Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pocho¬ dnych guanidyny, które sa zwiazkami antagonistycznymi histaminy w odniesieniu do receptorów H-2 i które hamuja wydzielanie kwasu zoladkowego.Uwaza sie, ze histamina, która jest zwiazkiem fizjolo¬ gicznie czynnym wystepujacym w sposób naturalny w orga¬ nizmach zwierzat, posiada zdclnosc laczenia sie z pewnymi konkretnymi receptorami, których sa znane co najmniej dwa rózne, odrebne rodzaje. Pierwszy z nich zostal nazwany receptorem H-l (Ash i Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427). Oddzialywanie histaminy na ten receptor jest bloko¬ wane (antagonizowane) przez klasyczne srodki antyhista- minowe, takie jak mepyramina. Drugi z receptorów hista¬ miny nosi nazwe receptora H-2 (Black et al., Nature, 1972, 236, 385); dzialanie histaminy na ten receptor blokowane jest przez takie srodki jak cimstidina.Wiadomo, ze jednym ze skutków zablokowania dzialania histaminy na receptor H-2 jest hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego i wobec tego substancja, która posiada te wlasnosc, moze byc uzyteczna w leczeniu wrzodów trawiennych i innych chorób zwiazanych z kwasota zoladka.W opisach patentowych W. Brytanii nr 1338 169 i 1 397 436 omówione zostaly srodki antyhistaminowe H-2, stanowiace pochodne imidazolu i tiazolu. Pochodne te w pozycji 4 zawieraja lancuch, który na koncu zawiera np. mocznik, tiomocznik, guanidyne lub N-cyjanoguani- dyne. Obecniestwierdzono nieoczekiwanie, ze wprowadzenie do takich pochodnych w pozycji 2 ewentualnie podsta¬ wionej grupy guanidynowej powoduje, ze pochodne te staja sie silnymi substancjami antyhistaminowymi H-2. 10 ii 20 Wynalazek dotyczy wytwarzania takich pochodnych gua¬ nidyny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki lub grupe NH, Y oznacza atom tlenu lub siarki, bezpo¬ srednie wiazanie, albo rodnik metylenowy, sulfinylowy lub cis- lub trans-winylenowy, m oznacza 0-4, a n oznacza 1-4X z tym, ze gdy Y oznacza atom siarki lub tlenu albo rodnik sulfinylowy, wówczas m moze wynosic od 1 do 4, a gdy Y oznacza atom tlenu lub rodnik sulfinylowy, wów¬ czas n moze wynosic od 2 do 4; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo rodnik C1_6-alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik C^o-alkilowy, Ci_6-alkanoilowy lub Cj.n-aroilowy; A oznacza rodnik 3,4-dwuketocyklo- butenyl-l,2-owy lub rodnik o wzorze C=Z, w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe NCN, NN02, CHN02, NCONH2, C(CN)2, NCOR3 NC02R3, NS02R3 lub NR4, w których R3 oznacza rodnik C1.6-alkilowy lub C6-i2-arylowy a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci_6- -alkilowy; B oznacza rodnik Ci_6-alkoksy lub -alkilotio lub grupe NR5R6, w której R5 i R6 moga byc takie same lub rózne i kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, rodnik Ci-io-alkilowy, rodnik Cj.jo-alkenylowy, w którym wiazanie podwójne oddzielone jest od atomu azotu grupy NR5R6 co •najmniej jednym atomem wegla, rodnik C3.8-cyklo- alkilowy, rodnik C2_6-I-rzed.-hydroksyalkilowy, w którym atom tlenu oddzielony jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej dwoma atomami wegla, rodnik C3_10-alkoksy- alkilowy, w którym atom tlenu oddzielony jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej dwoma atomami wegla, 113 082 *^ \113 082 rodnik C3_10-alkiloaminoalkilowy, w którym atom azotu oddzielony jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej dwoma atomami wegla, rodnik C4_10-dwualkiloaminoalki- lowy, w którym atom azotu oddzielony jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej dwoma atomami wegla, przy tym wzór 1 obejmuje takze powyzsze zwiazki w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych, z kwa¬ sami.W przedstawionym wzorze 1 podwójne wiazania w obu lancuchach bocznych wystepuja w okreslonych miejscach.Poniewaz jednak omawiane zwiazki moga wystepowac w róznych postaciach tautometrycznych, wzór 1 obejmuje wszystkie te postacie.Gdy R1 oznacza atom chlorowca lub rodnik alkilowy, korzystnie sa to atom bromu lub rodnik metylowy.Gdy R2 oznacza rodnik alkilowy, alkanoilowy, lub aroilowy, korzystne z nich sa zwlaszcza metylowy, n-buty- lowy, acetylowy, propionylowy lub benzoilowy.R3 korzystnie oznacza rodnik metylowy lub p-tolilowy.Gdy B oznacza rodnik alkoksy lub alkilotio, korzystne z nich sa zwlaszcza metoksy, etoksy lub metylotio.Gdy R5 i R6 niezaleznie oznaczaja rodnik alkilowy, alkenyIowy, cykloalkilowy, (I-rzed. hydroksy) alkilowy, alkoksyalkilowy lub dwualkiloaminoalkilowy, korzystne z nich sa metylowy, etylowy, n-propylowy, i-propylowy, n-heksylowy, allilowy, cykloheksylowy, 2-hydroksyetylowy, 3-hydroksypropylowy, 2-metoksyetyIowy lub 2-dwumetylo- aminoetylowy.Ponizej wymienionych jest 8 dalszych grup korzystnych podstawników we wzorze 1. Podstawniki te same lub w po¬ laczeniu z wyzej wymienionymi wskazuja grupy korzyst¬ nych zwiazków objetych wzorem 1. 1. X oznacza atom siarki 2. R1 oznacza atom wodoru 3. R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy 4. B oznacza grupe NR5R6, w której R6 jest atomem wodoru 5. B oznacza rodnik alkoksy lub alkilotio 6. A oznacza rodnik 3,4-dwuketocyklobutendiyl-l,2-owy lub rodnik C=Z, w którym Z jest atomem tlenu lub siarki albo grupa NCN, NN02 lub CHN02 7. Y oznacza atom siarki, m=l, a n=2, albo Y oznacza bezposrednie wiazanie, m= 2 i n=2 8. B oznacza grupe NR5R6, w której R5 jest metylem, a R6 atomem wodoru.Podane zwiazki, które moga byc wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, stanowia szczególnie korzystne po¬ chodne o wzorze 1: 2-guanidyno -4- [2- (2-cyjano-3-etyloguanidyno) etylotio- metylo] tiazol, 2-guanidyno-4- [2- (2-cyjano-3-metyloguanidyno)-etylo- tiometylo] tiazol, 2-guanidyno-4- [2- (2-nitroguanidyno)etylotiometylo] tiazol, 2-guanidyno -4-[2-(2-cyjanoguanidyno)etylotiometylo] tiazol, 2-guanidyno-4-[2-(2-cyjano-3)2-hydroksyetyIo)guani- dyno)etylotiómetylo] tiazol, 2-guanidyno-4- [4-(2-cyjano-3-metyloguanidyno) butylo] tiazol, 2- (2-metyloguanidyno) -4- [4- (2-eyjano-3-metyjoguani- dynobutylo] tiazol, . 2-guanidyno-4- [4- (3-cyjano -2rmetyloizoureido) butylo] tiazol, '.'..."'":-': ' ¦ t- ¦¦ '¦¦¦' j 1- [4- (2-guanidynbtiazol-4-ilo) butyloamino] -1-metyIo- aniino,-2-mtroetylen, 2-guanidyno-4- [4-(2-nitroguanidyno) butylo] tiazol, i-[4-(2-guanidynotiazol -4-ilo) butyloamino] -2-metylo- aminocyklobutenodion-3,4, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 5 Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami pochodnych guanidyny o wzorze 1 odpowiednie sa np. sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromo- wodorowym, fosforowym, siarkowym, octowym, cytry¬ nowym lub maleinowym. 10 Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania pochodnych guanidyny o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 polega na poddaniu reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R7 oznacza rodnik wymienialny ze zwiazkiem o wzorze B-H, przy czym w obydwu tych wzorach pozostale symbole 15, X, Y, m, n, R1, R2, A i B maja wyzej podane znaczenia.Gdy sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady, a wymagany jest produkt. w postaci soli addycyjnej z kwasem, otrzymany zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady poddaje sie reakcji 20 z kwasem, który daje anion dopuszczalny pod wzgledem farmaceutycznym.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic stosujac nadmiar reagenta B-H, czyli nadmiar aminy RSR6NH3 ewentualnie w obecnosci rozcienczalnika lub rozpuszczal- 25 nika, takiego jak woda, metanol, etanol, lub pirydyna, albo stosujac alkohol R13OH lub tiol R13SH, w których R13 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, korzystnie w postaci soli, np. sodowej, w tym samym alkoholu lub tiolu, który zostal uzyty jako rozcienczalnik lub rozpusz- 30 czalnik. Korzystnym rodnikiem wymienialnym R7 jest rodnik alkoksy lub alkilotio, np. metoksy, etoksy lub metjdotio lub rodnik aminowy. Reakcje mozna przyspieszyc lub doprowadzic do konca pod wplywem ciepla, np. przez ogrzewanie do temperatury wrzenia rozcienczalnika lub 35 rozpuszczalnika.Korzystne zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez pod¬ danie reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym X i Y oznaczaja atomy siarki, m oznacza 1, n oznacza 2, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, A oznacza C=NCN, a R7 oznacza rodnik 40 alkoksy lub alkilotio, z metyloamina.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac poddajac reakcji zwiazek o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze R7-A-R7, jak zilustrowano w przytoczonych przykladach I, IV, IX XI, XIII, XV, XVI, XVIII, XX, XXII-XXIV, XXVI, 45 XXVIII, XXX, XXXI lub XXXIII.Zwiazki o wzorze 3, w którym Y oznacza atom siarki lub tlenu, mozna otrzymac poddajac reakcji dwuchloroketon o wzorze Cl-CHR^CO- (CH2)m-Cl ze zwiazkiem o wzorze 4, a nastepnie wytworzony zwiazek o wzorze 5 poddac reakcji ze zwiazkiem o wzorze HD- (CH2)m-NH2, w którym D oznacza atom tlenu lub siarki, postepujac jak opisano w przykladach I, IV lub X.Zwiazki o wzorze 3, w którym Y oznacza bezposrednie 55 wiazanie, rodnik metylenowy lub cis- albo trans-winylenowy, otrzymuje sie, na przyklad, przez poddanie reakcji bromo- ketonu o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzorze 4 i hydrolize grupy ftalimidowej, jak opisano w przykladach XV, XVI lub XXI. 60 Zwiazki o wzorze 6, w którym Y oznacza rodnik cis- lub trans-winylenowy mozna otrzymac w reakcji Wittiga, np. poddajac reakcji zwiazek o wzorze BrCrfl^CO (CH2)m CH=P(Ph)3 z aldehydem o wzorze 7, jak opisano w przy¬ kladach XXVI lub XXVIII, po czym, w razie potrzeby 65 przeprowadza sie izomeryzacje podwójnego wiazania. 50113 ( • 5 Zwiazki o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom chlorowca, mozna otrzymac przez chlorowcowanie odpowiedniego zwiazku o wzorze 3, w którym R^H.Jak wspomniano na wstepie pochodne guanidyny o wzo¬ rze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa antago- 5 nistami H-2, hamujacymi wydzielanie kwasu zoladkowego u zwierzat cieplokrwistych i dzieki temu sa uzyteczne w leczeniu wrzodów trawiennych a takze innych stanów wywolywanych lub zaostrzanych kwasota zoladka, w tym urazowe owrzodzenia stressowe i krwawienia zoladkowo- 10 -jelitowe.Dzialanie antyhistaminowe H-2 mozna wykazac w stan¬ dartowych testach. Tak np. mozna wykazac^ .ze zwiazki o wzorze 1 hamuja pozytywna odpowiedz chronótropowa wywolana histamina w samoistnie bijacym prawym przed- 15 sionku swinki morskiej, lub ze hamuja wywolany histamina wzrost poziomu cyklicznego AMP (w obecnosci fosfo- diesterazy jako inhibitora) w zawiesinie wolnych komórek, otrzymanej ze sluzówki zoladka psa.Test z przedsionkiem swinki morskiej przeprowadza sie 20 nastepujaco: prawy przedsionek umieszcza sie przy cis¬ nieniu 1 gy (izometrycznym) w 25 nil kapieli tkankowej, termostatowanej w 30°C, zawierajacej natleniony (95%02, 5%C02) bufor (pH 7,4) Krebsa-Hanseleita. Tkanke pozostawia sie do stabilizacji na przeciag jednej godziny 25 i w tym czasie plucze sie 2—4 razy. Poszczególne stezenia rejestruje sie za pomoca przetwornika poprzez lacznik czujnika tensometrycznego, a chwilowe zawartosci moni¬ towane sa przez kardiotachometr. Otrzymuje sie odpo¬ wiedz kontrolna na 1 mikromol histaminy, po czym tkanke 30 plucze sie trzykrotnie i odstawia do ponownego zrówno¬ wazenia do zawartosci podstawowej. Po 15-minutowym zrównowazeniu dodaje sie testowany zwiazek do uzyskania pozadanego stezenia. Po 10 minutach od dodania zwiazku ponownie dodaje sie 1 uM histaminy i porównuje odpo- 35 wiedz na histamine w obecnosci zwiazku antyhistaminowego z odpowiednia kontrolna. Wynik wyraza sie jako procen- towosc odpowiedzi kontrolnej histaminy. Nastepnie w ty¬ powym postepowaniu oznacza sie stala dysocjacji pozornej zwiazkuantyhistaminowego-H-2. .40 Wszystkie zwiazki 6 wzorze 1 wymienione przykladowo, ~ w tym opisie, z wyjatkiem 2-guanidyno-4- [-2 (2-cyjano-3- -metyloguanidyno) etylosulfinylometylo] tiazolu (przy¬ klad XXXV), sa aktywne w badaniu z przedsionkiem swinki morskiej przy stezeniu kapieli 10 uM lub mniejszym, 45 a bardziej aktywne zwiazki powoduja calkowite zahamo¬ wanie odpowiedzi przy tym stezeniu.Hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego mozna wy¬ kazac w standartowym tescie, polegajacym np. na tym, ze testowany zwiazek o wzorze 1 podaje sie dozylnie, dozolad- 50 kowo lub doustnie, np. szczurom, kotom lub psom, u któ¬ rych wystepuje przetoka gastryczna i u których wywolano wydzielanie soku zoladkowego przez podanie srodka po¬ budzajacego to wydzielanie, np. pentagastryny lub hista¬ miny. •¦ 55 Test na psach przeprowadza sie nastepujaco: suke czystej rasy psa gonczego (12 kg) glodzi sie przez noc, podajac wode wedle uznania. Podczas wykonywania badania suke przytrzymuje sie lekko w pozycji stojacej. Gdy zwiazek testowany podaje sie dozylnie, otwiera sie przetoke' i po 60 ~ upewnieniu sie, ze w ciagu 30 minut nie wystepuje pod¬ stawowe wydzielanie, rozpoczyna sie dozylne podawanie w sposób ciagly srodka pobudzajacego wydzielanie soku zoladkowego (0,5 uM/kg/h histaminy lub 2 ug/kg/h penta¬ gastryny), w solance (15 ml)h. Próbki soku zoladkowego «? 6 pobiera sie co 15 minut, oznacza ich objetosc i miareczkuje 1 ml próbki do zobojetnienia za pomoca 0,1 n NaOH w celu znalezienia stezenia kwtsu. Gdy wydzielaniu soku osiagnie staly poziom (od 1 do 2 godzin), podaje sie dozylnie w so¬ lance testowany zwiazek i pobiera próbki soku przez dalsze 2—3 godziny, przy nieprzerwanym podawaniu srodka pobudzajacego wydzielanie soku.Gdy testowany zwiazek podaje sie doioladkowo, naj¬ pierw przez 30 minut sprawdza sie czy nie wystepuje wydzielanie podstawowe, nastepnie wprowadza do zoladka, poprzez dozownik, testowany zwiazek awarty w 25* ml 0,5% wag./obj. hydroksypropylometylocelulozy i 0,1% wag./obj. „Tween" 80 w wodzie („Tween" zastrzezona nazwa handlowa). Po godzinie otwiera sie przetoke i na¬ tychmiast rozpoczyna dozylne podawanie srodka pobudza- -- jacego wydzielanie, jak wyzej. Próbki soku zoladkowego pobiera sie i mierzy ich objetosc, jak wyzej oraz porównuje sie osiagniecie stalego poziomu wydzielania soku z po¬ dobnym badaniem na zwierzeciu kontrolnym, któremu podawano dozoladkowo tylko nosnik.Gdy testowany zwiazek podaje sie doustnie, zwiazek ten podaje sie w kapsulce zelatynowej, popitej 15 ml wody.Po godzinie otwiera sie przetoke i natychmiast rozpoczyna wprowadzanie dozylnie srodka pobudzajacego wydzielanie.Próbki pobiera sie jak wyzej i porównuje osiagniecie stalego wydzielania soku u zwierzecia badanego i kontrolnego.We . wszystkich przypadkach, z wyjatkiem jednego, zwiazki aktywne w badaniu z przedsionkiem swinki mor- skkej sa aktywne równiez w badaniu na psach. Wyjatkiem okazala sie 2-guanidyno-4- [2-/2cyjano-3-metyloguanidyno) etylosulfinylometylo] tiazol (przyklad XXV), który przy 10 uM jest nieaktywny w badaniu z przedsionkiem, lecz hamuje wydzielanie kwasu' zoladkowego w badaniu na psach przy podawaniu dozoladkowym. Ta aktywnosc in vivo moze byc spowodowana konwersja metaboliczna.- Podczas badania na psach nie stwierdzono jawnej tok¬ sycznosci lub dzialania ubocznego badanych zwiazków.Tablica 1 przedstawia wyniki dla pieciu przypadkowo wybranych zwiazków, które przedstawia wzór 8, badanych na grupach 4 lub 5 myszy, którym te zwiazki podawano dootrzewnowo. Dla zwiazków tych nie stwierdzono jawnej toksycznosci.Tablica 1 n [3 2 2 2 3 Y ¦ CHa S S S CH3 Z s s NCN NCN NCN K2 H H H H CH3 R5 ÓL CH, GH3 CH3CHa CH3 Dawka mg/kg 100 73 100 100 100 | Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci srodków farmaceutycznych, w których zwiazek aktywny wystepuje razem z nietoksycznym, dopuszczalnym farmaceutycznie rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Srodek farmaceutyczny moze byc w postaci np. do po¬ dawania doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub do stoso¬ wania miejscowego i dla tych celów moze byc wytwarzany typowymi sposobami w postaci np. tabletek, kapsulek, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin* emulsji, dyspergujacych proszków, czopków, wyjalowionych roz*-113 082 7 tworów lub zawiesin, wodnych lub olejowych, do wstrzy¬ kiwac, zeli, masci lub olejków.Oprócz pochodnej guanidyny o wzorze 1 srodek farma¬ ceutyczny" do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego moze zawierac takze inne znane srodki (lub srodki te mozna podawac równoczesnie) takie jak srodek zobojetniajacy kwasy, np. mieszanina wodorotlenku glinu i wodorotjenku magnezu, zwiazki antypepsynowe, np. peptastin, inne zwiazki antyhistaminowe H-2, np. cimetidina, srodki gojace wrzody, np. dihydrocenadensolid, carbenozolone lub sole bizmutu, srodek przeciwzapalny, np. ibuprofen, indometacyna, naprosen lub aspiryna, prostaglandyna, np.* 16,16-dwumetylopróstaglandyna E2, klasyczne srodki antyhistaminowe (H-l), np. mepyramina lub diphenhydramina, zwiazki antycholinergiczne, np. atropina lub bromek propanteliny, srodek uspokajajacy typu diazepam, chlordiazepoksyd lub fenobarbital.Srodki farmaceutyczne ze zwiazkami o wzorze; 1 do stosowania miejscowego moga tez zawierac jeden lub wiecej klasycznych irodków antyhistaminowych (H-l), np. me- pyramine lub difenhydramine i/lub np. flUocinolon czy triamoinolon.Srodek do stosowania miejscowego moze zawierac 1—10% wagowych pochodnej guanidyny o wzorze 1.Jako korzystna postac srodka do podawania doustnego uwaza sie dawki jednostkowe, np. tabletki lub kapsulki, zawierajace od 10 do 500 mg pochodnej guanidyny o wzorze 1, a do podawania dozylnego lub domiesniowego roztwory wodne zawierajace od 0,1 do 10% wagowych pochodnej guanidyny.Srodek farmaceutyczny zawierajacy pochodna guanidyny o wzorze 1 normalnie podaje sie ludziom w celu leczenia wrzodów trawiennych i innych dolegliwosci spowodowa¬ nych lub zaostrzonych kwasota zoladka w taki sam sposób jak cimetidine, biorac rzecz jasna pod uwage aktywnosc zwiazków^) wzorze 1 w porównaniu z cimetidina. Tak wiec pacjentowi podaje sie dawke doustna 15—1500 mg, ko¬ rzystnie 20—200 mg pochodnej guanidyny o wzorze 1, lub tez dozylnie, podskórnie lub domiesniowo 1,5—150 mg, korzystnie 5—20 mg, od 2 do 4 razy dziennie. Wielkosc dawki doodbytniczej jest mniej wiecej taka sama jak do¬ ustnej. Srodek farmaceutyczny mozna podawac rzadziej, jesli zawiera ilosc pochodnej guanidyny stanowiaca wielo¬ krotnosc dawki efektywnej przy podawaniu 2—4 razy dziennie.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady, z których przyklady I, X, XI, XIII, XVI, XVIII, XXI, XXIV, XXVI i XXX ^opisuja wytwarzanie zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. Zawiesine 9,12 g chlorowodorku 2-gua- nidyno-4- [ (2-aminóetylo) tiometylo] tiazolu w 300 ml metanolu zadano 6,06 g trójetyloaminy, otrzymujac klaro¬ wny, jasnozólty roztwór. Dodano 4,38 g (cyjanoimido) dwutioweglanu dwumetylowegp i roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu, otrzymujac zólta zywice. Produkt rozcierano z acetonem i otrzymano 7,3 g ^-guatiidyno?4Tr[2-(3-cyjano^2^metyloizotioureido) etylotiometylo [tiazolu w postaci rózowego ciala stalego o tem. topn. 146—148°C;- \ Zwiazek^wyjsciowy, chlorowodorek 2-guanidyno-4- [ (2- -aminoetylo) ?¦: tiometylo] tiazolu otrzymano nastepujacoi zawiesine 16,8 fe amidynótiorft&cznika w 75 ml acetonu zadano 18 g 1,3-dwuchloToaeetomi w 60 ml acetonu.W wyniku slabo e^termieznej • reakcji z krystalicznej,^ zawiesiny stopniowo wytworzyl sie drobny* bialy osad.. 8 Calosc mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym osad odsaczono i przemyto acetonem. Z* osadu tego, po krystalizacji z etanolu, otrzymano chlorowodorek 2-guanidyno-4-chlorometylotiazolu o tem. topn. 191— 5 —193°C. .Do roztworu etanolami sodu (otrzymanego z 2 g sodu) w 60 ml etanolu wkroplono w 0°G w atmosferze azotu roztwór 4,52 g chlorowodorku 2-aminoetanotiolu w 40 ml etanolu. Mieszanine mieszano w 0°C przez 2 godziny, 10 po czym wkroplono do niej w czasie 15 minut roztwór 4,54 g chlorowodorku '2-guanidyno-4-cljlorometylotiazolu w 35 ml etanolu, utrzymujac przez caly czas temperature 0—2°C. Po zakonczeniu wkraplania, mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, 15 przesaczono i przesacz zakwaszono stezonym kwasem solnym. Po odstaniu z przesaczu, wytracil sie bialy, kry¬ staliczny osad (4,56 g) ^chlorowodorku 2-guanidyno^4- - [ (2-aminoetylo) tiometylo]-tiazolu o temp. topn. 268— —270 °C. (rozklad). 20 Przykladu. Mieszanine 1,1 g 2-guanidyno-4- [2- -(3-cyjano-2-metyloizotioureido) etylotiometylo] tiazolu i 25 ml etanolu zadano w temperaturze pokojowej 5 ml 70% wag./obj. roztworu wodnego * etyloaminy. Mieszanine mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i roztwór 25 odparowano do sucha. Z pozostalosci, po krystalizacji z metanolu, otrzymano 0,53 g 2-guanidyno-4- [2- (2-cyjano- -3-etyloguanidyno) etylotiometylo] tiazolu o temp. topn. 181—182°C.Przyklad III. Mieszanine 1 g 2-guanidyno-4-[ (2- 30 (3-cyjano-2-metyloizotioureido) etylotiometylo] tiazolu i 5 ml 30% wag./obj. roztworu wodnego metyloaminy w 25 ml etanolu mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej* po czym roztwór odparowano do sucha. Pozostalosc w pos- . taci bialej piany rozpuszczono w 10 ml acetonu i do ptrzy- 35 manego roztworu dodano roztwór 1 g kwasu maleinowego w 12 ml acetonu. Wytracil sie bialy osad, z którego po odsaczeniu i krystalizacji z metanolu otrzymano wodoro- maleinian 2-guanidyno-4- [2-(2-cyjano-3-metyloguanidy- no) etylotiometylo] tiazolu o temp. topn. 175—177 °C. 40 Gdy w powyzszej reakcji zamiast wodnego roztworu metyloaminy uzyje sie 17 ml 30%wag./obj. roztworu metyloaminy w etanolu, otrzymuje sie produkt bardziej czysty.W typowym postepowaniu otrzymano nastepujace sole 45 . addycyjne 2-jmanidyno-4-[2-(2-cyjano-3-metyloguanidy- no) etylotiometylo] tiazolu z kwasami (tablica 2).Tablica 2 1 Sól fumaran bursztynian chlorowodorek wocjorowinian Temp. topn. °c 188—190 160—161 *) 67—70 Rozpuszczalnik uzy- [ ty do krystalizacji woda woda etanol f woda | *) znaleziono: C 32,8, H 5,2, N 30,6. Wymagane dla G10H17CIN8S2.H2O: C 33,1, H 5,0, N 30,6%. 60 Przyklad IV. Roztwór 1,64 g chlorowodorku 2- -guanidyno-4- [ (3paminopropylo) tiometylo] tiazolu i 1,01 g " trójetyloaminy w 20 ml oziebionego metanolu zadano 0,73 g (cyjanoimido) dwutioweglanu dwumetylowego i roztwór mieszano w temperaturze-pokojowej przez 16 65. godzin. Dodano 12ml33% wag./obj. roztworu metyloaminy113 O 9 w etanolu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po odparowaniu roztworu otrzymano brazowa zywice, która naniesiono na plytki preparatywne Merck'a 60F254 i eluowano mieszanina 6:1:1 (cz. obj.) octanu etylu, amoniaku (ciez. wl. 0,880) i etanolu. Otrzy- 5 many jasnozólty olej przeksztalcono w wodoromaleinian, z którego po krystalizacji z metanolu otrzymano wodoro¬ maleinian 2-guanidyno-4- [3-(2-cyjano-3-metyloguanidyno) propylotiometylo] tiazolu o temp. topn. 175—177 °C.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: do etano- 10 lowego roztworu etanolami sodu (otrzymanego z 1 g sodu w 25 ml etanolu) dodano w 0 °C w atmosferze azotu 2,54 g chlorowodorku 3-aminopropantiolu w 20 ml etanolu.Zawiesine mieszano w 0°C przez 2 godziny i dodano do niej roztwór 2,27 g chlorowodorku 2-guanidyuo-4-chlorome- 15 tylotiazolu w 25 ml etanolu. Zawiesine odstawiono do osiagniecia temperatury pokojowej, po. czym mieszano ja przez 16 godzin. Po przesaczeniu zawiesiny i zakwaszeniu przesaczu stezonym kwasem solnym wydzielil sie osad chlorowodorku 2-guanidyno -4-[ (3-aminopropylo) tio- 20 metylo] tiazolu o temp. topn. powyzej 350°C.Przyklad V. Postepujac jak opisano w przykladzie III i stosujac w nadmiarze odpowiednia amine zamiast roztworu metyloaminy w etanolu, otrzymano nastepujace zwiazki o wzerze9: .25 Tablica 3 R1 Me2N(CH2)3 HOCH2CH2 Me CH3(CH2)5 R2 H H Me H Sól pólwodzian dwu(wodoro- maleinianu) wodoroma¬ leinian wolna zasada wodoroma¬ leinian Temp. topn.°C 162—6 166—8 Uwa¬ gi 2 1,4.M l,3j Uwagi: 1. Produkt wydzielano metoda cienkowarstwowej chro¬ matografii preparatywnej na plytkach Mercka 68 F-254, stosujac mieszanine 6:1:1 (cz. oty.) octanu etylu, amoniaku 45 (ciez. wl. 0,880) i etanolu jako rozpuszczalnik rozwijajacy. 2. Znaleziono: C 42,3, H 5,45, N 20,2. Wymagane dla CaaH3SNftS,Oa.0,5 H20: C 42,2, H 5,4, N 20,2%. 3. Znaleziono: C 45,8, H 6, N 22,5. Wymagane dla C19H3oN8S204: C 45,6, H 6,0, N 22,1%. 50 4. Krystalizowano z etanolu.P r z y k la d VI. Do mieszaniny 0,60 g azotanu srebra, 5 ml izopropyloaminy i 20 ml etanolu dodano podczas mieszania roztwór 1,06 g 2-guanidyno-4- [2-(3-cyjano-2- -metyloizotioureido) etylotiometylo] tiazoluw 25 ml etanolu. 55 Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni, przesaczono i przemyto 10 ml metanolu. Polaczono przesacze odparowano do sucha i pozostalosc nieoczysz- czona wolna zasade, przeksztalcono w meleinian. Sól te krystalizowano z mieszaniny metanol/toluen i otrzymano 60 wodoromaleinian 2-guanidyno-4^ [2-(2rcyjano-3-izopro-^ pyloguanidyno) etylotiometylo] tiazolu o temp. topn. 162—165°C (rozklad).Przyklad VII. Mieszanine 4 g 2-metoksyetyloaminy i Ig 2-guanidyno-4-[2-(3-cyjano-2-metyloizotioureido) & 10 etylotiometylo] tiazolu w 10 ml metanolu mieszano w tem¬ peraturze pokojowej przez 3'-"dni i odparowano do sucha.Pozostalosc, nieoczyszcz^na wolna zasade, przeksztalcono w maleinian. Sól te krystalizowano z metanolu i otrzymano wodoromaleinian 2-guanidyno^4- [2-(2-cyjano-3-(2-me- toksyetylo) guanidyno/etylotiometylo] tiazolu o temp. topn. 159—161 °C. Postepowanie to powtórzono, stosujac odpowiednia amine zamiast 2-metoksyetyloaminy i otrzy¬ mano nastepujace wodoromaleiniany o wzorze 10: Tablica 4 R CH3CJH2C.H.2 CH2 =CHCH2 HOCH2CH2CH2 Temp. topn. °C 142—144 130—133 148—151 Rozpuszczalnik do krystalizacji etanol metanol/octan etylu etanol | Przyklad VIII. Mieszanine 4 ml cykloheksyloaminy, 6 ml pirydyny i 1 g 2-guanidyno-4- [2- (3-cyjano-2-metylo- izotioureido) etylotiometylo] tiazolu odstawiono w tem¬ peraturze pokojowej na 2 tygodnie. Mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc, nie odsaczona wolna zasade, prze¬ ksztalcono w wodoromaleinian. Sól te krystalizowano z mieszaniny metanolu i eteru otrzymujac wodoromaleinian 2-guanidyno-4- [2-(2-cyjano-3-cykloheksyloguanidyno)ety- lotiometylo] tiazolu o temp. topn. 156—159 °C.Przyklad IX. Mieszanine 0,90 g (tolueno-p-sulfo- nyloimido) dwutioweglanu dwumetylowego, 10 ml etanolu i 1,0 g dwuchlorowodorku 2-guanidyno-4-(2-aminoetylo- tiometylo) tiazolu mieszano przez 2 godziny w tempera¬ turze pokojowej i odstawiono na 3 dni. Do mieszaniny * dodano 3 ml 33% wag./obj. roztworu metyloaminy w eta- noluj mieszanine odstawiono na 3 dni. Po odparowaniu mieszaniny do sucha, pozostalosc przeksztalcono w wodoro¬ maleinian. Z soli tej, po krystalizacji z wody, otrzymano wodoromaleinian 2-guanidyno-4- [2-(2-tolueno-p-sulfo- nylo-3-metyloguanidyno) etylotiometylo] tiazolu o temp. topn. 167—170°C.Przyklad X. Mieszanine 1,10 g chlorowodorku 2-(2-n-butyloguanidyno) -4-(2-aminoetylo) tiometylotia- zolu, 0,70 g izotiocyjanianu metylowego, 0,90 g trójetylo- aminy i 5 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszanine rozcienczono 25 ml wody i ekstrahowano octanem etylu w ilosci 2 x 25 ml. Pola¬ czone ekstrakty przemyto 50 ml wody i warstwe organiczna ekstrahowano 1 N kwasem solnym w ilosci 2 x 25 ml.Polaczone warstwy wodne przemyto 25 ml octanu etylu i zalkalizowano wodnym amoniakiem. Otrzymana emulsje ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto woda, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesaczono. Po odparowaniu ekstraktu do sucha otrzymano w postaci brazowej zywicy 2- (2-n-butyloguanidyno) -4- [2-(3-metylo- tioureido) etylotiometylo] tiazol. Widmo NMR w szescio- deuterodwumetylosulfotlenku, z czterometylosilanem jako wzorcem wewnetrznym, wykazalo nastepujace rezonanse (8): 0,6—1,5 (7H, multiplet), 2,5 (2H, multiplet), 2,75 (3H, tryplet), 3—3,5 (4H, multiplet), 3,55 (2H, singlet), 4,65 (1H, singlet), 6,7—7,6 (szeroki multiplet).Uzyty jako zwiazek wyjsciowy chlorowodorek 2-(2-n- -butyloguanidyno) -4- (2-aminoetylo) tiometylotiazolu otrzy¬ mano nastepujaco: do zawiesiny 4,04 g (N-n-butyloamidy- no)-tiomocznika w 25 ml acetonu dodano podczas miesza- i113 082 11 nia w temperaturze pokojowej roztwór 3,02 g 1,3-dwuchlo- roacetonu w 10 ml acetonu. Otrzymany klarowny, jasno- -zólty roztwór mteszano przez 3 dni i oziebiono w lodzie.Wytracil sie osad, z którego po odsaczeniu i przemyciu acetonem otrzymano chlorowodorek 2-(2-n-butyloguani- dyno)-4-chlorometylotiazolu.Do roztworu 0,90 g sodu w 50 ml etanolu dodano pod¬ czas mieszania w atmosferze azotu roztwór 1,85 g chloro¬ wodorku 2-aminoetanotiolu w 30 ml etanolu. Nastepnie do mieszaniny wkroplono roztwór 2,20 g chlorowodorku 2-(2-n-butyloguanidyno)-4- chlorometylotiazolu w 50 ml etanolu i calosc mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano roztwór 5 ml stezonego kwasu solnego w 15 ml wódy i mieszanine odparowano do sucha. Pozo¬ stalosc w postaci zywicy ekstrahowano wrzacym etanolem w ilosci 3 x 20 ml i odrzucono nie rozpuszczony bialy osad./ Polaczone„ekstrakty etanolowe przesaczono, przesacz odparowano do sucha i otrzymano w postaci gestej zywicy chlorowodorek 2- (2-n-butyloguanidyno)-4- (2-aminoetylo)- -tiometylotiazolu, który uzyto bez dodatkowego oczysz¬ czania.Przyklad XI. Do roztworu 1,59 g (N-cyjanoimido) weglanu dwuetylowegó w 15 ml etanolu dodano w czasie 15 minut, podczas mieszania w temperaturze pokojowej, roztwór 2,58 g 2-guanidyno-4- [ (2-aminoetylo) tiometylo] tiazolu w 25 ml etanolu. W czasie reakcji mieszanine chlodzono, utrzymujac temperature okolo 20°C. Otrzy¬ many roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 30 minut i dodano 0,318 g (N-cyjanoimido) weglanu dwuetylowegó w 3 ml etanolu. Roztwór mieszano w tem¬ peraturze pokojowej przez 15 minut i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci jasno-zóltej pasty rozpuszczono w 20 ml octanu etylu, roztwór przemyto woda w ilosci 2x10 ml, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod •zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 2-guanidyno-4-[2-(3-cyjano-2-ety- loizoureido) etylotiometylo] tiazol zawierajacy niewielka ilosc octanu etylu. Widmo NMR w deuterowanym trój- chlorometanie, z czterometylbsilanem jako wzorcem wew¬ netrznym, wykazalo nastepujace rezonanse (8): 6,5 (5H, bardzo szeroki), 6,4 (1H, singlet), 4—4,5 (zaciemniony przez octan etylu), 3,6 (2H, singlet), 3,4 (2H, multiplet), 2,7 (2H, multiplet), 2,0 (octan etylu), 1,2—1,5 (zaciemnio¬ ny przez octan etylu).Przyklad XII. Mieszanine 0,540 g 2-guanidyno-4- - [4- (3-cyjano-2r etyloizoureido) etylotiometylo] tiazolu i 3,5 ml 25—30% wag./obj. roztworu wodnego metylo¬ aminy mieszano w 105—110°C w atmosferze azotu przez 33 minuty, po czym oziebiono do temperatury pokojowej.Po dodaniu 2,0 ml wody, z klarownego roztworu wytracila sie zywica o zabarwieniu pomaranczowym. Mieszanine mieszano w lodzie przez 30 minut i odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Po przesaczeniu mieszaniny otrzymano 0,229 g prawie bialego osadu, który przemyto 2 ml wody, wysuszono w 60 °C przez 2 godziny i krystali¬ zowano z wodnego dwumetyloformamidu. Otrzymano 2-guanidyno-4- [2- (2-cyjano-3-metyloguanidyno) etylotio¬ metylo [ tiazol o temp. topn. 159—161 °C.P r z y k l a d XXII. Do zawiesiny 3,04 g dwuchloro- wodorku 2-guanidyno-4- [ (2-aminoetylo) tiometylo] tiazolu w 30 ml metanolu dolano-podczas mieszania w tempera¬ turze pokojowej 2,02 g trójetyloaminy. Nastepnie dodano 1*14 g (N-cyjanoimidó) weglanu dwumetylowego, miesza¬ nine mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny . i -odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc 12 ekstrahowano 35 ml octanu etylu, roztwór przemyto woda w ilosci 25 i 10 ml, wysuszono nad siarczanem mag- . nezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ mano 2,16 g 2-guanidyno-4- [2- (3-cyjano-2-metyloizo- 5 ureido) etylotiometylo] tiazolu. Widmo NMR w miesza¬ ninie deuterowanego trójchlorometanu i szesciodeutero- dwumetylosulfotlenku, z czterometylosilanem jako wzorcem wewnetrznym, wykazalo nastepujace rezonanse (8): 7,7 (1H, bardzo szeroki), 6,7 (4H, szeroki), 6,4 (1H, singlet),, 10 3,8 (3H, singlet), 3,6 (2H, singlet), 3,4 (zaciemniony przez H20), 2^7 (2H, szeroki tryplet).Przyklad XIV. Mieszanine 1,88 g 2-guanidyno-4- - [2-(3-cyjano -2-metyloizoureido) etylotiometylo] tiazolu i 6,0 ml 30% wag./obj. roztworu wodnego metyloaminy 15 mieszano w temperaturze pokojowej przez godzine i 40 minut. Dodano 20 ml wody i mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Zebrano bialy osad w ilosci 1,265 g, z któ¬ rego po przemyciu 3 ml wody, wysuszono w prózni przez noc i krystalizacji z wodnego dwumetyloformamidu otrzy- 20 mano 2-guanidyno-4- [2-(2-cyjano -3-metyloguanidyno) etylotiometylo] tiazol o temp. topn. 160—161,5 °C.Przyklad XV. Do mieszaniny 0,4 g chlorowodorku bromowodorku 2-guanidyno-4- (4-aminobutylo) tiazolu i 25 ml etanolu dodano podczas mieszania w temperaturze 25 otoczenia najpierw 0,3 ml trójetyloaminy a nastepnie 0,18 g (cyjanoimiao) dwutioweglanu dwumetylowego i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Nastepnie dodano 30 ml 33% wag./obj. roztworu metyloaminy w etanolu i mieszanine odstawiono na 16 30 godzin. Dodano niewielka ilosc wegla drzewnego i po kilku minutach mieszania mieszanine przesaczono. Przesacz odparowano do sucha, a pozostalosc w postaci zywicy oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionka, uzywajac jako eluentu mieszaniny 80:20:0,5 (cz. obj.) *35 chloroformu, metanolu i amoniaku (ciez. wl. 0,880).Produkt w ilosci 0,25 g krystalizowano z acetonitrylu otrzymujac 2-guanidyno -4-[4-(2-cyjano -3-metyloguani¬ dyno) butylo[ tiazol o temp. topn. 165—167,5 °C.Zwiazek wyjsciowy, chlorowodorek bromowodorek 2- 40 -guanidyno-4-(4- aminobutylo) tiazolu, otrzymano naste¬ pujaco: mieszanine 4,5 g N- (6-bromo-5-ketoheksylo) ftali- midu i 1,65 g amidynotiomocznika w 300 ml etanolu ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna przez godzine. Mieszanine reakcyjna odstawiono do schlodzenia i odsaczono osad, 45 otrzymujac 4,3 g bromowodorku 2-guanidyno-4-(4-ftalimi- dobutylo) tiazolu o temp. topn. 218—221 °C.Mieszanine 3,43 g bromowodorku 2-guanidyno-4-(4- -ftalimidobutylo) tiazolu i 1,68 g wodorotlenku potasu w 50 ml wody ogrzewano w 100°C przez 15 minut. Miesza- 50 hine reakcyjna zakwaszano 2 N HC1 do pH 2 i ogrzewano w 100aC przez godzine. Po oziebieniu, mieszanine ekstra¬ howano trzykrotnie octanem etylu. Warstwe Wodna od¬ parowano do sucha i dodano toluen. Po odparowaniu toluenu, zywiczna pozostalosc rozpuszczono w metanolu 55 i odsaczono nierozpuszczalny produkt. Po odparowaniu przesaczu do sucha otrzymano bromowodorek chlorowo¬ dorek 2-guanidyno-4- (4-aminobutylo) tiazolu. Produkt ten, wymieszany z 50% obj. roztworem metanolu w wodzie, przepuszczono przez kolumne jonitowa wypelniona Amber- 60 litem IRA-400 (typ OH') i otrzymano 1,2 g wolnej zasady.Przyklad XVI. Roztwór 0,65 g bromowodorku 2- (2-metyloguanidyno) -4- (4-ftalimidobutylo) . tiazolu w 50 ml mieszaniny 3:1 obj. etanolu i wody, zawierajacy wodorotlenek sodu w ilosci potrzebnej do utrzymania pH 65 powyzej 12, ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 15113 082 13 14 minut. Nastepnie roztwór zakwaszono stezonym kwasem solnym do pH 3 i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez nastepne 15 minut. Do roztworu dodano rozcienczony wodorotlenek sodu i silnie alkaliczny roztwór odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 30 ml wody i roztwór ekstrahowano octanem etylu w ilosci 2 X 40 ml. Polaczone ekstrakty octanowe odparowano, do sucha i pozostalosc w ilosci 0,27 g rozpuszczono w 10 ml etanolu. Do roztworu dodano 0,18 g (cyjanoimido) dwutioweglanu dwumetylo- wego i mieszanine odstawiono na noc Otrzymano roztwór 2- (2-metyloguanidyno) -4- [4- (3-cyjano -2-metyloizotio- ureido) butylo] tiazolu w etanolu.Uzyty jako zwiazek wyjsciowy bromowodorek 2-(2-mety¬ loguanidyno) -4-(4-ftalimidobutylo )tiazolu otrzymano na¬ stepujaco: do roztworu 0,4 g (N-metyloamidyno) tiomo¬ cznika w 20 ml goracego etanolu dodano 1,5 g N- (6-bromo- -5-ketoheksylo) ftalimidu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez godzine, po czym oziebiono i od¬ parowano do sucha. Pozostalosc roztarto z acetonitrylem i otrzymano staly produkt, z którego po odsaczeniu i wy¬ suszeniuotrzymano bromowodorek 2- (2-metyloguanidyno)- -4-(4-ftalimidobutylo) tiazolu o temp. topn. 210—212°C.Przyklad XVII. Do roztworu 0,38 g 2- (2-metylo- ~guanidyno)-4- [4-(3-cyjano-2-metyloizotioureido) butylo] tiazolu w 10 ml etanolu dcdano 40 ml 33% wag./obj. roztworu metyloaminy w etanolu i mieszanine mieszano, przez noc. Po odparowaniu mieszaniny do sucha, pozosta¬ losc roztarto z woda otrzymujac staly produkt. Po odsa¬ czeniu i wysuszeniu produktu otrzymano 2-(2-metylo¬ guanidyno) -4-[4-(2-cyjano -3-metyloguanidyno) butylo] tiazol o temp. topn.^119—122 °C.Przyklad XVIII. Do roztworu 0,8 g 2-guanidynor4- (4-aminobutylo) tiazolu w 10 ml etanolu dodano 0,6 g (cyjanoimido) dwutioweglanu dwumetylowego i miesza¬ nine mieszano przez noc. Wytracil sie bialy osad, z którego po odsaczeniu i krystalizacji z acetonitrylu otrzymano 2-guanidyno-4- [4-(3- cyjano-2-metyloizotioureido) butylo] tiazol o temp. topn. 178—180 °C.Przyklad XIX. Roztwór 0,2 g 2-guanidyno-4-[4- -(3-cyjano -2-metyloizotióureido) butylo] tiazolu w 10 ml metanolu, zawierajacy 0,005 g wodorku sodu w postaci 50% wag. Zawiesiny w oleju, ogrzewano przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna. Mieszanine zadano weglem drze¬ wnym i po przesaczeniu odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 10 ml acetonu i do roztworu dodano w nadmiarze kwas meleinowy w acetonie, w celu wytracenia osadu. Po przesaczeniu mieszaniny i wysuszeniu osadu otrzymano wodoromaleinian 2-guanidyno-4- [4-(3-cyjano- -2-metyloizoureido) butylo] tiazol o temp. topn. 174— —176°C Przyklad XX. Mieszanine 0,43 g 2-guanidyno-4- ^(4-aminobutylo)tiazolU i 0,33 g l,l-dwu(metylotio)-2- -nitroetylenu w 15 ml acetonitrylu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez godzine. Mieszanine odparowano do sucha i do pozostalosci dodano 200 ml 33% wg./óbj. roztworu metyloaminy w etanolu. Mieszanine mieszano w tempera¬ turze pokojowej przez 5 dni i przesaczono. Przesacz od¬ parowano do sucha a z pozostalosci, po krystalizacji z eta¬ nolu, otrzymano 1-[4-(2-guanidynotiozol-4-ilo) butyloami- no] -1-metyloamino -2-nitroetylen o temp. topn. 225°C (rozklad)..Przyklad XXI, Do roztworu dwuazoetanu w eterze dodano w temperaturze —78°C roztwór 1,8 g chlorku 5-ftalimidopentanoilu w 30 ml suchego toluenu i miesza¬ nine odstawiono. Po osiagnieciu temperatury pokojowej, 10 15 2 25 30 40 45 50 55 60 65 mieszanine trzymano w tej temperaturze przez 15 godzin, po czym odparowano w prózni rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc rozpuszczono w acetonie i do roztworu doda¬ wano stezony kwas solny, az ustalo wydzielanie azotu.Mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc destylo¬ wano azeotropowo z toluenem. Surowy produkt oczysz¬ czono chromatograficznie na suchej kolumnie z krze¬ mionka GF 254, stosujac jako rozpuszczalnik 20% obj. mieszanine octanu etylu i toluenu. Otrzymano 0,70 g N-'(6-chloro -5-ketoheptylo) ftalimidu o temp. topn. 61—3°C.Do roztworu dwuazoetanu w eterze dodano w tempera¬ turze —78°C roztwór 2 g chlorku 6-ftalimidoheksanoilu w suchym toluenie i mieszanine odstawiono. Po osiagnie¬ ciu temperatury pokojowej, mieszanine trzymano w tej temperaturze przez 15 godzin. Po wytraceniu osadu mie¬ szanine przesaczono, przesacz odparowano do sucha i otrzy¬ mano 1,43 g zóltozielonego oleju. Produkt rozpuszczono w acetonie i do roztworu dodawano stezony kwas solny az do chwili, gdy mieszanina przestala sie burzyc. Otrzymany zólto-brazowy roztwór odparowano do sucha i pozostalosc trzykrotnie destylowano azeotropowo z toluenem. Otrzy¬ mano 1,4 g N-(7-chloro-6-ketooktylo) ftalimidu, który uzyto bez dalszego oczyszczania.Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe zamiast N-(6- -bromo-5-ketoheksylo) ftalimidu, postepowano jak opisano w drugiej i trzeciej czesci przykladu XV i otrzymano zwiazki o wzorach 11 i 12, zestawione w tablicach 5 i 6.Tablica 5 Zwiazki o wzorze 11 m 2 ' 3 4 5' ¦ ¦ 5 R H H CH3 H CH3 x" Br Br Cl Cl Cl Temp. topn.°C 285—7 206—12 201—3 *) 1 *) W tym przypadku produkt oczyszczono metoda pre- paratjrwnej chromatografii cienkowarstwowej na plytkach Merck'a 60 F-254, stosujac jako rozpuszczalnik rozbijajacy . mieszanine 8:2:0,3 (cz. obj.) chloroformu, metanolu i amoniaku (ciez. wl. 0,880).Tablica 6 Zwiazki o wzorze 12 m 2 3 4 5 1 5 R H H CH3 H CH3 Uwagi 1 2 3 3 3 ¦ Uwagi: 1. Wydzielono w postaci chlorowodorku-bromowodorku. 2. Produkt przeksztalcono w wolna zasade, która oczysz¬ czono metoda preparatywnej chromatografii cienkowar¬ stwowej na plytkach Mercka 60 F 254, stosujac jako roz¬ puszczalnik mieszanine 8:2:0,3 (cz. obj.) chloroformu, metanolu i amoniaku (ciez. wl. 0,880)/m 113 0 15 3. Wydzielono w postaci dwuchlorowodorku.Przyklad XXII. Do roztworu 2-guanidyno^l- [5- -(3-cyjano -2-metyloizotioureido) pentylo] tiazolu w eta¬ nolu dodano 15 ml 33% wag./obj. roztworu metyloaminy w etanolu i mieszanine odstawiono na noc. Po odparowaniu 5 mieszaniny, pozostalosc krystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 2-guanidyno-4- [5- (2-cyjano-3-metyloguani- dyno) pentylo] tiazol o temp. topn. 109—113°C.Uzyty jako zwiazek wyjsciowy roztwór 2-guanidyno-4- - [5- (3-cyjano-2-metyloizotioureido) pentylo] tiazolu otrzy- 10 mano nastepujaco: do 1,2 g chlorowodorku bromowodorku 2-guanidyno -4-(5-aminopentylo) tiazolu dodano 10 ml rozcienczonego roztworu wodnego wodorotlenku sodu.Mieszanine zamieszano i odsaczono bialy osad w ilosci 0,588 g. Osad ten rozcienczono w 10 ml etanolu i dodano 15 0,4 g (cyjanoimido) dwutioweglanu dwumetylowego. Po 2,5 godzinach mieszania otrzymano roztwór 2-guanidyno- -4-[5- (3-cyjano-2-metyloizotioureido) pentylo] tiazolu.Przyklad XXIII. Do mieszaniny 0,56 g dwuchloro¬ wodorku 2-guanidyno-4-(4-aminobutylo) -5-metylotiazolu 20 w 15 ml etanolu dodano podczas mieszania w tempera¬ turze pokojowej 0,52 ml trójetyloaminy a nastepnie 0,25 g (cyjanoimido) dwutioweglanu dwumetylowego i miesza¬ nine mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin.Do mieszaniny dodano 20 ml 33% wag./obj. roztworu 25 metyloaminy w metanolu i mieszano jeszcze przez 5 godzin.Po odparowaniu mieszaniny do sucha pozostalosc w postaci zywicy oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym, stosujac jako rozpuszczalnik mie¬ szanine 8:2:0,4 (cz. obj.) chloroformu, metanolu i amo- 30 niaku (ciez. wl. 0,880). Otrzymano 2-guanidyno-4-[4- - (2-cyjano -3-metyloguanidyno) butylo-5-metylotiazol, któ¬ rego widmo NMR w szesciodeuterodwumetylosulfotlenku, z czterometylosilanem jako wzorcem wewnetrznym (8=0) wykazalo: 1,5 (4H, multiplet), 2,1 (3H, singlet), 2,4 35 (multiplet zaciemniony przez dwumetylosulfotlenek), 2,6 (3H, dublet), 3,1 (2H, multiplet), 3,3 (singlet, H20), 6,8 (6H, multiplet).Przyklad XXIV. Mieszanine 0,17 g 2-guanidyno- -4-(4-aminobutylo) tiazolu i 0,113 g 1,2-dwumetoksy- 40 cyklobutenodionu-3,4 w 15 ml metanolu mieszano w tem¬ peraturze otoczenia przez 6 godzin. Po odsaczeniu i wysu¬ szeniu osadu otrzymano 0,05 g l-[4-(2-guanidynotiazol-4- -ilo) butyloamino] -2-metoksycyklobutenodionu-3,4 o temp. topn. 179—180rC. 45 Przyklad XXV. Do mieszaniny 0,20 g 1- [4- (2- -guanidynotiazol -4-ilo) butyloamino] -2-metoksycyklobu- tenodionu-3,4 w 7 ml metanolu dodano 7 ml 33% wag./obj. roztworu metyloaminy w etanolu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej az do uzyskania klarownego 50 roztworu. Po odparowaniu mieszaniny do sucha pozostalosc roztarto z metanolem i po odsaczeniu i wysuszeniu osadu otrzymano l-[4-(2-guanidynotiazol -4-ilo) butyloamino]- -2-metyloaminocyklobutenodion-3,4 o temp. topn. 184— —186°C. 55 Przyklad XXVI. Roztwór 03066 g 2-guanidyno-4- * - (3-aminopropen-l-trans-ylo) tiazolu w etanolu zadano w 40°C 0,038 g (cyjanoimido) dwutioweglanu dwumetylowe¬ go i roztwór odstawiono ^v temperaturze pokojowej na godzine. Z roztworu wytracil sie jasnozólty osad 2-guani- 60 dyno -4-[3-(3-cyjano -2-metylóizotioureido) propen-1- -trans-ylo] tiazolu o temp. topn. 223—225 °C (szybki rozklad).Uzyty jako zwiazek wyjsciowy 2-guanidyno-4-(3-amino- propen-1-trans-ylo) tiazol otrzymano nastepujaco: roztwór 65 16 3,0 g (3-chloroacetonylideno) trójfenylofosforowodoru i 1,62 g aldehydu 2-ftalimidooctowego w 50 ml chloroformu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 48 godzin i odpa¬ rowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizowano z etanolu i otrzymano 1,29 g N-(5-chloro-4- -ketopenten 2-trans-ylo) ftalimidu o temp. topn. 124— —126 °C.Mieszanine 1,29 g N-(5-chloro-4-ketopenten-2-trans- -ylo) ftalimidu, 0,59 g amidynotiomocznika i 20 ml etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez godzine. Otrzy¬ many roztwór oziebiono i po przesaczeniu otrzymano 0,97 g chlorowodorku 2-guanidyno-4- (3-ftalimidopropen-l-trans- -ylo) tiazolu o temp. topn. 238—240°C (rozklad).Mieszanine 0,97 g chlorowodorku 2-guanidyno-4- (3- -ftalimidopropen-1-trans-ylo) tiazolu, 0,27 g wódziami hydrazyny i 20 ml metanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny i odparowano do sucha. Stala pozostalosc mieszano przez 5 minut z 20 ml 2 N kwasu solnego, przesaczono i przesacz odparowano do sucha.Pozostalosc rozpuszczono w 10 ml wody, roztwóf zalkali- zowano 2 N roztworem wodorotlenku sodu do pH 12, nasycono chlorkiem sodu i ekstrahowano pieciokrotnie octanem etylu. Polaczone ekstrakty octanowe wysuszono, odparowano do sucha i otrzymano 0,35 g 2-guanidyno-4- - (3-aminopropen-l-trans-ylo) tiazolu. Produkt ten okres¬ lono jako dwufchlorowodorek, który po krystalizacji z wod¬ nego etanolu mial temp. topn. 249—251 °C.Przyklad XXVII. Mieszanine 0,11 g 2-guanidyno- -4-[3-(3-cyjano-2- metyloizotioureido) propen-1-trans-ylo) tiazolu i 2 ml 33% wag./obj. roztworu metyloaminy w eta¬ nolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym roztwór odparowano do sucha. Pozostalosc krysta¬ lizowano z mieszaniny metanolu i acetonitrylu, otrzymujac 2-guanidyno -4- [3-(2-cyjano-3-metyloguanidyno) propen- -1-trans-ylo] tiazol o temp. topn. 213—216°C (rozklad).Przyklad XXVIII. Mieszanine 0,5 g chlorowo¬ dorku 2-guanidyno -4-(4-ftalimidobuten-1-trans-ylo) tiazo¬ lu, 0,2 g Wódziami hydrazyny i 15 ml metanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny. Roztwór ozie¬ biono, zadano 0,3 g N, NaN^N^zterometyloguanidyny i odparowano do sucha. Pozostalosc przemywano dwukrot¬ nie 20 ml toluenu i po odparowaniu do sucha rozpuszczona w temperaturze 40°C w 10 ml etanolu. Otrzymywany roztwór zadano 0,175 g (cyjanoimido) dwutioweglanu dwumetylowego i odstawiono w temperaturze pokojowej na 2 godziny. Po odparowaniu roztworu, pozostalosc mieszano przez 5 minut z 10 ml wody, zdekantowano warstwe wodna i pozostalosc przemyto znów 10 ml wody.Otrzymany produkt rozpuszczono w 5 ml 33% wag./obj. roztworu metyloaminy w etanolu, roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej na 4 godziny i odparowano do sucha. Pozostalosc oczyszczono za pomoca prepara- tywnej chromatografii cienkowarstwowej na plytkach Merck'a 60 F-254, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine 12:1:1 (cz. obj.) octanu etylu, etanolu i amoniaku (ciez. wl. 0,880). Pasmo o wsp. Rf 0,3 wymyto metanolem i otrzy¬ mano 0,08 g 2-guanidyno-4-[4-(2-cyjano-3-metyloguani- dyno) buten-1-trans-ylo] tiazolu, który po krysta izacji z mieszaniny metanolu i acetonitrylu mial temp. topn. 163—165°C (rozklad). Produkt otrzymano W postaci wodoromaleinianu.Uzyty jako zwiazek wyjsciowy chlorowodorek 2-guani¬ dyno -4-(4-ftalimidobuten -1-trans-ylo) -tiazolu otrzymano nastepujaco: roztwór 8,68 g (3-chloroacetonylidyno) trój¬ fenylofosforowodoru i5g aldehydu 3-ftalimidó propiono-113 082 17 18 wego w 80 ml chloroformu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Otrzymany roztwór odparo¬ wano do sucha a pozostalosc roztarto z etanolem. Po prze¬ saczeniu mieszaniny otrzymano 3,4 g N- (6-chloro-5-keto- heksen-3-trans-ylo) ftalimidu, który po krystalizacji z eta- 5 nolu mial temp. topn. 132—135°C.Mieszanine 0,554 g N- (6-chloro-5-ketoheksen-3-trans- -ylo) ftalimidu, 0,236 g amidynotiomocznika i 50 ml eta¬ nolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 3,5 godziny.Mieszanine odstawiono do schlodzenia i po przesaczeniu 10 otrzymano chlorowodorek 2-guanidyno-4-(4-ftalimidobu- ten-1-trans-ylo) tiazolu o temp. topn. 226 °C (rozklad).Przyklad XXIX. Przez 1,5 godziny ogrzewano pod chlodnica zwrotna 1,0 g wodoromaleinianu 2-guanidyno- -4- [2- (3-metylotioureido) etylotiometylo] tiazolu, 0,56 g 15 jodku metylu i 10 ml etanolu, po czym schlodzono, bialy krystaliczny osad odsaczono, przemyto eterem i wysuszono.Próbke (0,50 g) tej soli S-metyloizouroniowy mieszano przez noc z 10 ml roztworu metanolowego metyloaminy (33% wag./obj.), po czym odparowano do sucha i zywico- 20 wata pozostalosc rozpuszczono w 10 ml metanolu. Roztwór ten -przepuszczono przez kolumne z zywica jonitowa (IRA-400, postac OH"), eluujac metanolem. Frakcje zawierajace produkt zebrano razem i odparowano do sucha.Pozostalosc w postaci piany rozpuszczono w 5 ml izopro- 25 panolu i tak otrzymany roztwór potraktowano roztworem 0,31 g kwasu maleinowego w 5 ml acetonu. Klarowny roztwór rozcienczono octanem etylu do zmetnienia i od¬ stawiono na noc. Wytracony bialy osad odsaczono, otrzy¬ mujac dwu/wodoromaleinian) -2-guanidyno-4- [2-(2,3- 30 dwumetyloguanidyno) -etylotiometylo] tiazolu o tempera¬ turze topnienia 126—129 °C.Przyklad XXX. Przez 20 godzin mieszano w tem¬ peraturze pokojowej 1,0 g dwucnlorowodorku 2-guani- dyno-4- [ (2-aminoctylo) tiometylo] tiazolu, 0,67 g dwu- 35 'metylo (metylosulfonyloimido) dwutioweglanu, 0,85 g trój- etyloaminy i 15 ml etanolu. Nastepnie dodano 3 ml 33% wag./obj. etanolowego roztworu metyloaminy i calosc mieszano przez noc. Po odparowaniu do sucha zywicowata pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 10 ml acetonu 40 i 10 ml izopropanolu, przesaczono i dodano 10 ml acetono¬ wego roztworu 0,90 g kwasu maleinowego. Klarowny roztwór ogrzewano na lazni wodnej, rozcienczono octanem etylu do zmetniania i odstawiono do ochlodzenia sie.Wytracony osad odsaczono i przekrystalizowano z etanolu, 45 otrzymujac bialy proszek wodoromaleinianu 2-guanidyno- -4- [2- (2-metylosulfonylo -3-metyloguanidyno) etylotio¬ metylo] tiazol o temp topn. 168—170°C.Przyklad XXXI: Zawiesine 0,46 g chlorowodorku 2-guanidyno -4- [(2-aminoetylo) tiometylo] tiazolu w 20 ml 50 acetonitrylu potraktowano 1 ml trójetyloaminy, otrzymujac zólty roztwór. Do roztworu tego, dodano 0,22 g 1,1-dwu (me- tylotio) -2-nitroetylenu calosc przez 16 godzin ogrzewano pod chlodnica zwrotna. Mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc wymieszano z 30 ml etanolu, przesaczono 55 i przesacz odparowano do sucha. Pozostalosc, stanowiaca l-[(2-guanidynotiazol -4-ilo) metylotioetyloamino] -1-me-, tylotio-2-nitroetylen, rozpuszczono w 15 ml etanolowego roztworu 33% wag./obj. metyloaminy i przez 60 godzin mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszanine pdparo- 60 wano do sucha, przeniesiono na 4 preparatywne plytki Merck 60 F-254 i eluowano mieszanina chloroform (meta- nol)amoniak o c. wl. 0,880, w stosunku objetosciowym 8:2:0,5. Otrzymane kremowe cialo stale przekrystalizo¬ wano z acetonitrylu, uzyskujac ' 1- [(2-guantdynotiazól-4^ 65 -ilo) metylotioetyloamino] -1-metyloamino -2-nitroetylen o temp. topn. 198 °C (rozklad).Przyklad XXXII. Do mieszanego roztworu 0,25 g l-[2-(2-guanidynotiazol -4-ilo) etylotiometyloamino]-2- -mstoksycyklobutenodionu-3,4 w 2 ml dwumetyloforma- midu dodano 2 ml 33% wag./obj. roztworu metyloaminy w etanolu, mieszano dalej przez 0,5 godziny w tempera¬ turze pokojowej i odparowano do- sucha w prózni. Do pozostalosci dodano etanolu, otrzymujac 1-[2-(2-guanidy- notiazol-4-ilo) etylotiometyloamino] -2-metyloaminocyklo- butenodion-3,4 jako biale cialo stale. Po odsaczeniu i wy¬ suszeniu zwiazek ten (0,15 g) wykazywal temp. topn. 207—210 °C.Przyklad XXXIII. Mieszanine 0,30 g chlorowo¬ dorku 2-guanidyno-4-[(2-aminoetylo) tiometylo [ tiazolu w 5 ml metanolu zadano 0,276 ml trójetyloaminy i roztwór mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano roztwór 0,142 g 1,2-dwuetoksycyklobuteno- dionu-3,4 w 2 ml metanolu. Calosc przez 15 minut mieszano w temperaturze pokojowej. W tym czasie wytracil sie bialy osad, który odsaczono i wysuszono, otrzymujac 0,28 g 1- [2- (2-guanidynotiazol-4-ilo) etylotiometyloamino] - -2-metoksycyklobutenodionu-3,4 o temp. topn. 186— —188°C.Przyklad XXXIV. Roztwór surowego 2-guanidyno- -4-(3-aminoprop-l- cis-enylo) -tiazolu w 10 ml etanolu o temp. 40°C zadano 0,18 g cyjanoimido(dwutioweglanem) * dwumetylu i odstawiono na 2 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie odparowano do sucha, otrzymujac mieszanine zawierajaca 2-guanidyno-4- [3- (3-cyjano-2-me- tyloizotioureido) propen-1-cis-ylo] tiazol. Pozostalosc te rozpuszczono w 5 ml 33% wag./obj. metyloaminy w etano¬ lu, odstawiono w temp. pokojowej na 4 godziny, po czym odparowano do sucha. Pozostalosc chromatografowano na plytkach z zelem krzemionkowym do chromatografii cienkowarstwowej, stosujac mieszanine octanu etylu, etanolu i amoniaku o gest. 0,88, w stosunku obj. 12:1:1, po czym pasmo o Rf 0,3 eluowano metanolem. Otrzymano 0,09 g 2-guanidyno-4-[4-(2-cyjano -3-metyloguanidyno)- -buten-cis-1-ylo] tiazolu, który po przekrystalizowaniu z metanolu/acetonitrylu wykazywal temp. topn. 224— —226 °G (rozklad).Surowy 2-pianidyno -4-(3-aminopropen-l-cis-ylo) tiazol uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: mieszanine 25 g trójfenylofosfiny, 20 g chlorowodorku i 500 ml etnolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin, po czym schlodzono, odsaczono i wysuszono 38,4 g chlorowodorku chlorku (2-guanidynotiazol-4-ilo) metylotrójfenylofo.sfoniowego o temp. topn. powyzej 300°C.Do roztworu 4,56 g chlorowodorku chlorku (2-guani* dynotiazol-4-ilo) metylotrójfenylofosforowego, 1,76 g fta- limidoacetaldehydu i 10 ml suchego sulfotlenku dwu¬ metylu, podczas mieszania w atmosferze argonu, dodano w ciagu 30 minut roztwór 2,04 g trzeciorzedowego buta¬ nolami potasu w 10 ml suchego sulfotlenku dwumetylu.Calosc mi eszanoy jeszcze przez 30 minut, po czym dodano 100 ml wody, mieszano przez 10 minut i przesaczono* Pozostalosc chromatografowano na kolumnie z zelem krzemionkowym i eluowano mieszanina octanu etylu i metanolu w stos." obj. 9:1. Frskcje zawierajace wymagana mieszanine 2-guanidyno -4-(4-ftalimidobuten-trans-l-ylo) tiazolu, 2-guanidyno -4- (4-ftalimidobuten-cis-l-ylo) tiazolu i tleriku trójfenylofosfiny polaczono i otrzymano 1,8 g zywicy. :%113082 19 0,8 g tej zywicy rozpuszczono w 15 ml metanolu, dodano 0,18 g wodzianu hydrazyny po czym przez 1,5 godziny zgrzewano pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej. Roz¬ twór nastepnie schlodzono, dodano 0,2 g N,N,N',N'- -czterometyloguanidyny i odparowano do sucha. Pozo¬ stalosc dwukrotnie zawieszono w 20 ml toluenu i odparo¬ wano do sucha. Tak otrzymana mieszanine zawierajaca 20 2-guanidyno -4-(3-aminopropen-l-cis-ylo)-tiazol stosowano bez dodatkowego oczyszczania.Przyklad XXXV. Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie III lub XIX i wychodzac z odpowiednich substratów otrzymano zwiazki o wzorze 13 zestawione w tablicy 7 i zwiazki o wzorze 15 zestawione w tablicy 8.Tablica 7 Zwiazki o wzorze 13 R2 H H H H H C2H5CO CH30 PhCO C4H9 H H H '" H H H H 1 H A C=NCN c=s C=NN02 C=NCN C=NCONH2 C=NCN C=NCN C=NCN C= S C=NCN C=NCN C=NCN C=NC02CH3 c=o C=NCH3 C=NCONH2 wzór 14 B.SCH3 NHCH3 NH2 NH2 NHCH3 NHCH3 NHCH3 NHCH3 NHCH3 NHCH3 OC2H5 OCH3 NH2 NHCH3 SCH3 NH2 OCH3 | Sól wolna zasada L wolna zasada H-maleinian H-maleinian HC1 wolna zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada H-maleinian wolna zasada wolna zasada 2 (H-maleinian) H-maleinian x 1/2 H20 H-maleinian X JH H-maleinian wolna zasada | Temp. topn.°C 146—148 (*) 202—206 179—181,5 148—150 (*) (*) 179—181 (*) 205—210 (*) (*) 173—175 167—170 (•••\ 175—177 186—188 Rozp. do krystalizacji aceton etanol metanol/aceton metanol metanol aceton/cykloheksen metanol(**) , etanol etanol (*) produkt scharakteryzowany na podstawie NMR (**) produkt stanowi sulfotlenek -CH2SO (CH2)2- (***) produkt scharakteryzowany na podstawie analizy elementarnej Tablica 8 Zwiazki o wzorze 15 m 4 4 4 4 4 6 2 3 4 5 5 4 4 4 4 3 4 | X s s s s NH S S S S s s s s s s s s 1 A c=s C=NCN C=NCN C=3(CN)2 c=s c=s c=s c=s c=s - c=s c=s C=NCN C=NN02 wzór 14 C = S C=NCN C = S | B NHCH3 SCH3 SCH3 NHCH3 NHCH3 NHCH3 NHCH3 NHCH3 NHCH3 NHCH3 NHCH3 NH2 NH2 OCH3 NHCH3 SCH3 NHCH3 | R1 H H H H H H H H CH3 H CH3 H H H Br H H 1 R2 H CH3 H H H H 1 H H H H H H H H H H H 1 Temp. topn.| °C 189—192 178—180 (*) 179—184 162—164 184^186 1 (*) (*) (*) (*) (*) 180—181 179—180 128—131 223—225 '(*) (+)¦[ Rozpuszczalnik -do krystalizacji etanol acetonitryl eter naftowy 0 t. wrz. 40—60° etanol oczyszczono chromatograficznie etanol metanol oczyszczono chromatograficznie etanol (**) / \ etanol (*) Produkt scharakteryzowany na podstawie NMR t (**) Produkt posiada boczny lancuch CH=CH—CH2—NH—A—B (+) Produkt posiada boczny lancuch CH=CH—CH2CH2—NH—A—B i jest w postaci wodoromaleinianu.113 082 21 22 oooooooooooooo ÓÓ66ÓÓ6ÓÓ6ÓÓ xxxxxxxx cnmcocnt^i-Hi-ii-H XXX Cs ^ ^J1 xxxxxxxxxx ^or-cncNincNi-icNoin X X X X t^ in h o XXX i-H Tt ^H X ,-) X X C^ CM *N cd "2 a 1 2 a s o •* Os CO 00 O ooooinom^HCN^oo^Hi-Hi—i en oo ^ a a ^ T^ HC^HH(\)inmH^H^HHHin •a a i ^1,-t^HOOOOOOOOOOi-ii-i moooi—lOOooi-iOi-iOi-iocOl-iOl-io pq K ^E U £ CJ w, N ^ U Q W y ffi E X zzzzz T?£ xx%£ o o o Z T T T T \o I K ffi ffi h H U U U U rt 'g K ffi ffi X X £ z z z £ z X n oo E u K ffi W DC E E ^ n EEEEEEuuE zzzzzzooz ^ 00 ., uuuuuuuuuu HHHHHHHHHHhEhHHHffiHHHH uucjouuucjcjcjuucjcj u u z II II II li i| ii i :i !i li li II li li ii ii II li Z Z u 2 u u X u ó u II E X O u co oo oo oo oo oo UCJUUUUCJCJCJUCJUUUUUUCJU ^UUUUUUOUU ^ U U U U U U ncN (N w en n ^ oococooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo I I I I X WWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWW^l/JWWMWWW-WWWWWW EEEEEEEEEEEKEEE EEEEEEEEEEEhhEEEEEEEE KKffiffiSSKHKwHWHffiffiffilKKSffiww CJ x ^ ^ ^ x x ^ x x xxxxx<*xxx* X XX XX . X X X X * * < XXX113 082 23 C4 1 i-H O ON 00 vO m U* en i-H ó b ó ó l—( i—li—li—1 i—li—li—li—li—li—1 i—li—(i—li—1 i—li-H XXXX XXXXXX XXXX XX 0\ in oo cn en i-h CM CN i-iOl-ii-iooocnv©ONvooNCoeNin eN cn l-icncN cn i-i .-i i-i —i cn en ooi-Hi-HOOomo—i^HOOcn o o cn o c*vo i—li—1 i—1 i—1 i—t i—1 i—li—t i-H i—l i-H i-H f f mmmm m m m «n ro ' ro m m o o NuuuuffiK N o o o k a o u u oo ^^^^^^^wO^^^^O oo £ £ Z Z £ N Cl 1 uuuuuuu^y^S o o o o wcoZZZZZZZZoOkm Z Z Z w £ co ii li li li li li li li li li li li "3 '3 li ii ii li li li 000000000000££ O O O O OO ^¦^enenenen^cnenenenenenen o o o o om i i l i l i l l i l i i i i „V-"-"-"»"l X HM HH HM MH 1 O O O O O WWMWWWWWWMMWWW 00 00 00 00 ^5 HwffiHHpEnSSSWffiHHWH ffi HH W K pEKI mm 1 (JWHWUHHHWffiWwwWS HH HH HH HH K PC 1 XXI XXXV XXXV XV XXIII XVII XXII XVIII XIX XXXV XX XXXV xxv xxiv XXVI XXVII XXVIII XXXV XXXIV xxxv113 ( 25 W tablicy 9 przytoczono wyniki, jakie uzyskano dla zwiazków o wzorze 1, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, przeprowadzajac z nimi test z przedsionkiem swinki morskiej, opisany wyzej na str. 7—8. Wyniki te wyrazone sa jako procentowosc odpowiedzi kontrolnej 5 histaminy (kolumna 11) przy danym stezeniu (kolumna 10) i/lub jako stala dysocjacji pozornej Kd zwiazku antyhista- minowego H-2 (kolumna 12). Wyniki te potwierdzaja wysoka aktywnosc zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, przewyzszajaca znacznie aktywnosc io antyhistaminowa H-2 srodków znanych (np. z cyt. bry¬ tyjskich opisów patentowych 1338 169 i 1397 436).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych guanidyny o wzorze 15 ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki lub grupe NH, Y oznacza atom tlenu lub siarki, bezposrednie wia¬ zanie albo rodnik metylenowy, sulfinylowy lub cis- lub trans-winylenowy, m oznacza od 0 do 4, a n oznacza od 2 do 4, z tym, ze gdy Y oznacza atom siarki lub tlenu albo 20 rodnik sulfinylowy, wówczas m moze wynosic od 1 do 4, R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo rodnik C]_6- -alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik C^o-alkilowy, C1_6-alkanoilowy lub C7_1:L-aroilowy, A oznacza rodnik o wzorze C=Z, w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki 25 lub grupe NGN, NN02, CHN02 lub NCONH2, B oznacza grupe NR5R6, w której R5 i R6 moga byc takie same lub rózne i kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-io -alkilowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny 30 tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym R7 oznacza rodnik wymienialny, a pozostale symbole X, Y, m, n, R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenia, ze zwiaz¬ kiem o wzorze B-H, w którym B ma wyzej podane znaczenie, po czym wytworzony produkt ewentualnie przeprowadza 35 sie w znany sposób w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R7 oznacza rodnik alkoksy, alkilotio lub aminowy, a X, Y, m, n, R1, ^ R2 i A maja wyzej podane znaczenia. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku uzycia substratu o wzorze B*H, który oznacza amine R5R6NH, przy czym Rs i R6 maja wyzej podane znaczenia, reakcje prowadzi sie w rozcienc2alniku lub 45 rozpuszczalniku, takim jak woda, etanol, metanol lub pirydyna. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y oznaczaja atomy siarki, m oznacza 1, n oznacza 2, R1 i R2 50 oznaczaja atomy wodoru, A oznacza C=NCN, a R7 ozna¬ cza rodnik alkoksy lub alkilotio, oraz metyloamine. 5. Sposób wytwarzania pochodnych guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki lub grupe NH, Y oznacza atom tlenu lub siarki, bezposrednie wiazanie 55 albo rodnik metylenowy, sulfinylowy lub cis- lub trans- -winylenowy, m oznacza od 0 do 4, n oznacza od 1 do 4, z tym, ze gdy Y oznacza atom siarki lub tlenu albo rodnik sulfinylowy, wówczas m moze wynosic od 1 do 4, a gdy Y oznacza atom tlenu lub rodnik sulfinylowy, wówczas n wynosi od 2 do 4, R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo rodnik C^-alilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik C^o-alkilowy, d_6-alkanoilowy lub C7_11-aroilowy, A 26 oznacza rodnik 3,4-dwuketocyklobutendiyl-l,2-owy lub rodnik o wzorze C=Z, w którym Z oznacza grupe C (CN)2, NCOR3, NC02R3, NS02R3 lub NR4, przy czym R3 oznacza rodnik C^-alkilowy lub C6.12-arylowy a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik C^-alkilowy, a B oznacza rodnik Ci.e-alkoksy lub -alkilotio lub grupe NR5R6, w której R5 i R6 moga byc takie same lub rózne i kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, rodnik C^o-alkilowy, rodnik C3_10-alkenylowy, w którym wiazanie podwójne oddzielone jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej jednym atomem wegla, rodnik C3_8-cykloalkilowy, rodnik C2_6- -I-rzed.-hydroksyalkilowy, w którym atom tlenu oddzielony jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej dwoma atomami wegla, rodnik C3_10-alkoksyalkilowy, w którym atom tlenu oddzielony jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej dwoma atomami wegla, rodnik C3_10 alkilo- aminoalkilowy, w którym atom azotu oddzielony jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej dwoma atomami wegla, rodnik C4_10-dwualkiloaminoalkilowy, w którym atom azotu oddzielony jest od atomu azotu grupy NRSR6 co najmniej dwoma atomami wegla, albo A oznacza rodnik o wzorze C=Z, w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe NCN, NN02, CHN02 lub NCONH2, a B oznacza rodnik Ci_6-alkoksy lub -alkilotio albo grupe NR5R6, w której R5 i R6 moga byc takie same lub rózne i kazdy niezaleznie oznacza rodnik C3_10-alkenylowy, w którym wiazanie podwójne oddzielone jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej jednym atomem wegla, rodnik C3_8-cykloalkilowy, rodnik C2_6-I-rzed.-hydroksy- alkilowy, w którym atom tlenu oddzielony jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej dwoma atomami w'egla, rodnik C3_10-alkoksyalkilowy, w którym atom tlenu oddzie¬ lony jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej dwoma atomami wegla, rodnik C3_i0-alkiloaminoalkilowy, w którym atom azotu oddzielony jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej dwoma atomami wegla, albo rodnik C4_10- -dwualkiloaminoalkilowy, w którym atom azotu oddzie¬ lony jest od atomu azotu grupy NR5R6 co najmniej dwoma atomami wegla, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym R7 oznacza rodnik wymienialny, a pozostale symbole X, Y, m, n, R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenia, ze zwiaz¬ kiem o wzorze B-H, w którym B ma wyzej podane znaczenie, po czym wytworzony produkt ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem w znany sposób. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze sto¬ suje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R7 oznacza rodnik alkoksy, alkilotio lub aminowy, a X, Y, m, n, R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenie. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku uzycia zwiazku o wzorze B-H, który oznacza amine o wzorze RSR6NH, przy czym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenia, reakcje prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku takim jak woda, etanol, metanol lub pirydyna. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y oznaczaja atom siarki, m oznacza 1, n oznacza 2, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, A oznacza C=NCN, a R7 oznacza rodnik alkoksy lub alkilotio, oraz metyloamine.113 082 R2NH R1 X./ N^(CH9L-Y-(CHJ -NH-A-B H2N 2m 2n WZÓR 1 R2NH HgN' N R1 -(CHJ -Y-(CHJ -NH-A-R7 /m 2n WZÓR 2 f&IH \ xvR H / N^(CH2)m-Y-(CH2)n-NH2 WZÓR 3113 082 F^NH X )c=N-c( NH2 NH WZÓR U R2 NH ' N XV / R H2N "(CHJ -Cl l m O OCH-(CH2)n-N^Q) O WZÓR 7 R2NH av H / N-11—CH2-Y-(CH2)n-NHCNHR5 WZÓR 5 WZÓR 8 O BrCHR'C0(CH9L-Y-(ChL) -N , im 2 n v^-^ O H2N, H2N ;c= n -< N- S-n NCN -C^SC^C^NHCNR^2 WZÓR. 6 WZÓR 9 H2N H2N ;c=n-<^ N" NCN -CH2SCH2CH2NHCNHR WZÓR 10 H2N \ sV R ;c=n o H2N -(CH2)mN .HX O WZÓR 11113 082 H9N \ Sl =N ^ 1 h2n/ n' WZÓR K / 12 (CHJ-NhL l m l HN -O WZÓR 16 R2NH H2N N^ S_ N K I -U , CHS{QH)7- NH -A-B J 1 0V WZOR 13 WZÓR 14 '! Vco WZÓR 17 R2NH .R1 \--fH11 (CH2)m-NH-A-B C=NSO-^V-CH.WZÓR 15 WZÓR 18 LDD Z-d 2 w Pab., z. 1090/1400/81, n. 90+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL