JPS625907B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ヒスタミンＨ−２拮抗質の中間体で
あるグアニジン誘導体に関する。 動物体内で天然産生する生理学的に活性な化合
物ヒスタミンがその作用経路において、少なくと
も２種の明瞭なかつ別々の型である特定の特異性
受容体と合し得ることは自明である。最初のもの
はＨ−１受容体と呼ばれ〔アツシユ（Ash）及び
シルド（Schild著）、“ブリテツテシユ・ジヤーナ
ル・オブ・フアーマコロジー・エンド・セモテラ
ピー（Brit.J.Pharmac.）、”27巻、427頁（1966
年）〕かつヒスタミンのこの受容体での作用はメ
ピラミンのような古典的な“抗ヒスタミン”剤に
より遮断される（拮抗される）。第２のヒスタミ
ン受容体はＨ−２受容体と呼ばれ〔ブラツク
（Black）及びその他共著、“ネイチヤー
（Nature）”、236巻、385頁（1972年）〕かつヒス
タミンのこの受容体での作用はシメチジンのよう
な薬剤により遮断される。Ｈ−２受容体で行なわ
れるヒスタミン作用の遮断の結果の１つが胃酸分
泌の阻止であり、それ故この特性を有する化合物
が消化性潰瘍及び胃液酸度により惹起されるか或
いは病勢悪化する他の症状の治瞭に有用であるこ
とは知られている。 英国特許第1338169号明細書及び同第1397436号
明細書には、４−位に側鎖を有し、その末端に例
えば尿素、チオ尿素、グアニジン又はＮ−シアノ
グアニジンが結合している、イミダゾール及びチ
アゾール誘導体であるヒスタミンＨ−２受容体拮
抗質が記載されている。 特開昭53−147069号公報に式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし； Ｙは酸素−又は硫黄原子、直接結合、メチレン
基又はスルフイニル基もしくはシス−又はトラン
ス−ビニレン基であり； ｍは０〜４でありかつｎは１〜４であり、但し
Ｙが硫黄−又は酸素原子もしくはスルフイニル基
である場合にはｍは１〜４でありかつＹが酸素原
子又はスルフイニル基である場合にはｎは２〜４
であり； R¹は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
子１〜６個のアルキル基であり； R²は水素原子、炭素原子１〜10個のアルキル
基、炭素原子１〜６個のアルカノイル基又は炭素
原子７〜11個のアロイル基であり； Ａは３・４−ジオキソシクロブテン−１・２−
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素−又は硫
黄原子もしくは式：NCN、NNO₂、CHNO₂、
NCONH₂、Ｃ（CN）₂、NCOR³NCO₂R³、NSO₂R³
又はNR⁴の基であり、その際にR³は炭素原子１〜
６個のアルキル基又は炭素原子６〜12個のアリー
ル基でありかつR₄は水素原子又は炭素原子１〜
６個のアルキル基である）の基であり； Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアル
キルチオ基もしくは式：NR⁵R⁶（式中同じか又は
異なつていてよいR⁵及びR⁶は水素原子、炭素原
子１〜10個のアルキル基、二重結合が炭素原子少
なくとも１個によりNR⁵R⁶の窒素原子から離れて
いる炭素原子３〜10個のアルケニル基、炭素原子
３〜８個のシクロアルキル基、酸素原子が炭素原
子少なくとも２個によりNR⁵R⁶の窒素原子から離
れている炭素原子２〜６個の（第一ヒドロキシ）
アルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも２個
によりNR⁵R⁶の窒素原子から離れている炭素原子
３〜10個のアルコキシアルキル基、窒素原子が炭
素原子少なくとも２個によりNR⁵R⁶の窒素原子か
ら離れている炭素原子３〜10個のアルキルアミノ
アルキル基又は窒素原子が炭素原子少なくとも２
個によりNR⁵R₆の窒素原子から離れている炭素原
子４〜10個のジアルキルアミノアルキル基であ
る）の基である〕のグアニジン誘導体又はその製
薬学的に許容される酸付加塩であるヒスタミンＨ
−２拮抗質が記載されている。 式のグアニジン誘導体は式： 〔式中Ｘ、ｍ、ｎ、R¹及びR²は前記のものを表わ
す〕の中間体又はその酸付加塩を使用して生成す
ることができる。 前記式中及び本明細書全体にわたつて、一つ
の側鎖中の二重結合は特定の位置に装入されてい
るが、種々の互変異性形が可能であり、本発明が
そのような互変異性形をその範囲内に包含するこ
とは明なかである。 R¹がハロゲン原子又はアルキル基である場合
にその有利なものは臭素原子又はメチル基であ
る。 R²がアルキル基である場合にその有利なもの
はメチル基、ｎ−ブチル基、アセチル基、プロピ
オニル基又はベンゾイル基である。 次に４項目は式を有するグアニジン誘導体の
優れた場合を表わす。この４項目のうちのいずれ
か１つを単独で或いは前記の式を有するグアニ
ジン誘導体の他の一般的な定義と組合せて有する
際に、前記の一般的な定義の範囲に含まれる優れ
た二次的群類の化合物が得られる。 １ Ｘは硫黄原子である。 ２ R¹は水素原子である。 ３ R²は水素原子又はアルキル基である。 ４ Ｙは硫黄原子でありかつｍは１でありかつｎ
は２であるかもしくはＹは直接結合でありかつ
ｍは２でありかつｎは２である。 例えば、式の本発明によるグアニジン誘導体
の好適な酸付加塩は塩化水素酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸、酢酸、クエン酸又はマレイン酸で形
成される塩である。 殊に優れている化合物は、Ｘが硫黄原子又は
NH基であり、Ｙが硫黄原子であり、ｍが１であ
り、ｎが２でありかつR¹及びR²が水素原子であ
る式の化合物及びＸが硫黄原子又はNH基であ
り、Ｙが直接接合であり、ｍが２であり、ｎが２
でありかつR¹及びR²が水素原子である式の化
合物並びにそれらの酸付加塩である。 Ｙが硫黄原子である場合に、式の化合物は、
後記の例１、２又は３に記載のように、式：
ClCHR¹CO（CH₂）Clのジクロルケトンを式： の化合物と反応させ、次にその生成物即ち式： の化合物を式：HD−（CH₂）_o−NH₂〔式中Ｄは硫
黄原子である〕の化合物と反応させることにより
生成することができる。 Ｙが直接結合又はトランス−ビニレン基である
場合、式を有する化合物は、例えば４、５又は
８に記載されているように、式： のブロムケトンを前記の式の化合物と反応さ
せ、次にフタルイミド残基を加水分解することに
より生成することができる。 Ｙがトランス−ビニレン基である場合には、
式を有する化合物は、例えば例10又は11に記載さ
れているようにウイツチヒ反応により、例えば
式：BrCHR¹CO（CH₂）_nCH＝Ｐ（Ph）₃の化合物
を式： のアルデヒドと反応させ、次に必要な場合には二
重結合を異性化することにより生成することがで
きる。 R¹がハロゲン原子である式の化合物は、例
えば例９に記載されているようにR¹が水素原子
である式の化合物をハロゲン化することにより
生成することができる。 本発明を次の実施例により詳説するが、これに
限定されるものではない。 例 １ アセトン（75ml）中のアミジノチオ尿素（16.8
ｇ）の懸濁液をアセトン（60ml）中の１・３−ジ
クロルアセトン（18ｇ）で処理した。弱い発熱が
ありかつ次第にその結晶性懸濁液は微細な白色の
固体に変化した。室温で１晩撹拌した後で、固体
を濾取しかつアセトンで洗浄した。エタノールか
らの結晶により２−グアニジノ−４−クロルメチ
ルチアゾールヒドロクロリド（m.p.191〜193
℃）が得られた。 エタノール（40ml）中の２−アミノエタンチオ
ールヒドロクロリド（4.52ｇ）の溶液を少量ずつ
エタノール（60ml）中のナトリウムエトキシド
（ナトリウム２ｇから生成）の溶液に０℃で窒素
雰囲気下に加えた。０℃で２時間撹拌後、エタノ
ール（35ml）中の２−グアニジノ−４−クロルメ
チルチアゾールヒドロクロリド（4.54ｇ）の溶液
を、温度を０〜２℃に保持しながら15分間にわた
つて滴加した。添加が完結した後で、反応混合物
を室温で16時間撹拌し、濾過しかつ濾液を濃塩酸
で酸性にした。放置すると、２−グアジノ−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールヒ
ドロクロリドが白色結晶固体（4.56ｇ）として沈
澱した；m.p.268〜270℃（分解）。 例 ２ エタノール（20ml）中の３−アミノプロパンチ
オールヒドロクロリド（2.54ｇ）をエタノール中
のナトリウムエトキシドの溶液（25ml中のNa １
ｇ）に０℃で窒素雰囲気下に加えた。懸濁液を０
℃で２時間撹拌しかつエタノール（25ml）中の２
−グアニジノ−４−クロルメチルチアゾールヒド
ロクロリド（2.27ｇ）の溶液を加えた。懸濁液を
室温にしかつ16時間撹拌した。懸濁液を濾過しか
つ濾液を濃塩酸で酸性化すると２−グアニジノ−
４−〔（３−アミノプロピル）チオメチル〕チアゾ
ールヒドロクロリドの沈澱が得られた；m.p.＞
350℃。 例 ３ アセトン（10ml）中の１・３−ジクロルアセト
ン（3.02ｇ）の溶液をアセトン（25ml）中の（Ｎ
−ｎ−ブチルアミジノ）チオ尿素（4.04ｇ）の撹
拌懸濁液に室温で加えた。生じる澄明な薄黄色溶
液を３日間撹拌し、氷中で冷却しかつ沈澱した固
体を濾取しかつアセトンで洗うと２−（２−ｎ−
ブチルグアニジノ）−４−クロルメチルチアゾー
ルヒドロクロリドが得られた。 エタノール（30ml）中の２−アミノエタンチオ
ールヒドロクロリド（1.85ｇ）の溶液をエタノー
ル（50ml）中のナトリウム（0.90ｇ）の撹拌溶液
に窒素雰囲気下に加えた。エタノール（50ml）中
の２−（２−ｎ−ブチルグアニジノ）−４−クロル
メチルチアゾールヒドロクロリド（2.20ｇ）の溶
液をその混合物に滴加し、その後それを室温に加
温しながら３時間撹拌した。その後、濃塩酸（５
ml）及び水（15ml）の混合液を加えかつ混合物を
蒸発乾固させた。残留ゴム状固体を沸騰エタノー
ル（３×20ml）で抽出しかつ残留白色固体を除い
た。合したエタノール性抽出液を濾過しかつ濾液
を蒸発乾固させると、２−（２−ｎ−ブチルグア
ニジノ）−４−（２−アミノエチル）チオメチルチ
アゾールヒドロクロリドが濃ゴム状物として得ら
れ、これを更に精製せずに使用した。 例 ４ エタノール（300ml）中のＮ−（６−ブロム−５
−オキソヘキシル）フタルイミド（4.5ｇ）及び
アミジノチオ尿素（1.65ｇ）の混合物を還流下に
１時間加熱した。反応混合物を冷却させかつ生成
物２−グアニジノ−４−（４−フタルイミドブチ
ル）チアゾールヒドロブロミド（4.3ｇ）を濾取
した；m.p.218〜221℃。 水（50ml）中の２−グアニジノ−４−（４−フ
タルイミドブチル）チアゾールヒドロブロミド
（3.43ｇ）及び水酸化カリウム（1.68ｇ）の混合
物を100℃で15分間加熱した。反応混合物を2N−
HClでPH２の酸性にし、混合物を１時間100℃に
加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで３
回抽出し、水層を蒸発乾固させかつその残渣にト
ルエンを加え、これを蒸発乾固させた。生じたゴ
ム状固体をメタノール中に溶かし、不溶物質を濾
別しかつ濾液を蒸発乾固させると２−グアニジノ
−４−（４−アミノブチル）チアゾールヒドロブ
ロミドヒドロクロリドが得られた。遊離塩基
（1.2ｇ）が50％ｖ／ｖ−メタノール／水中のイオ
ン交換体カラム〔アンバーライト（Amberlite）
IRA−400（OH）〕を通すことにより得られ
た。 例 ５ 熱いエタノール（20ml）中の（Ｎ−メチルアミ
ノ）チオ尿素（0.4ｇ）の溶液にＮ−（６−ブロム
−５−オキソヘキシル）フタル−イミド（1.5
ｇ）を加えた。混合物を還流下に１時間加熱し、
冷却させかつ蒸発乾固させた。残渣をアセトニト
リルで擦りかつ生成固体を濾過しかつ乾燥させる
と２−（２−メチルグアニジノ）−４−（４−フタ
ルイミドブチル）チアゾールヒドロブロミドが得
られた；m.p.210〜212℃。 例 ６ ビグアニド（1.01ｇ）を無水ジメチルホルムア
ミド（15ml）中で撹拌しかつＨ−（６−ブロム−
５−オキソヘキシル）フタルイミド（1.5ｇ）を
加えた。混合物を３時間撹拌し、酢酸（５ml）を
加えかつ全反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を
水（10ml）中に溶かしかつ酢酸エチル（５×20
ml）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を蒸発
させると褐色の泡沫状物が得られ、これをシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフイーによりクロロ
ホルム／メタノール／アンモニア（比重0.880）
80：20：0.5v／ｖ／ｖを使つて精製した。適当な
フラクシヨンを蒸発させると２−グアニジノ−４
−（４−フタルイミドブチル）イミダゾールが褐
色の泡沫状物（0.3ｇ）として得られた。 水／エタノール１：1v／ｖ（20ml）中の２−
グアニジノ−４−（４−フタルイミドブチル）イ
ミダゾール（0.25ｇ）の溶液に十分な量の稀水酸
化ナトリウム溶液を加えてPH12にした。混合物を
還流下に30分間加熱し、PHを濃塩酸で３に調節
し、混合物を還流下に更に30分間加熱しかつ冷却
した。PHを水酸化ナトリウム溶液で12に調節し、
その後で全反応混合物を蒸発乾固させると粗製２
−グアニジノ−４−（４−アミノブチル）イミダ
ゾールが得られ、これを更に精製せずに使用し
た。 例 ７ 無水フタル酸（5.3ｇ）及び７−アミノヘプタ
ン酸（5.8ｇ）との混合物を185〜190℃で40分間
加熱しかつ冷却させた。冷却した部分固化生成物
を酢酸エチル中に溶かしかつ溶液を稀HClで数回
洗つた。有機層を乾燥させ（MgSO₄）、濾過しか
つ蒸発乾固させかつ残渣を酢酸から再結晶させる
と７−フタルイミドヘプタン酸（５ｇ）が発生し
た；m.p.112〜115℃。 ７−フタルイミドヘプタン酸（５ｇ）と塩化チ
オニル（4.3ｇ）との混合物を室温で２時間撹拌
した。トルエンを生成溶液に加えかつ混合物を真
空中で蒸発乾固させた。更にトルエンを残渣に加
えかつ蒸発を繰返した。このようにして酸塩化物
（4.6ｇ）が油状物として得られ、これは放置する
と固化しかつ更にそれを精製せずに使用した。 無水エーテル中のジアゾメタン（３ｇ）に−60
℃でトリエチルアミン（1.6ｇ）を、次に無水エ
ーテル中の前記の酸塩化物（4.6ｇ）の溶液を加
えた。この黄色溶液は迅速に雲り、これを室温に
加温した。その後で懸濁液を濾過しかつ濾液を真
空中室温で少容量に蒸発させかつ放置した。結晶
した固体を濾取し、最少量のエーテルで洗いかつ
乾燥させるとジアゾケトン（3.8ｇ）が生じた；
m.p.59〜61℃。 アセトン（15ml）中の前記ジアゾケトン（3.8
ｇ）の溶液を、48％ｗ／ｖ−水性HBrを滴加して
ガス発生が認められなくなるまで撹拌しながら室
温で処理した。この溶液を室温で15分間撹拌し、
水（15ml）で稀釈しかつ生じる沈澱を濾取し、水
で洗浄しかつ乾燥させることＮ−（８−ブロム−
７−オキソオクチル）フタルイミド（4.2ｇ）が
得られた：m.p.83〜86℃。 アミジノチオ尿素（1.4ｇ）及びエタノール
（75ml）との混合物を還流加熱しかつ懸濁液を濾
過して不溶の固体を除去した。濾液を25mlの容量
に減少させかつこの熱い溶液をエタノール（10
ml）中のＮ−（８−ブロム−７−オキソオクチ
ル）フタルイミド（4.2ｇ）の溶液に加えた。こ
の混合物を45分間還流下に加熱し、蒸発させて少
容量にしかつ室温で滞留させた。生じた固体沈澱
を濾取し、最少量のエタノール、次にエーテルで
洗いかつ乾燥させると２−グアニジノ−４−（６
−フタルイミドヘキシル）チアゾールヒドロプロ
ミド（4.2ｇ）が得られ、これを更に精製せずに
使用した。 メタノール（30ml）及び10％ｗ／ｖ−水性
NaOH（10ml）中の２−グアニジノ−４−（６−
フタルイミドヘキシル）チアゾール（4.2ｇ）の
懸濁液を還流下に15分間加熱した。その後、混合
物のPHを濃HClで１に調節しかつ混合物を還流下
に30分間加熱した。混合物のPHを10％ｗ／ｖ−水
性NaOHで12に調節しかつ混合物を還流下に15分
間加熱した。混合物のPHを濃HClでPH１に調節し
かつ混合物を還流下に30分間加熱し、その後室温
で16時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固さ
せかつ残渣を水中に懸濁させ。かつ濾過して固体
を分離し、それを更に水で洗浄した。合した水性
濾液を酢酸エチル、次いでエーテルで数回抽出し
た。水層を蒸発乾固させかつ残渣をエタノールで
数回抽出した。合したエタノール抽出物を蒸発乾
固させ、エタノールで再抽出しかつこの抽出物を
濾過しかつ蒸発乾固させると２−グアニジノ−４
−（６−アミノヘキシル）チアゾールジヒドロク
ロリドが黄色泡沫状物として得られ、これは更に
精製することなく使用した。 例 ８ 無水トルエン（30ml）中の５−フタルイミドペ
ンタノイルクロリド（1.8ｇ）の溶液をジアゾエ
タンのエーテル性溶液に−78℃で加えかつ混合物
を室温に高めかつ15時間滞留させた。 溶剤を真空中で蒸発させ、残留油状物をアセト
ン中に溶かしかつこの溶液に濃塩酸を、窒素の遊
離が停止するまで加えた。混合物を蒸発乾固させ
かつトルエンと共沸処理した。粗製物質を無水カ
ラムクロマトグラフイーによりシリカGF254上で
かつ溶剤として20％ｖ／ｖ−酢酸エチル／トルエ
ンを使つて精製することによりＮ−（６−クロル
−５−オキソヘプチル）フタルイミド（0.70ｇ）
が得られた；m.p.61〜63℃。 無水トルエン中の６−フタルイミドヘキサノイ
ルクロリド（２ｇ）の溶液をジアゾエタンのエー
テル性溶液に−78℃で加えかつ混合物を室温に高
めさせかつ15時間滞留させた。滞留時に固体が溶
液から晶出した。反応混合物を濾過しかつ濾液を
蒸発乾固させると黄緑色油状物1.43ｇが生じた。
この油状物をアセトン中に溶解しかつ濃塩酸を沸
騰が停止するまで加えた。生じた黄褐色溶液を蒸
発乾固させかつトルエンで３回共沸処理するとＮ
−（７−クロル−６−オキソオクチル）フタルイ
ミド（1.4ｇ）が生じ、これを更に精製せずに使
用した。 例４をＮ−（６−ブロム−５−オキソヘキシ
ル）フタルイミドの代りに適当な出発物質を使つ
て繰返し、次の表及びの化合物を生成した：

【表】

【表】 例 ９ 濃塩酸（10ml）中の２−グアニジノ−４−（４
−アミノブチル）チアゾール（0.5ｇ）及び濃塩
酸（1.5ml）中の10％ｖ／ｖ−臭素との混合物を
室温で0.75時間撹拌した。全混合物を蒸発乾固さ
せかつトルエンにより２回共沸処理した。残渣を
水（５ml）中に溶解しかつ過剰量の3N−水酸化
ナトリウムを迅速に撹拌しながら加えた。生成物
２−グアニジノ−４−（４−アミノブチル）−５−
ブロムチアゾール（0.5ｇ）を濾取し、少量の水
で洗浄しかつ乾燥させた；m.p.125〜126℃。 例 10 クロロホルム（50ml）中の（３−クロルアセト
ニリデン）トリフエニルホスフイン（3.0ｇ）及
び２−フタルイミドアセトアルデヒド（1.62ｇ）
の溶液を還流下に48時間加熱し、その後で減圧下
に蒸発乾固させた。残渣をエタノールから結晶さ
せるとＮ−（５−クロル−４−オキソペント−２
−トランス−エニル）フタルイミド（1.29ｇ）が
得られた；m.p.124〜126℃。 Ｎ−（５−クロル−４−オキソペント−２−ト
ランス−エニル）フタルイミド（1.29ｇ）、アミ
ジノチオ尿素（0.59ｇ）及びエタノール（20ml）
との混合物を還流下に１時間加熱した。生成溶液
を冷却しかつ濾過すると、２−グアニジノ−４−
（３−フタルイミドプロプ−１−トランス−エニ
ル）チアゾールヒドロクロリド（0.97ｇ）が得ら
れた；m.p.238〜240℃（分解）。 ２−グアニジノ−４−（３−フタルイミドプロ
プ−１−トランス−エニル）チアゾールヒドログ
ロリド（0.97ｇ）、ヒドラジンヒドレート（0.27
ｇ）及びメタノール（20ml）との混合物を還流下
に２時間加熱し、その後で蒸発乾固させた。固体
残渣を2N−HCl（20ml）と共に５分間撹拌し、そ
の後濾過しかつ濾液を蒸発乾固した。残渣を水
（10ml）中に溶解しかつ溶液を2N−NaOHでPH12
に調節し、塩化ナトリウムで飽和しかつ酢酸エチ
ルで５回抽出した。合した酢酸エチル抽出物を乾
燥させかつ蒸発乾固すると２−グアニジノ−４−
（３−アミノプロプ−１−トランス−エニル）チ
アゾール（0.35ｇ）が得られ、これはジヒドロク
ロリドとして得られた；m.p.249〜251℃（水性
エタノールからの結晶後）。 例 11 ２−グアニジノ−４−（４−フタルイミドブト
−１−トランス−エニル）チアゾールヒドロクロ
リド（0.5ｇ）、ヒドラジンヒドレート（0.2ｇ）
及びメタノール（15ml）との混合物を還流下に
1.5時間加熱した。溶液を冷却し、Ｎ・Ｎ・N′・
N′−テトラメチルグアニジン（0.3ｇ）で処理し
かつ蒸発乾固させ、その後残渣をトルエン（20
ml）中に２回懸濁させかつ蒸発乾固させた。それ
により２−グアニジノ−４−（４−アミノ−ブト
−１−トランス−エニル）チアゾールが生成し
た。 エタノール（10ml）中の残渣の溶液を40℃でジ
メチル（シアノイミド）ジチオカーボネート
（0.175ｇ）で処理しかつ溶液を室温で２時間保持
しかつ蒸発乾固させた。残渣を水（10ml）と５分
間撹拌し、その後水相をデカンテーシヨンしかつ
残渣を水（10ml）で洗浄した。 出発物質として使用した２−グアニジノ−４−
（４−フタルイミドブト−１−トランス−エニ
ル）チアゾールヒドロクロリドは次のようにして
得られる： クロロホルム（80ml）中の（３−クロルアセト
ニトリジン）トリフエニルホスフイン（8.68ｇ）
及び３−フタルイミドプロピオンアルデヒド（５
ｇ）の溶液を還流下に24時間加熱した。溶液を蒸
発乾固させかつ残渣をエタノールで擦り、濾過す
ると、Ｎ−（６−クロル−５−オキソヘキシ−３
−トランス−エニル）フタルイミド（3.4ｇ）が
得られた；m.p.132〜135℃（エタノールからの
結晶後）。 Ｎ−（６−クロル−５−オキソヘキシ−３−ト
ランス−エニル）フタルイミド（0.554ｇ）、アミ
ジノチオ尿素（0.236ｇ）及びエタノール（30
ml）との混合物を還流下に3.5時間加熱した。混
合物を冷却させ、その後濾過すると２−グアニジ
ノ−４−（４−フタルイミドブト−１−トランス
−エニル）チアゾールヒドロクロリドが得られ
た；m.p.226℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中Ｘは硫黄原子又はNH基であり； Ｙは硫黄原子であり、ｍは１でありかつｎは２
   又は３であるか；又は Ｙは直接結合であり、かつｍとｎは一緒に２〜
   ６であるか；又は Ｙは、ランス−ビニレン基であり、ｍは０であ
   りかつｎは１であり； R¹は水素−又はハロゲン原子もしくは炭素原
   子１〜６個のアルキル基であり； R²は水素原子又は炭素原子１〜10個のアルキ
   ル基である〕のグアニジン誘導体又はその酸付加
   塩。 ２ Ｙが硫黄原子であり、ｍが１であり、ｎが２
   でありかつR¹及びR²が水素原子である特許請求
   の範囲第１項記載の誘導体又はその酸付加塩。 ３ Ｙが直接結合であり、ｍが２であり、ｎが２
   でありかつR¹及びR²が水素原子である特許請求
   の範囲第１項記載の誘導体又はその酸付加塩。