NO781300L - Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater

Info

Publication number
NO781300L
NO781300L NO781300A NO781300A NO781300L NO 781300 L NO781300 L NO 781300L NO 781300 A NO781300 A NO 781300A NO 781300 A NO781300 A NO 781300A NO 781300 L NO781300 L NO 781300L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
formula
compound
carbon atoms
atom
Prior art date
Application number
NO781300A
Other languages
English (en)
Inventor
Tobias Oregon Yellin
David John Gilman
Derrick Fleet Jones
James Michael Wardleworth
Original Assignee
Ici Ltd
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd, Ici America Inc filed Critical Ici Ltd
Publication of NO781300L publication Critical patent/NO781300L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av guanidinderivater som er histamin H-2 antagonister og som inhiberer mavesyresekresjon.
Det er påstått at den fysiologisk aktive histamin-forbindelse som forekommer naturlig inne i dyrelegemet, er i stand til å kombineres, under forløpet av utøvelsen av dens-aktivitet, med visse spesifikke reseptorer, av hvilke der er minst to forskjellige og separate typer. Den første er kalt H-l reseptoren (Ash og Schild, Brit. J. Pharmac. , 1966, 2_7, 427) og virkningen av histamin på denne reseptor blir blokkert (antagon-isert) av klassiske "antihistamin" medikamenter, så som mepyramin. Den andre histaminreseptor er kalt H-2 reseptoren (Black et al., Nature, 1972, 236, 385), og virkningen av histamin på denne reseptor blir blokkert av medikamenter så som cimetidin. Det er kjent at ett av resultatene av blokkeringen av virkningen av histamin på H-2 reseptoren er inhibering av mavesyre-sekresjonen, og en forbindelse som har denne evne, er derfor nyttig ved be-handlingen av peptiske sår og andre tilstander forårsaket eller forverret av mavesyre.
I de britiske patentskrifter nr. 1.338.169 og 1.397.436
er det beskrevet histamin H-2 reseptor-antagonister, og disse er imidazol- og tiazol-derivater som har en sidekjede i 4-stillingen, til hvis ende det er festet for eksempel et urinstoff, tiourinstoff, guanidin eller n-cyano-guanidin. Det er nå blitt opp-daget at dersom et eventuelt substituert guanidinoradikal blir innføyd i 2-stillingen på slike forbindelser, blir det dannet forbindelser, som er kraftige histamin H-2 reseptor-antagonister.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et guanidin-derivat med formelen I:■
hvor X er et svovelatom eller et NH-radikal;
Y er et oksygen- eller svovelatom, en direkte binding, et. metylen-eller sulfinylradikal eller et cis- eller trans-vinylenradikal;
m er 0 til 4, og n er 1 til 4, forutsatt at når Y er et svovel-eller oksygenatom eller et sulfinylradikal, er m 1 til 4, og når Y er et oksygenatom eller et sulfinylradikal, er n 2 til 4;
R er et hydrogen- eller halogenatom eller et alkylradikal med
1 til 6 karbonatomer;
R 2 er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer, et alkanoylradikal med 1 til 6 karbonatomer eller et aroylradikal med.7 til 11 karbonatomer;
A er et 3,4-dioksocyklobuten-l,2-diylradikal eller et radikal med formelen C=Z hvor Z er et oksygen- eller svovelatom eller et radikal med formelen NCN, NN00, CHN0„, NC0NH„, C(CN)„, NCOR<3>,
3 3 4 3
NC02R , NS02R eller NR hvor R er et alkylradikal med 1 til
6 karbonatomer eller et arylradikal med 6 til 12 karbonatomer
og R 4er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer;
B er et alkoksy- eller alkyltio-radikal med 1 til 6 karbonatomer eller et radikal med formelen NR^R^ hvor R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, alkylradikaler med 1 til 10 karbonatomer, alkylenradikaler med 3 til 10 karbonatomer hvor dobbeltbindingen er adskilt fra nitrogenatomet i NR 5 R 6 med minst ett karbonatom, cykloalkylradikaler med 3 til 8 karbonatomer, (primær hydroksy)alkylradikaler med 2 til 6 karbonatomer
5 6
hvor oksygenatomet er adskilt fra nitrogenatomet i NR R med minst to karbonatomer, alkoksy-alkylradikaler med 3 til 10 karbonatomer hvor oksygenatomet er adskilt fra nitrogenatomet i NR 5 R 6med minst to karbonatomer, alkylaminoalkylradikaler med 3 til 10 karbonatomer hvor nitrogenatomet er adskilt fra nitrogenatomet i NR 5 R 6 med minst to karbonatomer, eller dialkylaminoalkylradikaler med 4 til 10 karbonatomer hvor nitrogenatomet er adskilt fra nitrogenatomet i NR^R^ med minst to karbonatomer;
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Det skal forstås at i ovennevnte formel- I og gjennom
hele beskrivelsen er det, selv om dobbeltbindingene i begge side-kjeder er innsatt i spesielle stillinger, mulig med forskjellige andre tautomere former, og denne oppfinnelse innbefatter også fremstilling av slike tautomere former.
En spesiell betydning for R"<*>" når den er et halogenatom eller et alkylradikal, er et bromatom eller et metylradikal.
En spesiell betydning for R 2når den er et alkyl-, alkanoyl- eller aroyl-radikal, er et metyl-, n-butyl-, acetyl-, propionyl- eller benzoyl-radikal.
En spesiell betydning for R 3 er et metyl- eller p-tolyl-radikal.
4
En spesiell betydning for R er et metylradikal.
En spesiell betydning for B når den er et alkoksy- eller alkyltio-radikal, er et metoksy-, etoksy- eller metyltio-radikal.
En spesiell betydning for R 5 eller R 6 når den er et alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, (primær hydroksy)alkyl-, alkoksyalkyl- eller dialkylaminoalkyl-radikal, er et metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-heksyl-, allyl-, cykloheksyl-, 2-hydroksy-etyl-, 3-hydroksypropyl-, 2-metoksyetyl- eller 2-dimetylaminoetyl-radikal.
De følgende er 8 foretrukne trekk ved guanidinderivatet. med formel I.. Når man tar hvilket som helst av disse 8 trekk, enten enkeltvis eller i kombinasjon, sammen med de andre generelle trekk ved guanidinderivatet med formel I oppregnet ovenfor, oppnås det foretrukne undergrupper av forbindelser innen den ovenfor angitte generelle definisjon.
1. X er et svovelatom.
2. R1 er et hydrogenatom.
3. " R 2er et hydrogenatom eller et alkylradikal.
4. B er et radikal med formel NR<5>R<6>hvor R^ er et hydrogenatom.
5. B er et alkoksy- eller alkyltio-radikal.
6. A er et 3,4-dioksocyklobuten-l,2-diyl-radikal eller et radikal med formel C=Z hvor Z er et oksygen- eller svovel-atom eller
et radikal med formelen NCN, NN02eller CHNC>2.
7. Y er et svovelatom og m er 1 og n.er 2, eller Y er en direkte binding og m er 2 og n er 2. 5 6 5 8. B er et radikal med formel NR R hvor R er et metylradikal og R^ er et hydrogenatom.
Den følgende gruppe av forbindelser er spesielt fore-trukket: 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-etylguanidino)etyltiometyl]tiazol; 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol; 2-guanidino-4-[2-(2-nitroguanidino)etyltiometyl]tiazol; 2-guanidino-4-[2-(2-cyanoguanidino)etyltiometyl]tiazol; 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-(2-hydroksyetyl)guanidino)etyltio-metyl] tiazol; 2-guanidino-4-[4-(2-cyano-3-metylguanidino)butyl]tiazol; 2-(2-metylguanidino)-4-[4-(2-cyano-3-metylguanidino)butyl]tiazol; 2-guanidino-4-[4-(3-cyano-2-metylisoureido)butyl]tiazol; 1- [4-(2-guanidinotiazol-4-yl)butylamino]-l-metylamino-2-nitro-etylen; 2- guanidino-4-[4-(2-nitroguanidino)butyl]tiazol; l-[4-(2-guanidinotiazol-4-yl)butylamino]-2-metylaminocyklobuten-. 3,4-dion;
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Et egnet farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av guanidinderivater i henhold til oppfinnelsen.er for eksempel et salt dannet med saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovel-syre, eddiksyre, citronsyre eller maleinsyre.
Guanidinderivatet kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved metoder som i og for seg er kjent for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser. I de følgende fremgangsmåter
1 2 3 4 5 G
har X, Y, m, n, A, B, R , R , R , R , R og R de ovenfor angitte betydninger dersom ikke annet er angitt.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen erkarakterisert vedat:
(a) en forbindelse med formel II:
hvor R 7 er et utskiftbart radikal, omsettes med en forbindelse med formelen B-H; (b) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et svovel- eller oksygenatom og B er et radikal med formelen NR5R6 hvor R6 er et hydrogenatom og R5 har den ovenfor angitte betydning bortsett fra et hydroksyalkyl-eller alkylaminoalkyl-radikal, omsettes en forbindelse, med formel III:
med en forbindelse med formelen R gN=C=D hvor D er et oksygen-
8
eller svovelatom, og R er et hydrogenatom eller et alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, alkoksyalkyl- eller dialkylaminoalkyl-radikal;
(e)'for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN og B er
5 6 5 6
et radikal med formelen NR R hvor R og R er hydrogenatomer, omsettes en forbindelse med formel III med dicyanimid eller et salt derav;
(d) en forbindelse med formel III omsettes med en forbindelse med formel IV: R<7>- A - B IV
hvor R 7 er et utskiftbart radikal,
2
(e) for fremstilling av de forbindelser hvor R er et hydrogenatom eller et alkylradikal, A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCONH- og B er et radikal med formelen NR 5 R 6, hydrolyseres en forbindelse med formel I hvor R 2 er et hydrogena■tom eller et alkylradikal, A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN og B er et radikal med formelen NR^R<6>; (f) for fremstilling av de forbindelser hvor R 2er et alkanoyl- eller aroyl-radikal, omsettes en forbindelse med formel I hvor R 2 er et hydrogenatom, med en syre eller et acylerings-9 9
middel avledet fra en syre med formel R C02H hvor R er et hydrogenatom,'et alkylradikal med 1 til 9 karbonatomer eller et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer;
.(g) for fremstilling av de forbindelser hvor R 2 er et hydrogenatom eller et alkylradikal og B er et radikal med formelen
5 6
NR R , hydrolyseres en forbindelse med formel V:
hvor R"*"0 er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 10
■» 11 12
karbonatomer, en av R og R er et alkanoylradikal med 1 til 6 karbonatomer eller et aroylradikal med 7 til 11 karbonatomer, og den annen er et hydrogenatom;
(h) for fremstilling av de forbindelser hvor Y er et sulfinylradikal, oksyderes en forbindelse med formel I hvor Y er et svovelatom; (i) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et oksygenatom og B er et radikal med formelen NR 5 R 6, hydrolyseres en forbindelse med formel VI: 13 hvor D er et oksygen- eller svovelatom og R er et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer; (j) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal 4 méd formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NR og B er et alkoksy- eller alkyltio-radika.l med 1 til 6 karbonatomer, alkyleres en forbindelse med formel VII: 14 hvor D er et oksygen- eller svovel-atom og R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer; (k) for fremstilling av de forbindelser hvor Y er et svovel-eller oksygenatom og B er et radikal med formelen NR 5 R 6, omsettes en forbindelse med formel VIII:
hvor R 7 er et utskiftbart radikal, med en forbindelse med formel IX:
hvor D er et oksygen- eller svovelatom; (1) for fremstilling av de forbindelser hvor B er et radikal med formelen NR 5 R 6 hvor minst én av R 5 og R 6 er forskjellig fra et hydrogenatom, omsettes en forbindelse med formel X: 15 15 med et alkyleringsmiddel avledet fra R -H hvor R er et alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl-, alkylamino-•alkyl- eller dialkylaminoalkyl-radikal; (m) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN, NCOR 3,
3 3 5 6
NC02R eller NS02R og B er et radikal med formelen NR R , omsettes en forbindelse med formel XI:
7 7 3 7 3
med en forbindelse med formelen R CN, R COR , R CO„R eller R 7 S02R 3 hvor R 7er et utskiftbart radikal;
(n) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN, NCOR 3, NC0oR<3>eller NSO„R3 og B er et radikal med formelen NR5R6 hvor
61 z
R er et hydrogenatom, omsettes en forbindelse med formel XII:
16 5 hvor R er enten et radikal med formelen R eller et radikal 3 3 3
med formelen CN, COR , CO-R eller SO-R , med en forbindelse med
17 17
formelen H„N-R hvor R er enten henholdsvis et radikal med
3 3 3
formelen CN, COR , C02R éller S02R eller et radikal med formelen R^;
(o) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN, NCOR<3>,
3 3 5 6 NC02R eller NS02R og B er et radikal med formelen NR R hvor R^ er et hydrogenatom, omsettes en forbindelse med den ovenfor angitte formel III med en forbindelse med formel XIII: 18 3 3 3 hvor R er et radikal med formelen CN, COR , C02R eller S02R ;
(p) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN, NC0NH9, 3 3 3 4 NCOR , NCO-R , NSO-R eller NR og B er et radikal med formelen
5 6
NR R , omsettes en forbindelse med formel XIV:
hvor R 7er et utskiftbart radikal, med en forbindelse med
3 3 3 4 formelen H2NCN, H2NC0NH2, H2NCOR , H2NC02R , H2NS02R. eller H2NR ; (q) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN, NCOR 3, NC02R3 eller NS02R<3>og B er et radikal med formelen NR5R6, omsettes en forbindelse med formel XV:
hvor D er et svovel- eller oksygen-atom, med en forbindelse med formelen H^NCN, H2NCOR<3>, H2NC02R<3>eller H2NS02R<3>, eller (r) for fremstilling av de forbindelser hvor B er et radikal med formelen NR~<*>R^, omsettes et molekyl av en forbindelse med formel XVI:
med et molekyl av en forbindelse med formel XVII:
hvor R 7 er et utskiftbart radikal.
Når det ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formel I i form av den frie base og det er nødvendig med et syreaddisjonssalt, omsettes forbindelsen med formel I i den fri baseform med en syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion.
Fremgangsmåte (a) kan utføres ved anvendelse av et overskudd av B-H, det vil si et overskudd av aminet R 5 R 6NH, eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, så
som vann, metanol, etanol eller pyridin, eller ved anvendelse av 13 13 13
et overskudd av alkoholen R OH eller tiolen R SH hvor R er et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis i form av et salt, så som natriumsaltet i den samme alkohol eller tiol som fortynningsmiddel eller løsningsmiddel. R 7 er fortrinnsvis et alkoksy- eller alkyltio-radikal, f.eks. metoksy-, etoksy- eller metyltio-radikalet, eller et aminoradikal. Fremgangsmåten kan påskyndes eller fullføres ved tilførsel av varme, for eksempel ved å oppvarme fortynningsmidlet eller løsningsmidlet til kokepunktet.
Fremgangsmåte (b) kan utføres ved anvendelse av et overskudd av isocyanatet eller isotiocyanatet R pN=C=D. Når D er et svovelatom, kan omsetningen fortrinnsvis utføres i et fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Når D er et oksygenatom, kan det anvendes et ikke-alkoholisk løsnings-middel eller fortynningsmiddel.
Fremgangsmåte (c) kan utføres ved anvendelse av natriumsaltet av dicyanimid i et fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, så som n-butanol. Omsetningen kan påskyndes eller fullføres ved tilførsel av varme, for eksempel ved å oppvarme fortynningsmidlet eller løsningsmidlet til kokepunktet.
Fremgangsmåte (d) kan utføres ved anvendelse av et overskudd av en forbindelse med formel IV i et fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, så som metanol, etanol eller acetonitril.
R 7 er fortrinnsvis et alkoksy- eller alkyltio-radikal, for eksempel et metoksy-, etoksy- eller metyltio-radikal. Omsetningen kan påskyndes eller fullføres ved tilførsel av varme, for eksempel ved å oppvarme fortynningsmidlet eller løsningsmidlet til kokepunktet.
Fremgangsmåte (e) kan utføres ved anvendelse av en fortynnet mineralsyre, for eksempel fortynnet saltsyre, i et fortynningsmiddel eller løsningsmiddel så som vann. Omsetningen kan påskyndes eller fullføres ved tilførsel av varme, for eksempel ved å oppvarme fortynningsmidlet eller løsningsmidlet til kokepunktet.
Fremgangsmåte (f) kan utføres i et inert fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, og i nærvær av en base, ved eller under romtemperatur. Fortynningsmidlet eller løsningsmidlet er fortrinnsvis pyridin som også virker som base. Omsetningen
blir fortrinnsvis utført ved anvendelse av det sure klorid eller det sure anhydrid som acyleringsmiddel.
Ved fremgangsmåte (g) er R<11>eller R 12 fortrinnsvis et acetyl-, propionyl- eller benzoyl-radikal. Fremgangsmåten kan utføres ved anvendelse av en fortynnet base så som natriumhydroksyd i et fortynningsmiddel eller løsningsmiddel så som vandig metanol eller vandig etanol.
Fremgangsmåte (h) kan utføres ved anvendelse av et svakt oksyderingsmiddel, så som natriummetaperjodat, i et fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, så som vandig metanol eller vandig etanol.
Fremgangsmåte (i) kan utføres ved anvendelse av en svak vandig base, for eksempel vandig natriumkarbonat. Omsetningen kan påskyndes eller fullføres ved tilførsel av varme, for eksempel ved oppvarming til 100°C.
Ved fremgangsmåte (j) blir omsetningen, når D er et svovelatom, fortrinnsvis utført ved anvendelse av et alkyl-halogenid, for eksempel et alkyljodid i et fortynningsmiddel eller løsningsmiddel så som etanol. Omsetningen kan påskyndes eller fullføres ved tilførsel av varme.
Ved fremgangsmåte (k) er R 7 fortrinnsvis et halogenatom, for eksempel et klor- eller brom-atom, eller et trifenyl-fos foniumradikal.
Ved fremgangsmåte (1) er alkyleringsmidlet avledet fra 15
R -H fortrinnsvis det tilsvarende halogenid.
Ved fremgangsmåte (m) er det utskiftbare radikal fortrinnsvis et halogenatom.
Ved fremgangsmåte (p) er R 7 fortrinnsvis et halogenatom eller et alkoksy- eller alkyltio-radikal.
Ved fremgangsmåte (r) er R 7 fortrinnsvis et alkoksy-eller alkyltio-radikal.
Når Y er et svovel- eller oksygen-atom, kan utgangsmaterialet med formel III for anvendelse ved fremgangsmåte
(b), (c), (d) eller (o), fremstilles ved omsetning av et diklor-keton med formelen ClCHR<1>C0(CH2)mCl med en forbindelse med formel XVIII:
fulgt av omsetning av produktet, en forbindelse med formel XIX:
med en forbindelse med formelen HD-(CH2)n-NH2hvor D er et oksygen- eller svovel-atom, for eksempel som vist i eksempel 1, 5 eller 18.
Når Y er en direkte binding, et metylenradikal eller et-cis- eller trans-vinylenradikal, kan utgangsmaterialet med formel III for anvendelse ved fremgangsmåte (b), (c) eller (d), fremstilles ved omsetning av et bromketon med formel XX: med en forbindelse med den ovenfor angitte formel XVIII, fulgt av hydrolyse av ftalimido-residuet, for eksempel som vist i eksempel 26, 28 eller 36. Når Y er et cis- eller trans-vinylenradikal, kan utgangsmaterialet med formel XX fremstilles ved en Wittig-reaksjon, for eksempel ved omsetning av en forbindelse med formelen BrCHR<1>CO(CH2)mCH=P(Ph)3med et aldehyd med formel XXI:
for eksempel som vist i eksempel 44 eller 46, om nødvendig fulgt av isomerisering av dobbeltbindingen.
Utgangsmaterialet med formel III hvor R"*" er et halogenatom, kan fremstilles ved halogenering av en forbindelse med formel III hvor R"*" er et hydrogenatom, for eksempel som vist i eksempel 43.
Utgangsmaterialet med formel II for anvendelse ved fremgangsmåte (a), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse 7 7 7 med formel III med en forbindelse med formel R -A-R hvor R er et utskiftbart radikal, for eksempel som vist i eksempel 1, 5, 17, 20, 22, 26, 28, 30, 32, 33, 37, 38, 41, 44 eller 46.
Utgangsmaterialet med formel VI for anvendelse ved fremgangsmåte (i), kan oppnås ved alkylering av en forbindelse med formel I hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et oksygen- eller svovel-atom, for eksempel som vist i eksempel 25.
Utgangsmaterialet med formel XII for anvendelse ved fremgangsmåte (n), kan for eksempel fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XXII:
med sølvnitrat.
Når X er et svovelatom, kan utgangsmaterialet med formel XVI for anvendelse ved fremgangsmåte (r), fremstilles på samme måte som utgangsmaterialet med formel III, men ved anvendelse av tiourinstoff i stedet for forbindelsen med formel XVIII. En av fremgangsmåtene i henhold til foreliggende oppfinnelse blir så utført på produktet, 2-aminotiazolderivatet svarende til forbindelsen med formel III, for å gi forbindelsen med formel XVI. Når X er et NH-radikal, kan utgangsmaterialet med formel XVI fremstilles ved omsetning av cyanamid med et aminoketon med formel XXIII:
fulgt av fjerning av ftalimido-residuet og utarbeidelse av side-kjeden i produktet 2-aminoimidazol-derivatet svarende til forbindelsen med formel III.
Som ovenfor angitt er guanidinderivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen en histamin H-2 antagonist, som inhiberer mavesyre-sekresjonen i varmblodsdyr, og derfor er nyttige ved behandling av peptiske sår og andre tilstander som er forårsaket eller forverret av mavesyre, innbefattet stress-sår og gastro-intestinal blødning som skyldes trauma.
Histamin H-2 antagonist-aktiviteten kan vises ved standard-tester, for eksempel ved evnen til en forbindelse med formel I til å inhibere den histamin-induserte positive krono-tropiske respons i det spontant slående høyre forkammer på marsvin, eller ved dens evne til å inhibere den histamin-induserte økning i mengden av cyklisk AMP (i nærvær av en fosfodiesterase-inhibitor) i en suspensjon med frie celler erholdt fra maveslim
i hunder.
Marsvin-forkammer-testen blir utført på følgende måte:
Et høyre forkammer på marsvin blir hengt opp med en spenning (isometrisk) på 1 g i et termostatisk regulert (30°C) vev-bad (25 ml) inneholdende oksygenert (95% 0^, 5% CO^) Krebs-Hanseleit-puffer (pH 7,4). Vevet gis anledning til å stabili-seres i løpet av 1 time, og på denne tid blir det vasket 2-4 ganger. Individuelle sammentrekninger blir registrert med en kraft-forskyvbar energioverfører gjennom en deformasjonsmåle-kobler, og momentane hastigheter blir overvåket med et kardio-tachometer. En sammenlignings-respons til 1 ^um histamin blir oppnådd, hvorefter vevet blir vasket 3 ganger og gitt anledning til å re-utbalanseres til basal hastighet. Efter re-utbalanser-ing i 15 minutter blir test-forbindelsen tilsatt til den ønskede endelige konsentrasjon. 10 minutter efter tilsetning av forbindelsen, tilsettes igjen histamin (1^um) og responsen på histamin i nærvær av antagonist blir sammenlignet med sammenlignings-responsen for histamin. Resultatet uttrykkes som prosent av sammenlignings-responsen for histamin. Derefter blir den til-synelatende dissosiasjonskonstant for H-2 antagonisten bestemt ved standardprosesser.
Alle forbindelsene som er eksemplifisert i denne beskrivelse, med unntagelse av 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-metyl-guanidino)etylsulfinylmetyl]tiazol (eksempel 19), er aktive ved marsvin-forkammértesten ved eller under en bad-konsentrasjon på 10 yum, og de mest aktive forbindelser fremviser fullstendig inhibering av respons ved denne konsentrasjon.
Inhiberingen av mavesyre-sekresjonen kan vises ved standart-tester, for eksempel ved evnen til forbindelsen med formel I, når den doseres intravenøst, intragastrikalsk eller oralt, til å inhibere sekresjon av sur mavesaft i for eksempel rotter, katter eller hunder, som er forsynt med mave-fistula og hvis mave-sekresjon blir stimulert ved administrering av en sekretagog, for eksempel pentagastrin eller histamin.
Testen på hunder blir utført på følgende måte:
En liten harehund av hunnkjønn og ren rase (9-19 kg) med en kronisk mave-fistula holdes fastende natten over med fri til- gang på vann. Under forsøket blir hunden holdt i stående stil-ling med lett tvang. Når testforbindelsen undersøkes på intravenøs måte, blir fistulaen åpnet og, etter konstatering av fravær av basal sekresjon i løpet av en periode på 30 minutter, blir det satt i gang en kontinuerlig intravenøs infusjon av sekretagog (0,5^umol/kg/time med histamin eller 2^ug/kg/time med pentagastrin) i saltløsning (15 ml/time). Hvert 15. minutt blir det oppsamlet prøver av mavesyre. Volumet av hver prøve blir målt og en 1 ml aliquot blir titrert til nøytral tilstand med 0,1 N NaOH for å bestemme syrekonsentrasjonen. Når det er nådd et nivå med sekresjon (1-2 timer), blir test-forbindelsen administrert intravenøst i saltløsning og det blir oppsamlet prøver av mavesyre i ytterligere 2-3.timer, og under denne tid blir infusjonen av sekretagogen fortsatt uavbrutt.
Ved undersøkelse av. test-forbindelsen på intragastrisk måte, konstaterer man fravær av basal sekresjon over en periode på 30 minutter, og testforbindelsen, inneholdt i 25 ml med 0,5%-ig vekt/volum hydroksypropylmetylcellulose og 0,1%-ig vekt/ volum med "Tween" 80 i vann ("Tween" er en handelsbetegnelse), inndryppes i maven gjennom en . fistula-doseringsplugg. En time senere blir fistulaen gjenåpnet og det blir øyeblikkelig satt i gang med intravenøs infusjon av en sekretagog, som beskrevet ovenfor. Mavesyreprøver blir målt som .beskrevet ovenfor, og tilnærmingen av syre-sekresjonen til et nivå blir sammenlignet med den for et sammenligningsdyr som blir dosert intragastrikalsk bare med doseringshjelpemidlet.
Ved undersøkelse av test-forbindelsen på oral måte, kan den administreres i en gelatinkapsel skylt ned med 15 ml vann. En time senere blir fistulaen åpnet og det blir straks satt i gang med intravenøs infusjon av sekretagogen. Mavesyreprøver blir målt som ovenfor, pg tilnærmingen av syre-sekresjon til. et nivå blir sammenlignet med den for et ikke-dosert sammenligningsdyr.
I alle tilfeller, unntatt ett, er de oppnådde resultater ved fbrkammertesten forutsigende for aktiviteten ved hunde-testen. Unntagelsen er 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-metyl-guanidino)etylsulfinylmetyl]tiazol (eksempel 19), som er inaktiv ved 10^um ved forkammer-testen, men som inhiberer syre-sekresjon ved hunde-testen når den doseres intragastrikalsk. Denne in vivo aktivitet kan skyldes metabolsk omdannelse.
Det ble ikke iakttatt noen åpenbar toksisitet eller bi-virkninger med noen av forbindelsene under hunde-testen. De følgende forbindelser, valgt tilfeldig blant de forbindelser som det er gitt eksempler på i denne beskrivelse, fremviste ingen åpenbar toksisitet når de ble dosert intraperitonealt til grupper på 4 eller 5 mus med de angitte doser.
Et egnet farmasøytisk preparat omfatter et guanidin-derivat fremstilt i henhold til oppfinnelsen sammen med et ikke-toksisk farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærestoff.
Det farmasøytiske preparat kan for eksempel være i en form som er egnet for oral, rektal, parenteral eller topisk administrasjon, og for disse formål kan det være sammensatt ved hjelp av midler som er kjent i industrien, til slike former som for eksempel tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige løs-ninger eller suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere, suppositorier, sterile Injiserbare vandige eller oljeaktige løs-ninger eller suspensjoner, geler, kremer, salver eller oppløs-ninger.
I tillegg til guanidinderivatet med formel I, kan det farmasøytiske preparat for oral, rektal eller parenteral administrasjon, også inneholde, eller bli koadministrert med, ett eller flere kjente medikamenter valgt fra antisyrer, for eksempel aluminiumhydroksyd/magnesiumhydroksyd-blandinger; antipepsin-forbindelser, f.eks. pepstatin; andre histamin H-2 antagonister, f.eks. cimetidin; sårlegende midler, f.eks. dihydrocanadensolid, karbenoksolon eller vismutsalter; anti-inflammatoriske midler, f.eks. ibuprofen, indometacin, naproksen eller aspirin;
prostaglandiner, f.eks. 16,16-dimetyl-prostaglandinE2; klassiske antihistaminer (histamin H-l antagonister), f.eks. mepyramin
eller difenhydramin; anticholinergiske midler, f.eks. atropin eller propantelin-bromid; og urodempende midler, f.eks. diazepam, klordiazepoksyd eller fenobarbital.
Det farmasøytiske preparat for topisk administrasjon kan også inneholde, i tillegg til guanidinderivatet, ett eller flere klassiske antihistaminer (histamin H-l antagonister), f.eks.
mepyramin eller difenhydramin, og/eller ett eller flere steroidale anti-inflammatoriske midler, f.eks. fluocinolon eller triamcinolon.
Et topisk preparat kan inneholde 1-10% vekt/vekt av guanidinderivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Et fore-trukket farmasøytisk preparat er et som er egnet for oral administrasjon i dose-enhetsform, for eksempel en tablett eller kapsel som inneholder mellom 10 og 500 mg av guanidinderivatet, eller et som er egnet for intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon, for eksempel en steril vandig løsning inneholdende mellom 0,1 og 10% vekt/vekt av guanidinderivatet.
Det farmasøytiske preparat vil vanligvis bli administrert til mennesker for behandling av peptiske sår og andre tilstander forårsaket eller forverret av mavesyre, på den samme generelle
måte som den som anvendes for cimetidin, idet det med hensyn til dosismengdene tas tilbørlig hensyn til kraften av guanidinderivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen i forhold til kraften til cimetidin. Hver pasient vil således motta en oral dose på mellom 15 og 1500 mg, og fortrinnsvis mellom 20 og 200 mg, av guanidinderivatet, eller en' intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 1,5 og 150 mg, og fortrinnsvis mellom-5 og 20 mg, av guanidinderivatet, idet preparatet administreres 2 til 4 ganger pr. dag. Den rektale dose vil være tilnærmet den
samme som den orale dose. Preparatene kan administreres mindre hyppig når de inneholder en mengde av guanidinderivatet som er flere ganger så stor som den mengde som er effektiv når det gis 2-4 ganger pr. dag.
Oppfinnelsen blir .belyst, men ikke begrenset, av de følgende eksempler:
Eksempel 1
En suspensjon av 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol-hydroklorid (9,12 g) i metanol (300 ml) ble behandlet med trietylamin (6,06 g) for å gi en klar lysegul løsning. Dimetyl-(cyanoimido)ditiokarbonat (4,38 g) ble tilsatt og løsningen ble rørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble hellet inn i vann og ekstrahert med etylacetat for å gi et gult skum. Fin-fordeling med aceton ga 2-guanidino-4-[2-(3-cyano-2-metylisotio-ureido)etyltiometyl]tiazol (7,3 g) som et lyserødt, fast stoff, sm.p. 146-148°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol-hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: En suspensjon av amidinotiourinstoff (16,8 g) i aceton (75 ml) ble behandlet med 1,3-dikloraceton (18 g) i aceton (60 ml). Det var en svak eksoterm reaksjon og den krystallinske suspensjon forandret seg gradvis til et fint, hvitt, fast stoff. Efter røring natten over ved romtemperatur ble det faste stoff filtrert ut og vasket med aceton. Krystallisering fra etanol ga 2-guanidino-4-klormetyltiazol-hydroklorid, sm.p. 191-193°C.
En løsning av 2-aminoetantiol-hydroklorid (4,52 g) i etanol (40 ml) ble ved 0°C satt porsjonsvis til en løsning av natriumetoksyd (fremstilt fra 2 g natrium) i etanol (60 ml) under en nitrogen-atmqsfære. Efter røring ved 0°C i 2 timer, ble det dråpevis tilsatt en løsning av 2-guanidino-4-klormetyltiazol-hydroklorid (4,54 g) i etanol (35 ml) i løpet av 15 minutter mens temperaturen ble holdt ved 0-2°C..Efter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 16 timer, ble filtrert og filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre. Ved henstand falt 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol-hydroklorid ut som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (4,56 g), sm.p. 268-270°C (spaltning).'
Eksempel 2
En blanding av 2-guanidino-4-[2-(3-cyano-2-metylisotio-ureido)etyltiometyl]tiazol (1,1 g) i etanol (25 ml) ble behandlet med 70%-ig vekt/volum vandig etylamin (5 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur, og løsningen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble krystal lisert fra metanol for å gi 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-etyl-guanidino)etyltiometyl]tiazol (0,53 g), sm.p. 181-182°C.
Eksempel 3
En blanding av 2-guanidino-4-[2-(3-cyano-2-metylisotio-ureido)etyltiometyl]tiazol (lg) og 30%-ig vekt/volum vandig metylamin (5 ml) i etanol (25 ml) ble rørt i 5 timer ved romtemperatur, og løsningen ble så inndampet til tørrhet. Det gjenværende hvite skum ble oppløst i aceton (10 ml) og en løsning av maleinsyre (1 g) i aceton (12 ml) ble tilsatt. Det utfelte hvite, faste stoff ble filtrert og krystallisert fra metanol for å gi 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat, sm.p. 175-177°C.
Det ble oppnådd et renere produkt' når 30%-ig vekt/volum' etanolisk metylamin (17 ml) ble anvendt i stedet for vandig metylamin i omsetningen ovenfor.
De følgende syreaddisjonssalter av produktet ovenfor
ble oppnådd ved konvensjonelle midler:
X Funnet: C, 32,8; H, 5,2; N, 30,6
C.H.-CINqStH.O krever C, 33,1; H, 5,0; N, 30,6%
IO 1 / O /L iL
Eksempel 4
En suspensjon av 2-gu'anidino-4-[ (2-aminoetyl) tiometyl] - tiazol-hydroklorid (1,52 g) i metanol (30 ml) ble behandlet med trietylamin (1,01 g) for å gi en lysegul løsning. Metylisotiocyanat (0,365 g) ble tilsatt og løsningen ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Inndampning av løsningsmidlet ga en gummi som ble oppløst i aceton (20 ml) og behandlet med maleinsyre (lg) i aceton (20 ml). Utfelningen ble utfiltrert og omkrystallisert fra etanol for å gi 2-guanidino-4-[2-(3-metyltioureido)etyltio-metyl ] tiazol-hydrogenmaleat som et lysebrunt, fast stoff (0,420 g). Funnet: C, 37,4; H, 4,7; N, 19,8; S, 22,7. C13H20N6S3°4 krever c'37,14; H, 4,76; N, 20,00; S, 22,85%.
N.m.r-spektret i dg-dimetylsulfoksyd ved anvendelse av tetrametylsilan som en indre standard (<5=0) hadde følgende resonanser ( å) : 2,65 (2H, multiplett), 2,85 (3H, dublett),
3,60 (2H, multiplett), 3,8 (2H, singlett), 6,1 (2H, singlett),
7,1 (1H, singlett), 7,55 (2H, bred singlett), 8,1 (4H, bred singlett).
Eksempel 5
En løsning av 2-guanidino-4-[(3-aminopropyl)tiometyl]-tiazol-hydroklorid (1,64 g) og trietylamin '(1,01 g) i kald . metanol (20 ml) ble behandlet med dimetyl(cyanoimido)ditio-karbonat (0,73 g) og løsningen ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Det ble tilsatt 33%-ig vekt/volum etanolisk metylamin
(12 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningen ble inndampet for å gi en brun gummi som ble satt til Merck 60 F-254 preparative plater og eluert med etylacetat/ ammoniakk (s.g. 0,880)/etanol 6:1:1 volum/volum/volum. Den lysegule olje ble omdannet til hydrogenmaleatsaltet og produktet omkrystallisert fra metanol for å gi 2-guanidino-4-[3-(2-cyano-3-metylguanidino)propyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat,
sm.p. 175-177°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: 3-aminopropantiol-hydroklorid (2,54 g) i etanol (20 ml) ble, satt til en løsning av natriumetoksyd (1 g Na i 25 ml) i etanol ved 0°C under en nitrogen-atmosfære. Suspensjonen ble rørt ved 0°C i 2 timer, og en løsning av 2-guanidino-4-klormetyl-tiazol-hydroklorid (2,27 g) i etanol (25 ml) ble så tilsatt. Suspensjonen ble hensatt for å nå romtemperatur og ble rørt i 16 timer. Filtrering av suspensjonen og surgjøring av filtratet med konsentrert saltsyre ga en utfelning av 2-guanidino-4-[(3-aminopropyl)tiometyl]tiazol-hydroklorid, sm.p. >350°C.
Eksempel 6
2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol-hydroklorid (0,608 g) i metanol (15 ml) ble behandlet med trietylamin (0,404 g), og løsningen ble rørt i 15 minutter før tilsetning av 2-metyl-l-nitroisotiourinstoff (0,606 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på dampbad i 4 timer. Den ble så inndampet til
tørrhet og residuet, ble tatt opp i et lite volum etanol og filtrert. Etanol-filtratet ble anvendt på Merck 60 F-254 preparative plater og eluert med etylacetat/ammoniakk (s.g. 0,880)/ etanol 6:1:1 volum/volum/volum. Det fordrede produkt, oppnådd som et skum, ble behandlet med en aceton-løsning av maleinsyre, hvilket forårsaket utfelning av et fast stoff som ble filtrert og vasket med aceton og metanol for å gi 2-guanidino-4-[2-(2-nitroguanidino)etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat,
sm.p. 202-206°C.
Eksempel 7
En blanding av 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol-hydroklorid (3,04 g) og n-butanol (30 ml) ble behandlet med trietylamin (2,02 g) fulgt av natriumdicyanimid (0,89 g),
og den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Løsningen ble inndampet til tørrhet' for å gi en gul gummi som ble renset ved benyttelse av Merck 60 F-254 preparative plater og eluering med kloroform/metanol/ammoniakk (s.g. 0,880) 7:3:0,5 volum/volum/volum. Det resulterende gule skum ble omdannet til hydrogenmaleatsaltet som ble filtrert og vasket med kokende metanol for å gi 2-guanidino-4-[2-(2-cyanoguanidino)-etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat, sm.p. 179-181,5°C.
Eksempel 8
En blanding av 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-metyl-guanidino)etyltiometyl]tiazol. (1,0 g) og 2,5 N saltsyre (12 ml) ble oppvarmet i 4 minutter på et dampbad. Ved avkjøling ble det utfelt et hvitt, fast stoff som ble tilført Merck 60 F-254 preparative plater og eluert med kloroform:metanol:ammoniakk
(s.g. 0,880) 7:3:0,5 volum/volum/volum. Det oppnådde gule skum ble oppløst i metanol og metanolisk.hydrogenklorid ble tilsatt. Løsningen ble inndampet til tørrhet,, og residuet ble, krystallisert fra metanol for å gi 2-guanidino-4-[2-(2-karbamoyl-3-metylguanidino) etyltiometyl J.tiazol-hydroklorid, sm.p. 148-150°C.
Eksempel 9
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt ved anvendelse av et overskudd av det passende amin i stedet for metylamin i etanol, og de følgende forbindelser ble således oppnådd: '
Fotnoter
1. Produkt isolert ved preparativ tynnskikt-kromatografi på Merck 60 F-254 plater ved anvendelse av etylacetat/ammoniakk
(s.g. 0,880)/etanol 6:1:1 volum/volum/volum som fremkallende, løsningsmiddel. 2. Funnet: C, 42,3; H, 5,45; N, 20,2. C22H33N9S2°8"0'5H20 krever c'42'2; H'5'4; N'20>2%.
3. Funnet: C, 45,8; H,6,0; N,22,5.
<C>19<H>30<N>8<S>2°4 kreverC'45'6; H'6'0; N'22,1%.
4. Omkrystallisert fra etanol.
Eksempel 10
En løsning av 2-guanidino-4-[2-(3-cyano-2-metylisotio-ureido)etyltiometyl]tiazol (1,06 g) i etanol (25 ml) ble satt til en rørt blanding av sølvnitrat (0,60 g), isopropylamin (5 ml) og etanol (20 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 dager, ble filtrert og residuet ble vasket med metanol (10 ml). De kombinerte filtrater ble inndampet til tørrhet, og den gjenværende urensede, fri base ble omdannet til maleatsaltet. Dette ble omkrystallisert fra metanol/toluen for å gi 2-guanidino-4-[ 2-(2-cyano-3-isopropylguanidino)etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat, sm.p. 162-165°C (spaltning).
Eksempel 11
En blanding av 2-metoksyetylamin (4 g) og 2-guanidino-4-[2-(3-cyano-2-metylisotioureido)etyltiometyl]tiazol (1 g) i metanol (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og den gjenværende urensede, fri base ble omdannet til maleatsaltet, hvilket ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-(2-metoksyetyl)-guanidino)etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat, sm.p. 159-161°C.
Fremgangsmåten ovenfor ble gjentatt ved anvendelse av det passende amin i stedet for 2-metoksyetylamin, og de følgende forbindelser ble således oppnådd som hydrogenmaleatsalter:
Eksempel 12
En blanding av cykloheksylamin (4 ml), pyridin (6 ml) og 2-guanidino-4-[2-(3-cyano-2-metylisotioureido)etyltiometyl]tiazol (1 g) ble hensatt ved romtemperatur i 2 uker. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og den gjenværende urensede, fri base ble omdannet til hydrogenmaleatsaltet. Dette ble omkrystallisert fra metanol/eter for å gi 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-cykloheksyl-guanidino)etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat, sm.p. 156-159°C.
Eksempel 13
Eddiksyreanhydrid (0,39 g) ble satt til en rørt suspensjon av 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]-tiazol (1,10 g) i pyridin (6 ml) ved romtemperatur. Efter røring i 2 timer ble blandingen fortynnet med vann (50 ml), ekstrahert med metylenklorid (3 x 30 ml) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løs-ningen ble filtrert og inndampet til tørrhet for å efterlate en gummi som ble renset ved kolonne-kromatografering (silisiumdioksyd-kolonne, eluert med etylacetat/etanol/ammoniakk (s.g. 0,880) 6:1:1 volum/volum/volum) for å gi 2-(2-acetyl-guanidino)-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol som et amorft fast stoff. N.m.r.-spektret i d^-dimetylsulfoksyd ved anvendelse av tetrametylsilan som indre standard hadde de følgende resonanser (<$): 2,1 (3H, singlett); 2,7 (5H, multiplett); 3,3 (multiplett, formørket av H^O) ; 3,7 (2H, singlett); 6,8
(1H, singlett); 7,0 (2H, bred multiplett); 9,0 (2H, svært bred) og 10,7 (1H, bred).
På en lignende måte ga omsetning med propionsyreanhydrid 2- (3-propionylguanidino)-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltio-metyl] tiazol som en gummi. N.m.r.-spektret i d^-dimetylsulfoksyd ved anvendelse av tetrametylsilan som indre standard hadde de følgende resonanser (6): 1,1 (3H,' triplett); 2,4 (2H, kvartett); 2.6 (2H, triplett); 2,8 (3H, dublett); 3,3 (2H, triplett);
3.7 (2H, singlett); 6,55 og 6,60 (overlappende singletter);
8,9 og 9,5 (bred).
Eksempel 14
En løsning av benzosyreanhydrid (0,73 g) i pyridin (5 ml) ble satt til en rørt suspensjon av'2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3- metylguanidino)etyltiometyl]tiazol (1,0 g) i pyridin (5 ml). Blandingen ble rørt i 24 timer, fortynnet med vann (50 ml) og den resulterende hvite suspensjon ble filtrert. Det gjenværende hvite, faste stoff ble omkrystallisert, først fra vandig metanol og så fra aceton/cykloheksan, for å gi 2-(2-benzoylguanidino)-4-[ 2-(2-cyano-3-metylguanidino) etyltiometyl] tiazol', sm.p. 179-181 C.
Eksempel 15
En blanding av 2-(2-acetylguanidino)-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol- (13,6 mg), metanol (1 ml) og 0,2 N vandig natriumhydroksyd-løsning (2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter. Dette resulterte i fullstendig omdannelse til 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltio-metyl] tiazol, identisk med den frie base av produktet oppnådd i eksempel 3.
Eksempel 16
En blanding av 2-(2-benzoylguanidino)- 4- 12-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol (10,7 mg), metanol (1 ml) og 1 N vandig natriumhydroksyd-løsning (2 ml) ble rørt natten over ved romtemperatur. Produktet var 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol, identisk med den frie base av produktet oppnådd i eksempel 3.
Eksempel 17
En blanding av dimetyl(toluen-p-sulfonylimido)ditio-karbonat (0,90 g), trietylamin (0,69 g), etanol (10 ml) og 2-guanidino-4-(2-aminoetyltiometyl)tiazol-dihydroklorid (1,0 g) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og hensatt i tre dager.
En etanolisk løsning av metylamin (33%-ig vekt/volum, 3 ml) ble tilsatt og blandingen ble hensatt i 3 dager. Blandingen ble inndampet til tørrhet Residuet ble omdannet til hydrogenmaleatsaltet, hvilket ble omkrystallisert fra vann for å gi 2-guanidino-4-[2-(2-toluen-p-sulfonyl-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat , sm.p. 167-170°C.
Eksempel 18
En blanding av 2-(2-n-butylguanidino)-4-(2-aminoetyl)-tiometyltiazol-hydroklorid (1,10 g), metylisotiocyanat (0,70 g), trietylamin (0,90 g) og metanol (5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Den ble så fortynnet med vann (25 ml), ekstrahert med etylacetat (2 x 25. ml) og de forenede ekstrakter ble vasket' med vann (50 ml). Det organiske skikt ble så ekstrahert med 1 N saltsyre (2 x 25 ml), de kombinerte vandige skikt ble vasket med etylacetat (25 ml) og ble så gjort basisk ved tilsetning av vandig ammoniakk. Den resulterende emulsjon ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Det ble filtrert og inndampet til tørrhet for å gi 2-(2-n-butylguanidino)-4-[2-(3-metyltioureido)etyltiometyl]-tiazol som en brun gummi. N.m.r.-spektret i d^-dimetylsulfoksyd ved anvendelse av tetrametylsilan som indre standard hadde de følgende resonanser (<5): 0,6-1,5 (7H, multiplett); 2,5 (2H, multiplett); 2,75 (3H, triplett); 3-3,5 (4H,'multiplett); 3,55 (2H, singlett); 6,45 (1H, singlett); 6,7-7,6 (bred multiplett).
Det som utgangsmateriale anvendte 2-(2-n-butylguanidino)-4-(2-aminoetyl)-tiometyltiazol-hydroklorid kan fremstilles på
følgende måte:
En løsning av 1,3-dikloraceton (3,02 g) i aceton (10 ml) ble satt til en rørt suspensjon av (N-n-butylamidino)tiourinstoff (4,04 g) i aceton (25 ml) ved romtemperatur. Den resulterende klare lysegule løsning ble rørt i 3 dager, så avkjølt i is, og det utfelte faste stoff ble utfiltrert og vasket med aceton for å gi 2-(2-n-butylguanidino)-4-klormetyltiazol-hydroklorid.
En løsning av 2-aminoetantiol-hydroklorid (1,85 g) i etanol (30 ml) ble satt til en rørt løsning av natrium (0,90 g)
i etanol (50 ml) under en nitrogen-atmosfære. En løsning av 2-(2-n-butylguanidino)-4-klormetyltiazol-hydroklorid (2,20 g) i etanol (50 ml) ble satt dråpevis til blandingen som så ble rørt i 3 timer mens den ble oppvarmet til romtemperatur. En blanding av konsentrert saltsyre (5 ml) og vann (15 ml) ble så tilsatt, og blandingen ble inndampet til tørrhet. Det gjenværende gummi-aktige, faste stoff ble ekstrahert med kokende etanol (3 x 20 ml), og det gjenværende hvite, faste stoff ble kastet. De kombinerte etanoliske ekstrakter ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi 2-(2-n-butylguanidino)-4-(2-aminoetyl)-tiometyltiazol-hydroklorid som en tykk gummi som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 19
En suspensjon av 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-metylguani-dino)etyltiometyl]tiazol (0,614 g) i vandig metanol (120 ml vann, 20 ml metanol) ble behandlet med natriummetaperjodat (0,440 g) og rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningen ble inndampet til tørrhet og n-propanol ble satt til residuet, og suspensjonen ble inndampet til tørrhet på en roterende inndamper. Residuet ble kokt med etanol og filtrert. Det gjenværende faste stoff ble oppløst i metanol (10 ml) og satt til en aceton-løsning av maleinsyre. Den resulterende utfelning ble filtrert og vasket med metanol for å gi 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)-etylsulfinylmetyl]tiazol-hydrogenmaleat, sm.p. 205-2lO°C.
Eksempel 20
Til en rørt løsning av dietyl(N-cyanoimido)karbonat (1,59 g) i etanol (15 ml) ved romtemperatur ble det satt en løs-ning av 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol (2,58 g) i etanol (25 ml) i løpet av 15 minutter med tilstrekkelig kjøling til å holde temperaturen ved ca. 20°C. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter og så ble det tilsatt mer dietyl(N-cyanoimido)karbonat (0,318 g) i etanol (3 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter og så inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi en lysegul pasta. Dette residuum ble oppløst i etylacetat (20 ml), og løs-ningen ble vasket med vann (20 ml, 2 x 10 ml), så tørket (magnesiumsulfat) og inndampet under redusert trykk for å gi 2-guanidino-4-[2-(3-cyano-2-etylisoureido)etyltiometyl]tiazol inneholdende en liten mengde etylacetat. N.m.r.-spektret i CDCl^ved anvendelse av tetrametylsilan som indre standard hadde de følgende resonanser (t>) : 6,5 (5H, svært bred); 6,4 (1H, singlett); 4-4,5 (formørket av etyl-acetat); 3,6 (2H, singlett); 3,4 (2H, multiplett); 2,7 (2H, multiplett); 2,0 (etyl-acetat); 1,2-1,5 (formørket av etyl-acetat).
Eksempel 21
En blanding av 2-guanidino-4-[4-(3-cyano-2-etyliso-ureido)etyltiometyl]tiazol (0,540 g) og 25-30%-ig vekt/volum med vandig metylamin (3,5 ml) ble rørt under en nitrogen-atmosfære ved 105-110°C i 33 minutter og ble så avkjølt til romtemperatur. Tilsetning av vann (2,0 ml) til den klare løsning forårsaket at det ble dannet et oransje gummi-bunnfall. Blandingen ble rørt i is i 30 minutter og så hensatt natten over ved romtemperatur. Det hvite, faste stoff (0,229 g) ble oppsamlet, vasket med vann
(2 ml) og tørket ved 60°C i 2 timer, og så omkrystallisert fra vandig dimetylformamid for å gi 2-guani'dino-4-[ 2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol, sm.p. 159-161°C.
Eksempel 22
Trietylamin (2,02 g) ble satt til en suspensjon av 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol-dihydroklorid (3,04 g) i metanol (30 ml) rørt ved romtemperatur. Dimetyl(N-cyanoimido)-karbonat (1,14 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og så inndampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med etylacetat (35 ml) og løsningen ble vasket med vann (25 ml, 10 ml), så tørket (magnesiumsulfat) og inndampet under redusert trykk for å gi 2-guanidino-4-[2-(3-cyano-2-metylisoureido)etyltiometyl]tiazol (2,16 g). N.m. r.-spektret i CDC^/d^-dimetylsulfoksyd ved anvendelse av tetrametylsilan som indre standard hadde de følgende resonanser (S): 7,7 (1H, svært bred); 6,7 (4H, bred); 6,4 (lH, singlett); 3,8 (3H, singlett); 3,6 (2H, singlett); 3,4 (formørket av H20); 2,7 (2H, bred triplett).
Eksempel 2 3
En blanding av 2-guanidino-4-[2-(3-cyano-2-metyliso-ureido)etyltiometyl]tiazol (1,88 g) og 30%-ig vekt/volum med vandig metylamin (6,0 ml) ble rørt sammen ved romtemperatur. Efter 1 time og 40 minutter ble det tilsatt vann (20 ml), og det ble fortsatt med røring i 15 minutter. Det hvite, faste stoff (1,2 65 g) ble oppsamlet, vasket med vann (3 ml) og tørket i vakuum natten over. Omkrystallisering fra vandig dimetylformamid ga 2-guanidino-4-[2-(2-cyano-3-metylguanidino)etyltiometyl]tiazol, sm.p. 160-161,5°C.
Eksempel 2 4
En løsning av 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol-hydroklorid (3,34 g) i etanol (30 ml) og trietylamin (2,22 g) ble behandlet'med l-metoksykarbonyl-2-metylisotio-urinstoff (1,61 g) og den resulterende løsning ble rørt i 48 timer ved romtemperatur. Løsningen ble inndampet og residuet tatt opp i et lite volum med etanol og filtrert. Etanol-løsningen ble satt til en aceton-løsning av maleinsyre, og utfeiningen ble filtrert efter henstand i 2 timer. Omkrystallisering fra etanol ga 2-guanidino-4-[2-(2-metoksykarbonylguanidino)etyltiometyl]-tiazol-di(hydrogenmaleat), sm.p. 173-5°C.
Eksempel 2 5
En løsning av 2-guanidino-4-[2-(3-metyltioureido)etyl-tiometyl ] tiazol-hydrogenmaleat (0,42 g) i etanol (15 ml) ble behandlet med metyijodid (0,175 g). Den klare løsning ble oppvarmet under tilbakeløp på et dampbad i 1,5 timer, avkjølt og volumet ble redusert til 5 ml ved inndampning under redusert trykk. Det uløselige materiale ble filtrert og omkrystallisert fra etanol for å gi 2-guanidino-4-[2-(2,3-dimetylisotioureido)-etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat-hydrj odid.
Funnet: C, 30,2; H, 4,1; N, 14,8; S, 17,2. C, /1H„oIN,0/1SQ krever C, 29,94; H, 4,09; N, 14,97; S, 17,11%.
14 23 6 4 3
En løsning av 2-guanidino-4-[2-(2,3-dimetylisotioureido)-etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat-hydrjodid (0,8 g) i vann (10 ml) ble behandlet med en vandig løsning av kaliumkarbonat (0,3 g i 5 ml vann) og løsningen ble oppvarmet på dampbad i 4 timer. Efter avkjøling og henstand i 16 timer ble det vandige skikt dekantert fra den brune gummi, og gummien ble tatt opp i etanol og filtrert.Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omdannet til hydrogenmaleatsaltet som ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2-guanidino-4-[2-(3-metylureido)-etyltiometyl]tiazol-hydrogenmaleat-hemihydrat, sm.p. 167-70°C.
Eksempel 2 6
Til en rørt blanding av 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)-tiazol-hydroklorid-hydrobromid (0,4 g) i etanol (25 ml) ved omgivelsenes temperatur ble tilsatt trietylamin (0,3 ml) og så dimetyl(cyanoimido)ditiokarbonat (0,18 g), og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. En løsning av 33%-ig vekt/volum metylamin i etanol (30 ml) ble så tilsatt og blandingen ble hensatt i 16 timer. Det ble tilsatt en liten mengde trekull, blandingen ble rørt i noen få minutter og så ble den filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk (s.g. 0,880) 80:20:0,5 volum/volum/volum som elueringsmiddel. Det rensede produkt (0,25 g) ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi 2-guanidino-4-[4-(2-cyano-3-metylguanidino)butyl]tiazol, sm.p. 165-167,5°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-guanidino-4-(4-amino-butyl) tiazol-hydroklorid-hydrobromid kan fremstilles på følgende måte: En blanding av N-(6-brom-5-oksoheksyl)ftalimid (4,5 g) og amidinotiourinstoff (1,65 g) i etanol (300 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hensatt til avkjøling, og produktet, 2-guanidino-4-(4-ftalimidobutyl)tiazol-hydrobromid (4,3 g), sm.p. 218-221°C, ble utfiltrert.
En blanding av 2-guanidino-4-(4-ftalimidobutyl)tiazol-hydrobromid (3,43 g) og kaliumhydroksyd (1,68 g) i vann (50 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble så surgjort til pH 2 med 2N HCl, og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, det vandige skikt ble inndampet til tørrhet, og til residuet ble det satt toluen som ble inndampet til tørrhet. Det resulterende gummi akt ig.e, faste stoff ble opp-løst i metanol, det uløselige materiale ble frafiltrert og filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi 2-guanidino-4-(4-amino-butyl)tiazol-hydrobromid-hydroklorid. Den fri base (1,2 g) ble oppnådd ved nedføring gjennom en ioneveksler-kolonne [Amberlite IRA-400 (OH)] i 50%-ig volum/volum metanol/vann.
Eksempel 27
En blanding 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,213 g) og metylisotiocyanat (0,076 g) i etanol (5 ml) ble rørt ved omgivelsenes temperatur i 2 timer. Produktet, 2-guanidino-4-[4-(3-metyltioureido)butyl]tiazol (0,2 g), ble filtrert fra og tørket, sm.p. 189-192°C.
Eksempel 28
En løsning av 2-(2-metylguanidino)-4-(4-ftalimidobutyl)-tiazol-hydrobromid (0,65 g) i etanol/vann 3:1 volum/volum (50 ml) inneholdende tilstrekkelig med natriumhydroksyd til å holde pH over 12, ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter. pH ble så justert til 3 med konsentrert saltsyre, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 15 minutter. Løsningen ble så gjort sterkt alkalisk ved tilsetning av fortynnet natriumhydroksyd, og ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann (30 ml) og løsningen ekstrahert med etylacetat (2 x 40 ml). De kombinerte etylacetat-ekstrakter ble inndampet til tørrhet, og residuet (0,27 g) ble oppløst i etanol (10 ml) og behandlet med dimetyl(cyanoimido)ditiokarbonat (0,18 g). Blandingen ble hensatt natten over for å gi en løsning av 2-(2-metylguanidino)-4-[4-(3-cyano-2-metylisotioureido)butyl]tiazol i etanol.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-(2-metylguanidino)-4-(4-ftalimidobutyl)tiazol-hydrobromid kan fremstilles på følgende måte;
Til en løsning av (N-metylamidino)tiourinstoff (0,4 g)
i varm etanol (20 ml) ble det satt N-(6-brom-5-oksoheksyl)-ftalimid (1,5 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt og inndampet til tørrhet. Residuet ble finfor-delt med acetonitril, og det resulterende faste stoff ble filtrert og tørket for å gi 2-(2-metylguanidino)-4-(4-ftalimido-butyl) tiazol-hydrobromid, sm.p. 210-12°C.
Eksempel 2 9
Til en løsning av 2-(2-metylguanidino)-4-[4-(3-cyano-2-metylisotioureido)butyl]tiazol (0,38 g) i etanol (10 ml) ble det satt 33%-ig vekt/volum etanolisk metyl amin (40 ml). Blandingen ble rørt natten over, inndampet til tørrhet, og residuet ble fin-fordelt med vann. Det således oppnådde faste stoff ble filtrert
og tørket for å gi 2-(2-metylguanidino)-4-[4-(2-cyano-3-metyl-guanidino)butyl]tiazol, sm.p. 119-122°C.
Eksempel 30
Til en løsning av 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,8 g) i etanol (10 ml) ble det satt dimetyl(cyanoimido)ditio-karbonat (0,6 g). Blandingen ble rørt natten over. Den hvite utfelning ble utfiltrert og omkrystallisert fra acetonitril for å gi 2-guanidino-4-[4-(3-cyano-2-metylisotioureido)butyl]tiazol, sm.p. 178-180°C.
Eksempel 31
En løsning av 2-guanidino-4-[4-(3-cyario-2-metylisbtio-ureido)butyl]tiazol (0,2 g) i metanol (10 ml) inneholdende 0,005 g natriumhydrid (en 50%-ig vekt/vekt dispersjon i olje), ble oppvarmet under tilbakeløp. Efter 4 timer ble blandingen behandlet med trekull, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i aceton (10 ml), og et overskudd av maleinsyre i aceton ble tilsatt for å utfelle saltet. Dette ble filtrert og tørket for å gi 2-guanidino-4-[4-(3-cyano-2-metyliso-ureido)butyl]tiazol-hydrogenmaleat, sm.p. 174-176°C.
Eksempel 32
En blanding av 2-guanidino-4-.(4-aminobutyl) tiazol (0,43 g) og 1,1-di(metyltio)-2-nitroetylen (0,33 g) i acetonitril (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble inndampet til tørrhet og 33%-ig vekt/volum etanolisk metylamin (200 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 5 dager ved romtemperatur, så filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra etanol for å gi l-t 4-(2-guanidino-tiazol-4-yl)butylamino]-l-metylamino-2-nitroetylen,
sm.p. 225°C (spaltning).
Eksempel 33
En blanding av 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,43 g) og 1,l-dicyano-2-metylamino-2-metyltioetylen (0,3 g) i acetonitril (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble så inndampet til tørrhet, og den resulterende gummi ble renset ved kromatografering på en silisiumdioksyd-kolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk (s.g. 0,880) 80= 20: 0,5 volum/volum/volum som fremkallende løsningsmiddel for å gi l-[4-(2-guanidinotiazol-4-yl)butylamino]-1-metylamino-2,2-dicyanoetylen.
N.m.r.-spektret for dette produkt i d^-dimetylsulfoksyd ved anvendelse av tetrametylsilan som en indre standard ( S = 0) hadde de følgende resonanser ( J): 1,6 (4H, bred multiplett),
2,5 (formørket av DMSO), 2,8 (3H, dublett), 2,2 (formørket av H20), 6,25 (1H, singlett), 6,8 (4H, bred singlett), 7,2 (2H, bred multiplett).
Eksempel 34
En blanding av 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)imidazol
(0,15 g) og metylisotiocyanat (0,1 g) i etanol (10 ml) ble rørt natten over og så inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografering på en silikagel-kolonne ved anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk (s.g. 0,880) 80:20:0,3 volum/volum/ volum. De passende fraksjoner ga ved inndampning en gummi som krystalliserte ved findeling i petroleter (k.p. 40-60°C) for å gi 2-guanidino-4-[4-(3-metyltioureido)butyl]imidazol,
sm.p. 179-184°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 2-guanidino-4-(4-amino-butyl) imidazol kan oppnås på følgende måte: Biguanid (1,01 g) ble rørt i tørt dimetylformamid (15 ml) og N-(6-brom-5-oksoheksyl)ftalimid (1,5 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 3 timér, eddiksyre (5 ml) ble så tilsatt og den totale reaksjonsblanding ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat
(5 x 20 ml). De kombinerte etylacetat-ekstrakter ble inndampet for å gi et brunt skum som ble renset ved kolbnne-kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk (s.g. 0,880) 80:20:0,5 volum/volum/volum. De passende fraksjoner ble inndampet for å gi 2-guanidino-4-(4-ftalimidobutyl)imidazol som et brunt skum (0,3 g).
Til en løsning av 2-guanidino-4-(4-ftalimidobutyl)-imidazol (0,25 g) i vann/etanol 1:1 volum/volum (20 ml) ble det satt tilstrekkelig med fortynnet natriumhydroksyd-løsning til å gi en pH på 12. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, pH ble justert til 3 med konsentrert saltsyre, blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 30 minutter og den ble så avkjølt. pH ble rejustert til 12 med natriumhydroksyd-løsning, og så ble den totale blanding inndampet til tørrhet for å gi urenset 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)imidazol som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Eksempel 35
En blanding av 2-guanidino-4-(6-aminoheksyl)tiazol
(1,0 g, oppnådd fra dihydrokloridsaltet) og metylisotiocyanat (0,45 g) i etanol (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og så inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol og produktet tørket over tilbakeløpendé toluen i 2,5 timer for å gi 2-guanidino-4-[6-(3-metyltioureido)heksyl]tiazol,
sm.p. 162-4°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-guanidino-4-(6-amino-heksyl ) tiazol-dihydroklorid kan fremstilles på følgende måte: En blanding av ftalsyreanhydrid (5,3 g) og 7-aminoheptan-syre (5,8 g) ble oppvarmet ved 185-190°c i 40 minutter og ble så avkjølt. Det avkjølte produkt, som var i delvis fast form, ble oppløst i etylacetat, og løsningen ble vasket flere ganger med fortynnet HCl. Det organiske skikt ble tørket (MgSO^), filtrert og inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra eddiksyre for å gi 7-ftalimidoheptansyre (5 g), sm.p. 112-5°C.
En blanding av 7-ftalimidoheptansyre (5 g) og tionyl-klorid (4,3 g) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Toluen ble tilsatt til den resulterende løsning, og blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble satt mer toluen til residuet, og inndampningen ble gjentatt. Syrekloridet (4,6 g) ble således oppnådd som en olje som gikk over i fast form ved henstand, og den ble benyttet uten ytterligere rensing.
Til diazometan (3 g) i tørr eter ved -60°C ble det satt trietylamin (1,6 g) fulgt av en løsning av det ovennevnte syre-klorid (4,6 g) i tørr eter. Den gule løsning ble hurtig uklar og ble hensatt for å varmes opp til romtemperatur. Suspensjonen ble så filtrert og filtratet inndampet i vakuum ved romtemperatur til et lite volum og så hensatt. Det faste stoff som krystalliserte ut, ble utfiltrert, vasket med en minimal mengde eter og tørket for å gi diazoketonet (3,8 g), sm.p. 59-61°C.
En løsning av det ovennevnte diazoketon (3,8 g) i aceton (15 ml) ble behandlet dråpevis med 48%-ig vekt/volum vandigHBr ved romtemperatur under røring inntil det ikke ble iakttatt noen ytterligere gass-utvikling. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 15 minutter og så fortynnet med vann (15 ml), og den resulterende utfelning ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi N-(8-brom-7-oksooktyl)ftalimid (4,2 g), sm.p. 83-86°C.
En blanding av amidinotiourinstoff (1,4 g) og etanol
(75 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp, og suspensjonen ble filtrert for å fjerne uoppløste faste stoffer. Filtratet ble redusert i volum til 25 ml, og denne varme løsning ble satt til en varm løsning av N-(8-brom-7-oksooktyl)ftalimid (4,2 g) i etanol (10 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter, inndampet til et lite volum og hensatt ved romtemperatur. Den resulterende faste utfelning ble utfiltrert, vasket med en minimal mengde etanol, så eter, og ble tørket for å gi 2-guanidino-4-(6-ftalimidoheksyl)tiazol-hydrobromid (4,2 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
En suspensjon av 2-guanidino-4-(6-ftalimidoheksyl)tiazol (4,2 g) i metanol (30 ml) og 10%-ig vekt/volum vandig NaOH
(10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter. pH i blandingen ble så justert til 1 med konsentrert HCl og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. pH i blandingen ble så justert til 12 med 10%-ig vekt/volum vandig NaOH og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter. pH i blandingen ble så justert til pH 1 med konsentrert HCl og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, og ble så rørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble så inndampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble suspendert i vann og filtrert for å fjerne faste stoffer som ble ytterligere vasket med vann. De kombinerte vandige filtrater ble ekstrahert flere ganger.med etylacetat, og så med eter. Det vandige skikt ble inndampet til tørrhet, og residuet ble ekstrahert flere ganger med etanol. De kombinerte etanol-ekstrakter ble inndampet til tørrhet, reekstrahert med etanol, og dette ekstrakt ble filtrert
og inndampet til tørrhet for å gi 2-guanidino-4-(6-aminoheksyl)-tiazol-dihydroklorid som et gult skum som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Eksempel 3 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 27 ble gjentatt ved anvendelse av en ekvivalent mengde av det passende amin i stedet for 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)tiazol som utgangsmateriale/og de følgende forbindelser ble således oppnådd:
Fotnoter
1. Fri base av amin-utgangsmateriale fremstilt in situ fra hydrohalogenidsaltet ved tilsetning av én ekvivalent av trietylamin . 2. Produkt renset ved kolonne-kromatografering på silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk (s.g. 0,880) 8:2:0,4 volum/volum/volum som løsningsmiddel. 3. Sm.p. 184-6°C. 4. Produkt renset ved preparativ tynnskiktkromatografi på Merck 60 F-254 plater ved anvendelse av kloroform/metanol/ ammoniakk (s.g. 0,880) 7:3:0,5 volum/volum/volum som løsnings-middel. 5. Produktet blekarakterisert veddets n.m.r.-spekter i d^-dimetylsulfoksyd ved anvendelse av tetrametylsilan som en indre standard { 5 =0) . 6- n.m. r.-spekter (<S): 1,8 (2H, bred triplett); 2,5 (triplett, formørket av DMSO); 2,8 (3H, dublett); 3,3 (multiplett, formørket av H20); 6,3 (1H, singlett); 6,9 (4H, bred singlett); 7.4 (2H, multiplett). 7. n.m.r.-spekter ( S): 1,65 (4H, multiplett); 2,3 (3H, singlett); 2,6 (multiplett, formørket av DMSO); 3,0 (3H, dublett); 3.6 (multiplett, formørket av H20); 6,9 (4H, bred singlett);
7.5 (2H, multiplett).
8. n.m.r.-spekter (£): 1,5 S (6H, bred multiplett); 2,5 (2H, formørket av DMSO); 2,8 (3H, dublett); 3,3 (triplett, formørket av H20); 6,25 (1H, singlett); 6,8. (4H, bred singlett); 7,35 (2H, bred multiplett). 9. Produkt renset ved preparativ tynnskikt-kromatografi på Merck 60 F-254 plater ved anvendelse av kloroform/metanol/ ammoniakk (s.g. 0,880) 80:20:0,6 volum/volum/volum som løsnings-middel. 10. n.m.r.-spekter (5) av prøve inneholdende 0,8 mol etanol: 1,1 (triplett, etanol); 1,5<5(6H, multiplett); 2,1 å (3H, singlett); 2,4 (multiplett, formørket av DMSO og etanol);.
2,8 S (3H, dublett); 3,5 S (multiplett, formørket av H20);
6.7 (4H, bred singlett); 7,3 (2H, multiplett).
Utgangsmaterialene for anvendelse ved ovennevnte fremgangsmåte kan oppnås på følgende måte: En løsning av 5-ftalimidopentanoylklorid (1,8 g) i tørr toluen (30 ml) ble satt til en eterisk løsning av diazoetan ved -78°C, og blandingen ble hensatt for å oppvarmes til romtemperatur og den ble hensatt i 15 timer. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum, og den gjenværende olje oppløst i aceton, og til denne løsning ble det satt konsentrert saltsyre inntil det ikke ble frigitt mer nitrogen. Blandingen ble så inndampet til tørrhet og ble behandlet azeotropisk med toluen. Rensing av det urensede materiale ved tørr kolonne-kromatografering på silisiumdioksyd GF 254 og anvendelse av 20% volum/volum etylacetat/toluen som løsningsmiddel, ga N-(6-klor-5-oksoheptyl)ftalimid (0,70 g), sm.p. 61-3°C.
En løsning av 6-ftalimidoheksanoylklorid (2 g) i tørr toluen ble satt til en eterisk løsning av diazoetan ved -78°C,
og blandingen ble gitt anledning til å varmes opp til rom-
temperatur og ble hensatt i 15 timer. Ved henstanden ble det
utkrystallisert et fast stoff fra løsningen. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet, og dette ga 1,43 g av en gul-grønn olje. Denne olje ble så oppløst i aceton, og konsentrert saltsyre ble tilsatt inntil oppbrusingen opphørte. Den resulterende gul-brune løsning ble så inndampet til tørrhet og azeotropt tre ganger med toluen for å gi N-(7-klor-6-okso-oktyl)ftalimid (1,4 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Andre og tredje del av eksempel 26 ble gjentatt ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer i stedet for N-(6-brom-5-oksoheksyl)ftalimid, og forbindelsene i de følgende tabeller II og III ble således oppnådd:
x Produktet ble i dette tilfelle renset ved preparativ tynnskikt-kromatografi på Merck 60 F-254 plater ved anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk (s.g. 0,880) 8:2:0,3 volum/volum/volum som fremkallingsmiddel.
Fotnoter
1. Isolert som hydroklorid-hydrobromid-saltet.
2. Produktet ble omdannet til den fri base som ble renset ved preparativ tynnskikt-kromatografi på Merck 60 F-254 plater ved anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk (s.g. 0,880) 8:2:0,3 volum/volum/volum som løsningsmiddel.
3. Isolert som dihydrokloridsaltet.
Eksempel 3 7
Til en løsning av 2-guanidino-4-[5-(3-cyano-2-metyliso-tioureido)pentyl]tiazol i etanol ble det satt etanolisk metylamin (33%-ig vekt/volum, 15 ml). Blandingen ble hensatt natten over og så inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril for å gi 2-guanidino-4-[5-(2-cyano-3-metyl-guanidino)pentyl]tiazol, sm.p. 109-113°C.
Den som utgangsmateriale anvendte løsning av 2-guanidino-4-[5-(3-cyano-2-metylisotioureido)pentyl]tiazol kan fremstilles på følgende måte: Til 2-guanidino-4-(5-aminopentyl)tiazol-hydroklorid-hydrobromid (1,2 g) ble det satt fortynnet vandig natriumhydroksyd-løsning (10 ml). Blandingen ble rørt i kort tid, og den hvite utfelning (0,.588 g) ble filtrert ut. Dette materiale ble oppløst i etanol (10 ml) og dimetyl(cyanoimido)ditiokarbonat (0,4 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 2,5 timer for å gi en løsning av 2-guanidino-4-[5-(3-cyano-2-metylisotioureido)-pentyl]tiazol.
Eksempel 38
Til en rørt blanding av 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)-5-metyltiazol-dihydroklorid (0,56 g) i etanol (15 ml) ved romtemperatur ble det satt trietylamin (0,52 ml) og så dimetyl(cyanoimido)ditiokarbonat (0,25 g) og hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. En løsning av metylamin i etanol (33%-ig vekt/volum, 20 ml) ble så tilsatt og blandingen, rørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og den gjenværende gummi ble renset ved kolonne-kromatografering på silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol/ ammoniakk (s.g. 0,880) 8:2:0,4 som løsningsmiddel for å gi 2-guanidino-4-[4-(2-cyano-3-metylguanidino)butyl-5-metyltiazol.
Produktet hadde det følgende n.m.r.-spekter i d^-dimetylsulfoksyd ved anvendelse av tetrametylsilan som en indre standard (<5=0) : 1,5 (4H, multiplett); 2,1 (3H, singlett); 2,4 (multiplett, formørket av DMSO); 2,6 (3H, dublett); 3,1 (2H, multiplett);
3,3 (singlett, H20); 6,8 (6H, multiplett).
Eksempel 3 9
Til en blanding av 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)tiazol-hydroklorid-hydrobromid (0,33 g) i n-butanol (5 ml) ble det satt natriumdicyanimid (0,089 g) og trietylamin (0,28' ml). Hele blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer, avkjølt til romtemperatur, filtrert, og filtratet inndampet til tørrhet i vakuum. Preparativ tynnskikt-kromatografi med det urensede residuum på Merck 60 F-254 plater ved anvendelse av kloroform/ metanol/ammoniakk (s.g. 0,880) 7:3:0,5 volum/volum/volum som løsningsmiddel ga 2-guanidino-4-[4-(2-cyanoguanidino)butyl]tiazol som en olje.
Produktet hadde følgende n.m.r.-spekter i dg-dimetylsulfoksyd ved anvendelse av tetrametylsilan som en indre standard (5=0): 1,5 (4H, multiplett); 2,5 (multiplett, formørket av DMSO); 3,1 (2H, multiplett); 3,8 (bred singlett, H20); 6,4 (1H, singlett); 6,6 (2H, bred singlett); 7,0 (4H, multiplett).
Eksempel 40
Til en løsning av 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,426 g) i etanol (10 ml) ble det satt 2-metyl-l-nitroisotiourinstoff (0,270 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp
i 4 timer, hensatt for å avkjøles til romtemperatur, inndampet til tørrhet, og residuet findelt med alkohol. Produktet ble filtrert ut og tørket for å gi 2-guanidino-4-[4-(2-nitro-guanidino) butyl] tiazol , sm.p. 180-181°C.
Eksempel 41
En blanding av 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)tiazol
(0,17 g) og.1,2-dimetoksycyklobuten-3,4-dion (0,113 g) i metanol (15 ml) ble rørt ved omgivelsenes temperatur i 6 timer.
Produktet, l-[4-(2-guanidinotiazol-4-yl)butylamino]-2-metoksy-cyklobuten-3,4-dion (0,05 g), ble utfiltrert og tørket,
sm.p. 179-180°C.
Eksempel 42
Til en blanding av l-[4-(2-guanidinotiazol-4-yl)butyl-amino]-2-metoksycyklobuten-3,4-dion (0,20 g) i metanol (7 ml)
ble det satt metylamin i etanol (33%-ig vekt/volum, 7 ml). Hele blandingen ble rørt ved romtemperatur inntil det var dannet en klar løsning.Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet ble findelt med metanol. Produktet, l-[4-(2-guanidinotiazol-4-yl)butylamino]-2-metylaminocyklobuten-3,4-dion, ble filtrert ut og tørket, sm.p. 184-186°C.
Eksempel 43
En blanding av 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)-5-brom-tiazol (0,50 g) og metylisotiocyanat (0,14 g) i etanol (20 ml) ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet til tørr-het, og den gjenværende gummi ble renset ved preparativ tynnskikt-kromatografi på Merck 60 F-254 plater ved anvendelse av kloroform/metanol/ammoniakk (s.g. 0,880) 8:2:0,2 volum/volum/volum som løsningsmiddel for å gi 2-guanidino-5-brom-4-[4-(3-metyltio-ureido)butyl]tiazol, sm.p. 128-131°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)-5-bromtiazol kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)tiazol (0,5 g) og 10%-ig volum/volum brom i konsentrert saltsyre (1,5 ml) i konsentrert saltsyre (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3/4 time. Hele blandingen ble inndampet til tørrhet og behandlet azeotropisk med toluen to ganger. Residuet ble oppløst i vann (5 ml) og overskudd av 3N natriumhydroksyd ble raskt tilsatt under røring. Produktet, 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)-5-bromtiazol (0,5 g), ble filtrert ut, vasket med litt vann og tørket,
sm.p. 125-6°C.
Eksempel 44
En løsning av 2-guanidino-4-(3-aminoprop-l-trans-enyl)-tiazol (0,066 g) i etanol ved 40°C ble behandlet med dimetyl-(cyanimido)ditiokarbonat (0,038 g), og løsningen ble holdt ved romtemperatur i 1 time. Det lysegule faste stoff som krystalliserte ut fra løsningen ble oppsamlet for å gi 2-guanidino-4-[3-(3-cyano-2-metylisotioureido)prop-l-trans-enyl]tiazol,
sm.p. 223-225°C (kraftig spaltning).
Den som utgangsmateriale anvendte 2-guanidino-4-(3-aminoprop-l-trans-enyl)tiazol kan fremstilles på følgende måte: En løsning av (3-kloracetonyliden)trifenylfosfin (3,0 g) og 2-ftalimidoacetaldehyd (1,62 g) i kloroform (50 ml/) ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer, og så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra etanol for
å gi N-(5-klor-4-oksopent-2-trans-enyl)ftalimid (1,29 g),
sm.p. 124-126°C.
En blanding av N-(5-klor-4-oksopent-2-trans-enyl)ftalimid (1,29 g), amidinotiourinstoff (0,59 g) og etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i én time. Den resulterende løsning ble avkjølt, og så filtrert for å gi 2-guanidino-4-(3-ftalimidoprop-1- trans-enyl)tiazol-hydroklorid (0,97 g),
sm.p. 238-240°C (spaltning).
En blanding av 2-guanidino-4-(3-ftalimidoprop-l-trans-enyl)tiazol-hydroklorid (0,97 g), hydrazin-hydrat (0,27 g) og metanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og så inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble rørt i 5 minutter med 2N HCl (20 ml) og så filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann (10 ml) og løsningen ble justert til pH 12 med 2N NaOH, mettet med natriumklorid og ekstrahert 5 ganger med etylacetat. De kombinerte etylacetat-ekstrakter ble tørket og inndampet til tørrhet for å gi
2- guanidino-4-(3-aminoprop-l-trans-enyl)tiazol (0,35 g),karakterisertsom dihydrokloridet, sm.p. 249-251°C (efter krystallisering fra vandig etanol).
Eksempel 45
En blanding av 2-guanidino-4-[3-(3-cyano-2-metylisotio-ureido)prop-l-trans-enyl]tiazol (0,11 g) og 33%-ig vekt/volum etanolisk metylamin (2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, og så ble løsningen inndampet til tørrhet. Residuet ble krystal lisert fra en blanding av metanol og acetonitril for å gi 2-guanidino-4-[3-(2-cyano-3-metylguanidino)prop-l-trans-enyl]-tiazol, sm.p. 213-216°C (spaltning).
Eksempel 46
En blanding av 2-guanidino-4-(4-ftalimidobut-l-trans-enyl)tiazol-hydroklorid (0,5 g), hydrazin-hydrat (0,2 g) og metanol (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer.* Løsningen ble avkjølt, behandlet med N,N,N',N'-tetrametylguanidin (0,3 g) og inndampet til tørrhet, og så ble residuet to ganger suspendert i toluen (20 ml) og inndampet til tørrhet.
En løsning av residuet i etanol (10 ml) ved 40°C ble behandlet med dimetyl(cyanoimido)ditiokarbonat (0,175 g) og løs-ningen ble holdt ved romtemperatur i 2 timer og så inndampet til tørrhet. Residuet ble rørt med vann (10 ml) i 5 minutter, og så ble den vandige fase dekantert, og residuet vasket med ytterligere 10 ml vann.
Residuet ble oppløst i 33%-ig vekt/volum metylamin i etanol (5 ml) og løsningen ble holdt ved romtemperatur i 4 timer og så inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved preparativ tynnskikt-kromatografi på Merck 60 F-2 54 plater ved anvendelse av etylacetat/etanol/ammoniakk (s.g. 0,880) 12:1:1 volum/volum/volum som løsningsmiddel, og det bånd som haddeR^0,3, ble eluert med metanol for å gi 2-guanidino-4-[4-(2-cyano-3-metylguanidino)but-1-trans-enyl]tiazol (0,08 g),karakterisertsom dens hydrogenmaleat, sm.p. 163-165°C (spaltning) (efter krystallisering fra metanol/acetonitril). .Det som utgangsmateriale anvendte 2-guanidino-4-(4-ftalimidobut-l-trans-enyl)tiazol-hydroklorid kan oppnås på følgende måte: En løsning av (3-kloracetonylidin)trifenylfos fin (8,68 g) og 3-ftalimidopropionaldehyd (5 g) i kloroform (80 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Løsningen ble inndampet til tørrhet og residuet ble findelt med etanol, og så filtrert for å gi N-(6-klor-5-oksoheks-3-trans-enyl)ftalimid (3,4 g),
sm.p. 132-135°C (efter omkrystallisering fra etanol).
En blanding av N-(6-klor-5-oksoheks-3-trans-enyl)ftalimid (0,554 g), amidinotiourinstoff (0,236 g) og etanol (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 timer. Blandingen ble hensatt for å avkjøles, og så filtrert for å gi 2-guanidino-4-(4-ftal-imidobut-l-trans-enyl)tiazol-hydroklorid, sm.p. 226°C (spaltning).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater med formel.I:
hvor X er et svovelatom eller NH-radikal; Y er et oksygen- eller svovelatom, en direkte binding, et metylen- eller sulfinylradikal eller et cis- eller trans-vinylenradikal; m er 0 til 4, og n er 1 til 4, forutsatt at når Y er et svovel- eller oksygenatom eller et sulfinylradikal, er m 1 til 4, og når Y er et oksygenatom eller et sulfinylradikal, er n 2 til 4; R"*" er et hydrogen- eller halogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer; R 2er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer, et alkanoylradikal med 1 til 6 karbonatomer eller et aroyl-radikal med 7 til 11 karbonatomer; A er et 3,4-dioksocyklobuten-l,2-diylradikal eller et radikal med formelen C=Z hvor Z er et oksygen- eller svovelatom eller et radikal med formelen NCN, NN02 , CHN02 , NC0NH2 , C(CN)2 , NCOR3, NC02 R <3> , NS02 R <3> eller. NR4 hvor R3' er;.et_.alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer eller et arylradikal med 4 6 til 12 karbonatomer og R er et hydrogenatom eller et alkyl- radikal med 1 til 6 karbonatomer; B er et alkoksy- eller, alkyltio-radikal med 1 til 6 karbonatomer eller et radikal med formelen NR R^ hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, alkylradikaler med 1 til 10 karbonatomer, alkenylradikaler med 3 til 10 karbonatomer 5 6 hvor dobbeltbindingen er adskilt fra nitrogenatomet i NR R med minst ett karbonatom,- cykloalkylradikaler med 3 til 8 karbonatomer, (primær hydroksy)alkylradikaler med 2 til 6 karbonatomer hvor oksygenatomet er adskilt fra nitrogenatomet i NR 5 R 6 med minst to karbonatomer, alkoksy-alkylradikaler med 3 til 10 karbonatomer hvor oksygenatomet er adskilt fra nitrogenatomet i NR 5 R 6 med minst to karbonatomer; alkylaminoalkylradikaler med 3 til 10 karbonatomer hvor nitrogenatomet er adskilt fra nitrogenatomet i NR <5> R <6> med minst to karbonatomer, eller dialkylaminoalkylradikaler med 4 til 10 karbonatomer hvor 5 6 nitrogenatomet er adskilt fra nitrogenatomet i NR R med minst to karbonatomer; og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at(a) en forbindelse med formel II ;hvor R <7> er et utskiftbart radikal, omsettes med en forbindelse med formelen B-H; (b) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et svovel- eller oksygenatom og B er et radikal med formelen NR^R hvor R^ er et hydrogenatom og R <5> har den ovenfor angitte betydning bortsett fra et hydroksyalkyl- eller alkylaminoalkylradikal, omsettes en forbindelse med formel III ;med en forbindelse med formelen R 8-N=C=D hvor D er et oksygen-eller svovelatom, og R 8" er et hydrogenatom eller et alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, alkoksyalkyl- eller dialkylaminoalkylradikal; (c) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN og B er et radikal med formelen NR <5> R <6> hvor R^ og R^ er hydrogenatomer, omsettes en forbindelse med formel III med dicyanimid eller et salt derav; (d) en forbindelse med formel III omsettes med en forbindelse med formel IV ;hvor R 7 er et utskiftbart radikal; (e) for fremstilling av de forbindelser hvor R 2 er et hydrogenatom eller et alkylradikal, A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCONH,, og B er et radikal med formelen NR 5 R 6, hydrolyseres en forbindelse med formel I hvor R 2er et hydrogenatom eller et alkylradikal, A er et radikal. med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN og B er et 5 6 radikal med formelen NR R ; (f) for fremstilling av de forbindelser hvor R 2 er et alkanoyl- eller aroylradikal, omsettes en forbindelse med formel I hvor R 2 er et hydrogenatom, med en syre eller et acyleringsmiddel avledet fra en syre med formel R <9> COOH hvor R <9> er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 9 karbonatomer eller et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer; (g) for fremstilling av de forbindelser hvor R 2er et hydrogenatom eller et alkylradikal og B er et radikal med formelen NR^R^, hydrolyseres en forbindelse med formel V: ;hvor R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer, en av R 11 og R 12 er et alkanoylradikal med 1 til 6 karbonatomer eller et aroylradikal med 7 til 11 karbonatomer, og den annen er et hydrogenatom; (h) for fremstilling av de forbindelser hvor Y er et sulfinylradikal, oksyderes en forbindelse med formel I hvor Y er et svovel-atom; (i) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et oksygenatom og B er et radikal med formelen NR 5 R 6, hydrolyseres en forbindelse med formel VI: ;13 hvor D er et oksygen- eller svovelatom og R er et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer;(j) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NR 4 og B er et alkoksy- eller alkyltioradikal med 1 til 6 karbonatomer, alkyleres en forbindelse med formel VII: ;hvor D er et oksygen- eller svovelatom og R 14er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer; (k) for fremstilling av de forbindelser hvor Y er et svovel-5 6 eller oksygenatom og B er et radikal med formelen NR R , omsettes en forbindelse med formel VIII: ;hvor R 7er et utskiftbart radikal, med en forbindelse med formel IX: ;hvor D er et oksygen- eller svovelatom;;(1) for fremstilling av de forbindelser hvor B er et radikal med formelen NR <5> R <6> hvor minst én av R <5> og.R <6> er forskjellig fra et hydrogenatom, omsettes en forbindelse med formel X: ;med et alkyleringsmiddel avledet fra R 15 -H hvor R 15 er et alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl-, alkylaminoalkyl- eller dialkylaminoalkyl-radikal;(m) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN, NCOR 3' 3 3 5 6 NC02R eller NS02R og B er et radikal med formelen NR R , omsettes en forbindelse med formel XI: ;7 7 3 7 3 med en forbindelse med formelen R CN, R COR , R CO„R eller 7 3 7 R S02R hvor R er et utskiftbart radikal; (n) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal 3 med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN, NCOR ,;3 3 5 6 NC02 R eller NS02 R og B er et radikal med formelen NR R hvor R^ er et hydrogenatom, omsettes en forbindelse med formel XII: ;16 5 hvor R er enten et radikal med formelen R eller et radikal med 3 3 3 formelen CN, COR , CO-R eller SO^ R , med en forbindelse med formelen H„N-R 17 hvor R 17 er enten henholdsvis et radikal med 3 3 3 formelen CN, COR , C02R eller S02 R eller et radikal med formelen R"*; (o) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal3 med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN, NCOR , 3 3 5 6 6 NC02R eller NS02R og B er et radikal med formelen NR R hvor R er et hydrogenatom, omsettes en forbindelse med den ovenfor angitte formel III med en forbindelse med formel XIII:
18 3 3 3-hvor R er et radikal med formelen CN, COR , C02 R eller S02 R ;(p) for fremstilling av de forbindelser.hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN, NCONH2 , NCOR <3> , NCO R3, NSO» R <3> eller NR <4> og B er et radikal med formelen NR R , omsettes en forbindelse med formel XIV:
hvor R 7 er et utskiftbart radikal, med en forbindelse med formelen H2 NCN, H2 NCONH2 , f^NCOR3, H2 NC02 R <3> , H2 NS02 R <3> eller H2 NR <4> ; (q) for fremstilling av de forbindelser hvor A er et radikal med formelen C=Z hvor Z er et radikal med formelen NCN, NCOR 3, NC02 R eller NS02 R og B er et radikal med formelen NR R , omsettes en forbindelse med formel XV:
hvor D er et svovel- eller oksygenatom, med en forbindelse med formelen H2 NCN, H2 NCOR <3> , H2 NC02 R <3> eller H2NS02R3; eller (r) for fremstilling av de forbindelser hvor B er et radikal5 6 med formeln NR R , omsettes et molekyl av en forbindelse med formel XVI:
med et molekyl av en forbindelse med formel XVII:
hvor R 7 er et utskiftbart radikal; hvorefter, hvis et salt ønskes, forbindelsen med formel I i fri baseform omsettes med en syre som har et farmasøytisk godtagbart anion.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-guanidino-4- [2- (2-cyano-3-etylguanidino).etyltiometyl] tiazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R2 er hydrogen, X er svovel, R^ er hydrogen, m er 1, Y er svovel, n er 2, A er C=NCN, og B er NH-C2 H.5 , eller omdannes til disse betydninger.
NO781300A 1977-04-20 1978-04-13 Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater NO781300L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1638977 1977-04-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO781300L true NO781300L (no) 1978-10-23

Family

ID=10076448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781300A NO781300L (no) 1977-04-20 1978-04-13 Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater

Country Status (28)

Country Link
US (4) US4165377A (no)
JP (3) JPS53147069A (no)
AR (1) AR223315A1 (no)
AT (1) AT363099B (no)
AU (1) AU516297B2 (no)
BE (1) BE866156A (no)
CA (1) CA1097658A (no)
CS (2) CS200545B2 (no)
DD (1) DD135824A5 (no)
DK (1) DK172778A (no)
ES (3) ES468985A1 (no)
FI (1) FI781230A (no)
FR (2) FR2387970A1 (no)
GB (1) GB2060607B (no)
GR (1) GR62452B (no)
HU (1) HU176807B (no)
IE (1) IE47044B1 (no)
IL (1) IL54549A0 (no)
IN (1) IN148903B (no)
IT (1) IT1094469B (no)
NL (1) NL190486C (no)
NO (1) NO781300L (no)
NZ (1) NZ186965A (no)
PL (2) PL113082B1 (no)
PT (1) PT67921B (no)
SE (1) SE7804461L (no)
SU (1) SU730299A3 (no)
ZA (1) ZA782129B (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP0003640B1 (en) * 1978-01-18 1982-01-27 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4200578A (en) 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives
DE3069889D1 (en) * 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
PH16099A (en) * 1979-03-06 1983-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them
CH644369A5 (de) * 1979-05-03 1984-07-31 Sandoz Ag 2-amino-4-chlorthiazolverbindungen.
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
NL189197C (nl) * 1979-09-04 1993-02-01 Bristol Myers Squibb Co 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten.
IL61234A (en) * 1979-10-24 1984-03-30 Smith Kline French Lab Guanidino thiazolyl alkylamino(alkylthioalkylamino)nitrotetrahydropyridines,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4359466A (en) * 1979-10-24 1982-11-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidine compounds
GR71929B (no) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
NZ196923A (en) * 1980-04-29 1983-12-16 Shionogi & Co 2-guanidino-4-(-acylaminoalkyl(thio)methyl)thiazoles and analogs
DE3168031D1 (en) * 1980-07-30 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives
WO1982000462A1 (en) * 1980-08-11 1982-02-18 Rech Syntheses Organ Imino-alkyl and amino-nitrile cyano-guanidines
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
DE3270716D1 (en) * 1981-02-27 1986-05-28 Ici Plc Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
CA1209998A (en) * 1981-03-09 1986-08-19 David J. Gilman Amide derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
CA1233818A (en) * 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
US4460584A (en) * 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IN158869B (no) * 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
DE3267110D1 (de) * 1981-05-18 1985-12-05 Ici Plc Amidine derivatives
US4590299A (en) * 1981-08-20 1986-05-20 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4510313A (en) * 1981-08-20 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4452987A (en) * 1981-08-20 1984-06-05 Pfizer Inc. Haloacetyl imidazoles
JPS5872571A (ja) * 1981-10-27 1983-04-30 Shionogi & Co Ltd ２−グアニジノ−４−〔２−（ホルムアミド）エチルチオメチル〕チアゾ−ルの製法
US4647557A (en) * 1982-12-28 1987-03-03 Gerard Moinet Novel heterocyclic derivatives bearing an amino radical, processes for their production and the pharmaceutical compositions containing them
JPS59227870A (ja) * 1983-06-07 1984-12-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
JPS6160673A (ja) * 1984-08-30 1986-03-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd グアニジノチアゾ−ル誘導体の製造法
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
US4997981A (en) * 1986-10-29 1991-03-05 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole and analogs
CA2237384A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 The Albany Medical College Analgesic compounds and uses thereof
US5856500A (en) * 1997-03-11 1999-01-05 Albemarle Corporation Synthesis of thiazole derivatives
WO1998040367A1 (en) * 1997-03-11 1998-09-17 Albemarle Corporation Novel thiazole derivatives and their preparation
US5731442A (en) * 1997-03-11 1998-03-24 Albemarle Corporation Synthesis of thiazole derivatives
EP3018125B1 (en) * 2013-07-03 2020-08-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Novel compound, organic cation transporter 3 detection agent, and organic cation transporter 3 activity inhibitor
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1305548A (no) 1969-10-29 1973-02-07
GB1305547A (no) 1969-10-29 1973-02-07
BE758145A (fr) 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Iso-thio-urees et derives
GB1305550A (no) 1969-10-29 1973-02-07
GB1305549A (no) 1969-10-29 1973-02-07
BE758146A (fr) 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
GB1341375A (en) 1969-11-19 1973-12-19 Smith Kline French Lab Aminoalkylimidazoles and process for their production
GB1341376A (en) 1969-11-19 1973-12-19 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions comprising 4-methyl-5-2-aminoethyl imidazole
CA946968A (en) 1970-05-18 1974-05-07 Xerox Corporation System for generating laser light of the three primary colors
GB1307539A (en) 1970-06-25 1973-02-21 Smith Kline French Lab Thiourea derivatives
GB1336061A (en) 1971-02-03 1973-11-07 Ilford Ltd Photographic emulsions
US4049672A (en) * 1971-03-09 1977-09-20 Smith Kline & French Laboratories Limited 4-Methyl-5-imidazolylmethylthioethylamine and -S-methylisothiourea
US4053473A (en) * 1971-07-22 1977-10-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
US3950353A (en) * 1971-03-09 1976-04-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
GB1395929A (en) 1972-08-08 1975-05-29 Smith Kline French Lab Thioureas
US4018928A (en) * 1971-03-09 1977-04-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas
US3932427A (en) * 1971-03-09 1976-01-13 Smith Kline & French Laboratories, Inc. Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas
US3905984A (en) * 1971-03-09 1975-09-16 Smith Kline French Lab Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas
US4018931A (en) * 1971-03-09 1977-04-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
GB1399283A (en) 1972-04-20 1975-07-02 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
GB1400319A (en) 1972-04-20 1975-07-16 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
GB1398426A (en) 1972-09-05 1975-06-18 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted guanidines
US3975530A (en) * 1972-09-05 1976-08-17 Smith Kline & French Laboratories Limited N-cyano-N'-heterocyclic-alkyl quanidine inhibitors of H2 histamine receptors
US3920822A (en) * 1972-09-05 1975-11-18 Smith Kline French Lab Inhibition of histamine activity with cyanoguanidines
GB1397436A (en) * 1972-09-05 1975-06-11 Smith Kline French Lab Heterocyclic n-cyanoguinidines
GB1421999A (en) 1973-02-08 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic containing sulphoxides
GB1419994A (en) 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
GB1421792A (en) 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
GB1422408A (en) 1973-06-12 1976-01-28 Smith Kline French Lab Imidazo 1,2-a pyridines
GB1431589A (en) 1973-07-13 1976-04-07 Smith Kline French Lab Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups
GB1565205A (en) * 1975-07-31 1980-04-16 Smith Kline French Lab Heterocyclic sulphoxides
GB1493931A (en) 1974-02-07 1977-11-30 Smith Kline French Lab Guanidines isothioureas and thioureas
GB1496787A (en) 1974-03-12 1978-01-05 Smith Kline French Lab Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives
CA1004576A (en) * 1974-05-24 1977-02-01 Ralph O. Jacobsen Bale shredder
GB1497260A (en) 1974-06-28 1978-01-05 Smith Kline French Lab Guanidine derivatives
GB1533379A (en) 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted ureas
GB1531221A (en) 1974-09-02 1978-11-08 Smith Kline French Lab Process for preparing guanidine derivatives
GB1533378A (en) 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas
GB1533380A (en) 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines
GB1530895A (en) 1974-09-02 1978-11-01 Smith Kline French Lab Electrochemical reduction of 4-imidazole carboxylic acids
GB1531231A (en) 1974-09-02 1978-11-08 Smith Kline French Lab Process for the production of cyanoguanidine derivatives
GB1542840A (en) 1975-02-03 1979-03-28 Smith Kline French Lab Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas
GB1554153A (en) 1975-05-15 1979-10-17 Smith Kline French Lab Process for making 2-amino-2-alkylthionitroethylenes
GB1563090A (en) 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
FR2317591B1 (fr) 1975-07-08 1979-06-15 Clarel Appareil d'eclairage pour lampes fluorescentes
GB1564502A (en) 1975-07-31 1980-04-10 Smith Kline French Lab Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives
GB1565647A (en) 1975-07-31 1980-04-23 Smith Kline French Lab Pharmacologically active compounds 4-substituted-imidazole-5-methanols
IN146736B (no) 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4099672A (en) * 1977-02-28 1978-07-11 Ray Albert Sheahan Shower-head fixture
US4309435A (en) * 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
AU516297B2 (en) 1981-05-28
FI781230A (fi) 1978-10-21
ATA276978A (de) 1980-12-15
IN148903B (no) 1981-07-18
IE780728L (en) 1978-10-20
SU730299A3 (ru) 1980-04-25
IE47044B1 (en) 1983-12-14
PL113054B1 (en) 1980-11-29
JPS59130277A (ja) 1984-07-26
PT67921B (en) 1979-11-14
FR2519341A1 (fr) 1983-07-08
JPS625907B2 (no) 1987-02-07
CA1097658A (en) 1981-03-17
CS200545B2 (en) 1980-09-15
DD135824A5 (de) 1979-05-30
US4165377A (en) 1979-08-21
BE866156A (fr) 1978-10-19
CS200546B2 (en) 1980-09-15
FR2387970B1 (no) 1983-03-25
IL54549A0 (en) 1978-07-31
PL113082B1 (en) 1980-11-29
IT7822558A0 (it) 1978-04-20
GR62452B (en) 1979-04-12
DK172778A (da) 1978-10-21
JPS59130276A (ja) 1984-07-26
AR223315A1 (es) 1981-08-14
JPS53147069A (en) 1978-12-21
NL190486B (nl) 1993-10-18
JPS6335629B2 (no) 1988-07-15
GB2060607A (en) 1981-05-07
AU3510678A (en) 1979-10-18
FR2387970A1 (fr) 1978-11-17
IT1094469B (it) 1985-08-02
PL206191A1 (pl) 1979-06-04
NZ186965A (en) 1980-02-21
NL7804159A (nl) 1978-10-24
PT67921A (en) 1978-05-01
SE7804461L (sv) 1978-10-21
ES468985A1 (es) 1979-09-16
GB2060607B (en) 1982-03-31
ES474929A1 (es) 1979-04-16
US4262126A (en) 1981-04-14
NL190486C (nl) 1994-03-16
JPS6156231B2 (no) 1986-12-01
US4347370A (en) 1982-08-31
FR2519341B1 (no) 1984-05-18
HU176807B (en) 1981-05-28
AT363099B (de) 1981-07-10
ES477387A1 (es) 1979-10-16
ZA782129B (en) 1979-03-28
US4234735A (en) 1980-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO781300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater
US4165378A (en) Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
EP0003640B1 (en) Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4342765A (en) Guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0006679B1 (en) Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4493840A (en) Antisecretory guanidine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
US4242351A (en) Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
EP0059597A2 (en) Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine H-2 antagonist activity
EP0010893B1 (en) Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
EP0045155B1 (en) Guanidine derivatives
US4338448A (en) 3-Chloroalkyl-5-guanidino-1,2,4-oxadiazoles
US4696933A (en) Guanidine compounds useful as histamine H2-antagonists
KR810000599B1 (ko) 헤테로사이클 유도체의 제법
KR810000600B1 (ko) 헤테로 사이클 유도체의 제법
CS241000B2 (en) Production method of heterocyclic guanidine derivatives
IE47045B1 (en) Guanidine derivatives