HU206502B - Process for producing new pyridobenzoindol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new pyridobenzoindol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206502B
HU206502B HU903492A HU349290A HU206502B HU 206502 B HU206502 B HU 206502B HU 903492 A HU903492 A HU 903492A HU 349290 A HU349290 A HU 349290A HU 206502 B HU206502 B HU 206502B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
benzo
methoxy
acid addition
Prior art date
Application number
HU903492A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903492D0 (en
Inventor
Emile Bisagni
Guyen Chi-Hung N
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8907450A external-priority patent/FR2647788B1/fr
Priority claimed from FR9005059A external-priority patent/FR2661411B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HU903492D0 publication Critical patent/HU903492D0/hu
Publication of HU206502B publication Critical patent/HU206502B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új, (I) általános képletű piridobenzoindol-szánnazékok, hidrátjaik, savval képzett addíciós sóik és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására voantkozik.
A 239 476 számú európai szabadalmi leírásban (A) általános képlet\ gamma-karbolin-származékokat ismertetnek, ahol
R, és R5 jelentése többek között lehet hidrogénatom, R2 jelentése lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkil-oxi-csoport,
R3 és R4 jelentése alkilcsoport és n értéke 2,3 vagy 4, a vegyületek tumorellenes hatásúak.
Az irodalomban már ismertetik piridoindol-származékokat, mint például Ducrocq, C. és munkatársai által a J. Hét. Chem.-ben [72 (5), 963 (1975)], vagy Lee, Ch.
S. és munkatársai a Heterocycles-ben [16 (7), 1081 (1981)], azonban egyetlenegy terápiás hatást nem említettek.
Az (I) általános képletű új piridobenzoindol-származékok képletében
R jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, alk jelentése 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidroxilcsoport vagy metoxicsoport és R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, a vegyületek különösen értékes tumorellenes hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű klórozott származékot, ahol R, jelentése a fentiek szerinti, egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol alk és R jelentése a fentiek szerinti, és ezt követően kívánt esetben egy kapott (la) általános képletű metoxilezett származékot, ahol R, R,, R3 és Alk jelentése a fentiek szerinti, egy 9-hidroxi-pirido[4,3-b]benzo[e]indol-származékká alakítunk.
A (III) általános képletű amint a (Π) általános képletű klórozott származékkal amin feleslegben, előnyösen nitrogénatmoszférában, adott esetben inért szerves oldószerben, vagy oldószer nélkül reagáltatjuk, a reakcióelegy forráspontjának hőmérséklete és 250 °C közötti hőmérsékleten (autoklávban).
A demetilezést bármely ismert módszerrel elvégezhetjük, amely a molekula egyéb részeit nem támadja meg.
Az olyan (II) általános képletű klórozott származékot, ahol Rt jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (IV) általános képletű piridonszármazékot, ahol R3 jelentése a fentiek szerinti, klórozószerrel reagáltatunk.
Klórozószerként általában foszfor-triklorid-oxidot vagy foszfor halogénezett származékait használjuk, tercier bázis jelenlétében (például dietil-anilin vagy dimetil-anilin) szerves oldószerben, mint nitrilben (például acetonitrilben), 75 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten (a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén).
A reagenseket előnyösen nitrogénatmoszférában reagáltatjuk.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol R| jelentése alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő klórozott származékot, ahol Rj jelentése hidrogénatom, kálium-karbonát jelenlétében alkilezünk.
A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű hidrazon-származékból kiindulva állíthatjuk elő, ahol R3 jelentése a fentiek szerinti, Fisher-féle termikus reakcióval, Nguyen, C. H. és Bisagni, E. Tetrahedron Lettersben [42 (8) 2203 (1986)] ismertetett módszerrel analóg módon.
Az (V) általános képletű hidrazont a 4-hidrazino-5metil-(vagy etil)-lH-pirid-2-ont kondenzálunk 6-metoxi-2-tetralonnal. A reakciót általában szerves oldószerben, mint alkoholban (például etanolban) végezzük a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.
A 6-metoxi-tetralont a J. Am. Chem. Soc.-ben [82, 2573 1960)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
A 4-hidrazino-5-metil-lH-pirid-2-on Nguyen, C. H. és Bisagni, E. által a Tetrahedron Letters-ben [42 (8), 2203 (1986)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
Ay (I) általános képletű piridobenzoindol-származékokat kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított piridobenzoindol-származékokat savaddíciós sóvá alakíthatjuk egy savval reagáltatva szerves oldószerben. A só kiválik és vagy az oldat betöményítésével, vagy szűréssel vagy dekantálással elkülöníthetjük.
A gyógyászatban alkalmazható sókként megemlíthetjük az ásványi savakkal képzett sókat, mint a hidrokloridot, hidrogén-bromidot, szulfátot, nitrátot, foszfátot vagy a szerves savakkal képzett sókat, acetátot, propionátot, szukcinátot, maleátot, fumarátot, metánszulfonátot, toluolszulfonátot, izotionátot vagy ezen vegyületek helyettesített származékával képzett sókat.
A találmány szerinti eljárással a piridobenzoindolszármazékokat, hidrátjaik alakjában is előállíthatjuk, így ezek előállítása is a találmány tárgyát képezi.
A találmány szerinti eljárással előállított olyan pirídobenzoindol-származékok, ahol Alk és az elágazó láncú alkiléncsoport izomereket képezhet.
Az (I) általános képletű új származékok értékes tumorellenes hatásúak.
A vegyületek tumorellenes hatását 15 mikrogramm/lemez koncentrációban mutattuk ki különböző citotoxicitási vizsgálatokban, amely módszert Corbett,
T. H. és munkatársai ismertettek az Investigational new drugban [4, 207-220 (1986)] és egerekbe ültetett tumorban, elsősorban P388 leukémiában, a vizsgált vegyületek 5 mg és 20 mg/kg adagban voltak hatásosak intraperitoneális alkalmazás esetén.
A vegyületek toxicitását egereken vizsgáltuk és a maximálisan elviselhető adag intraperitoneális alkalmazás esetén 10 mg/kg és 20 mg/kg közötti.
Különösen értékes tumorellenes hatásúak azok az (I) általános képletű piridobenzoindol-származékok, ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
HU 206 502 Β alkjelentése 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rj jelentése hidroxilcsoport és R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, valamint sóik és adott esetben hidrátjaik.
A vegyületek közül különösen értékesek azok a piridobenzoindol-származékok, ahol R jelentése metilcsoport, alkjelentése 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidroxilcsoport és
R3 jelentése metilcsoport, valamint sóik és adott esetben hidrátjaik.
Elsősorban az alábbi két vegyület: l-[(3-dimetil-amino)-propil]-amino-9-hidroxi-4-metil5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indoI, valamint sói és hidrátjai, l-(3-dimetil-amino-2-metil-propil)-amino-9-hidroxi-4metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indol, valamint sói és hidrátjai.
A kővetkező példák a találmány szerinti eljárást mutatják be korlátozó jelleg nélkül.
1. példa
8,7 g l-[/3-(dimetil-amino)-propil/-amino]-9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benyo[e]indolt 500 ml-es keverővei ellátott lombikba viszünk argonatmoszférában 220 ml hidrogénbromiddal (sűrűség-1,47, 47%os).
Az elegyet forraljuk, ekkor homogénné válik és visszafolyató alkalmazásával 4 órán keresztül forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 800 ml vízben oldjuk, 85 ml 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, melyet cseppenként adunk hozzá és így gumi konzisztenciájú csapadék keletkezik.
Az így kapott elegyhez 800 ml etil-acetátot adunk, az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd szűqük, hogy a nem oldódó részeket elkülönítsük. A szerves fázist leöntjük, és az anyalúgot még kétszer 400/400 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűqük, és 16-20 g aktív szénnel kezeljük, hogy sz'ntelenítsük, szűrjük és szárazra betöményítjük.
A kapott szilárd maradékot 80 ml acetonnal felvesszük, 1 órán keresztül keverjük és szűrjük, majd kétszer 15/15 ml hideg acetonnal mossuk. Az acetonnal való kezelést még egyszer megismételjük és így
6,3 g sárgás-bézs-színű kristályos port kapunk, op.: 216-218 °C, ami az [/3-(dimetil-amino)-propil/-amino]-9-hidroxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indol nak felel meg.
7,5 g l-[/3-(dimetil-amino)-propil/-amino]-9-hidroxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo(e]indol 650 ml forrásban lévő butanonnal készített oldatát 6,4 g (3 egyenértéktömeg) metánszulfonsav 300 ml forrásban lévő butanonnal készített oldatához adjuk, így az elegyet 5 percen keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Gumi konzisztenciájú nem oldódó anyag keletkezik, az elegyet 18 órán keresztül keveqük és így szürke színű por keletkezik. A szilárd anyagot szűrjük, butanonnal mossuk és gyorsan exszikkátorba helyezzük, amely difoszfor-pentoxidot tartalmaz. 18 óra múlva, vákuumban (2 kPa) 11,7 g (a hozam 97%) l-[/3-(dimetil-amino)-propil/-amino]-9-hidroxi-4-metil-5H-pir ido[4,3-b]benzo[e]indol-dimetilánszulfonátot kapunk, amely 245-255 °C-on olvad.
670 mg l-[/3-(dimetil-amino)-propil/-amino]-9hidroxi-4-metil-5H-pirido(4,3-b]benzo[e]indol 150 ml fonásban lévő metanollal készített oldatát 100 ml hidrogénkloriddal telített metanolba öntjük. Az oldatot 30 ml térfogatig betöményítjük és 60 ml acetont adunk hozzá. A keletkezett csapadékot hidegen 15 perc múlva kiszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumos exszikkátorba helyezzük. így 620 mg (a hozam 72%-os) mikrokristályos l-[3-(dimetil-amino)-propil-amino]-9-hidroxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indol-dihidroklo rid 1,5 HjO-t kapunk, amely 250-260 °C-on olvad bomlás közben.
350 mg l-[/3-(dimetil-amino)-propil/-amino]-9hidroxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indol 100 ml fonásban lévő acetonnal készített oldatát 350 mg maleinsav (3 egyenértéktömeg) fonásban lévő 30 ml acetonnal készített oldatához öntjük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten főzőpohárban állni hagyjuk. A keletkezet szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk és 18 órán keresztül vákuumban hagyjuk és így mikrokristályos, bézs-színű l-[3-/3-(dimetil-amino)-propÍl/-amino]-9-hidroxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b ]benzo[e]indol-dimaleátot kapunk, amely 204-20 °Con olvad.
Az l-[/3-(dimetil-amino)-propil/-amino]-9-metoxi4-metil-5 H-pirido[4,3-b]benzo[e]indolt a következőképpen állíthatjuk elő:
7,2 g (24 mmól) l-klór-9-metoxi-4-metÍl-5H-pirido[4,3-b]-benzo[e] indolt 500 ml-es lombikba helyezünk, amelyben 120 ml (nagy feleslegben) 3-dimetilamino-propil-amin van, az elegyet visszafolyató alkalmazásával fonaljuk nitrogénatmoszférában, keverés közben 72 órán keresztül (a klórozott származék teljes eltűnéséig, amelyet lemezen ellenőrzünk).
A diamin felesleget vízfürdőn és vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot lúgossá tesszük ammóniumhidroxid-oldattal. A keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, diklór-metánnal felvesszük, 150 ml vízzel mossuk és 10 ml ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá.
A szerves oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, az így kapott szilárd maradék 8,7 g tiszta, l-(/3-(dimetilamino)-propil/-amino]-9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4, 3-b]benzo[e]indolt kapunk vékonyrétegkromatográfiás eljárással meghatározva.
Az l-klór-9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indolt a következőképpen állíthatjuk elő:
Mágneses keverővei, adagolóval és hűtővel ellátott 1 literes lombikba nitrogénatmoszférában 12,2 g (43 mmól) 9-metoxi-4-metil-2H,5H-pirido[4,3-b]benzo[e] indol-1-ont, 10,4 g (172 mmól) acetamidot és ·
HU 206 502 Β g (172 mmól) benzil-trietil-ammónium-kloridot és 110 ml acetonitrilt, valamint 28 ml (172 mmól) frissen tisztított dietil-anilint helyezünk.
Az adagoló segítségével fokozatosan 200 ml tisztított foszfor-triklorid-oxidot adunk az elegyhez, és exoterm reakciót figyelhetünk meg. Az elegyet visszafolyató alkalmazásával fonaljuk 10 órán keresztül, amikor is a homogén fázisban a csapadék kiválik. Megfelelő idő múlva szárazra betöményítjük vízfürdőn, 70 °C hőmérsékleten és vákuumban (2 kPa).
A kapott maradékhoz 300 ml jeges vizet adunk és az elegyet jó erőteljesen keverjük 2 percen keresztül és forrásig hevítjük. Sárga színű csapadék keletkezik, amelyet hidegen szűrünk, és ezt követően hideg vízzel mossuk. A csapadékot 300 ml desztillált vízzel felvesszük, és az elegyet hidegen ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük és a keletkezett csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással meghatározva a várt tennék Rf=0,5 és a kiindulási vegyület jelenlévő nyomainak Rf=0,36, szilikagél-oszlopon, diklór-metán és etanol 9:1 tf. arányú elegyét használva eluensként. A várt termék alkholban kikristályosodik és rendkívül rosszul oldódik, 12 g (a hozam 92%-os) sárga színű kristályt kapunk, amely olvadáspontja >270 °C (Rf- 0,58 szilikagél-lemezen, eluensként tiszta etil-acetátot használunk).
A 9-metoxi-4-metil-2H-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indol-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
literes háromnyakú lombikba 31 g (0,1 mól) N-4(5-metil-2 (lH)-piridonil)-N’-2-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalinilidén)-hidrazin és 1 liter difenil-éter elegyét töltjük be, majd visszafolyató alkalmazásával forraljuk 40 percen keresztül. Az elegyet nitrogénatmoszférában erőteljesen keverjük, ekkor az elegy homogénné és színtelenné válik.
A forralást ekkor abbahagyjuk és 200 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd a kiindulási anyag átalakulását ellenőrizzük. A keverést folytatva 5 g 10%-os szénre felvitt palládium 100 ml difenil-éterrel készített szuszpenzióját adjuk hozzá óvatosan a hidrogéngáz képződése miatt. Az elegyet ismét forraljuk visszafolyató alkalmazásával 40 percen keresztül. A lehűtött elegyhez 2 liter hexánt adunk, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, majd hexánnal mossuk. Ezt 1 liter forrásban lévő ecetsavval felvesszük, szűrjük, hogy a szénre felvitt palládiumot eltávolítsuk, és utoljára 50100 ml forrásban lévő ecetsavval mossuk. A szűrletet 500 ml-ig betöményítjük, a keletkezett szilárd anyagot lehűtés után kiszűrjük, forrásban lévő acetonnal mossuk és szárítjuk. így 22 g (a hozam 75%-os) halványsárga mikrokristályos anyagot kapunk, amely 260 °C-on olvad és megfelel a várt 9-metoxi-4-metil2H,5H-pirido[4,3-b]benzo[e]-indol-l-onnak, amely kismértékben hidratált (Rf-0,36 szilikagél lemezen, diklór-metán és etanol 9:1 tf. arányú elegyét használva eluensként).
Az N-4-(5-metil-2(lH)-piridonil)-N’-2-(6-metoxil,2,3,4-tetrahidronaftalinilidén)-hidrazint a következőképpen állíthatjuk elő:
13,9 g (0,1 mól) 4-hidrazino-5-metil-lH-pirid-2-on 600 ml vízmentes etanollal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk. A forralás hatására a homogénné vált oldathoz 11,3 g (0,12 mól) 6-metoxi2-tetralont adunk, az oldat gyorsan heterogénné válik és visszafolyató alkalmazásával fonaljuk 4 óra és 30 percen keresztül. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, 400 ml forrásban lévő etanollal felvesszük, amelyben a hidrazon nagyon kevéssé oldódik, hidegen szűrjük, és így 15,7 g (a hozam 98%-os) színtelen mikrokristályokat kapunk, amely 240-250 °C hőmérsékleten olvad bomlás közben.
2. példa g (R,S)-l-[(3-/dimetil-amino/-2-metil-propil)-amino]-9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indoldimaleátot vízben oldunk és ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Háromszor extraháljuk 100-100 ml diklór-metánnal és szárítjuk, majd betöményítjük szárazra. így a szabad bázist kapjuk, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A (R,S)-l-[(3-/dimetil-amino/-2-metiI-propil)-amino]-9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indolt 120 ml hidrogén-bromiddal felvesszük (sűrűség - 1,47, 47%-os) és az 1. példában ismertetett módszer szerint dolgozunk.
órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd lehűtjük és csapadék keletkezik. A reakcióelegyet vákuumban szárazra betöményítjük, a kapott maradékhoz 200 ml vizet adunk és a kapott oldatot szűrjük, hogy a nem oldódó részeket eltávolítsuk. A szűrletet 20 ml trietil-amin és 30 ml tömény ammónium-hidroxid-oldathoz adjuk, majd 200 ml diklór-metánt adunk hozzá. 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten az elegyet, majd négyszer 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk és szárazra betöményítjük.
A szilárd maradékot alumínium(HI)-oxidon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként először 500 ml diklór-metánt, majd 1 liter diklór-metán és etanol 97:3 tf. arányú elegyét, 1 liter diklór-metán és etanol 80:20 tf. arányú elegyét használjuk, az eluens utolsó literének megfelelő frakciót szedjük és szárazra betöményítjük. így 2,1 g nyers (R,S)-l-[(3-dimetiI-amino-2-metil-propil)-amino]-9-hidroxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]-benzo [e] indolt kapunk.
A kapott terméket 200 ml acetonban oldjuk és forrásig hevítjük, majd 2,1 g (3 egyenértéktömeg) maleinsav 50 ml fonásban lévő acetonnal készített oldatát adjuk. Az elegyet a térfogatának feléig betöményítjük, és hagyjuk lehűlni. így 2,25 g (R,S)-l-(3-dimetil-amino-2-metil-propil)-amino-9-hidroxi-4-metil-5H-pirido [4,3-b]benzo-[e]indol-dimaleátot kapunk, amely 215220 ’C-on olvad.
Az (R,S)-l-(3-dimetil-amino-2-metil-propil)-amino9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indol-dim aleátot a következőképpen állíthatjuk elő:
2,1 g l-klór-9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]-indolt 180 °C-on hevítünk 16 órán keresztül 3(dimetil-amino)-2-metil-propil-aminnal.
i r-¾
HU
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, diklór-metánnal felvesszük, és alumínlum(III)-oxidon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, elüensként 1,5 liter diklór-metánt használunk. Szárazra betöményítjük, a kapott maradékot 60 ml acetonban oldjuk és 2,5 g (3 egyenértéktömeg) maleinsav 50 ml acetonnal készített oldatával 2 percen keresztül forraljuk. Lehűtés után csapadék keletkezik, amely 3,2 g (R,S)-l-[(3-dimetil-amino-2metil-propil)-amino]-9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3 -b]benzo[e]indol-dimaleát, amely 180 ’C-on olvad.
3. példa
A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban l-[/(3-dimetil-amino)-propil/-amino]-9-metoxi-4tó-di metil-pirido[4,3-bj-benzo[e]indol-trimetilszulfonát. 2 H2O-ból indulunk ki és így 95%-os hozammal l-[/3(dimetil-amino)-propil]/-amino]-9-hidroxi-4,5-dimetil -pirido(4,3-b]benzo[e]indol-dimetilszulfonát 1,5 H2Ot kapunk, amely 135-150 °C-on olvad.
Az l-[/3-(dimetil-amino)-propil/-amino]-9-metoxi4,5-dimetil-pirido[4,3-b]benzo[e]indol-trimetilszuIfonát 2 H2O-t a 2. példában ismertetett eljárás szerint állíhtatjukelő, azonban l-klór-9-metoxi-4,5-dimetil-pirido[4,3b]benzo[e]indolból indulunk ki. A terméket 86%-os hozammal állítjuk eló, és olvadáspontja 115—125 ’C.
Az l-klór-9-metoxi-4^-dimetil-pirido[4,3-b]benzo[e]indolt a kővetkezőképpen állíthatjuk elő:
mmól l-klór-9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3b]benzo[e]-indolt 100 ml dimetil-formamidban oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten, 15 órán keresztül, 1,15 ml (18 mmól) metil-jodiddal kezelünk
16,6 g (120 mmól) kálium-karbonát jelenlétében. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban szárazra betöményítjük.
A kapott maradékot vízben oldjuk, diklór-metánnal extraháljuk. A kapott oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra betöményítjük. A szilárd maradékot etanolban átkristályosítjuk és így fehér tűkristályok 86%-os hozammal l-klór-9-metoxi-4,5-dimetil-pirido[4,3-b]benzo[e]indolt kapunk, amely 185-187 ’C-on olvad.
4. példa
Keverővei ellátott 250 ml-es lombikba argonatmoszférában l-[/2-(dimetil-amino)-etil/-amino]-9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]-benzo[e]indolt helyezünk 80 ml hidrogén-bromiddal (sűrűség -1,47,47%-os).
Az elegy forralás hatására homogénné válik, visszafolyató alkalmazásával forraljuk 5 órán keresztül, majd vákuumban szárazra betöményítjük. A kapott szilárd maradékot 400 ml vízben oldjuk, majd 18 ml 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, ez utóbbit cseppenként adjuk hozzá, és így gumi konzisztenciájú csapadék keletkezik.
A kapott oldathoz 200 ml etil-acetátot adunk, és az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A szerves fázist leöntjük és az anyalúgot kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 4 g aktív szénnel kezel206 502 B 2 jük, hogy színtelenné váljék, majd ismét szűrjük és szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml acetonnal és 50 ml vízmentes etanollal felvesszük, a homogén elegyét melegen 3 egyenértéktömeg maleinsav
30 ml vízmentes etanollal készített oldatába szűrjük, az oldószer bepárlása után a maradékot acetonnal felvesszük, és így l-[/2-(dimetil-amino)-etil/-amino]-9hidroxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indol-dimal eátot kapunk, amelynek olvadáspontja 210 ’C. A há10 rom művelet hozam: a szubsztitúció, a demetilezés és a sóképzés 75%-ra emelkedik.
Az 1 -[(2-dimetil-amino)-etil]-amino-9-metoxi-4metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indolt a következőképpen állíthatjuk elő:
2 g 2-klór-9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indolt 50 ml-es lombikba viszünk, amely 20 ml (nagy feleslegben) 2-dimetil-amino-etil-amint tartalmaz és visszafolyató alkalmazásával forraljuk (120 ’C) nitrogénatmoszféraban és keverés közben 16 órán ke20 resztül (a klórozott származék teljes eltűnéséig, amelyet szilikagél-lemezen ellenőrzünk).
A diamin felesleget vízfürdőn vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük, majd ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük. A keletkezett szi25 lárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és diklór-metánnal felvesszük, majd 150 ml vízzel és 10 ml ammónium-hidroxid-oldattal mossuk.
A szerves oldatot szárítjuk, szűrjük és szárazra betöményítjük, így szilárd maradékként l-[/2-(dimetil-ami30 no)-etil/-amino]-9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]be nzo[e]indol-maleátot kapunk, amely 184 ’C-on olvad.
5. példa
250 ml-es keverővei ellátott lombikba argonatmosz35 férában 1,9 g l-[(3-amino-propil)-amino]-9-metoxi-4metil-5H-pirido-[4,3-b]benzo[e]indolt helyezünk 70 ml hidrogén-bromiddal (sűrűség -1,47; 47%-os).
Az elegy forralás hatására homogénné válik és 5 óra és 30 percen keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, vákuumban szárazra betöményítjük. A kapott szilárd maradékot 200 ml vízben oldjuk és 20 ml 28%os ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, amelyet cseppenként adunk hozzá, és így gumi konzisztenciájú csapadékot kapunk.
A kapott elegyhez 200 ml etil-acetátot és 50 ml etanolt adunk, az elegyet 1 órán keresztül keverjük és szűrjük, hogy a nem oldódó részeket eltávolítsuk. A szerves fázist leöntjük és az anyalúgot kétszer 100100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátri50 um-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 4 g aktív szénnel kezeljük, hogy színtelenné váljék, majd szűrjük és szárazra betöményítjük.
A kapott szilárd maradékot 30 ml acetonnal felvesszük, 15 percig keverjük, majd szűrjük, és kétszer 10-10 ml hideg acetonnal mossuk és így 1,5 g (a hozam 80%-os) szilárd anyagot kapunk, amely l-[3-amino-propil-amino]-9-hidroxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b] benzo[e]indol. 1,3 H2O-nak felel meg és amelynek ' dimaleátja etanol és aceton elegyében átkristályosítva 132-136 ’C-on olvad.
HU 206 502 Β
Az 1 -[(3-amino-propil)-amino]-9-metoxi-4-metíl5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indolt a következőképpen állíthatjuk elő:
g klórozott származékot viszünk 250 ml-es lombikba és nagy feleslegben lévő 3-amino-propil-amint, 5 160’C-on hevítjük nitrogénatmoszférában, keverés közben 18 órán keresztül (a klórozott származék teljes eltűnéséig, amelyet szilikagél-lemezen ellenőrzünk).
A diamin felesleget vízfürdőn és vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük, majd ammóni- 10 um-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük. A keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és exszikkátorban szárítjuk, így 2,8 g szilárd terméket kapunk, amely a várt vegyületnek megfelel. A vegyület dimaleátsóját vízmentes etanolban állítjuk elő maleinsav felesleg jelenlétében, acetonnal mossuk és így l-[(3-amino-propil)-amino]-9-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[ ejindol 1 H2O sóját kapjuk meg, amely 170 ’C-on olvad.
ő. példa
250 ml-es keverővei ellátott lombikba argonatmoszférában l-[(3-(dimetil-amino)-propiI/-amino]-4-etil-9metoxi-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indolt (szabad bázis) helyezünk és 66 ml hidrogén-bromidot (sűrűség -1,47; 47%-os).
Az elegy forrás hatására homogénné válik és visszafolyató alkalmazásával 5 órán keresztül forraljuk, majd vákuumban szárazra betöményítjük. A szilárd maradékot 200 ml vízben oldjuk és 15 ml 28%-os ammóniumhidroxid-oldattal lúgossá tesszük, amelyet cseppenként adunk hozzá, hogy gumi konzisztenciájú csapadék keletkezzék.
Az elegyhez 200 ml etil-acetátot adunk és az elegyet 1 órán keresztül keverjük. A szerves fázist leöntjük és az anyaiűgot még kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 5 g aktív szénnel kezeljük, hogy színtelenné váljék, majd szűrjük és szárazra betöményítjük.
A szilárd maradékot 40 ml acetonnal felvesszük és 2,5 g maleinsav 40 ml forrásban lévő acetonnal készített oldatával kezeljük. Az l-[/3-(dimetil-amino)-propil/-amino]-4-etil-9-hidroxi-5H-pirido[4,3-b]benzo[e] indol-dimaleát oldatát szűrjük és szárítjuk, így krémszínű mikrokristályokat kapunk, amely 154 ’C-on olvad. A kapott termék tömege 2,34 g, a három művelet, vagyis a szubsztitúció, a demetilezés és a sóképzés hozama 72%.
Az l-[/3-(dimetil-amino)-propi/-amino]-4-etil-9metoxi-5H-pirirdo[4,3-b]benzo[e]indolt a következőképpen állíthatjuk elő:
Az l-klór-4-etil-9-metoxi-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indol 2 g-ját 250 ml-es lombikba visszük, amely 10 ml 3-dimetil-amino-propil-amint (nagy feleslegben) artalmaz, és visszafolyató alkalmazásával forraljuk itrogénatmoszférában, keverés közben 72 órán keisztül (a klórozott származék teljes eltűnéséig, ameet szilikagél-lemezen ellenőrzünk).
A diamin feleslegét bepároljuk vízfürdőn, váumban és a maradékot vízzel felvesszük, ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és diklór-metánnal felvesszük, majd 150 ml vízzel és 10 ml ammónium-hidroxid-oldattal mossuk.
A szerves oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így szilárd maradékot kapunk, amely a várt l-[/3-(dimetil-amino)-propil/-amino]-4-etil-9-metoxi-5H-pirid o[4,3-b]benzo(e]indolnak felel meg,
A megfelelő dimaleátot az ismert feltételek között állíthatjuk elő és 154 ’C-on olvad.
Az l-kIór-4-etil-9-metoxi-5H-pirido[4,3-b]benzo[ej indolt a következőképpen állíthatjuk elő:
500 ml-es mágneses keverővei, adagolóval és hűtővel ellátott lombikba nitrogénatmoszférában forrásban lévő és vízmentes etanollal 6 g 9-metoxi-4-etil-2H3Hpirido[4,3-b]benzo[e3-indol-l-ont, 19,2 g benzil-trietilammónium-kloridot 5,1 g acetamidot, valamint 60 ml acetonitrilt és 13,2 g frissen tisztított dietil-anilint viszünk.
Az adagoló segítségével fokozatosan 96 ml foszfortrilklorid-oxidot viszünk és exoterm reakciót figyelhetünk meg. Az'elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 6 óra és 30 percen keresztül, amíg a homogén fázisban csapadék nem keletkezik. Szárazra bepárol25 juk, vízfürdőn 70 ’C-on, (2 kPa).
A kapott maradékhoz 600 ml jeges vizet adunk és az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd fonásig hevítjük. Lehűtjük, és így sárga színű csapadékot kapunk, amelyet hidegen szűrünk és hideg vízzel mosunk. A csapadékot 500 ml desztillált vízzel felvesszük, és az elegyet hidegen, ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük. Az elegyet 1 óra és 30 percen keresztül keverjük és a keletkezett csapadékot szűrjük, majd vízzel mossuk. Alkoholban átkristályosítjuk, így 4,6 g sárga színű kristályt kapunk, amely l-klór-4-etil-9-metoxi5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indol, és 260 ’C-on olvad (a hozam 62%-os).
A 9-metoxi-4-etil-2H3H-pirido[4,3-b]benzo[e]indol-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
Háromnyakú 1 literes lombikba 14,5 g N-4-(5-etii2(H)-piridonil)-N-2-(metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin ilidén)-hidrazin és 350 ml difenil-éter elegyét visszük, majd visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen keresztül nitrogénatmoszférában és erőteljes keverés közben. Az elegy homogénné válik és elszíntelenedik. A hevítést megszakítjuk és hagyjuk 200 ’C-ra lehűlni, majd ellenőrizzük, hogy a kiindulási anyag teljes mértékben átalakult - szilikagél-lemezen, eluensként diklór-metán és etanol 8:2 tf. arányú elegyét használjuk.
A hidrazon Rf «0,5, a köztitermék Rf-0,8. A keverést folytatjuk, óvatosan a hidrogénképződés miatt 2 g 10%-os szénre felvitt palládium 20 ml difenil-éterrel készített szuszpenzióját adjuk hozzá. Az elegyet ismét forraljuk visszafolyató alkalmazásával 30 percen ke55 resztül, míg a köztitermék el nem tűnik (Rf- 0,35, szilikagél-lemezen, eluensként tiszta etil-acetátot használunk, a várt termék Rf~038). 400 ml hexánt adunk a lehűtött elegyhez és a keletkezett csapadékot kiszűrjük, majd hexánnal mossuk. Ezt követően 350 ml forrásban lévő ecetsavval felvesszük, szűrjük, hogy a szénre fel1
HU 206 502 Β vitt palládiumot elkülönítsük. Ez utóbbit kétszer 3030 ml forrásban lévő ecetsavval mossuk. A szűrletet 150 ml térfogatig betöményítjük és a keletkezett szilárd anyagot lehűtés után kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk, így 13,7 g halványsárga mikrokristályos anyagot kapunk (a hozam kvantitatív), az olvadáspontja 260 °C, és hidratált 9-metoxi-4-etil-2H,5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indol-l-onnak felel meg.
Az N-4-(5-etil-2(lH)-piridonil)-N’-2-(metoxi1.2.3.4- tetrahidronaftalinilidén)-hidrazint a következőképpen állíthatjuk elő:
g 4-dhidrazino-5-etil-lH-pirid-2-on 250 ml vízmentes etanollal készített elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk. A forrás hatására homogénné vált oldathoz 9,3 g 6-metoxi-2-tetralont adunk és az elegy gyorsan heterogénné válik; visszafolyató alkalmazásával 4 óra 30 percen keresztül forraljuk (a hidrazin eltűnéséig, amelyet vékonyrétegkromatográfiás eljárással határozunk meg, szilikagél-lemezen, eluensként diklórmetán és etanol 7:3 tf. arányú elegyét használjuk, Rf-0,75). A keletkezett csapadékot kiszűrjük, 100 ml etanollal felvesszük, amelyben a hidrazon kevéssé oldódik, majd hidegen szűrjük és így 12,1 g (a hozam 85%-os) N-4-(5-etil-2( 1 H-piridonil)-N’-2-(metoxi1.2.3.4- tetrahidro-naftalinilidén)-hidrazint kapunk színtelen mikrokristályként, amely 135 és 140 °C között olvad bomlás közben.
A 4-hidrazino-5-etil-lH-pirid-2-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
Mágneses keverővei és hűtővel ellátott lombikba nitrogénatmoszférában 12 g 4-hidroxi-5-etil-lH-pirid2-on, 40 ml etilénglikol-monoetiléter és 11 ml hidrazin elegyét visszük.
Az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben összesen 4 napon keresztül.
Egy éjszakán át hagyjuk lehűlni, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, 10 ml hideg, vízmentes etanollal mossuk és szárítjuk, így 7,8 g 4-hidrazino-5-etil-lH-pirid-2-οη 1 H2O-t kapunk, a hozam 59%-os, a tennék 130-132 °C-on olvad bomlás közben.
A 4-hidroxi-5-etil-lH-pirid-2-ont Legraverend, M. Nguyen, C. H., Zérial, A. és Bisagni, E. írta le és Nucléosides and Nucléotidesban [5, 125-134 (1986)] ismertette.
A találmány tárgyát képezi azon gyógy szerkészítmények előállítási eljárása is, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet - szabad alakban vagy sója alakjában, egyedül vagy egy vagy több, gyógyászatban alkalmazható segédanyaggal együtt - tartalmaz. A készítményeket parenterálisan lehet alkalmazni.
A parenterális készítmények steril vizes vagy nem vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók oldószerként vagy vivőanyagként propilénglikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat vagy ennek szerves befecskendezhető észtereit, például etil-oleátot alkalmazhatunk. A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, elsősorban nedvesítőszereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket. A sterilezést többféleképpen lehet elvégezni, bakteriológiai szűrő segítségével, a sterilezőszert bevive a készítménybe, besugárzással vagy hőhatással. Előállíthatunk szilárd steril készítményeket is, amelyet közvetlen az alkalmazás előtt oldunk fel steril vízben vagy valamely más, befecskendezhető steril közegben.
Humán terápiában a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket elsősorban az emésztőtraktus, a tüdő, a tesztisz, az ovárium rákos megbetegedéseiben, valamint a fej és a nyak rákos megbetegdéseinek kezelésére alkalmazhatjuk.
A napi adagot az orvos határozza meg a beteg korától, tömegétől és egyéb tényezőktől függően.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket előnyösen intravénásán adagoljuk, a találmány szerinti eljárással előállított készítmények egyszeri adagja 30-200 mg/kg intravénásán.
A következő példa a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény előállítását mutatja be korlátozó jelleg nélkül.
Példa
6,44 g l-[/3-(dimetil-amino)-propiI/-amino]-9-hidroxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]indol-dihidroklorid 1,5 H2O-t oldunk olyan mennyiségű fiziológiás, pirogénmentes oldószerben, amely elegendő ahhoz, hogy 100 ml oldatot kapjunk.
A kapott oldatot aszeptikusán ampullákba töltjük 2 ml-enként. Az ampullákat légmentesen lezárjuk és így mindegyike 100 mg l-[/3-(dimetil-amino)-propil/amino]-9-hidroxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]benzo[e]in dőlt tartalmaz.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű piridobenzoindolszármazékok, savaddíciós sóik és adott esetben hidrátjaik előállítására - a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, alk jelentése egyenes vágy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkiléncsoport,
    Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidroxilcsoport vagy metoxicsoport, és R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (ΙΠ) általános képletű amint - ahol alk és R jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk egy (II) általános képletű klórozott származékkal - ahol R] és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - és ezt követően kívánt esetben egy így kapott (la) általános képletű metoxilezett vegyületet - ahol R, Rj és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - 9-hidroxi-pirido[4,3b]benzo[e]indol-származékká alakítunk és kívánt esetben egy kapott terméket savval addíciós sójává és/vagy hidrátjává alakítunk. (Elsőbbsége: 1990.06.05.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű piridobenzoindolszármazékok, savaddíciós sóik és adott esetben hidrátjaik előállítására - a képletben
    R jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport,
    HU 206 502 Β alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomos alkilcsoport,
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidroxil- vagy metoxicsoport, és R3 jelentése metilcsoportazzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű amint
    - ahol alk és R jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk egy (II) általános képletű klórozott származékkal - ahol Rj és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - és ezt követően kívánt esetben egy így kapott (la) általános képletű metoxilezett vegyűletet - ahol R, Rj és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - 9-hidroxi-pirido[4,3b]benzo[e]indol-származékká alakítunk és kívánt esetben egy kapott terméket savval addíciós sójává és/vagy hidrátjává alakítunk. (Elsőbbsége: 1989.06.06.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű piridobenzoindolszármazékok, savaddíciós sóik és adott esetben hidrátjaik előállítására - a képletben
    R jelentése hidrogénatom, alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomos alkilcsoport,
    Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidroxil- vagy metoxicsoport, és R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy R jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, alk, Rj és R2 a fenti jelentésű és R3 jelentése etilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű amint
    - ahol alk és R jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk egy (Π) általános képletű klórozott származékkal - ahol Rj és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - és ezt követően kívánt esetben egy így kapott (la) általános képletű metoxilezett vegyűletet - ahol R, R, és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - 9-hidroxi-pirido[4,3b]benzo[e]indol-származékká alakítunk és kívánt esetben egy kapott terméket savval addíciós sójává és/vagy hidrátjává alakítunk. (Elsőbbsége: 1990.04,25.)
  4. 4. Eljárás tumorellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletet, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy hidrátját - a képletben R, alk, Rj, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásosan segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkésítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 06.05.)
  5. 5. Eljárás tumorellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy hidrátját - a képletben R, alk, R,, R2 és R3 jelentése a 2. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 06.06.)
  6. 6. Eljárás tumorellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy hidrátját - a képletben R, alk, Rj, R2 és R3 jelentése a 3. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 04.25.)
HU903492A 1989-06-06 1990-06-05 Process for producing new pyridobenzoindol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU206502B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8907450A FR2647788B1 (fr) 1989-06-06 1989-06-06 Nouveaux derives de pyridobenzoindole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR9005059A FR2661411B1 (fr) 1990-04-25 1990-04-25 Nouveaux derives de pyridobenzoindole, leur preparation et les compositions qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU903492D0 HU903492D0 (en) 1990-10-28
HU206502B true HU206502B (en) 1992-11-30

Family

ID=26227373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903492A HU206502B (en) 1989-06-06 1990-06-05 Process for producing new pyridobenzoindol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5091388A (hu)
EP (1) EP0402232A1 (hu)
JP (1) JP2909151B2 (hu)
KR (1) KR910000722A (hu)
AU (1) AU623266B2 (hu)
CA (1) CA2018280A1 (hu)
CZ (1) CZ280490A3 (hu)
FI (1) FI902797A0 (hu)
HU (1) HU206502B (hu)
IE (1) IE67509B1 (hu)
IL (1) IL94600A0 (hu)
MX (1) MX9203383A (hu)
NO (1) NO173277B (hu)
NZ (1) NZ233934A (hu)
PT (1) PT94285B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
FR2859474B1 (fr) * 2003-09-04 2006-01-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
EP2280011A1 (en) 2009-07-28 2011-02-02 Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives Condensed pyridine derivatives useful as potent inhibitors of the protein kinase CK2
WO2011131636A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Institut Curie Combined treatment of cancer with benzo[e]pyridoindoles and dna-damaging agents
WO2012163933A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Institut Curie Amino-substituted-alkyloxy-benzo[e]pyrido[4,3-b]indole derivatives as new potent kinase inhibitors
JP2014515384A (ja) * 2011-05-31 2014-06-30 アンスティテュ・キュリ 新規で有望なキナーゼ阻害剤としてのアミノ−置換−アルキルオキシ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226508A1 (fr) * 1985-12-02 1987-06-24 Sanofi Dérivés de l'indolo(3,2-c)quinoléine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale
FR2595701B1 (fr) * 1986-03-17 1988-07-01 Sanofi Sa Derives du pyrido-indole, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
NO173277B (no) 1993-08-16
JP2909151B2 (ja) 1999-06-23
FI902797A0 (fi) 1990-06-05
AU5628390A (en) 1990-12-13
IE67509B1 (en) 1996-04-03
PT94285A (pt) 1991-02-08
KR910000722A (ko) 1991-01-30
NO902473L (no) 1990-12-07
JPH0363273A (ja) 1991-03-19
CA2018280A1 (fr) 1990-12-06
AU623266B2 (en) 1992-05-07
HU903492D0 (en) 1990-10-28
MX9203383A (es) 1992-07-01
NO902473D0 (no) 1990-06-05
IL94600A0 (en) 1991-04-15
NZ233934A (en) 1992-07-28
US5091388A (en) 1992-02-25
CZ280490A3 (en) 1993-04-14
PT94285B (pt) 1997-04-30
IE901999L (en) 1990-12-06
EP0402232A1 (fr) 1990-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0345808B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
EP0690843B1 (en) Formyl- or cyano- substituted indole derivatives having dopaminergic activity
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
JPH0739387B2 (ja) 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法
TW200300344A (en) Triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one derivatives, compositions containing them, method of preparation and use
FI95464C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso/c,d/indolihippuraatin valmistam iseksi
JP2003519223A (ja) フェニルピペラジニル誘導体
JPH06507620A (ja) イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
JP2674199B2 (ja) 二環式アミン化合物およびその製造法
HU206502B (en) Process for producing new pyridobenzoindol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2529082B2 (ja) 新規なエリプチシン化合物、それら化合物の製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物
AU604726B2 (en) Antiarrhythmic agent
EP0347749B1 (en) Pyrazoloacridone derivatives with anti-tumoral activity
EP0785191B1 (en) Fused indan derivatives and salts thereof
HUT64344A (en) Methods for producing pyrido-benzo-indole derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
JPH0240381A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
HU197843B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide-n-oxide derivatives
JPS6230779A (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
US4410536A (en) 7,8,9,10-Tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b]indole compounds and their anti-depressant use
US5106844A (en) Imidazo[2,2-b][3]benzazepine and pyrimido[2,1-b][3]benzazepine antiarrhythmic agents
US5098901A (en) Imidazo [1,2-b][2]benzazepine and pyrimido [1,2-b][2]benzazepine antiarrhythmic agents
CA1050021A (en) 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines
JPH07188218A (ja) 大脳機能活性剤ｂｍｙ−２１５０２ヘミ水和物
JP2840796B2 (ja) 新規な縮合インダン誘導体及びその薬学的に許容される塩
EP0574433B1 (en) 6,9-BIS(AMINO SUBSTITUTED)BENZO g]PHTHALAZINE-5,10-DIONES AS ANTITUMOR AGENTS

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee