JPS59130276A - グアニジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒスタミンＨ−２拮抗質の中間体であるグア
ニジン誘導体に関する。

動物体内で天然産生ずる生理学的に活性な化合物ヒスタ
ミンがその作用経路において、少なくとも２種の明瞭な
かつ別々の型である特定の特異性受容体と合し得ること
は自明である。鰻アッシュ 初のものは）（−１受容体と呼ばれ〔ＡｌＩｈ　　及び
シルト　　　　　−ｒＪツテツシュ・クヤーナル・オプ
・　ファーフコ５ｃｈｉｌｄ著、”　　Ｂｒ１ｔ、　　
　Ｊ、　　　　Ｐｈａｒｍａｃ。

ロジー・エンｒφセモテラビー 、”２７巻、４２７頁（１９ ６６年）］かつヒスタミンのこの受容体での作用はメビ
ラミンのような古典的な゛′抗ヒスタミン″剤により遮
断される（拮抗される）。第２のヒスタミン受容体はＴ
（−２受容体と呼ばれ〔巻、３８５頁（１９７２年）〕
かつヒスタミンのこの受容体での作用はシメチジンのよ
うな薬剤により遮断される。Ｈ−２受容体で行なわれる
ヒスタミン作用の遮断の結果の１つが胃酸分泌の阻止で
あり、それ故この特性を有する化合物が消化性潰瘍及び
胃液酸疫により惹起されるか或いは病勢悪化する他の症
状の治療に有用であることは知られている。

英国特許第１３３８１６９号明細書及び同第１３９７４
３６号明細書には、４−位に側鎖を有し、その末端に例
えば尿素、チオ尿素、グアニジン又はＮ−シアノグアニ
ジンが結合している、イミダゾール及びチアゾール誘導
体であるヒスタミンＨ−２受容体拮抗質が記載されてい
る。

特開昭５３−１４７０６９号公報に式Ｉ；〔式中Ｘは硫
黄原子又はＮＦＩ基を表わし；Ｙは酸素−又は硫黄原子
、直接結合、メチレン基又はスルフィニル基もしくはシ
ス−又はトランス−ビニレン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但しＹが硫黄
−又は酸素原子もしくはスルフィニル基である場合には
ｍは１〜４でありかつＹが酸素原子又はスルフィニル基
である場合にはｎは２〜４であり； Ｒは水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原子１〜６個
のアルキル基であり； Ｒ２は水素原子、炭素原子１〜１０個のアルキル基、炭
素原子１〜６個のアルカノイル基又は炭素原子７〜１１
個のアロイル基であり；Ａは３．４−ジオキソシクロブ
テン−１，２−ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素
−又は硫黄原子もしくは式：　ＮＣＮ、　ＮＮＯ２、Ｃ
）ｒＮＯ２、ＮＣＯＮＨ２、Ｃ（ＣＮ）２、ＮＣＯＲ３
、ＮＣＯ２Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３又はＮＲ４の基であり、
その際にＲ５は炭素原子１〜６個のアルキル基又は炭素
原子６〜１２個のアリール基でありかつ−は水素原子又
は炭素原子１〜６個のアルキル基である）の基であり；
Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアルキルチオ
基もしくは式：ＮＲＲ（式中間じか又は異なっていてよ
いＲ５及びＲ６は水素原子、炭素原子１〜１０個のアル
キル基、二重結合が炭素原子少なくとも１個によりＮＲ
Ｒの窒素原子から離れている炭素原子３〜１０個のアル
＋ニルＭ、炭素原子３〜８個のシクロアルキル基、酸素
原子が炭素原子少なくとも２個によりＮＲ５Ｒ’の窒素
原子から離れている炭素原子２〜６個の（第一ヒｒロキ
シ）アルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個に
よりＮＲＲの窒素原子から離れている炭素原子３〜］、
０個のアルコキシアルキル基、窒素原子が炭素原子少な
くとも２個によりＮＲＲの窒素原子から離れている炭素
原子３〜１０個のアルキルアミノアルキル基又は窒素原
子が炭素原子少なくとも２個によりＮＲＲの窒素原子か
ら離れている炭素原子４〜１０個のジアルキルアミノア
ルキル基である）の基である〕のグアニ・ジン誘導体又
はその製薬学的に許容される酸付加塩であるヒスタミン
Ｈ−２拮抗質が記載されている。

１式のグアニジン誘導体は式■： （’ＩＩ　’） 〔式中Ｘ　、　ｍ　、　ｎ　、　Ｒ’及びＲ２は前記の
ものを表わす〕の中間体又はその酸付加塩を使用して生
成することができる。

前記■式中及び本明細書全体にわたって、一つの側鎖中
の二重結合は特定の位置に装入されているが、種々の互
変異性形が可能であり、本発明がそのような互変異性形
をその範囲内に包含することは明らかである。

Ｒ１がハロゲン原子又はアルキル基である場合にその有
利なものは臭素原子又はメチル基である。

Ｒ２がアルキル基、アルカノイル基又はアロイル基であ
る場合にその有利なものはメチル基、ｎ−ブチル基、ア
七チル基、プロピオニル基又はベンゾイル基である。

次の４１１１目は■式を有するグアニジン誘導体の優れ
た場合を表わす。この生項目のうちのいずれか１つを単
独で或いは前記の■式を有するグアニジン誘導体の他の
一般的な市軸と組合せて有する際に、前記の一般的な定
義の範囲に含まれる優れた二次的群類の化合物が得られ
る。

１、　　Ｘは硫黄原子である。

２、　　Ｒは水素原子である。

３、Ｒ２は水素原子又はアルキル基である。

４、Ｙは硫黄原子でありかつｍは１でありかつｎは２で
あるかもしくはＹは直接結合でありかつｍは２でありか
つｎは２である。

例えば、■式の本発明によるグアニジン誘導体の好適な
酸付加塩は塩化水素酸、臭化／ｋ　！　＃　。

リン階、硫噸、酢酸、クエン酸又はマレイン酸で形成さ
れる塩である。

殊に優れている化合物は、Ｘが硫黄原子又はＮＨ塙であ
り、Ｙが硫黄原子であり、ｍが１であり、ｎが２であり
かつＲ１及びＲ２が水素原子である■式の化合物及びＸ
が硫醍原子又はＮＨ基であり、Ｙが直接結合であり、ｍ
が２であり、ｎが２でありかつＲ１及びＲ２が水素原子
である■式の化合物並びにそれらの酸付加塩である。

Ｙが硫黄−又は酸素原子である場合に、１式の化合物は
、後記の例１．２又は３に記載のように、式：　ＣＪ、
ＣＨＲ’　Ｃｏ（ＣＨ２）　ＣＭ　ノＩ　りｏ　ル’ｒ
　）　＞　ヲ式■： の化合物と反応させ、次にその生成物即ち式ＩＶの化合
物を式：　ＨＤ　−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２Ｃ式中りは酸
素又は硫黄原子である〕の化合物と反応させることによ
り生成することができる。

Ｙが直接結合、メチレン基もしくはシス−又はトランス
−ビニレン基である場合、■式を有する化合物は、例え
ば例牛、５又は８に記載されているように、式Ｖ： （Ｖ） ブ のノロムケトンを前記のｍ式の化合物と反応させ、次に
フタルイミド残基を加水分解することにより生成するこ
とができる。

Ｙがシス−又はトランス−ビニレン基である場合には、
■式を有する化合物は、例えば例１Ｏ又は１１に記載さ
れているようにウィッチヒ反応ニヨリ、例えば式：Ｂｒ
ＣＨＲｌｃｏ（ＣＨ２）ｍｃＨ＝Ｐ（Ｐｈ）ｓの化合物
を式■： のアルデヒｒと反応させ、次に必要な場合には二重結合
を異性化することにより生成することができる。

Ｒ１がハロゲン原子である茅式の化合物は、例えば例９
に記載されているようにＲが水素原子■ である１式の化合物をハロゲン化することにより生成す
ることができる。

本発明を次の実施例により詳説するが、これに限定され
るものではない。

例　　１ メタノール（３００ｍ／）中の２−グアニジノ−４−（
（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒドロク
ロリド（９，１２，ｌの懸濁液をトリエチルアミン（６
，０６，ｌで処理して澄明な薄黄色溶液を生成した。ジ
メチル（シアノイミド）ジチオカルゼネート（４，３８
，！ｉ＋）を加えかつ溶液を１晩室温で攪拌した。混合
物を水中に注ぎかつ酢酸エチルで抽出して黄色ツム状物
を生成した。アセトンで擦ると２−グアニジノ−蛋−（
２−（３−シアノ−３−メチルイソチオウレイド）エチ
ルチオメチル〕チアゾール（７，３ｇ）がピンク色の固
体（ｍ、ｐ−１４６〜１４８℃）として得られた。

出発物質として使用した２−グアニジノ−牟−（（２−
アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒドロクロリド
を次のように生成した：アセトン（７５ｍ／）中のアミ
ジノチオ尿素（１６、ａｇ）の懸濁液を７　七ト＞　（
６０ｍｌ　）中の１．３−ジクロルアセトン（１８，！
；Ｉ）で処理した。弱い発熱がありかつ次第にその結晶
性懸濁液は微細な白色の固体に変化した。室温で１晩攪
拌した後で、固体を濾取しかつアセトンで洗浄した。エ
タノールからの結晶により２−グアニジノ−４−クロル
メチルチアゾールヒドロクロリド（ｍ、ｐ、１９１〜１
９３℃）が得られた。

エタノール（４０＋ｌ）中の２−アミノエタンチオール
ヒドロクロリド（４，５２，９）の溶液を少歇スつエタ
ノール（ＱＱｍ／）中のナトリウムエトキシド（ナトリ
ウム２ｇから生成）の溶液に０℃で窒素雰囲気下に加え
た。０℃で２時間１１拌ｆｆｌ、エタノール（３５ｍ／
）中の２−グアニジノ−４−クロルメチルチアゾールヒ
ドロクロリ）’（４，５４ｇ）の溶液を、濡麿を０〜２
℃に保持しながら１５分間にわたって滴加した。添加が
完結した後で、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濾
過しかつ濾液を＃Ｊ！酸で酸性にした。放置すると、２
−グアシノー養−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕
チアゾールヒＰロクロリドが白色結晶固体（４，５６９
）として沈澱した；ｍ−ｐ、２６８〜２７０℃（分解）
。

例　　２ 冷いメタノール（２０ｍ／）中の２−グアニジノ−手−
（（３−アミノプロピル）チオメチル〕チアゾールヒト
四クロリド（１，６４ｇ）及びトリエチルアミン（１，
０１，１７）の溶液をジメチル（シアノイミｒ）ジチオ
カル−ネート（０，７３１で処理しかつ溶液を１６時間
室温で攪拌した。３３％Ｗ　／　Ｖ−エタノール性メチ
ルアミン（１２，ＩＩＪ　）を加えかつ混合物を室温で
１８時間攪拌した。溶液を蒸発させて褐色の♂ム状物を
生成し、これをメルク（Ｍｅｒｃｋ　）６０Ｆ−２５＋
ｍ製プレートに施しかつ酢酸エチル／アンモ二了（比重
Ｑ、８８０）／エタノール６：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）で
溶離した。この薄黄色の油状物を水素マレイン酸塩に変
換しかつ生成物をメタノールから再結晶させると２−グ
アシノー４−［３−（２−シアノ−３−メチルグアニジ
ノ）プロピルチオメチルフチアゾール水素マレアートが
得られた；ｍ、ｐ、１７５〜１７７℃。

出発物質は次のように生成することができるエタノール
（２０ｍＪ）中の３−アミノエチルぞンチオールとＦロ
クロリド（２，５４ｇ）をエタノール中のナトリウムエ
トキシドの溶液（２５ｍ！中のＮａ　１ｇ）に０℃で窒
素雰囲気下に加えた。懸濁液を０℃で２時間撹拌しかつ
エタノール（２５＋ｎＪり中の２−グアニジノ−Φ−ク
ロルメチルチアゾールヒドロクロリ）”（２，２７ｇ）
の溶液を加えた。＠濁液を室温にしかつ１６時間攪拌し
た。懸濁液を濾過しかつ濾液を濃塩噛で酸性化すると２
−グアニジノ−４−（（３−アミノプロピル）チオメチ
ル〕チアゾールヒｒｐクロリドの沈澱が得られた：”Ｔ
’、＞３５０℃。

例　　３ ２−　（２−ｎ−プチルグアニ・クツ）−４−（２−ア
ミノエチル）チオメチルチアゾールヒドロクロリド（１
，１０，ｌ、メチルイソチオシアネート（０，７（１）
、トリエチルアミン（０，９０ｇ）及びメタノール（５
ｍＡりからの混合物を室温で４時間肴拌した。その後、
水（２５ｉＪ）で稀釈し、酢酸エチル（２Ｘ　２５　ｍ
Ｊ　）で抽出しかつ合した抽出物を水（５０ｉＪ）で洗
った。有機層をＩＮ−ｆ！嘴（２ｘ２５ｍ／）で抽出し
、合した水層を酢酸エチル（２５ｉＪ）で洗いかつアン
モニア水の添加により塩基性にした。生成エマルジョン
を酢酸エチルで抽出しかつ抽出物を水で洗いかつ硫醗マ
グネシウム上で乾燥させた。

それを濾過しかつ蒸発乾固させると２−（２−ｎ−ブチ
ルグアニジノ）−４−［２−（３−メチルチオウレイド
）エチルチオメチル〕チアゾールが褐色のザム状物とし
て得られた。内標準としてテトラメチルシランを使って
ｄ６ジメチルスルホキシド中のｎ、ｍ、ｒ、　　スペク
トルは次の共鳴特性（δ）を有していた：０．６〜１．
５（７Ｈ。

多重線）：２．５（２Ｈ１多重線）；２．７５（３Ｈ１
三喧線）；３〜３．５（４Ｈ，多重線）；５゜５５（２
Ｈ，−重線）：６．４５（１１（、−重線）；６．７〜
７．６（広幅多重線）。

出発物質として使用した２−（２−ｎ−ブチルグアニジ
ノ）−４−（２−アミノエチル）チオメチルチアゾール
ヒドロクロリＰを次のように生成することができる： アセトン（ｌＱｙ＋／）中の１，３−ジクロルアセトン
（３，０２ｇ）の溶液をアセトン（２５ｍｌ）中の（Ｎ
　−ｎ−ブチルアミジノ）チオ尿素（４，０４ｇ）の攪
拌懸濁液に室温で加えた。生じる澄明な薄黄色溶液を３
日ｆｕｌｌｌｔ拌し、水中で冷却しかつ沈澱した固体を
濾取しかつアセトンで洗うと２−（２−ｎ−プチルグア
ニ・ジノ）−４−クロルメチルチアゾールヒドロクロリ
Ｐが得られた。

エタノール（３０ｒｎｌ）中の２−アミノエタンチオー
ルヒドロクロリＰ（１゜８５ｇ）の溶液をエタ／−ル（
５Ｑｍｌ　）中のナトリウム（０，９０ｇ）の攪拌溶液
に窒素雰囲気下に加えた。エタノールＣ５０ｍ１’）中
の２−　（２−ｎ−プチルグアニ・ジノ）−４−クロル
メチルチアゾールヒドロクロリド（２，２０，９）の溶
液をその混合物に滴加し、その後それを室温に加温しな
がら３時間攪拌した。その後、濃塩偕（５ｍｌ　）及び
水（１、！ＩＩＪ）の混合液を加えかつ混合物を蒸発乾
固させた。残留ザム状固体を沸騰エタノール（３ｘ２ｔ
）ｍｇ）で抽出しかつ残留白色固体を除いた。

合したエタノール性抽出液を濾過しかつ濾液を蒸発乾固
させると、２−（２，−ｎ−ブチルグアニジノ）−４−
（２−アミノエチル）チオメチルチアゾールヒドロクロ
リＰが濃ザム状物トシて得られ、これを更に精製せずに
使用した。

例　　４ エタノール（２５＋＋＋４）中の２−グアニジ／−４−
（４−アミノブチル）チアゾールヒドロクロリドヒドロ
プロミド（０，４ｇ）の攪拌混合物に周囲ｉ麿でトリエ
チルアミン（０，３１ｄ　）　及びジメチル（シアノイ
ミｒ）ジチオカーゼネート（０，１８ｇ）を添加しかつ
全混合物を室温で５時間攪拌した。エタノール（３Ｑｍ
ｌ　）　中ノ３３％ｗ　／　ｖ−メチルアミンの溶液を
アｊ■えかっ混合物を１６時間放置した。少量の活性炭
をｎ目え、混合物を数分間攪拌し、その後で濾過しかつ
濾液を蒸発乾固した。残留ザム状物を、溶離剤としてク
ロロホルム／メタノール／アンモニア（比重０．８８０
）８０：２０：０．５ｖ／ｖ／ｖを使ってシリカゲル上
でカラムクロマトグラフィー処理することにより精製し
た。精製した生成物（０，２５１）をアセトニトリルか
ら再結晶させると２−グアニジノ−牛−〔牛−（２−シ
アノ−３−メチルグアニジノ）ブチルグアニジノが得ら
れた：ｍ−ｐ、１６５〜１６７．５℃。

出発物質として使用した２−グアニジノ−４−（４−ア
ミノブチル）チアゾールヒＰロクロリドヒドロブロミＰ
は次のように生成することができた： エタ／−ル（３００ｍ／）中のＮ−（６−ブロム−５−
オキソヘキシル）７タルイミド（４，５１）及びアミジ
ノチオ尿素（１，６５，１７）の混合物を還流下に１時
間加熱した。反応混合物を冷却させかつ生成物２−グア
ニジノ−４−（４−７タルイミドブチル）チアゾールヒ
ドロゾロミド（４，３ｇ）を濾取した；ｍ、ｐ、２１８
〜２２１℃。

水（５０＋ｍ！り中の２−グアニ・クツ−Φ＝（４シ −７タルイミド／チル）チアゾールヒドロゾロミド（３
，４３ｇ）及び水酸化カリウム（１，６８ｇ）の混合物
を１００℃で１５分間加熱した。

反応混合物を２’Ｎ−ＨαでＰＩ（２の酸性にし、混合
物を１時間１００℃に加熱した。冷却した反応混合物を
酢酸エチルで３回抽出し、水層を蒸発乾固させかつその
残渣にトルエンを加え、これを蒸発乾固させた。生じた
ザム状固体をメタノール中に溶かし、不溶物質を濾別し
かつ濾液を蒸発乾固させると２−グアニジノ−杢−（４
−アミノブチル）チアゾールヒＰロブロミドヒＰロクロ
リドが得られた。遊離塩基（１，２ｇ）が５０％Ｖ　／
　Ｖ−メタノール／水中のイオン交アンノ２−ライト 換体カラム［Ａｍｂｅｒｌｌｔａ　　ＩＲＡ　４００　
（ＯＨ）］を通すことにより得られた。

例　　５ １２より高い…を維持すべく十分な酸の水酸化ナトリウ
ムを含有するエタノール／水δ；１ｖ　／　ｖ　（５０
ｒｒｔｌ　）中の２−（２−メチルグアニジ／）−４−
（４−７タルイミドブチル）チアゾールヒドロプロミド
（０，６５ｇ）の溶液を１５分間還流下に加熱した。そ
の後、−を濃塩酸で３に調節しかつその溶液を還流下に
更に１５分間加熱した。溶液を補水酸化ナトリウムの添
加により強アルカリにしかつ蒸発乾固させた。

残渣を水（３０ｍｊ）中に溶かしかつ溶液を酢酸エチル
（２Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合した酢酸エチル抽出液
を蒸発乾固させかつ残渣（０，２７ｇ）をエタノール（
ｌｏｍｌ）巾に溶かしかつジメチル（シアノイミド）ジ
チオカーぜネート（０，１８，Ｆ）で処理した。混合物
を一晩放置するとエタノール中の２−（２−メチルグア
ニジノ）−４−１ｍ手−（３−シアノ−２−メチルイソ
チオウレイド）ブチル〕チアゾールの溶液が得られた。

出発物質として使用した２−（２−メチルグアニジノ）
−４−（４−７タルイミドブチル）チアゾールヒドロゾ
ロミドは次のように生成することができる： 熱いエタノール（２ＱｍＪ）中の（Ｎ−メチルアミン）
チオ尿素（０，４ｇ）の溶液にＮ−（６−ｆロム−５−
オキソヘキシル）フタル−イミド（１，５ｇ）を加えた
。混合物を還流下に１時間加熱し、冷却させかつ蒸発乾
固させた。残渣をアセトニトリルで擦りかつ生成固体を
濾過しかつ乾燥させると２−（２−メチルグアニ、クツ
）−４−（４−フタルイミドジチル）チアゾールヒドロ
プロミドが得られた；ｍ、ｐ−２１０〜２１２℃。

例　　６ エタノール（ｌＱｍｌ）中の２−グアニジノ−４−（４
−アミノブチル）イミダゾール（０，１５ｇ）及びメチ
ルイソチオシアネート（０，１，９）の混合物を一晩攪
拌しかつ蒸発乾固させた。

残渣をクロマトグラフィー処理によりシリカゲルカラム
上でクロロホルム／メタノール／アンモニア（比重０．
８８’Ｏ）　８０　：　２０　：　０．３　ｖ／ｖ　／
　ｖを使って精製した。蒸発時のＩ１当なフラクション
からザム状物が得られ、これを石油エーテル（ｂ−ｐ、
４０〜６０℃）中で擦る際に結晶させると２−グアニジ
ノ−杢−〔牛−（３−メチルチオウレイｌブチル〕イミ
ダゾールが得られた；ｍ、ｐ、１７９〜１８４℃。

出発物質として使用した２−グアニジノ−牛−（４−ア
ミノブチル）イミダゾールは次のようにして得られた： ヒフアニド（１，０１，！ｉ＋）を無水ジメチルホルム
アミド（１５ｍｌ　）中で攪拌しかつＨ−（６−ブロム
−５−オキソヘキシル）７タルイミｒ（１，５ｇ）を加
えた。混合物を３時間攪拌し、酢酸（、５ｍｌ　）を加
えかつ全反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を水（ＩＣ
Ｉ／）中に溶かしかつ酢酸エチル（５Ｘ２０＋＋＋／）
で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を蒸発させると褐
色の泡沫状物が得られ、これをシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによりクロ四ホルム／メタノール／ア
ンモニア（比重０．８８０　）　８０　：　２０　：　
０゜５　ｖ　／　ｖ　／　ｖを使って精製した。適当な
フラクションを蒸発させると２−グアニジノ−牛−（生
−フタルイミドブチル）イミダゾールが褐色の泡沫状物
（０，３，！ｉ’）として得られた。

水／エタノールｌ　：　１　ｖ／ｖ　（２０ｍ１）中の
２−グアニジノ−４−（４−フタルイミドブチル）イミ
ダゾール（０，２５ｇ）の溶液に十分な量の補水酸化ナ
トリウム溶液を加えてｐＨ１２にした。混合物を還流下
に３０分間加熱し、…を濃塩酸で３に調節し、混合物を
還流下に更に３０分間加熱しかつ冷却した。川を水酸化
す）　ＩＪウム溶液で１２に調節し、その後で全反応混
合物を蒸発乾固させると粗製２−グアニジノ−４−（４
−アミノブチル）イミダゾールが得られ、これを更に精
製せずに使用した。

例　　７ エタノール（ｌＱｍＪ）中の２−グアニジノ−４−（６
−アミノヘキシル）チアゾール（１，０ｇ；ジヒドロク
ロリド塩から得られた）及びメチルイソチオシアネート
（０，４５，１９）との混合物を室温で１６時間攪拌し
、蒸発乾固させた。

残渣をエタノールから再結晶させかつ生成物を還流トル
エン上で２．５時間乾燥させると２−グアニジノ−４−
［６−（３−メチルチオウレイド）ヘキシル〕チアゾー
ルが得られた：ｍ、Ｔｌ。

１０２〜１６４”Ｃ。

出発物質として使用した２−グアニジノ−４−（６−ア
ミンヘキシル）チアゾールジヒドロクロリドを次のよう
に生成することができる：無水７タル酸（５，３，ｌ及
び７−アミツヘブタン酸（５，８ｇ）との混合物を１８
５〜１９０℃で４０分間加熱しかつ冷却させた。冷却し
た部分固化生成物を酢酸エチル中に溶かしかつ溶液を稀
Ｈαで数回洗った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
濾過しかつ蒸発乾固させかつ残渣を酢酸から再結晶させ
ると７−７タルイミドへブタン酸（５ｇ）が生成した；
ｍ−ｐ−１１２〜１１５℃。

７−７タルイミドへブタン酸（５，！ｉ’）と塩化チオ
ニル（４，３ｇ）との混合物を室温で２時間攪拌した。

トルエンを生成溶液に７３０えかつ混合物を真空中で蒸
発乾固させた。−にトルエンを残渣に加えかつ蒸発を繰
返した。このようにして酸塩化物（４，６ｇ）が油状物
として得られ、これは放置すると固化しかつ更にそれを
精製せずに使用した。

無水エーテル中の・ジアゾメタン（３ｇ）に−６０℃で
トリエチルアミン（１，６ｇ）を、次に無水エーテル中
の前記の酸塩化物（４，６ｇ）の溶液を加えた。この黄
色溶液は迅速に雲り、これを室温に加温した。その後で
懸濁液を濾過しかつ濾液を真空中室温で小容量に蒸発さ
せかつ放置した。結晶した固体を濾取し、最少量のエー
テルで洗いかつ乾燥させるとジアゾケトン（３，８ｇ）
が生じた；ｍ、ｐ、５９〜６１℃。

アセトン（１５ｍ／）中の前記・ジアゾケトン（３，８
，９）の溶液を、４８％ｗ　／　ｖ−水性ＨＢｒを滴加
してガス発生が認められなくなるまで攪拌しながら室温
で処理した。この溶液を室温で１５分間攪拌し、水（１
５ｍ７）で稀釈しかつ生じる沈澱を濾取し、水で洗浄し
かつ乾燥させるとＮ−（８−ブロム−７−オキソオクチ
ル）フタルイミド（４，２ｇ）が得られた；ｍ、ｐ、８
３〜８６℃。

アミジノチオ尿素（１，４ｇ）及びエタノール（７５ｍ
Ｊ）との混合物を還流加熱しかつ懸濁液を濾過して不溶
の固体を除去した。濾液を２５ｍ１の容量に減少させか
つこの熱い溶液をエタノール（１０ｍＡり中のＮ−（８
−ブロム−７−オキソオクチル）フタルイミド（＋、２
ｇ）の溶液に加えた。この混合物を４５分間還流下に加
熱し、蒸発させて小容量にしかつ室温で滞留させた。生
じた固体沈澱を濾取し、最少量のエタノ−ル、次にエー
テルで洗いかつ乾燥させると２−グアニジノ−４−（６
−７タルイミドヘキシル）チアゾールビトロプロミド（
４，２ｇ）が得られ、これを更に４＃製せずに使用した
。

メタ７−　ル（３０ｍｌ　）及び１０％ｗ／ｖ−水性Ｎ
ａＯＨ（１０ｒｎｌ　）中の２−グアニジノ−４−（６
−７タルイミＰヘキシル）チアゾール（４゜２、？）の
１濁液を還流下に１，５分間ｔ１０熱した。

その後、混合物のＩＪ（を濃Ｉ（αで１に調節しかつ混
合物を還流下に３０分間加熱した。混合物の！Ｊｌを１
０％ｗ　／　ｖ−水性ＮａＯＨで１２に調節しかつ混合
物を還流下に１５分間加熱した。混合物の、、、ＨをＭ
　）ＩαでｐＨ１に調節しかつ混合物を還流下に３０分
間加熱し、その後室温で１６時間潰押した。混合物を真
空中で蒸発乾固させかっ残渣を水中に懸濁させ。かつ濾
過して固体を分離し、それを四に水で洗浄した。合した
水性濾液を酢酸エチル、次いでエーテルで数回抽出した
。承りを蒸発乾固させかつ残７１をエタノールで数回抽
出した。合したエタノール抽出物を蒸発乾固させ、エタ
ノールで再抽出しがっコ（７）　抽出物をｆｌｕしかつ
蒸発乾固させると２−グアニジノ−牛−（６−アミンヘ
キシル）チアゾールジヒｒロクロリｒがｄ色泡沫状物と
して１！１られ、これは更に梼裂することなく使用しな
。

例　　８ ■式を有する多数のアミンをエタノール中のメチルイソ
チオシアネートと周囲７ｕ　Ｉｆで２時間反応させると
次の化合物が得られた： 表　　１ 脚　　注 １、　アミン出発物質の遊離壇基はその場でとｒロハロ
ゲン化ｊ鉦からトリエチルアミン１当はの添７１ｒｌに
より生成した。

２、　生成物はカラムクロマトグラフィーによりシリカ
ゲル上で浴剤としてクロロホルム／メタノール／アンモ
ニア（比重０．８８０）８：２：０、４　ｖ　／　ｖ　
／　ｖを使って精製した。

３、　　ｍ、ｐ、１８４〜１８６℃ ４、生成物は４映薄層クロマトグラフィーによりメルク
６０Ｆ−２５４プレート上で溶剤としてクロロホルム／
メタノール／アンモニア（比重０．８８０）７：３：０
゜５　ｖ　／　ｖ　／　ｖを使って精製した。

５、　この生成物を内部標準（δ−０）としてテトラメ
チ゛ルシランを使ってｄ６ジメチルスルホキシＦ中のｎ
、ｍ、ｒ、　　スペクトルにより特徴付けた。

（３，ｎ、ｍ、ｒ、スペクトル（δ）：１．８（２Ｈ，
広幅三重線）：２．５（三重線、ＤＭＳＯにより不明瞭
）：２．８（３Ｈに三重線）；３．３（多重線、Ｈ２Ｏ
により不明瞭）：６．３（１）Ｉ、−重線）；６．９（
４Ｈ，広幅−重線）；７．４（２Ｈ，多重線）。

７、　　ｎ、ｍ、ｒ、スペクトル（δ）：１．６５（４
Ｈ。

９（４Ｈ，広幅−市Ｍ）　；　７．５　（２Ｈ，多１ｍ
）０ ８、　　ｎ９ｍ、ｒ、スペクトル（δ）：１．５（６Ｉ
（、広幅多重線）　；　２．５　（２Ｈ，ＤＭＳＯによ
り不明瞭）；２．８（３Ｈ，二重線）：３．３（三重線
、Ｈ２Ｏにより不明瞭）：６．２５（ＬＨ，−重線）：
６．８（４Ｈ１広幅−ＩＲ線）；７．３５（２Ｈ，広幅
多重線）。

９、　生成物は＃製簿層クロマトグラフィーによりメル
ク（３ＱＦ−２５４プレート上で溶剤としてクロロホル
ム／メタノール／アンモニア（比ＩＲ０，８８０）　８
０　：　２０　：　０．６　ｖ　／　ｖ　／　ｖを使っ
て精製した。

１０、エタノール０．８モル含存の試料のｎ、　ｍ、　
ｒ、ス被りトル（δ）：１．１（三１Ｌエタノール）；
１．５（６Ｈ，多重線）：２．１（３ｙ＋、−重線）；
２．４（多重線、ＤＭＳＯ及びエタノールにより不明瞭
）；２．８（３Ｈ，二重線）：３．５（多重線、Ｈ２Ｏ
により不明瞭）：６．７（４Ｈ，広幅−重線）；７．３
（２Ｉ（、多重線）。

前記の方法で使用した出発物質は次のように生成するこ
とができる： 無水トルエン（３ＱｍＡり中の５−フタルイミドペンタ
ノイルクロリｌ−’（１，８，！ｉ’）の溶液をジアゾ
エタンのエーテル性溶液に一７８℃で加えかつ混合物を
室温に高めかつ１５時間滞留させた。

溶剤を真空中で蒸発させ、殉留油状物をアセトン中に溶
かしかつこの溶液に＃　＃ｉ酸を、窒素のａ離が停ｆヒ
するまで９口えた。混合物を礪５を・乾固させかつトル
エンと工（沸処理した。粗製物゛ｄを無水カラムクロマ
トグラフィーによりシリカＧＦ２５４上でかつ溶剤とし
て２０％ｖ　／　ｖ　−酢酸エチル／トルエンを使って
精製することによりＮ−（６−クロル−５−オキソヘプ
チル）フタルイミド（０，７０ｇ）が得られた：ｍ、ｎ
、０１〜６３℃。

無水トルエン中の６−７タルイミドへギサノイルクロリ
ド（、２，９）の溶液をジアゾエタンのエーテル性溶液
に一７８°Ｃで９口えかつ混合物を室温に高めさせかつ
１５時間滞留させた。滞留時に固体が溶液から晶出した
。反応混合物を・瑚過しかつＲ液を蒸発乾固させると峠
緑色曲状物１．４３ｇが生じた。この油状物をアセトン
中に溶解しかつ濃塩酸を沸噌が停止するまでカロえた。

生じた黄褐色溶液を蒸発乾固させかつトルエンで３回共
沸処理するとＮ−（７−クロル−６−オキソオクチル）
７タルイミｒ（１，４−ｇ）が生じ、これを更に精製せ
ずに使用した。

例牛の第２及び第３段落を、Ｎ−（６−ブロム−５−オ
キソヘキシル）７タルイミドの代りに適当な出発物質を
使って繰返し、次表■及び１■ ２のイし合物を生成した： 表　　　　■ 簀　この例でかつその生成物は調１博薄層クロマトグラ
フィーによりメルク５ＱＦ−２５４プレート上で展開剤
としてクロロホルム／メタノール／アンモニア（比！０
．８８０　）　８　：　２　：　０．３ｖ／ｖ／ｖを使
って精製した。

■ｒ 表　　　　！ 脚注 １、　ヒドロクロリＰヒドロゾロミ　ド爛としてｒ１ｉ
離した。

２．　この生成物を遊離塩基に変換し、これを調製薄層
クロマトグラフィーによりメルク６０Ｆ−２５４プレー
ト上で溶剤としてクロロホルム／メタノール／アンモニ
ア（比重０．８８０）８：　２　：　０．３　Ｖ／Ｖ／
ｖを使って精製した。

３、　ジヒドロクロリド塩として単離した。

例　　９ エタノール（２０ｄ）中の２−グアニジノ−４−（４−
アミノブチル）−５−ブロムチアゾール（０，５０ｇ）
及びメチルイソチオウレイド）（０，１４，１の混合物
を室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留
ザム状物を調製薄層クロマトグラフィーによりメルク６
０Ｆ−２５４−プレート上でクロロボルム／メタノール
／アンモニア（比重０．８８０　）　８　：　２　：　
０．２ｖ　／　ｖ　／　ｖを溶剤として使用して精製す
ると２−グアニジノ−５−ゾロムー４−〔Φ−（３−メ
チルチオウレイド）ブチル〕チアゾールが得られた；　
ｍ、ｐ、１２８〜１３１℃。

出発物質として使用した２−グアニジノ−牛−（４−ア
ミノブチル）−５−ブロムチアゾールは次のように生成
することができる：濃塩酸（ｌＱｍＡり中の２−グアニ
ジノ−生−（４−アミノブチル）チアゾール（０，５ｇ
）及び濃塩酸（ｌ、５＋＋＋Ａ’）中の１０％ｖ　／　
ｖ−臭素との混合物を室温で０．７５時間攪拌した。全
混合物を蒸発乾固させかつトルエンにより２回共沸処理
した。残渣を水（５ｍＡり中に溶解しかつ渦剰盪の３Ｎ
−水酸化ナトリウムを迅速に攪拌しながら加えた。生成
物２−グアニジノ−４−（４−アミノブチル）−５−ブ
ロムチアゾール（０，５ｇ）を濾取し、小遣の水で洗浄
しかつ乾燥させた；　ｍ、ｐ、１２５〜１２６℃。

例　　１０ エタノール中の２−グアニジノ−牛−（３−アミノプロ
プ−１−トランスーエニル）チアゾール（０，０６６、
ｌの溶液を４０℃でジメチル（シアンイミド）ジチオカ
ー昶ネー）（０，０３８，９）で処理しかつ溶液を室温
で１時間保持した。溶液から結晶した薄黄色固体を捕集
すると２−グアニジノ−°Φ−［３−（３−シアノ−２
−メチルイソチオウレイド）プロプ−１−トランスーエ
ニル〕チアゾールが得られた；ｍ、ｐ、２２３〜２２５
℃（激しく分解）。

出発物質として使用した２−グアニジノ−４−（３−７
ミノプロプー１−トランスーエニル）チアゾールを次の
ように生成することができる： クロロホルム（５０ｍｌ）中の（３−クロルアセトニリ
デン）トリフェニルホスフィン（３，０ｇ）及び２−７
タルイミドアセトアルデヒド（１，６２ｇ）の溶液を還
流下に４８時間加熱し、その後で減圧下に蒸発乾固させ
た。残渣をエタノールから結晶させるとＮ　−（５−ｊ
　ｏルー４−オキソペント−２−トランスーエニル）フ
タルイミド（１，２９ｇ）が得られた：　ｍ、ｐ、１２
４〜１２６℃。

Ｎ−（５−クロル−仝−オキソベントー２−トランスー
エニル）フタルイミｌ−’（１，２９ｇ）、アミジノチ
オ尿素（０，５９ｇ）及びエタノールＣ２０ｍ１）との
混合物を速流下に１時間加熱した。生成溶液を冷却しか
つ＠過すると、２−グアニジノ−４−（３−フタルイミ
Ｐプロソー１−トランスーエニル）チアゾールヒｒロク
ロリド（０，９７１）が得られた；　ｍ、ｐ、２３８〜
２４０℃（分解）。

２−グアニジノ−牛−（３−７タルイミドゾロプー１−
１ランスーエニル）チアゾールヒＰログロリｌ−’（０
，９７’ｌ、ヒＰう・クンヒＰレート（０，２７ｇ）及
びメタノ−ル（２０ｍｌ　）との混合物を還流下に２時
間加熱し、その後で蒸発乾固させた。固体残渣を２Ｎ−
ＨＣＩＬ（２０ｍ１）と共に５分間攪拌し、その後濾過
しがっ噴液を蒸発乾固した。残渣を水（１０ｍＪ）中に
溶解しかつ溶液を２　Ｎ　−ＮａＯＨでｐＨ１２に調節
し、塩化ナトリウムで飽和しかつ酢噛エチルで５回抽出
した。合した酢酸エチル抽出物を乾燥させがつ蒸発乾固
すると２−グアニジノ−４−（３−アミノプロプ−１−
トランスーエニル）チアゾ−ル（０，３５ｇ）が得られ
、これはジヒｒロクロリＰとして得られた；　ｍ、ｐ、
２４９〜２５１℃（水性エタノールからの結晶後）。

例　　１１ ブ ２−グアニジノ−牛−（４−７タルイミド／ト−１−）
ランスーエニル）チアゾールヒＰロクロリｌ−’（０，
５ｇ）、ヒドラジンヒトレート（０，２ｇ）及びメタノ
ール（１５ｍ／）との混合物を還流下に１．５時間加熱
した。溶液を冷却し、Ｎ　、　Ｎ　、　Ｎ’、Ｎ’−テ
トラメチルグアニジン（０゜３ｇ）で処理しかつ蒸発乾
固させ、その後残渣をトルエン（２０ｒｎＡ’）中に２
回懸濁させかつ蒸発乾固させた。

エタノール（１０ｍｌ）中の残渣の溶液を４０℃でジメ
チル（シアノイミド）ジチオカーゼネ−）（０，１７５
ｇ）で処理しかつ溶液を室温で２時間保持しかつ蒸発乾
固させた。残渣を水（ｌＱｍＪ）と５分間攪拌し、その
後水相をデカンテーションし□かつ残渣を水（１０ｍｌ
）で洗浄した。

残渣をエタノール（５ｍ／）中の３３％ｗ　／　ｖ−メ
チルアミン中に溶かしがっ溶液を室温に４時間保持し、
その後蒸発乾固させた。残渣を調製薄層クロマトグラフ
ィーによりメルク６０Ｆ−２５４プレート上で酢酸エチ
ル／エタノール／アンモニア（比重０．８８０）１２：
１：ｌｖ／ｖ／ｖを溶剤として使用して精製しがっＲｆ
Ｏ，３を有するノセントをメタノールで溶離すると２−
グアニジノ＝４−〔↓−（２−シアノ−３ブ ーメチルグアニジノ）／）−１−）ランスーエニル〕チ
アゾール（０，０８ｇ）が得られ１その水素マレアート
として得られた；　ｍ、ｐ、１６３〜１６５℃（分解）
（メタノール／アセトニトリルからの結晶後）。

ニル）チアゾールヒｒロクロリドハ次のようにして得ら
れる： り四ロホルム（８０ｍｌ　）　中の（３−クロルアセト
ニトリジン）トリフェニルホスフィン（８゜６８ｇ）ｉ
び５−７タルイミドゾロビオンアルデヒｒ（５，９）の
溶液を還流下に２４時間加熱した。溶液を蒸発乾固させ
がっ残渣をエタノールで擦り、濾過すると、Ｎ−（６−
クロル−５−オキソヘキシ−３−トランスーエニル）７
タルイミド（３，４ｇ）が得られた；　ｍ、ｐ、１３２
〜１３５℃（エタノールからの結晶後）。

Ｎ−（６−クロル−５−オキソヘキシ−３−トランスー
エニル）フタルイミ）’（０，５５４ｇ）、アミジノチ
オ尿素（０，２３６ｇ）及びエタノール（３０ｍＡ’）
との混合物を還流下に３．５時間加熱した。混合物を冷
却させ、その後濾過すると２−グアニジノ−４−（４−
７タルイミＰゾ ｆトー１−）ランスーエニル）チアゾールヒＰロクロリ
Ｐが得られた：　ｍ、ｐ、２２６℃（分解）。

ズ イギリス国チェシャー・マクル ズフィールド・オルダーリー・ パーク（番地なし） ０発　明　者　ジエイムズ・マイクル・ワードルワース イギリス国チェシャー・マクル ズフィールド・オルダーリ−・ パーク（番地なし） （Ｍ　　ｉ　　人　アイ・シー・アイ・アメリカス・イ
ンコーホレイテッド アメリカ合衆国プラウエア・ウ イルミントン・コンコード・バ イク・アンド・ニュー・マーフ イー・ロード（番地なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １・　式：　　　　　。 （ＩＩ） 〔式中Ｘは硫黄原子又はＮＨ基であり；Ｙは酸素原子又
   は硫黄原子、直接結合、メチレン基又はスルフィニル基
   もしくはシス−又はトランス−ビニレン基であり； ｍはＯ−４でありかつｎは１〜４であり、但しＹが硫黄
   −又は酸素原子もしくはスルフィニル基である場合には
   ｍは１〜４でありかつＹが酸素原子又はスルフィニル基
   である場合にはｎは２〜４であり； Ｒは水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原子１〜６個
   のアルキル基であり； Ｒ２は水素原子、炭素原子１〜１０個のアルキル基、炭
   素原子１〜６個のアルカノイル基又は炭素原子７〜１１
   個のアロイル基である〕のグアニジン誘導体又はその酸
   付加塩。 ２、Ｙが硫黄原子であり、ｍが１であり、ｎが２であり
   かつＲ１及びＲ２が水素原子である特許請求の範囲第１
   項記載の誘導体又はその酸付加塩。 ３、　　Ｙが直接結合であり、ｍが２であり、ｎが２で
   ありかつＲ１及びＲ２が水素原子である特許請求の範囲
   第１項記載の誘導体又はその重付加塩。