KR102510784B1 - 이환형 헤테로아릴 유도체 및 이의 제조 및 용도 - Google Patents

이환형 헤테로아릴 유도체 및 이의 제조 및 용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 A의 화합물뿐만 아니라, 상기 화합물의 제조 및 사용 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 글루타메이트 전달 기능장애 조절제로서의 이의 용도가 제공된다:
[화학식 A]
Figure 112022029808959-pat00058

상기 식에서, 변수들은 본원 명세서에 기술된 바와 같다.
본 발명은 또한, 인간의 특정 신경학적 및 정신의학적 장애 또는 질환뿐만 아니라 암의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

이환형 헤테로아릴 유도체 및 이의 제조 및 용도{BICYCLIC HETEROARYL DERIVATIVES AND PREPARATION AND USES THEREOF}
본 발명은, 의약 기술 분야, 특히 특정 화합물, 이의 제조 및 용도뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 예시되는 바와 같이, 본 발명은 특정 이환형 헤테로아릴 유도체, 이의 제조 및 대응 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및/또는 약학 조성물은 잠재적으로, 특히, 신경학적 또는 정신의학적 장애 또는 질환뿐만 아니라 암을 포함하는 환자에서 특정 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 완화시키기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 약학 조성물은 특히 글루타메이트 전달 기능장애를 조절(예컨대, 차단)하도록 작용함으로써 이의 치료 이점을 발휘하는 것으로 생각된다.
글루타메이트 전달 기능장애는, 임상 결과, 및 이의 관련 전임상 모델로부터의 증거를 바탕으로, 다양한 질환 병리학에서 중요한 역할을 한다(예를 들면, 개요와 관련하여, 웹사이트(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4693272/pdf/biomolecules-05-03112.pdf) 참조, 2017년 3월 7일에 검색됨). 상기 질환의 진행에서, 글루타메이트 방출 및/또는 흡수를 위한 기본 메커니즘은, 각각의 세포막의 이온 채널을 통한 비정상적 세포간 이온 흐름에 의해 야기되는 세포간 전달을 중요하게 포함한다. 하기 제시되는 바와 같이, 공개된 약물에 의한 상기 채널의 조절(예컨대, 봉쇄)(직접, 또는 개재 경로 캐스케이드의 유도를 통해)은 상기 질환의 진행을 약화시킬 수 있다.
다수의 신경학적 및 정신의학적 질환은, 비정상적 Na 및/또는 Ca 활성화된 K(KCa2, SK로도 공지됨) 이온 채널에 의해 유발되는 글루타메이트 전달 기능장애를 포함한다(예를 들면, 문헌[A. Doble, The Role of Excitotoxicity in Neurodegenerative Disease: Implications for Therapy, Pharmacol. Ther. Vol. 81 (3), pp. 163-221] 및 문헌[J. Lam, et. al. The Therapeutic Potential of Small-Conductance KCa2 Channels in Neurodegenerative and Psychiatric Diseases, Expert Opin Ther Targets Vol. 17(10), pp. 1203-1220] 참조). 이러한 신경퇴행성 질환은 근위축성 측삭 경화증(ALS), 만성 통증, 예컨대 신경병증, 다발성 경화증(MS), 운동 실조증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 간질, 근육긴장 이상증, 취약 X 증후군, 및 외상성 뇌/척수 손상 또는 뇌 허혈로 인한 장애를 포함한다. 신경정신계 질환은 우울증, 불안, 양극성 장애, 정신 분열증, 강박 장애, 자폐증, 녹내장 유도된 광학 신경병증 및 알코올/약물 중독을 포함한다. 인지 기능 장애는 치매(혈관 질환 및 알츠하이머병) 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)를 포함한다. 불행하게도, 상기 언급된 질환/장애가 진행성인 경우, 이는 말기 단계에서, 현재 승인된 약물 요법에 내성이 있거나, 초기 단계에서, 약물 요법을 시작한 후에 내성이된다. 예를 들어, 주요 우울증에서(예를 들면, 웹사이트(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2762009/pdf/nihms-113976.pdf) 참조, 2017년 3월 7일에 검색됨), 상당한 환자 집단(접속된 데이터베이스에 따라, 10 내지 55%)이 '치료에 내성이 있다/내성이된다'(예를 들면, 웹사이트(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4609854/pdf/DRT2015-842817.pdf) 및 웹사이트(http://www.valueinhealthjournal.com/article/S1098-3015(14)03177-5/pdf)의 초록 PMH14 참조, 2017년 3월 7일에 확인됨). 간질에서, 소수(20 내지 30%)의 환자는 현재 승인된 약물에 대해 내성이 있다/내성이된다(예를 들면, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5068473/pdf/ndt-12-2605.pdf, 2017년 3월 7일에 확인됨). 전세계적으로 5천만 명이 넘는 사람들에게 발생하는 것으로 추정되는 복잡한 신경 장애인 간질은 뉴런 과다-흥분성(hyperexcitability) 및 과동기 신경 발화(hypersynchronous neural firing)로 인한 재발성 자발성 발작을 특징으로 한다. 20개 초과의 항간질 약물(AED)를 이용할 수 있음에도 불구하고, 간질 환자의 30%가 계속 발작을 경험하거나, 졸림, 행동 변화, 간 손상 또는 최기성(teratogenicity)과 같은 바람직하지 않은 약물 부작용으로 고통 받고 있다(예컨대, 웹사이트(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5114206/pdf/40268_2016_Article_148.pdf) 참조, 2017년 3월 7일에 확인됨).
또한, 종양 세포의 Na-수용체 채널을 수반하는 글루타메이트 흡수는 암 전이를 강화시키는 것으로 생각된다(예컨대, 문헌[M. B.A. Djamgoz, Persistent Current Blockers of Voltage-Gated Sodium Channels: A Clinical Opportunity for Controlling Metastatic Disease, Recent Pat Anticancer Drug Discov. Vol. 8(1), pp. 66-84] 및 문헌[T. Koltai, Voltage-gated sodium channel as a target for metastatic risk reduction with re-purposed drugs, F1000 Research Vol. 4, p. 297] 참조). 전이성 흑색종을 가져 릴루졸(Riluzole)로 치료받은 환자의 2단계 임상 시험에서, 현재의 마케팅 승인은 ALS 치료에만 해당된다(웹사이트(https://en.m.wikipedia.org/wiki/Riluzole) 참조, 2017년 3월 7일에 확인됨; ALS를 포함하는 릴루졸 치료 질환의 임상 2단계 내지 4단계 효능 시험의 2017년 1월의 목록은 웹사이트(https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=riluzole&type=Intr&rslt=&recr=&age_v=&gndr=&cond=&intr=riluzole&titles=&outc=&spons=&lead=&id=&state1=&cntry1=&state2=&cntry2=&state3=&cntry3=&locn=&phase=1&phase=2&phase=3&rcv_s=&rcv_e=&lup_s=&lup_e=) 참조, 2017년 3월 7일에 확인됨). 임상 시험에서, RECIST 등급이 전반적으로 개선되지 않았음에도 불구하고, 전이는 초기에 42%로 안정화되었다. 전이성 흑색종 치료에 대한 릴루졸의 효능을 더욱 향상시키기 위해 다른 항암제와의 병용 요법이 제안되었다(웹사이트(http://meetinglibrary.asco.org/content/83734-102) 참조, 2017년 3월 7일에 확인됨).
따라서, 단일 요법으로든 또는 병용 요법(예컨대, 간질을 치료하기 위한 기존 약물의 몇몇 조합: 문헌[N. Matsumura, Isobolographic analysis of the mechanisms of action of anticonvulsants from a combination effect, European Journal of Pharmacology, Vol. 741, pp. 237-246] 참조)으로 통합되든 간에, 이러한 '내성' 환자를 치료하기 위해서는 새로운 약물이 시급히 필요하다.
본원에 개시된 화합물 및 약학 조성물은, 전술된 치료상의 증상에 대해 글루타메이트 전달 기능장애의 조절을 달성하는데 필요한 해법을 제공하는데 효과적인 것으로 생각된다.
하기는 본 발명의 몇몇 양태의 개관일 뿐이며, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원 명세서의 모든 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다. 본원 명세서의 개시내용이 인용과 상이한 경우, 본원 명세서의 개시내용이 우선할 것이다. 본 발명은, 나트륨 채널 및 KCa2 채널을 통한 글루타메이트 전달 기능장애를 조절하는 화합물 및 약학 조성물을 제공하며, 이는, 특정 이환형 헤테로아릴 유도체, 이의 제조 및 대응 약학 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및/또는 약학 조성물은, 환자에서 특정 장애 또는 질환(이는 특히, 암뿐만 아니라 신경학적 또는 정신의학적 장애 또는 질환을 포함함)을 예방, 치료 또는 완화시키기 위한 약제의 제조에 잠재적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
[화학식 A]
Figure 112022029808959-pat00001
상기 식에서,
X는 NH, O, S 또는 Se이고;
W1 또는 W2는 CH 또는 N이되, 단, W1 및 W2 둘 다가 N은 아니고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 및 GRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 G는 부재하거나, -C(O)- 또는 -C(O)O-이고, Ra는 1 내지 4개의 탄소 원자의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화된 사이클로알킬이되, 단, R1 및 R2 둘 다가 GRa는 아닐 때, G는 부재하지 않으며;
Yq는 수소, 중수소, SF5, CF3, OCF3, SCF3, S(O)CF3, S(O)2CF3, CN, SCN, S(O)CH3, S(O)2CH3, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 q는 1 또는 2이되, 단, q가 2일 때, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 이들 둘 다가 수소는 아니거나 둘 다가 중수소는 아니거나 이들이 각각 수소 및 중수소이고;
단, W1 및 W2가 CH인 경우, 화학식 A의 화합물은 하기 화합물 중 하나가 아니고:
Figure 112022029808959-pat00002
Figure 112022029808959-pat00003
Figure 112022029808959-pat00004
Figure 112022029808959-pat00005
(상기 식에서, R1 또는 R2는 상기 정의된 바와 같음);
단, W1 또는 W2가 N인 경우, 화학식 A의 화합물은 하기 화합물 중 하나가 아니다:
Figure 112022029808959-pat00006
(상기 식에서, R1 또는 R2는 상기 정의된 바와 같음).
다른 양태에서, 본 발명은, 효과량의 하나 이상의 화학식 A의 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 각각 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제, 용매, 지지체 또는 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 특히, 글루타메이트 전달 기능장애에 의해 매개되는 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애 또는 암의 의학적 상태을 앓고 있는 대상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 효과량의 하나 이상의 화학식 A의 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하거나, 하나 이상의 화학식 A의 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 효과량의 약학 조성물을 상기 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태는, 신경학적 및 정신의학적 장애 또는 질환의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한 화학식 A의 화합물의 용도에 관한 것이며, 상기 약제는 치료 효과량의 하나 이상의 임의적 보조 활성 성분을 추가로 포함하고, 상기 보조 활성 성분은, 릴루졸, 아미트립틸린, 데시프라민, 미르타자핀, 부프로피온, 레복세틴, 플루옥세틴, 트라조돈, 세르트랄린, 둘록세틴, 플루복사민, 밀나시프란, 레보밀나시프란, 데스벤라팍신, 빌라조돈, 벤라팍신, 다폭세틴, 네파조돈, 페목세틴, 클로미프라민, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 파록세틴, 탄산 리튬, 부스피론, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 아리피프라졸, 페로스피론, 클로자핀, 모다피닐, 메카밀라민, 카베르골린, 아다만탄, 이미프라민, 프라미펙솔, 티록신, 덱스트로메토르판, 퀴니딘, 날트렉손, 사미도르판, 부프레노르피핀, 멜라토닌, 알프라졸람, 피팜페론, 베스티피탄트, 페르페나진, 미다졸람, 트라이아졸람, 에스타졸람, 다이아제팜, 플루라제팜, 니트라제팜, 클로나제팜, 테마제팜, 플루니트라제팜, 옥사제팜, 졸피뎀, 잘레플론, 조피클론, 에스조피클론, 인디플론, 티아가빈, 가복사돌, 클로미프라민, 독세핀, 클로랄 수화물, 할로페리돌, 클로르프로마진, 카바마제핀, 프로메타진, 로라제팜, 하이드록시진, 아스피린, 다이펜하이드라민, 클로르페니라민, 렌도르민, 라멜테온, 타시멜테온, 아고 멜라틴, 미안세린, 페목세틴, 나빌론, 독세핀, 가바펜틴, 클로르다이아제폭사이드, 수보렉산트, 슈에장 구벤 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 항정신병 약물, 비정형 항정신병 약물, 항간질제, 항-파킨슨병 약물, 항-근위축성 측삭 경화증 약물, 항-통증 약물, 항-다발성 경화증 약물, 척수 손상 약물 또는 이들의 조합물을 포함한다.
본 발명의 양태는, 암의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한 화학식 A의 화합물의 용도에 관한 것이며, 상기 약제는 치료 효과량의 하나 이상의 임의적 보조 활성 성분을 추가로 포함하고, 상기 보조 활성 성분은, 세포독성제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포사이드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파마이드, SCH 66336, 티피파르닙(자르네스트라(등록상표)), R115777, L778,123, BMS 214662, 이레싸(등록상표), 타르세바(등록상표), C225, 글리벡(등록상표), 인트론(등록상표), Peg-인트론(등록상표), 아로마타제 조합물, 아라-C, 아드리아마이신, 에르셉트, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파마이드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로 만, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌티오포스포어아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN)(등록상표)), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미쓰라마이신(상표명), 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포사이드 17α-에티닐에스타라다이올, 다이에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트라이암시놀론, 클로로트라이아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 류프롤라이드, 플루타마이드, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드, 제발린, 트라이세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 포르피머, 에르비툭스, 리포소말,티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 풀베스트란트, 이그제메스탄, 이포스포마이드, 리툭시맙, 캄파쓰, 류코보린, 덱사메타손, 바이칼루타마이드, 카르보플라틴, 클로르암부실, 레트로졸, 메게스트롤, 발루비신 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학치료제를 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, 환자에서 글루타메이트 전달을 조절함으로써 상기 환자에서의 장애, 질환 또는 의학적 상태을 치료, 예방, 억제 또는 제거하는데 사용되는 약제의 제조를 위한 화학식 A의 화합물의 용도에 관한 것이며, 상기 장애, 질환 또는 의학적 상태은 신경교종, 유방암, 흑색종, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 만성 신경병증 통증, 다발성 경화증, 운동 실조증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 간질, 근긴장 이상증, 취약 X 증후군, 외상성 뇌/척수 손상으로 인한 장애, 뇌 허혈로 인한 장애, 우울증, 불안, 양극성 장애, 정신 분열증, 강박 장애, 자폐증, 알코올/약물 중독, 혈관성 및 알츠하이머형 치매, 녹내장 유도된 광학 신경병증 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 글루타메이트 전달 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은, 대상에서 글루타메이트 전이를 조절하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 상기 대상을 효과량의 하나 이상의 화학식 A의 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 노출시키는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물, 약학 조성물 및 방법의 특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 상세한 설명에 기술되거나 예시된 종으로부터 선택된 화합물이거나, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 하나 이상의 화학식 A의 화합물 또는 화학식 A의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 각각 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제, 용매, 지지체 또는 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다.
고정된 용량으로 제형화되는 경우, 이러한 조합 제품은, 본원에 기술된(또는 당업자에게 공지된) 투여량 범위 이내의 본 발명의 화합물, 및 이의 투여량 범위 이내의 다른 약학적 활성 제제 또는 치료제를 사용한다. 예를 들어, CDC2 억제제인 올로뮤신은 세포자멸사를 유도하는 것에 있어서, 공지된 세포독성제와 상승 작용하는 것으로 밝혀졌다(문헌[J. Cell Sci., (1995) 108, 2897] 참조). 본 발명의 화합물은 또한, 조합 제형이 부적절한 경우, 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 임의의 병용 치료에서, 본 발명은 투여 순서에 제한되지 않으며, 화학식 A의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제의 투여 이전 또는 이후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 사이클린-의존성 키나아제 억제제인 플라보피리돌의 세포독성 활성은 항암제의 투여 순서에 의해 영향을 받는다(문헌[Cancer Research, (1997) 57, 3375] 참조). 이러한 기술은 당업자뿐만 아니라 의사 기술 이내이다.
상기 언급된 임의의 방법은, 유체(예컨대, 물), 루프 이뇨제; 화학치료제 또는 항종양제(antineoplastic agent)(예컨대, 류코보린 및 플루오로우라실), 및 보조 화학치료제(예컨대, 필그라스팀 및 에리쓰로포이에틴) 하나 이상; 또는 전술된 것들의 임의의 조합물의 투여에 의해 증강될 수 있다.
또다른 실시양태는, 본 발명의 약학적 제형을 대상(예컨대, 인간)에게 투여함으로써, 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 방법이다.
또다른 실시양태는, 본 발명의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 화합물, 및 임의적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제를 혼합함으로써, 본 발명의 약학적 제형을 제조하는 방법이다.
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 약학 조성물을 제조하는 경우, 비활성의 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 비드, 샤쉐 및 좌제를 포함된다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체는 당분야에 공지되어 있고, 예를 들어 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당 또는 락토오스이다. 정제, 분말, 샤쉐 및 캡슐이 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다. 다양한 조성물에 대한 약학적으로 허용가능한 담체 및 제조 방법의 예는 문헌[A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에서 확인할 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 예로서, 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 용액, 또는 경구 용액, 현탁액 및 유화액를 위한 감미제 및 불투명화제의 첨가를 언급할 수 있다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이는 약학적으로 허용가능한 담체(예컨대, 비활성 압축 기체, 예컨대, 질소)와 조합될 수 있다.
또한, 사용 직전에, 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유화액의 형태를 취할 수 있으며, 이러한 목적을 위해 당분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하로 전달될 수 있다.
바람직하게는, 상기 화합물은 경구로 또는 정맥내로 투여된다.
바람직하게는, 상기 약학적 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는, 적절한 양(예컨대, 목적하는 목적을 달성하기 위한 효과량)의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
단위 용량의 제제 중의 활성 화합물의 양은, 특정 적용에 따라 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 250 mg, 더더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg이다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요구사항 및 치료되는 증상의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여 요법의 결정은 당업자의 기술 범위 이내이다. 편의상, 일일 총 투여량은, 필요에 따라, 하루 동안 분획들로 나누어 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량 및 투여 빈도는, 환자의 연령, 증상 및 크기와 같은 인자뿐만 아니라 치료할 증상의 심각성을 고려하여, 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 권장 일일 투여 요법은, 1 내지 2 분할 용량으로, 약 1 mg/일 내지 약 200 mg/일, 바람직하게는 10 mg/일 내지 100 mg/일의 범위일 수 있다.
본원 명세서에 개시된 임의의 실시양태는, 다른 실시양태들이 본 발명의 상이한 양태 하에 기술되더라도, 이들이 서로 모순되지 않는 한, 다른 실시양태와 조합될 수 있다. 또한, 하나의 실시양태에서의 임의의 기술적 특징은, 다른 실시양태들이 본 발명의 상이한 양태 하에 기술되더라도, 이들이 서로 모순되지 않는 한, 다른 실시양태에서의 대응하는 기술적 특징에 적용될 수 있다.
전술된 내용은 단지, 본원에 개시된 특정 양태를 요약하는 것이며, 본질적으로 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 상기 양태 및 다른 양태 및 추가의 실시양태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 및 본 발명의 실시를 통해 자명해질 것이다.
상세한 설명 및 특정 실시양태
간결성을 위해, 특허 및 특허 출원을 비롯하여, 본원 명세서에 인용된 공보의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
대부분의 화학명은 본원에서 IUPAC 명명법을 사용하여, 생성되었다. 몇몇 화학적 명칭은 당분야에 공지된 상이한 명명법 또는 대안적 또는 상업적 명칭을 사용하여, 생성되었다. 명칭과 구조가 상충하는 경우, 구조가 우선한다.
정의 및 일반 용어
이제, 본 발명의 특정 실시양태를 상세히 참조할 것이며, 그 예는 첨부된 구조 및 화학식에 예시되어 있다. 본 발명은, 첨부된 청구 범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 다수의 방법 및 재료를 인식할 것이다. 본 발명은 본원 명세서에 기술된 방법 및 재료에 제한되지 않는다. 하나 이상의 인용된 문헌, 특허 및 유사한 자료(예컨대, 비제한적으로, 정의된 용어, 용어 용법, 기술된 기술 등)가 본원과 상이하거나 이에 모순되는 경우, 본원이 우선한다.
명확성을 위해, 별도의 실시양태와 관련하여, 설명되는 본 발명의 특정 특징이 또한 단일 실시양태로의 조합으로 제공될 수 있음이 또한 이해된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 실시양태와 관련하여, 설명되는 본 발명의 다양한 특징은 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공보는 그 전체가 참고로 인용된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 달리 제시되지 않는 한, 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS 버전) 및 문헌[the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 동정된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007]에 기술되어 있으며, 이들 문헌의 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.
상기 사용된 바와 같이, 및 본 개시내용 전반에 걸쳐, 달리 제시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다. 정의가 누락된 경우, 당업자에게 공지된 통상적인의 정의가 우선한다. 본원에 제공된 정의가, 임의의 인용된 간행물에 제공된 정의와 모순되거나 상이할 경우, 본원에 제공된 정의가 우선한다.
본원에서 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "비롯한"은 개방형 비-제한적 의미로 사용된다.
본원에서 단수 형태는, 문맥상 명백히 달리 제시되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다.
더 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원 명세서에 제공된 몇몇 정량적 표현은 "약"이라는 용어로 규정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이, 본원에 제공된 모든 양은 실제 제시된 값을 지칭하는 것으로 이해되고, 또한, 당분야의 통상적인 기술에 기초하여, 합리적으로 추론될 수 있는 제시된 값에 대한 근사값(제시된 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가 및 근사값 포함)을 지칭하는 것으로 이해된다. 수율이 %로 제시될 때마다, 상기 수율은, 특정 화학량론적 조건 하에서 수득될 수 있는 동일한 개체의 최대량에 대해 수율이 제시되는 경우의 개체의 질량을 지칭한다. %로 제공되는 농도는, 달리 제시되지 않는 한, 질량비를 지칭한다.
화학적 정의
본원에서 "알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 대표적인 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸 -1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-부틸, 3,3-다이메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸 t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실; 및 더 긴 알킬 기, 예컨대 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 본원에서 "저급 알킬"은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
본원에서 용어 "알킬아미노"는, 아미노 기의 하나의 수소 원자가 알킬 기(본원에 정의된 바와 같음)로 대체된 아미노 기(본원에 정의된 바와 같음)를 의미한다. 아미노알킬 기는 구조식 -NH-알킬로 정의될 수 있다. 이 구조식은 -NH-C1-C10 알킬 및 -NH-C1-C6 알킬의 화학식을 포함한다. 아미노알킬 기의 예는, 예컨대, 비제한적으로, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸을 포함한다.
본원에서 용어 "다이알킬아미노"는, 아미노 기의 2개의 수소 원자가 알킬 기(본원에 정의된 바와 같음)로 대체된 아미노 기(본원에 정의된 바와 같음)를 의미한다. 다이아미노알킬 기는 구조식 -N(알킬)2에 의해 정의될 수 있으며, 여기서 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 예를 들어 C1-C10 알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다.
본원에서 용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 포함하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 "알콕시알킬"은 -(알킬렌일)-O-(알킬)을 의미하고, 여기서 각각의 "알킬"은 독립적으로 상기 정의된 알킬 기이다.
본원에서 용어 "아미노"는 -NH2기를 지칭한다.
"아릴"은 일환형, 이환형 또는 삼환형 방향족 기를 의미하고, 상기 기의 모든 고리는 방향족이다. 이환형 또는 삼환형 시스템의 경우, 개별적인 방향족 고리는 서로 융합된다. 예시적인 아릴 기는, 비제한적으로, 페닐, 나프탈렌 및 안트라센을 포함한다.
본원에서 "아릴옥시"는 -O-(아릴) 기를 지칭하고, 여기서 아릴은 상기와 같이 정의된다.
본원에서 "아릴알킬"은 -(알킬렌일)-(아릴) 기를 지칭하고, 여기서 알킬렌일 및 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 아릴알킬의 비제한적 예는 저급 알킬 기를 포함한다. 적합한 아릴알킬 기의 비제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈렌일메틸을 포함한다.
본원에서 "아릴알콕시"는, -O-(알킬렌일)-아릴 기를 지칭하고, 여기서 알킬렌일 및 아릴이 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 용어 "시아노"는, 삼중 결합에 의해 질소 원자에 결합된 탄소 원자를 갖는 치환기를 의미한다.
용어 "시아노알킬"은, 알킬 기의 수소 원자가 시아노(-CN) 기로 대체된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 시아노알킬 기의 알킬 부분은 분자의 나머지 부분에 대한 연결 지점을 제공한다.
본원에서 용어 "중수소"는 하나의 양성자와 하나의 중성자를 갖는 수소의 안정한 동위원소를 의미한다.
본원에서 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 하나 이상(예를 들어 1개, 2개 또는 3개)이 할로겐 원자(예컨대, 플루오로, 브로모 또는 클로로, 특히, 플루오로)로 대체된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 할로알킬의 예는, 비제한적으로, 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸, 또는 브로모에틸 또는 클로로에틸이다. 유사하게, 용어 "플루오로알킬"은, 하나 이상(예컨대, 1개, 2개 또는 3개)의 불소 원자로 치환된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
본원에서 용어 "할로알콕시"는, -O-(할로알킬) 기를 지칭하며, 여기서 할로알킬은 상기 정의된 바와 같다. 예시적인 할로알콕시 기는 브로모에톡시, 클로로에톡시, 트라이플루오로메톡시 및 2,2,2-트라이플루오로에톡시이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기(예컨대, 1개, 2개 또는 3개의 하이드록시 기(들))로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬 기의 알킬 부분은 분자의 나머지 부분에 대한 연결 지점을 제공한다. 하이드록시알킬 기의 예는, 비제한적으로, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시이소프로필, 1,4-다이하이드록시부틸 등을 포함한다.
용어 "옥소"는 =O 기를 의미하며, 탄소 원자 또는 황 원자에 부착될 수 있다. 용어 "N-옥사이드"는 산화된 형태의 질소 원자를 지칭한다.
본원에서 용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된, 일환형, 융합된 다환형, 가교된 다환형 또는 스파이로 다환형 카보사이클을 지칭한다. 사이클로알킬 기의 비제한적 카테고리는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된 일환형 카보사이클이다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예는, 비제한적으로, 하기 잔기를 포함한다:
Figure 112022029808959-pat00007
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용어 "사이클로알콕시"는 -O-(사이클로알킬) 기를 지칭한다.
본원에서 용어 "헤테로아릴"은, 탄소, 산소, 질소, 셀레늄 및 황으로부터 선택되는 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 일환형 또는 융합된 다환형 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 적합한 헤테로아릴 기는, 방향족이 되도록 하전되어야 하는 고리 시스템(예컨대, 피릴륨)을 포함하지 않는다. 몇몇 적합한 5원 헤테로아릴 고리(일환형 헤테로아릴로서 또는 다환형 헤테로아릴의 일부로서)는 하나의 산소, 황 또는 질소 원자, 및 하나의 산소 또는 황, 또는 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는다. 몇몇 6원 헤테로아릴 고리(일환형 헤테로아릴 또는 다환형 헤테로아릴의 일부로서)는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 피리딘일, 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 피리미딘일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 퓨릴, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 시놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀸아졸릴, 퀸옥살린일, 나프티리딘일 및 퓨로피리딘일을 포함한다.
용어 "이환형 헤테로아릴"은, 2개의 구성요소 방향족 고리를 갖는 헤테로아릴(상기 정의된 바와 같음)을 지칭하고, 여기서 상기 2개의 고리는 서로 융합되고, 이들 고리 중 적어도 하나는 헤테로아릴(상기 정의된 바와 같음)이다. 이환형 헤테로아릴은, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 일원을 포함하는 이환형 헤테로아릴 기를 포함하고, 비치환되거나 아미노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 상기 헤테로아릴의 하나 이상의 N 고리 일원은 임의적으로 N-옥사이드이다. 이환형 헤테로아릴은 또한 8월, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴 기를 포함한다. 이환형 헤테로아릴은 또한, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 일원을 갖고, 비치환되거나 아미노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 8월, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴 기를 포함하고; 여기서 상기 헤테로아릴의 하나 이상의 N 고리 일원은 임의적으로 N-옥사이드이다. 본 발명과 관련하여, 이환형 헤테로아릴의 예시적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
Figure 112022029808959-pat00008
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당업자는, 상기 열거되거나 예시된 헤테로아릴 및 사이클로알킬 기의 화학종이 배타적인 것이 아니며 이들 정의된 용어의 범위 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 기술된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 임의적으로, 본 발명의 특정 부류, 하위 부류 및 화학종으로 예시되는 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 용어 "치환된"은, 명시된 기 또는 잔기가 하나 이상의 적합한 치환기를 보유함을 의미한다. 본원에서 용어 "비치환된"은, 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. 본원에서 용어 "임의적으로 치환된"은, 명시된 기가 비치환되거나 지정된 개수의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하기 위해 사용되는 경우, 치환은, 시스템 상의 임의의 원자가-허용된 위치에서 발생하는 것으로 의도된다.
본원에서 표현 "하나 이상의 치환기"는, 시스템의 임의의 원자가-허용된 위치에서 발생할 수 있는 1 내지 최대 가능한 개수의 치환기(들)를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 의미한다. 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 1, 2 또는 3개의 치환기를 의미한다.
만족되지 않은 원자가를 갖는 것으로 본원에 제시된 임의의 원자는, 원자의 원자가를 만족시키기에 충분한 수의 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
임의의 변수(예컨대, 알킬, 알킬렌일, 헤테로아릴, R1, R2 또는 Ra)가, 본원에 제공되는 임의의 화학식 또는 설명에서 1회 초과의 경우로 나타날 때, 각각의 경우에 그 변수의 정의는 모든 다른 경우에 이의 정의와 무관하다.
본원에 사용된 수치 범위는 순차적 정수를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "0 내지 4" 또는 "0-4"로 표시되는 범위에는 0, 1, 2, 3 및 4가 포함되고 "10-20 %"로 표시되는 범위에는 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 및 20%가 포함된다. 유사하게, 수치 범위는 또한 순차적 분수 정수를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어 "1-2%"로 표시되는 범위는 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9% 및 2.0%를 포함할 것이다.
다작용성 잔기가 도시되는 경우, 코어에 대한 부착 지점은 선 또는 하이픈으로 표시된다. 예를 들어, 아릴옥시-는, 산소 원자가 코어 분자에 부착되는 지점이고 아릴이 산소 원자에 부착되는 잔기를 지칭한다.
추가의 정의
본원에서 용어 "대상"은, 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는, 비제한적으로, 포유동물 부류의 임의의 일원: 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 가축, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 및 설치류를 비롯한 실험실 동물, 예컨대 쥐, 마우스 및 기니피그를 포함한다. 비-포유동물의 예는, 비제한적으로, 조류, 어류 등을 포함한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
"환자"는 인간과 동물 모두를 포함한다.
용어 "억제제"는, 특정 생물학적 활성을 차단하거나 달리 간섭하는 분자, 예를 들면 화합물, 약물, 효소 활성제 또는 호르몬을 지칭한다.
용어 "조절제"는, 제시된 단백질, 수용체 및/또는 이온 채널의 활성을 증가시키거나 감소시키거나 달리 영향을 미치는 분자, 예컨대 본 발명의 화합물을 지칭한다.
용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은, 목적하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 양의 작용제를 지칭한다. 이러한 결과는 질환 또는 의학적 상태의 조짐, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "효과량"은, 질환 상태, 증상 또는 의학적 상태에서의 임상적으로 관련된 변화를 제공하는데 필요한 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 "효과량"은 관행적 실험을 사용하여, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, "효과량"이라는 표현은 일반적으로, 활성 물질이 치료적으로 목적하는 효과를 갖는 양을 지칭한다.
본원에서 용어 "치료하다" 또는 "치료"는, "예방적" 및 "치료적" 치료 둘 다를 포함한다. "예방적" 치료는, 질환, 질환의 증상 또는 의학적 상태의 발달의 연기하여, 나타날 수 있는 증상을 억제하거나 질환 또는 증상의 발달 또는 재발의 위험을 감소함을 지시하는 것으로 의도된다. "치료적" 치료는, 존재하는 질환, 증상 또는 상태의 심각성을 감소시키거나 이의 악화를 억제하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 존재하는 질환 증상의 악화를 개선 또는 예방하거나, 추가의 증상 발생을 방지하거나, 증상의 근본 대사 원인을 개선 또는 방지하거나, 장애 또는 질환 억제하거나, 예를 들어 장애 또는 질환의 발달을 정지시키거나, 장애 또는 질환을 완화시키거나, 장애 또는 질환의 퇴행을 야기하거나, 질환 또는 장애로 인한 상태를 경감시키거나, 질환 또는 장애의 증상을 중단시키는 것을 포함한다.
본원에서 용어, 화합물의 "투여" 및 화합물을 "투여하다"는, 본 발명의 화합물, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 본 발명의 화합물의 전구 약물을 이를 필요로 하는 개체에게 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 비제한적인 당업자가, 본 발명의 화합물을 사용하여, 현재 신경학적 및 정신의학적 장애를 앓고 있는 환자를 치료할 수 있거나 또는 장애를 앓고 있는 환자를 예방적으로 치료할 수 있을 것으로 인식된다.
본원에서 용어 "조성물"은, 명시된 성분을 명시된 량으로 포함하는 제품뿐만 아니라, 명시된 성분의 명시된 양의 조합으로부터 직접적 또는 간접적으로 생성된 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 약학 조성물과 관련하여, 이러한 용어는, 담체를 구성하는 활성 성분(들) 및 비활성 성분(들)을 포함하는 제품뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 착체화 또는 응집으로부터 또는 다른 유형의 반응 또는 상호작용(예컨대, 하나 이상의 성분의 해리를 유발함)으로부터 직접적 또는 간접적으로 생성된 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은, 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
추가적인 화학적 설명
본원에 제공된 임의의 화학식은, 구조식뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태로 도시되는 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반 화학식의 화합물의 ㅁ든 입체 이성질체, 예컨대 광학 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 상기 화학식의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태 및 이들의 혼합물이 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다. 따라서, 본원에 제공되는 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태, 하나 이상의 호변 이성질체 또는 회전장애 이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
"입체 이성질체"는, 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열과 관련하여, 상이한 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이형태체(회전 이성질체), 기하(시스/트랜스) 이성질체, 회전장애 이성질체 등을 포함한다.
"키랄"은, 거울상 파트너의 비-중첩성(non-superimposability) 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은, 이의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
"거울상 이성질체"는, 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
"부분입체 이성질체"는, 둘 이상의 키랄 중심을 갖고 이의 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성을 갖는다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 고분해능 분석 절차(예컨대, 전기 영동) 및 크로마토그래피(HPLC)로 분리될 수 있다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규칙은 일반적으로 문헌[S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다.
수많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재한다(즉, 이들은 편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다). 광학 활성 화합물을 기술함에 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는, 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는, 화합물에 의한 평면-편광된 광의 회전의 부호를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사로 붙은 화합물은 우선성이다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 입체 이성질체들의 혼합물은 거울상 이성질체 혼합물로서 지칭된다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택 또는 입체 선택성이없는 경우에 발생할 수 있다.
본원에 개시된 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예컨대, 탄소 등)는, 예를 들어 (R)-, (S)-또는 (R,S)-배열과 같이 라세미체적 또는 거울상 이성질체적 과잉일 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-구성에서 50% 이상의 거울상 이성질체적 과잉, 60% 이상의 거울상 이성질체적 과잉, 70% 이상의 거울상 이성질체적 과잉, 80% 이상의 거울상 이성질체적 과잉, 90% 이상의 거울상 이성질체적 과잉, 95% 이상의 거울상 이성질체적 과잉, 또는 99% 이상의 거울상 이성질체적 과잉을 가진다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 상기 화합물은, 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 입체 이성질체 중 하나의 형태로 또는 이의 혼합물(예컨대, 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물)로서 존재할 수 있다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여, 제조될 수 있거나, 통상적인 기술을 사용하여, 분리될 수 있다. 상기 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이, 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 동일한 사이클로알킬 골격의 다른 치환기에 대해 시스-또는 트랜스-구성을 가질 수 있다.
입체 이성질체의 임의의 생성 혼합물은 성분의 물리 화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성 라세미체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 이의 부분입체 이성질체 염의 분리에 의해 광학적 거울상체(antipode)로 분리될 수 있다. 라세미 생성물은 또한, 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분리될 수 있다. 바람직한 거울상 이성질체는 또한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube Elsevier, Oxford, UK, 2012)]; 문헌[Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 문헌[Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]; 및 문헌[Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)]을 참조한다.
부분입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 이의 물리적 화학적 차이에 기초하여, 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물과의 반응에 의해(예를 들면, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드, 또는 부분입체 이성질체 염들의 혼합물 형성) 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 개별적인 부분입체 이성질체를 순수한 거울상 이성질체를 전환(예컨대, 가수분해 또는 탈염)시킴으로써, 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여, 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 범위 이내이다. "약학적으로 허용가능한 염"은, 비독성이고 생리학적으로 내성이 있고 배합된 약학 조성물과 상용성이고 대상에게 배합 및/또는 투여하기에 달리 적합한 화학식 I의 화합물의 자유 산 또는 염기의 염을 지칭한다. 본원에서 화합물에 대한 언급은, 달리 제시되지 않는 한, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
화합물 염은, 무기산 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염뿐만 아니라 무기 염기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 포함한다. 또한, 제시된 화합물이 염기성 잔기(예컨대, 비제한적으로, 피리딘 또는 이미다졸) 및 산성 잔기(예컨대, 비제한적으로, 카복실산)를 모두 함유하는 경우, 당업자는 상기 화합물이 양쪽성 이온("내부 염")으로서 존재할 수 있음을 인식할 것이며, 상기 염은 본원에서 사용되는 용어 "염" 내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어, 염이 석출되는 매질 또는 수성 매질 내에서 화합물을 적합한 양(예컨대, 등가량)의 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 동결건조킴으로써 제조될 수 있다.
예시적인 염은, 비제한적으로, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 나이트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올리에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트( "메실레이트"), 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또다른 분자(예컨대, 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 대응-이온)의 포함을 포함할 수 있다. 대응-이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 이의 구조에 하나보다 많은 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우에는 다수의 대응-이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 대응-이온을 가질 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부틸레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포어설포네이트, 퓨마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 포세페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예컨대, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염), 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)과의 염, 예컨대 다이사이클로헥실아민, 3급-부틸 아민, 및 아미노산(예컨대, 아르기닌, 리신 등)과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는, 제제, 예를 들면 저급 알킬 할라이드(예컨대, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 다이알킬 설페이트(예컨대, 다이메틸, 다이에틸 및 다이부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예컨대, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예컨대, 벤질및 펜에틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다.
추가적으로, 약학적 화합물로부터의 약학적으로 유용한 염의 형성에 일반적으로 적합한 것으로 간주되는 산 및 염기는 예를 들어, 문헌[P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH]; 문헌[S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217]; 문헌[Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]; 및 문헌[The Orange Book (Food & Drug Administration, MD, available from FDA)]에서 논의된다. 이들 개시 내용을 본원에 참고로 인용한다.
추가적으로, 본원에 기술된 임의의 화합물은 또한, 이러한 형태가 명시적으로 열거되지 않더라도, 임의의 비-용매화된 형태, 또는 상기 화합물의 수화물, 용매화물 또는 다형체 및 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 의도된다. "용매화물"은, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 다양한 정도의 이온 및 공유 결합(수소 결합 포함)을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 단리될 수 있다. "용매화물"은, 용액 상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용가능한 용매(예컨대, 물, 에탄올 등)와 함께 형성된 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 물이고, 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의적으로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조 방법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌[M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93 (3), 601-611 (2004)]은, 에틸 아세테이트 및 물로부터 항진균성 플루코나졸 용매화물의 제조를 기술하고, 있다. 용매화물, 반(hemi)-용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[E.C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5 (1), Article 12 (2004)]; 및 문헌[A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은, 본 발명의 화합물을 주위 온도보다 높은 온도에서 적합한 양의 용매(유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물)에 용해시키고, 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시키고, 이어서 표준 방법으로 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술(예를 들어, 적외선 분광법)은 용매화물(또는 수화물)로서의 결정 내에 용매(또는 물)의 존재를 보여준다.
본 발명은 또한 화학식 A의 화합물의 약학적 활성 대사산물 및 본 발명의 방법에서의 상기 대사산물의 용도에 관한 것이다. "약학적 활성 대사산물"은, 화학식 A의 화합물 또는 이의 염의 체내 대사작용의 약리학적 활성 생성물을 의미한다. 화합물의 활성 대사산물은 당분야에 공지되거나 이용가능한 관행적인 기술을 사용하여, 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한, 상기 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소-표지된 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소-표지된 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자가 대체되는 것을 제외하고는, 본원에 제공된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함한다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 대사 연구(예를 들면, 14C), 반응 동역학 연구(예를 들면, 2H 또는 3H), 검출 또는 이미지화 기술(예를 들면, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 계산형 단층 촬영(SPECT), 예를 들면 약물 또는 기질 조직 분포 분석, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F- 또는 11C-표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 적합할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면, 더 큰 대사 안정성로 인해 특정한 치료적 이점(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 감소)을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 동위원소-표지되지 않은 시약을, 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체함으로써, 하기 반응식 또는 실시예에 개시된 절차 및 하기 기술되는 제조를 수행하여, 제조될 수 있다.
본원에 기술된 화합물과 관련하여, 용어 "염," "용매화물", "다형체"등의 사용은, 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 회전 이성질체, 호변 이성질체, 회전장애 이성질체 및 라세미체의 염, 용매화물 및 다형체 형태에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 설명
본 발명은 특정 분자 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 글루타메이트 전달 기능장애를 조절하는데 유용한 분자 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스터 또는 이성질체에 관한 것이다.
본 발명은, 본원에 기술된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스터 또는 이성질체, 및 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 양태는, 포유동물에서 글루타메이트 전달을 조절하기 위한, 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물, 조성물, 키트 및 해독제를 제공하는 것이다:
[화학식 A]
Figure 112022029808959-pat00009
상기 식에서,
X는 NH, O, S 또는 Se이고;
W1 또는 W2는 CH 또는 N이되, 단, W1 및 W2 둘 다가 N은 아니고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 및 GRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 G는 부재하거나, -C(O)- 또는 -C(O)O-이고, Ra는 1 내지 4개의 탄소 원자의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화된 사이클로알킬이되, 단, R1 및 R2 둘 다가 GRa는 아닐 때, G는 부재하지 않으며;
Yq는 수소, 중수소, SF5, CF3, OCF3, SCF3, S(O)CF3, S(O)2CF3, CN, SCN, S(O)CH3, S(O)2CH3, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 q는 1 또는 2이되, 단, q가 2일 때, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 이들 둘 다가 수소는 아니거나 둘 다가 중수소는 아니거나 이들이 각각 수소 및 중수소이되;
단, W1 및 W2가 CH인 경우, 화학식 A의 화합물은 하기 화합물 중 하나가 아니고:
Figure 112022029808959-pat00010
Figure 112022029808959-pat00011
Figure 112022029808959-pat00012
Figure 112022029808959-pat00013
(상기 식에서, R1 또는 R2는 상기 정의된 바와 같음);
단, W1 또는 W2가 N인 경우, 화학식 A의 화합물은 하기 화합물 중 하나가 아니다:
Figure 112022029808959-pat00014
(상기 식에서, R1 또는 R2는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 A를 갖는 화합물의 몇몇 실시양태에서, X는 NH, O, S 또는 Se이다. 다른 실시양태에서, W1 또는 W2는 N이되, 단, W1 및 W2 둘 다가 N은 아니다. 또다른 실시양태에서, W1 또는 W2는 CH이다. 다른 실시양태에서, 코어 이환형 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112022029808959-pat00015
.
화학식 A를 갖는 화합물의 또다른 실시양태에서, Yq는 수소, 중수소, SF5, CF3, OCF3, SCF3, S(O)CF3, S(O)2CF3, CN, SCN, S(O)CH3, S(O)2CH3, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 q는 1 또는 2되, 단, q가 2인 경우, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들 둘 다가 수소가 아니거나 둘 다가 중수소가 아니거나 이들 각각이 수소 및 중수소이다.
화학식 A를 갖는 화합물의 몇몇 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 및 GRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 G는 부재하거나, -C(O)- 또는 -C(O)O-이고, Ra는 1 내지 4개의 탄소 원자의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화된 사이클로알킬이되, 단, R1 및 R2둘 다가 GRa는 아닌 경우, G는 부재하지 않는다.
화학식 A를 갖는 화합물의 몇몇 실시양태에서, R1 또는 R2는 GRa이고, 이때 G는 부재하고, Ra는 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, -CH3,-CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 및 -C(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 A를 갖는 화합물의 몇몇 실시양태에서, R1 또는 R2는 GRa이고, 이때 G는 부재하고, Ra는 3 내지 6개의 탄소 원자의 사이클로알킬이고,
Figure 112022029808959-pat00016
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로, Ra는 C1-C4 알킬로 치환된다.
화학식 A를 갖는 화합물의 몇몇 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 GRa이고, 이때 G는 -C(O)-이고, Ra는 1 내지 4개의 탄소 원자의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화된 사이클로알킬이고,
Figure 112022029808959-pat00017
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로, Ra는 C1-C4 알킬로 치환된다.
화학식 A를 갖는 화합물의 몇몇 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 GRa이고, 이때 G는 -C(O)O-이고, Ra는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 사이클로알킬이고,
Figure 112022029808959-pat00018
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로, Ra는 C1-C4 알킬로 치환된다.
화학식 A를 갖는 화합물의 다른 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나가 GRa이고, 이때 Ra는 1 내지 4개의 탄소 원자의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 탄소 원자 중 하나 이상은 임의적으로 비대칭 원자이다.
본 발명의 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 및 W2가 CH이고, X가 N이고, Y1이 SF5이고, Y2가 H 또는 D이고, R1 및 R2가 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 및 W2가 CH이고, X가 N이고, Y1 및 Y2가 SF5이고, R1 및 R2가 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 및 W2가 CH이고, X가 O이고, Y1이 SF5이고, Y2가 H 또는 D이고, R1 및 R2가 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 및 W2가 CH이고, X가 O이고, Y1 및 Y2가 SF5이고, R1 및 R2가 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 및 W2가 CH이고, X가 S이고, Y1이 SF5이고, Y2가 H 또는 D이고, R1 및 R2가 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 및 W2가 CH이고, X가 S이고, Y1 및 Y2가 SF5이고, R1 및 R2가 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 및 W2가 CH이고, X가 Se이고, Y1이 SF5이고, Y2가 H 또는 D이고, R1 및 R2가 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 및 W2가 CH이고, X가 Se이고, Y1 및 Y2가 SF5이고, R1 및 R2가 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 및 W2가 CH이고, X가 Se이고, Y1이 CF3, OCF3, SCF3, S(O)CF3, S(O)2CF3, CN, SCN, S(O)CH3, S(O)2CH3 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y2는 H 또는 D이고, R1 및 R2는 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 또는 W2가 N이고, X가 N, O, S 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y1이 SF5이고, Y2가 H 또는 D이고, R1 및 R2는 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 또는 W2가 N이고, X가 N, O, S 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y1이 CF3이고, Y2가 H 또는 D이고, R1 및 R2는 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 또는 W2가 N이고, X가 N, O, S 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y1이 OCF3이고, Y2가 H 또는 D이고, R1 및 R2는 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
본 발명의 다른 실시양태는, 다양한 잔기가 독립적으로 선택되고, W1 또는 W2가 N이고, X가 N, O, S 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y1이 SCF3, S(O)CF3, S(O)2CF3, CN, SCN, S(O)CH3, S(O)2CH3, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y2는 H 또는 D이고, R1 및 R2는 상기와 같이 정의된, 화합물의 제공이다.
특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 추가로 하기 화학식 I 내지 X로 이루어진 화합물 군에 의해 예시된다
Figure 112022029808959-pat00019
.
본 발명의 하나의 양태는, 본원에 개시된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태는, 글루타메이트 전달 기능장애의 조절제이거나 조절 제일 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태는, 종양의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한, 글루타메이트 전달 기능장애 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태는, 환자에서 글루타메이트 전달 기능장애를 조절함으로써 환자에서 장애, 질환 또는 의학적 상태의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한 글루타메이트 전달 기능장애 조절제의 용도에 관한 것이며, 상기 장애, 질환 또는 의학적 상태는 신경교종, 유방암, 흑색종; 근위축성 측삭 경화증(ALS), 만성 신경병증 통증, 다발성 경화증, 운동 실조증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 간질, 근육긴장 이상증, 취약 X 증후군, 외상성 뇌/척수 손상으로 인한 장애, 뇌 허혈로 인한 장애; 우울증, 불안, 양극성 장애, 정신 분열증, 강박 장애, 자폐증, 알코올/약물 중독; 혈관 및 알츠하이머 치매, 녹내장 유도된 광학 신경병증 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 합성하는 하나 이상의 방법을 기술한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 용도를 기술한다.
본 발명은 또한, 보조제(예컨대, 종양 괴사 인자(TNF), 과립구 집락 자극 인자(GCSF) 또는 다른 화학치료제)와 함께 본 발명의 화합물의 하나 이상의 용도를 기술한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 다양한 약학 조성물을 제조하는 하나 이상의 방법을 기술한다.
본 발명은 또한, 환자에서 글루타메이트 전달 기능장애를 조절함으로써, 환자에서 장애, 질환 또는 의학적 상태의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제를 제조하기 위한 본 발명의 다양한 약학 조성물의 하나 이상의 용도를 기술한다.
본 발명의 화합물의 약학 조성물의 제조 및 투여
본 발명은, 본 발명의 화합물(예를 들어, 실시예 화합물)을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 특정 예에 따르면, 사익 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제, 용매 및 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제를 함유하는 안전하고, 효과적인 양의 약물 조합을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다. 특히, 상기 약물 조합은 중추 신경계의 신경학적 및 정신의학적 장애 및 질환의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 약물을 포함한다.
중추 신경계의 신경학적 및 정신의학적 장애 및 질환의 치료를 위한 다른 약물은, 비제한적으로, 항정신병 약물, 비정형 항정신병 약물, 항-간질약, 항-파킨슨병약, 항-근위축성 측삭 경화증 약물, 항-진통 약물 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물 중 상기 화합물의 양은, 생물학 샘플의 및 환자에서 글루타메이트 전달 기능장애를 조절하는 것으로 효과적으로 검출될 수 있는 양을 지칭한다. 활성 성분은, 상기 치료가 필요한 대상에게, 최적의 약학적 효능을 제공하는 투여량으로(이는, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 한정되지 않음) 투여될 수 있다. 상기 투여량은 질환의 성질 및 중증도, 환자의 체중, 특수 식이요법이 뒤따르는 환자, 동시 약물 치료, 및 당업자가 인식할 수 있는 기타 요인에 따라 환자마다 다를 것이다. 단위 용량의 제제 중의 활성 화합물의 양은, 특정 용도에 따라 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 250 mg, 더더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg으로 다르거나 조절될 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료할 상태의 중증도에 따라 다를 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여 요법의 결정은 당분야의 기술 이내이다. 편의상, 일일 총 투여량은, 필요한 경우, 하루 동안 분획들로 나누어 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량 및 빈도는, 환자의 연령, 상태 및 크기뿐만 아니라 치료할 증상의 심각성과 같은 인자를 고려하여, 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 권장 일일 투여 요법은 약 1 mg/일 내지 약 200 mg/일, 바람직하게는 10 mg/일 내지 100 mg/일의 범위일 수 있으며, 이는 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 이는 환자 당 약 1 mg/일 내지 50 mg/일이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물이 치료를 위해 자유 형태로 존재할 수 있거나, 적절한 경우, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 약학적으로 허용가능한 유도체는, 이를 필요로 하는 환자에게 투여시, 본원에 달리 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 치료 효과적 대사산물 또는 이의 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공하는 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 상기 에스터의 염, 또는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 이때 본원에 개시된 안전하고, 유효한 양의 화학식 A의 화합물은 추출되고, 이어서, 예를 들어 분말 또는 시럽으로 환자에게 제공될 수 있다. 일반적으로, 글루타메이트 전달 기능장애의 효과적인 조절을 얻기 위해, 매일 0.0001 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중의 투여량 수준이 환자에게 투여된다. 대안적으로, 본 발명의 약학 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 이때 각각의 물리적 개별 단위는 안전하고, 유효한 양의 본원에 개시된 화학식 A의 화합물을 함유한다. 본 발명의 약학 조성물은, 단위 투여 형태로 제조되는 경우, 통상적으로 약 0.5 mg 내지 1 g, 또는 1 mg 내지 700 mg, 또는 5 mg 내지 100 mg, 또는 더욱 바람직하게는 25 mg 내지 60 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 약학 조성물이 또한 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물에 더하여, 본 발명의 화합물 대 제 2 활성 성분의 중량비는 다를 수 있고, 각각의 성분의 효과적인 투여량에 의존할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 다른 제제와 조합될 때, 본 발명의 화합물 대 다른 제제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 예컨대 약 200:1 내지 1:200 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 이내일 것이지만, 각각의 경우, 조합물 중 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량이 사용되어야 한다.
본원에서 "약학적으로 허용가능한 부형제"는, 약학 조성물에 형태 또는 점조도를 제공하는 것과 관련된 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는 혼합시(이러한 상호작용은, 환자에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키고, 약학적으로 허용가능하지 않은 조성물을 제공함) 약학 조성물 중의 다른 성분과 혼화성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 당연히 약학적으로 허용가능하도록 충분히 고순도이어야 한다.
적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 따라 다를 것이다. 또한, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 조성물에 작용할 수 있는 특정 기능을 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 능력 때문에 선택될 수 있다. 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제는 안정한 투여 형태의 생산을 용이하게하는 능력을 때문에 선택될 수 있다. 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제는, 환자에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물을 하나의 기관 또는 신체 일부로부터 또다른 기관 또는 신체 일부로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 이의 능력 때문에 선택될 수 있다. 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제는 환자의 순응도를 향상시키는 이의 능력 때문에 선택될 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 코킹 방지제, 보습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 산화방지제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 당업자는, 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제가 하나보다 많은 기능을 제공할 수 있고, 얼마나 많은 부형제가 제형 내에 존재하는지 및 어떤 다른 성분이 제형 내에 존재하는지에 따라 대안적인 기능을 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
당업자는, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 선택할 수 있는 당분야의 지식과 기술을 보유하고, 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 부형제를 기술하고, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 당업자에게 이용가능한 자료가 존재한다. 그 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)], 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)], 및 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia], 및 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York](이들 각각의 내용을 본원에 참고로 인용함)은, 약학적으로 허용가능한 조성물의 배합에 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시하고, 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비상용성인 한, 예를 들어, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 또는 약학적으로 허용가능한 조성물의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 달리 상호작용하는 경우를 제외하고는, 이의 사용은 본 발명의 범위 이내인 것으로 고려된다.
본 발명의 약학 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여, 제조된다. 당분야에 통상적으로 사용되는 몇몇 방법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기술되어 있다.
따라서, 본 발명의 다른 양태은 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합물을 함유하고, 상기 방법은 다양한 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학 조성물은, 예를 들어 보통의 주위 온도 및 압력에서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 목적하는 투여 경로에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 제형화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는, (1) 경구 투여(예컨대, 정제, 캡슐, 당의정, 알약, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭서, 현탁액, 용액, 유화액, 샤쉐 및 카셰); (2) 비경구 투여(예컨대, 멸균 용액, 현탁액 및 재구성용 분말); (3) 경피 투여(예컨대, 경피 패치); (4) 직장 투여(예컨대, 좌제); (5) 흡입(예컨대, 에어로졸, 용액 및 건조 분말); 및 (6) 국소 투여(예컨대, 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 젤)에 적합한 것을 포함한다.
본원에 제공된 약학 조성물은 압축 정제, 정제 마쇄물, 씹을 수 있는 로젠지, 신속하게 용해되는 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅된 또는 필름-코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장용-코팅 정제는, 위산의 작용에 저항하지만 장에서는 용해 또는 붕해되어 이에 따라 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 성분으로 코팅된 압축 정제이다. 장용-코팅은, 비제한적으로, 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아화된 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 당-코팅된 정제는, 당 코팅(이는 불쾌한 맛 또는 냄새를 덮고 정제가 산화되지 않도록 보호하는데 유리할 수 있음)으로 둘러싸인 압축 정제이다. 필름-코팅된 정제는, 수용성 물질의 박막 또는 필름으로 덮인 압축 정제이다. 필름 코팅은, 비제한적으로, 하이드록시에틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 제공한다. 다중 압축 정제는, 하나보다 많은 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제, 예컨대 층상 정제 및 프레스-코팅된 또는 건조-코팅된 정제를 포함한다.
정제 투여 형태는, 분말, 결정질 또는 과립 형태의 활성 성분 단독으로부터, 또는 본원에 기술된 하나 이상의 담체 또는 부형제(예컨대, 결합제, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제)와의 조합으로 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
본원에 제공된 약학 조성물은 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있으며, 이는 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 칼슘 알지네이트로부터 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐(건식-충전된 캡슐(DFC)로도 공지됨)은 2개의 부분으로 이루어지며, 하나의 부분은 다른 부분 위쪽에 미끄러져서 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은, 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화되는 연질의 구형 쉘(예컨대, 젤라틴 쉘)이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤 및 아스코르브산을 비롯하여, 본원에 기술된 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제 4,328,245 호, 제 4,409,239 호 및 제 4,410,545 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한, 활성 성분의 용해를 변형시키거나 유지하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 액체 및 반고체 투여 형태(예컨대, 유화액, 용액, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽)로 제공될 수 있다. 유화액은 2상 시스템이고, 이때 하나의 액체가 다른 액체에 걸쳐 작은 소구체 형태로 분산되며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 유화액은 약학적으로 허용가능한 비-수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 약학적으로 허용가능한 아세탈, 예를 들면 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬) 아세탈, 예컨대 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 수-혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함한다. 엘릭서는 맑고 달콤한 하이드로알코올성 용액이다. 시럽은 당(예를 들어, 수크로스)의 농축된 수용액이고, 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은, 투여를 위해 편리하게 측정될 수 있도록, 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 액체 담체(예를 들어, 물)로 희석된다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태는, 비제한적으로, 본원에 제공된 활성 성분(들) 및 다이알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 예컨대, 1,2-다이메톡시메탄, 다이글라임, 트라이글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-750-다이메틸 에터를 포함하고, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 이들 제형은 하나 이상의 산화방지제, 예컨대 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트, 티오다이프로피온산 및 이의 에스터, 및 다이티오카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여용 투여 단위 제형은 마이크로캡슐화될 수 있다. 상기 제형은 또한, 예를 들어, 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 함입시킴으로써 방출을 연장 또는 지속시키도록 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 본원에 제공된 약학 조성물은 또한, 리포좀, 마이셀, 미소구 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 마이셀 투여 형태는 미국 특허 제 6,350,458 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 비-발포성 또는 발포성 과립 및 분말로서 제공되어, 액체 투여 형태로 재구성될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 향미제는 상기의 모든 투여 형태로 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한, 표적화된 약제 담체로서의 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아마이도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파트아마이도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리라이신을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 또한, 약제의 제어 방출을 달성하기에 적합한 부류의 생분해성 중합체(예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 공중합체)에 커플링될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 즉시 또는 개질된 방출 투여 형태(예컨대, 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램화된-방출 형태)로서 제형화될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은, 목적하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분 또는 목적하는 작용을 보충하는 성분과 함께 동시-제형화될 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해, 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구 투여될 수 있다. 본원에 사용된 비경구 투여는 정맥내, 동맥 내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 윤활액내 및 피하 투여를 포함한다.
본원에 제공된 약학 조성물은 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 마이셀, 리포좀, 미소구, 나노시스템, 및 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학 과학 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조).
비경구 투여용 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제, 예컨대, 비제한적으로, 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항균제 또는 방부제, 안정화제, 용해도 개선제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 봉쇄제 또는 킬레이트제, 동결 방지제, 동결 보호제, 증점제, pH 조절제 및 비활성 기체를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클은, 비제한적으로, 물, 식염수, 생리 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균 물 주사, 덱스트로스 및 락테이트화된 링거 주사를 포함한다. 비-수성 비히클은, 비제한적으로, 식물 기원의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 대두유, 코코넛 오일의 중쇄 트라이글리세라이드 및 야자씨 오일을 포함한다. 수-혼화성 비히클은, 비제한적으로, 에탄올, 1,3-부탄다이올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 다이메틸설폭사이드를 포함한다.
적합한 항균제 또는 보존제는, 비제한적으로, 페놀, 크레졸, 수은, 벤질알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 벤즈알 코늄 클로라이드(예컨대, 벤제토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함한다. 적합한 등장제는, 비제한적으로, 염화나트륨, 글리세린 및 덱 스트로스를 포함한다. 적합한 완충제는, 비제한적으로, 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 적합한 산화방지제는 본원에 기술된 것, 예컨대 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설파이트를 포함한다. 적합한 국소 마취제는, 비제한적으로, 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 적합한 현탁제 및 분산제는 본원에 기술된 것, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 적합한 유화제는본원에 기술된 것, 예컨대 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 80 및 트라이에탄올아민 올리에이트를 포함한다. 적합한 봉쇄제 또는 킬레이트제는, 비제한적으로, EDTA를 포함한다. 적합한 pH 조절제는, 비제한적으로, 수산화 나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함한다. 적합한 착화제는, 비제한적으로, 사이클로덱스트린, 예컨대 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에터 7-β-사이클로덱스트린(캡티솔(CAPTISOL)(등록상표), 사이덱스(CyDex), 레넥사, 칸스)을 포함한다.
본원에 제공된 약학 조성물은 단일 또는 다중 투여량 투여를 위해 제형화될 수 있다. 단일 투여 제형은 앰플, 바이알 또는 시린지 내에 포장된다. 다중 투여량 비경구 제형은 항균 또는 정균 농도의 항균제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제형은, 당분야에 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 즉시 사용가능한 멸균 용액으로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 사용 전에 멸균 비히클과 함께 재구성되는 멸균 건조 가용성 제품(예컨대, 동결 건조된 분말 및 피하 정제)으로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 즉시 사용가능한 멸균 현탁액으로 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 사용 전에 멸균 비히클과 함께 재구성되는 멸균 건조 불용성 제품으로 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 즉시 사용가능한 멸균 유화액으로 제공된다.
상기 약학 조성물은, 이식된 창고(depot)로서 투여하기 위해 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성 액체로 제형화될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은, 체액에는 불용성이지만 약학 조성물의 활성 성분이 확산되어 통과하게 하는 외부 중합체 막으로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산된다.
적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 또는 비-가소화된 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴 산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알코올 및 가교결합되고 부분적으로 가수분해된 폴리비닐아세테이트 등을 포함한다.
적합한 외부 중합체 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드; 비닐아세테이트와의 비닐 클로라이드, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원 공중합체 및 에틸렌/비닐옥시 에탄올 공중합체를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로, 예를 들어 건조 분말, 에어로졸, 현탁액, 또는 용액 조성물로서 제조된다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은, 흡입에 의해 건조 분말로서 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 흡입에 의해 건조 분말로서 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태에 관한 것이다. 흡입에 의해 폐로 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 전형적으로, 미분된 분말로서의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 미분된 분말로서의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함한다. 건조 분말에 사용하기에 특히 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 당업자에게 공지되어 있으며, 락토오스, 전분, 만니톨 및 단당류, 이당류 및 다당류를 포함한다. 상기 미분된 분말은, 예를 들어 미분화 및 밀링에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 크기-감소된(예컨대, 미분화된) 화합물은, (예를 들어, 레이저 회절을 사용하여, 측정시) 약 1 내지 약 10 미크론의 D50 값으로 정의될 수 있다.
에어로졸은, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 액화된 추진제에 현탁 또는 용해시킴으로써 형성될 수 있다. 적합한 추진제는 할로카본, 탄화수소 및 다른 액화 가스를 포함한다. 대표적인 추진제는 트라이클로로플루오로메탄(추진제 11), 다이클로로플루오로메탄(추진제 12), 다이클로로테트라플루오로에탄(추진제 114), 테트라플루오로에탄(HFA-134a), 1,1-다이플루오로에탄(HFA-152a), 다이플루오로메탄(HFA-32), 펜타플루오로에탄(HFA-12), 헵타플루오로프로판(HFA-227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄 및 펜탄을 포함한다. 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 에어로졸은 전형적으로 계량 용량 흡입기(MDI)를 통해 환자에게 투여될 것이다. 이러한 장치는 당업자에게 공지되어 있다.
에어로졸은, 제형의 물리적 안정성을 개선하거나 밸브 성능을 개선하거나 용해도를 개선하거나 맛을 개선하기 위해, MDI와 함께 전형적으로 사용되는 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 계면활성제, 윤활제, 공용매 및 기타 부형제를 함유할 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학 조성물은 장기간 동안 환자의 표피와 긴밀하게 접촉하도록 의도된 개별 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적으로 기술된 이온 영동에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 연고, 크림 및 겔은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제 및/또는 용매를 첨가하여, 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있다. 따라서, 이러한 기제는, 예를 들어 물 및/또는 오일(예를 들면, 액체 파라핀 또는 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일 또는 피마자 오일), 또는 용매(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 기제의 성질에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 겔화제는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지, 밀랍, 카복시폴리메틸렌 및 셀룰로스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비-이온성 유화제를 포함한다.
로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 증점제를 함유할 것이다.
외부 적용을 위한 분말은 임의의 적합한 분말 기제, 예를 들어 활석, 락토오스 또는 전분의 도움으로 형성될 수 있다. 점적제는, 하나 이상의 분산제, 가용 화제, 현탁제 또는 보존제를 또한 포함하는 수성 또는 비 수성 염기로 제형화될 수 있다.
국소 제제는 하루 당 하나 이상의 적용을 통해 감염 부위에 투여될 수 있으며; 피부 영역에 걸쳐 차단성 드레싱이 유리하게 사용될 수 있다. 접착제 저장소 시스템을 통해 지속적 또는 장기간 전달이 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 용도
본원에 개시된 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은, 대상에서 신경학적 및 정신의학적 장애 또는 질환을 치료, 예방, 개선 또는 완화시키기 위한 약제뿐만 아니라, 글루타메이트 전달 기능장애를 조절(예컨대, 차단)하기 위한 다른 약제의 제조에 사용될 수 있으며, 본 발명의 화합물은 우수한 약동학적 및 약력학적 특성 및 더 적은 독성 부작용을 가진다.
구체적으로, 본 발명의 조성물 중의 상기 화합물의 양은 글루타메이트 전달 기능장애를 효과적이고 검출가능하게 조절할 수 있게 하는 것이다. 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 글루타메이트 전달 기능장애과 관련된 질환을 예방, 치료 또는 완화시키는 데 사용될 수 있으며, 상기 질환은 신경교종, 유방암, 흑색종; 근위축성 측삭 경화증(ALS), 만성 신경병증 통증, 다발성 경화증, 운동 실조증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 간질, 근육긴장 이상증, 취약 X 증후군, 외상성 뇌/척수 손상으로 인한 장애, 뇌 허혈로 인한 장애; 우울증, 불안, 양극성 장애, 정신 분열증, 강박 장애, 자폐증, 알코올/약물 중독; 혈관 및 알츠하이머 치매, 녹내장 유도된 광학 신경병증 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)를 포함한다.
요법
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 요법은, 안전하고, 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 각각의 예는, 안전하고, 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 임의의 적합한 투여 경로(예컨대, 전신 투여 및 국소 투여 둘 다)로 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여 및 직장 투여를 포함한다. 비경구 투여는, 소화관 또는 경피 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 국소 투여는 피부에의 적용뿐만 아니라, 안내, 질내, 흡입 및 비강내 투여를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 경구 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 비강내 투여될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 1회로 또는 투약 요법에 따라 투여될 수 있으며, 이때 제시된 기간 동안 다양한 시간 간격으로 복수의 투여량이 투여된다. 예를 들어, 투여량은 하루 당 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 투여량은 하루 당 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 투여량은 하루 당 2회 투여된다. 투여량은, 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성(예컨대, 흡수, 분포, 및 대사 및 제거의 반감기)에 의존하며, 이는, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 적합한 투여 요법(상기 요법이 투여되는 기간 포함)은, 치료할 장애, 치료할 장애의 중증도, 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 치료할 환자의 병력, 동시 요법의 성질, 목적하는 치료 효과, 및 당업자의 지식 및 전문 지식 내의 유사 인자에 의존한다. 또한, 투여 요법에 대한 개별 환자의 내성 또는 시간에 따른 개별 환자의 요구 변화를 고려하면, 적합한 투여 요법은 조절을 필요로 할 수 있음을 당업자가 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 또는 이전 또는 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 개별적으로, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해, 또는 다른 제제로서의 동일한 약학 조성물로 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상에 대해, 약 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 약학 조성물 또는 이들의 조합의 치료 효과적 투여량은 대상의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 장애 또는 질환 또는 치료될 이의 중증도에 의존한다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 상기 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 효과량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물(예를 들어, 마우스, 래트, 개, 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이) 또는 단리된 기관, 조직 및 이의 제제를 사용하는 시험관내 및 생체내 시험과 관련될 수 있다. 본 발명의 화합물은 시험관내에서 용액 형태, 예를 들어, 바람직하게는 수용액 형태로, 및 생체내에서 국소적으로, 흡입에 의해, 장으로 또는 비경구로, 유리하게 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액 형태로 적용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 치료 효과량은 하루 당 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg이다. 상기 약학 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg의 화합물의 투여량을 제공해야 한다. 특별한 실시양태에서, 상기 약학적 투여 단위 형태는, 투여 단위 형태 당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 20 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg 또는 약 30 mg 내지 약 60 mg의 활성 성분 또는 필수 성분의 조합을 제공하도록 제조된다. 특별한 실시양태에서, 상기 약학적 투여 단위 형태는 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg의 활성 성분을 제공하도록 제조된다.
본 발명의 바람직한 실시양태
일반 합성 절차
하기 실시예는 본 발명이 더 완전하게 이해될 수 있도록 제공된다. 그러나, 이러한 실시양태는 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제공할 뿐이고, 본 발명은 이러한 실시양태에 한정되지 않음을 이해해야 한다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 치환기는, 추가로 언급되는 경우를 제외하고는, 상기 화학식 A에 대해 정의된 바와 같다. 하기의 비제한적 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.
본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해, 기술된 화학 반응이 용이하게 개조될 수 있고, 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법은 본원에 개시된 범위 이내로 간주됨을 당업자가 인식할 것이다. 하기 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 출발 물질이 변할 수 있고 본 발명에 포함되는 화합물을 생성하기 위해 추가의 단계가 이용될 수 있음을 당업자가 인식할 것이다. 몇몇 경우, 상기 변형 중 일부를 달성하기 위해, 특정 반응성 작용기의 보호가 필요할 수 있다. 일반적으로, 보호 기에 대한 이러한 필요성뿐만 아니라 상기 기를 부착 및 제거하는데 필요한 조건은 유기 합성 분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은, 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들어, 간섭 기를 적절히 보호함으로써, 기술된 것 이외에 당분야에 공지된 다른 적합한 시약을 이용함으로써, 및/또는 반응 조건을 일상적으로 수정함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 공지된 반응 조건 또는 본 발명에 개시된 반응은, 본원에 개시된 다른 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 인식될 것이다.
하기 기술되는 실시예에서, 달리 제시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 시약은 상업적 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 아르코 케미칼 캄파니(Arco Chemical Company) 및 알파 케미칼 캄파니(Alfa Chemical Company)로부터 구입하였으며, 달리 제시되지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용했다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물(이의 염, 에스터, 수화물 또는 용매화물 포함)은 임의의 공지된 유기 합성 기술을 사용하여, 제조될 수 있으며, 수많은 가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있으며, 이는 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는, 반응이 수행되는 온도(예컨대, 용매의 동결 온도로부터 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도)에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비 반응성일 수 있다. 제시된 반응은 하나의 용매 또는 하나보다 많은 용매들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자가 선택될 수 있다.
반응은 당분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 수단, 예를 들어 핵 자기 공명 분광법(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광 광도법(예컨대, UV-가시광선), 질량 분석법, 또는 크로마토그래피 방법, 예를 들면 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS) 또는 박막 크로마토그래피(TLC) 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물은, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(문헌["Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs, J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883] 참조, 이의 전체 내용을 본원에 참고로 인용함) 및 정상상 실리카 크로마토그래피를 비롯한 다양한 방법으로 당업자로 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 인식되는 이의 변형과 함께, 하기 기술되는 방법을 사용하여, 합성될 수 있다. 바람직한 방법은, 비제한적으로, 하기 기술되는 방법을 포함한다. 구체적으로, 화학식 A의 본 발명의 화합물은, 하기 열거되는 예시적인 일반 합성 반응식에 개시되는 단계에 따라 합성될 수 있으며, 이러한 합성 반응식에 포함된 반응물의 화학 기에 대한 약어는 실시예에 정의되어 있다.
일반 합성 반응식(1 내지 13)이 하기에 도시된다.
반응식 1: Y q -치환된 벤조[d]티아졸-2-아민(XI)의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00020
화학식 XI을 갖는 화합물에 대한 합성은 참고 문헌(문헌[Synlett, 2012, 23, 15, 2219-2222]; 및 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/163244 A1 호 참조)에 개시된 관련 절차에 따라 수행될 수 있지만, 이들 개시된 절차에 제한되지는 않는다. 따라서, 아닐린 유도체 1을 적절한 용매 시스템 중에서 KSCN으로 처리하여, 화합물 XI를 형성한다.
반응식 2: Y q -치환된 벤조[d]옥사졸-2-아민(XII)의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00021
화학식 XII의 화합물에 대한 합성은 참고 문헌(문헌[Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, 17, 4979-4981]; 문헌[Tetrahedron Letters, 2011, 52, 34, 4392-4394]; 및 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24, 15, 3521-3525] 참조)에 개시된 관련 절차에 따라 수행될 수 있지만, 이러한 개시된 절차에 제한되지는 않는다. 따라서, 나이트로벤젠 유도체(2)를 산화시켜 하이드록실 화합물(3)을 수득하고, 이어서 이를 수소화시키고, 생성된 아미노 화합물(4)을 적절한 용매 시스템 중에서 BrCN으로 처리하여, 화합물 XII를 형성한다.
반응식 3: Y q -치환된 1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(XIII)의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00022
화학식 XIII을 갖는 화합물에 대한 합성은 참고 문헌(문헌[European Journal of Organic Chemistry, 2012, 11, 2123-2126]; 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 17, 7325-7341]; 및 미국 특허 출원 공개 제 2007/117818 A1 호 참조)에 개시된 관련 절차에 따라 수행될 수 있지만, 이들 개시된 절차에 제한되지는 않는다. 따라서, 나이트로벤젠 유도체(5)를 화합물 6으로 전환시키고, 이어서 수소화시키고, 생성된 다이아미노화합물(7)을 적절한 용매 시스템 중에서 BrCN으로 처리하여, 화합물 XIII을 형성한다.
반응식 4: Y q -치환된 벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(XIV)의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00023
화학식 XIV를 갖는 화합물에 대한 합성은 참고 문헌(문헌[European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 96, 92-97]; 문헌[Synthesis, 2016, 48, 01, 85-96]; 및 문헌[European Journal of Organic Chemistry, 2011, 25, 4756-4759] 참조)에 개시된 관련 절차에 따라 수행될 수 있지만, 이러한 개시된 절차에 제한되지는 않는다. 따라서, 아닐린 유도체(8)를 브롬화시켜 화합물 9를 수득하고, 이를 추가로 아마이드 화합물 10으로 전환시킨다. 화합물 10을 POCl3로 처리하여, 화합물 11을 수득하고, 이어서 Se 및 NH4OH으로 연속 처리하고, 생성된 화합물 13을 적절한 용매 시스템 중에서 고리화시켜, 화합물 XIV를 형성한다.
반응식 5: Y q -치환된 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(XV)의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00024
화학식 XV를 갖는 화합물에 대한 합성은 참고 문헌(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, 19, 6142-6152]; 및 미국 특허 출원 공개 제 2009/270405 A1 호 참조)에 개시된 관련 절차에 따라 수행될 수 있지만, 이들 개시된 절차에 제한되지는 않는다. 따라서, 아미노 피리딘 유도체(14)를 적절한 용매 시스템 중에서 KSCN으로 처리하여, 화합물 XV를 형성한다.
반응식 6: Y q -치환된 옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(XVI)의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00025
화학식 XVI의 화합물에 대한 합성은 참고 문헌(국제 특허 출원 공개 제 WO2013/177024 A1 호; 및 제 WO2009/147431 A1 호)에 개시된 관련 절차에 따라 수행될 수 있지만, 이들 개시된 절차에 제한되지는 않는다. 따라서, 피리딘 유도체(15)를 적절한 용매 시스템 중에서 BrCN으로 처리하여, 화합물 XVI를 형성한다.
반응식 7: Y q -치환된 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(XVII)의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00026
화학식 XVII를 갖는 화합물에 대한 합성은 참고 문헌[Chemical Communications, 2014, 50, 85, 12911-12914; Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 13, 5702-5713)에 개시된 관련 절차에 따라 수행될 수 있지만, 이들 개시된 절차에 제한되지 않는다. 따라서, 다이아미노 피리딘 유도체(16)를 적절한 용매 시스템 중에서 BrCN으로 처리하여, 화합물 XVII를 형성한다.
반응식 8: Y q -치환된 [1,3]셀레나졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(XVIII)의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00027
화학식 XVIII을 갖는 화합물에 대한 합성은 참고 문헌(미국 특허 출원 공개 제 2003/171395 A1 호; 문헌[Synthesis, 2001, 14, 2175-2179]; 및 문헌[Synthesis, 2016, 48, 01, 85-96; European Journal of Organic Chemistry, 2011, 25, 4756-4759] 참조)에 개시된 관련 절차에 따라 수행될 수 있지만, 이러한 개시된 절차에 제한되지는 않는다. 따라서, 아미노 피리딘 유도체(17)를 브롬화시켜 화합물 18을 수득하고, 이를 아마이드 화합물(19)로 추가로 전환시킨다. 화합물 19를 POCl3로 처리하여, 화합물 20을 수득하고, 이어서 Se 및 NH4OH로 연속 처리하고, 생성된 화합물 22를 적절한 용매 시스템 중에서 고리화시켜, 화합물 XVIII을 형성한다.
반응식 9: Y q -치환된 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민(XIX)의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00028
화학식 XIX를 갖는 화합물에 대한 합성은 참고 문헌(문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 2, 261-268]; 및 문헌[Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2006, 181, 7, 1665 - 1673] 참조)에 개시된 절차에 따라 수행될 수 있지만, 이들 개시된 절차에 제한되지는 않는다. 따라서, 아미노 피리딘 유도체(23)를 NH4SCN으로 처리하여, 화합물 24를 수득하고, 이를 적절한 용매 시스템 중에서 추가로 고리화시켜, 화합물 XIX를 형성한다.
반응식 10: Y q -치환된 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-아민(XX)의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00029
화학식 XX를 갖는 화합물에 대한 합성은 참고 문헌(미국 특허 출원 공개 제 2012/149718 A1 호; 및 독일 특허 제 2239311 호 참고)에 개시된 관련 절차에 따라 수행될 수 있지만, 이들 개시된 절차에 제한되지는 않는다. 따라서, 피리딘 유도체(25)를 적절한 용매 시스템 중에서 BrCN으로 처리하여, 화합물 XX를 형성한다.
반응식 11: Y q -치환된 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(XXI)의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00030
화학식 XXI를 갖는 화합물에 대한 합성은 참고 문헌(문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry, 1990, 27, 6, 1821-1824]; 및 문헌[Chemical Communications, 2014, 50, 85, 12911-12914] 참조)에 개시된 관련 절차에 따라 수행될 수 있지만, 이들 개시된 절차에 제한되지 않는다. 따라서, 다이아미노피리딘 유도체(26)를 적절한 용매 시스템 중에서 BrCN으로 처리하여, 화합물 XXI를 형성한다.
반응식 12: Y q -치환된 [1,3]셀레나졸로[4,5-b]피리딘-2-아민(XXII)의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00031
화학식 XXII를 갖는 화합물에 대한 합성은 참고 문헌(문헌[Organic Letters, 2016, 18, 5, 984-987]; 문헌[European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 96, 92-97]; 및 문헌[European Journal of Organic Chemistry, 2011, 25, 4756-4759] 참조)에 개시된 관련 절차에 따라 수행될 수 있지만, 이러한 개시된 절차에 제한되지는 않는다. 따라서, 아미노 피리딘 유도체(27)를 브롬화시켜, 화합물 28을 수득하고, 이를 아마이드 화합물 29로 추가로 전환시킨다. 화합물 29를 POCl3로 처리하여, 화합물 30을 생성한 후, Se 및 NH4OH를 연속적으로 처리하고, 생성된 화합물 32를 적절한 용매 시스템 중에서 고리화시켜, 화합물 XXII를 형성한다.
반응식 13: 화학식 A를 갖는 Y q -치환된 아민 유도체의 일반 합성
Figure 112022029808959-pat00032
화학식 A를 갖는 화합물에 대한 합성은, 참고 문헌에 개시된 관련 절차에 따라, 화학식 I 내지 XXII를 갖는 아미노 화합물로부터 출발하여, 수행될 수 있지만, 이들 개시된 절차에 제한되지는 않는다.
상기 식에서, R1 및 R2 둘 다가 H는 아니고, Z는, Cl, Br 및 I로부터 선택될 수 있는 이탈 기이다. 아미노 화합물 I 내지 XXII는 전형적인 N-아실화 절차를 통해 대응 N-아실 또는 N-아실옥시 화합물로 전환될 수 있다(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 11, 5554-5565]; 미국 특허 출원 공개 제 2015/225407 A1호, 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2012, 20, 18, 5642-5648]; 및 국제 특허 출원 공개 제 WO2010/100144 A1 호 참조).
상기 식에서, R1 및 R2 둘 다가 H는 아니다. 아미노 화합물 I 내지 XXII는 다양한 방법을 통해 대응 N-알킬 화합물로 전환될 수 있다(문헌[Synlett, 2013, 24, 17, 2249-2254]; 문헌[Chemical Communications, 2012, 48, 4, 603-605]; 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42, 15, 2828-2843]; 문헌[European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 74, 703-716]; 문헌[Angewandte Chemie-International Edition, 2015, 54, 31, 9042-9046], 미국 특허 출원 공개 제 2004/44258 A1 호 참조).
본 개시내용의 실시양태의 상기 및 다른 양태 및 이점은, 첨부된 반응식 및 도면을 참조하여, 수득된 하기 설명들로부터 자명해지고 더 용이하게 이해될 것이다.
도 1a 및 1b는, hNav1.2/1.7 채널에 대한 화합물 I의 억제 효과를 보여준다.
도 2는, SNL 래트에서 화합물 I의 항-이질통 효과를 보여준다.
도 3은, 래트에서 화합물 I의 약동학적 매개변수를 보여준다.
예시적인 화합물의 제조 및 특성
본 개시내용에 포함되는 화합물은 상이한 반응식을 통해 제조될 수 있다. 다양한 반응식을 통한 10개의 예시적인 화합물의 상세한 제조 공정이 하기 기술되며, 특성분석 결과 또한 열거된다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 시약은 추가의 정제 없이 상업적 공급처로부터 구매하였다. 필요한 경우, 표준 방법에 의한 용매 건조를 사용하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 사용된 플레이트는, 알루미늄 플레이트에 사전 코팅된 이 메르크(E. Merck) 실리카 겔 60F254(0.24nm 두께)였으며, 이어서 UV 광(365nm 및 254nm) 하에 또는 에탄올 중의 5%의 도데카몰리브도인산을 사용한 염색 및 후속 가열을 통해 가시화하였다. 상업적 공급처로부터의 실리카 겔(200 내지 400 메시)을 사용하여, 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 실온에서 애질런트(Agilent) 400-MR NMR 분광계(1H의 경우 400.00MHz) 상에서 기록하였다. 용매 신호를 1H NMR에 대한 기준으로 사용하였다(CDCl3, 7.26 ppm; CD3OD, 3.31 ppm; DMSO-d6, 2.50 ppm; D2O, 4.79 ppm). 다중도를 설명하기 위해 하기 약어가 사용되었다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, br. s. = 넓은 단일항, dd = 이중 이중항, td = 삼중 이중항, dt = 이중 삼중항, dq = 이중 사중항, m = 다중항. 실험 세부 사항에 사용된 다른 약어는 하기와 같다: δ = 테트라메틸실란으로부터 백만분의 1 다운필드로 화학적 이동, Ar = 아릴, Ac = 아실, Boc = 3급-부틸옥시카보닐, Bn = 벤질, DCM = 다이클로로메탄, DMF = N,N'-다이메틸폼아마이드, DIPEA = 다이이소프로필에틸아민, DMAP = 4-(다이메틸아미노)피리딘, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, EA = 에틸 아세테이트, Et = 에틸, Me = 메틸, Hz = 헤르츠, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, J = 커플링 상수(NMR에서), min = 분, h = 시간, NMR = 핵 자기 공명, prep = 분취용, t-Bu = 3급-부틸, iPr = 이소프로필, TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드, tert = 3급, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로퓨란, TLC = 박막 크로마토그래피.
실시예
이하에서 상세히 설명되는 본 발명의 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 예시일 뿐이고, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특정 기술 또는 조건이 없는 실시예는 당분야의 문서에서의 기술 또는 조건에 따라 또는 제품 지침에 따라 실시할 수 있다. 제조사가 없는 시약 또는 기기는 통상적인 구매처를 통해 입수가능하다. 당업자는, 하기 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 출발 물질이 변할 수 있고, 본 발명에 포함되는 화합물을 생성하기 위해 추가의 단계가 이용될 수 있음을 인식할 것이다.
Figure 112022029808959-pat00033
실시예 1: 6-(펜타플루오로설판일)벤조[d]티아졸-2-아민(I)
Figure 112022029808959-pat00034
AcOH(10 mL) 중 4-(펜타플루오로설판일)아닐린(33)(500 mg, 2.28 mmol)의 교반된 용액에 KSCN(265 mg, 2.73 mmol)을 20℃에서 한꺼번에 가했다. 이를 30분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, AcOH(1 mL) 중 Br2(365 mg, 2.28 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 빙욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물-포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 염수 수용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 pre-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 I(378 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.97 (s, 2 H), 7.68 (dd, J = 2.2 Hz, 9.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 276.9.
실시예 2: 5-(펜타플루오로설판일)벤조[d]티아졸-2-아민(II)
Figure 112022029808959-pat00035
AcOH(8 mL) 중 3-(펜타플루오로설판일)아닐린(34)(400 mg, 1.83 mmol)의 교반된 용액에 KSCN(355 mg, 3.65 mmol)을 20℃에서 한꺼번에 가했다. 이를 30분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, AcOH(1 mL) 중 Br2(292 mg, 1.83 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 빙욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaHCO3 수용액(15 mL) 및 포화된 염수 수용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 10:1-2:1)로 정제하여, 표제 화합물 II(135 mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (br. s, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 276.8.
실시예 3 : 6-(펜타플루오로설판일)벤조[d]옥사졸-2-아민(III)
Figure 112022029808959-pat00036
단계 1: 2-나이트로-5-(펜타플루오로설판일)페놀(36)
-50℃에서 CH3NH2(THF 중 2M, 5mL) 중 t-BuOK(337mg, 3mmol)의 교반된 용액에, 건조 THF(1 mL) 중 1-나이트로-4-(펜타플루오로설판일)벤젠(35)(249 mg, 1 mmol) 및 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(80%, 0.2 mL, 1.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -50℃에서 15분 동안 교반한 후, 고체 NH4Cl(1 g)을 가하고, CH3NH2를 증발시켰다. 생성된 혼합물을 수성 HCl(1 M)로 pH 1로 처리하고, CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 수성 NaOH(0.5 M, 3 x 15 mL)로 세척하고, 알칼리성 추출물을 수집하고, pH 1까지 수성 HCl(6 M)로 산성화시키고, 이어서 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 20:1)로 정제하여, 표제 화합물 36(238 mg, 90%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.56 (br. s, 1 H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1 H).
단계 2: 2-아미노-5-(펜타플루오로설판일)페놀(37)
에탄올(5 mL) 중 2-나이트로-5-(펜타플루오로설판일)페놀(36)(616 mg, 2.32 mmol)의 용액에 Pd(OH)2(200 mg, 챠콜 상 10%)를 가했다. 이 혼합물을 H2 대기 하에 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜, 표제 화합물 37(448 mg, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.21 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.88 (br. s, 1 H), 4.08 (br. s, 2 H).
단계 3: 6-(펜타플루오로설판일)벤조[d]옥사졸-2-아민(III)
CH3CN(10 mL) 중 2-아미노-5-(펜타플루오로설판일)페놀(37)(410 mg, 1.74 mmol)의 교반된 용액에 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄이민(562 mg, 3.49 mmol)을 20℃에서 한꺼번에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 10:1-2:1)로 정제하여, 표제 화합물 III(296 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.96 (s, 2 H), 7.64 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 260.7.
실시예 4 : 5-(펜타플루오로설판일)벤조[d]옥사졸-2-아민(IV)
Figure 112022029808959-pat00037
단계 1: 2-나이트로-4-(펜타플루오로설판일)페놀(39)
-50℃에서 CH3NH2(THF 중 2M, 2mL) 중 t-BuOK(100mg, 3mmol)의 교반된 용액에, 건조 THF(1 mL) 중 1-나이트로-4-(펜타플루오로설판일)벤젠(38)(249 mg, 1 mmol) 및 쿠멘 하이드로퍼옥사이드(80%, 84 mg, 1.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 -50℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 고체 NH4Cl(1 g)을 가하고, CH3NH2를 증발시켰다. 생성된 혼합물을 수성 HCl(1 M)로 pH 1로 처리하고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 수성 NaOH(0.5 M, 3 x 15 mL)로 세척하고, 알칼리성 용액을 수집하고, pH 1까지 수성 HCl(6 M)로 산성화시키고, 이어서 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물 39를 황색 오일(265 mg, 100%)로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.78 (br. s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H).
단계 2: 2-아미노-4-(펜타플루오로설판일)페놀(40)
에탄올(3 mL) 중 2-나이트로-4-(펜타플루오로설판일)페놀(39)(150 mg, 0.40 mmol)의 용액에 Pd(OH)2(80 mg, 챠콜 상 10%)를 가했다. 이 혼합물을 H2 대기 하에 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜, 조 생성물을 얻었고, 이것을 pre-TLC(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 3:1)로 정제하여, 표제 화합물 40(70 mg, 74%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.40 (br. s, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 235.8.
단계 3: 5-(펜타플루오로설판일)벤조[d]옥사졸-2-아민(IV)
CH3CN(1 mL) 중 2-아미노-4-(펜타플루오로설판일)페놀(40)(70 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 다이(1H-이미다졸-1-일)메탄이민(96 mg, 0.60 mmol)을 20℃에서 한꺼번에 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 10:1-2:1)로 정제하여, 표제 화합물 IV(56 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.85 (s, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 260.8.
실시예 5: 6-(펜타플루오로설판일)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(V)
Figure 112022029808959-pat00038
단계 1: 2-브로모-4-(펜타플루오로설판일)아닐린(41)
AcOH(5.0 mL) 중 4-(펜타플루오로설판일)아닐린(33)(500.0 mg, 2.28 mmol)의 교반된 용액에 AcOH(1.0 mL) 중 Br2(364.6 mg, 2.28 mmol)의 용액을 10℃에서 천천히 가했다. 이 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(60 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고, 추출물을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 20:1-10:1)로 정제하여, 표제 화합물 41(648 mg, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H).
단계 2: N-(2-브로모-4-(펜타플루오로설판일)페닐)폼아마이드(42)
건조 톨루엔(20 mL) 중 2-브로모-4-(펜타플루오로설판일)아닐린(41)(1.54 g, 5.17 mmol)의 교반된 용액에 HCOOH(4.0 mL, 103.30 mmol)를 20℃에서 적가하였다. 이 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, EtOAc(60mL)로 희석하고, 물(30mL) 및 포화된 염수 수용액(30mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 20:1-5:1)로 정제하여, 표제 화합물 42(1.63 g, 97%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H).
단계 3: 2-브로모-1-이소시아노-4-(펜타플루오로설판일)벤젠(43)
건조 CH2Cl2(10 mL) 중 N-(2-브로모-4-(펜타플루오로설판일)페닐)폼아마이드(42)(400 mg, 1.23 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(0.5 mL, 3.68 mmol)을 가했다. 이어서, POCl3(282 mg, 1.84 mmol)이 뒤 따랐다. 이 반응물을 0 내지 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화된 Na2CO3 수용액을 천천히 가했다. 이를 30분 동안 교반한 후, 수성 상을 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 50:1-20:1)로 정제하여, 표제 화합물 43 (236 mg, 62%)을 어두운색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
단계 4: 2-브로모-1-이소셀레노시아네이토-4-(펜타플루오로설판일)벤젠(44)
CH2Cl2(10 mL) 중 2-브로모-1-이소시아노-4-(펜타플루오로설판일)벤젠(43)(517 mg, 1.68 mmol)의 현탁액에 Se 분말(398 mg, 5.03 mmol), 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(19.10)를 가하고, 이어서 NaOH 수용액(50%, 0.5mL)을 가했다. 이 반응물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 포화된 염수 수용액(10 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 50:1-20:1)로 정제하여, 표제 화합물 44(308 mg, 47%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
단계 5: 1-(2-브로모-4-(펜타플루오로설판일)페닐)셀레노우레아(45)
CH2Cl2(6 mL) 중 2-브로모-1-이소셀레노시아네이토-4-(펜타플루오로설판일)벤젠(44)(308 mg, 0.80 mmol)의 현탁액에 20℃에서 NH4OH(134 mg, 물 중 25%)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물 중의 용매를 증발시켜, 표제 화합물 45(322 mg, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.88 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.96 (br. s, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
단계 6: 6-(펜타플루오로설판일)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(V)
DMSO(6 mL) 중 1-(2-브로모-4-(펜타플루오로설판일)페닐)셀레노우레아(45)(322 mg, 0.80 mmol)의 교반된 용액에, 20℃에서 CuI(15 mg, 0.08 mmol) 및 1,10-페난트롤린(14 mg, 0.08 mmol)을 가하고, 이어서 Cs2CO3(130 mg, 0.40 mmol)를 가했다. 이 반응물을 질소 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 빙수(60 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 염수 수용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 pre-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 V(15 mg, 6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.00 (s, 2 H), 7.64 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+] = 324.7.
실시예 6: 6-(트라이플루오로메틸)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(VI)
*
Figure 112022029808959-pat00039
단계 1: N-(2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페닐)폼아마이드(47)
건조 톨루엔(30 mL) 중 2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)아닐린(46)(3.0 g, 10.5 mmol)의 교반된 용액에 HCOOH(4.0 mL, 114.5 mmol)를 20℃에서 적가하였다. 이 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 30℃로 냉각시키고, EtOAc(80mL)로 희석하고, 물(40mL) 및 포화된 염수 수용액(40mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 20:1-10:1)로 정제하여, 표제 화합물 47(3.1g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H+]= 315.7
단계 2: 2-요오도-1-이소시아노-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(48)
건조 CH2Cl2(30 mL) 중 N-(2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페닐)폼아마이드(47)(2.0 g, 6.35 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(2.6 mL, 19.05 mmol)을 가하고, 이어서 POCl3(1.5 g, 9.52 mmol)를 가했다. 이 반응물을 0 내지 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 Na2CO3 수용액(10mL)을 적가하였다. 이를 30분 동안 교반한 후, 수성 상을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 50:1-20:1)로 정제하여, 표제 화합물 48(1.32 g, 70%)을 어두운색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-요오도-1-이소셀레노시아네이토-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(49)
CH2Cl2(30 mL) 중 2-요오도-1-이소시아노-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(48)(1.32 g, 4.44 mmol)의 현탁액에 Se 분말(1.05 g, 13.33 mmol), 벤질트라이에틸 암모늄 클로라이드(50.70 mg, 0.22 mmol) 및 NaOH 수용액(50%, 2.0 mL)을 가했다. 이 반응물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고, 물(20 mL) 및 포화된 염수 수용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EA = 50:1-20:1)로 정제하여, 표제 화합물 49(0.90 g, 54%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.08 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
단계 4: 1-(2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페닐)셀레노우레아(50)
CH2Cl2(6 mL) 중 2-요오도-1-이소셀레노시아네이토-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(49)(300 mg, 0.80 mmol)의 현탁액에 20℃에서 NH4OH(134 mg, 물 중 25%)를 가했다. 이 반응물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 50(314 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
단계 5: 6-(트라이플루오로메틸)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(VI)
DMSO(10 mL) 중 1-(2-요오도-4-(트라이플루오로메틸)페닐)셀레노우레아(50)(600.0 mg, 1.53 mmol)의 교반된 용액에, 20℃에서 CuI(29.1 mg, 0.15 mmol) 및 1,10-페난트롤린(27.5 mg, 0.15 mmol)을 가하고, 이어서 Cs2CO3(248.0 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 이 반응물을 질소 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(60 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 염수 수용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 10:1-2:1)로 정제하여, 표제 화합물 VI(226 mg, 56%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 7.48 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 266.7.
실시예 7: 6-(트라이플루오로메톡시)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(VII)
Figure 112022029808959-pat00040
단계 1: N-(2-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)폼아마이드(52)
건조 톨루엔(30 mL) 중 2-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)아닐린(51)(3.0 g, 11.7 mmol)의 교반된 용액에 20℃에서 HCOOH(4.3 mL, 113.7 mmol)를 적가하였다. 이 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 30℃로 냉각시키고, EtOAc(60mL)로 희석하고, 물(30mL) 및 포화된 염수 수용액(30mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 20:1-5:1)로 정제하여, 표제 화합물 52(3.2 g, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.90 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
단계 2: 2-브로모-1-이소시아노-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(53)
건조 CH2Cl2(30 mL) 중 N-(2-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)폼아마이드(52)(2.0 g, 7.04 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(2.1 g, 21.12 mmol)을 가하고, 이어서 POCl3(1.6 g, 10.56 mmol)를 가했다. 이 반응물을 0 내지 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 Na2CO3 수용액(10mL)을 적가하였다. 이를 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하고, 수상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 50:1-20:1)로 정제하여, 표제 화합물 53(1.8 g, 96%)을 어두운색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1 H).
단계 3: 2-브로모-1-이소셀레노시아네이토-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(54)
CH2Cl2(36 mL) 중 2-브로모-1-이소시아노-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(53)(1.80 g, 6.77 mmol)의 현탁액에 Se 분말(1.60 g, 20.30 mmol) 및 벤질트라이에틸 암모늄 클로라이드(77.52)를 가하고, 이어서 NaOH 수용액(50%, 5mL)을 가했다. 이 반응물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고, 물(30 mL) 및 포화된 염수 수용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 50:1-20:1)로 정제하여, 표제 화합물 54(0.95 g, 41%)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H).
단계 4: 1-(2-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)셀레노우레아(55)
CH2Cl2(10 mL) 중 2-브로모-1-이소셀레노시아네이토-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(54)(820 mg, 2.38 mmol)의 현탁액에 20℃에서 NH4OH(400 mg, 물 중 25%)를 가했다. 이 반응물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 55(862 mg, 100%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.78 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.74 (br. s, 1 H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H).
단계 5: 6-(트라이플루오로메톡시)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(VII)
DMSO(10 mL) 중 1-(2-브로모-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)셀레노우레아(55)(600.0 mg, 1.66 mmol)의 교반된 용액에, 20℃에서 CuI(31.6 mg, 0.17 mmol) 및 1,10-페난트롤린(30.0 mg, 0.17 mmol)을 가하고, 이어서 Cs2CO3(270.0 mg, 0.83 mmol)를 가했다. 이 반응물을 질소 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(60 mL)로 켄칭하고, EA(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 염수 수용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 10:1-2:1)로 정제하여, 표제 화합물 VII(106 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 2 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 282.8.
실시예 8: 5-(트라이플루오로메틸)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(VIII)
Figure 112022029808959-pat00041
단계 1: N-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)폼아마이드(57)
건조 톨루엔(40 mL) 중 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(56)(4.0 g, 16.67 mmol)의 교반된 용액에 HCOOH(6.4 mL, 166.70 mmol)를 20℃에서 적가하였다. 이 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 30℃로 냉각시키고, EtOAc(120mL)로 희석하고, 물(30mL) 및 포화된 염수 수용액(30mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 20:1-10:1)로 정제하여, 표제 화합물 57(4.2g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.05 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H++CH3CN]= 310.8.
단계 2: 2-브로모-1-이소시아노-5-(트라이플루오로메틸)벤젠(58)
건조 CH2Cl2(40 mL) 중 N-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)폼아마이드(57)(3.0 g, 11.19 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(4.7 mL, 33.58 mmol)을 가하고, 이어서 POCl3(2.6 g, 16.79 mmol)을 가했다. 이 반응물을 0 내지 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 Na2CO3 수용액을 적가하였다. 이를 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 CH2Cl2(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 50:1-20:1)로 정제하여, 표제 화합물 58(2.02 g, 68%)을 어두운색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
단계 3: 2-브로모-1-이소셀레노시아네이토-5-(트라이플루오로메틸)벤젠(59)
CH2Cl2(40 mL) 중 2-브로모-1-이소시아노-5-(트라이플루오로메틸)벤젠(58)(2.0 g, 8.08 mmol)의 현탁액에 Se 분말(1.92 g, 24.24 mmol) 및 벤질트라이에틸 암모늄 클로라이드(92)를 가하고, 이어서 NaOH 수용액(50%, 4.0mL)을 가했다. 이 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 포화된 염수 수용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 50:1-20:1)로 정제하여, 표제 화합물 59(1.56 g, 54%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
단계 4: 1-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)셀레노우레아(60)
CH2Cl2(10 mL) 중 2-브로모-1-이소셀레노시아네이토-5-(트라이플루오로메틸)벤젠(59)(580 mg, 1.76 mmol)의 현탁액에 20℃에서 NH4OH(0.33 mL, 수중 25%)를 가했다. 이 반응물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 60(593 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.87 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.55 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 346.7.
단계 5: 5-(트라이플루오로메틸)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(VIII)
DMSO(10 mL) 중 1-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)셀레노우레아(60)(500.0 mg, 1.53 mmol)의 교반된 용액에, 20℃에서 CuI(27.5 mg, 0.14 mmol) 및 1,10-페난트롤린(26.0 mg, 0.14 mmol)을 가하고, 이어서 Cs2CO3(235.4 mg, 0.72 mmol)를 가했다. 이 반응물을 질소 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(60 mL)로 켄칭하고, EA(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 염수 수용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 pre-HPLC(용리액 중 0.5% TFA)로 정제하여, 표제 화합물 VIII(200 mg, 52%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (br. s, 2 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 266.7.
실시예 9: 6-((트라이플루오로메틸)티오)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(IX)
Figure 112022029808959-pat00042
단계 1: 2-브로모-4-((트라이플루오로메틸)티오)아닐린(62)
DMF(40 mL) 중 4-((트라이플루오로메틸)티오)아닐린(61)(4.0 g, 20.72 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모석신 아마이드(NBS)(3.87 g, 21.74 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(120 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(50 mL) 및 포화된 식염수 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 20:1-10:1)로 정제하여, 표제 화합물 62(3.60 g, 64%)를 적색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.41 (br. s, 2 H);
MS (ESI): [M+H+]= 273.8.
단계 2: N-(2-브로모-4-((트라이플루오로메틸)티오)페닐)폼아마이드(63)
건조 톨루엔(30 mL) 중 2-브로모-4-((트라이플루오로메틸)티오)아닐린(62)(3.0 g, 11.03 mmol)의 교반된 용액에 20℃에서 HCOOH(4.3 mL, 113.70 mmol)를 적가하였다. 이 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 30℃로 냉각시키고, EtOAc(60mL)로 희석하고, 물(50mL) 및 염수 (50mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 20:1-5:1)로 정제하여, 표제 화합물 63(3.1g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H++CH3CN]= 340.8.
단계 3: (3-브로모-4-이소시아노페닐)(트라이플루오로메틸)설판(64)
건조 CH2Cl2(30 mL) 중 N-(2-브로모-4-((트라이플루오로메틸)티오)페닐)폼아마이드(63)(3.00 g, 10.0 mmol)의 용액에 Et3N(4.17 mL, 30.0 mmol)을 빙욕에서 가하고, 이어서 POCl3(1.40 mL, 15.0 mmol)를 가했다. 이 반응물을 0 내지 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 Na2CO3 수용액(10mL)을 적가하였다. 이를 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 50:1-20:1)로 정제하여, 표제 화합물 64(2.4 g, 84%)를 어두운색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
단계 4: (3-브로모-4-이소셀레노시아네이토 페닐)(트라이플루오로메틸)설판(65)
*CH2Cl2(8 mL) 중 (3-브로모-4-이소시아노페닐)(트라이플루오로메틸)설판(64)(800 mg, 2.84 mmol)의 현탁액에 Se 분말(672 mg, 8.51 mmol) 및 벤질트라이에틸 암모늄 클로라이드(33 mg, 0.14 mmol)를 가하고, 이어서 NaOH 수용액(50%, 1.2 mL)을 가했다. 이 반응물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물(50 mL) 및 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 50:1-20:1)로 정제하여, 표제 화합물 65(0.78 g, 78%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
단계 5: 1-(2-브로모-4-((트라이플루오로메틸)티오)페닐)셀레노우레아 (66)
CH2Cl2(6 mL)중의 (3-브로모-4-이소셀레노시아네이토페닐)(트라이플루오로메틸)설판(65)(558 ㎎, 1.55 mmol)의 용액에 20℃에서 NH4OH(0.3 mL, 물 중 25%)를 가했다. 이 반응물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 66(486 mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.82 (s, 1 H), 8.61 (br. s, 1 H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.94 (br. s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 378.7.
단계 6: 6-(트라이플루오로메톡시)벤조[ d ][1,3]셀레나졸-2-아민(IX)
DMSO(6 mL) 중 1-(2-브로모-4-((트라이플루오로메틸)티오)페닐)셀레노우레아(66)(400.0 mg, 1.06 mmol)의 교반된 용액에, 20℃에서 CuI(20.2 mg, 0.11 mmol) 및 1,10-페난트롤린(19.1 mg, 0.11 mmol)을 가하고, 이어서 Cs2CO3(172.4 mg, 0.53 mmol)를 가했다. 이 반응물을 질소 하에 80℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(60 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 염수 수용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 pre-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 IX(40 mg, 13%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1 H);
MS (ESI): [M+H+]= 298.8.
실시예 10: 6-(펜타플루오로설판일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(X)
Figure 112022029808959-pat00043
단계 1: N-(4-(펜타플루오로설판일)페닐)아세트아마이드(67)
CHCl3(1 mL) 중 4-(펜타플루오로설판일)아닐린(33)(100 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(92.3 mg, 0.92 mmol)을 가하고, 이어서 Ac2O(61.2 mg, 0.46 mmol)를 가했다. 이 반응물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 여기에 H2O(20mL)를 가했다. 이 혼합물을 CH2Cl2(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 표제 화합물 67(110 mg, 92%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.42 (br. s, 1 H), 2.22 (s, 3 H);
MS (ESI): [M+H+]= 261.8.
단계 2: N-(2-나이트로-4-(펜타플루오로설판일)페닐)아세트아마이드(68)
진한 H2SO4(1 mL) 중 N-(4-(펜타플루오로설판일)페닐)아세트아마이드(67)(110 mg, 0.42 mmol)의 용액에, 빙욕에서 HNO3(0.3 mL, 65%)를 적가하였다. 이 반응물을 0 내지 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 빙수(30 mL)에 붓고, CH2Cl2(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 표제 화합물 68(120 mg, 93%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.49 (br. s, 1 H), 8.99 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H).
단계 3: 2-나이트로-4-(펜타플루오로설판일)아닐린(69)
N-(2-나이트로-4-(펜타플루오로설판일)페닐)아세트아마이드(68)(120 mg, 0.39 mmol)를 진한 H2SO4(1 mL)에 용해시키고, 이 반응물을 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 붓고, 10분 동안 교반하고, CH2Cl2(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL) 및 염수 (20 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 표제 화합물 69(100 mg, 97%)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.40 (br. s, 2 H).
단계 4: 4-(펜타플루오로설판일)벤젠-1,2-다이아민(70)
EtOH(2 mL) 중 2-나이트로-4-(펜타플루오로설판일)아닐린(69)(100 mg, 0.39 mmol)의 용액에 Pd/C(100 mg, 10%)를 가했다. 이 반응물을 H2 대기 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜, 조질의 표제 화합물 70(70 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): [M+H+]= 234.8.
단계 5: 6-(펜타플루오로설판일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(X)
H2O(1 mL) 중 4-(펜타플루오로설판일)벤젠-1,2-다이아민(70)(70 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 BrCN(32.3 mg, 0.31 mmol)을 가했다. 이 반응물을 100℃에서 질소 하에 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, pH 10 내지 11까지 NH4OH(25%)로 처리하고, 이어서 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 염수 수용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 8:1)로 정제하여, 표제 화합물 X(30 mg, 38%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.14 (br. s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.71 (br. s, 2 H);
MS (ESI): [M+H+]= 259.8.
실시예 11: 약리학적 연구
본 실시예에서는, 약리학적 특성이 화학식 I 내지 XXII의 화합물로 자세히 기술된다.
A. 인간 전압-게이트화된 나트륨 채널에 대한 화합물 I 내지 XXII의 억제 효과
인간 전압-게이트화된 나트륨 채널(hNav1.2/1.7)에 대한 화합물 I 내지 XXII의 잠재적 억제 효과를, 기술된 절차에 따라 수동 패치-클램프 시스템에 의해 평가하였다. SCN2A/SCN9A 유전자로 안정적으로 형질감염된 HEK293 세포주를 본 연구에 사용하였고, 분석의 양호한 품질을 보장하기 위해, 테트로도톡신(TTX)을 양성 대조군으로 사용하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었고, 화합물 I에 대한 용량-응답 곡선을 도 1a 및 1b에 나타냈다.
일반적인 절차: HEK 293 세포를 인간 Nav1.2 또는 Nav1.7 전압-게이트화된 나트륨 채널로 안정적으로 형질감염시켰다. 상기 세포를, 90% DMEM, 10% FBS, 100 U/mL 페니실린-스트렙토마이신 및 400 mg/ml의 G418을 함유하는 배양 배지에서 관행적으로 유지하였다. 분석 전에, 세포를 재현탁시키고, 사용하기 위해 6 cm 세포 배양 접시 당 5 x 105 세포로 커버 슬립 상에 플레이팅하였다. 전압-게이트화된 Nav1.2 및 Nav1.7 채널 전류를, EPC10 USB(헤카(HEKA)) 또는 멀티클램프(Multiclamp) 700B 앰프(몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices))가 장착된 전체 세포 패치 클램프 시스템 하에 무작위로 선택된 형질감염된 세포로부터 실온(25℃)에서 기록하였으며, 전기 데이터는, 10kHz 이상의 샘플링 주파수로 디지털(Digidata1)440A에 의해 디지털화하였으며, 각각 패치마스터(Patchmaster) 또는 pClamp10으로 수집하였다. 2 내지 3.5 MW의 저항을 갖는 유리 전극을, 마이크로피펫 풀러(micropipette puller) P-97(셔터 인스트루먼트(Sutter Instrument))에 의해 준비하였으며, 내부 용액(각각 mM)(140 KCl, 2 MgCl2, 10 EGTA, 10 HEPES 및 5 MgATP(NaOH로 pH 7.35로 조정))으로 충전하고, 세포를 세포외 용액(각각 mM)(132 NaCl, 4 KCl, 3 CaCl2, 0.5 MgCl2, 11.1 글루코스 및 10 HEPES(NaOH로 pH 7.35로 조정))에 침지하였다. 파열 후, 직렬 막 저항은 50% 이상 보상되었고 정전 용량 또한 보상되었다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 세포는, -80 mV의 유지 전위로 전압-클램프되었다. 내부 나트륨 전류는 15 초마다 적용되는 20 ms 전압 펄스에 의해 -80 mV에서 10 mV로 유도되었다. 나트륨 전류를 초기에 120 초 이상 기록하여 전류 안정성을 평가하고, 허용 기준을 초과하는 기록 매개변수를 갖는 세포만을, 화합물 I 내지 XXII의 국소 관류에 대한 투여량 반응을 평가하는데 최종적으로 사용하였다. 기록 기준선을 확립하기 위해,블랭크 비히클을 먼저, 패치된 세포에 적용하였다. 유도된 나트륨 전류가 안정화에 도달하고 적어도 5분 후, 시험 화합물을 저농도에서 고농도로 누적적으로 기록 챔버 내로 관류시켰다. 기록 시스템의 우수한 성능을 보장하기 위해, 양성 대조군 항목인 테트로도톡신(TTX)을 또한 사용하여, 동일한 배치의 세포에 시험하였다. IC50 결정을 위해 모든 실험을 3회씩 수행하였다. 데이터 수집시, 패치마스터 또는 피클램피트(pClamfit) 소프트웨어를 사용하여, 원래의 원 데이터로부터 피크 전류를 추출하였으며, 피크 전류 억제는 하기 제시되는 식 1로 정의하였다.
[식 1]
Figure 112022029808959-pat00044
시험 화합물에 대한 투여량 반응 곡선을 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 5.0 소프트웨어를 사용하여, 시험 화합물의 용량 농도에 대한 억제%로 플롯팅하고, 이어서, IC50 측정을 위해, 데이터를 가변 기울기를 갖는 S자형 용량-반응 곡선에 피팅하였다.
표 1. 인간 Nav1.2/1.7 채널에 대한 시험 화합물의 억제 효과
Figure 112022029808959-pat00045
B. SNL(척수 신경 결찰) 래트에서 기계적 이질통증에 대한 화합물 I 시험
SNL 모델은 외과적 유발된 신경병증 통증을 측정하는데 일반적으로 사용되는 모델이다. 이 연구의 목표는 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트의 SNL 모델에서 기계적 이질통증을 약화시키는 화합물 I의 효능을 평가하는 것이었다.
본 연구에서는, 전형적인 절차에 따라 SNL 모델을 생성하고, 승인된 약물인 타펜타돌(XW-TAP)을 기준 화합물로서 사용하였다. 가바펜틴을 모델 검증을 위한 양성 대조군으로 적용하였다.
실험 그룹을 하기 표 2에 제시한다.
표 2
Figure 112022029808959-pat00046
투여 제형:
1) 5 mg/kg의 화합물 I: 17.13 mg의 화합물 I을 16.96 mL의 생리 식염수 용액 중 0.5% 메틸 셀룰로스에 가하고, 와류를 형성하여, 완전히 혼합하였다.
2) 10 ㎎/㎏의 타펜타돌: 16.81 mL의 생리 식염수 용액에 39.39 ㎎ 타펜타돌을 가하고, 와류를 형성하여, 완전히 혼합하였다.
기계적 이질통 측정 절차:
1) 래트를 메쉬 바닥이 있는 플라스틱 용기에 개별적으로 배치하여, 발바닥에 완전히 접근할 수 있도록 하였다. 래트를 시험 전에 15분 동안 순응시켰다.
2) 순응 후, 뒷발 발바닥 중간을 하기와 같이 대수적으로 증가하는 강성을 갖는 일련의 8개의 폰 프레이 헤어(von Frey hair) 중 하나와 접촉시켰다: 3.61 (0.4 g), 3.84 (0.6 g), 4.08 (1 g), 4.31 ( 2 g), 4.56 (4 g), 4.74 (6 g), 4.93 (8 g) 및 5.18 (15 g). 폰 프레이 헤어를, 발에 약간의 좌굴(buckling)을 유발하기에 충분한 힘으로 발바닥 표면에 수직으로 제공하였으며, 대략 6 내지 8초 동안 유지하였다. 자극을 5초 간격으로 제고?謗?, 이전 자극에 대한 임의의 거동 반응의 명백한 해결을 허용하였다. 발을 급격히 빼면 양성 반응으로 간주하였다. 상기 헤어를 제거하자마자 움질하는 것 역시 양성 반응으로 간주하였다. 이동(ambulation)은 모호한 반응으로 간주하였으며, 이러한 경우 자극을 반복하였다.
3) 필라멘트 4.31(2 g)로 시작하여, 반응 또는 무반응에 따라, 연구원은 각각 딕슨(Dixon) 업-다운 방법에 기초하여, 감소하거나 증가하는 힘의 필라멘트를 사용하였다. 양성 반응은, 필라멘트로부터 뒷발의 명백한 철수, 또는 필라멘트를 제거한 직후의 움질함을 포함하였다. 적용된 최대 힘은 필라멘트 5.18 (15g)이었다.
습관화 및 투약전 기계적 이질통증 기준선 측정:
수술하고 10 일 후, 래트를 3일 동안 이질통증 측정 전에 15분 동안 시험 환경에서 습관화시켰다. 투여전 기준선을 13일에 취했다. 이 시점에서, 이질통증 반응을 보이지 않는 래트(5 g 초과의 발 철수 역치를 갖는 래트)는 제외하였다.
도 2는, 일-방향(one-way) ANOVA 및 이어서 던네트(Dunnett)의 다중 비교 시험에 의한, SNL 래트에서 비히클 그룹에 대한 화합물의 항-이질통증 효과를 보여준다(* p < 0.05).
결과는, 투여 후 0.5시간 시점에 5 mg/kg의 투여량에서 화합물 I이 SNL-유도된 기계적 이질통을 역전시켰음을 보여준다.
C. 약동학 연구
래트 약동학 연구를 위해, 수컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트를 개별적으로 수용하고, 사용하기 전에 밤새 금식시켰다. 실험실 동물의 관리 및 사용에 관한 국립 건강 연구소 가이드 및 동물 복지법에 따라 동물 투여 실험을 수행하였다. 화합물 I의 경우, 정맥내(IV) 및 경구(PO) 투여를 통해, 2개의 그룹(n = 5/그룹)의 각각의 래트에 5.8 mg/kg의 단일 투여량을 투여하였다. IV 투여에 사용된 비히클은 90% PBS 중 10%(v/v) 크레모포어이엘(CremophorEL)이었다. PO 투여에 사용된 비히클은 생리 식염수 용액 중 0.5%(w/v) 메틸 셀룰로스였다. IV 및 PO 그룹 내의 개별 래트에 투여한 후, 지정된 시점(투여전, 30 분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간, 8시간, 12시간, 24시간)에 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플을 얼음 상에서 즉시 응고시키고,이어서 혈장 샘플을 원심 분리에 의해 단리하고, 추가 분석까지 냉동시켜(-80℃), 저장하였다. 화합물 I의 농도는 LC/MS/MS 분석에 의해 개별적으로 결정하였다. 피닉스(Phoenix)(상표명) 윈놀린(WinNonlin)(등록상표) 소프트웨어를 사용하여, 다양한 약동학 매개변수를 계산했다. 순환 시스템에서의 화합물 I의 생체 전환 효율을 정량화하기 위해, PO 투여 후 화합물 I의 생체이용률을 계산하였다.
결과를 하기 표 3 및 도 3에 제시한다.
표 3: 화합물 I의 쥐 약동학 매개변수
Figure 112022029808959-pat00047
마지막으로, 본 발명을 실시하는 다른 방법이 있음에 주목해야 한다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 예로서 기술될 수 있지만, 본 발명은 기술된 내용으로 제한되지 않으며, 본 발명의 범위 또는 청구 범위에 추가된 등가물의 범위 내에서 추가의 변형이 이루어질 수 있다.
본원에 인용된 모든 공보 또는 특허는 본 발명에 참고로 인용된다.
본원 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시양태", "몇몇 실시양태", "다른 실시양태", "예", "구체적인 예" 또는 "몇몇 예"는, 실시양태 또는 실시예와 관련하여 기술된 특정 특징, 구조, 재료 또는 특성이, 본 개시내용의 적어도 하나의 실시양태 또는 예에 포함된다. 따라서, 본원 명세서 전반에 걸쳐 다양하게 존재하는 "몇몇 실시양태에서", "하나의 실시양태에서", "또다른 실시양태에서", "하나의 예에서", "구체적인 예에서" 또는 "몇몇 예에서"와 같은 어구의 출현이, 본 개시내용의 동일한 실시양태 또는 예를 반드시 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조, 재료 또는 특성은 하나 이상의 실시양태 또는 예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.
설명적인 실시양태가 도시되고 기술되었지만, 상기 실시양태가 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석될 수 없고, 본 발명의 진의, 원리 및 범위를 벗어나지 않고 실시양태에서 변화, 대안, 및 변형이 이루어질 수 있음을 당업자가 이해할 것이다.

Claims (61)

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  8. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 간질, 만성 통증 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제:
    6-(펜타플루오로설판일)벤조[d]티아졸-2-아민(I):
    Figure 112022087657012-pat00063
    ;
    6-(펜타플루오로설판일)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(V):
    Figure 112022087657012-pat00064
    ;
    6-(트라이플루오로메틸)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(VI):
    Figure 112022087657012-pat00065
    ; 및
    6-((트라이플루오로메틸)티오)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(IX):
    Figure 112022087657012-pat00066
    .
  9. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 다발성 경화증(MS), 운동 실조증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 근육긴장 이상증, 취약 X 증후군, 외상성 뇌 또는 척수 손상으로 인한 장애, 뇌 허혈로 인한 장애, 우울증, 불안, 양극성 장애, 정신 분열증, 강박 장애, 자폐증, 알코올/약물 중독, 혈관성 치매 및 알츠하이머형 치매, 녹내장 유도된 광학 신경병증 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)로부터 선택되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제:
    6-(펜타플루오로설판일)벤조[d]티아졸-2-아민(I):
    Figure 112022087657012-pat00067
    ;
    6-(펜타플루오로설판일)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(V):
    Figure 112022087657012-pat00068
    ;
    6-(트라이플루오로메틸)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(VI):
    Figure 112022087657012-pat00069
    ; 및
    6-((트라이플루오로메틸)티오)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(IX):
    Figure 112022087657012-pat00070
    .
  10. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제:
    6-(펜타플루오로설판일)벤조[d]티아졸-2-아민(I):
    Figure 112022087657012-pat00071
    ;
    6-(펜타플루오로설판일)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(V):
    Figure 112022087657012-pat00072
    ;
    6-(트라이플루오로메틸)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(VI):
    Figure 112022087657012-pat00073
    ; 및
    6-((트라이플루오로메틸)티오)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(IX):
    Figure 112022087657012-pat00074
    .
  11. 제 10 항에 있어서,
    암이 신경교종, 유방암 및 흑색종으로부터 선택되는, 약제.
  12. 삭제
  13. 제 8 항에 있어서,
    장애 또는 질환이 만성 통증인, 약제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    만성 통증이 만성 신경병증 통증인, 약제.
  15. 제 8 항 내지 제 11 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 6-(펜타플루오로설판일)벤조[d]티아졸-2-아민(I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 약제:
    Figure 112022087657012-pat00075
    .
  16. 제 8 항 내지 제 11 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 6-(펜타플루오로설판일)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(V) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 약제:
    Figure 112022087657012-pat00076
    .
  17. 제 8 항 내지 제 11 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 6-(트라이플루오로메틸)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(VI) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 약제:
    Figure 112022087657012-pat00077
    .
  18. 제 8 항 내지 제 11 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 6-((트라이플루오로메틸)티오)벤조[d][1,3]셀레나졸-2-아민(IX) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 약제:
    Figure 112022087657012-pat00078
    .
  19. 제 8 항 내지 제 11 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 제형인 약제.
  20. 제 8 항 내지 제 11 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    경피 제형인 약제.








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