,73 (m, 2H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,54 (ddd, J = 7,4, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,04 (dt, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 3,39 – 3,33 (m, 1H), 3,16 (ddd, J = 12,4, 7,1, 1,3 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,32 – 2,17 (m, 1H), 2,12 – 2,01 (m, 1H), 1,96 – 1,71 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 552,1 (M+H)+.
[0360] Exemplo 9: N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-6,7-difluoro-3,4-diidro-2H-1,4- benzodioxina-2-carboxamida (Composto 108)
[0361] Exemplo 9A: 6,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2- carboxilato de etila
[0362] A uma solução de 2-amino-4,5-difluorofenol (1,0 g, 6,9 mmol) em acetona (14 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,67 g, 19,3 mmol), seguido por 2,3-dibromopropanoato de etila (1,1 mL, 7,6 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 16 horas, concentrada, filtrada e concentrada para gerar o intermediário do título (1,5 g, 6,0 mmol, 87% de rendimento) sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 244 (M+H)+.
[0363] Exemplo 9B: ácido 6,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina- 2-carboxílico
[0364] A uma solução do produto do Exemplo 9A (1,45 g, 5,98 mmol) em uma solução de tetra-hidrofurano (3 mL): H2O (3 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,039 g, 0,98 mmol). A mistura de reação foi agitada por 17 horas e depois concentrada. O resíduo foi diluído com H2O (3 mL), acidificado com HCl 1N a 0 C e extraído com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o intermediário do título (1,0 g, 4,65 mmol, 78% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,83 (dd, J = 11,7, 7,8 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 12,2, 8,2 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 4,0, 3,3 Hz, 1H), 3,44 – 3,34 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 216 (M+H)+.
[0365] Exemplo 9C: N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-6,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazina-2-carboxamida
[0366] A uma mistura do produto do Exemplo 23B (0,10 g, 0,35 mmol) e do produto do Exemplo 9B (0,079 g, 0,37 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,2 mL, 1,4 mmol) seguida por hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 0,15 g, 0,39 mmol). Esta mistura de reação foi deixada a agitar em temperatura ambiente por 24 horas. Em seguida, a mistura de reação foi particionada entre NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e acetato de etila (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 10 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para gerar o composto do título (0,015 g, 0,031 mmol, 9% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,70 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz,
1H), 6,92 –6,76 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 12,2, 8,1 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,43 (dd, J = 7,2, 2,9 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
[0367] Exemplo 10: N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazina-2-carboxamida (Composto 109)
[0368] A uma mistura do produto do Exemplo 23B (0,15 g, 0,53 mmol) e ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico (0,11 g, 0,55 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,3 mL, 2 mmol) seguida de hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b] piridínio (HATU, 0,22 g, 0,58 mmol). Esta mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, a mistura de reação foi particionada entre NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e acetato de etila (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 10 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para gerar o composto do título (0,20 g, 0,43 mmol, 82% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10,84 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 – 7,02 (m, 1H), 6,97 – 6,83 (m, 5H), 5,00 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 460 (M+H)+.
[0369] Exemplo 11: N-{(3S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-3- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 110)
[0370] Os procedimentos descritos no Exemplo 8C que substituem o ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico pelo Exemplo 8B, geraram o composto do título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,39 – 4,32 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 11,9, 2,9 Hz, 1H), 3,19 – 3,10 (m, 1H), 2,27
(dddd, J = 12,1, 9,3, 5,0, 2,4 Hz, 1H), 2,06 (ddd, J = 12,3, 10,1, 5,6 Hz, 1H), 1,96 – 1,67 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 504,1 (M+H)+.
[0371] Exemplo 12: N-{(3S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-3- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-2- carboxamida (Composto 111)
[0372] Os procedimentos descritos no Exemplo 8C que substituem o ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico pelo Exemplo 8B geraram o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,85 – 6,76 (m, 3H), 6,70 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,61 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 7,7, 2,7 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 11,8, 2,9 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 11,8, 7,6 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,27 (ddt, J = 12,4, 9,4, 2,9 Hz, 1H), 2,07 (td, J = 11,7, 5,0 Hz, 1H), 1,97 – 1,69 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 518,3 (M+H)+.
[0373] Exemplo 13: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazina-2-carboxamida (Composto 112)
[0374] Exemplo 13A: 6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2- carboxilato de etila
[0375] A uma solução de 2-amino-4-clorofenol (2,00 g, 13,9 mmol) em acetona (77 mL) foi adicionado carbonato de potássio (5,39 g, 39,0 mmol) seguido por 2,3-dibromopropanoato de etila (2,2 mL, 15 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 16 horas fornecendo o intermediário do título sem isolamento. MS (ESI+) m/z 283 (M+CH3CN)+.
[0376] Exemplo 13B: 6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2- carboxilato de etila
[0377] À mistura de reação do Exemplo 13A foi adicionado iodometano (3 mL, 49 mmol) e carbonato de potássio adicional (1,00 g, 6,97 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 5 horas e depois foi agitada em temperatura ambiente por 4 dias, resultando em conversão incompleta. A mistura de reação foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 50 × 100 mm, taxa de fluxo de 90 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso,
ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para gerar o intermediário do título (1 g, 4 mmol, 28% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 4,0, 3,2 Hz, 1H), 4,25 – 4,06 (m, 2H), 3,52 – 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 256 (M+H)+.
[0378] Exemplo 13C: ácido 6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico
[0379] A uma solução do produto do Exemplo 13B (0,10 g, 0,39 mmol) em uma solução de tetra-hidrofurano (1 mL): H2O (1 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,039 g, 0,98 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 dias e depois foi concentrada. O resíduo foi diluído com H2O (3 mL), acidificado com HCl 1N a 0 C e extraído com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o intermediário do título (0,078 g, 0,34 mmol, 88% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,24 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 226 (M-H)+.
[0380] Exemplo 13D: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazina-2-carboxamida
[0381] A uma mistura do produto do Exemplo 23B (0,030 g, 0,11 mmol) e do produto do Exemplo 13C (0,025 g, 0,11 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,6 mL) foi adicionada trietilamina (0,06 mL, 0,4 mmol) seguida por hexafluorofosfato de 3- óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 0,044 g, 0,12 mmol). Esta mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 5,5 horas. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com NaHCO 3 aquoso saturado (20 mL) e acetato de etila (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para gerar o composto do título (0,035 g, 0,071 mmol, 67% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 7,3, 3,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,40 - 3,37 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 12,0, 7,4 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
[0382] Exemplo 14: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-2- carboxamida (Composto 113)
[0383] A uma mistura do Exemplo 23B (0,070 g, 0,25 mmol) e ácido 6-cloro- 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico (0,055 g, 0,26 mmol) em N,N- dimetilformamida (1,4 mL) foi adicionada trietilamina (0,14 mL, 0,98 mmol) seguida de hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b] piridínio (HATU, 0,10 g, 0,27 mmol). Esta mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida, a mistura de reação foi particionada entre NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e acetato de etila (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 × 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para gerar o composto do título (0,075 g, 0,16 mmol, 64% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,92 6,82 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,42 (dd, J = 7,4, 2,9 Hz, 1H), 3,23 – 3,10 (m, 2H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
[0384] Exemplo 15: 6-cloro-N-{(3S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]- 3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 114)
[0385] As metodologias descritas no Exemplo 8C que substituem o ácido 6- cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico pelo Exemplo 8B, geraram o composto do título. 1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ ppm 7,40 – 7,33 (m, 1H),
6,92 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 6,84 – 6,75 (m, 2H), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,41 (dt, J = 7,2, 3,0 Hz, 1H), 4,31 – 4,19 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 12,0, 7,4 Hz, 1H), 2,54 – 2,40 (m, 1H), 2,20 – 1,80 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 538,3 (M+H)+.
[0386] Exemplo 16: (2R)-6-cloro-N-{(3S)-4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-2,3-dihidro-1,4- benzodioxina-2-carboxamida (Composto 115)
[0387] As metodologias descritas no Exemplo 6 que substituem o ácido (R) -6-cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico pelo ácido (S)-6- fluorocroman-2-carboxílico geraram o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52-7,45 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 7,01 – 6,94 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 6,1, 2,7 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,7 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 11,6, 6,1 Hz, 1H), 4,04 (dt, J = 8,6, 3,6 Hz, 1H), 2,25 (ddd, J = 12,4, 9,4, 2,4 Hz, 1H), 2,06 (ddd, J = 12,2, 10,1, 5,1 Hz, 1H), 1,97 – 1,66 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 539,2 (M+H)+.
[0388] Exemplo 17: (2R)-6-cloro-N-{(3S)-4-[2-(3,4-diclorofenoxi)acetamido]- 3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il} -2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-2-carboxamida (Composto 116)
[0389] Exemplo 17A: N-[(2S)-4-amino-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il]-2- (3,4-diclorofenoxi)acetamida
[0390] O composto do título foi sintetizado usando as metodologias descritas nos Exemplos 2A-J substituindo o ácido 2-(3,4-diclorofenoxi)acético pelo ácido 2- (4-cloro-3-fluorofenoxi)acético no Exemplo 2G. MS (ESI+) m/z 359,0 (M+H)+.
[0391] Exemplo 17B: (2R)-6-cloro-N-{(3S)-4-[2-(3,4- diclorofenoxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-2, 3-dihidro-1,4- benzodioxina-2-carboxamida
[0392] As metodologias descritas no Exemplo 6 que substituem o Exemplo 17A e o ácido (R)-6-cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico pelo Exemplo 2J e o ácido (S)-6-fluorocroman-2-carboxílico geraram, respectivamente, o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 – 7,20 (m, 2H), 7,01 – 6,92 (m, 3H), 6,90 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 6,1, 2,7 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,33 (dd, J = 11,6, 2,6 Hz,
1H), 4,15 (dd, J = 11,6, 6,1 Hz, 1H), 4,03 (dt, J = 8,7, 3,7 Hz, 1H), 2,25 (ddd, J = 12,5, 9,5, 2,3 Hz, 1H), 2,06 (ddd, J = 12,3, 10,2, 5,0 Hz, 1H), 1,94 – 1,73 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 555,2 (M+H)+.
[0393] Exemplo 18: 6,7-dicloro-N-{3-[2- (3,4- difluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-2- carboxamida (Composto 117)
[0394] Exemplo 18A: 6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-2- carboxilato de etil
[0395] Uma mistura de 4,5-diclorobenzeno-1,2-diol (0,806 g, 4,5 mmol) foi submetida a refluxo com 2,3-dibromopropanoato de etila (1,170 g, 4,50 mmol) em acetona (10 mL) com carbonato de potássio (0,933 g, 6,75 mmol) por 7 horas. A mistura de reação foi concentrada e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com água (30 mL x 2), seca sobre Na 2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (40 g) eluído com heptano e acetato de etila (5 a 20%) para gerar o intermediário do título (0,93 g, 75% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,30 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,28 (t, J = 3 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
[0396] Exemplo 18B: ácido 6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-2- carboxílico
[0397] Ao Exemplo 18A (910 mg, 3,28 mmol) em CH3OH (20 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio a 4 N (8210 µL, 32,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada e acidificada com solução aquosa de HCl a 1 N para pH~6. O sólido resultante foi coletado por filtração e seco para gerar o intermediário do título como um sólido (755 mg, 91% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,28 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,17 (t, J = 3 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 247 (M-H)-.
[0398] Exemplo 18C: (3-(6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-2- carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butil
[0399] A uma mistura do Exemplo 18B (249 mg, 1), hexafluorofosfato de 3- óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 418 mg, 1,100 mmol) e (3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butil (198 mg, 1,000 mmol) foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (258 mg, 2,000 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos e depois foi adicionada água (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (30 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar o intermediário do título como um sólido (0,43 g, 100% de rendimento) que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,80 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,80 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,38 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+.
[0400] Exemplo 18D: N-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-6,7-dicloro-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxamida, ácido trifluoroacético
[0401] A (3-(6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-2- carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butil (425 mg, 0,990 mmol) em diclorometano (12 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diretamente purificado por HPLC preparativa [Coluna Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 50 x 100 mm, taxa de fluxo 90 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético)] para gerar o intermediário do título (295 mg, 67% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,98 (s, 1H), 8,72 (s, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,87 (dd, J = 5, 4 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H), 2,24 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 329 (M+H)+.
[0402] Exemplo 18E: 6,7-dicloro-N-{3-[2-(3,4- difluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-2- carboxamida
[0403] A uma mistura do Exemplo 18D (31,0 mg, 0,070 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio (HATU, 26,6 mg, 0,070 mmol) e ácido 2-(3,4-difluorofenoxi)acético (13,17 mg, 0,07 mmol) foi adicionado N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (45,2 mg, 0,350 mmol) em N,N-dimetilformamida ( 1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos, em seguida foi adicionada água (0,02 mL) e a mistura foi purificada diretamente por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 50 × 100 mm, taxa de fluxo de 90 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético)] para gerar o intermediário do título (25 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,83 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,36 (q, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,82 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 2,25 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-.
[0404] Exemplo 19: N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-6,7-difluoro-2,3-diidro-1,4- benzodioxina-2-carboxamida (Composto 118)
[0405] Exemplo 19A: 6,7-difluoro-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2- carboxilato de etil
[0406] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 18A, substituindo 4,5-difluorobenzeno-1,2-diol por 4,5-diclorobenzeno-1,2-diol deram o composto de título (140 mg, 21% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,16 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 3 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 262 (M+NH4)+.
[0407] Exemplo 19B: ácido 6,7-difluoro-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2- carboxílico
[0408] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 18B substituindo o Exemplo 19A pelo Exemplo 18A deram o composto do título (125 mg, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,95 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 215 (M-H)-.
[0409] Exemplo 19C: N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-6,7-difluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-2-carboxamida
[0410] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 23C substituindo o Exemplo 19B por ácido 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-2- carboxílico deram o composto do título (120 mg, 59% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,79 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,82 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,29 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+.
[0411] Exemplo 20: (2R)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3-
fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-2- carboxamida (Composto 119)
[0412] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 23C substituindo o ácido (R)-6-cloro-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico por 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico deu o composto do título (43 mg, 81% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8, 1H), 7,07 (dd, J = 9, 3, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 6,85 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,35 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
[0413] Exemplo 21: (2R)-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopirano-2-carboxamida (Composto 120)
[0414] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 23C substituindo o ácido (R)-6-fluoro-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico por 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico deu o composto do título (44mg, 86% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8 Hz,, 1H), 7,06 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,85 - 6,95 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 4,43 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,13 (m, 1H), 1,82 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+.
[0415] Exemplo 22: (2S)-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopirano-2-carboxamida (Composto 121)
[0416] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 23C substituindo ácido (S)-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico por ácido 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico rendendo o composto do título (42 mg, 91% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8 Hz,, 1H), 7,06 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,85 - 6,95 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 4,43 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,13 (m, 1H), 1,82 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+.
[0417] Exemplo 23: N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-2- carboxamida (Composto 122)
[0418] Exemplo 23A: (3-(2-(4-cloro-3-
fluorofenoxi)acetamido)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butil
[0419] A uma solução de ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético (Aldlab Chemicals, 2,01 g, 9,84 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) foi adicionada N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,96 mL, 22,7 mmol), seguido por 2-(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-hexafluorofosfato de tetrametilisourônio (V) (3,02 g, 7,94 mmol). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos e depois terc-butil (3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato (PharmaBlock, 1,5 g, 7,57 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada a agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e depois lavado com CH2Cl2 (25 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 5 mL), e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 10% de acetato de etil/heptanos para 80% de acetato de etil/heptanos) para gerar o composto de título (2,65 g, 6,89 mmol, 91% de rendimento). MS (ESI+) m/z 402 (M+NH4)+.
[0420] Exemplo 23B: N-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida
[0421] A uma solução do Exemplo 23A (9 g, 23,39 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (30 mL, 389 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (300 mL). A fase aquosa foi ajustada para pH=8 com NaHCO3 e extraída com diclorometano (4 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 6 g (90%) do composto do título. MS (APCI) m/z 285 (M+H)+.
[0422] Exemplo 23C: N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-2- carboxamida
[0423] Para uma solução de Exemplo 23B (40 mg, 0,140 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,8 mL) foram adicionadas ácido 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina- 2-carboxílico (27,8 mg, 0,155 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 58,8 mg, 0,155 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,074 mL, 0,421 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge™ C18 5 μm OBD™, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,1% ácido trifluoroacético em água)] para dar o composto do título. (45 mg, 0,101 mmol, 71,7% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,78 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 4H), 4,67 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,31 (dd, J = 11,6, 2,7 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11,6, 6,5 Hz, 1H), 2,24 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 464 (M+NH4)+.
[0424] Exemplo 24: N-{(2R)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il} -2,3-diidro-1,4-benzodioxina-2-carboxamida (Composto 123)
[0425] Exemplo 24A: 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-N-(4-amino-3- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida
[0426] O composto do título foi isolado por SFC (cromatografia com fluido supercrítico) preparativa quiral do Exemplo 30E à medida que o primeiro pico foi eluído da coluna, seguido de purificação por HPLC de fase reversa para gerar o composto do título como um sal de ácido trifluoroacético. A SFC preparativa (cromatografia com fluido supercrítico) foi realizada em um sistema SFC (SFC-5) preparativo Thar 200 usando um Chiralpak® IC, 300 x 5 0 mm I.D., coluna de 10 µm. A coluna foi aquecida a 38 °C e o regulador de contrapressão foi ajustado para manter 100 bar. A fase móvel A é CO2 e B é isopropanol (hidróxido de amônio a 0,1%). A cromatografia foi realizada isocraticamente a 45% da fase móvel B a uma taxa de fluxo de 200 mL/minuto. A coleta de frações foi acionada pelo tempo com o comprimento de onda do monitor UV ajustado em 220 nm. A HPLC preparativa foi realizada num sistema de HPLC semi-preparativa Gilson 281 utilizando uma coluna Phenomenex® Luna® C18 (2) 10 µm 100Å AXIA™ (250 mm × 80 mm). Foi utilizado um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,075% em água (B), a uma taxa de fluxo de 80 mL/minuto. Foi utilizado um gradiente linear de cerca de 30% de A a cerca de 100% de A durante cerca de 30 minutos. O método de detecção foi UV com comprimento de onda de 220 nM e 254 nM. 1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7,36 (t, J=8,77 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=10,74, 2,85 Hz, 1H), 6,79 (br d, J=9,21 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,94 (br d, J=8,33 Hz, 1H), 2,55 (br t, J=12,50 Hz, 1H), 2,35 – 1,84 (m, 8H), 1,83 – 1,58 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 343,0
(M+H)+.
[0427] Exemplo 24B: N-{(2R)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-2-carboxamida
[0428] Para uma solução do exemplo o a solution of Example 24A (64 mg, 0,140 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,8 mL) foi adicionado ácido 2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxine-2-carboxílico (27,8 mg, 0,154 mmol), 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oxid hexafluorofosfato (HATU, 58,6 mg, 0,154 mmol), e N.N-diisopropiletilamina (0,073 mL, 0,420 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge™ C18 5 μm OBD™, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,1% de ácido trifluoroacético em água)] para dar o composto do título. (25 mg, 0,05 mmol, rendimento de 35,3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,47 (s, 1H), 7,44 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 1H), 6,86 - 6,79 (m, 3H), 6,77 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,65 (dt, J = 6,5, 3,1 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,29 (dt, J = 11,5, 3,0 Hz, 1H), 4,09 (ddd, J = 11,6, 6,6, 3,3 Hz, 1H), 3,92 (ddd, J = 39,3, 9,5, 3,2 Hz, 1H), 2,24 (tdd, J = 12,3, 9,5, 2,5 Hz, 1H), 2,13 (ddt, J = 17,7, 7,6, 3,0 Hz, 1H), 1,95 - 1,64 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
[0429] Exemplo 25: (2R)-N-3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-2- carboxamida (Composto 124)
[0430] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 23C substituindo o ácido (R)-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico por 2,3- diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico deu o composto do título (41mg, 90% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,79 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 4H), 4,69 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,32 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+.
[0431] Exemplo 26: (2S)-N-3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-2- carboxamida (Composto 125)
[0432] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 23C substituindo o ácido (S)-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico por 2,3- diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico rendeu o composto do título (42 mg, 91% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,79 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 4H), 4,69 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,32 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+.
[0433] Exemplo 27: (2R)-N-{(2S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-2-carboxamida (Composto 126)
[0434] Exemplo 27A: N-[(3S)-4-amino-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il]-2-(4- cloro-3-fluorofenoxi)acetamida
[0435] O composto do título foi isolado por SFC preparativa quiral do Exemplo 30E à medida que o segundo pico foi eluído da coluna, seguido de purificação por HPLC de fase reversa para gerar o composto do título como um sal de ácido trifluoroacético. A SFC preparativa (Cromatografia de Fluido Supercrico) foi realizada num sistema Thar 200 SFC preparativo (SFC-5) utilizando uma coluna Chiralpak® IC, 300 x 5 0 mm I.D., 10 µm. A coluna estava a 38 °C e o regulador de contrapressão foi ajustado para manter 100 bar. A fase móvel A é CO2 e B é isopropanol (hidróxido de amônio a 0,1%). A cromatografia foi realizada isocraticamente a 45% da fase móvel B a uma taxa de fluxo de 200 mL/minuto. A coleta de frações foi acionada pelo tempo com o comprimento de onda do monitor UV ajustado em 220 nm. A HPLC preparativa foi realizada num sistema de HPLC semi-preparativa Gilson 281 utilizando uma coluna Phenomenex® Luna® C18 (2) 10 µm 100Å AXIA™ (250 mm × 80 mm). Foi utilizado um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,075% em água (B), a uma taxa de fluxo de 80 mL/minuto. Foi utilizado um gradiente linear de cerca de 30% de A a cerca de 100% de A durante cerca de 30 minutos. O método de detecção foi UV com comprimentos de onda de 220 nM e 254 nM. 1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7,36 (t, J=8,77 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=10,74, 2,85 Hz, 1H), 6,79 (br d, J=9,21 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,94 (br d, J=8,33 Hz, 1H), 2,55 (br t, J=12,50 Hz, 1H), 2,35 – 1,84 (m, 8H), 1,83 – 1,58 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 343,0 (M+H)+.
[0436] Exemplo 27B: (2R)-N-{(2S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-
2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-2-carboxamida
[0437] Para uma mistura de Exemplo 27A (45,7 mg, 0,1 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridinio (HATU, 41,8 mg, 0,110 mmol) e ácido (R)-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina- 2-carboxílico (18,02 mg, 0,100 mmol) foi adicionado N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (78 mg, 0,600 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,9 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi purificada por HPLC preparativa [coluna Waters XBridge™ C18 5 μm OBD™, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,1% ácido trifluoroacético em água)] para dar o composto do título. (34 mg, 0,067 mmol, 67% de rendimento)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,51 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6.80-6,90 (m, 4H), 4,69 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,34 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,72 - 1,95 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+.
[0438] Exemplo 28: (2S)-N-{(2S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-2-carboxamida (Composto 127)
[0439] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 27 substituindo o ácido (S)-2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico por ácido (R)- 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico rendeu o composto do título (32 mg, 60% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,51 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6.80-6,90 (m, 4H), 4,69 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,34 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 1,70 - 1,95 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+.
[0440] Exemplo 29: (2R)-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-2,3-diidro-1H-indola-2- carboxamida (Composto 128)
[0441] O produto de Exemplo 23B foi processado como no Exemplo 23C substituindo ácido (2R)-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico por ácido 2,3- diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílica para render o composto do título. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6-D2O) δ ppm 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 – 7,00 (m, 2H), 6,97
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 – 6,83 (m, 1H), 6,68 – 6,57 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,16 (dd, J = 10,5, 7,8 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 16,3, 10,5 Hz, 1H), 2,98 – 2,85 (m, 1H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+
[0442] Exemplo 30: N-{4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-2,3-diidro-1-benzofuran-2-carboxamida (Composto 129)
[0443] Exemplo 30A: etil 4-amino-2-oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato, ácido clorídrico
[0444] A uma mistura do Exemplo 2D (11,2 g, 33,2 mmol) em tetra- hidrofurano (110 mL) num garrafa de pressão de 250 mL foi adicionado Pd(OH) 2/C a 20%, úmido (2,2 g, 1,598 mmol), e a mistura reação foi agitada a 50 °C sob 50 psi de hidrogênio por 22 horas. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração e lavados com metanol (1 L). O filtrado e a lavagem foram concentrados para dar 7,9 g do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (s, 3H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,17 – 2,05 (m, 2H), 2,04 – 1,78 (m, 6H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0445] Exemplo 30B: etil 4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2- oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
[0446] A uma suspensão do Exemplo 30A (7,8 g, 31,5 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (22,00 mL, 126 mmol) e ácido 2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acético (7,41 g, 36,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 mL), 2-(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio hexafluorofosfato (V) (14,97 g, 39,4 mmol) foram adicionados e a solução castanha resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Foi adicionada água e a mistura foi agitada por 15 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar para dar 12,1 g do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,87 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,01 – 1,84 (m, 6H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 398,0 (M+H)+.
[0447] Exemplo 30C: Ácido 4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2- oxobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
[0448] Uma suspensão do Exemplo 30B (11,37 g, 28,6 mmol) e hidróxido de sódio (7,15 mL, 57,2 mmol, solução 8 M) em metanol (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi acidificado com HCl a 1 N. O precipitado foi coletado por filtração e seco em forno a vácuo para dar 9,9 g do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,49 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,83 – 6,74 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,01 – 1,81 (m, 7H); MS (ESI-) m/z 368,1 (M-H)-.
[0449] Exemplo 30D: N-(4-amino-3-oxobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamida
[0450] Uma mistura do Exemplo 30C (3,24 g, 8,76 mmol), azida de difenilfosforil (2,84 mL, 13,14 mmol) e trietilamina (3,66 mL, 26,3 mmol) em tolueno (100 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida para 150 mL de solução de HCl a 3N. A mistura foi agitada durante 16 horas para dar uma suspensão. O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila e seco ao ar para dar o composto do título (1,63 g) como um sal de HCl. O filtrado foi então basificado com bicarbonato de sódio sólido e extraído com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado em sílica gel (0-10% de metanol/diclorometano) para dar o composto do título (0,6 g) como a base livre. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,49 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,12 – 1,79 (m, 8H).
[0451] Exemplo 30E: Cloridrato de N-(4-amino-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan- 1-il)-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida
[0452] Uma mistura do Exemplo 30D (2,5 g, 6,63 mmol) e boro-hidreto de sódio (1,254 g, 33,1 mmol) numa mistura 1:1 de metanol/diclorometano (50 mL) foi agitada durante 24 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A fração orgânica foi separada, seca (MgSO 4) e concentrada. O resíduo foi então tratado com HCl a 4 N em dioxano. A suspensão foi sonicada e concentrada. O resíduo foi seco sob vácuo para render 2,82 g do composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,97 (s, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,74 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,1 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,24 (td, J = 10,8, 9,9, 5,3 Hz, 1H), 1,96 – 1,51 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 343,0 (M+H)+.
[0453] Exemplo 30F: (2R)-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-2,3-diidro-1H-indol-2 - carboxamida
[0454] Um frasco de 4 mL foi carregado com uma barra de agitação, uma solução de 500 µL do Exemplo 30E (47,74 mg, 0,13 mmol) em ácido N,N- dimetilacetamida, 2,3-diidrobenzofuran-2-carboxílico (23,11 mg, 0,14 mmol, 1,1 equivalentes), hexafluorofosfato de 3-oxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 57,4 mg, 0,15 mmol, 1,2 equivalentes) e trietilamina (53,01 µL, 0,38 mmol, 3 equivalentes). O frasco foi tapado e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi, então, concentrada até à secura e dissolvida em 1,4 mL de dimetilsulfóxido/metanol (1:1). O material bruto foi submetido à purificação por HPLC em fase reversa (coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA ™ (30 mm × 75 mm). Foi utilizado um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um taxa de fluxo de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos 10% A, 0,5-6,0 minutos gradiente linear 10-100% A, 6,0-7,0 minutos 100% A, 7,0-8,0 minutos gradiente linear 100-10% A) para obter o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,47 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 – 7,19 (m, 1H), 7,13 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,94 – 6,84 (m, 1H), 6,88 – 6,77 (m, 2H), 5,11 – 5,01 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,07 – 3,98 (m, 1H), 3,45 (dt, J = 16,2, 10,3 Hz, 1H), 3,17 (dt, J = 16,2, 8,1 Hz, 1H), 2,35 – 2,17 (m, 1H), 2,06 (s, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,91 – 1,66 (m, 7H); MS (+ESI) m/z 489,1 (M+H)+.
[0455] Exemplo 31: (7S)-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-diidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida (Composto 130)
[0456] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 23 substituindo ácido (S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-diidro-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzofuran- 7-carboxílico por ácido 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico rendeu o composto do títul. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,66 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,81 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,46 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 542 (M+NH4)+.
[0457] Exemplo 32: (7R)-N-{3-[2-(4-cloro-3-
fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-diidro-2H- furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida (Composto 131)
[0458] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 23 substituindo ácido (R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-diidro-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzofuran- 7-carboxílico por ácido 2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxina-2-carboxílico rendeu o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,66 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,81 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,46 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 542 (M+NH4)+.
[0459] Exemplo 33: N-{3-[(6,7-dicloro-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-2- carbonil)amino]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-5-(trifluorometoxi)piridina-2-carboxamida (Composto 132)
[0460] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 1D substituindo o produto do Exemplo 18D pelo produto do Exemplo 1C e ácido 5- (trifluorometoxi)piridina-2-carboxílico (Enamina) por ácido 1,3-benzodioxol-2- carboxílico deram o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,35 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,71 – 8,68 (m, 1H), 8,16 – 8,10 (m, 1H), 8,10 – 8,05 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,83 (dd, J = 5,2, 2,9 Hz, 1H), 4,38 – 4,26 (m, 2H), 2,34 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 518 (M+H)+.
[0461] Exemplo 34: N-{3-[(6,7-dicloro-2,3-diidro-1,4-benzodioxina-2- carbonil)amino]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-5-(difluorometil)pirazina-2-carboxamida (Composto 133)
[0462] As condições de reação e purificação descritas no Exemplo 18E substituindo o ácido 5-(difluorometil)pirazina-2-carboxílico pelo ácido 2-(3,4- difluorofenoxi)acético deram o composto do título (23 mg, 66% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,61 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (t, J = 56 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H), 2,35 (s, 6H); MS (ESI-) m/z 483 (M-H)-.
[0463] Exemplo 35: (2R)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-metil-3,4-diidro-2H-1,4- benzoxazina-2-carboxamida (Composto 134)
[0464] O exemplo 13D foi purificado mediante SFC quiral preparativo (cromatografia com fluido supercrítico) usando uma coluna (S,S) Whelk-O®1 (20 x
250 mm, 5 micra) eluída com 44% CH3OH em CO2 a 33 C com uma taxa de fluxo de CO2 de 40 mL/minuto, taxa de fluxo de CH3OH de 32 mL/minuto, pressão da frente de 192 bar, e contrapressão de 100 bar para render o composto do título (segundo enantiômero eluído, 0,0074 g, 0,015 mmol, 39% de rendimento). A estereoquímica absoluta do composto do título foi arbitrariamente atribuída. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 7,3, 3,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,40 – 3,37 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 12,0, 7,4 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
[0465] Exemplo 36: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(2-hidroxietil)-3,4-diidro-2H-1,4- benzoxazina-2-carboxamida (Composto 135)
[0466] A uma solução do produto do Exemplo 14 (0,030 g, 0,062 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,36 mL) foi adicionado K 2CO3 (0,017 g, 0,13 mmol) e 2- bromoetanol (0,005 mL, 0,07 mmol). A mistura de reação foi agitada à 70 C durante a noite. Então, mais K2CO3 (0,051 g, 0,39 mmol) e 2-bromoetanol (0,015 mL, 0,21 mmol) foram adicionados e a mistura de reação contínua para agitar a 70 C por 5 dias antes de resfriar a temperatura ambiente. A mistura foi, então, eluída com N,N- dimetilformamida/água (1,5 mL, 3:1) e purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, 5- 100% de gradiente de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para render o composto titular (0,008 g, 0,015 mmol, 24% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,90 – 6,82 (m, 1H), 6,82 – 6,71 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,45 (dd, J = 7,9, 2,9 Hz, 2H), 3,61 – 3,47 (m, 4H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
[0467] Exemplo 37: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(hidroxiacetil)-3,4-diidro-2H-1,4- benzoxazina-2-carboxamida (Composto 136)
[0468] Para uma solução do produto do Exemplo 59 (0,027 g, 0,050 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) foi adicionada tribrometo de boro (0,1 mL, 0,1 mmol, 1 M em
CH2Cl2) em um banho de gelo. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente no banho por 40 minutos, foi particionada entre água (1 mL) e CH2Cl2 (3 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 × 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A mistura foi, então, eluída com N,N- dimetilformamida/água (1,2 mL, 3:1) e purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, 5- 100% de gradiente de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para render o composto titular (0,014 g, 0,026 mmol, 52% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,83 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 – 6,99 (m, 3H), 6,85 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,37 – 4,21 (m, 2H), 3,96 – 3,78 (m, 2H), 2,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
[0469] Exemplo 38: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5- sulfonil)-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 137)
[0470] A uma solução do Exemplo 14 (0,030 g, 0,062 mmol) em diclorometano (0,21 mL) foi adicionada piridina (10 µL, 0,13 mmol) e cloreto de 1,2- dimetil-1H-imidazol-5-sulfonil (0,018 g, 0,094 mmol). Deixou-se essa mistura agitar a 50 °C durante a noite e depois foi concentrada. O resíduo foi diluído com N,N- dimetilformamida (1 mL) e purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge ™ C18 5 μm OBD, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5- 100% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água) rendeu o composto do título (0,036 g, 0,057 mmol, 91% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 – 7,41 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,09 – 6,99 (m, 2H), 6,82 (ddd, J = 8,9, 3,0, 1,2 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,21 – 4,10 (m, 2H), 3,58 (s, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 638 (M+H)+.
[0471] Exemplo 39: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[(1R,2S)-2-fluorociclopropano-1- carbonil]-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 138)
[0472] A uma solução de ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico
(5,20 mg, 0,050 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado 1-cloro-N,N,2- trimetilprop-1-en-1-amina (0,01 mL, 0,1 mmol). Após 10 minutos, uma solução do Exemplo 14.(0,02 g, 0,042 mmol) foram adicionados tetraidrofurano (0,52 mL) e piridina (0,52 mL). Essa mistura de reação foi deixada a agitar a temperatura ambiente durante 2 horas e foi concentrada. O resíduo foi diluído com N,N- dimetilformamida/água (1,2 mL, 3: 1) e purificado por HPLC preparativa (coluna OBD Waters XBridge ™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, 5-100% gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água) para produzir o composto do título (0,024 g, 0,042 mmol, rendimento quantitativo). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,11 7,01 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 5,00 – 4,86 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,47 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 13,8, 4,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 2,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,07 (s, 1H), 1,63 – 1,45 (m, 1H), 1,36 – 1,21 (m, 1H).9 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,11 – 7,01 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 5,00 – 4,86 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,47 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 13,8, 4,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 2,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,63 – 1,45 (m, 1H), 1,36 – 1,21 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
[0473] Exemplo 40: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(2-etoxietanossulfonil)-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 139)
[0474] Exemplo 40A: 6-cloro-4-((2-etoxietil)sulfonil)-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxilato de etil
[0475] A uma mistura do Exemplo 13A (0,080 g, 0,33 mmol) em diclorometano (1,3 mL) foi adicionada trietilamina (0,06 mL, 0,4 mmol) e cloreto de 2-etoxietanossulfonil (0,063 g, 0,36 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, então, foi concentrada. O resíduo foi diluído com N,N-dimetilformamida (1 mL) e purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto titular (0,019 g, 0,055 mmol, 17% de rendimento). MS (ESI+) m/z 378 (M+H)+.
[0476] Exemplo 40B: ácido 6-cloro-4-((2-etoxietil)sulfonil)-3,4-diidro-2H-
benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico
[0477] As metodologias descritas no Exemplo 81B substituindo o Exemplo 40A por 81A deram o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 0.5H), 7,06 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,01 – 6,98 (m, 1H), 6,97 (s, 0.5H), 5,13 (dd, J = 5,0, 3,2 Hz, 0.5H), 5,00 (dd, J = 5,0, 3,6 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,02 – 3,93 (m, 2H), 3,90 (t, J = 4,7 Hz, 3H), 3,88 – 3,79 (m, 4H), 3,39 – 3,24 (m, 7H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[0478] Exemplo 40C: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(2-etoxietanossulfonil)-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida
[0479] As metodologias descritas no Exemplo 14 substituindo no Exemplo 40B o ácido 6-cloro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico deu o composto do título. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,11 – 7,02 (m, 2H), 6,90 – 6,80 (m, 1H), 4,69 (dd, J = 8,1, 3,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,10 (dd, J = 14,0, 2,9 Hz, 1H), 3,69 (td, J = 7,5, 5,5 Hz, 3H), 3,67 – 3,61 (m, 1H), 3,58 (dt, J = 14,0, 6,8 Hz, 1H), 3,31 – 3,27 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 616 (M+H)+.
[0480] Exemplo 41: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(1-fluorociclopropano-1- carbonil)-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 140)
[0481] As metodologias descritas no Exemplo 39, substituindo o ácido 1- fluorociclopropanocarboxílico pelo ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico, renderam o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,10 – 7,02 (m, 2H), 6,88 – 6,81 (m, 1H), 4,92 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 13,5, 5,1 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,33 – 2,28 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,07 (s, 1H), 1,51 – 1,31 (m, 1H), 1,30 – 1,13 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
[0482] Exemplo 42: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(3,3,4,4,4-pentafluorobutanoil)- 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 141)
[0483] As metodologias descritas no Exemplo 39 substituindo o ácido 3,3,4,4,4-pentafluorobutanóico pelo ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico deram o composto do título.. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,95 (s, 1H), 8,77 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 – 7,09 (m, 2H), 6,91 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,22 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,86 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 3,6 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 640 (M+H)+.
[0484] Exemplo 43: rac-(2R)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[(1R,2R)-2-fluorociclopropano- 1-carbonil]-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 142)
[0485] As metodologias descritas no Exemplo 39 substituindo ácido rac- (1R,2R)-2-fluorociclopropanocarboxílico por ácido (1R,2S)-2- fluorociclopropanocarboxílico rendeu o composto do título (estereoquímica arbitrariamente atribuída Diastereômero do Exemplo 45). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,77 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 – 7,00 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,89 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,79 – 3,66 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,67 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 1,15 (t, J = 11,1 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
[0486] Exemplo 44: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 143)
[0487] As metodologias descritas no Exemplo 39 substituindo o ácido 4- (trifluorometoxi)benzóico por ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico deram o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,65 – 7,57 (m, 2H), 7,49 – 7,35 (m, 3H), 7,11 – 7,01 (m, 3H), 6,97 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 4,3, 3,4 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,26 (dd, J = 13,6, 4,3 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1H), 2,22 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 668 (M+H)+.
[0488] Exemplo 45: rac-(2R)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[(1S,2S)-2-fluorociclopropano-1- carbonil]-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 144)
[0489] As metodologias descritas no Exemplo 43 forneceram o diastereômero do Exemplo 43 como o composto do título (Estereoquímica arbitrariamente atribuída). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 – 7,10 (m, 1H), 7,12 – 7,00 (m, 2H), 6,85 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,16 (td, J = 6,0, 3,2 Hz, 1H), 4,99 (td, J = 6,1, 3,3 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 7,4, 3,2 Hz, 1H), 4,54 – 4,26 (m, 2H), 2,32 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,68 (d, J = 23,0 Hz, 1H), 1,19 (ddt, J = 15,4, 12,7, 5,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
[0490] Exemplo 46: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(5-metilfuran-2-carbonil)-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 145)
[0491] As metodologias descritas no Exemplo 39, substituindo o ácido 5- metilfuran-2-carboxílico pelo ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico, renderam o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,39 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 – 7,02 (m, 2H), 7,02 – 6,92 (m, 2H), 6,83 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 6,28 (dt, J = 3,4, 0,9 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 5,2, 3,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,29 (dd, J = 13,7, 5,2 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 13,6, 3,3 Hz, 1H), 2,34 – 2,30 (m, 3H), 2,20 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 588 (M+H)+.
[0492] Exemplo 47: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(3-metoxibenzoil)-3,4-diidro-2H- 1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 146)
[0493] As metodologias descritas no Exemplo 39, substituindo o ácido 3- metoxibenzóicopelo por ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico renderam o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,46 – 7,32 (m, 2H), 7,14 – 7,08 (m, 1H), 7,11 – 7,04 (m, 1H), 7,08 – 6,99 (m, 4H), 6,98 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 4,5, 3,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 13,6, 4,5 Hz, 1H), 3,79 – 3,69 (m, 4H), 2,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 614 (M+H)+.
[0494] Exemplo 48: fluoreto de 4-[6-cloro-2-({3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}carbamoil)-2,3-diidro-4H-1,4- benzoxazina-4-carbonil]benzeno-1-sulfonil (Composto 147)
[0495] As metodologias descritas no Exemplo 39 substituindo o ácido 4- (trifluorometoxi)benzóico por ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico deram o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,22 – 8,14 (m, 2H),
7,90 – 7,82 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 13,7, 4,2 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 13,7, 3,3 Hz, 1H), 2,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 666 (M+H)+.
[0496] Exemplo 49: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(4,4,4-trifluorobutanoil)-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 148)
[0497] A uma solução do Exemplo 14 (0,030 g, 0,062 mmol) em diclorometano (0,36 mL) foi adicionada trietilamina (0,02 mL, 0,13 mmol) e cloreto de 4,4,4-trifluorobutanoílo (10,53 mg, 0,066 mmol). Essa mistura foi deixada a agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas e foi concentrada. O resíduo foi diluído com N,N-dimetilformamida/água (1,2 mL, 3:1) e purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto titular (0,015 g, 0,025 mmol, 39% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,92 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 – 7,07 (m, 2H), 6,92 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,21 (dd, J = 13,9, 4,8 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 13,9, 3,3 Hz, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,29 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 604 (M+H)+.
[0498] Exemplo 50: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(ciclopropanocarbonil)-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 149)
[0499] As metodologias descritas no Exemplo 39, substituindo o ácido ciclopropanocarboxílico por ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico renderam o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,41 (d, J = 23,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 5,3, 3,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 13,7, 5,3 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 13,7, 3,5 Hz, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,08 – 1,97 (m, 1H), 0,99 – 0,82 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 548 (M+H)+.
[0500] Exemplo 51: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(4-metoxibenzoil)-3,4-diidro-2H-
1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 150)
[0501] As metodologias descritas no Exemplo 39, substituindo o ácido 4- metoxibenzóicopelo por ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico renderam o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,46 (s, 1H), 7,47 – 7,37 (m, 2H), 7,07 – 6,93 (m, 6H), 6,83 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 4,5, 3,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 13,6, 4,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (dd, J = 13,6, 3,3 Hz, 1H), 2,22 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 614 (M+H)+.
[0502] Exemplo 52: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(oxano-4-carbonil)-3,4-diidro- 2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 151)
[0503] As metodologias descritas no Exemplo 39, substituindo o ácido tetraidro-2H-piran-4-carboxílico por (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico renderam o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,43 (d, J = 38,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 4,8, 3,5 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 13,9, 4,8 Hz, 1H), 3,94 – 3,77 (m, 3H), 3,39 (td, J = 11,4, 2,9 Hz, 2H), 3,10 (dq, J = 10,3, 5,4, 4,8 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H), 1,79 – 1,60 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 592 (M+H)+.
[0504] Exemplo 53: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(oxolano-3-carbonil)-3,4-diidro- 2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 152)
[0505] As metodologias descritas no Exemplo 49 substituindo o cloreto de 4,4,4-trifluorobutanoil por cloreto de tetraidrofuran-3-carbonil renderam o composto do título. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6, picos de diagnostico) δ ppm 8,82 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,88 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 15,1, 7,6 Hz, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 578 (M+H)+.
[0506] Exemplo 54: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(5-metil-1,2-oxazol-4-carbonil)- 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 153)
[0507] As metodologias descritas no Exemplo 39, substituindo o ácido 5- metilisoxazol-4-carboxílico pelo ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico,
renderam o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,33 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 11,2, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 4,2, 3,4 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,29 (dd, J = 13,5, 4,2 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,20 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 589 (M+H)+.
[0508] Exemplo 55: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(1,2-oxazol-5-carbonil)-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 154)
[0509] As metodologias descritas no Exemplo 39, substituindo o ácido isoxazol-5-carboxílico pelo ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico, renderam o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 4,6, 3,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,31 (dd, J = 13,7, 4,7 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 13,7, 3,4 Hz, 1H), 2,21 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 575 (M+H)+.
[0510] Exemplo 56: ácido [2-({3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}carbamoil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-1-il]acético
[0511] Para uma solução de Exemplko 23B (0,040 g, 0,14 mmol), ácido 2- (1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1-il)acético (0,028 g, 0,15 mmol) e 4-nitrofenil carbonocloridato (0,042 g, 0,21 mmol) em acetonitrila (1,4 mL) foi adicionado Base de Hunig (N,N-diisopropiletilamina) (0,05 mL, 0,3 mmol) e piridina (0,06 mL, 0,7 mmol). A mistura de reação foi agitada por 35 minutos a 110 C em um reator de microondas Biotage® Initiator. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi diluído com N,N-dimetilformamida/água (1,2 mL, 3: 1), a mistura foi purificada por HPLC preparativa (coluna OBD Waters XBridge ™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, 5-100% gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água) para render o composto do título (0,015 g, 0,030 mmol, 21% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (br s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 – 7,00 (m, 5H), 6,85 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,99 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,58 – 3,43 (m, 1H),
2,86 (s, 1H), 2,79 – 2,57 (m, 2H), 2,36 – 2,29 (m, 1H), 2,15 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 502 (M+H)+.
[0512] Exemplo 57: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[(2-metoxietoxi)acetil]-3,4-diidro- 2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 156)
[0513] As metodologias descritas no Exemplo 39, substituindo o ácido 2-(2- metoxietoxi)acético por ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico renderam o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (d, J = 41,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,06 – 6,94 (m, 2H), 6,84 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 5,5, 3,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,41 – 4,28 (m, 2H), 3,99 (dd, J = 13,9, 5,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 14,0, 3,4 Hz, 1H), 3,66 – 3,59 (m, 2H), 3,54 – 3,47 (m, 2H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 596 (M+H)+.
[0514] Exemplo 58: 4-acetil-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2- carboxamida (Composto 157)
[0515] As metodologias descritas no Exemplo 49 substituindo cloreto de acetil por cloreto de 4,4,4-trifluorobutanoílo e a 0 C em vez da temperatura ambiente renderam o composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,06 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,79 – 6,63 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,39 (s, 4H), 2,48 (s, 6H), 2,33 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
[0516] Exemplo 59: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(metoxiacetil)-3,4-diidro-2H-1,4- benzoxazina-2-carboxamida (Composto 158)
[0517] Para uma solução refrigerada (0 C) do produto de Exemplo 14 (0,030 g, 0,062 mmol) em diclorometano (0,36 mL) foi adicionada trietilamina (0,01 mL, 0,08 mmol) e cloreto de metoxiacetil (6 µL, 0,07 mmol). Deixou-se essa mistura agitar a 0 C durante 1 hora. Então, a mistura de reação foi diluída com água (1 mL) e extraída com diclorometano (3 x 1 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (2 mL), lavado com heptanos e concentrado para render o composto do título (0,035 g, 0,063 mmol, rendimento quantitativo). 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,32 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 6,83 (s, 2H), 6,75 (dd, J = 10,3, 2,8 Hz, 1H), 6,67 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,27 4,17 (m, 1H), 4,09 – 3,95 (m, 2H), 3,48 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,48 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 552 (M+H)+.
[0518] Exemplo 60: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutanoil)-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 159)
[0519] As metodologias descritas no Exemplo 39 substituindo o ácido 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanóico pelo ácido (1R,2S)-2- fluorociclopropanocarboxílico deram o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,50 (d, J = 94,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 11,2, 2,9 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 4,7, 3,5 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,26 (dd, J = 14,2, 4,8 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 14,2, 3,5 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 676 (M+H)+.
[0520] Exemplo 61: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[3-(trifluorometil)benzoil]-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 160)
[0521] As metodologias descritas no Exemplo 39 substituindo o ácido 3- (trifluorometil)benzóico por ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico deram o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,85 (ddd, J = 7,5, 2,1, 1,2 Hz, 1H), 7,81 – 7,74 (m, 2H), 7,74 – 7,65 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 – 7,01 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 11,2, 2,8 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,31 (dd, J = 13,6, 4,1 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1H), 2,21 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 652 (M+H)+.
[0522] Exemplo 62: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropanoil)- 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 161)
[0523] As metodologias descritas no Exemplo 39 substituindo o ácido 2,2,3,3-tetrafluorobutanóico pelo ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico deram o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 6,98 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,91 – 6,80 (m, 1H), 6,75 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 5,0, 3,5 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 14,1, 5,0 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 14,1, 3,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 608 (M+H)+.
[0524] Exemplo 63: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[3-(metilsulfanil)propanoil]-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 162)
[0525] As metodologias descritas no Exemplo 39 substituindo o ácido 3- (metiltio)propanóico por ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico deram o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 5,2, 3,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,09 (dd, J = 13,8, 5,2 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 13,9, 3,4 Hz, 1H), 2,92 – 2,79 (m, 2H), 2,82 – 2,64 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,08 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 582 (M+H)+.
[0526] Exemplo 64: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3- sulfonil]-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 163)
[0527] Para cloreto de 5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonil (0,036 g, 0,16 mmol) foi adicionada uma solução do produto do Exemplo 14 (0,030 g, 0,62 mol) em piridina (2 mL) e a reação de mistura foi aquecida a 50 C durante a noite. A mistura da reação foi, então, esfriada a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com dimetilsulfóxido/metanol (1 mL, 1: 1) e purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 um 100Å AXIA ™ (30 mm × 150 mm). Foi utilizado um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a um taxa de fluxo de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos 5% A, 0,5- 8,5 minutos gradiente linear 5-100% A, 8,7-10,7 minutos 100% A, 10,7 -11,0 minutos gradiente linear 100-5% A) para render o composto do título. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,96 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,57 – 7,50 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,44 (dd, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 14,2, 3,1 Hz, 1H), 3,73 – 3,66 (m, 1H), 2,28 (s, 6H); MS (APCI) m/z 692 (M+H)+.
[0528] Exemplo 65: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3-
fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(4-metoxibenzeno-1-sulfonil)- 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 164)
[0529] O composto do título foi preparado seguindo as metodologias descritas no Exemplo 64, substituindo cloreto de 4-metoxibenzeno-1-sulfonil por cloreto de 5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonil. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,73 – 7,65 (m, 2H), 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,16 – 7,10 (m, 2H), 7,10 – 7,01 (m, 2H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,25 (d, J = 14,3, 3,0 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,56 (dd, J = 14,3, 9,1 Hz, 1H), 2,27 (s, 6H); MS (APCI) m/z 650 (M+H)+.
[0530] Exemplo 66: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)- 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 165)
[0531] O composto do título foi preparado seguindo as metodologias descritas no Exemplo 64, substituindo o cloreto de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil por cloreto de 5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonil. 1H NMR (501 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,09 – 6,98 (m, 2H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,58 – 4,52 (m, 1H), 4,49 (d, J = 19,8 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 14,1, 3,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 14,1, 9,2 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H); MS (APCI) m/z 624 (M+H)+.
[0532] Exemplo 67: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(4-fluorobenzeno-1-sulfonil)-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 166)
[0533] O composto do título foi preparado seguindo as metodologias descritas no Exemplo 64, substituindo cloreto de 4-fluorobenzeno-1-sulfonil por cloreto de 5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonil. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,92 (s, 1H), 7,91 – 7,80 (m, 2H), 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 8,8, 4,1 Hz, 3H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,11 – 7,01 (m, 2H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,1 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,27 (dd, J = 14,3, 3,1 Hz, 1H), 4,12 – 4,02 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 14,3, 8,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 6H); MS (APCI) m/z 638 (M+H)+.
[0534] Exemplo 68: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(5,5,5-trifluoropentanoil)-3,4-
diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 167)
[0535] As metodologias descritas no Exemplo 49 substituindo cloreto de 5,5,5-trifluoropentanoílo para cloreto de 4,4,4-trifluorobutanoil rendeu o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 – 7,11 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,84 (ddd, J = 9,0, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,76 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,35 – 2,24 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,76 (p, J = 7,1 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 618 (M+H)+.
[0536] Exemplo 69: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(metanossulfonil)-3,4-diidro-2H- 1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 168)
[0537] As metodologias descritas no Exemplo 59 substituindo cloreto de metanossulfonil por cloreto de metoxiacetil, à temperatura ambiente, em vez de 0 C e diluindo adicionalmente a amostra com N,N-dimetilformamida (1 mL) e purificando por HPLC preparativa (coluna OBD Waters XBridge ™ C18 de 5 μm, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água) rendeu o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,93 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,12 – 7,01 (m, 2H), 6,85 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,11 – 4,06 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 14,1, 7,7 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,27 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 558 (M+H)+.
[0538] Exemplo 70: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(piridina-4-carbonil)-3,4-diidro- 2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 169)
[0539] As metodologias descritas no Exemplo 39, substituindo o ácido isonicotínico por ácido (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico renderam o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,73 – 8,67 (m, 2H), 7,52 – 7,46 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 – 7,03 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 4,2, 3,4 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,21 (dd, J = 13,7, 4,3 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 13,7, 3,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 585 (M+H)+.
[0540] Exemplo 71: ácido 3-[6-cloro-2-({3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}carbamoil)-2,3-diidro-4H-1,4-
benzoxazin-4-il]propanóico (Composto 170)
[0541] Exemplo 71A: 3-[6-cloro-2-({3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}carbamoil)-2,3-diidro-4H-1,4- benzoxazin-4-il]propanoato de terc-butil
[0542] As metodologias descritas no Exemplo 36, substituindo o 2- bromoetanol de terc-butil por 3-bromopropanoato e incluindo adicionalmente acetona (0,4 mL) na solução renderam o composto do título. MS (ESI +) m/z 554 (M+H)+.
[0543] Exemplo 71B: ácido 3-[6-cloro-2-({3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}carbamoil)-2,3-diidro-4H-1,4- benzoxazin-4-il]propanóico
[0544] A uma solução do produto do Exemplo 71A (0,0034 g, 0,0056 mmol) em diclorometano (0,01 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,0017 mL, 0,022 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e depois concentrada. O resíduo foi diluído com N,N-dimetilformamida (1 mL) e purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuta, 5-100% de gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água) para render o composto do título (0,002 g, 0,0036 mmol, 64% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 7,03 (m, 1H), 6,81 (dt, J = 19,4, 10,2 Hz, 3H), 6,59 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,47 (s, 3H), 3,47 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 553 (M+H)+.
[0545] Exemplo 72: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[(trifluorometoxi)acetil]-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 171)
[0546] Ao Exemplo 14 (0,040 g, 0,074 mmol) foi adicionado trifluorometanossulfonato de prata (0,038 g, 0,15 mmol), Selectfluor® (1-clorometil- 4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis (tetrafluoroborato)) ( 0,039 g, 0,11 mmol) e fluoreto de potássio (0,032 g, 0,22 mmol, carga em 40% em peso de alumina). Sob nitrogênio, a essa mistura foi adicionada acetato de etila (0,37 mL), seguido de 2-fluoropiridina (0,013 mL, 0,15 mmol) e trimetil(trifluorometil)silano (0,074 mL, 0,15 mmol, solução a 2 M em tetra-hidrofurano). Essa mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante à noite. A mesma quantidade de cada reagente foi adicionada à mistura de reação novamente e a mistura foi agitada por mais 24 horas. Embora a reação ainda estivesse incompleta, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada através de um tampão de sílica e concentrada. O resíduo foi diluído com N,N-dimetilformamida/água (0,2 mL) e purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] para dar o composto titular (0,005 g, 0,008 mmol, 11% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,01 – 7,75 (m, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,10 – 7,02 (m, 2H), 6,87 – 6,81 (m, 1H), 5,24 – 5,05 (m, 2H), 4,95 – 4,89 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,07 – 3,91 (m, 1H), 3,80 – 3,67 (m, 1H), 2,22 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 606 (M+H)+.
[0547] Exemplo 73: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(metilsulfanil)-3,4-diidro-2H-1,4- benzoxazina-2-carboxamida (Composto 172)
[0548] As metodologias descritas no Exemplo 59 substituindo cloreto de metanossulfínico por cloreto de metoxiacetil, sem incluir uma lavagem com heptanos e diluir adicionalmente a amostra com N,N-dimetilformamida (1 mL) e purificando por HPLC preparativa (coluna OBD Waters XBridge ™ C18 de 5 μm, 30 x 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água) rendeu o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,89 – 6,83 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,45 (dd, J = 7,3, 2,9 Hz, 1H), 3,43 (dt, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 10,9, 7,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
[0549] Exemplo 74: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(1,3-dimetil-1H-pirazole-4- sulfonil)-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 173)
[0550] O composto do título foi preparado seguindo as metodologias descritas no Exemplo 64, substituindo cloreto de 1,3-dimetil-1H-pirazola-4-sulfonil por cloreto de 5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonil. 1H NMR (501 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,93 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,12 – 7,03 (m, 2H), 6,89 – 6,83 (m,
1H), 4,47 (s, 2H), 4,24 (dd, J = 14,3, 3,0 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,4, 9,5 Hz, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 638 (M+H)+.
[0551] Exemplo 75: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(4-sulfamoilbenzene-1-sulfonil)- 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 174)
[0552] O composto do título foi preparado seguindo as metodologias descritas no Exemplo 64, substituindo cloreto de 4-sulfamoilbenzeno-1-sulfonil por cloreto 5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonil. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,94 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,09 – 7,97 (m, 4H), 7,58 – 7,44 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,11 – 7,01 (m, 2H), 6,91 – 6,82 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,30 (dd, J = 14,2, 3,1 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 6H); MS (APCI) m/z 698 (M+H)+.
[0553] Exemplo 76: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[(1S,2S)-2-fluorociclopropano-1- carbonil]-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 175)
[0554] As metodologias descritas no Exemplo 39 também prepararam este diastereômero do Exemplo 39 como o composto do título. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,97 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,13 – 7,04 (m, 2H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 2,8, 1,1 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,96 – 4,77 (m, 1H), 4,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,69 – 2,54 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 1,59 – 1,47 (m, 1H), 1,23 (dq, J = 13,0, 6,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
[0555] Exemplo 77: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(2,2-difluorociclopropano-1- carbonil)-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 176)
[0556] As metodologias descritas no Exemplo 39 substituindo ácido 2,2- difluorociclopropano-carboxílico por (1R,2S)-2-ácido fluorociclopropanocarboxílico rendeu o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,79 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 – 7,01 (m, 2H), 6,84 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,24 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 585 (M+H)+.
[0557] Exemplo 78: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[1-(trifluorometil)ciclopropano-1-
carbonil]-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 177)
[0558] As metodologias descritas no Exemplo 39, substituindo o ácido 1- (trifluorometil)-ciclopropanocarboxílico por ácido (1R,2S)-2- fluorociclopropanocarboxílico renderam o composto do título. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (s, 1H), 7,33 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 10,2, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,78 (s, 1H), 2,52 (s, 6H), 1,44 – 1,21 (m, 2H), 0,94 – 0,72 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 616 (M+H)+.
[0559] Exemplo 79: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropanoil)- 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 178)
[0560] As metodologias descritas no Exemplo 39 substituindo o ácido 2,2,3,3,3-pentafluoropropanóico pelo ácido (1R,2S)-2- fluorociclopropanocarboxílico deram o composto do título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,96 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 – 7,04 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,24 (m, 2H), 1,16 – 0,97 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+.
[0561] Exemplo 80: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(2,2-difluoro-1- metilciclopropano-1-carbonil)-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 179)
[0562] As metodologias descritas no Exemplo 39, substituindo o ácido 2,2- difluoro-1-metilciclopropanocarboxílico (1R,2S)-2-fluorociclopropanocarboxílico, renderam o composto do título. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 – 7,17 (m, 1H), 7,10 – 7,03 (m, 2H), 6,84 (ddd, J = 9,0, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,97 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,32 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 598 (M+H)+.
[0563] Exemplo 81: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[2-(metanossulfonil)etil]-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 180)
[0564] Exemplo 81A: 6-cloro-4-(2-(metilsulfonil)etil)-3,4-diidro-2H-
benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxilato de etil
[0565] A uma mistura do Exemplo 13A (0,080 g, 0,33 mmol) e K2CO3 (0,11 g, 0,83 mmol) em acetona (1,3 mL) foi adicionado (metilsulfonil)eteno (0,072 ml, 0,828 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 65 C para 21 horas, arrefecida a temperatura ambiente e concentrada. A mistura foi, então, eluída com N,N- dimetilformamida/água (1,2 mL, 3:1) e purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, 5- 100% de gradiente de acetonitrila em tampão (0,025 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para render o composto titular (0,019 g, 0,055 mmol, 7% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,84 6,75 (m, 2H), 6,65 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 - 3,72 (m, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 3H), 3,51 (dd, J = 7,7, 3,9 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 348 (M+H)+.
[0566] Exemplo 81B: ácido 6-cloro-4-(2-(metilsulfonil)etil)-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico
[0567] A uma solução do Exemplo 81A (0,019 g, 0,055 mmol) em metanol/água (0,054 mL, 1: 1) foi adicionado NaOH (solução aquosa 5 N, 0,055 mL) e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi acidificado com HCl (1 N). A mistura resultante foi concentrada novamente e levada adiante sem purificação.
[0568] Exemplo 81C: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[2-(metanossulfonil)etil]-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida
[0569] As metodologias descritas no Exemplo 14 substituindo o Exemplo 81B por ácido 6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico rendeu o composto do título (0,005 g, 0,009 mmol, 16% de rendimento). 1H NMR 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 (s, 2H), 7,49 (td, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 6,88 6,79 (m, 3H), 6,65 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 7,6, 2,9 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,81 3,72 (m, 1H), 3,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 12,3, 2,9 Hz, 1H), 3,30 3,26 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 586 (M+H)+.
[0570] Exemplo 82: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(3-metoxipropanoil)-3,4-diidro-
2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 181)
[0571] As metodologias descritas no Exemplo 49 substituindo o cloreto de 3- metoxipropanoil por cloreto de 4,4,4-trifluorobutanoil renderam o composto do título. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 – 6,80 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 13,8, 5,3 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 13,9, 3,3 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,23 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
[0572] Exemplo 83: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(3,3,3-trifluoropropanoil)-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 182)
[0573] As metodologias descritas no Exemplo 49 substituindo o cloreto de 3,3,3-trifluoropropanoil por cloreto de 4,4,4-trifluorobutanoil renderam o composto do título. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (d, J = 25,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 7,14 – 6,97 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,22 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 590 (M+H)+.
[0574] Exemplo 84: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(2,2,2-trifluoroetanossulfonil)- 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 183)
[0575] As metodologias descritas no Exemplo 69 substituindo cloreto de 2,2,2-trifluoroetanossulfonil por cloreto de metanossulfonil rendeu o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,08 – 7,00 (m, 2H), 6,82 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 5,05 – 4,78 (m, 2H), 4,71 (dd, J = 7,6, 3,1 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,10 (dd, J = 14,2, 3,1 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 14,2, 7,7 Hz, 1H), 2,24 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+.
[0576] Exemplo 85: [(2S)-6-cloro-2-({(3S)-4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}carbamoil)-2,3-diidro-4H- 1,4-benzoxazin-4-il]acetate de terc-butil (Composto 184)
[0577] Exemplo 85A: 1-amino-4-(benzilamino)biciclo[2.2.2]octan-2-ona, ácido hidroclórico
[0578] A uma suspensão do Exemplo 2E (10,01 g, 32,3 mmol) em tolueno
(100 mL) foi adicionada uma solução de acetato de etila a 50% de 2,4,6-trioxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (22 mL, 37,0 mmol), trimetilsilil azida (TMS-N3) (5,0 mL, 37,7 mmol) e trietilamina (11,5 mL, 83 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente, aquecida durante 2 horas a 85 °C e depois foi adicionado ácido clorídrico aquoso 3 N (86 mL, 258 mmol). A mistura foi agitada a 85 °C durante 90 minutos e depois concentrada. O concentrado foi agitado com acetonitrila (150 mL) para precipitar um sólido branco, que foi coletado por filtração, lavado com acetonitrila (30 mL) e CH2Cl2 (25 mL) e secas sob vácuo para proporcionar o composto do título como um sal de HCl (6,244 g, 60,9% de rendimento). MS (APCI+) m/z 245,0 (M+H)+.
[0579] Exemplo 85B: cloridrato de (S)-(4-(benzilamino)-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butil
[0580] A água (3,24 L) foi carregada em um recipiente de reação revestido de 6 L, seguido por cloreto de magnésio hepta-hidratado (1,46 g, 7,1 mmol), NADP+ (1,8 g, 2,3 mmol) e fosfato monopotássico (6,93 g, 526 mmol). Todos os componentes foram dissolvidos antes do pH ser ajustado para pH 7,5 com 50% peso/peso de NaOH para produzir o tampão desejado (200 mL reservados). O produto do Exemplo 85A (180 g, 569 mmol) foi adicionado ao tampão e o pH foi novamente ajustado para pH 7,5 com 50% peso/peso de NaOH. Finalmente, foi adicionado isopropanol (360 mL, 10% volume/volume) à reação seguido pela enzima (3,6 g, KRED P2C02, Codexis, Redwood City, CA) que foi solubilizada nos 200 mL reservados de tampão. Essa reação foi permitida prosseguir a 40 ° C por 16 horas, mantendo o pH entre 7,5 e 8,0. Após a compleção da reação, o tampão foi ajustado para pH 12 e mantido nesse ponto por 30 minutos. A reação foi filtrada através de terra de diatomáceas para remover o enzima. Dicarbonato de di-terc- butil (20,7 g, 98 mmol, 1,25 equivalentes) foi adicionado a 3,6 L de acetato de etil e a solução foi carregada para o recipiente de reação contendo a fração aquosa filtrada. Deixou-se essa reação prosseguir a 30 °C por 2,5 horas com agitação moderada. Após 2,5 horas, as duas camadas foram separadas e a fração aquosa foi testada quanto ao produto aminoálcool restante. Dicarbonato de di-terc-butil (1,25 eq. em relação ao aminoálcool restante) foi adicionado a 2,0 L de acetato de etila e carregado para o recipiente de reação. A reação foi permitida prosseguir a 30°C por 2,5 horas, após o que as camadas orgânica e aquosa foram separadas.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 2,5% (560 mL) e secas sobre Na2SO4. O acetato de etila foi removido sob vácuo, e o resíduo retomado em éter de terc-butil de metil (MTBE) (1,8 L) para fornecer o produto em solução a 0,2 M. Essa reação foi colocada em um agitador superior, arrefecida até 0 °C e 4 N de HCl em dioxano (169 mL, 1,5 eq. em relação ao produto) foram adicionados lentamente. O produto precipitou da solução e, após agitação durante 5 minutos a 0 °C, foi coletado por filtração. O sólido branco foi lavado com éter metil terc-butílico (MTBE) (100 mL) e seco sob vácuo durante a noite para fornecer o composto titular (160 g, 418 mmol, 79% de rendimento). MS (APCI +) m/z 347,4 (M+H)+.
[0581] Exemplo 85C: cloridrato de (S)-(4-amino-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan- 1-il)carbamato de terc-butil
[0582] O produto do Exemplo 85B (163,7 g, 427 mmol) em metanol (1375 mL) foi adicionado a 20% de Pd(OH)2/C, umidificado (16 g, 58 mmol) em um reator Hastelloy® C de 2 L. O reator foi purgado com argônio e foi agitado sob 50 psi de hidrogênio a 40 °C. A mistura de reação foi deixada agitar por 11,3 horas após atingir 38 °C. O reator foi ventilado e os materiais foram filtrados através de filtro de náilon de 45 μm para remover o catalisador e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto titular (121,49 g, 415 mmol, 97% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (s, 3H), 6,12 (s, 1H), 5,09 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,90 (dt, J = 9,4, 3,0 Hz, 1H), 2,11 (ddd, J = 12,8, 9,5, 3,0 Hz, 1H), 2,06 – 1,94 (m, 1H), 1,88 – 1,50 (m, 7H), 1,32 (s, 9H).
[0583] Exemplo 85D: (R)-4-cloro-2-((3-cloro-2-hidroxipropil)amino)fenol
[0584] Para uma solução de 2-amino-4-clorofenol (25 g, 174 mmol) em etanol (250 mL) e água (2,5 mL) foi adicionada (R)-2-(clorometil)oxirano (17,7 g, 192 mmol) e a solução agitada por 12 horas a 60 °C. Então, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo bruto foi cromatografado em gel de sílica (acetato de etil/éter de petróleo 1:5) para render para render o composto do título (64 g, 217 mmol, 62% de rendimento)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,17 - 3,39 (m, 2 H) 3,60 - 3,75 (m, 2 H) 4,14 (d, J=7,06 Hz, 1 H) 6,55 - 6,66 (m, 3 H).
[0585] Exemplo 85E: (S)-(6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-2- il)metanol
[0586] Para uma solução do Exemplo 85D (51 g, 173 mmol) em etanol (500 mL) foi adicionado K2CO3 (14,3 g, 104 mmol) e a solução foi agitada por 12 horas a 90 °C. A solução de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com água (1000 mL) e extraída com acetato de etil (3 × 1000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (acetato de etil/éter de petróleo, 1: 4) para dar o composto do título (35 g, 158 mmol, 46% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,26 - 3,41 (m, 2 H) 3,77 - 3,89 (m, 3 H) 4,17 - 4,24 (m, 1 H) 6,57 - 6,64 (m, 1 H) 6,57 - 6,64 (m, 1 H) 6,73 (d, J=8,38 Hz, 1 H).
[0587] Exemplo 85F: 2-(((terc-butoxicarbonil)oxi)metil)-6-cloro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato de (S)-terc-butil
[0588] A uma solução do Exemplo 85E (15 g, 68 mmol) em diclorometano (150 mL) foi adicionada trietilamina (23,6 mL, 169 mmol), dicarbonato de di-terc- butil (63 mL, 270 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (0,83 g, 6,8 mmol). A solução foi agitada durante 2 horas a 20 °C. Em seguida, foi adicionada água (500 mL) à mistura e a mistura aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluída com éter de petróleo: acetato de etil (10: 1) para dar o composto do título (45 g, 101 mmol, 75% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,50 (s, 9 H) 1,54 - 1,56 (m, 9 H) 3,48 (br dd, J=13,56, 7,83 Hz, 1 H) 4,14 - 4,19 (m, 1 H) 4,25 (d, J=5,29 Hz, 2 H) 4,37 (dtd, J=7,75, 5,17, 5,17, 2,65 Hz, 1 H) 6,84 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 6,95 (dd, J=8,71, 2,54 Hz, 1 H) 7,84 (br s, 1 H).
[0589] Exemplo 85G: 6-cloro-2-(hidroximetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazina- 4(3H)-carboxilato de (S)-terc-butil
[0590] Para uma solução de Exemplo 85F (45 g, 101 mmol) em metanol (400 mL) e tetraidrofurano (400 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (8,10 g, 203 mmol) em água (400 mL) a 20 °C e o a mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. A mistura foi concentrada e extraída com acetato de etil (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na 2SO4 e concentradas para dar o composto do título (30 g, 93 mmol, 86% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,55 (s, 9 H) 3,56 (dd, J=13,81, 7,67 Hz, 1 H) 3,80 (br s, 2 H) 4,07 (dd, J=14,03, 2,63 Hz, 1 H) 4,25 (dtd, J=7,67, 4,93, 4,93, 2,63
Hz, 1 H) 6,82 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 6,95 (dd, J=8,77, 2,19 Hz, 1 H) 7,79 (br s, 1 H).
[0591] Exemplo 85H: ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonil)-6-cloro-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico
[0592] Para uma solução do Exemplo 85G (25 g, 78 mmol) em diclorometano (250 mL) foi adicionado N-metilmorfolina-N-oxide (NMO, 54,5 g, 465 mmol) a 0 °C e perrutenato de tetrapropilamônio (TPAP, 5,45 g, 15,51 mmol) a 0 °C. A solução foi agitada durante 2 horas a 20 °C e depois foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge ™ C18 5 μm OBD, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de metanol em 0,1% de ácido trifluoroacético/água) para render o composto do título ( 24 g, 76 mmol, 81% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,53 (s, 9 H) 3,91 (dd, J=13,94, 3,18 Hz, 1 H) 4,24 (dd, J=13,94, 5,14 Hz, 1 H) 4,88 (dd, J=4,89, 3,42 Hz, 1 H) 6,91 - 6,95 (m, 1 H) 6,97 - 7,02 (m, 1 H) 7,80 (br s, 1 H).
[0593] Exemplo 85I: ácido (S)-6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2- carboxílico
[0594] Para uma solução do Exemplo 85H (12g, 38 mmol) em diclorometano (120 mL) foi adicionado HCl (37,8 mL, 151 mmol, acetato de etil) a 0 ° C. A solução foi agitada durante 12 horas a 20 °C e depois o sólido foi recolhido por filtração por sucção e foi seco para render o composto do título (15,9 g, 72,4 mmol, 96% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,34 - 3,44 (m, 2 H) 4,82 (t, J=3,67 Hz, 1 H) 6,50 (dd, J=8,80, 2,45 Hz, 1 H) 6,59 (d, J=2,45 Hz, 1 H) 6,71 (d, J=8,80 Hz, 1 H).
[0595] Exemplo 85J: ((S)-4-((S)-6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina- 2-carboxamido)-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butil
[0596] As metodologias descritas no Exemplo 14 substituindo no Exemplo 85I por ácido 6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico e substituindo 85C pelo Exemplo 23B rendeu o composto do título. MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
[0597] Exemplo 85K: (S)-N-((S)-4-amino-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-6- cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxamida
[0598] As metodologias descritas no Exemplo 71B substituindo o Exemplo 85J pelo Exemplo 71A sem purificação deram o composto do título. MS (ESI+) m/z 352 (M+H)+.
[0599] Exemplo 85L: (2S)-6-cloro-N-{(3S)-4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-3,4-diidro-2H-1,4- benzoxazina-2-carboxamida
[0600] As metodologias descritas no Exemplo 14 substituindo o ácido 2-(4- cloro-3-fluorofenoxi)acético pelo ácido 6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina- 2-carboxílico e substituindo o Exemplo 85K pelo Exemplo 23B rendeu o composto do título. MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
[0601] Exemplo 85M: [(2S)-6-cloro-2-({(3S)-4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}carbamoil)-2,3-diidro-4H- 1,4-benzoxazin-4-il]acetato de terc-butil
[0602] As metodologias descritas no Exemplo 36 com as seguintes modificações: (1) substituindo bromoacetato de terc-butil por 2-bromoetanol, (2) substituindo o Exemplo 85L pelo produto do Exemplo 14, (3) agitando por 2 dias em vez de 5 e ( 4) com a adição de NaI (equivalência de 0,5), rendeu o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 2H), 6,63 6,53 (m, 2H), 5,08 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,52 4,45 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,15 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,48 (dd, J = 11,9, 2,7 Hz, 1H), 2,27 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,07 (s, 1H), 2,06 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,81 (dt, J = 23,1, 12,2 Hz, 6H), 1,43 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 596 (M- tBu+H)+.
[0603] Exemplo 86: [6-cloro-2-({(3S)-4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}carbamoil)-2,3-diidro-4H- 1,4-benzoxazin-4-il]acetato de terc-butil (Composto 185)
[0604] As metodologias descritas no Exemplo 85 substituindo ácido 6-cloro- 3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico pelo Exempplo 85I na sequência de reação forneceu {(2S)-4-[(6-cloro-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina-2- carbonil)amino]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}carbamato de terc-butil, que foi levado adiante na sequência da reação para dar o composto do título. Os dados espectrais correspondem ao Exemplo 85.
[0605] Exemplo 87: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-oxo-3,4-diidro-2H-1-benzopiran- 2-carboxamida (Composto 186)
[0606] As metodologias descritas no Exemplo 14 substituindo ácido 6-cloro- 4-oxochroman-2-carboxílico por ácido 6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina- 2-carboxílico rendeu o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,95 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,68 7,60 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,09 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,95 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+.
[0607] Exemplo 88: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(2-metoxi-2-metilpropil)-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 187)
[0608] A uma solução do Exemplo 14 (0,090 g, 0,187 mmol) em metanol (1,2 mL) foi adicionado 2-metoxi-2-metilpropanal (0,029 g, 0,281 mmol) e cloreto de zinco (0,141 ml, 0,281 mmol, 1,9 M em 2-metiltetraidrofurano). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,018 g, 0,281 mmol) e essa mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos, depois a 50 °C durante a noite. Mais metoxi-2- metilpropanal (0,029 g, 0,281 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,018 g, 0,281 mmol) foram adicionados à mistura de reação e a agitação foi continuada a 50 °C por 24 horas. Então a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com N,N-dimetilformamida/água (1,2 mL, 3:1) e purificado por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge ™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de vazão 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para render o composto do título (0,007 g, 0,012 mmol, 7% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,44 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 12,7, 2,9 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,12 (d, J = 5,4 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
[0609] Exemplo 89: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-[(2-hidroxietil)amino]-3,4-diidro- 2H-1-benzopiran-2-carboxamida (Composto 188)
[0610] Para uma solução de Exemplo 87 (0,070 g, 0,142 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado 2-((trimetilsilil)oxi)etanamina (0,028 g, 0,21 mmol) e cloreto de zinco (em pó, 0,029 g, 0,213 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,013 g, 0,213 mmol) e essa mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos, depois a 50 °C durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com N,N-dimetilformamida/água (1,2 mL, 3:1) e purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge ™ C18 5 μm OBD, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água) para render o composto do título (0,05 g 0,093 mmol, 65% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,17 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 8,94 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 3H), 7,41 (ddd, J = 25,1, 8,9, 2,6 Hz, 3H), 7,10 – 7,01 (m, 7H), 6,86 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 3H), 4,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,74 (dd, J = 11,9, 2,8 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,49 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 3,74 – 3,67 (m, 6H), 3,20 – 3,07 (m, 7H), 2,98 (m, 3H), 2,65 – 2,56 (m, 2H), 2,30 (s, 12H), 2,29 (s, 6H), 2,20 – 2,08 (m, 2H), 2,03 (dt, J = 13,3, 11,0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
[0611] Exemplo 90: {[6-cloro-2-({3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}carbamoil)-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-4-il]amino}acetato de metil (Composto 189)
[0612] As metodologias descritas no Exemplo 89 substituindo o cloridrato de 2-aminoacetato de metil por 2-((trimetilsilil)oxi)etanamina rendeu o composto em epígrafe. 1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,95 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (ddd, J = 11,8, 8,9, 2,5 Hz, 2H), 7,10 – 7,01 (m, 4H), 6,86 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 10,1, 6,5 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 12,0, 2,6 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H), 4,49 (s, 4H), 4,21 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 10,5 Hz, 3H), 3,77 (d, J = 1,7 Hz, 6H), 2,64 (ddd, J = 13,5, 6,6, 2,4 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,30 (d, J = 2,7 Hz, 12H), 2,16 2,08 (m, 1H), 2,07 (s, 2H), 2,03 (dd, J = 12,3, 9,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
[0613] Exemplo 91: rac-(2R,4R)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-hidroxi-3,4-diidro-2H-1-
benzopiran-2-carboxamida (Composto 190)
[0614] A uma solução do Exemplo 87 (1,579 g, 3,20 mmol) em metanol (21 mL) foi adicionado cloreto de zinco (em pó, 654 mg, 4,8 mmol). Após agitação a 50 °C durante 5 minutos, foi adicionado cianoboroidreto de sódio (302 mg, 4,8 mmol) e essa mistura foi deixada agitar a 50 °C. Nos 6 dias subsequentes, alíquotas adicionais de cloreto de zinco (em pó, 327 mg, 2,4 mmol) e cianoboroidreto de sódio (285 mg, 4,53 mmol) foram adicionadas a cada dia. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada, diluída com N,N- dimetilformamida/água (1,2 mL, 3:1) e purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge ™ C18 5 μm OBD, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água) para render o composto do título. O isômero trans correspondente também foi determinado como estando presente em menor quantidade (cis:trans = 12,5:1). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8, 1,0 Hz, 1H), 7,24 – 7,17 (m, 1H), 7,14 – 7,04 (m, 1H), 6,94 – 6,83 (m, 2H), 4,81 (dd, J = 10,7, 5,9 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,35 (ddd, J = 12,9, 5,9, 2,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,07 (s, 1H), 1,70 (td, J = 12,5, 10,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 477 (M-H2O+H)+.
[0615] Exemplo 92: (2S)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(2-metoxi-2-metilpropil)-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 191)
[0616] As metodologias descritas no Exemplo 88 forneceram o composto do título usando as seguintes modificações: (1) substituindo o Exemplo 4 pelo Exemplo 14, (2) substituindo cloreto de zinco em pó por cloreto de zinco (1,9 M em 2- metiltetraidrofurano) e (3) interrompendo o reação após 24 horas, embora conversão esteja incompleta. Os dados espectrais correspondem ao Exemplo 88.
[0617] Exemplo 93: ácido {[6-cloro-2-({3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}carbamoil)-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-4-il]amino}acético (Composto 192)
[0618] A uma solução do produto do Exemplo 90 (0,025 g, 0,044 mmol) em tetraidrofurano (0,036 mL) foi adicionado LiOH (0,02 mL, 1 N em água) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, adicionou-se à mistura mais LiOH (pó, 0,0031 g, 0,13 mmol) e a mistura de reação foi agitada por mais 2,5 horas e depois foi concentrada. O resíduo foi diluído com N,N-dimetilformamida/água (2 mL, 3: 1) e purificado por HPLC preparativa (coluna OBD Waters XBridge ™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de vazão de 40 mL/minuto, 5-100% de gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água) para produzir o composto do título (0,015 g, 62%) como uma mistura de diastereoisômeros (dr 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,92 (s, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 3H), 7,40 (ddd, J = 12,4, 8,8, 2,6 Hz, 3H), 7,10 7,01 (m, 6H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 3,0, 1,2 Hz, 3H), 4,84 – 4,75 (m, 3H), 4,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 11,0, 2,3 Hz, 2H), 4,49 (s, 6H), 4,50 – 4,44 (m, 1H), 4,08 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,95 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,68 – 2,52 (m, 3H), 2,30 (s, 12H), 2,29 (s, 6H), 2,16 – 2,05 (m, 1H), 2,09 – 2,02 (m, 1H), 2,04 – 1,96 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 553 (M+H)+.
[0619] Exemplo 94: (2S)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-(2-metilprop-2-en-1-il)-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazina-2-carboxamida (Composto 193)
[0620] Para uma solução do produto do Exemplo 92 (0,020 g,0,035 mmol) em CH2Cl2 (0,35 mL) foi adicionada tribrometo de boro (0,07 mL, 0,07 mmol, 1 M em CH2Cl2) em um banho de gelo. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente no banho de gelo por 2 horas e depois foi particionada entre água (1 mL) e CH2Cl2 (3 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 × 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi diluído com N,N- dimetilformamida/água (1,2 mL, 3: 1) e purificado por HPLC preparativa (coluna OBD Waters XBridge ™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, 5-100% gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água) para produzir o composto do título (0,005 g, 0,009 mmol, 27% de rendimento). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,88 – 6,83 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,57 (dd, J = 6,8, 3,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,83 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 12,3, 6,8 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H), 1,67 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 534 (M+H)+.
[0621] Exemplo 95: [(2R)-6-cloro-2-({(3S)-4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}carbamoil)-2,3-diidro-4H- 1,4-benzoxazin-4-il]acetato de terc-butil (Composto 194)
[0622] Exemplo 95A: (S)-4-cloro-2-((3-cloro-2-hidroxipropil)amino)fenol
[0623] Para uma solução de 2-amino-4-clorofenol (25 g, 174 mmol) em etanol (250 mL) e água (2,5 mL) foi adicionada (S)-2-(clorometil)oxirano (16,1 g, 174 mmol) e a solução agitada por 12 horas a 60 °C. Então, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo bruto foi cromatografado em gel de sílica (acetato de etil/éter de petróleo 1:5) para render para render o composto do título (80g, 305 mmol, 73% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,19 - 3,39 (m, 2 H), 3,61 - 3,73 (m, 2 H), 4,12 - 4,19 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,62 (br s, 1 H), 6,62 - 6,66 (m, 1 H).
[0624] Exemplo 95B: (R)-(6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-2- il)metanol
[0625] Para uma solução do Exemplo 95A (40 g, 152 mmol) em etanol (400 mL) foi adicionado K2CO3 (12,6 g, 91 mmol) e a solução foi agitada por 12 horas a 90 °C. A solução de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com água (1000 mL) e extraída com acetato de etil (3 × 1000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (acetato de etil/éter de petróleo, 1:4) para dar o composto do título (30 g, 135 mmol, 89% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,28 - 3,42 (m, 2 H) 3,84 (qd, J=11,72, 4,96 Hz, 2 H) 4,18 - 4,25 (m, 1 H) 6,58 - 6,64 (m, 2 H) 6,71 - 6,75 (m, 1 H) 6,73 (d, J=8,60 Hz, 1 H).
[0626] Exemplo 95C: 2-(((terc-butoxicarbonil)oxi)metil)-6-cloro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato de (R)-terc-butil
[0627] Para uma solução do Exemplo 95B (16 g, 72 mmol) em diclorometano (160 mL) foi adicionada trietilamina (25,1 mL, 180 mmol), dicarbonato de di-terc- butil (67 mL, 289 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (0,88 g, 7,2 mmol). A solução foi agitada durante 2 horas a 20 °C. Em seguida, foi adicionada água (500 mL) à mistura e a mistura aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluída com éter de petróleo: acetato de etila (10: 1) para dar o composto do título (40 g, 90 mmol, 62% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) δ ppm 1,42 (s, 9 H) 3,07 (br dd, J=11,25, 7,28 Hz, 1 H) 4,11 - 4,29 (m, 3 H) 6,12 (br s, 1 H) 6,41 - 6,53 (m, 1 H) 6,60 (br d, J=2,20 Hz, 1 H) 6,67 (br d, J=8,38 Hz, 1 H).
[0628] Exemplo 95D: 6-cloro-2-(hidroximetil)-2H-benzo[b][1,4]oxazina- 4(3H)-carboxilato de (R)-terc-butil
[0629] Para uma solução de Exemplo 95C (36 g, 81 mmol) em metanol (360 mL) e tetraidrofurano (360 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (6,48 g, 162 mmol) em água (360 mL) a 20 °C e o a mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. A mistura foi concentrada e extraída com acetato de etil (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas para dar o composto do título (20 g, 60 mmol, 67 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,56 (s, 9 H) 3,57 (dd, J=13,69, 7,83 Hz, 1 H) 3,81 (br d, J=3,91 Hz, 2 H) 4,07 (dd, J=13,69, 2,45 Hz, 1 H) 4,25 (dtd, J=7,58, 5,01, 5,01, 2,93 Hz, 1 H) 6,83 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 6,94 - 6,98 (m, 1 H) 7,80 (br s, 1 H).
[0630] Exemplo 95E: ácido (R)-4-(terc-butoxicarbonil)-6-cloro-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico
[0631] Para uma solução do Exemplo 95D (16 g, 48 mmol) em diclorometano (160 mL) foi adicionado N-metilmorfolina-N-oxide (NMO, 33,8 g, 288 mmol) a 0 °C e perrutenato de tetrapropilamônio (TPAP, 3,38 g, 9,61 mmol) a 0 °C. A solução foi agitada durante 2 horas a 20 °C e depois foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge ™ C18 5 μm OBD, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de metanol em 0,1% de ácido trifluoroacético/água) para render o composto do título (20 g, 57 mmol, 90% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,50 - 1,55 (m, 9 H) 3,87 (dd, J=13,89, 3,31 Hz, 1 H) 4,29 (dd, J=13,78, 4,74 Hz, 1 H) 4,87 - 4,92 (m, 1 H) 6,89 - 6,96 (m, 1 H) 6,97 - 7,03 (m, 1 H) 7,77 (br s, 1 H) 8,02 (br s, 2 H).
[0632] Exemplo 95F: cloridrato de ácido (R)-6-cloro-3,4-diidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico
[0633] A uma solução do Exemplo 95E (10 g, 29 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado HCl (28,7 mL, 115 mmol, 4 molar em acetato de etil) a 0 °C. A solução foi agitada por 12 horas a 20 °C e, em seguida, o sólido foi coletado por filtração por sucção e foi seco para render o composto do título (13,1 g, 57,8 mmol, 101% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,34 - 3,44 (m, 2 H) 4,82 (t, J=3,75 Hz, 1 H) 6,50 (dd, J=8,49, 2,54 Hz, 1 H) 6,58 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 6,71 (d, J=8,38 Hz, 1 H); MS (ESI-) m/z 212 (M-H)-.
[0634] Exemplo 95G: ((S)-4-((R)-6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina- 2-carboxamido)-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butil
[0635] As metodologias descritas no Exemplo 14 substituindo no Exemplo 95F por ácido 6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxílico e substituindo 85C pelo Exemplo 23C rendeu o composto do título. MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
[0636] Exemplo 95H: (R)-N-((S)-4-amino-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-6- cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-2-carboxamida
[0637] As metodologias descritas no Exemplo 71B substituindo o Exemplo 95G pelo Exemplo 71A sem purificação deram o composto do título. MS (ESI +) m/z 352 (M+H)+.
[0638] Exemplo 95I: (2R)-6-cloro-N-{(3S)-4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-3,4-diidro-2H-1,4- benzoxazina-2-carboxamida
[0639] As metodologias descritas no Exemplo 14 substituindo o ácido 2-(4- cloro-3-fluorofenoxi)acético pelo ácido 6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina- 2-carboxílico e substituindo o Exemplo 95H pelo Exemplo 23B rendeu o composto do título. MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
[0640] Exemplo 95J: rac-[(2R)-6-cloro-2-({(3S)-4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}carbamoil)-2,3-diidro-4H- 1,4-benzoxazin-4-il]acetato de terc-butil
[0641] As metodologias descritas no Exemplo 36 com as seguintes modificações: (1) substituindo bromoacetato de terc-butil por 2-bromoetanol, (2) substituindo o Exemplo 95I pelo produto do Exemplo 14, (3) agitando por 2 dias em vez de 5 e (4) com a adição de NaI (equivalência de 0,5), rendeu o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 11,5, 2,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 – 6,53 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,46 (m, 3H), 4,15 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,80 (m, 7H), 1,38 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 596 (M-C(O)OC(CH3)3+H)+.
[0642] Exemplo 96: (2S,4S)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-hidroxi-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-2-carboxamida (Composto 195)
[0643] O Exemplo 91 foi purificado por SFC quiral (cromatografia em fluido supercrítico) usando uma coluna Whelk-O®1 eluindo com 40% com CH3OH com 0,1% dietilamina em CO2 com uma taxa de fluxo de 80 g/minuto e contrapressão de 120 bar para dar o composto do título (primeiro enantiômero eluído para fora da coluna, 0,011 g, 0,022 mmol, 29% de rendimento). A estereoquímica desse composto do título foi arbitrariamente atribuída (esse composto é o enantiômero do Exemplo 97). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,72 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,7, 1,0 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,7, 2,7, 0,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,92 – 6,82 (m, 2H), 5,70 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,81 (dt, J = 11,6, 6,0 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,35 (ddd, J = 12,9, 5,9, 2,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,76 – 1,63 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 477 (M-H2O+H)+.
[0644] Exemplo 97: (2R,4R)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-hidroxi-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-2-carboxamida (Composto 196)
[0645] O Exemplo 91 foi purificado por SFC quiral (cromatografia em fluido supercrítico) usando uma coluna Whelk-O®1 eluindo com 40% com CH3OH com 0,1% dietilamina em CO2 com uma taxa de fluxo de 80 g/minuto e contrapressão de 120 bar para dar o composto do título (quarto enantiômero eluído para fora da coluna, 0,017 g, 0,010 mmol, 45% de rendimento). A estereoquímica desse composto do título foi arbitrariamente atribuída (esse composto é o enantiômero do Exemplo 96). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,72 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8, 1,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,91 – 6,82 (m, 2H), 5,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,80 (dt, J = 11,4, 6,0 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,40 – 2,30 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 1,69 (td, J = 12,5, 10,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 477 (M-H2O+H)+.
[0646] Exemplo 98: (2R,4S)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-hidroxi-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-2-carboxamida (Composto 197)
[0647] O Exemplo 91 foi purificado por SFC quiral (cromatografia em fluido supercrítico) usando uma coluna Whelk-O®1 eluindo com 40% com CH3OH com 0,1% dietilamina em CO2 com uma taxa de fluxo de 80 g/minuto e contrapressão de 120 bar para dar o composto do título (terceiro enantiômero eluído para fora da coluna, 0,003 g, 0,006 mmol, 8% de rendimento). A estereoquímica desse composto do título foi arbitrariamente atribuída (esse composto é o enantiômero do Exemplo 99). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,58 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 10,9, 2,7 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,09 (ddd, J = 13,9, 3,9, 2,8 Hz, 1H), 1,89 (ddd, J = 14,3, 11,0, 3,7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 477 (M-H2O+H)+.
[0648] Exemplo 99 (2S,4R)-6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-4-hidroxi-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-2-carboxamida (Composto 198)
[0649] O Exemplo 91 foi purificado por SFC quiral (cromatografia em fluido supercrítico) usando uma coluna Whelk-O®1 eluindo com 40% com CH3OH com 0,1% dietilamina em CO2 com uma taxa de fluxo de 80 g/minuto e contrapressão de 120 bar para dar o composto do título (segundo enantiômero eluído para fora da coluna, 0,002 g, 0,004 mmol, 5% de rendimento). A estereoquímica exata deste composto do título foi arbitrariamente atribuída. Esse composto do título continha o Exemplo 96 como o principal produto em uma mistura de diastereômeros (dr 5:1, Exemplo 96:99). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, dr 5:1) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,68 (s, 0.2H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 0.2H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 0H), 7,08 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 18,7, 8,3 Hz, 1H), 6,89 – 6,82 (m, 1H), 5,70 (d, J = 6,3 Hz, 0.2H), 5,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,80 (dt, J = 11,5, 6,2 Hz, 0H), 4,59 – 4,52 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,28 (d, J = 1,9 Hz, 6H), 2,09 (dt, J = 13,8, 3,4 Hz, 1H), 1,89 (ddd, J = 14,1, 10,9, 3,7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 477 (M-H2O+H)+.
[0650] Exemplo 100: 6-cloro-N-{(3S)-4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-4-hidroxi-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-2-carboxamida (Composto 199)
[0651] Exemplo 100A: ((2S)-4-(6-cloro-4-oxochroman-2-carboxamido)-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butil
[0652] As metodologias descritas no Exemplo 14 substituindo ácido 6-cloro- 4-oxochroman-2-carboxílico por ácido 6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina- 2-carboxílico e substituindo o Exemplo 85C por Exemplo 23B rendeu o composto do título. MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+.
[0653] Exemplo 100B: N-((S)-4-amino-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-6- cloro-4-oxochroman-2-carboxamida
[0654] As metodologias descritas no Exemplo 71B substituindo o Exemplo 100A pelo Exemplo 71A sem purificação deram o composto do título. MS (ESI +) m/z 365 (M+H)+.
[0655] Exemplo 100C: 6-cloro-N-{(3S)-4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-4-oxo-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-2-carboxamida
[0656] As metodologias descritas no Exemplo 14 substituindo o ácido 2-(4- cloro-3-fluorofenoxi)acético pelo ácido 6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina- 2-carboxílico e substituindo o Exemplo 100B pelo Exemplo 23B rendeu o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,72 (s, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 2H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9,0, 3,0, 1,2 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,01 – 2,84 (m, 2H), 2,22 (ddt, J = 12,4, 9,4, 2,7 Hz, 1H), 2,11 – 1,99 (m, 1H), 1,96 – 1,68 (m, 9H).; MS (ESI+) m/z 552 (M+H)+.
[0657] Exemplo 100: 6-cloro-N-{(3S)-4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-4-hidroxi-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-2-carboxamida
[0658] As metodologias descritas no Exemplo 89 removendo 2- ((trimetilsilil)oxi)etan-amina, substituindo o Exemplo 100C pelo Exemplo 87 e purificando por HPLC preparativa [coluna OBD Waters XBridge ™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5-100% de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio)] deu o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, dr cis:trans = 5:1) δ ppm 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 6H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 2,7, 1,0 Hz, 5H), 7,35 – 7,32 (m, 5H), 7,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 6H), 7,22 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 8,7, 2,7, 0,7 Hz, 5H), 7,06 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 6H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 5H), 6,83 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 7H), 5,66 (d, J =
6,4 Hz, 5H), 5,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 4,9, 2,1 Hz, 6H), 4,77 (dt, J = 11,7, 6,1 Hz, 5H), 4,55 (dd, J = 11,8, 2,2 Hz, 7H), 4,47 (s, 11H), 4,09 – 4,02 (m, 6H), 2,34 – 2,22 (m, 12H), 2,12 – 2,00 (m, 3H), 2,07 (s, 4H), 2,04 – 1,89 (m, 11H), 1,86 (dd, J = 10,6, 2,7 Hz, 4H), 1,81 (d, J = 8,4 Hz, 29H), 1,80 – 1,66 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 535 (M-H2O+H)+.
[0659] Exemplo 101: N-{(2S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-6-fluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-2-carboxamida (Composto 200)
[0660] Para uma mistura do produto do Exemplo 27A (91 mg, 0,20 mmol) e ácido 6-fluorochroman-2-carboxílico (39,2 mg, 0,20 mmol) em N,N- dimetilformamida (1 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de 3-oxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio (76 mg, 0,20 mmol) e N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,14 mL, 0,80 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente 0,5 hora. Foi adicionada água e a mistura foi purificada por HPLC C18 usando um gradiente de solvente de 5-95% de acetonitrila em água (com 0,1% de ácido trifluoroacético) para render o composto do título (90 mg, 0,17 mmol, 86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,90 – 6,82 (m, 1H), 6,82 – 6,71 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,45 (dd, J = 7,9, 2,9 Hz, 2H), 3,61 – 3,47 (m, 4H), 2,26 (s, 6H), 2,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
[0661] Exemplo 102: (2S)-N-{(2S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-6-fluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-2-carboxamida (Composto 201)
[0662] O produto do Exemplo 101 (60 mg, 0,115 mmol) foi purificado por SFC quiral [coluna Whelk-O®1 (S, S)] usando metanol a 40% em CO2 como eluente. O composto do título foi o primeiro de 2 estereoisômeros a eluir (30 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,50 (s, 1H),7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 5,16 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,65 - 1,96 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 521 (M+H)+.
[0663] Exemplo 103: (2R)-N-{(2S)-4-[2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2- hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-6-fluoro-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-2-carboxamida
(Composto 202)
[0664] O produto do Exemplo 101 (60 mg, 0,115 mmol) foi purificado por SFC quiral [coluna Whelk-O®1 (S, S)] usando metanol a 40% em CO2 como eluente. O composto do título foi o segundo de 2 estereoisômeros a eluir (29 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,50 (s, 1H),7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 5,19 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,65 - 1,96 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 521 (M+H)+.
[0665] Exemplo 104: 6-cloro-N-{(2S)-4-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]-2-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}-3,4-diidro-2H-1- benzopiran-2-carboxamida (Composto 203)
[0666] O composto do título foi preparado utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 101, substituindo o ácido 6-clorocroman-2-carboxílico pelo ácido 6-fluorocroman-2-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,52 (s, 1H),7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (br d, J= 8 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,89 - 4,00 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,65 - 1,96 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
[0667] Exemplo 105: 6-cloro-N-{3-[2-(4-cloro-3- fluorofenoxi)acetamido]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-2- carboxamida (Composto 204)
[0668] Para uma mistura do produto do Exemplo 23B (0,150 g, 0,376 mmol) e ácido 6-clorochroman-2-carboxílico (0,100 g, 0,470 mmol) em N,N- dimethylformamide (3,0 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de 3-oxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (0,150 g, 0,395 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,26 mL, 1,51 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Essa mistura foi repartida entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi e purificado em C18 HPLC usando um gradiente de solvente de 5-100% de gradiente de acetonitrila em tampão (bicarbonato de amônio aquoso 0,025 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amônio) para dar o composto do título (60 mg, 0,125 mmol, 33% produção). 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,69 (s, 1H),
8,61 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,06 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,88 – 6,82 (m, 2H), 4,50 – 4,43 (m, 3H), 2,83 – 2,59 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,16 – 2,06 (m, 1H), 1,88 – 1,77 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 479 (M+H)+.
[0669] Exemplo 106: Atividade de compostos exemplificativos em um modelo in vitro da doença da substância branca evanescente (VWMD)
[0670] Para testar compostos exemplificativos da invenção em um contexto celular, construiu-se primeiro uma linhagem celular de VWMD estável. O repórter ATF4 foi preparado pela fusão do ATF4 5'-UTR humano completo (Nº de acesso NCBI BC022088.2) em frente da sequência de codificação da luciferase de vagalume (FLuc) sem a metionina iniciadora, conforme descrito em Sidrauski et al (eLife 2013). O construto foi usado para produzir retrovírus recombinantes usando métodos padrão e o sobrenadante viral resultante foi usado para transduzir células HEK293T, que foram então subsequentemente selecionadas com puromicina para gerar uma linhagem celular estável.
[0671] As células HEK293T portadoras do repórter de luciferase ATF4 foram plaqueadas em placas de 384 poços revestidas com polilisina (Greiner Bio-one) a 30,000 células por poço. As células foram tratadas no dia seguinte com 1 µg/mL de tunicamicina e 200 nM de um composto de Fórmula (I) por 7 horas. A luminescência foi medida usando One Glo (Promega) conforme especificado pelo fabricante. As células foram mantidas em DMEM com L-glutamina suplementada com 10% de FBS inativado por calor (Gibco) e solução antibiótica-antimicótica (Gibco).
[0672] A Tabela 2 abaixo resume os dados EC50 obtidos usando o ensaio ATF4-Luc para compostos exemplificativos da invenção. Nesta tabela, “A” representa uma EC50 de menos do que 10 nM; “B” é uma EC50 dentre 10 nM e 50 nM; “C” é uma EC50 dentre 50 nM e 250 nM; “D” é uma EC50 dentre 250 nM e 500 nM; “E” é uma EC50 dentre 500 nM e 2 µM; “F” é uma EC50 maior do que 2 µM; e “G” indica que os dados não estão disponíveis.
[0673] Tabela 2: Valores EC50 de compostos exemplificativos da invenção no ensaio ATF4-Luc. Nº de omposto ATF4-Luc EC50 Nº de omposto ATF4-Luc EC50 100 F 102 A 101 E 103 A
Nº de omposto ATF4-Luc EC50 Nº de omposto ATF4-Luc EC50 104 A 135 A 105 A 136 A 106 A 137 F 107 A 138 D 108 A 139 C 109 E 140 C 110 B 141 B 111 C 142 C 112 A 143 E 113 A 144 C 114 A 145 C 115 A 146 E 116 A 147 E 117 A 148 C 118 A 149 C 119 A 150 D 120 A 151 E 121 A 152 D 122 B 153 B 123 D 154 A 124 B 155 F 125 C 156 B 126 A 157 B 127 B 158 B 128 C 159 A 129 D 160 F 130 F 161 A 131 E 162 C 132 C 163 F 133 B 164 F 134 B 165 B
Nº de omposto ATF4-Luc EC50 Nº de omposto ATF4-Luc EC50 166 E 186 A 167 D 187 B 168 C 188 B 169 D 189 B 170 D 190 G 171 G 191 G 172 A 192 G 173 E 193 G 174 C 194 G 175 D 195 A 176 D 196 G 177 A 197 G 178 A 198 G 179 E 199 A 180 B 200 A 181 B 201 A 182 C 202 A 183 B 203 A 184 D 204 A 185 C
EQUIVALENTES E ESCOPO
[0674] Nas reivindicações, artigos como "um", "uma", "o" e "a" podem significar um ou mais do que um a menos que indicado em contrário, ou de outro modo evidente do contexto. Reivindicações ou descrições que incluem "ou" entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeita se um, mais do que um, ou todos os membros do grupo estiverem presentes em, empregados em, ou de outra forma, forem relevantes para um determinado produto ou processo, salvo indicação em contrário ou de outra maneira evidente a partir do contexto. A invenção inclui modalidades em que exatamente um membro do grupo está presente em, empregado em, ou de outro modo, é relevante para um determinado produto ou processo. A invenção inclui modalidades em que mais do que um, ou todos os membros do grupo se encontram presentes na, empregues em, ou de outra forma relevantes para um determinado produto ou processo.
[0675] Além disso, a invenção engloba todas as variações, combinações e permutações em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação de base. Onde os elementos são apresentados como listas, por exemplo, no formato do grupo Markush, cada subgrupo dos elementos também é divulgado, e qualquer elemento (s) pode ser removido do grupo. Deve ser entendido que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referidos como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem ou consistem essencialmente de tais elementos e/ou características. Para fins de simplicidade, essas modalidades não foram especificamente estabelecidas in haec verba neste documento. Deve-se notar também que os termos "compreendendo" e "contendo" são destinados a serem abertos e permitem a inclusão de elementos ou etapas suplementares. Sempre que intervalos forem dados, os valores extremos estarão incluídos. Além disso, a menos que indicado de outra forma ou de outra maneira evidente a partir do contexto e da compreensão de um versado na técnica, valores que são expressos em intervalos podem assumir qualquer valor ou sub-intervalo específico dentro dos intervalos indicados em diferentes modalidades da invenção, ao décimo da unidade do limite inferior do intervalo, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[0676] Este pedido refere-se a várias patentes emitidas, pedidos de patente publicados, artigos de revistas e outras publicações, todas elas incorporadas neste documento por referência. Se houver um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e o presente relatório descritivo, o relatório deve vigorar. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que caia no estado da técnica pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Já que tais modalidades são consideradas como sendo conhecidas por um versado na técnica, podem ser excluídas, mesmo que a exclusão não seja estabelecida explicitamente neste documento. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer motivo, relacionado ou não à existência do estado da técnica.
[0677] Todos aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de averiguar vários equivalentes às modalidades específicas descritas neste documento usando apenas experimentação rotineira. O escopo da presente modalidade descrita neste documento não está destinado a se limitar à descrição acima, mas sim estabelecido nas reivindicações anexas. Os versados na técnica apreciarão que podem ser feitas várias alterações e modificações a esta descrição sem fugir do espírito ou escopo da presente invenção, conforme definido nas reivindicações seguintes.

Claims (84)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da Fórmula (I): Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, caracterizado pelo fato de que: D é um cicloalquil bicíclico em ponte, heterociclil bicíclico em ponte, ou cubanil, em que cada cicloalquil bicíclico em ponte, heterociclil bicíclico em ponte, ou cubanil é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1- 4 RX; e em que, caso o heterociclil bicíclico em ponte contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RN1; L1 é uma ligação, C1-C6 alquileno, heteroalquileno de 2-7 membros, –NRN2– , ou –O–, em que C1-C6 alquileno ou heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 RL1; L2 é uma ligação, C1-6alquileno ou heteroalquileno com 2-7 membros, em que C1-6 alquileno ou heteroalquileno com 2-7 membros é opcionalmente substituído com 1-5 RL2; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; R2 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; W é uma fração de anel bicíclico fundido com 8-10 membros, parcialmente insaturado, compreendendo um heterociclil de 5-6 membros fundido a um fenil ou heteroaril de 5-6 membros; em que o heterociclil pode ser opcionalmente substituído em um ou mais carbonos saturados disponíveis com 1-4 RW1; e em que o fenil ou heteroaril pode opcionalmente ser substituído em um ou mais carbonos insaturados disponíveis com 1-4 RW2; e em que se o heterociclil contiver uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode opcionalmente ser substituído por RN3; e em que W está ligado a L2 através de um átomo de carbono ou nitrogênio saturado disponível dentro do heterociclil; A é fenil ou heteroaril de 5-6 membros, em que o fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-
5 RY; e em que, caso o heteroaril de 5-6 membros contenha uma fração de nitrogênio substituível, o nitrogênio substituível pode ser opcionalmente substituído por RN4; cada RL1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, oxo, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, – C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD e –S(O)2RD; cada RL2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, oxo, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, – C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD e –S(O)2RD; RN1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi- C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)ORD e –S(O)2RD; RN2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi- C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)ORD e –S(O)2RD; RN3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 alquenil, –C(O)–C1-C6 alquil, –C(O)–C1-C6 cicloalquil, C1-C6 alquil–CO2H, C1-C6 alquil–CO2–C1-C6 alquil, –C(O)–C1-C3 alquil–O–C1-C3 alquil–O–C1-C3 alquil, – C(O)–fenil, –C(O)–heteroaril, –C(O)–heterociclil, –S–C1-C6 alquil, –S(O)2–C1-C6 alquil, –S(O)2–fenil, –S(O)2–heteroaril, –C(O)NRBRC e –C(O)ORD; em que C1-C6 alquil, C1-C6 alquenil, C(O)–C1-C6 alquil, –C(O)–C1-C6 cicloalquil, C1-C6 alquil–CO2H, C1-C6 alquil–CO2–C1-C6 alquil, –C(O)–heterociclil, – S–C1-C6 alquil e –S(O)2–C1-C6 alquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em fluoro, hidroxil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor) e S(O)wC1-6 alquil (em que w é 0, 1 ou 2); e em que –C(O)–fenil, –C(O)–heteroaril, –S(O)2– fenil e –S(O)2 –heteroaril podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidroxil, C 1- C6 alquil (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor), C 1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de flúor), S(O 2)
NRBRC e SO2F; RN4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi- C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)ORD e –S(O)2RD; cada RW1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil (opcionalmente substituído por –CO2H), hidroxi-C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil–O–, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, oxo, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBRCC, –NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, – C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e –S(O)2RD; cada RW2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil–O–, halo-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alcóxi, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, -ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, –C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, -S(RF)m, - S(O)RD, e –S(O)2RD; ou 2 grupos RW2 em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 RX; cada RX é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, oxo, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, – C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD e –S(O)2RD; cada RY é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alcóxi, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, -ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, – C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, –S(O)2RD e G1; ou 2 grupos RY em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um cicloalquil fundido de 3-7 membros, heterociclil fundido de 3-7 membros, aril fundido, ou heteroaril fundido de 5-6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1-5 RX; cada G1 é independentemente um cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros, em que cada cicloalquil de 3-7 membros, heterociclil de 3-7 membros, aril ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1-3 RZ; cada RZ é independentemente selecionado do grupo consistindo em C 1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, – NRBC(O)RD, –C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD e –S(O)2RD; RA é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, C 1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, –C(O)NRBRC, –C(O)RD ou –C(O)ORD; cada um dentre RB e RC é, independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquil; ou RB e RC, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel heterociclil de 3-7 membros opcionalmente substituído por 1-3 RZ; cada RCC é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquil–OH, C1-C6 alquil–CO2H e C1-C6 alquil–CO2–C1-C6 alquil; cada RD é, independentemente, C1-C6 alquil ou halo-C1-C6 alquil; cada RE é, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil ou halo-C1-C6 alquil; cada RF é, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil ou halo; e m é 1 quando RF for hidrogênio ou C1-C6 alquil, 3 quando RF for C1-C6 alquil ou 5 quando RF for halo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D é um cicloalquil bicíclico em ponte opcionalmente substituído por 1-4 RX.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, caracterizado pelo fato de que D é um cicloalquil de 5-8 membros em ponte opcionalmente substituído por 1-4 RX.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que D é biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano ou 2- azabiciclo[2.2.2]octano, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 grupos RX.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que D é , , , ou
, , ou .
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que D é , , , , , ou .
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que D é ou .
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que D é substituído por 0 RX.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que D é .
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que D é substituído por 1 ou 2 RX.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 e 10, caracterizado pelo fato de que D é ou .
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-11, caracterizado pelo fato de que cada RX é independentemente selecionado do grupo que consiste em oxo, –OH, –C(O)OH, –C(O)ORD, halo e hidroxi-C1-C6 alquil.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de que L1 é uma ligação, um heteroalquileno de 2-7 membros, -NRN2- ou –O–, em que o heteroalquileno de 2-7 membros é opcionalmente substituído por 1-5 RL1.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que L1 é uma ligação, um heteroalquileno de 2-7 membros, -NRN2, ou –O–, em que heteroalquileno de 2-7 membros é substituído por 0 RL1.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, caracterizado pelo fato de que L1 é selecionado dentre uma ligação, -CH2O–*, - CH2OCH2–*, -NCH3-, –NH– ou –O–, em que “–*” indica o ponto de ligação a A.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou CH3.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio ou CH3.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizado pelo fato de que A é fenil ou heteroaril de 5-6 membros; em que cada fenil ou heteroaril de 5-6 membros é opcionalmente substituído por 1-5 RY, e cada RY é, independentemente, C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA ou G1.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, caracterizado pelo fato de que A é fenil, pirazina ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 grupos RY.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo que consiste em: , , , , ,
, , , , , ,e .
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que cada RY é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, fluoro, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizado pelo fato de que L2 é uma ligação ou C1-C6 alquileno, em que C1-C6 alquileno é opcionalmente substituído por 1-5 RL2.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, caracterizado pelo fato de que L2 é uma ligação ou C1-C6 alquileno, em que C1-C6 alquileno é opcionalmente substituído por 0 RL2.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, caracterizado pelo fato de que L2 é selecionado a partir de uma ligação ou CH2–*, em que "- *" indica o ponto de ligação a W.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizado pelo fato de que L2 é uma ligação.
26. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-25, caracterizado pelo fato de que W é representado pela Fórmula (W-a): Fórmula (W-a) em que: T1 é nitrogênio ou C(RW2); T2 é nitrogênio ou C(RW2); T3 é nitrogênio ou C(RW2); T4 é nitrogênio ou C(RW2);
em que não mais que dois de T1, T2, T3 e T4 podem ser nitrogênio; U1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, –O–, –NRN3- e – S(O)w– (em que w é 0, 1 ou 2); V1 é selecionado do grupo consistindo em +–O–#, +–C(RV11RV12) –#, +– C(RV11RV12) –C(O)–#, +–C(RV11RV12)–C(RV13RV14)–#, +–C(RV15RV16)–O–#, +– C(RV15RV16)–NRN3–#, +–C(O)–NRN3–#, +–NRN3–#, +–O–C(RV15RV16)–#, +–NRN3– C(RV15RV16)–#, +–NRN3–C(O)–#, +–C(O)–O–#, +–O–C(O)–#, +–C(RV15RV16)–S(O)w–#, e +–S(O)w–C(RV15RV16)–# (em que w é 0, 1, ou 2); em que “+–“ e “–#” indicam os pontos de ligação de V1 conforme indicado na Fórmula (W-a); em que se V1 for +–O–#, +–NRN3–#, ou +–C(RV11RV12) –#; U1 não é uma ligação; RV11 e RV12 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBRCC, – NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e – S(O)2RD; RV13 e RV14 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBRCC, – NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e – S(O)2RD; RV15 e RV16 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, e – C(O)ORD; e RW1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C 1-C6- alquil.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que W é representado pela Fórmula (W-a-1), Fórmula (W-a-2), Fórmula (W-a- 3), Fórmula (W-a-4) ou Fórmula (W-a-5):
Fórmula (W-a-1), Fórmula (W-a-2), Fórmula (W-a-3), Fórmula (W-a-4), ou Fórmula (W-a-5).
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que W é representado pela Fórmula (W-a-1): Fórmula (W-a-1).
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26-28, caracterizado pelo fato de que U1 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, –O–, e –NRN3–; e V1 é selecionado do grupo consistindo em +–O–#, +– C(RV11RV12) –#, +–C(RV11RV12)–C(RV13RV14) –#, +–C(RV15RV16)–O–#, +–C(RV11RV12) – C(O)–#, +–O–C(RV15RV16)–#, +–C(RV15RV16)–NRN3–#, e +–C(O)–NRN3–#; em que “+–“ e “–#” indicam os pontos de ligação de V1 conforme indicado na Fórmula (W-a); e em que se V1 é +–O–# ou +–C(RV11RV12) –#, U1 não é uma ligação.
30. Composto, de acordo com as reivindicações 26-28, caracterizado pelo fato de que cada um dentre RV11, RV12, RV13, e RV14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, C1-C3 alquil, ciano, –ORA, – NRBRC e –NRBRCC.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26-30, caracterizado pelo fato de que cada um dentre RV11, RV12, RV13, e RV14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxil e – NRBRCC.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26-31, caracterizado pelo fato de que cada um dos RV15 e RV16 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C3 alquil.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26-32, caracterizado pelo fato de que cada um de RV15 e RV16 é hidrogênio.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26-32, caracterizado pelo fato de que U1 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, –O–, –NH– e –NCH3–; e V1 é selecionado do grupo consistindo em +–O–#, +–CH –#, +–CH –CH –#, +–CH –C(O)–#, +–CH –O–#, +–O-CH –#, +–CH –NH–#, +– 2 2 2 2 2 2 2 CH2–NCH3–#, +–C(O)–NH–#, e +–C(O)–NCH3–#, e em que “+–“ e “–#” indicam os pontos de ligação de V1 conforme indicado na Fórmula (W-a).
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26-34, caracterizado pelo fato de que RW1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxil, CH3, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2CO2H e NH(CH2)2CO2CH3.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26-35, caracterizado pelo fato de que W é uma fração de benzo[d][1,3]dioxol, 3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina, cromano, croman-4-ona, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina, indolina ou 2,3-di-hidrobenzofurano; em que cada um dos quais está ligado a L2 através de um átomo de carbono saturado, e em que cada um dos quais é opcionalmente substituído em um ou mais carbonos disponíveis por 1-4 RW2, e em que cada RW2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, halo, oxo, ciano e –ORA.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26-36, caracterizado pelo fato de que W é selecionado do grupo consistindo em: , , , , , , , , e .
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizado pelo fato de que L2 é C1-C6 opcionalmente substituído por 1-5 RL2.
39. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-24 e 38, caracterizado pelo fato de que L2 é C1-C6 substituído por 0 RL2.
40. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-24 e 38-39, caracterizado pelo fato de que L2 é CH2-*, em que "- *" indica o ponto de ligação a W.
41. Composto de qualquer uma das reivindicações 1-24 e 38-40, caracterizado pelo fato de que W é representado pela Fórmula (W-b): Fórmula (W-b) em que: T5 é nitrogênio ou C(RW2); T6 é nitrogênio ou C(RW2); T7 é nitrogênio ou C(RW2);
T8 é nitrogênio ou C(RW2); em que não mais que dois dentre T5, T6, T7 e T8 podem ser nitrogênio; V2 é selecionado do grupo consistindo em *–C(RV21RV22)–#, *–C(RV21RV22)– C(RV23RV24)–#, *–C(RV21RV22)–C(RV23RV24)–C(RV23RV24)–#, *–C(RV21RV22)– C(RV21RV22)–O–#, *–C(RV21RV22)–C(RV21RV22)–NRN3–#, –C(RV21RV22)–NRN3–#, *– C(O)–C(RV23RV24)–#, *–C(O)–C(RV23RV24)–C(RV23RV24)–#, *–C(O)–NRN3–#, e *– C(O)–O–#, em que “*–“ e “–#” indicam os pontos de ligação de V2 conforme indicado na Fórmula (W-b); U2 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, *–C(O) –+ e *– C(RU21RU22) –+, em que “*–“ e “–+” indicam os pontos de ligação de U2 conforme indicado na Fórmula (W-b); em que, se V2 for *–C(RV21RV22)–#, U2 não é uma ligação; RU21 e RU22 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, – C(O)ORD, C1-C6 alquil–C(O)OH, e C1-C6 alquil–C(O)ORD; RV21 e RV22 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil, halo-C2-C6 alquil, amino-C2-C6 alquil, ciano-C2-C6 alquil, -C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, e – C(O)ORD; e RV23 e RV24 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquil, hidroxi-C1-C6 alquil, halo-C1-C6 alquil, amino-C1-C6 alquil, ciano-C1-C6 alquil, halo, ciano, –ORA, –NRBRC, –NRBC(O)RD, - C(O)NRBRC, –C(O)RD, –C(O)OH, –C(O)ORD, –SRE, –S(O)RD, e –S(O)2RD.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que W é representado pela Fórmula (W-b-1), Fórmula (W-b-2), Fórmula (W-b- 3), Fórmula (W-b-4) ou Fórmula (W-b-5): Fórmula (W-b-1),
Fórmula (W-b-2), Fórmula (W-b-3), Fórmula (W-b-4), ou Fórmula (W-b-5).
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que W é representado pela Fórmula (W-b-1): Fórmula (W-b-1).
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41-43, caracterizado pelo fato de que V2 é selecionado do grupo consistindo em *– C(RV21RV22)–#, *–C(RV21RV22)–C(RV23RV24)–#, *–C(O)–C(RV23RV24)–#, e *– C(RV21RV22)–C(RV23RV24)–C(RV23RV24)–#; em que “*–“ e “–#” indicam os pontos de ligação de V2 conforme indicado na Fórmula (W-b).
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41-44, caracterizado pelo fato de que cada um dos RV21 e RV22 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C3 alquil.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41-45, caracterizado pelo fato de que cada um de RV21 e RV22 é hidrogênio.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41-46, caracterizado pelo fato de que cada um dentre RV23 e RV24 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, C1-C3 alquil, ciano, –ORA e –NRBRC.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41-47, caracterizado pelo fato de que cada um de RV23 e RV24 é hidrogênio.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41-48, caracterizado pelo fato de que U2 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, *–C(O) –+, *–CH2 –+, e *–CH(CH2CO2H) –+, em que “*–“ e “–+” indicam os pontos de ligação de U2 conforme indicado na Fórmula (W-b); e V2 é selecionado do grupo consistindo em *–CH2–#, *–CH2–CH2–#, *–C(O)–CH2–#, *–C(O)–NH–#, *– CH2–NH–#, e *–CH2–CH2–CH2–#; em que “*–“ e “–#” indicam os pontos de ligação de V2 conforme indicado na Fórmula (W-b).
50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41-49, caracterizado pelo fato de que W é uma fração de indolina, indolin-2-ona, isoindolina, isoindolin-1-ona, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, quinazolina-2,4(1H,3H)-diona ou 2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; em que cada um dos quais está ligado a L2 através de um átomo de nitrogênio, e em que cada um dos quais é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono insaturados disponíveis por 1-4 RW2, e em que cada RW2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquil, halo-C1- C6 alquil, hidroxi-C2-C6 alquil–O–, halo, ciano e –ORA.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41-50, caracterizado pelo fato de que W é selecionado do grupo consistindo em: , , , , , , , e ; em que RN3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C 1-C6 alquil, e hidroxi- C2-C6 alquil.
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-51, caracterizado pelo fato de que cada RY é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, fluoro, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN.
53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-51, caracterizado pelo fato de que 2 RY em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído com 1-2 RX.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que cada RX é independentemente fluoro.
55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-54, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-a): Fórmula (I-a) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, caracterizado pelo fato de que: D é biciclo[1.1.1]pentanil ou biciclo[2.2.2]octanil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 grupos RX; L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, CH2O–*, CH2OCH2–*, –NCH3–, –NH– e –O–, em que “- *” indica o ponto de ligação a A; L2 é uma ligação; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e CH3; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e CH3; A é fenil, pirazina ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-5 grupos RY; W é uma fração de benzo[d][1,3]dioxol, 3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina, cromano, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina, indolina ou 2,3-di-hidrobenzofurano; em que cada um dos quais está ligado a L2 através de um átomo de carbono saturado, e em que cada um dos quais é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono insaturados disponíveis por 1-4 grupos RW2; e em que 3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona e indolina podem ser opcionalmente substituídas em um átomo de nitrogênio disponível por hidrogênio ou CH3; cada RW2 é independentemente selecionado do grupo consistido em hidrogênio, cloro, fluoro, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN; ou 2 grupos RW2 em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor; cada RX é, independentemente, fluoro, oxo, OH, OCH3, C(O)OH ou C(O)OCH3; e cada RY é, independentemente, cloro, fluoro, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2 ou CN; ou 2 grupos RY em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor.
56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-54, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-b): Fórmula (I-b) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, caracterizado pelo fato de que: D é biciclo[1.1.1]pentanil ou biciclo[2.2.2]octanil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 grupos RX; L1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, CH2O–*, CH2OCH2–*, –NCH3–, –NH– e –O–, em que “- *” indica o ponto de ligação a A; L2 é CH2–*, em que "- *" indica o ponto de ligação a W;
R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e CH3; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e CH3; A é fenil ou piridil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-5 grupos RY; W é uma fração de indolina; em que a indolina está ligada a L 2 através de um átomo de nitrogênio e em que a indolina é opcionalmente substituída por um ou mais átomos de carbono insaturados disponíveis com 1-4 grupos RW2 ; cada RW2 é independentemente selecionado do grupo consistido em hidrogênio, cloro, fluoro, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, e CN; ou 2 grupos RW2 em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor; cada RX é, independentemente, fluoro, oxo, OH, OCH3, C(O)OH ou C(O)OCH3; e cada RY é, independentemente, cloro, fluoro, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2 ou CN; ou 2 grupos RY em carbonos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel 1,3-dioxolanil, que é opcionalmente substituído por 1-2 átomos de flúor.
57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-56, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-c-1), Fórmula (I-c-2), Fórmula (I-c-3), Fórmula (I-c-4), Fórmula (I-c-5), Fórmula (I-c-6), Fórmula (I-c-7), Fórmula (I-c-8), Fórmula (I-c-9) ou Fórmula (I-c- 10): Fórmula (I-c-1)
Fórmula (I-c-2)
Fórmula (I-c-3)
Fórmula (I-c-4)
Fórmula (I-c-5)
Fórmula (I-c-6)
Fórmula (I-c-7)
Fórmula (I-c-8) Fórmula (I-c-9) Fórmula (I-c-10) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-56, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-d-1), Fórmula (I-d-2), Fórmula (I-d-3), Fórmula (I-d-4), Fórmula (I-d-5), Fórmula (I-d-6), Fórmula (I-d-7), Fórmula (I-d-8), Fórmula (I-d-9) ou Fórmula (I-d- 10): Fórmula (I-d-1) Fórmula (I-d-2)
Fórmula (I-d-3)
Fórmula (I-d-4)
Fórmula (I-d-5)
Fórmula (I-d-6)
Fórmula (I-d-7)
Fórmula (I-d-8)
Fórmula (I-d-9)
Fórmula (I-d-10) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-58, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre qualquer composto apresentado na Tabela 1 ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destes.
60. Composição farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 59 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
61. Composição para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, um câncer, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença relacionada à hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda de audição, uma doença ocular, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica ou uma doença mitocondrial em um sujeito, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-59.
62. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a doença neurodegenerativa compreende uma leucodistrofia, uma leucoencefalopatia, uma doença hipomielinizante ou desmielinizante, uma síndrome de deficiência intelectual, um comprometimento cognitivo, uma disfunção das células da glia ou uma lesão cerebral.
63. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 ou 62, caracterizada pelo fato de que a doença neurodegenerativa compreende doença da substância branca evanescente, ataxia infantil com hipomielinização do SNC, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Creutzfeldt-Jakob, demência frontotemporal, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, doença de Huntington, demência, kuru, esclerose múltipla, doença de Parkinson ou uma doença por príon.
64. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61-63, caracterizada pelo fato de que a doença neurodegenerativa compreende a doença da substância branca evanescente.
65. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que o câncer compreende câncer pancreático, câncer de mama, mieloma múltiplo ou um câncer das células secretoras.
66. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória compreende disfunção cognitiva pós-operatória, artrite, lúpus eritematoso sistêmico (LES), miastenia gravis, diabetes, síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tiroidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjogren, vasculite, glomerulonefrite, tiroidite autoimune, doença de Behcet, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigoide bolhoso, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, vitiligo, asma, acne vulgar, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intersticial, aterosclerose ou dermatite atópica.
67. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a doença musculoesquelética compreende distrofia muscular, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrópica, esclerose lateral primária, atrofia muscular progressiva, paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular bulbo espinhal progressiva, espasticidade da medula espinhal, atrofia muscular espinhal, miastenia gravis, neuralgia, fibromialgia, doença de Machado-Joseph, síndrome de fasciculação benigna, ataxia de Freidrich, um distúrbio de desgaste muscular, uma miopatia por corpos de inclusão, doença do neurônio motor ou paralisia.
68. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a doença metabólica compreende esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), fibrose hepática, obesidade, doença cardíaca, aterosclerose, artrite, cistinose, diabetes, fenilcetonúria, retinopatia proliferativa ou doença de Kearns-Sayre.
69. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a doença mitocondrial está associada ou é resultado de disfunção mitocondrial, de uma ou mais mutações de proteínas mitocondriais ou de uma ou mais mutações do DNA mitocondrial.
70. Composição, de acordo com a reivindicação 61 ou 69, caracterizada pelo fato de que a doença mitocondrial é uma miopatia mitocondrial.
71. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 e 69- 70, caracterizada pelo fato de que a doença mitocondrial é selecionada do grupo consistindo em síndrome de Barth, oftalmoplegia externa crônica progressiva (cPEO), síndrome de Kearns-Sayre (KSS), síndrome de Leigh (por exemplo, MILS, ou síndrome de Leigh herdada maternalmente), síndromes de depleção do DNA mitocondrial (MDDS, por exemplo, síndrome de Alpers), encefalomiopatia mitocondrial (por exemplo, encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS)), encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE), epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF), neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa (NARP), neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) e síndrome de Pearson.
72. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a doença autoimune é selecionada do grupo que consiste em acalasia, doença de Addison, doença de Still do adulto, agamaglobulinemia, alopecia areata, amiloidose, espondilite anquilosante, nefrite anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolípide, angioedema autoimune, disautonomia autoimune, encefalomielite autoimune, hepatite autoimune, doença do ouvido interno autoimune (AIED), miocardite autoimune, ooforite autoimune, orquite autoimune, pancreatite autoimune, retinopatia autoimune, urticária autoimune, neuropatia axonal & neuronal (AMAN), doença de Baló, doença de Behcet, penfigoide benigno de mucosas, penfigoide bolhoso, doença de Castleman (CD), doença celíaca, doença de Chagas, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), osteomielite crônica multifocal recorrente (CRMO), síndrome de Churg-Strauss (CSS) ou granulomatose eosinofílica (EGPA), penfigoide cicatricial, síndrome de Cogan, doença por aglutininas a frio, bloqueio cardíaco congênito, miocardite por Coxsackie, síndrome CREST, doença de Crohn, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, doença de Devic (neuromielite óptica), lúpus discoide, síndrome de Dressler, endometriose, esofagite eosinofílica (EoE), fasciíte eosinofílica, eritema nodoso, crioglobulinemia mista essencial, síndrome de Evans, fibromialgia, alveolite fibrosante, arterite de células gigantes (arterite temporal), miocardite de células gigantes, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, granulomatose com poliangeíte, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barre, tireoidite de Hashimoto,
anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Schonlein (HSP), herpes gestacional ou penfigoide gestacional (PG), hidradenite supurativa (HS) (acne inversa), hipogamaglobulinemia, nefropatia por IgA, doença esclerosante relacionada à IgG4, púrpura trombocitopênica imune (ITP), miosite com corpos de inclusão (IBM), cistite intersticial (IC), artrite juvenil, diabetes juvenil (diabetes tipo 1), miosite juvenil (JM), doença de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculite leucocitoclástica, líquen plano, líquen escleroso, conjuntivite lenhosa, doença da IgA linear (LAD), lúpus, doença de Lyme crônica, doença de Meniere, poliangeíte microscópica (MPA), doença mista do tecido conjuntivo (MCTD), úlcera de Mooren, doença de Mucha-Habermann, neuropatia motora multifocal (MMN) ou MMNCB, esclerose múltipla, miastenia gravis, miosite, narcolepsia, lúpus neonatal, neuromielite óptica, neutropenia, penfigoide cicatricial ocular, neurite óptica, reumatismo palindrômico (PR), PANDAS, degeneração cerebelar paraneoplásica (PCD), hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, Pars planitis (uveíte periférica), síndrome de Parsonnage-Turner, pênfigo, neuropatia periférica, encefalomielite perivenosa, anemia perniciosa (PA), síndrome de POEMS, poliarterite nodosa, síndrome poliglandular tipo I, síndrome poliglandular tipo II, síndrome poliglandular tipo III, polimialgia reumática, polimiosite, síndrome pós- infarto do miocárdio, síndrome pós-pericardiotomia, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, dermatite por progesterona, psoríase, artrite psoriática, aplasia pura de células vermelhas (PRCA), pioderma gangrenoso, fenômeno de Raynaud, artrite reativa, distrofia simpático-reflexa, policondrite recidivante, síndrome das pernas inquietas (RLS), fibrose retroperitoneal, febre reumática, artrite reumatoide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, esclerite, esclerodermia, síndrome de Sjögren, autoimunidade do esperma & testicular, síndrome da pessoa rígida (SPS), endocardite bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, oftalmia simpática (SO), arterite de Takayasu, arterite temporal/arterite de células gigantes, púrpura trombocitopênica (TTP), síndrome de Tolosa-Hunt (THS), mielite transversa, diabetes tipo 1, colite ulcerativa (UC), doença indiferenciada do tecido conjuntivo (UCTD), uveíte, vasculite, vitiligo, doença de Vogt-Koyanagi-Harada e granulomatose de Wegener (ou granulomatose com poliangeíte (GPA)).
73. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a infecção viral é selecionada do grupo consistindo em influenza, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e herpes.
74. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a doença de pele é selecionada do grupo consistindo em acne, alopecia areata, carcinoma de células basais, doença de Bowen, porfiria eritropoiética congênita, dermatite de contato, doença de Darier, poroceratose actínica superficial disseminada, epidermólise bolhosa distrófica, eczema (eczema atópico), doença de Paget extramamária, epidermólise bolhosa simples, protoporfiria eritropoiética, infecções fúngicas das unhas, doença de Hailey-Hailey, herpes simplex, hidradenite supurativa, hirsutismo, hiperidrose, ictiose, impetigo, queloides, queratose pilar, líquen plano, líquen escleroso, melanoma, melasma, penfigoide da membrana mucosa, penfigoide, pênfigo vulgar, pitiríase liquenoide, pitiríase rubra pilar, verrugas plantares (verrugas nas solas dos pés), erupção polimorfa à luz, psoríase, psoríase em placas, pioderma gangrenoso, rosácea, sarna, esclerodermia, cobreiro, carcinoma de células escamosas, síndrome de Sweet, urticária e angioedema e vitiligo.
75. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a doença fibrótica é selecionada do grupo consistindo em capsulite adesiva, rigidez arterial, artrofibrose, fibrose atrial, fibrose cardíaca, cirrose, fibrose hepática congênita, doença de Crohn, fibrose cística, contratura de Dupuytren, fibrose endomiocárdica, cicatriz glial, hepatite C, cardiomiopatia hipertrófica, pneumonite por hipersensibilidade, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial idiopática, doença pulmonar intersticial, queloides, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose sistêmica nefrogênica, doença hepática gordurosa não alcoólica, infarto do miocárdio passado, doença de Peyronie, pneumoconiose, pneumonite, fibrose massiva progressiva, fibrose pulmonar, lesão pulmonar induzida por radiação, fibrose retroperitoneal, esclerodermia/esclerose sistêmica, silicose e remodelagem ventricular.
76. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a doença relacionada à hemoglobina é selecionada do grupo consistindo em β-talassemia "dominante", metemoglobinemia adquirida (tóxica), carboxi- hemoglobinemia, anemia hemolítica congênita por corpúsculos de Heinz, doença da HbH, HbS/β-talassemia, HbE/β-talassemia, doença da HbSC, α+-talassemia homozigótica (fenótipo de α0-talassemia), hidropsia fetal com Hb Bart,
anemia/doença falciforme, traço falciforme, doença falciforme tipo β-talassemia, α+- talassemia, α0-talassemia, α-talassemia associada a síndromes mielodisplásicas, α-talassemia com síndrome de atraso mental (ATR), β0-talassemia, β+-talassemia, δ-talassemia, γ-talassemia, β-talassemia maior, β-talassemia intermediária, δβ- talassemia e εγδβ-talassemia.
77. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a doença renal é selecionada do grupo consistindo em síndrome de Abderhalden–Kaufmann–Lignac (cistinose nefropática), síndrome compartimental abdominal, nefrotoxicidade induzida por acetaminofeno, insuficiência renal aguda/lesão renal aguda, nefronia lobar aguda, nefropatia aguda por fosfato, necrose tubular aguda, deficiência de adenina fosforibosiltransferase, nefrite por adenovírus, síndrome de Alagille, síndrome de Alport, amiloidose, vasculite relacionada à endocardite associada ao ANCA e outras infecções, angiomiolipoma, nefropatia analgésica, anorexia nervosa e doença renal, anticorpos contra angiotensina e glomerulosclerose segmentar focal, síndrome antifosfolípide, glomerosclerose relacionada à terapia com anti-TNF-α, mutações de APOL1, síndrome do excesso aparente de mineralocorticoides, nefropatia por ácido aristolóquico, nefropatia da erva chinesa, nefropatia endêmica dos Bálcãs, malformações arteriovenosas e fístulas do trato urológico, hipocalcemia autossômica dominante, síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Bartter, lesão renal aguda por sais de banho, potomania do bebedor de cerveja, beetúria, doença renal com β-talassemia, nefropatia por cilindros biliares, nefropatia por BK poliomavírus no rim nativo, ruptura da bexiga, dissinergia do esfíncter da bexiga, bexiga tamponada, nefropatia dos atravessadores (“Border-Crossers' Nephropathy”), lesão renal aguda pelo vírus Bourbon, disfunção renal aguda e por colheita de cana-de-açúcar queimada, insuficiência renal por Byetta, nefropatia por C1q, glomerulopatia por C3, glomerulopatia por C3 com gamopatia monoclonal, glomerulopatia por C4, nefrototoxicidade por inibidor de calcineurina, envenenamento por Callilepsis laureola, insuficiência renal aguda com hiperêmese por canabinoide, síndrome cardiorrenal, lesão renal induzida por carfilzomibe, nefropatia por CFHR5, doença de Charcot–Marie–Tooth com glomerulopatia, nefrotoxicidade por medicamentos de ervas chinesas, lesão renal aguda por concentrado de cereja, embolia por colesterol, síndrome de Churg–Strauss,
chilúria, ciliopatia, lesão renal por cocaína, diurese do frio, nefrotoxicidade por colistina, glomerulopatia colagenofibrótica, glomerulopatia colapsante, glomerulopatia colapsante relacionada ao CMV, nefropatia relacionada à combinação de retrovirais (cART), anomalias congênitas do rim e trato urinário (CAKUT), síndrome nefrótica congênita, insuficiência renal congestiva, síndrome conorenal (síndrome de Mainzer-Saldino ou doença de Saldino-Mainzer), nefropatia por contraste, intoxicação por sulfato de cobre, necrose cortical, lesão renal aguda relacionada ao crizotinibe, criocristalglobulinemia, crioglobulinemia, nefropatia induzida por cristalglobulina, lesão renal aguda por cristais, histiocitose de armazenamento de cristal, doença renal cística, cistinúria adquirida, proteinúria nefrótica induzida por dasatinibe, doença do depósito denso (MPGN tipo 2), doença de Dent (nefrolitíase recessiva ligada ao X), nefropatia cristalina por DHA, síndrome do desequilíbrio da diálise, diabetes e doença renal diabética, diabetes insipidus, insuficiência renal por suplementos dietéticos, esclerose mesangial difusa, diurese, envenenamento por vagem de Djenkol (Djenkolismo), doença renal na síndrome de Down, doença renal por drogas de abuso, ureter duplicado, síndrome EAST, lesão renal por Ebola, lesão renal ectópica, ureter ectópico, edema, inchaço, doença de Erdheim-Chester, doença de Fabry, hipercalcemia hipocalciúrica familiar, síndrome de Fanconi, síndrome de Fraser, glomerulopatia por fibronectina, glomerulonefrite fibrilar e glomerulopatia imunotactoide, síndrome de Fraley, sobrecarga hídrica, hipervolemia, glomerulosclerose focal segmentar, esclerose focal, glomerulosclerose focal, síndrome de Galloway Mowat, arterite de células gigantes (temporal) com envolvimento renal, hipertensão gestacional, síndrome de Gitelman, doenças glomerulares, refluxo tubular glomerular, glicosúria, síndrome de Goodpasture, nefropatia por detox com Green Smoothie, síndrome HANAC, lesão renal induzida por Harvoni (Ledipasvir com Sofosbuvir), lesão renal aguda por ingestão de tintura de cabelo, podocitopatia por infecção por Hantavirus, nefropatia por estresse ao calor, hematúria (sangue na urina), síndrome urêmica hemolítica (HUS), síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS), síndrome hemofagocítica, cistite hemorrágica, febre hemorrágica com síndrome renal (HFRS, doença renal por Hantavírus, febre hemorrágica coreana, febre hemorrágica epidêmica, nefropatia epidêmica), hemosiderinúria, hemosiderose relacionada à hemoglobinúria paroxística noturna e anemia hemolítica, glomerulopatia hepática,
doença hepática veno-oclusiva, síndrome da obstrução sinusoidal, doença renal associada à hepatite C, doença renal associada ao fator nuclear de hepatócitos 1β, síndrome hepatorrenal, doença renal por suplementos de ervas, síndrome renal por altas altitudes, doença renal por pressão sanguínea alta, doença renal por imunocomplexos associada ao HIV (HIVICK), nefropatia associada ao HIV (HIVAN), doença renal tubulointersticial autossômica dominante relacionada a HNF1B, rim em ferradura (fusão renal), úlcera de Hunner, fosfolipidose renal induzida por hidroxicloroquina, hiperaldosteronismo, hipercalcemia, hipercalemia, hipermagnesemia, hipernatremia, hiperoxalúria, hiperfosfatemia, hipocalcemia, síndrome vasculite urticariforme hipocomplementêmica, hipocalemia, disfunção renal induzida por hipocalemia, paralisia periódica hipocalêmica, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipofosfatemia em usuários de cannabis, hipertensão, hipertensão monogênica, nefropatia por chá gelado, nefrotoxicidade por ifosfamida, nefropatia por IgA, nefropatia por IgG4, diurese de imersão, nefrite intersticial relacionada à terapia com checkpoint imunológico, doença renal relacionada ao infliximabe, cistite intersticial, síndrome de bexiga dolorosa (questionário), nefrite intersticial, nefrite intersticial cariomegálica, síndrome de Ivemark, nefropatia pelo vírus JC, síndrome de Joubert, disfunção da bexiga associada à cetamina, pedras nos rins, nefrolitíase, toxicidade do chá de Kombucha, nefropatia por chumbo e nefrotoxicidade relacionada ao chumbo, deficiência de lecitina colesterol aciltransferase (deficiência de LCAT), doença renal associada à leptospirose, doença de deposição de cadeia leve, doença de deposição de imunoglobulina monoclonal, tubulopatia proximal de cadeias leves, síndrome de Liddle, síndrome de Lightwood-Albright, glomerulopatia por lipoproteína, nefrotoxicidade por lítio, mutações em LMX1B causadoras de FSGS hereditária, hematúria com dor lombar, lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, doença renal do lúpus, nefrite lúpica, nefrite lúpica com soropositividade de anticorpo anticitoplasma de neutrófilos, podocitopatia lúpica, glomerulonefrite associada à doença de Lyme, intolerância à proteína lisinúrica, nefropatia por lisozima, nefropatia na malária, doença renal associada à malignidade, hipertensão maligna, malacoplaquia, síndrome de McKittrick-Wheelock, insuficiência renal por uso de MDMA (Molly; Ecstacy; 3,4-metilenodioxometanfetamina), estenose meatal, doença renal cística medular, nefropatia associada à uromodulina, nefropatia hiperuricêmica juvenil familiar tipo 1, rim esponjoso medular, megaureter, doença renal por toxicidade por melamina, síndrome MELAS, glomerulonefrite membranoproliferativa, nefropatia membranosa, glomerulopatia tipo membranosa com depósitos de IgG kappa mascarados, nefropatia mesoamericana, acidose metabólica, alcalose metabólica, insuficiência renal relacionada a metotrexato, poliangeite microscópica, síndrome milk-alkali, doença de lesões mínimas, gamopatia monoclonal de significância renal, disproteinemia, toxicidade por ingestão de enxaguante bucal, nefropatia por MUC1, rim displásico multicístico, mieloma múltiplo, glomerulopatia por neoplasias mieloproliferativas, síndrome unha-patela, síndrome NARP, nefrocalcinose, fibrose nefrogênica sistêmica, nefroptose (rim flutuante, ptose renal), síndrome nefrótica, bexiga neurogênica, doença renal associada ao 11/9, glomeruloesclerose nodular, uretrite não gonocócica, síndrome de Quebra-Nozes, oligomeganefronia, síndrome orofaciodigital, acidúria orótica, hipotensão ortostática, proteinúria ortostática, diurese osmótica, nefrose osmótica, síndrome de hiperestimulação ovariana, nefropatia por oxalato, Page Kidney (compressão externa do rim), necrose papilar, síndrome papilo-renal (síndrome rim-coloboma, hipoplasia renal isolada), doença renal por mutações em PARN, doença renal por Parvovírus B19, síndrome peritoneal-renal, síndrome de POEMS, válvula de uretra posterior, glomerulopatia por invaginação podocítica, glomerulonefrite pós-infecciosa, glomerulonefrite pós- estreptocócica, glomerulonefrite pós-infecciosa atípica, glomerulonefrite pós- infecciosa (IgA-dominante) que imita nefropatia por IgA, poliarterite nodosa, doença renal policística, válvula de uretra posterior, diurese pós-obstrutiva, pré-eclâmpsia, síndrome da infusão do propofol, glomerulonefrite proliferativa com depósitos de IgG monoclonal (doença de Nasr), insuficiência renal relacionada a própolis (resina produzida por abelhas), proteinúria (proteína na urina), pseudoaldosteronismo, pseudo-hipobicarbonatemia, pseudo-hipoparatireoidismo, síndrome pulmonar- renal, pielonefrite (infecção renal), pionefrose, insuficiência renal por Pyridium, nefropatia por radiação, doença renal por Ranolazina, síndrome de realimentação, nefropatia de refluxo, glomerulonefrite rapidamente progressiva, abscesso renal, abscesso perinéfrico, agenesia renal, lesão renal aguda associada a microtrombos na veia arqueada renal, aneurisma de artéria renal, dissecção espontânea da artéria renal, estenose da artéria renal, câncer de células renais, cisto renal,
hipouricemia renal com insuficiência renal aguda induzida pelo exercício físico, infarto renal, osteodistrofia renal, acidose tubular renal, doença renal tubulointersticial autossômica dominante e mutações na renina, tumores secretores de renina (tumor de células justaglomerulares), Reset Osmostat, ureter retrocava, fibrose retroperitoneal, rabdomiólise, rabdomiólise após cirurgia bariátrica, doença renal associada à artrite reumatoide, doença renal por sarcoidose, síndrome perdedora de sal, doença glomerular causada por esquistossomose, displasia imuno-óssea de Schimke, crise renal esclerodérmica, síndrome da serpentina (“Serpentine Fibula-Polycystic Kidney Syndrome”), síndrome de Exner, nefropatia falciforme, doença renal crônica por exposição à sílica, doença renal em fazendeiros do Sri Lanka, doença renal por síndrome de Sjögren, lesão renal aguda pelo uso de canabinoide sintético, doença renal após transplante de células hematopoiéticas, doença renal relacionada ao transplante de células-tronco, síndrome TAFRO, hiponatremia do chá e torradas, nefrotoxicidade induzida pelo Tenofovir, doença da membrana basal fina, hematúria benigna familiar, microangiopatia trombótica associada à gamopatia monoclonal, nefrite de trincheira (“Trench Nephritis”), trigonite, tuberculose genitourinária, esclerose tuberosa, disgenesia tubular, nefrite tubulointersticial por imunocomplexos devido a autoanticorpos contra a borda em escova do túbulo proximal, síndrome de lise tumoral, uremia, neuropatia óptica urêmica, ureterite cística, ureterocele, carúncula uretral, estenose uretral, incontinência urinária, infecção do trato urinário, obstrução do trato urinário, fístula urogenital, doença renal associada à uromodulina, nefropatia por cilindros associada à vancomicina, nefropatia vasomotora, fístula vesicointestinal, refluxo vesicoureteral, microangiopatia trombótica renal por inibição de VEGF, lesão renal aguda relacionada a anestésicos voláteis, doença de Von Hippel-Lindau, glomerulonefrite por macroglobulinemia de Waldenstrom, nefropatia relacionada à warfarina, lesão renal aguda por picada de vespa, granulomatose de Wegener, granulomatose com poliangeíite, doença renal crônica pelo Vírus do Nilo Ocidental, síndrome de Wunderlich, síndrome de Zellweger ou síndrome cérebro-hepatorrenal.
78. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a condição de perda auditiva é selecionada do grupo consistindo em perda auditiva mitocondrial não sindrômica e surdez, morte de células ciliadas, perda auditiva relacionada à idade, perda auditiva induzida por ruído, perda auditiva genética ou herdada, perda auditiva como resultado de exposição ototóxica, perda auditiva resultante de doença e perda auditiva resultante de trauma.
79. Composição, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que a doença ocular é catarata, glaucoma, estresse do retículo endoplasmático (RE), deficiência de autofagia, degeneração macular relacionada à idade (AMD) ou retinopatia diabética.
80. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61-79, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um segundo agente para tratamento de uma doença neurodegenerativa, uma leucodistrofia, um câncer, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, uma infecção viral, uma doença de pele, uma doença fibrótica, uma doença relacionada à hemoglobina, uma doença renal, uma condição de perda auditiva, uma doença ocular, uma doença musculoesquelética, uma doença metabólica, uma doença mitocondrial ou uma doença ou distúrbio associado à função comprometida de eIF2B, eIF2α ou de um componente da via de eIF2 ou da via de ISR.
81. Composição para uso no tratamento de uma doença relacionada a uma modulação da atividade ou dos níveis de eIF2B, atividade ou níveis de eIF2α, ou atividade ou níveis de um componente da via de eIF2 ou da via de ISR, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, tautômero, N-óxido ou estereoisômero do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-59.
82. Composição, de acordo com a reivindicação 81, caracterizada pelo fato de que a modulação compreende um aumento da atividade ou níveis de elF2B, aumento da atividade ou níveis de eIF2α ou aumento da atividade ou níveis de um componente da via de elF2 ou da via de ISR.
83. Composição, de acordo com a reivindicação 81, caracterizada pelo fato de que a doença pode ser causada por uma mutação em uma sequência de proteínas ou gene relacionada a um membro da via de eIF2.
84. Método de tratamento de câncer em um sujeito, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito de um composto da fórmula (I) em combinação com um agente imunoterapêutico.
BR112020008830-7A 2017-11-02 2018-11-02 moduladores da via de estresse integrada BR112020008830A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762580740P 2017-11-02 2017-11-02
US62/580,740 2017-11-02
US201862643074P 2018-03-14 2018-03-14
US62/643,074 2018-03-14
PCT/US2018/058969 WO2019090085A1 (en) 2017-11-02 2018-11-02 Modulators of the integrated stress pathway

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020008830A2 true BR112020008830A2 (pt) 2020-10-13

Family

ID=64572459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020008830-7A BR112020008830A2 (pt) 2017-11-02 2018-11-02 moduladores da via de estresse integrada

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20210169892A1 (pt)
EP (1) EP3704090A1 (pt)
JP (1) JP2021501788A (pt)
KR (1) KR20200096226A (pt)
CN (1) CN112218850A (pt)
AU (2) AU2018360853B2 (pt)
BR (1) BR112020008830A2 (pt)
CA (1) CA3080968A1 (pt)
IL (1) IL274405A (pt)
MX (1) MX2020004558A (pt)
SG (1) SG11202004018VA (pt)
TW (1) TWI813596B (pt)
UY (1) UY37958A (pt)
WO (1) WO2019090085A1 (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020522553A (ja) * 2017-06-07 2020-07-30 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ａｔｆ４経路阻害剤としての化合物
SG11202000532SA (en) 2017-08-09 2020-02-27 Denali Therapeutics Inc Compounds, compositions and methods
MX2020004557A (es) 2017-11-02 2020-10-05 Calico Life Sciences Llc Moduladores de la vía de estrés integrada.
EP3723762A4 (en) 2017-12-13 2021-12-08 Praxis Biotech LLC STRESS INTEGRATED RESPONSE PATH INHIBITORS
CA3100715A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway
TWI771621B (zh) 2018-10-11 2022-07-21 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑
PE20212023A1 (es) 2019-02-13 2021-10-18 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y metodos
AU2020262153A1 (en) 2019-04-23 2021-11-11 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
KR20220004105A (ko) 2019-04-23 2022-01-11 에보텍 인터내셔널 게엠베하 통합 스트레스 반응 경로의 조절제
WO2020223536A1 (en) * 2019-04-30 2020-11-05 Calico Life Sciences Llc Substituted cyclolakyls as modulators of the integrated stress pathway
JP2022533023A (ja) * 2019-04-30 2022-07-21 カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー 統合的ストレス経路の調節剤としての置換シクロアルキル
CN114466654A (zh) 2019-06-12 2022-05-10 普拉西斯生物技术有限责任公司 整合应激反应通路调节剂
AU2021213289A1 (en) 2020-01-28 2022-07-07 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
AU2021236284A1 (en) 2020-03-11 2022-08-18 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
MX2023004623A (es) 2020-10-22 2023-05-12 Evotec Int Gmbh Moduladores de la via integrada de respuesta al estres.
US20230391763A1 (en) 2020-10-22 2023-12-07 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
JP2023546224A (ja) 2020-10-22 2023-11-01 エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 統合ストレス応答経路のモジュレーター
JP2023548169A (ja) * 2020-10-30 2023-11-15 カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー 統合的ストレス経路の調節剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
CA2904794C (en) * 2013-03-15 2021-11-23 Peter Walter Modulators of the eif2alpha pathway
TW201808903A (zh) * 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TW201808888A (zh) * 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TWI763668B (zh) * 2016-05-05 2022-05-11 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
WO2018225093A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
JP2020522553A (ja) * 2017-06-07 2020-07-30 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ａｔｆ４経路阻害剤としての化合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200096226A (ko) 2020-08-11
JP2021501788A (ja) 2021-01-21
AU2018360853B2 (en) 2023-03-23
AU2023203860A1 (en) 2023-07-13
EP3704090A1 (en) 2020-09-09
MX2020004558A (es) 2020-10-05
UY37958A (es) 2019-05-31
WO2019090085A8 (en) 2020-07-02
CN112218850A (zh) 2021-01-12
AU2018360853A1 (en) 2020-06-11
WO2019090085A1 (en) 2019-05-09
TWI813596B (zh) 2023-09-01
US20240000792A1 (en) 2024-01-04
US20210169892A1 (en) 2021-06-10
IL274405A (en) 2020-06-30
SG11202004018VA (en) 2020-05-28
CA3080968A1 (en) 2019-05-09
TW201927750A (zh) 2019-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018360853B2 (en) Modulators of the integrated stress pathway
AU2018358160B2 (en) Modulators of the integrated stress pathway
AU2018360847B2 (en) Modulators of the integrated stress pathway
TWI771621B (zh) 整合應激路徑之前藥調節劑
AU2018360854B2 (en) Modulators of the integrated stress pathway
WO2020223536A1 (en) Substituted cyclolakyls as modulators of the integrated stress pathway
BR112020008817A2 (pt) moduladores da via de estresse integrada
BR112020008825A2 (pt) moduladores da via de estresse integrada
BR112020008833A2 (pt) moduladores da via de estresse integrada

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements