CH641803A5 - 2-azaergolines et 2-aza-8(ou 9)ergolenes, et composition pharmaceutique les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention fournit des 2-azaergolines et 2-aza-8(ou 9)-ergolènes de formule développée
R1
1 3
1 4
m dans laqeulle
R est H ou un groupement méthyle, éthyle ou n-propyle, R1 est un groupement COO-alkyle en C1-c2,
alkyle en C1-c2
CO-NH-CH<^
^ ch2oh ou ch2x où X est SCH3, SO2CH3, OCH3, Cl, Br, OH, CN, 0S02-alkyle en C1-C3,0-tosyle ou 0S02phényle;
la ligne pointillée représente la présence éventuelle d'une double liaison; et leurs sels d'addition d'acide.
Les composés de formule I dans laquelle R1 est COO-alkyle en C1-c2 ou ch2x quand X est Cl, Br, OH, oso2-alkyle en C1-C3,0-tosyle ou 0s02-phényle ou dans laquelle s
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4
R est H sont essentiellement utiles comme intermédiaires dans la préparation des composés pharmacologiquement actifs dans lesquels R est un groupement méthyle, éthyle ou n-propyle et R1 est
R"
CO-NH-CH:
.alkyle en C1-C2 • CH2OH
ou CH2X quand X est SCH3, OCH3, SO2-CH3 ou CN.
Un procédé de préparation d'un sous-groupe de composés de formule I de formule générale dans laquelle
R est H ou un groupement méthyle, éthyle ou n-propyle; la ligne pointillée représente la présence éventuelle d'une double liaison; et
R2 est COO-alkyle en C1-C2,
CO-NH-CH
ou
. CH2OH
alkyle en C1-C2
R3
y\ À )"
(a>
h
5lHa dans laquelle R, R2 et la ligne pointillée sont tels que définis précédemment, avec un nitrite en présence d'un acide minéral fort, pour former un sel de diazonium de formule
î: T
/\ A
T 0 Nh
\ /'\ /'
■ L+a- 8
VI
15
VII
CH2X où X est SO2CH3, OCH3, Cl, Br, OH, CN, OSO2-alkyle en C1-C3,0-tosyle ou 0S02-phényle, et leurs sels d'addition d'acide, consiste à faire réagir un composé de formule
V
dans laquelle R, R2 et la ligne pointillée sont tels que définis précédemment, et A" est l'anion d'un acide minéral fort, puis à faire réagir ledit sel de diazonium avec un agent réducteur. Cette dernière étape fait l'objet de la revendication indépen-20 dente 8.
Les sels d'addition d'acide des médicaments pharmacologiquement actifs de formule I doivent être formés seulement avec un acide non toxique, c'est-à-dire un acide dont l'anion ne contribue pas matériellement à la toxicité du médicament. 25 Les sels d'addition d'acide des composés de formule I comprennent les sels dérivés des acides minéraux non toxiques comme: l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phos-phorique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitreux et l'acide phosphorique, ainsi 30 que les sels dérivés des acides organiques non toxiques comme les acides mono et dicarboxyliques aliphatiques, les acides phénylalcanoïques, les acides hydroxyalcanoïques et alcanedioïques, les acides aromatiques, les acides sulfoniques aliphatiques et aromatiques. De.tels sels pharmaceutique-35 ment acceptables comprennent donc les sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogé-nophosphate, dihydrogénophosphate, métaphosphate, pyrophosphate, chlorure, bromure, iodure, acétate, propionate, décanoate, caprylate, acrylate, formiate, isobutyrate, caprate, 40 heptanoate, propiolate, Oxalate, malonate, succinate, sub-érate, sébacate, fumarate, maléate, mandélate, butyne-l,4-dioate, hexyne-l,6-dioate, benzoate, chloroben-zoate, méthylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, méthoxybenzoate, phtalate, téréphtalate, benzènesulfonate, 45 toluènesulfonate, chlorobenzènesulfonate, xylènesulfonate, phénylacétate, phénylpropionate, phénylbutyrate, citrate, lactate, ß-hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, méthanesulfonate, propanesulfonate, naphtalène-l-sulfo-nate, naphtalène-2-sulfonate. etc.
so Dans la formule I, l'expression «alkyle en C1-C2» comprend les groupements méthyle et éthyle et l'expression «alkyle en C1-C3» comprend en outre les groupements n-propyle et isopropyle.
Dans la formule I, quand la double liaison cyclique éven-55 tuelle est saturée, les composés sont appelés 2-azaergolines. Quand il existe une double liaison À8 ou À9, les composés à cycle insaturé sont appelés respectivement 2-aza-8-ergolènes ou 2-aza-9-ergolènes.
On notera que la stéréochimie aux trois centres d'asymé-60 trie, C-5, C-8 et C-10 est précisée; c'est-à-dire que l'atome d'hydrogène en C-5 est en ß, l'atome d'hydrogène en C-10 quand il existe est en a et le substituant en C-8 (R1) est également en ß quand il y a une double liaison 9,10. (Dans les 8-ergolènes, il y a seulement un substituant en C-8 et il est 65 planaire, c'est-à-dire dans le plan des atomes de carbone en C-7, C-8, C-9 et C-10). Les composés de formule I ci-dessus représentent l'un des deux stéréoisomères condensés trans possibles, c'est-à-dire l'isomère 5ß, 10a. De même, le substi
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tuant en C-8 est toujours en ß, en eis de l'hydrogène en C-5 et en trans de l'hydrogène en C-10 (quand il est présent). La stéréochimie peut être précisée en raison du fait que, comme indiqué ci-dessous, les composés de formule I sont synthétisés à partir d'ergolines ou d'ergolènes qui sont des dérivés de l'acide lysergique (un 5ß,8ß-carboxy-9- ergolène), de l'acide dihydrolysergique (une trans-5ß,8ß-carboxyergoline) ou de l'élymoclavine (un 8-hydroxyméthyI- trans-5ß,10a-8-ergotene). La configuration de ces substances de départ qui n'est pas modifiée par les modes opératoires de synthèse utilisés ici a été établie et sera désignée par la lettre «D». Un préfixe «D» indiquera donc que l'atome d'hydrogène en C-5 est en ß et que l'atome d'hydrogène en C-10 quand il existe est en a.
Le nom systématique des composés de formule I est plus s complexe. Par exemple, la D-6-m0thyl-8ß-(m0thyl-thio)méthyl-2-azaergoline (formule I dans laquelle R est CH3, R1 est CH2-S-CH3 et le cycle est saturé en 8 et 9)
serait appelée de façon systématique (6aR, 9ß-trans)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-7-méthyl-9-[(méthyl-10 thio)méthyl]indazolo[4,3-f,g]quinoléine. La numérotation de ces systèmes à noyau indazolo[4,3-f,g]quinoléine est donnée dans la formule II ci-dessous.
/°\ , H p .J
/\ /W™
I r N '
\ /\ /
.ir *"
11
3a ftsa 4 51
Des composés représentatifs appartenant au domaine de la formule I comprennent les composés suivants:
Oxalate de D-6-éthyl-8p-méthoxyméthyl-2-azaergoline maléate de D-6-n-propyl-8P-(méthylthio)méthyl-2-azaergo-line
D-6-méthyl-8-méthylsulfinylméthyl-2-aza-8-ergolène phosphate de D-6-éthyl-8P-hydroxyméthyl-2-aza-9-ergolène N-(2-hydroxy-1 -méthyl)éthyl-D-6-méthyl-2-aza-9-ergo-tene-8ß-carboxamide
N-(2-hydroxy-1 -éthyI)éthyl-D-6-n-propyl-2-aza-8-ergo-lène-8-carboxamide
D-6-méthyl-2-aza-9-ergolène^-carboxylated' éthyle D-6-öthyl-8ß-cyanom0thyl-2-azaergoline 30 tartrate de D-6-n-propyl-8-chlorométhyl-2-aza-8-ergolène Oxalate de D-6-n-méthyl-8-p-tosyloxyméthyl-2-aza-8-ergo-lène, etc.
La préparation des composés de formule I comprend, 35 comme étape fondamentale, la transformation du système cyclique indole d'une ergoline ou d'un 8(ou 9)-ergolène en une 2-azaergoline ou un 2-aza-8(ou 9)-ergolène contenant un noyau pyrazole. Cette séquence de réaction est illustrée ci-dessous.
Schéma de réaction I
R2
X
/\ Â J"'
HΗl peracide ►
R2
X
/\ â y
1 5
R
HN CHO
IV
hydrolyse
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6
Schéma de réaction I (suite)
R2 \ D2
R'
T
/ \ / \ / /•< > T if Tv ^ ,/\/\
I I! I ▼H acide HA t Ä 1
A
! I
v/\/
I. 1 I»
M-R H
\/\/ T
VI NH2
Lv S T.
SO = (agent réducteur) 3
R2
V
T
R
A A
f' r- . /Y's/"
^ H ^ transformations T n y \ / (si nécessaire) J jj ! H
•î J Y v
HN-• VII
Dans le schéma réactionnel précédent, R a la même signifi- ment utiliser dans cette réaction les nitrites de t-butyle et de cation que précédemment et R2 représente les significations t-amyle avec un succès égal. Puis on soumet le sel de diazo-
de R1 telles que définies ci-dessus qui ne sont pas susceptibles 40 nium (VI) à des conditions réductrices qui entraînent la for-
d'oxydation ou de réduction par le bisulfite. R2 comprend mation du noyau pyrazole et l'élimination du groupement ainsi les groupements COO-alkyle en C1-C2, 6-céto. Les agents réducteurs appropriés comprennent SO2,
les bisulfites et les sulfites, l'étain + HCl, etc. Le produit de alkyle en C1-C2 cette réaction est une 2-azaergoline ou un 2-aza-8(ou 9)-ergo-
CO-NH-CH^' 45 léne dans lequel les divers substituants ont la même significa-
CH2OH tion que précédemment. Le composé aza de formule (VII)
peut être ensuite transformé pour obtenir les composés de ou CH2X où X est SO2CH3, OCH3, Cl, Br, OH, CN, OSO2- formule I que l'on ne peut pas préparer par le mode opéra-
alkyle en C1-C3,0-tosyle ou 0-S02-phényle. HA représente toire précédent; en particulier les dérivés à groupements un acide minéral fort. 50 8p-(méthylthiométhyle) car le groupement CH3-S-CH2 ne
Selon le schéma de réaction précédent, on oxyde une ergo- peut pas être présent pendant l'oxydation par le peracide ou line, un 8-ergolène ou un 9-ergolène de formule III, par un l'ozone mais doit être formé après les modes opératoires peracide comme le periodate de sodium, le Perchlorate de d'ouverture et de fermeture du cycle indiqués précédemment,
sodium, le perbromate de sodium etc., en un 6-céto-7-quino- Le groupement méthylthiométhyle peut évidemment être léinylformamide (IV). Le reste de la molécule, y compris les ss introduit en remplaçant un groupement représenté par R2 qui substituants R et R2, n'est pas modifié par cette oxydation. peut supporter les modes opératoires d oxydation, comme un
Puis on hydrolyse le formamide (IV) dans un acide ou une groupement mésyloxyméthyle.
base pour obtenir l'amine libre de formule V. Ou bien, l'ergo-
line ou ergolène de départ de formule III peut être ozonisée Les substances de départ représentées par la formule III
directement pour former la 7-amino-6-cétobenzo[f|quino- 60 ci-dessus sont des dérivés de l'acide lysergique (R est un grou-
léine (V). Cette dernière réaction a été effectuée par Belalatti pement méthyle, R2 un groupement éthoxycarbonyle et A9
et al, Tetrahedron, 33,1821 (1977) en utilisant le dihydroly- une double liaison), de l'acide dihydrolysergique (R est un sergate de méthyle comme substrat. Puis on effectue la diazo- groupement méthyle, R2 un groupement méthoxycarbonyle tation de la 6-céto-7-amine (V) pour obtenir le sel de 6-céto- et la ligne pointillée est saturée) ou de l'élymoclavine (R est
7-diazonium de formule (VI). La diazotation peut être effec- «s un groupement méthyle, R2 un groupement hydroxyméthyle tuée par des modes opératoires classiques comprenant l'utili- et A8 une double liaison). Ces substances de départ peuvent en sation, par exemple, de nitrite de sodium et d'un acide outre être manipulées pour produire les autres groupements minéral fort comme l'acide chlorhydrique. On peut égale- que R2 représente. En outre, le groupement méthyle en N-6
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peut être remplacé par un groupement éthyle ou n-propyle selon des modes opératoires classiques.
Ce qui suit illustre les diverses transformations des groupements en C-8 ou en N-6, qui peuvent avoir lieu avant ou après l'ouverture du noyau par oxydation et la cyclisation par réduction illustrées dans le schéma de réaction I, à l'exception susmentionnée du groupement méthylthiométhyle qui doit être introduit après que le groupement 2-aza est en place. D'abord, en utilisant comme substances de départ les esters alkyliques inférieurs des acides lysergiques ou dihydrolyser-giques, on peut réduire le groupement ester en C-8 avec un agent réducteur de type hydrure métallique, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne, à la température ambiante, pour donner un groupement 8[l-hydroxyméthyle. D'autres agents réducteurs de type hydrure métallique que l'on peut utiliser comprennent l'hydrure de lithium et de triméthoxyaluminium, ou le borohy-drure de sodium avec le chlorure d'aluminium. L'éther dié-thylique est également un solvant approprié. Puis on peut estérifîer le groupement 8[3-hydroxyméthyle avec le chlorure de mésyle, un chlorure de tosyle ou le chlorure de benzènesul-fonyle, pour former le dérivé 8P-mésyloxyméthylique, tosy-loxyméthylique ou benzènesulfonyloxyméthylique. Ces sul-fonates sont d'excellents groupements labiles et peuvent être facilement remplacés par réaction avec le sel de sodium du méthylmercaptan, avec le méthylate de sodium ou avec le sel de sodium de l'acide méthanesulfînique pour former les dérivés méthylthiométhylique, méthoxyméthylique ou méthylsulfonylméthylique correspondants. Ou bien, on peut remplacer le groupement hydroxy de la 8P-hydroxyméthyl ergoline ou du 8p-hydroxyméthyl-9-ergolène par le chlore ou le brome en utilisant le chlorure de thionyle, PBn, etc., pour obtenir le dérivé chlorométhylé ou bromométhylé correspondant. Les halogènes sont également d'excellents groupements labiles et peuvent facilement être remplacés par l'un quelconque des groupements précédents, en utilisant un sel de sodium, ou le cyanure de sodium, pour former le dérivé cya-nométhylé correspondant.
Le groupement 6-méthyle présent dans toutes les substances de départ commodes et dans chacun de leurs produits de transformation peut être éliminé et remplacé par un groupement éthyle ou n-propyle (selon le mode opératoire du brevet des E.U.A. N° 3 920 664, Exemple 8). Selon ce mode opératoire, on fait réagir du bromure de cyanogène seul, ou de préférence dans un solvant inerte, avec par exemple le D-6-méthyl-8p-hydroxyméthyl-9-ergolène pour former le dérivé 6-cyano correspondant. Les solvants inertes appropriés pour cette réaction comprennent les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme, le dichlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone et le dichlorure d'éthylène; les hydrocarbures aromatiques comprenant le benzène, le toluène ou le xylène; et le solvant polaire comme le DMA, le DMF et le DMSO. La température de réaction n'est pas déterminante et l'on peut utiliser des températures allant de la température ambiante au point d'ébullition du solvant utilisé. Le groupement cyano est facilement éliminé, par exemple pai réduction avec la poudre de zinc dans l'acide acétique, en produisant ainsi une amine secondaire (N-H) en N-6. La coupure par le zinc/acide acétique du groupement N-cyano est généralement effectuée au voisinage du point d'ébullition du solvant: 100-120°C. La coupure du groupement cyano peut également être effectuée par hydrolyse acide ou basique. En outre, on peut utiliser d'autres agents réducteurs à la place du zinc et de l'acide acétique, par exemple le nickel de Raney et l'hydrogène. Ou bien, le groupement N-méthyle peut être éliminé d'un 9-ergolène par réaction avec un chloroformiate, comme le chloroformiate de méthyle, le chloroformiate de phényle, le chloroformiate de benzyle, le chloroformiate de trichloroéthyle, etc., pour former un carbamate intermédiaire, groupement qui peut être coupé pour former l'amine secondaire 6-nor désirée.
L'alkylation de l'amine secondaire par un halogénure, un tosylate d'éthyle ou de n-propyle ou par un composé similaire est effectuée dans un solvant inerte, de préférence un solvant polaire comme le DMA, le DMF, l'acétonitrile, le nitrométhane, etc., à des températures de l'ordre de 20 à 50°C. Les bases appropriées qui peuvent être présentent dans le mélange réactionnel comme agents de fixation d'acide comprennent les bases minérales insolubles comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, etc., ainsi que les bases solu-bles comme les aminés tertiaires, en particulier les aminés tertiaires aromatiques comme la pyridine.
Alternativement, l'amine secondaire produite par démé-thylation en N-6 peut être acylée en présence d'une amine tertiaire à la température.ambiante, avec le chlorure d'acétyle ou le chlorure de propionyle pour former l'amide correspondant. La réduction du groupement amide en N-6 (et du groupement ester en C-8 s'il y en a un comme dans le dihydroly-sergate de méthyle simultanément) par un agent réducteur de type hydrure métallique, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans le THF à la température ambiante donne la D-6-éthyl (ou n-propyl)-8ß-hydroxymethylergoline correspondante. Si in groupement est présent en C-8 qui pourrait réagir de façon indésirable avec l'agent réducteur, on peut introduire un groupement protecteur.
On peut préparer les dérivés d'ergoline précédents à partir de l'élymoclavine ainsi qu'à partir de l'acide dihydrolyser-gique, par réduction de la double liaison A8 pour former la D-6-méthyl-8p-hydroxyméthylergoline. On peut effectuer comme précédemment la même séquence de réactions pour introduire d'autres groupements, comprenant le remplacement du groupement méthyle en N-6 par un groupement éthyle ou n-propyle puis le remplacement du groupement hydroxyméthyle en C-8 par un groupement méthoxymé-thyle, méthylsulfonylméthyle ou méthylmercaptométhyle en passant par le mésylate intermédiaire.
Les transformations en C-8 en partant de l'élymoclavine s'effectuent de la façon suivante. Comme le groupement hydroxy du groupement hydroxyméthyle est un groupement hydroxy allylique, le remplacement par le chlore est un mode opératoire disponible et le chlore allylique est à son tour facilement remplacé par un groupement cyano, méthoxy, méthylsulfonyle ou méthylmercapto, en donnant les composés de formule I où il y a une double liaison A9, R1 est CH2X et X est SCH3, OCHa, CN ou SO2CH3. On préfère utiliser un mélange de triphénylphosphine et de CCU comme agent de chloration du groupement hydroxy allylique dans l'élymoclavine ou la 2-azaélymoclavine. On peut utiliser d'autres agents de chloration comme HCl, HBr, le chlorhydrate de l'éther diéthylique, un trihalogénure de phosphore ou POCh, en prenant soin avec ces agents plus puissants d'utiliser des conditions de réaction qui évitent la formation de sous-produits indésirables.
Cette invention est en outre illustrée par les exemples spécifiques suivants.
Exemple 1
Préparation de la D-6-n-propyl-8ß-methoxymäthyl-2-aza-ergoline
On dissout 1,9 g du méthanesulfonate de D-6-n-propyl-8P-méthoxyméthylergoline dans 50 ml de méthanol et 50 ml d'eau. On ajoute la solution à une solution contenant 2,14 g de periodate de sodium dans 200 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant environ deux heures un quart, après quoi on le dilue avec du bicarbonate de sodium aqueux
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et on extrait soigneusement la solution alcaline résultante avec du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évapora-tion du chloroforme sous vide fournit un résidu comprenant s le N-[l ,2a,3,4,4a,5,6,10ba-octahydro-2p-(méthoxymé-thyl)-6-oxo-4-n-propyl-benzo[f]quinoléin-7-yl]formamide formé dans la réaction précédente. On purifie le produit par Chromatographie sur 35 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes ( 1 -2%) de io méthanol comme éluant. On réunit des fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le produit désiré et on évapore sous vide le solvant des fractions réunies. On transforme la benzoquinoléine désirée ainsi préparée en son maléate par dissolution de la base libre dans de l'éther et addition d'une is solution éthérée d'acide maléique. La recristallisation du sel dans un mélange solvant méthanol-éther donne 1,10 g du maléate de N-[l,2a,3,4,4a,5,6,10ba-octahydro-2p-(méthoxy-méthyl)-6-oxo-4-n-propyl-benzo[f|quinoléin-7-yl]forma-mide, fondant à 172-173°C.
Analyse:
Calculée: C 57,70; H 7,39; N 10,62; Trouvée: C 57,61; H 7,23; N 10,46;
S 8,11 S 8,09
Analyse:
Calculée: Trouvée:
C 61,87; C 61,62;
H 6,77; N H 6,91; N
6,27 6,21
20
25
On dissout 840 mg du maléate précédent dans 100 ml de méthanol auquel on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange d'hydrolyse 30 à la température ambiante pendant une demi-heure puis on le dilue avec de l'eau. On extrait la solution alcaline plusieurs fois avec du chloroforme et on réunit les extraits chloroformiques. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évapora- 35 tion du chloroforme fournit 0,62 g de 2p-(méthoxymé-thyl)-4-n-propyl-6-oxo-7-amino-1,2a,3,4,4a,5,6-1 Oba-octa-hydro-benzo[f|quinoléine en tant que résidu que l'on recristallise dans le méthanol et qui fond à 81-88°C.
40
On dissout 2 mmoles de l'aminocétone cristalline dans un mélange de 10 ml d'eau et de 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N. On refroidit le mélange à une température comprise entre 0 et 5°C. On y ajoute goutte à goutte une solution contenant 150 mg de nitrite de sodium et 5 ml d'eau. Puis on 45 ajoute cette solution de diazotation, goutte à goutte à 50 ml d'acide sulfureux aqueux à 7% saturé d'anhydride sulfureux, en utilisant de nouveau une température de réaction de l'ordre de 0 à 5°C. On fait également barboter de l'anhydride sulfureux gazeux dans le mélange réactionnel pendant la so réaction. On laisse le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures et demie, après quoi on l'alcali-nise avec une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution alcaline plusieurs fois avec un mélange de chloroforme et d'isopropanol. On sépare et on 55 réunit les extraits organiques. On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant la D-6-n-propyl-8P-méthoxyméthyl-2-azaergoline. On Chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 60 30 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-3%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la 2-aza-ergoline désirée et l'on obtient 560 mg de D-6-n-propyl-8P-méthoxyméthyl-2-azaergoline fondant à «s
256-258°C avec décomposition. Le mésylate correspondant fond à 257-259°C avec décomposition, après recristallisation dans un mélange solvant éther-méthanol.
Selon le mode opératoire précédent, on oxyde le lysergate ■de méthyle dans le periodate de sodium pour former la 2p-méthoxycarbonyl-4-méthyl-6-oxo-7-forma-mido-2,3,4,4a,5,6-hexahydrobenzl[f]-quinoléine correspondante. Le composé fond au-dessus de 300°C après recristallisation dans le méthanol et a un spectre IR ainsi que d'autres mesures physiques qui sont compatibles avec la formule développée attendue. L'hydrolyse pour enlever le groupement formyle puis la diazotation et la réduction du sel de diazonium par l'acide sulfureux donne le D-6-méthyl-8P-méthoxycarbonyl-2-aza-9-ergolène.
De même, l'oxydation du maléate d'ergonovine donne le N-(2-hydroxy-l-méthyléthyl)2,3,4,4a,5,6-hexahydro-4-méthyl-6-oxo-1 -formamidobenzo[f]quinoléin-2|3-yl]carboxa-mide. L'élimination du groupement formyle puis la diazotation du groupement amine ainsi formé suivie de la réduction du sel de diazonium par l'acide sulfureux donne le N-(2-hydroxy-l-méthyléthyl)-6-méthyl-2-aza-9-ergo-lényl-8p-yl]carboxamide.
Exemple 2
Préparation de la 2-azaélymoclavine (également appelée D-6-méthyl-8p-hydroxyméthyl-2-aza-8-ergolène)
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, on ajoute 2,1 g de méthanesulfonate d'élymoclavine et 50 ml d'eau à une solution de 2,6 g de periodate de sodium dans 200 ml d'eau. On isole et on purifie le produit selon le mode opératoire de l'Exemple 1, en utilisant comme dernière étape la Chromatographie du produit brut isolé sur Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-5%) de méthanol. On réunit les fractions dont on trouve qu'elles contiennent la 3,4,4a,5,6,1 Oba-hexahydro-2-hydroxyméthyl-4-méthyl-6-oxo-7-formamidobenzo[f]-quino-léine formée dans la réaction précédente, et on en chasse le solvant sous vide. La recristallisation du résidu donne la 3,4,4a,5,6,10ba-hexahydro-2-hydroxyméthyl-4-méthyl-6-oxo-7-formamidobenzo[f]quinoléine fondant à 142-144°C avec décomposition, après recristallisation dans un mélange d'éther contenant une petite quantité de méthanol.
Analyse:
Calculée: C 67,12; Trouvée: C 66,91;
H H
6,34; 6,27;
N 9,78 N 9,64
En suivant à nouveau le mode opératoire de l'Exemple 1, on dissout 1 g du dérivé formamido précédent dans 50 ml de méthanol auxquels on a ajouté 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%. On isole le dérivé 7-aminé formé dans l'hydrolyse précédente en utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1; on en obtient 0,70 g. On dissout le composé aminé (la 3,4,4a,5,6,10ba-hexahydro-2-hydroxyméthyl-6-oxo-7-amino-4-méthylbenzo[f]quinoléine) dans 20 ml d'acide chlorhydrique aqueux 6N. On refroidit la solution acide dans un bain d'eau et de glace. On y ajoute goutte à goutte une solution de 190 mg de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau. On ajoute lentement la solution résultante contenant le chlorure de 7-diazonium formé dans la réaction précédente à une solution de 50 ml d'acide sulfureux 7N saturé de SO2 à 0-5°C. On fait barboter du SO2 dans le mélange réactionnel pendant l'addition et pendant 15 minutes après. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit puis on l'alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium
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aqueux 14N. On extrait la 2-azaélymocIavine formée dans la réaction précédente avec plusieurs portions d'un mélange solvant chloroformeisopropanol. On réunit les extraits, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu contenant la 2-azaélymoclavine que l'on purifie par Chromatographie sur 30 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-10%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la 2-azaélymoclavine désirée. On prépare le chlorhydrate en dissolvant la base libre dans l'éthanol et en y ajoutant un équivalent d'acide chlorhydrique éthano-lique. Le chlorhydrate de 2-azaélymoclavine ainsi préparé fond à environ 280° avec décomposition.
Analyse:
Calculée: C 61,75; H 6,22; N 14,40; Cl 12,15 Trouvée: C 61,59; H 6,19; N 14,20; Cl 11,97
On peut transformer la 2-azaélymoclavine ainsi préparée en médicament actif en transformant la fonction hydroxyméthyle par le chlorure de thionyle dansla pyridine pour former le D-6-méthyl-8-chlorométhyl-2-aza-8-ergolène. La réaction du chlorure ainsi formé avec le sel de sodium du méthylmer-captan, avec le méthylate de sodium ou avec le cyanure de sodium fournit le composé correspondant de formule I ci-dessus dans laquelle R est un groupement méthyle et R1 est CHj-S-CHj, CH3-O-CH2, ou CN-CH2.
Exemple 3
Préparation de la D-6-méthyl-8P-méthylthiométhyl-2-azaergoline
On dissout dans 50 ml de méthanol 1 g de D-6-méthyl-8-mésyloxyméthylergoline (obtenue par le mode opératoire décrit dans l'Exemple 6 du brevet des E.U.A. N° 3 920 664) et 0,2 ml d'acide méthanesulfonique. On ajoute cette solution à une solution contenant 1,3 g de periodate de sodium dans 100 ml d'eau. On agite le mélange d'oxydation à la température ambiante pendant deux heures trois-quarts, après quoi on le dilue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec du chloroforme et on réunit les extraits chloroformiques. On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évaporation du solvant sous vide fournit un résidu comprenant le N-[l,2,3,4,4a,5,6,10ba-octahydro-2p-(mésyloxymé-thyl)-6-oxo-4-méthyâôenzo[f]quinoléin-7-yl]-formamide formé dans la réaction précédente. On purifie le composé par Chromatographie sur 35 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (1-5%) de méthanol comme éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le composé désiré et on en chasse le solvant sous vide. On cristallise dans l'éther le N-[l ,2,3,4,4a,5,6,10ba-octahydro-2p-(mésyloxymé -thyl)-4-méthyl-6-oxobenzo[f]quinoléin-7-yl]formamide ainsi obtenu: point de fusion 145-146°C.
Analyse:
Calculée: C 55,72; H 6,05; N 7,64; S 8,75 Trouvée: C 55,78; H 6,16; N 7,46; S 8,72
On met 815 mg de N-[l,2,3,4,4a,5,6,10ba-octa-hydro-2P-(mésyloxyméthyl)-4-méthyl-6-oxobenzo[f]quino-léin-7-yi]formamide en suspension dans 50 ml de méthanol. On y ajoute 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%. On agite le mélange d'hydrolyse à la température ambiante sous azote pendant 1 heure trois-quarts. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait le mélange dilué plusieurs fois avec du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques et on lave les extraits réunius avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évaporation du chloroforme laisse un résidu de 650 mg de 2p-més-yloxyméthyl-4-méthyl-6-oxo-7-
amino-1,2,3,4,4a,5,6,1 Oba-octahydrobenzo[f]-quinoléine. On recristallise le composé dans l'éther et il fond à 139-140°C.
Analyse:
Calculée: C 56,79; H 6,55; N 8,28; S 9,47 Trouvée: C 56,74; H 6,44; N 8,12; S 9,21
On dissout 2,6 g de 2p-(mésyloxyméthyl)-4-méthyl-6-oxo-7-amino-1,2,3,4,4a,5,6,1 Oba-octahydrobenzo[f]quinoléine dans un mélange de 25 ml d'eau et de 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N. On refroidit la solution acide dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute goutte à goutte une solution de 570 mg de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau. Après avoir ajouté le nitrite de sodium, on ajoute rapidement la solution résultante par portions à 125 ml d'acide sulfureux aqueux à 7% saturé de SO2, à une température de l'ordre de 5 à 7°C. On fait barboter du SO2 dans le mélange réactionnel pendant l'addition et pendant les 15 minutes suivantes. On laisse le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant 24 heures, après quoi on le verse sur de la glace. On alcalinise la solution acide par addition d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%. On extrait le mélange alcalin résultant plusieurs fois avec un mélange solvant chloro-forme-isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche.
L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant le D-6-méthyl-8P-mésyloxyméthyl-2-azaergolène fondant à 183-185°C avec décomposition après recristallisation dans le méthanol.
Analyse:
Calculée: C 57,29; H 6,31; N 12,53; S 9,56 Trouvée: C 57,35; H 6,33; N 12,25; S 9,35
On dissout 1,5 g de méthylmercaptan dans 100 ml de dimé-thylformamide et on refroidit la solution dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute par portions 1,5 g d'hydrure de sodium sous forme d'une suspension à 50% dans l'huile minérale. Une fois terminée l'addition de l'hydrure de sodium, on ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 1 g de D-6-méthyl-8P-mésyloxyméthyl-2-azaergoline dans 50 ml de DMF. On enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant une heure trois-quarts à la température ambiante. Puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On sépare les extraits d'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit en tant que résidu la D-6-méthyl-8P-(méthyl-thiométhyl)-2-azaergoline formée dans la réaction précédente. On purifie le composé par Chromatographie sur Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (0-3%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le composé désiré et on en évapore le solvant. Le résidu résultant comprenant la D-6-méthyl-8p-(méthylthiométhyl)-2-azaergoline purifiée fond à 218-221 °C avec décomposition. On met la base libre en suspension dans 10 ml de méthanol chaud et on s
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y ajoute 0,15 ml d'acide méthanesulfonique et 5 ml de méthanol. On chauffe le mélange jusqu'à dissolution. Puis on laisse la solution refroidir jusqu'à la température ambiante. Le méthanesulfonate de D-6-méthyl-8P-(méthylthiomé-thyl)-2-azaergoline fond à environ 290°C avec décomposition (rendement de 90%).
Analyse:
Calculée: C 53,24; Trouvée: C 53,44;
H 6,57; H 6,59;
N N
10,96; 10,68;
16,72 16,66
une dose de 0,3 mg/kg et une inhibition de 82% à la dose de 1 mg/kg.
Tableau
Comme indiqué précédemment, les composés de formule 1 ont une utilité comme agents neuroleptiques. Cette activité est démontrée par l'aptitude des composés à bloquer, chez les 15 souris, un syndrome caractérisé par des bonds stéréotypés brutaux produits par administration de D-amphétamine et de L-DOPA. Selon ce mode opératoire, on injecte aux souris de la D-amphétamine par voie intrapéritonéale à une dose de 3 mg/kg. Après 15 minutes, on injecte une solution saline par 20 voie sous-cutanée puis de la L-DOPA injectée par voie intrapéritonéale à raison de 300 mg/kg. 10 minutes après l'injection de la L-DOPA, on compte le nombre de sauts pendant 30 minutes. Lorsque l'on teste l'activité neuroleptique d'un composé, on injecte le composé à la place de la solution saline 25 dans le mode opératoire précédent à des doses variées. Le tableau suivant illustre les résultats de la détermination de l'aptitude des composés de formule I à bloquer les sauts stéréotypés. Dans le tableau, la colonne A donne le nom du composé, la colonne 2 la dose, la colonne 3 le nombre total de 30 sauts, la colonne 4 la moyenne des sauts par souris plus ou moins l'erreur type et la colonne 5 donne le pourcentage d'inhibition de sauts.
Le médicament neuroleptique connu, l'halopériodol,
donne dans le même essai une inhibition de 70% des sauts à 35
Nom du composé
Dose en
Total des
Moyenne
%
mg/kg sauts des sauts par d'inhibition
souris ± E.T.
méthanesulfonate témoin
9821
818 ± 153
de D-6-méthyl-8p-
3
5113
426 ± 117
47,9 %
(méthylthiométhyl)-
2-azaergoline témoin
12099
1008 ± 232
44,6 %
10
6096
508+ 191
Lorsque l'on utilise les composés de formule I comme agents neuroleptiques, on administre à un sujet une ergoline, un 8-ergolène ou un 9-ergolène ou un de leurs sels formés avec un acide pharmaceutiquement acceptable. On peut utiliser l'administration par voie orale. Si l'on utilise Padminis-tration par voie parentérale, on effectue de préférence l'injection par voie sous-cutanée en utilisant une composition pharmaceutique appropriée. D'autres modes d'administration parentérale, comme les voies intrapéritonéale, intramusculaire ou intraveineuse, sont également efficaces. En particulier, avec l'administration intraveineuse ou intramusculaire, on utilise un sel pharmaceutiquement acceptable soluble dans l'eau. Pour l'administration par voie orale, on peut également mélanger un composé de formule I, sous forme de la base libre ou sous forme d'un de ses sels, avec des excipients pharmaceutiques classiques et l'introduire dans des capsules de gélatine s'emboîtant vides ou en former des comprimés.
B
Claims (10)
- 6418032REVENDICATIONS 1. Composé de formule généraleR1R"1TF î•v >. W-RVIIioF 1t i" T"1 I*HHFhL si dans laquelle20 R est H ou un groupement méthyle, éthyle ou n-propyle; la ligne pointillée indique la présence éventuelle d'une double liaison; etR2 est un groupement COO-alkyle en C1-c2,-CO-NH-CHalkyle en C1-c2 ch2oh dans laquelleR est H ou un groupement méthyle, éthyle ou n-propyle, R1 est COO-alkyle en C1-c2,ou ch2x où X est SO2CH3, OCH3, Cl, Br, OH, CN, oso2-30 alkyle en C1-C3,0-tosyle ou 0S02-phényle, et leurs sels d'addition d'acide, qui consiste à faire réagir un sel de diazonium de formule développée co-nh-ch;- alkyle en C1-c2 "ch2oh ou ch2x où X est SCHs, SO2CH3, OCHa, Cl, Br, OH, CN, 0S02-alkyle en C1-C3,0-tosyle ou 0S02-phényle;la ligne pointillée indique la présence éventuelle d'une double liaison; et ses sels d'addition d'acide.
- 2. Composé selon la revendication 1, où R1 est un groupement COO-alkyle en C1-c2 ou ch2x où X est Cl, Br, OH, 0s02-alkyle en C1-C3,0-tosyle ou 0s02-phényle, ou dans lequel R est H.
- 3. Composé selon la revendication 1, où R est un groupement méthyle, éthyle ou n-propyle et R1 est3540VIRCO-NH-CH :.CH20H■ alkyle en C1-c2R2r x-\.S ü JL/\/\/1 i N« VL'a- Idans laquelle R, R2 et la ligne pointillée sont tels que définis précédemment et A" est l'anion d'un acide minéral fort, avec 50 un agent réducteur.
- 9. Composition pharmaceutique qui comprend un support pharmaceutiquement acceptable et, comme ingrédient actif un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 7.
- 10. Composé de formuleR2ou ch2x où X est SCH3, OCH3, so2-CH3 ou CN, et leurs sels formés avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
- 4. D-6-méthyl-8P-(méthylthiométhyl)-2-azaergoline selon la revendication 1.
- 5. D-6-méthyl-8P-hydroxyméthyl-2-aza-8-ergolène selon la revendication 1.
- 6. D-6-n-propyl-8p-méthoxyméthyl-2-azaergoline selon la revendication 1.
- 7. D-6-méthyl-8f3-méthoxycarbonyl-2-aza-9-ergolène selon la revendication 1.
- 8. Procédé de préparation d'un composé de formule65IX*\T: î/\/\ 1 î Ns/\/iL-S ..vi3641 803dans laquelleR est H ou un groupement méthyle, éthyle ou n-propyle; la ligné pointillée indique la présence éventuelle d'une double liaison;R2 est un groupement COO-alkyle en C1-c2,^alkyle enCi-c2 CO-NH-CH^^CHhOHou ch2x où X est SO2CH3, och3, Cl, Br, OH, CN, oso2-alkyle en C1-C3,0-tosyle ou 0S02-phényle; et A" est l'anion d'un acide minéral fort, pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 8.Les composés basés sur le système cyclique de l'ergoline:/\7iA 4" 4-Ht'Yy y,, j.1 -2!H-N •possèdent une variété surprenante d'actions physiologiques. Par exemple, un grand nombre des amides de l'acide lyser-gique, qui est le D-8P-carboxy-6-méthyl-9-ergolène, ont des propriétés pharmacologiques intéressantes et uniques. Le nom trivial «ergoline» est donné à la formule développée précédente et les composés à double liaison 9,10 apparentés à l'acide lysergique sont appelés 9-ergolènes plutôt que 9,10-didéhydroergolines. Les noms D-ergoline ou D-8-ergo-lène ou D-9-ergolène sont utilisés ici pour nommer des composés particuliers. La lettre «D» indique que la configuration de l'atome de carbone en C-5 a la stéréochimie absolue appelée R et que l'atome d'hydrogène est en ß, c'est-à-dire au-dessus du plan du système cyclique. Cependant, l'usage moderne tend à omettre le «D» du fait que les ergolines ou ergolènes nouvellement synthétisés sont universellement des dérivés de produits naturels comme l'acide lysergique ou l'élymoclavine qui ont tous la configuration stéréochimique R, série D, et dans lesquels l'intégrité stéréochimique sur le carbone C-5 est maintenue. Il est entendu que tous les composés ou catégories d'ergolines ou ergolènes décrits ici ont également la configuration stéréochimique R, que le nom spécifique ou générique soit précédé ou non par la lettre «D».Parmi les amides pharmacologiquement actifs de l'acide lysergique, citons les alcaloïdes oxytociques naturels (ergo-cornine, ergokryptine, ergonovine, ergocristine, ergosine, ergotamine, etc.), les oxytociques synthétiques comme la méthergine, et l'hallucinogène de synthèse, le diéthylamide de l'acide lysergique ou LSD. Les amides de la D-6-méthyl-8-carboxyergoline, appelés de façon générale alcaloïdes de dihydroergot, sont des agents oxytociques de plus faible puissance et également de plus faible toxicité que les alcaloïdes d'ergot eux-mêmes. Il a récemment été trouvé par Clemens, Semonsky, Meites et al., que de nombreux médicaments apparentés à l'ergot ont une activité comme inhibiteurs de prolactine et sont également utiles pour le traitement du par-kinsonisme. Des références mettant en œuvre certaines des plus récentes découvertes dans le domaine de la chimie des ergolines qui font partie de l'état de la technique dans le domaine, comprennent les suivantes: Nagasawa et Meites, Proc. Soc. Exp't'l. Biol. Med., 135,469 (1970); Lutterbeck et al., Brit. Med. J., 228, (24juillet 1971); Heuson et al., Europ. J. Cancer, 353 (1970); Coll. Czech. Chem. Commun., 33,577 (1968); Nature, 221,666 (1969); Seda et al., J. Reprod. Fert., 24,263 (1971); Mantle et Finn, id, 441; Semonsky et al., Coll. Czech. Chem. Comm., 36,2200 (1971) 42,1209 (1977);Schaar et Clemens, Endoer., 90,285-8 (1972); Clemens et Schaar, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 139,659-662 (1972), Bach et Kornfeld, Tetrahedron Letters, 3225 (1974), Conodi et al, J. Pharm. Pharmac., 25,409 (1973), Johnson et al, Expe-rentia, 29,763 (1973); Stone, Brain Research, 72,1977 (1974) Lieberman et al, J.A.M.A., 238,2380 (1977), Cassady et al J. Med. Chem., 17,300 (1974), Sweeney et al, Con. Res. 35,106 (1975); Fehr et al, Helv. Chem. Acta, 53,2197 (1970), Bernardi et al, II Farmaco-Ed. Sei., 30,789 (1975) et Cassady et Floss, Lloydia, 40,90 (1977). Des brevets récemment délivrés dans le domaine des ergolines ou des dérivés de l'acide lysergique comprennent les suivants: brevets des E.U.A. N° 3 923 812,3 920 664,3 901 894,3 929 796,3 944 582, 3 934 772,3 954 988,3 957 785,3 959 288,3 966 739, 3 968 111,4 001 242,4 122 177,4 075 213,4 075 212, 3 985 252,3 904 757,4 096 265,3 752 888,3 752 814, 4110 339,4054 660.Les 2-azaergolines et 2-aza-8(ou 9)-ergolènes n'ont pas été décrits jusqu'à présent.
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