PT94285B - Processo de preparacao de derivados de piridobenzoindole e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
(I) com ácidos e de composiçoes farmacêuticas que os contêm.
No pedido de patente europeia 239 476 descreveram-se deri. vados de z-carbolina de fórmula geral:
na qualR^ e R^ são, entre outros, átomos de hidrogénio, R£ pode re presentar um átomo de hidrogénio, um radical hidroxilo ou alquiloxilo, R^ e R^ são, nomeadamente, radicais alquilo e n é igual a 2 a 4, que apresentam uma actividade anti-tumoral.
Por outro lado, descreveram-se, na literatura, outros derivados do piridoindole, por C. DUCROCQ et al.,J.Het Chem., 12 (5), 963 (1975) ou por Ch.S. LEE et al., Heterocycles, 16 (7), 1081 (1981) mas não se menciona nenhuma actividade terapêutica.
Os novos derivados do piridobenzoindole de fórmula geral ( I ) na qual :
R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo
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-41 ou 2 átomos de carbono, alq representa um radical alquileno, linear ou ramificado contendo a 4 átomos de carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono,
R2 representa um radical hidroxilo ou metoxilo, e
R7 representa um radical alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono apresentam propriedades anti-tumorais particularmente interessantes.
De acordo com a invenção, os produtos de fórmula geral
J (I) podem ser obtidos a partir de um derivado clorado de fórmula
na qual R^ é definido como anteriormente, por reacção com uma amina de fórmula geral
H2N - alq - N(R)Z (III ) na qual alq e R são definidos como anteriormente, seguida, se dese jado, da transformação do produto metoxilado assim obtido, de fórmula geral h3co
HN - alq - N(R)2 (Ia)
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na qual R, RpRj e alQ s3o definidos como anteriormente, num derivado de 9-h i d rox i - p i r i do_/4,3-b/b enz o/e7i ndo 1 e .
A reacção da amina de fórmula geral (III) com o derivado clorado de fórmula geral (II) efectua-se na presença de um excesso de amina, de preferência sob azoto, eventualmente, num solvente o_r gãnico inerte, ou sem solvente, a uma temperatura compreendida entre a temperatura de refluxo da mistura reaccional e 250°C (autoclave)
A desmetilação efectua-se por qualquer método conhecido que não altere o resto da molécula.
derivado clorado de fórmula geral (II),para o qual R^ é um átomo de hidrogénio,pode ser preparado a partir da piridona co£ respondente, de fórmula geral:
na qual é definido como anteriormente, por reacção com um agente de cloração.
Procede-se, geralmente, usando um agente de cloração esco lhido de entre o oxicloreto de fósforo ou os derivados halogenados do fósforo,na presença de uma base terciária (dieti1ani1ina ou dimeti 1 an i 1 i na , por exemplo) num solvente orgânico tal como um nitri_ lo, (acetonitrilo, por exemplo), a uma temperatura compreendida en tre 75 e 90°C (temperatura de refluxo da mistura reaccional).
De preferência, a reacção efectua-se sob azoto.
produto de fórmula geral (II) para o qual Rj é um radical alquilo pode ser obtido por alquilação do produto para o qual R^ é um átomo de hidrogénio, por exemplo, por reacção do derivado halogenado conveniente, na presença de carbonato de potássio.
produto de fórmula (IV) pode ser preparado a partir da
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hidrozona de Fórmula geral:
na qual é definido como,anteriormente, por reacção de Fisher térmica, por analogia com o método descrito por C.H. NGUYEN e E. BISAGNI, Tetrahedron, 42 (8), 2203 (1986).
A hidrazona de fórmula geral (V) é preparada por condensação da 4-hidraziηο-5-metil(ou etil )-5-lH-piridona-2 com a 6-metoxitetra1ona-2. A reacção efectua-se geralmente num solvente orgânico tal como um álcool (etanol, por exemplo), à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
A 6-metoxitetralona pode ser obtida de acordo com o méto do descrito em J. Am. Chem. Soc., 8 2, 2573 (1960).
A 4-hidrazino-5-metil-1H-piridona-2 pode ser preparada de acordo com o método descrito por C.H. NGUYEN e E. BISAGNI, Tetrahedron, 42 ( 8 ), 2203 (1986 ).
Os derivados de piridobenzoindole de fórmula geral (I) podem ser purificados por cristalização ou por cromatografia.
Os novos derivados de piridobenzoindo1e de acordo com a invenção podem ser transformados em sais de adição com ácidos,por reacção com um ácido num solvente orgânico. 0 sal precipita, evejn tualmente, após concentração da sua solução, e é separado por fil tração ou decantação.
Como sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citar os sais de adição com ácidos minerais tais como, os hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, ou com ácidos orgânicos tais como o acetato, propionatos, succinatos, ma leatos, fumaratos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos, iseti
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onatos, ou os derivados de substituição destes compostos.
Os derivados de piridobeηζoindo1e, de acordo com a invenção e os seus sais podem existir no estado de hidratos, estando pressuposto que estas formas hidratadas estão também abrangidas pe lo âmbito do presente invento.
Ad i c i on a 1 men t e , quando o símbolo alq é um radical alquilje f
no ramificado, os derivados de.piridobenzoindole apresentam formas isoméricas. Está pressuposto que estas formas isoméricas estão tajn bém abrangidas pelo âmbito do presente invento.
Os derivados de fórmula geral (I) são particularmente interessantes como agentes anti-tumorais.
As suas propriedades anti-tumorais são postas em evidência, nomeadamente, a uma concentração próxima de 15 g/disco no teste de citotoxicidade diferencial, de acordo com a técnica descrita por T.H. Corbett et al . , Investigational new drug, 4^, 207-220 (1986), e nos tumores enxertados no ratinho, mais particularmente, na leucemia P388, os produtos estudados mostram-se activos em doses compreendidas entre 5 e 20 mg/kg por via intraperitoneal.
A sua toxicidade no ratinho, expressa pela sua dose máxima tolerada está compreendida entre 10 e 20 mg/kg por via intraperitoneal .
De um interesse particular para a sua actividade anti-tumoral são, principalmente, os derivados de piridobenzoindole de fórmula geral (I), para os quais:
R é um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, alq é um radical alquileno linear ou ramificado contendo 2 a 4 átomos de carbono,
R^ é um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, R2 é um radical hidroxilo e R^ é um radical metilo ou etilo, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e, se for caso disso, os seus hidratos.
Entre estes produtos, são especialmente interessantes os derivados de pirid obenζoindole para os quais:
R é um radical metilo, alq é um radical alquileno linear ou ramifi_ cado contendo 2 a 4 átomos de carbono, R^ é um átomo de hidrogénio
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-8ou um radical metilo, R? é um radical hidroxilo e R^ é um radical metilo, bem como os seus sais e, se fôr caso disso, os seus hidra tos, nomeadamente,
- o 1-(3-dimeti1aminopropi1)amiηο-9-hidroxi-4-metil-5H-pi rido./4, 3-b7benzo/e7indole, bem como os seus sais e as suas f 0£ f
mas hidratadas,
- o 1 - ( 3-d ime t il ami no-2-me t il p ropi 1 ) ami ηο-9-h i dr ox i-4-tne t i 1 -5H-pi?ido/4,3-b.7benzo/_e7indole , bem como os seus sais e as suas formas hidratadas. J
Os exemplos seguintes, apresentados a título não limitativo ilustram o presente invento.
EXEMPLO 1
1 — ( 3-dimetilaminopropil )amino-9-metoxi-4-metil-5H-pir_i do/4,3-Jo7benzo_/e7indol e (8,7 g) é colocado num balcão reaccional de 500 cm3 munido de um agitador e mantido, sob argon, com 220 cm3 de ácido bromidrico (d = 1,47, 4 7 ) .
Esta mistura que se torna homogénea com ebulição, é aque cida ao refluxo durante 4 horas é concentrada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido é dissolvido em água (800 cm3), alcaliniza-se com amoníaco a 2 8°ó (85 cm3) adicionado gota a gota, para formar um precipitado na forma de uma goma.
à mistura resultante, adicionam-se 800 cm3 de acetato de etilo. Agita-se a mistura durante 1 hora e filtra-se para eliminar uma pequena fracção insolúvel. Decanta-se a fase orgânica e extraem-se as águas mães duas vezes com 400 cm3 de acetato de et_i lo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se,tra ta-se com 16 a 20 g de carvão animal para descoloração, filtra-se e concentra-se até â secura.
Retoma-se o resíduo sólido em 80 cm3 de acetona, agita-se durante 1 hora e filtra-se, e depois lava-se 2 vezes com 15 cm de acetona fria. 0 tratamento com acetona é repetido uma vez obtendo-se 6,3 g de um pó cristalino amarelo-castanho claro, p.f.
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-9216-218°C, correspondente ao 1-(3-dimeti1amiηopropi1)amino-9-hidr£ xi-4-metil-5H-p.irido -_/4,3 - b_/ benz o_/e 7 i n d o 1 e .
l-(3-dimetilaminopropil )amino-9-hidroxi-4~metil-5H-pir_i do_/4,3 - b_7b e η z o^/e 7 i n d α 1 e (7,5 g) em solução em me t il e t i 1 ce t ona ebuliente (650 cn?), é adicionado a uma solução de ácido metanossulfó nico (6,4 g, 3 equivalentes) em 300 cn? de metiletilcetona ebulieri te e a mistura é mantida ao refluxo durante 5 minutos. Forma-se uma massa gomosa insolúvel que se transforma progressivamente num pó cinzento,em 18 horas,sob agitação. Filtra-se o sólido, lava-se com metiletilcetona e coloca-se rapidamente num exsicador contendo anidrido fosfórico. Após Γ8 horas, sob pressão reduzida (15 mm de mercúrio), obtêm-se 11,7 g (97%) do di-metanossul fonato de l-(3-di_ metilaminopropil)amino-9-hidroxi-4-metil-5H-pir i d o/4,3-b7ben ζ o/e/ indole, p.f. 245-255°C.
Adiciona-se uma solução de 1-(3-dimeti1aminopropi1 )-9-hidrox i-4-me t i 1-5H-p i r i d o_/4 , 3-b7ben zo/e7i ndol e (670 mg), em metanol ebuliente (150 cn?), a 100 cn? de metanol saturado com ácido clorf drico. Concentra-se a solução até um volume de 30 cn? e adicionam-se 60 cm^ de acetona. Após 15 mi nutos,fi11ra-se o precipitado a frio, lava-se com acetona e coloca-se rapidamente num exsicador sob vácuo. Obtêm-se assim 620 mg (72%) de microcristais de di-hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)amino-9-hidroxi-4-metil-5H-pirido/4,3-b7benzo/e7indole hidratado (1,5 F^O), p.f. 250-260°C com decomposição.
Adiciona-se o l-(3-dimetilaminopropil)amino-9-hidroxi-4-meti1 -5H-pirido£4,3-b/benzo£e7indole (350 mg) em solução em aceto na, sob ebulição, (100 cn?) a uma solução de ácido maleico (350 mg 3 equivalentes) em acetona ebuliente (30 cn?) e deixa-se a mistura em frasco rolhado durante uma noite à temperatura ambiente. 0 sólido obtido é filtrado, lavado com acetona e colocado durante 18 horas sob vácuo obtendo-se microcristais castanho -claros de di-ma leato de l-( 3-dimetilaminopropil )amino-9-hidroxi-4-metil-5H-piridjo ~/_4,3-_b7benzo_/e7indole , p.f. 204-206°C.
1-(3-dimetilaminopropil)amino-9-metoxi-4-metil-5H-pirido/4,3-b7benzo/G_7indole pode ser preparado da seguinte forma:
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-10Coloca-se l-cloro-9-metoxi-4-metil -5H-pirido/4,3~b7benzo /ê7indol e (7,2 g , 24 mmole) num balão de 500 cm5 contendo 120 er? (um grande excesso) de 3-dimeti1aminopropi1amina e aquece-se ao refluxo, sob azoto e sob agitação, durante 72 horas, (o desaparecimento total do derivado clorado foi controlado em placa de silj_ ca ) excesso da diamina é'evaporado em banho-maria sob pres são reduzida e o residuo é retomado em água e, depois, alcaliniz_a -se com amoníaco. 0 sólido formado é filtrado, lavado com água, retomado com cloreto de metileno, e lava-se com 150 cm^ de água a que se adicionaram 10 cn?Jde amoníaco.
A solução orgânica é seca, filtrada e evaporada para dar um resíduo sólido correspondente ao l-(3-dimetilaminopropil)amin£ -9-me t ox i -4-me t il -5H -pi r i d o/4,3-b/benzo/e_7i ndol e em TLC (8,7 g).
l-cloro-9-metoxi-4-metil-5H-pirido/4,3-b7benzo/e?indole pode ser obtido da seguinte forma:
Num balão de 1 litro, munido de um agitador magnético, de uma ampola de carga, de um arrefecedor e mantido sob azoto, i£ troduzem-se 12,2 g (43 mmole) de 9-metoxi-4-metil-2H,5H-pirido /4,3-b7benzo/e7indolona-l, 10,4 g (172 mmole) de acetamida, 40 g (172 mmole) de cloreto de benziltrietilamónio, 110 cr? de acetoni trilo e 28 cn? (172 mmole) de dietilanilina recentemente destilada .
Pela ãmpola,adicionam-se, progressivamente 200 cn? de oxicloreto de fósforo destilado, e observa-se uma reacção e χ o t é r m_i ca. Aquece-se a mistura ao refluxo durante 10 horas e, após passar por uma fase homogénea, forma-se um precipitado. Após o tempo indicado, concentra-se até à secura, num banho-maria aquecido a 70°C e sob pressão reduzida (15 mm de mercúrio).
Ao resíduo obtido adicionam-se 300 cn? de água gelada e a mistura, bem agitada durante 2 minutos, é aquecida até à ebulição. Forma-se um precipitado amarelo que é filtrado a frio e lava do em seguida com água fria. Retoma-se este precipitado em 300 cn? de água destilada e alcaliniza-se a mistura, a frio, com amoníaco. Deixa-se a mistura sob agitação durante 1 hora e o precipi.
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tado é Filtrado e lavado com água. 0 controlo por cromatografia de camada Fina mostra a presença do composto esperado (rf = 0,5) e a presença de vestígios do composto de partida (rf = 0,36) (S1O2, CH^Cl^-FtOH, 9/1). 0 produto esperado cristaliza em álcool no gual é muito pouco solúvel (grandes volumes) obtendo-se 12 g (92%) de cristais na forma de agulhas amarelas, p.f. > 270°C (rf = 0,58 em placa de sílica por eluição com acetato de etilo puro).
A 9-metoxi-4-metil-2H,5H-pirido/4,3-h/benzo/e7indolona-l pode ser preparada da seguinte forma:
Num balão de três tubuladuras de 4 litros, misturam-se a
J 1
N-4-(5-metil-lH-piridona-2-il)-N'-2-(6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleni1ideno ) hidrazina (31 g, 0,1 mole) e difeniléter (1 litro) depois aguece-se ao refluxo durante 40 minutos, mantendo-se o conjunto sob boa agitação e sob azoto. A mistura torna-se homogénea e incolor. Interrompe-se o aquecimento, para deixar arrefecer até 200°C e controlar a transformação do composto de partida. Continuando a agitação adiciona-se progressivamente 10% de paládio em car bono (5 g) em suspensão em difeniléter (100 cn?), com precaução (espumas e libertação de hidrogénio) e a nova mistura é de novo aquecida ao refluxo durante 40 minutos. A mistura arrefecida adicijq na-se hexano (2 litros) e o precipitado formado é filtrado e depois lavado com hexano. E depois retomado num litro de ácido a c é t_i co ebuliente, filtrado para eliminar o carbono com paládio e este último é lavado uma vez com 50 a 100 cn? de ácido acético ebuliente. 0 conjunto do filtrado é concentrado até 500 cn? e o sólido o.b tido, após arrefecimento, é filtrado, lavado com acetona ebuliente e seco, obtendo-se 22 g (75%) de microcristais amarelos-pálidos, p.f. = 260°C, correspondentes a 9-metoxi-4-metil-2H.5H-pirido-/4,3- b.7b e η z o/e_7 i n d o 1 o n a -1 esperada, ligeiramente hidratada (rf = 0,36 em placa de sílica, usando a mistura CF^C^-EtOH 9/1 como eluente)
A N-4-(5-metil-lH-piridona-2-il)-N'-2-(6-metoxi-l,2,3,4-1etra-hidronafta 1eni1ideno)-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma:
A mistura de 4-hidrazino - 5-meti1 -1H-piri dona-2(13,9 g,0,l mole) em etanol absoluto (600 cn?) é aquecida ao refluxo, à mistu70 972
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ra tornada homogénea com ebulição, adiciona-se 6-metoxitetralona -2 (11,3 g, 0,12 mole) e a mistura, que se torna rapidamente hete rogénea, é aquecida ao refluxo durante 4 horas e 30 minutos. Fil— tra-se o precipitado formado, retoma-se em 400 cn? de etanol ja buliente, no qual a hidrazona é muito pouco solúvel e, depois, filtra-se a frio obtendo-se 15,7 g (98%) de mi crocristais incolores, p.f. 240-250°C, com decomposição.
EXEMPLO 2
Dissolve-se dimaleato de 1-(3-dimetilamino-2-meti1propi1) amino-9-metoxi-4-metil-5H-pirido/4,3-b7benzofêlindole-R,S) (3 g) em água e adiciona-se amoníaco. Após extracção com 3 vezes 100 cm de cloreto de metileno, secagem e concentração até à secura, obtém-se a base livre correspondente que é utilizada tal e qual no seguimento da síntese.
l-(3-dimetilamino-2-metilpropil)amino-9-metoxi-4-metil-5H-pirido/4,3-b7benzo/e7indole-(R , S) é retomado em 120 cm1 de ácido bromídrico (d = 1,47, 47%) procedendo de forma análoga à que se descreve no exemplo 1.
Após aquecimento ao refluxo durante 4 horas e arrefecimento, forma-se um precipitado. Concentra-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida, depois adicionam-se ao resíduo 200 ci? de água e a solução obtida é filtrada para eliminar uma pequena quantidade de produto insolúvel. Ao filtrado adicionam-se 20 cn? de trietilamina e 30 cn? de amoníaco concentrado, depois 200 cn? de cloreto de metileno. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, extrai-se a mistura com 4 vezes 100 cn? de cloreto de metileno, seca-se e concentra-se até à secura.
resíduo sólido é cromatografado em alumina}eluindo,sucessivamente, com 500 cm de cloreto de metileno, 1 litro de uma mistura (97-3) de cloreto de metileno e de etanol e 1 litro de uma mistura (80-20) de cloreto de metileno e de etanol. As fracções correspondentes ao último litro de eluente são recolhidas e concentradas até à secura. Obtém-se assim 2,1 g de l-(3-dimetilamino- 2 - m e t i 1 p r o p i 1 ) a m i η o - 9 - h i d r o x i - 4 - m e t i 1 - 5 Η - p i r i d o ^4,3 - b^ - b e η z o fej i n dole-(R.S) em bruto.
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produto obtido é dissolvido em 200 cm de acetona e lje va-se até à ebulição, depois adiciona-se ácido maleico (2,1 g, 3 equivalentes) em solução em 50 cn? de acetona ebuliente. Concentra-se a mistura até metade do seu volume e deixa-se arrefecer.Ob têm-se assim 2,25 g de dimaleato de 1-(3-di me t i 1 ami no-2-me t i 1 p ropil)amino-9-hidroxi-4-metil-5H-pir i do/_4,3-b7benz o/e7i ndo1 e - ( R , S ) que funde a 215-220°C.
dimaleato de l-(3-dimetilamino-2-metilpropil)amino-9-metox i-4-met i 1 - 5H-pi r idoM , 3-b7benzo/^_7indole-( R , S ) pode ser obtido da seguinte forma:
J l-cloro-9-metoxi-4-metil-5H-pirid o/4,3-bj benz o/e 7 i π d ole (2,1 g) é aquecido em autoclave a 180°C durante 16 horas com a 3-dimetilamino-2-metilpropilamina.
Procede-se nas condições descritas no exemplo 1, alcali, niza-se com amoníaco, retoma-se com cloreto de metileno e cromato grafa-se em -alumina por eluição com 1,5 litros de cloreto de meti, leno. Após concentração até à secura, o resíduo obtido é dissolvi, do em 60 cn? de acetona e aquece-se durante 2 minutos com ácido maleico (2,5 g, 3 equivalentes) dissolvido em 50 cm^ de acetona. Após arrefecimento e precipitação obtêm-se 3,2 g de dimaleato de l-(3-dimetilamino-2-metilpropil)amino-9-metoxi-4-metil-5H-pirido //Γ, 3-b7benz o/e7i ndol e-( R , S ), que funde a 180°C.
EXEMPLO 3
Procedendo de forma análoga à que se descreve no exemplo 2,mas a partir de tri-metanossu1fona to de 1-(3-dimeti1aminopropil )amino-9-metoxi-4,5-dimetilpirid o/ 4,3 -b.7 benz o / e 7indole hidrata, do (214^0) obtém-se o dimetanossul f onato de 1 - ( 3-dimet il aminop ropil)amino-9-hidroxi-4,5-dimetilpirid o/ 4,3 - b7 benz o/e_7 indole hidratado (1,5 H^O), p.f. = 135-150°C com um rendimento de 9 5 %.
tri-metanossu1fonato de 1 -(3-dimeti1aminopropi1)amino-9-metoxi-4,5-dimetilpirid o/ 4,3 -b7 benz o_/e 7indole hidratado (2H2O) pode ser obtido como se descreve no exemplo 2 mas a partir do 1-cloro-9-metoxi-4,5-dimetilpi ri do/4,3-b7benzo/e7indole. 0 produto é obtido com um rendimento de 86%, p.f. = 115-125°C.
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l-cloro-9-metoxi-4,5-dimetilpiri do/4,3-b/ben z o/e7 Índole pode ser obtido da seguinte forma:
l-cloro-9-metoxi-4-metil-5H-pirid o/4,3 - b7 b e η z o/_e 7 i n d o le (15 mmole) é dissolvido em 100 cm^ de dimetilformamida e trata-se, sob agitação, à temperatura ambiente, durante 15 horas, com 1,15 cm (18 mmole) de iodeto de metilo na presença de 16,6 g (120 mmole) de carbonato de potássio. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida.
Retoma-se o resíduo em água e extracta-se com cloreto de metileno. Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio e concentra -se até h secura. 0 resíduo sólido é recristalizado em etanoljob^ tendo-se o l-cloro-9-metoxi-4,5-dimetilpirid o/4,3-b7b e η z o/e 7 i nd ole sob a forma de agulhas brancas com um rendimento de 86% ; p.f. 185-187°C .
EXEMPLO 4 l-(2-dimetilaminoetil)amino-9-metoxi-4-metil-5H-pirid£ /4,3-b7benzo/e7indole é colocado num balão reaccional de 250 cm^ munido de um agitador e mantido sob a’rgon, com 80 cm^ de ácido bromídrico (d = 1,47,47%).
Esta mistura, tornada homogénea com ebulição, é aquecida ao refluxo durante 5 horas e concentrada até à secura sob pressão reduzida. 0 residuo sólido é dissolvido em água (400 cm^) e alcaliniza-se com amoníaco a 28% (18 cm^), que é adicionado gota a g_o ta, para formar um precipitado gomoso.
A mistura resultante, adicionam-se 200 cu? de acetato de etilo, agita-se o conjunto durante uma noite e filtra-se. Decant£ -se a fase orgânica e as águas mães são extractadas duas vezes com 100 cm^ de acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, trata-se com 4 g de carvão animal pa. ra descoloração, filtra-se de novo e concentra-se até à secura.
Retoma-se o resíduo sólido em 30 cm^ de acetona e 50 cm^ de etanol absoluto e filtra-se a mistura homogénea, a quente, numa solução de ácido maleico (3 equivalentes em 30 crrP de etanol absoluto para dar, após evaporação do solvente e retoma do resídu
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-15o em acetona, o dimaleato de l-(2-dimetilaminoetil)amino-9-hidrox_i -4-me t i 1 - 5H-p i r i do/4,3-b7ben z o/.e_7 i ndo 1 e , p.f. 210°C. 0 rendimento para as três etapas: substituição, desmetilação e formação do sal eleva-se a 763á.
l-(2-dimetilaminoetil)amino-9-metoxi-4-metil-5H-pirido /4,3-b7benz o/e_7indol e pode ser preparado da seguinte forma:
1 - c 1 o r o - 9 - m e t o x i - 4 - m e t i 1 - 5 Η - p i r i d o/4 ,3 - bj b e η ζ o/ e 7 i n d o 1 e (2 g) é colocado num balão de 50 cm1 contendo 20 cm1 (um grande e_x cesso) de 2-dimeti1aminoeti1amina e aquece-se ao refluxo (120°C) sob azoto e sob agitação, durante 16 dias (desaparecimento total do derivado clorado, controlado em placa de sílica).
excesso da diamina é evaporado em banho-maria sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo em água e, depois, alcaliniza-se com amoníaco. Filtra-se o sólido formado, lava-se com água, retoma -se em cloreto de metileno e lava-se com 150 cm1 de água e 10 cm1 de amoníaco.
Seca-se a solução orgânica, filtra-se e concentra-se até à secura,obtendo-se um resíduo sólido correspondente ao maleato de l-(2-dimetilaminoetil)amino-9-metoxi-4-metil-5H-pirid o/_ 4,3 - bj benzo/e_7 índole; p.f. 184°C.
EXEMPLO 5 l-(3-aminopropil)amino-9-metoxi-4-metil-5H-pirido/4,3-b7benzo/e7indole (1,9 g) é colocado num balão reaccional de 250 ciZ munido de um agitador e mantido sob árgon, com 70 ciZ de ácido bromidrico (d = 1,47 ; 4 7) .
Esta mistura, tornada homogénea com ebulição, é aquecida ao refluxo durante 5 horas e 30 minutos e concentrada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido é dissolvido em água (200 cíZ) e alcaliniza-se com amoníaco a 2 8°í (20 cm1), que é adic_i onado gota a gota, para formar um precipitado gomoso.
A mistura resultante, adicionam-se 200 cm1 de acetato de etilo e 50 cm de etanol, agita-se o conjunto durante 1 hora e filtra-se para eliminar uma pequena fraeção insolúvel. Decanta-se
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a fase orgânica e as águas-mães são extractadas duas vezes com 100 cii? de acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, trata-se com 4 g de carvão animal para descolora ção,e, depois, filtra-se e concentra-se até ã secura.
Retoma-se o resíduo sólido em 30 cn? de acetona, agita-se durante 15 minutos, filtra-se e, depois, lava-se com 10 cmde ace tona fria obtendo-se 1,5 g,(80%)'de um sólido correspondente ao 1-( 3-aminopropil )amino-9-hidroxi-4-metil-5H-pir i do/4,3-b7ben z o/.e7 in. dole, hidratado com 1,3 moléculas de água, cujo bi-maleato, recris talizado na mistura de etanol-acetona, funde a 132-136°C.
J
1 — (3-aminopropil)amino-9-metoxi-4-metil-5H-pir i do/4,3-b7benzo/e/indole pode ser preparado da seguinte forma:
derivado clorado (2,5 g) é colocado num balão de 250 cr? com 3-aminopropi1amina (um grande excesso) e aquece-se a 160°C sob azoto e sob agitação durante 18 horas (desaparecimento total do derivado clorado, controlado em placa de sílica).
excesso da diamina é evaporado em banho-maria sob pres são reduzida, retoma-se o resíduo em água e, depois, alcaliniza-se com amoníaco. Filtra-se o sólido formado, lava-se com água e seca-se num exsicador obtendo-se 2,8 g de um produto sólido correspondente ao composto esperado.
bimaleato, preparado em etanol absoluto, na presença de um excesso de ácido maleico, e lavado com acetona, corresponde ao sal de l-(3-aminopropil)amino-9-metoxi-4-metil-5H-pirido/4,3- b7beβ zo/e7indole, mono-hidratado; p.f. 170°C.
EXEMPLO 6
1 — (3-dimetilaminopropil)amino-4-etil-9-metoxi-5H-pirido /4,3-b7benz o/.e7indol e (base livre) é colocado num balão reaccional de 250 cn? munido de um agitador, sob árgon, com 66 cn? de ácido bromídrico (d - 1,47; 4 7 ?ó) .
Esta mistura, tornada homogénea com ebulição, é aquecida ao refluxo durante 5 horas e concentrada até à secura sob pressão
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17reduzida. 0 resíduo sólido é dissolvido em água (200 cm^) e alcaliniza-se com amoníaco a 28?í (15 co?), que é adicionado, gota a gota, para formar um precipitado gomoso.
A mistura resultante, adicionam-se 200 cnP de acetato de etilo e agita-se o conjunto durante 1 hora. Decanta-se a fase orgânica e extractam-se as águas-mães duas vezes com 100 cm^ de ace tato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, trata-se com 5 g de carvão animal para descoloração, depois filtra-se e conce'ntra-se até à secura.
Retoma-se o resíduo sólido em 40 cm^ de acetona e trataJ 3 ) -se com 2,5 g de ácido maleico em solução em 40 cm de acetona sob ebulição. 0 bimaleato de 1 - ( 3-dimet i 1 aminoprop il ) ami ηο-4-et i_l -9-hidroxi-5H-pirido/4,3-b/benzo/e7indole (2,34 g , Rendimento,
72?ó para as três etapas: substituição-desmetilação-formação do sal)é filtrado e seco obtendo-se cristais cremes; p.f. 154°C. 0 — ( 3-dimetilaminopropil )amino-4-etil-9-metoxi-5H-pirid o _/4,3 -bj b ejn zo/^e7indole pode ser obtido da seguinte forma.
l-cloro-4-etil-9-metoxi-5H-pirid o/4,3 ~Y7ben zo/^e7 i n d o 1 e (2 g) é colocado num balão de 250 cm^ contendo 40 cm^ (um grande excesso) de 3-dimetilaminopropilamina e aquece-se ao refluxo, sob azoto e sob agitação, durante 72 horas (desaparecimento total do derivado clorado, controlado em placa de silica).
excesso de diamina é evaporado em banho-maria sob pres são reduzida, retoma-se o resíduo em água e, depois, alcaliniza-se com amoníaco. Filtra-se o sólido formado, lava-se com água, retoma-se em cloreto de metileno e lava-se com 150 cm^ de água e 10 cu)} de amoníaco.
Seca-se a solução orgânica, filtra-se e evapora-se obten. do-se um resíduo sólido correspondente ao 1 -(3-dimeti1aminopro pil)amino-4-etil-9-metoxi-5H-pirid o/ 4,3 -b7 b e η z o/_ e 7indole esperado.
bimaleato correspondente, formado nas condições usuais, funde a 154°C.
l-cloro-4-etil-9-metoxi-5H-pirid o/4,3-b7ben z o/e_7 i ndo 1 e pode ser preparado da seguinte forma:
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-18Num balão de 500 cm\ munido de um agitador magnético, de uma ampola de adição, de um arrefecedor, e mantido sob azoto, introduzem-se 6 g de 9-me t ox i-4 - e t i 1 - 2H , 5H-p i r i do_/4,3-b7ben z o/e7i n d£ lona-1 em etanol ebuliente e seco, 19,2 g de cloreto de benziltri£ tilamónio, 5,1 g de acetamida, 60 cn? de acetonitrilo e 13,2 g de dietilani1ina recentemente destilada.
Pela ampola adicionam-s'e, progressivamente, 96 eni de ox_i cloreto de fósforo destilado e observa-se uma reacção exotérmica. Aquece-se a mistura ao refluxo durante 6 horas e 30 minutos, até que, após a mistura passar por uma fase homogénea, se forma um pre. cipitado. Evapora-se até à secura, num banho-maria aquecido a 70°C e sob vácuo de 15 mm.
Ao resíduo obtido adicionam-se 600 cn? de água gelada e aquece-se a mistura até à ebulição, agitando bem, durante 2 horas. Após arrefecimento, obtém-se um precipitado amarelo que é filtrado a frio e lavado, seguidamente, com água fria. Retoma-se este prec_i pitado com 500 cri? de água destilada e alcaliniza-se a mistura, a frio, com amoníaco. Deixa-se o conjunto sob agitação durante 1 hora e 30 minutos e o precipitado é filtrado e lavado com água. E r£ cristalizado em álcool obtendo-se 4,6 g de cristais amarelos, na forma de agulhas, de 1-cloro-4-eti1-9-metoxi-5H-pirido/4,3-b7benzo /e_7indole, p.f. 260°C (Rendimento, 6 2 ?£) .
A 9-metoxi-4-etil-2H,5H-pirid o/4,3 - b7 b e n z o/e_7 indolona-1 pode ser obtida da seguinte forma:
Num balão de três tubuladuras de 1 litro, misturam-se a N-4-(5-etil-lH-piridona-2-il)-N’-2-(6-metoxi-l,2,3,4-t e t ra - h i dronaftalenilideno)hidrazina (14,5 g) e difeniléter (350 cm\ depois aquece-se ao refluxo durante 30 minutos, mantendo a mistura sob boa agitação e sob azoto. A mistura torna-se homogénea e incolor.
Interrompe-se o aquecimento para deixar arrefecer até 200°C e controlar se o composto de partida está inteiramente transformado: placa de sílica Merck, eluente, cloreto de metileno-etanol 8/2 em volume (rf da hidrazona - 0,5, rf do comnosto intermediário = 0,8). Continuando a agitação adiciona-se carvão activado com 10% de paládio (2 g) em suspensão em difeniléter (20 cm\ progressivamente, com precaução (espumas e libertação de hidrogénio), e a nova
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-19mistura é aquecida ao refluxo durante 30 minutos (desaparecimento do composto intermediário) (rf = 0,35, s11 ica-acetato de etilo pjj ro; produto esperado : rf = 0,58). Adiciona-se hexano (400 cm ) à mistura arrefecida e o precipitado formado é filtrado e depois l£ •vado com hexano. Retoma-se então com 350 cm^ de ácido acético ebu liente, filtra-se para eliminar o carvão com paládio e lava-se es te último duas vezes com 30 cn? çJe ácido acético ebuliente. 0 cori junto do filtrado é concentracfo a 150°C e, após arrefecimento , f i 1_ tra-se o sólido obtido e· seca-se sob vácuo obtendo-se 13,7 g (Rejo dimento quantitativo) de microcristais amarei o —pál i dos (p.f. 7* 260°C), correspondentes à 9-metoxi-4-etil-2H,5H-pirido/4,3-b7benzo/e7indolona-l hidratada.
A N-4-(5-etil-lH-piridona-2-il)-N’-2-(6-metoxi-l,2,3,4tatra-hidronafta 1eni1ideno)hidrazina pode ser obtida da seguinte forma:
Aquece-se ao refluxo uma mistura de 4-hidrazino-5 - eti1 -lH-piridona-2 (7 g) em etanol absoluto (250 cm^). A solução, tor. nada homogénea com ebulição, adiciona-se 6-metoxitetralona-2 (9,3 g) e a mistura, que se torna rapidamente heterogénea, é aqu£ cida ao refluxo durante 4 horas e 30 minutos (desaparecimento da hidrazina controlado por TLC em placa de sílica Merck, eluente, cloreto de metileno-etanol 7/3 em volume, rf = 0,75). Eiltra-se o precipitado formado, retoma-se em 100 cn? de etanol no qual a hidrazona é pouco solúvel, e, depois, filtra-se a frio obtendo-se (12,1 g (85 ?ó) ) de microcristais incolores de N-4-(5-etil-lH-piridona-2-il)-N'-2-(6-metoxi-lv_2,3,4-tetra-hidronaftalQnilideno)hidr_a zina.p.f. 135-140°C com decomposição.
A 4-hidrazino-5-eti1-1H-piridona-2 pode ser obtida da s£ guinte forma:
Num balão reaccional,colocado sob azoto e munido de um agitador magnético e de um arrefecedor,misturara-se 12 g de 4-hidroxi-5-eti1-1H-piridona-2, 40 cm^ de éter monoetílico de etilen£ giicol e 11 cn? de hidrato de hidrazina.
Aquece-se a mistura ao refluxo, sob agitação, durante 4 dias no total .
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-20Após deixar repousar, o sólido obtido, lava-se com 10 ca-se obtendo-se 7,8 g (59%) de mono-hidratada, p.f. 130-132°C, a frio, durante a noite, filtra-se cm de etanol absoluto frio e se4-hidrazino-5-etil-lH-piridona-2 com decomposição.
A 4-hidroxi-5-eti1-1H-piridona-2 é descrita por M. Legr£ verend, C.H. Nguyen, A. Zérial e E.Bisagni, Nucleosides and Nucl_e otides 5, 125-134 (1986). . >
presente invento refere-se, igualmente, ao processo de r
preparação de composições farmacêuticas que contêm, como produto activo, pelo menos um composto de fórmula geral (I) no estado puJ ro (na forma livre ou sob a forma de sal) ou em associação com um ou com vários adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Estas composições podem ser utilizadas por via parentérica.
As composições para administração parentérica podem ser soluções estéreis, aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões, Como solvente ou veículo, pode-se utilizar o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular, o azeite, e ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo, o oleato de etilo. Estas composições podem conter, igualmente, adjuvantes, em particular, agentes molhantes, emulsionantes ou di spersantes. A esterili. zação pode-se efectuar de várias formas, por exemplo, com o auxilio de um filtro bacteriológico, incorporando na composição agentes esteri1izantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparados sob a forma de composições sólidas estéreis que serão dissolvidas, no momento do emprego, em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injectável.
Em terapêutica humana, os medicamentos de acordo com o presente invento são particularmente úteis no tratamento de cancros digestivos, de cancros pulmonares, de cancros dos testículos ou dos ovários, bem como em tratamentos de cancros da cabeça ou do pescoço .
De uma forma geral o médico determinará a posologia que julgar mais apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do sujeito a tratar.
modo de administração preferido é a via intravenosa. A
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tltulo indicativo os medicamentos de acordo com a invenção podem 2 ser administrados ao Homem à razão de 30 a 200 mg/m , por tratamen to, por via intravenosa.
exemplo seguinte, apresentado a título não limitativo, ilustra uma composição de acordo com o presente invento:
EXEMPLO: . , / r
Prepara-se uma solução contendo 6,44 g de di-hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil )amino-9-hidroxi-4-metil-5H-pi ri do/4,3_ J
-b7benzo/e7indole hidratado (1,5 H20) dissolvendo este produto em soluto fisiológico apirogénico em quantidade suficiente para obter 100 cm1.
A solução é repartida assepticamente em ampolas à razão de 2 cri? por ampola. As ampolas são seladas e contêm, cada uma,
100 mg de 1-(3-dirneti1aminopropil)amino-9-hidroxi-4-meti1-5H-pirid o/4,3-b7benz o/e7 i n d o1e.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de derivados de pi ridobenzoir» alq - N(R)2 na qualR representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono, alq representa um radical alquileno, linear ou ramificado, contein do 2 a 4 átomos de carbono,R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo conter» do 1 ou 2 átomos de carbono,R2 representa um radical hidroxilo ou metóxilo, eR^ representa um radical alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono , bem como dos seus sais de adição com ácidos, e, se adequado, dos seus hidratos e das suas formas isomêricas e de suas misturas, ca racterizado por se fazer reagir uma amina de fórmula geralH2N - alq - N(R)2 na qual alq e R são definidos como anteriormente, com um derivado clorado de fórmula:70 972FL/AM - 1160/90 EX 89005/90004 na qual R, e R, são definidos como anteriormente, e, depois,se i y j sejado, se transformar o produto metoxilado obtido, de fórmula ral :d£ ge alq - N(R)2 na qual R^ e R-j são definidos como anteriormente, num derivado 9-hidroxi-pirido/4,3-]37benzo/ê7indole, e se transformar, eventualmente o produto obtido num sal de adição com um ácido.
- 2 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de um composto com a fórmula I, preparado de acordo com a reivindicação 1, com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
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