NO762661L - - Google Patents

Info

Publication number
NO762661L
NO762661L NO762661A NO762661A NO762661L NO 762661 L NO762661 L NO 762661L NO 762661 A NO762661 A NO 762661A NO 762661 A NO762661 A NO 762661A NO 762661 L NO762661 L NO 762661L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
het
formula
lower alkyl
sulfur
ring
Prior art date
Application number
NO762661A
Other languages
English (en)
Inventor
G J Durant
G S Sach
C R Ganellin
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO762661L publication Critical patent/NO762661L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4

Abstract

FARMAKOLOGISK AKTIVE FORBINDELSER.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser og farmasoytiske midler som inneholder disse forbindelser. Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er nyttige som histamin H^-antagonister og kan eksistere som syreaddisjonssalter, men av bekvemmelighetsgrunner vil det i den foreliggende beskrivelse bli omtalt stamforbindelsene. Histamin H^-antagonister kan defineres som forbindelser, som blokkerer histamin H^-reseptorer. Histamin ^-reseptorer blokkeres ikke av mepyramin og typiske "antihist-aminer", men blokkeres av burimamid, (se Black med flere Nature, 236, 385 (1972)). Histamin ^-antagonister er nyttige som in-hibitorer av mavesyresekresjon som antiinflammatoriske midler og som midler som kan virke på det kardiovaskulære system.
Produktene av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen representeres ved formelen 1: hvor Het er en gruppe med formelen:
I
hvor R' er lavere alkyl eller -(CH9) P A, hvor p 2er 2-4 og A er hydroksy, lavere alkoksy eller dimetylamino, R er. hydrogen,
lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, halogen eller' metylamino, eller -OR' og R 2 sammen kan danne en -0(CH ) O-gruppe bundet til nabokarbonatoméne på pyridinringen, hvor q er 1-4, Z er svovel eller metylen, n er 2 eller 3, X er svovel, CHNO2, NH, NCN eller NOH, Y er hydrogen, lavere alkyl, 2-hydroksyetyl eller HefCH^Z' ^CH2^n'~^vor Het' har samme betydning som Het i formel 1 eller er en imidazolylring, som eventuelt er substituert med metyl eller brom, en pyridylring, som eventuelt er substituert med hydroksy, klor eller brom, en tiazolylring eller en isotiazolylring, Z<1>er svovel eller metylen og n' er 2 eller 3.
I den foreliggende beskrivelse menes det med uttrykket "lavere alkyl" en alkylgruppe som inneholder et til fire kullstoffatomer, og med uttrykket "lavere alkoksy" menes en alkoksygruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer. Det vil forstås at struk-turen som er vist med formelen 1 kun er en av flere mulige fremstil-linger, og at andre tautomere former også dekkes av den foreliggende oppfinnelse.
Det foretrekkes at 6-stillingen i pyridinringen eller -ringene i forbindelsene av formelen 1 er usubstituert. Det foretrekkes videre at -OR' og R<2>er i 3 og 4-stillingen på pyridinringen som omfatter Het, og når R<2>er hydrogen, foretrekkes det at -OR<1>er i 3-stilling på pyridinringen som omfatter Het.
Det har vist seg at spesielt nyttige rekker av forbindelser er
de hvori R' er lavere alkyl, især metyl.
Det foretrekkes også at Z er svovel og n er 2.
Spesielt nyttige forbindelser ifolge oppfinnelsen eir de, hvori
X er CHN02eller NCN. Videre foretrekkes det at Y er lavere alkyl, især metyl eller Het'CH2Z<1>(CH2) ,, hvor Het', Z<1>og n' er identisk med Het, Z og n.
.Forbindelsene ifolge formelen 1, hvor X er CHN09, NH eller NCN kan ' l fremstille' s ved fremgangsmåte som omfatter trinnene
Formel 2 Formel 3 For mel 4
I formelene 2, 3, og 4 er Het, Z og n som definert i formel 1.
Q er lavere alkyl, A er svovel, oksygen eller, når X er CHNC>2 og
B er SQ', SO, X' er CHtTO , NCOC^Hc eller NCN, og B er SQ', OQ',
2 o ->
hvor Q' er lavere alkyl eller NHY hvor Y er som definert i formel 1.
Forbindelser med formelen 4, hvor B er lavere alkoksy eller (lavere alkyl)tio og X<1>er CHNO2eller NCN, kan omdannes til tilsvarende forbindelser med formelen 1 ved behandling med et amin NH2Y, hvor Y er som definert i formel 1.
Forbindelser med formelen 4, hvor X' er NCOC^H^ eller NCN og B
har samme betydning som B i formel 1, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel 1, hvor X er NH ved syrehydrolyse.
Forbindelser med formelen 4, hvor X<1>er NCOC^Hc eller NCN og B
er lavere alkoksy eller (lavere alkyl)tio, kan omdannes til forbindelser med forme leni, rhvor X er NH ved behandling med et amin NH^Y, hvor Y er som definert i formel 1 og syrehydrolyse av produktet.
Noen foretrukkene fremgangsmåter som faller innenfor dette almene skjema er: 1) Når QA og B begge er metyltio og X' er NCN i formel 3. Dimetyl-N-cyanoditioimidokarbonat behandles med en opplosning av
e ekvivalent av et amin med formel 2 ved ca. romtemperatur og det fremkommene N-cyanoisotiourinstoff behandles med et overskudd av.et amin NH2Y er som definert i formel 1.
j
Når X er NCN foretrekkes det i allminnelighet at QA er metyltio og B er metyltio eller NHY.
2) Når QA er metylsulfinyl, B er metyltio og X<1>er CHN02
i formel 3. 1-metyltio-l-metylsulfinyl-2-nitroetylen behandles med en en opplosning av en ekvivalent av et amin med formel 2 ved ca.. romtemperatur, og den fremkomne substituerte 1-metyltio-2-nitro-etylen behandles med et overskudd av et amin NB^Y, hvor Y er som definert i formel 1. Når X er CHNC>2foretrekkes det i alminnelighet at QA er metyltio og B er metylsulfinyl eller NHY.
3) Når QA og B beggeermetyltio og X' er CHN02eller NCN i
formel 3. N-cyano-dimetylditioimidokarbonat eller 1,1-bis-metyltio-2-nitroetylen behandles med minst to ekvivalenter, av et amin med formel 2 og blandingen oppvarmes i pyridin for å danne en forbindelse med formel 1, hvor X er CHNC>2 eller NCN og Y er Het<1>CH2Z'(CH2)n; , hvor Het', Z" og n' er identisk med Het, Z og n. 4) Når QA og B begger metyltio og X' er NCOC^H^i formel 3.
N-benzoyl-dimetylditioimidokarbonat behandles med minst to ekvivalenter av et amin med formel 2, og blandingen oppvarmes i pyridin, og produktet hydrolyseres under sure betingelser for å danne en forbindelse med formel , hvor X er NH og Y er HefCH^Z<1>(CH2)n,, hvor Het', Z<1>og n<1>er identisk med Het, Z og n.
Forbindelsene med formel 1, hvor X er svovel kan.fremstilles ved å behandle en forbindelse med formelen L-E, hvor L er benzoyl, lavere alkyl, 2-hydroksyetyl eller HetrCH^(CH2) - og E er NCS eller NHCS.SMe, med et amin med formelen MNH2, hvor M er Het-CH 20. Z(CH2 „) n, hvor N er benzoyl, lavere alkyl eller 2-hydroksyetyl, eller M er Y når L er Het-CH_Z(CH~) -. Produkter, hvori L er
2.Zn
benzoyl, hydrolyseres under sure betingelser for å danne forbindelser med formel 1, hvor Y er hydrogen. Symmetriske forbindelser med formel 1, hvor X er svovel og Y er Het'CH2Z' (CH^^-hvor Het', Z<1>og n'. er identiske med Het, Z og n i formel 1, kan fremstilles ved å behandle svovelk arbon med minst to ekvivalenter av et amin med formel 2. Forbindelsene med formel 1, hvor X er NOH kan fremstilles ved S-alky]ering fra tiourinstoffer med formel 1, hvor X er svovel, f.eks. ved behandling med et
alkylhalogenid og behandling av den fremkomne isotiourinstoff med hydroksylamin.
Aminene med formelen 2, hvor Z er svovel kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel 5: hvor G er klor, brom eller hydroksy og R' og R 2 er definert som i formel 1 med et merkaptoalkylamin med formelen HSCCB^^NI^, hvor n er 2 eller 3. Når G er klor eller brom utfores reaksjonen under basiske eller under hovedsakelig noytrale betingelser, og når G er hydroksy kan reaksjonen utfores under sure betingelser, som ikke påvirker alkoksysubstituénten.
Forbindelser méd formelen 6 kan fremstilles på standardmetoder innenfor pyridinkjemien og f.eks. kan R<1>innfores ved O-alkylering av den tilsvarende hydroksypyridin eller ved alkoksydfor-trengning på en 4- eller 6-halogenpikolin. Forbindelser med formelen 6, hvor OR<1>og R 2 danner en -0(C^)^O-gruppe kan fremstilles ved alkylering av den tilsvarende dihydroksypyridinfor-bindelse under basiske betingelser med Hal-(Cf^)gHal/ hvor Hal er klor eller brom.
Forbindelsene med formelen 6 kan omdannes til de tilsvarende N-oksyder med formelen.7 ved behandling med en peroksybenzosyre,
såsom m-klorperoksybenzosyre, og disse N-oksyder kan omleires til de tilsvarende 2-(acetoksymetyl)pyridiner med formelen 8
ved oppvarming i eddiksyre-anhydrid. Disseacetoksyderivater kan hydrolyseres under sure betingelser for å danne 2-(hydroksy-metyl) pyridiner , f.eks. ved behandling med tionylklorid.
En alternativ metode for fremstilling av 2-(brommetyl)pyridiner
med formelen 5, hvor G er brom og R er annet enn lavere alkyl,
er direkte bromering av en pikolin med formelen 6 under regulerende betingelser, f.eks. med N-bromravsyreimid.
Histamin ^-antagonistvirkningen av forbindelsene med formelen. 1 demonstreres ved hemningen av histaminstimulert sekresjon av mave-syre fra lysbestrålte (lumenperfuserte) maver av rotter, aneste-tisert med uretan i doser fra 0,5 til 256 f! mol pr. , kg intra-venost. Farmasoytiske midler som har anvendelighet som histamin ^-antagoister, kan fremstilles ved å blande en forbindelse av
den forste formel i krav 1 i grunnformen eller i form av et syre-addisjonssalt med en farmasoytisk anvendelig syre med et farmasoytisk anvendelig fortynningsmiddel eller bærestoff.
Oppfinnelsen illustreres, men begrenses ikke av folgende. eksempler, hvor alle temperaturer"er i oC.
Eksempel 1
N- cyano- N'- metyl- N' '-[ 2-( 3- metoksv- 2- pvridylmetyltio)- etyl 1 q uanidin
(i) (a) 4,4 g 3-hydroksy-2-hydroksymetylpyridin ble satt til en opplosning på 0,81 g natrium i 50 ml metanol.. Opplosningsmiddelet ble avdampet og resten ble behandlet med toluen, inndampet og resten opptatt i 88 ml dimetylsylfoksyd. 5.0 g metyliodid i 12 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt, mens opplosningen ble rort i 30 min. ved 18°. Etter henstand natten over ble opplosningsmiddelet fjernet,<p>g resten ble skilt mellom kloroform og vann. Kloroformekstrakten ble inndampet bg en opplosning av resten i etanol ble behandlet med etanolisk hydrogenklorid for å danne 3,0 g 2-hydroksymetyl-3-metoksypyridin hydroklorid,
o
smp. 208 under spaltninq.
(b) 50 g 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre ble oppvarmet ,under tilbakelop i 6 timer med en etanolisk opplosning av fortrifluorid. Etter avkjoling, behandling med natriumbikarbonatopplosning, ekstraksjon med eter og avdampning fra a opplosningsmiddelet fremkom rå 3-hydroksy-2-metoksykarbonylpyridin, som ble omkrystallisert fra eter .for å danne ..den rene ester (27,4 g) ,
smp. 75-76,5°.
Behandling av 7,9 g 3-hydroksy-2-metoksykarbonylpyridin med 1, 2 g natrim i 20 ml metanol gav en klar opplosning som ble inndampet og resten ble opplost i 120 ml dimetylsulfoksyd og behandlet med opplosning av 7,3 metyliodid i 30 ml dimetylsulfoksyd.
Etter henstand ved romtemperatur i 60 timer ble opplosningsmiddelet fjernet og resten ble opplost i vann og ekstrahert med diklor-metan. Diklormetanekstraten ble inndampet og resten ble omdannet til hydrokloridsaltet med etanolisk hydrogenklorid ...for å .danne 7,7 g 3-metoksy-2-metoksykarbonylpyridin hydroklorid,
smp. 16.2-163,5° under spaltning.
6.3 g natrimborhydrid ble,langsomt i lopet av 75 min.,, satt til en opplosning av 9,2 g 3-metoksy-2-metoksykarbonylpyridin i etanol. Deretter ble 100 ml metanol tilsatt, og etter at den forste kraftige reaksjon var stilnet av, ble det tilsatt ytterligere 8,3 g natriumborhydrid i lopet av ytterligere 3 timer,
og blandingen ble henstilt natten over. Opplosningsmiddelet ble avdampet, resten ble opplost i vann og ekstrahert med kloroform og.kloroformopplosningen ble torket. Inndampning og krystal-lisasjon av eter gav 4,4 g 2-hydroksy-metyl-3-metoksypyridin,
smp. 7 2,5-73,5°.
(ii) 4,2 g 2-hydroksy-metyl-3-metoksypyridin ble opplost i 60 ml kloroform, og til den omrorté opplosning ble det satt 6 ml tionylklorid. Blandingen ble omrort i 90 min. og opplosningsmiddelet avdampet 'og resten ble omkrystallisert fra etanol/eter for å danne 5,1 g 2-klormetyl-3-metoksypyridin hydroklorid, smp. 171,5-172,5°. (iii) Til en opplosning av 1,65 g natrium i 75 ml etanol ble det satt 2,9 g cysteaminhydroklorid, og etter omroring i 5 ,min.
ble det i lopet av 25 min. tilsatt en opplosning av 4,5 g 2-klor-metyl-3-metoksypyridin hydroklorid i 75 ml etanol. Blandingen ble omrort i 2 timer ved 15 o og natriumkloridet ble frafiltrert og filtratet ble inndampet for å danne 4,6 g 2-[2-aminoetyltiometyl]-3-metoksypyridin som en farvelos olje.
(iv) En opplosning av 2,1 g 2-[2-aminoetyltiometyl]-3-metoksy-pyridin i 15 ml etanol ble i lopet av en time satt til en om-
rort opplosning av 1,5 g dimetyl-N-cyanoditioimidokarbonat i 15 ml etanol. Blandingen fikk henstå natten over og nitrogen ble boblet igjennom i 1 time. Det krystallinske bunnfallet ble omkrystallisert fra etanol/eter for å danne 2,2 g N-cyano-N'-[2-((3-metoksy-2-pyridyl)-metyltio)-etyl]-S-metylisotiourinstoff, smp. 102-103°.
Funn: C, 48,4, H, 5,4, N, 19,0% C. ,H..N.OS^
J-Z lb 4 z
beregnet:C, 48,6, H, 5,4,. N, 18,9%.
(v) 1,9 g N-cyano-N<1>[2-((3-metoksy-2-pyridyl)-metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff i 10 ml etanol ble behandlet med etanolisk
metylamin (20 ml 33% opplosning) pg den fremkomne klare opplosning fikk henstå natten over. Overskudd av metylamin ble fjernet ved å gjennomboble nitrogen gjennom opplosningen, og det krystallinske bunnfall ble omkrystallisert fra etanol for å danne tittelproduktet. (1, 2 g) ,.
smp. 122-123°
Funn: C, 51,4, H, 6,1, N, 25,0, S, 11,4,C12H17<N>5<O>S
Beregnet: C, 51,6, H, 6,1, N, 25,1, S, 11,5%.
i
Eksempel 2
1- metvlaminc— I- T 2- ( ( 3- metoksy- 2- pyridvl) metyltio) - etvlamino " 1- 2-nitroetylen
(i) En opplosning av 2,1 g 2-[2-aminoetyltioetyl]-3-metoksypyri-din i 33 ml metanol ble i lopet av 15 min. satt. til en omrort opp-■losning av 2,1 g 1-metyltio-l-metylsulfinyl-2-nitroetylen i 75 ml metanol ved 30 . Etter henstand i 1 time ble opplosningen konsentrert for å danne 1,9 g l-metyltio-l-[2-((3-metoksy-2- pyridyl)metyltio)etylamino]-2-nitroetylen,
smp. 87,5-88,5°,
Funn:. C, 45,5, H, 5,4, N, 13,<3:>C^H^I^O^
Beregnet: C, 45*, 7, H, 5,4, N, 13,3%.
(ii) 1,4 g l-metyltio-l-[ 2-( (3-metoksy-2-pyridyl)metyltio)-etyl - amino]-2-nitroetylen ble omrort med en opplosning av metylamin i etanol (25 ml 33% opplosning), og opplost i lopet av 1 min. Etter ytterligere 3 min. utskiltes et krystallinsk ; produkt, og omkrystallisasjon av etanoJ/eter gav tittelproduktet (1,1 g) ,
smp. 145,5-147°.
Funn: C, ' 48,1 H, 6,1, N, 18,7, S, 10,8: CloHloN.0_S
±2lo 4 J
Beregnet: C, 48,3, H, 6,1, N, 18,8, S, 10,8%.
Eksempel 3
N- cyano- N' - metyl- N' ' -\ 2- ( ( 3- etoksy- 2- pyridyl) metyltio) - etyl ~|-quanidin
(i) 8,5 g 3-hydroksy-2-hydroksymetylpyridin ble satt til en opplosning av 1,565 g natrium i 100 cm 3 etanol, og blandingen ble inndampet til torrhet. 180, cm 3 dimetylsulfoksyd ble satt til resten og 7,43 g brometan i 24 cm 3 dimetylsulfoksyd ble tilsatt i lopet av 20 min. til den omrorte opplosning. Blandingen fikk henstå ved romtemperatur i 65 timer og ble inndampet. Resten ; ble skilt mellom kloroform og vann, og kloroformekstraktene ble inndampet til en olje, som ble omdannet til et krystallinsk hydroklorid, smp. 190 -191,-5° ved tilsetning av etanolisk hydrogenklorid, Hydrokloridet ble opplost i vann og vandig ammoniakk ble tilsatt, inntil blandingen var basisk, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble inndampet og resten krystallisert fra etanol/dietyleter for å danne 5,0 g 3-etoksy-2-hydroksymetylpyridin, smp. 74,5-76°. (ii) 8 ;cm tionylklorid ble i lopet av 8 min. satt til en omrort opplosning av 5,6 g 3-etoksy-2-hydroksymetyipyridin i 60 cm kloroform ved romtemperatur. Etter 1,5 time ble blandingen inndampet til torrhet, og resten ble omkrystallisert fra 0,16 M etanolisk saltsyre/dietyleter (1:1) for å danne 6,5 g 2-klor-metyl-3-etoksypyridinhydroklorid,
smp. 176-179,5°, under.spaltning.
(iii) 2,76 g cysteaminhydroklorid ble satt til en omrort blanding av 1, 576 g natrium i 75 cm^ etanol ved 12°. og 4,60 g 2-klormetyl-3-etoksypyridin hydroklorid i 70 cm 3 ble tilsatt i lopet av 30 min. til denne blanding, som ble omrort ved 10 - 12°. Blandingen ble henstilt natten over, filtrert og filtratet inndampet til torrhet. Resten ble opplost i vann, syrnet til pH 4 med saltsyre og ekstrahert med kloroform (kassert). Den vandige fasen ble innstilt til pH 12 med vandig natriumhydroksyd og inndampet for å danne 4,2 g 2-(2-aminoetyltiometyl)-3-etoksypyridin som en olje. (iv) 1,0 g 2-(2-aminoetyltiometyl)-3-etoksypyridin i 10 cm 3etanol ble i lopet av 45 min. satt til en omrort opplosning av 0,690 g dimetyl-N-cyanoditioimidokarbonat i 5 cm 3 etanol ved romtemperatur. Blandingen fikk henstå natten over ved romtemperatur, nitrogen ble boblet gjennom opplosningen i 1 time, og blandingen ble krystallisert for å danne 1,4 g N-cyano-N'-[2-((3-etoksy-2-pyridyl)-metyltio)-etyl]-S-metylisotiourinstoff,
smp. 98-99°.
I (v) Metyla1 min i etanol (33%, 10 cm 3 ) ble satt til en omrort<!>
I
suspensjon av 1,0 g N-cyano-N'-[2-((3-etoksy-2-pyridyl)-metyltio) etyl]-S-metylisotiourinstoff i 5 cm^ etanol, og blandingen ble henstilt natten over. Nitrogen ble boblet gjennom opplosningen
i 1 time, og opplosningen ble konsentrert og krystaller, som utskilte seg, ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol/eter for å danne tittelproduktet (0,7 g),
smp. 126,5-127,5°
Funn: C, 53,4 H, 6,7, N, 23,9, S, 10,7. C, H oNc0S
Beregnet: C, 53,2, H, 6,5, H, 23,9, S, 10,9%.
Eksempel 4
1- metylamino- f 2- ( 3- etoksy- 2- pyridylmetyltio) etyl- amino ]- 2- nitroetylen.
(i) 2,2 g 2-(2-aminoetyltiometyl)-3-etoksypyridin i 35 cm 3 metanol ble i lopet av 25 min. satt til en omrort opplosning a<y>2,07 g 1-metyltio-l-metylsulfinyl-2-nitroetylen i 85 ml metanol ved 27-30°, og blandingen ble henstilt natten over ved •romtemperatur. Blandingen ble inndampet til en rest olje, som ble revet med etano/etér for å danne 1,68 g l-metyltio-l-[2-(3-etoksy-2-pyridylmetyltio)etylamiho]-2-nitroetylen, smp. 126-127? (ii) Metylamin i etanol (33%, 25 cm 3) ble satt til 1,32 g 1-metyltio-l-[2-(3-etoksy-2-pyridylmetyltio)etylamino]-2-nitroetylen,
og blandingen ble omrort ved 40° i 1 time, og 1 time ved rom- . temperatur. Nitrogen ble boblet gjennom blandingen i 1 time , og bunnfallet ble omkrystallisert fra etanol/eter for å danne tittelproduktet (0,52 g),
smp. 130-131°.
Funn: C, 50,2, H, 6,6, N, 18,0, S, 10,3. C^H^N^ S
Beregnet: C, 50,0, H, 6,5, N, 17,9, S, 10,3%.
Eksempel 5
N- cyano- N'- metvl- N' '-|~ 2-(( 4- metoksy- 2- pyridyl) metyltio)- etyl] guanidin
(ij. 23 cm 3tionylklorid ble i lopet av 25 min. satt til en omrort opplosning av 8,935 g 2-hydroksymetyl-4-metoksypyridin i kloroform ved romtemperatur, og blandingen ble omrort i ytterligere 2 timer, og ble inndampet til torrhet og resten ble revet med
eter å og omkrystallisert fra 0,9N etanolisk saltsyre/eter (7:5) for å danne 2-klormetyl-4-metoksypyridin-hydroklorid,
smp. 142° under spaltning (12,1 g) .
(ii) 7,62 g cysteaminhydroklorid ble satt til en opplosning av 4,70 g natrium i 170 cm 3 etanol, og blandingen ble omrort og avkjolt til 10°, og 11,5 g 2-klormetyl-4-metoksypyridinhydroklorid i 50 cm metanol ble tilsatt i lopet av 35 min. , og blandingen ble henstilt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til en rest, som ble skilt mellom kloroform og vann. Kloroformekstrakten ble inndampet til en.olje, som ble krystallisert fra 2,1M etanolisk saltsyre for å danne 12,4 2-(2-aminoetyltiometyl)-4-metoksypyridindihydroklorid, smp. 172,5° under spaltning.
(iii) En opplosning av 3,15 g 2-(2-aminoetyltiometyl)-4-metoksy-
3
pyridin i 25 cm etanol ble i lopet av en time satt til en om-ro•• rt opplosning fra 2,215 g N-cyanoditioimidokarbonat i 30 cm<3>etanol ved 22° og blandingen fikk henstå natten over ved romtemperatur. Nitrogen ble ledet gjennom suspensjonen, og blandingen ble filtrert for å danne 3,9 g N-cyano-N'-[2-((4-metoksy-2-pyridyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff,
smp. 91,5-92,5°.
(iv) Metylamin i etanol (33%, 20 cm ) ble satt til en omrort opplosning av 3,56 g N-cyano-N'-[2-((4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio) etyl] S-metylisotiourinstoff i 25 cm etanol ved 35 °, og blandingen fikk henstå natten over. Nitrogen ble boblet gjennom opplosningen, og krystallene ble frafiltrert for å danne tittelproduktet. ' smp. 121-122°, (2,74 g).
Funn: C, 51,8, H, 6,2, N, 25,0, S, 11,4. C12H17N5OS
Beregnet: C, 51,6, H, 6,1, N, 25,1, S, 11,5%.
Eksempel 6
1- metvlaminc— I- T 2- ( 4- metoksy- 2- pvridylmetyltio) etvl- amino ]- 2^-nitroetylen
(i) En opplosning av 3,28 g 2- (2-aminoetyltiometyl) -r4-metoksypyridin i 40 cm 3 metanol ble i lopet av 70 min. satt til en omrort opplosning av 3,01 g 1-metyltio-l-metyl-sulfinyl-2-nitroetylen i 200 cm^ metanol ved 30°. Blandingen fikk henstå natten over ved romtemperatur og ble inndampet til en olje, som ble krystallisert av vandig etanol for å danne l-metyltio-l-[2-(4-metoksy-2-pyridylmetyltio)etylamino]-2-nitroetylenmonohydrat (3,04 g), smp. 52,5-54,5°. (ii) Metylamin i etanol (33%, 20 cm<3>) ble satt til 2,01 g 1-metyltio-l-[2-(4-metoksy-2-pyridylmetyltio)etylamino]-2-nitro-etylenmpnohydrat og blandingen ble omrort ved 18° i 20 min. og inndampet til en olje, som ble krystallisert fra propan-2-ol for å-.danne tittelproduktet (1,1 g) ,
smp. 107-108,5°.
Funn: C, 48,2, H, 6,0, N, 18,5, S,l0,6. C..-H.N.0 S
lz lo 4 o
Beregnet: C, 48,3, H, 6,1, N, 18,8, S ,10,8%.
Eksempel 7
1- metylsulfinyl- 1- metyltio- 2- nitroetylen
Hydrogenperoksyd (30%, 100 volum, 113 ml) ble i lopet av 15 min. satt til en omrort opplosning av 165 g 1,l-bis-metyltio-2-nitro-tetylen i 4,500 ml eddiksyre ved 60° og blandingen ble omrort ved :' 60 oi i 17 timer. Blandingen ble inndampet til en rest, som ble krystallisert fra butanon (for å danne tittelproduktet, som en blanding av "Z" og "E" isomere, smp. 137-143°. Ytterligere omkrystallisasjon gav 1 isomer 145-148° og modervæskene ble inndampet til en rest, som ble omkrystallisert fra dimetoksymetan for å danne den andre isomer,
smp. 90-93°.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor Het er en gruppe med formelen:
hvor R <1> er lavere alkyl eller -(CH9) A, hvor p er .2-4 og A P 2 hydroksy, lavere alkoksy eller dimetylamin, R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, halogen eller metylamino eller -OR' og R 2 sammen kan danne en -0(CH9) O-gruppe bundet til nabokarbon-atomer pa pyridinringen, hvor q er 1-4, Z er svovel eller metylen,' n er 2 eller 3, X er svovel, CHN02 NH, NCN, eller NOH, Y er hydrogen, lavere alkyl, 2-hydroksyetyl eller Het'CH2 Z'(CH2 )n ,-, hvor Het' har samme betydning som Het i formel 1 eller er en imida-solylring, som eventuelt er substituert med metyl eller brom, en pyridylring, som eventuelt er substituert med hydroksy, klor eller brom, en tiazolylring eller en isotiazolylring, Z1 er svovel eller metylen og n' er 2 eller 3, karakterisert ved ved behandling av et' amin med formelen Het-CH2 .Z(CH2 „) n NH^ , hvor Het, Z og n har den overnevnte betydning med en forbindelse fra formelen:
hvor Q er lavere alkyl, A er svovel, oksygen eller, når X er CHN02 og B er SO', SO, X' er CHN0o NCOC^ Hr eller NCN og B er SQ' , OQ' , z o b hvora Q <1> er lavere alkyl eller NHY, hvor Y har den overnevnte betydning.
2. Fremgangsmåte ifolge krav,1, karakterisert ved at QA og B begge er metyltio og X er NCN.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at QA er metylsulfinyl, B er metyltio og X er CHNO,,.
4. - Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at QA og B begge er metyltio og X' er CHN02 eller NCN og N-cyanodimetylditioimidokarbonat behandles med minst to ekvivalenter av et amin Het-CH„Z(CH„) NH0. å 2 n 2
5. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert , ved at QA og B begge er metyltio og X' er NC0C&H5 og N-benzoyldimetylditioimidokarbonat behandles med minst to ekvivalenter av et amin Het-CH2Z(CH2)^ NH2 og produktet hydrolyseres under sure betingelser.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
I hvor Het er en gruppe med formelen
hvori R' er lavere alkyl eller -(CH.) P A hvor p er 22 til 4 og A er hydroksy, lavere alkoksy eller dimetylamino, R ér hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, halogen, eller metylamino eller -OR <1> og R <2> sammen kan danne en -0(CH^ _) SlO-gruppe bundet til nabokarbonatomene på pyridinringen, hvor q er 1-4, Z er svovel eller metylen, n er 2 eller 3, X er svovel, CHN02, NH NCN eller NQH, Y er hydrogen, lavere alkyl, 2-hydroksyetyl eller Het'CH^Z1 ^CH2^n'~ nvor Het' nar samme betydning som Het i formel 1 eller en imidazolylring, som eventuelt er substituert' ved metyl eller brom, en pyridylring, som eventuelt er substituert med hydroksy, klor eller brom, en tiazolylring eller en isotiazolylring, Z' er svovel eller metylen og ri <1> er 2 eller 3, karakterisert ■«--v" e d behandling av en forbindelse med formelen L-E, hvor L er benzoyl, lavere alkyl, 2-hydrokeyetyl eller Het-CH2 Z(CH2 )n - og E er NCS eller NHCS. SMe med et amin med formelen MNH2 , hvor M er Het-CH2 Z(CH2 -, når L er benzoyl, lavere alkyl eller 2-hydroksyetyl, eller M er Y, når L er Het-CH2 „Z(CH2 „) n eller behandling av svovelkarbon med et amin Het-C^Z (CH2) nNH2<
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den forste formel i krav 1, hvor X er NOH, karakterisert ved S-alkylering av en forbindelse med -den forste formel i krav 1, hvor X er svovel og behandling av det dannede isotiourinstoff med hydroksylamin.
NO762661A 1975-07-31 1976-07-30 NO762661L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB31970/75A GB1564502A (en) 1975-07-31 1975-07-31 Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO762661L true NO762661L (no) 1977-02-01

Family

ID=10331105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO762661A NO762661L (no) 1975-07-31 1976-07-30

Country Status (31)

Country Link
US (4) US4083983A (no)
JP (2) JPS5219671A (no)
AR (1) AR213736A1 (no)
AT (1) AT356132B (no)
AU (1) AU502752B2 (no)
BE (1) BE844504A (no)
BG (1) BG27368A3 (no)
CA (1) CA1068711A (no)
CH (1) CH624938A5 (no)
CS (1) CS189018B2 (no)
DD (1) DD125204A5 (no)
DE (1) DE2634433A1 (no)
DK (1) DK316176A (no)
ES (1) ES450310A1 (no)
FI (1) FI762193A (no)
FR (1) FR2319343A1 (no)
GB (1) GB1564502A (no)
GR (1) GR60810B (no)
HU (1) HU173778B (no)
IE (1) IE43508B1 (no)
IL (1) IL50005A (no)
LU (1) LU75507A1 (no)
NL (1) NL7608496A (no)
NO (1) NO762661L (no)
PH (1) PH14555A (no)
PL (1) PL103684B1 (no)
PT (1) PT65348B (no)
SE (1) SE7608477L (no)
SU (1) SU692558A3 (no)
ZA (1) ZA764082B (no)
ZM (1) ZM9876A1 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4928863A (no) * 1972-07-13 1974-03-14
JPS5078968U (no) * 1973-11-20 1975-07-08
ZA774220B (en) * 1976-07-28 1978-06-28 Smith Kline French Lab Pharmacologically active compounds
NO781300L (no) 1977-04-20 1978-10-23 Ici Ltd Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4250316A (en) * 1978-11-24 1981-02-10 Bristol-Myers Company Pyridyl guanidine anti-ulcer agents
US4282363A (en) * 1978-11-24 1981-08-04 Bristol-Myers Company 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives
US4287346A (en) * 1979-02-16 1981-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyanoguanidine derivatives
PT74865B (en) * 1981-05-27 1983-12-07 Smithkline Beckman Corp Process of preparing a 2-(pyridylbutylamino)-pyrimidone and of its pharmaceutically acceptable salts
SE8204879D0 (sv) * 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
DE3232462A1 (de) * 1982-09-01 1984-03-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-nitro-1,1-ethendiamine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPH0828166B2 (ja) * 1985-01-16 1996-03-21 松下電器産業株式会社 サ−モスタツト
AU660132B2 (en) * 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
US5380734A (en) * 1993-04-15 1995-01-10 American Home Products Corporation N-cyanoamidine derivatives as anti-influenza agents
WO2020006566A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 410 Medical, Inc. Systems, apparatus, and methods for filtering air from a fluid line
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3968216A (en) * 1969-10-29 1976-07-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
US3808336A (en) 1970-06-25 1974-04-30 Smithkline Corp Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with thiourea derivatives
US3908014A (en) * 1970-06-25 1975-09-23 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with thiourea derivatives
US3905984A (en) * 1971-03-09 1975-09-16 Smith Kline French Lab Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
GB1397436A (en) * 1972-09-05 1975-06-11 Smith Kline French Lab Heterocyclic n-cyanoguinidines
GB1421792A (en) * 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
US4002759A (en) * 1973-05-17 1977-01-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridylbutylamino ethylene compounds
US4025527A (en) * 1973-07-13 1977-05-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain thiazoles and oxazoles
GB1497260A (en) * 1974-06-28 1978-01-05 Smith Kline French Lab Guanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL7608496A (nl) 1977-02-02
JPS60243069A (ja) 1985-12-03
PT65348B (en) 1978-01-06
US4083983A (en) 1978-04-11
CH624938A5 (no) 1981-08-31
PH14555A (en) 1981-09-24
IE43508B1 (en) 1981-03-11
ES450310A1 (es) 1977-12-01
DK316176A (da) 1977-02-01
SU692558A3 (ru) 1979-10-15
DD125204A5 (no) 1977-04-06
ATA552576A (de) 1979-09-15
AU1645376A (en) 1978-02-02
IL50005A (en) 1981-06-29
US4264608A (en) 1981-04-28
AU502752B2 (en) 1979-08-09
PL103684B1 (pl) 1979-07-31
PT65348A (en) 1976-08-01
BE844504A (fr) 1977-01-24
LU75507A1 (no) 1977-03-03
CS189018B2 (en) 1979-03-30
US4215126A (en) 1980-07-29
US4426526A (en) 1984-01-17
AT356132B (de) 1980-04-10
FR2319343B1 (no) 1978-11-17
JPS617423B2 (no) 1986-03-06
BG27368A3 (en) 1979-10-12
GB1564502A (en) 1980-04-10
ZA764082B (en) 1977-06-29
JPS5219671A (en) 1977-02-15
ZM9876A1 (en) 1977-09-21
HU173778B (hu) 1979-08-28
FR2319343A1 (fr) 1977-02-25
DE2634433A1 (de) 1977-02-03
FI762193A (no) 1977-02-01
IL50005A0 (en) 1976-09-30
CA1068711A (en) 1979-12-25
GR60810B (en) 1978-08-30
SE7608477L (sv) 1977-02-01
IE43508L (en) 1977-01-31
AR213736A1 (es) 1979-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO762661L (no)
US4013678A (en) Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines
DK1797037T3 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide
NO120426B (no)
FI63573C (fi) Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider
NO145236B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive omega-aminocarboxylsyrederivater
IL33292A (en) Amino and imino derivatives of thiazolines,thiazolidines and thiazines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO764039L (no)
Zinnes et al. 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents
NO151348B (no) Trikot stroempebukse og fremgangsmaate for fremstilling av samme
NO762659L (no)
NO770161L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.
US4093621A (en) Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas
EP1042292A1 (en) Method for producing isoureas
JP3413632B2 (ja) グアニジン誘導体の製造方法
JPH0449539B2 (no)
NO803160L (no) Pyrimidin-derivater.
NO784350L (no) Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivater
US4226799A (en) α-Aminomethylene-β-formylaminopropionitrile and its manufacture
SU1227111A3 (ru) Способ получени производных гуанидина или их таутомерных соединений или их солей
NO148556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner.
SU449485A3 (ru) Способ получени -замещенных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилметилкарбоновой кислоты
NO131345B (no)
CS203932B2 (en) Process for prepating new derivatives of thiazoline
NO165248B (no) Kammervegg for anvendelse i en konverter for behandling av stoepejernsmelter.