JPH0363273A - ピリドベンゾインドール、その製造方法及びそれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピリドベンゾインドール誘導体、その製法及
びそれを含有する組成物に関する。

本発明による式 ［式中、Ｒは、水素或いは炭素数１又は２のアルキルを
示し、 ａｌｋは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基
を示し、 ！。

［式中、Ｒは水素又はアルキル（１又は２Ｃ）であり、
ａｌｋは直鎖又は分岐鎖アルキレン（２〜４Ｃ）であり
、Ｒ１は水素又はアルキル（Ｉ又は２Ｃ）であり、Ｒ２
はヒドロキシル又はメトキシであり、そしてＲ３はメチ
ル又はエチルである］ のピリドベンゾインドール及びその酸付加塩は抗ｍｓ剤
として有用である。

ヨーロッパ特許願第２３９．４７６号には、式ロック（
Ｄ　ｕｃｒｏｑ）ら、Ｊ、ヘト、ケム（Ｈａｔ。

Ｃｈｅｍ、　）　、１２　（５）　、　９６３　（１９
７５）又はｃｈ、ｓ、　リー（Ｌ　ｅｅ）ら、ヘテロサ
イクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　、上皇（７）
、１０８１（１９８１）の文献に記述されているが、そ
の治療学的活性は言及されていない。

本発明は、特に有利な抗腫瘍性を示す式１式中、Ｒ，及
びＲ，は中でも水素原子であり、Ｒ２は水素原子或いは
ヒドロキシル又はアルコキシ基を示し、Ｒ３及びＲ４は
特にアルキル基であり、そしてｎは２〜４である］ の抗腫瘍活性を示すγ−カーポリン誘導体が記述されて
いる。

更に他のピリドインドール誘導体が、ｃ、ダクＲ。

［式中、Ｒは、水素或いは炭素数１又は２のアルキルを
示し、 ａｌｋは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基
を示し、 Ｒ□は水素或いは炭素数１又は２のアルキルを示し、 Ｒ２は、ヒドロキシル又はメトキシを示し、そして Ｒ３は、炭素数１又は２のアルキルを示す］の新規なピ
リドベンゾインドール化合物及びその酸付加塩及び適当
ならばその水和物及びその異性体形並びにこれらの混合
物を提供する。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、式ｔ ［式中、Ｒ１は上述の通りである］ のクロロ誘導体から、式 ％式％（） ［式中、ａｌｋ及びＲは上述の通りである］のアミンを
作用させ、次いで適当ならば得られた式 ［式中、Ｒ，Ｒ，ＳＲ３及びａｌｋは上述の通りである
］ のメトキシ化生成物を９−ヒドロキシピリド［４゜３−
ｂ１ベンゾ［ｅｌインドール化合物に転化することによ
って得られる。

式（Ｉ［Ｉ）のアミンと式（ＩＩ）のクロロ誘導体との
反応は、随時不活性な有機溶媒中において又は溶媒を用
いずに、過剰のアミンの存在且つ好ましくは窒素下に、
反応混合物の還流温度ないし２５０℃（即ちオートクレ
ーブ中）の温度で行なわれる。

脱メチル化は、分子の残りの部分に影響しないいずれか
公知の方法で行なうことができる。

Ｒ，が窒素原子である式（ｎ）のクロロ誘導体は、対応
する式 ［式中、Ｒ１は上述の通りである］ のピリドンから、塩素化剤を作用させることによって製
造しうる。

この操作は、一般に有機溶媒例えばニトリル（例えばア
セトニトリル）中、３級アミン（例えばジエチルアニリ
ン又はジメチルアニリン）の存在下に、オキシ塩化燐又
はハロゲン化燐誘導体から選択される塩素化剤を７５〜
９０℃（反応混合物の還流温度）の温度で用いることに
よって行なわれる。この反応は、好ましくは窒素下に行
なわれる。

ＲＩがアルキル基である一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｒ
１が水素原子の生成物を、例えば炭酸カリウムの存在下
に適当なハロゲン誘導体を作用させてアルキル化するこ
とにより製造することができる。

３ ［式中、Ｒ８は上述の通りである］ のヒドラジンから、Ｃ，Ｈ，＝ユエン（Ｎ　ｇｕｙｅｎ
）及びＥ、ビサニ（Ｂ　ｉｓａｇｎｉ）　、Ｔ　ｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ土２．（８）、２２０３　（１９８６）
に記述されている方法と同様にして、熱的フィッシャー
反応を用いることにより製造することができる。

式（Ｖ）のヒドラゾンは、４−ヒドラジノ−５−メチル
（またはエチル）−１Ｈ−２−ピリドンを６−メトキシ
−２−テトラロンと縮合させることによって製造される
。この反応は、一般に有機溶媒例えばアルコール（例え
ばエタノール）中、反応混合物の還流温度で行なわれる
。

６−メドキシテトラロンは、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｎ＋
。

Ｓｏｓ、８２．２５７３　（１９６０）に記述されてい
る方法で製造しうる。

４−ヒドラジノ−５−メチル−ＩＨ−２−ピリドンは、
Ｃ，Ｈ，ニュエン及びＥ、ビサニ、テトラヘドロン、±
１（８）、２２０３　（１９８６）に記述されている方
法に従って製造することができる。

式（Ｉ）のピリドベンゾインドール誘導体は、結晶化ま
たはクロマトグラフィーで精製できる。

本発明のピリドベンゾインドール誘導体は、有機溶媒中
において酸を作用させることにより酸付加塩に転化でき
る。塩は、随時溶液の濃縮後に沈殿する。これは、テ過
又は傾斜によって単離しうる。

製薬学的に許容しうる塩としては、無機酸の付加塩例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、或いは有機
酸の付加塩例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｌ
）−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、又はこれ
らの化合物の置換誘導体塩を挙げることができる。

本発明によるピリドベンゾインドール及びその塩は、水
和物の形で存在しうる。これらの水利形も本発明の範囲
に含まれる。

更に記号ａｌｋが枝分かれアルキレン基である場合、ピ
リドベンゾインドール誘導体は、異性体形をもつ。これ
らの異性体形も本発明の範囲に含まれる。

式（１）の化合物は、抗腫瘍剤として特に有用である。

この抗腫瘍性は、Ｔ、Ｈ，コーベット（ＣｏｒｂｅＬｔ
）ら、Ｉ　ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　　Ｎ　ｅｗ
　　Ｄ　ｒｕｇ１４．２０７〜２２０　（１９８６）ｊ
こ記述されている方法に従い、示差細胞毒試験において
、特に１５μｇ／ディズクに近い濃度で観察された。

マウスに移植した腫瘍、特に白血病Ｐ２Ｓ５の場合、本
発明の薬剤は腹腔内投与により５〜２０ｍｇ／ｋｇの投
与群で活性のあることがわかった。

上述の示差細胞毒試験において、下記の実施例１〜６に
記述する生成物は、１５μｇ／ディスクの濃度で用いた
時、白血病Ｌ１２１０及び頑強な腫瘍ＰＯ，及びＣ３１
に対して次の活性を示した。

試験した頑強な腫瘍は生物学者にとって十分公知である
、腫瘍ＰＯｓは膵臓の腺ガンであり、腫瘍Ｃ３，は結腸
の腺ガンである。結果はそれぞれの場合阻止単位で示し
である。阻止単位は、ガン細胞の生長を阻止した面積の
尺度に相当する。これはｌ阻止単位−３０μとして表示
される。

本化合物の、最大許容投与量として表示されるマウスに
おける毒性は、腹腔内投与の場合、ｌＯ〜２０ｍｇ／ｋ
ｇであった。

抗腫瘍活性のために特に興味のあるピリドベンゾインド
ール化合物は、式（Ｉ）において、Ｒが水素又はメチル
であり、 ａｌｋは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基
であり、 Ｒ３がは水素又はメチルであり、 Ｒ８がヒドロキシルであり、そして Ｒ１がメチル又はエチルである、 のもの及びその塩及び適当ならばその水和物である。

Ｒがメチルであり、 ａｌｋは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基
であり、 Ｒ＋かは水素又はメチルであり、 Ｒ８がヒドロキシルであり、そして Ｒ１がメチルである、 ピリドベンゾインドール化合物及びその塩及び適当なら
ばその水和物であり、特に ［（３−ジメチルアミノ）プロピル］　−１−アミノ−
９−ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−
ｂｌベンゾ［６］インドール及びその塩並びに水利形、
そして １−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル）アミ
ノ−９−ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール及びその塩並びｊこ水
和形 である。

次の実施例は本発明を例示する。

実施例１ 撹拌機を備え且つアルゴン下に維持された５００ｃｃの
丸底反応フラスコに、ｌ−［（３−ジメチルアミノ）プ
ロピルコアミノ−９−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピ
リド［４，６−ｂｌベンゾ［ｅ］インドール（８，７ｇ
）を臭化水素酸（２２０ｃｃ。

ｄ−１，４７，４７％）と共に仕込んだ。

沸とう時に均一になるこの混合物を４時間還流下に加熱
し、減圧下に濃縮乾固した。この固体残留物を水（８０
０ｃｃ）に溶解し、２８％水性アンモニア（８５ｃｃ）
を滴々に添加してアルカリ性にし、樹脂沈澱物を生成せ
しめた。

得られた混合物に酢酸エチル（８００ｃｃ）を添加した
。全体を１時間撹拌し、濾過して少量の不溶性の両分を
除去した。有機相を傾斜し、母液を酢酸エチル（２Ｘ４
００ｃｃ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、動物炭（１６〜２０ｇ）で処理して脱
色し、そして濾過し、濃縮乾固した。

固体残留物をアセトン（８０ｃｃ）中に入れ、１時間撹
拌し、濾過し、次いで冷アセトン（２×１５　ｃｃ）で
洗浄した。アセトンでの処理を１回繰返してベージュ−
黄色の粉末（６，３ｇ）を得た。融点−２１６〜２１８
℃、ｌ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル】アミノ−
３−ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−
ｂ］ベンゾ［ｅｌインドールに相当。

沸とうメチルエチルケトン中メタンスルホン酸（６，４
ｇ、３当量）の溶液に沸とうメチルエチルケトン中１−
［（３−ジメチルアミノ）プロピルコアミノ−９−ヒド
ロキシ−４−メチル−５Ｈ−ビリド［４，３−ｂｌベン
ゾ［ｅＦインドール（７，５ｇ）の溶液を添加し、混合
物を還流下に５分間保った。不溶性の樹脂状物が生成し
た。これは１８時間にわたって撹拌していると徐々に灰
色の粉末に壊れた。この固体を濾別し、メチルエチルケ
トンで洗浄し、迅速に五酸化燐を含むデシケータ中に入
れた。減圧（１５ｍｍＨｇ）下に１８時間後、１−［（
３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］−９−ヒドロ
キシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］ベンゾ
［８］インドールジメタンスルホネート（１１，７ｇ、
９７％）を得た。融点＝２４５〜２５５℃。

沸とうメタノール（１５０ｃｃ）中１−［（３−ジメチ
ルアミノ）プロピルコアミノ−９−ヒドロキシ−４−メ
チル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌベンゾ［ｅｌ　イン
ドール（６７０ｍｇ）の溶液を、塩酸を飽和させたメタ
ノール（１００ｃｃ）中に注いだ。この溶液を３０ｃｃ
まで濃縮し、アセトン（６０ｃｃ）を添加した。沈澱を
１５分後に冷時濾過し、アセトンで洗浄し、迅速に真空
下のデシケータ中に入れた。この結果１−［（３−ジメ
チルアミノ）プロピルコアミノ−９−ヒドロキシ−４−
メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］　−ベンゾ［ｅｌ
インドール２塩酸塩水利物（１，５Ｈ，Ｏ）の微結晶（
６２０ｍｇ、７２％）を得た。融点−２５０〜２６０℃
（分解）。

沸とうアセトン（ｌｏｎｅ）中１−［（３−ジメチルア
ミノ）プロピルコアミノ−９−ヒドロキシ−４−メチル
−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］ベンゾ［ｅｌ　インドー
ル（３５０ｍｇ）を沸とうアセトン（３０ｃｃ）中マレ
イン酸（３５０ｍｇ、３当量）の溶液中に注いだ。そし
て混合物を終夜室温下に栓つきフラスコ中に放置した。

得られた固体を濾別し、アセトンで洗浄し、真空下に１
８時時間計て、ｌ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル
コアミノ−９−ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−ビリ）
’［４，３−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールジマレエート
を得た。融点２０４〜２０６°Ｃ０１−［（３−ジメチ
ルアミノ）プロピルコアミノ−９−メトキシ−４−メチ
ル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］ベンゾ［ｅｌインドー
ルは次のようにして製造した。

ｌ−クロル−９−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール（７゜２　ｇｓ
　２４ミリモル）を、大過剰の３−ジメチルアミノプロ
ピルアミンを含有する５００ｃｃのフラスコ中に入れ、
還流、窒素下に撹拌しながら７２時間加熱した（シリカ
ゲルプレートで検査してクロロ誘導体が完全に消失）。

過剰のジアミンを水浴上減圧下に蒸発させ、残留物を水
中に入れ、次いで水性アンモニアでアルカリ性にした。

生成した固体を濾別し、水洗し、塩化メチレン中に入れ
、そして水性アンモニア（ｌＯｃｃ）を添加した水（１
５０ｃｃ）で洗浄した。

有機溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させて純粋（Ｔ
ＬＣ）な１−［（３−ジメチルアミノ）プロピルコアミ
ノ−９−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３
−ｂ］ベンゾ［ｅｌインドール（８，７ｇ）に相当する
固体残留物を得た。

ｌ−クロル−９−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド
［４，３−ｂｌベンゾ［ｅ］インドールは次のように製
造した： 磁気撹拌機、滴下濾斗、凝縮器を備え且つ窒素下に保持
されたｌＱの丸底フラスコに、９−メトキシ−４−メチ
ル−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］ベンゾ［ｅｌ−
１−インドール（１２，２ｇ、４３ミリモル）、アセト
アミド（１０，４ｇ１１７２ミリモル）、ベンジルトリ
エチルアンモニウムクロライド（４０ｇ％　１７２ミリ
モル）、アセトニトリル（１１０ｃｃ）及び新しく精留
したジエチルアニリン（２８ｃｃ、１７２ミリモル）を
導入した。

精留したオキシ塩化燐（２００ｃｃ）を滴下濾斗から漸
次添加した。この時発熱反応が観察された。

この混合物を還流下に１０時間加熱した。この間均−な
反応段階を経た後、沈澱が現れた。指示した時間の後、
これを７０℃まで加熱した水浴上及び減圧（１５ｍｍＨ
ｇ）下に濃縮乾固した。

得られた残留物に氷水（３００ｃｃ）を添加し、そして
２分間良く撹拌した混合物を沸とうするまで加熱した。

黄色の沈澱が生成し、これを冷時濾別し、冷水で洗浄し
た。この沈澱を蒸留水（３００ｃｃ）中に入れ、混合物
を水性アンモニアで冷状態にアルカリ性にした。全体を
１時間撹拌しながら放置し、沈澱を濾別し、水洗した。

薄層クロマトグラフィーは予期する化合物１ｒ−０，５
）の存在と痕跡量の出発化合物１ｒ−０，３６）の存在
を示した（　Ｓ　ｉ　Ｏｘ、ＣＨ，（１−ＥｔＯＨ９／
ｌ）。予期する生成物をアルコールから結晶化した。即
ちこれは非常に貧弱にしか溶解しないで黄色の針状物を
与えた（１２ｇ、９２％）、融点〉２７０℃（Ｒｆ−０
，５８、シリカ・プレート、純粋な酢酸エチル溶離剤）
。

９−メトキシ−４−メチル−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール−１−オンは次のよう
に製造した： Ｎ−４−（５−メチル−ＩＨ−２−ピリドニル）Ｎ’−
２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
７タレニリデン）ヒドラジン（３１ｇ。

０．１モル）及びジフェニルエーテル（ｌＱ）全４氾の
３ツロフラスコ中で混合し、次いで全体を良く撹拌し、
窒素下に保ちながら４０分間還流下に加熱した。混合物
は均一になり、褪色した。次いで加熱を停止して２００
°Ｃまで冷却させ、出発化合物の転化率を調べた。撹拌
を継続しながら、ジフェニルエーテル（１００ｃｃ）中
に懸濁させた１０％パラジウム担持炭（５ｇ）を注意し
つつ（発泡と水素の遊離）漸次添加し、この新しい混合
物を再び還流下に４０分間加熱した。この冷却した混合
物にヘキサン（２０を添加し、生成した沈殿を濾別し、
次いでヘキサンで洗浄した。これを沸とう酢酸（Ｉ　Ｑ
＞中に入れ、濾過してパラジウム担持炭を除去し、これ
を沸とう酢酸（５０〜１００　ｃｃ）で１回洗浄した。

−緒にした濾液を５００ｃｃまで濃縮し、冷却後に得た
固体を濾別し、沸とうアセトンで洗浄し、乾燥して淡黄
色の結晶を得た。融点−２６０℃、予期した僅かに水和
した９−メトキシ−４−メチル−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［
４，３−ｂｌベンゾ［ｅｌインドルー１−オン［Ｒｆ−
０，３６、シリカプレート、９　／　ｌ　ＣＨ２Ｃα、
／ＥＯＨ混合物添加剤］に相当。

Ｎ−４−（５−メチル−ＩＨ−２−ピリドニル）Ｎ’−
２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレニリデン）ヒドラジン（１次のようして製造した
： 無水エタノール（６００ｃｃ）中４−ヒドラジノー５−
メチルーＩＨ−２−ピリドン（１３，９ｇ、０゜１モル
）の混合物を還流するまで加熱した。沸とうして均一に
なつｔ；溶液に６−メトキシ−２−テトラロン（１１，
３ｇ、０．１２モル）を添カロし、急に不均一になった
混合物を４時間３０分還流下に加熱した。生成した沈澱
を濾別し、沸とうエタノール（４００ｃｃ）中に入れた
。この時ヒドラゾンは非常にわずかしか溶解せず、次１
．Ｘでこれを冷時濾過して無色の微結晶（１５，７ｇ、
９８％）を得た。融点−２４０〜２５０℃（分解）。

実施例２ （Ｒ，Ｓ）−１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプ
ロピル）アミノ−９−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピ
リド［４，３−ｂｌベンゾ［ｅｌインドールジマレエー
ト（３ｇ）を水に溶解し、これに水性アンモニアを添加
した。塩化メチレン（３Ｘ１００ｃｃ）で抽出し、乾燥
し、濃縮乾固した後、対応する遊離の塩基を得、これを
そのまま次の合皮に使用した。

（Ｒ，Ｓ）−１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルグ
ロビル）アミノ−９−メ°トキシー４−メチルー５Ｈ−
ピリド［４，３−ｂｌベンゾ［８Ｆインドールを、実施
例１と同様の方法で操作することにより臭化水素酸（１
２０ｃｃ、ｄ＝１．４７．４７％）中に入れた。

４時間還流下に加熱し、冷却させた後、沈澱が現われた
。この反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物に水（
２００ｃｃ）を添加し、そして得られた溶液を濾過して
、少量の不溶性物質を除去した。

この濾液にトリエチルアミン（２０ｃｃ）及び製水性ア
ンモニア（３０ｃｃ）を添加し、次いで塩化メチレン（
２００ｃｃ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混
合物を塩化メチレン（４Ｘ　１００ｃｃ）で抽出し、乾
燥し、濃縮乾固した。

固体残渣をアルミナのクロマトグラフィーに供し、塩化
メチレン（５００ｃｃ）、塩化メチレン及びエタノール
の９７−３混合物（ｌＯｌ及び塩化メチレン及びエタノ
ールの８０−２０混合物（１１２）で流出を行なった。

流出物の最後のＩＱに相当する両分を集め、濃縮乾固し
た。このようにして粗（Ｒ，Ｓ）−１−（３−ジメチル
アミノ−２−メチルプロピル）−アミノ−９−ヒドロキ
シ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌベンゾ［
ｅ］インドール（２、１ｇ）を得た。

得られた生成物をアセトン（２００ｃｃ）に溶解し、沸
騰するまで加熱し、沸とうアセトン（５０ｃｃ）中マレ
イン酸（２，１ｇ、３当量）の溶液を添加した。この混
合物をその半分の容量まで濃縮し、冷却させた。このよ
うにして（Ｒ，Ｓ）　−１−（３−ジメチルアミノ−２
−メチルプロピル）アミノ−９−ヒドロキシ−４−メチ
ル−５Ｈ−ピリド［４゜３−ｂｌベンソ［ｅｌイントー
ルジマレエート（２゜２５ｇ）を得た。融点２１５〜２
２０℃。

（Ｒ，Ｓ）−１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプ
ロピル）−アミノ−３−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−
ピリド［４，３−ｂｌベンゾＩｓ］インドールジマレエ
ートは次のように製造した：ｌ−クロロー９−メトキシ
ー４−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌベンゾ［，
３］インドール（２゜１ｇ）を３−ジメチル上アノ−２
−メチルプロピルアミンと共にオートクレーブ中で１６
時間１８０℃まで加熱した。

操作を実施例１に記述した条件下に行ない、混合物を水
性アンモニアでアルカリ性にし、塩化メチレン中に入れ
、塩化メチレン（１，！ｌ）を溶出剤とするアルミナで
のクロマトグラフィーに供した。濃縮乾固した後、得ら
れた残留物をアセトン（６０ｃｃ）に溶解し、アセトン
（５０ｃｃ）に溶解したマイレン酸（２，５ｇ、３当量
）と共に２分間加熱した。冷却及び沈澱後、（Ｒ，５）
−１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル）ア
ミノ−９−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４゜
３−ｂ１ベンゾ［ｅ］コインドールレエート（３゜２ｇ
）を得た。融点−１８０’ｏ。

実施例３ １−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノー９−
メトキシ−４，５−ジメチルピリド［４゜３−ｂｌベン
ゾ［ｅ］インドールトリメタンスルホネート水利物（２
Ｈ１０）を出発物質とする以外実施例２と同様の方法を
用いることにより、融点−１３５〜１５０℃の１−［（
３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノー９−ヒドロキ
シ−４，５−ジメチルピリド［４，３−ｂ］ベンゾ［ｅ
］インドールジメタンスルホネート水和物（１，５Ｈ，
Ｏ）を収率９５％で得た。

ｌ−クロル−９−メトキシ−４，５−ジメチルピリド［
４，３−ｂ］ベンゾ［８１インドールを出発物質とする
以外実施例２に記述したようにして、１−［（３−ジメ
チルアミノ）プロピルコアミノ−９−メトキシ−４，５
−ジメチルピリド［４，３−ｂｌベンゾ［ｅ１インドー
ルトリメタンスルホネート水和物（２Ｈ，Ｏ）を得た。

この生成物は８６％の収率で得られた。融点−１１５〜
１２５°Ｃ０１−クロロ−９−メトキシ−４，５−ジメ
チルピリド［４，３−ｂｌベンゾ［ｅｌインドール（１
次のようにして製造した： ｌ−クロル−３−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］ベンゾ［ｅコインドール（１５ミリモル
）をジメチルホルムアミド（ｌＯＯｃｃ）に溶解し、炭
酸カリウム（１６，６ｇ、１２０ミリモル）の存在下に
撹拌しながら室温で１５時間ヨウ化メチル（１，１５ｃ
ｃ、１８ミリモル）で処理した。この反応混合物を減圧
下に濃縮乾固した。

残留物を水中に入れ、塩化メチレンで抽出した。

この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。

固体残留物をエタノールで再結晶して、白色針状晶のｌ
−クロロ−９−メトキシ−４，５−ジメチル−ピリド［
４，３−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールを収率８６％で得
た。融点−１８５〜１８７℃。

及凰豊１ 撹拌機を備え且つアルゴン下に維持された２５０ｃｃの
丸底反応フラスコに、ｌ−［（２−ジメチルアミノ）プ
ロピルコアミノ−９−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピ
リド［４，６−ｂｌベンゾ［ｅｌインドール（８，７ｇ
）を臭化水素酸（８０ｃｃ、ｄ−１，４７，４７％）と
共に仕込んだ。

沸とう時に均一になるこの混合物を５時間還流下に加熱
し、減圧下に濃縮乾固した。この固体残留物を水（４０
０ｃｃ）に溶解し、２８％水性アンモニア（１８ｃｃ）
を滴々に添加してアルカリ性にし、樹脂状沈澱物を生成
せしめた。

得られた混合物に酢酸エチル（２００ｃｃ）を添加した
。全体を終夜撹拌し、濾過した。有機相を分離し、母液
を酢酸エチル（２Ｘ１００ｃｃ）で抽出した。この有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、動物炭（４ｇ）
で処理して脱色し、そして濾過し、濃縮乾固した。

固体残留物をアセトン（３０ｃｃ）及び無水エタノール
（５０ｃｃ）中に入れ、そして均質な混合物を無水エタ
ノール（３０ｃｃ）中マイレン酸（３当量）の溶液中に
熱時濾過し、溶媒の蒸発及び残留物のアセトン中への投
入後に１−［（２−ジメチルアミノ）エチル〕アミノー
〇−ヒドロキシー４−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−
ｂ］ベンゾ［ｅｌインドールジマレエートを得た。融点
−２１０℃。

３工程に対する収率、ｌｔ換、ジメチル化及び塩への転
化は７６％であった。

１−　［（２−ジメチルアミノ）エチルコアミノ−９−
メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４゜３−ｂ］ベ
ンゾ［８］　インドールは次のように製造した： ｌ−クロル−９−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド
［４，３−ｂｌベンゾ［６］インドール（２ｇ）を、２
−ジメチルアミノエチルアミン（２０ｃｃ。

大過剰）を含有する５０ｃｃの丸底７ラスコに入れ、窒
素下且つ撹拌しながら１６時間還流（１２０℃）下に加
熱した（クロロ誘導体の完全な消失、シリカ・プレート
で確認）。

過剰なジアミンを沸とう水浴上で減圧下に留去し、残渣
を水中に入れ、次いで水性アンモニアでアルカリ性にし
た。生成した固体を濾別し、水洗し、塩化メチレン中に
入れ、水（１５０ｃｃ）及び水性アンモニア（１０ｃｃ
）で洗浄した。

この有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮乾固して１−［（
２−ジメチルアミノ）エチルコアミノ−９−メトキシ−
４−メチル−５Ｈ−ピリド［４゜３−ｂｌベンゾ［ｅｌ
　インドールマレエート番こ相当する固体残留物を得た
。融点−１８４″０゜笈星里亙 撹拌機を備え且つアルゴン下に維持されＩこ２５Ｑｃｃ
の丸底反応フラスコに、１−［（３−アミノ）プロピル
コアミノ−９−メトキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［
４，６−ｂｌベンゾ［８］　インドール（１，９ｇ）　
を臭化水素ｒａ　（７０ｃｃ、　ｄ＝　１．４７．４７
％）と共に仕込んだ。

沸とう時に均一になるこの混合物を５時間３０分還流下
に加熱し、減圧下に濃縮乾固しＩこ。この固体残留物を
水（２００ｃｃ）に溶解し、２８％水性アンモニア（２
０ｃｃ）を滴々に添加してアルカリ性にし、樹脂状沈澱
物を生成せしめた。

得られた混合物に酢酸エチル（２００ｃｃ）及びエタノ
ール（５０ｃｃ）を添加した。全体を１時間撹拌し、濾
過して少量の不溶性の画分を除去した。

有機相を傾斜し、母液を酢酸エチル（２ＸＩＯ０ＣＣ）
で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、動物炭（４ｇ）で処理して脱色し、そして濾過し
、濃縮乾固した。

固体残留物をアセトン（３０ｃｃ）中に入れ、１５分間
撹拌し、濾過し、次いで冷アセトン（２×１０ｃｃ）で
洗浄して、水１．３分子の水和した１−［（３−アミノ
）プロピル］−アミノー９−ヒドロキシ−４−メチル−
５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］ベンゾ［，９］インドール
に相当する固体（１，５ｇ、８０％）を得た。このジマ
レエートはエタノール−アセトン混合物から再結晶によ
り１３２〜１３６℃で溶融した。

１−［（３−アミノ）プロピルコアミノ−９−メトキシ
−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３＝ｂｌベンゾ［θ
］インドールは次のように製造した：クロロ誘導体（２
，５ｇ）を３−アミノプロピルアミンの２５０ｃｃの丸
底７ラスコ（大過剰）中に入れ、そして窒素下に撹拌し
なから１８時間１６０℃に加熱した（クロロ誘導体の゛
完全な消失、シリカプレートで確認）。

過剰なジアミンを減圧下に沸とう水浴上で留去し、残留
物を水中に入れ、次いで水性アンモニアでアルカリ性に
した。生成した固体を濾別し、水洗し、デシケータ中で
乾燥して予期する化合物に相当する固体生成物（２，８
ｇ）を得た。

過剰なマレイン酸の存在下に無水エタノール中で製造さ
れ且つアセトンで洗浄したジマレエートはｌ−［（３−
アミノプロピル）アミノゴー９−メトキシ−４−メチル
−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］ベンゾ［６］インドール
のモノ水和塩に相当した。

融点−１７０”ｏ。

実施例６ 撹拌機を備え且つアルゴン下に維持された２５０ｃｃの
丸底反応フラスコに、ｌ−［（３−ジメチルアミノ）プ
ロピルＪアミノー４−エチルー９−メトキシ−５Ｈ−ピ
リド［４，３−ｂｌベンゾ［ｅＪインドール（遊離の塩
基）を臭化水素酸（６６ｃｃ％ｄ＝１．４７．４７％）
と共に仕込んだ。

沸とう時に均一になるこの混合物を５時間還流下に加熱
し、減圧下に濃縮乾固した。この固体残留物を水（２０
０ｃｃ）に溶解し、２８％水性アンモニア（１５ｃｃ）
を滴々に添加してアルカリ性にし、樹脂状沈澱を生成せ
しめた。

得られた混合物に酢酸エチル（２００ｃｃ）を添加した
。全体を１時間撹拌した。有機層を傾斜し、母液を酢酸
エチル（２Ｘ１００ｃｃ）で抽出した。

この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、動物炭
（５２）で処理した脱色し、そして濾過し、濃縮乾固し
た。

固体残渣をアセトン（４０ｃｃ）中に入れ、沸とうアセ
トン（４０ｃｃ）中マレイン酸（２，５，？）で処理し
た。１−［（３−ジメチルアミノ）プロピルコアミノ−
４−エチル−９−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［４，３−
ｂ］ベンゾ［ｅ］インドニルジマレエート（２，３１、
収率；３工程、即ち置換−説メチル化−塩への転化ｌ二
対して７２％）を濾別し、乾燥してクリーム色の微結晶
を得た。

融点−１５４℃。

１−［（３−ジメチルアミノ）プロピルコアミノ−４−
エチル−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［４，３〜ｂ］ベ
ンゾ［ｅｌ　インドールは次のようにして製造した。

ｌ−クロル−４−エチル−９−メトキシ−５Ｈ−ビリド
［４，３−ｂｌベンゾＥｅ］インドール（２２）を、大
過剰の３−ジメチルアミノプロピルアミン（４０ｃｃ）
を含有する２５０ｃｃのフラスコ中に入れ、還流、窒素
下に撹拌しながら７２時間加熱した（シリカゲルプレー
トで検査してクロロ誘導体が完全に消失）。

過剰のジアミンを水浴上減圧下に蒸発させ、残渣を水中
に入れ、次いで水性アンモニアでアルカリ性にした。生
成した固体を濾別し、水洗し、塩化メチレン中に入れ、
そして水性アンモニア（１０ｃｃ）を添加した水（１５
０ｃｃ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させて予期した１−［（３−ジメチルアミノ）プ
ロピル１アミノ−４−エチル−９−メトキシ−５Ｈ−ピ
リド［４，３−ｂｌベンゾ［ｅｌインドールに相当する
固体残留物を得た。

普通の条件下に生成する対応するジマレエートは１５４
℃で溶融した。

ｌ−クロル−４−エチル−，９−メトキシ−５Ｈ−ピリ
ド［４，３−ｂ］ベンゾ［ｅ　］インドールは次のよう
に製造した： 磁気撹拌機、滴下濾斗、凝縮器を備え且つ窒素下に保持
されたｌＱの丸底フラスコに、９−メトキシ−４−エチ
ル−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］ベンゾ［ｅｌ　
−１−インドール（６２）及び乾燥エタノール、ベンジ
ルトリエチルアンモニウムクロライド（１９，２，？　
）、アセトアミド（５゜ＩＩ’）、アセトニトリル（６
０ｃｃ）及び新しく精留したジエチルアニリン（１３，
２７）を導入した。

精留したオキシ塩化燐（９６ｃｃ）を滴下濾斗から漸次
添加した。この時発熱反応が観察された。

この混合物を還流下に６時間３０分加熱した。この間均
一な反応段階を経た後、沈澱が現れた。指示した時間の
後、これを７０℃まで加熱した水浴上及び減圧（１５ｍ
ｍＨ，９）下に濃縮乾固した。

得られた残渣に氷水（６００ｃｃ）を添加し、そして２
時間良く撹拌した混合物を沸とうするまで加熱した。冷
却後黄色の沈澱が生威し、これを冷時濾別し、冷水で洗
浄した。この沈澱を蒸留水（５００ｃｃ）中に入れ、混
合物を水性アンモニアで冷状態にアルカリ性にした。全
体を１時間３０分撹拌しながら放置し、沈澱を濾別し、
水洗した。これをアルコールから再結晶して、■−クロ
ルー４−エチルー３−メトキシ−５Ｈ−ピリド［４，３
−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールの黄色針状物（４゜６１
）を得た。融点−２６０℃（収率６２％）。

９−メトキシ−４−エチル−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドルーｌ−オンは次にように
製造した： Ｎ−４−（５−エチル−ＩＨ−２−ピリドニル）Ｎ’−
２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレニリデン）ヒドラジン（１４，５，９）及びジフ
ェニルエーテル（３５０ｃｃ）をｌＱの３ツロ７クスコ
中で混合し、次いで全体を良く撹拌し、窒素下に保ちな
がら３０分間還流下に加熱した。

混合物は均一になり、褪色した。次いで加熱を停止して
２００°Ｃまで冷却させ、出発化合物の転化率ヲ調べた
：メルク社シリカプレート、塩化メチレン−エタノール
（８／２容量比）流出物（Ｒｆヒドラゾン−０，５、Ｒ
ｆ中間体化合物−〇、８）。

撹拌を継続しながら、ジフェニルエーテル（２０ＣＣ）
中に懸濁させたｌＯ％パラジウム担持炭（２））を注意
しつつ（発泡と水素の遊離）漸次添加し、この新しい混
合物を再び還流下に３０分間加熱した（中間体化合物の
消失）（Ｒｆ−０，３５、シリカ−純粋な酢酸エチル；
予期する生成物、Ｒｆ−０，５８）。この冷却した混合
物にヘキサン（４００ｃｃ）を添加し、生成した沈澱を
濾別し、次いでヘキサンで洗浄した。これを沸とう酢酸
（３５０ｃｃ）中に入れ、濾過してパラジウム担持炭を
除去し、これを沸とう酢酸（２Ｘ３０ｃｃ）で１回洗浄
した。−緒にした濾液を１５０ｃｃまで濃縮し、冷却後
に得た固体を濾別し、沸とうアセトンで洗浄し、乾燥し
て淡黄色の結晶を得た。（１３，７２、定量的収率、融
点＞２６０’Ｏ）。水和した９−メトキシ−４−エチル
−２８，５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］ベンド［ｅｌ　−
１−インドロンに相当（融点〉２６０°Ｃ）。

Ｎ−４−（５−エチル−１Ｈ−２−ピリドニル）Ｎ’−
２−（６−ノドキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレニリデン）ヒドラジンは次のようにして製造した
： 無水エタノール（２５０ｃｃ）中４−ヒドラジノー５−
エチル−Ｉ　Ｈ−２−ピリドン（７２）の混合物を還流
するまで加熱した。沸とうして均一になった溶液に６．
−メトキシ−２−テトラロン（９゜３２）を添加し、そ
して急に不均一になった混合物を４時間３０分還流下に
加熱した。（ヒドラジンの消失、メルク社シリカプレー
トでのＴＬＣにより確認、塩化メチレン−エタノール展
開剤７／３容量比、Ｒｆ−０，７５）。生成した沈澱を
濾別し、エタノール（ｌｏＯｃｃ）中に入れた。ヒドラ
ジンはこれに貧弱にしか溶解しなかった。次いでこれを
冷時濾過してＮ−４−（５−エチル−ＩＨ−２−ピリド
ニル）Ｎ’−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナ７タレニリデン）ヒドラジンの無色の結晶
（１２，１＆、８５％）を得た。融点−１３５〜１４０
℃（分解）。

４−ヒドラジノ−５−エチル−ＩＨ−２−ピリドンは次
のようにして製造した： 窒素下に置かれ且つ磁気撹拌機及び凝縮器を備えた反応
フラスコ中において４−ヒドロキシ−５−エチル−ＩＨ
−２−ピリドン（１２２）、エチレングリコールモノエ
チルエーテル（４０ｃｃ）及びヒドラジン水和物（ｌ　
ｌ　ｃｃ）を中和した。

全体を撹拌しながらすべてで４日間、還流下に加熱した
。

終夜冷却下に放置した後、得られた固体を濾別し、冷無
水エタノール（ｌ　Ｏｃｃ）で洗浄し、乾燥して４−ヒ
ドラジノ−５−エチル−１Ｈ−２−ピリドンｌ水和物（
７，１，５９％）を得た。融点−１３０〜１３２°０（
分解）。

４−ヒドロキシ−５−エチル−ＩＨ＝２−ピリドンはＭ
、レグラパーレンド（Ｌｅｇｒａｖｅｒｅｎｄ）、Ｃ９
Ｈ，グイエン（Ｎｇｕｙｅｎ）、Ａ、ツエリアル（Ｚ６
ｒｉａｌ）及びＥ、ビサニ（Ｂｉｓａｇｎｉ）、ヌクレ
オサイズ・アンド・ヌクレオサイズ（Ｎｕｃｌｅｏｓｔ
ｄｅｓ　ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）　５．１２
５〜１３４　（１９８６）に記述されている。

本発明は、一般式（Ｉ）の化合初歩くとも１種を活性成
分として純粋な状態で（遊離の形又は塩の形で）或いは
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容しうる希釈剤又は助
剤と組合せて含有する製薬学的組成物も提供する。これ
らの組成物は非経口的に使用することができる。

非経口投与のための組成物は、水性又は非水性の無菌溶
液、懸濁液又は乳液であってよい。プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール又ハ植物油、特にオリプ油
、及び注射しうる有機エステル例えばオレイン酸エチル
は溶剤又は担体として使用しうる。これらの組成物は、
助剤特に湿潤剤、乳化剤又は分散剤も含有しうる。殺菌
は種々の方法で、例えばバクテリア学的フィルターを用
いて、殺菌剤をｍ酸物中に導入することにより、照射に
より、又は加熱により行なうことができる。

組成物は、無菌の固体組成物の形で製造することができ
、これを使用時点において無菌水又はいずれか他の注射
しうる無菌媒体に溶解する。

人間の治療において、本発明の薬剤は特に消化器系のガ
ン、肺ガン、こう丸又は卵巣のガンの処置に、及び頭及
び首のガンの処置に有利である。

一般に専門家は、午令、体重及び処置すべき個体にかか
わるすべての他の因子の関数として最も適当であると考
える投薬量を決定するであろう。

好適な投与法は静脈内である。指針によれば、本発明に
よる薬剤は、処置当り３０〜２００ｍ、９／１１２の割
合で静脈内的に人間に投与しうる。

次の実施例は本発明の組成物を例示する。

実施例 １−（（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノー９−
ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌ
ベンゾ［ｅｌインドール２塩酸塩水和物（１，５Ｈ！０
）（６，４４，９）を含む溶液を、この生成物を病原苗
のない生理学的溶液中に１００ｃｃを得るのに十分な量
で溶解することによって製造しＩ；。

得られた溶液をアンプル当り２ＣＣの割合で無菌的にア
ンプルに分配した。次いでアンプルを封じた。この時各
アンプルはｌ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］ア
ミノー９−ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４
，３−ｂｌベンゾ［ｅ］インドール１００−を含有した
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは、水素或いは炭素数１又は２のアルキルを
   示し、 ａｌｋは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基
   を示し、 Ｒ＿１は水素或いは炭素数１又は２のアルキルを示し、 Ｒ＿２は、ヒドロキシル又はメトキシを示し、そして Ｒ＿３は、炭素数１又は２のアルキルを示す］のピリド
   ベンゾインドール化合物及びその酸付加塩及び適当なら
   ばその水和物及びその異性体形並びにこれらの混合物。 ２、Ｒが水素又はメチルであり、 ａｌｋは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基
   であり、 Ｒ＿１がは水素又はメチルであり、 Ｒ＿２がヒドロキシルであり、そして Ｒ＿３がメチル又はエチルである、 特許請求の範囲第１項記載のピリドベンゾインドール化
   合物及びその塩及び適当ならばその水和物及びその異性
   体形並びにこれらの混合物。 ３、Ｒがメチルであり、 ａｌｋは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基
   であり、 Ｒ＿１がは水素又はメチルであり、 Ｒ＿２がヒドロキシルであり、そして Ｒ＿３がメチルである、 上記１のピリドベンゾインドール化合物及びその異性体
   形並びにこれらの混合物。 ４、１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］アミノ−
   ９−ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［４，３−
   ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールである特許請求の範囲第１
   項記載のピリドベンゾインドール化合物及びその塩並び
   に水和物。 ５、１−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル）
   アミノ−９−ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−ピリド［
   ４，３−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドールである特許請求の
   範囲第１項記載のピリドベンゾインドール化合物及びそ
   の塩、水和物及び異性体形並びにこれらの混合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは、水素或いは炭素数１又は２のアルキルを
   示し、 ａｌｋは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基
   を示し、 Ｒ＿１は水素或いは炭素数１又は２のアルキルを示し、 Ｒ＿２は、ヒドロキシル又はメトキシを示し、そして Ｒ＿３は、炭素数１又は２のアルキルを示す］のピリド
   ベンゾインドール化合物及びその酸付加塩及び適当なら
   ばその水和物及びその異性体形並びにこれらの混合物を
   製造する方法において、式Ｈ＿２Ｎ−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ＿
   ２） ［式中、ａｌｋ及びＲは、上述の通りである］のアミン
   を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿３は、上述の通りである］のク
   ロロ誘導体と反応させ、そして得られた式▲数式、化学
   式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿３は上述の通りである］のメト
   キシル化生成物を、適当ならば９−ヒドロキシピリド［
   ４，３−ｂ］ベンゾ［ｅ］インドール誘導体に転化し、
   更に随時得られた生成物を酸付加塩に転化することを特
   徴とする方法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは、水素或いは炭素数１又は２のアルキルを
   示し、 ａｌｋは、炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基
   を示し、 Ｒ＿１は水素或いは炭素数１又は２のアルキルを示し、 Ｒ＿２は、ヒドロキシル又はメトキシを示し、そして Ｒ＿３は、炭素数１又は２のアルキルを示す］のピリド
   ベンゾインドール化合物及びその酸付加塩及び適当なら
   ばその水和物及びその異性体形並びにこれらの混合物を
   含んでなる抗腫瘍剤として有用な製剤。