KR910010080B1

KR910010080B1 - 9- 또는 11-치환 아포빈카민산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR910010080B1
Application number: KR1019850004953A
Authority: KR
Inventors: 베드레스 안드라스; 스잔타이 챠바; 몰드바이 이스트반; 스테프코 벨라
Original assignee: 리크터 게데온 베게스제티 기야르 알. 티.; 괴르지 페케테 , 괸지베르 페렌치
Priority date: 1984-07-11
Filing date: 1985-07-11
Publication date: 1991-12-14
Also published as: IL75772A0; FI81799C; PL144791B1; CS250692B2; ZA855246B; EP0173824B1; DD236094A5; NO852794L; CN85105334A; HUT38102A; ATE47855T1; EP0173824A1; PH22159A; PT80798B; ES8603875A1; CA1266658A; CN85106058A; IN163913B; PL254498A1; KR860001107A

Abstract

내용 없음.

Description

9- 또는 II-치환 아포빈카민산 유도체의 제조방법

본 발명은 9- 또는 11- 치환 아포빈카민산유도체 및 이들 염의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특별히 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 세라믹 및 광학적 활성 니트로- 및 아미노- 아포빈카민산 유도체 및 이들의 염의 제조방법에 관한 것이다.

식중에서, R은 9- 또는 11- 니트로 또는 -아미노기이다.

본 방법은 하기 일반식(Ⅱ)의 아포빈카민산을 니트로화 시키고, 원한다면 얻은 9- 및/또는 11- 니트로 아포빈카민산(반응 혼합물로부터 분리한 후 임의로)을 환원시키고, 원한다면 얻은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분리 결정 및/또는 이들의 염으로 전환시킨다.

9- 및 11-니트로-아포빈카민산은 각각 하기 일반식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)이고, 이를 환원시켜 얻은 상응하는 아미노 화합물은 하기 일반식(Ⅰc) 및(Ⅰd)이다.

일반식(Ⅰ)의 신규의 화합물은 헝가리 특허 출원 제2704/84 및 2703/84 각각에 기재된 니트로-아포빈카민산 에스테르 또는 아크릴아미노-아포빈카민산 유도체와 같은, 고리 A에 치환된 생리적 활성 에부르난 유도체의 제조에 있어서 유용한 중간체이다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 아포빈카민산을 니트로화시켜 제조하고, 원한다면 얻은 니트로 화합물을 계속적으로 환원시킨다. 아포빈카민산은 최초로 헝가리 특허 제 160,367호(영국 특허 제 1,252,618호)에 기술된 공지의 화합물이다.

아포빈카민산의 니트로화에 대한 기술은 아직 알려지지 않았고 ; 9- 및 11-니트로-아포빈카민산은 신규의 화합물이다. 반면에 빈카민과 아포빈카민의 9- 및 11- 유도체는 예를들면, 프랑스 특허 제2,341,585, 2,320,302 및 2,342,980호에 기술된 공지의 화합물이다. 빈카민과 아포카민 양자를 빙초산중에서 질산으로 니트로화시키고, 그 결과 9- 및 11- 니트로화합물을 함유하는 혼합물을 일정한 비율로 얻었다. 빈카민의 경우에는 11-니트로-빈카민의 형성이 바람직하고[Bull.Soc.Chim.Belg.88, 1~2(1979)] 반면에 아포카민을 니트로화할때는, 9-니트로-아포카민을 높은 비율로 얻었다.

두 이성질체의 비율을 변화시키는 효과적인 방법이 발견되지 못하였고, 단지 손실이 많고 비용이 많이드는 지루한 크로마토그래피 방법에 의해서만 분리할수 있다.

본 발명에 따르면 아포빈카민산도 빙초산 매질중에서 질산으로 바람직하게 니트로화된다. 그러나 놀랍게도 반응조건을 적절히 선택함에 따라 니트로화 생성물(일반식(Ⅰ(a) 및 Ⅰ(b)의 화합물)의 비율에 어느정도 범위내에서 영향을 미친다는 것을 발견하였다. 이와같이 반응을 순수한 빙초산 또는 1 내지 3%(부피/부피)의 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드를 함유하는 빙초산중에서 수행시킬 때, 일반식Ⅰ(a) 및 Ⅰ(b)의 9- 및 11-니트로-아포빈카민산을 대략 동일한 양으로 얻을 수 있다. 반면에 10 내지 50%(부피/부피)의 클로로포름을 함유하는 빙초산중에서 수행 시킬 때, 반응은 11-니트로-아포빈카민산의 형성을 촉진하게 된다.

더우기, 니트로화는 온도의 변화에 따라 영향을 받을 수 있다. 비록 반응은 광범위한 범위, 예를들면 15℃ 내지 45℃에서 수행되나 0℃ 내지 16℃에서 수행시키는 것이 바람직하다. 이온도 범위의 하한 온도에서는 11-니트로-아포빈카민산이 현저하고. 부수되는 불순물의 함량은 5% 이하이다. 상한 온도 범위 주위에서 2종류의 니트로 이성질체는 거의 동일한 양으로 얻고 부생성물의 함량은 거의 확인하기 어려울 정도로 약간 증가한다.

반응을 0℃ 내지 16℃에서 수행시킬 때, 반응은 약 2시간 이내로 완결된다. 니트로화시킨 혼합물을 빙수에 넣어 9- 및 11-니트로-아포빈카민산을 질산염의 형태로 모두침전시킨다. 얻은 생성물의 전체 수율은 약 75 내지85%로 높다. 두 화합물을 진산염으로하여결정화시켜 바람직하게 분리시킨다. 얻은 혼합물을 50% 알코올 수용액으로부터 결정화하여 먼저 9-니트로-아포빈카민산을 얻은 다음 방치하여 소량은 혼합 생성물을 침전시킨후 모약을 농축시켜 순수한 11-니트로 -아포빈카민산을 침전시킨다. 분리한 후 9- 및 11-니트로-아포빈카민산을 각각의 질산염으로부터 공지의 방법. 즉 알칼리 수용액에 용해시키고 계산된 양으로 침전시켜 분리시킬 수 있다. 바람직하기로는 질산염을 수산화나트륨으로 알칼리화된 에탄올 용액(50%)에 용해시키고, 상응하는 아포카민산 유도체를 계산된 양의 염산으로 침전시킨다.

본 발명에 따르는 일반식Ⅰ(c) 및 Ⅰ(d)의 아미노 -화합물은 상응하는 일반식 Ⅰ(a) 및 Ⅰ(b)의 나트로화합물을 환원시켜 얻는다.

공지의 방법중에서 9- 및 11-아미노빈카민을 상응하는 니트로 화합물로부터 접촉 수소화시켜 제조하는 방법이 본 반응 단계와 유사하다[프랑스 특허 제 2,341,585호 및 2,320,302]. 프랑스 특허 제 2,342,980호에서도 9- 및 11-니트로-아포빈카민 화합물을 염화칼슘의 존재하에서 아연분말로 환원시켜 9- 및 11-아미노-아포빈카민을 제조하는 방법이 기재되어 있다.

공고된 자료에 의하면, 반응은 적절한 수율로 수행된다. 공지의 반응을 연구한 결과, 니트로-아포빈카민 이성질체를 접촉 수소화시켜 상응하는 아미노-아포빈카민 이성질체로 환원시키는 것을 수율이 낮다는 것을 발견하였다. 주 생성물은 14,15-이중결합을 포화시켜 얻게 되는 디히드로-유도체이다.

우리들은 놀랍게도 일반식Ⅰ(a) 및 Ⅰ(b)의 니트로-아포빈카민산 유도체를 접촉 수소화시켜 정량적으로 일반식Ⅰ(c) 및 Ⅰ(d)의 상응하는 아미노-유도체로 환원시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 접촉 수소화는 알칼리 및 산성 매질중에서 수행시킬 수 있으나, 거의 중성 조건인 수용성알코올 매질중에서 수행시키는 것이 바람직하다. 이러한 조건하에서는 14- 및 15- 위치에서의 탄소원자간의 2중결합이 포화되지 않는다. 바람직한 촉매로는 팔라듐/탄소 또는 라니니켈이다. 접촉 수소화가 완료되었을때는 촉매를 여과시키고 원하는 생성물을 용매의 증발과 같은 공지의 방법으로 분리시킨다.

반응이 간단하고 수율이 높기 때문에 접촉 수소화는 바람직하고, 화학적 환원제로도 환원이 가능하다[Bruckner, Gy, : 유기화학 II/l, 469, Tankonyvkiad 6, 부다페스트, 헝가리, 1977]. 기술된 환원제중에서 14,15-이중결합을 포화시키지 않은 환원제를 본 방법에 사용한다. 이와 같은 아미노 화합물은 베캄프(Bechamp) 환원 반응으로 제조할 수 있으나. 빙초산중의 아연 또는 염산중의 주석 또는 아연을 사용하여도 환원시킬 수 있다. 중성 매질중에서 수행시킬 수 있는 다양한 방법들이 적절하지만, 환원은 나트륨 디티오나이트 또는 나트륨술파이드 등과 같은 알칼리 매질중에서도 수행시킬 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서의 환원 반응은 용이하게 수행시킬 수 있고 9- 및 11-아미노-아포빈카민산의 수율도 실질적으로 정량적으로 수행시킬 수 있다. 본 발명에 따른 방법, 특히 접촉 수소화시켜 얻은 일반식Ⅰ(c) 및 Ⅰ(d)의 아민은 생리적 활성 애부르난 유도체, 예를들면 반응 혼합물로부터 분리시키지 않고 직접적으로 상응하는 아실-아미노-아포빈카민산 유도체로 변화시킬 수 있는 장점이 있다. 이것은 본 방법이 순도가 높고 수율이 탁월하기 때문이다.

원한다면 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 방법이 따라 산과 반응시켜 산부가염으로 전화시킬 수 있다. 이러한 산들은 염산, 브롬산과 같은 할로겐산, 황산, 인산, 질산, 과염소산 등과 같은 과할로겐산과 같은 무기산 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 말레산, 푸말산, 히드록시말레산, 숙신산, 타르타르산, 아스코르브산, 시트르산, 말산(malic acid), 살리실산, 락트산, 신남산, 벤조산, 페닐아세트산, p-아미노벤조산, p-히드록시-벤조산, p-아미노-살리실산 등과 같은 유기카르복실산 : 메탄술폰산,에탄술폰산 등과 같은 알킬술폰산 : 시클로헥실술폰산과 같은 시클로지방족술폰산 : p-툴루엔술폰산, 나프틸술폰산, 술파닐산 등과 같은 아릴술폰산 : 아스파라긴산, 클루타민산, N-아세틸-아스파라긴산, N-아세탈글루타르산 등과 같은 아미노산이다.

염의 형성 반응은 예를들면 C₁-C₆지방족 알코올과 같은 비활성 유기 용매중에서 수행시켜, 일반식(Ⅰ)의 라세믹 또는 광학적 활성 화합물을 용매에 용해시키고 선택한 산 또는 동이한 용매로된 이들의 산용액을 최초 용액에 첨가하여 약산성(pH 5 내지 6)이 되게 한다. 다음으로 산부가염을 여과와 같은 방법으로 반응혼합물로부터 분리 제거할 수 있다.

본 발명에 따르는 아포빈카민산 유도체는 이들의 산성 특성으로 인하여 무기염기와도 염을 형성한다. 금속염은 공지의 방법으로 제조한다. 무기염기로는 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 또는 수산화칼슘을 사용하는 것이 바람직하다.

일반식(I)의 화합물은 모노 4차염으로도 전환시킬 수 있다. 4차화는 비활성 용매중에서 온도를 가하면서 동량 또는 약간 과량의 상응하는 알킬할라이드, 바람직하기로는 브로마이드 또는 요오다이드로 수행시키는 것이 바람직하다.

라세메이트의 형태로 얻은 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염은 공지의 방법으로 분리결정할 수 있다.

원한다면 일반식(I)의 라세믹 또는 광학적 활성 화합물은 재결정과 같은 방법으로 더욱 정제할 수 있다. 재결정용 용매는 결정화 특성 및 재결정되는 화합의 용해도에 따라 선택한다.

본 발명은 하기 실시예들로 제한함이 없이 하기 실시예에 상세히 기술하였다.

[실시예 1]

[(+)-9-니트로-아포빈카민산의 제조]

32.2g(0.1몰)의 (+)-아포빈카민산(

=220.48, c=,피리딘)을 180ml의 빙초산에 용해시킨다. 용액을 16℃로 냉각 시키고, 52ml의 빙초산과 52ml의 발연질산(비중 : 1.52)과의 혼합물을 교반하면서 5 내지 15분 사이로 반응 온도를 16℃로 유지하면서 첨가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 50분 더 교반하고, 1ℓ의 빙수에 넣는다. 침전된 결정을 여과하고 100ml의 빙수로 세 번 세척하고 계속해서 50ml의 에테르로 세척한다. 얻은 조생성물은 32.2g(75%)으로 목적으로 화합물의 질산염이다. 조질산염을 800ml의 50%의 에탄올 온수에 용해시키고, 활성탄으로 탈색시키고, 용액을 밤새 방치한다. 침전된 결정을 여과하는 200ml의 50% 에탄올 수용액으로 각각 3번 세척한다. 12.8g(29%)의 (+)-9-니트로-아포빈카민산 니트레이트를 얻는다. 융점 : 232 내지 234℃

얻은 결정성 물질을 1N 수산화나트륨으로 용액의 pH가 7.5가 되게 조절하면서 60 내지 70℃에서 160ml의 50% 에탄올에 용해시킨다. 다음으로 10% 염산 수용액을 pH가 6.5가 될 때까지 용액을 첨가하고 냉각하에서 생성되는 황색결정을 여과하고 20ml의 물로 세 번 세척한다. 7.4g(20%)의 (+)-9-니트로-아포빈카민산을 얻는다. 피리틴과 에탄올 1:1 혼합물로 재결정하여 융점이 260 내지 262℃인 생성물을 얻는다.

[α]_D==+317.32(c=0.4, 피리딘)

UV 스펙트럼(1N 염산 0.5ml를 함유하는 에탄올)λnm : 210(4.46), 287(4.01)

₁H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆)δ : Et 0.96(t)3, 1.90(q)2, H-3 4.52(s)1, H-15 6.26(s)1, H-10 7.90(dd)1(J=8 및 1Hz), H-11 7.80(t)1(J=8Hz), H-1 27.74(dd)1(J=8 및 1Hz).

원소분석 : : C₂₀H₂₁N₃O₄(367.39)

계산치 : C=65.38%, H=5.76%, N=11.43%

실측치 : C=65.30%, H=6.00%, N=11.44%

순수한 (+)-9-니트로-아포빈카민산 니트레이트를 분리한 후 남아있는 모액으로부터 (+)-11-니트로-아포빈카민산을 실시예 2에서 기술된 방법으로 분리할 수 있다.

[실시예 2]

[(+)-11-니트로아포빈카민산의 제조]

32.2g(0.1몰)의 (+)-아포빈카민산을 180ml의 빙초산에 용해시킨다. 이 용액에 77ml의 클로로포름을 첨가시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 0℃로 유지하면서 10 내지 20분사이로 교반하면서 52ml의 빙초산과 52ml의 발연질산(비중 : 1.52)의 혼합물을 첨가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 더 교반한 후 1ℓ의 빙수에 넣는다. 물을 재질이 두껍고 딱딱한 물질에서 경사 배출하고 잔류물을 200 내지 300ml의 빙수로 연마한다. 수용액층을 제거한다. 결정 펄프를 200 sowl 300ml의 에테르로 연마하고 여과한 후 100ml의 빙수로 세 번 세척하고 계속해서 50ml의 에테르로 세척한후 건조시킨다. 37.8g(85%)의 조 9-니트로-아포빈카민산 니트레이트를 얻는다. 조염을 900ml의 50% 에탄올 온수에 용해시키고, 용액을 활성탄으로 탈색 시킨후 실온에서 밤새 방치한다. 침전된 결정을 여과하고 20ml의 50% 에탄올로 세 번 세척한다. 7.9g의 9-니트로-아포카민산 니트레이트를 얻는다. 밤새 방치한 후에 약간의 결정성 9-니트로-아포빈카민산 니트레이트 침전물을 모액으로부터 더 침전시키고 여과한 후 10ml의 50% 에탄올 수용액으로 세 번 세척한다. 중량 : 1g.

모액과 세척액을 결합하여 부피를 반으로 농축시키고, 침전된 결정을 여과하고 50ml의 물로 세 번 세척한다. 24.9g(58%)의 (+)-11-니트로-아포빈카민산 니트레이트를 얻는다. 융점 : 211 내지 214℃

얻은 염은 1N 수산화나트륨 용액 약 60ml를 첨가하면서 60 내지 70℃에서 50% 에탄올 수용액 500ml에 용해 시킨다. 원한다면 용액의 pH는 7로 조절한다. 냉각하여 침전된 황색 결정을 여과하고 40ml의 물로 세 번 세척한다. 15g(40%)의 11-니트로-아포빈카민산을 얻는다. 피리딘과 에탄올의 1:1 혼합물로부터 재결정한 후의 융점은 250 내지 254℃이다.

[α]_D=+187.43(c=0.4, 피리딘)

UV 스펙트럼(1N 염산 0.5ml를 함유하는 에탄올)λnm: 212(4.32), 254(4.13), 316(3.98).

₁H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆)δ : Et 0.93(t)3, 1.9(용매피크와 겹침), H-3 4.20(s)1, H-15 6.20(s)1, H-9 7.60(d)1, (J=9Hz), H-10 7.93(dd)1, (J=9 및 2Hz), H-12.8.38(d)1(J=2Hz)

원소분석 : C₂₀H₂₁N₃O₄(367.39)

계산치 : C=65.38%, H=5.76%, N=11.43%

실측치 : C=65.42%, H=5.84%, N=11.40%

[실시예 3]

[(-)-9-아미노-아포빈카민산의 제조]

실시예 1에서 제조한 3.6g(0.01)몰의 (+)-9-니트로-아포빈카민산을 10ml의 에탄올과 5ml의 물과의 혼합물에 용해시킨다. 용액에 0.04g 의 10%팔라듐/탄소 촉매를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소압력하에서 교반한다. 0.03몰의 수소기체를 사용하고, 촉매를 여과하고 2ml의 50% 에탄올 수용액으로 세 번 세척한다. 얻은 용액은 예를들면 상응하는 아실아미노 유도체를 제조하는데 직접 사용할 수 있다.

(-)-9-아미노-아포빈카민산을 분리하기 위하여, 용액을 진공중에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 20ml의 에탄올을 연마하고 얻은 결정을 여과하고 3ml의 에탄올로 2번 세척한다. 이와 같이하여 2.85g(85%)의 목적하는 화합물을 얻는다. 생성물은 340℃ 이상에서 녹는다.

[α]_D=-25(C=0.4,피리딘)

UV 스펙트럼(1N 염산 0.5ml를 함유하는 에탄올)λnm : 210(4.43), 222(4.53), 263(4.05), 333(3.78).

₁H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆)δ : 0.93(3), 약 1.8(2), H-3 : 4.44s(1), NH₂OH : 4.75(3), H-15 : 5.68s(1) H-10 : 6.25, H-11,H-12 : 6.72(1-1). 골격구조 수소 1.2~3.4.

질량스펙트럼 M(상대적강도 %) : 333(67) 308(67), 295(18), 293(55), 267(92), 264(92),223(100).

[실시예 4]

[(+)-11-아미노-아포카민산의 제조]

3.6g(0.01몰)의 (+)-110니트로-아포카민산을 5ml의 에탄올과 10ml의 1N 수산화나트륨 수용액과의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 0.04g의 10% 팔라듐/탄소촉매를 첨가하고 혼합물을 실온에서 수소 압력하에서 교반한다. 0.03몰(720ml)의 수소 기체를 사용한 후 촉매를 여과하고 2ml의 50% 에탄올 수용액으로 3번 세척한다. 원한다면 얻은 용액은 예를들면 다양한 아크릴아미노 유도체를 제조하는데 직접적으로 사용할 수 있다.

(+)-11-아미노-아포빈카민산을 분리하기 위하여, 10ml의 1N 염산 수용액을 이 용액에 첨가하고 이것을 감압농축하여 부피가 반이 되게 한다. 농축된 용액을 밤새 방치한다. 침전된 결정을 여과하고 빙수로 세척한다. 200 내지 202℃에서 분해 되면서 용해되는 목적 화합물 3.1g(92%)을 얻는다.

[α]_D=+77.89(C=0.4, 피리딘)

UV 스펙트럼(1N 염산 0.5ml를 함유한 에탄올)λnm : 210(4.32), 220(4.43), 272(3.98), 313(3.77).

₁H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆)δ : Et : 0.90t(3), 1.80q(2), H-3 : 4.29s(1), H-15 : 5.72(1), H-9 : 7.10d(1), (J=9Hz), H-10 : 6.43dd(1), H-12 : 6.64d(1)(J=2Hz).

질량 스펙트럼 M(C₂₀H₂₃N₃O₂, 상대적 강도(%)) : 337(54), 308(85), 293(15), 267(100).

[실시예 5]

[(+)-11-아미노-아포빈카민산의 제조]

7.3g(0.02몰)의 (+)-11-니트로-아포빈카민산을 100ml의 진한 염산 및 50ml의 물과의 혼합물에 용해시키고, 이 용액에 7.3g의 주석 분말을 첨가한다. 혼합물을 15분간 비등시키고, 이 용액을 주석과 경사 분리시키고 50ml의 물로 희석시킨다. 다음으로 암갈색 침전이 생성될 때까지 이 용액에 황화수소(Sulfur hydrogen) 기체를 도입시킨다. 반응 혼합물을 비등시키고, 20℃로 냉각 시킨후 황화 주석 침전을 여과한다. 맑은 용액을 감압 농축시켜 부피가 1/3이 되게 한다. 농축된 용액을 냉장고에 밤새 장치한다. 생성된 결정 생성물을 여과하고 빙수로 세척한다. 5.8g(86%)의 목적 생성물을 얻는다.

실시예 4의 생성물과 본 생성물을 혼합하였을 때 본 생성물의 융점강하는 없다.

[실시예 6]

[(+)-11-니트로-아포빈카민산의 제조]

3.6g(0.01몰)의 (+)-11-니트로-아포카민산을 0.56g의 수산화칼륨을 함유하는 에탄올 200ml에 용해시킨다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 100ml의 아세톤과 5ml의 에탄올과의 혼합물에서 재결정시킨다. 3.2g의 원하는 칼륨염을 황색 결정으로 얻는다. 융점 : 340℃ 까지 녹지 않음.

[실시예 7]

[(+)-11-니트로-아포빈카민산 옥살레이트의 제조]

30ml의 뜨거운 물중의 0.36g(0.001몰)의 (+)--11-니트로-아포빈카민산의 용액을 진한 수산화암모늄 용액으로 pH7.8이 되게 알칼리화 시킨다. 뜨거운 용액을 진한 옥살산 수용액으로 pH 3이 되게 산성화 시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 얻은 결정을 여과하고 빙수로 세척한다. 0.35g(78%)의 원하는 옥살산염을 얻는다. 융점 278 내지 280℃.

Claims

하기 일반식(Ⅱ)의 아포빈카민산을 니트로화시키고, 수득된 9- 또는 11- 니트로아포빈카민산을 환원시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 라세믹 및 광학적 활성 9- 또는 11- 치환 아포빈카민산 유도체 및 그의 염의 제조방법.

식중에서, R은 9- 또는 11- 니트로 또는 -아미노기이다.
제1항에 있어서, 니트로화를 빙초산 매질중에서 진한 질산으로 수행시키는 방법.
제2항에 있어서, 니트로화를 아세트니트릴 또는 디메틸포름아미드가 1 내지 3%(부피/부피) 함유된 빙초산중에서 수행시키는 방법.
제2항에 있어서, 니트로화를 클로로포름이 10 내지 50%(부피/부피) 함유된 빙초산중에서 수행시키는 방법.
제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 니트로화를 0℃ 내지 16℃에서 수행시키는 방법.
제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 수득된 9- 또는 11-니트로-아포빈카민산을 질산염으로부터 분리시킴으로 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 촉매 수소화로 환원시키는 방법.
제7항에 있어서, 수소화반응을 거의 중성 pH에서 팔라듐/탄소 또는 라니 니켈 촉매 존재하에서 수행 시키는 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 화학적 환원제로 환원시키는 방법.
제9항에 있어서, 화학적 환원제로 염산 매질중에서 주석을 사용하는 방법.