DE69016672T2 - 4-(hetero)arylmethyloxy-phenyl-diazolderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre therapeutische verwendung. - Google Patents

4-(hetero)arylmethyloxy-phenyl-diazolderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre therapeutische verwendung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Hetero)Arylmethyloxy-4 Phenyl-Diazol, ihr Herstellungsverfahren und ihre therapeutische Anwendung.
  • Durch FR-A-2 631 827 kannte man bestimmte Derivate von (Hetero)-Aryl-5 Tetrazol; durch Chem. Anst., Vol. 113, Nr. 12, 17/9/90, Seite 674, Zusammenfassung 107010g und JP-A-9001482 kannte man bestimmte Aryl-1,2,4-Triazine und Aryl-1,3,4-Thiadiazole sowie [Benzyloxy-4 Benzoyl]-1 Hydrazin; und durch Chimie Thérapeutique, Vol. 4, Nr. 3, Mai-Juni 1969, c. Breysse et al., kannte man Alcoyloxy-Benzoyl-Hydrazin-Derivate.
  • Die Derivate gemäß der Erfindung entsprechen genauer der Formel:
  • in welcher R&sub1;= Alkyl aus C&sub1;-C&sub4; und Ar eine Arylgruppe oder ein Heteroaryl ist, ausgewählt unter den folgenden:
  • (i) wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein oder zwei
  • Halogenatome, eine CN-, NO&sub2;- oder CE&sub3;-Gruppe, ein, zwei oder drei Alkylgruppen aus C&sub1;-C&sub4; oder Alkoxy aus C&sub1;-C&sub4;, oder eine Aminogruppe darstellt, die mit zwei Alkylgruppen aus C&sub1;-C&sub4; substituiert ist, in welchem Fall die Verkettung -W-V- -N=N- oder -O- - darstellt und n=2-6;
  • In dem vorhergehenden und dem folgenden bezeichnet der Ausdruck "Alkyl aus C&sub1;-C&sub4;" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen, nämlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl und tert- Butyl; der Ausdruck "Alkoxy aus C&sub1;-C&sub4;" besitzt die Formel 0-Alkyl aus C&sub1;-C&sub4;; das Wort Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Jod; und das Wort Pyridyl bezeichnet Pyridyl-4, Pyridyl-3 oder Pyridyl-2.
  • Die vorliegende Erfindung zielt ebenso auf die mineralischen (wie zum Beispiel Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure) oder organischen (wie zum Beispiel Essig-, Oxal-, Malein- oder Weinsäure) Additionssalze der salzbildenden Derivate (I).
  • Sie erstreckt sich außerdem auf das Herstellungsverfahren von Derivaten (I), und dieses Verfahren umfaßt:
  • a) die Kondensation der Verbindungen der Formel:
  • X - (CH&sub2;)n - OR&sub1; (II)
  • wobei n= 2-6, R&sub1;= Alkyl aus C&sub1;-C&sub4; und X stellt eine leichtabgehende Gruppe dar wie ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Jod) oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxy-Gruppe dar, entsprechend in den Verbindungen der Formel:
  • wobei -W-V- -N=N- oder -O- - darstellt und R&sub2; dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (I), in Anwesenheit einer Base wie einem Netalhydrid, besonders Natriumhydrid, in einem aprotischen anhydrierten Lösungsmittel wie Dimethylformamid;
  • b) die Kondensation der Verbindungen der Formel:
  • Ar - CH&sub2; - X (IV)
  • wobei Ar dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (I) und X dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (II), entsprechend auf die Verbindungen der Formel:
  • wobei R&sub1; und n dieselbe Bedeutung haben wie in Formel (I) und -W-V- entweder -N=N- oder -O- - darstellt, wenn Ar in Formel (IV) ein mit R&sub2; substituierter Phenyl-Kern ist, wobei dieser letzte dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (I), oder -N=N- darstellt, wenn Ar in der Formel (IV) Pyridyl darstellt, in Anwesenheit einer Base wie K&sub2;CO&sub3; oder eines Metallhydrids wie Natriumhydrid, in einem anhydrierten Lösungsmittel wie DMF oder Acetonitril;
  • c) die Kondensation der Verbindungen der Formel:
  • wobei n, R&sub1; und R&sub2; dieselbe Bedeutung haben wie in der Formel (I), mit Phosgen in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dioxan, Chloroform oder Toluol, was die Ringbildung der Kette - -NH-NH-(CH&sub2;)n-OR&sub1; der Verbindungen
  • ermöglicht.
  • Die Verbindungen der Formel (V) können erhalten werden durch Dibenzylierung in Anwesenheit von Wasserstoff und einem Katalysator wie Palladium auf Kohlenstoff, entsprechend den Verbindungen der Formel (I) der besonderen Struktur:
  • wobei -W-V-, R&sub1; und n dieselbe Bedeutung haben wie in Formel (I), vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, besonders Ethanol oder Methanol.
  • Die Verbindungen der Formel (III) und der besonderen Struktur:
  • wobei R&sub2; dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (I), können erhalten werden durch Einwirken von Natriumnitrid auf die Verbindungen der Formel:
  • wobei R&sub2; dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (I), vorzugsweise gemäß der Methode von R. M. HERBST, beschrieben in d. Org. Chem. 22, 1142, 1957.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) werden erhalten durch Bearbeitung der Verbindung der Formel:
  • mit einem Metallhydrid wie Natriumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF, dann durch das reagieren lassen der somit erhaltenen Verbindung mit den Verbindungen der Formel (IV) für welche Ar= .
  • Die Verbindungen der Formel (III) der besonderen Struktur
  • wobei R&sub2; dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (I), können erhalten werden gemaß der Methode von FREUND und GOLDSMITH, beschrieben in Ber. 21, 1240, 1882, durch Einsatz von Hydraziden der Formel:
  • wobei R&sub2; dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (IX) können erhalten werden durch entsprechendes Einwirken von Hydrazin auf Ethyl- oder Methylester von Säuren der Formel:
  • wobei R&sub2; dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (I) im alkoholischen Milieu, vorzugsweise Ethanol.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) werden erhalten durch Einwirken von Methyl- oder Ethylester von Säuren der Formel (X) in alkoholischem Milieu wie Ethanol- oder Methanol, entsprechend auf die Verbindungen der Formel:
  • NH&sub2; - NH - (CH&sub2;)n -OR&sub1;(XI)
  • wobei n und R&sub1; dieselbe Bedeutung haben wie in Formel (I) und sie selbst vorzugsweise durch die in CA 63 : 9962 beschriebene Methode erhalten werden.
  • Was die Additionssalze der Säure der salzbildenden Derivate der Formel (I) anbelangt, können sie in ganz herkömmlicher Weise erhalten werden durch Einwirken einer mineralischen oder organischen Säure auf die salzbildenden Derivate der Formel (I), wobei diese Säuren und Derivate vorzugsweise unter der Form mischbarer Lösungen verwendet werden.
  • Die folgenden Präparationen werden als Beispiele gegeben, um die Erfindung zu erläutern.
    • Beispiel 1: (Benzyloxy-4 Phenyl)-5 Methoxyethyl-2 2H Tetrazol [(I); n = 2, R&sub1;= CH&sub3;, -W-V-, -N=N-, Ar = Phenyl]
  • Code-Nummer: MD 230300
    • erster Schritt: Benzyloxy-4 Bezonitril (VII)
  • Zu einer Lösung von 5.10&supmin;² Mol Hydroxy-4 Benzonitril in 100 ml DMF fügt man nach und nach 5.10&supmin;² Mol NaH, so daß man eine Temperatur von 25ºC erhält. Dann wird die Lösung auf 50ºC erhitzt, bis zum Nachlassen der Wasserstoffentwicklung. Nach Abkühlen auf 0ºC fügt man 5.10&supmin;² Mol Benzolchlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wird während einer Stunde auf 40ºC erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser geschüttet. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration abgetrennt.
    • zweiter Schritt: (Benzyloxy-4 Phenyl)-5 Tetrazol [(IIIa); R&sub2; = H]
  • Zu einer Lösung von 5.10&supmin;² Mol Benzyloxy-4 Benzonitril (VIII) in 20 ml Butanol fügt man 6,6.10&supmin;² Mol Natriumnitrid und 6,6.10&supmin;² Mol Essigsäure. Dann wird das Reaktionsmilieu im Rückfluß während 4 Tagen erhitzt. Man fügt 1 g Natriumnitrid, 2 g Essigsäure und 10 ml Butanol hinzu und das Reaktionsmilieu wird wieder 2 Tage im Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration durch Verdanpfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 20 mi wäßriger, 10%iger NaOH aufgelöst. Nach Filtration wird die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Durch Säuerung der alkalischen Lösung durch 2N HCl, wird die erwartete Verbindung mit einem Wirkungsgrad von 85% isoliert (F = 228ºC).
    • dritter Schritt: (Benzyloxy-4 Phenyl)-5 Methoxyethyl-2 2H Tetrazol (I)
  • Zu einer Lösung von 2.102 Mol Natriumhydrid in 50 ml DMF fügt man 2.10&supmin;² Mol der im zweiten Schritt erhaltenen Verbindung und man erhitzt das Reaktionsmilieu auf 60-80ºC bis zum Nachlassen der Gasentwicklung. Nach dem Abkühlen fügt man nach und nach 2.10&supmin;² Mol Chlor-2 Methoxy-1 Ethan hinzu. Das Raktionsmilieu wird während 12 Stunden auf 80ºC erhitzt, dann auf 2/3 konzentriert und auf Eiswasser geschüttet. Nach Extraktion mit Ether wird das erwartete Produkt mit einem Wirkungsgrad von 48% erhalten.
  • . F = 96ºC
  • . IR (KBr, ν cm-1) : 1610, 1450
  • . 1H RMN (δ ppm, DMSOd6) : 3,2 (3H); 3,9 (2H); 5,3 (2H); 7,2 (2H); 7,4 (5H); 8 (2H).
  • Man kann in derselben Weise die anderen Derivate der Formel (I) erhalten, für welche Ar = und besonders die folgenden: -[(Chlor-4 Benzyloxy)-4 Phenyl)]-5 Methoxyethyl-2 2H-Tetrazol
  • [(I); -W-V-:-N=N-, R&sub1; = CH&sub3;, n = 2, Ar = Chlor-4 Phenyl]
  • Code-Nummer: MD 230305
  • . Wirkungsgrad = 44%
  • . F = 90ºC
  • . IR (KBr, v cm&supmin;¹); 1620, 1420, 1410, 1210
  • . ¹H RMN (δ ppm, DMSCd6): 3,2 (3H); 3,9 (2H); 4,9 (2H); 5,2 (2H); 7,2 (2H); 7,5 (4H); 8 (2H);
  • - [(Chlor-3 Benzyloxy)-4 Phenyl]-5 Methoxyethyl-2 2H Tetrazol [(I); -W-V-:-N=N-, R&sub1; = CH&sub3;, n = 2, Ar = Chlor-3 Phenyl]
  • . Code-Nummer: MD 230324
  • . F = 92ºC
  • . ¹H RMN (8 ppm, DMSOd6) : 3,4 (3H); 4 (2H); 4,8 (2H); 5,1 (2H); 7 (2H); 7,3 (4H); 8 (2H).
    • Beispiel 2: [(Chlor-4 Benzyloxy)-4 Phenyl]-5 Methoxyethyl-3 3H-Oxadiazol-1,3,4 One-2 [(I); -W-V-: -O- -, R&sub1; = CH&sub3;, n = 2, Ar = Chlor-4 Phenyl]
  • Code-Nummer: MD 230306
    • erster Schritt: [(Chlor-4 Benzyloxy)-4 Benzoyl]-1 Hydrazin (IX)
  • Zu einer Lösung von 0,275 Mol Ethylester der (Chlor-4 Benzyloxy)-4 Benzol-Säure (X) in 300 ml Ethanol fügt man 2,75 Mol Hydrazinhydrat. Das Reaktionsmilieu wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das erwartete erhaltene Produkt durch Filtrieren abgetrennt und in Ethanol rekristallisiert.
  • Wirkungsgrad = 63%
  • F = 168ºC
    • zweiter Schritt: [(Chlor-4 Benzyloxy)-4 Phenyl]-5 3H Oxadiazol-1,3,4 One-2 (IIIb)
  • Zu einer Lösung von 0,0723 Mol der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 200 ml Toluol fügt man eine Lösung von 0,0723 Mol Phosgen in 5 ml Toluol. Die Mischung wird während 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Filtration wird das erhaltene Produkt in Butanol rekristallisiert.
  • Wirkungsgrad = 78%
  • F = 236ºC
    • dritter Schritt: [(Chlor-4 Benzyloxy)-4 Phenyl]-5 Methoxyethyl-3 3H Oxadiazol-1,3,4 One-2 (I)
  • Zu einer Lösung von 0,016 Mol der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 50 ml DMF fügt man 0,016 Mol NaH und erhitzt auf 60-80ºC bis zum Nachlassen der Wasserstoffentwicklung. Nach dem Abkühlen fügt man tröpfchenweise 0,016 Mol Chlor-2 Methoxy-1 Ethan hinzu, dann wird das Reaktionsmilieu während 12 Stunden auf 80ºC erhitzt, dann konzentriert auf 2/3 und auf Eiswasser geschüttet. Durch Extraktion mit Ether erhält man das erwartete Produkt mit einem Wirkungsgrad von 36%.
  • F = 140ºC
  • . IR (KBr, ν cm-1) : 1780, 1610, 1245, 1115, 1000.
  • . ¹H RMN (DMSOd6) δ ppm: 3,2 (3H); 3,8 (4H); 5,2 (2H); 7,2 (2H); 7,5 (4H); 7,7 (2H).
    • Beispiel 3: Methoxyethyl-2 [(Pyridyl-4 Methyloxy)-4 Phenyl]-5 2H Tetrazol-Chlorhydrat [(I); -W-V-: -N=N-, n = 2, R&sub1; = CH&sub3;, Ar = Pyridyl-4]
  • Code-Nummer: MD 230307
    • erster Schritt: (Hydroxy-4 Phenyl)-5 Methoxyethyl-2 2H Tetrazol [(V); -W-V- : -N=N-, n = 2, R&sub1; = CH&sub3;]
  • Zu einer Lösung von 0,6.10-3 Mol der Verbindung MD 230300 in 20 ml einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid (50-50) fügt man 0,04 g Palladium auf 10% Kohlenstoff, zu 50% befeuchtet, und läßt einen Wasserstofffluß unter Normaldruck während 3 Stunden ankommen. Nach Filtration und Konzentration wird das erhaltene Produkt rekristallisiert in einer Mischung von Ethylester und Petrolester.
  • . Wirkungsgrad = 75%
  • . F = 110ºC
    • zweiter Schritt: Methoxyethyl-2 [(Pyridyl-4 Methyloxy)-4 Phenyl]-5 2H Tetrazol-Chlorhydrat (I)
  • Zu einer Lösung von 0,0227 Mol der im vorhergehenden Abschnitt erhaltenen Verbindung in 100 ml Acetonitril fügt man 0,0567 Mol K&sub2;CO&sub3; und 0,0227 Mol Chlormethyl-4 Pyridin. Das Reaktionsmilieu wird während 48 Stunden im Rückfluß erhitzt, dann konzentriert und in einer 0,1 N NaOH-Lösung wieder aufgelöst. Nach Extraktion mit Chlorid und Methylen wird die organische Phase auf Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die erhaltene Base wird in Ethanol gelöst, dann fügt man Chlorhydrid-Ethanol hinzu. Das erwartete Chlorhydrat fällt aus und man rekristallisiert in Ethanol.
  • . Wirkungsgrad = 15%
  • . F 190ºC
  • .IR (KBr, ν cm-1) : 2400, 2100, 2000, 1640, 1615, 1470, 1260, 1250, 1120
  • . 1H PMN (d ppm, DMSOd6) : 3,2 (3H); 3,9 (2H); 4,9 (2H); 5,6 (2H); 7,2 (2H); 8 (4H); 8,9 (2H); 7,7 (1H)
  • Man erhält in derselben Weise die anderen Derivate (I) und besonders (Methoxyehthyl)-2 [(Pyridyl-3 Methyloxy)-4 Phenyl]-5 2H Tetrazol-Chlorhydrat [(I); -W-V-;-N=N-, n = 2, R&sub1;= CH&sub3;, Ar = Pyridyl-3] - Codenummer: MD 230308.
  • . F = 160ºC
  • . IR = (KBr, ν cm&supmin;¹) : 2550, 2100, 1615, 1550, 1420, 1405, 1260
  • . 1H RMN (6 ppm, DMSOd6) : 3,3 (3H); 4 (2H); 4,95 (2H); 5,5 (2H); 7,3 (2H); 8 (3H); 8,5-8,9 (3H); 9,1 (1H)
  • Die Derivate der Formel (I) und ihre Additionssalze der pharmazeutisch verwendbaren Säure sind bei Labortieren untersucht worden und haben eine pharmakologische Aktivität, besonders eine selektive Aktivität zur HemEftung der Monoamin-Oxydase vom Typ B (MAO-B) gezeigt.
  • Die Aktivität zur Hemmung der Monoamin-Oxydase dieser Verbindungen wurde durch Messungen in vitro der MAO bewiesen.
  • Die Dosierung der Aktivität von MAO wurde ausgeführt, indem man als Enzymguelle eine mitochondriale Suspension von Rattenhirnen verwendet. Die Standarddosierung besteht darin, das Enzym während 20 Minuten in Abwesenheit, dann in Anwesenheit von Inhibitoren vorzuentwickeln. Die Aktivitäten werden bestimmt, indem man Serotonin (5 HT) und Phenethylamin (PEA) als Substrate der MAO-A und der MAO-B verwendet, die Reaktionszeiten sind 40 Minuten mit 5 HT und 10 Minuten mit PEA. Die eingesetzte Vorgangsweise ist die des Protokolls von P. C. Baker: Dev. Biol. 14, 267, 1966.
  • Die Aktivitäten einer bestimmten Anzähl von Verbindungen gemäß der Erfindung gegenüber von MAO-B und MAO-A sind durch ihre Inhibitor-Konstanten Ki (MAO-B) und Ki (MAO-A gegeben und sind in der nachfolgenden Tabelle gesammelt. TABELLE Getestete Verbindung Code-Nummer nicht aktiv
  • Was die Toxizität der Derivate der Formel(I) und ihrer Mditionssalze der pharmazeutisch verwendbaren Säure betrifft, bemerkt man, daß an der Maus nach Verabreichung auf oralem Weg keine Toxizität während 24 Stunden beobachtet wurde bis zu einer Dosis von 1500 mg/kg.
  • Die Derivate der Formel (I) und ihre Mditionssalze der pharmazeutisch verwendbaren Säuren können also für die Herstellung von Medikamenten zur Hemmung der Monoamin-Oxydase des Typs B verwendet werden, diese Medikamente finden ihre therapeutische Anwendung besonders in der Behandlung von neurologischen Störungen aufgrund des pathologischen Alterns, der mnestischen Störungen, des Gemüts, der Schizophrenie, der Psychasthenie oder psychischen Verlangsamung aufgrund des Alterns, bestimmter Formen von Depression und der Parkinsonschen Krankheit.
  • Diese Medikamente können an den Menschen oder an alle Warmblüter Tiere verordnet werden, unter verschiedenen bekannten pharmazeutischen Formen in der gewunschten Technik und besonders in der Form der Verbindungen, die hinsichtlich der Verabreichung auf oralem, parenteralen oder rektalen Weg gebildet werden.
  • Für die Verabreichung auf oralem Weg können die besagten Verbindungen die Form von Pastillen, Dragees oder Gelatinekapseln annehmen, die durch die gewöhnlichen Techniken hergestellt werden, indem bekannte Träger und Bindemittel verwendet werden wie Bindemittel, Füllstoffe, Schmiermittel und Trennmittel; sie können ebenso die Form von Lösungen, Sirup oder Suspensionen annehmen.
  • Durch Verabreichung auf parentalem Weg, können die Verbindungen gemäß der Erfindung die Form von Lösungen, Suspensionen oder injezierbaren Emulsionen annehmen, welche einen flüssigen, öligen oder wäßrigen, parenteral verwendbaren Arzneistoffträger umfassen.
  • Für die Verabreichung auf rektalem Weg können die Verbindungen die Form von Zäpfchen annehmen, welche die gewöhnliche Basis von Zäpfchen umfassen.
  • Die Dosis, mit welcher die Hauptwirkungsmittel, das heißt die Derivate (I) und ihre Additionssalze der pharmazeutisch verwendbaren Säure, verabreicht werden können, hängt besonders von dem Verabreichungsweg, dem Körpergewicht des Patienten und der therapeutischen Leistungsfähigkeit der eingesetzten Verbindung ab. Auf oralem Weg könnten die Dosen im allgemeinen 50 mg/kg des Hauptwirkstoffes pro Tag erreichen (in einer oder mehreren Einnahmen); auf parentalem Weg könnten die Dosen 5 mg/kg des Hauptwirkstoffs pro Tag erreichen (in einer oder mehreren Einnahmen); und auf rektalem Weg könnten die Dosen 10 mg/kg des Hauptwirkstoffes pro Tag erreichen (in einer oder mehreren Einnahmen).

Claims (13)

1. Derivate entsprechend der Formel:
in welcher R&sub1; = ein Alkyl aus C&sub1;-C&sub4; und Ar eine Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist, die unter den folgenden ausgewählt wird: (i) wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, ein oder zwei Halogenatome, eine Gruppe CN, NO&sub2; oder CF&sub3;, ein, zwei oder drei A1kylgruppen aus C&sub1;-C&sub4; oder A1koxygruppen aus C&sub1;-C&sub4;, oder eine mit zwei Alkylgruppen aus C&sub1;-C&sub4; substituierte Aminogruppe, in welchem Fall die Verkettung -W-V- -N=N- oder -O- - darstellt und n = 2-6 ist;
(ii) Pyridyl, in welchem Fall die Verkettung -W-V- -N=N- darstellt und n= 1-6 ist,
sowie die sauren Additionssalze der salzbildenden Derivate (I).
2. Derivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es unter den folgenden ausgewählt wird:
- (Benzyloxy-4 Phenyl)-5 Methoxyethyl-2 2H Tetrazol,
- [(Chloro-4 Benzyloxy)-4 Phenyl]-5 Methoxyethyl-2 2H Tetrazol,
- [(Chloro-3 Benzyloxy)-4 Phenyl]-5 Methoxyethyl-2 2H Tetrazol.
3. [(Chloro-4 Benzyloxy)-4 Phenyl]-5 Methoxyethyl-3 3H Oxadiazol-1,3,4 One-2.
4. Derivat und Salz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie unter den folgenden ausgewählt werden:
- Methoxyethyl-2 [(Pyridyl-4 Methyloxy)-4 Phenyl]-5 2H Tetrazol und sein Chlorhydrat,
- Methoxyethyl-2 [(Pyridyl-3 Methyloxy)-4 Phenyl]-5 2H Tetrazol und sein Chlorhydrat.
5. Pharmazeutische Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Derivat der Formel (I) umfaßt, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch verwendbares saures Additionssalz eines salzbildenden Derivats der Formel (I) und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger.
6. Verwendung von Derivaten und Salzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Medikaments, welches das Monoamin Oxydase vom Typ B hemmt.
7. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I) und Salzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es:
a) die Kondensation der Verbindungen der Formel:
X - (CH&sub2;)n - OR&sub1; (II)
umfaßt, wobei n = 2-6, R&sub1; = ein Alkyl aus C&sub1;-C&sub4;, und X also eine leichtabgehende Gruppe darstellt, entsprechend auf den Verbindungen der Formel:
wobei -W-V- -N=N- oder -O- - darstellt und R&sub2; dieselbe Bedeutung hat wie in der Formel (I), in Anwesenheit einer Base,
b) Die Kondensation der Verbindungen der Formel:
Ar - CH&sub2; - X (IV)
umfaßt, wobei Ar dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (I) und X dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (II), entsprechend auf den Verbindungen der Formel:
wobei R&sub1; und n dieselbe Bedeutung haben wie in Formel (I) und -W-V- sowohl -N=N- oder -O- - darstellen, wenn Ar in Formel (W) ein Phenylkern ist, substituiert mit R&sub2;, wobei letztes dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (T), als auch -N=N-, wenn Ar in Formel (IV) Pyridyl darstellt, in Anwesenheit einer Base, oder
c) die Kondensation der Verbindungen der Formel:
umfaßt, wobei n, R&sub1; und R&sub2; dieselbe Bedeutung haben wie in Formel (I), mit Phosgen in einem aprotischen Lösungsmittel.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X in Formel (II) ein Halogenatom oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxy-Gruppe darstellt, und daß die in der Kondensation a) eingesetzte Base ein Metallhydrid ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Kondensation b) eingesetzte Base K&sub2;CO&sub3; oder ein Metallhydrid ist.
10. Verbindungen der Formel:
in welcher -W-V- -N=N- oder -O- - darstellt und R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein oder zwei Halogenatome, eine Gruppe CN, NO&sub2; oder CF&sub3;, ein, zwei oder drei Alkyl-Gruppen aus C&sub1;-C&sub4; oder Alkoxy-Gruppen aus C&sub1;-C&sub4;, oder eine mit zwei Alkylgruppen aus C&sub1;-C&sub4; substituierte Aminogruppe darstellt.
11. Verbindungen der Formel: wobei R&sub1;= ein Alkyl aus C&sub1;-C&sub4; und n 1-6 ist.
12. Verbindungen der Formel:
in welcher n = 2-6, R&sub1; = ein Alkyl aus C&sub1;-C&sub4; ist und R2 ein Wasserstoffatom, ein oder zwei Halogenatome, eine Gruppe CN, NO&sub2; oder CF&sub3;, ein, zwei oder drei Mkylgruppen aus C&sub1;-C&sub4; oder Mkoxygrupen aus C&sub1;-C&sub4;, oder eine mit zwei Alkylgruppen aus C&sub1;-C&sub4; sühstituierte Aminogruppe darstellt.
13. Verbindungen der Formel:
in welcher R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein oder zwei Halogenatome, eine Gruppe CN, NO&sub2; oder CF&sub3;, ein, zwei oder drei Alkylgruppen aus C&sub1;-C&sub4; oder Alkoxygrupen aus C&sub1;-C&sub4;, oder eine mit zwei Alkylgruppen aus C&sub1;-C&sub4; substituierte Aminogruppe, ausgeschlossen [Benzyloxy-4 Benzoyl]-1 Hydrazin, darstellt.
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