JPH06502861A - ピリドベンズインドール誘導体、それらの製造およびそれらを含有している薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリドベンズインドール誘導体、それらの製造およびそれらを含有している薬学 的組成物 本発明は、一般式 を有する新規なピリドベンズインドール誘導体、および適宜それらの水化物およ びそれらの酸付加塩、並びにそれらの製造およびそれらを含有している薬学的組 成物に関する。

ヨーロッパ特許出願２３９．４７６には、抗腫瘍活性を示す一般式Ｒ，およびＲ ６は、とりわけ、水素原子であり、Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシルまたは アルキルオキシ基を表してもよく、Ｒ３およびＲ４は、特にアルキル基であり、 そしてｎは２から４と同じである］を有する１−カルポリン誘導体が開示されて いる。

更に、文献［Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　３Ｌ　３９８　（１９８８）］に は、４位が置換されていないピリドインドール誘導体が不活性化合物として記述 されている。

一般式（１） ［式中、 Ｒは、水素原子を表すか、或は１または２個の炭素原子を有するアルキル基を表 し、 ａｌｋは、２から４個の炭素原子を有する線状もしくは分枝アルキレン基を表し 、 Ｒ８は、水素原子を表すか、或は１または２個の炭素原子を有するアルキル基を 表し、そして Ｒ１は、ヒドロキシルまたはメトキシ基を表す］を有する新規なピリドベンズイ ンドール誘導体は、特に有利な抗腫瘍特性を有している。

本発明に従い、一般式 ［式中、 Ｒ２は、上と同様に定義する］ を有する塩素化誘導体を用い、これに一般式８式％） ［式中、 ａｌｋおよびＲは、上と同様に定義する］を有するアミンを作用させ、適宜、そ れによって得られる一般式［式中、 Ｒ，Ｒ，およびａｌｋは、上と同様に定義する］を有するメトキシル化生成物を 、９−ヒドロキシピリド［４，３−ｂｌベンズ［ｅ］インドールに変化させる、 ことによって、一般式（Ｉ）を有する生成物を得ることができる。

一般式（ＩＩＩ）を有するアミンと一般式（Ｉ　Ｔ）を有する塩素化誘導体との 反応は、このアミンを過剰に存在させ、好適には窒素下、任意に不活性有機溶媒 中か或は無溶媒で、この反応混合物の還流温度から２５０℃（オートクレーブ） の温度で行われる。

この脱メチル化は、この分子の残りの部分に悪影響を与えない如何なる方法でも 行われる。

Ｒ１が水素原子である一般式（Ｉ　Ｉ）を有する塩素化誘導体は、式を有する相 当するピリドンを用い、それに塩素化剤を作用させることによって製造され得る 。

この塩素化は、一般に、第三塩基（例えばジエチルアニリン、ジメチルアニリン ）存在下の有機溶媒、例えばニトリル（例えばアセトニトリル）中、オキシ塩化 燐およびハロゲン化燐誘導体から選択される塩素化剤を用いて７５から９０℃（ この反応混合物の還流温度）の温度で達成される。

好適には、この反応は窒素下で行われる。

例えば炭酸カリウム存在下の適当なハロゲン化誘導体の作用による、Ｒ３が水素 原子である生成物のアルキル化によって、Ｒ，がアルキル基である一般式（Ｉ　 Ｉ）を有する生成物を得ることができる。

Ｃ，Ｈ，ＮｇｕｙｅｎおよびＥ、　Ｂｉｓａｇｎｉ％Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、 　４２　（８）、２２０３　（１９８６）に記述されている方法と同様、式 を有するヒドラゾンを用いたＦｉｓｈｅｒ熱反応によって、式（ＩＶ）の生成物 を製造することができる。

４−ヒドラジノ−２（ＩＨ）−ピリドンと６−メドキシー２−テトラロンとを縮 合させることによって、式（Ｖ）を有するヒドラゾンを製造する。この反応は、 一般に、アルコール（例えばエタノール）の如き有機溶媒中、この反応混合物の 還流温度で行われる。

Ｊ、　Ａ！１．　ＣｈｅＩｌ、　Ｓａｃ、、８２．２５７３　（１９６０）に記 述されている方法に従って、６−メドキシテトラロンを得ることができる。

Ｃ，Ｈ，ＮｇｕｙｅｎおよびＥ、　Ｂｉｓａｇｎｉ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ 、　４２　（８）、２２０３　（１９８６）に記述されている方法に従って４− ヒドラジノ−２（ＩＨ）−ピリドンを製造することができる。

結晶化またはクロマトグラフィーを用いて、一般式（１）を有するピリドベンズ インドール誘導体を精製することができる。

有機溶媒中の酸の作用を用いて、本発明に従う新規なピリドベンズインドール誘 導体を、酸類との付加塩に変換することができる。適宜この溶液を濃縮し、この 塩を沈澱させ、そして濾過によるか或は沈降させた後これを分離する。

薬学的に許容される塩類として、無機酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸 塩、硫酸塩、硝酸塩および燐酸塩、或は有機酸との付加塩、例えば酢酸塩、プロ ピオン酸塩、こはく酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ −トルエンスルホン酸塩、インチオシアン酸塩またはこれらの化合物の置換誘導 体が挙げられる。

本発明に従うピリドベンズインドール誘導体およびそれらの塩類は、水化された 状態で存在することができ、これらの氷化物形態も本発明の範囲内に入ると理解 される。

更に、記号ａｌｋが分枝アルキレン基である場合、これらのピリドベンズインド ール誘導体は異性体形態を有する。これらの異性体形態もまた本発明の範囲内に 入ると理解される。

一般式（１）を有する′誘導体は特に抗腫瘍剤として有利である。

これらが有する抗腫瘍特性は、Ｔ、ｔｌ、　Ｃｏｒｂｅｔｔ他、Ｉｎｖｅｓｔｊ 、ｇａｔｉｏｎａｌｎｅｗ　ｄｒｕｇ、　４．２０７−２２０　（１９８６）に よって記述された技術に従う示差細胞毒性試験におけるインビトロで、１５から １　、　５　ｕ　ｇ／ｄｉｓｃの領域の濃度で示され、そして移植したマウス腫 瘍を用いたインビボ、より詳細にはＰ３８８白血病に対して、この試験生成物を 腹こう内に２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したとき活性を示すことが確認された。

それらが示す最大許容用量として表される、マウスでそれらが示す毒性は、腹こ う内投与で２０から４０ｍｇ／ｋｇ以上である。

それらが示す抗腫瘍活性にとって特に有利なものは、主に、Ｒがメチル基であり 、ａｌｋが２から４個の炭素原子を有する線状もしくは分校アルキレン基であり 、Ｒ１が水素原子またはメチル基であり、モしてＲ２がヒドロキシル基である、 一般式（Ｉ）を有するピリドベンズインドール誘導体並びにそれらの塩類、そし て適宜それらの水化物である。

特に（ラクナ（ｌａｃｕｎａ）　）１−　［３（ジメチルアミノ）プロピルアミ ノコ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌ−ベンズ［ｅ］インドール 、並びにそれの塩類およびそれの水化形態。

以下に示す実施例は、制限を意味することなく、本発明を説明するも１−　［３ −（ジメチルアミノ）プロピルアミノコ−９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［４，３ −ｂｌ−ベンズ［ｅ］インドール（遊離塩基）を、相当するニマレイン酸塩１． ８ｇから過剰のアンモニアで遊離させた後、抽出して乾燥する。

このようにして得られる生成物を、６６ｃｍ３の臭化水素酸（ｄ＝１゜４７　： 　４７％）と−緒に、アルゴン下、撹拌機が備わっている２５０ｃｍ３の丸底反 応フラスコの中に入れる。この混合物を還流に６時間加熱したが、これはその沸 点で均一になり、これを減圧下で濃縮乾固する。

この固体状残渣を水（２００ｃｍ３）に溶解させた後、２８％のアンモニア溶液 （２０ｃｍ３）を滴下することでアルカリ性にすることで、ゴム状の沈澱物を生 じさせる。

この得られる混合物に２００ｃｍ’の酢酸エチルを加えた後、この全体を１時間 撹拌する。沈降させた後、この有機相を分離し、その母液を塩化ナトリウムで飽 和させ、そして１００ｃｍ”の酢酸エチルを用いて２回抽出する。この有機相を 硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、５ｇの動物性炭を用いて処理することでそ れを脱色した後、濾過し、そして濃縮乾固する。

この固体状残渣を４０ｃｍ’のエタノールに取り上げた後、２０ｃｍ３のエタノ ールに溶解させた２、５ｇのマレイン酸を用い沸点で処理した。

それによって、０．２５のＲ２０が水化しているニマレイン酸１−［３−（ジメ チルアミノ）プロピルアミノコ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌ −ベンズ［ｅ］インドール（１，２５ｇ、収率＝７０％）が、融点が１９５−２ ００℃（分解）の微細結晶の形態で得られる。

以下の方法で、ニマレイン酸１−　［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノコ −９−メトキシ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌ−ベンズ［ｅ］インドールを得る ことができる。

５０ｃｍ”（大過剰）の３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンが入っ入れた後 、窒素下で撹拌しながら４８時間、還流下（１５０’Ｃ）に加熱する（シリカ板 で検査して、塩素化誘導体が完全に消失）。

この過剰のジアミンを、水浴上減圧下で蒸発除去した後、この残渣を水中に取り 上げ、続いてアンモニア溶液でアルカリ性にする。生じて（る固体を濾別し、水 で洗浄し、塩化メチレン中に取り上げた後、１５０ｃｍ３の水そして１０ｃｍ′ のアンモニア溶液で洗浄する。

アルミナを用いたクロマトグラフィーにかけそして通常の条件下でマレイン酸を 用いた塩化を行うことで、２０４−２０６℃で分解する期待のニマレイン酸１− 　［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノコ−９−メトキン−５Ｈ−ピリド［ ４，３−ｂｌ−ベンズ［ｅ］インドールが得られる。

以下の方法で、１−クロロ−９−メトキシ−５８−ピリド［４，３−ｂｌ−ベン ズ［ｅ］インドールを得ることができる。

磁気撹拌機、滴下漏斗およびコンデンサが備わっておりそして窒素下に維持され ている１リツトルの丸底フラスコの中に、沸騰エタノール中に取り上げそして注 意深く乾燥した４ｇの９−メトキシ−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌ−ベン ズ［ｅ］インドール−１−オン、１４．１ｇ（４当量）の塩化ベンジルトリエチ ルアンモニウム、３．　６ｇ　（４当量）のアセトアミド、４０ｃｍ３のアセト ニトリル、および９．１２ｇ（４当量）の新しく蒸留したジエチルアニリンを入 れる。

その滴下漏斗を用いて、７０ｃｍ’の蒸留オキシ塩化燐を徐々に加えることで、 発熱反応を観察する。この混合物を２０時間還流に加熱したが、この間に、この 混合１は均一相を経験した後、沈澱物が現れる。７固する。

この得られる残渣に３００ｃｍ３の水冷却水を加え、そしてこの混合物を充分に ２時間撹拌し、そして７０℃に２０分間加熱する。これを水で希釈して６００ｃ ｍ３にした後、５分間沸騰に加熱し、そして撹拌しながら室温にまで冷却する。

冷却後、黄色沈澱物が得られ、これを冷たい状態で濾別した後、冷水で洗浄する 。この沈澱物を５００ｃｍ３の蒸留水中に取り上げた後、この混合物を冷たい状 態で、アンモニア溶液を用いてアルカリ性にする。この全体を一晩撹拌したまま にし、そしてこの沈澱物を濾別した後、水で洗浄する。これをアルコール中で再 結晶させることにより、融点が〉２６０℃の黄色針状物の１−クロロ−９−メト キシ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂコーベンズ［ｅ］インドールが２゜６ｇ（収率 ６０％）得られる。

下記の方法で９−メトキシ−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌ−ベンズ［ｅ］ インドール−１−オンを得ることができる。

１リツトルの３つロフラスコの中でＮ−（ＩＨ−ピリド−２−オン−４−イル） −Ｎ’　−（６−メドキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフタ レニリデン）ヒドラジン（１８ｇ）とジフェニルエーテル（７００ｃ　ｍ’）を 混合した後、この全体を、窒素下で充分に撹拌しながら３０分間還流に加熱する 。この混合物は均一になり、そして脱色する。

加熱を止めてこの混合物を２００℃に冷却した後、この開始化合物が完全に変化 したか否かを下記の如く検査する：　Ｍｅｒｃｋシリカ板、溶離剤：塩化メチレ ン／エタノール、８：２体積（ヒドラゾンの移動率＝０．５、中間体化合物の移 動率〒０．８）。攪拌を継続しながら、ジフェニルエｚｅｄ　）炭（４ｇ）を徐 々に注意しながら加え（発泡しそして水素の発生）、そしてこの新しい混合物を 還流に３０分間加熱する（中間体化合物が消失）（移動率＝領　３５、シリカ、 純粋な酢酸エチル；期待される生成物の移動率＝０．５８）。次に、この混合物 を６００ｃｍ”の沸騰２−エトキシエタノールの中に取り上げ、濾過してパラジ ナイズド炭を除去した後、濃縮乾固する。この得られる固体を７Ｑｃｍ’の無水 エタノールで処理し、１８時間撹拌し、濾過した後、乾燥することで、９−メト キシ−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−ベンズ［ｅ］インドール−１−オン に相当している黄色がかった微細結晶（融点〉２６０℃）が１１ｇ（収率＝６８ ％）得られる。

下記の方法でＮ−（ＩＨ−ピリド−２−オン−４−イル）　−Ｎ’　−（６−メ ドキシー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−２−ナフタレニリデン）ヒドラ ジンを得ることができる。

無水エタノール（１５０ｃｍ’）中の４−ヒドラジノ−２（ＩＨ）−ピリドン（ ９，８ｇ）から成る混合物を還流に加熱する。この沸点で均一になった溶液に、 ６−メドキシー２−テトラロン（１６，６ｇ）を加えた後、この急速に不均一に なった混合物を、還流に２時間加熱する（Ｍｅｒｃｋシリカ板、溶離剤：塩化メ チレン／エタノール、１：１体積を用いたＴＬＣで検査して、該ヒドラジンが消 失）。生じて（る沈澱物を濾別し、エタノール（この中には、該ヒドラゾンはほ とんど溶解しない）の中に取り上げ、冷たい状態で濾別することで、融点が２２ ０−２２５℃（分解）の黄色微細結晶のＮ−（ＩＨ−ピリド−２−オン−４−イ ル）Ｅ、　ＢｉｓａｇｎｉおよびＣ，Ｈ，ＮｇｕｙｅｎＳＴｅｔｒａｈｅｄｒｏ ｎ、　４２．２３０３　（１９８６）に記述されている方法に従って、４−ヒド ラジノ−２（ＩＨ）−ピリドンを得ることができる。

本発明はまた、純粋な状態（遊離形態または塩形態）か或は１種以上の薬学的に 許容されるアジュバントとの組み合わせで、一般式（１）を有する少な（とも１ 種の生成物を活性生成物として含んでいる薬学的組成物にも関する。これらの組 成物は非経口で用いられ得る。

非経口投与のための組成物は、無菌溶液、水系もしくは非水系の懸濁液もしくは エマルジョンであってもよい。溶媒もしくは賦形剤として、プロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、および注射可能有機エ ステル類、例えばオレイン酸エチルが用いられてもよい。これらの組成物はまた 、アジュバント、特に湿潤剤、乳化剤または分散剤を含んでいてもよい。この殺 菌は、いくつかの方法、例えば細菌学的フィルターの使用、組成物への殺菌剤の 組み込み、照射または加熱などで実施され得る。これらはまた、使用時に無菌水 もしくは他の何らかの注射可能無菌媒体の中に溶解させる無菌固体組成物の形態 で製造されてもよい。

人の治療において、本発明に従う医薬製品は、消化系の癌、肺癌および毫丸また は卵巣癌の治療、並びに頭部および首部の癌の治療で特に有効である。

一般的に言って、治療すべき被験者に特異的な年令および体重並びに他の全ての 因子に従って最も適切であると考える用量を、医者が決定す薬製品は、１回の処 理当たり３０から２ＱＱｍｇ／ｍ２を基として人に静脈投与され得る。

以下に示す制限を意味しない実施例は、本発明に従う組成物を説明するものであ る。

実施例 発熱因子が入っていない生理学的溶液の中に１００ｃｍ３を得るに充分な量で水 化二マレイン酸１−　［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノコ−９−ヒドロ キシ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−ベンズ［ｅ］インドール（０，５Ｈ，Ｏ） を溶解させることにより、この製品が８．５４ｇ入っている溶液を調製する。

この得られる溶液を、アンプル１個当たり２ｃｍ３を基準にして、アンプルの中 に無菌状態で分配する。これらのアンプルを密封し、そしてこれらの各々は、１ −［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノコ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド ［４，３−ｂ］−ベンズ［ｅ］インドールを１００ｍｇ含んでいる。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成５年５月２１日

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは、水素原子を表すか、或は１または２個の炭素原子を有するアルキル基を表 し、 ａｌｋは、２から４個の炭素原子を有する線状もしくは分枝アルキレン基を表し 、 Ｒ１は、水素原子を表すか、或は１または２個の炭素原子を有するアルキル基を 表し、そして Ｒ２は、ヒドロキシルまたはメトキシ基を表す］を有する新規なピリドベンズイ ンドール誘導体、並びにそれと酸類との付加塩および適宜それの水化物およびそ れの異性体形態およびそれらの混合物。
2. ２．Ｒがメチル基であり、 ａｌｋが、２から４個の炭素原子を有する線状もしくは分枝アルキレン基であり 、 Ｒ１が、水素原子またはメチル基であり、そしてＲ２が、ヒドロギレル基である 、 請求の範囲１記載の新規なピリドベンズインドール誘導体、並びにそれ塩類およ び適宜それの水化物およびそれの異性体形態およびそれらの混合物。
3. ３．１−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−９−ヒドロキシ−５Ｈ− ピリド［４，３−ｂ］−ベンズ［ｅ］インドール、並びにそれの塩類およびそれ の水化物形態。
4. ４．一般式 Ｈ２Ｎ−ａｌＫ−Ｎ（Ｒ）２ ［式中、 ａｌｋおよびＲは、請求の範囲１と同様に定義する］を有するアミンと、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は、請求の範囲１と同様に定義する］を有する塩素化誘導体とを反応させ、 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は、請求の範囲１と同様に定義する］を有する得られたメトキシル化生成物 を、適宜、９−ヒドロキシピリド［４，３−ｂ］ベンズ［ｅ］インドール誘導体 に変え、そしてこの得られる生成物を任意に酸との付加塩に変える、ことを特徴 とする、請求の範囲１記載のピリドベンズインドール誘導体の製造方法。
5. ５．純粋な状態でか或は適合しそして薬学的に許容される希釈剤もしくはアジュ バントいずれかとの組み合わせの形態で、請求の範囲１に従う生成物を含んでい ることを特徴とする薬学的組成物。