SU1005662A3 - Способ получени производных 2-азаэрголина или их солей - Google Patents
Способ получени производных 2-азаэрголина или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1005662A3 SU1005662A3 SU792786204A SU2786204A SU1005662A3 SU 1005662 A3 SU1005662 A3 SU 1005662A3 SU 792786204 A SU792786204 A SU 792786204A SU 2786204 A SU2786204 A SU 2786204A SU 1005662 A3 SU1005662 A3 SU 1005662A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- beta
- methyl
- chloroform
- methanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- ZFOZPCILROUMEK-LDYMZIIASA-N (2R,7R)-6,10,11-triazatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(15),9(16),11,13-tetraene Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=NNC3=C1 ZFOZPCILROUMEK-LDYMZIIASA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 5
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 abstract description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 abstract description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 abstract description 2
- PDJMKPRMBSMVFX-UHFFFAOYSA-N 7-amino-5h-benzo[f]quinolin-6-one Chemical compound C12=CC=CN=C2CC(=O)C2=C1C=CC=C2N PDJMKPRMBSMVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- -1 alkali metal nitrite Chemical class 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N benzo[h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ILJSQDGOBXXHEP-HRBVQNPCSA-N (2R,7R)-4-(methylsulfanylmethyl)-6,10,11-triazatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(15),9(16),11,13-tetraene Chemical compound CSCC1CN[C@@H]2CC3=NNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34 ILJSQDGOBXXHEP-HRBVQNPCSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RNHDWLRHUJZABX-IAQYHMDHSA-N methyl (6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)OC)C2)=C3C2=CNC3=C1 RNHDWLRHUJZABX-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical compound [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000047 yttrium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
где R и пунктирна лини имеют вышеуказанное значение, а R принимает значени R за исключением , где X - метилтиогруппй, подвергают взаимодействию с нитритом щелочного металла в присутствии сильной неорганической кислоты с последующим вoccтa osлeниeм двуокисью серы и в случае необходимости полученное соединение формулы I, где R группа -СН2.Х , где X - мезил, обрабатывают метилмеркаптидом натри дл получени соединени общей формулы i, где СН2Х, где X - метилтиогруппа с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Соединени общей формулы I или их соли про вл ют нейролептическую активность . Пример 1. Получение D-6-н1-пропил-8-бета-метоксиметил-2-азаэрголина . 1,9 г метансульфонатной соли 0-6-н-пропил-8-бета-метоксиметилэрголина раствор ют в 50 мл метанола и 50 мл воды. Этот раствор прибавл ют к раствору, содержащему 2,14 г периодата натри в 200 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 1/4 ч, затем разбавл ют водным раствором бикарбоната натри и полученный щелочной раствор тщательно экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты объедин ют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат . После выпаривани хлороформа в вакууме получают остатЪк, содержащий N-t1,2 а,3,4,4а,5,6,10в а:1-октагидро-2 бета-(метоксиметил)-6-оксо-4-н-пропилбензо-С- )-хинолин-7-илЗформамид . Это соединение очищают методом хроматографии на 35 г флоризила, ис;г1ользу в качестве элюента хлороформ, содержащий возраста1ющие количества (1-2) метанола. Фракции, в которых методом тонкослойной хроматографии ус тановлено содержание целевого соедине ни , объедин ют, и растворитель выпаривают из объединенных фракций в вакууме. Полученный бензохинолин превращают в малеинат путем растворени свободного основани в эфире и прибавлени к нему раствора малеиновой кислоты в эфире. После перекристаллизации соли из смеси метанол-эфир получают 1,1 г малеината /-р .-а,3,4 4а,5,6,10в о6-октагидро-2-бета-(мет .оксиметиг)-6-оксо-4-н-пропил-бензо- 10 2 -(f)-хинолин-7 ил }формамида с т.пл. 172-173°С. мг малеината раствор ют в смеси 100 мл метанола и 100 мл 1О -ного водного раствора гидрата окиси натри . Смесь дл гидролиза перемешивают при комнатной температуре в течение 1/2 ч и затем разбавл ют водой. Целочной раствор экстрагируют несколькими порци ми хлороформа и хлороформ ые экстракты объедин ют- Объединен„ые экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат.. После выпаривани хлороформа получают 0,62 г 2-бета-,(метоксиметил )- -н-пропил-б-оксо-у-амино-1 2а,,5,6,1 Ов о(гоктагидро-бензо- )хинолина в качестве остатка, который перекристаллизовывают из метанола . Т.пл. 81-88 С. Кристаллический аминокетон {2 ммоль) раствор ют в смеси 10 мл воды и 10 мл 12 н. водного раствора хлористого водорода. Смесь охлаждают до температуры . К смеси по капл м прибавл ют раствор, содержащий 150 мг нитрита натри и 5 мл воды . Затем этот диазотирующий раствор прибавл ют по капл м к 50 мл водной серной кислоты, насыщенной двуокисью серы, продолжа поддерживать температуру реакционной смеси в интервале 0-5С. Через реакционную смесь барботируют газообраз У двуокись серы во врем всей реакции . Реакционную смесь оставл ют при комнатной температуре на 16 1/2 ч после чего ее подщелачивают при помощи концентрированного водного раствора гидрата окиси натри . У{елочной раствор экстрагируют несколькими порци ми смеси хлороформа с изопропанолом. Органические экстракты выдел ют, объедин ют , промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат. После выпаривани растворител получают остаток, содержащий 1)-6-н-пропил-8-бета-метоксиметил-2-азаэрголин . Хлороформный раствор остатка хроматографируют на 30 г флоризила, использу в качестве элюента хлороформ, содержащий возрастающие количества (2-3) метанола. Фракции, в которых методом тонкослойной хроматографии определено содержание целевого 2-азаэрголина , объедин ют и получают 5бО мг )-6-н-пропил-8-бета-метоксиметил-2-азаэрголина , т.пл. 25б-258с (с разложением . Соответствующа мезилатна 510 соль плавитс при 257-259 С (с разложением ) после перекристаллизации из смеси эфир-метанол. В соответствии с описанным выше способом метиловый эфир лизергиновой кислоты окисл ют при помощи периодата натри дл получени соответствующего 2-бета-метоксикарбонил- -метил-6-оксо-7-формамидо-2 ,,,6-гексагидробензо- (|)-хинолина, который плавитс при температуре выше ЗООС после перекристаллизации из метанола. Пр проведёнии гидролиза дл удалени формильной группы с последующим дйаво тированием и восстановлением соли диазони серной кислотой получают И- 6-метил-8-бета-метоксикарбонил- .2-азаг-9-эрголен . Аналогично при окислении малеианата эргоповина получают М-С2-окси-1-ме тилэтил)-2,3,,,5,6-гсксагидро-т-н-пропил-6-оксо-1-бюрмамидобензо- (У хинолин-2-бета-к.арбоксамид. Удаление формилы:1ой группы с последующим диазотированием образовавшегос амина и восстановлением соли диазони при помощи серной кислоты приводит к получению Ы-(2-окси-1-метилэтил)-6-н-пропил-2-аза-9-эргрлёнил-8-бета-ил-карбоксамида . I...... Пример 2. Получение 2-азаэлимоклавина (1 -6-метил-8-бета-окси метил-2-аза-8-эрголен . . В-соответствии со способом, опи- . санным в примерах 1 и 2, 1 г метансульфоната элимоклавина и 50 мл воды прибавл ют к раствору 2,6 г периодата натри в 200 мл воды. Продукт выдел ют и очищают по способу, описанному в примере 1 . Хроматографируют выделен ный сырой продукт на флоризиле,.испол зу в качестве элоента хлороформ, содержащий возрастающие количества (2-S%) метанола. Хроматографические фракции, содержащие 3,,а,5,6,10а-гексагид|р )О-3-Ьксиметил-4-метил-6-окco-7-фopмaмидoбeнзo-{f )-хинолин, упаривают в вакууме. После перекристаллизации Ьстатка получают 3,,а,5,6, 10в « -гексагидро-2-оксиметил- -метил-6-оксо-7-формамидобензо- (f)-хинолин , плав щийс при ikZ-Vk C (с разложением ) после перекристаллизации из смеси эфира с малым количеством метанола . 1 г формамидопроизводного раствор ют в 50 мл метанола, к которому прибавлено 50 мл 10 -ного водного раствора гидрата окиси натри . 7-Лми626 носоединение, образующеес при гидролизе , выдел ют по способу, описанному в примере 1, выход 0,7 г, З а,,1 Ов о1 гексагидро-2-оксиметил-б-оксо-у-амино-Ц-метилбензо- (f)-хинолин раствор ют в 20 мл 6 н. водного раствора хлористого водорода. Кислотный раствор охлаждают в бане с лед ной водой, прибавл ют по капл м pactBOp 190 мг нитрита натри в 5 мл воды. Полученный раствор, содержащий хлорид 7-Диазони , медленно прибавл ют к раствору 50 мл 7 н. серной кислоты , насыщенной двуокисью серы при . Двуокись серы барботируют через реакционную смесь в течение периода прибавлени и еще 15 мин по окончании его4 Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и затем подщелачивают при помощи Ц н. водного раствора гидрата окиси йммони . Образовавшийс 2-азаэлимоклавин экстрагируют несколькими порци ми смеси растворителей - хлороформа и изопропанола. Экстракты объедин ют, промывают насьнценным раствором хлористого натри и сушат . После выпаривани растворителей получают остаток, содержащий 2-азаэлимоклавин , который очищают хроматографированием на 30 г флоризила, использу в качестве элюента хлороформ, содержащий возрастающие количества (2-10) метанола. Фракции, содержащие 2-азаэлимоклавин, объедин ют. Гидрохлбрид получают путем растворени свободного основани. в этаноле и прибавлени эквивалентного количества этанольного раствора хлористого водорода . Полученный гидрохлорид 2-азаэлимоклавина плавитс при температу U разложением), Прим е р 3- Получение D-6-метил-8-бета-метилтиЬметил-2-азаэрголина . 1 г 0-6-метил-8-мезйлоксйметилэрголина и 0,2 мл метансульфокислоты раствор ют в 50 мл метанола. Этот раствор прибавл ют к раствору, содержащему 1,3 г периодата натри в 100 мл воды, перемешивают при окружающей температуре в течение 2,75 ч, после чего смесь разбавл ют насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Щелочную смесь экстрагируют несколькими порци ми хлороформа, хлороформные экстракты, промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат . После выпаривани растворител
В вакууме получают остаток, содержа ) щий N-D 2,,5,6,10в а.-октагидро-2-бета- (мезилоксиметил)-6-оксо- -метилбензо- (f)-хинолин-7 илЗформамид, который очищают хроматографированием 5 на 35 флоризила с использованием в качестве элюента хлороформа, содержащего возрастающие количества () метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, объедин ют и растворитель to удал ют из них в вакууме. Полученный N-ll ,2,,3,а,5,6,,ктагидро-2-бета- (мезилоксиметил)-4-метил-6-оксо-бензо- (f) -xинoлин-7-илjчOpмaмид кристаллизуют из эфира, т.пл. 145 is 1tt6°C...
815 мг ,2,3,,4a,5,6,1.0вoi.-oктaгидpo-2-бeтa (мeзилoкcимeтил )-|-метил-б-оксо-бензо- (f)-xинoлин-7 илJформамида суспендируют в 50 мл метанола . К суспензии прибавл ют .50 мл 1 Одного водного раствора гидрата окиси натри . Смесь дл проведени гидролиза перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение, jj 1,75 ч. Реакционную смесь разбавл ют водой и экстрагируют несколькими порци ми хлороформа. Хлороформные экстракты объедин ют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат. После кыпаривани хлороформа получают остаток 650 мг 2-бета-мезилоксиметил- -метил-6-оксо-7-амино-1 ,2,3,,9,5,6,10в а-октагидро -бензо-СОХИНолина, который перекристаллизовывают из эфира, т.пл.139 НО°С.
2,С г 2-бета-(мезилоксиметил - -метил-6-оксо-7 амино-1 ,2,,5, 6,10во1-октагидро-бензо-({}-хинолина раствор ют в смеси 25 мл воды и 12 н,° водного раствора хлористого водорода,
охлаждают в бане с лед ной водой. По капл м прибавл ют раствор 570 мг нитрита натри в 15 мл воды, после чего полученный раствор быстро прибавл ют 45 п.о порци м к 125 мл 7 -ного водного раствора сернистой кислоты, .насыщенной двуокисью серы при . Двуокись серы барботируют через реакционную смесь, в течение прибавлени и дЪ-50 полнительно 15 мин. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 2k ч,, после чего выливают на лед. Кислотный раствор подщелачивают.прибавлением 10 -ного водного раствора js гидрата окиси натри . Полученную смесь Экстрагируют несколькими порци ми смеси хлороформа и изопропаноа . Органические экстракты объедин ют , промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат. После выпаривани растворител получают остаток,содержащий 0-6-метил-8-бта-мезилоксиметил-2-азаэрголйн ,плав щийс при 183- с разложением после перекристаллизации из метанола.
1,5 г метилмеркаптана раствор ют в 100 мл диметилформамида и раствор охлаждают в бан.е с лед ной водой. По порци м прибавл ют 1 ,5 г гидрида Иттри в форме 50°о-ной суспензии в минеральном масле. После того, как прибавление гидрида натри завершено .быстро, по капл м, прибавл ют раствор 1 г 1) -б-метил-8-бета-ме.Зилоксиметил-2-азаэрголина в 50 мл диметилформамида . Охлаждающую баню удал ют и реакционную смесь перемешивают в .течение 1,75 ч при комнатной температуре . После этого реакционную смесь разбавл ют водой и экстрагируют несколькими порци ми этилацетата. Этилацетатные экстракты отдел ют и объединенные экстракты промывают насыщ .енным водн.ым раствором хлористого натри и сушаг После выпаривани растворител получают остаток, содержащий 3)-6-метил-8-бета-( метилтиометил ) -2-азаэрголина. Соединение очищают методом хроматографии на флоризиле с использованием в качестве элюента хлороформа, содержащего возрастающие количества (O-J) метанола Фракции, содержащие целевое соединение , объедин ют и растворитель выпаривают . Полученный остат.ок, содержащий очищенный 0-6-метил-8-бета-(метилтио .метил -2-азаэрголин, т.пл.218:221 С (с разложением). Свободное основание суспендируют в 10 мл гор чего метанола и прибавл ют. 0,15 млметансульфокислоты и 5 мл метанола. Смесь нагрев.ают до растворени . Посл этого раствор охлаждают до ьсомнатной температуры. Метансульфонатна соль 0-6-мети -8-бета-(метилтиометил -2-азаэрголина плавитс при температуре- около ( с разложением),выход 90%
Claims (1)
- Формула изобретени Способ полумени производных 2-азэрголина общей формулы I/Б -3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/021,055 US4201862A (en) | 1979-03-16 | 1979-03-16 | 2-Azaergolines and 2-aza-8(or 9)-ergolenes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1005662A3 true SU1005662A3 (ru) | 1983-03-15 |
Family
ID=21802089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792786204A SU1005662A3 (ru) | 1979-03-16 | 1979-06-28 | Способ получени производных 2-азаэрголина или их солей |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4201862A (ru) |
| EP (1) | EP0016274B1 (ru) |
| JP (1) | JPS55124782A (ru) |
| AR (1) | AR222178A1 (ru) |
| AT (1) | AT371465B (ru) |
| AU (1) | AU528075B2 (ru) |
| BE (1) | BE877263A (ru) |
| CA (2) | CA1107275A (ru) |
| CH (1) | CH641803A5 (ru) |
| CS (1) | CS213380B2 (ru) |
| DD (1) | DD144671A5 (ru) |
| DE (1) | DE2964803D1 (ru) |
| DK (1) | DK268379A (ru) |
| EG (1) | EG14250A (ru) |
| ES (1) | ES482092A0 (ru) |
| FI (1) | FI66381C (ru) |
| FR (1) | FR2451375A1 (ru) |
| GB (1) | GB2044247B (ru) |
| GR (1) | GR72397B (ru) |
| HU (1) | HU181678B (ru) |
| IE (1) | IE48360B1 (ru) |
| IL (1) | IL57667A (ru) |
| LU (1) | LU81437A1 (ru) |
| NZ (1) | NZ190832A (ru) |
| PH (1) | PH15302A (ru) |
| PL (1) | PL128622B1 (ru) |
| PT (1) | PT69832A (ru) |
| RO (1) | RO76166A (ru) |
| SU (1) | SU1005662A3 (ru) |
| YU (1) | YU154679A (ru) |
| ZA (1) | ZA793246B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65269A0 (en) * | 1981-03-24 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted hexahydroindazolo or hexahydroisoindolo isoquinolines |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| GB8419278D0 (en) * | 1984-07-27 | 1984-08-30 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
| JPH02111285U (ru) * | 1989-02-27 | 1990-09-05 | ||
| JPH0625197U (ja) * | 1992-01-14 | 1994-04-05 | 森下株式会社 | 網製輸送袋 |
-
1979
- 1979-03-16 US US06/021,055 patent/US4201862A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-26 FR FR7916420A patent/FR2451375A1/fr active Granted
- 1979-06-26 IL IL57667A patent/IL57667A/xx unknown
- 1979-06-26 DK DK268379A patent/DK268379A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 NZ NZ190832A patent/NZ190832A/xx unknown
- 1979-06-26 HU HU79EI861A patent/HU181678B/hu unknown
- 1979-06-26 BE BE1/9434A patent/BE877263A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 AU AU48413/79A patent/AU528075B2/en not_active Ceased
- 1979-06-27 RO RO7997971A patent/RO76166A/ro unknown
- 1979-06-27 PH PH22703A patent/PH15302A/en unknown
- 1979-06-27 PT PT69832A patent/PT69832A/pt unknown
- 1979-06-27 CA CA330,695A patent/CA1107275A/en not_active Expired
- 1979-06-27 LU LU81437A patent/LU81437A1/xx unknown
- 1979-06-28 YU YU01546/79A patent/YU154679A/xx unknown
- 1979-06-28 DE DE7979301249T patent/DE2964803D1/de not_active Expired
- 1979-06-28 SU SU792786204A patent/SU1005662A3/ru active
- 1979-06-28 JP JP8340879A patent/JPS55124782A/ja active Granted
- 1979-06-28 CH CH605979A patent/CH641803A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 AT AT0452379A patent/AT371465B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 CS CS794481A patent/CS213380B2/cs unknown
- 1979-06-28 GR GR59462A patent/GR72397B/el unknown
- 1979-06-28 GB GB7922529A patent/GB2044247B/en not_active Expired
- 1979-06-28 EP EP79301249A patent/EP0016274B1/en not_active Expired
- 1979-06-28 FI FI792044A patent/FI66381C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-29 ZA ZA793246A patent/ZA793246B/xx unknown
- 1979-06-29 DD DD79213991A patent/DD144671A5/de unknown
- 1979-06-29 ES ES482092A patent/ES482092A0/es active Granted
- 1979-06-29 PL PL1979216720A patent/PL128622B1/pl unknown
- 1979-06-29 AR AR277116A patent/AR222178A1/es active
- 1979-08-08 IE IE1212/79A patent/IE48360B1/en unknown
-
1980
- 1980-02-13 EG EG84/80A patent/EG14250A/xx active
-
1982
- 1982-08-18 CA CA000409720A patent/CA1142176B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU912045A3 (ru) | Способ получени 6-замещенных 8-метоксиметил-или 8-метилмеркаптометилэрголинов или их солей | |
| KR850000888B1 (ko) | 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| SU1516009A3 (ru) | Способ получени пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов | |
| PL164955B1 (en) | Method of obtaining novel indolone derivatives | |
| FR2664596A1 (fr) | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. | |
| NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
| BR122020001312B1 (pt) | Processo para preparação de 5-flúor-1h-pirazolopiridinas substituídas, e compostos intermediários | |
| SU679146A3 (ru) | Способ получени производных фузидиновой кислоты или их солей | |
| SU651704A3 (ru) | Способ получени производных дибензоциклогептена, рацемических или оптически активных, или их солей | |
| HUT71124A (en) | 7-(2-aminoethyl)-benzothiazol-2-ones | |
| SU1005662A3 (ru) | Способ получени производных 2-азаэрголина или их солей | |
| SU481155A3 (ru) | Способ получени -(фурил-метил)морфинанов | |
| SU1039442A3 (ru) | Способ получени производных фенилпиперазина | |
| US4980475A (en) | Process for the preparation of N-10 alpha-methoxyl-lumilysergol and esters, thereof, and intermediates for their preparation | |
| JPS648616B2 (ru) | ||
| US4870179A (en) | Process for preparing lysergol derivatives | |
| CS228518B2 (en) | Method for producing ergoline being substituted in position 8a,fa | |
| KR950014792B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 | |
| SU576043A3 (ru) | Способ получени -оксиметил-2-нитроимидазола | |
| KR910010080B1 (ko) | 9- 또는 11-치환 아포빈카민산 유도체의 제조방법 | |
| CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
| SU1438609A3 (ru) | Способ получени производных индолсульфонамидо или их солей щелочных металлов | |
| US3519622A (en) | Phenothiazine derivatives | |
| SU350253A1 (ru) | Т С- -'^-rrvAa«Зандоц АГ>&>& библиотека'МБА (Швейцари )—•*—.—-._«_ lllr"?..,—=^ | |
| SU1189351A3 (ru) | Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами |