JP2021501788A - 統合的ストレス経路の調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年11月02日出願の米国仮出願第62/580,740号及び2018年3月14日出願の米国仮出願第62/643,074号の優先権を主張し、上記出願はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であり、式中、
Dは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、1つまたは複数の利用可能な炭素において、1〜4個のRXで置換されていてもよく、上記架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素はRN1によって置換されていてもよく、
L1は、結合、C1〜C6アルキレン、2〜7員ヘテロアルキレン、−NRN2−、もしくは−O−であり、ここで、C1〜C6アルキレンもしくは2〜7員ヘテロアルキレンは、1〜5個のRL1によって置換されていてもよく、
L2は、結合、C1〜C6アルキレン、もしくは2〜7員ヘテロアルキレンであり、ここで、C1〜C6アルキレンもしくは2〜7員ヘテロアルキレンは、1〜5個のRL2で置換されていてもよく、
R1は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Wは、フェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールと縮合した5〜6員ヘテロシクリルを含む8〜10員の部分不飽和縮合二環式環部分であり、ここで、上記ヘテロシクリルは、1つまたは複数の利用可能な飽和炭素において、1〜4個のRW1で置換されていてもよく、上記フェニルまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の利用可能な飽和炭素において、1〜4個のRW2で置換されていてもよく、ここで、上記ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、RN3で置換されていてもよく、ここで、Wは、上記ヘテロシクリル内の利用可能な飽和炭素または窒素原子を通じてL2に結合し、
Aは、フェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールは、1つまたは複数の利用可能な炭素において、1〜5個のRYで置換されていてもよく、上記5〜6員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、RN4で置換されていてもよく、
それぞれのRL1は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
それぞれのRL2は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RN1は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RN2は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RN3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、−C(O)−C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキル−CO2H、C1〜C6アルキル−CO2−C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C3アルキル−O−C1〜C3アルキル−O−C1〜C3アルキル、−C(O)−フェニル、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−S−C1〜C6アルキル、−S(O)2−C1〜C6アルキル、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−ヘテロアリール、−C(O)NRBRC、及び−C(O)ORDからなる群より選択され、
ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C(O)−C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキル−CO2H、C1〜C6アルキル−CO2−C1〜C6アルキル、−C(O)−ヘテロシクリル、−S−C1〜C6アルキル、及び−S(O)2−C1〜C6アルキルは、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、1つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立に、フルオロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル(1個、2個、または3個のフッ素原子で置換されていてもよい)、及びS(O)wC1〜6アルキル(式中、wは、0、1、または2である)からなる群より選択され、ならびに
ここで、−C(O)−フェニル、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−フェニル、及び−S(O)2−ヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、1つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル(1個、2個、または3個のフッ素原子で置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1個、2個、または3個のフッ素原子で置換されていてもよい)、S(O2)NRBRC、及びSO2Fからなる群より選択され、
RN4は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
それぞれのRW1は、独立に、水素、C1〜C6アルキル(−CO2Hにより置換されていてもよい)、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル−O−、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBRCC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
それぞれのRW2は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル−O−、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルコキシ、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−S(RF)m、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の2個のRW2基が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員縮合シクロアルキル、3〜7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または5〜6員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、1〜5個のRXで置換されていてもよく、
それぞれのRXは独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
それぞれのRYは独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルコキシ、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−S(RF)m、−S(O)RD、−S(O)2RD、及びG1からなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合する原子と共に、3〜7員縮合シクロアルキル、3〜7員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5〜6員の縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、1〜5個のRXで置換されていてもよく、
それぞれのG1は独立に、3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5〜6員ヘテロアリールは、1〜3個のRZで置換されていてもよく、
それぞれのRZは独立に、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RAは、それぞれの場合に独立に、水素、C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、もしくは−C(O)ORDであり、
RB及びRCのそれぞれは独立に、水素もしくはC1〜C6アルキルであるか、または
RB及びRCが、それらが結合する原子と共に、1〜3個のRZで置換されていてもよい3〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのRCCは、独立に、C1〜C6アルキル−OH、C1〜C6アルキル−CO2H、及びC1〜C6アルキル−CO2−C1〜C6アルキルからなる群より選択され、
それぞれのRDは独立に、C1〜C6アルキルもしくはハロ−C1〜C6アルキルであり、
それぞれのREは独立に、水素、C1〜C6アルキル、もしくはハロ−C1〜C6アルキルであり、
それぞれのRFは独立に、水素、C1〜C6アルキル、もしくはハロであり、ならびに
mは、RFが水素もしくはC1〜C6アルキルの場合に1であり、RFがC1〜C6アルキルの場合に3であり、またはRFがハロの場合に5である。
である。いくつかの実施形態において、Dは、
である。いくつかの実施形態において、Dは、
である。いくつかの実施形態において、Dは、RXで置換されていない。いくつかの実施形態において、Dは、
である。いくつかの実施形態において、Dは、1個または2個のRXで置換されている。いくつかの実施形態において、Dは、
である。いくつかの実施形態において、それぞれのRXは独立に、オキソ、−OH、−C(O)OH、−C(O)ORD、ハロ、及びヒドロキシ−C1〜C6アルキルからなる群より選択される。
により表され、式中、
T1は、窒素またはC(RW2)であり、
T2は、窒素またはC(RW2)であり、
T3は、窒素またはC(RW2)であり、
T4は、窒素またはC(RW2)であり、
ここで、T1、T2、T3、及びT4のうち2つまでは窒素であってもよく、
U1は、結合、−O−、−NRN3−、及び−S(O)w−(式中、wは、0、1、または2である)からなる群より選択され、
V1は、+−O−#、+−C(RV11RV12)−#、+−C(RV11RV12)−C(O)−#、+−C(RV11RV12)−C(RV13RV14)−#、+−C(RV15RV16)−O−#、+−C(RV15RV16)−NRN3−#、+−C(O)−NRN3−#、+−NRN3−#、+−O−C(RV15RV16)−#、+−NRN3−C(RV15RV16)−#、+−NRN3−C(O)−#、+−C(O)−O−#、+−O−C(O)−#、+−C(RV15RV16)−S(O)w−#、及び+−S(O)w−C(RV15RV16)−#(式中、wは、0、1、または2である)からなる群より選択され、ここで、「+−」及び「−#」は、式(W−a)において示されるとおりのV1への結合点を示し、
ここで、V1が+−O−#、+−NRN3−#、または+−C(RV11RV12)−#である場合、U1は、結合ではなく、
RV11及びRV12はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBRCC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RV13及びRV14はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBRCC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RV15及びRV16はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、及び−C(O)ORDからなる群より選択され、ならびに
RW1は、水素及びC1〜C6アルキルからなる群より選択され、
ここで、RA、RB、RC、RD、RE、RW2、及びRN3は、それぞれ、式(I)に関して定義されるとおりである。
からなる群より選択される。
により表され、式中、
T5は、窒素またはC(RW2)であり、
T6は、窒素またはC(RW2)であり、
T7は、窒素またはC(RW2)であり、
T8は、窒素またはC(RW2)であり、
ここで、T5、T6、T7、及びT8のうち2つまでは窒素であってもよく、
V2は、*−C(RV21RV22)−#、*−C(RV21RV22)−C(RV23RV24)−#、*−C(RV21RV22)−C(RV23RV24)−C(RV23RV24)−#、*−C(RV21RV22)−C(RV21RV22)−O−#、*−C(RV21RV22)−C(RV21RV22)−NRN3−#、−C(RV21RV22)−NRN3−#、*−C(O)−C(RV23RV24)−#、*−C(O)−C(RV23RV24)−C(RV23RV24)−#、*−C(O)−NRN3−#、及び*−C(O)−O−#からなる群より選択され、ここで、「*−」及び「−#」は、式(W−b)において示されるとおりのV2の結合点を示し、
U2は、結合、*−C(O)−+、及び*−C(RU21RU22)−+からなる群より選択され、ここで、「*−」及び「−+」は、式(W−b)において示されるとおりのU2の結合点を示し、
ここで、V2が*−C(RV21RV22)−#である場合、U2は、結合ではなく、
RU21及びRU22はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、C1〜C6アルキル−C(O)OH、及びC1〜C6アルキル−C(O)ORDからなる群より選択され、
RV21及びRV22はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORDからなる群より選択され
RV23及びRV24はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
ここで、RA、RB、RC、RD、RE、RW2、及びRN3は、それぞれ、式(I)に関して定義されるとおりである。
からなる群より選択され、式中、RN3は、水素、C1〜C6アルキル、及びヒドロキシ−C2〜C6アルキルからなる群より選択される。
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であり、式中、
Dは、それぞれが1〜4個のRX基で置換されていてもよい、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルもしくはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、
L1は、結合、CH2O−*、CH2OCH2−*、−NCH3−、−NH−、及び−O−からなる群より選択され、ここで、「−*」はAへの結合点を示し、
L2は、結合であり、
R1は、水素及びCH3からなる群より選択され、
R2は、水素及びCH3からなる群より選択され、
Aは、フェニル、ピラジン、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、1〜5個のRY基で置換されていてもよく、
Wは、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン、クロマン、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インドリン、または2,3−ジヒドロベンゾフラン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、飽和炭素原子を通じてL2と結合しており、これらはそれぞれ、1つまたは複数の利用可能な不飽和炭素原子において、1〜4個のRW2基で置換されていてもよく、ここで、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン、及びインドリンは、利用可能な窒素原子において、水素またはCH3で置換されていてもよく、
それぞれのRW2は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、及びCNからなる群より選択され、あるいは
隣接する炭素上の2個のRW2基が、それらが結合している原子と一緒になって、1,3−ジオキソラニル環を形成し、この環は、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、
それぞれのRXは、独立に、フルオロ、オキソ、OH、OCH3、C(O)OH、またはC(O)OCH3であり、
それぞれのRYは、独立に、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、またはCNであり、あるいは
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合している原子と一緒になって、1,3−ジオキソラニル環を形成し、この環は、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよい。
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であり、式中:
Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、これらはそれぞれ、1〜4個のRX基で置換されていてもよく、
L1は、結合、CH2O−*、CH2OCH2−*、−NCH3−、−NH−、及び−O−からなる群より選択され、ここで、「−*」はAへの結合点を示し、
L2は、CH2−*であり、ここで、「−*」はWへの結合点を示し、
R1は、水素及びCH3からなる群より選択され、
R2は、水素及びCH3からなる群より選択され、
Aは、それぞれが1〜5個のRY基で置換されていてもよい、フェニルもしくはピリジルであり、
Wは、インドリン部分であり、ここで、インドリンは、窒素原子を通じてL2と結合しており、インドリンは、利用可能な不飽和炭素原子において、1〜4個のRW2基で置換されていてもよく、
それぞれのRW2は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、及びCNからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する炭素上の2個のRW2基が、それらが結合している原子と一緒になって、1,3−ジオキソラニル環を形成し、この環は、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく;
それぞれのRXは独立に、フルオロ、オキソ、OH、OCH3、C(O)OH、もしくはC(O)OCH3であり、
それぞれのRYは独立に、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、もしくはCNであるか、または
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合する原子と共に、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよい、1,3−ジオキソラニル環を形成する。
の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であり、ここで、A、L1、RN3、RW1、RW2、及びRXはそれぞれ、式(I)に関して定義されるとおりである。
の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であり、ここで、A、L1、RN3、RW1、及びRW2はそれぞれ、式(I)に関して定義されるとおりである。
本発明は、例えば、eIF2Bの調節(例えば、活性化)及びISRシグナル伝達経路の減衰に使用するための式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、もしくは立体異性体を含む、化合物、組成物、及び方法を特徴とする。
化学的定義
以下に特定の官能基及び化学用語の定義をより詳細に説明する。元素は、元素の周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,見返しに準拠して特定され、特定の官能基は、概括的には、上記Handbook中に記載のように定義される。更に、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能性部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989、及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載される。
が挙げられ、式中、R56及びR57の一方は水素であってよく、R56及びR57の少なくとも一方はそれぞれ独立に、C1〜C8アルキル、ハロ−C1〜C8アルキル、4〜10員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ−C1〜C8アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、C(O)Oアルキル、C(O)Oアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S−アルキル、S(O)−アルキル、S(O)2−アルキル、S−アリール、S(O)−アリール、S(O2)−アリールから選択され、式中、R58及びR59はそれぞれ、独立に、水素またはC1〜C6アルキルから選択されるか、またはR56とR57とが一緒になって、任意選択でN、O、もしくはSの群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する、5〜8個の原子の環式環(飽和もしくは不飽和)を形成してもよい。
が挙げられ、式中、それぞれのW’は、C(R66)2、NR66、O、及びSから選択され、それぞれのY’は、カルボニル、NR66、O、及びSから選択され、R66は独立に、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールである。
が挙げられ、式中、それぞれのYは、カルボニル、N、NR65、O、及びSから選択され、R65は独立に、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールである。
に示され、式中、それぞれのW’’は、CR67、C(R67)2、NR67、O、及びSから選択され、それぞれのY’’は、NR67、O、及びSから選択され、R67は独立に、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、及び5〜10員ヘテロアリールから選択される。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(例えば、アミド)、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−S−アルキル、−S−アリール、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)2−アルキル、及びS(O)2−アリールからなる群より選択される1個以上の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えばラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
本明細書において開示されるのは、例えば、式(I):
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であり、式中、
Dは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、1つまたは複数の利用可能な炭素において、1〜4個のRXで置換されていてもよく、上記架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、上記置換可能な窒素はRN1によって置換されていてもよく、
L1は、結合、C1〜C6アルキレン、2〜7員ヘテロアルキレン、NRN2−、もしくは−O−であり、ここで、C1〜C6アルキレンもしくは2〜7員ヘテロアルキレンは、1〜5個のRL1で置換されていてもよく、
L2は、結合、C1〜C6アルキレン、もしくは2〜7員ヘテロアルキレンであり、ここで、C1〜C6アルキレンもしくは2〜7員ヘテロアルキレンは、1〜5個のRL2で置換されていてもよく、
R1は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Wは、フェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールと縮合した5〜6員ヘテロシクリルを含む8〜10員の部分不飽和縮合二環式環部分であり、ここで、上記ヘテロシクリルは、1つまたは複数の利用可能な飽和炭素において、1〜4個のRW1で置換されていてもよく、上記フェニルもしくはヘテロアリールは、1つまたは複数の利用可能な飽和炭素において、1〜4個のRW2で置換されていてもよく、ここで、上記ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、RN3で置換されていてもよく、ここで、Wは、上記ヘテロシクリル内の利用可能な飽和炭素または窒素原子を通じてL2に結合し、
Aは、フェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールは、1つまたは複数の利用可能な炭素において、1〜5個のRYで置換されていてもよく、上記5〜6員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、RN4で置換されていてもよく、
それぞれのRL1は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
それぞれのRL2は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RN1は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RN2は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RN3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、−C(O)−C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキル−CO2H、C1〜C6アルキル−CO2−C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C3アルキル−O−C1〜C3アルキル−O−C1〜C3アルキル、−C(O)−フェニル、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−S−C1〜C6アルキル、−S(O)2−C1〜C6アルキル、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−ヘテロアリール、−C(O)NRBRC、及び−C(O)ORDからなる群より選択され、
ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C(O)−C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキル−CO2H、C1〜C6アルキル−CO2−C1〜C6アルキル、−C(O)−ヘテロシクリル、−S−C1〜C6アルキル、及び−S(O)2−C1〜C6アルキルは、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、1つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立に、フルオロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル(1個、2個、または3個のフッ素原子で置換されていてもよい)、及びS(O)wC1〜6アルキル(式中、wは、0、1、または2である)からなる群より選択され、ならびに
ここで、−C(O)−フェニル、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−フェニル、及び−S(O)2−ヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、1つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル(1個、2個、または3個のフッ素原子で置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1個、2個、または3個のフッ素原子で置換されていてもよい)、S(O2)NRBRC、及びSO2Fからなる群より選択され、
RN4は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
それぞれのRW1は、独立に、水素、C1〜C6アルキル(−CO2Hにより置換されていてもよい)、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル−O−、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBRCC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
それぞれのRW2は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル−O−、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルコキシ、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−S(RF)m、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択されるか、あるいは、
隣接する原子上の2個のRW2基が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員縮合シクロアルキル、3〜7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または5〜6員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、1〜5個のRXで置換されていてもよく、
それぞれのRXは、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
それぞれのRYは独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルコキシ、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−S(RF)m、−S(O)RD、−S(O)2RD、及びG1からなる群より選択されるか、または
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合する原子と共に、3〜7員縮合シクロアルキル、3〜7員の縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5〜6員の縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、1〜5個のRXで置換されていてもよく、
それぞれのG1は独立に、3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5〜6員ヘテロアリールは、1〜3個のRZで置換されていてもよく、
それぞれのRZは独立に、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RAは、それぞれの場合に独立に、水素、C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、もしくは−C(O)ORDであり、
RB及びRCのそれぞれは独立に、水素もしくはC1〜C6アルキルであるか、または、
RB及びRCは、それらが結合する原子と共に、1〜3個のRZで置換されていてもよい3〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのRCCは独立に、C1〜C6アルキル−OH、C1〜C6アルキル−CO2H、及びC1〜C6アルキル−CO2−C1〜C6アルキルからなる群より選択され、
それぞれのRDは独立に、C1〜C6アルキルまたはハロ−C1〜C6アルキルであり、
それぞれのREは独立に、水素、C1〜C6アルキル、またはハロ−C1〜C6アルキルであり、
それぞれのRFは独立に、水素、C1〜C6アルキル、またはハロであり、ならびに
mは、RFが水素もしくはC1〜C6アルキルの場合に1であり、RFがC1〜C6アルキルの場合に3であり、またはRFがハロの場合に5である。
である。いくつかの実施形態において、Dは、
である。いくつかの実施形態において、Dは、
である。いくつかの実施形態において、Dは、RXで置換されていない。いくつかの実施形態において、Dは、
である。いくつかの実施形態において、Dは、1個または2個のRXで置換されている。いくつかの実施形態において、Dは、
である。いくつかの実施形態において、それぞれのRXは、独立に、オキソ、−OH、−C(O)OH、−C(O)ORD、ハロ、及びヒドロキシ−C1〜C6アルキルからなる群より選択される。
により表され、式中、
T1は、窒素またはC(RW2)であり、
T2は、窒素またはC(RW2)であり、
T3は、窒素またはC(RW2)であり、
T4は、窒素またはC(RW2)であり、
ここで、T1、T2、T3、及びT4のうち2つまでは窒素であってもよく、
U1は、結合、−O−、−NRN3−、及び−S(O)w−(式中、wは、0、1、または2である)からなる群より選択され、
V1は、+−O−#、+−C(RV11RV12)−#、+−C(RV11RV12)−C(O)−#、+−C(RV11RV12)−C(RV13RV14)−#、+−C(RV15RV16)−O−#、+−C(RV15RV16)−NRN3−#、+−C(O)−NRN3−#、+−NRN3−#、+−O−C(RV15RV16)−#、+−NRN3−C(RV15RV16)−#、+−NRN3−C(O)−#、+−C(O)−O−#、+−O−C(O)−#、+−C(RV15RV16)−S(O)w−#、及び+−S(O)w−C(RV15RV16)−#(式中、wは、0、1、または2である)からなる群より選択され、ここで、「+−」及び「−#」は、式(W−a)において示されるとおりのV1の結合点を示し、
ここで、V1が+−O−#、+−NRN3−#、または+−C(RV11RV12)−#である場合、U1は、結合ではなく、
RV11及びRV12はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBRCC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RV13及びRV14はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBRCC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され;
RV15及びRV16はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、及び−C(O)ORDからなる群より選択され、ならびに
RW1は、水素及びC1〜C6アルキルからなる群より選択され、
ここで、RA、RB、RC、RD、RE、RW2、及びRN3は、それぞれ、式(I)に関して定義されるとおりである。
からなる群より選択される。
により表され、式中、
T5は、窒素またはC(RW2)であり、
T6は、窒素またはC(RW2)であり、
T7は、窒素またはC(RW2)であり、
T8は、窒素またはC(RW2)であり、
ここで、T5、T6、T7、及びT8のうち2つまでは窒素であってもよく、
V2は、*−C(RV21RV22)−#、*−C(RV21RV22)−C(RV23RV24)−#、*−C(RV21RV22)−C(RV23RV24)−C(RV23RV24)−#、*−C(RV21RV22)−C(RV21RV22)−O−#、*−C(RV21RV22)−C(RV21RV22)−NRN3−#、−C(RV21RV22)−NRN3−#、*−C(O)−C(RV23RV24)−#、*−C(O)−C(RV23RV24)−C(RV23RV24)−#、*−C(O)−NRN3−#、及び*−C(O)−O−#からなる群より選択され、ここで、「*−」及び「−#」は、式(W−b)において示されるとおりのV2の結合点を示し、
U2は、結合、*−C(O)−+、及び*−C(RU21RU22)−+からなる群より選択され、ここで、「*−」及び「−+」は、式(W−b)において示されるとおりのU2の結合点を示し、
ここで、V2が*−C(RV21RV22)−#である場合、U2は、結合ではなく、
RU21及びRU22はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、C1〜C6アルキル−C(O)OH、及びC1〜C6アルキル−C(O)ORDからなる群より選択され、
RV21及びRV22はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORDからなる群より選択され
RV23及びRV24はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
ここで、RA、RB、RC、RD、RE、RW2、及びRN3は、それぞれ、式(I)に関して定義されるとおりである。
からなる群より選択され、式中、RN3は、水素、C1〜C6アルキル、及びヒドロキシ−C2〜C6アルキルからなる群より選択される。
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であり、式中、
Dは、それぞれが1〜4個のRX基で置換されていてもよい、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルもしくはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、
L1は、結合、CH2O−*、CH2OCH2−*、−NCH3−、−NH−、及び−O−からなる群より選択され、ここで、「−*」はAへの結合点を示し、
L2は、結合であり、
R1は、水素及びCH3からなる群より選択され、
R2は、水素及びCH3からなる群より選択され、
Aは、フェニル、ピラジン、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、1〜5個のRY基で置換されていてもよく、
Wは、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン、クロマン、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インドリン、または2,3−ジヒドロベンゾフラン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、飽和炭素原子を通じてL2に結合しており、これらはそれぞれ、1つまたは複数の利用可能な不飽和炭素原子において、1〜4個のRW2基で置換されていてもよく、ここで、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン、及びインドリンは、利用可能な窒素原子において水素またはCH3で置換されていてもよく、
それぞれのRW2は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、及びCNからなる群より選択され、あるいは
隣接する炭素上の2個のRW2基が、それらが結合している原子と一緒になって、1,3−ジオキソラニル環を形成し、この環は、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、
それぞれのRXは、独立に、フルオロ、オキソ、OH、OCH3、C(O)OH、またはC(O)OCH3であり、
それぞれのRYは、独立に、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、またはCNであるか、あるいは
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合している原子と一緒になって、1,3−ジオキソラニル環を形成し、この環は、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよい。
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であり、式中:
Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、これらはそれぞれ、1〜4個のRX基で置換されていてもよく、
L1は、結合、CH2O−*、CH2OCH2−*、−NCH3−、−NH−、及び−O−からなる群より選択され、ここで、「−*」はAへの結合点を示し、
L2は、CH2−*であり、ここで、「−*」はWへの結合点を示し、
R1は、水素及びCH3からなる群より選択され、
R2は、水素及びCH3からなる群より選択され、
Aは、それぞれが1〜5個のRY基で置換されていてもよい、フェニルもしくはピリジルであり、
Wは、インドリン部分であり、ここで、インドリンは、窒素原子を通じてL2に結合しており、インドリンは、置換可能な不飽和炭素原子において、1〜4個のRW2基で置換されていてもよく、
それぞれのRW2は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、及びCNからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する炭素上の2個のRW2基が、それらが結合している原子と一緒になって、1,3−ジオキソラニル環を形成し、この環は、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく;
それぞれのRXは独立に、フルオロ、オキソ、OH、OCH3、C(O)OH、もしくはC(O)OCH3であり、
それぞれのRYは独立に、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、もしくはCNであるか、または
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合する原子と共に、1,3−ジオキソラニル環を形成し、この環は、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよい。
の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であり、ここで、A、L1、RN3、RW1、RW2、及びRXはそれぞれ、式(I)に関して定義されるとおりである。
の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であり、ここで、A、L1、RN3、RW1、及びRW2はそれぞれ、式(I)に関して定義されるとおりである。
本発明の化合物は、当該化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法と関連させて、より良好に理解することができる。本発明の化合物は、多様な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順は、限定されるものではないが、スキーム1〜7に示される。可変要素A、D、W、L1、L2、R1、R2、RB、RC、RW1、RW2、は、本明細書で、例えば発明の概要で詳述されているように定義される。
スキーム1に示されるように、式(1−6)の化合物は、式(1−1)の化合物から調製することができる。PG1がアミン保護基(例えば、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル)である、式(1−1)の化合物は、この化合物を、アミド結合形成条件下で式(1−2A)のカルボン酸と、あるいは式(1−2B)の酸クロリドとカップリングさせて、式(1−3)のアミドを得ることができる。式(1−2A)のカルボン酸と式(1−1)のアミンとの混合物からアミドを生成することが知られている条件の例には、限定されるものではないが、カップリング試薬の添加、例えば、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドまたは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC、EDAC、もしくはEDCI)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOPCl)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファ―トN−オキシドまたは2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ―トまたは1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―トまたは2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト(V)または2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト(V)(HBTU)、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(T3P(登録商標))、(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファ―ト(COMU(登録商標))、及びフルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファ―トの添加が含まれる。カップリング試薬は、固体、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として添加することができる。
スキーム2に示されるように、式(2−5)の化合物は、式(2−1)の化合物から調製することができる。PG1がアミン保護基(例えばベンジル、tert−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニル)である、式(2−1)の化合物は、この化合物を、2ステップのプロセスで式(2−2)の化合物に変換することができる。第1のステップでは、当業者に既知の条件を用いて、式(2−1)のエステルを加水分解して、対応するカルボン酸にすることができる。第2のステップでは、カルボン酸をクルチウス反応条件下で処理して、式(2−2)の化合物を得ることができる。式(2−2)の第一級アミンを、スキーム1に開示されるとおり、アミド結合形成条件下で式(1−2A)のカルボン酸と、あるいは式(1−2B)の酸クロリドとカップリングさせて、式(2−3)のアミドを得ることができる。
スキーム3に示されるように、式(3−3)の化合物は、式(1−4)の化合物から調製することができる。式(1−4)の化合物を、スキーム1に開示されるアミド結合形成反応条件下、2−クロロ酢酸とカップリングさせて、式(3−1)の化合物を得ることができる。式(3−1)の化合物は、求核置換反応条件下、式(3−3)の化合物に変換することができる。式(3−1)の化合物を、炭酸カリウムなどの塩基及びヨウ化カリウムなどの活性化剤の存在下、式(3−2)の環状アミンと反応させて、マイクロ波照射で処理することにより、式(3−3)の化合物を得ることができる。式(3−3)の化合物は、代表的な式(I)の化合物である。
スキーム4に示されるように、式(4−3)の化合物は式(4−1)の化合物から調製することができる。式(4−1)の化合物は、2ステップのプロセスで式(4−2)の化合物に変換することができる。第1のステップでは、当業者に既知の条件を用いて、式(4−1)のエステルを加水分解して、対応するカルボン酸にすることができる。第2のステップでは、カルボン酸をクルチウス反応条件下で処理して、式(4−2)の化合物を得ることができる。式(4−2)の第一級アミンを、スキーム1に開示されるとおり、アミド結合形成条件下で式(1−5A)のカルボン酸と、あるいは式(1−5B)の酸クロリドとカップリングさせて、式(4−3)のアミドを得ることができる。式(4−3)の化合物は、代表的な式(I)の化合物である。
スキーム5に示すとおり、式(5−2)、式(5−3)、式(5−4)、及び式(5−5)の化合物は、式(5−1)の化合物から調製することができ、ここで、式(5−1)の縮合二環式ヘテロシクリルは、置換可能な窒素部分を含有する。置換可能な窒素部分を、N,N−ジメチルホルムアミドに限定されないがそのような溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、任意選択で加温して、アルキル化剤R5−1−LG1(式中、LG1はハロゲンまたはスルホナートであり、R5−1は置換されていてもよいアルキルまたはハロアルキルである)でアルキル化して、式(5−2)の化合物を得ることができる。式(5−1)の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンまたは第三級アミン塩基などの塩基の存在下、任意選択で加温して、スルホニルクロリド、R5−2−SO2Cl(式中、R5−2は、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである)でスルホニル化して、式(5−3)のスルホンアミドを得ることができる。式(5−1)の化合物を、スキーム1に記載される条件下、カルボン酸、R5−2−CO2Hまたはカルボン酸クロリド、R5−2−C(O)Clと反応させてアミドを形成させ、式(5−4)のアミドを得ることができる。式(5−1)の化合物に、当業者に既知の条件下、アルデヒド、R5−3−CHO(式中、R5−3は、置換されていてもよいC1〜C6アルキルである)を用いて還元的アミノ化を行い、式(5−5)の化合物を得ることができる。式(5−2)、式(5−3)、式(5−4)、及び式(5−5)の化合物は、当業者に既知の方法を用いて、さらに変換することができる。式(5−2)、式(5−3)、式(5−4)、及び式(5−5)の化合物は、代表的な式(I)の化合物である。
スキーム6に示されるように、式(6−2)、式(6−3)、式(6−4)、及び式(6−5)の化合物は、式(6−1)の化合物から調製することができ、ここでは、式(6−1)の縮合二環式ヘテロシクリルは、置換可能な窒素部分を含有する。置換可能な窒素部分を、N,N−ジメチルホルムアミドに限定されないがそのような溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、任意選択で加温して、アルキル化剤R5−1−LG1(式中、LG1はハロゲンまたはスルホナートであり、R5−1は置換されていてもよいアルキルまたはハロアルキルである)でアルキル化することができる。続いて、当業者に既知の方法を用いて、エステル部分を加水分解することにより、式(6−2)の化合物を得る。R5−1、R5−2、及びR5−3は、スキーム5に記載されるとおりである。式(6−1)の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンまたは第三級アミン塩基などの塩基の存在下、任意選択で加温して、スルホニルクロリド、R5−2−SO2Clでスルホニル化することができる。続いてエステル加水分解することにより、式(6−3)のスルホンアミドを得る。式(6−1)の化合物を、スキーム1に記載される条件下、カルボン酸、R5−2−CO2Hまたはカルボン酸クロリド、R5−2−C(O)Clと反応させてアミドを形成させる。続いてエステル加水分解することにより、式(6−4)のアミドを得る。式(6−1)の化合物に、当業者に既知の条件下、アルデヒド、R5−3−CHOを用いて還元的アミノ化を行う。続いてエステル加水分解することにより、式(6−5)の化合物を得る。式(6−2)、式(6−3)、式(6−4)、及び式(6−5)の化合物は、当業者に既知の方法を用いて、さらに変換することができる。式(6−2)、式(6−3)、式(6−4)、及び式(6−5)の化合物は、スキーム1、2、及び4に示すとおりに式(1−5A)の化合物として使用することができる。
スキーム7に示されるように、式(7−2)の化合物は、HNRBRCを用いる還元的アミノ化により、式(7−1)の化合物から調製することができる。したがって、オキソ基がWのヘテロシクリル部分上にある置換基である式(7−1)の化合物を、還元的アミノ化条件下、アミン、HNRBRC、と反応させることができる。そのような条件として、メタノールなどの溶媒中、塩化亜鉛などの酸の存在下、式(7−1)の化合物とHNRBRCを混合し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理して、式(7−2)の化合物を得るものが可能であるが、これに限定されない。式(7−2)の化合物は、代表的な式(I)の化合物である。
本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を含む薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物はさらに、薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体は、薬学的組成物において有効量で提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防的有効量である。
本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または疾病の予防または治療で使用される。例示的な疾患、障害、または疾病としては、限定されるものではないが、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、UPR誘導につながる変異を有する疾患、マラリア感染症、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、神経変性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、毛細血管拡張性失調症、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる)、ウシ海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ジストニア、前頭側頭型認知症(FTD)、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病(脊髄小脳失調症3型)、多系統萎縮症、多系統タンパク質症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症(様々な特徴を有する複数の型、例えば、脊髄小脳失調症2型または脊髄小脳失調症8型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、X連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、DARS2遺伝子の変異による白質ジストロフィー(場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL)として知られる)、DARS2関連スペクトル障害、または脊髄ろうが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、がんを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「がん」とは、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、がんには、固形及びリンパ系のがん、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頚部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道、肝臓(肝細胞癌を含む)の癌、リンパ腫(急性Bリンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫を含む)、白血病(AML、ALL、及びCMLを含む)、及び/または多発骨髄腫が含まれる。さらにいくつかのさらなる場合において、「がん」とは、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫を指す。
ネオ抗原は、腫瘍特異的変異遺伝子によってコードされた抗原である。技術革新により、腫瘍特異的変異の結果として生じる患者特異的ネオ抗原に対する免疫応答を精査することが可能となり、得られつつあるデータからは、このようなネオ抗原の認識が臨床免疫療法の活性における主要な因子であることが示唆される。このような所見は、ネオ抗原負荷ががん免疫療法におけるバイオマーカーを形成する可能性があることを示している。このクラスの抗原に対するT細胞の反応性を選択的に増強する多くの新規の治療的アプローチが開発されている。ネオ抗原を標的とする1つのアプローチは、がんワクチンを介するアプローチである。これらのワクチンは、ペプチドまたはRNA、例えば、合成ペプチドまたは合成RNAを用いて開発することができる。
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法(例えば、免疫療法剤)を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物(例えば、阻害剤または抗体)である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理的条件下では自己寛容を維持し(例えば、自己免疫を予防し)、免疫系が、例えば病原性感染に応答しているときは、組織を損害から保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗機構として腫瘍により調節不全になる場合がある(Pardoll,Nature Rev.Cancer,2012,12,252−264)。共刺激受容体(例えば、免疫チェックポイントタンパク質)のアゴニストまたは阻害シグナルのアンタゴニストは、抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらす。免疫チェックポイントを遮断する抗体は、直接的には腫瘍細胞を標的とせず、典型的には、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的として、内因的な抗腫瘍活性を高める。
IDO経路は、T細胞機能を抑制し局所的腫瘍免疫エスケープを可能にすることにより、免疫応答を調節する。抗原提示細胞(APC)によるIDO発現は、トリプトファン枯渇、ならびに結果的に生じる抗原特異的T細胞エネルギー及び調節性T細胞の動員をもたらし得る。いくつかの腫瘍は、免疫系から自身を遮蔽するためにIDOを発現することすらある。IDOまたはIDO経路を阻害し、それによりがん(例えば、対象における腫瘍)を攻撃するための免疫系を活性化する化合物。例示的なIDO経路阻害剤としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びEOS200271が挙げられる。
インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)は、細胞質の核酸リガンドに応答してI型インターフェロンの活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。証拠により、抗腫瘍免疫応答の誘発におけるSTING経路の関与が示されている。がん細胞におけるSTING依存性経路の活性化は、免疫細胞による腫瘍浸潤と、抗がん免疫応答の調節とをもたらすことが示されている。STINGアゴニストは、一種のがん治療剤として開発されている。例示的なSTINGアゴニストとしては、MK−1454及びADU−S100が挙げられる。
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法(例えば、免疫療法剤)を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、共刺激阻害剤または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、抗4−1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27、及び抗CD40、ならびにこれらのバリアントを枯渇または活性化することを含む。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症(例えば、疾患を患っていない健常者のような対照に比べての炎症レベル増加)によって特徴づけられる疾患または疾病を指す。炎症性疾患の例としては、術後認知機能障害、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、1型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患と関連するタンパク質(例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである)としては、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)、インターロイキン−18(IL−18)、TNF−a(腫瘍壊死因子−α)、及びC反応性タンパク質(CRP)が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「筋骨格系疾患」という用語は、対象の筋骨格系(例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨)の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な筋骨格疾患としては、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー1型、もしくは筋強直性筋ジストロフィー2型)、肢帯型筋ジストロフィー、多系統タンパク質症、根性点状軟骨異形成症、X連鎖劣性点状軟骨異形成症、コンラーディ・ヒューネルマン症候群、常染色体優性点状軟骨異形成症、ストレス誘発性骨格障害(例えば、ストレス誘発性骨粗しょう症)、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、骨のパジェット病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害(例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質)、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、代謝疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「代謝疾患」という用語は、対象における代謝プロセスに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な代謝疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病)、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、ミトコンドリア性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ミトコンドリア性疾患」という用語は、対象におけるミトコンドリアに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能不全、1個以上のミトコンドリアタンパク質変異、または1個以上のミトコンドリアDNA変異に関連するか、その結果であるか、またはそれにより引き起こされる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症には、例えば、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺(cPEO)、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、リー症候群(例えば、MILS、または母系遺伝リー症候群)、ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS、例えば、アルパース症候群)、ミトコンドリア脳筋症(例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群(MELAS))、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症(MNGIE)、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症(NARP)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、及びピアソン症候群が含まれる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、難聴を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「難聴」または「難聴疾病」という用語は、当技術分野で公知の標準的な方法及び評価、例えば、耳音響放射検査、純音検査、及び聴性脳幹反応検査によって測定される、聴覚系、聴覚器官、及び聴細胞に対する任意の損害、または動物対象の音を聞く能力の任意の障害を広く包含し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な難聴疾病としては、限定されるものではないが、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴器毒性への曝露の結果として起こる難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴が挙げられる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、MT−RNR1関連難聴である。いくつかの実施形態において、MT−RNR1関連難聴は、アミノグリコシド聴毒性の結果である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、MT−TS1関連難聴である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、感音性難聴によって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、眼疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「眼疾患」という用語は、対象の眼の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な眼疾患及び疾病としては、白内障、緑内障、小胞体(ER)ストレス、オートファジー欠損、加齢性黄斑変性(AMD)、または糖尿病性網膜症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、腎疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「腎疾患」という用語は、対象の腎臓の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アブデルハルデン・カウフマン・リニャック症候群(腎症性シスチン症)、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全/急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するANCA血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性食欲不振症及び腎疾患、アンジオテンシン抗体及び巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質抗体症候群、抗TNF−α療法関連糸球体腎炎、APOL1変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土性腎症、泌尿器管の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、バスソルト及び急性腎損傷、ビール多飲症、ビート尿、β−サラセミア腎疾患、胆汁円柱腎症、ネイティブ腎臓におけるBKポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋共同運動障害、膀胱タンポナーデ、ボーダークロッサー(Border−Crossers)腎症、ブルボンウイルス及び急性腎傷害、サトウキビ焼却収穫及び急性腎不全、バイエッタ及び腎不全、C1q腎症、C3糸球体症、単クローン性ガンマグロブリン血症を伴うC3糸球体症、C4糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、Callilepsis laureola中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、CFHR5腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬及び腎毒性、チェリー濃縮物及び急性腎傷害、コレステロール塞栓、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿、繊毛関連疾患、コカイン及び腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、コラーゲン線維性糸球体症、虚脱性糸球体症、CMVに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法(cART)関連腎症、先天性腎尿路異常(CAKUT)、先天性ネフローゼ症候群、先天性腎不全、腎錐体(conorenal)症候群(マインツァー・サルディノ症候群またはサルディノ・マインツァー病)、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性ネフローゼ域タンパク尿症、デンスデポジット病(MPGN2型)、デント病(X連鎖劣性腎結石症)、DHA結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆中毒(Djenkolism)、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、EAST症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎合併症を伴う巨細胞性(側頭)動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、HANAC症候群、ハーボニー(レジパスビル/ソフォスブビル合剤)誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染による’ポドサイトパシー、熱ストレス腎症、血尿(尿中血液)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱(HFRS、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症)、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、C型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子1β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高地腎症候群、高血圧と腎疾患、HIV関連免疫複合体腎疾患(HIVICK)、HIV関連腎症(HIVAN)、HNF1B関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎(融合腎)、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、IgA腎症、IgG4腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群(質問票)、間質性腎炎、核巨大化(Karyomegalic)間質性腎炎、アイブマーク症候群、JCウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、昆布茶毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症(LCAT欠損症)、レプトスピラ症腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位細尿管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク質糸球体症、リチウム腎毒性、LMX1B変異が引き起こす遺伝性FSGS、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパシー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク質不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マッキットリック・ウィーロック症候群、MDMA(モリー;エクスタシー;3,4−メチレンジオキシメタンフェタミン)と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血腎症1型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、MELAS症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたIgGκ沈着を伴う膜性糸球体症、メソアメリカン腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキセート関連腎不全、顕微鏡的多発血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化型疾患、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、MUC1腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、NARP症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症(Nephroptosis)(遊走腎、腎下垂(Renal Ptosis))、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、9/11及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群(腎コロボーマ候群、孤立性腎低形成)、PARN変異と腎疾患、パルボウイルスB19と腎臓、腹膜・腎症候群、POEMS症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬IgA腎症感染後糸球体腎炎(IgA優性)(Post−Infectious Glomerulonephritis (IgA−Dominant) Mimicking IgA Nephropathy)、結節性多発動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性IgG沈着を伴う増殖性糸球体腎炎(Nasr病)、プロポリス(ミツバチ樹脂)関連腎不全、タンパク尿症(尿中タンパク質)、偽性アルドステロン症、偽性低重炭酸血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎(腎感染症)、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジン及び腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優位尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍(傍糸球体細胞腫)、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解、肥満外科手術に関連する横紋筋融解、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎疾患、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎(Serpentine Fibula−Polycystic Kidney)症候群、エクスナー(Exner)症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成麻薬の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、TAFRO症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒性視神経障害、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、VGEF阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンダウ病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症性糸球体腎症、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発性血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ブンデルリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、皮膚疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚に影響を及ぼす疾患または疾病を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な皮膚疾患としては、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性骨髄性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹(アトピー性湿疹)、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤芽球性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅(いぼ)、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮癌、スウィート症候群、じんましん及び血管性浮腫、ならびに白斑が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、線維性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「線維性疾患」という用語は、過剰な細胞外マトリックス構成因子の蓄積によって定義される疾患または疾病を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な線維性疾患としては、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、C型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、間質性肺炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺傷害、後腹膜線維症、強皮症/全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、ヘモグロビン病を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ヘモグロビン病」または「ヘモグロビン障害」という用語は、ヘモグロビンタンパク質の異常な産生または構造によって特徴づけられる疾患または疾病を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なヘモグロビン病としては、「優性遺伝」β−サラセミア、後天性(中毒性)メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体溶血性貧血、HbH病、HbS/β−サラセミア、HbE/β−サラセミア、HbSC病、ホモ接合型α+−サラセミア(α0−サラセミアの表現型)、Hbバルツ病を伴う胎児性水腫、鎌状赤血球貧血/鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β−サラセミア症、α+−サラセミア、α0−サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα−サラセミア、α−サラセミア/精神遅滞(ATR)症候群、β0−サラセミア、β+−サラセミア、δ−サラセミア、γ−サラセミア、重症型β−サラセミア、中間型β−サラセミア、δβ−サラセミア、及びεγδβ−サラセミアが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、自己免疫疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「自己免疫疾患」という用語は、対象の免疫系が当該対象の組織を攻撃し損害をもたらす疾患または疾病を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫脳脊髄炎、自己免疫肝炎、自己免疫内耳疾患(AIED)、自己免疫心筋炎、自己免疫卵巣炎、自己免疫精巣炎、自己免疫膵炎、自己免疫網膜症、自己免疫じんましん、急性運動性軸索型ニューロパチー(AMAN)、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病(CD)、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群(CSS)すなわち好酸球性肉芽腫症(EGPA)、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎(EoE)、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合性クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡(PG)、化膿性汗腺炎(HS)(反対型ざ瘡)、低ガンマグロブリン血症、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、封入体筋炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎(JM)、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、混合性結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー(MMN)またはMMNCB、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ(PR)、PANDAS、腫瘍随伴性小脳変性症(PCD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎(周辺部ぶどう膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血(PA)、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群I型、多腺性自己免疫症候群II型、多腺性自己免疫症候群III型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう(PRCA)、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群(RLS)、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精液及び精巣に対する自己免疫性、全身硬直症候群(SPS)、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎(SO)、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群(THS)、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎(UC)、未分化結合組織病(UCTD)、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症(または多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA))が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、ウイルス感染症を治療するために使用される。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なウイルス感染症としては、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、及びヘルペスが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、マラリアを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「マラリア」という用語は、赤血球(RBC)の感染を引き起こすplasmodium属の原虫の寄生虫疾患を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なマラリア感染症としては、Plasmodium vivax、Plasmodium ovale、Plasmodium malariae、及びPlasmodium falciparumによって引き起こされる感染症が挙げられる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るマラリア感染症は、抵抗性/再燃性マラリアである。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、UPR誘発につながる変異を有する疾患を治療するために使用される。UPR誘発につながる変異を有する例示的な疾患としては、マリネスコ・シェーグレン症候群、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、騒音性難聴、非症候群性感音性難聴、加齢性難聴、ウォルフラム症候群、ダリエ・ホワイト病、アッシャー症候群、コラーゲン異常症、菲薄基底膜(thin basement)腎症、アルポート症候群、骨格軟骨異形成症、骨幹端軟骨異形成症シュミット型、及び偽性軟骨異形成症が挙げられる。
別の態様において、本明細書では、細胞におけるeIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法であって、細胞を、有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるeIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法が開示される。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるeIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるeIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる。
別の態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、タンパク質産生用のin vitro無細胞系のような、eIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
別の態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくは立体異性体は、eIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
1つの態様において、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N−オキシド、もしくはその立体異性体と、第2の薬剤(例えば、第2の治療剤)とを含む、薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、第2の薬剤(例えば、第2の治療剤)を治療有効量で含む。いくつかの実施形態において、第2の薬剤は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害を治療するための薬剤である。
「抗がん剤」とは、それが有する通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物(例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節剤)を指す。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、本明細書でがんを治療する方法における有用性を有すると特定された薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、FDAまたは米国以外の国における同様の規制機関の承認を受けたがんを治療するための薬剤である。抗がん剤の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる:MEK(例えば、MEK1、MEK2、またはMEK1及びMEK2)阻害剤(例えば、XL518、CI−1040、PD035901、セルメチニブ/AZD6244、GSK1120212/トラメチニブ、GDC−0973、ARRY−162、ARRY−300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK−733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ニトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン)、トリアゼン(デカルバジン)、代謝拮抗薬(例えば、5−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体(例えば、メトトレキセート)、またはピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)など)、植物アルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド(VP 16)、エトポシドリン酸塩、テニポシドなど)、抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど)、白金系化合物(例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換ウレア(例えば、ヒドロキシウレア)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、副腎皮質抑制薬(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L−アスパラギナーゼ)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリング阻害剤(例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY 43−9006、ワートマニン、またはLY294002)、Syk阻害剤、mTOR阻害剤、抗体(例えば、リツキサン)、ゴシポール(gossyphol)、ゲナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、5−アザ−2’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ゲルダナマイシン、17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY 1 1−7082、PKC412、PD184352、20−epi−1、25ジヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背側化形態形成タンパク質1(anti−dorsalizing morphogenetic protein−1);抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシネート;アポトーシス遺伝子調節因子;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータアレチン;ベータクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリポックスIL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;塩素;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス−ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリマイシンA;コリマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタアントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファ―ト;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;9−ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルフォシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin);ホルフェニメクス;フォルメスタン;ホストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセタミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様増殖因子−1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール;4−;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラライドF;ラメラリン−Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;レンチナンサルフェート;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リゾフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二重鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン繊維芽細胞成長因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+マイコバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制物質1ベース療法;マスタード抗がん剤;ミカペルオキシドB;ミコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節剤;窒素酸化物抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);06−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;パーフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;タンパク質A系免疫調節剤;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメクス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣体;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリ
ゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達調節剤;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプテイトナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分割阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセンビクロリド;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖器洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナーナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソーマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;ズアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロキスリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イイモホシン(iimofosine);インターロイキンII(組み換えインターロイキンII、またはrIL.sub.2を含む)、インターフェロンα−2a;インターフェロンα−2b;インターフェロンα−n1;インターフェロンα−n3;インターフェロンベータ−1a;インターフェロンガンマ−1b;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;マイトカルシン;マイトクロミン;マイトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;マイトスパー;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;パーホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフル;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシン;細胞をG2−M期で停止させる、及び/または微小管の形成または安定性を調節する薬剤(例えば、タキソール、すなわち、パクリタキセル)、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール(すなわち、R−55104)、ドラスタチン10(すなわち、DLS−10及びNSC−376128)、イセチオン酸ミボブリン(すなわち、CI−980)、ビンクリスチン、NSC−639829、ディスコデルモリド(すなわち、NVP−XX−A−296)、ABT−751(Abbott、すなわち、E−7010)、アルトリルチン(例えば、アルトリルチンA及びアルトリルチンC)、スポンジスタチン(例えば、スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、及びスポンジスタチン9)、塩酸セマドチン(すなわち、LU−103793及びSC−D−669356)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(すなわち、デスオキシエポチロンAまたはdEpoA)、エポチロンD(すなわち、KOS−862、dEpoB、及びデスオキシエポチロンB)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N−オキシド、エポチロンA N−オキシド、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロンB(すなわち、BMS−310705)、21−ヒドロキシエポチロンD(すなわち、デスオキシエポチロンF及びdEpoF)、26−フルオロエポチロン、オーリスタチンPE(すなわち、NSC−654663)、ソブリドチン(すなわち、TZT−1027)、LS−4559−P(Pharmacia、すなわち、LS−4577)、LS−4578(Pharmacia、すなわち、LS−477−P)、LS−4477(Pharmacia)、LS−4559(Pharmacia)、RPR−1 12378(Aventis)、硫酸ビンクリスチン、DZ−3358(Daiichi)、FR−182877(Fujisawa、すなわち、WS−9885B)、GS−164(Takeda)、GS−198(Takeda)、KAR−2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF−223651(BASF、すなわち、ILX−651及びLU−223651)、SAH−49960(Lilly/Novartis)、SDZ−268970(Lilly/Novartis)、AM−97(Armad/Kyowa Hakko)、AM−132(Armad)、AM−138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN−5005(Indena)、クリプトフィシン52(すなわち、LY−355703)、AC−7739(Ajinomoto、すなわち、AVE−8063A及びCS−39.HC1)、AC−7700(Ajinomoto、すなわち、AVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−Ser.HCl、及びRPR−258062A)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン(すなわち、NSC−106969)、T−138067(Tularik、すなわち、T−67、TL−138067及びTI−138067)、COBRA−1(Parker Hughes Institute、すなわち、DDE−261及びWHI−261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(すなわち、BTO−956及びDIME)、DDE−313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA−2(Parker Hughes Institute)、SPA−1(Parker Hughes Institute、すなわち、SPIKET−P)、3−IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF−569)、ナルコシン(NSC−5366としても知られている)、ナスカピン、D−24851(Asta Medica)、A−105972(Abbott)、ヘミアステリン、3−BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF−191)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトネート、T−138026(Tularik)、モンサトロール、イナノシン(すなわち、NSC−698666)、3−IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A−204197(Abbott)、T−607(Tularik、すなわち、T−900607)、RPR−115781(Aventis)、エロイテロビン(例えば、デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンA、及びZ−エロイテロビン)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、D−64131(Asta Medica)、D−68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A−293620(Abbott)、NPI−2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB−245(Aventis)、A−259754(Abbott)、ジオゾスタチン、(−)−フェニルアヒスチン(すなわち、NSCL−96F037)、D−68838(Asta Medica)、D−68836(Asta Medica)、ミオセベリンB、D−43411(Zentaris、すなわち、D−81862)、A−289099(Abbott)、A−318315(Abbott)、HTI−286(すなわち、SPA−110、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D−82317(Zentaris)、D−82318(Zentaris)、SC−12983(NCI)、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、BPR−OY−007(National Health
Research Institutes)、及びSSR−25041 1(Sanofi)、ステロイド(例えば、デキサメタゾン)、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト(GnRH)、例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)、免疫賦活剤(例えば、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)、レバミゾール、インターロイキン−2、α−インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA−DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体−カリケアマイシン結合体、抗CD22モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素結合体など)、放射性免疫療法(例えば、U1ln、90Y、または131Iなどに結合した抗CD20モノクローナル抗体)、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)標的療法または治療剤(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI−1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI−272、CP−724714、TAK−285、AST−1306、ARRY334543、ARRY−380、AG−1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI−420/デスメチルエルロチニブ、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB−569、CUDC−101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG−490、XL647、PD153035、BMS−599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなど。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)またはその組成物との併用で使用するための第2の薬剤は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患の治療で使用するための薬剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)またはその組成物との併用で使用するための第2の薬剤は、FDAまたは米国以外の国における同様の規制機関によって承認された、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病を治療するための薬剤である。
本明細書で提供する化合物は、当業者によく知られているであろう下記の具体的な合成プロトコルの変更形態を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示されている場合、別段の明示がない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変化し得るが、かかる条件は、当業者がルーチン的な最適化手順によって決定することができる。加えて、本発明の例示的化合物を作製する方法に関する一般スキームを、化合物を作製する方法と標題されたセクションに記載する。
APCIは大気圧化学イオン化、COMUは(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファ―ト、DCIは脱離化学イオン化、DMSOはジメチルスルホキシド、ESIはエレクトロスプレーイオン化、HATUは1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト、HPLCは高速液体クロマトグラフィー、LC/MSは液体クロマトグラフィー/質量分析法、MSは質量スペクトル、NMRは核磁気共鳴、psiはポンド毎平方インチ、SFCは超臨界流体クロマトグラフィー、TLCは薄層クロマトグラフィー、及びUVは紫外である。
実施例1A:tert−ブチル(4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)カルバマート
ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジアミンジヒドロクロリド(PharmaBlock、200mg、1.43mmol)をメタノール(5mL)に溶解させた。溶液を50%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。15分間にわたって撹拌した後に(わずかに発熱)、混合物を水及びブラインで希釈し、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、遊離塩基を白色の固体として得た。遊離塩基、ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジアミン(176mg、1.255mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(274mg、1.255mmol)、及びテトラヒドロフラン(100mL)を周囲温度で17時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題中間体をオフホワイト色の固体(258mg、収率86%)として得た。1H NMR (メタノール−d4) δ ppm 1.91−1.85 (m, 7H), 1.65−1.60 (m, 2H), 1.40 (s, 12H);MS (DCI−NH3) m/z 241 (M+H)+.
磁気撹拌棒を備えた50mL丸底フラスコに、2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(234mg、1.144mmol)、実施例1Aの生成物(250mg、1.040mmol)、及び(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファ―ト(COMU(登録商標)、535mg、1.248mmol)を装入した。フラスコ内容物を乾燥窒素雰囲気下に置き、N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)を、シリンジを介して導入した。次いで、反応混合物を周囲温度で撹拌し、その間に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.545mL、3.12mmol)を、シリンジを介して滴下添加した。反応混合物を周囲温度で19時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(pH=10)で希釈した。不溶性のベージュ色の固体を濾過によって収集し、水で十分にすすいだ。物質を、カラムクロマトグラフィーによってAnalogix(登録商標)IntelliFlash(商標)−310(Isco RediSep(登録商標)40gシリカゲルカートリッジ、70:30〜0:100のヘプタン/酢酸エチル)で精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題中間体を白色の固体(69.5mg、収率15.65%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.31 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.05−1.91 (m, 12H), 1.42 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+, m/z 853 (2M+H)+;MS (ESI−) m/z 425 (M−H)−.
実施例1Bの生成物(158mg、0.37mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)を加えた。得られた混合物を、周辺温度で30分間撹拌し、次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た(0.16g、0.36mmol、収率98%)。MS (ESI+) m/z 327 (M+H)+.
1,3−ベンゾジオキソール−2−カルボン酸(12.1mg、0.07mmol、Matrix)、実施例1Cの生成物(32mg、0.073mmol)、及びトリエチルアミン(0.051mL、0.36mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、30.4mg、0.08mmol)を加えた。得られた溶液を、周辺温度で1時間撹拌し、ガラス繊維製フリットで濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標) C18 Hybrid 5μmカラム、50×100mm、流速70mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題化合物を得た(12mg、0.025mmol、収率35%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.52−7.44 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.93−6.88 (m, 2H), 6.86−6.78 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.91 (br s, 12H);MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
実施例2A:エチル1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
エチル4−オキソシクロヘキサンカルボキシラート(11.70mL、73.4mmol)、エタン−1,2−ジオール(12.29mL、220mmol)、及びp−トルエンスルホン酸一水和物(1.397g、7.34mmol)をトルエン(200mL)に加えた混合物を、ディーンスタークトラップ装置を用いて180分間還流撹拌した。反応今後物を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンで中和し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲル(0−30%酢酸エチル含有ヘプタン)で精製して、表題化合物12.77gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83−1.71 (m, 2H), 1.66−1.57 (m, 1H), 1.62−1.38 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
0℃で、ジイソプロピルアミン(5.19mL、36.4mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、5℃未満で、n−ブチルリチウムをゆっくりと加えた。30分間撹拌後、溶液を窒素下で−78℃に冷却し、実施例2A(6.0g、28.0mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液をゆっくりと加え、得られた混合物を、同温で30分間撹拌した。次いで、塩化アセチル(2.59mL、36.4mmol)を、温度を−60℃未満に維持して、ゆっくりと加え、混合物を−70℃で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル(0−70%酢酸エチル含有ヘプタン)で精製して、表題化合物6.78gを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.19−4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10−2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9, 9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th, J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd, J = 7.6, 6.5 Hz, 3H).
実施例2B(6.5g、25.4mmol)及びHCl(21.13mL、127mmol)をアセトン(60mL)に加えた混合物を、周辺温度で一晩撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣を水とジクロロメタンで分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物5.46g得た。これはそれ以上精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.35−2.07 (m, 8H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例2C(9.7g、45.7mmol)、ベンジルアミン(14.98mL、137mmol)、及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.087g、0.457mmol)をトルエン(100mL)に加えた混合物を、ディーンスタークトラップ装置を用いて一晩還流撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)と3NのHCl(100mL)の混合物とともに30分間撹拌した。沈殿物を濾過して集め、酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物11.3gをHCl塩として得た。濾液を6NのNaOHで中和し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。残渣を、シリカゲル(0−70%酢酸エチル含有ヘプタン)で精製し、表題化合物をさらに0.77g得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.87−7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 302.1 (M+H)+.
2D(20.7g、61.3mmol)及び25%水酸化ナトリウム水溶液(49.0mL、306mmol)をメタノール(200mL)と水(200mL)に加えた混合物を、周辺温度で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を1NのHClで酸性にした。沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物16.4gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.70 (s, 1H), 9.67 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.13 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.08 (tdq, J = 14.4, 10.8, 5.8, 5.0 Hz, 8H).
実施例2E(5.0g、16.14mmol)及び二塩化オキサリル(24.21mL、48.4mmol)をジクロロメタン(100mL)に加えた混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.250mL、3.23mmol)を加え、懸濁液を周辺温度で14時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル/ヘプタンでトリチュレートした。沈殿物を濾過して集め、乾燥させて、4−(ベンジルアミノ)−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボニルクロリド塩酸塩4.99gを得た。これは、それ以上精製することなく次のステップに用いた。アジ化ナトリウム(0.832g、12.80mmol)をジオキサン(10mL)及び水(10mL)に加えた混合物に、0℃で、粗4−(ベンジルアミノ)−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボニルクロリド塩酸塩(0.934g、3.2mmol)をジオキサン(30mL)に加えた懸濁液を加え、溶液を周辺温度で30分間撹拌した。揮発分を除去して、4−(ベンジルアミノ)−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボニルアジドを得て、これをトルエン50mLに懸濁させ、65℃で2時間加熱して、対応するイソシアン酸化合物に変換した。次いで、注意しながら3NのHCl(40mL)を加え、混合物を100℃で3時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣をメタノールとともに撹拌し、無機塩を濾過して除去した。濾液を濃縮し、残渣をHPLC(0−60%アセトニトリル含有0.1%トリフルオロ酢酸/水、Phenomenex(登録商標) C18 10μm(250mm×50mm)カラム使用、流速50mL/分)により精製して、表題化合物550mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.47 (s, 2H), 8.59 (s, 3H), 7.55−7.39 (m, 5H), 4.18 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.28−2.09 (m, 6H), 1.96 (td, J = 12.6, 12.0, 7.0 Hz, 2H);MS (ESI+) m/z 245.1 (M+H)+.
実施例2F(0.66g、0.699mmol)、2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(0.179g、0.873mmol)、及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.610mL、3.49mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に加えた混合物を、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト(V)(0.398g、1.048mmol)で処理し、反応混合物を周辺温度で15分間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンで分配した。有機層を濃縮し、残渣をHPLC(15−100%アセトニトリル含有0.1%トリフルオロ酢酸/水、Phenomenex(登録商標) C18 10μm(250mm×50mm)カラム使用、流速50mL/分)により精製して、表題化合物0.34gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.55−7.39 (m, 6H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.50−2.36 (m, 2H), 2.23−2.09 (m, 2H), 2.13−1.95 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 431.2 (M+H)+.
Pd(OH)2(2.7g、3.85mmol)をテトラヒドロフラン(500mL)に加えた混合物に、アルゴン下、周辺温度で、実施例2G(10g、22.05mmol)を加え、反応混合物を50psiのH2下、7.5時間撹拌した。メタノール(1000mL)を加え、混合物を珪藻土パッドで濾過した。濾過ケーキをメタノール(1000mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(10−80%アセトニトリル含有0.075%トリフルオロ酢酸/水で30分間、250mm×80mm Phenomenex(登録商標) Luna(登録商標)−C18 10μmカラムを使用、流速80mL/分)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.49 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.38 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 8.3 Hz, 6H).
実施例2H(7g、15.39mmol)及びNaBH4(0.582g、15.39mmol)を、メタノール(200mL)と塩化メチレン(200mL)の混合液に加えた混合物を、20℃で12時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取HPLC(5−100%アセトニトリル含有水及び0.05%HCl、SNAP C18(20−35μm、800g)カラム使用、流速200mL/分)により精製して、表題化合物(5.0g、83%)を得た。MS (ESI+) m/z 343.1 (M+H)+.
実施例2Iをキラル分取SFCで単離することにより、カラムから溶出した最初のピークとして表題化合物を得た。その鏡像異性体(2番目にカラムから溶出したピーク)のキラリティは、X線結晶構造解析により確認した。分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)は、Thar 200分取SFC(SFC−5)システムにChiralpak(登録商標) IC−H、250×30mmI.D.、5μmカラムを用いて行なった。カラムを38℃に加温し、背圧レギュレータを、100barを維持するように設定した。移動相AはCO2であり、Bは、イソプロパノール(0.1%水酸化アンモニウム)であった。溶離液を、流速75mL/分で40%の移動相Bの均一濃度に維持した。画分の収集は、UVモニタ波長を220nmに設定して時間によって開始した。MS (ESI+) m/z 343.1 (M+H)+.
実施例2J(1000mg、2.92mmol)、2−クロロ酢酸(317mg、3.35mmol)、及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.783mL、10.21mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に加えた混合物を、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト(V)(1387mg、3.65mmol)で処理し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。揮発分を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標) Luna(登録商標) C18(2) 10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×50mm)、25分間にわたり30−100%の勾配でアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸含有水(B)を使用、流速50mL/分)により精製し、表題化合物780mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.10 (dt, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.30 (ddd, J = 12.6, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 12.3, 10.4, 5.0 Hz, 1H), 2.01−1.75 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 419.0 (M+H)+.
実施例2K(50.0mg、0.119mmol)をアセトン(1.0mL)に加えた混合物を、炭酸カリウム(33.0mg、0.239mmol)、5−クロロインドリン(36.6mg、0.239mmol)、及びヨウ化カリウム(1.386mg、8.35μmol)で処理し、混合物を、Biotage(登録商標) Initiatorマイクロ波反応器(0−450W)中、140℃で45分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標) Luna(登録商標) C18(2) 10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×50mm)、25分間にわたり30−100%の勾配でアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸含有水(B)を使用、流速50mL/分)により精製して、表題化合物31mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11−7.00 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.06−3.94 (m, 1H), 3.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.25 (ddd, J = 12.4, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 12.2, 10.3, 5.0 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.88−1.79 (m, 1H), 1.75 (ddt, J = 13.2, 10.3, 3.2 Hz, 5H);MS (ESI+) m/z 536.4 (M+H)+.
実施例14を、(S,S)Whelk−O(登録商標)1カラム(20×250mm、5ミクロン)を用い、溶出に30%CH3OH含有CO2を用い、28℃、CO2流速56mL/分、CH3OH流速24mL/分、前圧179bar、及び背圧100barで、キラルSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)により精製して、表題化合物を得た(2番目に溶出した鏡像異性体、0.016g、0.032mmol、収率40%)。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92−6.82 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 7.4, 2.9 Hz, 1H), 3.23−3.10 (m, 2H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
実施例14を、(S,S)Whelk−O(登録商標)1カラム(20×250mm、5ミクロン)を用い、溶出に30%CH3OH含有CO2を用い、28℃、CO2流速56mL/分、CH3OH流速24mL/分、前圧179bar、及び背圧100barで、キラルSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)により精製して、表題化合物を得た(1番目に溶出した鏡像異性体、0.015g、0.031mmol、収率39%)。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92−6.82 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 7.4, 2.9 Hz, 1H), 3.23−3.10 (m, 2H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
実施例13Dを、(S,S)Whelk−O(登録商標)1カラム(20×250mm、5ミクロン)を用い、溶出に44%CH3OH含有CO2を用い、33℃、CO2流速40mL/分、CH3OH流速32mL/分、前圧192bar、及び背圧100barで、キラルSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)により精製して、表題化合物を得た(カラムから1番目に溶出した鏡像異性体、0.0082g、0.017mmol、収率43%)。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.3, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.40−3.37 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
実施例2J(60.0mg、0.175mmol)、トリエチルアミン(0.032mL、0.228mmol)、(S)−6−フルオロクロマン−2−カルボン酸(41.2mg、0.210mmol)、及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、80mg、0.210mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に加えた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、ブライン及び飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を1つにまとめて濃縮し、残渣を、Zorbax Rx−C18カラム(250×21.2mm、7μm粒子径)に30分間にわたり10%から95%への勾配でアセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液を流速18mL/分で使用して逆相HPLCを行うことにより精製し、表題化合物(26.9mg、30%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.4, 4.5, 1.7 Hz, 2H), 6.88−6.79 (m, 2H), 5.07 (s, brd, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 2.84−2.60 (m, 2H), 2.27 (ddd, J = 12.1, 9.5, 2.1 Hz, 1H), 2.13−2.00 (m, 2H), 1.99−1.71 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 521.2 (M+H)+.
実施例6に記載の手順において、(S)−6−フルオロクロマン−2−カルボン酸の代わりに(R)−6−フルオロクロマン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.96−6.88 (m, 2H), 6.88−6.78 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.45−4.38 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 2.84−2.58 (m, 2H), 2.28 (ddd, J = 12.3, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.06 (dtq, J = 7.8, 5.8, 3.4, 2.3 Hz, 2H), 1.98−1.67 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 521.2 (M+H)+.
実施例8A:エチル=6−クロロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート
エチル6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート(0.450g、1.862mmol)、炭酸カリウム(0.772g、5.59mmol)、及びヨードメタン(0.349mL、5.59mmol)をアセトン(4mL)に加えた混合物を、密栓したバイアル中、一晩加熱還流させた。さらにヨードメタン(0.349mL)を加え、混合物を5時間加熱還流させた。冷却後、固体を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水で処理して、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を1つにまとめ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標) Isolera(商標) Oneフラッシュシステムを用い、40gのカラムで、ヘプタン/酢酸エチル(9:1から8:2へ)で溶出させて精製し、表題化合物(0.308g、65%)を得た。MS (ESI+) m/z 256.1 (M+H)+.
実施例8A(0.300g、1.173mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)及びメタノール(2mL)に溶解させた溶液を、水酸化リチウム(0.084g、3.52mmol)の水(1.5mL)溶液で処理した。混合物を4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。濃縮物を水に溶解させ、5%クエン酸でpH=4になるまで酸性にした。沈殿物を濾過して集め、水ですすぎ、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物(0.171g、64%)を得た。MS (ESI+) m/z 228.2 (M+H)+.
実施例2J(110.0mg、0.321mmol)、トリエチルアミン(0.058mL、0.417mmol)、実施例8B(88mg、0.385mmol)、及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、146mg、0.385mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に加えた混合物を、5時間撹拌した。反応混合物を、ブライン及び飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を1つにまとめ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をテトラヒドロフラン(1.5mL)及びメタノール(1.2mL)に溶解させ、水酸化リチウム(11.53mg、0.481mmol)の水(1mL)溶液で処理した。混合物を2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(実施例6のプロトコルを参照)により精製して、表題化合物(49.2mg、28%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32−7.22 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86−6.73 (m, 2H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 7.4, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.04 (dt, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.39−3.33 (m, 1H), 3.16 (ddd, J = 12.4, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.32−2.17 (m, 1H), 2.12−2.01 (m, 1H), 1.96−1.71 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 552.1 (M+H)+.
実施例9A:エチル6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート
2−アミノ−4,5−ジフルオロフェノール(1.0g、6.9mmol)のアセトン(14mL)溶液に、炭酸カリウム(2.67g、19.3mmol)を加え、続いてエチル2,3−ジブロモプロパノアート(1.1mL、7.6mmol)を加えた。反応混合物を16時間還流させ、濃縮し、濾過し、濃縮して、表題の中間体を得た(1.5g、6.0mmol、収率87%)。それ以上は精製しなかった。MS (ESI+) m/z 244 (M+H)+。
実施例9Aの生成物(1.45g、5.98mmol)をテトラヒドロフラン(3mL):H2O(3mL)の溶液に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム(0.039g、0.98mmol)を加えた。反応混合物を17時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をH2O(3mL)で希釈し、0℃で1NのHClで酸性にし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題の中間体を得た(1.0g、4.65mmol、収率78%)。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.83 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 4.0, 3.3 Hz, 1H), 3.44−3.34 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 216 (M+H)+.
実施例23Bの生成物(0.10g、0.35mmol)及び実施例9Bの生成物(0.079g、0.37mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に加えた混合物に、トリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)を加え、続いて1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、0.15g、0.39mmol)を加えた。この反応混合物を、周辺温度で24時間撹拌させた。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3(20mL)水溶液と酢酸エチル(20mL)で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機画分を1つにまとめ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題化合物を得た(0.015g、0.031mmol、収率9%)。1H NMR (501 MHz, DMSO− d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.92−6.76 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 7.2, 2.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
実施例23Bの生成物(0.15g、0.53mmol)及び3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(0.11g、0.55mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に加えた混合物に、トリエチルアミン(0.3mL、2mmol)を加え、続いて1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、0.22g、0.58mmol)を加えた。この反応混合物を、周辺温度で18時間撹拌させた。次いで、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及び酢酸エチル(20mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題化合物を得た(0.20g、0.43mmol、収率82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ ppm 10.84 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12−7.02 (m, 1H), 6.97−6.83 (m, 5H), 5.00 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.23 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 460 (M+H)+.
実施例8Cに記載の手順において、実施例8Bの代わりに3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.51 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.39−4.32 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.19−3.10 (m, 1H), 2.27 (dddd, J = 12.1, 9.3, 5.0, 2.4 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J = 12.3, 10.1, 5.6 Hz, 1H), 1.96−1.67 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 504.1 (M+H)+.
実施例8Cに記載の手順において、実施例8Bの代わりに4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85−6.76 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 11.8, 7.6 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.27 (ddt, J = 12.4, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 11.7, 5.0 Hz, 1H), 1.97−1.69 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 518.3 (M+H)+.
実施例13A:エチル6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート
2−アミノ−4−クロロフェノール(2.00g、13.9mmol)のアセトン(77mL)溶液に、炭酸カリウム(5.39g、39.0mmol)を加え、続いてエチル2,3−ジブロモプロパノアート(2.2mL、15mmol)を加えた。反応混合物を16時間還流させて、表題の中間体を得た。単離は行わなかった。MS (ESI+) m/z 283 (M+CH3CN)+.
実施例13Aの反応混合物に、ヨードメタン(3mL、49mmol)及び追加の炭酸カリウム(1.00g、6.97mmol)を加えた。反応混合物を5時間還流させ、次いで周辺温度で4日間撹拌し、その結果、不完全な変換となった。反応混合物を濾過し、濃縮し、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、50×100mm、流速90mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題の中間体を得た(1g、4mmol、収率28%)。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 4.0, 3.2 Hz, 1H), 4.25−4.06 (m, 2H), 3.52−3.36 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 256 (M+H)+.
実施例13Bの生成物(0.10g、0.39mmol)をテトラヒドロフラン(1mL):H2O(1mL)の溶液に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム(0.039g、0.98mmol)を加えた。反応混合物を3日間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、H2O(3mL)で希釈し、0℃で、1NのHClで酸性にし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題の中間体を得た(0.078g、0.34mmol、収率88%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.24 (s, 2H);MS (ESI−) m/z 226 (M−H)+.
実施例23Bの生成物(0.030g、0.11mmol)及び実施例13Cの生成物(0.025g、0.11mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL)に加えた混合物に、トリエチルアミン(0.06mL、0.4mmol)を加え、続いて1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、0.044g、0.12mmol)を加えた。この反応混合物を周辺温度で5.5時間撹拌させた。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3(20mL)水溶液及び酢酸エチル(20mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題化合物を得た(0.035g、0.071mmol、収率67%)。1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.3, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.40−3.37 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
実施例23B(0.070g、0.25mmol)及び6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(0.055g、0.26mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.4mL)に加えた混合物に、トリエチルアミン(0.14mL、0.98mmol)を加え、続いて1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、0.10g、0.27mmol)を加えた。この反応混合物を、周辺温度で3時間撹拌させた。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3(20mL)水溶液と酢酸エチル(20mL)で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題化合物を得た(0.075g、0.16mmol、収率64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.92−6.82 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 7.4, 2.9 Hz, 1H), 3.23−3.10 (m, 2H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
実施例8Cに記載の方法において、実施例8Bの代わりに6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール−d4) δ ppm 7.40−7.33 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 10.9, 2.9 Hz, 1H), 6.84−6.75 (m, 2H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.41 (dt, J = 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.31−4.19 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.54−2.40 (m, 1H), 2.20−1.80 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 538.3 (M+H)+.
実施例6に記載の方法において、(S)−6−フルオロクロマン−2−カルボン酸の代わりに(R)−6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.52−7.45 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 7.01−6.94 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 12.4, 9.4, 2.4 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J = 12.2, 10.1, 5.1 Hz, 1H), 1.97−1.66 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 539.2 (M+H)+.
実施例17A:N−[(2S)−4−アミノ−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]−2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセトアミド
実施例2A〜Jに記載の方法を用い、実施例2Gの2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸の代わりに2−(3,4−ジクロロフェノキシ)酢酸を用いることにより、表題化合物を合成した。MS (ESI+) m/z 359.0 (M+H)+.
実施例6に記載の方法において、実施例2J及び(S)−6−フルオロクロマン−2−カルボン酸の代わりに、それぞれ、実施例17A及び(R)−6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28−7.20 (m, 2H), 7.01−6.92 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 12.5, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J = 12.3, 10.2, 5.0 Hz, 1H), 1.94−1.73 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 555.2 (M+H)+.
実施例18A:エチル6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシラート
4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジオール(0.806g、4.5mmol)、エチル2,3−ジブロモプロパノアート(1.170g、4.50mmol)、及び炭酸カリウム(0.933g、6.75mmol)をアセトン(10mL)に加えた混合物を7時間還流させた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。酢酸エチル層を水(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル(40g)からヘプタン及び酢酸エチル(5−20%)で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の中間体を得た(0.93g、収率75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.28 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
実施例18A(910mg、3.28mmol)をCH3OH(20mL)に加え、そこに4Nの水酸化ナトリウム(8210μL、32.8mmol)溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、1NのHCl水溶液でpH約6まで酸性にした。得られる固体を濾過して集め、乾燥させて、表題の中間体を固体として得た(755mg、収率91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.17 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H);MS (ESI−) m/z 247 (M−H)−.
実施例18B(249mg、1)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、418mg、1.100mmol)、及びtert−ブチル=(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(198mg、1.000mmol)の混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(258mg、2.000mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、水(20mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題の中間体を固体として得た(0.43g、収率100%)。これはそれ以上精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.80 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.38 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+.
tert−ブチル[3−(6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル]カルバマート(425mg、0.990mmol)をジクロロメタン(12mL)に加え、そこに、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、50×100mm、流速90mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)]により直接精製して、表題の中間体を得た(295mg、67%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.72 (s, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.87 (dd, J = 5, 4 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.24 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 329 (M+H)+.
実施例18D(31.0mg、0.070mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、26.6mg、0.070mmol)、及び2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)酢酸(13.17mg、0.07mmol)の混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(45.2mg、0.350mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、水(0.02mL)を加え、混合物を、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、50×100mm、流速90mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸)]により直接精製して、表題の中間体を得た(25mg、72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.36 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 2.25 (s, 6H);MS (ESI−) m/z 499 (M−H)−.
実施例19A:エチル6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボキシラート
実施例18Aに記載の反応及び精製条件において、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジオールの代わりに4,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジオールを用いることにより、表題化合物を得た(140mg、収率21%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.16 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H);MS (DCI+) m/z 262 (M+NH4)+.
実施例18Bに記載の反応及び精製条件において、実施例18Aの代わりに実施例19Aを用いることにより、表題化合物を得た(125mg、収率100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.95 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H);MS (ESI−) m/z 215 (M−H)−.
実施例23Cに記載の反応及び精製条件において、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸の代わりに実施例19Bを用いることにより、表題化合物を得た(120mg、収率59%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.82 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+.
実施例23Cに記載の反応及び精製条件において、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸の代わりに(R)−6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た(43mg、収率81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8, 1H), 7.07 (dd, J = 9, 3, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 6.85 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
実施例23Cに記載の反応及び精製条件において、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸の代わりに(R)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た(44mg、収率86%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz,, 1H), 7.06 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.85−6.95 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.13 (m, 1H), 1.82 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+.
実施例23Cに記載の反応及び精製条件において、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸の代わりに(S)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た(42mg、収率91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.85−6.95 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.13 (m, 1H), 1.82 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+.
実施例23A:tert−ブチル{3−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル}カルバマート
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(Aldlab Chemicals、2.01g、9.84mmol)の溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3.96mL、22.7mmol)を、続いて、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト(V)(3.02g、7.94mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で5分間にわたって撹拌し、次いで、tert−ブチル(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバマート(PharmaBlock、1.5g、7.57mmol)を添加した。混合物を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、次いで、CH2Cl2(25mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(3×5mL)で抽出し、合わせた有機画分を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%酢酸エチル/ヘプタンから80%酢酸エチル/ヘプタンへ)によって精製して、標題化合物(2.65g、6.89mmol、収率91%)を得た。MS (ESI+) m/z 402 (M+NH4)+.
ジクロロメタン(100mL)中の実施例23A(9g、23.39mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(30mL、389mmol)を0℃で添加した。混合物を周囲温度で12時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(300mL)で希釈した。水相をNaHCO3でpH=8に調節し、次いで、ジクロロメタン(4×150mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物6g(90%)を得た。MS (APCI) m/z 285 (M+H)+.
実施例23B(40mg、0.140mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)溶液に、室温で、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸(27.8mg、0.155mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、58.8mg、0.155mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.074mL、0.421mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸含有水)]により精製して、表題化合物を得た(45mg、0.101mmol、収率71.7%)。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.97−6.92 (m, 1H), 6.87−6.80 (m, 4H), 4.67 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 464 (M+NH4)+.
実施例24A:(R)−N−(4−アミノ−3−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
実施例30Eのキラル分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)により、カラムから溶出した最初のピークとして表題化合物を単離し、続いて逆相HPLC精製することにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)は、Thar 200分取SFC(SFC−5)システムにChiralpak(登録商標)IC、300×50mmI.D.、10μmカラムを用いて行なった。カラムを38℃に加温し、背圧レギュレータを、100barを維持するように設定した。移動相AはCO2であり、Bは、イソプロパノール(0.1%水酸化アンモニウム)である。クロマトグラフィーは、流速200mL/分で45%の移動相Bの均一濃度で行なった。画分の収集は、UVモニタ波長を220nmに設定して時間によって開始した。分取HPLCは、Gilson 281セミ分取HPLCシステムにPhenomenex(登録商標) Luna(登録商標) C18(2) 10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×80mm)カラムを用いて行なった。アセトニトリル(A)及び0.075%トリフルオロ酢酸含有水(B)の勾配を、流速80mL/分で用いた。約30%のAから約100%のAまでの直線勾配を約30分間かけて用いた。検出法は、波長220nm及び254nmのUVであった。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 7.36 (t, J = 8.77 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 10.74, 2.85 Hz, 1H), 6.79 (br d, J = 9.21 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.94 (br d, J = 8.33 Hz, 1H), 2.55 (br t, J = 12.50 Hz, 1H), 2.35−1.84 (m, 8H), 1.83−1.58 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 343.0 (M+H)+.
実施例24A(64mg、0.140mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)溶液に、室温で、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸(27.8mg、0.154mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、58.6mg、0.154mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.073mL、0.420mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBD(商標) カラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸含有水)]により精製して、表題化合物を得た。(25mg、0.05mmol、収率35.3%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.94−6.88 (m, 1H), 6.86−6.79 (m, 3H), 6.77 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.29 (dt, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 11.6, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 39.3, 9.5, 3.2 Hz, 1H), 2.24 (tdd, J = 12.3, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.13 (ddt, J = 17.7, 7.6, 3.0 Hz, 1H), 1.95−1.64 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
実施例23Cに記載の反応及び精製条件において、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸の代わりに(R)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た(41mg、収率90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 4H), 4.69 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+.
実施例23Cに記載の反応及び精製条件において、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸の代わりに(S)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た(42mg、収率91% )。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 4H), 4.69 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+.
実施例27A:N−[(3S)−4−アミノ−3−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]−2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例30Eのキラル分取SFCにより、カラムから溶出した第二のピークとして表題化合物を単離し、続いて逆相HPLC精製することにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)は、Thar 200分取SFC(SFC−5)システムにChiralpak(登録商標)IC、300×50mmI.D.、10μmカラムを用いて行なった。カラムを38℃に加温し、背圧レギュレータを、100barを維持するように設定した。移動相AはCO2であり、Bは、イソプロパノール(0.1%水酸化アンモニウム)である。クロマトグラフィーは、流速200mL/分で45%の移動相Bの均一濃度で行なった。画分の収集は、UVモニタ波長を220nmに設定して時間によって開始した。分取HPLCは、Gilson 281セミ分取HPLCシステムにPhenomenex(登録商標) Luna(登録商標) C18(2) 10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×80mm)カラムを用いて行なった。アセトニトリル(A)及び0.075%トリフルオロ酢酸含有水(B)の勾配を、流速80mL/分で用いた。約30%のAから約100%のAまでの直線勾配を約30分間かけて用いた。検出法は、波長220nm及び254nmのUVであった。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 7.36 (t, J = 8.77 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 10.74, 2.85 Hz, 1H), 6.79 (br d, J = 9.21 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.94 (br d, J = 8.33 Hz, 1H), 2.55 (br t, J = 12.50 Hz, 1H), 2.35−1.84 (m, 8H), 1.83−1.58 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 343.0 (M+H)+.
実施例27A(45.7mg、0.1mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、41.8mg、0.110mmol)、及び(R)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸(18.02mg、0.100mmol)の混合物に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(78mg、0.600mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(0.9mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.1%トリフルオロ酢酸含有水)]により精製して、表題化合物を得た(34mg、0.067mmol、収率67%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.51 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.80−6.90 (m, 4H), 4.69 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.72−1.95 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+.
実施例27に記載の反応及び精製条件において、(R)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸の代わりに(S)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た(32mg、収率60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.51 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.80−6.90 (m, 4H), 4.69 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.30 − 2.15 (m, 2H), 1.70−1.95 (m, 8H);MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+.
実施例23Bの生成物を、実施例23Cのとおりに、但し2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸の代わりに(2R)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を用いて処理することで、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6−D2O) δ ppm 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14−7.00 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90−6.83 (m, 1H), 6.68−6.57 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 16.3, 10.5 Hz, 1H), 2.98−2.85 (m, 1H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+
実施例30A:エチル4−アミノ−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート、塩酸
250mL圧力ボトル内のテトラヒドロフラン(110mL)中の実施例2D(11.2g、33.2mmol)の混合物に、20%Pd(OH)2/C、湿潤(2.2g、1.598mmol)を添加し、反応混合物を50℃にて、水素50psi下で22時間にわたって振盪した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過によって除去し、メタノール(1L)で洗浄した。濾液及び洗浄液を濃縮して、標題化合物7.9gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.46 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.17−2.05 (m, 2H), 2.04−1.78 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の実施例30A(7.8g、31.5mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(22.00mL、126mmol)及び2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(7.41g、36.2mmol)の懸濁液に、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファ―ト(V)(14.97g、39.4mmol)を添加し、得られた茶色の溶液を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物を15分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物12.1gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.01−1.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 398.0 (M+H)+.
メタノール(100mL)中の実施例30B(11.37g、28.6mmol)及び水酸化ナトリウム(7.15mL、57.2mmol、8M 溶液)の懸濁液を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を1NのHClで酸性にした。沈澱物を濾過によって収集し、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物9.9gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83−6.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.01−1.81 (m, 7H);MS (ESI−) m/z 368.1 (M−H)−.
トルエン(100mL)中の実施例30C(3.24g、8.76mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(2.84mL、13.14mmol)、及びトリエチルアミン(3.66mL、26.3mmol)の混合物を2時間にわたって加熱還流させた。溶液を周囲温度に冷却し、3NのHCl溶液150mLに注ぎ入れた。混合物を16時間にわたって撹拌して、懸濁液を得た。沈澱物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物(1.63g)をHCl塩として得た。次いで、濾液を固体炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル(0〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、標題化合物(0.6g)を遊離塩基として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.49 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.12−1.79 (m, 8H).
メタノール/ジクロロメタンの1:1混合物(50mL)中の実施例30D(2.5g、6.63mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(1.254g、33.1mmol)の混合物を24時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機画分を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。次いで、残渣をジオキサン中4NのHClで処理した。懸濁液を音波処理し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、標題化合物2.82gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.97 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 10.8, 9.9, 5.3 Hz, 1H), 1.96−1.51 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 343.0 (M+H)+.
4mLバイアルに、撹拌棒、実施例30E(47.74mg、0.13mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド溶液500μL、2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−カルボン酸(23.11mg、0.14mmol、1.1当量)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(HATU、57.4mg、0.15mmol、1.2当量)、及びトリエチルアミン(53.01μL、0.38mmol、3当量)を投入した。バイアルを密栓し、室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固させ、ジメチルスルホキシド/メタノール(1:1)1.4mLに溶解させた。粗生成物を、逆相HPLC精製(Phenomenex(登録商標) Luna(登録商標) C8(2) 5μm 100Å AXIA(商標)カラム(30mm×75mm)、アセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸含有水(B)の勾配を流速50mL/分で用いた(0−0.5分までAを10%、0.5−6.0分までAを10−100%の直線勾配、6.0−7.0分までAを100%、7.0−8.0分までAを100−10%の直線勾配)に供して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30−7.19 (m, 1H), 7.13 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.94−6.84 (m, 1H), 6.88−6.77 (m, 2H), 5.11−5.01 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.07−3.98 (m, 1H), 3.45 (dt, J = 16.2, 10.3 Hz, 1H), 3.17 (dt, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.35−2.17 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.91−1.66 (m, 7H);MS (+ESI) m/z 489.1 (M+H)+.
実施例23に記載の反応及び精製条件において、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸の代わりに(S)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]ベンゾフラン−7−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 542 (M+NH4)+.
実施例23に記載の反応及び精製条件において、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−カルボン酸の代わりに(R)−2,2−ジフルオロ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]ベンゾフラン−7−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 542 (M+NH4)+.
実施例1Dに記載の反応及び精製条件において、実施例1Cの生成物の代わりに実施例18Dの生成物を用い、及び1,3−ベンゾジオキソール−2−カルボン酸の代わりに5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(Enamine)を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.71−8.68 (m, 1H), 8.16−8.10 (m, 1H), 8.10−8.05 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 1H), 4.38−4.26 (m, 2H), 2.34 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 518 (M+H)+.
実施例18Eに記載の反応及び精製条件において、2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)酢酸の代わりに5−(ジフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。(23mg、収率66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.61 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.35 (s, 6H);MS (ESI−) m/z 483 (M−H)−.
実施例13Dを、分取キラルSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)において(S,S)Whelk−O(登録商標)1カラム(20×250mm、5ミクロン)カラムを使用し、44%CH3OH含有CO2を用い、33℃、CO2流速40mL/分、CH3OH流速32mL/分、前圧192bar、及び背圧100barで溶出させることにより精製して、表題化合物を得た(溶出した第二の鏡像異性体、0.0074g、0.015mmol、収率39%)。表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.3, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.40−3.37 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
実施例14の生成物(0.030g、0.062mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.36mL)溶液に、K2CO3(0.017g、0.13mmol)及び2−ブロモエタノール(0.005mL、0.07mmol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。次いで、さらにK2CO3(0.051g、0.39mmol)及び2−ブロモエタノール(0.015mL、0.21mmol)を加え、反応混合物を70℃で5日間撹拌し続けてから、周辺温度に冷却した。次いで、混合物をN,N−ジメチルホルムアミド/水(1.5mL、3:1)で希釈し、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題化合物を得た(0.008g、0.015mmol、収率24%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.90−6.82 (m, 1H), 6.82−6.71 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 2H), 3.61−3.47 (m, 4H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
氷浴中、実施例59の生成物(0.027g、0.050mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液に、三臭化ボロン(0.1mL、0.1mmol、1MのCH2Cl2溶液)を加えた。この浴に入れたまま40分間かけて、反応混合物を、周辺温度まで昇温させ、水(1mL)とCH2Cl2(3mL)で分配し、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、有機層を1つにまとめて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、N,N−ジメチルホルムアミド/水(1.2mL、3:1)で希釈し、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題化合物を得た(0.014g、0.026mmol、収率52%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20−6.99 (m, 3H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37−4.21 (m, 2H), 3.96−3.78 (m, 2H), 2.23 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
実施例14(0.030g、0.062mmol)のジクロロメタン(0.21mL)溶液に、ピリジン(10μL、0.13mmol)及び1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−スルホニルクロリド(0.018g、0.094mmol)を加えた。この混合物を50℃で一晩撹拌放置し、次いで濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈し、分取HPLC(Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、表題化合物を得た(0.036g、0.057mmol、収率91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51−7.41 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.09−6.99 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.21−4.10 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 638 (M+H)+.
(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(5.20mg、0.050mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(0.01mL、0.1mmol)を加えた。10分後、実施例14(.02g、0.042mmol)をテトラヒドロフラン(0.52mL)及びピリジン(0.52mL)に溶解させた溶液を加えた。この反応混合物を周辺温度で2時間撹拌放置し、濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド/水(1.2mL、3:1)で希釈し、分取HPLC(Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、表題化合物を得た(0.024g、0.042mmol、定量収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11−7.01 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.00−4.86 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.47 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.07 (s, 1H), 1.63−1.45 (m, 1H), 1.36−1.21 (m, 1H).9 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11−7.01 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.00−4.86 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.47 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.63−1.45 (m, 1H), 1.36−1.21 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
実施例40A:エチル6−クロロ−4−[(2−エトキシエチル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート
実施例13A(0.080g、0.33mmol)をジクロロメタン(1.3mL)に加えた混合物に、トリエチルアミン(0.06mL、0.4mmol)及び2−エトキシエタンスルホニルクロリド(0.063g、0.36mmol)を加えた。反応混合物を周辺温度で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈し、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題化合物を得た(0.019g、0.055mmol、収率17%)。MS (ESI+) m/z 378 (M+H)+.
実施例81Bに記載の方法において、実施例81Aの代わりに実施例40Aを用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 7.06 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01−6.98 (m, 1H), 6.97 (s, 0.5H), 5.13 (dd, J = 5.0, 3.2 Hz, 0.5H), 5.00 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.02−3.93 (m, 2H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 3.88−3.79 (m, 4H), 3.39−3.24 (m, 7H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例14に記載の方法において、6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸の代わりに実施例40Bを用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11−7.02 (m, 2H), 6.90−6.80 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.10 (dd, J = 14.0, 2.9 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 7.5, 5.5 Hz, 3H), 3.67−3.61 (m, 1H), 3.58 (dt, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.31−3.27 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 616 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに1−フルオロシクロプロパンカルボン酸を用いて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.10−7.02 (m, 2H), 6.88−6.81 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.33−2.28 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.07 (s, 1H), 1.51−1.31 (m, 1H), 1.30−1.13 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17−7.09 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.22 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.86 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 3.6 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 640 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにrac−(1R,2R)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た(立体配置は任意に割り当てた。実施例45のジアステレオマー)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10−7.00 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.89 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.79−3.66 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.67 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 11.1 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.65−7.57 (m, 2H), 7.49−7.35 (m, 3H), 7.11−7.01 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 4.3, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 668 (M+H)+.
実施例43に記載の方法により、表題化合物として実施例43のジアステレオマーを得た(立体配置は任意に割り当てた)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23−7.10 (m, 1H), 7.12−7.00 (m, 2H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.16 (td, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.99 (td, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 7.4, 3.2 Hz, 1H), 4.54−4.26 (m, 2H), 2.32 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.68 (d, J = 23.0 Hz, 1H), 1.19 (ddt, J = 15.4, 12.7, 5.8 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに5−メチルフラン−2−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.39 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13−7.02 (m, 2H), 7.02−6.92 (m, 2H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.28 (dt, J = 3.4, 0.9 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 13.6, 3.3 Hz, 1H), 2.34−2.30 (m, 3H), 2.20 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 588 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに3−メトキシ安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.46−7.32 (m, 2H), 7.14−7.08 (m, 1H), 7.11−7.04 (m, 1H), 7.08−6.99 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 4.5, 3.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 3.79−3.69 (m, 4H), 2.23 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 614 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに4−(フルオロスルホニル)安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.22−8.14 (m, 2H), 7.90−7.82 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 13.7, 3.3 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 666 (M+H)+.
実施例14(0.030g、0.062mmol)のジクロロメタン(0.36mL)溶液に、トリエチルアミン(0.02mL、0.13mmol)及び4,4,4−トリフルオロブタノイルクロリド(10.53mg、0.066mmol)を加えた。この混合物を周辺温度で1.5時間撹拌放置し、濃縮した。残渣を、N,N−ジメチルホルムアミド/水(1.2mL、3:1)で希釈し、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題化合物を得た(0.015g、0.025mmol、収率39%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18−7.07 (m, 2H), 6.92 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.29 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 604 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.41 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 5.3, 3.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 13.7, 5.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 13.7, 3.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.08−1.97 (m, 1H), 0.99−0.82 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 548 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに4−メトキシ安息香酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.46 (s, 1H), 7.47−7.37 (m, 2H), 7.07−6.93 (m, 6H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 4.5, 3.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 13.6, 4.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 13.6, 3.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 614 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.43 (d, J = 38.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 4.8, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 3.94−3.77 (m, 3H), 3.39 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 2H), 3.10 (dq, J = 10.3, 5.4, 4.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.79−1.60 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 592 (M+H)+.
実施例49に記載の方法において、4,4,4−トリフルオロブタノイルクロリドの代わりにテトラヒドロフラン−3−カルボニルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6, 特徴ピーク) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.88 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H);MS (ESI+) m/z 578 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに5−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 4.2, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.20 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 589 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにイソオキサゾール−5−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 4.6, 3.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 13.7, 4.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 575 (M+H)+.
実施例23B(0.040g、0.14mmol)、2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)酢酸(0.028g、0.15mmol)、及び4−ニトロフェニルカルボノクロリダート(0.042g、0.21mmol)をアセトニトリル(1.4mL)に溶解させた溶液に、ヒューニッヒ塩基(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)(0.05mL、0.3mmol)及びピリジン(0.06mL、0.7mmol)を加えた。反応混合物を、Biotage(登録商標) Initiatorマイクロ波反応器中、110℃で35分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド/水(1.2mL、3:1)で希釈し、混合物を濾過し、分取HPLC(Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、表題化合物を得た(0.015g、0.030mmol、収率21%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.49 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16−7.00 (m, 5H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.99 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.58−3.43 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.79−2.57 (m, 2H), 2.36−2.29 (m, 1H), 2.15 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 502 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに2−(2−メトキシエトキシ)酢酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.44 (d, J = 41.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06−6.94 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 5.5, 3.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.41−4.28 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 14.0, 3.4 Hz, 1H), 3.66−3.59 (m, 2H), 3.54−3.47 (m, 2H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 596 (M+H)+.
実施例49に記載の方法において、4,4,4−トリフルオロブタノイルクロリドの代わりに塩化アセチルを用い、周辺温度の代わりに0℃で行なうことにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.82 (m, 3H), 6.79−6.63 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.39 (s, 4H), 2.48 (s, 6H), 2.33 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
実施例14の生成物(0.030g、0.062mmol)のジクロロメタン(0.36mL)溶液を冷却し(0℃)、そこに、トリエチルアミン(0.01mL、0.08mmol)及び塩化メトキシアセチル(6μL、0.07mmol)を加えた。この混合物を、0℃で1時間撹拌させた。次いで、反応混合物を水(1mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×1mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(2mL)に再溶解させ、ヘプタンで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た(0.035g、0.063mmol、定量収率)。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.75 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.27−4.17 (m, 1H), 4.09−3.95 (m, 2H), 3.48 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.48 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 552 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブタン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.50 (d, J = 94.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 4.7, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 676 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに3−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.85 (ddd, J = 7.5, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.81−7.74 (m, 2H), 7.74−7.65 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12−7.01 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 13.6, 4.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 652 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに2,2,3,3−テトラフルオロプロパン酸を用いて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.91−6.80 (m, 1H), 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 608 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに3−(メチルチオ)プロパン酸を用いて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 5.2, 3.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 13.8, 5.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.9, 3.4 Hz, 1H), 2.92−2.79 (m, 2H), 2.82−2.64 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.08 (s, 2H);MS (ESI+) m/z 582 (M+H)+.
5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フラン−3−スルホニルクロリド(0.036g、0.16mmol)に、実施例14の生成物(0.030g、0.62mol)のピリジン(2mL)溶液を加え、反応混合物を一晩50℃で加熱した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド/メタノール(1mL、1:1)で希釈し、Phenomenex(登録商標) Luna(登録商標) C8(2) 5um 100Å AXIA(商標)カラム(30mm×150mm)での分取HPLCにより精製した。アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸含有水(B)の勾配を流速50mL/分で用い(0−0.5分までAを5%、0.5−8.5分までAを直線勾配で5−100%、8.7−10.7分までAを100%、10.7−11.0分までAを直線勾配で100−5%)、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.57−7.50 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 3.73−3.66 (m, 1H), 2.28 (s, 6H);MS (APCI) m/z 692 (M+H)+.
実施例64に記載の方法に従って、但し、5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フラン−3−スルホニルクロリドの代わりに4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.73−7.65 (m, 2H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.16−7.10 (m, 2H), 7.10−7.01 (m, 2H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (d, J = 14.3, 3.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 14.3, 9.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H);MS (APCI) m/z 650 (M+H)+.
実施例64に記載の方法に従って、但し、5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フラン−3−スルホニルクロリドの代わりに1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.09−6.98 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.58−4.52 (m, 1H), 4.49 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 14.1, 9.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H);MS (APCI) m/z 624 (M+H)+.
実施例64に記載の方法に従って、但し、5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フラン−3−スルホニルクロリドの代わりに4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.92 (s, 1H), 7.91−7.80 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.8, 4.1 Hz, 3H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11−7.01 (m, 2H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 14.3, 3.1 Hz, 1H), 4.12−4.02 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 14.3, 8.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H);MS (APCI) m/z 638 (M+H)+.
実施例49に記載の方法において、4,4,4−トリフルオロブタノイルクロリドの代わりに5,5,5−トリフルオロペンタノイルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23−7.11 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.76 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.35−2.24 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.76 (p, J = 7.1 Hz, 2H);MS (ESI+) m/z 618 (M+H)+.
実施例59に記載の方法において、塩化メトキシアセチルの代わりに塩化メタンスルホニルを用い、0℃の代わりに周辺温度で行い、さらに、試料を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈し、分取HPLC(Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む0.1%トリフルオロ酢酸/水)で精製することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.12−7.01 (m, 2H), 6.85 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 7.4, 3.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.11−4.06 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 14.1, 7.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.27 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 558 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにイソニコチン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73−8.67 (m, 2H), 7.52−7.46 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15−7.03 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 4.2, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 585 (M+H)+.
実施例71A:tert−ブチル3−[6−クロロ−2−({3−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル}カルバモイル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]プロパノアート
実施例36に記載の方法において、2−ブロモエタノールの代わりにtert−ブチル3−ブロモプロパノアートを用い、さらに、溶液にアセトン(0.4mL)を加えることで、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 554 (M+H)+.
実施例71Aの生成物(0.0034g、0.0056mmol)のジクロロメタン(0.01mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.0017mL、0.022mmol)を加え、得られた混合物を周辺温度で4時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈し、分取HPLC(Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、表題化合物を得た(0.002g、0.0036mmol、収率64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 7.03 (m, 1H), 6.81 (dt, J = 19.4, 10.2 Hz, 3H), 6.59 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.47 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 553 (M+H)+.
実施例14(0.040g、0.074mmol)に、トリフルオロメタンスルホン酸銀(0.038g、0.15mmol)、Selectfluor(登録商標)(1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート))(0.039g、0.11mmol)、及びフッ化カリウム(0.032g、0.22mmol、40重量%でアルミナに担持)を加えた。窒素下、この混合物に、酢酸エチル(0.37mL)を加え、続いて2−フルオロピリジン(0.013mL、0.15mmol)、及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.074mL、0.15mmol、2Mのテトラヒドロフラン溶液)を加えた。この混合物を周辺温度で一晩撹拌させた。それぞれの試薬を同量で反応混合物に再度加え、混合物をさらに24時間撹拌した。反応はまだ完了していなかったものの、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカプラグで濾過し、濃縮した。残渣を、N,N−ジメチルホルムアミド/水(0.2mL)で希釈し、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題化合物を得た(0.005g、0.008mmol、収率11%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.01−7.75 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10−7.02 (m, 2H), 6.87−6.81 (m, 1H), 5.24−5.05 (m, 2H), 4.95−4.89 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.07−3.91 (m, 1H), 3.80−3.67 (m, 1H), 2.22 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 606 (M+H)+.
実施例59に記載の方法において、塩化メトキシアセチルの代わりに塩化メタンスルホニルを用い、ヘプタン洗浄は行わず、さらに、試料をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈し、分取HPLC(Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製することで、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89−6.83 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 3.43 (dt, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 10.9, 7.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
実施例64に記載の方法に従って、但し、5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フラン−3−スルホニルクロリドの代わりに1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.12−7.03 (m, 2H), 6.89−6.83 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 14.3, 3.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.4, 9.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.08 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 638 (M+H)+.
実施例64に記載の方法に従って、但し、5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フラン−3−スルホニルクロリドの代わりに4−スルファモイルベンゼン−1−スルホニルクロリドを使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.09−7.97 (m, 4H), 7.58−7.44 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11−7.01 (m, 2H), 6.91−6.82 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H);MS (APCI) m/z 698 (M+H)+.
実施例39に記載の方法により、実施例39のこのジアステレオマーも、表題化合物として調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.13−7.04 (m, 2H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.96−4.77 (m, 1H), 4.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.69−2.54 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.59−1.47 (m, 1H), 1.23 (dq, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10−7.01 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.24 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 585 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに1−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンカルボン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 2.52 (s, 6H), 1.44−1.21 (m, 2H), 0.94−0.72 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 616 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン酸を用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12−7.04 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.16−0.97 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+.
実施例39に記載の方法において、(1R,2S)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに2,2−ジフルオロ−1−メチルシクロプロパンカルボン酸を用いて、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23−7.17 (m, 1H), 7.10−7.03 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.97 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.32 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 598 (M+H)+.
実施例81A:エチル=6−クロロ−4−[2−(メチルスルホニル)エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキシラート
実施例13A(0.080g、0.33mmol)及びK2CO3(0.11g、0.83mmol)をアセトン(1.3mL)に加えた混合物に、(メチルスルホニル)エテン(0.072ml、0.828mmol)を加えた。反応混合物を、21時間65℃に加熱し、周辺温度に冷却し、濃縮した。残渣を、N,N−ジメチルホルムアミド/水(1.2mL、3:1)で希釈し、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題化合物を得た(0.019g、0.055mmol、収率7%)。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.84−6.75 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78−3.72 (m, 1H), 3.68−3.58 (m, 3H), 3.51 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 348 (M+H)+.
実施例81A(0.019g、0.055mmol)のメタノール/水(0.054mL、1:1)溶液に、NaOH(5N水溶液、0.055mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をHCl(1N)で酸性にした。得られる混合物を再度濃縮し、精製することなく先に進めた。
実施例14に記載の方法において、6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸の代わりに実施例81Bを用いることにより、表題化合物を得た(0.005g、0.009mmol、収率16%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.49 (td, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.05−7.00 (m, 1H), 6.88−6.79 (m, 3H), 6.65 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.81−3.72 (m, 1H), 3.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.3, 2.9 Hz, 1H), 3.30−3.26 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 586 (M+H)+.
実施例49に記載の方法において、4,4,4−トリフルオロブタノイルクロリドの代わりに3−メトキシプロパノイルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89−6.80 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.23 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
実施例49に記載の方法において、4,4,4−トリフルオロブタノイルクロリドの代わりに3,3,3−トリフルオロプロパノイルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.90 (d, J = 25.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 7.14−6.97 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.22 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 590 (M+H)+.
実施例69に記載の方法において、塩化メタンスルホニルの代わりに2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.08−7.00 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.05−4.78 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.10 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+.
実施例85A:1−アミノ−4−(ベンジルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン、塩酸
トルエン(100mL)中の実施例2E(10.01g、32.3mmol)の懸濁液に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシドの50%酢酸エチル溶液(22mL、37.0mmol)、トリメチルシリルアジド(TMS−N3)(5.0mL、37.7mmol)、及びトリエチルアミン(11.5mL、83mmol)を添加した。混合物を30分間にわたって室温で撹拌し、2時間にわたって85℃で加熱し、次いで、3N塩酸水溶液(86mL、258mmol)を添加した。混合物を85℃で90分間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル(150mL)と共に撹拌して、白色の固体を沈澱させ、これを濾過によって収集し、アセトニトリル(30mL)及びCH2Cl2(25mL)で洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物をHCl塩(6.244g、収率60.9%)として得た。MS (APCI+) m/z 245.0 (M+H)+.
水(3.24L)を、6Lジャケット付き反応容器に装入し、続いて、塩化マグネシウム七水和物(1.46g、7.1mmol)、NADP+(1.8g、2.3mmol)及びリン酸一カリウム(6.93g、526mmol)を装入した。すべての成分を溶解させ、その後、pHを50重量/重量%NaOHでpH7.5に調節して、所望のバッファーを作製した(200mLを取っておいた)。実施例85Aの生成物(180g、569mmol)をバッファーに添加し、pHを再び、50重量/重量%NaOHでpH7.5に調節した。最後に、イソプロパノール(360mL、10体積/体積%)を反応物に添加し、続いて、取っておいたバッファー200mLに溶解させた酵素(3.6g、KRED P2C02、Codexis、Redwood City、CA)を添加した。この反応を40℃で16時間にわたって進めたが、pHを7.5及び8.0の間で維持した。反応が完了したら、バッファーをpH12に調節し、このポイントで30分間にわたって保持した。反応物を、珪藻土を通して濾過して、酵素を除去した。二炭酸ジ−tert−ブチル(20.7g、98mmol、1.25当量)を酢酸エチル3.6Lに添加し、溶液を、濾過された水性画分を含有する反応溶液に装入した。この反応を、穏やかに撹拌しながら30℃で2.5時間にわたって進めた。2.5時間後に、2層を分離し、水性画分を残りのアミノ−アルコール生成物についてアッセイした。二炭酸ジ−tert−ブチル(残りのアミノ−アルコールに対して1.25当量)を酢酸エチル2.0Lに添加し、反応容器に装入した。反応を30℃で2.5時間にわたって進行させ、その後、有機層及び水層を分離した。合わせた有機層を2.5%NaOH(560mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。酢酸エチルを真空中で除去し、残渣をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(1.8L)に入れて、生成物を0.2Mの溶液で得た。この反応物をオーバーヘッド撹拌機に取り付け、0℃に冷却し、ジオキサン中4NのHCl(169mL、生成物に対して1.5当量)をゆっくり添加した。生成物が溶液から析出し、5分間にわたって0℃で撹拌した後に、濾過によって収集した。白色の固体をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(100mL)で洗浄し、真空下で終夜乾燥させて、標題化合物(160g、418mmol、収率79%)を得た。MS (APCI+) m/z 347.4 (M+H)+.
メタノール(1375mL)中の実施例85Bの生成物(163.7g、427mmol)を、2L Hastelloy(登録商標) C反応器内の20%Pd(OH)2/C、湿潤(16g、58mmol)に添加した。反応器をアルゴンでパージし、水素50psi下で40℃で撹拌した。38℃に達した後に、反応混合物を11.3時間にわたって撹拌した。反応器を排気し、物質を、45μmナイロンフィルターを通して濾過して、触媒を除去し、減圧下で濃縮して、標題化合物(121.49g、415mmol、収率97%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.14 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.09 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 12.8, 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.06−1.94 (m, 1H), 1.88−1.50 (m, 7H), 1.32 (s, 9H).
2−アミノ−4−クロロフェノール(25g、174mmol)をエタノール(250mL)と水(2.5mL)に溶解させた溶液に、(R)−2−(クロロメチル)オキシラン(17.7g、192mmol)を加え、溶液を60℃で12時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲル(酢酸エチル/石油エーテルを1:5)のクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た(64g、217mmol、収率62%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.17−3.39 (m, 2 H) 3.60−3.75 (m, 2 H) 4.14 (d, J = 7.06 Hz, 1 H) 6.55−6.66 (m, 3 H).
実施例85D(51g、173mmol)のエタノール(500mL)溶液に、K2CO3(14.3g、104mmol)を加え、溶液を90℃で12時間撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮した。混合物を水(1000mL)で希釈し、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(酢酸エチル/石油エーテル、1:4)のクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た(35g、158mmol、収率46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.26−3.41 (m, 2 H) 3.77−3.89 (m, 3 H) 4.17−4.24 (m, 1 H) 6.57−6.64 (m, 1 H) 6.57−6.64 (m, 1 H) 6.73 (d, J = 8.38 Hz, 1 H).
実施例85E(15g、68mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、トリエチルアミン(23.6mL、169mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボキシラート(63mL、270mmol)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.83g、6.8mmol)を加えた。溶液を20℃で2時間撹拌した。次いで、混合物に水(500mL)を加え、水性混合物をジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより石油エーテル:酢酸エチル(10:1)で溶出させて精製し、表題化合物を得た(45g、101mmol、収率75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 1.54−1.56 (m, 9 H) 3.48 (br dd, J = 13.56, 7.83 Hz, 1 H) 4.14−4.19 (m, 1 H) 4.25 (d, J = 5.29 Hz, 2 H) 4.37 (dtd, J = 7.75, 5.17, 5.17, 2.65 Hz, 1 H) 6.84 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J = 8.71, 2.54 Hz, 1 H) 7.84 (br s, 1 H).
実施例85F(45g、101mmol)をメタノール(400mL)とテトラヒドロフラン(400mL)に溶解させた溶液に、20℃で、NaOH(8.10g、203mmol)の水(400mL)溶液を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た(30g、93mmol、収率86%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 (s, 9 H) 3.56 (dd, J = 13.81, 7.67 Hz, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 4.07 (dd, J = 14.03, 2.63 Hz, 1 H) 4.25 (dtd, J = 7.67, 4.93, 4.93, 2.63 Hz, 1 H) 6.82 (d, J = 8.77 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J = 8.77, 2.19 Hz, 1 H) 7.79 (br s, 1 H).
実施例85G(25g、78mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、0℃で、N−メチルモルホリン−N−オキシド(NMO、54.5g、465mmol)を加え、0℃で、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(TPAP、5.45g、15.51mmol)を加えた。溶液を20℃で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、分取HPLC(Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、メタノールを5−100%の勾配で含む0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、表題化合物を得た(24g、76mmol、収率81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53 (s, 9 H) 3.91 (dd, J = 13.94, 3.18 Hz, 1 H) 4.24 (dd, J = 13.94, 5.14 Hz, 1 H) 4.88 (dd, J = 4.89, 3.42 Hz, 1 H) 6.91−6.95 (m, 1 H) 6.97 − 7.02 (m, 1 H) 7.80 (br s, 1 H).
実施例85H(12g、38mmol)のジクロロメタン(120mL)溶液に、0℃で、HCl(37.8mL、151mmol、酢酸エチル)を加えた。溶液を20℃で12時間撹拌し、次いで固体を吸引濾過して集め、乾燥させて、表題化合物を得た(15.9g、72.4mmol、収率96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.34−3.44 (m, 2 H) 4.82 (t, J = 3.67 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J = 8.80, 2.45 Hz, 1 H) 6.59 (d, J = 2.45 Hz, 1 H) 6.71 (d, J = 8.80 Hz, 1 H).
実施例14に記載の方法において、6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸の代わりに実施例85Iを用い、実施例23Bの代わり85Cを用いることにより、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+。
実施例71Bに記載の方法において、実施例71Aの代わりに実施例85Jを用い、精製は行わず、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 352 (M+H)+。
実施例14に記載の方法において、6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸の代わりに2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸を用い、実施例23Bの代わり実施例85Kを用いることにより、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+。
実施例36に記載の方法に、以下(1)2−ブロモエタノールの代わりにtert−ブチルブロモアセタートを用いる、(2)実施例14の生成物の代わりに実施例85Lを用いる、(3)5日間の代わりに2日間撹拌する、及び(4)NaI(0.5当量)を加える、の変更を加えて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 2H), 6.63−6.53 (m, 2H), 5.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.52−4.45 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.15 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.48 (dd, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.06 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 23.1, 12.2 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 596 (M−tBu+H)+.
実施例85に記載の方法において、反応順序中の実施例85Iの代わりに6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸を用いて、tert−ブチル={(2S)−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル}カルバマートを得て、これを用いて反応順序を先に進め、表題化合物を得た。スペクトルデータは、実施例85に一致する。
実施例14に記載の方法において、6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸の代わりに6−クロロ−4−オキソクロマン−2−カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.68−7.60 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+.
実施例14(0.090g、0.187mmol)のメタノール(1.2mL)溶液に、2−メトキシ−2−メチルプロパナール(0.029g、0.281mmol)及び塩化亜鉛(0.141ml、0.281mmol、1.9Mの2−メチルテトラヒドロフラン溶液)を加えた。周辺温度で30分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.018g、0.281mmol)を加え、この混合物を、周辺温度で15分間撹拌させ、次いで50℃で一晩撹拌させた。反応混合物に、追加のメトキシ−2−メチルプロパナール(0.029g、0.281mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.018g、0.281mmol)を加え、撹拌を50℃で24時間続けた。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド/水(1.2mL、3:1)で希釈し、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製して、表題化合物を得た(0.007g、0.012mmol、収率7%)。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.12 (d, J = 5.4 Hz, 6H);MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
実施例87(0.070g、0.142mmol)のメタノール(1mL)溶液に、2−[(トリメチルシリル)オキシ]エタンアミン(0.028g、0.21mmol)及び塩化亜鉛(粉末、0.029g、0.213mmol)を加えた。周辺温度で30分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.013g、0.213mmol)を加え、この混合物を、周辺温度で15分間撹拌し、次いで50℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド/水(1.2mL、3:1)で希釈し、分取HPLC(Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、表題化合物を得た(0.05g、0.093mmol、収率65%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.17 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.94 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 7.41 (ddd, J = 25.1, 8.9, 2.6 Hz, 3H), 7.10−7.01 (m, 7H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 3H), 4.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.74 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.49 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.74−3.67 (m, 6H), 3.20−3.07 (m, 7H), 2.98 (m, 3H), 2.65−2.56 (m, 2H), 2.30 (s, 12H), 2.29 (s, 6H), 2.20−2.08 (m, 2H), 2.03 (dt, J = 13.3, 11.0 Hz, 2H);MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
実施例89に記載の方法において、2−[(トリメチルシリル)オキシ]エタンアミンの代わりにメチル2−アミノアセタート塩酸塩を用いて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (ddd, J = 11.8, 8.9, 2.5 Hz, 2H), 7.10−7.01 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 10.1, 6.5 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 12.0, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 4H), 4.21 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 2.64 (ddd, J = 13.5, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 2.7 Hz, 12H), 2.16−2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 2.03 (dd, J = 12.3, 9.5 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
実施例87(1.579g、3.20mmol)のメタノール(21mL)溶液に、塩化亜鉛(粉末、654mg、4.8mmol)を加えた。50℃で5分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(302mg、4.8mmol)を加え、この混合物を50℃で撹拌させた。続く6日間にわたり、毎日、塩化亜鉛(粉末、327mg、2.4mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(285mg、4.53mmol)を一定分量で追加した。次いで、反応混合物を周辺温度に冷却し、濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド/水(1.2mL、3:1)で希釈し、分取HPLC(Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して表題化合物を得た。対応するトランス異性体も少量で存在することが確認された(シス:トランス=12.5:1)。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.24−7.17 (m, 1H), 7.14−7.04 (m, 1H), 6.94−6.83 (m, 2H), 4.81 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.07 (s, 1H), 1.70 (td, J = 12.5, 10.8 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 477 (M−H2O+H)+.
実施例88に記載の方法に、以下、(1)実施例14の代わりに実施例4を用いる、(2)塩化亜鉛(1.9Mの2−メチルテトラヒドロフラン溶液)の代わりに塩化亜鉛粉末を用いる、及び(3)変換が完了していないが、24時間後に反応を停止させる、の変更を加えて、表題化合物を得た。スペクトルデータは、実施例88に一致する。
実施例90の生成物(0.025g、0.044mmol)のテトラヒドロフラン(0.036mL)溶液に、LiOH(0.02mL、1N水溶液)を加え、反応混合物を周辺温度で一晩撹拌した。次いで、混合物に、追加のLiOH(粉末、0.0031g、0.13mmol)を加え、反応混合物をさらに2.5時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、N,N−ジメチルホルムアミド/水(2mL、3:1)で希釈し、分取HPLC(Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、表題化合物をジアステレオマー混合物(dr2:1)として得た(0.015g、62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.92 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 7.40 (ddd, J = 12.4, 8.8, 2.6 Hz, 3H), 7.10−7.01 (m, 6H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 3H), 4.84−4.75 (m, 3H), 4.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 2H), 4.49 (s, 6H), 4.50−4.44 (m, 1H), 4.08 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.95 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.68−2.52 (m, 3H), 2.30 (s, 12H), 2.29 (s, 6H), 2.16−2.05 (m, 1H), 2.09−2.02 (m, 1H), 2.04−1.96 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 553 (M+H)+.
氷浴中、実施例92の生成物(0.020g、0.035mmol)のCH2Cl2(0.35mL)溶液に、三臭化ボロン(0.07mL、0.07mmol、1MのCH2Cl2溶液)を加えた。氷浴に入れたまま、反応混合物を、2時間、周辺温度に昇温させ、次いで、水(1mL)とCH2Cl2(3mL)で分配し、層を分離させた。水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、有機層を1つにまとめ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド/水(1.2mL、3:1)で希釈し、分取HPLC(Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、アセトニトリルを5−100%の勾配で含む0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、表題化合物を得た(0.005g、0.009mmol、収率27%)。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.88−6.83 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.83 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.67 (s, 3H);MS (ESI+) m/z 534 (M+H)+.
実施例95A:(S)−4−クロロ−2−[(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェノール
2−アミノ−4−クロロフェノール(25g、174mmol)をエタノール(250mL)及び水(2.5mL)に溶解した溶液に、(S)−2−(クロロメチル)オキシラン(16.1g、174mmol)を加え、溶液を60℃で12時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲル(酢酸エチル/石油エーテルを1:5)のクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た(80g、305mmol、収率73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.19−3.39 (m, 2 H), 3.61−3.73 (m, 2 H), 4.12−4.19 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.62 (br s, 1 H), 6.62−6.66 (m, 1 H).
実施例95A(40g、152mmol)のエタノール(400mL)溶液に、K2CO3(12.6g、91mmol)を加え、溶液を90℃で12時間撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮した。混合物を、水(1000mL)で希釈し、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(酢酸エチル/石油エーテル、1:4)のクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た(30g、135mmol、収率89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.28−3.42 (m, 2 H) 3.84 (qd, J = 11.72, 4.96 Hz, 2 H) 4.18−4.25 (m, 1 H) 6.58−6.64 (m, 2 H) 6.71−6.75 (m, 1 H) 6.73 (d, J = 8.60 Hz, 1 H).
実施例95B(16g、72mmol)のジクロロメタン(160mL)溶液に、トリエチルアミン(25.1mL、180mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボキシラート(67mL、289mmol)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.88g、7.2mmol)を加えた。溶液を20℃で2時間撹拌した。次いで、混合物に水(500mL)を加え、水性混合物をジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル:酢酸エチル(10:1)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(40g、90mmol、収率62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 3.07 (br dd, J = 11.25, 7.28 Hz, 1 H) 4.11−4.29 (m, 3 H) 6.12 (br s, 1 H) 6.41−6.53 (m, 1 H) 6.60 (br d, J = 2.20 Hz, 1 H) 6.67 (br d, J = 8.38 Hz, 1 H).
実施例95C(36g、81mmol)をメタノール(360mL)及びテトラヒドロフラン(360mL)に溶解させた溶液に、20℃で、NaOH(6.48g、162mmol)の水(360mL)溶液を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た(20g、60mmol、収率67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 (s, 9 H) 3.57 (dd, J = 13.69, 7.83 Hz, 1 H) 3.81 (br d, J = 3.91 Hz, 2 H) 4.07 (dd, J = 13.69, 2.45 Hz, 1 H) 4.25 (dtd, J = 7.58, 5.01, 5.01, 2.93 Hz, 1 H) 6.83 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 6.94−6.98 (m, 1 H) 7.80 (br s, 1 H).
実施例95D(16g、48mmol)のジクロロメタン(160mL)溶液に、0℃でN−メチルモルホリン−N−オキシド(NMO、33.8g、288mmol)を加え、0℃でテトラプロピルアンモニウムペルルテナート(TPAP、3.38g、9.61mmol)を加えた。溶液を20℃で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、分取HPLC(Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分、メタノールを5−100%の勾配で含む0.1%トリフルオロ酢酸/水)により精製して、表題化合物を得た(20g、57mmol、収率90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50−1.55 (m, 9 H) 3.87 (dd, J = 13.89, 3.31 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J = 13.78, 4.74 Hz, 1 H) 4.87−4.92 (m, 1 H) 6.89−6.96 (m, 1 H) 6.97−7.03 (m, 1 H) 7.77 (br s, 1 H) 8.02 (br s, 2 H).
実施例95E(10g、29mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に0℃でHCl(28.7mL、115mmol、4Mの酢酸エチル溶液)を加えた。溶液を20℃で12時間撹拌し、次いで固体を吸引ろ過して集め、乾燥させて、表題化合物を得た(13.1g、57.8mmol、収率101%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.34−3.44 (m, 2 H) 4.82 (t, J = 3.75 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J = 8.49, 2.54 Hz, 1 H) 6.58 (d, J = 2.43 Hz, 1 H) 6.71 (d, J = 8.38 Hz, 1 H);MS (ESI−) m/z 212 (M−H)−.
実施例14に記載の方法において、6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸の代わりに実施例95Fを用い、実施例23Bの代わりに85Cを用いることにより、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+。
実施例71Bに記載の方法において、実施例71Aの代わりに実施例95Gを用い、精製は行わず、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 352 (M+H)+。
実施例14に記載の方法において、6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸の代わりに2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸を用い、実施例23Bの代わりに実施例95Hを用いて、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
実施例36に記載の方法に、以下(1)2−ブロモエタノールの代わりにtert−ブチルブロモアセタートを用いる、(2)実施例14の生成物の代わりに実施例95Iを用いる、(3)5日間の代わりに2日間撹拌する、及び(4)NaI(0.5当量)を加える、の変更を加えて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63−6.53 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.46 (m, 3H), 4.15 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 7H), 1.38 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 596 (M−C(O)OC(CH3)3+H)+.
実施例91を、Whelk−O(登録商標)1カラムを用い、溶出に40%CH3OH及び0.1%ジエチルアミン含有CO2を用い、流速80g/分、及び背圧120barで、キラルSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)により精製して、表題化合物を得た(カラムから最初に溶出した鏡像異性体、0.011g、0.022mmol、収率29%)。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた。(この化合物は、実施例97の鏡像異性体である)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.92−6.82 (m, 2H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.76−1.63 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 477 (M−H2O+H)+.
実施例91を、Whelk−O(登録商標)1カラムを用い、溶出に40%CH3OH及び0.1%ジエチルアミン含有CO2を用い、流速80g/分、及び背圧120barで、キラルSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)により精製して、表題化合物を得た(カラムから4番目に溶出した鏡像異性体、0.017g、0.010mmol、収率45%)。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた。(この化合物は、実施例96の鏡像異性体である)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.91−6.82 (m, 2H), 5.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.40−2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.69 (td, J = 12.5, 10.8 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 477 (M−H2O+H)+.
実施例91を、Whelk−O(登録商標)1カラムを用い、溶出に40%CH3OH及び0.1%ジエチルアミン含有CO2を用い、流速80g/分、及び背圧120barで、キラルSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)により精製して、表題化合物を得た(カラムから3番目に溶出した鏡像異性体、0.003g、0.006mmol、収率8%)。この表題化合物の立体配置は、任意に割り当てた。(この化合物は、実施例99の鏡像異性体である)。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.09 (ddd, J = 13.9, 3.9, 2.8 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J = 14.3, 11.0, 3.7 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 477 (M−H2O+H)+.
実施例91を、Whelk−O(登録商標)1カラムを用い、溶出に40%CH3OH及び0.1%ジエチルアミン含有CO2を用い、流速80g/分、及び背圧120barで、キラルSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)により精製して、表題化合物を得た(カラムから2番目に溶出した鏡像異性体、0.002g、0.004mmol、収率5%)。この表題化合物の絶対立体配置は、任意に割り当てた。この表題化合物は、ジアステレオマー混合物中に実施例96を主生成物として含有していた(dr5:1、実施例96:99)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6, dr 5:1) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 0.2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 0.2H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 0H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 18.7, 8.3 Hz, 1H), 6.89−6.82 (m, 1H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 0.2H), 5.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.5, 6.2 Hz, 0H), 4.59−4.52 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.28 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 2.09 (dt, J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J = 14.1, 10.9, 3.7 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 477 (M−H2O+H)+.
実施例100A:tert−ブチル[(2S)−4−(6−クロロ−4−オキソクロマン−2−カルボキサミド)−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル]カルバマート
実施例14に記載の方法において、6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸の代わりに6−クロロ−4−オキソクロマン−2−カルボン酸を用い、実施例23Bの代わりに実施例85Cを用いることにより、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+。
実施例71Bに記載の方法において、実施例71Aの代わりに実施例100Aを用い、精製は行わず、表題化合物を得た。MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+。
実施例14に記載の方法において、6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボン酸の代わりに2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸を用い、実施例23Bの代わりに実施例100Bを用いることにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.66−7.57 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.01−2.84 (m, 2H), 2.22 (ddt, J = 12.4, 9.4, 2.7 Hz, 1H), 2.11−1.99 (m, 1H), 1.96−1.68 (m, 9H).;MS (ESI+) m/z 552 (M+H)+.
実施例89に記載の方法において、2−[(トリメチルシリル)オキシ]エタンアミンを使用せず、実施例87の代わりに実施例100Cを使用し、分取HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm OBDカラム、30×100mm、流速40mL/分,アセトニトリルを5−100%の勾配で含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)]により精製することにより、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6, dr シス:トランス = 5:1) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 6H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 5H), 7.35−7.32 (m, 5H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 6H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.7, 2.7, 0.7 Hz, 5H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 6H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 5H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 7H), 5.66 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 5.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 6H), 4.77 (dt, J = 11.7, 6.1 Hz, 5H), 4.55 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 7H), 4.47 (s, 11H), 4.09−4.02 (m, 6H), 2.34−2.22 (m, 12H), 2.12−2.00 (m, 3H), 2.07 (s, 4H), 2.04−1.89 (m, 11H), 1.86 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 4H), 1.81 (d, J = 8.4 Hz, 29H), 1.80−1.66 (m, 5H);MS (ESI+) m/z 535 (M−H2O+H)+.
実施例27Aの生成物(91mg、0.20mmol)及び6−フルオロクロマン−2−カルボン酸(39.2mg、0.20mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に加えた混合物に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(76mg、0.20mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.14mL、0.80mmol)を加え、得られた混合物を、室温で0.5時間撹拌した。水を加え、混合物を、5−95%でアセトニトリルを含む水(0.1%トリフルオロ酢酸含有)の溶媒勾配を用いてC18 HPLCにより精製して、表題化合物を得た(90mg、0.17mmol、86%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.90−6.82 (m, 1H), 6.82−6.71 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.45 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 2H), 3.61−3.47 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H);MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
実施例101の生成物(60mg、0.115mmol)を、溶離液として40%メタノール含有CO2を用い、キラルSFC[Whelk−O(登録商標)1(S,S)カラム]により精製した。表題化合物は、溶出する2種の立体異性体のうち最初のものであった(30mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.50 (s, 1H),7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.16 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.65 − 1.96 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 521 (M+H)+.
実施例101の生成物(60mg、0.115mmol)を、溶離液として40%メタノール含有CO2を用い、キラルSFC[Whelk−O(登録商標)1(S,S)カラム]により精製した。表題化合物は、溶出する2種の立体異性体のうち2番目のものであった(29mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.50 (s, 1H),7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 5.19 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.65−1.96 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 521 (M+H)+.
実施例101について記載された手順を用いて、但し、6−フルオロクロマン−2−カルボン酸の代わりに6−クロロクロマン−2−カルボン酸を使用して、表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.52 (s, 1H),7.48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.81 (br d, J= 8 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.89−4.00 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.65−1.96 (m, 9H);MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
実施例23Bの生成物(0.150g、0.376mmol)及び6−クロロクロマン−2−カルボン酸(0.100g、0.470mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)に加えた混合物に、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファ―ト(0.150g、0.395mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.26mL、1.51mmol)を加え、得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、アセトニトリルを5−100%含む緩衝液(0.025M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整)の溶媒勾配を用いてC18 HPLCで精製し、表題化合物を得た(60mg、0.125mmol、収率33%)。1H NMR (501 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.88−6.82 (m, 2H), 4.50−4.43 (m, 3H), 2.83−2.59 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.16−2.06 (m, 1H), 1.88−1.77 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 479 (M+H)+.
細胞状況において本発明の例示的化合物を試験するために、安定なVWMD細胞系を初めに構築した。Sidrauski et al(eLife 2013)に記載されているとおりに、イニシエーターメチオニンを欠いたホタルルシフェラーゼ(FLuc)コード配列の前にヒト全長ATF4 5’−UTR(NCBI受託番号BC022088.2)を融合することによって、ATF4レポーターを調製した。この構築物を使用して、標準的な方法を使用して組換えレトロウイルスを生成し、得られたウイルス上清を使用して、HEK293T細胞に形質導入し、続いて、そのHEK293T細胞を、安定な細胞系を生成するためにピューロマイシンで選択した。
請求項において、冠詞、例えば、「a」、「an」、及び「the」は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、1つ、または1つより多くを意味し得る。群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または記述は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、1つ、1つより多く、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。本発明は、1つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。
Claims (84)
- 式(I):
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であって、
式中、
Dは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、1つまたは複数の利用可能な炭素において、1〜4個のRXで置換されていてもよく、前記架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はRN1によって置換されていてもよく、
L1は、結合、C1〜C6アルキレン、2〜7員ヘテロアルキレン、−NRN2−、もしくは−O−であり、ここで、C1〜C6アルキレンもしくは2〜7員ヘテロアルキレンは、1〜5個のRL1によって置換されていてもよく、
L2は、結合、C1〜C6アルキレン、もしくは2〜7員ヘテロアルキレンであり、ここで、C1〜C6アルキレンもしくは2〜7員ヘテロアルキレンは、1〜5個のRL2で置換されていてもよく、
R1は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
Wは、フェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールと縮合した5〜6員ヘテロシクリルを含む8〜10員の部分不飽和縮合二環式環部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、1つまたは複数の利用可能な飽和炭素において1〜4個のRW1で置換されていてもよく、前記フェニルまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の利用可能な不飽和炭素において1〜4個のRW2で置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素は、RN3で置換されていてもよく、ここで、Wは、前記ヘテロシクリル内の利用可能な飽和炭素または窒素原子を通じてL2に結合し、
Aは、フェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルもしくは5〜6員ヘテロアリールは、1つまたは複数の利用可能な炭素において1〜5個のRYで置換されていてもよく、前記5〜6員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素は、RN4で置換されていてもよく、
それぞれのRL1は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
それぞれのRL2は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RN1は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RN2は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RN3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、−C(O)−C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキル−CO2H、C1〜C6アルキル−CO2−C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C3アルキル−O−C1〜C3アルキル−O−C1〜C3アルキル、−C(O)−フェニル、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−S−C1〜C6アルキル、−S(O)2−C1〜C6アルキル、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−ヘテロアリール、−C(O)NRBRC、及び−C(O)ORDからなる群より選択され、
ここで、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C(O)−C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキル−CO2H、C1〜C6アルキル−CO2−C1〜C6アルキル、−C(O)−ヘテロシクリル、−S−C1〜C6アルキル、及び−S(O)2−C1〜C6アルキルは、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、1つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立に、フルオロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル(1個、2個、または3個のフッ素原子で置換されていてもよい)、及びS(O)wC1〜6アルキル(式中、wは、0、1、または2である)からなる群より選択され、ならびに
ここで、−C(O)−フェニル、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−フェニル、及び−S(O)2−ヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、1つまたは複数の置換基はそれぞれ、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル(1個、2個、または3個のフッ素原子で置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1個、2個、または3個のフッ素原子で置換されていてもよい)、S(O2)NRBRC、及びSO2Fからなる群より選択され、
RN4は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
それぞれのRW1は、独立に、水素、C1〜C6アルキル(−CO2Hにより置換されていてもよい)、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル−O−、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBRCC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
それぞれのRW2は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル−O−、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルコキシ、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−S(RF)m、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の2個のRW2基が、それらが結合する原子と共に、3〜7員縮合シクロアルキル、3〜7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または5〜6員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、1〜5個のRXで置換されていてもよく、
それぞれのRXは、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
それぞれのRYは、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルコキシ、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−S(RF)m、−S(O)RD、−S(O)2RD、及びG1からなる群より選択されるか、あるいは
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合する原子と共に、3〜7員縮合シクロアルキル、3〜7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、または5〜6員縮合ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、1〜5個のRXで置換されていてもよく、
それぞれのG1は、独立に、3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの3〜7員シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5〜6員ヘテロアリールは、1〜3個のRZで置換されていてもよく、
それぞれのRZは、独立に、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RAは、それぞれの場合に独立に、水素、C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、もしくは−C(O)ORDであり、
RB及びRCのそれぞれは独立に、水素またはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、
RB及びRCは、それらが結合する原子と共に、1〜3個のRZで置換されていてもよい3〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのRCCは独立に、C1〜C6アルキル−OH、C1〜C6アルキル−CO2H、及びC1〜C6アルキル−CO2−C1〜C6アルキルからなる群より選択され、
それぞれのRDは独立に、C1〜C6アルキルもしくはハロ−C1〜C6アルキルであり、
それぞれのREは独立に、水素、C1〜C6アルキル、もしくはハロ−C1〜C6アルキルであり、
それぞれのRFは独立に、水素、C1〜C6アルキル、もしくはハロであり、ならびに
mは、RFが水素もしくはC1〜C6アルキルの場合に1であり、RFがC1〜C6アルキルの場合に3であり、またはRFがハロの場合に5である、
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体。 - Dが、1〜4個のRXで置換されていてもよい架橋二環式シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Dが、1〜4個のRXで置換されていてもよい5〜8員架橋二環式シクロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- Dが、それぞれが1〜4個のRX基で置換されていてもよい、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、または2−アザビシクロ[2.2.2]オクタンから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Dが、RXで置換されていない、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Dが、1個または2個のRXで置換されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- それぞれのRXが、独立に、オキソ、−OH、−C(O)OH、−C(O)ORD、ハロ、及びヒドロキシ−C1〜C6アルキルからなる群より選択される、請求項10または11に記載の化合物。
- L1が、結合、2〜7員ヘテロアルキレン、−NRN2−、または−O−であり、ここで、2〜7員ヘテロアルキレンは、1〜5個のRL1により置換されていてもよい、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が、結合、2〜7員ヘテロアルキレン、−NRN2−、または−O−であり、ここで、2〜7員ヘテロアルキレンは、RL1により置換されていない、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が、結合、CH2O−*、CH2OCH2−*、−NCH3−、−NH−、または−O−から選択され、ここで、「−*」はAへの結合点を示す、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、水素またはCH3である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、水素またはCH3である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールは、1〜5個のRYで置換されていてもよく、かつ、それぞれのRYは、独立に、C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、またはG1である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、フェニル、ピラジン、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、1〜2個のRY基で置換されていてもよい、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- それぞれのRYが、独立に、水素、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、及びCNからなる群より選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、結合またはC1〜C6アルキレンであり、ここで、C1〜C6アルキレンは、1〜5個のRL2により置換されていてもよい、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、結合またはC1〜C6アルキレンであり、ここで、C1〜C6アルキレンは、RL2により置換されていない、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、結合またはCH2−*から選択され、「−*」はWへの結合点を示す、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、結合である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、式(W−a):
により表され、
式中、
T1は、窒素またはC(RW2)であり、
T2は、窒素またはC(RW2)であり、
T3は、窒素またはC(RW2)であり、
T4は、窒素またはC(RW2)であり、
ここで、T1、T2、T3、及びT4のうち2つまでは窒素であってもよく、
U1は、結合、−O−、−NRN3−、及び−S(O)w−(式中、wは、0、1、または2である)からなる群より選択され、
V1は、+−O−#、+−C(RV11RV12)−#、+−C(RV11RV12)−C(O)−#、+−C(RV11RV12)−C(RV13RV14)−#、+−C(RV15RV16)−O−#、+−C(RV15RV16)−NRN3−#、+−C(O)−NRN3−#、+−NRN3−#、+−O−C(RV15RV16)−#、+−NRN3−C(RV15RV16)−#、+−NRN3−C(O)−#、+−C(O)−O−#、+−O−C(O)−#、+−C(RV15RV16)−S(O)w−#、及び+−S(O)w−C(RV15RV16)−#(式中、wは、0、1、または2である)からなる群より選択され、ここで、「+−」及び「−#」は、式(W−a)において示されるとおりのV1への結合点を示し、
ここで、V1が+−O−#、+−NRN3−#、または+−C(RV11RV12)−#である場合、U1は、結合ではなく、
RV11及びRV12はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBRCC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され、
RV13及びRV14はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBRCC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択され;
RV15及びRV16はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、及び−C(O)ORDからなる群より選択され、ならびに
RW1は、水素及びC1〜C6アルキルからなる群より選択される、
請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。 - U1が、結合、−O−、及び−NRN3−からなる群より選択され、ならびにV1が、+−O−#、+−C(RV11RV12)−#、+−C(RV11RV12)−C(RV13RV14)−#、+−C(RV15RV16)−O−#、+−C(RV11RV12)−C(O)−#、+−O−C(RV15RV16)−#、+−C(RV15RV16)−NRN3−#、及び+−C(O)−NRN3−#からなる群より選択され、ここで、「+−」及び「−#」は、式(W−a)において示されるとおりのV1の結合点を示し、ここで、V1が+−O−#または+−C(RV11RV12)−#である場合、U1は、結合ではない、請求項26〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- RV11、RV12、RV13、及びRV14がそれぞれ、独立に、水素、ハロ、C1〜C3アルキル、シアノ、−ORA、−NRBRC、及び−NRBRCCからなる群より選択される、請求項26〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- RV11、RV12、RV13、及びRV14がそれぞれ、独立に、水素、ヒドロキシル、及び−NRBRCCからなる群より選択される、請求項26〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- RV15及びRV16がそれぞれ、独立に、水素及びC1〜C3アルキルからなる群より選択される、請求項26〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- RV15及びRV16がそれぞれ、水素である、請求項26〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- U1が、結合、−O−、−NH−、及び−NCH3−からなる群より選択され、ならびにV1が、+−O−#、+−CH2−#、+−CH2−CH2−#、+−CH2−C(O)−#、+−CH2−O−#、+−O−CH2−#、+−CH2−NH−#、+−CH2−NCH3−#、+−C(O)−NH−#、及び+−C(O)−NCH3−#からなる群より選択され、ここで、「+−」及び「−#」は、式(W−a)において示されるとおりのV1の結合点を示す、請求項26〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- RW1が、水素、ヒドロキシル、CH3、NH(CH2)2OH、NH(CH2)2CO2H、及びNH(CH2)2CO2CH3からなる群より選択される、請求項26〜34のいずれか1項記載の化合物。
- Wが、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン、クロマン、クロマン−4−オン、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インドリン、または2,3−ジヒドロベンゾフラン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、飽和炭素原子を通じてL2に結合しており、これらはそれぞれ、1つまたは複数の利用可能な不飽和炭素において1〜4個のRW2で置換されていてもよく、ならびにそれぞれのRW2は、独立に、C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、及び−ORAからなる群より選択される、請求項26〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、1〜5個のRL2により置換されていてもよいC1〜C6アルキレンである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、RL2により置換されていないC1〜C6アルキレンである、請求項1〜24及び38のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、CH2−*であり、ここで、「−*」はWへの結合点を示す、請求項1〜24及び38〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、式(W−b):
により表され、
式中、
T5は、窒素またはC(RW2)であり、
T6は、窒素またはC(RW2)であり、
T7は、窒素またはC(RW2)であり、
T8は、窒素またはC(RW2)であり、
ここで、T5、T6、T7、及びT8のうち2つまでは窒素であってもよく、
V2は、*−C(RV21RV22)−#、*−C(RV21RV22)−C(RV23RV24)−#、*−C(RV21RV22)−C(RV23RV24)−C(RV23RV24)−#、*−C(RV21RV22)−C(RV21RV22)−O−#、*−C(RV21RV22)−C(RV21RV22)−NRN3−#、−C(RV21RV22)−NRN3−#、*−C(O)−C(RV23RV24)−#、*−C(O)−C(RV23RV24)−C(RV23RV24)−#、*−C(O)−NRN3−#、及び*−C(O)−O−#からなる群より選択され、ここで、「*−」及び「−#」は、式(W−b)において示されるとおりのV2の結合点を示し、
U2は、結合、*−C(O)−+、及び*−C(RU21RU22)−+からなる群より選択され、ここで、「*−」及び「−+」は、式(W−b)において示されるとおりのU2の結合点を示し、
ここで、V2が*−C(RV21RV22)−#である場合、U2は、結合ではなく、
RU21及びRU22はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、C1〜C6アルキル−C(O)OH、及びC1〜C6アルキル−C(O)ORDからなる群より選択され、
RV21及びRV22はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル、ハロ−C2〜C6アルキル、アミノ−C2〜C6アルキル、シアノ−C2〜C6アルキル、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、及び−C(O)ORDからなる群より選択され、ならびに
RV23及びRV24はそれぞれ、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、アミノ−C1〜C6アルキル、シアノ−C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、−ORA、−NRBRC、−NRBC(O)RD、−C(O)NRBRC、−C(O)RD、−C(O)OH、−C(O)ORD、−SRE、−S(O)RD、及び−S(O)2RDからなる群より選択される、
請求項1〜24及び38〜40のいずれか1項に記載の化合物。 - V2が、*−C(RV21RV22)−#、*−C(RV21RV22)−C(RV23RV24)−#、*−C(O)−C(RV23RV24)−#、及び*−C(RV21RV22)−C(RV23RV24)−C(RV23RV24)−#からなる群より選択され、ここで、「*−」及び「−#」は、式(W−b)において示されるとおりのV2の結合点を示す、請求項41〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- RV21及びRV22がそれぞれ、独立に、水素及びC1〜C3アルキルからなる群より選択される、請求項41〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- RV21及びRV22がそれぞれ、水素である、請求項41〜45のいずれか1項に記載の化合物。
- RV23及びRV24がそれぞれ、独立に、水素、ハロ、C1〜C3アルキル、シアノ、−ORA、及び−NRBRCからなる群より選択される、請求項41〜46のいずれか1項に記載の化合物。
- RV23及びRV24がそれぞれ、水素である、請求項41〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- U2が、結合、*−C(O)−+、*−CH2−+、及び*−CH(CH2CO2H)−+からなる群より選択され、ここで、「*−」及び「−+」は、式(W−b)において示されるとおりのU2の結合点を示し、ならびにV2が、*−CH2−#、*−CH2−CH2−#、*−C(O)−CH2−#、*−C(O)−NH−#、*−CH2−NH−#、及び*−CH2−CH2−CH2−#からなる群より選択され、ここで、「*−」及び「−#」は、式(W−b)において示されるとおりのV2の結合点を示す、請求項41〜48のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、インドリン、インドリン−2−オン、イソインドリン、イソインドリン−1−オン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、または2,3−ジヒドロキナゾリン−4(1H)−オン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、窒素原子を通じてL2に結合しており、これらはそれぞれ、1つまたは複数の利用可能な不飽和炭素原子において、1〜4個のRW2で置換されていてもよく、ここで、それぞれのRW2は、独立に、C1〜C6アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C2〜C6アルキル−O−、ハロ、シアノ、及び−ORAからなる群より選択される、請求項41〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- それぞれのRYが、独立に、水素、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、及びCNからなる群より選択される、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物。
- 隣接する炭素上の2個のRYが、それらが結合している原子と一緒になって、1,3−ジオキソラニル環を形成し、この環は1〜2個のRXで置換されていてもよい、請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物。
- それぞれのRXが、独立に、フルオロである、請求項53に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物が、式(I−a):
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であって、
式中、
Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、これらはそれぞれ、1〜4個のRX基で置換されていてもよく、
L1は、結合、CH2O−*、CH2OCH2−*、−NCH3−、−NH−、及び−O−からなる群より選択され、ここで、「−*」はAへの結合点を示し、
L2は、結合であり、
R1は、水素及びCH3からなる群より選択され、
R2は、水素及びCH3からなる群より選択され、
Aは、フェニル、ピラジン、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、1〜5個のRY基で置換されていてもよく、
Wは、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン、クロマン、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、インドリン、または2,3−ジヒドロベンゾフラン部分であり、ここで、これらはそれぞれ、飽和炭素原子を通じてL2に結合しており、これらはそれぞれ、1つまたは複数の利用可能な不飽和炭素原子において、1〜4個のRW2基で置換されていてもよく、ここで、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン、及びインドリンは、利用可能な窒素原子において水素またはCH3で置換されていてもよく、
それぞれのRW2は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、及びCNからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する炭素上の2個のRW2基が、それらが結合している原子と一緒になって、1,3−ジオキソラニル環を形成し、この環は、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、
それぞれのRXは、独立に、フルオロ、オキソ、OH、OCH3、C(O)OH、またはC(O)OCH3であり、ならびに
それぞれのRYは、独立に、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、またはCNであるか、あるいは
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合している原子と一緒になって、1,3−ジオキソラニル環を形成し、この環は、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよい、
請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記式(I)の化合物が、式(I−b):
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、または立体異性体であって、
式中、
Dは、それぞれが1〜4個のRX基で置換されていてもよい、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルもしくはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、
L1は、結合、CH2O−*、CH2OCH2−*、−NCH3−、−NH−、及び−O−からなる群より選択され、ここで、「−*」はAへの結合点を示し、
L2は、CH2−*であり、ここで、「−*」はWへの結合点を示し、
R1は、水素及びCH3からなる群より選択され、
R2は、水素及びCH3からなる群より選択され、
Aは、それぞれが1〜5個のRY基で置換されていてもよい、フェニルもしくはピリジルであり、
Wは、インドリン部分であり、ここで、インドリンは、窒素原子を通じてL2に結合しており、インドリンは、1つまたは複数の置換可能な不飽和炭素原子において、1〜4個のRW2基で置換されていてもよく、
それぞれのRW2は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、及びCNからなる群より選択されるか、あるいは
隣接する炭素上の2個のRW2基が、それらが結合している原子と一緒になって、1,3−ジオキソラニル環を形成し、この環は、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよく、
それぞれのRXは独立に、フルオロ、オキソ、OH、OCH3、C(O)OH、もしくはC(O)OCH3であり、ならびに
それぞれのRYは独立に、クロロ、フルオロ、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH(CH3)2、もしくはCNであるか、または
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合する原子と共に、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよい、1,3−ジオキソラニル環を形成する、
請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物。 - 表1に記載の任意の化合物から選択される請求項1〜58のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、もしくは立体異性体。
- 請求項1〜59のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物。
- 請求項1〜59のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、もしくは立体異性体を含む、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはミトコンドリア性疾患の治療に使用するための組成物。
- 前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、グリア細胞機能障害、または脳損傷を含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患が、白質消失病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、請求項61あるいは62に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患が白質消失病を含む、請求項61〜63のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞のがんを含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が、術後認知機能障害、関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記筋骨格系疾患が、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記代謝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー症候群を含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリア性疾患が、ミトコンドリア機能障害、1種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは1種以上のミトコンドリアDNA変異に関連するか、またはその結果である、請求項61に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリア性疾患がミトコンドリア筋症である、請求項61または69に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリア性疾患が、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺(cPEO)、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、リー症候群(例えば、MILS、すなわち母系遺伝リー症候群)、ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS、例えば、アルパース症候群)、ミトコンドリア脳筋症(例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群(MELAS))、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症(MNGIE)、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症(NARP)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、及びピアソン症候群からなる群より選択される、請求項61ならびに69〜70のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性じんましん、急性運動性軸索型ニューロパチー(AMAN)、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病(CD)、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群(CSS)すなわち好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(EGPA)、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎(EoE)、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡(PG)、化膿性汗腺炎(HS)(反対型ざ瘡)、低ガンマグロブリン血症、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、封入体筋炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎(JM)、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎(MPA)、混合性結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー(MMN)またはMMNCB、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ(PR)、PANDAS、腫瘍随伴性小脳変性症(PCD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎(周辺部ぶどう膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血(PA)、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群I型、多腺性自己免疫症候群II型、多腺性自己免疫症候群III型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう(PRCA)、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群(RLS)、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣に対する自己免疫、全身硬直症候群(SPS)、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎(SO)、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群(THS)、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎(UC)、未分化結合組織病(UCTD)、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症(すなわち多発血管炎性肉芽腫症(GPA))からなる群より選択される、請求項61に記載の組成物。
- 前記ウイルス感染症が、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、及びヘルペスからなる群より選択される、請求項61に記載の組成物。
- 前記皮膚疾患が、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性汗孔角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹(アトピー性湿疹)、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅(いぼ)、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮癌、スウィート症候群、じんましん及び血管性浮腫、ならびに白斑からなる群より選択される、請求項61に記載の組成物。
- 前記線維性疾患が、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、C型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、間質性肺炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、強皮症/全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングからなる群より選択される、請求項61に記載の組成物。
- 前記ヘモグロビン病が、「優性遺伝」β−サラセミア、後天性(中毒性)メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体性溶血性貧血、HbH病、HbS/β−サラセミア、HbE/β−サラセミア、HbSC病、ホモ接合型α+−サラセミア(α0−サラセミアの表現型)、Hbバルツ病を伴う胎児性水腫、鎌状赤血球貧血/鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β−サラセミア症、α+−サラセミア、α0−サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα−サラセミア、α−サラセミア/精神遅滞(ATR)症候群、β0−サラセミア、β+−サラセミア、δ−サラセミア、γ−サラセミア、重症型β−サラセミア、中間型β−サラセミア、δβ−サラセミア、及びεγδβ−サラセミアからなる群より選択される、請求項61に記載の組成物。
- 前記腎疾患が、アブデルハルデン・カウフマン・リグナック症候群(腎症性シスチン症)、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全/急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するANCA血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性無食欲症と腎疾患、アンジオテンシン抗体と巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質抗体症候群、抗TNF−α療法関連糸球体腎炎、APOL1変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土性腎症、泌尿器官の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、入浴剤と急性腎傷害、ビール多飲症、ビート尿、β−サラセミア腎障害、胆汁円柱腎症、生得の腎臓におけるBK型ポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋筋失調症、膀胱タンポナーデ、ボーダー・クロッサー(Border−Crosser’s)腎症、バーボンウイルスと急性腎傷害、燃やしたサトウキビの収穫と急性腎機能障害、バイエッタと腎不全、C1q腎症、C3糸球体症、単クローン性免疫グロブリン血症を伴うC3糸球体症、C4糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ(Callilepsis Laureola)中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、CFHR5腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬と腎毒性、チェリー濃縮物と急性腎傷害、コレステロール塞栓症、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿症、繊毛病、コカインと腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、膠原線維糸球体症、虚脱性糸球体症、CMVに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法(cART)関連腎症、先天性腎尿路異常(CAKUT)、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、腎錐体症候群(マインツァー・サルディーノ症候群またはサルディーノ・マインツァー病)、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性のネフローゼ領域のタンパク尿症、デンスデポジット病(MPGN2型)、デント病(X連鎖劣性腎結石症)、DHA結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆(Djenkol Bean)中毒(ジリン豆中毒(Djenkolism))、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、EAST症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎合併症を伴う巨細胞性(側頭)動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、HANAC症候群、ハーボニー(レジパスビル/ソホスブビル合剤)誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染によるポドサイトパチー、熱ストレス腎症、血尿(尿中血液)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱(HFRS、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症)、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、C型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子1β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高地腎症候群、高血圧と腎疾患、HIV関連免疫複合体性腎疾患(HIVICK)、HIV関連腎症(HIVAN)、HNF1B関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎(融合腎)、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性じんましん様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、IgA腎症、IgG4腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群(質問票)、間質性腎炎、核巨大化(Karyomegalic)間質性腎炎、アイブマーク症候群、JCウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、昆布茶毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症(LCAT欠損症)、レプトスピラ症性腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位尿細管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク糸球体症、リチウム腎毒性、LMX1B変異が引き起こす遺伝性FSGS、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパチー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マッキットリック・ウィーロック症候群、MDMA(モリー;エクスタシー;3,4−メチレンジオキシメタンフェタミン)と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血症性腎症1型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、MELAS症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたIgGκ沈着を伴う膜性糸球体症、メソアメリカ腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキサート関連腎不全、顕微鏡的多発性血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化型疾患、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、MUC1腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、NARP症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症(遊走腎、腎下垂(Renal Ptosis))、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、9/11及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿症、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群(腎コロボーマ症候群、孤立性腎低形成)、PARN変異と腎疾患、パルボウイルスB19と腎臓、腹膜・腎症候群、POEMS症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬IgA腎症感染後糸球体腎炎(IgA優性)(Post−Infectious Glomerulonephritis (IgA−Dominant) Mimicking IgA Nephropathy)、結節性多発性動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性IgG沈着を伴う増殖性糸球体腎炎(Nasr病)、プロポリス(ミツバチ樹脂)関連腎不全、タンパク尿症(尿中タンパク質)、偽性アルドステロン症、偽性低重炭酸塩血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎(腎感染症)、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジンと腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優性尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍(傍糸球体細胞腫)、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解症、肥満外科手術に関連する横紋筋融解症、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎症、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎(Serpentine Fibula−Polycystic Kidney)症候群、エクスナー(Exner)症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成大麻の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、TAFRO症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体性尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒症性視神経症、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、泌尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、VGEF阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ワルデンストレームマクログロブリン血症性糸球体腎炎、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ワンダーリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群からなる群より選択される、請求項61に記載の組成物。
- 前記難聴が、ミトコンドリア遺伝非症候群性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴器毒性への曝露の結果として起こる難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴からなる群より選択される、請求項61に記載の組成物。
- 前記眼疾患が、白内障、緑内障、小胞体(ER)ストレス、オートファジー欠損、加齢黄斑変性(AMD)、または糖尿病性網膜症である、請求項61に記載の組成物。
- 神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、もしくはミトコンドリア性疾患、またはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の構成因子の機能障害に関連する疾患あるいは障害を治療するための第2の薬剤をさらに含む、請求項61〜79のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜59のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N−オキシド、もしくは立体異性体を含む、eIF2Bの活性またはレベル、eIF2αの活性またはレベル、あるいはeIF2経路もしくはISR経路の構成因子の活性またはレベルの調節に関連する疾患の治療に使用するための組成物。
- 前記調節が、eIF2Bの活性またはレベルの増加、eIF2αの活性またはレベルの増加、あるいはeIF2経路もしくはISR経路の構成因子の活性またはレベルの増加を含む、請求項81に記載の組成物。
- 前記疾患が、eIF2経路の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じ得る、請求項81に記載の組成物。
- 対象におけるがんの治療方法であって、式(I)の化合物を免疫療法剤との併用で前記対象に投与することを含む前記方法。
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