NO135751B

NO135751B -

Info

Publication number: NO135751B
Application number: NO741170A
Authority: NO
Inventors: R Franzmair
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1973-04-02
Filing date: 1974-04-01
Publication date: 1977-02-14
Also published as: YU88174A; DK145907C; SE405970B; US3931216A; AU6728674A; YU36931B; DE2316377B2; FR2223365A1; BE813144A; HU169498B; NO135751C; PL88699B1; NO741170L; RO63906A; DD110495A1; NL167424B; DE2316377A1; CH583708A5; FR2223365B1; FI59991B

Description

Fra de østerrikske patenter nr. 248.42 8, 250.344 og 250.345 er det kjent at 2-arylamino-2-imidazolinderivater, spesielt forbindelsen 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin har en utpregethypotensiv virkning. Ifølge belgisk patent nr. 741.947 er det videre kjent at samme virkning også kunne finnes ved acylderivater av overnevnte forbindelser, idet det herunder såvel er å forstå acylderivater som har acylresten ved anilinnitrogenet, som også slike forbindelser hvor acylresten skal være bundet til N-^-atomet av imidazolinringen.

For fremstilling av disse forbindelser er det kjent tallrike fremgangsmåter, som for det meste på den ene siden går ut fra tilsvarende anilinderivater og på den annen side fra etylendia min og fører over forskjellige, for det meste svovelholdige mellomprodukter.

Således overføres ifølge østerriksk patent nr. 248.428 det substituerte anilin, i første rekke i det tilsvarende tiourin-stoff og dette i det isotiuroniumsaltet, som omsettes med etylendiamin under ringslutning og avspaltning av merkaptan. Denne omsetning, når det gåes ut fra 2,6-dikloranilin, lykkes imidlertid ifølge eksemplet angitt i dette patent bare med et utbytte på ca. 15%.

Ved den i det østerrikske patent nr. 250.344 omtalte direkte omsetning av det substituerte fenyltiourinstoff med etylendiamin under avspaltning av svovelhydrogen og ammoniakk utgjør utbyttet ved anvendelse av 2 ,6-dikloranilin som substituert anilin sogar bare ca. 5%.

Endelig kan det ifølge østerriksk patent nr. 250.345 også kondenseres et substituert feny1-isotiocyanat med etylendiamin, hvorpå det i det dannede substituerte N-fenyl-N'-( B-aminoetyl)-tio-urinstoff lukkes ringen. Utbyttet utgjør ved anvendelse av 2,6-dikloranilin som substituerte aniliner ved denne fremgangsmåte 5 til 6%, referert til det substituerte anilin og også her må det taes med F^S-utvikling på kjøpet. Ytterligere fremgangsmåter er omtalt i de østerrikske patenter nr. 278.000, 278.776 og 281.776, som delvis er en forbedring av ringslutningen av det substituerte fenylisotiourin-stoff (østerriksk patent nr. 278.000), delvis imidlertid ser bort fra anvendelsen av svovelholdige forbindelser, idet det anvendes substituerte fenylguanidiner (østerriksk patent nr. 278.776) eller tilsvarende substituerte isocyaniddihalogenidderivater (østerriksk patent nr. 281.838). " Ved disse fremgangsmåter ligger utbyttene referert til det til grunn liggende anilinderivat riktignok høyere, utgjør imidlertid også mellom 20 og 50% av det teoretiske. Acylderivatene av disse substituerte 2-arylamino-2-imidazolinderivater fåes ifølge belgisk patent nr. 741.947 ved acylering av de tilsvarende arylamino-2-imidazoliner, idet i henhold til angivelser i dette patent innføres alt etter naturen av arylimidazoliner resp. reaksjonsevnen av det som acyleringsmiddel anvendte syrehalogenid av acylresten, en gang ved anilinnitrogenet, en gang ved imidazolinnitrogenet.

Alle disse fremgangsmåter har felles at imidazolinresten først dannes ved ringslutning etter kondensasjon med anilinderivatet. Det kunne nå i motsetning hertil finnes at fremstillingen av de kjente og verdifulle substituerte 2-arylamino-2-imidazolinderivater er vesentlig enklere og mulig i adskillig bedre utbytter, når man kondenserer det tilsvarende substituerte anilin med et 1-acyl-imidazolidin-2-on, idet i en overraskende reaksjon oppstår mellomprodukter, som under neutralisering i vandig medium går over i N-acylderivater av 2-arylamino-2-imidazoliner. Såvel disse, alt etter naturen av forbindelsen mer eller mindre stabile mellomprodukter, som også de herav fremstillbare N-acylderivater, lar seg overraskende meget lett, eksempelvis ganske enkelt ved kokning med alkoholer, spalte til de tilsvarende fri arylamino-2-imidazoliner, idet det oppnås samlede utbytter, referert til anilinderivat på over 70% av det teoretiske.

Oppfinnelsens gjenstand er følgelig en ny og fordelaktig fremgangsmåte til fremstilling av kjente farmakologisk virksomme 2-arylamino-2-imidazolinderivater med den generelle formel I

hvori , R2og Rg, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, halogen, fortrinnsvis klor eller brom eller en lavere alkylrest, en lavere alkoksyrest eller nitrogruppen med det forbehold at alltid minst en av restene R-^, R2og Rg er forskjellig fra hydrogen eller til fremstilling av deres salter, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat anilinderivater med den generelle formel hvori R-p R2og Rg har ovenfor nevnte betydning, omsettes med 1-acylimidazolidin-2-oner med den generelle formel

hvori R&betyr resten av en alifatisk eller aralifatisk karboksyl-syre, som eventuelt kan være substituert eller en alkyl-, aralkyl-eller arylkarbonsyrerest i nærvær av minst 2 mol fos foroksyklorid pr. mol anvendt anilinderivat med formel II ved temperaturer fra værelsestemperatur til maksimalt fos foroksykloridets koketemperatur, det etter fjerning av fosforoksykloridet dannede mellomprodukt eller de ved nøytralisering av disse dannede acylderivater av forbindelser med formel I spaltes ved behandling med alkoholer, syrer eller alkalisk reagerende forbindelser og de dannede forbindelser med formel I isoleres som fri baser eller deres salter med uorganiske eller organiske syrer.

Vanligvis anvendes anilinderivater med formel II og 1-acylimidazoliriin-2-on med omtrent ekvimolare mengder. Det er også mulig, hver gang å anvende en av reaksjonsdeltagerne i lite overskudd, eksempelvis fra ca. 10 til 20%, referert til mengden av den andre reaksjonsdeltager. Også ved et betraktelig større overskudd forløper reaksjonen prinsippielt på samme måte, imidlertid må det regnes med visse utbyttetap, eksempelvis en nedsetning av utbyttet til rundt 75% på grunn av piassgripende bireaksjoner.

Hensiktsmessig anvendes pr. mol anilinderivat med formel II minst 3 mol fosforoksyklorid, fordi deretter oppnås optimal ren-het av sluttproduktene med formel I. Spesielt foretrukket er den samtidige anvendelse av fosforoksyklorid som oppløsningsmiddel for reaksjonsdeltagerne. Det kan imidlertid også arbeides i inerte, organiske oppløsningsmidler, eksempelvis i klorhydrokarboner som reaksjonsmedium.

Etter avsluttet omsetning fjernes hensiktsmessig overskytende fos foroksyklorid, hvilket fortrinnsvis foregår ved avdestillering. Det sure inndampningsresiduet inneholder deretter et fos-forholdig mellomprodukt, som i de fleste tilfeller ikke kan isoleres og spaltes ved behandling med vann kaldt, f.eks. isvann, hurtigere ennu med vandig alkalisk medium, som f.eks. natriumkarbonatoppløsning eller fortynnet natronlut til acylderivater av forbindelsene med formel I. Denne nøytralisasjon kan foregå såvel ved direkte tilsetning av det vandige medium til inndampningsresiduet eller også ved oppløsning av dette i et organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid og behandling av oppløsningen med eventuelt isavkjølt vann eller alkaliske oppløsninger.

Acylderivatene av forbindelsene med formel I, som ved nøytralisasjonen fremkommer i fast form er enhetlige, godt krystal-liserte produkter med skarpt smeltepunkt, hvis struktur er vanskelig å bestemme entydig. På grunn av IR- og NMR-spektrum kan det i de fleste tilfeller antas at acylresten er bundet til et av de to nitro-genatomer i imidazolinringen og ikke til anilinnitrogenet i motsetning til de fleste av de forbindelser som er omtalt i belgisk patent nr. 741.947 og som der med få unntak betegnes som forbindelser, som har acylresten ved anilinnitrogenet. I mange tilfeller, f.eks. i til-fellet acetyl- og fenacetylforbindelsen av 2-(2', 6'-dikbrfenylamino)-imidazolin kan det dertil i vesentlige mindre mengder fra moderluten dessuten isoleres et ytterligere lett oppløselig acetyl- resp. fenacetylderivat, som likeledes inneholder acylresten bundet til et imidazolinnitrogen. Disse to fundne acetyl- resp., f enacetylderivater er på grunn av IR- og. NMR-spektret og p^-verdien ikke identiske med de i henhold til fremgangsmåten ifølge belgisk patent nr. 741.947 dannede acetyl- resp. fenacetylderivater av 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-imidazolin, enskjønt her fenacetylderivatet tilordnet en annen struktur enn acetylderivatet. De tyngre oppløselige acylderivater,

som er hovedproduktet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, lar seg lett spalte til forbindelsene med formel I, hvilket er vesentlig ifølge oppfinnelsen. Disse acylderivater av forbindelsene med formel I viser alle, enskjønt i forskjellig styrke likeledes en blod-trykksenkehde og sentraldempende virkning, slik det er kjent av forbindelsene med formel I.

Avspaltningen av acylgruppen for fremstilling av forbindelser med formel I lykkes såvel med syrer og nemlig mineralsyrer eller organiske syrer som f.eks. eddiksyre, som også med alkalisk reagerende stoffer som natronlut, kalilut, soda, ammoniakk, primære, sekundære eller tertiære aminer, som alkylaminer, f.eks. n-butylamin, etanolamin, benzylamin eller piperidin eller alkalialkoholater. Derved kan i mange tilfeller det til spaltning anvendte middel innvirke uten anvendelse av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks.

ved spaltning med fortynnede syrer eller lut eller med organiske aminer. I mange tilfeller hvor det spaltende middel er fast eller forbindelsene med formel I med R^forskjellig fra hydrogen oppløser seg for lite, lønner det seg med tilsetning av et egnet oppløsnings-eller fortynningsmiddel. I de fleste tilfeller lønner det seg å gjennomføre forsåpningen varmt, f.eks. ved temperaturer mellom 60 og 120°C, hensiktsmessig ved reaksjonsmediets koketemperatur for å unngå

altfor lange reaksjonstider. Oppvarmningsvarigheten utgjør da for dét meste mer enn i time, hensiktsmessig flere timer.

Overraskende har det vist seg at avspaltning av acylresten med litt alifatiske alkoholer og fortrinnsvis med primære alkoholer er mulig og forløper spesielt gunstig. Vanligvis lønner det seg å oppløse acylforbindelsen i alkoholen og å koke under til-bakeløp. Spaltningen er ved denne arbeidsmåte meget skånende. Utbyttet utgjør over 90% og det oppstår praktisk talt ingen biprodukter.

For at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal lykkes

er det ikke nødvendig å fremstille acylforbindelsene. Det er til-strekkelig når det overskytende fosforoksyklorid fjernes fra reak-sjonsproduktet av kondensasjonen ved avdestillering, hvorpå man til inndampningsresiduet som inneholder det fosforholdige mellomprodukt direkte setter det spaltende stoff. Det etter foretatt spaltning dannede sluttprodukt fremstilles allikevel helt rent og det samlede utbytte, referert til anilinderivatet med formel II kan derved ikke økes .

Denne "karreaksjon" har spesielt vist eeg egnet for fremstillingen av de kjente virksomme stoff 2-(2' ,6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, som ved denne nye fremgangsmåte er blitt til-gjengelig på spesiell enklere måte og i bedre utbytter enn tidligere.

Isoleringen av reaksjonsproduktene kan enten foregå direkte eller som base eller etter surgjøring i form av salter. Gjennomføres f.eks. avspaltningen av acylgruppen med syrer, så faller det i mange tilfeller ut salter resp. hydrokloridet fra den vandige oppløsning som krystallis'at og' kan fåes ved f raf iltrering med en gang i ren tilstand.

De som utgangsstoffer anvendte l-acyl-imidazolidin-2-oner med formel III er med noen få unntak nye. De kan fåes ved acylering av etylenurinstoff i et trinn med utbytter inntil 80%.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av

noen eksempler.

Eksempel 1.

217,3 g l-acetyl-imidazolidin-2-on (10% overskudd) ora-røres med 250 g 2,6-dikloranilin og 2245 ml POClg i 68 timer ved 50oC. POClg fjernes mest mulig i vakuum, residuet blandes med 10 kg is og røres alkalisk under isavkjøling med 25%-ig natronlut. Deretter ekstraheres 3 ganger med^CHgClg»de forenede ekstrakter vaskes en gang med 1 n NaOH og to ganger med HjO, tørkes og inndampes i

vakuum til tørrhet. Utbyttet av l-acetyl-2-(2<1>,6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin 10 3,0 g, hvilket er 92,5% av det teoretiske referert til 2 ,6-dikloranilin.

Omkrystallisering fra toluen gir 337,0 g av den rene 1-acetylforbindelse (80,3% av det teoretiske med smeltepunkt 164 - 167°C).

Analyse (beregnet + 0,1 mol HjO) C-^H-^C^NgO

Det som utgangsmaterial anvendte 1-acetyl-imidazolidin-2-on fåes ved acetylering av etylenurinstoff i kokning i eddiksyre-anhydrid. Smeltepunkt 184 - 186°C.

337,0 g 1-acetylforbindelse kokes i 4 1 CHgOH i 6 timer under tilbakeløp. Metanolen fjernes i vakuum, det brune oljeaktige residuet oppløses i 1,3 1 etanol, blandes med ca. 2 g aktivkull, om-røres 10 minutter ved værelsestemperatur og filtreres. Filtratet avkjøles til 0°C, blandes dråpevis under omrøring med 20%-ig alkoholisk HC1 (300 ml) og utfellingen avsluttes deretter med 1,8 1 eter. Det omrøres ennu i 20 minutter ved 0°C, filtreres, vaskes med etanol/eter og tørkes.

Utbyttet: 313,1 g (dvs. 9 4,9% av det teoretiske) av 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolinhydroklorid.

Samlet utbytte referert til 2,6-dikloranilin, følgelig 76,2% av det teoretiske. Smeltepunkt 304 - 310°C (spaltning).

Analyse (beregnet på 0,1 mol H20) CgHgCl2<N>3.<H>CL

Eksempel 2.

544,3 mg (2 mol) av den ifølge eksempel fremstilte 1-acetylforbindelse oppvarmes i 8 ml 1 n saltsyre 4,5 timer under tilbakeløp, bringes til værelsestemperatur og hensettes i 16 timer ved denne temperatur, idet det fremkommer et krystallisat. Dette filtreres, vaskes med litt vann og tørkes.

Utbytte: 355 mg 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin-hydroklorid, hvilket vil si 66,5% av det teoretiske.

Smeltepunkt 304 - 310°C under spaltning.

Eksempel 3.

5,0 g av 1-acetylforbindelsen, fremstilt ifølge eksempel 1 kokes 15 timer i etanol under tilbakeløp. I vakuum inndampes, til-

settes 25 ml etanol og den resulterende oppløsning avkjøles til 0°C. Alkoholisk saltsyre settes til denne oppløsning til sur reaksjon, hydrokloridet utfelles med 25 ml eter, hensettes 2,5 timer ved værelsestemperatur, filtreres, vaskes med etanol/eter og tørkes.

Utbytte: 3,80 g 2-(2 *, 6'-diklorfenylamino)-2-imida-zolinhydroklorid, hvilket er 77% av det teoretiske.

Smeltepunkt 304 - 310°C under spaltning.

Eksempel 4.

5,0 g av 1-acetylforbindelsen ifølge eksempel 1 holdes

i 50 ml n-butanol i 15 timer ved 95°C. Etter opparbeidelse som omtalt i eksempel 3 får man 4,18 g 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin-hydroklorid, hvilket er 84,8% av det teoretiske.

Smeltepunkt 304 - 310°C under spaltning.

Eksempel 5.

0,23 g Na oppløses i 100 ml CH^OH, hertil settes 2,72 g av 1-acetylforbindelsen ifølge eksempel 1 og blandingen hensettes 16 timer ved værelsestemperatur. Metanolen fjernes fullstendig i vakuum, residuet blandes med vann, ekstraheres tre ganger med Ct^Clj , CHjClj-fasen vaskes nøytral med E^ O, tørkes over NagSO^og inndampes . Det oljeaktige residuet oppløses i 15 ml etanol og blandes med 20%-ig alkoholisk saltsyre til sterk, sur reaksjon. Etter tilsetning av 100 ml eter inntrer krystallisering. Man lar det henstå tre timer ved værelsestemperatur, filtrerer, vasker krystallisatet med etanol/ eter og eter og tørker. Man får således 2,36 g 2-(2',6'-diklorfenylamino )-2-imidazolin-hydroklorid (88,5% av det teoretiske).

Smeltepunkt 304 - 31<->0°C under spaltning.

Stoffet fremkommer analyserent.

Eksempel 6.

2,72 g av 1-acetylforbindelsen ifølge eksempel oppvarmes i 50%-ig eddiksyre i 4 timer under tilbakeløp og inndampes deretter fullstendig. Residuet oppløses i 5 ml etanol, blandes med etanolisk saltsyre til sterkt sur reaksjon, 50 ml eter tilsattes og blandingen hensettes noen tid ved værelsestemperatur. Deretter filtreres krystallisatet, vaskes med eter og tørkes. Man får således 2,55 g 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin-HCl, hvilket er 95,9% av det teoretiske.

Stoffet er analyserent.

Eksempel 7.

1,0 g av 1-acetylforbindelse ifølge eksempel 1 oppløses

i 15 ml piperidin og kokes 2 2 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes til tørrhet. Residuet blandes to ganger med hver gang 15 ml absolutt toluen og inndampes hver gang. Det dannede krystallinske residuet oppløses i 10 ml etanol og avkjøles til 0°C, blandes med 20% etanolisk saltsyre til sterkt sur reaksjon, ved tilsetning av 12 ml eter utfelles hydrokloridet og hensettes noen tid ved 0°C. Krystallisatet filtreres, vaskes med litt etanol/eter og tørkes. Utbyttet av 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin-hydroklorid: 882 mg (hvilket er 90,8% av det teoretiske) med smeltepunkt 304 - 310°C. Materialet er analyserent.

Eksempel 8.

8,1 g 2,6-dikloranilin omrøres med 7,05 g 1-acetyl-imidazolidin-2-on i 72,8 ml POClg i 72 timer ved 50°C. Overskytende POClg avdestilleres i vakuum, det oljeaktige residuet oppløses i 500 ml CHgOH, inndampes .i vakuum til ca. 100 ml og kokes 3 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøles blandingen til værelsestemperatur, blandes langsomt under omrøring med 400 ml 'eter, hensettes noen tid ved værelsestemperatur og frafiltreres, krystallisatet vaskes med etanol/eter og eter og tørkes.

Utbyttet av 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin-hydroklorid 10,5 g, hvilket er 78,8% av det teoretiske.

Smeltepunkt 304 - 310°C under spaltning.

Eksempel 9.

8,1 g 2,6-dikloranilin og 9,45 g 1-karbetoksy-imidazoli-din-2-on (sneltepunkt 12 3 - 126°C) (10% av overskudd) omrøres i 74 ml POClg ved-50°C i 60 timer. Det overskytende POClg avdestilleres deretter i vakuum og det seige residuet innføres i en blanding av 70 ml 40%-ig NaOH og 500 g is. Den dannede oppløsning ekstraheres tre ganger med eter/etylacetat, de organiske faser vaskes nøytralt, tørkes over Na2S01+og inndampes. Det fremkommer 14,46 g seig olje, som oppløses i 200 ml metanol og kokes 6 timer under tilbakeløp. Metanolen fjernes i vakuum og det harpikslignende residuet oppløses varmt i 50 ml etanol, avkjøles til 0°C og blandes med 11 ml 21%-ig etanolisk saltsyre. Med 100 ml eter felles hydrokloridet, hensettes time ved 0°C, filtreres, vaskes med etanol/eter og tørkes.

Utbytte: 10,46 g 2-(2 * ,6 '-diklorfenylamino ^-imidazolin-hydroklorid, hvilket er 7 8,6% av det teoretiske. Smeltepunkt 304 - 310°C. Materialet er analyserent.

Det som utgangsmaterial anvendte 1-karbetoksy-imidazoli- ■

din-2-on fåes ved acylering av etylenurinstoff med klorkarbonsyre-etylester i pyridin ved 60°C. Smeltepunkt 124 - 126°C. Eksempel 10■

16,2 g 2,6-dikloranilin holdes med 15,63 g 1-propionyl-imidazolidin-2-on (10% overskudd) i 146 ml POClg under omrøring i 70 timer ved 50°C. Deretter avdestilleres det overskytende POClg i vakuum og residuet blandes med is/HjO til fullstendig oppløsning. Deretter gjøres det alkalisk under isavkjøling med 4 n NaOH og ekstraheres fire ganger med etylacetat. Den organiske fase vaskes nøytral, tørkes over NajSO^og inndampes. Det farveløse residuet oppløses i 100 ml isopropanol varmt, avkjøler, idet det utskilles et farveløst krystallisat. Dette filtreres, vaskes med litt isopropanol og tørkes. Utbyttet av propionylderivat av 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin = 24,6 g, hvilket er 86,0% av det teoretiske. Smeltepunkt 143 - 146°C.

Analyse: C-^H^CljNgO.

Det som utgangsmatérial anvendte 1-propionyl-imidazoli-din-2-on fåes ved omsetning av etylenurinstoff med propionsyreanhy-drid under kokning. Det har et smeltepunkt på 151 - 154°C.

6,0 g av denne propionylforbindelse oppvarmes i 5,5 time i-10 0 ml CHgOH under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet inndampes til tørrhet i vakuum, det farveløse harpiksaktige residuet oppløses varmt i 30 ml etanol, avkjøles ved 0°C og blandes med 5 ml 20%-ig etanolisk saltsyre og den dannede utfelling av hydrokloridet full-stendiggjøres med 70 ml eter. Det filtreres, vaskes med etanol/eter og eter og tørkes.

Utbytte av 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin.HC1 = 4,95 g, hvilket er 88,8% av det teoretiske.

Stoffet fremkommer analyserent.

Eksempel 11.

16,3 g 2,6-dikloranilin og 17,18 g 1-n-butyrylimida-zolidin-2-on (10% overskudd) omsettes med 146 ml POClg fullstendig analogt eksempel 10 og opparbeides. Utbyttet av butyrylderivatet av 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin 23,95 g, hvilket er 80% av det teoretiske.

For analyse 'omkrystalliseres fra cykloheksan og tørkes 8 timer ved 80°C og 0,1 torr. Smeltepunkt 107 - 108°C.

Analyse: C-^H-^CljNgO

Som utgangsmateriale anvendte 1-n-butyrylimidazolidin-2-on ble dannet ved omsetning av etylenurinstoff med n-smørsyreanhydrid i pyridin under tilbakeløp. Smeltepunkt 98 - 102°C.

2 5,0 g av denne butyrylforbindelse kokes i 150 ml CHgOH i 6 timer. Opparbeidelse analogt eksempel 10. Utbytte av 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolinhydroklorid 17,65 g, hvilket er 80%

av det teoretiske.

Eksempel 12.

16,2 g 2,6-dikloranilin og 24,2 g 1-benzyloksykarbonyl-imidazolidin-2-on omsettes i 146 ml POClg analogt eksempel 10 og opparbeides.

Utbytte 34,0 g av benzyloksykarbonylderivatet av 2-(2<1>, 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, hvilket er 93,6% av det teoretiske i form av en seig, ikke krystalliserende harpiks. Fra en liten mengde av denne harpiks fremstilles et pikrat. Smeltepunkt 193 - 200°C. Analyse: C2gH^CljNgOg.

Det som utgangsmaterial anvendte 1-benzyloksykarbonyl-imidazolidin-2-on fåes ved omsetning av etylenurinstoff med karbo-benzoksyklorid i pyridin ved værelsestemperatur. Smeltepunkt 188 - 190°C.

33,0 g av denne benzyloksykarbonylforbindelse spaltes som angitt i eksempel 10 med metanol og opparbeides. Det fremkommer analyserent 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin.HC1 av smeltepunkt 304 - 310°C under spaltning.

Eksempel 13.

8,1 g 2,6-dikloranilin omsettes med 11,30 g 1-fenyl-acetylimidazolidin-2-on (10% overskudd) i 73 ml POClg som angitt i eksempel 10 og opparbeides. Utbytte: 15,0 g 1-fenylacetyl-2-(2', 6<1->diklorfenylamino)-2-imidazolin av smeltepunkt 170°C = 78% av det teoretiske.

Analyse: C17H15Cl2NgO

Det som utgangsmaterial anvendte 1-fenyl-acetyl-imidazolidin-2-on fåes ved omsetning av etylenurinstoff med fenyl-acetylklorid og antipyrin ved sammensmeltning ved 90°C. Smeltepunkt 112 - 114°C.

5,00 g av denne 1- fenylacetylforbindelse kokes i 50 ml metanol i 17 timer under tilbakeløp. Opparbeidelse som omtalt i eksempel 12'.

Utbytte 3,6 g 2-(2',6<1->diklorfenylamino)-2-imidazolin. HC1, hvilket er 94,7% av det teoretiske, analyserent.

Eksempel 14.

3,48 g av denne 1-fenylacetylforbindelse fremstilt ifølge eksempel 13 tilbakeløpskokes i 5 timer i 50 ml n-butylamin. Deretter inndampes fullstendig i vakuum, residuet blandes to ganger med hver gang 20 ml benzen og inndampes hver gang til tørrhet. Det farveløse, krystallinske residuet oppløses i 25 ml etanol, blandes godt med 20%-ig alkoholisk saltsyre, 50 ml eter tilsettes og blandingen holdes noen tid ved 0°C. Deretter frafiltreres krystallisatet, vaskes med etanol/eter og tørkes.

Utbytte: 2,54 g 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin.HC1, hvilket er 92,1% av det teoretiske, analyserent.

Eksempel 15.

16,2 g 2 ,6-dikloranilin og 17,2 g 1-isobutyrylimidazoli-din-2-on omsettes med 146 ml POCl^som angitt i eksempel 10 og opparbeides. Omkrystallisering av det dannede råprodukt av i-propanol gir 27,6 g (90,0%"av det teoretiske).

Smeltepunktet av det.således dannede isobutyrylderi-vatet av 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin 162 - 164°C (subli-merer fra 110°C).

Analyse: C13H15C12N30

Det som utgangsmaterial anvendte 1-isobutyryl-imidazoli-din-2-on fremstilles ved omsetning av etylenurinstoff med isosmør-syreklorid og antipyrin ved 90°C. Smeltepunkt 110 - 112°C. Eksempel 16.

3,2 g 2,6-dikloranilin og 3,4 g l-cyklopropylkarbonyl-imidazolidin-2-on omsettes i 29 ml POClg som omtalt i eksempel 10 og opparbeides. Utbytte: 5.,15 g av cyklopropylkarbonylderivatet av 2-(2 ' ,6 '-diklorf enylamino)-2-'imidazolin , hvilket er 86,4% av det

teoretiske, fra i-propanol. Smeltepunkt 147 - 149°C.

Analyse: C^gH^gClgNgO (Beregnet + 0,1 mol vann)

Det som utgangsmaterial anvendte 1-cyklopropylkarbonyl-imidazolidin-2-on fremstilles ved omsetning av cyklopropylkarboksyl-syreklorid med etylenurinstoff i pyridin ved værelsestemperatur. Smeltepunkt 147 - 154°C.

1,4 9 g av den således dannede cyklopropylkarbonylfor-bindelse tilbakeløpskokes i 25 timer i 30 ml metanol. Deretter opparbeides som angitt i eksempel 10. Utbytte: 1,15 g 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin.HCl, hvilket er 83% av det teoretiske analyserent material.

Eksempel 17.

8,1 g 2,6-dikloranilin og 11,1 g 1-fenoksyacetyl-imidazolidin-2-on omrøres i 75 ml POClg ved 80°C. Deretter inndampes i vakuum, residuet oppløses i metylenklorid og dryppes ved 0°C under omrøring i en oppløsning av 80 g kaliumbikarbonat i 500 ml vann. Deretter adskilles fasene, den vandige fase ekstraheres ennu to ganger med metylenklorid, de forenede organiske faser vaskes nøytralt med vann, tørkes og inndampes. Det krystallinske residuet omkrystalliseres meget lite av acetonitril.

Utbyttet av fenoksyacetylderivatet av 2-(2',6'-diklorfenylamino ) -2 -imidazolin = 15,36 g, hvilket er 84,5% av det teoretiske. Smeltepunkt 175 - 178°C.

Analyse: (C17H15Cl2Ng02 , 364 ,239) beregnet på 0,3 ml vann.

Det som utgangsmaterial anvendte 1-fenoksyacetyl-imidazolidin-2-on kan fremstilles ved omsetning av etylenurinstoff med fenoksyacetylklorid ved 130°C uten oppløsningsmiddel. Smeltepunkt 188 - 190°C.

2,0 g av den således dannede fenoksyacetylforbindelse omsettes med 40 ml metanol som omtalt i eksempel 10 og opparbeides.

Utbytte: 1,23 g 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin.HCl, hvilket er 88,2% av det teoretiske analyserent material. Eksempel 18.

16,2 g 2,6-dikloranilin og 20,62 g 1-karbofenoksy-imidazolidin-2-on omsettes i 146 ml POClg som angitt i eksempel 16

og opparbeides.

Utbytte: 29,1 g 1-karbofenoksy-2-(2',6<1->diklorfenylamino) -2 -imidazolin, hvilket er 83% av det teoretis-ke. Smeltepunkt 152 - 155°C.

Analyse: C16H13C12N302-

Det som utgangsmaterial anvendte 1-karbofenoksy-imida-zolidin-2-on fremstilles ved omsetning av etylenurinstoff med klor-karbonsyrefenylester med antipyrin ved 90°C. Smeltepunkt 175 - 183°C.

3,5 g 1-karbofenoksy-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imi-dazolidin tilbakeløpskokes i en blanding av 2 5 ml dioksan og 2 5 ml 10%-ig eddiksyre i 6 timer. Deretter inndampes i vakuum. Residuet oppløses i vann, gjøres alkalisk med 4 n NaOH og ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes med litt vann til nøytral og tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det farveløse krystallisat oppløses i etanol, avkjøles til 0°C, surgjøres med alkoholisk saltsyre og den begynnende krystallisering fullstendiggjøres med ca. 50 ml eter.

Det frafiltreres og vaskes med etanol/eter og tørkes. Utbytte:

2,20 g, hvilket er 83% av det teoretiske. Materialet er analyserent. Eksempel 19. 8,1 g 2,4-dikloranilin (0,05 mol) og 7,8 g 1-propionyl-imidazolidin-2-on omrøres i 72 ml POClg i73timer ved 60°C. Deretter fjernes POClg i vakuum, residuet oppløses i 80 ml metylenklorid, det tilsettes 80 g is og rystes kraftig i 30 minutter. Deretter gjøres alkalisk med 40%-ig natronlut, rystes ytterligere i 10 minutter og fasen adskilles. Den vandige fase ekstraheres ennu to ganger med metylenklorid. De forenede metylenkloridfaser vaskes nøytralt med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes.- Man får 12,3 3 g pro- . pionylderivat av 2-(2',4'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, hvilket er 86,2% av det teoretiske, som krystallinsk residu. For analyse omkrystalliseres fra i-propanol. Smeltepunkt 129 - 131°C. Analyse: (C12H13C12N30; 286,167)

2,86 g (0,01 mol) av denne propionylforbindelse tilbake-løpskokes i 13 timer i 30 ml metanol. Deretter inndampes i vakuum, idet det fremkommer 2,30 g, hvilket er 88,5% av det teoretiske med

2-(2', 4'-diklorfenylamino)-2-imidazolin som krystallinsk residu. For analyse omkrystalliseres fra litt toluen. Smeltepunkt 138 - 139°C.

Analyse: (CgHgCl2Ng-, 230 ,102 )

Eksempel 20.

12,75 g o-kloranilin og 14,0 9 g 1-acetyl-imidazolidin-2-on omrøres i 144 ml POClg i 71 timer ved 60°C Det opparbeides som angitt i eksempel 19 og man får 15,45 g, hvilket er 6 5,3% av acetylderivatet av 2-(2'-klorfenylamino)-2-imidazolin som krystallinsk produkt, som for analyse omkrystalliseres fra i-propanol og toluen. Smeltepunkt 142 - 143°C.

Analyse: (C^H-^ClNgO; 237 ,688)

2,3? g av acetylforbindelsen tilbakeløpskokes i 30 ml metanol i 13 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og man får 1,80 g (92,3% av det teoretiske) 2-(2'-klorfenylamino)-2-imidazolin som krystallinsk residu. For analyse omkrystalliseres av toluen.

Analyse: (CgH-^ClNg, 195, 650) Smeltepunkt 130 - 133°C.

Eksempel 21.

5,02 g 2,6-dibromanilin og 2,82 g 1-acetyl-imidazolidin-2-on omrøres i 36 ml POClg i 66 timer ved 70°C. POClg fjernes i vakuum, residuet oppløses i 70 ml metylenklorid, blandes med ca. 70 g is, rystes 45 minutter, blandes under tilsetning av ytterligere 30 g is med 40%-ig natronlut og rystes i 15 minutter. Fasene adskilles, den vandige fase ekstraheres ennu to ganger med metylenklorid, de forenede organiske faser vaskes nøytralt med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 7,13 g krystallinsk residu, som omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte 5,56 g (77,1% av det teoretiske) av l-acetyl-2-(2',6'-dibromfenylamino)-2-imidazolin. Smeltepunkt: 182 - 185°C.

Analyse: (C]_]_H]_]_Br2N3°' 361'050 ^ Beregnet på 0,1 mol vann.

1,80 g l-acetyl-2-(2',6'-dibromfenylamino)-2-imidazolin tilbakeløpskokes i 20 ml metanol i 6 timer. Deretter inndampes, residuet oppløses varmt i 15 ml etanol, avkjøles til 0°C og det tilsettes 1,5 ml 20%-ig etanolisk saltsyre og 2 0 ml eter. Den dannede utfelling frafiltreres og vaskes med etanol/eter. Utbytte 1,50 g (84,6% av det teoretiske) 2-(2<1>,6<1->dibromfenylamino)-2-imidazolin.HC1. Materialet er analyserent. Smeltepunkt: 301' - 306°C (under spaltning).

Analyse: (CgH10Br2C1N3; 355,470)

Eksempel 22.

13,81 g o-nitroanilin og 14,09 g 1-acetyl-imidazolidin-2-on omrøres i 144 ml POClg i 69 timer ved 50°C. I vakuum fjernes overskytende POClg, residuet oppløses i 200 ml metylenklorid, 100 g is tilsettes og blandingen rystes i 15 minutter. Ytterligere 50 g is tilsettes deretter, blandingen gjøres alkalisk med 40%-ig natronlut, omrøres 30 minutter og fasene adskilles. Den vandige fase ekstraheres ennu to ganger med metylenklorid, de forenede organiske faser vaskes nøytrale med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet (21,2 8 g) utrives med etylacetat, hensettes 1 time ved værelsestemperatur, filtreres og vaskes med etylacetat.

Utbyttet: 13,09 g av acetylderivatet av 2-(2'-nitro-fenylamino)-2-imidazolin, hvilket er 5 3,1% av det teoretiske. For analyse omkrystalliseres fra metyletylketon. Smeltepunkt 175°C. Analyse: (C^H-^t^Og:, 248 ,244 ) ■

2,48 g av acetylforbindelsen tilbakeløpskokes i 50 ml metanol i 8 timer. Deretter inndampes fullstendig i vakuum. Det gule krystallinske residuet, som er 2-(2 '-nitrofenylamino')-2-imidazolin, omkrystalliseres fra toluen. Smeltepunkt 165 - 169°C. Analyse: (CgH10N402; 206,206).

Eksempel 23.

12,1 g 2 ,6-dimetylanilin og 14,09 g 1-acetyl-imidazoli-din-2-on omrøres med 145 ml POClg i 16 timer ved 50°C. I vakuum fjernes overskytende POClg, residuet oppløses i 300 ml metylenklorid

og dryppes langsomt under heftig omrøring til en suspensjon av 70 g natriumbikarbonat i 300 ml vann. Etter avsluttet tildrypping videre-omrøres under lj time, deretter adskilles fasene, den vandige fase ekstraheres ennu tre ganger med metylenklorid, de forenede organiske faser vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet (18,81 g) tilbakeløpskokes i 150 ml metanol i 32 timer, inndampes til tørrhet, utrives med eter, filtreres, vaskes med eter og tørkes. Utbytte 9,15 g (48,1% av det teoretiske) 2-(2', 6<1->dimetylfenylamino)-2-imidazolin. For analyse omkrystalliseres fra benzen: cykloheksan (2:3).

Smeltepunkt: 155 - 156°C.

Analyse: (cn<H>i5<N>3'189,243)

Eksempel 24.

14,1 g 2-klor-6-metyl-anilin omrøres med 14,09 g 1-acetyl-imidazolidin-2-on og 146 ml P0C13i 70 timer ved 50°C, inndampes i vakuum, residuet blandes med metylenklorid og rystes med 100 g is i 30 minutter. Deretter gjøres det alkalisk med 40%-ig natronlut, ekstraheres tre ganger med metylenklorid (tilsammen 700 ml), metylenkloridoppløsningen vaskes nøytral med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet oppløses i 250 ml eter varmt, uoppløselig frafiltreres. Den eteriske oppløsning ekstraheres tre ganger med hver gang 70 ml og to ganger med hver gang 40 ml 2%-ig eddiksyre, gjøres alkalisk med 4 n NaOH og avkjøles. Det dannede krystallisat frafiltreres, vaskes med vann og tørkes.

Utbytte: 15,6 g acetylderivat av 2-(2'-klor-6'-métyl-fenylamino)-2-imidazolin, hvilket er 62,1% av det teoretiske. For analyse omkrystalliseres fra litt isopropanol og tørkes ved 80°C og 0,01 torr over silikagel.

Analyse: (C12H14N3OCli 251,715)

5,04 g acetylforbindelse tilbakeløpskokes i 10 timer i metanol, det krystallinske residuet omkrystalliseres fra i-propanol.. Utbytte: 3,29 g 2-(2'-klor-6'-metyl-fenylamino)-2-imidazolin, hvilket er 78,9% av det teoretiske. Smeltepunkt 143 - 146°C. Analyse: (C-^H^NgCl)

Eksempel 25.

15,6 g l-propionyl-imidazolidin-2-on og 12,3 g o-ani-sidin omrøres i 146 ml POClg i 71 timer ved 50°C. Den brune opp-løsningen inndampes i vakuum, opptas med metylenklorid og rystes 30 minutter med is. Deretter gjøres den alkalisk med 40%-ig natronlut, fasene adskilles og den vandige fase ekstraheres ennu med to ganger, på hver 400 ml metylenklorid. De forenede metylenklorid-oppløsninger vaskes nøytralt med kald, mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det rødfarvede, delvise krystallinske residuet oppløses varmt i 30 0 ml isopropanol, filtreres varmt og avkjøles. Det dannede krystallisat frasuges og tørkes.

Utbytte 11,7 g propionylderivat av 2-(2'-metoksyfenyl-amino) -2-imidazolidin, hvilket er 47,4% av det teoretiske. Smeltepunkt 158 - 164°C.

Analyse: (C^H-^Ng^i 247,300) beregnet på 0,2 mol H20

4,94 g av propionylforbindelsen tilbakeløpskokes i metanol i 12 timer. Residuet oppløses varmt i 10 ml etanol, blandes med alkoholisk saltsyre til sur reaksjon og 10 ml eter tilsettes, idet det utskiller seg et krystallisat. Utbytte 2,30 g 2—(2 ' - metoksyfenylamino)-2-imidazolin, hvilket er 51% av det teoretiske.

Krystallisatet opptas i kloroform, rystes godt en gang med fortynnet natronlut, vaskes nøytralt med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det farveløse residuet kokes i ca. 100 ml cykloheksan, avkjøles, filtreres, vaskes med cykloheksan. For analyse omkrystalliseres fra benzen:cykloheksan (1:1). Smeltepunkt 120 - 122°C.

Analyse: (C^H-^NgO^ 191 ,235 ).

Eksempel 26.

1,5 g l-acetyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, fremstillet som angitt i eksempel 1 tilbakeløps-kokes i 25 ml 5%- ig vinsyreoppløsning i 3 timer. Oppløsningen gjøres alkalisk med mettet sodaoppløsning, ekstraheres tre ganger med metylenklorid, de forenede metylenkloridfaser vaskes nøytralt med vann og tørkes.

Utbytte: 1,21 g 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, tilsvarende 96,3/5 av det teoretiske. Smeltepunkt 140 - l42°C.

Ifølge infrarød-spektret, blandingssmeltepunkt

og tynnsjiktkromatogram er dette produkt identisk med rent 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin.

Eksempel 27-

1,5 g l-acetyl-2-(2',6<1->diklorfenylamino)-2-imidazolin, fremstillet ifølge eksempel 1, omsettes med 25 ml 5%-ig oksalsyreoppløsning som i eksempel 26 og opparbeides. Utbytte: 1,20 g 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, tilsvarende 95,4% av det teoretiske. Smeltepunkt 140 - 142°C. Eksempel 28.

1,5 g ifølge eksempel 1 fremstillet l-acetyl-2-(26'-diklorfenylamino)-2-imidazolin omsettes med 25 ml 5%-ig HNO-j som i eksempel 26 og opparbeides.

Utbytte: 1,25 g 2-(26•-diklorfenylamino)-2-imidazolin, tilsvarende 99, 2% av det teoretiske. Smeltepunkt 140 - 142°C.

Eksempel 29.

1,5 g l-acetyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin omsettes med 25 ml 5%-ig svovelsyre som i eksempel 26 og opparbeides.

Utbytte: 1,22 g 2-(26'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, tilsvarende 96,9% av det teoretiske. Smeltepunkt 140 - 142°C.

Eksempel 30.

1,5 g l-acetyl-2-(26'-diklorfenylamino)-2-imidazolin og 1,25 g benzosyre oppløses i 10 ml dioksan, 15 ml vann tilsettes, tilbakeløpskokes i 40 timer og opparbeides som i eksempel 26.

Utbytte: 1,25 g 2-(26'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, tilsvarende 99,2% av det teoretiske. Smeltepunkt

mo -l42°C.

Eksempel 31.

1,5 g l-acetyl-2-(2',6 '-diklorfenylamino)-2-imidazolin og 1,25 g propionsyre omsettes ifølge eksempel 30 og opparbeides .

Utbytte: 1,23 g 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, tilsvarende 97, 7% av det teoretiske. Smeltepunkt 140 - l42°C.

Eksempel 32.

1,5 g l-acetyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin omsettes med 25 ml 5%-ig fosforsyre som i eksempel

.26 og opparbeides.

Utbytte 1,20 g 2-(2 *, 6 '-diklorf enylamino,)-2-imidazolin, tilsvarende 95,4% av det teoretiske. Smeltepunkt 140 - 142°C.

Eksempel 33.

1,5 g l-acetyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin omsettes med 25 ml 5%-ig bromhydrogensyre som i eksempel 26 og opparbeides.

Utbytte: 1,24 g 2-(2',6■-diklorfenylamino)-2-imidazolin, tilsvarende 98,4% av det teoretiske. Smeltepunkt 140 - 142°C.

Eksempel 34.

1,5 g l-acetyl-2-(26'-diklorfenylamino)-2-imidazolin omsettes med 25 ml 5%-ig perklorsyre som i eksempel 26 og opparbeides.

Utbytte: 1,15 g 2-(2<*>,6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, tilsvarende 91, 3% av det teoretiske. Smeltepunkt 140 - 142°C.

Eksempel 35-

1,5 g l-acetyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-. imidazolin holdes i 25 ml etanolamin i 3 timer ved 100°C under omrøring. Etanolaminet fjernes i vakuum, det oljeaktige residuet utrøres med vann, filtreres, vaskes med vann og tørkes.

Utbytte: 1,20 g 2-(2' ,6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, tilsvarende 95>4% av det teoretiske. Smeltepunkt 140 - 142°C.

Eksempel 36.

1,5 g l-acetyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin bringes til tilbakeløp med 10 ml dioksan, 15 ml vann og 2 ml mettet kaliumkarbonatoppløsning, ytterligere 15 ml dioksan tilsettes inntil klar oppløselighet og kokes 3 timer. Deretter ekstraheres tre ganger med metylenklorid, de organiske faser forenes, vaskes med vann, tørkes og inndampes.

Utbytte: 1,21 g 2-(26'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, tilsvarende 96,3% av det teoretiske. Smeltepunkt 140 - l42°C.

Eksempel 37-

1,5 g l-acetyl-2-(2',6<1->diklorfenylamino)-2-imidazolin tilbakeløpskokes i 10 ml hydrazinhydrat i 1 time. Deretter inndampes,residuet digereres med vann, filtreres og tørkes.

Utbytte: 1,15 g 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, tilsvarende 91,3% av det teoretiske. Smeltepunkt 140 - l42°C.

Eksempel 38.

1,5 g l-acetyl-2-(26'-diklorfenylamino)-2-imidazolin kokes med 20 ml xylen og 2 ml anilin i 18 timer under tilbakeløp. Deretter ekstraheres med 2%- ig vinsyre og vann, de vandige ekstrakter vaskes med benzen, gjøres alkalisk med konsentrert sodaoppløsning og den utfelte base ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man får 1,25 g residu, som omkrystalliseres av litt toluen.

Utbytte: 1,05 g 2-(26'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, tilsvarende 83,5% av det teoretiske. Smeltepunkt 140 - 142°C.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av 2-arylamino-2- imidazolinderivater med den generelle formel

hvori R-p R2og R-j» som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, halogen, fortrinnsvis klor eller brom, en lavere alkylrest, en lavere alkoksyrest eller nitrogruppen, med den forholdsregel at alltid minst en av restene R-j_, R2°S ^3er forskjellig fra hydrogen, eller deres salter, spesielt det hypotensivt virksomme 2-(26'-diklorfenylamino)-2-imidazolin,karakterisert vedat anilinderivater med den generelle formel

hvori R-p R2og har den overnevnte betydning, omsettes med aeylimidazolidin-2-oner med den generelle formel

hvori R^betyr resten av en alifatisk eller aralifatisk karbok-sylsyre, som eventuelt kan være substituert, eller en alkyl-, aralkyl- eller arylkarbonsyrerest, i nærvær av minst 2 mol, fortrinnsvis mer enn 3 mol fosforoksyklorid pr. mol av anvendt anilinderivat med formel II' ved temperaturer fra værelsestemperatur til maksimalt fosforoksykloridets koketemperatur, det etter fjerning av fosforoksyklorid dannede mellomprodukt eller de ved nøytralisering av dette dannede acylderivater av forbindelser med formel I spaltes ved behandling med alifatiske, fortrinnsvis primære alkoholer, uorganiske eller organiske syrer, alkalisk reagerende forbindelser av alkallmetallene, ammoniakk, aminer eller alkalialkoholater og de dannede forbindelser med formel I isoleres som fri baser eller deres salter med uorganiske eller organiske syrer.