CA2096719A1 - Derives de pyridobenzoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Abstract

2096719 9209602 PCTABS00130 Nouveaux dérivés de pyridobenzoindole de formule générale (I), dans laquelle R est H ou alcoyle (1 ou 2 C), alk est alcoylène (2 à 4 C) droit ou ramifié, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (1 ou 2 C) et R2 représente un radical hydroxy ou méthoxy et leurs sels d'addition avec les acides, utiles comme agents anti-tumoraux.

Description

- ~ 92/0960~ 1 PCT/FR91/00926 DERIVES DE PYRIDOBENZOINDELE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTI~UES ~UI LES CONTIENNENT
~ pr~sente lnventlon conoer~e de ~ouv--ux désivés de pysidoben~oindo~e de for~ule g-nér-le R2 ~ ~ ~ llt - N

Rl le e-s ~ch~ant leurs hy r-tes, l-uss ~els d'add~tlon ~vee les e~des, leus prépar~tlon et les co~positions pb-s~30eutiques qui le`s contiennent D-ns l- de~ nde d- ~r-~-t europ~en 239 476 ont été déerit~
des désivés de ~-c-r~olln- de for~ule q~n~r-le NRS )n~t:
~4 Ri ~N

d ns l~u~ R1 t Rs ont ontr uts-s des nton s d'hy~so9-n-, R2 ; ~-ut s-pr~s nt-r ~n tone C'hy~rog~n , un s~dlc~l hydroxy ou looy-loxy, ~3 t ~ ont ~ot-~oont do~ r d~e~ux ~leoyl- t ~ 2 ~ , Cul ~r~-ntont un- otlvlt~ nntl-tunor le.
~-s Ill-urx, l-- d~slv~s du Fysldolndol- ~on u~tltu~s : n lpo~ltl~n -~ Jo~t d~osltx dbn~ 1~ lltt s tur IJ. N~. Cb-~., 31, ~9~ ~193B~ co~o- d ~ oospox~ ~n~ctl~.
Lo~ ~u~ ~ux ~sl~ du Fysldob-nsol~ol- de lor~ule g&n~ I) d-ns l-qu~ll-:
s p~ nte un ~tose d'hydsog;ne ou Yn r~c~l ~lcoyl~ cont nant 1 o~ 2 ~ton~ d c sbone, FEUILLE DE REMPLACEME~T

W O 92/0960~ 2 Q ~ ~ 7 ~ 3 2 PCT/FR91/00926 .~

alk représente un radical alcoylène dsoit ou ramifié contenant 2 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical lcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone et R2 représente un radical hydroxy ou méthoxy, présentent des propriétés anti-tumorales particulièrement intéres-santes.
Selon l'invention, les produ$ts de formule générale (I) peu~ent être obtenus à partir du dér$vé chloré de formule générale :

H3C0 ~ Cl D l I
~ N (II) dans laquelle R1, est défini comme précédemment par action d'une a~ine de formule générale :

H2N - alk - N~R)2 (III) dans laquelle alk et R sont défin$s comme précéde~ment, su$v$e le cas échéant de la transformat$on du produ$t méthoxylé a$ns$ obtenu, de formule générale H3CO ~ alk - N(R)2 . ~ ~ ~a) ,.

, ~ .

2 0 9 ~
-~)92/0960~ 3 PCT/FR91/0092fi dans laquelle R, R1 et alk sont définis comme ci-dessus, en un dérivé hydroxy-9 pyrido~,3-b]benzole]lndole La réaction de l'amine de formule générale (SII) sur le déri~é chloré de formule générale (II) s'effectue en présence d'un excès de l'amine, de préférence sous azote, é~entuellement dans un solvant organique inerte, ou ~ans 601vant, à une température comprise entre la température de reflux du mélange réa~tionnel, et 250C (autoclave) La déméthylation 6 ' effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de 1~ molécule Le dérivé chloré de formule générale (II) pour leguel R1, est un atome d'hydrogène peut être préparé à partir de la pyridone correspondante, de formule ~ (IV~

par action d'un agent de ehloration On opère général-ment au noyen d'un gent de ehloration ehoisi par~i l'oxychlorure de pho~phor- ou 1-~ d~r~vé6 halogénés du phosphore en présenee d'une base t tia~re ~di-thylaniline, diméthy-laniline par exe~ple) dbns un ~olvant organique tel gu'un un nitrile ~ac~tonitsile par exemple), à Uno toop~raturo co~priz- ntre ~5 ot 90 C (tacporature de r-flux du ~ ng~ r~aot~oM~l) Do pr~f~r~nco, la r~ctlon ~ i-otu~ ~OUJ azote ; Lo prsduit de ior~ule g~n~ralé (~) pour l~qual ~1 e~t un radical alcoyle peut-être obtenu par alkylation du produit pour leguel ~ t un atome d'hydrogène par x~mple par act~on du d;rivé
halog~né con~en~blo, en pr~sen~o d carbonat- de potasslum . . . . .

2 a ~
:
W O 92/09602 PCT/FR91/0092h ~-Le prodult de for~ule ~IV) peut etre préparé ~ partir de l'hydrazone de for~ule H3C0 ~ 0 H

par réaction de Fisher thermique, par analogie avec la ~éthode décrite par C H NGUYEN et E. BISAGN~, ~etrahedron, 42 ~8), 2203 (19B6) L'hydrazone de for~ule (V) est prépar-e par condensation d'hydrazino-4-1H-pyridone-2 avec la néthnxy-6 tétralone-2 La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un alcool ~éthanol par exemple), à la te~pérature de reflux du ~élan~e r~actionnel La néthoxy-6 tétralon p ut être obtenue selon la ~thode décrite dans J A~ Chem Soc , 82, 2573 (1960) L'hydrazino-4-1H-pyridone-2 peut ;tre préparCe elon la ~éthode décrit- par C H NGUY~N t ~ BSS~CNT, Setrahedron, 42 (B), 2203 (19B6) Les dérivés de pyrldob~nzo~ndol- de fornule générale ~I) peuvent être purifiés par cri~tallisation ou par chro~atographle Les nou~ aux dérivé6 de pyr~doben20indole ~-lon l'ln~ n-tlon peuvent ;tre tr~nJfor éa n c-ls d'-dd~t~on ~ c l-~ c~d~s, par actlon d'un c~de dan- un rolv nt org n~qu- L- ol pr~olplte, ~vantu ll-mont pr~ con¢ ntr-tlon d- ~a ~olut~on, ll ~t ~par~ par ; flltratlon ou d~cantatlon Com~e els pharnac-utlquan nt ccep Wbl-~, on p ut c~ter 1-8 ~el6 d'-ddltlon av-c 1-6 c~dos ln~raux t-l~ qu- chlorhydrat-s, bromhydrates, ~ulfat-6, nltrate~, pho~phat-s, ou orgaD~qu-s tel~ que c~tate, proplonates, ~uccinates, al~ate~, fu~arates, ~éthanesul-fonates, p toluènesulfonate~, ~séthlonates ou des dérl~és de ' .

,. , U ~J ~ J

~ubstitution de ces composés Les dérivés de pyridobenzoindole, selon l'invention et leurs sels peuvent exister à l'état d'hydrates, il est entendu que ces formes hydratées entrent aussi dans le cadre de la présente invention De plus lorsque le symbole alk est un radical alcoylène ramifié, les dérivés du pyridobenzoindole présentent des formes isomères Il est entendu que ces formes isomères entrent aussi dans le cadre de l'invention Les dérivés de formule générale (I) ~ont particulièrement intéressants comme agents anti-tumoraux Leurs propriétés anti-tumorales ont notamment été mises en évidence in vitro à une concentration voisine de 15 à 1,5 ~g/disgue dans le test de cytotoxicité différentielle, selon la technique décrite par T H Corbett et coll , Investigational new druy, 4, 207-220 (19B6), et in vivo ~ur les tumeurs greffées de la souris, plus particulièrement sur leucémie P38~, le produit étudié s'est montré actif à la dose de 20 mg/kg par voie lntrapéritonéale Leur toxicité chez la souri6 xprimée par leur dose maximale tolérée est ~upérieure à 20 et 40 mg/kg par voie intrapé-ritonéale D'un intérêt particulier pour leur act~vit~ ant~-tumorale 60nt principal ment le~ dérivés du Fyridobenzolndole de formule générale (I), pour le~quel6 R est un radical méthyle, alk est un radical alcoyl`ene droit ou ramifié contenant 2 à 4 atomes de carbone, R1 est un atome `~ d'hydrogène ou un radical méthyle, t R2 est un radical hydroxy, ainsi que leur6 sels et l- cas ~ch~nt leurs hydr~tos Notamment l- l(dln~thyl-olno-3) pr~pyll ~ino-1 hydroxy-9-SH-~yrldo~4,3-~]bsnzoll-]lndolo, lnsl qu- o~ t ~efi lormos hydrat~es, Les xemples rulvant6 donn~s à tltre non llmltatif lllustrant la présente invention 'J 1 ~
W O 92/0960' 6 PCT/FR91/00926 i-Le l(diméthylamino-3) psopyl] amino-1 méthoxy-9 5H-pyrido t4,3-bl benzo tel indole (base libre) est libéré par l'ammoniac en exoès à partir de 1,8 g du bimaléate correspondant puis extrait et séché
Le produit ainsi obtenu est placé dans un ~allon réactionnel de 250 cm3 muni d'un agltateur sous argon, avec 66 cm3 d'acide bromhydrique (d ~ 1,47; 47%) Ce mélange, devenu homogene à l'ébullition, est ; chauffé à reflux pendant 6 heures et concentré à ~ec ~ous pression réduite Le résidu solide est dissous dans l'eau (200 cm3) alcali-nisé par l'ammoniaque à 28% (20 cm3) que l'on ajoute ~outte à
goutte, pour former un précipité gommeux Au mélange résultant, on a~oute 200 cm3 d'acétate d'éthyle et agite l'ens~mhle pendant une heure La phase organique est décantée et les eaux mères saturées par le chlorure de ~odium sont extraites deux foi6 avec 100 cm3 d'acétate d'éthyie La phase organique est ~échée sur sulfate de sodium, filtrée, traitée avec S
g de charbon animal pour la décolorer, pui~ filtrée et concentrée à
~ec Le résidu ~olide est repri~ dans 40 c~3 d'éthanol, et traité avec 2,5 g d'ac~de maléique en ~olution dans 20 cm3 d'éthanol à l'ébullition Le bi aléate du lldiméthylamino-3) propyll amino-1 hydroxy-9 5H-pyrido [4,3-b] b nzo ~-] ~ndole hydraté vec 0,25 H20 ~1,25 g, Rdt ~ 70%) est ainsl obtenu, ous form- de ~lcrocristaux;
F ~ 195-200C ~décompositlon) Le bimaléate de [(diméthylamino-3) propyl] ~mino-1 méthoxy-9 5H-pyrido 14,3-bl benzo lel lndole peut être obtenu de la manière ~uivante Le chloro-l n6thoxy-9 5H-pysldo t~,3-bl b nzo le~ lndole ~1,8 9) 9t plac~ dans un ballon de 250 c~3 cont-nant 50 cm3 ~large xcès) de dlnéthylamlno-3 propyla~lne t chauff~ à reflux ~150 C), sous azote et rour gltatlon, pendant ~B heur-s ~d~aparitlon totale du dérlvé chloré, contrôl~ aur plaquo de clllce) L'exces de la dlamln est ~vaporé au baln-marle 80US
presslon rédulte et le résidu e~t reprl~ dans l'-au pul~ alcalinisé
par l'a~onla~ue Le ~olide formé est filtré, lavé à l'eau, repris ~671~
92/0960~ PCT/FR91/00926 dans le chlorure de méthylène et lavé a~ec 150 cm3 d'eau et 10 cm3 d'am~oniaque Après chromatographie sur alumine et ~allfication par l'acide ~aléique dans les conditions usuelles, on obtient 2,56 g (R ~ 69 %) de bimaléate de ~(diméthylamino-3) propyllamino-1 métho-xy-9 5H-pyrido [4,3-bl benzo lel indole attendu, fondant à 204-206C
avec décomposition Le chloro-1 méthoxy-9 5H-pyrido ~4,3-b~ benzo [e] indole peut être obtenu de la manière ~u~vante Dans un ballon de 1 litre, muni d'un agitateur magnétique, d'une ampoule à addition, d'un réfrigérant et maintenu ~ous azote, on introduit 4 g de méthoxy-9-2H,SH-pyrido ~4,3-bl benzo le] indol-one-1 repris dans l'éthanol bouillant et ~oigneusement séché, 14,1 9 (4 équivalents) de -chlorure de benzyl triéthylammonium, 3,6 g (4 15 équivalents) d'acétamide, 40 cm3 d'acétonitrile et 9,12 g (4 éguivalents) de diéthylaniline fraichement rect$fiée Par l'ampoule, on ajoute progressivement 70 cm3 d'oxy-chlorure de phosphore rectifié, et observe une réaction exother~i-que Le mélange st chauffé à r-flux pendant 20 h-ures, tandis qu'après être p~es6 par une pha e homogène, un précipité apparait On concentre à sec, au bain marie shauffé à 70~C et ~ous pression réduite (15 mm de Hg) Au résidu obtenu, on a~oute 300 cm3 d'eau glacée et le mélange, bien agité pendant 2 heur-~, 6t chauffé à 70 C pendant 20 ninut-~ On complète à 600 cm3 par de l'-au, chauffe à ébull$tion pendant 5 m~nutes et laic~e r froidir à température ambiante 60us agitation 4 rès avoir refroidi, on obtient un préclpit~ ~aune, que l'on filtre à froid et l-v- nault~ au trold- C pr~clplt~ Jt r-pri~ dan~ S00 cm3 d'-au di~tlll~- t l- n~lan p ~t lcalln~
froid, par l'-~monlaque L'-n~ble st l-laa~ !ow gltatlon p-ndant 1 nu~t t le pr~clp~t~ st flltr~ et lavé à l'-au Il est rocri6tall~é dans l'-lcool n donnant 2,6 g d'-igullle~ ~-unes de chloro~ thoxy-9 5H-pyrido 14,3-bl benzo [-1 lndol-; F ) 260C;
R nd nent 60~
La ~éthoxy-9-2H,SH-pyrido [4,3-b~ benzo lel lndolone-1 peut ;tre obtenue de la ~anlère ~uivante Dans un tricol de 1 litre, on ~élange la N-(lH-pyridone-2 2 0 ~
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yl)-~ N'-(~éthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4-naphtalènylidène)-2 hydrazine (18 g) et le diphényléther (700 cm3) pUi6 chauffe à reflux pendant 30 minutes, en maintenant l'~emble SOU5 bonne agitation et ~ous azote ~e mélange devient homogène et se décolore Le chauffage est interrompu pour laisser sefroidir à 200C et contrôler que le composé de départ est entièrement transformé plaque de silice Merck, éluant chlorure de méthylène-éthanol 8/2 en volumes, ~rf hydrazone ~ 0,S, rf composé lnter~édiaire - 0,8) En continuant à
agiter, le darbon palladié à 10% (4g) en suspension dans le di-phényléther (20 cm3) est ajouté progressivement, avec précaution(mousses et dégagement d'hydrogène), et le nouveau mélange est chauffé à reflux pendant 30 minutes (di~parition du composé inter-médiaire) (rf = 0,35 silice-acétate d'éthyle pur; produit attendu rf = 0,5B) Le mélange est alors repris dans 600 cm3 d'éthoxy-2 éthanol bouillant, filtré pour éliminer le charbon palladié et concentré à ~ec Le solide obtenu est additionné de 70 cm3 d'éthanol absolu, agité pendant 18 heures, filtré et séché pou~ donner 11 g (R
68%) de microcr~staux jaunâtres (F > 260C) correspondants à la ~éthoxy-9-2H,5H-pyrido [4,3-b~ benzo ~e] lndolone-1 La N-~lH-pyridone-2 yl)-4 N'-(méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalènylidène)-2 hydrazine peut être obtenue de la ~anière suivante Le mélange de l'hydrazino-4-lH-pyridone-2 (9,8 g) dans l'éthanol absolu (lS0 c~3) est chauf~ à reflux A la solution, de~enue homogène à l'ébullition, on ~oute la méthoxy-6 tétralone-2 (16,6 g) ot le élange, devenu rapidenent hétérogène, est chau~fé à
reflux p~ndant 2 heures (di~paritlon de l'hydrazine contrôlée par CCM sur plaque de silice Merck, ~luant chlorure d- n~thyl~n--~thanol 1/1 en volu~es) Te ~r~clplte for~ st ~lltr~, reprls d~nE
l'~thanol d-r~ l~qu-l l'hydrazone ~t p-u soluble pu~s flltr~ à
~rold pour donner (19,3 g (63%)) d d crocrl-t-ux ~-unes de N-(1H-pyrldone-2 yl)-4 N'~ thoxy-6 t~trahydro-1,2,3,4-napht-l nylldène)-2 hydr zine, F 220 - 225-C, v c déco~posltlon L'hydrazlno-4-1H-pyridon -2 peut etre ~btenue selon la ~thode décrlt- par ~ Bi~agni ot C H Nguyen, ~etrahedron, 42, 2303 (1sa6) .

2~5~
~92/0960' PCT/FR91/00926 La pr~sente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent corme produit act~f au mo~ns un produit de formule générale (I) i l'état pur ( 80US for~e libre ou sous forme de sel) ou en association a~ec un ou plusieurs ad~uvants pharmaceutiquement acceptables Ces compositions peuvent être utilisées par voie parentérale Les compos$tions pour administration parentérale, peu~ent etre des 601utionc 6térile~ aqueuse~ ou non aqueuses, des sus-pen~ions ou des émul6ions Comme ~ol~ant ou véhicule, on peut e~ployer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'ol~e et des esters org~niques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle Ces compositions peuvent égale~ent contenir des adju~ants, en particuller des agents mouil-lants, émulsifiants ou dispersants La ~térilisation peut 6e faire de plusieurs fasons, par exe~ple a l'aide d'un filtre bactério-logique, en incorporant i la co~positlon des agents ~téril$s~nts, par irradiation ou par chauffage Elles peu~ent égale~ent être préparées ~ous forme de conposltions 601ides ~tériles qui seront di-~out-fi u noment de l' mploi danc do l'-au ~térlle ou tout utre mili-u ctérile in~ectsble En thérapeutique humaine, 1-6 édlcaments celon 1A pr ~en-te in~ention ~ont particull~rement utlles dans le tralt~ment des cancers dige~tifs, des cancer~ puL~onalr-s, des cancerfi des testl-cule~ ou des o~alres alnsi qu- dan~ 1-8 tralt ment~ des canc-rs de la tête et du cou D'une fa~on générale, 1- éd cin déterminera la po~ologie qu'il estime la plu~ ppropri-e en fonction de l';ge, du po~ds et de tow le6 autres ~acteur~ propre~ au u~-t ~ traltor - Lo ~ode d'-d~inl~tratlon ~r~r~ ~t la vol- lntra-v ln-w e A t~tr- lndlc~tl~ J ~dlca~-nt- olon l'lnv-ntlon F-u~ent ;tr- d~lnl~tr~J ch z l'hom~- i ral~on d- 30 i 200 ng/n2 par tr lte~ent, par vol- lntra-~ ~n use .

2~9~ '.J19 W O 92/09602 10 PCT/FR91/00926 ' L'-xe~ple cui~tant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon la presente in~ention :

EXEMPLE :
On prépare une colution contenant 8,54 g de bimaléate du I(diméthylamino-3) propyll amino-1 hydroxy-9 5H-pyrido 14,3-bl benzo lel indole hydraté (0,5 N20), en dificolvant ce produit dans du coluté physlologique apyrogène en quantité suffi6ante pour obtenir 100 cm3.
La colution obtenue est r-part~e aseptiquement en am-poules, à raison de 2 cm3 par ampoule. Lee ampoules aont scellées et contiennent chacune 100 mg de l(diméthylamino-3) propyll amino-1 bydro~y-9 SN-pyrldo t-,3-~1 be~zo 1-1 1ndole.

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Claims (5)

?? 92/09602 PCT/FR91/00926 REVENDICATIONS

1 - Un nouveau dérivé de pyridobenzoindole de formule générale :

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, alk représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 2 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et R2 représente un radical hydroxy ou méthoxy, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, et le cas échéant ses hydrates et ses formes isomères et leurs mélanges.

2 - Un nouveau dérivé du pyridobenzoindole selon la revendication 1 pour lequel:
R est un radical méthyle, alk est un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 2 à 4 atomes de carbone, R1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R2 est radical hydroxy ainsi que ses sels d'addition avec acides, et le cas échéant ses hydrates et ses formes isomères et leurs mélanges.

3 - Le [(diméthylamino-3) propyl] amino-1 hydroxy-9-5H-pyrido [4,3-b] benzo [e] indole, ainsi que ses sels et ses formes hydratées.

4 - Un procédé de préparation d'un dérivé de pyridobenzo-indole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale :

H2N - alk - N(R)2 dans laquelle alk et R sont définis comme dans la revendication 1, sur un dérivé chloré de formule :

dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1, puis transforme le cas échéant le produit méthoxylé obtenu, de formule générale:

dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1, en un ?? 92/09602 PCT/FR91/00926 dérivé hydroxy-9 pyrido [4,3-b] benzo [e] indole et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.

5 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou sous forme d'association avec tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable.