NO852794L - 9- og 11-substituerte apovincaminsyrederivater og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 9- eller 11— substituerte apovincaminsyrederivater og en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelsene. Nærmere bestemt ved-rører oppfinnelsen nye, racemiske og optisk aktive nitro- og amino-apovincaminsyrederivater med formel (I)

hvor R er en 9- eller 11-nitro- eller -aminogruppe,

og salter derav.

Ifølge et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelsene med formel (I) og salter derav. Denne fremgangsmåten omfatter nitrering av apovincaminsyre med formel (II)

om ønsket, reduksjon av den erholdte 9- og/eller 11-nitro-apovincaminsyre (eventuelt etter adskillelse fra reaksjonsblandingen), og om ønsket, oppløsning av en erholdt racemisk forbindelse med formel (I) hvor R har de samme betydninger som definert ovenfor, i de optisk aktive forbindelser, og/eller, om ønsket, omdannelse av den samme forbindelse i et salt derav. 9- og 11-nitro-apovincaminsyre illustreres ved de respektive formler (Ia) og (Ib) mens de tilsvarende aminoforbindelser som fås ved reduksjon av nitroforbindelsene, illustreres ved formlene (Ic) og (Id)

De nye forbindelsene med formel (I) (R er som definert ovenfor) er nyttige mellomprodukter ved fremstillingen av biologisk aktive eburnanderivater som er substituert i ring A, slik som nitro-apovincaminsyreestere eller acylamino-apovincaminsyrederivater som er beskrevet hhv. i NO patent-søknad nr. 852796 og nr. 852795.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel (I) ved nitrering av apovincaminsyren med formel (II), og, om ønsket, en derpå følgende reduksjon av de erholdte nitroforbindelser. Apovincaminsyre er en kjent forbindelse som først ble beskrevet i HU patentskrift nr. 160 367

(GB patentskrift nr. 1 252 618).

Det finnes ikke noen kjent fremgangsmåte innen tek-nikken for nitrering av apovincaminsyre, 9- og 11-nitro-apovincaminsyre er nye forbindelser. På den annen side er 9- og 11-nitroderivatene av vincamin og apovincamin kjente forbindelser som f.eks. kan fremstilles som beskrevet i de respektive FR patentskrifter nr. 2 341 585, 2 3 20 302 og 2 34 2 980. Både vincamin og apovincamin ble nitrert med salpetersyre i iseddik, og som et resultat ble det erholdt en blanding som inneholdt 9- og 11-nitroforbindelser i et gitt forhold. I tilfellet med vincamin favoriserte reaksjonen dannelsen av 11-nitrovincamin [Bull. Soc. Chim. Belg. 88, 1-2 (1979)], mens det ved nitrering av apovincamin ble erholdt 9-nitro-apovincamin i en større andel. Det ble ikke funnet noen effektiv fremgangsmåte for endringen av forholdet mellom de to isomerene som bare kunne adskilles ved besværlige kromatografiske fremgangsmåter på bekostning av et stort materialtap.

Også ifølge oppfinnelsen nitreres apovincaminsyre fortrinnsvis med salpetersyre i et medium av iseddik. Det er imidlertid overraskende blitt funnet at ved passende valg av reaksjonsbetingelser kan forholdet mellom nitreringspro-duktene (forbindelsene med formlene (Ia) og (Ib)) påvirkes innenfor visse grenser. Dersom omsetningen utføres i ren iseddik eller i iseddik som inneholder 1 til 3% (volum/ volum) acetonitril eller dimethylformamid, fås således 9- og 11-nitro-apovincaminsyre med formlene (Ia) og (Ib) omtrent i samme mengde. På den annen side går reaksjonen i retning av 11-nitro-apovincaminsyredannelse dersom iseddiken inneholder 10 til 50% (volum/volum) kloroform.

Dertil kan utviklingen av nitreringen påvirkes ved å endre temperaturen. Selv om omsetningen kan utføres innenfor vide temperaturgrenser, f.eks. mellom -15 og +45°C, er det foretrukket å arbeide mellom 0 og +16°C. Ved lavere temperaturer innenfor dette temperaturintervallet er 11-nitro-apovincaminsyre rådende, og mengden av de ledsagende urenheter forblir under 5%. Rundt den øvre temperaturgrense fås de to nitroisomerene i tilnærmet like store mengder, og ■ mengden av biprodukter, som er vanskelige å identifisere, øker litt.

Dersom reaksjonen utføres mellom 0 og +16°C, er omsetningen fullstendig i løpet av ca. 2 timer. Ved å helle blandingen som fås ved nitrering over i isvann, utfelles 9-og 11-nitro-apovincaminsyre sammen i form av nitratsaltene. Det totale utbyttet av de erholdte produkter er høyt (ca.

75 til 85%). De to forbindelsene separeres fortrinnsvis ved krystallisering, via nitratsaltene. Rekrystallisering av den erholdte blanding fra en 50% vandig alkohol gir først 9-nitro-apovincaminsyrenitratet, hvoretter det rene 11-nitro-apovincaminsyrenitratet utfelles ved oppkonsentrering av modervæsken (etter utfelling av en liten mengde av et blandet produkt under henstand). Etter adskillelsen kan 9- og ll^-nitro-apovincaminsyre settes fri fra de respektive nitratsalter på en kjent måte ved oppløsning i en vandig alkalisk oppløsning og utfelling med en beregnet mengde av en syre. Nitratsaltet oppløses fortrinnsvis i en ethanol-oppløsning som er gjort alkalisk med natriumhydroxyd (50%), og det tilsvarende apovincaminsyrederivat utfelles deretter med en beregnet mengde med saltsyre.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles aminoforbindelser med formlene (Ic) og (Id) ved reduksjon av de tilsvarende nitroforbindelser med formlene (Ia) og (Ib).

Blant fremgangsmåtene som er kjent fra tidligere, kan fremstillingen av 9- og 11-aminovincamin fra de tilsvarende nitroforbindelser ved katalytisk hydrogenering betraktes som analog med dette reaksjonstrinnet (se f.eks. FR patentskrift nr. 2 341 585 og 2 320 302). FR patentskrift nr. 2 342 980 beskriver også fremstillingen av 9- og 11-amino-apovincamin fra de tilsvarende nitroforbindelser ved reduksjon med sinkpulver i nærvær av calciumklorid. Ifølge de publiserte data ble omsetningen utført med oppnåelse av et middels utbytte.

Studier av de tidligere kjente reaksjoner har ført oss til den konklusjon at reduksjonen av nitro-apovincaminisomerene til de tilsvarende amino-apovincaminisomerene ved katalytisk hydrogenering, bare kan utføres med et svært lavt utbytte. Hovedproduktet er et dihydroderivat som fås ved metning av 14,15-dobbeltbindingen.

Overraskende har vi funnet at nitro-apovincaminsyrederivatene med formlene (Ia) og (Ib) kan reduseres praktisk talt kvantitativt til de tilsvarende aminoderivater med formlene (Ic) og (Id) ved katalytisk hydrogenering. Katalytisk hydrogenering kan utføres i et alkalisk eller såvel

i et surt medium, men utføres fortrinnsvis i et vandig alkoholmedium under tilnærmet nøytrale betingelser. Under slike betingelser kan det ikke iakttas noen metning av dobbeltbindingen mellom carbonatomene i 14- og 15-still-ingene. Som katalysator anvendes det fortrinnsvis palladium-på"trekull eller Raney-nikkel. Når den katalytiske hydrogenering er fullstendig, frafiltreres katalysatoren, og det

ønskede produkt isoleres på kjent måte, f.eks. ved inndamp-ing av oppløsningsmidlet.

Selv om katalytisk hydrogenering er foretrukket på grunn av reaksjonens enkelhet og de høye utbytter som fås, kan reduksjonen også utføres med kjemiske reduksjonsmidler (Bruckner, Gy.: Organic Chemistry II/l, 469, TankSnyvkiad6, Budapest, Ungarn, 1977). Av de beskrevne reduksjonsmidler kan de som ikke metter 14,15-dobbeltbindingen brukes ved foreliggende fremgangsmåte.Aminoforbindelsene kan således fremstilles ved Béchamp-reduksjon, men reduksjonen kan også utføres ved sink i iseddik, eller med tinn eller sink i saltsyre. Varianter av disse fremgangsmåtene som kan ut-føres i et nøytralt medium, er like godt egnet, men reduksjonen kan også utføres i et alkalisk medium, f.eks. med natriumdithionitt eller natriumsulfid, etc.

Det kan konkluderes med at ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er også reduksjonstrinnet lett å utføre og gir 9- og 11-amino-apovincaminsyren i praktisk talt kvantitativt utbytte. Det er særlig fordelaktig at aminene med formlene (Ic) og (Id) som fås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, spesielt ved katalytisk hydrogenering, kan omdannes til andre, biologisk aktive eburnanderivater, f.eks. til de tilsvarende acylamino-apovincaminsyrederivatene, direkte uten isolering fra reaksjonsblandingen. Dette skyldes den høye renheten og utmerkede utbytte ved fremgangsmåten.

Forbindelsene med formel (I) kan, om ønsket, omdannes til syreaddisjonssaltene derav ved omsetning med en syre ifølge fremgangsmåter som er i og for seg kjente. Slike syrer omfatter blant andre uorganiske syrer som f.eks. hydro-halogensyrer, f.eks. saltsyre og hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perhalogensyrer, f.eks. perklorsyre, etc, organiske carboxylsyrer som f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, oxalsyre, glycolsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroxymaleinsyre, ravsyre, vinsyre, ascorbinsyre, sitron-syre, eplesyre, salicylsyre, melkesyre, kanelsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, p-aminobenzosyre, p-hydroxybenzosyre, p-aminosalicylsyre, etc, alkylsulfonsyrer som f.eks. methan- sulfonsyre, ethansulfonsyre, etc, cycloalifatiske sulfon-syrer som f.eks. cyclohexylsulfonsyre, arylsulfonsyrer som f.eks. p-toluensulfonsyre, nafthylsulfonsyre, sulfanilsyre, etc., aminosyrer som f.eks. asparaginsyre, glutaminsyre, N-acetyl-asparaginsyre, N-acetyl-glutarsyre, etc.

Saltdannelse kan utføres f.eks. i et inert organisk oppløsningsmiddel som f.eks. en C1 , — b, alifatisk alkohol, slik at den racemiske eller optisk aktive forbindelse med formel (I) oppløses i oppløsningsmidlet og den utvalgte syre eller en oppløsning derav dannet med det samme oppløsnings-middel, tilsettes til den første oppløsning inntil den blir svakt sur (pH 5 til 6). Deretter separeres syreaddisjons-saltet ut og kan fjernes fra reaksjonsblandingen f.eks. ved filtrering.

Apovincaminsyrederivatene ifølge oppfinnelsen danner, på grunn av sin sure karakter, også salter med uorganiske baser. Metallsaltene fremstilles ved fremgangsmåter som er i og for seg kjente. Som uorganisk base brukes fortrinnsvis alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxyder som f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxyd.

Forbindelser med formel (I) (R er som definert ovenfor) kan også omdannes til monokvaternære salter. Kvater-nisering utføres fortrinnsvis med en ekvivalent mengde eller et lite overskudd av et tilsvarende alkylhalogenid, fortrinnsvis bromid eller jodid, i et inert oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur.

Forbindelsene med formel (I) og saltene derav kan,

når de fås i form av et racemat, om ønsket, oppløses i de optisk aktive forbindelser på en i og for seg kjent måte.

De racemiske eller optisk aktive forbindelser med formel (I) og saltene derav kan, om ønsket, renses ytterligere f.eks. ved rekrystallisering. Oppløsningsmidlene som brukes til rekrystallisering, velges på bakgrunn av krystal-liseringsegenskapene og oppløseligheten til forbindelsene som skal rekrystalliseres.

Oppfinnelsen er nærmere belyst ved hjelp av eksemplene nedenunder.

Eksempel 1

Fremstilling av (+)- 9- nitro- apovincaminsyre

32,2 g (0,1 mol) av (+)-apovincaminsyre ([alD +220,48, c = 2, pyridin) ble oppløst i 180 ml iseddik. Opp-løsningen ble avkjølt til 16°C, og en blanding av 52 ml iseddik og 52 ml rykende salpetersyre (spesifikk vekt: 1,52) ble tilsatt under omrøring i løpet av 5 til 15 minutter, idet det ble passet på at temperaturen burde holdes ved 16°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved den samme temperatur i ytterligere 50 minutter og ble deretter helt over i 1 liter isvann. De utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket tre ganger, hver gang med 100 ml isvann og deretter 50 ml ether. Nitratsaltet av den tilsiktede forbindelse ble erholdt som råprodukt i en mengde på 32,2 g (75%). Det urene nitratsalt ble oppløst i 800 ml av en varm 50% vandig ethanoloppløsning, avfarget med trekull, og oppløsningen fikk stå over natten. De utfelte krystallene ble frafiltrert og vasket tre ganger, hver gang med 20 ml av en 50% vandig ethanoloppløsning. Det ble erholdt 12,8 g (29%) av (+)-9-nitro-apovincaminsyrenitrat med smeltepunkt 232 til 234°C.

Det erholdte krystallinske stoff ble oppløst i 160 ml 50% ethanol ved 60 til 70°C mens pH i oppløsningen ble regulert til 7,5 med 1 n natriumhydroxyd. Deretter ble 10% vandig saltsyre tilsatt oppløsningen inntil pH 6,5, og de gule krystallene som skiltes ut under avkjøling, ble frafiltrert og vasket med tre 20 ml porsjoner vann. 7,4 g (20%) av (+)-9-nitro-apovincaminsyre ble erholdt. Etter rekrystallisering fra en 1:1 blanding av pyridin og ethanol smeltet produktet ved 260 til 26 2°C.

[a]D= +317,32 (c = 0,4, pyridin);

UV-spektrum (ethanol inneholdende 0,5 ml 1 n saltsyre)

Anm: 210 (4,46), 287 (4,01),

<1>H-NMR-spektrum (DMSO-dg) S: Et 0,96(t)3, l,90(q)2,

H-3 4,52(s)l, H-15 6,26(s)l, H-10 7,90(dd)l, (J=8 og 1Hz), H-ll 7,80(t)l (J=8Hz), H-12 7,74(dd)1 (J=8 og 1Hz).

Analyse for C20H21N3<0>4 (<3>67,39):

beregnet: C 65,38%, H = 5,76%, N = 11,43%,

funnet: C 65,30%, H = 6,00%, N = 11,44%.

Fra modervæsken som ble tilbake etter adskillelsen av rent (+)-9-nitro-apovincaminsyrenitrat, kunne (+)-11-nitro-apovincaminsyre isoleres ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2.

Eksempel 2

Fremstilling av (+)- 11- nitrb- apovincaminsyre

32,2 g (0,1 mol) (+)-apovincaminsyre ble oppløst i 180 ml iseddik. Til oppløsningen ble 77 ml kloroform tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og en blanding av 52 ml iseddik og 52 ml rykende salpetersyre (spesifikk vekt: 1,52) ble tilsatt under omrøring i løpet av 10 til 20 minutter, idet det ble passet på at temperaturen burde forbli ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved den samme temperatur i ytterligere 1 time og ble deretter helt over i 1 liter isvann. Vann ble dekantert fra det erholdte tykke, klebrige materiale, og resten ble triturert med 200 til 300 ml isvann. Den vandige fase ble kastet. Krystallmassen ble triturert med 200 til 300 ml ether, filtrert, vasket tre ganger, hver gang med 100 ml isvann og deretter 50 ml ether, (på filter) og tørket. 37,8 g (85%) urent 9-nitro-apovincaminsyrenitrat ble erholdt. Det urene saltet ble oppløst i 900 ml varm 50% vandig ethanol, oppløsningen ble avfarget med trekull og fikk stå ved værelsetemperatur over natten. De utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket tre ganger, hver gang med 20 ml 50% ethanol. 7,9 g 9-nitro-apovincaminsyrenitrat ble erholdt. Etter henstand over natten ble det utfelt noe ytterligere krystallinsk 9-nitro-apovincaminsyrenitrat fra modervæsken som ble frafiltrert og vasket med 3 10 ml porsjoner 50% vandig ethanol. Vekt: 1 g.

Modervæsken og de blandede vaskevæsker ble oppkonsentrert til halvparten av volumet, de utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket tre ganger med 50 ml vann hver gang. 24,9 g (58%) (+)-11-nitro-apovincaminsyrenitrat ble erholdt med smeltepunkt 211 til 214°C.

Det erholdte salt ble oppløst i 500 ml 50% vandig ethanol ved 60 til 70°C under tilsetning av ca. 60 ml 1 n natriumhydroxydoppløsning. Om ønsket, ble pH i oppløsningen justert til 7. De gule krystallene som ble utfelt etter avkjøling, ble frafiltrert og vasket tre ganger med 40 ml vann hver gang. 15 g (40%) 11-nitro-apovincaminsyre ble erholdt. Smeltepunkt etter rekrystallisering fra en 1:1 blanding av pyridin og ethanol: 250 til 254°C.

[a]D= +187,43 (c = 0,4, pyridin).

UV-spektrum (ethanol inneholdende 0,5 ml 1 n saltsyre)

Anm: 212 (4,32), 254 (4,13), 316 (3,98).

<1>H-NMR-spektrum (DMSO-db,) 6 : Et 0,93(t)3, 1,9 (overlapping med oppløsningsmiddeltoppen), H-3 4,20(s)l, H-15 6,20(s)l, H-9 7,60(d)l, (J = 9 Hz), H-10 7,93(dd)l (J = 9 og 2 Hz), H-12 8,38(d)1 (J = 2 Hz).

Analyse for C2o<H>21N3°4 (<3>67'39):

beregnet: C = 65,38%, H = 5,76%, N = 11,43%,

funnet: C = 65,42%, H = 5,84%, N = 11,40%.

Eksempel 3

Fremstilling av (-)- 9- amino- apovincaminsyre

3,6 g (0,01 mol) (+)-9-nitro-apovincaminsyre fremstilt ifølge eksempel 1, ble oppløst i en blanding av 10 ml ethanol og 5 ml vann. Til oppløsningen ble 0,04 g av en 10% palladium-på-trekullkatalysator tilsatt, og blandingen ble omrørt i hydrogenatmosfære ved værelsetemperatur. Etter at 0,03 mol hydrogengass var blitt brukt opp, ble katalysatoren frafiltrert og vasket tre ganger med 2 ml 50% vandig ethanol hver gang. Den erholdte oppløsning kunne brukes direkte f.eks. til fremstillingen av de tilsvarende acylaminoderivater.

For å isolere (-)-9-aminoapovincaminsyre ble oppløs-ningen inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble triturert med 20 ml ethanol, de erholdte krystaller ble frafiltrert og vasket to ganger med 3 ml ethanol hver gang.

På denne måten ble 2,85 g (85%) av den tilsiktede forbindelse erholdt. Produktet smeltet ikke under 340°C.

[a]D = -25 (c = 0,4, pyridin).

UV-spektrum (ethanol inneholdende 0,5 ml 1 n saltsyre)

Anm: 210 (4,43), 222 (4, 53), 263 (4,05), 333 (3,78).<1>H-NMR-spektrum (DMSO-dg) 5: Et: 0,93(3), ca. 1,8(2),

H-3: 4,44s(l), Nr^OH: 4,75(3), H-15: 5,68 s(l), H-10: 6,25, H-ll, H-12: 6,72(1-1), molekylskjelettprotoner 1,2-3,4. Massespektrum M (rel.int. %) : 333(67), 308(67), 295(18), 293(55), 267(92), 264(92), 223(100).

Eksempel 4

Fremstilling av (+)- 11- amino- apovincaminsyre

3,6 g (0,01 mol) (+)-11-nitro-apovincaminsyre ble oppløst i en blanding av 5 ml ethanol og 10 ml 1 n vandig natriumhydroxydoppløsning. Til oppløsningen ble 0,04 g av en 10% palladium-på-trekullkatalysator tilsatt, og blandingen ble omrørt i hydrogenatmosfære ved værelsetemperatur.

Etter at 0,03 mol (720 ml) hydrogengass var blitt brukt opp, ble katalysatoren frafiltrert og vasket tre ganger med 2 ml 50% vandig ethanol hver gang. Den erholdte oppløsning kunne, om ønsket, brukes direkte f .eks. til fremstillingen av for-skjellige acylaminoderivater.

For å isolere (+)-11-amino-apovincaminsyre ble 10 ml

av en 1 n vandig saltsyreoppløsning tilsatt til oppløsningen som deretter ble konsentrert til halvparten av sitt volum i vakuum. Den oppkonsentrerte oppløsning fikk stå over natten. Det utfelte krystallinske produkt ble frafiltrert og vasket med isvann. Det ble erholdt 3,1 g (92%) av tittelforbindelsen som smeltet ved 200 til 202°C med de-komponering .

[a]D= +77,89 (c = 0,4, pyridin).

UV-spektrum (ethanol inneholdende 0,5 ml 1 n saltsyre)

Anm; 210 (4, 32), 220 (4,43), 272 (3,98), 313 (3,77).<1>H-NMR-spektrum (DMS0-dg) S : Et: 0,90t(3), ca. l,80q(2), H-3: 4,29s(l), H-15: 5,72s(l), H-9: 7,10d(l), (J = 9 Hz), H-10: 6,43dd(l), H-12: 6,64d(l) (J=2 Hz).

Massespektrum M (C2oH23N3°2'rel'int'%): 337 (54)'308 (85)'293 (15), 267 (100).

Eksempel 5

Fremstilling av (+)- 11- amino- apovincaminsyre

7,3 g (0,02 mol) (+)-11-nitro-apovincaminsyre ble opp-løst i en blanding av 100 ml konsentrert saltsyre og 50 ml vann, og 7,3 g tinnpulver ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble kokt i et kvarter, hvoretter oppløsningen ble dekantert fra det resterende tinn og fortynnet med 50 ml vann. Deretter ble hydrogensulfidgass ført inn i oppløs-ningen inntil utskillese av et mørkebrunt bunnfall ble iakttatt. Reaksjonsblandingen ble bragt til kokepunktet, avkjølt til 20°C, og tinnsulfidutfellingen ble frafiltrert. Den klare oppløsning ble oppkonsentrert til en tredjedel av volumet i vakuum. Den konsentrerte oppløsning fikk stå i et kjøleskap over natten. Det erholdte, krystallinske produkt ble frafiltrert og vasket med isvann. Det ble erholdt 5,8 g (86%) av den tilsiktede forbindelse.

Produktet ga ingen smeltepunktnedsettelse når det ble blandet med produktet ifølge eksempel 4.

Eksempel 6

Fremstilling ay kaliumsaltét av (+)- 11- nitro- apovincaminsyre

3,6 g (0,01 mol) (+)-11-nitro-apovincaminsyre ble oppløst i 200 ml ethanol som inneholdt 0,56 g kaliumhydroxyd. Oppløsningen ble inndampet, og resten ble rekrystallisert

fra en blanding av 100 ml aceton og 5 ml ethanol. 3,2 g av det tilsiktede kaliumsalt ble erholdt som et gult, krystallinsk stoff. Smeltepunkt: ingen smelting opptil 340°C.

Eksempel 7

Fremstilling av oxalatet av (+)- 11- nitro- apovincaminsyre

En oppløsning av 0,36 g (0,001 mol) (+)-11-nitro-apovincaminsyre i 30 ml varmt vann ble alkalisert opptil pH 7,8 med en konsentrert ammoniumhydroxydoppløsning. Den varme oppløsningen ble surgjort opptil pH 3 med en konsen-tert, vandig oppløsning av oxalsyre, og blandingen ble av-kjølt til værelsetemperatur. De erholdte krystaller ble frafiltrert og vasket med kaldt vann. 0,35 g (78%) av det tilsiktede oxalatsalt ble erholdt. Smeltepunkt: 278 til 280°C.

Claims (12)

1. Racemiske og optisk aktive 9- eller 11-substituerte apovincaminsyrederivater med formel (I)

hvor R er en 9- eller 11-nitro- eller -aminogruppe, og salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra den følgende gruppe: (+)-9-nitro-apovincaminsyre, (+)-11-nitro-apovincaminsyre, (-)-9-amino-apovincaminsyre, (+)-11-amino-apovincaminsyre, og salter av disse forbindelser.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av racemiske og optisk aktive 9- eller 11-substituerte apovincaminsyrederivater med formel (I)

hvor R er en 9- eller 11-nitro- eller -aminogruppe, og salter derav, karakterisert ved nitrering av apovincaminsyre med formel (II)

og, om ønsket, reduksjon av den erholdte 9- og/eller 11- nitro-apovincaminsyre, eventuelt etter adskillelse fra reaksjonsblandingen, og, om ønsket, oppløsning av en erholdt racemisk forbindelse med formel (I) hvor R er som definert ovenfor, i de optisk aktive forbindelser, og/eller, om ønsket, omdannelse av en erholdt forbindelse til et salt derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at nitreringen utføres med konsentrert salpetersyre i et medium av iseddik.

5.. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at nitreringen utføres i iseddik som inneholder 1 til 3% (volum/volum) acetonitril eller dimethylformamid.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at nitreringen utføres i iseddik som inneholder 10 til 50% (volum/volum) kloroform.

7. Fremgangsmåte ifølge kravene 3 til 6, karakterisert ved at nitreringen utføres ved en temperatur mellom 0 og +16°C.

8. Fremgangsmåte ifølge kravene 3 til 7, karakterisert ved at 9- og/eller 11-nitro-apovincaminsyre adskilles via nitratsaltene derav.

9. Fremgangsmåte ifølge kravene 3 til 8, karakterisert ved at reduksjonen utføres ved katalytisk hydrogenering.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at hydrogeneringen ut-føres i nærvær av en palladium-på-trekull- eller Raney-nikkel-katalysator ved tilnærmet nøytral pH.

11. Fremgangsmåte ifølge kravene 3 til 8, karakterisert ved at reduksjonen utføres med et kjemisk reduksjonsmiddel.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det som kjemisk reduksjonsmiddel anvendes tinn i et medium av saltsyre.