CS200545B2 - Method of producing derivatives of guanidine - Google Patents

Method of producing derivatives of guanidine Download PDF

Info

Publication number
CS200545B2
CS200545B2 CS782521A CS252178A CS200545B2 CS 200545 B2 CS200545 B2 CS 200545B2 CS 782521 A CS782521 A CS 782521A CS 252178 A CS252178 A CS 252178A CS 200545 B2 CS200545 B2 CS 200545B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
atom
thiazole
guanidino
Prior art date
Application number
CS782521A
Other languages
English (en)
Inventor
Tobias O Yellin
David J Gilman
Derrick F Jones
James M Wardleworth
Original Assignee
Ici Ltd
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd, Ici America Inc filed Critical Ici Ltd
Publication of CS200545B2 publication Critical patent/CS200545B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(54) Způsob výroby derivátů guanidinu
Vynález se týká způsobu . výroby derivátů guanidinu, které jsou H-2 antagonisty histaminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny.
Předpokládá se, že fyziologicky účinná látka histamin, která se přirozeně vyskytuje v organismu živočichů, je při projevech své účinnosti schopna vázat se na určité specifické receptory alespoň dvou rozdílných a odlišných typů. První z těchto receptorů byl pojmenován H-l receptor (viz Ash a Schild, Brit. J. Pharmac., 9966, 27, 427) a účinek histaminu na tento receptor je blokován (antagonizován) klasickými „antihistaminiky“, jako mepyraminem. Druhý histaminový receptor byl . pojmenován jako H-2 receptor (viz Black a . spol., Nátuře, 9972, 236, 385) a účinek histaminu na tento receptor je blokován takovými látkami, jako je cimetidin. Je známo, že jedním z výsledků blokování účinku histaminu na H-2 receptor je inhibice sekrece žaludeční . kyseliny a že sloučenina vykazující tuto schopnost je tedy užitečná při léčbě . žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí.
V britských patentech č. 9 338 969 a 9 397 436 jsou popsány antagonisty H-2 receptoru histaminu, kterými jsou deriváty thiazolu a imidazolu obsahující v poloze 4 postranní řetězec, na jehož konec je navá200545 zána například močovina, thiomočovina, guanidin nebo N-kyanguanidin. Nyní bylo zjištěno, . že zavedením popřípadě substituovaného guanidinového zbytku do polohy 2 takovýchto sloučenin se ’ získají látky, které jsou .účinnými antagonisty H-2 receptoru histaminu. ·
Vynález popisuje způsob výroby derivátu guanidinu obecného vzorce I,
Х-/ (CU^- Y- (CU^-NM-A(11 ve kterém
X znamená atom síry nebo skupinu NH,
Y představuje atom kyslíku nebo síry, přímou vazbu, methylenovou nebo sulfinylovou skupinu nebo cis- nebo trans-vinylenovou skupinu, ni má hodnotu 4 až 4 a n má hodnotu 1 až 4, přičemž znamená-lí Y atom síry nebo kyslíku nebcf sulfinylovou skupinu, má m hod notu 1 až 4, a znamená-11 Y atom kyslíku nebo sulfinylovóu skupinu, má n hodnotu 2 až 4,
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 ; představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkanoylovou skujjinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aroylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku,
A znamená 3,4-dioxycyklobuten-l,2-dlylovou skupinu nebo zbytek vzorce C=Z, kde Z představuje atom kyslíku nebo síry, nebo zbytek vzorce NCN, NNO2, CHNO2 NCONH2, C(CN)2, NCOR3, NCO2R3, NSO2R3 nebo NR4, v nichž R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku a R4 znamená atom •vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a
B.představuje alkoxy- nebo alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek vzorce
NR5R6 , v němž každý ze symbolů R5 a R6, které jsou stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je dvojná vazba oddělena od dusíkového atomu seskupení NR5R6 alespoň jedním atomem uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8-átómý uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu-s 2-až 6 atomy uhlíku, v níž hydroxylbvá skupina je primární a kde atom kyslíku jě od dusíkového atomu seskupení NR5R6 oddělen liejméně dvěma atomy uhlíku, alkoxyalkylovou' skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž kyslíkový atom je od dusíkového atomu seskupení NR5R6 oddělen nejméně dvěma atomy Uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž atom dusíku je od dusíkového atomu seskupení NR5R6 oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku, nebo dialkylaminoalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, v níž atom uhlíku je od dusíkového atomu seskupení NR5R® oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami.
Je třeba zdůraznit, že i když v obecném vzorci I jak v popisné části, tak v definici předmětu vynálezů jsou dvojné vazby v obou •postřaňníčh řetězcích lokalizovány v přesných polohách, mohou příslušné sloučeniny existovat v různých jiných tautomerních formách, a že vynález zahrnuje všechny tyto tautomerní formy jak pokud jde o sloučeniny podle vynálezu, tak pokud jde o způsob jejich výroby.
Vhodným atomem halogenu, resp. alkylo vou skupinou ve významu symbolu R1 jě atom bromu, resp. methylová skupina.
Vhodnou alkylovou, alkanoylovou nebo aroylovou skupinou ve významu synibolu R2 je skupina methylová, n-butylová, acetylová, propionylová nebo benzoylová.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu R3 je methylová nebo p-tolylová skupina.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu R4 je methylová skupina. . '
Vhodnou alkoxy- nebo alkylthioskupinou ve významu symbolu В je meth^xýskupina, ethoxyskupina nebo methylthibslíupina.
Vhodnou alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s primárním hydroxylovým zbytkem, alkoxyalkylovou skupinou nebo dialkylaminoalkylovou skupinou ve významu symbolu R5 nebo R6 je skupina metliylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-hexylová, allylová, cyklohexylová, 2-hydroxyethylová, 3-hydroxypropylová, 2-methoxyeíhylová nebo 2-dimethylaminoethylová.
Dále je uvedeno osm výhodných významů jednotlivých symbolů v obecném vzorci I. Spojí-li se kterýkoli z těchto výhodných významů, ať už jednotlivě, nebo v kombinaci, s dalšími obecnými významy jednotlivých obecných symbolů ve shora uvedeném obecném vzorci I, definovanými výše, získají se výhodné podskupiny sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce I:
1. X znamená atom síry,
2. R1 znamená atom vodíku,
3. R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
4. В znamená zbytek vzorce NR5R6, v němž R® představuje atom vodíku,
5. В znamená alkoxyskupinu nebo alkylthióskupinu,
6. A znamená 3,4-dioxycyklobuten-l,2-diylovou skupinu nebo zbytek vzorce C—Ž, kde Z představuje atom kyslíku nebo síry nebo zbytek NCN, NNO2 nebo CHNO2,
7. Y znamená atom síry, m má hodnotu 1 a n má hodnotu 2, nebo Y znamená přímou vazbu, m má hodnotu 2 a n má hodnotu 2 a
8. В znahiená zbytek vzorce NR5R6, kde R5 představuje methylovou skupinu a R6 atom vodíku.
Zvlášť výhodnou skupinu sloučenin, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, tvoří
2-guanidino-4-J 2- (2-kyan-3-ethylguanidino) ethylthiomethýl] thiazol,
2-guanidino-4- [ 2- (2-kyan-3-methylguamdino) ethylthiomethyl] thiazol,
2-guanidino-4- [ 2- (2-nitroguanidino) ethylthiomethyl] thiazol,
2-guaniďino-4- [ 2- (2-kyanguanidino) ethylthlomethyl] thiazol,
2:guanidino-4-[2-(2-kyan-3-/2-hydroxýethyl/guanidino) ethylthiomethyl] thiazol,
2-guanidino-4-[4-(2-kyan-3-methylguanidinojbutylj thiazol,
2- (2^methy lguanidino) -4- [ 4- (-kyan-3-methy lguanidino jbutyl] thiazol,
2-guanidino-4- [ 4- (3-kyan-2-methylisoureidojbutyl] thiazol,
1- [ 4- (2-guanidinothiazol-4-y 1) butylamino ] -l-methylarnino-2-nitroethylen,
2- guanidino-4- [ 4- (2-nitroguanidino ] buty 1 ] thiazol,
1- [ 4-(2-guanidinothiazol-4-y 1) butylamino·] -2-methylaminocyklobuten-3,4-dion a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi derivátů guanidinu, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, s kyselinami jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou, octovou, citrónovou nebo malérovou.
Způsob výroby derivátů guanidinu podle vynálezu se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II,
ve kterém
R7 znamená vyměnitelný zbytek a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
B-H, ve kterém В má shora uvedený význam.
Pokud při práci způsobem podle vynálezu rezultují sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází a mají-li se připravit odpovídající adiční soli s kyselinami, nechá se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze reagovat s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aiont.
Reakci podle vynálezu je možno provádět za použití nadbytku sloučeniny obecného vzorce В—H, tedy za použití nadbytku aminu obecného vzorce R5R6NH, popřípadě v přítomnosti ředidla nebo rozpouštědla, jako vody, methanolu, ethanolu nebo pyridinu, nebo za použití nadbytku alkoholu. obecného vzorce R13OH nebo thiolu obecného vzorce R13SH, v nichž R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou ve formě soli, jako sodné soli, v tomtéž alkoholu nebo thiolu jako ředidla nebo rozpouštědla. Symbol R7 představuje s výhodou alkoxy- nebo alkylthioskupinu, obsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo methylthioskuipinu, nebo aminoskupinu. Reakci je možno urychlit nebo dokončit záhrevem, například záhřeveím k teplotě varu ředidla nebo rozpouštědla.
Výchozí látky obecného vzorce II používané při způsobu podle vynálezu je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Ш, xj' (lil} ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
R7—A—R7, ve kterém
R7 znamená vyměnitelný zbytek, jako je například popsáno dále v příkladech 1, 4, 9, 11, 13, 15, 16, 18, 20, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 31 nebo 33.
V případě, že Y znamená atom kyslíku nebo síry, je možno meziprodukt shora uvedeného vzorce III připravit reakcí dichlorketonu obecného vzorce
ClCHR1CO(CH2)rnCl, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV,
R2NHX \/
C=N—С(IV), /\
NH2 NH2 ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, a následující reakcí vzniklého produktu odpovídajícího obecnému vzorci V,
А/ (V) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného ' vzorce
ve kterém D znamená atom kyslíku nebo síry a n má shora uvedený význam, jak je popsáno například v příkladech 1, 4 nebo
10.
Znamená-11 Y přímou vazbu, methylenovou skupinu ' nebo cis- nebo trans-vinylenovou skupinu, je možno meziprodukt obecného vzorce III připravit reakcí bromketonu obecného vzorce VI, (VI) o
ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce IV a následující hydrolýzou ftalirnídového zbytku, jak je popsáno například v příkladech 15, 16, a 21.
Znamená-li ,Y cis- nebo trans-vinylenovou skupinu, je možno výchozí látku obecného vzorce VI připravit Wittigovou reakcí, například reakcí sloučeniny obecného vzorce
BrCHRiCO(GH2j,nCH=P(Ph)3, ve kterém
Ph znamená ;.fenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, s aldehydem obecného vzorce VII,
kde n má shora uvedený význam, jak je například popsáno v příkladu 26 nebo 28, a v případě potřeby : pak izomerizací dvojné vazby. .
Meziprodukty obecného vzorce III, ve kte rém R1 znamená atom halogenu, je možno připravit halogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku.
Jak již bylo uvedeno výše, deriváty guanidinu vyrobené způsobem podle· vynálezu jsou H-2 antagonisty histaminu, inhibují sekreci žaludeční kyseliny u teplokrevných živočichů a jsou proto užitečné při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených . nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí, včetně vředů ze stresu a gastrointestinálního krvácení v důsledku poranění.
Účinnost na antagonizování H-2 receptoru histaminu je možno demonstrovat standardními testy, například schopností sloučenin vyvolanou chronotropní odezvu u spontánně bijící pravé předsíně morčete nebo jejich schopností inhibovat histaminem vyvolané zvýšení hladiny cyklické adenosinmonofosforečné kyseliny (v přítomnosti inhibitoru fosfodiesterázy) v suspenzi volných buněk získaných ze žaludeční sliznice psa.
Test na předsíni morčete se provádí takto: <
Pravá předsíň morčete se silou ' 0,01 N (isomeericky) suspenduje ve 25 ml termostaticky kontrolované (30'°C) tkáňové lázně, obsahující okysličený (95 % O2, 5% GO2) Krebs-Hanseleitův pufr '(pH 7,4). Tkáň se nechá 1 hodinu stabilizovat, během kteréžto doby se dvakrát až čtyřikrát promyje. Individuální stahy se zaznamenávají převodníkem silového posunu přes extensomeerický vazební člen ' a okamžitá rychlost se sleduje kardiotachometrem. Zjistí se kontrolní odezva na 1 μΜ histaminu, načež se tkáň třikrát promyje a nechá se reekvilibrovat . na základní hodnotu. Po patnáctiminutóvé reekvilibraci se přidává testovaná sloučenina až k dosažení finální koncentrace. Za 10 minut po přidání testované sloučeniny se znovu přidá histamin (1 μΜ) a odezva . na histamin v přítomnosti antagonistu se porovnává s kontrolní odezvou na histamin. Dosažené výsledky se vyjadřují v procentech kontrojní odezvy na histamin. Standardními postupy se pak stanoví Zjevná disociační konstanta H-2 antagonistu.
Všechny sloučeniny uvedené v tomto textu jako příklady, s výjimkou 2-guaiildino-4-[2-(2-kyan-3-methylguanidino)ethyísulfinylmethyljthiazolu ' (příklad 35), ' jsou př testu na předsíni morčete účinné při koncentrací lázně 10 μΜ nebo při. koncentraci ještě nižší, přičemž účinnější z těchto ' sloučenin vykazují při této koncentraci úplnou inhibicl. odezev.
Inhibici sekrece žaludeční kyseliny je možno prokázat standardními testy, například schopností sloučenin obecného vzorce I při intravenózním podání, podání do žaludku nebo orálním podání, inhibovat sekreci kyselých žaludečních šťáv například u ' krys, koček nebo .psů s žaludeční pištěli, u nichž je žaludeční sekrece· stimulována podáním
20Ó543 látky zvyšující sekreci, například pentagastrinu nebo· histaminu.
Test · na psech se provádí tímto způsobem:
Čistokrevná fena beagla o hmotnosti 9 . až 12 ' kg, s chronickou žaludeční. · pištěli, .se . nechá přes noc hladovět, přičemž · se · neomezuje v příjmu pitné . vody. Během pokusu je pes mírně upoután ve třmenech tak, aby byl nucen stát. Při stanovení účinku testované sloučeniny při intravenčzním podání se pištěl otevře a po zjištění absence bazální sekrece během 30 minut se začne s kontinuální intravenózní infúzí látky zvyšující sekreci (0,5 ^md/kg/h histaminu nebo 2 ,tg/kg/h pentagastrinu) v solném roztoku (15 mililitrů/h). Každých 15 minut se shromažďují vzorky žaludeční kyseliny. Změří se objem každého vzorku a podíl o objemu 1 ml se . titruje 0,1 N hydroxidem sodným až do neutrality, k zjištění koncentrace kyseliny. Po dosažení stabilní úrovně sekrece (1 až 2 hodiny) se intravenozně podá testovaná sloučenina v solném roztoku a vzorky žaludeční kyseliny se odebírají další 2 až 3 hodiny, přičemž se neustále pokračuje v infúzi látky zvyšující sekreci.
Pří stanovení účinku testované sloučeniny při podání do žaludku se po zjištění absence bazální sekrece (během 30 minut) zavede testovaná sloučenina ve 25 ml 0,5 % (hmotnost/objem ) hydroxypropylmethylcelulózy a 0,1 % (hmoínost/objem) povrchově aktivního- činidla „Tween“ 80 ve vodě do žaludku zvířete dávkovacím uzávěrem píštěle. Po 1 hodině se pištěl znovu otevře a okamžitě se začne s intravenózní infúzí látky zvyšu jící sekreci, jak je popsáno výše. Shora popsaným způsobem se pak odebírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny a . přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního zvířete, jemuž bylo· do žaludku zavedeno pouze · nosné prostředí.
Při zjišťování účinnosti při orálním podání se testovaná látka aplikuje · ve formě želatinové kapsle spláchnuté 15 ml vody. Po jedné hodině se pištěl otevře a okamžitě se začne s intravenózní infúzí látky . zvyšující sekreci. Shora popsaným způsobem se odebírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního zvířete, jemuž nebyla testovaná sloučenina podána.
Ve všech sledovaných případech, s · výjimkou jediného, svědčí výsledky dosažené při testu na · předsíni morčete p účinnosti příslušných sloučenin při testu na · psech. Výjimkou je 2-guamdmo-4-[2-(2-kyan-3-methylguanidino ) ethylsulf inylmethyl jthiazol (příklad 35), který při testu na předsíni morčete je v · koncentraci 10 <M inaktivní, při podání do žaludku však inhibuje sekreci kyseliny při testu na psech. Tato účinnost · , in vivo může být důsledkem metabolické přeměny.
U žádné ze sloučenin používaných k testu na psech nebylá během testu pozorována žádná zřetelná toxicita nebo vedlejší účinky. Níže uvedené sloučeniny, namátkou vybrané z látek uvedených v tomto textu jako příklady, nevykazují při intraperitoeálním podání skupinám 4 nebo 5 myší v uvedených dávkách žádnou zřejmou toxicitu:
Z
CC*- Y-(Ch^ Nh-C- NhR
n Y Z R2 R5 dávka (mg/kg)
3 CH2 S H CHs 100
2 S S H CHs 73
2 S NCN H CHs 100
2 S NCN H CH3CH2 100
3 CH2 NCN CH3 CH5 100
Deriváty guanidinu vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických preparátů obsahujících zmíněný derivát guanidinu v kombinaci s netoxickým, farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Tyto farmaceutické prostředky mohou být například ve formě vhodné k orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání. K tomuto účelu je možno zmíněné -prostředky upravovat známým způsobem, například na tablety, kapsle, vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze, emulze, dispergova telné prášky, čípky, sterilní injekční vodné nebo . olejové roztoky nebo suspenze, gely, krémy, masti nebo prostředky k omývání.
Kromě derivátu guanidinu obecného vzorce 1 mohou tyto farmaceutické prostředky, určené k orální, rektální nebo parenterální aplikaci, obsahovat rovněž jedno nebo několik známých . léčiv ze skupiny zahrnující antacidika, například směsi . hydroxidu hlinitého a hydroxidu horečnatého, antipepsinové sloučeniny, například pepstatin, jiné H-2 antagonisty histaminu, například cimetidin, látky hojící vředy, například dihydrocanadensolid, corbenoxolon nebo soli vizmutu, protizánětlivá činidla, například ibuprofen, indomethacin, naproxen nebo aspirin, prostaglandiny, například 16,16-dimethylprostag andin E2, klasická antihistaminika (H-l antagonisty histaminu), například mepyramin nebo difenhydramin, anticholinergická činidla, např. atropin nebo propanthelinbromid, anxiolytická činidla, například. diazepam, chlordiazepoxid nebo fenobarbital, přičemž je popřípadě možno shora uvedené látky podávat i současně s deriváty guanidinu obecného vzorce I v separátních lékových formách.
Farmaceutické prostředky určené к místní aplikaci mohou kromě derivátu guanidinu obecného vzorce I obsahovat rovněž jedno nebo několik klasických antihistaminik (H-l antagonisty histaminu), jako jsou například mepyramin nebo difenhydramin, a/nebo jedno nebo několik steroidních protizánětlivých činidel, jako jsou například fluocinolon a triamcinolon.
Prostředky к místní aplikaci mohou obsahovat 1 až 10 % (hmotnost/hmotnost) derivátu guanidinu podle vynálezu.
Výhodným farmaceutickým prostředkem je. prostředek vhodný к orální aplikaci v jednotkové dávkovači formě, například tableta nebo kapsle obsahující 10 až 500 mg derivátu guanidinu, nebo prostřédek vhodný pro intraveniózní subkutánní nebo intramuskulární injekční aplikaci, například sterilní vodný roztok obsahující 0,1 až 10 % (hmotnost/ /hmotnost) derivátu guanidinu.
Farmaceutické prostředky se normálně podávají lidem к léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí stejným obecným způsobem, jaký se používá při aplikaci cimetidinu, přičemž, pokud jde o výši dávek, je třeba brát v úvahu účinost derivátu guanldinu obecného vzorce I v porovnání s címetidinem. Při orální aplikaci se tedy každému pacientovi bude podávat dávka pohybující se od 15 do 1500 mg, s výhodou od 20 do 200 mg derivátu guanidinu, při intravenózním, subkutánním nebo intramuskulárním podání pak dávka pohybující se od 1,5 do 150 mg, s výhodou od 5 do 20 mg guanidinu, přičemž příšlušný prostředek se bude podávat dvakrát až čtyřikrát deně. Rektálně aplikovaná dávka se bude přibližně rovnat orálně podávané dávce. Popisované prostředky je možno v případě, že obsahují dávku derivátu guanidinu představující násobek dávky účinné při podání dvakrát až čtyřikrát denně, podávat méně často.
Vynález ilustrují dále uvedené příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Z těchto příkladů ilustrují příklady 1, 10, 11, 13, 16, 18, 21, 24, 26 a 33 přípravu výchozích látek.
Příklad 1
К suspenzi 9,12 g 2-guanidino-4-[ (2-aminoethyl) thiomethy 1 ] thiazolhydrochloridu ve
300 ml methanolu se přidá 6,08 g triethylaminu, čímž suspenze přejde na čirý světle žlutý roztok. Po přidání 4,38 g dlmethyl(kyanimidojdithiokarbonátu se výsledný. roztok přes noc míchá při teplotě místnosti, reakční směs se pak vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Získá se žlutý pryskyřičnatý materiál, který po trituraci s acetonem poskytne 7,3 g 2-guanidino-4-[2-(3-kyan-2-methylisothioureido) ethy lthiomethyl] thiažolu ve formě růžové pevné látky o teplotě tání 146 až 148 °C.
2-Guanidino-4-[ (2-aminoethyl)thiomethyljthiazolhydrochlorid, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit takto:
К suspenzi 16,8 g amidinothiomočovlny v 75 ml acetonu se přidá 18 g 1,3-dichloracetonu v 80 ml acetonu. Dojde к mírně exotermní reakci a suspenze krystalického materiálu postupně přejde na suspenzi jemné bílé látky. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se pevný produkt odfiltruje a promyje se acetonem. Po· krystalizaci z ethanolu se získá 2-guanldino-4-chlormethylthiazolhydrochlorid o teplotě tání 191 až 193 °C.
К roztoku ethoxidu sodného (připraveného ze 2 g sodíku) v 60 ml ethanolu se v dusíkové atmosféře postupně přidá při teplotě 0°C roztok 4,52 g 2-aminoethanthiolhydrochloridu ve 40 ml ethanolu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0°C, načež se к ní za udržování teploty na 0 až 2°C přikape během 15 minut roztok 4,54 g 2-guanldino-4-chlormethylthiazolhydrochloridu ve 35 ml ethanolu. Po skončeném přidávání se reakční směs 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Stáním se vysráží 4,56 g bílého krystalického 2-guanidino-4- [ (2-aminoethyl) thiomethyl ] thiazolhydrochloridu, tajícího za rozkladu při 268 až 270 °C.
Příklad 2
Ke směsi 1,1 g 2-guanidino-4-[ 2-(3-kyan-2-methylisothioureido) ethy lthiomethyl ] thiazolu ve 25 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 5 ml 70% (hmotnost/objem) vodného ethylaminu. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří к suchu. Krystalizací zbytku z methanolu se získá 0,53 g 2-guanidino-4-[2-(2-kyan-3-ethylguanidino)ethylthiomethyl]thiazolu, tajícího při 181 až 182 °C.
P ř í к 1 a d 3
Směs 1 g 2-guanidino-4-[2-(3-kyan-2-methylisothioureido) ethy lthiomethyl] thiazolu a 5 ml 30% (hmotnost/objem) vodného methylaminu ve 25 ml ethanolu se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se výsledný roztok odpaří к suchu. Bílý pěnovitý zbytek se rozpustí v 10 ml acetonu a přidá se roztok 1 g kyseliny maleinové ve 12 ml acetonu, Vysrážený bílý pevný produkt se · · odfiltruje a po krystalizaci z methanolu poskytne 2-guanidino-4- [ 2- (2-kyan-3-methylguanidino ] ethylthiomethyl ] thiazolhydrogenmaleát o· teplotě tání 175 až 177 °C.
Čistší produkt se získá v případě, že se při shora uvedené reakci použije namísto vodného methylaminu 17 ml 30% [hmotnost/ /objem) ethanolického · methylaminu.
Běžným způsobem se získají rovněž dále uvedené adiční soli shora uvedeného produktu s kyselinami:
sůl teplota . tání (,OC) krystalizační rozpouštědlo fumarát sukcinát hydrochlorid hydrogentartrát
188—190
160—161 + ) 67—70 voda voda ethanol voda + ) .
Analýza: pro CioHizClNaSz . H2O vypočteno:
C 33,1%, H 5,0%, N 30,16%, nalezeno:
C 32,8%, H 5,2%, N 30,(6%.
Příklad 4
K roztoku 1,64 g 2-guanidino-4-[ (3-aminopropyl ] thiomethyl ] thiazolhydrochloridu a
1,01 g ' triethylaminu ve 20 ml studeného methanolu se přidá 0,73 g dimethylfkyanimidojdithiokarbonátu, výsledný roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se k němu přidá 12 ml 33% (hmotnost/objem) e• thanolického methylaminu, reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří. Hnědý pryskyričnatý zbytek se nanese na preparativní desky s tenkou vrstvou adsorbentu (Měrek 60 F-254], které se vymývají směsí ethylacetát—amoniak (hustota 0,880)—ethanol v poměru 6:1:1 (objemově). Získaný · světležlutý olejovitý produkt se převede na hydrogenmaleát, který po překrystalování z methanolu poskytne 2-guanídino-4- [ 3- (2-kyan-3-methylguanidino) propylthiomethyljtháazolhydrogenmaleát o teplotě tání 175 až 177 °C.
Výchozí materiál je možno připravit tímto postupem:
K ethanolickému roztoku ethoxidu sodného (1 g Na ve 25 ml) se v dusíkové atmosféře při · teplotě 0 °C přidá 2,54 g 3-aminopropanthiolhydrochloridu. Suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C, načež se k ní přidá roztok 2,27 g 2-guaniidino-4-chlormethylthiazolhydrochloridu ve 25 ml ethanolu. Výsledná suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti, 16 hodin · se míchá, pak se zfilmuje a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čímž se vysráží 2-guanidino-4- [ (3-aminopr opyy) thiomethyl ] thiazolhydrochlorid, tající nad 350 °C.
Příklad 5
Postup popsaný v příkladu 3 se opakuje s tím, že se namísto methylaminu v ethanolu použije nadbytek vždy příslušného aminu. Získají se tyto sloučeniny:
NCN
Cf^SCC^O-f^JH/CHR R
R1___ R2 sůl teplota tání poznámka i fPC1
(CH5)2N(CHž)3 H di-(hydrogenmaleát) · -hemihydrát • 2
HOCH2CH2 H . hydrogenmaleát 182—166 1, 4
CH3 CHs volná báze 166—168 1, 4
CH3(CH2)5 H hydrogenmaleát 1, 3
Poznámky:
Produkt izolován preparativní chromatograflí na deskách s tenkou vrstvou adsorbentu (Merck 60 F-254) v rozpouštědlovém systému ethylacetát—amoniak (hustota 0,880)—ethanol (6:1:1) (objemově).
............... 2 .. .....
Analýza: pro C22H33N9S2O8.1/2 H2O vypočteno:
C 42,2 %, H 5,4 %, N 20,2 %, n q 10 ΤΊ O *
C 42,3 %, H 5,45 %, N 20,2 %.
Analýza: pro C19H30N8S2O4 vypočteno:
C 45,6'%, H 6,0 %, N 22,1%, nalezeno:
C 45,8 %, H 6,0 %, N 22,5 %.
Překrystalováno z ethanolu.
Príklad6 Ke směsi 0,60 g dusičnanu stříbrného, 5 ml isoprópylaminu a 20 ml ethanolu se za míchání přidá roztok 1,06 g 2-guanidino-4- [ 2-(3-kyart-2-methyllsothioureido)ethylthlomethyljthiazolu ve 25 ml ethanolu. Reakční směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a zbytek na. filtru se promyje 10 ml methanolu.
... Spojené filtráty se odpaří к suchu a zbylá surová volná báze se převede na sůl s kyselinou maleinovou. Po překrystalování ze směsi methanolu se získá 2-guanidino-4-[2-(2-kyan-3-isopropylguanidlno)ethylthiomethyljthlazolhydrogenmaleát, tající za rozkladu při 162 až 165 °C.
Příklad 7
Směs 4 g 2-methoxyethylaminu a 1 g 2-guanldino-4-[ 2- (3-kyan-2-methylisothioureido)ethylthiomethyl]thiazolu v 10 ml methanolu se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří к suchu a zbylá surová volná báze se převede na sůl s kyselinou maleinovou. Po překrystalování z ethanolu se získá 2-guanldlno-4-[2-(2-kyan-3-/2-methoxyethyl/guanidlnojethylthiomethyljthiazolhydrogenmaleát o teplotě tání 159 až 161 °C.
Shora uvedený postup se opakuje s tím, že se namísto 2-methoxyethylaminu použije vždy příslušný amin. Ve formě hydrogenmaleátů se získají tyto sloučeniny:
СНД$СНДСЙД N HCNMR
NCN
R teplota tání (eC)
CH3CH2CH2 142-144
CHa=CHCH2 130—133
HOCH2CH2CH2 148—151
Příklad 8
Směs 4 ml cyklohexylamlnu, 6 ml pyridinu a 1 g 2-guanidino-4-[2»(3-kyan-2-methylisothioureido) ethylthiomethyl jthlazolu se nechá 2 týdny stát při teplotě místnosti, načež se odpaří к suchu a zbylá surová volná báze se převede na hydrogenmaleát. Po překrystalování ze směsi methanolu a etheru se získá 2-guanidino-4-[ 2- (2-kyan-3-cyklohexylguanldino) ethylthiomethyl ] thiazolhydrogenmaleát o teplotě tání 156 až 159 °C.
Příklad 9
Směs 0,90 g dimethyl-(p-toluensulfonylimido)dlthiokarbonátu, 0,69 g triethylaminu, krystallzační rozpouštědlo ethanol methanol—ethylacetát ethanol ml ethanolu a 1,0 g 2-guanidlno-4-(2-aminoethy lthiomethyl) thiazoldihydrochloridu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se nechá 3 dny stát. Po přidání 3 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického roztoku methylaminu se výsledná směs nechá další 3 dny stát, načež se odpaří к suchu. Zbytek se převede na hydrogenmaleát, který po překrystalování z vody poskytne 2-guanidino-4-(2-( 2-p-toluensulf onyl-3-methylguanldino) ethylthiomethyl ] thiazolhydr ogenmaleát o teplotě tání 167 až 170 °C.
Příklad 10
Směs 1,10 g 2-(2-n-butylguanidino)-4-(2-aminoethyl) thlomethylthlazolhydrochloridu,
0,70 g methylisothiokyanátu, 0,90; g triethylaminu a 5 ml methanolu se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 25 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 25 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 50? ml vody, organická vrstva se extrahuje dvakrát vždy 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, spojené vodné vrstvy se promyjí 25 ml ethyiacetátu a pak se zalkalizují přidáním, vodného: amoniaku. Výsledná emulze se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtrací a odpaření к suchu se získá hnědý pryskyřičnatý 2- (2-n-butylguanidino)-4- [ 2- (3-methylthioureí do) ethylthiomethyl ] thlazol.
NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, obsahuje tyto signály (hodnoty ύ):
0,6-1,5 (7H, multiplet),
2,5 (2H, multiplet),
2,75 (3H, triplet),
3—3,5; (4H, multiplet),
3,55 (2H, stnglet),
6,45 (1H, singlet),
6,7—7,6 (široký multiplet).
2- (2-n-butylguanidino) -4- (2-aminoethyl) thiomethylthiazolhydrochíorid, používaný jako výchozí materiál je možno připravit takto:
К suspenzi 4,04 g (N-n-butylamidino)thiomočoviny ve 25 ml acetonu se za. míchání při teplotě místnosti přidá roztok 3,02 g 1,3-dichloracetonu v 10 ml acetonu. Vzniklý čirý světle: žlutý roztok se 3 dny míchá, pak se ochladí v ledu, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a promyje se acetonem. Získá se 2-(2-n-butylguanidino)-4-chlormethylthiazolhydrochlorid.
К roztoku 0,90 g sodíku v 50 ml ethanolu se v dusíkové atmosféře za míchání přidá roztok 1,85 g 2-aminoethanthiolhydrochloridu ve 30 ml ethanolu. К směsi se přikape roztok 2,20 g 2- (2-n-butylguaniďino)-4-chlormethylthiazolhydrochloridu v 50 ml ethanolu·, výsledná směs se 3 hodiny míchá, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti, pak se к ní přidá směs 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a'15 rol vody a reakční směs se odpaří к suchu. Pryskyřičnatý pevný zbytek se extrahuje třikrát vždy 20 ml vroucího ethanolu a zbylý bílý pevný materiál se odloží. Spojené ethanolické extrakty se zfiltrují a filtrát se odpaří к suchu, čímž se získá 2-(2-n-butyiguanidino )-4-( 2-aminoethyl )thlOmethylthiazolhydrochlorid ve formě hustého pryskyřičnatého zbytku, který se používá bez dalšího čištění.
Příklad 11
К roztoku 1,59 g diethylfN-kyanamido)karbonátu v 15 ml ethanolu se za míchání při teplotě místnosti přidá během 15 minut za chlazení, kterým se teplota udržuje okolo 20 °C,. roztok 2,58 g 2-guanidino-4-[ (2-aminoethyl)thiomethyl] thiazolu· ve 25 ml ethanolu. Výsledný roztok se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se к němu přidá dalších 0,318 g diethyl(N-kyanimido)karbonátu ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří к suchu za sníženého tlaku. Světle žlutý pastovitý zbytek se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu, roztok se promyje nejprve 20 mililitry a pak dvakrát, vždý 1(3. ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 2-guanidino-4-[2- (3-kyan-2-ethylisoureido) ethylthiomethyl ] thiazol obsahující malé množství ethylacetátu.
NMR spektrum, produktu, měřené v deuterochlorDformu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu obsahuje tyto signály (hodnoty S):
6.5 (5H, velmi široký signál),
6.4 (1H, singlet),
4—4,5 (zastíněno ethylacetátem),
3.6 (2H, singlet),
3.4 (2H, multiplet),
2.7 (2H, multiplet), 2,0 (ethylacetát),
1,2-1,5 (zastíněno ethylacetátem).
Příklad 12
Směs 0,540 g 2-guanidino-4-[4-(3-kvan-2-ethyltsouretdo) ethylthiomethyl j thiazolu. a
3,5 ml 25 až 30% (hmotnost/objem) vodného methylamtnu se v dusíkové atmosféře 33 minuty míchá při teplotě 105 až 110 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Přidáním 2,0 ml vody к výslednému čirému roztoku se vysráží oranžově zbarvený pryskyřičnatý materiál. Směs se 30 minut míchá v ledu, načež se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Filtrací se získá 0,229 g špinavě bílého pevného produktu, který po promytí 2 ml vody, dvouhodinovém sušení při teplotě 60 °C a překrystalování z vodného dimethylformamidu poskytne. 2-guanldino-4-[ 2- (2-kyan-3-methylguanidino )ethylthřomethyijthiazol o teplotě tání 159 až 161 stupňů Celsia.
Příklad 13
К suspenzi 3,04 g 2-guanidlno-4-[ (2-aminoethyl jthiomethyi ] thlazoldihydrochloridu ve 30 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti přidá 2,02 g triethylammu, pak se přidá 1,14 g dimethyl(N-kyanlmido)karbonátu, směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje 35 ml ethylacetátu, roztok se promyje 25 ml vody a pak ještě 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 2,16 g 2-guanidino-4- [ 2- (3-kyan-2-methylisoureidojethylthiomethyl] thiazolu.
0-0 545
NMR spektrum, produktu, měřené ve směsi deuterochloroformu a perdeuterodimethylsulfoxidu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, obsahuje tyto signály (hodnoty dj:
7.7 (1H, velmi široký signál),
6.7 (4H, široký signál),
6.4 (1H, singlet),
3.8 (3H, singlet),
3.6 (2H, singlet),
3.4 (zastíněno H2O),
2.7 (2H, široký triplet),
P ř í k 1 a d 1 4
Směs 1,88 g 2-guanidino-4-[2-(3-kyan-2-methylišoureído) ethylthiomethyl ] thiazolu a 6,0 ml 30·'% ' (hmotnost/objem) vodného methylaminu se míchá při ' teplotě , místnosti. Po 1 hodině 40 minutách' se přidá 20 ml vody a v míchání se pokračuje ještě 15 , minut, Filtrací se získá 1,265 g bílého pevného produktu, který po promytí 3 ml vody, ' vysušení ve vakuu přes noc a překrystalování z vodného dimethylformamidu poskytne 2-guanidino-4- [ 2- (2-kyan-3-methylguanidino} ethylthiomethyl ]thiazol o teplotě tání 160 až 161,5 °C,
Příklad 15
K 0,4 g 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl )thiazolhydrochloridhydrobromidu ve 25 ml ethanólu se za míchání při teplotě místnosti přidá 0,3 ml triethylaminu a pak 0,18 g dimethynkyanimido^ithiokarbonátu a výsledná směs še 5 hodin míchá při teplotě místnosti, Po ' přidání 30 ml 33% (hmotnost/objem) methylaminu v ethanolu se reakční směs nechá 16 hodin stát, pak se k ní , přidá malé , množství aktivního uhlí, výsledná směs se několik minut míchá, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu, Pryskyřičnatý zbytek se vyčistí sloupcovou ' chromatografií na silik^agelu za použití směsi ' chloroformu, methanolu a amoniaku (hustota , 0,880) v poměru 80 : 20 : 0,5 (objemově) jako elučního činidla, Vyčištěný produkt o hmotnosti 0,25 gramů poskytne po překrystalování z acetonitrilu 2-guanidino-4- [ 4- (2-kyan-3-methylguanidino)buty!]thiazol o teplotě tání 165 až 167,5 °C,
2-Guanidino-4- (4-aminobutyl) thiazolhydrochloridhydrobromid, používanýjako výchozí materiál, je možno připravit tímto postupem:
Směs 4,5 g N-(6-brom-5-oxohexyl)ftalimidu a 1,65 g amidinothiomočoviny ve 300 ml ethanolu se 1 hodinu zahřívá ' k varu pod zpětným chladičem, Reakční směs se nechá zchladnout a vzniklý produkt, kterým je 2-guanidino-4- (4-ftalimidobutyl jthiazolhydrobromld (4,3 g) o- teplotě tání 218 , až 221 stupňů Celsia, se odfiltruje.
Směs 3,43 g 2-guanidino-4-( 4-ftalimidobutyl )thiazolhydrobromidu a 1,68 g hydroxidu draselného v 50 ml vody , se 15 minut zahřívá na 100 °C, Reakční směs se 2 N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a-1 hodinu se zahřívá na -100 °C, Ochlazená reakční směs se ,třikrát extrahuje ethylacetátem, vodná vrstva se odpaří k suchu, ke zbytku se přidá toluen a směs se znovu odpaří k suchu, Výsledný pryskyřičnatý pevný produkt se rozpustí v methanolu, nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu, čímž se získá 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl )thiazolhydrobromidhydrochlorid. Odpovídající volná báze o ' hmotnosti 1,2 g se získá tak, že se shora připravená sůl nechá protéci sloupcem iontoměniče [Amberlite IRA-400 (OH)) v 50% vodném methanolu (objemově),
Příklad 16
Roztok 0,65 g 2-(2-me ttiylguanidino )-4-( 4-ftalimidobutyl)thiazolhydrobromidu v 50 ml směsi ethanolu a vody (3:1 objemově), obsahující dostatečné množství hydroxidu sodného k udržení pH nad hodnotou 12, se 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, Koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se , pH upraví na hodnotu 3, výsledný roztok se dalších 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se silně zalkalizuje přídavkem zředěného hydroxidu sodného a odpaří se k suchu,
Zbytek se rozpustí ve 30 ml vody a roztok se extrahuje dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu, Spojené ethylacetátové extrakty se odpaří k suchu, odparek o hmotnosti 0,27 g , se rozpustí v 10 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,18 g dimtthyl(kyanimido)dtthiokarbonátu. Směs se nechá přes noc stát, čímž se získá roztok 2- (2-me ^γ^βη^^) -4- [ 4- (3-kyan-2-methylisothioureido) butyl] thiazolu v ethanolu,
2- (2-Meta у y.gu a nídino) -4- (4-ftalimldobutyltthiazolhydrobromid, používaný jako výchozí materiál, je možno , připravit -takto:
K roztoků 0,4 g (N-methylamidino)thiomočovlňy ve 20 ml horkého ethanolu še přidá
1,5 g N((6-brom-5-oxohexyl)faalimidu ,. síněs 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a odpaří se k suchu, Zbytek se trituruje s acetonitriltm, výsledný pevný produkt se odfiltruje a po vysušení poskytne 2- (2-me thylguanidino) -4- (4-ftalími. cioObtyl)thiazolhydrobromid .0 teplotě tání 210 až, 212 °C, .......
Příklad 17 ,
K roztoku 0,38 g 2-(2-methylguanidino ] -4-(4-( 3-k yan-2-π^41ιυ113Οϊ1ι1ο ureido) butyl ] thiazolu v 10 ml ethanolu se přidá 40 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického , methylaminu, Směs se přes ' noc míchá, pak se odpaří k suchu a zbytek se trituruje s vodou, Takto získaný pevný produkt poskytne po odfiltrování a - vysušení —-(—
- [ 4- (--kyan-S-metayyguamdino) butyl ] thiazol o teplotě tání 119 až . 122 °C,
P ríklad 18
K roztoku 0,8 g 2-guanidino-4-[4-aminobutyl)thiazolu v 10 ml ethanolu . se přidá 0,6 g dimethyl (kyanimido) dithiokarbonátu. Směs se pres noc míchá, vyloučená bílá sraženina se odfiltruje a po překrystalování z acetonitrilu poskytne 2-guamdino-4-[4-(3-kyan-2-m-ethylisothioureido jbutyljthiazol o teplotě tání 178 až 180 °C.
P ř í k 1 a d 1 9
Roztok 0,2 g 2-guamdino-4-[4-(3-kyan-2-methylitothioureido)butyl]thiazolu v 10 ml methanolu, obsahující 0,005 g natriumhydridu [50% [hmotnost/hmotnost] disperze v oleji] se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 4 hodinách se směs vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 10 ml acetonu a k roztoku se přidá nadbytek kyseliny maleinové v acetonu, čímž se vysráží žádaná sůl. Po odfiltrování a vysušení se získá í^in(^^iino-^-^'[4-{3-kyan-2^:^(^1^]^;ylisoureido ] butyl ] thiazolhydrogenmaleát o teplotě tání 174 až 176 °C.
Příklad 20
Směs 0,43 g 2-guamdino-4-(4-aminobbtyl)thiazolu a 0,33 g l,l-ci((methylthio)-2-ilitгoethylenu v 15 ml acetonitrilu se 1 hodinu vaří pod zpětným· chladičem, pak se odpaří k suchu a ke · zbytku se přidá 200. ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického methylaminu. Výsledná směs se 5 dnů míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Krystalizací zbytku z ethanolu se získá l-[4-(2-guanidlnothiazol-4-yl)butylamino ] -l_-m^et^h^yla^mH^o-2^-^ritro^^thyler^, · tající za rozkladu při 225 °C.
P říklad 21
K etherickému roztoku diazoethanu se při teplotě — 78 dQ přidá roztok' . 1,8 g ftalimidopentanoylchloridu ve · 30 . ml suchého toluenu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a při . této teplotě se nechá 15 .hodin stát. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpustí v acetonu a do roztoků se · přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do odeznění vývoje dusíku. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se podrobí azec^^iropické destilaci s toluenem. Vyčištěním surového materiálu chromatografií na suchém sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v toluenu (objemově) jako.....elučního· činidla se získá 0,70 ’ g N-(6-chlor-5-oxohepttl)ftalimidu o teplotě tání 61 až 63 °C. '
K etherickému roztoku diazoethanu se · při teplotě —78 °C přidá roztok 2 g 6-ftalimidohexanoylchloridu v suchém toluenu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se nechá 15 hodin stát, přičemž z roztoku vykrystaluje pevný produkt. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Získá se 1,43 g žlutozeleného olejovitého zbytku, · který se rozpustí ' a do roztoku · se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do odeznění pěnění. Výsledný žlutohnědý roztok se odpaří k suchu a zbytek se třikrát azeotroplcky destiluje s toluenem. Získá se 1,4 g N-(7-chloг-6‘0oooOttl)ftalimidu, který se používá bez dalšího čištění.
Potom se opakuje postup popsaný v druhé a třetí Časti příkladu 15 s tím, že se namísto N-(6-brom-5-oxoOexyll)talimidu použije vždy příslušný výchozí materiál. Tímto způsobem se získají sloučeniny uvedené dále v tabulkách I a II;
m Г
Tabulka I
R . X
H Br
h · Bř
CHs Cl
H Cl
CHs Cl
teplota tání '(°C)
285—287
206—212
201—203
-r) + ) vrstvou adsorbentu. (Merck 60 F-S54) za použití směsi chloroformu, mrthanolu a .amoV tomto . případě ·se produkt vyčistí prepa- nfaku (hustota 0,880) v poměru·· 8: Z: 0,3 ratívní'. •cfeoimaseigiaíf-í'· ' na deskách s trnkou · (objemově)· jako rozpouštědlového systému.
mR
2.H
3'· H
4CH3
5·H
CHj
Poznámky·
Produkt izolován jako hydrochloridhydrobromid.
. 2
Produkt · byl převeden na. volnou bázi, ktrrá · byla·· vyčištěna· preparativní · chromatografif na deskách s tenkou vrstvou adrorbentu ' (Měrek 60 F-254)· za použití směsi chloroformu, · methanolu· a amoniaku (hustota 0,880) v poměru· 8:2: 0,3 (objemově) .jako -rozpous-tědlového systému.
Produkt izolován jako dihydrochlorid.
Příklad 22
K roztoku 2-guanidino-4-I5-[3-kyan-2-methyliroshíourrido)prntyi·]thiazolu v · ethanolu se přidá 15 ml · 33% · (hmotnost/objem) ethanolíckého methylaminu. Směs se nechá přes noc stát a pak se odpaří k suchu. Krystalizací zbytku z acetonitrilu se získá 2-guanidino-4- [ 5- (2-kyan-3-metSlylguanidmo) - . pentyjltiafizol o. teplotě tání 109 až 113 °G.
Ro3zoO'2’-guaídIno.-4-[5-( 3^.^--2.^^ thyliroShiourβiido))pиltyl]Shiazolu, používaný jako výchozí!. · materiál, je možno připravit takto:
K 1,2 g 2-guanidino-4--5-ammoppnisl)thtazolhydrochlorddhydrobr.omidu se přidá 10 ml zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného, směs se krátce promíchá a bílá sraženina (0,588 g) · se odfiltruje. Tento materiál se rozpustí v 10 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,4 g dimethyl(kyanímido jdithíokarbonátu. · Směs se míchá 2,5 hodiny, čímž se získá roztok 2-guanidino-4-[5-(3-kyan-2-mrShy lisothiour eido) pmtyl ] thiazolu.
Tabulka II poznámky .
Příklad 2 3
K 0,56 g 2^^^i^.ai^l^jdmo-4-^-(4.-^i^i^.o.bi^i:yl)-^5-methylthiazoldihydrochlorldu v 15 ml ethanolu se za míchání při teplotě· místnosti přidá 0,52· ml trirShylamtnu a pak 0,25 g dimethyl (kyanimido) dithiokar.bonátu, výstedná směs se 15 hodin · míchá při· teplotě místnosti, pak se k ní přidá 20 ml 33% (hmotnost/ /objem) roztoku methylaminu v ethanolu a v míchání při teplotě místnosti · se pokračuje ještě 5 hodin. Reakční směs, se odpaří k suchu a pryrkyří.čnatý · zbytek se· vyčistí' chro.matogafif na sloupci silik^agelu· · za.· použití směsi chloroformu, melthanolu· a amoniaku (hustota 0,880) v poměru 8.: 2· : 0,4. jako, elučního činidla. · Získá s.e 2.<^ua^^^no-4-[4-{2-kyan-3-methylguanidino jhuSyl.]-5-mrthy^ thiazol.
NMR spektrum produktu, měřené v perdrutrrodimethylrulfoxidu za použití thyteilanu jako vnitřního standardu (<5 =’O), obsahuje tyto signály (hodnoty 5'):
1.5 (4H, multtpltt),
2.1 (3H, singlel),
2,4 (muШplrS, zastíněno ' dimrtylrulfoxidem), .. '
2.6 (3H, dublet),
3.1 (2H, mu^^tet),
3,3 (ringlrt, HaO),
6,8· (6H, multiplet).
Příklad 24
Směs 0,17 g 2^-^I^u^I^ii^i:^<^-^4-(^--^I^it^ol^ι^ts^l)thiazolu a 0,113 g 1,2-dimethoxycyklobts-en-3,4-dionu v 15 ml methanolu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Po odfiltrování a vysušení se získá 0,05 g l-[4-[2-guanidinoShiazol-4-yl) butylamino ] -2-methoxycyklobutm-3,4-dionu o teplotě tání 179 až 180 °C.
P říkla-d 2 5
K 0,20 g l-^^-guanidinothiazol-á-yHbu200-5-4-5 tylarnino] -2 ’:^-el;hox..^í^5^1^1^-obuten-3,'4-^ionu v 7 ml·' methanolu - -se přidá.·. 7 mi- 33% (hmotnost/ohjem) methylaminu v - ethanolu, výsledná směs se - míchá při- teplotě místnosti až do vzniku čirého · roztoku, který- se · pak -odpaří k suchu. Po trituraci zbytku s methandem, odfiltrování a vysušení se získá l-[4([2-guanidmothiazol-4-ylJ butylamino ]-2-methylaminocyklobuten-3,4-dion o teplotě tání 184 ažd86°C.
P - ř í k - 1 a ď 2· -6
K roztoku- 0,066 · -g 2-guanidíno--4--(3-aminoprop-l-t-rans-e-nyljthiazolu · v etha-n-olu se · při teplotě 40 °C přidá 0,038- g dime-thyl (kyanimidojdíthiokarbonátu a výsledná směs· se nechá 1 hodinu- reagovat- při · teplotě- místnosti. Světle žlutý pevný produkt, který z roztoku· vykrystaluje; . se· odfiltruje, čímž se- získá 2-guanidino-4- -[ 3-{3-kya-n-2-methylisothioureidojprop-ld-r a-ns-cnyl jthiazol, tající za bouřlivého rozkladu při 223 až 225 °C.
2-Guanidino-4- (3-a.minopr op-l-traris^eny!) thiazol, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit- takto:
Roztok- 3,0 g -(3~ch-loraGetony1idetr)trifénylfosfi-nu a 1,62 g 2--ftalimideacetaldehydu v 50= ml chloroformu - se 48- hod-in- zahřívá k varu pod- zpětným - chladičem, načež -se: odpaří za? sníženého tlaku - к suchu·. - - Krystalizací zbytku z ethanolu se - získá - 1,29 g N-(5-chlor-4-0^^6^-24^^-6^ yLftahmidu- o· - teplotě tání- 124- až 126 ' °C.
Směs 1,29 - g- N-(5-chlor-4-oxo-pent-2-trans-enyljtalimidu, 0,59 g aminothiomočoviny a 20 mí ethanolu -se 1 hodinu zahřívá k varu pod' zpětným -chladičem·. Výsledný- roztok se ochladí a pak se zfiltruje, čímž se získá 0,97 gramů 2-guanidino-4- (3-ftalimidoprop-l-trans-enrУjthiazclhydrcchlcridu, tajícího za rozkladu - - při 238 - až 240 °C.
Směs 0,97 g 2-guamdino-4--3-ftaIimidoprop-l-trans-enyl jthiazolhydrochloridu, 0,27 gramů- - hydrazin-hydrátu a 20 - m-l- methanolu se 2 hodiny zahřívá k varu pod- zpětným chladičem, načež se - odpaří k suchu. Zbytek -se 5 minut míchá s 20' ml 2N kyseliny chlorovodíkové, - směs- se zfiltruje a filtrát se - odpaří k suchu. Odparek se - rozpustí v 10 ml vody, pH- roztoku se 2- N hydroxidem sodným - upraví· na hodnotu 12, roztok se nasytí chloridem sodným a- pětkrát - ..se· - extrahuje ethylacetátem. Spojené- ethyiacetátové extrakty - se vysuší- - - a - -odpaří- se k suchu, čímž se získá 0,35 gramů 2-guanidino-4-( 3-aminoprop-l-transenyjthiazolu, charakterizovaného jako- dihydrochtoríd tající- po krystalizací z vodného ethanolu při- 249' -až· 251 °C.
Příklad 2 7
Směs 0,11 g - 2-guanid:mci-4-[3--kyan-2-me'thylisothioureido) prop-l-trans-enyl f thiazolu a 2 - ml 33%o - (hmotnost/objem)- ethanolického- methylaminu -se 2- hodiny -míchá· při teplotě místnosti a výsledný roztok se - pak
Odd3tóí k suchu. Zbytek poskytne - po - krystalizaci- ze - směsi methanolu a acetonltrilu 2-guanidino-4-[ 3- {2-kyan-B-meehylguamdino) - prcp~l·-trans-enyl'] thiazol, tající za- rozkladu při 213 - až- 216 °C.
Příklad 28
Směs - -0,5 g 2^·^1^1^1^idinc-4-(4-ftaUmidcbut-1-trans-enyl jthiazolhydrcchlcridu, 0,2 g hydra-zlnhydrátu a 15 - ml methanolu- se - 1,5 hohodiny zahřívá k varu pod - zpětným chladičem. Výsledný roztok se ochladí, přidá- se k němu 0,3 - g- N,N,N‘,N‘~tetramethylguamdmu, směs - se - odpaří k suchu, odparek- se dvakrát suspenduje - ve- 20 - ml toluenu a odpaří k suchu.
K -rozteku zbytku- v- 10 - ml ethanolu se při teplotě - 40' - °C přidá 0,175 g dimethyl (kyanimidojdittцokarbonátu, výsledný roztok se nechá 2 hodiny reagovat pří teplotě místnosti a pak se odpaří k suchu. Odparek se 5 minut míchá s 10 ml vody, vodná fáze se oddekantuje a zbytek se promyje dalšími 10 ml vody.
Zbytek se pak rozpustí v 5 - ml 33% (hmotnost/objem) methylaminu v - ethanolu, - roztok se - nechá 4 hodiny reagovat při teplotě místnosti a. pak se odpaří k suchu. Odparek se· vyčistí- prepara-tivní na deskách-- s- tenkou vrstvou- adsorbentu (Měrek 60 - F-254) - za použití směsi· -ethylacetá-tu, ethanolu a amoniaku {hustota- 0,880) - v poměru 12:1:1 (objemově·)- jako -rozpcuštědlového systému, a pás- o Rj 0,3- se vymyje- -methanolem. Získá - se 0,08 - g 2-guanidinc-4- -[ 4- (2-kyan-3-me thylguanidino) b.ut-l-trans-enyl f thiazda- charakterizovaného- jako hydrogenmaleát, tající po - krystalizaci ze směsi- methanolu a acettMnirilu - za rozkladu při 163 až 165- cc.
Z-Guanídino^- (áítalimidobut-l-transenyljthiazolhydrochlorid, používaný jako výchozí- materiál, je možno - připravit takto:
Roztok 8,68 g (3-chlcracetony1lden)třifenylfcsfinu a 5 g O-ftalimldopropionaldehydu v 80 ml chloroformu se -24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří k suchu- a- zbytek se trituruje s ethanolem. Po - fil^t^i^aci- -se - získá N-(6-chlor-5-oxohex-3-trans-enyl- )ftalimid:, tající- po - krystalizaci z ethanolu pří 132 - až 135 °C. Výtěžek činí 3,4- g.
Směs 0,554 g- N-jG-chlor-S-oxohex-B-transenyljftaliniidu, 0,236 g amidinothicmočoviny a 30. ml ethandu se 3,5 hodiny zahřívá k varu- pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout a zfiltruje se. Získá se 2-gua:^^Ldino-444-ftalimidcbut4-trans-enyl)thiazdhydrcchl·crid; tající za rozkladu- při 226 °C.
Příklad -2 9
Směs 1,0 g 2-guanidinu 4-(2-( ureido) ethy lthiomethyl f thiazolhydrogenmaleátu, 0,56 -g met^^^^ljodidu a 10 ml ethandu se 1,5 - hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Bílá ' 'krystalická sraženina se odfiltruje a . po promytí etherem se vysuší; 0,50 g takto získané ' S-methylisothiouroniové soli se přes noc . míchá s 10 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického roztoku methylaminu. Směs se odpaří k suchu, pryskyřičnatý zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu, roztok se prolije sloupcem iontoměniče (IRA-400, OH© cyklus)' a ' sloupec se vymývá methanolem. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se k suchu. .
Pánovitý ' zbytek se rozpustí v 5 ' ml isopropylalkoholu a k roztoku ' se ' přidá' . roztok 0,31g kyseliny maleinové v 5 ml acetonu. Vzniklý čirý roztok se zředí ethylacetátem až do počínajícího zákalu a nechá se stát přes noc. Odfiltrováním bílé sraženiny se získá 2-guanidino-4- [2- (2,3-dlmethylguanidino)-! . ethylthiomethyl ] thiazoldihy dr ogenmeleát o teplotě tání 126 až 129 °C.
Příklad 3 0
Směs 1,0 g 2-guanldino-4-[ (2-aminoethyljthiomethyljthtazoldihydrochloridu, 0,67 g dimethyl (methylsulf onylimino) dithiokarbonátu, 0,85 g trtethylaminu a 15 ml ethanolu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidají 3 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického roztoku methylaminu. Výsledná směs se přes noc míchá, pak se odpaří k suchu a pryskyřičnatý zbytek se rozpustí ve směsi 10 ml acetonu a 10' ml isopropylalkoholu. Roztok se zfiltruje a přidá se k němu roztok 0,90 g kyseliny maleinové v 10 ml acetonu. Výsledný čirý roztok se zahřeje na parní lázni, zředí se ethylacetátem až do začínajícího zákalu a nechá se vychladnout. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po překrystalování z ethanolu poskytne 2-guanldino-4- [ 2- (2-methylsulf onyl-3-methylguanidino) ^^hylthiom^^hyl ] thiazolhydrogenmaleát ve formě bílého prášku, tajícího při 168 až 170 °C.
Příklad 3 1
K suspenzi 0,46 g 2-guanidino-4-[ (2-aminoethyl)1:hlomtthyl]thiaztlhydrtchltridu ve 20 mililitrech ad^eí^i^ii^i^ilu se . přidá 1 ml triethylaminu, k vzniklému žlutému roztoku se přidá 0,22 g l,l-di(methylthto)-2-nirtotthyltnu, výsledná směs se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu. Zbytek se rozmíchá s 30 ml ethanolu, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Odparek tvořený l-[ (2-guanidinothí azol-4-yl) mtthylthittthylamino ] -1-methylthio-2-nitroethytentm. se rozpustí v 15 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického roztoku methylaminu, roztok se 60 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří k suchu. Zbytek se nanese na 4 preparativní desky s tenkou vrstvou adsorbentu (Měrek 60 F-254) a desky se vyvíjejí směsí chloroformu, methanolu a amoniaku (hustota 0,880) v poměru 8:2: 0,5 .' (objemově). Získaný krémově zbarvený pevný produkt poskytne' po překrystalování z ac<^1^<^i^ii^irllu l-(22-guanidinothiazol-4-yl) mtthylthiotthylamino ] -1-methylamino-2-nitrotthylen, tající za rozkladu při 198 °C.
P ř í k 1 a d 3 2
K roztoku 0,25 g l^ŽJŽ-guanidinothlazol-4-yl) ethylthiomethylamino ] -2-methoxycyklobuten-3,4-dionu ve 2 ml dimethylformamidu se za míchání přidají 2 ml 33%. (hmotnost/objem) ethanolického methylaminu. Výsledná směs ' se 0,5 hodiny míchá při. .teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu k suchu. Přidáním ethanolu k odparku se získá l-[2-(2-gi^«^i^i(^ino thiazo F4-yl ) ^υΙΛΙ^^ΗυΙamino ] -2-methylaminocykItbuttn-3,4-dion ve formě bílé pevné látky, která se . odfiltruje a vysuší na vzduchu. Výtěžek produktu tajícího při 207 až 210 eC činí 0,15 g.
P ř í k 1 a d 3 3
Ke směsi 0,30 g 2-guanidino-4-[ (2-aminotthyl)thiomtthyltthaazolhydrtchlorldu v 5 mililitrech methanolu se přidá 0,276 ' ml triethylaminu, výsledný roztok se 5 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá roztok 0,142 g 1,2-dimethylcyklobuttn-3,4-dionu ve 2 ml methanolu. Reakční ' směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, přičemž se z ní vysráží bílý pevný produkt. Odfiltrováním a vysušením tohoto produktu se získá 0,28 g l-[2-(2-guanicΠntthíaztl-4-yl]tthylthiomtthylamino j -2-methoxycyklobuten-3,4-dionu o teplotě tání 186 až 188 °C.
Přík1ad 34
K roztoku surového ' 2-guanldino-4-(3-amint-pгtp-l-cls-tnyl)thiaztlu v 10 ml ethanolu se při teplotě 40 oc přidá 0,18 g dimethyl(kyanimid^dithiokarbonátu. Výsledný roztok se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě místnosti, načež se odpaří k suchu. Zbytek tvořený směsí obsahující 2-guanidino-4-[3- (3-kyan-2-methyllsothiourtido) prop-l-cisenyljthlazol se rozpustí v 5 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického methylaminu, roztok se nechá 4 hodiny stát při teplotě místnosti, načež se odpaří k suchu. Zbytek se podrobí preparativní chromatograaii ' na tenké vrstvě silikagelu ve směsi ethylacetátu, ethanolu a vodného amoniaku (hustota 0,88) v poměru 12:1:1 (objemově). Pás Rf=0,3 se vymyje methanolem, čímž se získá' 0,09 g 2-guanidino-4-[4-(2-kyan-3-met:hylguanidino) but-cis-l-enyl ] thiazolu, aajícího po krystalizací ze směsi methanolu a acetonitrilu za rozkladu při 224 až 226 °C.
Surový 2-guanidino-4- (3-aminoprop-l-cis-enyljthiazol, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit tímto způsobem:
Směs 25 g trifenylfosfinu, 20 g 2-guanldino-4-chlormethylthiazolhydrochloridu a 500
mililitrů ethanolu se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se ochladí a zfiltruje, čímž se získá 38,4 g (2-guanidinothiazol-4-yl) methyltrifenylfosfornumchloridhydrochloridu, tajícího nad 300 °C.
Ke směsi 4,56 g (2-guanidinothiazol-4-yl)'^^íethyltiiien^ylU^s^f^c^mumchloridhydrochlQridu, 1,76 g ftalimidoacetaldehydu a 10 ml suchého dimethylsulfoxidu se v argonové atmosféře za míchání přidá během 30 minut roztok 2,04 g terc.butoxidu draselného v 10 mililitrech suchého dimethylsulfoxidu. Výsledná směs se ještě 30 minut míchá, pak se vnese do 100 ml vody, vodná směs se 10 minut míchá a zfiltruje se. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu vymývaném směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1 (objemově), přičemž jednotlivé frakce eluátu se . sledují chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující žádanou směs 2-guanidino-4- (4-ftalimidobut-trans-l-enyl ] thiazolu a 2-guarndino-4-(44talimidobut-cis-l-enyl)thiazolu a . trifenylfosfínoxidu se spojí, čímž se získá . po,:..pdppření 1,6 g pryskyřičného materiálu.
0,8 g tohoto pryskyřičného materiálu se rozpustí v 15 ml methanolu, k roztoku se přidá 0,18 g hydrazinhydrátu, směs se 1,5 hodiny vaří na parní lázi pod zpětným chladičem, pak se ochladí, přidá se k ní 0,2 g N,NN‘,N‘-tetramethylguanidinu, výsledná směs se odpaří k suchu, odparek se dvakrát suspenduje ve 20 . ml toluenu a odpaří se k suchu, čímž se získá směs obsahující 2-guanidino-4-(3-řшinopгop-l-ciS’enyl]tlliazol, která se používá bez dalšího čištění.
Příklad 35
Opakováním postupu popsaného v příkladu 3 nebo 19, . za použití vždy příslušného výchozího materiálu, je možno získat tyto sloučeniny; ?
ΙΟ
co M< rH | CDrH O о.озю CM rH r-H 1 1 1 rH oo rH |
1 CD 1 1 1 CM 05 co 1 O)
rH * CM rH rH * * rH *
o Ю 00
rH |> o Ьч 00
CM HN rH I rH |
1 1 í — 1 1
ID CO O * ID CD
O CD * t>x CO
CM ♦ ♦ rH r-H ♦ rH rH
'Ctí a o >
Z §ZoZZZ ZZZO ДО o 2; о о о о о о и и ω oo
IIΊΙ II II II II II II II II II II II II II II ϋωωοωωοοοοοοοοοο
ctí tí
a) bc ω
co
I
CM
CM O χφ χφ co rd O rd ю
CD 00 CO CO CO 00 00 CO CM
rd f rd id 1 1 rd rd 1 | Td 1 Td I Td 1 CM I
1 CD 00 ’ 1 CD i 1 CM Хф 1 1 CD 1 00 1 r* 00 *
CO Cd ·—‘Cd co oo Cd CM CM *-
rd rd * rd rd rd ***** rd Td rd CM *

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby derivátů guanidinu obecného vzorce I, ve kterém
    X znamená atom síry nebo skupinu NH,
    Y představuje atom kyslíku nebo^ síry, přímou vazbu, methylenovou nebo sulfinylovou skupinu nebo cis- nebo trans-vinylenovou skupinu, m má hodnotu 0 až 4 a n má hodnotu 1 až 4, přičemž znamená-li
    Y atom síry nebo kyslíku nebo sulfinylovou skupinu, má m hodnotu 1 až 4, a znamená-l.i
    Y atom kyslíku nebo sulfinylovou skupinu, má n. hodnotu 2 až 4,
    R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aroylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku,
    A znamená 3,4-dioxocyklobuten-l,2-diylovou skupinu nebo zbytek vzorce C=Z, kde Z představuje atom kyslíku nebo síry, nebo zbytek vzorce NCN, NNOž, CHNOž, NCONHž, C(CN)2, NCOR3, NCO2R3, NSOzR3 nebo NR4, v nichž . R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a
    B představuje alkoxy- nebo alkylthiosku pinu obsahující, 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek vzorce
    NR5R6, v němž každý ze symbolů R5 a R’6, které jsou stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je dvojná vazba oddělena od dusíkového atomu Seskupení NR5R6 alespoň jedním atomem uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, v níž hydroxylová skupina je primární a kde atom kyslíku je od dusíkového atomu seskupení NR5R6 oddělen nejméně 2 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž kyslíkový atom je od dusíkového atomu seskupení NR5R6 oddělen nejméně 2 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž atom dusíku je od dusíkového atomu seskupení NR5R6 oddělen alespoň 2 atomy uhlíku, nebo dialkylaminoalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, v níž atom dusíku je od dusíkového atomu seskupení NR5R6 oddělen alespoň 2 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém
    R7 znamená vyměnitelný zbytek a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
    B—H, ve kterém
    B má shora uvedený význam, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze popřípadě převede reakcí s ky selinou poskytující farmaceuticky upotřebí telný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém R7 znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku a zbývající 0becné symboly mají význam jako v bodu 1.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka obecného vzorce B—H použije sloučenina vzorce
    R5R6NH, kde R5 a R6 mají význam jako v bodě 1, a reakce se provádí v ředidle nebo rozpouštědle, jako ve vodě, ethanolu, methanolu nebo pyridinu.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém X a Y znamenají atomy síry, m má hodnotu 1, n má hodnotu 2,
    R1 a R2 představují atomy vodíku,
    A znamená zbytek C=Z, kde Z představuje skupinu NCN a
    R7 znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jako sloučenina obecného vzorce B—H methylamin.
CS782521A 1977-04-20 1978-04-19 Method of producing derivatives of guanidine CS200545B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1638977 1977-04-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS200545B2 true CS200545B2 (en) 1980-09-15

Family

ID=10076448

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS782521A CS200545B2 (en) 1977-04-20 1978-04-19 Method of producing derivatives of guanidine
CS788113A CS200546B2 (en) 1977-04-20 1978-04-19 Method of producing derivatives of guanidine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS788113A CS200546B2 (en) 1977-04-20 1978-04-19 Method of producing derivatives of guanidine

Country Status (28)

Country Link
US (4) US4165377A (cs)
JP (3) JPS53147069A (cs)
AR (1) AR223315A1 (cs)
AT (1) AT363099B (cs)
AU (1) AU516297B2 (cs)
BE (1) BE866156A (cs)
CA (1) CA1097658A (cs)
CS (2) CS200545B2 (cs)
DD (1) DD135824A5 (cs)
DK (1) DK172778A (cs)
ES (3) ES468985A1 (cs)
FI (1) FI781230A7 (cs)
FR (2) FR2387970A1 (cs)
GB (1) GB2060607B (cs)
GR (1) GR62452B (cs)
HU (1) HU176807B (cs)
IE (1) IE47044B1 (cs)
IL (1) IL54549A0 (cs)
IN (1) IN148903B (cs)
IT (1) IT1094469B (cs)
NL (1) NL190486C (cs)
NO (1) NO781300L (cs)
NZ (1) NZ186965A (cs)
PL (2) PL113054B1 (cs)
PT (1) PT67921B (cs)
SE (1) SE7804461L (cs)
SU (1) SU730299A3 (cs)
ZA (1) ZA782129B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4315009A (en) * 1978-01-18 1982-02-09 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2963363D1 (en) * 1978-05-24 1982-09-09 Ici Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4200578A (en) 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives
EP0014057B1 (en) * 1979-01-18 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
PH16099A (en) * 1979-03-06 1983-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them
CH644369A5 (de) * 1979-05-03 1984-07-31 Sandoz Ag 2-amino-4-chlorthiazolverbindungen.
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
NL189197C (nl) * 1979-09-04 1993-02-01 Bristol Myers Squibb Co 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten.
US4359466A (en) * 1979-10-24 1982-11-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidine compounds
IL61234A (en) * 1979-10-24 1984-03-30 Smith Kline French Lab Guanidino thiazolyl alkylamino(alkylthioalkylamino)nitrotetrahydropyridines,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
GR71929B (cs) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
NZ196923A (en) * 1980-04-29 1983-12-16 Shionogi & Co 2-guanidino-4-(-acylaminoalkyl(thio)methyl)thiazoles and analogs
EP0045155B1 (en) * 1980-07-30 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives
WO1982000462A1 (en) * 1980-08-11 1982-02-18 Rech Syntheses Organ Imino-alkyl and amino-nitrile cyano-guanidines
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
EP0059597B1 (en) * 1981-02-27 1986-04-23 Imperial Chemical Industries Plc Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
CA1209998A (en) * 1981-03-09 1986-08-19 David J. Gilman Amide derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
CA1233818A (en) * 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
US4460584A (en) * 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IN158869B (cs) * 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
EP0067508B1 (en) * 1981-05-18 1985-10-30 Imperial Chemical Industries Plc Amidine derivatives
US4452987A (en) * 1981-08-20 1984-06-05 Pfizer Inc. Haloacetyl imidazoles
US4590299A (en) * 1981-08-20 1986-05-20 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4510313A (en) * 1981-08-20 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
JPS5872571A (ja) * 1981-10-27 1983-04-30 Shionogi & Co Ltd ２−グアニジノ−４−〔２−（ホルムアミド）エチルチオメチル〕チアゾ−ルの製法
US4647557A (en) * 1982-12-28 1987-03-03 Gerard Moinet Novel heterocyclic derivatives bearing an amino radical, processes for their production and the pharmaceutical compositions containing them
JPS59227870A (ja) * 1983-06-07 1984-12-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
JPS6160673A (ja) * 1984-08-30 1986-03-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd グアニジノチアゾ−ル誘導体の製造法
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
FI892035A7 (fi) * 1986-10-29 1989-04-28 Pfizer Menetelmiä 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tia tsolia ja analogeja varten
US5837716A (en) * 1995-11-13 1998-11-17 Albany Medical College Analgesic heterocyclic compounds
US5731442A (en) * 1997-03-11 1998-03-24 Albemarle Corporation Synthesis of thiazole derivatives
WO1998040367A1 (en) * 1997-03-11 1998-09-17 Albemarle Corporation Novel thiazole derivatives and their preparation
US5856500A (en) * 1997-03-11 1999-01-05 Albemarle Corporation Synthesis of thiazole derivatives
JP6378179B2 (ja) * 2013-07-03 2018-08-22 株式会社新日本科学 新規化合物，有機カチオントランスポーター３の検出剤及び活性阻害剤
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1305549A (cs) 1969-10-29 1973-02-07
GB1305548A (cs) 1969-10-29 1973-02-07
GB1305547A (cs) 1969-10-29 1973-02-07
BE758146A (fr) 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
GB1305550A (cs) 1969-10-29 1973-02-07
BE758145A (fr) 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Iso-thio-urees et derives
GB1341376A (en) 1969-11-19 1973-12-19 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions comprising 4-methyl-5-2-aminoethyl imidazole
GB1341375A (en) 1969-11-19 1973-12-19 Smith Kline French Lab Aminoalkylimidazoles and process for their production
CA946968A (en) 1970-05-18 1974-05-07 Xerox Corporation System for generating laser light of the three primary colors
GB1307539A (en) 1970-06-25 1973-02-21 Smith Kline French Lab Thiourea derivatives
GB1336061A (en) 1971-02-03 1973-11-07 Ilford Ltd Photographic emulsions
US3905984A (en) * 1971-03-09 1975-09-16 Smith Kline French Lab Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas
US4053473A (en) * 1971-07-22 1977-10-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
US3932427A (en) * 1971-03-09 1976-01-13 Smith Kline & French Laboratories, Inc. Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas
US4018931A (en) * 1971-03-09 1977-04-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US4018928A (en) * 1971-03-09 1977-04-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas
US3950353A (en) * 1971-03-09 1976-04-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
US4049672A (en) * 1971-03-09 1977-09-20 Smith Kline & French Laboratories Limited 4-Methyl-5-imidazolylmethylthioethylamine and -S-methylisothiourea
GB1395929A (en) 1972-08-08 1975-05-29 Smith Kline French Lab Thioureas
GB1399283A (en) 1972-04-20 1975-07-02 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
GB1400319A (en) 1972-04-20 1975-07-16 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
US3920822A (en) * 1972-09-05 1975-11-18 Smith Kline French Lab Inhibition of histamine activity with cyanoguanidines
GB1398426A (en) 1972-09-05 1975-06-18 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted guanidines
US3975530A (en) * 1972-09-05 1976-08-17 Smith Kline & French Laboratories Limited N-cyano-N'-heterocyclic-alkyl quanidine inhibitors of H2 histamine receptors
GB1397436A (en) * 1972-09-05 1975-06-11 Smith Kline French Lab Heterocyclic n-cyanoguinidines
GB1421999A (en) 1973-02-08 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic containing sulphoxides
GB1419994A (en) 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
GB1421792A (en) 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
GB1422408A (en) 1973-06-12 1976-01-28 Smith Kline French Lab Imidazo 1,2-a pyridines
GB1431589A (en) 1973-07-13 1976-04-07 Smith Kline French Lab Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups
GB1565205A (en) * 1975-07-31 1980-04-16 Smith Kline French Lab Heterocyclic sulphoxides
GB1493931A (en) 1974-02-07 1977-11-30 Smith Kline French Lab Guanidines isothioureas and thioureas
GB1496787A (en) 1974-03-12 1978-01-05 Smith Kline French Lab Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives
CA1004576A (en) * 1974-05-24 1977-02-01 Ralph O. Jacobsen Bale shredder
GB1497260A (en) 1974-06-28 1978-01-05 Smith Kline French Lab Guanidine derivatives
GB1531221A (en) 1974-09-02 1978-11-08 Smith Kline French Lab Process for preparing guanidine derivatives
GB1533379A (en) 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted ureas
GB1530895A (en) 1974-09-02 1978-11-01 Smith Kline French Lab Electrochemical reduction of 4-imidazole carboxylic acids
GB1533378A (en) 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas
GB1533380A (en) 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines
GB1531231A (en) 1974-09-02 1978-11-08 Smith Kline French Lab Process for the production of cyanoguanidine derivatives
GB1542840A (en) 1975-02-03 1979-03-28 Smith Kline French Lab Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas
GB1554153A (en) 1975-05-15 1979-10-17 Smith Kline French Lab Process for making 2-amino-2-alkylthionitroethylenes
GB1563090A (en) 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
FR2317591B1 (fr) 1975-07-08 1979-06-15 Clarel Appareil d'eclairage pour lampes fluorescentes
GB1565647A (en) 1975-07-31 1980-04-23 Smith Kline French Lab Pharmacologically active compounds 4-substituted-imidazole-5-methanols
GB1564502A (en) 1975-07-31 1980-04-10 Smith Kline French Lab Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives
IN146736B (cs) 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4099672A (en) * 1977-02-28 1978-07-11 Ray Albert Sheahan Shower-head fixture
US4309435A (en) * 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
IT7822558A0 (it) 1978-04-20
NO781300L (no) 1978-10-23
GR62452B (en) 1979-04-12
IE47044B1 (en) 1983-12-14
PL206191A1 (pl) 1979-06-04
AR223315A1 (es) 1981-08-14
FR2387970A1 (fr) 1978-11-17
FI781230A7 (fi) 1978-10-21
AT363099B (de) 1981-07-10
FR2387970B1 (cs) 1983-03-25
HU176807B (en) 1981-05-28
IT1094469B (it) 1985-08-02
US4165377A (en) 1979-08-21
JPS59130276A (ja) 1984-07-26
BE866156A (fr) 1978-10-19
JPS59130277A (ja) 1984-07-26
CA1097658A (en) 1981-03-17
AU516297B2 (en) 1981-05-28
PT67921B (en) 1979-11-14
SE7804461L (sv) 1978-10-21
PT67921A (en) 1978-05-01
ES474929A1 (es) 1979-04-16
NL7804159A (nl) 1978-10-24
JPS53147069A (en) 1978-12-21
NZ186965A (en) 1980-02-21
FR2519341A1 (fr) 1983-07-08
AU3510678A (en) 1979-10-18
NL190486C (nl) 1994-03-16
SU730299A3 (ru) 1980-04-25
US4347370A (en) 1982-08-31
US4262126A (en) 1981-04-14
CS200546B2 (en) 1980-09-15
JPS6156231B2 (cs) 1986-12-01
JPS6335629B2 (cs) 1988-07-15
PL113082B1 (en) 1980-11-29
ES477387A1 (es) 1979-10-16
JPS625907B2 (cs) 1987-02-07
DD135824A5 (de) 1979-05-30
GB2060607A (en) 1981-05-07
ATA276978A (de) 1980-12-15
GB2060607B (en) 1982-03-31
PL113054B1 (en) 1980-11-29
IE780728L (en) 1978-10-20
DK172778A (da) 1978-10-21
NL190486B (nl) 1993-10-18
US4234735A (en) 1980-11-18
ES468985A1 (es) 1979-09-16
IL54549A0 (en) 1978-07-31
ZA782129B (en) 1979-03-28
IN148903B (cs) 1981-07-18
FR2519341B1 (cs) 1984-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS200545B2 (en) Method of producing derivatives of guanidine
EP0003640B1 (en) Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4165378A (en) Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
US4058614A (en) Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
US4493840A (en) Antisecretory guanidine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
JPS5916889A (ja) ２↓−（４↓−ピリジル）↓−チアゾ−ル誘導体
HU179492B (en) Process for producing 1,2,4-thiadiasole derivatives
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
JPS6320231B2 (cs)
HU205922B (en) Process for producing thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS5830314B2 (ja) グアニジン化合物の製法
US4496571A (en) Histamine H2-antagonists
HU212133B (en) Therapeutic agents
US3169966A (en) Aminopyrazoles
US4490393A (en) Thiazolylurea derivatives, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing same
EP0010893A1 (en) Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4141899A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives
KR870000912B1 (ko) 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
US4338447A (en) 5-Guanidino-1,2,4-oxadiazoles
EP0102026A2 (en) Thiazole derivatives
Bosin et al. Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters
CS235976B2 (en) Method of pyrimidine derivatives production
JPS5823688A (ja) グアニジン誘導体、その製法及びこの化合物を含むヒスタミンｈ−２−「きつ」抗性で胃酸の分泌を抑制する医薬組成物
US4486431A (en) Cardiotonic use of 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones