FI76795C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter. Download PDF

Info

Publication number
FI76795C
FI76795C FI802740A FI802740A FI76795C FI 76795 C FI76795 C FI 76795C FI 802740 A FI802740 A FI 802740A FI 802740 A FI802740 A FI 802740A FI 76795 C FI76795 C FI 76795C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
lower alkyl
thiadiazole
amino
dioxide
methylthio
Prior art date
Application number
FI802740A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI76795B (fi
FI802740A (fi
Inventor
Aldo Antonio Algieri
Ronnie Ray Crenshaw
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI802740A publication Critical patent/FI802740A/fi
Publication of FI76795B publication Critical patent/FI76795B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76795C publication Critical patent/FI76795C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

TyS^Tl rD. M1 kuulutusjulkaisu 7 6795
B UTLÄQGNINGSSKRIFT
C P·''··'··· ····.! '·'·':· :t:y ug£iW (45) : : : : :.::3 ^—«✓—' (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 D 285/10, 417/12
SUOMI-FI NLAND
(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802740 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 01.09.80
Patentti* ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 01.09.80
Patent- och registerstyrelsen |41 j Tullut jU|kjseksi _ B|jvlt 0ffent)ig 05.03.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - o, no oo
Ansökan utlagd och uttskriften publicerad ·uo ·00 (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 04.09.79 31.01.80, 07.06.80 USA(US) 072517, 117182, 163831 Toteennäytetty-Styrkt (71) Bristol-Myers Company, 345 Park Avenue, New York, New York, USA(US) (72) Ronnie Ray Crenshaw, Dewitt, New York,
Aido Antonio Algieri, Fayetteville, New York, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-disubstituoitujen 1,2,5“tiadiatsoli-1-oksid ien ja -1,1-dioksid ien valmistamiseksi sekä uudet välituotteet - Förfarande för framstälIning av nya, terapeutiskt användbara 3,4-disubstituerade 1,2,5_tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (°) s p \\ // A-(CH ) Z(CH-) NH """ R1 2 m 2 n jossa p on 1 tai 2; 1 2 3 R on hydroksi tai NR R j 2 3 R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli, syklo (alempi)alkyyli(alempi)alkyyli, hydroksi(alempi)alkyyli, (alempi) alkoksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkyylitio(alempi)alkyyli, 2 76795 amino(alempi)alkyyli, (alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyli, di(alempi) alkyyliamino(alempi)alkyyli, pyrrolidino(alempi)alkyyli, pipe-ridino(alempi)alkyyli, piperatsino(alempi)alkyyli, amino, (alempi)-alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino, 2,2,2-trifluorietyyli, 2-fluorietyyli, hydroksi, (alempi)alkoksi, 2,3-dihydroksipropyyli, syano, syano(alempi)alkyyli, amidino, (alempi)alkyyliamidino, A'-(CH9) ,Z1(CH-) ,-, fenyyli, fenyyli(alempi)alkyyli, substituoi- tu fenyyli tai substituoitu fenyyli(alempi)alkyyli, jossa fenyyli-rengas voi sisältää yhden tai kaksi substituenttia, jotka on itsenäisesti valittu (alemman)alkyylin, hydroksin, (alemman)alkok-sin ja halogeenin joukosta, tai yhden substituentin, joka on valittu metyleenidioksin, trifluorimetyylin ja di(alemman)alkyyli- 2 3 aminon, sillä edellytyksellä, että R ja R eivät voi olla molemmat syklo(alempi)alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, amino, (alempi)alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino, hydroksi, (alempi)- alkoksi, syano, amidino, (alempi)alkyyliamidino tai A'-(CH«) , λ fc m ZMCHj) ,-; tai R^ ja RJ yhdessä saattavat olla -CHjCI^X(CI^) -; r on kokonaisluku 1-3, nämä luvut mukaanluettuina, 4 X on metyleeni, rikki, happi tai N-R , sillä edellytyksellä, että kun r on 1, X on metyleeni; 4 R on vety (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)al-kynyyli, (alempi)alkanoyyli tai bentsoyyli; m ja m' ovat kumpikin itsenäisesti kokonaislukuja 0-2, nämä luvut mukaanluettuina; n ja n' ovat kumpikin itsenäisesti kokonaislukuja 1-2, nämä luvut mukaanluettuina; Z ja Z' ovat kumpikin itsenäisesti rikki, happi tai metyleeni ; A ja A' ovat kumpikin itsenäisesti fenyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tri-atsolyyli, tiadiatsolyyli, oksadiatsolyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli, edellyttäen, että A ja A' itsenäisesti saattavat sisältää yhden tai kaksi substituenttia, jolloin ensimmäinen substi-tuentti on valittu (alemman)alkyylin, hydroksin, trifluorimetyylin, halogeenin, aminon, hydroksimetyylin, (alemman)alkoksin ja ryhmien
II
3 76795 ^^NHR4 -(CH2)gN=C ja -(CH2)gNR5R6 ^"NHR4 joukosta ja toinen substituentti on valittu (alemman)alkyylin, hydroksin, trifluorimetyylin, halogeenin, aminon, hydroksimetyylin ja (alemman)alkoksin joukosta; q on kokonaisluku 0-6, nämä luvut mukaanluettuina; kukin 4 4 R on itsenäisesti yllämääritelty, tai kaksi R -ryhmää yhdessä voi olla etyleeni; ja R^ ja R^ kumpikin on itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli tai fenyyli, edellyttäen, että R^ ja R® eivät voi molemmat olla syklo (alempi) alkyyli tai fenyyli, tai ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, saattavat olla pyrrolidino, morfolino, piperidino, metyylipiperidino, N-metyylipiperatsino tai homopiperidino; sekä niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien, solvaattien tai N-oksidien valmistamiseksi.
Nämä uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat histamiini H2~vastavaikuttajia. Ne ovat tehokkaita mahan eritystoiminnan in-hibiittoreita eläimillä, ihminen mukaan luettuna, joten ne ovat käyttökelpoisia mahahaavan hoidossa.
Lisäksi keksinnön.kohteena ovat uudet yhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä.
Burimamidi (Ha) oli ensimmäinen kliinisesti tehokas ^-reseptorin antagonisti. Se inhiboi mahan eritystoimintaa eläimillä ja ihmisellä, mutta se absorboituu huonosti suun kautta.
N-j—' li J1 x g^S\CH2ZCH2CH2NH-C-NHCH3 (II) 2
Ha; R =H, Z = CH~, X=S burimamidi 2 ά
b; R =CH_, Z=S, X=S metiamidi 2 J
c; R =CH3, Z=S, X=CNC simetidiini 4 76795
Metiamidi (Hb), myöhemmin arvostettu ^-antagonisti, on voimakkaampi kuin burimamidi, ja se on ihmisellä suun kautta aktiivinen. Kliininen käyttökelpoisuus oli kuitenkin rajoitettu, mikä johtui myrkyllisyydestä (agranulosytoosi). Simetidiini (Ile) on yhtä tehokas H2-antagonisti kuin metiamidi, aiheuttamatta ag-ranulosytoosia, ja sitä on viime aikoina myyty mahahaavalääkkeenä. Simetidiinin puoliintumisaika on suhteellisen lyhyt, edellyttäen hoito-ohjeena monipäiväisiä 200-300 mg:n suuruisten tablettien annoksia. Täten tarvitaan mahahaavalääkkeitä, jotka vaikuttavat pitemmän aikaa ja/tai ovat simetidiiniä voimakkaampia.
H2~antagonistien kehitystä koskevia katsauksia, joissa käsitellään myös edellä mainittuja tunnettuja yhdisteitä, ovat esittäneet F.R. Ganellin et ai. julkaisuissa Federation Proceedings 35 (1976) 1924 ja Drugs of the Future 1 (1976) 13 sekä ko. julkaisuissa mainituissa viitteissä.
Lisäksi seuraavat patentit ovat relevantteja: US-patentti 4 098 898 edustaa laajaa joukkoa patentteja, joissa käsitellään laajoja ryhmiä histamiini ^-antagonisteja, jotka ovat N,N'-disubstituoituja tioureoita, N,N'-disubstituoitu-ja guanidiinejä ja/tai N,N'-disubstituoituja 1,1-diaminoetyleene-jä, joissa yhdisteissä ainakin toinen N-substituenteista on laajasti määritetty heterosyklyylialkyylitioalkyyli-, heterosyklyyli-alkoksialkyyli- tai heterosyklyylialkyyliosa. Hetereosyklyyli-rengas on usein määritetty laajasti 5- tai 6-jäseniseksi N-ato-min käsittäväksi heterosykliseksi renkaaksi, jossa mahdollisesti on lisäheteroatomeja, jotka on valittu ryhmästä N, S ja O, ja joka mahdollisesti on substituoitu.
US-patentti 4 098 898 koskee yhdisteitä, joilla on kaava
Y
HetCH2Z(CH2)2NH-C-NHY
jossa X on rikki, CHN02, NCN tai NH; Y on amino, (alempi)alkyyli-amino, di(alempi)alkyyliamino, (alempi)alkoksi, fenyylietyyli, imidatsolyylietyyli, allyyli, 2,2,2-trifluorietyyli tai (CH2)nR; Z on rikki tai metyleeni; Het on imidatsoli-, pyridiini-, tiat-soli-, isotiatsoli-, oksatsoli-, isoksatsoli-, triatsoli- tai 5 76795 tiadiatsolirengas, joka mahdollisesti on substituoitu (alempi)al-kyylillä, hydroksilla, halogeenilla tai aminolla; n on 1-12, ja R on hydroksi, (alempi)alkoksi, amino tai (alempi)alkyyliamino; edellyttäen, että kun X on NH, silloin Y on 2,2,2-trifluorietyy-li tai (CH2>nR, ja kun X on NCN, silloin Y ei ole amino tai (alempi)alkyyliamino.
US-patentti 4 062 863 koskee histamiini H2~antagonisteja, joilla on kaava ^ MUp
Het-CH2Z(CH2)2NH
jossa R on vety, (alempi)alkyyli tai -(CH2)2Z'CH2Het'; Z ja Z' merkitsevät molemmat rikkiä tai metyleeniä; ja Het ja Het' merkitsevät molemmat imidatsolirengasta, joka mahdollisesti on substituoitu metyylillä tai bromilla, pyridiinirengasta, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla, nietoksilla, kloorilla tai bromilla, tiatsolirengasta tai isotiatsolirengasta; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. US-patentit 4 120 968 ja 4 120 973 liittyvät läheisesti US-patentin 4 062 863 mukaiseen keksintöön ja ne koskevat oleellisesti samoja yhdisteitä kuin US-patentti 4 062 863.
US-patentti 4 104 381 koskee histamiini H2~antagonisteja, joilla on kaava
A
Het-CH-Z(CH-) -NH-C ^ 2 2 n
NH
jossa Het on typpeä sisältävä heterosykli, kuten imidatsoli, py-ridiini, tiatsoli, isotiatsoli tai tiadiatsoli, joka heterosykli on mahdollisesti substituoitu (alempi)alkyylillä, aminolla, hydroksilla tai halogeenilla; Z on rikki tai metyleeni; n on 2 tai 3; ja A muodostaa yhdessä sen typpiatomin ja sen hiiliatomin kanssa, joihin se on liittynyt, pyrimidiini-, imidatsoliini-, kinat- 6 76795 soliini-, pyridiini-, bentsotiadiatsiini-, 1,2,4-tiadiatsiini-, tiatsoliini-, 1,2,4-triatsiini- tai kinoliinirenkaan, jossa renkaassa on keto-, tioni- tai sulfoniryhmä ja joka rengas on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella (alempi)alkyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmällä; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Tämän US-patentin suojapiiriin sisältyvät yhtenä neljästä "erityisen tärkeästä" yhdistejoukosta, substituoidut 1,2,4-tiadiatsiinijohdannaiset, joilla on kaava
aX
Het-CH-Z (CH„) -ΝΙΓ „ Y0 2 2 n H 2 jossa Het merkitsee samaa kuin edellä, Z on rikki tai metyleeni 1 2 ja Y ja Y merkitsevät itsenäisesti vetyä, (alempi)alkyyliä, fe-nyyliä tai bentsyyliä, tai Y ja Y voivat muodostaa yhdessä viereisten hiiliatomien kanssa fuusioituneen fenyylirenkaan. US-pa-tentit 3 932 644, 4 003 205, 4 035 374 ja 4 153 793 liittyvät läheisesti US-patenttiin 4 104 381 ja ne koskevat oleellisesti samoja yhdisteitä kuin US-patentti 4 104 381.
BE-patentti 864 992 koskee yhdisteitä, jotka ovat samanaikaisesti sekä histamiini H^-antagonisteja että histamiini H2~an-tagonisteja ja joilla on kaava
O
«C«2»xY
aj
Het'-CH_Z'CH0CH~NH N
2 2 2 H
jossa Het' on 2- tai 4-bentsimidatsolyylirengas, joka mahdollisesti on substituoitu (alempi)alkyylillä, halogeenillä, CF^illa tai CH20H:lla, 2-pyridyylirengas, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella (alempi)alkyyli-, (alempi)alkoksi-, halogeeni-, amino- tai OH-ryhmällä, 2-pyridyylirengas, joka on kondensoitunut fenyyliryhmään tai kaksi happiatomia sisältävän syklisen eetterin kanssa, 2-tiatsolyylirengas, 3-isotiatsolyyli-rengas, joka mahdollisesti on substituoitu kloorilla tai brani.lla, tai
II
7 76795 5-amino-l,3,4-tiadiatsol-2-yylirengas; Z' on CH2 tai S; Y on 1- tai 2-naftyyli, 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksinyyli, 1,3-bentso-dioksolyyli, fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla alkyyli-, (alempi)alkoksi-, halogeeni-, aralkoksi-, OH-, alkoksi-alkoksi-, CF^-*, di (alempi) alkyyliamino) -, fenoksi-, halogeeni-fenoksi-, alkoksifenoksi-, fenyyli-, halogeenifenyyli- tai alkok-sifenyyliryhmällä, tai Y on 5- tai 6-jäseninen heterosyklyyli-rengas, joka mahdollisesti on substituoitu (alempi)alkyyli- tai (alempi)alkoksiryhmällä ja jossa mahdollisesti on fuusioitunut bentseenirengas; ja kun X on 2-5, silloin Y voi olla myös fenyyli.
US-patentti 4 128 658 koskee histamiini H2~antagonisteja, joilla on kaava R1 \ /Γ\\ " -N-Alk~V V)-(CH_) X (CH0) NHCNHR-,
s' \ / 1 n l m J
Ri jossa ja R2 merkitsevät vetyä, (alempi)alkyyliä, sykloalkyyliä, (alempi)alkenyyliä, aralkyyliä tai (alempi)alkyyliä, jonka katkaisee happiatomi tai ryhmä -N(R4)-, jossa R^ on vety tai (alempi)-alkyyli, tai R^ ja R2 voivat muodostaa yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, heterosyklisen renkaan, jossa mahdollisesti on muitakin heteroatomeja, valittuna ryhmistä -0-ja -N(R4)-; R^ on vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli tai alkoksialkyyli; X on -CH2“, O tai S; Y on S, O, NR,- tai CHR^;
Alk on suora tai haarautunut alkyleeniketju, jossa on 1-6 hiili-atomia; Rg on H, N02,CN, (alempi)alkyyli, aryyli, alkyylisulfo-nyyli tai aryylisulfonyyli; R^ on N02, aryylisulfonyyli tai al-kyylisulfonyyli; m on kokonaisluku 2-4; n on 1 tai 2, tai kun X on S tai CH2, silloin n on 0, 1 tai 2; ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, hydraatteja ja N-oksideja. GB-patenttiha-kemuksen 2 006 771 sisältö on oleellisesti sama kuin US-patentin 4 128 658 sisältö, mutta X ei voi ko. patenttihakemuksen mukaan olla metyleeni ja furaanirenkaassa on dialkyyliaminoalkyyliryhmän vieressä substituentti, joka on (alempi) alkyyli, (alempi) alkoksi-(alempi)alkyyli, hydroksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkoksikarbo- β 76795 nyyli, (alempi)alkyylitio(alempi)alkyyli, halogeeni tai aryyli.
BE-patentin 867 106 sisältö on samankaltainen kuin US-pa-tentin 4 128 658 sisältö, paitsi että disubstituoitu furyyliren-gas on korvattu samalla tavalla disubstituoidulla fenyylirenkaalla.
BE-patentin 867 105 sisältö on samankaltainen kuin US-pa-tentin 4 128 658 sisältö, paitsi että disubstituoitu furyyliren-gas on korvattu samalla tavalla disubstituoidulla tienyyliren-kaalla.
GB-patenttihakemus 2 001 264 koskee histamiini ^-antagonisteja, joilla on kaava
Ah. x_Rl / C=\
N---(CH?) Y (CH-) NH-A-B
h2n^ 2 m 2 n jossa X on S tai NH; Y on O, S, SO, CH-, suora sidos tai vinylee- 1 Δ 7
niryhmä; m on 0-4; n on 1-4; R on H, halogeeni tai alkyyli; R
on vety, alkyyli, alkanoyyli tai aroyyli; A on 3,4-dioksosyklo- buten-1,2-diyyliryhmä tai C=Z, jossa Z on O, S, NCN, NNO~» CHN02, NCONH2, C(CN)2, NCOR3, NC02R3, NS02R3 tai NR4, jolloin R3 on alkyyli tai aryyli ja R4 on vety tai alkyyli; B on alkoksi, alkyy-5 6 5 6 litio tai NR R , jossa R ja R ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, sykloalkyyli, hydroksialkyyli, alkoksialkyyli, alkyy-liaminoalkyyli tai dialkyyliaminoalkyyli; sekä niiden suoloja.
BE-patentti 866 155 koskee histamiini H2~antagonisteja, joilla on kaava H NV o--
>/ I
/ _L 5 !
H2N " CH2Y(CH2)2NHCNHR
jossa R^ on H tai (alempi)alkyyli; Y on S tai CH2; ja Z on S tai NCN; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
US-patentti 4 112 234 koskee histamiini H2-antagonisteja, joilla on kaava N---CH3 i li ϊ™,
\n/^--CH2SCH2CH2NHCNHR
H
II
9 76795 jossa on suora tai haarautunut alkynyyliryhmä, jossa on 3-9 hiiliatomia, ja niiden myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
US-patentti 4 145 546 koskee yhdisteitä, jotka samanaikaisesti ovat sekä histamiini H^-antagonisteja että histamiini Hj-antagonisteja ja joilla on kaava Y3
HN-As^<CH2>,»M(CH2>nA
Het' -CH2ZCH2CH2NH-‘'^<'''N
jossa Het' on 2- tai 4-imidatsolyylirengas, joka mahdollisesti on substituoitu (alempi)alkyylillä, halogeenilla, trifluorimetyy-lillä tai hydroksimetyylillä, 2-pyridyylirengas, joka mahdollisesti on substituoitu (alempi)alkyylillä, (alempi)alkoksilla, halogeenilla, aminolla tai hydroksilla, 2-pyridyylirengas, joka on disubstituoitu (alempi)alkoksiryhmillä tai johon on fuusioitunut fenyylirengas, karbosyklinen rengas tai kaksi happiatomia sisältävä syklinen eetterirengas, 2-tiatsolyylirengas, 3-tiatso-lyylirengas, joka mahdollisesti on substituoitu kloorilla tai bromilla, 3-(1,2,5-tiadiatsolyyli)rengas, joka mahdollisesti on substituoitu kloorilla tai bromilla, tai 2-(5-amino-l,3,4-tia-diatsolyyli)rengas; Z on rikki tai metyleeni; X on happi tai rikki, W on metyleeni, happi tai rikki; m ja n ovat sellaisia, että niiden summa on 1-4, silloin kun W on happi tai rikki, tai 0-4, silloin kun W on metyleeni; A on 1- tai 2-naftyylirengas, 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksinyylirengas, 1,3-bentsodioksolyyli-rengas tai fenyylirengas, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla (alempi)alkyyli-, (alempi)alkoksi-, halogeeni-, aryylial-koksi-, hydroksi(alempi)alkoksi(alempi)alkoksi-, trifluorimetyyli-, di(alempi)alkyyliamino-, fenoksi-, halogeenifenoksi-, (alempi)-alkoksifenoksi-, fenyyli-, halogeenifenyyli- tai (alempi)alkoksi-fenyyliryhmällä; ja silloin kun -(CI^) VMCI^) - ei ole metylee-niryhmä, A voi olla myös fenyyli; ja YJ on vety tai (alempi)alkyyli; ja niiden happoadditiosuoloja. US-patentin 4 159 329 sisältö on oleellisesti sama kuin US-patentin 4 145 546 sisältö.
___ - r 10 7679 5 US-patentin 4 154 834 sisältö on oleellisesti sama kuin US-pa-tentin 4 145 546 sisältö, mutta A on 5- tai 6-jäseninen hetero-syklinen rengas, joka on pyridiini, pyridiini-N-oksidi, furaani, tiofeeni, tiatsoli, oksatsoli, isotiatsoli, imidatsoli, pyrimi-diini, pyratsiini, pyridatsiini tai tiadiatsoli ja joka rengas mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella (alempi)al-kyyli-, (alempi)alkoksi-, halogeeni-, hydroksi- tai aminoryhmäl-lä, tai A on pyridiinirengas, johon on fuusioitunut karbosykli-nen tai syklinen eetterirengas, jossa on kaksi happiatomia; tai A on pyridiini-, imidatsoli- tai tiatsolirengas, johon on fuusioitunut bentseenirengas.
GB-patenttihakemus 20 23 133 koskee histamiini ^-antagonisteja, joilla on kaava r*
^ J-N
JJ—nr4r5 R, R_N-Alk-Q- (CH0) X (CH,,) NH ^ 12 2 n 2 m jossa R^ ja R2 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, sykloalkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aralkyyli, trifluorialkyyli tai alkyyli, joka on substituoitu hydroksilla, alkoksilla, aminolla, alkyyli-aminolla, dialkyyliaminolla tai sykloalkyylillä, tai ja R2 voivat muodostaa yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, alisyklis heterosyklisen renkaan, jossa on 5-10 jäsentä, joka rengas voi olla tyydytetty tai se voi sisältää ainakin yhden kaksoissidoksen ja joka rengas voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla alkyyliryhmällä tai hydroksiryhmällä ja/tai jossa renkaassa voi olla toinen heteroa tenti; Alk on suora tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; Q on furaani- tai tiofeeni-rengas, joka on liitetty molekyyliin 2- ja 5-asemien kautta, jolloin furaa-nirenkaassa on mahdollisesti lisäsubstituentti R7 ryhmän R^R2-N-Alk-vieressä, tai Q on bentseenirengas, joka on liitetty molekyyliin sen 1- ja 3- tai 1- ja 4-asemien kautta; R^ on halogeeni, alkyyli (joka voi olla substituoitu hydroksilla tai alkoksilla); X on metyleeni, happi, rikki tai >N-R^, jossa on vety tai metyyli; n on 0, 1 tai 2; m on 2, 3 tai 4; on vety alkyyli, alke- u 76795 nyleeni, aralkyyli, hydroksialkyyli, jossa on ainakin kaksi hiiliatomia, alkoksialkyyli tai aryyli; ja R4 ja R,- ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkyyli, joka on substituoitu hydroksilla tai C^_2_alkoksilla, alkenyyli, aralkyyli tai heteroaralkyyli, tai R^ ja Rg voivat muodostaa yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tyydyttyneen heterosyklisen renkaan, jossa on 5-7 jäsentä ja jossa voi olla toinenkin heteroatomi tai ryhmä >NR^, tai R4 ja R,. voivat yhdessä muodostaa ryhmän >CRgRg, jossa Rg on aryyli tai heteroaryyli ja R^ on vety tai alkyyli; sekä niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja hydraatteja.
Vaikka 1,2,3-, 1,2,4- ja 1,3,4-tiadiatsolit olivat jo aikaisemmin tunnettuja, valmistettiin 1,2,5-tiadiatsoli ensimmäisen kerran vuonna 1958. Tämän jälkeen on kirjallisuudessa raportoitu suuri määrä 3-substituoituja ja 3,4-disubstituoituja 1,2,5-tiadiatsoleita mukaan lukien pieni joukko yksinkertaisia 3,4-di-(substituoitu amino)-1,2,5-tiadiatsoleita, esimerkiksi 3,4-bis-(dimetyyliamino)yhdiste Zks. esim. katsausta teoksessa Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky ja A.J. Boulton, toimittajat, osa 9, sivut 107-163, Academic Press, New York, 1968 sekä julkaisuja J. Het. Chem. 13 (1976) 13 ja J. Med. Chem. 15 (1972) 315?. Tunnetaan melkoinen määrä 3,4-disubstituoituja 1,2,5-tiadiatsoli-1,1-dioksideja, mukaan lukien 3,4-dikloori-, 3,4-di-metoksi- ja 3,4-dietoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,l-dioksidit, jotka ovat käyttökelpoisia lähtöaineina valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa p on 2. Tunnetaan 3,4-diamino- sekä pieni joukko yksinkertaisia 3,4-di(substituoitu amino)-1,2,5-tiadiat-soli-1,1-dioksideja, esimerkiksi bis(metyyliamino)-, bis(dimetyy-liamino)- ja bis(o-karboksifenyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidit ,/jcs. esimerkiksi edellä mainittu katsausartikkeli sekä julkaisu J. Org. Chem. 40 (1975) 2743/. Vastaavia 1,2,5-tiadiatso-li-l-oksideja ei ole raportoitu missään julkaisussa. Tietyt 3-hyd-roksi-4-(substituoitu amino)-1,2,5-tiadiatsolijohdannaiset ovat tunnettuja. Esimerkiksi julkaisussa J. Org. Chem. 41 (1976) 3121 esitetään 3-hydroksi-4-(N-morfolino)-1,2,5-tiadiatsolin valmistus ja julkaisussa J. Org. Chem. 40 (1975) 2743 esitetään 3-hydrok-si-4- (N-piperidine) -1,2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidin valmistus.
12 76795
Vastaavalla tavalla substituoidut 1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidit eivät ilmeisesti ole tunnettuja. Tietääksemme ainoa raportoitu disubstituoitu 1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi on 3,4-dihydroksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi. Yhtään esillä olevan keksinnön mukaista 3,4-disubstituoitua 1,2,5-tiadiatsolijohdannaista ei tunneta. Yhdenkään edellä esitetyn tunnetun 3,4-disubstituoidun 1,2,5-tiadiatsolijohdannaisen ei ole esitetty omaavan ^-antagonistista aktiivisuutta tai olevan käyttökelpoinen mahahaavan hoidossa.
Keksinnön piiriin kuuluvat kaikki mahdolliset tautomeeriset muodot, geometriset isomeerit, optiset isomeerit ja kaavan I mukaisten yhdisteiden amfoteeriset ionimuodot sekä niiden seokset.
Tässä sekä patenttivaatimuksissa käytettynä termit "(alempi) alkyyli", "(alempi)alkenyyli", "(alempi)alkynyyli", "(alempi)-alkoksi" sekä "(alempi)alkyylitio" tarkoittavat laajimmassa merkityksessään suora- tai haaraketjuisia alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, alkoksi- ja alkyylitio-ryhmiä, jotka sisältävät 1-8 hiiliatomia ja mieluiten 1-6 hiiliatomia. Termiin "myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" ei sisälly vain happoaddi-tiosuoloja, vaan myös alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuoloja. Kaavan I mukaisten yhdisteiden on todettu muodostavan metallisuo-loja kuten esim. kalium-, natrium- ja kalsiumsuoloja. Näiden suolojen luullaan muodostuvan siten, että syrjäytetään protonin hyd-roksiryhmästä (kun R' on hydroksi) tai yhdestä tiadiatsoliren-kaan vieressä sijaitevasta N-atomista, mutta tämä on vain teoriaa eikä millään tavalla rajoita keksintöä.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä A ja A' ovat itsenäisesti edullisesti mahdollisesti substituoituja fenyyli-, imidatsolyyli-, tiatsolyyli-, oksatsolyyli-, tiadiatsolyyli-, oksadiatsolyyli-, furyyli-, tienyyli- tai pyridyylirenkaita. Edullisimmin A ja A' ovat itsenäisesti mahdollisesti substituoituja fenyyli-, imidatsolyyli-, tiatsolyyli-, furyyli-, tienyyli- tai pyridyylirenkaita. Erityisen edullisesti A- ja A'-ryhmät merkitsevät molemmat guani-dinosubstituoitua tiatsolyyliä, di(alempi)alkyyliamino(alempi)-alkyylisubstituoitua (ja erityisesti dimetyyliaminometyyli-subs-tituoitua furyyliä, (alempi)alkyylisubstituoitua (ja erityisesti metyylisubstituoitua) imidatsolyyliä, di(alempi)alkyyliamino- 13 767 9 5 (alempi)alkyylisubstituoitua (ja erityisesti dimetyyliaminometyy-lisubstituoitua) tiatsolyyliä, di(alempi)alkyyliamino(alempi)-alkyylisubstituoitua (ja erityisesti dimetyyliaminometyylisubsti-tuoitua) fenyyliä tai di(alempi)alkyyliamino(alempi)alkyylisubstituoitua (ja erityisesti dimetyyliaminometyylisubstituoitua) tie-nyyliä.
Edullisesti m on nolla tai 1 ja n on 2 tai 3. Edullisesti X on rikki, happi tai metyleeni (ja edullisimmin rikki tai 1 2 3 2 3 happi). R on edullisesti NR R , jossa R ja R edullisesti ovat kumpikin itsenäisesti valitut vedyn, (alempi)alkyylin, (alempi)- alkenyylin, (alempi)alkynyyIin ja ryhmän A'-iCH^^Z'(CH2)n,- joukosta. Erityisen edullisissa suoritusmuodoissa R2 ja R·* ovat kumpikin vety tai metyyli. Muissa erityisen edullisissa suoritus-2 3 muodoissa R on vety ja R on vety, (alempi)alkyyli (erityisesti metyyli, etyyli tai propyyli), (alempi)alkenyyli (erityisesti 2-propenyyli), (alempi)alkynyyli (erityisesti 2-propynyyli) tai A'-(CH2)m,Z'(CH2)n»“» jossa m' on edullisesti 0 tai 1, n' on edullisesti 2 tai 3, z' on edullisesti rikki tai happi ja A' on edullisesti substituoitu tiatsolyyli-, fenyyli- tai furyylirengas (ja erityisesti guanidinosubstituoitu tiatsolyyli tai dimetyyli-aminometyylisubstituoitu fenyyli tai furyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uuusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden johdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että 1 2 3 a) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on NR R , yhdistettä, jolla on kaava (°)
/S P
\' //
7 ^7 R ^ R
7 jossa p on 1 tai 2 ja R on kukin halogeeni, (alempi)alkoksi, (alempi)alkyylitio, fenoksi tai fenyylitio, joka voi sisältää 1 tai 2 substituenttia, jotka on valittu halogeenin, (alemman)alkyylin, (alemman)alkoksin ja nitron joukosta, käsitellään vähitellen kaavan 14 76795 A(CH9) Z(CH~) NH- tai A'(CH«) ,Z'(CH„) ,NH0 z m z n z z m 2 n z mukaisella yhdisteellä ja sitten kaavan
2 3 HNR R
mukaisella yhdisteellä tai kääntäen inertissä orgaanisessa liuot-timessa, 1 2 3 b) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on -NR R , yhdistettä, jolla on kaava 's’p 7 jossa p on 1 tai 2 ja kukin R on halogeeni, (alempi) alkoksi, (alempi)alkyylitio, fenoksi tai fenyylitio, joka voi sisältää 1 tai 2 substituenttia, jotka on valittu halogeenin, (alemman)al-kyylin, (alemman)alkoksin ja nitron joukosta, (1) käsitellään kahdessa vaiheessa, järjestyksestä riippuen, kaavojen HS(CH0) NH0 ja HNR2R3 z n z mukaisten yhdisteiden kanssa, jollpi-n kaavoissa n on 2 tai 3, inertissä orgaanisessa liuottimessa; (2) syntyvää tuotetta käsitellään kaavan A(CH-) x z m mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin kaavassa X on fluori, kloori, bromi, jodi, -O^SR^1, missä R^"1 on (alempi)alkyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on metyylin tai bromin, O^SFsn, asetoksin tai 2,4-dinitrofenoksin substituoima, emäksen tai hapon läsnäollessa, tai c) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on OH, yhdistettä, jolla on kaava J°s\ 3 t
R T
7 jossa p on 1 tai 2 ja R on kukin halogeeni (alempi)alkoksi, (alempi)alkyylitio, fenoksi tai fenyylitio, joka voi sisältää 1 tai 2 substituenttia, jotka on valittu halogeenin, (alemman)al-kylin, (alemman)alkoksin ja nitron joukosta, käsitellään ensin
II
15 76795 yhdellä ekvivalentilla kaavan A(CH9) Z(CH,) NH, 2 m 2 n / mukaista yhdistettä inertissä, orgaanisessa liuottimessa ja muodostuvaa tuotetta käsitellään kalium-, litium- tai natriumhydroksi-dilla, ja jos halutaan, muutetaan saatu tuote sinänsä tunnetulla tavalla myrkyttömäksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, hydraatiksi, solvaatiksi tai sen N-oksidiksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siis. valmistaa erilaisin menetelmin, edullisesti lähtemällä yhdisteestä, jolla on kaava II (0) W // R7>—"R7 jossa on helposti poistuva ryhmä, kuten esim. halogeeni, fenoksi, substituoitu fenoksi, fenyylitio, substituoitu fenyylitio, alkoksi, alkyylitio yms. Sopivat poistuvat ryhmät ovat asiantuntijoille hy- 7 vin tuttuja. Edullisesti R on (alempi)alkoksi (erityisesti met-oksi).
Kaavan II mukaiset lähtöaineet, jolloin kaavassa II p on 7 2 ja kukin R merkitsee klooria, metoksia tai etoksia, ovat tunnetut, niiden valmistusta on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem. 40 (1975) 2743. Kaavan II mukaisia lähtöaineita, jolloin kaavassa p 7 on 2 ja kukin R on alkoksi, alkyylitio, fenoksi, fenyylitio, substituoitu fenoksi tai substituoitu fenyylitio (kaavojen IV ja V mukaiset yhdisteet), voidaan valmistaa siten, että kaavan III mukainen dikloori-yhdiste reagoi sopivan alkanolin, alkyylitiolin, fenolin, tiofenolin, substituoidun fenolin tai substituoidun tio-fenolin kanssa, jotta tuotetaan kaavan IV tai V mukainen vastaava
O
yhdiste, jossa R on alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, seuraavasti: 0„ °2 ,Ροβν \\ f / \ \\ 7 »S 0.
HI
XX
r8s^T^ sr8 16 76795
Reaktio suoritetaan inertissä, orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. eetterissä, dimetyyliformaraidissa yms. Kun reagoiva 8 8 aine R OH tai R SH on liuos, kuten esim. metanoli, etanoli, etyy-limerkaptaani tai tiofenoli, reaktio voi tapahtua tämän reagoivan aineen ylimäärän toimiessa liuottimena. Vastaavia kaavan II mukaisia lähtöaineita, jolloin kaavassa II ja p on 1 (kaavojen VII ja VIII mukaiset yhdisteet), voidaan valmistaa samalla tavalla kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jolloin kaavassa II kukin 7 R merkitsee klooria (yhdiste VI).
• ^ .A.
ys\ ko or8
U
ci ci o n ^ S*'.
.M , r8s sr8
VIII
Yhdiste VI on uusi yhdiste, mutta se voidaan valmistaa tunnetusta yhdisteestä 3,4-dihydroksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksi-dista /itse valmistettu menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Org. Prep. Proced., 1, 255 (1969).7 samalla menetelmällä, jota on käytetty valmistettaessa yhdistettä III 3,4-dihydroksi- 1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidista /katso J. Org. Chem., 40, 2743 (1975)/.
Kaavojen VII ja VIII mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä, joita ei ole aiemmin kuvattu kirjallisuudessa.
Vaihtoehtoisesti, kaavojen IV ja VII mukaiset lähtöaineet 17 7679 5 voidaan valmistaa kaavan IX mukaisen, sopivasti substituoidun oksaalidi-imidaattiesterin reaktiolla SCl2:n tai S2Cl2:n kanssa inertissä liuottimessa, kuten esim. dimetyyliformamidissa, jotta muodostuu vastaava 3,4-disubstituoitu-l,2,5-tiadiatsoli, joka on kaavan X mukainen ja joka sitten hapetetaan vastaavaksi kaavan VII mukaiseksi 1-oksidiksi tai 1,1-dioksidiksi.
_ o Yhdiste r8o or8 SC1 R _/0R [0]
V-c S Y~i VII
// \\ tai S2C12> li N
HN NH ''“s" vJ (0)
Yhdiste IX X ^
IV
ύ
Kaavan IX mukaiset oksaalidi-imidaattiesterit, joissa R on metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli ja n-pen-tyyli, ovat tunnettuja ja niiden valmistusta on kuvattu julkaisussa Chem. Ber., 107, 3121 (1974). Vastaavia yhdisteitä, joissa
O
R on fenyyli, valinnaisesti substituoituina (alemmalla) alkyylillä, (alemmalla)alkoksilla, halogeenilla tai nitrolla, saatetaan valmistaa samalla menetelmällä. Kaavan X mukaisia yhdisteitä, joissa g R on metyyli tai etyyli, kuvataan julkaisussa J. Org. Chem., 40, 2749 (1975).
Kirjallisuudessa esitetään, että 1,2,5-tiadiatsoli-atomi-ryhmä on herkkä hapettumiselle, niin että tiadiatsolin hapettumista perhapoilla tavallisesti seuraa renkaan hajoaminen ja sulfaatti-ionin muodostuminen ja että yritykset valmistaa 1,2,5-tiadiat-soli-1,1-dioksidi peretikkahapolla tapahtuvan, alkuperäisen renkaan hapettamisen avulla johtivat renkaan pilkkoutumiseen. Hämmästyttävää kyllä, havaittiin että kaavan VII mukaisia 3,4-disubstituoitu-l, 2, 5-tiadiatsoli-l-okside ja sekä kaavan IV mukaisia 1,1-dioksideja saatetaan helposti valmistaa hyvin saannoin hapetta- ___ - Γ ie 76795 maila kaavan X mukainen vastaava 3,4-disubstituoitu 1,2,5-tia-diatsoli perhapolla, kuten esim. m-klooriperbentsoehapolla inertissä liuottimessa, kuten esim. kloroformissa. 3,4-dimetoksi- I, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidin valmistus on esitetty esimerkissä 4, vaiheessa A; vastaavan 1,1-dioksidin valmistus on esitetty alla.
Valaiseva esimerkki nro 1 3.4- dimetoksi-l,2,5-tladiatsoli-l,1-dioksidl 3.4- dimetoksi-l,2,5-tiadiatsolia /valmistettu julkaisussa J. Org. Chem., 40, 2849 (1975) esitetyn menetelmän mukaisesti/ 20 ml:ssa kloroformia lisättiin yhden minuutin kuluessa m-kloori-perbentsoehapon (4,11 g; 20,3 mmoolia; 85 %:n analyysinäyte) liuokseen 60 mlrssa kloroformia liuosta samalla sekoittaen. Ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan suoritetun sekoituksen jälkeen, seosta palautusjäähdytettiin 8 tunnin ajan ja sekoitettiin sitten ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan. Reaktioseosta uutettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa. Jäännöstä käsiteltiin metanolilla ja se suodatettiin, jolloin saatiin tuotetta 1,03 g. Metanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaista yhdistettä, sp. 200-202°.
Anal, laskettu C^HgN^S: C, 26,97; H, 3,39; N, 15,72; S. 18,00.
määritetty: C, 26,82; H, 3,18; N, 16,09; S, 18,00.
On keksitty hieno menetelmä, jolla kaavan VII mukaista yhdistettä voidaan valmistaa yksivaiheisen reaktion avulla suoraan kaavan IX mukaisesta yhdisteestä, viimeksi mainitun yhdisteen ja tionyylikloridin välisen reaktion avulla.
r8° 8 R80 OR8 \_ \ / socij Ti 5 > \ / hn nh r IX 0 VI1 19 76795 Tämä reaktio suoritetaan inertissä, orgaanisessa liuotti-messa, kuten esim. metyleenikloridissa, kloroformissa, yms.
Vaikka reaktio voidaan suorittaa lisäämättä emästä hapon poistajaksi, pidetään parempana lisätä kaksi ekvivalenttia emästä reaktiossa muodostuneen HCl:n poistamiseksi. Tällöin saadaan korkeammat saannot yhdistettä VII. Sopiviin emäksiin kuuluvat epäorgaaniset emäkset, kuten esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti sekä kaliumbikarbonaatti sekä orgaaniset emäkset, kuten esim. trietyyliamiini, pyridiini yms. Menetelmä ei ainoastaan poista yhtä vaihetta, vaan on paljon taloudellisempi siinä suhteessa, että vältetään kalliiden hapettavien aineiden, kuten esim. m-klooriperbentsoehapon käyttö. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa noin -20°:sta noin 25°:een ja mieluummin noin 0:sta noin 10°reen. Valaiseva menetelmä nro 2 esittää kaavan VII, jossa R® on metyyli, mukaisen yhdisteen valmistuksen tällä menetelmällä.
Valaiseva menetelmä nro 2 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Dimetyylioksaalidi-imidaatin (4,0 gm; 24,5 mmoolia) sekä pyridiinin (5,71 ml, 5,58 g ; 70,6 mmoolia) liuos 8 mlrssa lisättiin pisaroittain kylmään tionyylikloridin liuokseen (2,61 nl, 4,25 g; 34,7 mmoolia), joka oli 18 mlrssa Cl^CI^ra, typen virtauksen alla, sellaisella nopeudella, että reaktion lämpötila pysyi Orn ja 15°rn välillä. Ympäristön lämpötilassa, 20 minuutin ajan suoritetun sekoituksen jälkeen reaktioseos pestiin kahdella 11 mlrn erällä 0,055 N HClrn vesiliuosta. Vesifaasi uutettiin kahdella 20 mlrn suuruisella CR^Cl^in erällä ja yhdistetty orgaaninen jae kuivattiin ja haihdutettiin kuivaksi vähennetyssä paineessa. Kiinteä jäännös toistokiteytettiin isopropyyli-alkoholista, jotta saatiin 3,0 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 137-139°.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä saatetaan valmistaa kaavan II mukaisesta yhdisteestä erilaisin, vaihtoehtoisin reaktiotein useiden uusien välivaiheluokkien kautta 20 76795 (0) p A (CH~ ) Z (CH- ) NH_ / \
2 m 2 n 2 f! ,T XI
“ -* M,
Yhdiste A(CH0) Z(CH~)NH R
2 m 2 n R9H r9h Ψ Ψ (0)p (0)p / S\ X S\ A(CH2)roZ(CH2)nNH; ^ ^ // R7 r9 A(CH2)mZ(CH2)nNH R9 XII la
Reaktiokaaviossa 1 R9 saattaa olla -NR2R3 tax -NH(CH~) , 2 n Z1(CH-) *A'. Kun A1, Z'/ m' ja n' ovat samat kuin A, Z, m ja n, reaktio voidaan tietenkin suorittaa yhdessä vaiheessa, siten että kaavan II mukainen yhdiste reagoi kahden ekvivalentin kanssa A(CH,J 2(CH0) NH0:a. Kaavan XI mukaiset välivaiheet ovat kaikki 2 m 2 n 2 uusia. Kaavan XII mukaiset välivaiheet ovat uusia paitsi yhdis- 7 9 te, jossa p on 2, R on metoksi ja R on morfoliino, tätä yhdistettä on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 40, 2743 (1975).
Reaktiot suoritetaan inertissä, orgaanisessa liuottimessa, havaitaan metanolin olevan sopiva sekä helposti saatavissa oleva liuotin. Reaktion lämpötila ei ole kriittinen. Useimmat lähtöaineet ovat jokseenkin reaktiokykyisiä, ja pidetään parenpana suorittaa reaktio lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan alapuolella, esim. 0-10°.
2i 76795
Joillakin vähemmän reaktiokykyisillä yhdisteillä on sopivaa suorittaa reaktio huoneen lämpötilassa. Joskus on suotavaa jälkeenpäin kohottaa reaktioseoksen lämpötilaa (esim. 50-60°C:een) reaktion päättämiseksi.
(O) p
Yhdiste A(CH2)m2(CH2)nNH2 N N χι -5- )_( A(CH-) Z(CH,)NH r' a m δ n (0)p
M
A (CH_ ) Z (CH- ) NH OH
* m z n
Ib
Reaktiokaaviossa 2, M on metallikationi, joka on mieluimmin K+, Li+ tai Na+. Reaktio-olosuhteet ja liuottimet ovat reaktio-kaavio l:n mukaiset. Kaikki kaavan XI mukaiset välivaiheet ovat uusia yhdisteitä.
22 767 9 5
Yhdiste
II
\HS(CH2)nNH2 (O) P (O) p
NN N N
M M
r7 Rl» HS(CH2)nNH R7 χ„ XIII \ / \HS(CH2)nNH2 / \ / "
(O)p N N
w
/ ' „10 HS(CH-) NH R
z n
A(CH2)mX
\f X \
N N
K,.
A(CH^) S(CH_) NH R
z m z n
Ie
II
23 7 6 7 9 5
Reaktiokaaviossa 3, R^® on -NR^R^ tai -NH(CH~) , - λ n ZMCI^) /A' ja X on tavanomainen poistuva ryhmä. Sopiviin poistuviin ryhmiin kuuluu esim. fluori, kloori, bromi, jodi, -O^SR", jossa R" on (alempi)alkyyli /esim. metaanisulfonaatti7, aryyli tai substituoitu aryyli /esim. bentseenisulfonaatti, p-bromibent-seenisulfonaatti tai p-tolueenisulfonaatti7, O^SF, asetoksi ja 2,4pdinitrofenoksi. Mukavuussyistä ja taloudellisuuden vuoksi pidetään parempana käyttää hyväksi yhdistettä, jossa X on kloori. Reaktio-olosuhteet kaavojen XIII, XIV ja XV mukaisten yhdisteiden valmistamiselle on kuvattu reaktiokaaviossa 1. Kaavan XV mukaisen yhdisteen reaktio A (Ο^^Χίη kanssa voidaan suorittaa inertissä, orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. alkanolissa, asetonitriilis-sä, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, asetonissa tai muussa sellaisessa. Pidetään parempana suorittaa reaktio alkanolissa, kuten esim. metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, reaktio saatetaan suorittaa lämpötiloissa, jotka ovat noin 0° - 200°C. Alhaisissa lämpötiloissa reaktio on hidas, kun taas korkeissa lämpötiloissa se johtaa epäpuhtaiden tuotteiden muodostumiseen, mikä johtuu hajoamisesta ja sivutuotteiden muodostumisesta. Pidetään normaalisti parempana suorittaa reaktio huoneen lämpötilassa. Kaavan XV mukaisen yhdisteen reaktio A(CH») Xin kanssa kaavan Ie mukaisen yhdisteen tuotta- z m miseksi suoritetaan mieluimmin emäksen länsäollessa, joka helpottaa reaktiota toimimalla happoakseptorina. Sopiviin emäksiin kuuluu esim. NaOH, KOH, LiOH, trietyyliamiini, dimetyylianiliini, natriumetoksidi yms. Kun X on hydroksyyli, reaktio saatetaan suorittaa väkevässä mineraalihapossa, esim. HCl:ssa (katso esimerkki 25). Kaikki kaavan XIII, XIV sekä XV mukaiset välivaiheet ovat uusia yhdisteitä.
Parempana pidetyssä keksinnön suoritusmuodossa kaavan I mukaisilla yhdisteillä on rakenne 24 76795 (0)p /s\
N N
JM.,, u
A-(CH,) Z(CH,) NH NR2R
2 m * n jossa p on 1 tai 2; 2 3 R ja R on kumpikin itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli (alempi)- alkyyli, pyridyyli(alempi)alkyyli, A'-(CH,) ,Z'-(CH-) , -, fenyy- li(alempi)alkyyli tai 3,4-metyleenidioksibentsyyli, edellyttäen, että R2 ja R3 eivät voi molemmat olla A'-(CH~) ,Z'(CH0) *-» 2 m 2 n ja m' ovat kumpikin itsenäisesti O tai ly n ja n' ovat kumpikin itsenäisesti 2 tai 3» Z ja Z' ovat kumpikin itsenäisesti rikki, happi tai metyleeni » A ja A' ovat kumpikin itsenäisesti fenyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli, sillä edellytyksellä, että A ja A* otsenäisesti voi sisältää yhden tai kaisi substituent-tia, ensimmäisen substituentin ollessa valittu (alemman) alkyylin tai seuraavien yhdisteiden NHR4 5 6 _N_C / ja -CHj-NR R joukosta, X NHR4 ja toinen substituentti on valittu (alemmasta) alkyylista, 4 kukin R on itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli, tai 4 kaksi R -ryhmää yhdessä saattavat olla etyleeni; ja R^ ja R^ ovat kumpikin itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli» tai R3 ja R^ yhdessä typpi-atomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, voivat merkitä pyrrolidiinoa, morfoliinoa, piperidiinoa, metyylipiperidiinoa, N-metyylipiperatsiinia tai homopiperidiinoa;
II
25 7 6 7 9 5 tai niiden myrkytön, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hyd-raatti, solvaatti tai N-oksidi.
Toisessa keksinnön parempana pidetyssä suoritusmuodossa kaavan I mukaisilla yhdisteillä on rakenne (0)p /s\ NN Ie r13\ ii \ ^ CH3/NCH2"^0>-CH2ZCH2CH2Nh/ \r2R3 jossa p on 1 tai 2; Z on rikki tai metyleeni; 2 3 R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety tai (alempi)alkyy-2 3 li, tai, kun R on vety, R myös voi olla (alempi)alkenyyli, (alempi)-alkynyyli, fenyyli(alempi)alkyyli, syklo(alempi)alkyyli-(alempi)alkyyli, pyridyylimetyyli tai jr\ y3 —CH,CH ,ZCH,—; 2 -^CHj 13 ja R on vety tai metyyli; tai on sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti, solvaatti tai N-oksidi.
Eräässä toisessa, keksinnön parempana pidetyssä suoritusmuodossa kaavan I mukaisilla yhdisteillä on rakenne 26 7 6 7 9 5 Η
R4N c S P
>»Y / XN If r4h y~i^
Ch2zch2ch2nh nr2r3 4 jossa p on 1 tai 2; 2 on rikki tai metyleeni, kukin R on 4 itsenäisesti vety tai metyyli, tai kaksi R -ryhmää yhdessä saatta- 2 3 vat olla etyleeni; ja R ja R kumpikin ovat itsenäisesti vety 2 3 tai (alempi)alkyyli, tai kun R on vety, R myös saattaa olla (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, pyridyylimetyyli,
H
_ NH_ H r_Νχ\ /V»/ 2 ^ \\ h // \Nh2 or -CH2CH2SCH2^-N : -CH2CH2SCH2 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti, sol-vaatti tai N-oksidi.
Eräässä toisessa, keksinnön parempana pidetyssä suoritusmuodossa kaavan I mukaisilla yhdisteillä on rakenne
II
27 76795 K13 .s (s,p >CH*Y > " » '"· »A M,, CH2ZCH2CH2HH nr r 2 1 2
jossa kaavassa p on 1 tai 2; Z on rikki tai metyleeni; R ja R
2
kumpikin ovat itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli tai kun R
3 on vety, R voi olla myös (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli tai Λ><.> 1 -CH2CH2SCH2 13 ja R on vety tai metyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti, solvaatti tai N-oksidi.
Eräässä toisessa, parempana pidetyssä patentin suoritusmuodossa kaavan I mukaisilla yhdisteillä on rakenne (°)p S>S K Ih
*13 r\ M
^NCH2-^ CH2ZCH2CH2NH nr2r3
CHj/ S
3 jossa p on 1 tai 2; Z on rikki tai metyleeni; R ja R ovat kum- 2 pikin itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli, tai, kun R on 2 vety, R voi myös olla (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, fe-nyyli(alempi)alkyyli, pyridyylimetyyli, 3,4-metyleenidioksivent-syyli tai τη · -- 28 76795 -ch2ch2sch2-|^3UCH2N<CCH3 ' 13 ja R on vety tai metyyli; tai niiden myrkytön, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti, solvaatti tai N-oksidi.
Eräässä toisessa, parempana pidetyssä keksinnön suoritusmuodossa kaavan I mukaisilla yhdisteillä on rakenne H l°)p / v cb3 N n iX M,, CH2SCH2CH2NH nr r 2 3 jossa p on 1 tai 2; ja R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety 2 3 tai (alempi)alkyyli, tai, kun R on vety, R saattaa olla myös (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli tai -CH2CH2SCH2/ tai niiden myrkytön, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti, solvaatti tai N-oksidi.
29 7 6 7 9 5
Eräässä toisessa, parempana pidetyssä keksinnön suoritusmuodossa kaavan I mukaisilla yhdisteillä on rakenne
<°>P
r® n 3—L· 2 3 13 j;nch —ch22ch2cb2hit nr r R6 2 3 jossa p on 1 tai 2; Z on rikki tai metyleeni; R ja R kumpikin 2 ovat itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli, tai, kun R on vety, 3 R saattaa olla myös (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli tai n /K5 -ca2cn2zca2-\^— CRjN;' ^ : 5 6 ja R ja R kumpikin ovat itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli; tai niiden myrkytön, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraat-ti, solvaatti tai N-oksidi.
Eräässä toisessa, parempana pidetyssä keksinnön suoritusmuodossa kaavan I mukaisilla yhdisteillä on rakenne
(0,P
h''8 N.
R\ f\ Λ-L· 2 3 Ik
^NCH2-OCH2CH2CH2NH NR R
R6 . 2 3 jossa p on 1 tai 2; R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety 2 3 tai (alempi)alkyyli, tai, kun R on vety, R saattaa olla myös 3° 76795 (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli tai /r5 -CH2CH2CH20 6 5 6 ja R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli, 5 6 tai, kun R on vety, R saattaa olla myös (alempi)alkenyyli tai (alempi)alkynyyli; tai R^ ja R® yhdessä typen kanssa, johon ne ovat liittyneet, saattavat merkitä pyrrolidiinoa, morfoliinoa, piperidiinoa tai homopiperidiinoa, tai niiden myrkytön, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, hydraatti, solvaatti tai N-oksidi.
Kuten ennakolta on otettu huomioon, erityisesti parempana pidettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat a) 3- { 2-/*(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio7~ etyyliaminoj-4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, b) 3- { 2-/”(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio/-etyyliaminoj -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, c) 3-( 2-/75-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio/-etyyliamino) -4-etyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, d) 3- ( 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/-etyyliaminoj -4-(n-propyyli)amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, e) 3-allyyliamino-4- ( 2-/*(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyy-li)metyylitio/etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, f) 3- f2^’(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitiq7~ etyyliamino} -4-(2-propynyyli)-amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, g) 3- { 2-^"(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio/-etyyliaminoJ -4-amino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, h) 3-{ 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/-etyyliamino } -4-amino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, i) 3-{ 2-/^(5-dimetyyliaminometyyli) -2-furyyli)metyylitio/-etyyliaminoj -4-dimetyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, j) 3- (4-(5-dimetyyliamino-2-furyyli)-butyyliamino} -4-metyyliamino-l ,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi,
II
3i 76795 k) 3,4-bis-{ 2-,/"(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyy-litio/etyyliamino } -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, l) 3- £ 2-/”(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio7,-etyyli- · aminoJ -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, m) 3- {2-/*(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio7-etyyli-aminoj -4-(2-propynyyli)amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, n) 3- {2-/‘(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio7Tetyyli-amino } -4- {2-/~(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitiq/-etyyli-amino } -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, o) 3- { 2-/'(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitiQ7-etyyli-amino j -4-amino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, P) 3- { 2-/'(2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli) -metyylitio/etyyliamino j -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, q) 3-{ 2-/“(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli) -metyylitio/-etyyliaminoJ -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsol-l,1-dioksidi, r) 3-{ 2-/"(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/-etyyliaminoJ -4-etyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, s) 3- { 2-/'(5-metyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/-etyyliamino} -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, t) 2-amino-4- {2-/‘(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyyliti^7-etyyliamino} -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, u) 3-bentsyyliamino-4- { 2-/"(5-dimetyyliaminometyyli-2-fu-ryyli)metyylitio/etyyliamino } -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, v) 3- {2-/"(3- { dimetyyliaminometyyli } fenyyli)-metyylitioj-etyyliamino} -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, w) 3-amino-4- { 2-£(3- {dimetyyliaminometyyli} -fenyyli)-metyylitiq7etyyliamino } -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, x) 3- { 2-/’(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyylitio/-etyyliamino} -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, y) 3-amino-4- {4-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-butyy-liamino } -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, z) 3-amino-4- { 2-/'(2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)-metyylitiq/-etyyliamino } -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, aa) 3-butyyliamino-4- { 2-/”(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyy-li)metyylitio/etyyliaminoJ -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 32 7 6 7 9 5 bb) 3-syklopropyylimetyyli-4- {2-/~(5-dimetyyliamino-metyyli-2-furyyli)metyylitio/-etyyliaininoJ -1,2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi, cc) 3- £ 2-/‘’(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitiq7-etyyliaminoJ-4-/72-pyridyyli) metyyliamino/-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi, dd) 3-amino-4- { 2-/5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)-metyylitio7etyyliamino j -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, ee) 4-£ 2-/5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)-metyylitio/ -etyyliaminoJ -3-(1-propyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, ff) 3- ( 2-/*(2-guanidinotiatsol-4-yyli) metyylitioj-etyyli-aminoJ -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, gg) 3-amino-4- ( 2-/’(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli) -metyylitio/etyyliaminoJ -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, hh) 3-/3-(3-dimetyyliaminometyylifenoksi)-propyyliamino/-4-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, ii) 3-bentsyyliamino-4- ( 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-tie-nyyli)metyylitio7-etyyliaminoJ -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, jj) 4- ^ 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)-metyylitio/-etyyliaminoJ -3-(3-pyridyyli)metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, kk) 3- (2-/2- { 2,3-dimetyyliguanidinoJ-tiatsol-4-yyli)metyy litio/etyyliamino J -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 11) 3-amino-4- ( 2-/2- ( 2,3-dimetyyliguanidino J -tiatsol-4-yyli)metyylitio/-etyyliamino J -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, mm) 3-amino-4-/3-(3-dimetyyliaminometyylifenoksi)-propyyli-amino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, nn) 3 £2-/"(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)-metyylitio/-etyyliamino J -4-/*(2-pyridyyli)metyyliaminq7-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi, 00) 3,4-bis ^2-/’(2-guanidinotiatsol — 4-yyli)metyylitio/-etyyliamino} -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, pp) 3-amino-4- {2-/*(2-{2-metyyliguamidinoJ-tiatsol-4-yyli)metyylitio/etyyliamino J -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksi, „ 76795 33 qq) 3-me tyyli amino-4-/3- (3-piperidinometyylifenoksi)pro-pyyliamino/-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, rr) 3-amino-4-/5- (3-piperidinometyylifenoksi) -propyyli-amino/-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, ss) 3- { 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli) -metyyli-tio/etyyliaminoJ -4-etyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, tt) 3-amino-4-/3- (3-piperidinometyylifenoksi) -propyyli-aminq7-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, uu) 3- I 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli) -metyylitig/-etyyliaminoj -4-/*(4-pyridyyli)metyyliaminq7-l#2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi.
Toisena näkökantana, keksintö koskee uusia lähtöaineita, joilla on kaava
O
M, r' r jossa kukin R merkitsee poistuvaa ryhmää, joka on valittu halogeenia, (alemman)alkoksin, (alemman)alkyylition, fenoksin ja fenyylition joukosta, jolloin viimeksi mainittu valinnaisesti sisältää 1 tai 2 substituenttia, jotka on valittu halogeenin, (alemman)alkyylin, (alemman)alkoksin ja nitron joukosta. Parempana pidetyssä, kaavan Ha mukaisten yhdisteiden muodossa kukin R7 on (alempi)alkoksi, fenoksi tai substituoitu fenoksi, mieluiten kukin 7 R on metoksi.
Vielä eräänä toisena näkökantana, keksintö koskee seuraavan kaavan mukaisia uusia välivaiheita jS'p ^ 1/ oti r12 ^ H’ 34 76795 jossa p on 1 tai 2; 7 R on poistuva ryhmä, joka on valittu halogeenin, (alemman)-alkoksin, (alemman)alkyylitiön, fenoksin, fenyylition, substitu-oidun fenoksin ja substituoidun fenyylition joukosta, jolloin viimeksi mainitussa fenyylirengas saattaa sisältää 1 tai 2 substi-tuenttia, jotka on valittu halogeenin, (alemman)alkyyIin, (alemman) alkoksin ja nitron joukosta; ja R12 on A(CH0)Z(CH0) NH-, R2R3N- tai HS(CH0) NH-; jossa R^ ja RJ kumpikin ovat itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi) alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli, syklo(alempi) alkyyli(alempi)alkyyli, hydroksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkoksi (alempi)alkyyli, (alempi)alkyylitio(alempi)alkyyli, amino(alempi)-alkyyli, (alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyli, di(alempi)alkyyli amino(alempi)alkyyli, pyrrolidino(alempi)alkyyli, piperidino-(alempi)alkyyli, morfolino(alempi)alkyyli, piperatsino(alempi)alkyyli, pyridyyli(alempi)alkyyli, amino, (alempi)alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino, 2,2,2-trifluorietyyli, 2-fluorietyyli, hydroksi, (alempi)alkoksi, 2,3-dihydroksipropyyli, syano, syano-(alempi)alkyyli, amidino, (alempi)alkyyliamidino, A'-(CH2)m,z'(Ch2)n,“, fenyyli, fenyyli(alempi)alkyyli, substituoi-tu fenyyli tai substituoitu fenyyli(alempi)alkyyli, jossa fenyylirengas saattaa sisältää yhden tai kaksi substituenttia, toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, johon sisältyy (alempi)alkyyli, hydroksi, (alempi)alkoksi ja halogeeni, tai yhden substituen- tin, joka on valittu metyleenidioksin, trifluorimetyylin ja 2 3 di(alempi)alkyyliaminon joukosta; edellyttäen, että R ja R eivät molemmat voi olla syklo(alempi)alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, amino, (alempi)alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino, hydroksi, (alempi)alkoksi, syano, amidino, (alempi)alkyyliami- 2 3 dino tai A'-(CH~) ,Z'(CH^) , -; tai R ja R yhdessä saattavat 2 m i n olla -CH2CH2X(CH2)r; r on kokonaisluku 1-3, nämä luvut mukaanluettuina; 4 X on metyleeni, rikki, happi tai N-R , 7 2 3 edellyttäen, että kun p on 2 ja R on metoksi, R ja R yhdessä typen kanssa,
II
35 76795 johon ne ovat kiinnittyneet, eivät voi merkitä morfolinoa tai piperidinoa, ja että kun r on 1, X on metyleeni; 4 R on vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)al-kynyyli, (alempi)alkanoyyli tai bentsoyyli; m ja m' ovat kumpikin itsenäisesti kokonaislukuja 0-2, nämä luvut mukaanluettuina? n ja n' ovat kumpikin itsenäisesti kokonaislukuja 2-4, nämä luvut mukaanluettuina; Z ja Z' ovat kumpikin itsenäisesti rikki, happi tai metyleeni ; A ja A' ovat kumpikin itsenäisesti fenyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, triatsolyyli, tiadiatsolyyli, oksadiatsolyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli; edellyttäen, että A ja A' itsenäisesti saattavat sisältää yhden tai kaksi substituenttia, jolloin ensimmäinen substituentti on valittu (alemman)alkyyIin, hydroksin, trifluori-metyylin, halogeenin, aminon, hydroksimetyylin, (alemman)alkoksin j'a ryhmien 4
NHR
-(CH,) N=C^ ja "(CH2)qNR5R6 joukosta
2 q ^ NHR
ja toinen substituentti on valittu (alemman)alkyylin, hydroksin, trifluorimetyylin, halogeenin, aminon, hydroksimetyylin ja (alemman)alkoksin joukosta; q on kokonaisluku 0-6, nämä luvut mukaanluettuina; 4 4 kukin R on itsenäisesti yllämääritetty, tai kaksi R -ryhmää yhdessä saattavat merkitä etyleeniä; ja R5 ja R^ ovat kumpikin itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli tai 5 6 fenyyli, edellyttäen että R ja R eivät voi molemmat olla syklo(alempi)alkyyli tai fenyyli; tai R5 ja R6 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, voivat merkitä pyrrolidinoa, morfolinoa, piperidinoa, metyylipiperidinoa, N-metyylipiperat-sinoa tai homopiperidinoa, tai niiden suoloja, hydraatteja, soi- 36 ' 76795 vaatteja tai N-oksideja.
Vielä parempana pidetyssä, kaavan XVI mukaisten yhdistei- 12 den valmistusmuodossa R on A(CH_) Z(CH_) NH-, jossa A on 6 in z n fenyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, furyyli, tienyyli tai pyri-dyyli, joista kukin voi sisältää yhden tai kaksi substituenttia, jolloin ensimmäinen substituentti on valittu (alemman)alkyyIin, NHR4 5 6 -N=C ^ ja -CH-NR R :n joukosta ja \ 4
NHR
toinen substituentti on valittu (alemman)alkyylin muodostavien yhdisteiden joukosta; Z on rikki, happi tai metyleeni, m on nolla 4 tai yksi; n on kaksi tai kolme; kukin R on itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli, tai kaksi r4 -ryhmää yhdessä voivat merkitä etyleeniä; R^ ja R^ ovat kumpikin itsenäisesti vety tai (alempi) alkyyli; tai R^ ja R^ yhdessä typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, voivat merkitä pyrrolidiinoa, morfoliinoa, piperi- diinoa, metyylipiperidiinoa, N-metyylipiperatsiinoa tai homopipe- ridiinoa; ja R^ on (alempi)alkoksi.
Eräässä toisessa, vielä parempana pidetyssä kaavan XVI
12 2 3 mukaisten yhdisteiden valmistusmuodossa R on R R N-, jossa 2 3 R ja R kumpikin ovat itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi) alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli(alempi)- alkyyli, pyridyyli(alempi)alkyyli, A1-(CH2)m,Z'(CH2)n,-, fenyyli (alempi)alkyyli tai 3,4-metyleenidioksibentsyyli, sillä edellytyk-2 3 sellä, että R ja R eivät voi molemmat olla A'-(CH~) ,Z'(CH^) ,-; 2 m 2 n m' on nolla tai yksi; n' on kaksi tai kolme, Z' on rikki, happi tai metyleeni, A’ on fenyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli, joista kumpikin voi sisältää yhden tai kaksi substituenttia, ensimmäisen substituentin ollessa valittu (alemman)alkyylin, 37 76795 NHR4 -N=C 4 ja -CH-NR^R** :n joukosta; ^ NHR Δ 4 kukin R on itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli, tai kaksi R4-ryhmää yhdessä saattavat olla etyleeni, R5 ja R6 ovat kumpikin 5 6 itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli, tai R ja R yhdessä typpi-atomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, saattavat merkitä pyrrolidiinoa, morfoliinoa, piperidiinoa, metyylipiperidiinoa, 7 N-metyylipiperatsiinoa tai homopiperidiinoa, ja R on (alempi)al-koksi.
Eräässä toisessa kaavan XVI mukaisia yhdisteitä koskevassa 12 patentin suoritusmuodossa R on HS(CH0) NH-; missä n on kokonais- M Π luku 2-4 ja R/ on (alempi)alkoksi.
Erityisesti parempana pidetyssä kaavan XVI mukaisia yhdis- 12 teitä koskevassa patentin suoritusmuodossa R on *13n ΓΛ NCH-(/ V-CH2ZCH2CH2NH- h3c/ o 13 jossa Z on rikki tai metyleeni ]a R on vety tai metyyli; ja 7 R on (alempi)alkoksi.
Eräässä toisessa, erityisesti parempana pidetyssä kaavan 12 XVI mukaisia yhdisteitä koskevassa patentin suoritusmuodossa R on __ - Γ" __ 38 7 6 7 9 5
4H
RH e ch2zch2ch2nh- 4 jossa Z on rikki tai metyleeni; kukin R on itsenäisesti vety 4 tai metyyli tai kaksi R -ryhmää yhdessä saattavat merkitä ety- 7 leeniäj ja R on (alempi)alkoksi.
Eräässä toisessa, erityisesti parempana pidetyssä, kaavan 12 XVI mukaisia yhdisteitä koskevassa patentin suoritusmuodossa R on CH2ZCH2CH2NH- 13 7
jossa R on vety tai metyyli; Z on rikki tai metyleeni; ja R
on (alempi)alkoksi.
Eräässä toisessa, erityisesti parempana pidetyssä, kaavan 12 XVI mukaisia yhdisteitä koskevassa patentin suoritusmuodossa R on
r1\ jTV
^nch2—— ch2zch2ch2nh-h3c^ s 13 *7
jossa R on vety tai metyyli; Z on rikki tai metyleeni; ja R
on (alempi)alkoksi.
39 76795 lisättiin kerralla 2-/(5-metyyliaminometyyli-2-furyYli)metyylitio7-etyyliamiinin (0,7 g? 3,51 mmoolia) /valmistettu belgialaisessa patentissa 857 388 esitetyn menetelmän mukaisesti/ liuos 21 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan ja se jäähdytettiin l°:een jää-vesi-hauteessa, ja vedetön metyyliamiini kupli sitten liuoksen läpi 6 minuutin ajan. 15 minuutin pituisen sekoituksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 110 g:n päälle piihappogeeliä käyttäen gradienttieluutiota asetonitriilistä asetonitriili-metanoli-jääetikkaan (50:50:0,5). Sopivat jakeet, jotka sisälsivät ensiksi eluoituvan komponentin, jolla Rf = 0,50 /TLC-piihappo/CH3CN:CH3OH:CH3COOH (50:50:1).7, yhdistettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa otsikon mukaisen, vaahtomaisen yhdisteen saamiseksi, sp. 50-56°.
NMR-spektri (100 MHz) dg dimetyylisulfoksidissa tuotti seu-raavat resonanssit S : 6,20 (m, 2H); 3,80 (s, 2H), 3,62 (s, 2H)? 3.50 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,70 (t, 2H) ? 2,28 (s, 3H) ? se ilmaisi myös läsnäolevan noin 0,2 moolia metanolia.
Analyysi. Laskettu ·0 ·2 CH3OH:lle: C, 41,65? H, 5,65? N, 19,96? S, 18,28. Määritetty (korj. 1,42 %:n C, 41,98? H, 5,69? suhteen H20=a)= 19,54; Sr 16,54.
B. 3,4-bis- {2-/'(5-metyyl·iaminometyyl·i-2-furyyli)metyyl·itio7-etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli-l,l-dioksi
Jakeet, jotka sisälsivät kromatografiän vaiheesta A, hitaammin eluoituvan komponentin, jonka Rf = 0,07 /TLC-piihappo/CH^N : CH3OH : CH3COOH (50:50:1)_/, yhdistettiin, haihdutettiin ja jäännös jaettiin 2,5 N NaOH:n ja etyyliasetaatin välillä. Vesijae uutettiin useilla erillä etyyliasetaattia ja yhdistetty orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin öljymäinen, otsikon mukainen tuote.
NMR-spektri (100 MHz) dg dimetyylisulfoksidissa antoi seuraa-vat resonanssit 6 : 6,22 (m, 4H)? 3,82 (s, 4H); 3,65 (s, 4H)? 3.50 (t, 4H)? 2,72 (t, 4H)? 2,30 (s, 6H).
r“ — 40 7 6 7 9 5
Eräässä toisessa, erityisesti parempana pidetyssä, kaavan 12 XVI mukaisia yhdisteitä koskevassa patentin suoritusmuodossa R on R\ jossa R^ ja R6 kumpikin ovat itsenäisesti vety tai (alempi)alkyy- 7 li, Z on rikki tai metyleeni, ja R on (alempi)alkoksi.
Eräässä toisessa, parempana pidetyssä kaavan XVI mukaisia 12 yhdisteitä koskevassa patentin suoritusmuodossa R on R\ (f^l y NCH2-J<Nsx^^OCH2CH2CH2NH” f 5 6 jossa R ja R kumpikin on itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli, 5 6 tai, kun R on vety, R myös voi olla (alempi)alkenyyli tai 5 6 (alempi)alkynyyli; tai R ja R yhdessä typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, saattavat merkitä pyrrolidiinoa, morfoliinoa, piperidiinoa tai homopiperidiinoa, ja R7 on (alempi)alkoksi.
Vielä eräänä näkökohtana, tämä keksintö koskee seuraavan kaavan mukaisia, uusia välivaiheita (0)p
N N XVII
M ,, HS(CH2)nNH NR^R·3 4i 76795 jossa p on 1 tai 2; n on kokonaisluku 2-4, nämä luvut mukaanluettuina; 2 3 R ja R kumpikin ovat itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli, syklo(alempi)alkyyli(alempi)alkyyli, hydroksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkoksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkyylitio(alempi)alkyyli, amino(alempi)alkyyli, (alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyli, di(alempi) alkyyliamino(alempi)alkyyli, pyrrolidiino(alempi)alkyyli, piperidiino(alempi)alkyyli, morfoliino(alempi)alkyyli, piperatsii-no(alempi)alkyyli, pyridyyli(alempi)alkyyli, amino, (alempi)alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino, 2,2,2-trifluorietyyli, 2-fluori-etyyli, hydroksi, (alempi)alkoksi, 2,3-dihydroksipropyyli, syano, syano(alempi)alkyyli, amidiino, (alempi)alkyyliamidiino, A'-(CH9) ,Z1(CH~) fenyyli, fenyyli(alempi)alkyyli, substituoitu fenyyli tai substituoitu fenyyli((alempi)alkyyli, jossa fenyyli-rengas saattaa sisältää yhden tai kaksi substituenttia, itsenäisesti valittuna (alemman) alkyylin, hydroksin, (alemman)alkoksin ja halogeenin muodostamasta ryhmästä, tai yhden substituentin, joka on valittu metyleenidioksidin, trifluorimetyylin ja di(alemman) alkyyliaminon muodostamasta ryhmästä, sillä edellytyksellä, 2 3 että R ja R eivät voi molemmat olla syklo(alempi)alkyylejä, fenyylejä, substituoituja fenyylejä, amino-, (alempi)alkyyliamino-, di(alempi)alkyyliamino-, hydroksi-, (alempi)alkoksi-, syano-, amidiino-, (alempi)alkyyliamidiino- tai A'-(CH~) ,Z'(CH~) , -λ o « iti & n ryhmiä; tai R^ ja RJ yhdessä saattavat olla -CI^CHjX (Cl·^) -, r on kokonaisluku 1-3, nämä luvut mukaanluettuina; 4 X on metyleeni, rikki, happi tai N-R , sillä edellytyksellä, että kun r on 1, X on metyleeni; 4 R on vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)al-kynyyli, (alempi)alkanoyyli tai bentsyyli; m' on kokonaisluku 0-2, nämä luvut mukaan luettuina; n' on kokonaisluku 2-4, nämä luvut mukaan luettuina; Z' on rikki, happi tai metyleeni; A' on fenyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isooksatsolyyli, triatsolyyli, tiadiatsolyyli, oksa- 42 76795 diatsolyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli; sillä edellytyksellä, että A' saattaa sisältää yhden tai kaksi substituenttia, jolloin ensimmäinen substituentti on valittu (alemman)alkyylin, hydroksin, trifluorimetyylin, halogeenin, aminon, hydroksimetyy-lin, (alemman)alkoksin, 4
NHR
-(CH9) -N-C^ - ja - (CH„) NR5R6:n joukosta, q ^NHR q ja toinen substituentti on valittu (alemman)alkyylin, hydroksin, trifluorimetyylin, halogeenin, aminon, hydroksimetyylin ja (alemman)alkoksin joukosta; q on kokonaisluku 0-6, nämä luvut mukaan luettuina; 4 kukin R on itsenäisesti yllä määritetty, tai 4 kaksi R -ryhmää yhdessä saattavat merkitä etyleeniä; ja R^ ja R^ kumpikin ovat itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli tai 5 6 fenyyli, edellyttäen, että R ja R eivät voi molemmat olla syklo(alempi)alkyylejä tai fenyylejä .tai R^ ja R^ yhdessä typpi- atomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, saattavat merkitä pyr- rolidiinoa, morfoliinoa, piperidiinoa, metyylipiperidiinoa, N-me- tyylipiperatsiinoa tai homopiperidiinoa, tai niiden suolaa, hydraat- tia, solvaattia tai N-oksidia.
Vielä parempana pidetyssä, kaavan XVII mukaisia yhdisteitä 2 3 koskevassa patentin suoritusmuodossa R ja R on kumpikin itsenäisesti valittu vedyn, (alemman)alkyylin, (alemman)alkenyyIin, (alemman)alkynyyIin, syklo(alempi)alkyyli(alemman)alkyylin, fenyyli (alemman) alkyylin, pyridyyli(alemman)alkyylin, 3,4-metyleenidi- oksibentsyylin tai A'(CH0) ,Z'(CH_) ,-:n joukosta, edellyttäen, j ·> z m z n että R^ ja RJ eivät molemmat voi olla A'-(CH^) ’Z'(CH0) ,-; z m z n m' on kokonaisluku 0-2, nämä luvut mukaanluettuina; n ja n' ovat kumpikin itsenäisesti kokonaislukuja 2-4, nämä luvut mukaanluettuina; Z' on rikki, happi tai metyleeni; A' on fenyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli, joista kukin voi I! 43 76795 sisältää yhden tai kaksi substituenttia, jolloin ensimmäinen substituentti on valittu (alemman)alkyylin, .NR, /2 5 6 -N=C ja -CH2HR R joukosta ja 5 toinen substituentti on valittu (alemman)alkyylin piiristä, R 3a ovat kumpikin itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli.
Toisessa, vielä parempana pidetyssä, kaavan XVII mukaisia 2 yhdisteitä koskevassa patentin suoritusmuodossa n on 2; R ja 3 R on kumpikin itsenäisesti valittu vedyn, (alemman)alkyylin, (alemman)alkenyyIin, (alemman)alkynyyIin ja fenyyli(alemman)alkyylin 2 3 joukosta, tai, kun R on vety, R voi olla -CH2CH2ZCH2—^ CH213^ · ° X(:H3 S sm2 -CH2CH2SCH2 44 7 6 7 9 5 ίΧ, -CH2CH2SCH2 _Γ\_ /r13 -CH2CH2SCH2—— CH2N\ S XCH3 ' ,J vs-,
Xj -CH2CH2SCH2/ " tai R13 3 ]ossa Z on rikki tai metyleeni ja R on vety tai metyyli.
Tässä käytettynä, myrkytön, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola nimitys tarkoittaa kaavan I mukaisen yhdisteen ja myrkyttömän, farmaseuttisesti hyväksyttävän orgaanisen tai epäorgaanisen hapon suolaa. Sellaiset suolat ovat hyvin tunnettuja ja niihin kuuluvat suolahappo, bromivety-, rikki-, sulfamidi-, fosfori-, typpi-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, oksaali-, bentsoe-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, bentseenisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, sitruuna-, kamferisulfonihappo yms. Suolat valmistetaan tunnetuin menetelmin. On selvää, että jotkut kaavan I mukaiset yhdisteet ja välivaiheet, jotka on patenttihakemuksen 45 76795 yhteydessä esitetty, muodostavat di-suoloja, tri-suoloja, jne.
On myös ymmärrettävää, että välivaiheiden suolat eivät rajoita myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen suoloihin, kun sellaisia välivaiheita ei sinänsä käytetä lääkeaineina.
Monien kaavan I mukaisten yhdisteiden on havaittu lujasti tarttuvan liuottimiin, joista ne on kiteytetty. Joissakin tapauksissa näyttää siltä, että tuotteet ovat todellisia solvaatteja, kun taas muissa tapauksissa tuotteet voivat yksinomaan pitää sisällään satunnaista liuotinta tai ne voivat olla solvaatin ja satunnaisen liuottimen seos. Vaikka liuotin voidaan poistaa kuivaamalla korotetussa lämpötilassa, tämä muuttaa usein hyvin kiteytyneen tuotteen kumimaiseksi kiinteäksi aineeksi. Koska solvatoi-tuneilla tuotteilla on tavallisesti jokseenkin terävät sulamispisteet, tavallisesti kuivataan tuotteet huoneenlämpötilassa.
Kun liuotin säilyi vieläpä pidennetyn kuivauksen jälkeen, liuotin määritettiin esim. NMRtllä. Alla esitetyt esimerkit ilmaisevat liuottimen määrän (kun se on tarkoituksemukaista) ja analyysit ja sulamispisteet koskevat solvatoituneita tuotteita, jollei erikseen mainita.
Terapeuttisesti käytettäessä keksinnön mukaisia, farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä annetaan normaalisti farmaseuttisena koostumuksena, joka sisältää pääasiallisena aktiivisena aineosana ainakin yhtä aktiivista ainetta perusmuodossa tai myrkyttömän, farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen liitettynä.
Farmaseuttiset koostumukset saatetaan antaa suun kautta, parenteraalisesti tai peräpuikkoina. Voidaan käyttää suurta joukkoa farmaseuttisia muotoja. Täten, jos käytetään kiinteää kantaja-ainetta, valmiste voi olla tabletoitu, kovissa kapseleissa, jauheena tai rakeina, keilamaisina tai vinoneliön muotoisina tabletteina. Jos käytetään nestemäistä kantaja-ainetta, valmiste voi olla siirappina, emulsiona, pehmeinä gelatiinikapseleina, injektioon sovletuvana steriilinä liuoksena, vesisuspensiona tai vedettömän nesteen muodostamana suspensiona. Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavanomaisin menetelmin, jotka soveltuvat toivotulle valmisteelle.
« 76795
Mieluummin kukin annosyksikkö sisältää aktiivista ainetta noin 0,5 mg:sta 150 mg:aan ja mieluiten noin 2 mg:sta noin 50 mgiaan. Aktiivinen aineosa annetaan mieluummin yhtäsuurina annoksina 2-4 kertaa päivässä. Päivittäinen annosohje on mieluimmin 1 mg:sta noin 600 mg:aan ja mieluiten noin 4 mg:sta noin 200 mg:aan.
Histamiinin ^“reseptoreiden vastavaikuttajien on osoitettu olevan eläimillä ja ihmisellä tehokakita mahaerityksen inhibiit-toreita, Brimblecombe et ai., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Histamiini H2~reseptorin vastavaikuttajan simetidiinin kliininen arvio on osoittanut sen olevan tehokkaan hoitoaineen mahahaavaa (peptic ulcer) hoidettaessa, Gray et ai., Lancet, 1, (1977). Yksi standardeista eläinmalleista, määritettäessä histamiinin H2-vasta-vaikuttajan mahalaukun erittymistä estävää vaikutusta, on rotta, jonka mahaportti on sidottu. Taulukko 1 alla ilmaisee mahalaukun eritystä estävän ED^-arvon (umooleina/kg) keksinnön mukaisille yhdisteille määritettynä rotalla, jonka mahaportti on sidottu.
Mahalaukun eritystä estävän aktiivisuuden määrittäminen rotalla kahden tunnin mittaisella mahaportin sitomiskokeella (Shay)
Mahaportin sitomismenetelmän rotalla suunnittelivat Shay et ai., Gastroenterology, 5, 53 (1945) puhkeavien mahakaavojen tutkimista varten; kuitenkin, kun menetelmä tuli tunnetuksi, sitä käytettiin keinona tutkia rotan mahalaukun eritystä, Shay et ai., Gastroenterology, 26, 906 (1954), Brodie, D. A. Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Tämän menetelmän muunnosta on äskettäin käytetty arvioitaessa yhdisteiden mahalaukun eritystä estävää aktiivisuutta.
Käytettiin koiraspuolisia Long Evans rottia, 280-300 g. Eläimet pantiin yksityisiin häkkeihin, ja ne paastosivat 24 tunnin ajan saaden vapaasti vettä. Eetterillä suoritetun anestesian aikana mahaan päästään käsiksi keskiviivan myötäisen leikkauksen avulla, ja puuvillainen sidelanka asetetaan mahaportin ympärille. Haavan sulkemisen jälkeen hapetetaan eetterin antaminen ja annetaan koe-yhdistettä tai kontrolliapuainetta joko vatsakalvon tai ihon alle tilavuuden ollessa 1 ml/kg. Kaikki yhdisteet liuotetaan yhdellä
II
47 7679 5 ekvivalentilla HCl:a ja saatetaan sopivaan tilavuuteen veden avulla. Eläimet pannaan takaisin häkkeihinsä, joista vesipullot on poistettu, ja tapetaan kahden tunnin kuluttua eetterillä. Mahalaukku poistetaan ja kahden tunnin aikana kerääntynyt mahaneste valutetaan mittasylinteriin tilavuuden määrittämistä varten. Tit-rattavissa olevan hapon määrä mitataan titraamalla yhden millilit-ran suuruinen näyte pH 7,0:ksi 0,02 NaOH:lla käyttäen Autoburetia ja patentiometristä pH-mittaria (Radiometer). Titrattavissa olevan hapon määrä lasketaan mikroekvivalentteina kertomalla millilitroi-na ilmaistu tilavuus hapon konsentraatiolla milliekvivalentteina litraa kohti. Hapon liuotin prosentuaalinen inhiboituminen lasketaan seuraavasti hapon tuoton Hapon tuotto Hapon tuotto inhiboitumis-% = (kontrolli)_-_(lääke)__lnn
Hapon tuotto x (kontrolli)
Kutakin annostasoa kohti käytetään vähintään viittä rottaa ja käytetään vähintään kolme annostasoa annos-vastine-käyrän laatimiseksi. Aluksi koe suoritettiin käyttämällä koeyhdisteen tai kontrolliyhdisteen ruiskutusta vatsakalvon alle. Kuitenkin myöhemmin todettiin, että koe oli jonkin verran herkempi, kuin ruiskutus suoritettiin ihon alle ja kaikki myöhemmät kokeet suoritettiin ihon alaista tietä. Kunkin yhdisteen annostelutapa on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus mahahapon tuottoon kahden tunnin aikana rotilla, joiden mahaportti on sidottu_ jyhdistettä vas- Annostelutapa ED50 * ! jtaavan esim. nro „ ! 1 i.p. 12,5 (4,90-33,0) i '2 s.c. 10 i ' 3 i.p. 0,46 (0,26-0,74) 5 i.p. 31,1 (11,1-82,8) 6 B i.p. 9,69 (0,31-1,33) , 6 C s.c. 0,20 (0,03-2,9) i . 7 i.p. 0,28 (0,11-0,69) 8 s.c. 0,46 (0,02-3,1) : 9 s.c. io : ! 12 s.c. 33 (8,7-141) : !_____i 48 76795
Taulukko 1 (jatkuu) ~ 77c~. 0,38 (0,02-5,33) 14 s.c. 0 γ 34 (0,15-0,81) 15 a s.c. 1,15 (0,32-3,7) 16 s.c. 0,30 (0,09-1,0) 19 s.c. 1,39 (0,39-4,91) 20 i.p. 0,41 (0,19-0,81) 21 i.p. 0,08 (0,03-0,15) 22 s.c. 0,57 (0,16-1,84) 24 s.c. 0,08 (0,02-0,22) 25 s.c. 1,59 (0,48-6,46) 27 s.c. ^3 50 31 s.c. 0,07 (0,02-0,32) 33 s.c. 0,14 (0,05-0,41) 34 s.c. 0,04 (0,015-0,12) 35 s.c. 0,02 (0,006-0,04) 36 s.c. 0,08 (0,04-0,22) 37 s.c. 0,25 (0,07-0,84) 38 s.c. 0,86 (0,24-2,69) 41 s.c. 0,14 (0,07-0,32) 46 s.c. 0,52 (0,08-2,33) 52 s.c. 0,61 (0,15-1,88) 53 s.c. 1,65 (0,45-4,45) 53 s.c. 0,05 (0,03-0,14) 61 s.c. 0,07 (0,03-0,14) 6 5 s.c. 'νΌ,δ 70 s.c. ^10,0 80 s.c. ^0,04 81 s.c. ^0,04 _____ x Numerot suluissa ovat 95 %:n luotettavuus rajat.
Il « 76795
Joitakin keksinnön mukaisia yhdisteitä testattiin ja niillä oli aktiivisuutta myös marsun eristetyillä "right atria" suoritetussa kokeessa, koiran mahalaukun avanteella suoritetussa kokeessa (suonen sisäisesti) ja Heidenhainin koiralla suoritettavalla pöhjukkakokeella (oraalisesti). Kaksi ensiksi mainittua koetta suoritettiin kollegojemme U.S. patentissa 4 112 234 kuvaamien menetelmien mukaisesti. Heidenhainin koiralla suoritettava pohjukkakoe oli Grossmanin ja Konturekin julkaisussa Gastroenterologu, 66, 517 (1974) esittämän yleisen menetelmän mukainen .
Celite on Johns-Manville Products Corporation rekisteröity tavaramerkki piimaalle. Skellysolve B on Skelly Oil Companyn rekisteröity tavaramerkki 60-68°:ssa kiehuvalle petrolieetteri-jakeelle, joka sisältää pääasiallisesti n-heksaania.
Termi "flash kromarografia", jota on käytetty joissakin esimerkeissä, tarkoittaa suhteellisen uutta kromatografista tekniikkaa, jota W.C. Sill et ai. ovat kuvanneet julkaisussa J. Org. Chem., 43, 2923-2925 (1978). Siinä käytetään hyväksi paljon hienojakoista kromatografista väliainetta ja paineita, jotka ovat hiukan ilmakehän paineen yläpuolella, jotta saadaan nopeammat kromatografiset erottumiset aikaan.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on ilmaistu °C:na.
Esimerkki 1 3- { 2-/'(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitiq/etyyli-amino) -4-(2-propynyyli)amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi A. 3- { 2-/~(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) -metyylitio/etyy-liaminoj -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi_
Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3,4-dimetoksi- 1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidia (2,0 g; 11,2 mmoolia) /valmistettu menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 40, 2743 (1975)/ 200 ml:ssa metanolia ympäristön lämpötilassa lisättiin liuos, jossa oli 2-/"(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitiq7 etyyliamiinia (dihydrokloridista, 2,73 g; 11,2 mmoolia) /valmistettu belgialaisen patentin 779,775 mukaisesti/ 25 ml:ssa metanolia.
so 76795 30 minuutin pituisen sekoituksen jälkeen tuotettiin otsikon mukaisen yhdisteen metanoliliuos. TLC (ohutlevykromatografia) (piihappo/CH2Cl2: CH^OH (90:10)_/ antoi Rf = 0,44.
B. 3- { 2-/'(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) -metyylitio7etyy-liamino ) -4-(2-propynyyli)-amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Vaiheesta A saadun tuotteen metanoli-liuokseen lisättiin 7 ml 2-propynyyliamiinia. Ympäristön lämpötilassa 20 minuutin ajan suoritetun sekoituksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jäännösöljy pantiin piihappogeelin päälle ja kro-matografoitiin gradienttieluution avulla metyleenikloridi-metanolia käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin 2,74 g otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
Lisäpuhdistus saatiin aikaan yhdistämällä yllä saatu aine aineen kanssa, joka oli saatu yhdenmukaisessa, toisessa kokeessa, ja seos pantiin piihappogeelin päälle ja kromatografoitiin gradienttieluution avulla käyttäen metyleenikloridimetanolia. Sopivat jakeet yhdistettiin metanolin kanssa ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,93 g) suurenevana kiinteänä aineena, sp. 82-103°, NMR-spektri (100 MHz) d, dimetyylisulfoksidissa ilmaisi läsnäolevan 1/3 moolia meta-
O
nolia.
Analyysi laskettu C^2H16Ng02S2.l/3CH2OH: C, 42,19; H, 4,97; N, 23,95; S, 18,27.
Määritetty: C, 42,05; H, 5,05; N, 24,01; S, 18,45.
Esimerkki 2 3- [ 2-/~(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitio/letyyliamino}--4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (2,5 g; 14,0 mmoolia) 250 ml:aan kuivaa metanolia valmistettuun, hyvin sekoitettuna suspensioon, joka oli jäähdytetty 2°:een jää-vesi-hautees-sa. lisättiin pisaroittain 25 minuutin aikana liuos, jossa oli 2-/'(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)molekyylitiq7-etyyliamiinia (dihydrokloridista, 3,42 g; 14,0 mmoolia) 25 ml:ssa metanolia.
Il si 76795 2°:ssa 20 minuutin ajan suoritetun sekoituksen jälkeen vedettömän metyyliamiinin annettiin kuplia liuokseen 6 minuutin ajan, ja sekoitusta jatkettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännös pantiin 50 g:n päälle piihappogeelia sekä kromatografoitiin gradientti-eluutiota ja metyleenikloridi-metanolia käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin 3,2 g otsikon mukaista yhdistettä. Tuotteen lisäpuhdistus pylväskromatografiän avulla tuotti otsikon mukaista yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena, sp. 98-110°. NMR-spektri (100 MH2) d^ dimetyylisulfoksidissa antoi seuraavat resonanssit: S 7,46 (s, 1H); 3,70 (s, 2H), 2,53 (t, 2H); 2,86 (s, 3H); 2,72 (t, 2H); 2,15 (s, 3H).
Analyysi, laskettu C^QH^gNg02S2:He: C, 37,96; H, 5,09; N, 26,56; S, 20,27.
Määritetty (korjattu : C, 37,79; H, 5,16; N, 26,52; 1,60 % H20:n suhteen) s> 2Q24_
Esimerkki 3 3-{ 2-/~(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitiQ7etvvliaminQ')-4-ilzA. 5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamino j -1,2,5-tiadiatsoli-1,1-dioksidi 3-£2-/*(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) -metyylitio/etyyliaminoj -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidin_7valmistettu esimerkin 1 vaiheen A mukaisella menetelmällä 2- (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitio etyyliamiinin dihydrokloridista (2,73 g; 11,2 mmoo-lia) hyvin sekoitettuun liuokseen -10°:ssa lisättiin nopeasti 2-/T(2-guanidinotiatsol-4-yyli) -metyylitic>7etyyliamiinin (dihydrokloridista, 3,41 g; 11,2 mmoolia) /valmistettu Etelä-Afrikan patentissa 78/2129 kuvatulla menetelmällä/ liuos, joka oli 35 mlrssa metanolia. -10°:ssa 30 minuutin ajan suoritetun sekoituksen jälkeen liuoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 45 g:n päälle piihappogeeliä ja kromatografoitiin käyttäen 1 litra metyleenikloridi-metanolia (4:1). Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, ja jäännös (5,82 g) pantiin 80 g:n päälle aluminiumoksidia ja kromatografoitiin käyttäen etyyliasetaatti-metanolin gradientti- 52 7 6 7 9 5 eluutiota. Sopivat jakeet yhdistettiin, suodatettiin Celiton läpi ja suodatettiin suurtyhjössä, jotta saatiin otsikon raukaista yhdistettä (2,5 g) amorfisena kiinteänä aineena, joka sisälsi noin 2/3 moolia etyyliasetaattia, kuten todettiin NMR-spektrin (100 MHz) avulla dg dimetyylisulfoksidissa.
Analyysi laskettu ci6H24Nio^2^4*C418°2:: C' ^8,96; H, 5,14; N, 24,34; S, 22,29. Määritetty: C, 39,08; H, 4,96; N, 24,48; S, 22,26.
Esimerkki 4 5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli) me tyyli tio7~etyy liamino}- 4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi A. 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi Liuos, jossa oli 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsolia (35,2 g; 24,1 mmoolia) /valmistettu menetelmän mukaan, jota on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 40, 2749 (1975)7 100 ml:ssa kloroformia 20°:ssa, lisättiin 3 minuutin aikana m-klooriperbentsoehapon (50,7; 25,0 mmoolia; 85 % analyysinäyte) sekoitettu liuos, joka oli 900 ml:ssa kloroformia 20°:ssa, jäähdytyshaudetta käyttäen, jotta estetään eksotermisen reaktion nousevan 32°:n yläpuolelle. Kolmen tunnin pituisen, ympäristön lämpötilassa suoritetun sekoituksen jälkeen ylimäärä perhappoa reagoi lisätyn 3,4-dimetoksi-l,2,5-tia-diatsolin (2,0 g) kanssa, ja sekoitettiin yhden tunnin ajan.
Orgaanista liuosta uutettiin kahdella 300 ml:n suuruisella erällä 1 %:ista NHCO^in liuosta, pestiin 250 ml:11a vettä, kuivattiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta tuotetta saatiin 47,0 g. Isopropyylialkoholista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaista yhdistettä (34,0 g). Lisätoistokiteytys, joka suoritettiin isopropyylialkoholista antoi analyysinäytteen, sp. 135-137°.
Analyysi. Laskettu C4HgN203S: lie: C, 29,63; H, 3,72; N, 17,27; S, 19,77.
Määritetty: C, 29,53; H, 3,75; N, 17,26; S, 19,83.
53 76795 B. 3- {2-;/(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitio/etyyli-aminoj' -4-metyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin liuos, joka on saatu vaiheesta A reagoi ekvimolaarisen määrän kanssa 2-/~(5-me-tyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitio/etyyliamiinia ja syntyvää 3- l 2-/'(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitiq/etyyliamino j -4-metoksi-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia käsitellään ylimäärällä metyy-liamiinia, jolloin otsikon mukainen yhdiste on tuotettu.
Esimerkki 5 3-hydroksi-4- f 2-/‘(5-ntetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-inetyyli-tio/etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Kun 3- {2-/5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyylitio/etyyli-amino} -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidia /valmistettu esimerkin 1, vaiheen A mukaisella menetelmällä/ käsitellään metanoliin valmistetulla natriumhydroksidin liuoksella esimerkin 12, vaiheen B mukaisen yleisen menetelmän mukaisesti, saadaan otsikon mukainen yhdiste, sp. 263-265° (haj.).
Analyysi. Laskettu CgH^N^Cy C, 35,64; H, 4,32; N, 23,09; S, 21,13.
Määritetty: C, 35,56; H, 4,38; N, 23,01; S, 21,13.
Esimerkki 6 3-tf2-/‘(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/etyyli-amino.f -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi ja 3,4-bis-f 2-/~(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/etyyliamino} - 1,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidi A. 3-(2-/~(5-dimetyyliaminoetyyli-2-furyyli) -metyylitio/-etyyliamino} -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio7etyyli-amiinia (2,41 g; 11,2 mmoolia) /valmistettu belgialaisessa patentissa 857 388 kuvatun menetelmän mukaisesti/ liuos, joka oli 20 ml:ssa kuivaa metanolia, lisättiin kaikki yhdellä kertaa hyvin sekoitettuun, kylmään (8°) 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (2,0 g; 11,2 mmoolia) suspensioon, joka oli 200 ml:ssa 54 76795 metanolia. 8-10°:ssa, 15 minuutin ajan, suoritetun sekoituksen jälkeen liuotetaan otsikon mukaisen yhdisteen metanoliliuos.
B. 3- {2-/~(5-dimetyyliaminoetyyli-2-furyyli)metyylitio/-etyyliamino} -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Vedetön metyyliamiini kupli jäähdytettyyn (1°) vaiheen A mukaisesti valmistetun tuotteen metanoli-liuoksen 6 minuutin ajan. Sekoittamista jatkettiin 10 minuutin ajan ja seosta haihdutettiin vähennetyssä paineessa. Jäännös pantiin 45 g:n päälle piihappo-geeliä ja kromatografoitiin käyttäen metyleenikloridi-metanolin gradientti eluutiota. Sopivat jakeet, käyttäen metyleenikloridi-metanolia (95:5) yhdistettiin metanolissa, suodatettiin Veliten läpi ja väkevöitiin sitten vähennetyssä paineessa tuotteen saamiseksi. Metanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen (1,76 g), sp. 82-90°, NMR-spektri (100 MHz) dg dime-tyylisulfoksidissa osoitti olevan metanolia läsnä 2/3 moolia. Analyysi ♦ Laskettu · 2/3€Η^ΟΗ: C, 43,10; H, 6,26; N, 18,38; S, 16,83.
Määritetty (korj. 1,72 % C, 43,30; H, 6,12; H20:n suhteen): N, 18,57; S, 16,96.
C. 3,4-bis-{2-/5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyyli-tio7etyyliamino } -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Hitaammin eluoituva komponentti vaiheen B kromatografiästä, jossa käytetään metyleenikloridi-metanolia (9:1) pantiin 45 g:n päälle aluminiumoksidia ja kromatografoitiin käyttäen etyyliase-taatti-metanolin gradienttieluutiota. Sopiva jae haihdutettiin ja jäännös hierottiin jauheeksi kuivana eetteri-asetonitriilin alla, jotta saatiin väritön kiinteä aine, joka koottiin suodattaen otsikon mukaisen yhdisteen (428 mg) tuottamiseksi monohydraattina, sp. 92,5-96°.
Analyysi. Laskettu C22H34N6**3°4H20:lie: C, 47,12; H, 6,47; N, 14,99; S, 17,15.
Määritetty: C, 47,28; H, 6,48; N, 15,09; S, 17,39.
Laskettu H20:lle = 3,21 %; Määritetty H20 = 3,32 %.
Il 55 76795
Esimerkki 7 3- { 2-f{5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyli-amino} -4-etyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2- /"(5-dimetyyliaminoemtyyli-2-furyyli) -metyylitiq7etyyli-amiinia (2,41 g; 11,2 mmoolia) liuos 20 ml:ssa kuivaa metanolia lisättiin kaikki kerralla hyvin sekoitettuun, kylmään (1°) 3,4-di-metoksi-1,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidin (2,0 g? 11,2 mmoolia) suspensioon 200 ml:ssa metanolia. 15 minuutin pituisen, 1-5°:ssa suoritetun sekoituksen jälkeen lisättiin etyyliamiinia (4,0 ml) ja sekoitusta jatkettiin noin 5°:ssa 20 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 46 g:n päälle piihappogeeliä ja kromatografoitiin käyttäen metyleenikloridi-metanolin gradienttieluutiota. Sopivat jakeet yhdistettiin, haihdutettiin ja hyytelömäinen jäännös jauhettiin kuivana eetterin alla ja suodatettiin, jotta tuote saatiin värittömänä kiinteänä aineena (2,81 g). Kaksi metanolista suoritettua toistokiteytystä ja P_0,.:n päällä suoritettu kuivaus ympäristön lämpötilassa 17 tunnin ajan tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 155-160° sintrautuen vaihtelevasti 94-96°:ssa; NMR-spektri (100 MHz) dg dimetyylisulfoksidissa osoitti läsnäolevan noin 0,8 moolia metanolia.
Analyysi. Laskettu ci4H23N5°3S2*°'®CH3OH:He: C, 44,54? H, 6,62? N, 17,55? S, 16,07.
Määritetty: C, 44,35? H, 6,58? N, 17,44? S, 16,18.
Esimerkki 8 3- f 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio7etyy-liamino } -4-(2-propyyli)amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2-/‘(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyliamii-nin (2,41 g? 11,2 mmoolia) liuos 20 ml:ssa kuivaa metanolia lisättiin pisaroittain 25 minuutin kuluessa hyvin sekoitettuun, kylmään (1°) 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidin (2,0 g? 11,2 mmoolia) suspensioon 200 ml:ssa metanolia. 1-2°:ssa, 15 minuutin ajan, suoritetun sekoituksen jälkeen lisättiin kerralla 2-propyyli-amiinin (4,0 ml) liuos, joka oli 10 ml:ssa kuivaa metanolia, ja sekoitusta jatkettiin sitten ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan.
56 7 6 7 9 5
Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 50 g:n päälle piihappogeeliä ja kromatografoitiin käyttäen metyleenikloridi-metanolin gradienttieluutiota. Sopivat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin ja kiteytettiin metanolista, jotta saatiin liuotetta 4,0 g. Metanolista ja sitten isopropyylialkoho-lista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaista yhdistettä (2,90 g), sp. 92-100°, NMR-spektri (100 MHz) d_ dimetyylisulfoksi- b dissa ilmaisi tuotteen olevan solvatoituneen 1 moolilla metanolia. Analyysi . Laskettu C-j^H2^N5C>2S2 .CH^OH: lie: C, 46,25; H, 6,06; N, 16,85; S, 15,43.
Määritetty: C, 46,36; H, 6,22; N, 16,95; S, 15,73.
Esimerkki 9 3-metyyliamino-4-f 2-/"(5-//~(N-metyyli-N- (2-propynyyli) amino/-metyylijr -2-furyyli) -metyylitio7etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli- 1,1-dioksidi A. 5- f /N-metyyli-N-(2-propynyyli) amino7~nietyyllI-2-furaani-metanoli
Furfuryylialkoholiin (2,49 g; 25,4 mmoolia), joka jäähdytettiin jää-vesi-hauteessa 5°:een lisättiin N-metyylipropargyyli-amiinihydrokloridia (4,0 g; 37,9 mmoolia) ja 40 % formaliinia (3,13 ml; 41,7 mmoolia) ja seosta sekoitettiin, samalla kun seoksen annettiin saavuttaa ympäristön lämpötilan. Yhden tunnin mittaisen sekoituksen jälkeen liuoksen annettiin seisoa ympäristön lämpötilassa 4-1/2 päivää. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, tehtiin voimakkaasti emäksiseksi 40 %:isella NaOH:n vesiliuoksella ja uutettiin viidellä osalla metyleenikloridia. Yhdistetty orgaaninen jae kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin Öljymäinen tuote (kvantitatiivinen saanto). Tyhjö-tislaus tuotti otsikon mukaista yhdistettä, kp. 102-106°/0,3 mmHg. Analyysi. Laskettu : lie: C, 67,02; H, 7,31; N, 7,82 Määritetty: C, 66,80; H, 7,44; N, 7,93.
57 7 67 9 5 B. 2-/15-{/"(N-metyylj/-N- (2-propynyyli) amino/-metyyli]-2-furyyli)metyylitio7etyyliamlini 5- (/N-metyyli-N-(2-propynyyli)amino/metyylij -2-furaanimeta-nolin (40,0 g; 223 mmoolia* /valmistettu vaiheessa A_7liuos 100 ml:ssa jääkylmää, väkevöityä HCl:a lisättiin kylmään (5°), sekoitettuun kysteamiinihydrokloridin (27,9 g; 24,6 mmoolia liuokseen 125 mltssa väkevöityä suolahappoa.
Liuoksen annettiin seisoa 0°:ssa 2-2 1/2 päivää ja sitten ympäristön lämpötilassa 7 tunnin ajan reaktion päättämiseksi. Reak-tioseos jäähdytettiin jää-vesi-hauteessa, laimennettiin 200 ml :11a vettä, tehtiin voimakkaasti alkaliseksi 40 %:isella NaOH:n vesi-liuoksella, ja uutettiin sitten kolmella osalla metyleenikloridia. Yhdistetty orgaaninen jae kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin tuotteeksi paksu öljy (46,4 g), öljyn nopea tyhjötislaus tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, kp. 136-140°/0,2 mmHg.
Analyysi. Laskettu C^H^g^OS. ne; c, 60,47; H, 7,61; N, 11,76; S, 13,46.
Määritetty: C, 59,82; H, 7,68; N, 11,61; S, 13,27.
C. 3-metyyliamino-4- { 2-/'(5-/,'/N-metyyli-N-(2-propynyyli)-amino7metyyli-2-furyyli)metyylitio/etyyliamino} -1,2,5-tiadiatsoli 1.1- oksidi
Sekoitettuun, kylmään (3°) 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli- 1.1- dioksidin (2,0 g; 11,2 mmoolia) suspensioon 200 ml:ssa kuivaa metanolia lisättiin 2-/*(5 -f /N-metyyli-N-(2-propynyyli)amino/metyy-lij -2-furyyli)metyylitio/etyyliamiinia (2,68 g; 11,2 mmoolia) /valmistettu vaiheessa Bj liuos. 3-7°:ssa, 15 minuutin ajan suoritetun sekoituksen jälkeen metyyliamiini kupli liuokseen 16 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja öljy-mäinen jäännös pantiin 100 g:n päälle piihappogeeliä ja kromatogra-foitiin käyttäen asetonitriili-metanoli-gradienttia. Sopivat jakeet yhdistettiin ja kromatografoitiin uudelleen piihappogeelillä (100 g) metyleenikloridi-metanoli-gradienttia käyttäen. Sopivat jakeet liuotettiin metyleenikloridiin ja uutettiin 1 %:isella NaOHrn vesiliuoksella. Vesijakeen pH säädettiin 9:ksi 5 %:isellä HCl:n vesiliuoksella ja erotettu öljy uutettiin kolmella osalla metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta tuote saatiin vaahtona.
58 7 6 7 9 5
Isopropyylialkoholista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 50-51°, kirkas sulate 54-56°, NMR-spektri (100 MHz) dg dimetyylisulfoksidissa ilmaisi isopropyylialkoholia olevan läsnä noin 1/4 moolia.
Analyysi . Laskettu ^^0^82 · l^C^HgO: lie: C, 47,47; H, 5,82; N, 17,57; S, 16,09.
Määritetty; C, 47,51; H, 6,21; N, 16,40; S, 15,97.
Esimerkki 10 3-f 2-/~(5-dimetyyliaminometyyli-3-metyyli-2-furyyli)metyyll-tio/etyyliamino } -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoll-l,1-dioksidi A. 5-dimetyyliaminometyyli-3-metyyli-2-furaanimetanoli
Seosta, joka sisälsi 3-metyyli-2-furfuryylialkoholia (11,2 g; 0,1 moolia) /valmistettu julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 72, 2195 (1950)7 kuvatun menetelmän mukaisesti, dimetyyliamiini-hydrokloridia (12,23 g; 0,15 moolia) sekä 37 % formaldehydin vesiliuosta (12 ml, 0,15 moolia), sekoitettiin 2,5 tunnin ajan noin 5°:ssa ja sitten ympäristön lämpötilassa yön yli. Liuosta kuumennettiin 10 minuutin ajan höyryhauteella, se laimennettiin 12 ml :11a vettä ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja orgaaninen jae kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste 88-96/0,05-0,08 mmHg.
B. 2-/5 (5-dimetyyliaminometyyli-3-metyyli-2-furyyli)metyyli-tio7etyyliamiini 2-aminoetaanitiolin hydrokloridin (2,27 g; 20,0 mmoolia) liuokseen 20 ml:ssa väkevöityä HCl, mitä jäähdytettiin jää-suola-hauteessa -10°:een lisättiin pisaroittain 5-dimetyyliaminoetyyli-3-metyyli-2-furaanimetanolia (3,38 g; 20,0 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A/, ja seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan ja annettiin sitten seisoa kylmässä (0°) yön yli. 17 tunnin kuluttua kylmä liuos tehtiin voimakkaasti emäksiseksi KOH:n vesiliuoksella, ja sitä uutettiin sitten viidellä osalla metyleenikloridia. Yhdistetty orgaaninen jae kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, johon liuotettiin otsikon mukaista yhdistettä (4,16 g), kp 110-120°/0,1 mmHg.
Il 59 7 6 7 9 5 C. 3- j 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-3-metyyli-2-furyyli)me-tyylitio/etyyliamino } -4-metyyliamino-l,2 , 5-tiadiatsoli-l, 1-diok-sidi
Kun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidin metanoli-suspensio reagoi ekvimolaarisen määrän kanssa 2-/~(5-dimetyyli-aminometyyli-3-metyyli-2-furyyli)-metyylitiq/etyyliamiinia /valmistettu vaiheessa B/ ja muodostuvaa 3- ( 2-/_(5-dimetyyliaminometyyli-3-metyyli-2-furyyli)metyylitio/-etyyliamino j-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidia käsitellään metyyliamiinin ylimäärällä, tuotetaan tällöin otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 11 3-f 2-f(5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli-2-furyyli)metyyll-tio7etyyliaminoj-4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi A. 2-dimetyyliaminometyyli-3-metyylituraani 3-metyyli-2-furfuryylialkoholin (25,2 g; 22,5 mmoolia) ja trietyyliamiinia (27,3 g; 27,0 mmoolia sekoitettuna liuosta, joka oli 200 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin -15°:een jää-suola-hauteessa, ja siihen lisättiin pisaroittain tiomyylikloridin (18,0 ml, 24,8 mmoolia) liuos, joka oli 30 ml:ssa metyleenikloridia, ja lämpötila pidettiin -10°:n ja -15°:n välillä, ja orgaaninen kerros erotettiin. Metyleenikloridi-jae, joka sisälsi 3-metyyli-2-kloorimetyylifuraania, lisättiin 0°:ssa dimetyyliamiinia (137,0 g; 3,04 moolia) liuokseen, joka oli 400 raltssa absoluuttista etanolia, ja muodostuvaa liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 17 tunnin ajan. Reaktioseosta haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja seosta sekoitettiin viidellä osalla metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin 26,0 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 64-70°/20 mmHg. TLC /’piihappo/CHCl^ rCH^OH (85:15)J7 antoi Rf = 0,50.
B. 2-kloorimetyyli-5-dimetyyliaminometyyli-3-metyylifuraani 2-dimetyyliaminometyyli-3-metyylifuraanin (6,5 g; 37,0 mmoolia) /valmistettu vaiheessa K/ liuokseen 250 mlrssa kloroformia lisättiin paraformaldehydiä (1,67 gj 55,7 mmoolia) sekä sinkki-kloridia (312 mg), ja hidas HCl-kaasun virtaus kupli läpi, samalla 60 76795 kun sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuutin ajan. Sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan, sitten HCl-kaasu kupli läpi 15 minuutin ajan ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan. Tällöin lisättiin vielä paraformaldehydiä (1,67 g; 55,7 mmoolia) reaktioseokseen, ja hidas HCl-kaasua virta kupli seoksen läpi 15 minuutin ajan. Ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan suoritetun sekoituksen jälkeen reaktioseos suodatettiin Celiten läpi ja suodos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta tuotettiin otsikon mukainen yhdiste (4,97 g), joka kiteytyi seisoessaan ja käytettiin vaiheessa C ilman lisäpuhdistusta.
NMR-spektri (60 MHz) CDCl^ssa antoi seuraavat resonanssit S: 6,33 (s, 1H), 4,55 (s, 2H) ; 4,30 (d, 2H)j 2,83 (d, 6H); 2,13 (s, 3H) C. 2-/ (5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli-2-furyyli)metyyli-tio/etyyljämiini 2-kloorimetyyli-5-dimetyyliaminometyyli-3-metyylifuraania (773 mg, 3,45 mmoolia) /valmistettu vaiheessa b7 liuokseen väkevöi-dyssä suolahapossa, jota jäähdytettiin jää-vesi-hauteessa lisättiin 2-aminoetaanitiolin hydrokloridia (392 mg, 3,45 mmoolia), ja seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan. Liuoksen annettiin seistä 0°:ssa 3 päivän ajan, se tehtiin sitten voimakkaasti emäksiseksi 50 %:isella KOH:n vesiliuoksella, laimennettiin vedellä ja uutettiin viidellä osalla metyleenikloridia. Yhdistetty uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa otsikon mukaisen yhdisteen tuottamiseksi öljynä.
Tuote liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, käsiteltiin vedettömällä kloorivedyllä ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa. Jäännös liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja väkevöitiin, jotta hydrokloridi-suola kiteytyi. Isopropyylialkoholista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaista yhdistettä dihydrokloridisuolana, sp. 185-190° (haj .) .
D. 3- (2-/~(5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli-2-furyyli)me-tyylitio_7etyyliamino J -4-metyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi
Kun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidi metanoli-suspensio reagoi ekvimolaarisen määrän kanssa 2-/”(5-dimetyyliamino-
II
ei 76795 metyyli-4-metyyli-2-furyyli)metyylitio/etyyliamiinia /valmistettu vaiheessa C/ ja muodostunutta 3-{ 2-/~(5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli-2-furyyli)-metyylitio/etyyliaminoj -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidia käsitellään metyyliamiinin ylimäärällä, tuotetaan otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 12 3- { 2-/~(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio7etyy-liaminoj -4-hydroksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,l-dioksidi A. 3-/ 2-/( 5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio/-etyyliamino} -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Liuos, jossa oli 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylime-tyylitio/etyyliamiinia (2,14 g; 10,0 mmoolia) 25 ml:ssa kuivaa metanolia, lisättiin pisaroittain 35 minuutin kuluessa hyvin sekoitettuun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidin (1,78 g; 10,0 mmoolia) suspensioon 180 ml:ssa kuivaa metanolia, mikä oli jäähdytetty l°:een jää-vesi-hauteessa. 15 minuutin kuluttua 0°:ssa tuotetaan otsikon mukainen yhdiste. TLC:n mukaan /piihappo/CH2Cl2: CH3OH (9:1)/ Rf = 0,48.
2,0 ml:n erä liuosta tehtiin happameksi 6,0 N HCl:lla ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa kuumentamatta, jotta tuotettiin otsikon mukainen yhdiste hydrokloridisuolana. NMR-spektri (100 MHz) D20:ssa antoi seuraavat resonanssit 6 : 6,45 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 4,14 (s, 2H), 4,0 (s, 3H); 3,64 (s, 2H); 3,37 (t, 2H)% 2,65 (s, 6H); 2,61 (t, 2H).
B. 3- { 2-/~(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/-etyyliaminoj -4-hydroksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Vaiheesta A saadun tuotteen metanoliliuokseen, joka oli jäähdytetty 0°:een jää-vesihauteessa, lisättiin natriumhydroksidi-helmistä (2,10 g; 52,5 mmoolia) 25 ml:aan kuivaa metanolia valmistettu liuos. 0°:ssa 2 tunnin ajan ja ympäristön lämpötilassa 68 tunnin ajan suoritetun sekoituksen jälkeen reaktioseos neutraloitiin 8,75 ml:lla (52,5 mmoolia) 6,0 N HCl:n vesiliuosta, ja seos haihdutettiin 10 minuutin sekoituksen jälkeen vähennetyssä paineessa. Jäännös kiteytettiin 95 %:isen EtOH:n alla, jotta se antoi raa'an tuotteen, joka liuotettiin metanoliin, suodatettiin natrium- 62 76795 kloridin poistamiseksi ja pantiin 60 g:n päälle piihappogeeliä ja kromatografoitiin metyleenikloridimetanolin gradientti-eluution avulla. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin tuotetta 3,19 g. Vedetttömästä metanolis-ta suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 109-122°.
Analyysi. Laskettu C]_2Hi8N4®4®2:He: C' 41,61; H, 5,24; N, 16,17; S, 18,51.
Määritetty (korj. 1,15 %:n suhteen H20:a) C, 41,59; H, 5,32; N, 16,33; S, 18,81.
Esimerkki 13 3- [ 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitlo/etyyli-amino} -4-metyyliamino-l,2,5-tladiatsoli 1-oksidi A. 3-f2-f(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyy-liaminoj -4-metoksi-l,2,5-tiadlatsoli-l-oksidi 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitiq7etyyli-aminonon (3,30 g; 15,4 mmoolia) liuos 25 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 14 minuutin aikana hyvin sekoitettuun 3,4-dimetoksi- 1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,50 g, 15,4 mmoolia) /valmistettu esimerkin 4, vaiheen A ohjeen mukaisesti/ suspensioon, joka jäähdytettiin 12-15°:een jää-vesi-hauteessa. Liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1,5 tunnin ajan, jotta tuotettiin otsikon mukaisen yhdisteen metanoliliuos.
B. 3- f 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7-etyyliaminoj -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Vaiheesta A saadun tuotteen metanolilluokseen, joka oli jäähdytetty 5°:een jää-vesi-hauteessa, lisättiin vedetöntä metyyli-amiinia 8 minuutin ajan. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 17 tunnin ajan, sitten se haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin keltaimen, öljymäinen tuote, joka pantiin piihappogeelille ja kromatografoitiin käyttäen metyleenikloridimetanolin gradientti-eluutiota. Sopiva jae haihdutettiin, liuotettiin metanoliin ja laimennettiin dietyylieetterillä, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste (2,32 g) kiinteänä aineena, jota kuivattiin
II
63 7 6 7 9 5 tyhjössä, ympäristön lämpötilassa P20(.:n päällä 3 tunnin ajan, sp. 86-92°.
Analyysi. Laskettu C13H21N502S2:lie: C, 45,46; H, 6,16; N, 20,39; S, 18,67.
Määritetty: C, 45,24; H, 6,24; N, 20,41; S, 18,90.
Esimerkki 14 3-allyyliamino-4-^2-/*(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/etyyliamlno)-1,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidi 3.4- dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidin (2,08 g; 11,7 mmoolia) osittaiseen suspensioon 200 mlsssa metanolia, mitä oli jäähdytetty 0°:een jää-vesi-hauteessa, lisättiin pisaroittaan 45 minuutin aikana 2-/(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyyli-tio/etyyliamiinin liuos, joka oli 30 mlsssa metanolia. Kun lisäys päättyi, lisättiin 10,5 ml allyyliamiinia, ja liuoksen annettiin sekoittua ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännös pantiin 120 g:n päälle piihappogeeliä, ja se kromatografoitiin käyttäen metyleeni-kloridimetanolin gradienttieluutiota. Sopivat jakeet yhdistettiin, haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös kiteytettiin iso-propyylialkoholin avulla otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 83-86°, saamiseksi; NMR-spektri (100 MHz d^ dimetyylisulfoksidissa ilmaisi tuotteessa olevan 0,9 moolia isopropyylialkoholia.
Analyysi. Laskettu C^^H23N^03S2.0.9C3HgO:lie: C, 48,36; H, 6,92; N, 15,93; S, 14,59.
Määritetty: C, 48,46; H, 6,96; N, 16,13; S, 14,58.
Esimerkki 15 3-metyyliamino-4 -<W< 5-metyyliaminometyyli-2-furyyli)me-tyylitio7-etyyliamino} -1,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidi ja 3,4-bis- { 2-/"(5-metyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7-etyyliamino}-_ 1,2,5-tiadiatsoli-1,1-dioksidi A. 3-metyyliamino-4- { 2-/'(5-metyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/etyyliamino} -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 3.4- dimetoksi-l,2,5-tiadiatsolia (1,89 g; 10,5 mmoolia osittaiseen suspensioon 210 ml:ssa metanolia, mikä jäähdytettiin 8°:een e4 76795
Esimerkki 16 3- 4- (5-dimetyyliaminoetyyli-2-furyyli) -butyyliamino -4-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l>1-dioksidi 4- (5-dimetyyliaminometyyli^2^furyyli) •'-butyyliamiinin (1,5 g; 7,64 mmoolia) (valmistettu US-^patentissa 4 128 658 kuvatun menetelmän mukaisesti) liuos 40 ml:ssa kuivaa metanolia lisättiin pisaroittaan 45 minuutin aikana 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksi-din (1,36 g; 7,64 mmoolia) liuokseen 200 ml:ssa kuivaa metanolia, mikä oli jäähdytetty 3°:een jää-vesi-hauteessa. Viidentoista minuutin kuluttua 3°:ssa vedetön metyyliamilni kupli jäädytettyyn liuokseen 10 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 60 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin käyttäen asetonitriilimetanolin gradienttieluutiota. Sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin 2,16 g tuotetta. Asetonitriilistä suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 152-153°C. Analyysi: Laskettu C14H23N5°3S: lie, C, 49,25; H, 6,79; N, 20,51; S, 9,39.
Määritetty: C, 49,41; H, 6,87; N, 20,61; S 9,28
Esimerkki 17 3- 2-Z~(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitip7etyy-liamino~£ -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi A. 3-metyyliamino-4-(2-merkaptoetyyli)-1,2,5-tiadiatsoli- 1,1-dioksidi 2-aminoetaanitiolin (hydrokloridista 1,91 g; 16,8 mmoolia) liuos 20 mlrssa metanolia lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana hyvin sekoitettuna 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidin (3,0 g; 16,8 mmoolia) liuokseen 250 mlrssa metanolia, mitä oli jäähdytetty l°:een jää-vesi-hauteessa. 10 minuutin kuluttua 2-4°: ssa, metyyliamiini kupli jäähdytettyyn liuokseen 6 minuutin ajan ja sekoittamista jatkettiin vielä 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 45 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin käyttäen metyleenikloridimetanolin gradienttieluutiota. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin ja tuote (2,43 g) kiteytettiin absoluuttisesta etanolista. Absoluuttisesta etanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 259-260° (haj.).
Il 65 76795
Analyysi: Laskettu C^H^qN^02S2:lie: C, 27,03; H, 4,54; N, 25,20.
Määritetty: C, 27,13; H, 4,55; N, 24,86.
B. 3-2-/"(5~dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitiQ~7~ etyyliamlno -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Seosta, joka sisälsi 3-metyyliamino-4-(2-merkaptoetyyli- 1,2,5-tiadiatsoli 1,1-dioksidia (1,0 g; 4,5 mmoolia) (valmistettu vaiheessa A) sekä 5-dimetyyliaminometyyli-2-furanmetanolia (0,82 g; 4,5 mmoolia) ( valmistettu julkaisussa J. Chem. Soc., 4728 (1958) esitetyn menetelmän mukaisesti) 20 ml:ssa väkevöityä suolahappoa, sekoitettiin jää-vesi-hauteessa 2 tunnin ajan ja annettiin sitten seisoa 0°:ssa 65 tunnin ajan. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 23 tunnin ajan, haihdutettiin kuumentamatta vähennetyssä paineessa ja jäännös jaettiin veden ja metyleeniklori-din välillä, Vesijae tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetty orgaaninen jae pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa. Jäännös pantiin 25 g:lie piihappo-geeliä ja kromatografoitiin käyttäen metyleenikloridi-metanolin gradi-enttieluutiota. Sopiva jae haihdutettiin ja tuote kiteytettiin me-tanolista, Metanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 92-96°C.
Esimerkki 18 3- £ 2-/~(5-dlmetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio7etyy-liamino) -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi A. 3-metyyliamino-4-(2-merkaptoetyyli)-1,2,5-tiadiatsoli- 1-oksidi 2-aminoetaanitiolin (hydrokloridista, 2,04 g; 18,0 mmoolia) liuosta 25 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli 1-dioksidin (2,92 g; 18,0 mmoolia) (valmistettu esimerkin 4, vaiheen A mukaisesti) hyvin sekoitettuun suspensioon, joka oli 150 ml:ssa metanolia ja oli jäähdytetty 3°:seen jää-vesi-hauteessa. 10 minuutin kuluttua vedetön metyyliamiini kupli liuokseen 6 minuutin ajan ja sekoittamista jatkettiin ympäristön lämpötilassa vielä 20 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 45 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin käyttäen metyleenikloridimeta-nolin gradienttieluutiota. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdu- 66 76795 tettiin, jotta saatiin 2,74 g tuotetta. Metanolista ja sitten 95 %:sesta etanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 191-193°.
B. 3-C 2-ZT5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyll)metyylitiö7-etyyliamino'3 -4-metyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Kun 3-metyyliamino-4-(2-merkaptoetyyli)-1,2,5-tiadiatsoli- 1-oksidia (valmistettu vaiheessa A) käsitellään noin yhdellä ekvivalentilla 5-dimetyyliaminometyyli-2-furaanimetanolia väkevöidyssä suolahapossa esimerkissä 17 vaiheessa B kuvatun menetelmän mukaisesti, tuotetaan tällöin otsikon mukainen yhdiste, se on yhdenmukainen esimerkin 13 tuotteen kanssa.
Esimerkki 19 3- Ί 2-£(5-diinetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/etyy-liamino7 -4-dimetyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi Jäähdytettyyn (6°) , 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (2,08 g; 11,07 mmoolia) osittaissuspensioon 200 ml^ssa metanolia lisättiin pisaroittain 45 minuutin aikana 2-^(5-dimetyy-liaminoetyyli-2-furyyli)-metyylitio7etyyliamiinin (2,5 g:, 11,7 mmoolia) liuos 50 ml:ssa metanolia. Kun lisäys päättyi vedetön dimetyyliamiini kupli liuokseen 10 minuutin ajan ja lämpötila pidettiin 6°:ssa. Ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan suoritetun sekoituksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 200 g:lle piihappoa ja kromatografoitiin metyleenikloridi-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin uudelleen 75 g:11a alumiinoksidia käyttäen metyleenikloridi-metanolin gradienttieluutiota. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 139-142°, saamiseksi.
Analyysi; Laskettu C^gH24NgO^S2:lie C, 44,90; H, 6,46; N, 1870; S, 17,12.
Määritelty(korj. 0,51 %:n suhteen H20:a): C, 44,77; H, 6,25; N, 18,89; S, 17,42.
Il 67 76795
Esimerkki 20 3- \ 2-/(2-guanidiinotiatsol-4-yyli)metyylitio'7-etyyli-aminoji - 4-metyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi 2- Z(2-guanidiinotiatsol-4-yyli)metyylitic>7-e tyyliamiinia (dihydrokloridista, 4,27 g; 14,0 mmoolia) liuos 30 mlrssa metano-lia lisättiin hyvin sekoitettuun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli- 1,1-dioksidin (2,50 g; 14,0 moolia) suspensioon 250 ml:ssa meta-nolia 10°:ssa. 15 minuutin kuluttua 10°:ssa liuos jäähdytettiin l°:seen jäähdytyshauteessa ja vedetön metyyliamiini kupli liuokseen 10 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 60 g:lie piihappogeeliä ja kromatogra- foitiin metyleenikloridi-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopiva jae, joka sisälsi 4,53 g tuotetta pantiin 80 g:lie alumiinioksidia ja kromatografoitiin uudelleen käyttäen etyyliasetaatti-metanolin gradienttieluutiota. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin vaahto, joka kiteytyi metanolilta tuottaen (2,38 g) otsikon mukaista yhdistettä, sp. 196-198°C (haj.).
Analyysi. Laskettu C-^QH^NgC^S^: lie: Cf 31,90; H, 4,28; N, 29,77; S, 25,55.
Määritetty: C, 31,85; H, 4,24; N, 29,79; S 25,45.
Esimerkki 21 3- { 2-Z~(2-guanic.iinotiatsol-4-yyli)metyylitiö7etyyliamino- 4-(2-propyyli)amino-l,2,5-tiadiatsol-l,1-dioksidi 2-/(2-guanidiinotiatsoli-4-yyli)metyylitio7-etyyliamiinin (dihydrokloridista, 3,42 g; 11,2 mmoolia) liuos 25 ml:ssa metano-lia lisättiin hyvin sekoitettuun kylmään (8°) 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-1,1-dioksidin (2,0 g; 11,2 mmoolia) suspensioon 200 ml:ssa metanolia. 15 minuutin kuluttua 8-10°:ssa liuos jäähdytettiin l°:seen jää-hauteessa ja siihen lisättiin liuos , jossa oli 6,0 ml 2-propynyyliamiinia 15 ml:ssa metanolia. Jäähaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin 15 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 50 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin metyleenikloridimetanolin gradienttieluutiota käyttäen, Kaksi jakeista tuotti metanolista kiteisen tuotteen (1,74 g). Tuote liuotettiin kuumaan metanoliin, suodatettiin Celiten läpi, jäähdytettiin ja suodatettiin otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 176-178°, saamiseksi.
68 76795
Analyysi. Laskettu c^2H^gN8^2S3:: C' 35,99; H, 4,03; N, 27,98; S, 24,04.
Määritetty: C, 35,82; H, 4,12; N, 28,41; S, 24,28.
Esimerkki22 3- { 2-/T2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli) -metyylitio7-etyyliamino^ -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,l-dioksidi A. N-karboksifenoksi-N-metyyliaminoasetonitriili Metyyliaminoasetonitriilin hydrokloridin (100 g; 0,94 mmoolia) suspensioon 1 litrassa metyleenikloridia (jäädytetty jäävesihautees-sa) lisättiin trietyyliamiinia (260 ml, 1,88 mmoolia) sekä fenyyli-klooriformaatin (155,0 g; 0,99 mmoolia) liuos 500 mlrssa metyleenikloridia. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 18 tunnin ajan, sitten se haihdutettiin vähennetyssä paineessa tuottaen puolikiinteän aineen, joka jauhettiin kuivana 1 litran kanssa dietyylieetteriä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja öljymäinen jäännös tislattiin tyhjiössä, jotta saatiin otsikon mukaista yhdistettä (123 g), kp. lll-113°/0,25 mmHg; NMR-spektri (60 MHZ) CDCl^sssa tuotti seuraavat resonanssit f, : 7,23 (m, 5H) ; 4,30 (s, 2H); 3,13 (s, 3H).
B. (N-karboksifenoksi-N-metyyliamino)tioasetamidi N-karboksifenoksi-N-metyyliasetaminoasetonitriilin (131,0 g; 0,69 mmoolia) (valmistettu vaiheessa A) sekä tioasetamidin (57,1 g; 0,71 mmoolia) liuos 917 ml:ssa kuivaa DMF käsiteltiin HCl-kaasul-la niin kauan kuin eksoterminen reaktio tapahtui, ja sitten sitä kuumennettiin höyryhauteella 20 minuutin ajan. Reaktioseosta haihdutettiin osittain vähennetyssä paineessa liuottimen poistamiseksi, sitten se tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä NHC03:n vesiliuoksella ja jaettiin eetterin ja veden välillä. Vesijae uutettiin eetterillä ja yhdistetty eetterijae pestiin vedellä, kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuottimen suodatus ja haihduttaminen tuotti öljyn, joka jauhettiin kuivana metyylisyklohek-saanin kanssa kiinteän tuotteen tuottamiseksi, Isopropyylialkoho-lista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 101-103°C.
Analyysi. Laskettu cioH12N2°2S:lie, C, 53,55; H, 5,40; N, 12,49; S, 14,30.
Määritetty: C, 53,65; H, 5,51; N, 12,69; S 14,41.
tl 69 7 6 7 9 5 C. 4-kloorixnetyyli-2- (N-karbofenoksi-N-metyyliamino)metyy-litiatsoli (N-karbofenoksi-N-metyyliamino)tioasetamidin (1,0 g; 4,46 mmoolia) ja kuivan pyridiinin (0,36 ml, 4,46 mmoolia)jäähdytettyyn liuokseen 6 ml:ssa absoluuttista etanolia lisättiin 1,3-dikloori-poropanonin (0,57 g; 4,49 mmoolia)liuos 3 ml:ssa absoluuttista etanolia. Seosta palautusjäähdytettiin 1,5 tunnin ajan, sitten se haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja öljymäinen jäännös jaettiin eetterin ja veden välillä. Vesikerros uutettiin eetterillä ja yhdistetty eetterijae pestiin vedellä, kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella ja kuivattiin. Suodatus ja haihduttaminen tuottivat 1,02 g otsikon mukaista yhdistettä sitkeänä öljynä; TCLtssä /piihappo/CH2Cl2:CH3CN (85:15]7Rf = 0,82. NMR-spektri ( 60 MHz)· CDCl-jtssa antoi seuraavat resonanssit S : 7,16 (m, 6H) ; 4,77 (laaja s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (laaja s, 3H), D. 2- f/3? (N-karbofenoksi-N-metyyliamino)-metyyli-4-tiatso- lyyli7metyylitio7 etyyliamiini
Natriummetoksidin (26,1 g; 0,48 mmoolia) liuokseen 290 ml: ssa absoluuttista etanolia 0°:ssa typpikehän alla lisättiin kyste-amiinin hydrokloridia (27,6 g; 0,24 mmoolia) sekä lisäksi 218 ml absoluuttista etanolia. Yhden tunnin ajan 0°:ssa suoritetun sekoituksen jälkeen lisättiin 15 minuutin aikana 4-kloorimetyyli-2-(N-karbofenoksi-N-metyyliamino)metyylitiatsolin (72,5 g; 0,24 mmoolia) liuos 218 ml:ssa absoluuttista etanolia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, se suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta tuotettiin öljy, joka jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä, ja yhdistetty orgaaninen jae pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin tuote (68,5 g) öljynä, jota käsiteltiin fumaarihapolla (23,5 g) n-propanolissa suolan (47,0 g) saamiseksi. Absoluuttisesta etanolista suoritettu toisto-kiteytys tuotti otsikon mukaista yhdistettä fumaraattisuolana, sp. 145-146°C.
Analyysi. Laskettu ci5Hi9N3°2S2:lie: C, 50,31; H, 5,11; N, 9,27; S, 14,14.
Määritetty: C, 50,02; H, 5,16; N, 9,47; S, 14,22.
70 7 6795 E. 2-Z~(2-dimetyyliaminometyylx-4-tiatsolyyli)metyylitiQ7~ etyyliamiini / 2- 1 /2-(N-karbofenoksi-N-metyyliamino)metyyli-4-tiatsolyy-li7metyylitio^ -etyyliamiinin (0,50 g; 1,48 mmoolia) (valmistettu vaiheessa D) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa lisättiin typ-piatmosfäärin alla litiumaluminiumhydridiä (0,17 g; 4,48 mmoolia) ja seosta palautusjäähdytettiin 0,5 tunnin ajan. Lisättiin vielä 10 ml tetrahydrofuraania ja kuumennusta jatkettiin 3 tunnin ajan. Reaktioseosta käsiteltiin 0,17 mlilla I^Oia, 0, 17 ml:lla 15 %:sta NaOHin vesiliuosta ja 0,51 mlilla IVOlta, suodatettiin Celiten läpi ja kuivattiin. Suodos suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta tuotettiin öljy, joka liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, laimennettiin dietyylieetterillä ja tehtiin hap- pameksi kuivalla HClilla. Otsikon mukaisen yhdisteen hydroskoop-pinen hydrokloridisuola koottiin ja jaettiin 2,5 N NaOHin vesi-liuoksen ja metyleenikloridin välillä. Orgaaninen jae pestiin vedellä, kuivattiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin otsikon mukaisen yhdisteen vapaa emäs öljynä (0,22 g; 0f95 mmoolia), joka yhdistettiin vettä sisältävän oksaalihapon (0,24 g; 1,90 mmoolia)kanssa 30 mlissa kuumaa asetonitriiliä. Seos haihdutettiin kuumasta absoluuttisesta etanolista otsikon mukaisen bis-oksalaattiyhdisteen, sp. 168-171°, saamiseksi .
Analyysi . Laskettu CgH^N20^S2.202^0^: lie: C, 37,95; H, 5,15; N, 10,21; S, 15,59.
Määritetty; C, 37,95; H, 5,04; N, 9,81; S, 15,27.
F. 3-^2-ZT2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli) etyylitio7-etyyliamino3 -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (0,74 g; 4,17 mmoolia) jäähdytettyyn (6°) suspensioon 80 mlrssa metanolia lisättiin pisaroittain 45 minuutin aikana 2-/~(2-dimetyyliamino-metyyli-4-tiatsolyyli)-metyylitio7etyyliamiinin (0,96 g; 4,17 mmoolia) (valmistettu vaiheessa E) liuos, jotta saatiin 3-(2-/^2-di- Λ metyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyylitio7etyyliamino^- -4-me-
II
71 76795 toksi-l,2,5-tiatsoli-l,1-dioksidi, Rf = 0,64 ^piihappo/CH2Cl2 : CH3OH (9:1)7· Lämpötila pidettiin 6°:ssa ja vedetön metyyliamiini kupli liuokseen 8 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 80 g:lie piihappogeeliä ja kro-matografoitiin metyleenikloridi-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja jäännös kromatografoitiin uudelleen 25 g:11a aluminiumoksidia käyttäen metyleenikloridi-metanolin gradienttieluutiota, jotta saatiin 0,52 g tuotetta. Isopro-pyylialkoholi/eetteristä suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp, 144-148°C.(vaahdoten).
Analayysi. Laskettu C^H^NgC^S^ :lle: C, 38,28; H, 5,35; N, 22,32; S, 25,55.
Määritetty: C, 37,89; H, 5,43; N, 22,19: S, 25,40,
Esimerkki 23 3- { 2-/~(2^dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)-metyyli-tia7etyyliamino3 -4--metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi A. N-karbetoksi-N-metyyliaminoasetonitriili
Trietyyliaraiinia (5,2 ml, 37,6 mmoolia) lisättiin metyyli- aminoastonitriilin hydrokloridin (2,0 g; 18,8 mmoolia)suspensioon 20 ml:ssa metyleenikloridia. Muodostuva suspensio jäähdytettiin jäähauteessa, ja siihen lisättiin etyyliklooriformaatin (2,14 g; 19,8 mmoolia) liuos 10 ml:ssa metyleenikloridia 0,5 tunnin aikana, ja sitten seosta palautusjäähdytettiin 18 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin puo-lijähmeä jäännös, joka jauhettiin kuivana dietyylieetterin kanssa ja suodatettiin, ja suodos haihdutettiin vähennetyssä paineessa otsikon mukaisen, öljymäisen yhdisteen tuottamiseksi (2,2 g), kp.
96,98°/5,2 mmHg.
B. (N-karbetoksi-N-metyyliamino)tioasetamidi N-karbetoksi-N-metyyliaminoasetonitriilin (9,8 g; 6,9 mmoolia) (valmistettu vaiheessa A) sekä tioasetamidin (10,35g; 13,8 mmoolia) liuosta 175 ml:ssa kuivaa DMF:a käsiteltiin kloorivety-kaasulla, kunnes tapahtui voimakas eksoterminen reaktio, ja sitten seosta kuumennettiin höyryhauteella 15 minuutin ajan. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella ja uutettiin sitten eetterillä, pestiin vedellä ja kuivattiin. Eetterijae haihdutettiin vähennetyssä paineesa, jotta saatiin kiinteä jäännös, jo- 72 76795 ka liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen jae kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa tuotteen saamiseksi (2,5 g). Etyyliasetaattiheksaanista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 91-93°. Analyysi. Laskettu c6H12N202S:lie: C, 40,89; H, 6,87; N, 15,96; S, 18,92.
Määritetty: C, 40,73; H, 6,85; N, 16,13; S, 18,86.
C. 2-(N-karbetoksi-N^metyyliamino)metyyli-4-karbetoksi-tiatsoli N-karbetoksi-N-'-metyyliamino) tioasetamidin (30,7 g; 0,17 mmoolia) (valmistettu vaiheessa B) liuokseen 180 mltssa absoluuttista etanolia lisättiin etyylibromibyruvaatin (25,0 ml; 0,20 moolia) liuos 130 ml:ssa absoluuttista etanolia. Reaktioseosta palautus jäähdytettiin 17 tunnin ajan, ja se haihdutettiin sitten vähennetyssä paineessa ja jäännös jaettiin eetterin ja veden välillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin öljy, joka pantiin piihappogeelille ja kro-matografoitiin käyttäen dietyylieetteriä eluutioliuottimena. Sopivat jakeet tuottivat otsikon mukaisen yhdisteen öljynä; TLCtssa ZPi ihappo/CH2Cl2:CH3CN (85:15£7 Rf = 0,50. NMR-spektri (60 MHz) dg dimetyylisulfoksidissa antoi seuraavat resonanssit : 8,49 (s, 1H); 4,79 (s, 2H); 4,23 (m, 4H); 3,00 (s, 3H); 1,30 (q, 6H).
D. 2-dimetyyliamin0metyyli-4-hydroksimetyylitiatsoli
Litiumaluminiuinhydridin (8,4 g; 0,22 mmoolia) jäähdytettyyn suspensioon 80 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin yhden tunnin kuluessa 2-(N-karbetoksi-N-metyyliamino)metyyli-4-karbetok-sitiatsolin (20,0 g; 0,07 mmoolia (valmistettu vaiheessa C) liuos 160 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 8 tunnin ajan, sitten jäähdytettiin ja hajoitettiin Na2~ SO^illä ja 40 %:sella kaliumhydroksidin vesiliuoksella. Seos suodatettiin, kuivattiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin 4,2 g otsikon mukaista yhdistettä öljynä; TLC:ssä (alu-miniumoksidi/CH^CN) Rf = 0,45. NMR-spektri (60 MHz) CDCl-^issa antoi seurravat resonanssit <f: 1,11 (s, 1H) ; 4,73 (d, 2H) ; 3,43 (s, 2H); 3,35 (s, 6H).
73 76 7 9 5 E. 2- ,Z(2-dimetyyliaminoetyyli-4-tiatsolyyli)metyylitio7- etyyliamiini
Kun 2-dimetyyliaminometyyli-4-hydroksimetyylitiatsoli (val-mitettu vaiheessa D) reagoi tionyylikloridin kanssa ja muodostuva 2-dimetyyliaminoroetyyli-4-kloorimetyylitiatsoli reagoi ekvomolaa-risen määrän kanssa kysteamiinihydrokloridia ja kahden ekvivalentin kanssa emästä esimerkin 22 vaiheen D, yleisen menetelmän mukaisesti, tuotetaan tällöin otsikon mukainen yhdiste, F, 3- *{-2Zr2-diinetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyylitiQ7~ etyyliaminoQ· -4-roetyyliamino^-l, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Kun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (valmistettu esimerkissä 4, vaiheessa A) metanolisuspensio reagoi ekvimolaari-sen määrän kanssa 2^T2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)-me-tyyliti67etyyliamiinia (valmistettu esimerkissä 22, vaiheessa E), ja muodostuvaa 3- ^ 2-_/(2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyyli tio7etyyliamino^ -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia käsitellään metyyliamiinilla, liuotetaan otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 24 3-amino-4- -f 2-Z72-guanidiinotiatsol-4-yyli)metyylitip7-e tyyli amino'}' -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2-£\ 2-guanidiinotiatsol-3-yyli)metyylitic>7~e tyyli amiinin (2,75 g; 11,9 mmoolia (saatu neutraloimalla 2-^"(2-guanidiinotiat-sol-4-yyli)metyylitio/retyyliamiinin dihydrokloridia (4,0 g; 13,0 mmoolia) 2,5 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uuttamalla e-tyyliasetaatilla7 liuos 30 ml:ssa metanolia lisättiin yhden tunnin aikana hyvin sekoitettuun, kylmään (0°) 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidin) 2,12 g; 11,9 mmoolia) suspensioon 220 ml: ssa metanolia. Samalla kun lämpötila pidettiin 0°:ssa, vedetön ammoniakki kupli liuokseen 6 minuutin ajan ja sekoittamista jatkettiin ympäristön lämpötilassa 0,5 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 120 g:lie pii-happogeeliä ja kromatografoitiin metyleenikloridi-metanolin gradi-enttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin uudelleen 40 g:11a piihappogee-liä, käyttäen metyleenikloridi-metanolin gradienttieluutiota. Sopivat jakeet yhdistettiin, väkevöitiin tyhjiössä, suodatettiin ja kuivattiin suurtyhjiössä otsikon mukaisen yhdisteen tuottamiseksi, 74 76795 sp. 134-149° (vaahtoava), NMR-spektri (100 MHz) d6 dimetyylisulfok-sidi/D20/DCl:ssä antoi seuraavat resonanssit : 7,16 (s, 1H), 3,84 (s, 2H) ; 3,52 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); ilmaisi, että läsnä on noin 1,2 moolia metanolia.
Analyysi.Laskettu CgH^NgO^ , 1.2 CH20H:lle: C, 30,56; H, 4,72; N, 27,95; S, 23,99.
Määritetty (korj„ C, 30,19; H, 4,32; 131 %:n suhteen H20): N, 27,91; S, 24,71.
Esimerkki 25 3- ^ 2-/T2-guanidiinotiatsol-4-yyli)metyylitic57-etyyliamino)- 4-(2-Hydroksietyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (2,05 g; 11,5 mmoolia) liuokseen 200 ml:ssa kuivaa metanolia 3°:ssa lisättiin pisaroittain, 30 minuutin kuluessa, 2-/(2-guanidiinotiatsol-4-yy-li)metyyliti67etyyliamiinin (dihydrokloridista; 3,5 g; 11,5 mmoolia) liuos 40 ml:ssa kuivaa metanolia. 15 minuutin kuluttua 3°:ssa lisättiin nopeasti pisaroittain liuos, jossa oli etanoliamiinia (1,03 ml, 17,3 mmoolia) 10 mlsssa metanolia, ja sekoitettiin 15 minuutin ajan. Reaktioseosta haihdutettiin vähennetyssä paineessa tuotteen saamiseksi harmaana vaahtona, joka kiteytyi metanolista. Kaksi metanolista suoritettua toistokiteytystä tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp = hitaasti hartsiutunut 115°:ssa alkaen, hajonnut 175°:ssa alkaen.
Analyysi. Laskettu lie: C, 32,50, H, 4,46; N, 27,57; S, 23,66.
Määritetty (korj. 3,85 %:n C, 32,77; H, 4,21; N, 27,90; suhteen H20:a): S, 24,39.
Esimerkki 26 3- t2-/1 5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitioTetyyliamino 7 -4-hydratsiino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2-/15-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyliamiinin (2,41 g; 11,2 mmoolia) liuos 30 ml:ssa kuivaa metanolia lisättiin pisaroittain 45 minuutin aikana hyvin sekoitettuun, kylmään (jää-vesi-haude) suspensioon 250 ml:ssa metanolia. 0°:ssa 15 minuutin ajan suoritetun sekoituksen jälkeen lisättiin yhdellä kertaa vedetön hydratsiinin (1,8 g; 56,13 mmoolia) liuos, joka oli 30 ml;ssa kuivaa metanolia, ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja kiin-
II
75 76795 teää jäännöstä käsiteltiin kloroformilla, ja se suodatettiin, jotta saatiin 3,28 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 170° (haj.). Esimerkki 27 3-metyyliamino-4~ { 2-/(2-pyridyyli)metyylitiö7-etyyliamino3 -1,2,5-tiadiatsoli-1,1-dioksidi 2- £{2-pyridyyli)metyylitioJetyyliamiinia (dihydrobromidista, 3,5 g; 10,6 mmoolia) (valmistettu belgialaisen patentin 779 775:n mukaan) liuos kuivassa metanolissa lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana hyvin sekoitettuna, 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli- 1,1-dioksidin suspensioon, joka oli 200 ml:ssa kuivaa metanolia ja oli jäädytetty 0-5°:een jää-vesi-hauteessa. 15 minuutin pituisen sekoittamisen jälkeen, joka kylmälle liuokselle suoritettiin, vedetön metyyliaraiini kupli liuokseen 15 minuutin ajan. Reaktio-seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 45 minuutin ajan, se haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännös kiteytettiin me-tanolin kanssa. Kaksi metanolista suoritettua toistokiteytystä tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 168-171°.
Analyysi. Laskettu CnH15N502S2:lie: C, 42,15; H, 4,82; N, 22,35; S, 20,46.
Määritetty: C, 42,07; H, 4,75; N, 22,28; S 20,73.
Esimerkki 28 . . ^ . .—I . f |' r· 3- 2-i/4-metyyli-l, 2,5-oksadiatsol-3-yyli)metyylitiö^fetyyliami-no3 -4 -me tyyli amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi A. 3-hydroksimetyyli-4-metyylifuratsaani 3- metyyli-4-furatsaanikarboksyylihapon (27,0 g; 0,21 nunoo-lia) sekoitettuna liuokseen, joka oli 180 ml:ssa tetrahydro furaania (joka jäähdytettiin jää-vesi-hauteessa), lisättiin typpikehän alla pisaroittain 1,02 M boraanin liuos tetrahydrofuraanissa (825 ml; 0,84 mmoolia). Kun lisäys päättyi, seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. 20 tunnin kuluttua lisättiin 6 N HCl:a pisaroittain, kunnes vedyn kehittyminen lakkasi, ja reaktio-seos haihdutettiin vähennetyssä paineessa. Jäännös jaettiin mety-leenikloridin ja veden kesken, tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla, ja yhdistetty metyleenikloridiuute kuivattiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin 21,0 g tuotetta. Tyhjiössä suoritettu tislaus tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, kp. 99°/l mmHg.
76 7 6 7 9 5 B. 2-ZT4-metyyli-!,2,5-oksadiatsol-3-yyli)metyylitio/etyy-liamiini 3-hydroksiraetyyli-4-metyylifuratsaanin (2,49 g; 21,8 mraoo-lia) (valmistettu vaiheessa A) sekä 2-aminoetaanitiolin hydroklo-ridin (2,48 g; 21,8 mmoolia) liuosta 60 ml:ssa 48 %:sta bromive-tyhappoa sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 23 tunnin ajan ja sekoitettiin sitten ympäristön lämpötilassa 40 tunnin ajan. Ylimäärä bromivetyhappoa poistettiin vähennetyssä paineessa ja öljy-mäinen jäännös liuotettiin isopropyylialkoholiin, suodatettiin Celiten läpi ja tuote kiteytettiin suodoksesta. Isopropyylialko-holista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen hydrobromisuolana, sp. 142-143°.
C. 3- { 2-yj4-metyyli-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)metyylitiä7-etyyliamino^ -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsol-l,1-dioksidi
Kun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsol-l,1-dioksidin metanoli-suspensiota käsitellään peräkkäin ekvimolaarisella määrällä 2-/J4-metyyli-1,2,5-oksadiatsol-3-yyli)metyylitic>7-etyyliamiinia (valmistettu vaiheessa B) sekä ylimäärällä metyyliamiinia esimerkin 2 yleisen menetelmän mukaisesti, tuotetaan tällöin otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 29 3-1 2-/7 5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-metyylitiö7-etyyli-amino"} -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsol-l,1-dioksidi A. 2-/15-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyylitiä7etyy-liamiini
Kysteamiinihydrokloridi (3,03 g; 26,7 mmoolia)lisättiin useissa erissä 10 minuutin aikana natriummetylaatin (2,89 g; 53,4 mmoolia) sekoitettuun liuokseen metanolissa, 0°:ssa. 70 minuuttia, 0°:ssa suoritetun sekoituksen jälkeen lisättiin pisaroit-tain 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 3-kloorimetyyli-5-me-tyyli-1,2,4-oksadiatsolia (3,54 g; 26,7 mmoolia) 15 mlrssa meta-nolia, ja reaktioseoksen annettiin sekoittua ympäristön lämpötilassa 16 tunnin ajan. Seos suodatettiin , haihdutettiin ja liuotettiin uudelleen isopropyylialkoholiin, sitten se suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa , jotta tuotettiin otsikon mukainen yhdiste (5,64 g) keltaisena öljynä. NMR-spektri (60 MHz) CDCl^:ssa antoi seuraavat resonanssit £ : 3,77 (s, 2H) ; 2,77 (m, 4H); 2,63 (s, 3H).
B. 3- Λ 2-£X5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyylitio7-etyyliamino3 -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsol-l,1-dioksidi
Kun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin metanoli-suspensio käsitellään peräkkäin 2-/(5-metvyli-1,2,4-oksadiatsol-3- ii 77 7 6 7 9 5 yyli)metyylit!67etvvliamiinilla (valmistettu vaiheessa A) ja me-tyyliamiinilla esimerkin 2 yleisen ohjeen mukaisesti, tuotetaan tällöin otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki- 30 3- 2-Z~(2-metyyli-1,3,4-oksadiatsol^5^yvl'i) -metyyliti57-etyylj- amino 3 -4-me'tyy liamino—12, S^tiadiatsol^l', 1—dioksidi ' ' * ·' ' A. 2-ZT2-metyyli-l,3,4^oksadiat so 1-5-yyli)metyylitip/etyv-liamiini
Kysteamiinihydrokloridi (1,13 g f 0,01 mmoolia) lisättiin nat-riummetylaatin (1,08 g; 0,02 mmoolia)sekoitettuun liuokseen 20 ml; ssa metanolia, 0°:ssa argonkehän alla. Sekoitusta jatkettiin 1 tunnin ajan 0°;ssa ja muodostunut suspensio lisättiin pisaroittain 25 minuutin kuluessa 2-raetyyli-5^kloorimetyyli-l,3,4-oksadiatsolin (1,32 g; 0,01 mmoolia) (valmistettu menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Hei. Chim. Acta, 55, 1979 (1972) ) sekoitettuun suspensioon 15 ml:ssa metanolia, 0°;ssa. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 45 minuutin ajan. Se väkevöitiin lähes kuivaksi ja laimennettiin sitten metyleenikloridilla, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste (l,92g) keltaisena öljynä. NMR-spektri (60 MHz) epeleissä antoi seuraavat resonanssit 8: 3,87 (s, 2H); 2,8 (m, 4H); 2,53 (s, 3H).
B. 3- {*2-/T2-metyyli-1,3f4-oksadiatsol-5-yyli)metyylitio7-etyyliamino3 -4-metyyliaroino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Kun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsol-l,1-dioksidin suspensiota käsitellään ekvimolaarisella määrällä 2-/j2-metyyli-l/3/4-oksadiat-sol-5-yyli)metyylitio7etyyliamiinia (valmistettu vaiheessa A) ja ylimäärällä metyyliamiinia esimerkissä 2 liuotetun yleisen menetelmän mukaisesti, tuotetaan tällöin otsikon mukainen yhdiste.
Esimerkki 31 3-£ 2-/l5-dimetyyliaminometyyli-2-tienvyli)-metyylitioZ-etyyli-amino.l' -4-metyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi 2-Z( 5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli/metyyliti57e tyyli-amiinin (1,0 g; 4,34 mmoolia) (valmistettu belgialaisessa patentissa 867 105 kuvatulla menetelmällä) liuos 25 ml:ssa kuivaa metanolia lisätään pisaroittain 35 minuutin aikana 2,4-dimetoksi- 78 7 6 7 9 5 1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (0,77 g; 4,34 mmoolia) liuokseen 150 mlrssa kuivaa metanolia, mikä oli jäähdytetty 0-3°:een jää-vesi-hauteessa. Kun lisäys oli päättynyt, kupli vedetön metyyli-amiini liuokseen 10 minuutin ajan, ja sekoittamista jatkettiin 15 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännös pantiin 50 g:lie piihappogeeliä ja kromatogragoitiin asetonitriili-metanolin gradientti-eluutiota käyttäen. Sopivat ja-keet yhdistettiin, jotta saatiin 1,0 g tuotetta. Metanolista suoritetta toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen sp.60,5-66°.
Esimerkki 32 3- "f2-jΓ(5-dimetyyliaroinometyyl·i-2-furyyli) -metyylitiö7etyyliaminö7--4~etyyliamino-Ί,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2-/l5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitiö/e tyyli-amiinin (2,65 g; 12,3 mmoolia)liuos 25 ml:ssa kuivaa metanolia lisättiin pisaroittain 30 minuutin kuluessa 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,0 g; 12,3 mmoolia) hyvin sekoitettuun liuokseen kuivassa metanolissa, mikä oli jäähdytetty 8°:een jää-vesi-hauteessa, 15 minuutin kuluttua lisättiin 4,0 ml etyyliamii-nia ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yhden tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 55 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin metyleeniklo-ridi-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja se dekantoitiin. Jäännös käsiteltiin uudella eetterillä, jotta saatiin 1,5 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 68-74°.
Analyysi. laskettu : Ile: C, 47,04; H, 6,48; N, 19,59; S, 17.94.
Määritetty (korj. C, 46,54; H, 6,33; N, 19,37; l,24%:n suhteen vettä) S, 17,96.
Esimerkki 33 3-,T2-/j5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyyliti57etyyliamino7 --4-propyyliamino 1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2-J£T5-diraetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitiö7etyyli-amiinin (2,41 g; 11,2 mmoolia) liuos 25 ml:ssa kuivaa metanolia lisättiin pisaroittain 30 minuutin kuluessa hyvin sekoitettuun 3,4-dimstoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (2,0 g; 11,2 mmoolia) 11 79 7679 5 suspensioon 200 ml:ssa kuivaa metanolia, mikä oli jäähdytetty 2°:een jää-vesi-hauteessa. 15 minuutin kuluttua lisättiin kerralla 4/0 ml n-propyyliamiinia ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan. Reaktioseosta haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 55 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin käyttäen metyleenikloridi-metanolin gradient-tieluutiota. Sopivat jakeet yhdistettiin, haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja siirappi kiteytettiin eetterillä, jotta saatiin 3,7 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 164-166°; NMR-spektri (100 MHz) d, dimetyylisulfoksidissa ilmaisi olevan läsnä noin 0,9
O
moolia metanolia.
Analyysi♦ Laskettu C^^H2^N^O^S2.0.9CH^O:lle: C, 45,86; H, 6,92; N, 16,82; S, 15,40. Määritetty: C, 45,60; H, 6,93;
Esimerkki 34 N, 17,03; S, 15,47.
Osa I
3-amino-4- j 2-/~(5-dimetyyl·iaminometyyl·i-2-furyyli)metyyli-tio/etyyliamino/ -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2-/’(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/etyyli-amiinin (3,3 g; 15,4 mmoolia) liuos 25 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana hyvin sekoitettuun 3,4 dimetoksi- 1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,5 g; 15,4 mmoolia) liuokseen 75 ml:ssa metanolia, mikä oli jäähdytetty 8°reen jää-vesi-hauteessa.
1,5 tunnin kuluttua vedetöntä ammoniakkia kupli liuokseen 8 minuutin ajan ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 60 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin metyleenikloridi-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, ja tuote kiteytettiin asetonitriilistä. Toistokiteytys isopropyylialkoholista tuotti 2,59 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 139-142°.
Analyysi. Laskettu C^2H^gNj-02S2:He: C, 43,75; H, 5,81; N, 21,26; S, 19,46.
Määritetty: C, 43,71; H, 6,05; N, 21,32; S, 19,51.
__ - r so 7 6 7 9 5
Osa II
3-amino-4-',2-Z~(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) metyylit ίο/ etyyliamino -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (17,16 g, 0,117 mol) ja 2-/25-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7 etyyliamiinin (25,0 g, 0,117 mol) seosta 250 ml:ssa metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sitten seos jäähdytettiin 0°C:seen ja sakka suodatettiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 50-%:sta vesi/etanoliseoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiteisenä jauheena, sp. 153-154,5 °C (haj.). Se on identtinen esimerkin 34 osassa I valmistetun yhdisteen kanssa. Analyysi, laskettu kaavalle ci2H19N5°2^2: C 43,75, H 5,81, N 21,26, S 19,47
Saatu: (korj. 0,3 %:n C 43,36, H 5,54, N 20,91, S 19,88 HjO-määrän suhteen)
Esimerkki 35 3-amino-4- f 2-/~(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyyli-tio/etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2-/’(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/etyyli-amiinin (2,5 g; 11,7 mmoolia) liuos 50 ml:ssa kuivaa metanolia lisättiin pisaroittaan 45 minuutin kuluessa 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-1,1-dioksidin (2,08 g; 11,8 mmoolia) hyvin sekoitettuun, kuivaan metanoliin tehtyyn suspensioon, jota oli jäähdytetty 5°:een jää-vesi-hauteessa. 30 minuutin kuluttua vedetön ammoniakki kupli liuokseen 10 minuutin ajan ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 8 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 200 g:lie piihappogeeliä ja kromatog-rafoitiin metyleenikloridi-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin tuotetta 3,6 g. Metanoli-eetteristä suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 156-158°.
Analyysi. Laskettu ci2H19N5°3S2 : : C, 41,72; H, 5,54; N, 20,28; S, 18,56.
Määritetty: C, 41,50; H, 5,52; N, 20,33; S, 18,74.
ei 76795
Esimerkki 36 Osa I
3-amino-4- { 2-/'(2-guanidiinotiatsol-4-yyli) -metyylitio7etyy-liaminoj -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2-£ (guanidiinotiatsol-4-yyli)metyylitio/etyyliamiinin (dihydrokloridista, 6,08 g; 20,0 mmoolia) liuos 50 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain, 45 minuutin aikana kylmään (5°) hyvin sekoitettuun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (3,24 g; 20,0 mmoolia) liuokseen 150 ml:ssa metanolia. 1,5 tunnin pituisen, 5-10°:ssa suoritetun sekoituksen jälkeen vedetön ammoniakki kupli liuokseen 10 minuutin ajan, ja sekoittamista jatkettiin ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännös pantiin 65 g:lie piihappogeeliä sekä kroma-tografoitiin metyleenikloridi-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin 4,16 g tuotetta metanolista. Metanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 167-170°(haj).
Analyysi. Laskettu C^H^^NgOS^: He: C, 31,20; H, 4,07; N, 32,35; S, 27,76.
Määritetty (korjattu C, 30,39; H, 3,97; N, 32,25; 0,48 %:n suhteen Q, H20:a) S/ 2/,yA*
Raa’an tuotteen toistokiteytys 95 %:isesta etanolista tuotti otsikon mukaisen yhdisteen monohydraattina, sp. 136-138° (haj.). Analyysi. Laskettu C^H^NgOSg .H20: lie: C, 29,66; H, 4,42; N, 30,75; S, 26,39.
Määritetty: C, 29,92; H, 4,42; N, 4,42; S, 26,58.
Näyte tuotteesta suspendoitiin vapaana emäksenä 95 % risen etanoliin, käsiteltiin yhdellä ekvivalentilla vedetöntä 6,0 N suolahappoa ja suodatettiin hydrokloridisuolan tuottamiseksi, sp. 200-201°C (haj.).
Analyysi. Laskettu CgH^ClNgOSg:lie: C, 28,23; H, 3,95; N, 29,26;
Cl, 9,26.
Määritetty (korjattu C, 28,26; H, 3,83; N, 29,41; 1,02 %:n suhteen H_0:a) n 2m Cl f 7 f J J · 82 7679 5
Osa II
3-amino-4- { 2-/l2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyyliti<57etyyliamino?- 1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi A. 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (24,3 g, 0,15 mol) liuokseen 725 ml:ssa metanolia lisättiin hyvin sekoittaen 20°C:ssa tipoittain tunnin kuluessa 2,75-n ammoniakin metanoliliuos (56,0 ml, 0,154 mmol). Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, sitten liuos haihdutettiin alennetussa paineessa noin 125 ml:ksi. 16 tunnin seisotuksen jälkeen 0°C:ssa seos suodatettiin ja tuote kuivattiin, saanto 19,9 g.
Analyysinäyte valmistettiin kiteyttämällä näyte metanolista; otsikon yhdisteen sp. oli 182-184°C (haj.).
Analyysi, laskettu kaavalle CgHgNgC>2S: C 24,49, H 3,43 N 28,56, S 21,79 Saatu: C 24,22, H 3,63, N 28,60, S 21,92.
B. 3-amino-4-J2-£{ 2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/etyyli-amino *- -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2-^guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamiinin (816,5 g, 3,53 mol) liuokseen 7790 ml:ssa metanolia lisättiin 3-amino-4-metok-si-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia (519,4 g, 3,53 mol) (valmistettu vaiheessa A) ja sitten 115,8 ml vettä. Reaktioseosta sekoitettiin 24°C:ssa 5 tuntia, sitten lisättiin vielä 1012 ml vettä, ja sekoittamista jatkettiin 17 tuntia. Saatu sakka suodatettiin, pestiin kylmällä metanolilla ja ilmakuivattiin. Kiteyttämällä raakatuote kahtena eränä 2-metoksietanoli/vesiseoksesta saatiin otsikon yhdistettä 80 %:n saannolla vaaleankeltaisena jauheena, joka sisälsi 1 moolin vettä, sp. 144,5-146°C (haj.). Tuote oli identtinen esimerkin 36 osassa I valmistetun kanssa.
Analyysi, laskettu kaavalle C^H^NgOS^ .H20: C 29,66, H 4,42, N 30,74, S 26,39, H20 4,93 Saatu: C 29,47, H 4,35, N 30,86, S 26,47, H20 5,17.
li 83 76795
Esimerkki 37 3-bentsyyliamino-4- ( 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio/etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2- /”(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/etyyli-amiinin (2,4 g; 11,2 mmoolia) liuos 30 ml:ssa kuivaa metanolia lisättiin pisaroittain 35 minuutin kuluessa 3,4 dimetoksi-1,2,5-tiadiatsoli-1,1-dioksidin (2,0 g; 11,2 mmoolia) sekoitettuun liuokseen, joka oli 200 ml:ssa kuivaa metanolia, mikä oli jäähdytetty 1-3°reen jää-vesi-hauteessa. 15 minuutin kuluttua l-3°:ssa lisättiin bentsyliamiinia (1,8 g, 1,83 ml; 16,8 mmoolia) ja liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännös pantiin 50 g:lie pii-happogeeliä ja kromatografoitiin metyleenikloridi-metanolin gradi-enttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin 4,1 g tuotetta. Vedettömästä metanolista ja metanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 152° (haj.); NMR-s-ektri (100 MHz) d^ dimetyylisulfoksidissa ilmaisi, että läsnä on noin 1,0 moolia metanolia.
Analyysi. Laskettu ci9H25N5°3®2 .CH40: lie: C, 51,37; H, 6,25; N, 14,98.
Määritetty: C, 51,51; H, 6,05; N, 14,78.
Eslmerkkl38 3- f 2-/*(3- f dimetyyliaminometyyli J fenyyli) -metyylitio/-etyyliaminoJ -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2-/13- { dimetyyliaminometyylij fenyyli)metyylitio/etyyli-amiinin (2,51 g; 11,2 mmoolia) /valmistettu belgialaisessa patentissa 867 106 kuvatun menetelmän mukaisesti/ liuos 25 mlrssa kuivaa metanolia lisättiin pisaroittain 30 minuutin kuluessa 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (2,0 g; 11,2 mmoolia) suspensioon 200 ml:ssa kuivaa metanolia, mikä oli jäähdytetty 2°reen jää-vesi-hauteessa. 15 minuutin kuluttua 2-5°:ssa kupli vedetöntä metyyliliuokseen 10 minuutin ajan ja liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa jäännös pantiin 60 g:lie piihappo-geeliä ja kromatografoitiin metyleenikloridi-metanolin gradientti-eluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin liuotetta 2,96 g. Asetonitriilistä ja sitten metanolista suoritet- 84 76795 tu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 152-158°; NMR-spektri (100 mHz) dg dimetyylisulfoksidissa ilmaisi läsnäolevan noin 0,6 moolia metanolia.
Analyysi . Laskettu .0.6CH^O: lie : C, 48,20; H, 6,59; N, 18,02; S, 16, 49. Määritetty: C, 47,99; H, 6,78;
Esimerkki 3Q N, 17,81; S, 16,09 .
3-amino-4-/^2-/-(3- dimetyyliaminometyyli -fenyyli)metyylitio7~ etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2- /l3-dimetyyliaminometyyli fenyyli)metyylitio/etyyliamii-nin (2,77 g; 12,3 mmoolia) liuos 25 mlrssa kuivaa metanolia lisättiin pisaroittain 45 minuutin aikana hyvin sekoitettuun 3,4-di-metoksi-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,0 g; 12,3 mmoolia) liuokseen 100 ml:ssa kuivaa metanolia, mikä on jäähdytetty 5°:een jää-vesi-hauteessa. Kun lisäys päättyi, liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1,5 tunnin ajan, ja jäähdytettiin sitten 5°:een, ja vedetöntä ammoniakkia kupli liuokseen 8 minuutin ajan. Ympäristön lämpötilassa 16 tunnin ajan suoritetun sekoituksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 55 g:lie piihappogeeliä sekä kromatografoitiin mety-leenikloridi-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin asetonitriilistä 3,0 g tuotetta. Asetonista suoritettu toistokiteytys tuotti yhdisteen, sp. 122-125°.
Analyysi. Laskettu ci4H2iN5OS2!lle: C, 49,53; H, 6,23; N, 20,63; S, 18,89.
Määritetty: C, 49,18; H, 6,08; N, 20,93; S, 19,25.
Esimerkki 40 3- f 2-f(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)-metyylitio7etyy-litio/etyyliaminoj -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2-/l5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyylitio_7 etyyli-amiinin (1,5 g; 6,5 mmoolia) liuos 25 ml:ssa kuivaa metanolia lisättiin pisaroittain 45 minuutin aikana 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (1,06 g; 6,5 mmoolia) liuokseen 150 mltssa kuivaa metanolia, mikä on jäähdytetty 3°:een jää-vesi-hauteessa.
15 minuutin kuluttua 3°:ssa kupli vedetön metyyliamiini liuokseen 5 minuutin ajan, ja liuosta sekoitettiin 15 minuutin ajan. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jätetty seisomaan yön yli ympäristön lämpötilaan, se haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 75 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin asetonitriili-
II
85 7679 5 metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin asetonitriilistä kiteinen tuote. Asetonit-riilistä suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 98,5 - 102°.
Analyysi. Laskettu ci3H2iN5OS3:lle: c' 43,42; H, 5,89; N, 19,48; S, 26,76.
Määritetty: C, 43,70; H, 5,58; N, 19,71; S, 26,79.
Esimerkki 41 3- amino-4-(4-(5-dlmetyyliaminometyyli-2-furyyli)butyyll-amino} -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 4- (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)butyyliamiinin (1,61 g; 8,2 mmoolia) liuos 25 mlrssa vedetöntä metanolia lisättiin pisaroittain 35 minuutin kuluessa 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiatsoli- 1,1-dioksidin (1,46 g; 8,2 mmoolia) hyvin sekoitettuun suspensioon 150 ml:ssa kuivaa metanolia, mikä oli jäähdytetty 0-3°:een jää-vesi-hauteessa. 15 minuutin kuluttua kupli vedetöntä ammoniakkia liuokseen 5 minuutin ajan ja liuosta sekoitettiin 30 minuutin ajan. Reaktiosos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännös pantiin 60 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin asetonitriili-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin 1,68 g tuotetta. Asetonitriilistä suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 154-156° (haj.).
Analyysi: Laskettu ci3H21N5°3S:lie: C, 47,69; H, 6,47; N, 21,39; S, 9,80.
Määritetty: C, 47,73; H, 6,28; N, 21,43; S, 9,84.
Esimerkki42 3-amino-4-f2-/(2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli) metyyli-tio7etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2-/~(2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)-metyylitio/etyy-liamiinin (0,9 g; 3,89 mmoolia) liuos 20 ml:ssa kuivaa metanolia lisättiin pisaroittain 40 minuutin aikana 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-1,1-dioksidin (0,69 g; 3,89 mmoolia) hyvin sekoitettuun suspensioon, joka oli 70 ml:ssa metanolia ja oli jäähdytetty 86 7 6 7 9 5 8°reen, vedetöntä ammoniakkia kupli liuokseen 8 minuutin ajan ja sitten liuoksen annettiin sekoittua ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 150 g:lie piihappogeeliä sekä kromarografoi-tiin asetonitriilimetanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin tuotetta 0,66 g. Vaahto liuotettiin 2-propanoliin ja haihdutettiin kuivaksi, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste, sp. 60-65°; NMR-spekt-ri (100 MHz) d_ dimetyylisulfoksidissa ilmaisi läsnäolevan noin
O
0,15 moolia 2-propanolia.
Analyysi. Laskettu ciiHigN5S3°2 ·0.15CgHgO:lie: C, 37,02; H, 5,21; N, 22,62; S, 25,89. Määritetty (korjattu C, 36,75; H, 5,13; Η'θ!3Γη SUhteen N, 21,75; S, 25,03 .
Esimerkki 43 3- f2-/~(2-guanidiinotiatsol-5-yyli)metyylitio7etyyliamino} -4-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi (A) Etyyli-2-guanidiino-5-tiatsolikarboksylaatin hydro- kloridi
Amidiinotiourean (117 g; 0,99 moolia) ja etyylikloori-ώ-formyyliasetaatin (150 g; 1,0 moolia) liuosta 3,5 litrassa absoluuttista etanolia sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan ja palautusjäähdytettiin sitten 1 tunnin ajan. Tällöin lisättiin etyylikloori-c^-formyyliasetaattia (20,0 g; 0,13 moolia) ja 1 tunti myöhemmin vielä 20,0 g etyylikloori-ctf-formyyliasetaattia. Tämän lisäksi 2 tunnin pituisen palautusjäähdytyksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännöstä jauhettiin kuivana 1,5 litran kanssa asetonia ja suodatettiin, jotta saatiin tuotetta 103 g. 2-propanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 204-206°. Analyysi. Laskettu C^H^^CIN^O^S:lie: C, 33,53; H, 4,43; N, 22,35;
Cl, 14,14; S, 12, 79.
Määritetty: C, 33,38; H, 4,40; N, 22,54;
Cl, 13,97; S, 12,92.
Il 87 76795 (B) 2-guanidiino-5-hydroksimetyylitiatsoli
Etyyli-2-guanidiino-5-tiatsolikarboksylaatin hydrokloridia (1,0 g; 3,99 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A/ lisättiin litiumaluminiumhydridin (0,46 g; 12,1 mmoolia) jäähdytettyyn (jää-vesi-haude) suspensioon 25 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reak-tioseosta palautusjäähdytettiin 2 tunnin ajan, jäähdytettiin, se hajoitettiin 0,46 mlslla H20:a 0,46 ml:lla 15 %:ista NaOH:a ja 1,38 ml :11a IVOtta ja suodatettiin. Suodos kuivattiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin tuotetta 0,61 g. Asetonitriilistä suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 168-170°.
Analyysi. Laskettu C^Hgl^OS:lie: C, 34,87; H, 4,68; N, 32,54; S, 18,62.
Määritetty: C, 34,55; H, 4,52; N, 32,63; S, 18,54.
(C) 2-/2-guanidiinotlatsol-5-yyli)-metyylitio7etyyliamiini Kysteamiinihydrokloridia (10,6 g; 9,3 mmoolia) ja 2-guanidiino-5-hydroksimetyylitiatsolia (16,0 g; 9,3 mmoolia) /valmistettu vaiheessa g/ liuotettiin 80 ml:aan väkevöityä suolahappoa, ja liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan jonka jälkeen sitä palautusjäähdytettiin 3 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi (pH 11) 40 %:isella NaOH:lla ja suodatettiin, jotta saatiin tuotetta 15 g. Asetonitriilistä suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 150-153°.
Analyysi. Laskettu C^H^gN^S2:Ile: C, 36,34; H, 5,66; N, 30,27; S, 27,72.
Määritetty: C, 36,29; H, 5,70; N, 30,40; S, 27,64.
D. 3-(2-/~[2-guanidiinotiatsol-5-yyli)metyylitio7etyyliamino?- 4-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2-/~( 2-guanidiinotiatsol-5-yy li) metyyli tiq7etyy tiamiinin (2,0 g; 8,64 mmoolia) /valmistettu vaiheessa C/ liuos 60 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 40 minuutin aikana 3,4-dimetoksi- 88 7 6795 l,2,5-tiadiatsoli-l,l-dioksidin (1/54 g; 8,64 mmoolia hyvin sekoitettuun suspensioon 16Q ml:ssa metanolia, mikä oli jäähdytetty 8°:een, jää-vesi-hauteessa. Samalla kun lämpötila pidettiin 8°:ssa, vedetöntä metyyliamiinia kupli liuokseen 8 minuutin ajan. Ympäristön lämpötilassa suoritetun 18 tunnin pituisen sekoituksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 175 g:lie piihappogeeliä sekä kromatografoitiin asetonitriili-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin tuotetta 1,3 g. Metanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 225-226° (haj.).
Analyysi. Laskettu C^QH^gNgC^S^:Ile: C, 31,90; H, 4,28; N, 29,76; S, 25,55.
Määritetty: C, 32,07; H, 4,14; N, 29,91; S, 25,60.
Esimerkki 44 4-amino-4- £ 2-Γ[2-guanidiinotiatsol-5-yyli)metyylitio/etyy-liaminojf -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksldi 2-f (2-guanidiinotiatsol-5-yyli)metyylitiq/etyyliamiinin (3,0 g; 13,0 mmoolia) /valmistettu esimerkissä 43, vaiheessa Qj liuos 70 mlrssa metanolia lisättiin pisaroittain 40 minuutin kuluessa 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,1 g; 13,0 mmoolia) hyvin sekoitettuun liuokseen 200 ml:ssa metanolia, mikä oli jäähdytetty 8°:een, ja vedetöntä ammoniakkia kupli liuokseen 8 minuutin ajan. Ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan suoritetun sekoituksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 225 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin asetonitriili-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin 3,6 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 85-132°; NMR-spektri (100 MHz) dg dimetyylisulfok-sidissa ilmaisi läsnäolevan noin 0,3 moolia asetonitriiliä.
Analyysi. Laskettu CgH^NgOS^ . 0.3C2HgN: lie: C, 32,24; H, 4,22; N, 32,41; S, 26,71.
Määritetty (korj. 1,84 %:n C, 32,63; H, 4,33; suhteen H20:a) N, 32,55; S, 26,62.
Il 89 7 6795
Esimerkki 45 3-syklopropyyliamino-4-f2-/'(5-dlmetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyliamino_7 -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Esimerkin 8 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetyn 2-propynyyliamiinin tilalla käytettiin ekvi-molaarista määrää syklopropyyliamiinia, ja tuote kiteytettiin me-tanolista. Isopropyylialkoholista suoritettu toistokiteytys tuotti 3,5 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 194-195° (haj.), NMR-spektri (100 MHz) d- dimetyylisulfoksidissa ilmaisi läsnäolevan
O
noin 1,0 moolia isopropyylialkoholia.
Analyysi. Laskettu ci5H23N5S2.C^HgO:lie: C, 48,52; H, 7,01; N, 15,72.
Määritetty: C, 48,36; H, 6,95; N, 14,87.
Esimerkki 46 3-syklopropyylimetyyliamino-4 - i 2-/¾ 5-dlmetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7-etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Esimerkin 8 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetyn 2-propynyyliamiinin tilalla käytettiin ekvi-molaarista määrää syklopropyylimetyyliamiinia, ja tuote kiteytettiin metanolista. Metanolista suoritettu toistokiteytys tuotti 1,6 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 86-89°C, (haj.); NMR-spektri (100 MHz) d6 dimetyylisulfoksidissa ilmaisi läsnäolevan noin 1,25 moolia metanolia.
Analyysi c h„cNcO,S„.1.25 CH.Orlle: C, 47,13; H, 6,88; N, 15,93. laskettu: lo Zb 5 3 2 4 Määritetty (korj. 0,68 %:n C, 47,40; H, 6,49; N, 15,77. suhteen H20:a) :
Esimerkki 47 3-{2-Z(5-dimetyyl·iaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyl·i-amino } -4-morfoliini-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Esimerkin 19mukainen yleinen menetelmä toistettiin paitsi, että siinä käytetty dimetyyliamiini syrjäytettiin ekvimolaarisella määrällä morfoliinoa. Pylväskromarografiän jälkeen tuote kiteytettiin isopropyylialkoholista, seos laimennettiin Skellysolve B:Hä ja suodattaminen tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 122-127°. Analyysi. Laskettu cigH25N504S2 : : C, 46,24; H, 6,06; N, 16,86.
Määritetty (korj. 0,61 %:n c, 45,82; H, 6,06; N, 16,62. suhteen ^0:3) : 90 76795
Esimerkki 48 3-&-[( 3-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli Jmetyylitioj-etyy liamino | -4- ( 2-metok:sietyyliamino )-1,2,5-tiadi at soli-1,1-dioksidi.
Esimerkin 8 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty 2-propynyyliamiini korvattiin ekvi-molaarisella määrällä 2-metoksietyyliamiinia. Pylväskromatografiän jälkeen jäännös käsiteltiin isopropyylialkoholilla, haihdutettiin lähes kuivaksi ja jäähdytettiin, jotta saatiin 3,79 g tuotetta. Isopropyylialkoholista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 56-58°; NMR-apektri (100 MHz) dimetyy-
O
lisulfoksidissa ilmaisi läsnäolevan noin 0,6 moolia isopropyyli-alkoholia.
Analyysi. Laskettu ci5H25N5°4S2'0 *6C3H80:: C, 45,90; H, 6,83; N, 15,93.
Määritetty (korj. 0,74 %:n C, 45,50; H, 6,72; suhteen H„0:ta) „ , c 2 N, 15,63.
Esimerkki 49 3- f 2-/"(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio7-etyyliamino} -4-pyrrolidiino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi Esimerkin 19 mukainen, yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty dimetyyliamiini syrjäytettiin ekvimolaa-risella määrällä pyrrolidiinia. Raaka reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, käsiteltiin isopropyylialkoholilla ja suodatettiin, jotta saatiin 3,9 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 151-152°.
Analyysi. Laskettu C^H^N^S^dle: C, 48,09; H, 6,31; N, 17,53; Määritetty: C, 48,00; H, 6,10; N, 17,71.
Esimerkki 50 3- {2-/l5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio/etyy-liamino} -4-piperidiino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Esimerkin 19 mukainen, yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty dimetyyliamiini syrjäytettiin ekvimolaari-sella määrällä piperidiiniä. Kromatografia tuotti 3,8 g tuotetta. Kuumasta etanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mu-
II
si 7 6795 kaisen yhdisteen, sp. 106-108°.
Analyysi . Laskettu cigH27N5°3S2:lle: C, 49,37; H, 6,58; N, 16,94.
Määritetty (korj. 0,2 %:n C, 49,17; H, 6,52; suhteen H20:a) N( 17<14>
Esimerkki 51 3-butyyliamino-4- { 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) -metyylitio/etyyliamino f -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Esimerkin 8 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että 2-propynyyliamiinin tilalla käytettiin ekvimolaarista määrää butyyliamiinia. Raaka tuote kromatografoitiin kolme kertaa ja kuivattiin kuumentaen suurvakuumissa 3,5 tunnin ajan, jotta saatiin 1,81 g otsikon mukaista tuotetta hiukan kumimaisena vaahtona .
Analyysi. Laskettu ci6H27N5°3S2: lie: C, 47,86; H, 6,78; N, 17,44.
Määritetty (korj. 1,34 %:n C, 47,60; H, 6,81; N, 17,81. suhteen H20:a)
Esimerkki 52 3- {2-/l5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio7etyy-liaminoj -4-/~(2-pyridyyli) -metyyliaminoJ7-1,2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi
Esimerkin 8 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetyn 2-propynyyliamiinin tilalla käytettiin ekvimolaarista määrää 2-aminometyylipyridiiniä. Pylväskromatografiästä saadut sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin 3,9 g tuotetta. Kaksi isopropyylialkoholista suoritettua toistokiteytystä tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 43-45°. Näyte toistokiteytettiin absoluuttisesta etanolista ja kiinteä aine kuumennettiin tyhjössä, 60°:ssa, 6 tunnin ajan, jolloin saatiin sulate. Sulate liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin, koottiin suodattamalla ympäristön lämpötilassa ja kuivattiin suurvakuumissa, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste, sp. 45-47°; NMR-spektri (100 MHz) d, dimetyylisulfoksidissa ilmaisi läsnäolevan noin 1,25 moolia
O
isopropyylialkoholia.
92 76795
Analyysi. Laskettu ci8H24N6°3S2 ^^3^^ C, 51,05; H, 6,70; N, 16,42.
Määritetty (korj. 0,58 %:n C, 51,08; H, 6,32; suhteen H~0:a) „ λί 2 N, 16,03.
Esimerkki 53 3- i 2-/r(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyy-liamino } -4-hydroksyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Esimerkin 8 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty 2-propynyyliamiini syrjäytettiin ekvimolaari-sella määrällä hydrolyysiamiinia. Raakaa reaktioseosta, joka oli saostanut tuotteen öljynä, palautusjäähdytettiin, kunnes kaikki tuote kiteytyi, sitten se suodatettiin ja kuivattiin, jotta saatiin 2,59 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 203-205°.
Analyysi. Laskettu C32HlgN504S2:lie: C, 39,87; H, 5,30; N, 19,38; S, 17,74.
Määritetty (korj. 1,18 %:n C, 39,53; H, 5,04; N, 19,61; suhteen H~0:a): ...
L· O/ X/fOZ·
Esimerkki 54 3- i 2-/~(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio7etyy-liaminoJ -4-dodekyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2-/-[5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio/etyyli-amiinin (2,41 g; 11,2 mmoolia) liuos 25 mlrssa metanolia lisättiin pisaroittain 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (2,0 g; 11,2 mmoolia) hyvin sekoitettuun, kylmään suspensioon, joka oli 200 ml:ssa metanolia. 15 minuutin ajan, 2-5°:ssa, suoritetun sekoituksen jälkeen lisättiin kerralla dodekyyliamiinin (4,15 g; 22,4 mmoolia) liuos 25 mlrssa metanolia, ja sekoittamista jatkettiin ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännös pantiin 60 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin käyttäen metyleeni-kloridimetanolin gradienttieluutiota. Sopivat jakeet yhdistettiin, haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin uudelleen 60 g :11a piihappogeeliä asetonitriilimetanolin gradienttieluutiota käyttäen.
Il ?3 76795
Toisesta kromatografiästä saadut, sopivat jakeet yhdistettiin, väkevöitiin vähennetyssä paineessa ja kiteytetty tuote koottiin suodattamalla ja kuivattiin, jotta saatiin 2,13 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 136-139°.
Analyysi. Laskettu O24H45N5O2S2 :lle: C, 55,89; H, 8,79; N, 13,58; S, 12,43.
Määritetty: C, 56,16; H, 8,57; N, 13,38; S, 12,61.
Esimerkki 55 3- { 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio/etyy-liamino} -4-metoksiamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Esimerkin 8 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty 2-propynyyliamiini syrjäytettiin ekvimolaa-risella määrällä metoksiamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli, jona aikana muodostui kiteinen saostuma. Liuos jäähdytettiin ja suodatettiin, ja saatu kiinteä aine kuivattiin, jotta saatiin otsikon mukaista yhdistettä 3,8 g, sp. 224-226 (haj.).
Analyysi. Laskettu 013Η21Ν5θ432:He: C, 41,59; H, 5,64; N, 18,65; S, 17,08.
Määritetty (korj. 0,79 %:n C, 41,25; H, 5,54; N, 18,50; suhteen Ho0:a) _ . , b D f 1 / ; iO 1
Esimerkki 56 3-[2-f (5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyylitio7etyy-liamino j -4-propyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Esimerkin 31 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty metyyliamiini syrjäytettiin ekvimolaarisella määrällä propyyliamiinia. Kromarografia tuotti 3,5 g kiteistä tuotetta. Asetonitriilistä suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 194-196° (haj.).
Analyysi. Laskettu 0^5825^0285: lie: C, 44,64; H, 6,24; N, 17,35; S, 23,84.
Määritetty: C, 44,66; H, 6,02; N, 17,88; S, 23,87.
94 7 6 7 9 5
Esimerkki 57 3-amino-4- f 2-/(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyyli-tio7etyyliamino) -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2- /15-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyylitio/etyyli-amiinin (2,84 g; 12,3 mmoolia) liuos 25 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 35 minuutin kuluessa 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,0 g; 12,3 mmoolia) sekoitettuun liuokseen 200 ml:ssa metanolia, joka on jäähdytetty 3°:een jää-vesi-hauteessä. 15 minuutin pituisen sekoituksen jälkeen kupli vedetöntä ammoniakkia liuokseen 5 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 60 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin metyleenikloridimetanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin 1,73 g tuotetta. Asetonitriilistä suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 149-152° (haj.).
Esimerkki 58 3- [ 2-/15-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyylitio/etyy-liaminoj -4-/~(3-pyridyyli)metyyliamino/-!, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-diok-sidi
Esimerkin 31 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty metyyliamiini syrjäytettiin ekvimolaarisella määrällä 3-aminometyylipyridiiniä. Pylväskromatografiästä saadut sopivat jakeet tuottivat 3,10 g otsikon mukaista yhdistettä öljynä. Tuote hiotettiin ylimääräään 5 %:ista HCl:a, haihdutettiin ja jauhettiin sitten kuivana isopropyylialkoholilla kiinteän tuotteen saamiseksi. 95 %:isesta etanolin vesiliuoksesta suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen dihydrokloridisuolana, sp. 143-146,5°.
Analyysi. Laskettu ci8H26C^2N6°2S3:lle: C, 41,13; H, 4,99; N, 15,99; S, 18,30 .
Määritetty (korj. 2,04 %:n C, 41,25; H, 4,90; suhteen H2):a N, 16,18, S, 18,52.
Il 95 76795
Esimerkki 59 3-amino-4-f 2-f (5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyyli-tio/etyyliamino'} -1,2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi 2- /”(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyylitiq7etyyli-amiinin (2,0 g; 8,68 mmoolia) liuos 25 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 35 minuutin kuluessa 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l , 1-dioksidin (1,55 g; 8,68 mmoolia) sekoitettuun liuokseen 200 ml:ssa metanolia, mikä oli jäähdytetty 3°:een jää-vesi-hauteessa. 15 minuutin pituisen sekoituksen jälkeen kupli vedetöntä ammoniakkia liuoksen läpi 10 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin 3,3 g otsikon mukaista yhdistettä.
NMR-spektri (100 MHz) dg dimetyylisulfoksidissa tuotti seuraavat resonanssit S : 6,88 (d, 1H); 6,78 (d, 1H), 4,03 (s, 2H); 3,61 (s, 2H), 3,54 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,72 (s, 6H); se ilmaisi myös, että läsnä on 2/3 moolia metanolia.
Esimerkki 60 3- bentsyyliamino-4- [ 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)-metyylitio7etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Esimerkin 31 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty metyyliamiini syrjäytettiin ekvimolaarisella määrällä bentsyyliamiinia. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa tuotteen saamiseksi. Metanolista hiilikäsittelyn kanssa suoritettu toistokiteytys tuotti 2,63 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 203-205,5° (haj.).
Analyysi. Laskettu ci9H25N5° S^rlle: C, 50,53; H, 5,58; N, 15,51; 2 S, 21,30.
Määritetty: C, 51,79; H, 5,34; N, 15,78; S, 20,94.
Esimerkki 61 3-/3-(3-dimetyyliaminometyylifenoksi)propyyliamino7-4-me-tyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 3-/3-(dimetyyliaminometyyli)fenoksi/-propyyliamiinin (2,73 g; 14,0 mmoolia) /valmistettu belgialaisen patentin 867 106:n 96 76795 mukaan/ liuos 50 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 60 minuutin aikana 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,l-dioksidin (2,5 g; 14,0 mmoolia) sekoitettuun suspensioon, joka on metano-lissa ja jota oli jäähdytetty 4°:een jää-vesi-hauteessa. 20 minuutin pituisen sekoituksen jälkeen kupli vedetöntä metyyliamiinia liuokseen 10 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännös pantiin 75 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin metyleeniklorldimetanolin gradienttieluutiota käyttäen sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin ja liuotettiin sitten n-propanoliin sekä käsiteltiin yhdellä ekvivalentilla HCl:a, jotta tuote saatiin hydrokloridisuolana. Vedettömästä etanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuolan, sp. 140-145°.
Analyysi. Laskettu ci5H24C^N5°3S:lie: C, 46,20; H, 6,20; N, 17,96; S, 8,22; Cl, 9,09 .
Määritetty (korj. C, 46,21; H, 6,06; N, 18,24; 3,79 %:n suhteen H20:a) S, 8,38; Cl, 9,05.
Esimerkki 62 3- { 2-/^2-dimetyyliaminometyylitiatsol-5-yyli)-metyylitio7-etyyliamino j[ -4-metyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dloksidi A. 5-karbetoksi-2-(N-karbofenoksi-N-metyyliamino)metyyli-tiatsoli (N-karbofenoksi-N-metyyliamino)tioasetamidi (46,7 g; 0,21 moolia) yhdistettiin etyyli-oi-formyyliklooriasetaatin (30,0 g; 0,20 moolia) kanssa 270 ml:ssa 1,2-dikloorietaania ja palautusjäähdytettiin 2 tunnin ajan. Lisättiin vielä etyyli-ol-formyyliklooriasetaattia (3,0 g; 0,02 moolia) ja palautusjäähdytettiin 1,5 tunnin ajan. Reaktioseosta uutettiin kahdella 300 ml:n erällä kylmää 5 %:ista natriumkarbonaatin vesiliuosta, se pestiin sitten kahdella 300 ml:n erällä vettä ja kuivattiin Na2SC>4:n päällä. Haihduttamisen jälkeen tuote saatiin öljynä, joka kiteytyi hitaasti. 2-propanolista suoritettu toistokiteytys tuotti 26 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 81-83°.
Il 97 7 6 7 9 5
Analyysi. Laskettu C^5H^gN204S:lie: C, 56/24; H, 5,03; N, 8,74; S, 10,01.
Määritetty: C, 56,48; H, 4,97; N, 8,54; S, 10,17.
B. 2-hydroksimetyyli-5-dimetyyliaminometyylitiatsoli 5-karbetoksi-2-(N-karbofenoksi-N-metyyliamino)metyylitiat-solia (19,8 g; 0,62 moolia /valmistettu vaiheessa A/ lisättiin kylmään (5°) litiumalumiinihydridin (6,12 g; 0,16 moolia) sekoitettuun suspensioon, joka oli 544 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 0,5 tunnin ajan, ja se jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan sekä liuotettiin, suodatettiin Celiten läpi ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa. Jäännös liuotettiin 80 ml:aan 3N HCl:a ja uutettiin eetterillä. Vesijakeen pH säädettiin 8:ksi ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen jae kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin 6,0 g otsikon mukaista liuotetta öljynä. NMR-spektri \ (60 MHz) CDCl^sssa antoi seuraavat resonanssit 4: 7,50 (s, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,15 (s, 1H); 3,75 (s, 2H); 2,35 (s, 6H).
C. 2-kloorimetyyli-5-dimetyyliaminometyylitiatsolin hydro- kloridi
Tionyylikloridia (27,4 g; 0,16 moolia) lisättiin pisaroittaan jäähdytettyyn (jää-vesi-haude 5 hydroksimetyyli-2-dimetyyli-aminometyylitiatsolin (8,9 g; 52,0 mmoolia) /valmistettu vaiheessa B7 liuokseen 300 ml:na metyleenikloridia. Seosta palautusjäähdytettiin 2 tunnin ajan, ja sitten se jäähdytettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin tuotetta 12,3 g. Asetoni triilistä suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 143-144°.
Analyysi. Laskettu C7H12C12N2S:lie: C, 37,01; H, 5,32; N, 12,33;
Cl, 31,63.
Määritetty (korj. 0,91 %:n C, 36,88; H, 5,11; N, 12,14; suhteen H20:a Cl, 31,65.
»e 7 6795 D. 2-/~(2-dlmetyyliaminometyylitiatsol-5-yyll)metyylitio7-etyyliamiini
Kysteamiinin hydrokloridia (Q,2 g; 1,76 mmoolia) ja 5-kloorimetyyli-2-dimetyyliaminometyylitiatsolin hydrokloridia (0,4 g; 1,76 mmoolia) /valmistettu vaiheessa Qj liuotettiin 2,5 ml:aan väkevöityä suolahappoa ja liuosta kuumennettiin öljy-hauteella 100°:ssa. 2 tunnin kuluttua seos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös tehtiin emäksieksi natriumhydroksidin 40 %:isella vesiliuoksella. Vesijae uutettiin metyyliasetaatilla ja orgaaninen jae kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin 0,3 g otsikon mukaista yhdistettä öljynä. NMR-spektri antoi seuraavat resonanssit £:7,50 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,76 (s, 2H); 2,85 (m, 4H) ; 2,40 (s, 6H), 1,85 (s, 2H).
E. 3- ( 2-/(2-dimetyyliaminometyylitiatsol-5-yyli)metyylitio/-etyyliamino} -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksldi 2-/1( 2-dimetyyliaminometyyli tiatsol-5-yy li) metyyli tio/etyy-liamiinin (1,55 g; 6,7 mmoolia) /valmistettu vaiheessa D/ liuos 60 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 40 minuutin kuluessa 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,l-dioksidin (1,19 g; 6,7 mmoolia) osittaiseen suspensioon 130 ml:ssa metanolia, joka oli jäähdytetty 8°:een. Lisäyksen päättyessä vedetöntä metyyliamiinia kupli liuokseen 8 minuutin ajan, sitten liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös kromatografoitiin 150 g:11a piihappo-geeliä asetonitriilimetanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin 1,05 g tuotetta. 2-propano-lista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 170-172°.
Analyysi. Laskettu C-^^Q^gC^S^: He: C, 38,28; H, 5,36; N, 22,33; S, 25,56.
Määritetty: C, 38,31; H, 5,32; N, 22,13; S, 25,96.
Il 99 7 6795
Esimerkki 63 3- f 2-/1(2-guanidiinotiatsol-4-yyli)inetyylttio7etyyliainino) - 4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Esimerkin 20 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi, että siinä käytetty 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi syrjäytettiin ekvimolaarisella määrällä vastaavaa 1-ok-sidia. Pylväskromatografiästä saadut sopivat jakeet yhdistettiin, jotta saatiin tuotetta 4,5 g. Absoluuttisesta etanoitta suoritettu kiteytys tuotti 3,05 g otsikon mukaista yhdistett, sp. 175-177°.
Analyysi. Laskettu :He: C, 33,32; H, 4,47; N, 31,09; S, 26,68.
Määritetty: C, 33,10; H, 4,42; N, 31,00; S, 26,51.
Esimerkki 64 3- ( 2-/"(2-quanidiinotiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamino]- 4-hydroksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidl 2-/~ (2-guanidiinotiatsol-4-yyli)metyylitio/etyyliamiinin (4,15 g; 17,9 mmoolia) liuos 50 ml:ssa metanolia lisättiin pisa-roittain 30 minuutin kuluessa 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsol-l-oksidin (2,91 g; 17,9 mmoolia) liuokseen 350 ml:ssa metanolia, joka oli jäähdytetty jää-vesi-hauteessa. Reaktioseosta käsiteltiin natriumhydroksidihelmistä (3,58 g; 89,5 mmoolia) metanoliin valmistetulla liuoksella. Yli yön, ympäristön lämpötilassa, suoritetun sekoituksen jälkeen seos neutraloitiin 14,9 ml:11a (89,5 mmoolia) 6.ON HCl:n vesiliuosta, ja se haihdutettiin 10 minuutin kuluttua vähennetyssä paineessa. Kiinteätä jäännöstä jauhettiin kuivana 2 tunnin ajan 70 ml:11a vettä ympäristön lämpötilassa, ja se suodatettiin tuotteen saamiseksi. Vedestä suoritettu toistokitey-tys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 148-151°.
Analyysi♦ Laskettu :lie: C, 31,11; H, 3,77; N, 28,22; S, 27,69.
Määritetty (korj. 5,52 %:n C, 30,95; H, 3,76; N, 28,27; suhteen H20:a> Sf 28jll.
100 7 6 7 9 5
Esimerkki 65 3-amino-4- { 2-f (2-{2-metyyliguanidlino} tiatsol-4-yyli)-metyylitio7etyyliaminol-1,2,5-tiadiatsoll-l-oksidi A. 2- f/2-(2-metyyliguanidiino)tiatsol-4-yyli7metyylitioJ~ etyyliamiini
Kysteamiinin hydrokloridi (1/89 g; 16,6 mmoolia) ja 2-(2-metyyliguanidiino)-4-kloorimetyylitiatsoiin hydrokloridi (4,0 g; 16,6 mmoolia) /valmistettu (N-metyyliamidiino)tioureasta ja 1,3-dikloori-2-propanonista/ yhdistettiin 20 ml:ssa väkevöityä suolahappoa ja liuosta kuumennettiin 100°:n öljyhauteella.
2 tunnin kuluttua seos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös tehtiin emäksiseksi 40 %:isella NaOH:n vesiliuoksella. Vesijae uutettiin useita kertoja metyyliasetaatilla, ja orgaaninen jae kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin 3,35 g otsikon mukaista yhdistettä. NMR-spektri (60 MHz) D20:ssa antoi seuraavat, tunnusomaiset resonanssit 6 : 6,52 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 7H).
B. 3-amino-4- ( 2-/"(2- { 2-metyyliguanidiino J -tiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamino } -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2-/(2-1 2-metyyliguanidiinoJ tiatsol-4-yyli)-metyylitio/-etyyliamiinin (2,1 g; 8,56 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A/ liuos 50 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (1,39 g; 8,56 mmoolia) liuokseen 170 mlsssa metanolia, joka oli jäähdytetty 7°:een. Vedetön ammoniakki kupli liuokseen 7 minuutin ajan, sitten seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yli yön. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännös kromatografoitiin 100 g:lla piihappogeeliä (230-400 mesh) "flash kromatografiän avulla asetonitriili-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin preparatiivisellä HPLC-menetelmällä μ-porasil piihappogeeliä käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, väkevöitiin pieneen tilavuuteen ja suodatettiin otsikon mukaisen yhdisteen tuottamiseksi, sp. 86-91°; NMR-spektri (10Q MHz) dg dimetyylisulfoksidissa ilmaisi läsnäolevan noin 0,8 moolia etanolia.
Il ιοί 7 6795
Analyysi. Laskettu ciQHi6NgOS3 .0.8C2H60:lle: C, 35,06? H, 5,28; N, 28,20; S, 24,21 .
Määritetty (korj. 1,65 %:n C, 36,66; H, 5,05; suhteen H20:a: N, 28,33, S, 23,96 .
Esimerkki 66 3-amlno-4-/3(3-dimetyyliaminometyylifenoksi)propyyliamino/- 1,2,5-tladiatsoli-l-oksidi 3-/3-(dimetyyliaminometyyli)fenoksi/propyyliamiinin (2,5 g; 12,9 mmoolia) liuos 35 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 30 minuutin kuluessa 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin suspensioon 200 ml:ssa metanolia, joka oli jäähdytetty 2°:een jää-vesi-hauteessa. 15 minuutin pituisen sekoituksen jälkeen kupli vedetöntä ammoniakkia liuokseen 5 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin kiteinen tuote. Kaksi metanolista suoritettua kiteytystä tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 165,5 - 166,5° (haj.).
Analyysi. Laskettu ci4H2iN5°2S:lie: C, 51,99; H, 6,55; N, 21,66; S, 9,92.
Määritetty: C, 51,58; H, 6,49; N, 22,03; S, 10,19.
Esimerkki 67 3-amino-4- j 2-/~(2-metyyliaminotiatsol-4-yyli)metyylitio/-etyyliamino} -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksldi A. 2-/r(2-metyyliaminotiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamiini
Kysteamiinin hydrokloridia (2,8 g; 24,6 mmoolia) sekä 2-metyyliamino-4-kloorimetyylitiatsolia (4,0 g; 24,6 mmoolia) /valmistettu N-metyylitioureasta ja 1,3-dikloori-2-propaanista7 liuotettiin 20 ml:aan väkevöityä suolahappoa, ja liuosta kuumennettiin 100°:n öljyhauteella. 30 tunnin kuumennuksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös tehtiin emäksiseksi 40 %:isella NaOH:n vesiliuoksella. Vesijae uutettiin metyyliase-taatilla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin 1,75 g otsikon mukaista yhdistettä öljynä, joka käytettiin vaiheessa B edelleen puhdistamatta.
102 76795 B. 3-amlno-4- { 2-/(2-metyyliaminotiatsol-4-yyli)metyyli-tio/etyyliaminoj -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksjdi
Yllä, vaiheesta A saatu tuote reagoi peräkkäin 3,4-dime-toksi-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin ja vedettömän ammoniakin kanssa esimerkin 65, vaiheen B, yleisen menetelmän mukaisesti, ja se kromatografoitiin menetelmässä kuvatulla tavalla. Flask kromatografiästä saadut, sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin 0,5 g tuotetta vaahtona. Asetonista suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 180-183° (haj .) .
Analyysi. Laskettu CgH^NgOS^: He: C, 33,94; H, 4,43; N, 26,39; S, 30,21.
Määritetty (korj. C, 33,96; H, 4,11; N, 26,27; 1,41 %:n suhteen _ H20:a) b' JU'44·
Esimerkki 68 3-amino-4- f 2-f (2- { 2,3-dimetyyliguanidiino.7 -tiatsol-4-yyli)metyylitio/etyyliamino J -1,2,5-tiatsoli-l-oksidi A. 2-/Ί.2- [ 2,3-dimetyyliguanidiino J tiatsol-4-yyli)metyyli-tiä7etyyliamlinin dihydrokloridi
Kysteamiinin hydrokloridia (2,25 g; 19,6 mmoolia) sekä 4-kloorimetyyli-2-(2,3-dimetyyliguanidiino)tiatsolia (5 g; 19,6 mmoolia) /valmistettu 1,3-dikloori-2-propanonista ja (Ν,Ν'-dime-tyyliamidiino)tioureasta, joka itse valmistettiin dimetyyli-syanoditioiminokarbonaatista ja metyyliamiinista7 liuotettiin 17,5 ml:aan väkevöityä suolahappoa ja kuumennettiin 100°:n öljy-hauteella. 24 tunnin kuluttua reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös kiteytettiin absoluuttisesta etanolista otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 243-245°, tuottamiseksi.
B. 3-amino-4- { 2-f(2- 2,3-dimetyyliguanidiinojtiatsol-4-yyli)metyylitio/-etyyliamino} -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Yllä, vaiheesta A, saatu tuote reagoi peräkkäin 3,4-di-metoksi-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin ja vedettömän ammoniakin kanssa esimerkin 65, vaiheen B, yleisen menetelmän mukaisesti. Raakaa
II
103 767 9 5 reaktioseosta haihdutettiin vähennetyssä, paineessa ja jäännös kiteytettiin metanolista otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 201-203° (haj.), saamiseksi.
Analyysi. Laskettu ciyHy8N8^S3: C' 35,28; H, 4,84; N, 29,92; S, 25,69.
Määritetty (korj. C, 34,93; H, 4,56; N, 30,27; 0,88 %:n suhteen QO
H20:a): S'
Esimerkki 69 3,4-bis- {2-f(2-guanidiinotiatsol-4-yyli)-metyylitio7etyy-liamino j -1,2,S-tiadiatsoli-l-oksidi
Natriummetoksidin (2,16 g; 40,0 iranoolia) liuokseen 100 ml:ssa CH^OHra, joka oli jäähdytetty 0°:een jää-vesi-hauteessa lisättiin 2-/'(2-guanidiinotiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamiinin dihydrokloridia (6,09 g; 20,0 mmoolia), ja 20 minuutin pituisen sekoituksen jälkeen liuosta sekoitettiin 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia (1,62 g; 10 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 65 tunnin ajan ja se haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jäännös kromatografoitiin 100 g:11a pii-happogeeliä (230-400 mesh) "flash-kromatografiaa" sekä asetonit-riili-metanolin gradienttieluutiota käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin prepa-ratiivisella HPLC-menetelmällä u-porasil piihappogeeliä käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste amorfisena, kiinteänä aineena; NMR-spektri (100 MHz) d, dimetyylisulfoksidissa
O
ilmaisi, että läsnä on noin 0,11 moolia etanolia.
Analyysi . Laskettu ci6H24Ni2^S5 ·0 · HCjHgQ: : C' ^4,42; H, 4,39; N, 29,71; S, 28,33.
Määritetty (korj. 1,86 %:n C, 34,95; H, 4,41; suhteen H20:a): n, 29,04; S, 27,71.
Esimerkki 70 3-(2-/(2-aminotiatsol-4-yyli)metyylitio/etyyliaminoj -4-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi A. 2-/~(2-aminotiatsol-4-yyli)metyylitio/etyyliamiinin di-hydrokloridi
Kysteamiinin hydrokloridia (5,65 g; 50,0 mmoolia) ja 104 7 6795 2-amino-4-kloorimetyylitiatsolin hydrokloridla (9,25 g; 50,0 mmoolia) liuotettiin 70 ml:aan väkevöityä suolahappoa ja kuumennettiin 105°:n öljyhauteella. 65 tunnin pituisen kuumennuksen jälkeen seos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös jauhettiin kuivana asetonin kanssa. Koottu tuote jauhettiin uudelleen kuivana etanolin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste, sp. 170-200°.
Analyysi ♦ Laskettu :He: C, 27,48; H, 4,90; N, 16,02; S, 24,46; a, 27,04.
Määritetty: C, 27,29; H, 5,07; N, 15,91; S, 24,15; Cl, 27,24.
B. 3- { 2-/"(2-aminotiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliaminoj-4-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2-/”(2-aminotiatsol-4-yyli)metyylitiq7etyyliamiinin (di-hydrokloridista, 3,0 g; 11,4 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A/ liuos 25 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 1,5 tunnin aikana kylmään (5°), sekoitettuna, 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (2,03 g; 11,4 mmoolia) osittaiseen suspensioon 55 ml:ssa metanolia. 1,5 tunnin kuluttua kupli vedetöntä metyyliamiinia liuokseen 30 minuutin ajan, ja sitä sekoitettiin 5°:ssa 19 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 400 g:lie piihappogeeliä ja kromatografoitiin asetonimety-leenikloridia (7:3) käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin tuotteen saamiseksi. 95 %:isesta etanoilta suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 200-201°.
Analyysi. Laskettu CgH^NgC^S^: Ile: C, 32,32; H, 4,32; N, 25,13; S, 28,76.
Määritetty: C, 32,25; H, 4,20; N, 25,06; S, 29,14.
Il 105 7 6 7 9 5
Esimerkki 71 3-amino-4- ( 2-/(2-dimetyyliaminometyylitiatsol-5-yyli)me-tyylitio/etyyliamino } -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2- /~(2-dimetyyliaminometyylitiatsol-5-yyli) -metyylitio/etyy-liamiinin (2,05 g; 8,86 mmoolia) /valmistettu esimerkissä 62 vaiheessa D/ liuos 70 ml.ssa metanolia lisättiin pisaroittain kylmään (8°), sekoitettuun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (1,44 g; 8,88 mmoolia) liuokseen 170 ml:ssa metanolia. Vedetön ammoniakki kupli liuokseen 8 minuutin ajan, ja liuosta sekoitettiin sitten ympäristön lämpötilassa 0,5 tunnin ajan. Reak-tioseosta haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännöstä jauhettiin kuivana asetonitriilin kanssa, jotta saatiin 1,76 g tuotetta. Tuote puhdistettiin "flash-kromatografiän" avulla 100 g:11a piihappogeeliä (230 - 400 mesh) asetonitriili-metanolia käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonista, jotta saatiin keksinnön mukainen yhdiste, sp. 131-133°.
Analyysi. Laskettu ci;lH17N6OS3 : lie: C, 38,13; H, 5,28; N, 24,26; S, 27,76.
Määritetty (korj. C, 37,86; H, 5,06; N, 24,34;
0,49 %:n suhteen _ ,Q
H20:a) : S, 27,68 .
Esimerkki 72 3- amino-4- { 2-/l2-aminotiatsol-4-yyli)metyylitio/etyyli-aminof-1,2,5-tiatsoli-l-oksidi 2-/~(2-aminotiatsol-4-yyli) metyylitio/etyyliamiinin (di-hydrokloridista, 2,62 g; 10,0 mmoolia) /Valmistettu esimerkissä 7Q ,vaihe A/ liuos 20 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 30 minuutin kuluessa kylmään (5°) 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiatsoli-l-oksidin (1,62 g; 10,0 mmoolia) liuokseen 50 ml:ssa metanolia.
1,5 tunnin mittaisen sekoituksen jälkeen vedetön ammoniakki kupli liuokseen 30 minuutin kuluttua, ja liuos pidettiin 5°:ssa 17 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös kromarografoitiin preparatiivisella HPLC-menetelmällä 106 76795 μ-porasil piihappogeeliä käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa otsikon raukaisen yhdisteen saamiseksi amorfisena kiinteänä aineena; NMR-spektri (100 MHz) d, dimetyylisulfoksidissa ilmaisi, että läsnä on noin
O
0,4 moolia etanolia.
Analyysi. Laskettu CgH^NgOS^.0.4C2HgO:lie: C, 32,74; H, 4,50; N, 26,03; S, 29,80.
Määritetty: korj. C, 32,39; H, 4,28; 1,39 %:n suhteen „ H 0:a) : N' 28'39; s' 30'02·
Esimerkki 73 3-metyyliamino-4- {2-/^(2- 2,3-dimetyyliguanidiino tiatsol-4-yyli)metyylitio/etyyliamino ] -l,2,5-tiatsol-l,l-dioksidi 2- /(2-^2,3-dimetyyliguanidiinoJ tiatsol-4-yyli)metyylitio/ etyyliamiinin (2,5 g; 9,64 mmoolia) /valmistettu esimerkissä 6Θ, vaiheessa A/ liuos metanolissa lisättiin pisaroittain 40 minuutin kuluessa kylmään (8°), sekoitettuun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadi-atsoli-1,1-dioksidin (1,72 g; 9,64 mmoolia) liuokseen 270 ml:ssa metanolia. Vedetön metyyliamiini kupli liuokseen 7 minuutin ajan, ja sitten liuos haihdutettiin vähennetyssä paineessa. Jäännös kromatografoitiin 100 g :11a piihappogeeliä (230-400 mesh) "flash-kromatografiaa" käyttäen ja sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin 2,5 g vaahtomaista tuotetta. Etanolista suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 132-137°.
Analyysi. Laskettu C12H20N8°2S3: lie: C, 35,63; H, 4,98; N, 27,70; S, 23,78.
Määritetty (korj. C, 35,74; H, 5,04; N, 27,87; 4,78 %:n suhteen _ H20:a): S' 23'56‘
Esimerkki 74 3- ( 2-/(2-dimetyyliaminotiatsol-4-yyli)metyylitio/etyyliamino ) -4-amino-l,2,5-tiatsoli-l-oksidi A. 2-/'(2-dimetyyliaminotiatsol-4-yyli) -metyylitio7etyyli- amiini
Kysteamiinin hydrokloridia (5,24 g; 45,9 mmoolia) ja 2-di-
II
107 76795 metyyliamino-4-kloorimetyylitiatsolin hydrokloridia (9,8 g; 45,9 mmoolia) /valmistettu Ν,Ν-dimetyylitioureasta ja 1,3-di-kloori-2-propanonista7 liuotettiin 45 ml:aan väkevöityä suolahappoa, ja liuosta kuumennettiin 100°:n öljyhauteessa 96 tunnin ajan. Seos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännös tehtiin emäksiseksi 40 %:isella NaOH:n vesiliuoksella. Vesijae uutettiin metyyliasetaatilla, kuivattiin ja haihdutettiin, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste öljynä, joka käytettiin puhdis-tamattomana edelleen B-vaiheessa.
NMR-spektri (60 MHz) Ö20:ssa antoi seuraavat resonanssit S: 6,97 (s, 1H) , 3,94 (s, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,15 (s, 3H) ·, 3,05 (m, 4H).
B. 3- { 2-/r(2-dimetyyliaminotiatsol-4-yyli)metyylitio/-etyyllamino j -4-amino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2-/”(2-dimetyyliaminotiatsol-4-yyli) me tyyli tio/etyyliamii-nin (3,5 g; 16,1 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A/ liuos 70 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana kylmään (7°), sekoitettuun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,61 g; 16,1 mmoolia) liuokseen, joka oli 200 ml:ssa metanolia. Vedetön ammoniakki kupli liuokseen 8 minuutin ajan, ja 30 minuutin sekoituksen jälkeen seos haihdutettiin vähennetyssä paineessa. Jäännös hierottiin kuivana isopropyylialkoholin kanssa, liuotettiin sitten metanoliin, suodatettiin ja haihdutettiin tuotteen saamiseksi. Tuote puhdistettiin "flash kroma-tografian" avulla 100 g:lla piihappogeeliä (230-400 mesh), mety-leenikloridi-metanolia käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 116-122°, saamiseksi; NMR-spektri (100 MHz) dg dimetyylisul-foksididissa ilmaisi, että läsnä oli noin 1/3 moolia etanolia. Analyysi . Laskettu C^QH^gNgOS^j .l/3C2HgO:lie: C, 36,83; H, 5,22; N, 24,16.
Määritetty (korj. 11,92 %:n C, 36,61; H, 4,06; suhteen H20:a): N, 24,22.
108 76795
Esimerkki 75 3- { 2-/‘(2-dimetyyliaminotiatsol-4-yyli)metyylitio/etyyli-amino} -4-metyyliamino-1,2,5-tladiatsoli-l,1-dioksidi 2- f(2-dimetyyliaminotiatsol-4-yyli)metyylitiq/etyyliamiinin (2,5 g; 11,5 mmoolia) /valmistettu esimerkissä 74, vaiheessa KJ liuos lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana kylmään (7°), sekoitettuun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (2,05 g; 11,5 mmoolia) suspensioon 200 ml:ssa metanolia. Vedetön metyyliamiini kupli liuokseen 7 minuutin ajan ja 30 minuutin pituisen sekoituksen jälkeen seos haihdutettiin vähennetyssä paineessa. Jäännös kiteytettiin metanolista, jotta saatiin 1,6 g tuotetta. Kaksi 2-metoksietanolista suoritettua toistokiteytystä tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 227-229°.
Esimerkki 76 3- ( 2-/~(2- 2-imidatsolidinyyli iminotiatsol-4-yyli)metyyli tio7etyyliamino] -4-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l-l-dioksidi A. 2-/(2- f 2-imidatsolidinyyli) iminotiatsol-4-yyli)metyyli-tio/etyyljämiini
Kysteamiinin hydrokloridia (2,22 g; 19,5 mmoolia) ja 2-/(2-imidatsolidinyyli)imino/-4-kloorimetyylitiatsolin hydrokloridia (4,94 g; 19,51 mmoolia /valmistettu 1,3-dikloori-2-propano-lista ja N-(2-imidatsolidin-2-yyli)tioureasta, joka itse on valmistettu 2-(syanimino)imidatsolidiinista/ liuotettiin 20 ml:aan väkevöityä suolahappoa ja kuumennettiin 100°:n lämpötilassa, öljy-hauteella 5,5 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös tehtiin emäksiseksi 40 %:isella NaOHslla. Vesijae uutettiin metyyliasetaatilla, kuivattiin ja haihdutettiin, jotta saatiin 2,02 g otsikon mukaista yhdistettä, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
B. 3-f2-/12- 2-imidatsolidinyyli iminotiatsol-4-yyli)metyy-litio/etyyliamino } -4-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 2-/"(2- { 2-imidatsolidinyyli J iminotiatsol-4-yyli)metyyli-tio/etyyliamiinin (2,02 g; 7,85 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A/ liuos 85 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 40 minuutin kuluessa kylmään (8°), 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin
II
109 7 6795 (1,4 g; 7,85 mmoolia) sekoitettuna suspensioon, joka oli 190 ml:ssa metanolia. Vedetön metyyliamiini kupli liuokseen 7 minuutin ajan, ja kun 30 minuuttia oli kulunut ympäristön lämpötilassa, seos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin 3,5 g tuotetta. Tuote kromatografoitiin preparatiivisella HPLC-menetel-mällä u-porasil piihappogeeliä käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanolista, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste, sp. 229-231°. Vettä sisältävästä etanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 136-140°, joka kiinteytyi uudelleen sulaen uudelleen sp:ssä 219-224°.
Analyysi. Laskettu C^H^NgO^: lie: C, 35,81; H, 4,51; N, 27,84; S, 23,90.
Määritetty (korj. C, 35,51; H, 4,43; N, 27,98; 4,59 %:n suhteen __ e- H20:a): S'
Esimerkki 77 3- ( 2-Z'(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyylitio/etyy-llamino j -4-/72-pyridyyli)metyyliaminö7-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-di-oksidi
Esimerkin 31 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty metyyliamiini korvattiin ekvimolaarisella määrällä 2-aminometyylipyridiiniä. Raa'an kiinteän aineen pylväs-kromatografia tuotti 3,08 g tuotetta. Isopropyylialkoholista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 162-164° (haj.).
Analyysi. Laskettu ci8H24N6°2S3 :lle: C, 47,76; H, 5,34; N, 18,57.
Määritetty: C, 47,80; H, 5,32; N, 18,75.
Esimerkki 78 3-(2-/~;5-dimetyyllaminometyyli-2-tienyyli)-metyylitio/etyy-liamino } -4-/~(4-pyridyyli)metyyliamino7-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1- dioksidi
Esimerkin 31 mukainenyleinen menetelmä toistettiin, paitsi että siinä käytetty metyyliamiini syrjäytettiin ekvimolaarisella no 76795 määrällä 4-aminometyylipyridiiniä. Kromatografiän jälkeen raaka tuote liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin, erotettiin de-kantoiden liukenemattomasta aineesta, ja liuosta käsiteltiin vedettömällä HCl:lla, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste hydrokloridisuolana. Tämä suola liuotettiin veteen ja tehtiin alkaliseksi kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, jotta saatiin, suodatuksen jälkeen, otsikon mukainen yhdiste vapaana emäksenä, sp. 88-90°.
Analyysi. Laskettu ci8H24N6°2S3:: C, 47,76; H, 5,34; N, 18,57.
Määritetty (korj. 3,73 %:n suhteen H20:a) C, 47,54; H, 5,32; N, 19,09.
Esimerkki 79 3-f 2-/'(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyylitio.7etyy-liamino\ -4-etyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Esimerkin 31 mukainen yleinen menetelmä toistettiin, paitsi, että siinä käytetty metyyliamiini korvattiin ekvimolaarisella määrällä etyyliamiinia. Pylväskromatografiästä saadut, sopivat jakeet liuotettiin lämpimään isopropyylialkoholiin ja kyllästettiin vedettömällä HCl:lla. Kiteinen kiinteä aine koottiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jotta saatiin 2,9 g otsikon mukaista yhdistettä hydrokloridisuolanaan, sp. 246-247° (haj.). Analyysi. Laskettu ci4H24C^N5°2S3: He: C, 39,47; H, 5,68; N, 16,44;
Cl, 8,32.
Määritetty: C, 39,81; H, 5,74; N, 16,62;
Cl, 8,20.
Esimerkki SO
3-metyyliamino-4-/3-(3-piperidiinometyylifenoksi)propyyli-arnino/-!,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 3-(3-piperidiinometyylifenoksi)propyyliamiinin (2,35 g; 9,45 mmoolia) /valmistettu julkaistun iso-britannialaisen patenttihakemuksen 2 023 133 mukaan/ liuos 30 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 40 minuutin aikana sekoitettuun, 3,4-dimetoksi- 1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (1,68 g;- 9,45 mmoolia) osittaiseen suspensioon, joka oli jäähdytetty l°:een jää-vesi-hauteessa.
11 111 76795 15 minuutin kuluttua vedetön metyyliamiini kupli liuokseen 5 minuutin ajan, ja sitten liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös kromatografoitiin "flash-kromatografiällä" 100 g:11a piihappogeeliä (230-400 mesh) metanoli-asetonitrii-liä käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin 2,2 g tuotetta. Hiilikäsittelyn kanssa asetonitriilistä suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 182-184°.
Analyysi. Laskettu ci8H27N5°3S: lie: C, 54,94; H, 6,92; N, 17,80; S, 8,15.
Määritetty: C, 54,90; H, 7,07; N, 18,14; S, 8,29.
Esimerkki 81
Osa I
3-amino-4-/3- (3-piperldiinometyylifenoksi) propyyliamino_7- 1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-(3-piperidiinometyylifenoksi)propyyliamiinin (dihydro-kloridista, 4,0 g; 12,4 mmoolia) liuos 40 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 50 minuutin kuluessa 3,4-dimetoksi-l,2,5-tia-diatsoli-l-oksidin (2,01 g; 12,4 mmoolia) liuokseen 200 ml:ssa metanolia, joka oli jäähdytetty 0°:een jää-vesi-hauteessa. 15 minuutin kuluttua kupli vedetöntä ammoniakkia liuokseen 5 minuutin ajan, ja sitten liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 17 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, ja jäännös kromatografoitiin "flash kromatografiällä" 100 g:11a piihappogeeliä (230-400 mesh) metanoliasetonitriiliä käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin tuotetta 4,18 g. 95 %:isesta etanolin vesiliuoksesta suoritettu toisto-kiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 155-157° (haj.). Analyysi. Laskettu ^7^5^5^2^: lie: C, 56,17; H, 6,93; N, 19,27; S, 8,82.
Määritetty: C, 55,97; H, 7,04; N, 19,57; S, 8,63.
112 767 95
Osa II
3-amino-4- /3- (3-piperidinometyylifenoksi)propyyliaminqi(?-l ,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (9,16 g, 62,25 mmol) ja 3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliamiinin (15,46 g, 62,25 mmol) (dihydrokloridisuolasta) seosta 500 ml:ssa metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 vrl. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytettiin metano-lista, jolloin saatiin 13,12 g (58 %) otsikon yhdistettä kiteisenä jauheena, sp. 157-159,5°C (haj.). Se on identtinen esimerkin 81 osassa I valmistetun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 82 3-amino-4-/3-(3-piperidiinometyylifenoksi)propyyliamino7~ 1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 3-(3-piperidiinometyylifenoksi)propyyliamiinin (dihydro-kloridista, 4,0 g; 12,4 mmoolia) liuos 35 ml:ssa metanolia lisättiin pisaroittain 65 minuutin aikana sekoitettuun 3,4-dime-toksi-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,22 g; 12,4 mmoolia) liuokseen 200 ml:ssa metanolia, mikä oli jäähdytetty 2°:een jää-vesi-hau-teessa. Ammoniakkia kupli liuokseen 5 minuutin ajan, ja sitten liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös pantiin 100 g:lie piihappogeeliä (230-400 mesh) ja kromatografoi-tiin "flash kromarografiällä" metanoliasetonitriiliä käyttäen. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuotetta 3,2 g. NMR-spektri (100 MHz) dg dimetyylisulfoksidissa ilmaisi seuraavat resonanssit <S : 7,2 (m, 1H); 6,9 (m, 3H); 4,1 (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,4 (s, 2H); 2,3 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 1,4 (laaja, s, 6H).
Esimerkki 83 3- (2-£(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyylitio/etyy-liamino } -4-(3,4-metyleenidioksibentsyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli- 1,1-dioksidi 2-/15-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyylitio/etyyli-amiinin (2,02 g; 8,8 mmoolia) liuos 30 ml:ssa metanolia tiputettiin pisaroittain 40 minuutin kuluessa hyvin sekoitettuun, 3,4-dimetoksi-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (1,56 g; 8,8 mmoolia) suspensioon 200 ml:ssa metanolia, joka oli jäähdytetty o°:een 113 7 6 7 9 5 jää-vesi-hauteessa. 20 minuutin kuluttua lisättiin piperonyyli-amiinia (1,46 g; 9,6 mmoolia) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin lähes kuivaksi, eetteri lisättiin, ja seos suodatettiin, jotta saatiin 3,47 g tuotetta. Metanolista suoritettu toistokiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 180-182°.
Analyysi. Laskettu :ile: C, 48,46; H, 5,08; N, 14,13.
Määritetty (korj. 0,38 %:n suhteen H20:a) C, 48,92; H, 4,88; N, 14,52.
Esimerkki 84 3-amino-4-f 2-/*(6-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli) metyyli-tio7etyyliamino) -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi A. 6-(Ν,Ν-dimetyylikarbamyyli)-2-karbometoksipyridiini 6-karbometoksi-2-pikoliinihapon (22,8 g; 0,13 moolia) liuosta 80 ml:ssa tionyylikloridia kuumennettiin öljyhauteella, 100°:n lämpötilassa 3 tunnin ajan. Liuos haihdutettiin vähennetyssä paineessa ja jäännös liuotettiin 200 ml:aan dioksaania, joka sitten lisättiin pisaroittaan dimetyyliamiinin (7Q g) liuokseen, joka oli dioksaanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tunnin ajan, ja sitten se jätettiin seisomaan 4°:een yön yli, suodatettiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa. Jäännös liuotettiin toluee-niin, laimennettiin metyylisykloheksaanilla ja suodatettiin, jotta saatiin 20,7 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 90-92°.
Analyysi. Laskettu ciqh;l2N203 :1^e: C, 57,68; H, 5,81; N, 13,46.
Määritetty: C, 57,64; H, 5,85; N, 13,77.
B. 6-dimetyyliaminometyyli-2-hydroksimetyylipyridiini 6- (N,N-dimetyylikarbamyyli-2-karboksimetoksipyridiinin (20,3 g; 97,5 mmoolia) /valmistettu vaiheessa A/ liuos 200 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin litiumaluminiumhydridin (9,6 g; 0,25 moolia) liuokseen, joka oli 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin ja palautus jäähdytettiin typpikehän alla 3 tunnin ajan, ja se jätettiin sitten ympäristön lämpötilaan yön yli. Seos liuotettiin kyllästetyllä Na2SO^:n vesiliuoksella, suodatettiin, kuivattiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa. Jäännös pantiin 275 g:lie aluminiumoksidia ja eluoitiin metyleeni-kloridilla. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin 5,2 g otsikon mukaista yhdistettä.
NMR-spektri (60 MHz) CDCl3:ssa ilmaisi seuraavat reso-nassitS : 7,38 (m, 3H); 4,75 (s, 2H), 3,58 (s, 2H); 2,27 (s, 2H).
114 76795 C. 2-Z(6-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli)metyylitiai7-etyyljämiini
Kysteamiinin hydrokloridia (3,58 g; 31,5 mmoolia) ja 6-di-metyyliaminometyyli-2-hydroksimetyylipyridiiniä (5,0 g; 30,1 mmoolia) (valmistettu vaiheessa B) liuotettiin 50 ml:aan 48 %:ista bro-mivetyhappoa ja liuosta kuumennettiin ympäristön lämpötilassa 12 tunnin ajan ja jätettiin sitten seisomaan ympäristön lämpötilaan 8 tunniksi. Reaktioseos haihdutettiin vähennetyssä paineessa puoleen tilavuuteen, tehtiin happameksi 40 %:isella NaOH:n vesiliuoksella sekä uutettiin useilla metyleenikloridierillä. Yhdistetty orgaaninen jae pestiin pienellä määrällä vettä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, sitten se kuivattiin ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta tuotettiin 3,14 g otsikon mukaista tuotetta.
NMR-spektri (60 MHz) CDCl^issa ilmaisi seuraavat resonanssit Ä: 7,5 (m, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,56 (s, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,28 (s, 6H).
D. 3-amino-4-;f2-Zl6-dimetvvliaminometyvli-2-pyridyyll)-nietyy-litiQ7etyyliamino\ -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (1,77 g, 0,012 mmoolia) ja 2-/.(6-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli)metyy-litiö/etyyliamiinin (2,71 g, 0,012 mmoolia (valmistettu vaiheessa C) seosta 60 ml:ssa metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,75 tuntia, sitten liuos haihdutettiin, öljymäinen raakatuote puhdistettiin kaksi kertaa "flash-kromatografiällä käyttäen 70 g silikageeliä (230-400 mesh) ja gradienttieluointia metyleeniklo-ridi/metanoliseoksella, joka sisälsi 0,5 % NH^0H:ta. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,285 g (31,5 %) otsikon yhdistettä murenevana vaahtona.
Analyysi laskettu kaavalle C._H_nN^OS-: C, 45,86; H, 5,92; N, 24,69; io 2U o 2 S, 18,83.
Saatu (korjattu 0,84 %:n vesi- C, 46,58; H, 6,23; N, 24,00; pitoisuuden suhteen) S, 18,28.
Il 115 76795
Esimerkki85 3- 2-/1 5-hydroksimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli) metyyli tio7 etyyliamino7 -4-metyyliamino-rl, 2,5-tiadiatsoli-l / 2-dioksidi 2- /*( 5-hydroksimetyyli-lH-inidatsol-4-yyli )metyylitio7etyy- liamiini (valmistettu BE-rpatentti julkaisussa 843 840 kuvatulla menetelmällä) saadaan reagoimaan 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin kanssa ja saatua 3- S 2-/l5-hydroksimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitiQ7etyyliamino7 -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-di-oksidia käsitellään metyyliamiinilla (ylimäärin esimerkissä 2 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan otsikon yhdiste. Esimerkki 86
Esimerkin 85yleinen menetelmä toistetaan käyttäen siinä käytetyn 2-/1 5-hydroksimetyyli-lH~imidatsol-4-yyli)metyylitio7etyyli-amiinin sijasta ekvimolaarista määrää 2-/‘(5-bromi-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitiq7etyyliamiinia, 2-(imidatsol-4-yylimetyylitio)etyyliamiinia, 2-(imidatsol-2-yylimetyylitio)etyvliamiiniaf 2-/“(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)metyylitio7etyyliamiinia, 2-/12-metyyli-lH-imidatsol-4T-yyli)metyylitio7etyyliamiinia, 2-/~(l-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyylitic>7etyyliamiinia, 2-/1 1,5-dimetyyli-imidatsol-4-yyli Jmetyylitig/etyyliamiinia, 2-/15-kloori-l-metyyliT>imidatsolr-4^yyli )metyyli tio/etyyliamiinia, 2--/~(5-trif luorimetyyli-?lH^imidatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamiinia, 2-/15-etyyli-T-lH-imidatsol-4-r'yyli)metyylitip7etyyliamiinia ja 2- /12-amino-lH-iroidatsol^4-ryyli)metyylitip7etyyliamiinia (joista jokainen on valmistettu BE^patenttijulkaisussa 779 775 kuvatulla menetelmällä, jolloin saadaan vastaavasti 3- ^ 2-/l5-bromi-lHT0iaidatsol-4-yyliboetyylitio7etyyliamino) -4-me-tyyliamino-l,2r5Ttiadiatsoli-l, l-^dioksidi, 3- ^2-/imidatsol-4-yvlimetyylitia7etyyliamino^} - 4*'-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-1, lr-dioksidi, 3- -( 2-|Imidatsol-^2-yylimetyylitisi7etyyliamino7-4-metyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-1,1 dioksidia, 3- { 2-/(l-metyyli-!-imidatsol-2Tyyli)TOetyylitio7etyyliamino7-4-metyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,l^dioksidi, 3- 2-/T(2-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitio/etyyliamino^ -4-metyy-liamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 116 76795 3- £ 2-/~(l-metyy li-imiäatsol^4ryyli) me tyyli tig7etyyliamino£-4-metyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- ^2-/"(l, 5-dimetyvli-imidatsol^4T-yyli)metyylitio7etyyliaininoj!. -4-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- ^2-J/"(5-kloori-l-raetyyli-imidatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamino^- 4- metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- ^2-/l[5-trifluorimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliami-no} -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- {2-/(5-etyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitiö7etyyliamino} -4-metyyliamino-l ,2,5-tiadiatsoli-l,1 dioksidi ja 3- 2-/"(2-amino-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamino^. -4-metyy- 1iamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi.
Esimerkki 87 * I rn i i \ 3- \4-/T2jrguanidino^lH^ijnidatsol^4'^yyl£7butyylicuninol>· -4-me-tvvliamino-1,2> 5^tiadiatsoli^l, 1 «'dioksidi Λ Λ 1 1 * r~r < v 1 if^ * rr r i‘ r· 1 ^ r \ ·τ 1 3.4- dimetoksi-l, 2 f 5-rtiadiatsoli-rl r 1-dioksidin metanolisuspen-sio saatetaan ensin reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa 4-£λ-guanidino-lH-imidatsol-4T-yyli7butyyliamiinia (valmistettu BE-patentti julkaisussa 866 156 kuvatulla menetelmällä) ja sitten metyyliamii-nin ylimäärän kanssa esimerkissä 2 kuvatulla yleisellä menetelmällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 88 3- 2-/~(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitiQ7etyyliami-nol -4-(2-propynyyli)amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 3.4- dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin metanolisuspen-sio saatetaan reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa 2-propynyyli-amiinia, ja saatua 3-metoksi-4-propynyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli- 1.1- dioksidia käsitellään ekvimolaarisella määrällä 2-/.(5-metyyli-lH-imidatsoli-4-yyli)metyylitiä7etyyliamiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste, joka on identtinen esimerkissä 1 valmistetun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 89 „ 3-('2-^ 5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliami- ηοΊ -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Kun 3-metyyliamino-4-(2-merkaptoetyyli)-1,2,5-tiadiatsoli- 1.1- dioksidin (valmistus esimerkin 17 vaiheessa A) liuos saatetaan reagoimaan 4-kloorimetyyli'-5-raetyyli-imidatsolihydrokloridin ja vahvan emäksen kanssa, saadaan otsikon yhdiste, joka on identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa
II
117 76795
Esimerkki 90 3- ( 2-./15-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli )metoksj.7e tyyliami-no^ -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Kun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin metanolisus-pensio saatetaan reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa 2-^f(5-dime-tyyliaminometyyli-2-furyyli)metoks£7etyyliamiinia (valmistettu US-patenttijulkaisun 4 128 658 mukaisesti) ja metyyliamiinin (ylimäärin) kanssa, saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 91 3- 2-/15-dimetyyliamlnometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyliami- •»s no j -4-etyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin metanolisuspen-sio saatetaan reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa etyyliamiinia, ja saatua 3-metoksi-4-etyyliamiini-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidia käsitellään ekvimolaarisella määrällä 2-/.( 5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitia7etyyliamiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste, joka on identtinen esimerkissä 7 valmistetun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 92 3- ( 2-/~(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyy-liaminoj- -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (valmistettu esimerkin 4 vaiheessa A) metanoliliuos saatetaan reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa metyyliamiinia, ja saatua 3-metoksi-4-me-tyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia käsitellään ekvimolaarisella määrällä 2-/~(5-diraetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitiö/L etyyliamiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste, joka on identtinen esimerkissä 13 valmistetun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 93 3- \ 3-/l5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7pro-pyyliamino*? -4-etyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi
Kun 1-f taali-imido-3-/'(5-dimetyyliaminome tyyli-2-furyy li) metyylitioZ-propaania (valmistettu BE-patenttijulkaisussa 857 388 kuvatulla menetelmällä) käsitellään hydratsiinilla, ja saatu subs-tituoitu propyyliamiini saatetaan reagoimaan esimerkissä 7 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti, saadaan otsikon yhdiste.
118 7 6795
Esimerkki 94
Toistetaan esimerkin 19 yleinen menetelmä käyttämällä siinä käytetyn dimetyyliamiinin sijasta tiomorfoliinia, piperatsiinia, N-asetyylipiperatsiinia, N-metyylipiperatsiinia, heksametyyli-imiiniä ja homopiperatsiinia, jolloin saadaan vastaavasti 3- Js2-/75-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyliamino-)-4-(4-tiomorfolinyyli)-1,2 f 5-tiadiatsoli-l,1-dioksidia, 3- { 2-/^( 5^dimetyyliaminometyyli-2-furyy li) me tyyli t id7e tyyli amino-^-4-(1-piperatsinyyli)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- -(2-/"(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyliamino-3-4-(4-asetyyli-1-piperatsinyyli)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- 2-Z (5-dimetyyliaminometyyli-2-f uryyli)metyylitio7etyyliamino- j-4-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- ^ 2-/l5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyliamino-J-4-(1-heksametyleeni-imino)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi ja 3- i 2-/l5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyliamino- <·> ' ;-4-(l-homopiperatsinyyli)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, Esimerkki 95
Toistetaan esimerkin 8 yleinen menetelmä käyttämällä siinä käytetyn 2-propynyyliamiinin sijasta ekvimolaarista määrää syklobutyyliamiinia, aminometyylisyklobutaania f etanoliamiinia, 2-metyylitioetyyliamiinia, 2,2,2-trifluorietyyliamiinia, 2-fluorietyyliamiinia, 2-metyyliaminoetyyliamiinia, 2- dimetyyliaminoetyyliamiinia, 1,1-dimetyylihydratsiinia, syanamidia, 3- aminopropionitriiliä, guanidiinia ja metyyliguanidiinia, jolloin saadaan vastaavasti
II
119 76795 3-(syklobutyyliamino)-4-^2-/7 5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)me-tyylitip7etyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi, 3-/7syklobutyyli)metyyliamino7-4-^2-/7 5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio/etyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli,1,1-dioksidi, 3- ^ 2-/75-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyliamino- 7-4-(2-hydroksietyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- 2-/75-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) metyylitio/etyyliamino- 7-4-(2-metyylitioetyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- {2-/7 5-dime tyyliaminometyyli-2-f uryy li)metyyliti(57etyyliamino-3--4-(2,2,2-trifluorietyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- { 2-/75-dime tyyliaminometyy li-2-f uryy li) metyyli tic/etyyliamino-3-4-(2-fluorietyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-(2-aminoetyyliamino)-4- 2-/75-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio7etyyliamino3 -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidia, 3- -Γ 2-/(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyliamino- n /-4-(2-metyyliaminoetyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- ^2-/(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio/etyyliamino-3-4-(2-dimetyyliaminoetyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- \ 2-/’(5-dimetyyliaminometyyli-2-f uryyli) metyyli tio/etyyliamino-3-4-(2,2-dimetyylihydratsino)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-syaaniamino-4- ^2-/75-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyyli-tio7etyyliamino3 -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- (3-syaanipropyyliamino) -4-^2-/1( 5-dimetyyliaminometyyli-2-f uryyli) metyyli tio7etyyliamino3~lr 2 ,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- i 2-/75-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio/etyyliamino- 7-4- guanidino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi ja 3- f2-/75-dimetyyliaminoraetyyli-2-furyyli)metyylitic/etyyliamino- 7-4-(N'-metyyli)guanidine-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi.
Esimerkki 96 /· 3-(2,3-dihydroksipropyyliamino)-4-t2-/72-guanidinotiatsol- 4- yyli)metyylitic57etyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi
Kun 2-/72-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitic/etyyliamiinin metanoliliuos saatetaan reagoimaan 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l , 1-dioksidin kanssa esimerkissä 31 kuvatulla menetelmällä, ja saatua 3-metoksi-4- {2-/72-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio7etyy-liamino3 -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidia käsitellään 3-amino-l,2-propaanidiolilla, saadaan otsikon yhdiste.
120 76795
Esimerkki 97 3-me tyyliamino-4-(2-./1 tiatsol-2-yyli) me tyyli tiö7etyyliami-no^l -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Kun 2-/Π tiatsol-2-yyli)metyylitig7etyyliamiinin (valmistettu US-patenttijulkaisussa 3 950 333 kuvatulla menetelmällä) meta-noliliuos saatetaan reagoimaan 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin kanssa ja saatua 3-metoksi-4-^2-/Ttiatsol-2-yyli)metyyli-tio/etyyliamino -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidia käsitellään me-tyyliamiinilla esimerkissä 20 kuvatulla yleisellä menetelmällä, saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 98
Kun 2-kloorimetyyli^4-metyylitiatsoli (valmistettu tionyyli-kloridin reaktiossa 2-hydroksietyyli-4-metyylitiatsolin kanssa, joka taas on valmistettu julkaisussa J. Chem. Soc., (Suppl. Issue no. 1), S106-111 (1966) tai julkaisussa Acta Chem. Scand., 2_0, 2649 (1966) kuvatulla menetelmällä) saatetaan reagoimaan kysteamiini-hydrokloridin ja vahvan emäksen (noin 2 ekvivalenttia), kuten nat-riummetoksidin kanssa, ja saatua amiinia käsitellään 3,4-dimetoksi-l, 2 , 5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi11a, saadaan 3-metoksi-4-{2-£(4-metyylitiatsol-2-yyli)metyylitiö7etyyliamino3· -1,2,5-tiadiatsoli- 1,1-dioksidi. Kun viimeksimainittu yhdiste saatetaan reagoimaan metyyliamiinin kanssa esimerkissä 20 esitetyn yleisen menetelmän mukaisesti, saadaan 3-metyyliamino-4-^2-/^4-metyylitiatsol-2-yyli) metyylitiö7etyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi.
Kun edellä esitetty menetelmä toistetaan käyttäen siinä käytetyn 2-kloorimetyyli-4-metyylitiatsolin sijasta ekvimolaarista määrää kloorimetyylitiatsolia, joka on valmistettu tionyyliklori-din ja 2-amino-4-hydroksimetyy litiatsolin^", 2 2- hydroksimetyyli-4,5-dimetyylitiatsolin , 3 4-hydroksimetyyli-2-metyylitiatsolin , 4 4- hydroksimetyyli-2-klooritiatsolin , 5- hydroksimetyyli-2-metyylitiatsolin^, 5-hydroksimetyyli-4-metyylitiatsolin0, 7 4-hydroksimetyylitiatsolin ja
D
4-dimetyyliaminometyyli-2-hydroksimetyylitiatsolin välisessä reaktiossa, saadaan vastaavasti 3- 2-aminotiatsol-4-yyli)metyyliti67etyy1iainino} -4-metyyliamino- 1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi,
II
121 76 7 95 3-|_2-7f(4,5-dime tyy li tiatsol-2-yy li) me tyyli tio7etyyliaminoJ^· -4-me-tyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-(2-a 2-metyylitiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamino } -4-metyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-1f1-dioksidi, 3-^2-/^ 2-klooritiatsol-4-yyli)metyyli tio7etyyliaminc/)-4-metyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-lf1-dioksidi, 3-( 2-^it 2-metyylitiatsol-5-yyli)metyylitisi7etyyliamino3-4-metyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-lf1-dioksidi, 3“('2-/l4-metyylitiatsol-5-yyli)metyylitio7etyyliamino /-4-me tyyli- v_/ amino-1,2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi, 3-^2-./Xtiatsol-4-yyli)metyyliti^57etyyliamino).-4-metyyliamino-l, 2,5-
'w U
tiadiatsoli-1,1-dioksidi ja 3-‘^2-J/T4-dimetyyliaminome tyyli tiatsol-2-yyli) metyyli tio7etyyliami-no-^ -4-metyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi.
Edellä käytettyjen lähtöaineiden valmistus on kuvattu seu-raavissa julkaisuissa: (1) J. Am. Chem. Soc., j[8, 2155 (1946); (2) Helv. Chim. Acta, 31, 652 (1948); (3) ja (5) Zh. Obshch.Khim., 32, 570 (1962) /C.A. 58, 2525b (1963); (4) Rev. Roumainen Chim,, ]^0, 897 (1965) /C.A., 64, 8164b (1966); (6) J. Am. Chem. Soc., 6_7, 400 (1945); (7) Zh. Obshch. Khim., 27, 726 (1957) /C.A. , 51, 16436h (1957)/; (8) Dimetyyliamiinin etanoliliuos saatetaan reagoimaan 2-bromi-4-kloorimetyylitiatsolin (valmistettu edellä olevan viitteen (4) esittämällä menetelmällä) kanssa, ja saatua 2-bromi-4-dimetyyliami-nometyylitiatsolia käsitellään vahvalla emäksellä ja formaldehydillä julkaisussa Acta. Chem. Scand., 2j), 2649 (1966) kuvatulla yleisellä menetelmällä, jolloin saadaan haluttu 4-dimetyyliaminometyyli--2-hydroksimetyylitiatsoli.
Esimerkki 99 3- f 3-/-( 2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyylitio7propyyli-amino -4-metyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi,
Kun 2-dimetyyliaminometyyli-4-hydroksimetyylitiatsoli (valmistettu esimerkin 23 vaiheessa D) saatetaan reagoimaan 3-merkap-topropyyliamiinihydrokloridin (valmistettu julkaisussa J. Org.
Chem. 2_7, 2846 (1962) kuvatulla menetelmällä) kanssa vesipitoisessa bromivetyhapossa (48 %) , ja saatua amiinia käsitellään 3,4-di-metoksi-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidilla ja sitten ylimäärällä metyyliamiinia esimerkin 20 yleisen menetelmän mukaisesti, saadaan otsikon yhdiste.
122 76795
Esimerkki iqq 3- C 2-ZT2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitig[7propyyliain0--4-amino-l, 2,5-*tiadiatsoli~l^oksidi 2- J^/lguanidinotiatsol^4^yyli)metyylitio7propyyliamiini saatetaan metanoliliuoksessa reagoimaan 3,4-dimetoksi~l,2,5-tiadiat-soli-l-oksidin (valmistettu esimerkin 4 vaiheessa A) kanssa, ja saatua 3-\2-£[2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio7propyyliaminö£' -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia käsitellään ammoniakilla (ylimäärin) esimerkissä 24 kuvatulla menetelmällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 101 3- \ 2-/72-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitiQ7etyyliamino^-4-metyy-liamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-oksidi 3.4- dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin metanolisus-pensio saatetaan reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa metyyli-amiinia, ja saatua 3-metoksi-4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli- 1,1-dioksidia käsitellään ekvimolaarisella määrällä 2-ZK2-guanidi-notiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamiinia, jolloin saadaan otsikon yhdiste, joka on identtinen esimerkissä 20 valmistetun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 102 3- 1 2-Zl2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitia7retyyliaminQ^ -4-metyy-liamino-1,2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi 3- metyyliamino-4-(2-merkaptoetyyli)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (valmistettu esimerkin 17 vaiheessa A) liuos saatetaan reagoimaan 4-kloorimetyyli-2-guanidinotiatsolihydrokloridin ja vahvan emäksen kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, joka on identtinen esimerkissä 20 valmistetun kanssa.
Esimerkki 103 3- {. 2-/T(2-guanidinotiatsol-4*-yyli)inetyylitiQ7etyyliamincr) -4-hyd-roksi-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 3.4- dimetoksi-l,2,5-tiaaiatsoli-l,1-dioksidi saatetaan reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa 2-/][ 2-guanidinotiatsol-4-yy-li)metyylitio7-etyyliamiinia, ja saatu 3-^2-^72-guanidinotiatsol- 4- yyli)metyylitio7etyyliamino>-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,l-di'· oksidi saatetaan reagoimaan natriumhydroksidin kanssa esimerkin 12 vaiheessa B kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
123 7 6 7 9 5
Esimerkki ]_p4 3- v 2-/72-dimetyyliaminoroetyyli*»4’-tiatsolyyli)metyyliti(57etyyli-aminoQ -4-metyyliaroino^l,2,5~tiadi.at5oli-lf1^dioksidi 3,4-dimetoksi~lf2,5~tiadiatsoli-l,1-dioksidin metanolisus-pensio saatetaan reagoimaan ekvivalenttisen määrän kanssa metyyli-amiinia, ja saatua 3'-metoksi^-4-metyyliamiini-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidia käsitelään ekvimolaarisella määrällä 2-/“(2-dimetyyliami-nometyyli-4-tiatsolyyli)juetyylitio7etyyliamiinia (valmistettu esimerkin 22 vaiheessa E), jolloin saadaan otsikon yhdiste, joka on identtinen esimerkissä 22 valmistetun kanssa.
Esimerkki 1Q5 3-2-ZT2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyylitifl7etyyli-aminoT1 -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi 3-metyyliamino-4-(2-merkaptoetyyli)-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi (valmistettu esimerkin Π vaiheessa A) saatetaan reagoimaan noin ekvimolaarisen määrän kanssa 2-dimetyyliaminometyyli-4-hydroksimetyylitiatsolilia (valmistettu esimerkin 23 vaiheessa D) väkevässä kloorivetyhapossa, reaktioseos tehdään sitten emäksiseksi, ja tuote eristetään reaktioseoksesta. Saatu otsikon yhdiste on identtinen esimerkissä 22 valmistetun kanssa.
Esimerkki 106 3- *( 2-ZT2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyyliti67etyyli-amino3 -4-hydroksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Kun 3- ^2-^T[2-dimetyyliaminoetyyli-4-tiatsolyyli)metyylitio/ etyyliaminOL} -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi (valmistettu esimerkin 22 vaiheessa F kuvatulla menetelmällä) saatetaan reagoimaan natriurahydroksidin kanssa esimerkin 12 vaiheessa B kuvatulla tavalla, saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 107 3-amino-4-f 2-/7 2-dimetyyliaroinome tyyli-4-tiasolyy li) me tyyli ti£»7 etyyliaminoQ' -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-·( 2-/T2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyylitio7 etyyliamino^ -4^metoksi''l, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (valmistettu 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidista esimerkin 23 vaiheessa F kuvatulla yleisellä menetelmällä) metanoliliuos saatetaan reagoimaan vedettömän ammoniakin kanssa esimerkissä 24 kuvatulla yleisellä menetelmällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
124 7 6 7 9 5
Esimerkki 108 3- { 2-/}2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyylitiö7etyyli-amino,7 -4-metyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-metyyliamino-4Tv(2-rmerkaptoetyyli) *-1,2,5-tiadiatsoli-l-ok-sidi (valmistettu saattamalla 3,4-dimetoksi'-l, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidi reagoimaan 2-aminoetaanitiolin ja metyyliamiinin kanssa esimerkin 17 vaiheessa A kuvatulla menetelmällä) saatetaan reagoimaan noin ekvimolaarisen määrän kanssa 2-dimetyyliaminometyyli-4-hydroksimetyylitiatsolia (valmistettu esimerkin 22 vaiheessa D), jolloin saadan otsikon yhdiste.
Esimerkki 109 3-amino-4-/4-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)butyyliamina7-l,215-tia-tiatsoli-l-oksidi 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin metanoliliuos saatetaan reagoimaan 4-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)butyyliamiinin (valmistettu US-patenttijulkaisussa 4 165 377 kuvatulla menetelmällä) kanssa, jonka jälkeen reaktioseosta käsitellään vedettömällä ammoniakilla esimerkissä ^4 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 110 3- ^ 2-ZT3-kloori-2-pyridyyli)metyylitiQ7etyyliamino~? -4-metyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-oksidi
Otsikon yhdiste saadaan, kun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l ,1-dioksidin metanoliliuosta käsitellään 2-ZT3-kloori-2-pyri-dyyli)metyylitio7etyyliamiinilla (valmistettu US-patenttijulkaisussa 4 024 260 kuvatulla menetelmällä) ja sen jälkeen metyyliamiinil-la esimerkissä 27 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 111 3- [ 2-/l6-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyylimetyylitio7etyyliamino-3-4-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin metanoliliuosta ekvimolaarisella määrällä 2-/T6-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli)metyylitio7etyyli“ amiinia (valmistettu esimerkin 34 vaiheessa C) ja sitten ylimäärällä metyyliamiinia.
Il 125 7 6 7 9 5
Esimerkki 112
Esimerkin 52 yleinen menetelmä toistetaan käyttäen siinä käytetyn 2- .ZT2-pyridyyli).metyylitio7etyyliamiinin sijasta ekviva-lenttista määrää 2-ZT3-bromi-2-pyridyyli)metyylitio7etyyliamiinia/ 2-/^3-syaani-2-pyridyyli)metyylitiö7"etyyliamiinia, 2-/J. 3-hydroksi-2-pyridyyli )metyylitio7etyyliamiinia, 2-/j3-metoksi-2-pyridyyli)metyylitiö7etyyliamiinia, 2-/l3-etoksi^-2-pvridyyli)metyyliti57etyyliamiinia> 2-/3 3-metyyli-2-pyridyyli)metyylitiö7etyyliamiinia ja 2- .^( 3-amino-2-pyridyyli)metyylitic>7etyyliamiinia, jotka on valmistettu BE-patenttijulkaisuissa 779 775, 804 144 ja 844 504 kuvattujen yleisten menetelmien mukaisesti), jolloin saadaan vastaavasti 3- ^ 2-/73-bromi-2-pyridyyli)metyylitid7etyyliaminol' -4-metyyliami-no-1,2,5-tiadiatsoli-l,l~dioksidi, 3- ^2-^^3-syaani-2-pyridyyli)metyylitiö7etyyliamino^}. -4-metyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli^l, l-^-dioksidi, 3- 2-.£T3-hydroksi-2-pyridyyli)metyylitiö7etyyliamincTf -4-metyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- { 2-/J3 -metoksi-2-pyridyyli)metyylitio7etyyliamino^· -4-metyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- -C2-/3 3-etoksi-2-pyridyyli)metyylitiö7etyyliamino^ -4-metyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- ^2-^73-metyyli-2-pyridyyli)metyylitiq7etyyliamino^. -4-metyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi ja 3- \ 2-/T3-araino-2-pyridyyli)metyylitiö7etyyliamino^. -4-metyyliami-no-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi.
Esimerkki 113 3- { 2-/3 3-kloori-2-pyridyyli)metyylitio7etyyliamino 7 -4-l2-/l5-di-metyyliaminometyyli-2-furyyli)metyvliti57etyyliamino-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin metanoliliuosta 2-^75-dimetyyli-aminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyliamiinilla ja sitten 2-/J3-kloori-2-pyridyyli)metyylitiö7etyyliamiinilla.
126 7 6 7 9 5
Esimerkki 114 3- *\ 2-Z76-dimetyyliaminoinetyyli-2-pyridyyli)metyyliti<57etyyliamino-7 -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l-oksidin (valmistettu esimerkin 4 vaiheessa A) metanoliliuosta ensin ekvimolaarisella määrällä 2-^76-dimetyyli-aminometyyli-2-pyridyyli)metyylitiö7etyyliamiinia (valmistettu esimerkin 84 vaiheessa C) ja sitten metyyliamiinilla (ylimäärin).
Esimerkki 115 3- { 2-/75-dimetyyliaminometyyli-2-furyyll)metyylitic[7etyyliamino- 7-4- { 2-/74 -metyyli-1,2, 5-oksadiatsol-3-yyli)metyylitio7etyyliami-no7 -1,2,5-tiadiatsol-l,1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l, 1-dioksidia 2-/j4-metyyli-l, 2,5-oksadiatsol-3-yyli)metyylitiö7etyyliaraiinilla (valmistettu esimerkin 28 vaiheessa B) ja 2- /T5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitiö7etyyli-amiinilla.
Esimerkki 1^ 3- { 2-/~C2-dimetyyliamino-l,3,5-oksadiatsol-5-yyli)metyyliti<57etyyli-amino ^ -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsol-l,1-dioksidi
Kun 2-dimetyyli-5-etoksikarbonyyli-l,3,4-oksidiatsoli (valmistettu julkaisussa Org. Ilagn, Resonance, 6, 144 (1974) kuvatulla menetelmällä) hydrolysoidaan ja pelkistetään boraanilla esimerkin 28 vaiheessa A kuvatulla tavalla ja saatetaan sitten reagoimaan kysteamiinin kanssa esimerkin 29 vaiheessa A kuvatulla tavalla, saadaan 2-/T2-dimetyyliamino-l, 3,4-oksadiatsol-5-yyli)metyylitij57etyy-liamiini.
Kun edellä saatu amiini saatetaan reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsol-l,1-dioksidia ja saatua 3-^2-/72-dimetyyliamino-1,3,4-?oksadiatsol^5-yyli)metyylitio7 etyyliaminoT} -4-rmetoksi-l, 2,5—tiadiatsoli-1,1-dioksidia käsitellään metyyliamiinilla (ylimäärin), saadaan otsikon yhdiste.
127 76795
Esimerkki 117 3- ~f 2-/13-^-dimetyyliaminometyy lii fenyyli)metyylitio7etyyliami-no3 -4-amino-l,2,5-tiadiatsoli·^· 1,1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadi.atsoli-l, 1-dioksidin metanolisuspensiota ensin ekvimo-laarisella määrällä 2-/13- ^dimetyyliaminometyyli)metyyliti67etvv-liamiinia (valmistettu BE-patenttijulkaisussa 867 106 kuvatulla menetelmällä) ja sitten ammoniakilla (ylimäärin) esimerkissä 24 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 118 3- 3-/3-(dimetyyliamj nometyyli)fenoksi/propyyliamino'} -4- amino- 1, 2,5-tiadlatsoli-l,1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidin metanolisuspensiota ensin ekvimo-laarisella määrällä 3-/3-(dimetyyliaminometyyli)fenoksi)propyyli-amiinia (valmistettu BE-patenttijulkaisussa 867 106 kuvatulla menetelmällä) ja sitten ammoniakilla (ylimäärin) siten kuin esimerkissä 24 on kuvattu.
Esimerkki 119 /- — 3- 2-n 5-dimetyyliaminometyyli-2—tienyyli)metyylitio7etyyliami- no3 -4-etyyliamino-l,2,5—tiadiatsoli-l-roksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l-oksidin (valmistettu esimerkin 4 vaiheessa A) liuosta ensin ekvimolaarisella määrällä 2-/T5-dimetyyliaminometyy-li-2-tienyyli)metyylitiö7etyyliamiinia ja sitten etyyliamiinilla (ylimäärin) esimerkissä 13 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 120 3- -f 2-./75-dimetyyliaminometyyli-2-tienyyli)metyylitio7etyyliamino-J -4-{2-/l4-metyyli-l, 2,5-oksadiatsol-3-vy li) metyyli tja7e tyyli amino,: - 1.2.5- tiadiatsol-l,1-dioksidi 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsol-l,1-dioksidi saatetaan reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa 2-/(5-dimetyyliaminometyyli-2—tienyyli)metyyliti<57etyyliamiinia, ja saatua 3- \2-/_(5-dimetyyli- aminometyyli-2-tienyyli)metyyliti576tyy3iamino3' -4-metoksi-l,2,5- tiadiatsoli-1,1-dioksidia käsitellään 2-/j4-metyyli-l,2,5-oksadi-atsol-3-yyliJmetyylitiö/etyyliamiinilla (valmistettu esimerkin 28 vaiheessa B), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
128 7 6 7 9 5
Esimerkki 121 3- 4-/r2-guanidino-4-oksatsolyyli)butyyliamino^}-4-metyyliamino- 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan saattamalla 3,4-dimetoksi-1/2,5-tiadiatsolin-l,1-dioksidin suspensio reagoimaan ekvimolaari- sen määrän kanssa 4-//T2-guanidino-4-oksatsolyyll7butyyliamiinia (valmistettu BE-patenttijulkaisussa 866 155 kuvatulla menetelmällä) ja käsittelemällä saatua 3- ^ 4-/T2-guanidino-4-oksatsolyyljL7butyy-liamino^ -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidia metyyliamiinil-la (ylimäärin).
Esimerkki 122 3- {, 2-^/T2-(2-amino-5-oksatsolyyli)etyyliti57etyyliamino3· -4-metyy-liamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan saattamalla ekvimolaariset määrät 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidia ja 2-/2-(2-amino- 5-oksatsolyyli)etyylitio/etyyliamiinia (valmistettu US-patenttijulkaisussa 3 950 353 kuvatulla menetelmällä) reagoimaan toistensa kanssa, ja käsittelemällä saatua 3-^2-/2-(2-amino-5-oksatsolyyli)-etyylitio7etyyliamino^}. -4-metoksirl f 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidia metyyliamiinilla (ylimäärin),
Esimerkki 123 r\ —s.
3--1 2-/3-isoksatsolyylimetyylitia7etyyliamino i ^4-metyyliamino- 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan saattamalla 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l,l^dioksidi reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa 2-_/3-isoksatsolyylimetyylitiö7etyyliainiin:i-a (valmistettu US-patenttijulkaisussa 3 950 353 kuvatulla menetelmällä) ja käsittelemällä saatua 3- C2-/5-isoksatsolyylimetyylitio7etyyliami-no3 -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidia metyyliamiinilla (ylimäärin).
Esimerkki 124
Esimerkin 123 yleinen menetelmä toistetaan käyttämällä siinä käytetyn 2-^/3-isoksatsolyylimetyyliti67etyyliamiinin sijasta ekvimolaarista määrää 2-/T"5-metyyli-3-isoksatsolyyli)metyylitio7etyyliamiinia, 2-/J3,5-dimetyyli-4-isoksatsolyyli)metyylitio7etyyliamiinia ja 2-JÄ2-(5-metyyli-4-isoksatsolyyli)etyylitid7etyyliamiinia (joista jokainen on valmistettu US-patenttijulkaisun 3 950 353 esittämällä menetelmällä),jolloin saadaan vastaavasti 129 7 6795 3- ^ 2-yT5-metyyli-3-isoksatsolyyli)metyylitiö7etyyliamino)-4-metyyli-amj no-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- 2-./7 3,5-dimetyyli-4~isoksatsolyyli)metyylitio7etyyiiaminoJ - 4- metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi ja 3- 2-/2- (5-dimetyyli-4-isoksat?olyyli)etyyliti57etyyliamino]· -4- metyyliciinino-1,2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi.
Esimerkki 125 3- {" 2-/T5-dimetyyliaminometyyli^2-furyyli)metyylitid7etyyliamino1--4- -f 2-i/T-isoksatsolyyl·imetyyliti57etyyliamino7 -1,2,5-tiadiatsoli- 1,1-dioksidi.
Otsikon yhdiste saadaan, kun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l , 1-dioksidin metanolisuspensio saatetaan reagoimaan ekvimolaa-risen määrän kanssa 2-./T5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyyli-tiä7etyyliamiinia esimerkin 12 vaiheessa A kuvatulla tavalla ja saatua tuotetta käsitellään ekvimolaarisellamäärällä 2-^T3-isoksat-solyylimetyylitic>7etyyliamiinia.
Esimerkki126 3- -f 2-Z3-isotiatsolyylimetyylitio7etyyliamino7 -4-metyyliamino- 1.2.5- tiadiatsoli-l, 1-^dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan saattamalla 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l, 1-rdioksidin metanolisuspensio reagoimaan ekvi-molaarisen määrän kanssa 2-^/3-isotiatsolyylimetyylitio7etyyliamii-nia (valmistettu US'rpatenttijulkaisussa 3 950 353 kuvatulla tavalla) ja käsittelemällä saatua 3-£2-_/3-isotiatsolyylimetyylito7e-tyyliamino^- -4-metoksi-l,2,5-tiatsoli-l,1-dioksidia metyyliamii-nilla (ylimäärin).
Esimerkki 127
Noudattamalla esimerkin 126yleistä menetelmää käyttäen siinä käytetyn 2-\3-isotiatsolyylimetyylitiö7etyvliamiinin sijasta ekvimolaarista määrää 2-ΖΓ3 -metyyli-4-isotiatsolyyli)metyylitio7etyyliamiinia, 2-^fi4-bromi-3-metyyli-5-isotiatsolyyli)metyylitiö7etyyliamiinia ja 2-^3-metyyli-5-isotiatsolyyli)metyylitid7etyyliamiinia (jotka on valmistettu US-patenttijulkaisussa 3 450 353 ja julkaisussa J. Chem. Soc. 2032 (1963) kuvatuilla yleisillä menetelmillä) saadaan vastaavasti 130 76795 3-*{ 2-/‘i3-metyyli-4-isotiatsolyyli)metyylitio7etyyliaminq} -4-me-tyyliamino-1,2,5-tiaditsoli-l,1-dioksidi, 3- 2-^T4-bromi-3-metyyli-5-isotiatsolyyli)metyylitio7etyyliaminc£> --4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi ja 3- £ 2-J/l3-metyyli-5-isotiatsolyyli)metyylitio7etyyliaitiinq7 -4-me-tyyliamini-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi.
Esimerkki 128 3- 'T2-/T5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyyliti£7etyyliamino}--4-(2-(3-isotiatsolyylimetyylitiä7gtyyliaminQ7· -,2,5-tiadiatsoli- 1.1- dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan saattamalla 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidin metanolisuspensio reagoimaan ekvi-molaarisen määrän kanssa 2-/75-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) metyylitic[7etyyliamiinia esimerkin 12 vaiheessa A kuvatulla menetelmällä ja käsittelemällä saatua 3- £2-£(5-dimetyyliaminometyyli- 2- furyyli)metyyliti<57etvvliaminol· -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli- 1.1- dioksidia ekvimolaarisella määrällä 2-/3-isotiatsolyylimetyy-litiö7etyyliamiinia.
Esimerkki 129 3- ^2-/.l2-amino-l, 3,4-tiadiatsol-5-yyli)metyylitig7etyyliaminol--4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan saattamalla 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-lf1-dioksidi reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa 2-/(2-amino-lf 3,4-tiadiatsol-5-yyli)metyylitiq7etyyliamii-nia (valmistettu US-patenttjjulkaisussa 3 950 353 kuvatulla menetelmällä) ja käsittelemällä saatua 3- ^2-/2-amino-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli)metyylitic^etyyliaminojl -4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidia metyyliamilnilla.
Esimerkki 130
Noudattamalla esimerkin 129 yleistä menetelmää ja käyttämällä siinä käytetyn 2-_Z72-amino-l, 3,4-tiadiatsol-5-yyli)metyylitic£7etyy-liamiinin sijasta ekvimolaarista määrää 3-yT,2,4-tiadiatsol-3-yylitio7propyyliamiinia, 2-/11,2,3-tiadiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamiinia, 2-/T3-hydroksi-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamiinia ja 2-JJ3-amino-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamiinia (jotka on valmistettu US-patenttijulkaisussa 3 950 353 ja julkaisuissa J. Am. Chem. Soc. 86_, 2861 (1964) ja J. Org. Chem. 2_8, 1491 (1963) kuvatuilla menetelmillä) saadaan vastaavasti 131 76795 3- \3-/Ύ, 2,4-tiadiatsol-3-yyliti67propyyliamincT}. -4-metyyliamino- 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- {2-ΠΙ, 2,3-tiadiatsol-4-yyli)metyylitio~7etyyliamino7 -4-metyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- ^2-,/13-hydroksi-l, 2,5-tiadiatsoli-4-yyli)metyyliti<57etyyliami-no9 -4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi ja 3- { 2-/j3-amino-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamino) --4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi.
Esimerkki 131 3-^2-/15-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli) me tyyli tio7e tyyljäminpä--4- 2-/T 3-hydroksi-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliamino~7- 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan saattamalla 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-1,l-dioksidin metanolisuspensio reagoimaan ekvimolaa-risen määrän kanssa 2-/^5-diroetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyyli~ tip7etyyliamiinia esimerkin 12 vaiheessa A kuvatulla menetelmällä ja ekvimolaarisen määrän kanssa 2-/( 3-hydroksi-l,2,5-tiadiatsol-4- yyli)metyylitio76tyyliamiinia.
Esimerkki 132 3-.f 2-/(2-?ainino-*l, 2,4-triatsol^4Tyyli)metyyliti07etyyliamino7 -4-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli^l, l-»-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan saattamalla 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi reagoimaan ekvomolaarisen määrän kanssa 2- ./12-amino-l,, 2,4-triatsol-5-yyli)metyylitio7etyyliamii“ nia (valmistettu US-patenttijulkaisussa 3 950 353 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti) ja metyyliamiinin (ylimäärin) kanssa esimerkissä 2 kuvatulla yleisellä menetelmällä.
Esimerkkil33
Noudattamalla esimerkin 132 yleistä menetelmää korvaamalla kuitenkin siinä käytetty 2-^/T2-amino-l, 2,4-triatsol-5-yyli)metyylitise tyyl jämiini ekvimolaarisella määrällä 2n/T4-metyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)metyylitiö/etyyliamiinia, 2-£{ 5-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)metyylitio/etyyliamiinia ja 2- /7Ί.2,4-triatsol-3-vvli)metyvlitio7etvvliamiinia (valmistettu US-patenttijulkaisussa 3 950 353 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti) saadaan vastaavasti 3- ^2-/(4-metyyli-l,2,4-triatsol-3-yyli)metyylitiö7etyyliaraino'\ -4-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-^2-/T5-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)metyylitiö7etyyliamino-^ -4- 132 76795 metyyliämino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi ja 3-metyyliamino-4- 2-/1,2,4-triatsol-3-yylimetyylitio7etyyliamino). - 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi.
Esimerkki 134 3- 'C 2-/^5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitiö7etyyliaminö?--4- C 2-/j5-metyyli-l)i 2,3-triatsol-4-yyli)metyylitio7etyvliamino£ - 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan saattamalla 3/4-dimetoksi-l,2/5-tiadiatsoli-lf1-dioksidin metanolisuspensio reagoimaan ekvimolaa-risen määrän kanssa 2-/j5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyyli-ti67etyyliaroiinia esimerkin 12 vaiheessa A kuvatulla tavalla ja sitten ekvimolaarisen määrän kanssa 2-/l5-metyyli-l,2,3-triatsol- 4- yyli)metyylitiö7etyyliamiinia.
Esimerkki 135 3- {* 2-/T2^dimetyyliamino-metyyli^4-tiatsolyyli)metyylitiä7 etyyliaminoV-4-rdimetyy liamino-1, 2 f5Ttiadiatsoli-l^dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan saattamalla 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli^l-oksidin (valmistettu esimerkin 4 vaiheessa A) liuos reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa 2<*“/T2-dimetyyliami-nometyyli-4-tiatsolyyli)metyylitia7etyyliamiinia (valmistettu esimerkin 22 vaiheessa E) ja käsittelemällä saatua 3- ^2-^12-dimetyy-liaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyylitiö7etyyliamino)· -4-metoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l-oksidia dimetyyliamiinilla (ylimäärin) esimerkissä 19 kuvatulla tavalla,
Esimerkki 136
Esimerkin 135 yleisellä menetelmällä käyttäen siinä käytetyn dimetyyliamiinin sijasta pyrrolidiinia, piperidiiniä, morfoliinia, tiomorfoliinia, piperatsiinia, N-asetyylipiperatsiinia, N-metyylipiperatsiinia, heksametyyli-imiiniä ja homopiperatsiinia, saadaan vastaavasti
II
133 7 6 7 9 5 3- *v 2-/_(2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyylitio/etyyli-amim/j- -4-(1-pyrrolidinyyli)-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3~ \ 2-^2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyyliti67etyyli-amino^-4-(1-piperidinyyli)-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3- ^ 2-/12-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyylitio7etyyli-amino^ -4-(morfolinyyli)-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3“ ^2-£T 2-dimetyyliaminometyyli—4—tiatsolyyli) metyylitiö7etyyliami-noj* -4-(4-tiomorfolinyyli)-1,2 f 5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3- ‘^2-z/T2-dimetyyliaininoraetyyli-4-tiatsolyyli) me tyyli tio/etyyliami-no^ -4-(1-piperatsinyyli)-1f 2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3~ £ 2-£\ 2-dimetyyliaroinome tyyli-4-tiatsolyyli) metyyli t i^7etyyliami-n<0--4- (4-asetyyli-l'-piperatsinyyli) -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3- £_2-/12-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyylitio7etyyli-amino^ -4-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3- 2-/l2-dimetyyliaminometyyli-4-tiatsolyyli)metyylitio7etyyli- aminol-4-(l-heksametyleeni-imino)~1f2,5-tiadiatsoli-l-oksidi ja 3- ^2-/7 2-dime tyyliaminoroetyyli-4-^tlatsolyyli )metyylitiö/etyyli-amino3> -4-(l-homopiperatsinyyli)-rlf 2f 5-tiadiatsoli-l-oksidi. Esimerkki 137 3-amino-4~ ζ2-Zr6-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyyli)metyylitiö7etyy-liamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli^l,1-dioksidin metanoliliuosta ensin ekvimolaarisel-la määrällä 2-./T6-dime tyyli ami nometyy li-2-pyridyyli) me tyyli tid/etyy-liamiinia (valmistettu esimerkin 84 vaiheessa C) ja sitten ammoniakilla (ylimäärin),
Esimerkki 138 3- -C 2-/T5-guanidino^l, 2,5-t:iadiatsol-3-ryyli)metyylitiö7etyyliamino-Jr -4-metyyliamino-l f 2,5-rtiadiatsoli·?·!, 1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l, l-'dioksidin metanoliliuosta ensin ekvimolaari-sella määrällä 2-Z*(5-guanidino^-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli)metyyliti57 etyyliamiinia (valmistettu EP^patenttihakemuksessa 6679 kuvatulla menetelmällä) ja sitten metyyliamiinilla (ylimäärin), ___ - ~ -- 13« 76795
Esimerkki 139 3-amino-4- -f 2-^5-guanidino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli)metyylitio7etyy-liamino3 -1»2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksldi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-1,1-dioksidin metanoliliuosta ekvimolaarisella määrällä 2-^5-guanidino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)metyylitiö7etyyli-amiinia ja sitten ammoniakilla (ylimäärin).
Esimerkki 140 3-amino-4- { 2-/Cl5-guanidino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)metyylitiö7etyy-liamincf)-!, 2,5-tiadiatsol-l-oksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l-oksidia ekvimolaarisella määrällä 2-^T5-guani-dino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)metyylitiö7etyyliamiinia ja sitten ammoniakilla (ylimäärin).
Esimerkki 141 3-j 2-ZT5-guanidino-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyylitio)etyyliamino-3-4-metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1—dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidin metanoliliuosta ekvimolaarisella määrällä 2-/T5-guanidino-l,2,4-oksadiatsol-3-vvli)metvylitiö7etyy-liamiinia (valmistettu EP-patenttihakemuksessa 6286 esitetyllä menetelmällä) ja sitten metyyliaraiinilla (ylimäärin).
Esimerkki 142 3-amino-4-,f 2-/T5-guanidino-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyylitio7 e tyyli amino")· -1,2,5-tiadiatsol-rl, 1-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l,lrdioksidin metanoliliuosta ekvimolaarisella määrällä 2-/_ (5-guanidino-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli) metyyli ti<S7etyy-liamiinia ja sitten ammoniakilla (ylimäärin).
Esimerkki 143 1 1 " 1 1 T » ·Τ ? 3-amino-4--f 2-Q, 5-guanidlno—1, 2,4—oksadiatsol—3-yyli)metyylitig^ etyyliaminoyl, 2,5*»tiadiatsoliyl*<>ksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan käsittelemällä 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l-oksidia ekvimolaarisella määrällä 2-/j5-guani-dino-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyylitii£7etyyliamiinia ja sitten ammoniakilla (ylimäärin).
135 76795
Esimerkki 144
Toistamalla esimerkin 80 yleinen menetelmä käyttäen siinä käytetyn 3-(3-piperidinoraetyylifenoksi)propyyliamiinin sijasta ek-vimolaarista määrää 3-(3-pyrrolidinometyylifenoksi)propyyliamiinia, 3-/3-(4-metyylipiperidino)metyylifenoksi)propyyliamiinia, 3-(3-homipiperidinometyylifenoksi)propyyliamiinia, 3- (3-morfolinometyylif enoksi) propyyliamiinia"1 ja 2 3-ZjN-metyylipiperatsino)metyylifenoksi)propyyliamiinia saadaan vastaavasti 3-metyyliamino-4-/3-(3-pyrrolidinometyylifenoksi)propyyliaminö/- 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-oksidi, sp. 156-157°C, 3-metyyliamino-4- 3-/T 4-metyylipiperidino)metyylifenoksf7propyyli-amino3 “1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, sp. 186-189°C. 3-metyyliamino-4-/3-(3-homopiperidinometyylif enoksi) propyyliamin<5£ - 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi hydrokloridin, sp. 174-176°C, 3-metyyliamino-4-/7-(3-morfolinoraetyylifenoksi)propyyliaminö/-!,2,5-tiadiatsoli-1,1-dioksidi, sp, 162-163°C, ja 3-metyyliamino-4-^ 3-/3-(N-metyylipiperatsino)metyylifenok$I7propyy-liamino-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi.
Edellä käytetyt lähtöaineet (1) ja (2) valmistetaan hydraa-malla N-/T- (3-formyylifenoksi)propyyl|[7ftaali-imidin ja vastaavan morfoliinin tai N-metyylipiperatsiinin seos 10-%:isen Pd/C-kataly-saattorin läsnäollessa ja poistamalla sen jälkeen ftaali-imidosuo-jaryhmä hydratsiinin avulla. Muut lähtöaineet valmistetaan GB-pa-tenttijulkaisussa 2 023 133 kuvatuilla menetelmillä.
Esimerkki 145
Esimerkin 81 yleinen menetelmä toistetaan käyttämällä siinä käytetyn 3- (3-piperidinometyylifenoksi)propyyliamiinin sijasta ekvomolaarista määrää 3-(3-pyrrolidinometyylifenoksi)propyyliamiinia, 3-/3-(4-metyylipiperidino)metyylifenoksf7propyyliamiinia, 3-(3-homopiperidinometyylifenoksi)propyyliamiinia, 3-(3-morfolinometyylifenoksi)propyyliamiinia ja 3-/3-(N-metyylipiperatsino)metyylifenoksi7propyyliamiinia, jolloin saadaan vastaavasti 136 7 67 9 5 3-amino-4-_/3- (3-pyrrolidinometyylifenoksi)propyyliaminö7-l, 2,5-tia-diatsoli-l-oksidi, sp. 168-170°C (hajoaa).
3-amino-4- ^3-(4-metyylipiperidino)metyylifenoksi)propyyliaminq} - 1.2.5- tiadiatsoli~l-oksidi, sp. 157-159°C, 3-amino-4-/3-(3-homopiperidinometyylifenoksi)propyyliaminä7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, sp,167-169°C.
3-amino-4- ZJ-( 3-morfolinometyylifenoksi)propyyliamino7-l,2,5-tiadi-atsoli-l-oksidi ja 3-amino-4- -^3-/3-(N-metyylipiperatsino)metyylifenoksf7propyyliamino£- 1.2.5- tiadiatsoli-l-oksidi, sp. 139-148°C.
Esimerkki 146
Esimerkin 82 yleinen menetelmä toistetaan käyttäen kuitenkin siinä käytetyn 3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliamiinin sijasta ekvimolaarista määrää 3-(3-pyrrolidinometyylifenoksi)propyyliamiinia, 3-./5- (4-metyylipiperidino)metyylifenoksT7propyyliamiinia, 3-(3-homopiperidinometyylifenoksi)propyyliamiinia, 3-(3-morfolinometyylifenoksi)propyyliamiinia ja 3-/3-(N-metyylipiperatsino)metyylifenoksi)propyyliamiinia, jolloin saadaan vastaavasti 3-amino-4-/J-(3-pyrrolidinometyylifenoksi)propyyliamino)-l,2,5-tia-diatsoli-1,1-dioksidi, sp. 160-163°C (hajoaa), 3-amino-4-/3- (4-metyylipiperidino)metvvlifenoksT7propvvliamino{. - 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-amino-4-/3-(3-homopiperidinometyylifenoksi)propyyliamino^-1,2,5-tiadiatsoli-1,1-dioksidi, 3-amino-4-/3-(3-morfolinometyylifenoksi)propyyliaminö7-l,2,5-tiadi-atsoli-1,1-dioksidi, sp. 172-174°C (hajoaa), ja 3-amino-4-^3-/3-(4-metyylipiperatsino)metyylifenoksf7-propyyliami-no^ -1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi.
Esimerkki 147
Esimerkin 80 menetelmä toistetaan käyttäen kuitenkin siinä käytetyn metyyliaraiinin sijasta ekvimolaarista määrää etyyliamiinia, propyyliamiinia, n-butyyliamiinia, allyyliamiinia, 2-propynyyliaraiinia,
II
137 76795 syklopropyyliainiinia, aminometyylisyklopropaania, etanoliamiinia, 2-metoksietyyliamiinia, 2,2,2-trifluorietyyliamiinia, 2- fluorietyyliamiinia, hydroksiamiinia, 3- aminopropionitriiliä, bentsyyliamiinia, 3- metoksibentsyyliamiinia, 4- metoksibentsyyliamiinia, 3,4-dimetoksibentsyyliamiinia, piperonyyliamiinia, 4-klooribentsyyliamiinia, 2- aminometyylipyridiinia, 3- aminometyylipyridiiniä ja 4- aminometyylipyridiiniä, jolloin saadaan vastaavasti 3-etyyliamino-4,/3-(3-piperidinoraetyylifenoksi)propyyliaminö7^-l,2,5-tiadiatsoli-1,1-dioksidi, 3-propyyliamino-4-/3- (3-piperidinometyylifenoksi) propyyliaminö7 - 1.2.5- tiadiatsoli-l, 1-dioksidi, 3-butyyliamino-4-/3- (3-piperidinometyylifenoksi)propyyliaminö7 - 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-allyyliamino-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliaminö/- 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- (2-propynyyli)amino-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli-aminöT-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi, 3-(syklopropyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksiJpropyyli-amino7-l, 2,5-tiadiatsoli-l, 1-dioksidi, 3-/Xsyklopropyyli)metyyliaminö7~4~/3·- (3-piperidinometyylif enoksi) -propyyliaminä7-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3- (2-hydroksietyy liamino) -4-/3- (3-piperidinometyylifenoksi) propyy-liaminö7~l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-(2-metoksietyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli-aminö7-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-(2,2,2-trifluorietyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)pro- 138 7 6 7 9 5 pyyliaminö7-l, 2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-(2-fluorietyyliamino)-4-/3"(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli-amino7-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-hydroksiamino-4-/3- (3-piperidinometyylifenoksi)propyyliaminö/- 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-(3-syaanipropyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli-aminö7-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-bentsyyliamino-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliamino/- 1.2.5- tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-(3-metoksibentsyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)pro-pyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-(4-metoksibentsyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)pro-pyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-(3,4-dimetoksibentsyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi) propyyliamin57-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-(3,4-metyleenidioksibentsyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyyli-fenoksi)propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-(4-klooribentsyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyy-liamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, * 3-/T2-pyridyyli)metyyliaroinö7-4-/3- (3-piperidinometyylifenoksi)pro-pyyliaminö7-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, 3-/13-pyridyyli)metyyliaminö7-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)pro-pyyliaminp7-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi, ja 3-/T4-pyridyyli) jne tyyliaininö7-4-/3- (3-piperidinometyylif enoksi) pro-pyyliaminö/-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi,
Esimerkki 148
Esimerkin 147 yleinen menetelmä toistetaan käyttäen kuitenkin siinä käytetyn 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin sijasta ekvimolaarista määrää 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia, jolloin saadaan vastaavasti 3-etyyliamino-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliamino/-!,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-propyyliamino-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliamino/- 1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-butyyliamino-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliaminö7-l»2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-allyyliamino-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliaming7"l»2,5-tiadiatsoli-l-oksidi,
II
139 7 6 7 9 5 3-(2-propynyyli)amino-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliami-no7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3- (syklopropyyliamino) -4-/15- (3-piperidinometyylifenoksi) propyyli-amioö7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-/Tsyklopropyyli)metyyliainirig7~4-/l'- (3-piperidinometyylif enoksi) propyyliaminö7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-(2-hydroksietyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli-aminoT’"!/ 2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-(2-metoksietyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli-amino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-(2,2,2-trifluorietyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)pro-pyyliamind7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-(2-fluorietyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli-aminaT-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-hydroksiamino-4-/3'(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliamins7-l, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-(3-syaanipropyyliamino)-4 -/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli-amino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-bentsyyliamino-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliaminö7-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-(3-metoksibentsyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)pro-pyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-(4-metoksibentsyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyy-liamino/ -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-(3,4-dimetoksibentsyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi) propyyliamino7-l/2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-(3,4-metyleenidioksibentsyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi) -propyyliaminö7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-(4-klooribentsyyliamino)-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksiJpropyy-liamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-/12-pyridyyli)metyyliamin07-4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)pro-pyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, 3-/l3-pyridyyli)metyyliaminö7"4-/3-(3-piperidinometyylifenoksi)pro-pyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi, sp. 139,5-143°C ja 3-/l4-pyridyyli)metyyliamiriö7-4-/3- (3-piperidinometyylifenoksi)pro-pyyliamirvä7-l, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidi.
140 7 67 95
Esimerkki 149 3-/13-pyridyyli)metyyliamino7-4-Zl-(3-piperidinometyyllfenoksi)pro-pyyliamino7-l, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliamiinin (valmistettu dihydrokloridista, 3,21 g, 10,0 mmol) liuos 30 ml:ssa metanolia lisättiin tipoittain 60 minuutin kuluessa osittain lienneeseen 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (1,62, 10,0 mmol) liuokseen, jota jäähdytettiin jää-vesihauteessa 5-7°C:ssa. Seokseen lisättiin 3 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa 3-aminometyylipyridiinin (1,14 g, 10,5 mmol) liuos 10 ml:ssa metanolia, ja liuosta sekoitettiin 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös flash-kromatografoitiin 100 g:11a silikageeliä (230-400 mesh) käyttäen eluointiin metyleenikloridi/metanoli/ammoniakkiseos-ta. Sopivat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin, ja jäännöstä tri-turoitiin asetonitriilissä, jolloin saatiin 4,05 g tuotetta. Kiteyttämällä isopropyylialkoholista saatiin otsikon yhdiste, sp. 139,5-143°C.
Analayysi. Laskettu kaavalle ^23^30^6^^28: C' ^0,77; H, 6/65» N 18,49; S, 704.
Saatu: C, 60,66; H, 6,64; N, 18,22; S, 7,02.
Esimerkki 150 3-amino-4-/5-(3-guanidinofenoksi)propyyliaminä7-l,2,5-tiadiatsoli- 1-oksidi A. 2-/3-(3-nitrofenoksi)propyylÄ7~lH-isoindoli-l,3(2H)-dioni 50 ml:aan DMF:ää osittain suspendoitunutta m-nitrofenolia (6,0 g, 43,0 mmol), N-(3-bromipropyyli)ftaali-imidiä (10,0 g, 37,0 mmol) ja kaliumkarbonaattia (0,8 g, 58,0 mmol) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 70 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 80 ml:11a vettä ja suodatettiin. Saatu tuote kiteytettiin 2-metoksietanolista, jolloin saatiin 9,15 g otsikon yhdistettä, sp. 149-152°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle ci7Hi4N2^5: C, 62,57; H, 4,32; N, 8,59;
Saatu: C, 62,49; H, 4,30; N, 8,71.
B. 2-/3 (3-aminofenoksi)propyylf7-lH-isoindoli-l,3(2H)-dioni 2-/1-(3-nitrofenoksi)propyylf7-lH-isoindoli-l,3(2H)-dionin (1,0 g, 3,1 mmol) (valmistettu vaiheessa A) ja 10 %*.isen Pd/C-kata-lysaattorin (0,2 g) suspensiota 100 ml:ssa 2-metoksietanolia hydrat-
II
1« 76795 tiin Parr-laitteessa huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,91 g raakatuotetta.
Analyysinäyte valmistettiin flash-kromatografiällä silikagee-lillä (230-400 mesh) eluoimalla metyleenikloridi/metanoliseoksella ja kiteyttämällä abs. etanolista. Otsikon yhdisteen sp. oli 157-162°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle ci7Hi6N2°3: C' 68,91; H, 5,44; N, 9,45;
Saatu: C, 69,00; H, 5,54; N, 9,52.
C. 2-/1-(3-guanidinofenoksi)propyyir7-lH-isoindoli-l,3(2H)- dioni
Epäpuhtaan 2-/3-(3-aminofenoksi)propyyli7~lH-isoindoli-l,3-(2H)-dionin (13,27 g, 45,0 mmol) (valmistettu vaiheessa B), 50 % risen syamidin vesiliuoksen (7,9 ml) ja 12-n kloorivetyhapon (3,78 ml, 45,0 mmol), seosta 39,4 ml:ssa abs. etanolia kuumennettiin palautusjääh-dyttäen 2,25 tuntia. Lisättiin vielä 7,9 ml syanamidin 50-%:ista vesiliuosta ja kuumennusta jatkettiin 15 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa, flash-kromatografoitiin 120 g:11a silika-geeliä (230-400 mesh) käyttäen eluenttina metyleenikloridi/metanoli-seosta. Sopivat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin kylmässä asetonitriilissä, jolloin saatiin 5,85 g tuotetta. Kiteyttämällä abs. etanolista saatiin otsikon yhdiste hydro-kloridina, sp. 185-187°C.
Analyysi Laskettu kaavalle ci8Hi8N4°3 .HC1: C, 57,68; H, 5,11; N, 14,95; Cl, 9,46.
Saatu: C, 57,65; H, 5,55; N, 15,08; Cl, 9,16.
D, 3-amino-3-/3-(3-guanidinofenoksi)propyyliaminö7-l,2,5-tia-diatsoli-l-oksidi 2-/3-(3-guanidinofenoksi)propyyl£7-lH-isoindoli-l,3(2H)-dio-ni-hydrokloridin (3,7 g, 9,9 mmol) (valmistettu vaiheessa C) suspensioon 95-%:isessa etanolissa (37 ml) lisättiin hydratsiinihydraat-tia (0,962 g, 19,76 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia ja kuumennettiin sitten 2 tuntia 50°C:ssa (öljyhau-teen lämpötila). Etanoli korvattiin metanolilla (37 ml), seokseen lisättiin 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia (2,18 g, 14,81 mmol), ja seosta kuumennettiin 50°C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, haihdutettiin kuiviin, ja jäännöksenä saatu kumi puhdistettiin flash-kromatografialla 120 grlla silikageeliä (230-400 142 76795 mesh) käyttäen eluenttina metyleenikloridi/metanoliseosta 85:15. Sopivat fraktiot yhdistettiin, ja saatu puolikiinteä tuote kromato-grafioitiin uudelleen 70 g:11a silikageeliä (230-400 mesh) gradient-tieluoimalla metyleenikloridi/metanoliseoksella. Eristetty tuote kiteytettiin metanoli/asetoniseoksesta, jolloin saatiin 0,27 g otsikon yhdistettä, joka sisälsi 1,1 moolia HC1, sp. 207-209°C (hajoaa). Analyysi. Laskettu kaavalle ci2Hi7N7S02·1»1HC1: C, 39,66; H, 5,02; N, 26,98; Cl 10,73.
Saatu (korjattu 1,17 %:n vesimäärän C, 39,50; H, 4,91; suhteen): n, 26,43; Cl 11,09.
Esimerkki 151 3-amino-4-{2-ZT5-piperidinometyyli-2-furyyli)metyylitiö7etyyliamino?- 1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi A. 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiatsoli-l-oksidi 2,75-n ammoniakkiliuos (56,0 ml, 0,154 mmol) metanolissa lisättiin tipoittain tunnin kuluessa 20°C:ssa hyvin sekoittaen 3,4-di-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (24,3 g, 0,15 mol) liuokseen 725 ml:ssa metanolia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, sitten liuos haihdutettiin noin 125 ml:ksi alennetussa paineessa. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen 0°:ssa seos suodatettiin ja sakka kuivattiin, jolloin saatiin 19,9 g tuotetta.
Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste, jonka sp. oli 182-184°C (hajoaa).
Analyysi. Laskettu kaavalle C-jHj-N^C^S: c, 24,49; H, 3,43; N, 28,56; S, 21,79.
Saatu: C, 24,22; H, 3,63; N, 28,60; S, 21,92.
B. 3-amino-4-ip2-Zl5-piperidinometyyli-2-furyyli)metyylitij>7 etyyliamimQ' -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2-ZX5-piperidinometyyli-2-furyyli)metyylitiö7etyyliamiinin (4,0 g, 15,7 mmol) (valmistettu BE-patenttijulkaisussa 857 388 (US 4 128 658) kuvatulla menetelmällä) liuos 25 ml:ssa metanolia lisättiin yhtenä annoksena sekoittaen huoneen lämpötilassa 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,31 g, 15,7 mmol) (valmistettu vaiheessa A) suspensioon 25 ml:ssa metanolia. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen liuos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös flash-kromatografoitiin 100 g:11a silikageeliä (230-400 mesh) käyttäen metanoli/asetonitriiliä. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,71 g tuotetta. Kiteyttämällä 95-%:ises-ta vesipitoisesta etanolista (aktiivihiilikäsittely) saatiin otsikon yhdiste, sp. 161-163°C.
Il 143 7 6 7 9 5
Analyysi. Laskettu kaavalle <'i5H23N502S2: C' 48,76; H, 6,27; N, 18,96; S, 17,36.
Saatu: C, 48,86; H, 6,16; N, 19,66; S, 17,63.
Esimerkki 152 3-amino-4- ·( 2-/~( 5-me tyyli-lH-imidatsol-4-yy li) me tyyli tlä7e tyyli ami-noTV -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,5 g, 17 mmol) ja 2-/25-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyylitiö7etyyliamiinin (dihyd-rokloridista, 4,15 g, 17 mmol) seosta 90 mlrssa metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sitten seos haihdutettiin kuiviin. Tuote vietiin 100 g:lie silikageeliä ja kromatografoitiin gra-dienttieluoimalla asetonitriili/metanoliseoksella. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Saatu kumi kuivattiin suurvakuumissa, jolloin saatiin amorfinen otsikon yhdiste, joka oli solvaattina noin 0,07 moolin kanssa isopropyylialkoholi/eetteriseosta.
Analyysi♦ Laskettu kaavalle C9Hi4NgOS2: C, 37,75; H, 4,93; N, 29,35;
Saatu (korjattu ottaen huomioon C, 37,97; H, 5,22; N, 26,61. 1,81 % H20):
Esimerkki 153 3-amino-4-/5-(6-piperidinometyyli-2-pyridyylioksi)propyyliamino7- 1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi A. 2-kloori-6-piperidinometyylipyridiini 2-kloori-6-metyylipyridiinin (50,0 g, 0,392 mol) ja hiilitet-rakloridin (393 ml) seokseen lisättiin N-bromisukkinimidia (87,2 g, 0,40 mol) ja 1,0 g bentsoyyliperoksidia. Seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 22 tuntia, sitten seos jäähdytettiin 10° :seen ja suodatettiin. Kylmään suodokseen lisättiin hitaasti piperi-diiniä (83,5 g, 0,98 mol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Piperidiinihydrobromidi suodatettiin pois, suodos haihdutettiin noin puoleen tilavuuteen ja uutettiin 6-n HCl:llä (65 ml) ja 3-n HC1:llä (40 ml). Happamet uutteet tehtiin emäksisiksi 40-%: isella NaOH-liuoksella, ja tuote uutettiin metyleenikloridiin. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 41 %:n saannolla väritöntä öljyä, kp. 101-103°C/0,45 mmHg.
Analyysi. Laskettu kaavalle C^H^t-ClN^. C, 62,71; H, 7,18; N, 13,29;
Cl, 16,82.
Saatu: C, 61,71; H, 7,31; N, 13,63;
Cl, 17,20.
144 7 6 7 9 5 B. N-Z5- (6-piperidinometyyli-2-pyridyyljoksi) propyyl£?forma- midi 50-%:isen natriumhydridin mineraaliöljysuspension (7,96 g, 0,166 mol) suspensioon 180 ml:ssa kuivaa DMFrää lisättiin 3-amino-propanolia (12,84 g, 0,171 mol), ja seos kuumennettiin 80-83°C:seen. Seokseen lisättiin sitten tipoittain 2-kloori-6-piperidinometyyli-pyridiinin ( 34,0 g, 0,161 mol) (valmistettu vaiheessa A) liuos 180 ml:ssa kuivaa DMF:ää, ja lisäyksen päätyttyä seoksen lämpötila kohotettiin 3 tunniksi 125-128°C:seen, sitten seos sai seistä huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Saostuneet suolat suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. öljymäinen jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin asetonitriiliin, ja liuos uutettiin skelly B:llä. Liuotin haihdutettiin ja epäpuhdas öljymäinen tuote flash- kromatografoitiin 270 g:11a silikageeliä (230-400 mesh) gradientti-eluoimalla metanoli/metyleenikloridiseoksilla, joka sisälsi 0,5 % NH4OH. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena öljynä, 21,63 g (48,4 %).
C. 3-(6-piperidinometyyli-2-pyridyylioksi)propyyliamiini N-/1-(6-piperidinometyyli-2-pyridyyli)propyyl£7formamidia (19,6 g, 70,7 mmol) (valmistettu vaiheessa B) lisättiin 85-%:isten KOH-pellettien (18,63 g, 0,332 mol) liuokseen 180 ml:ssa metanolia ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, ja jäännös puhdistettiin liuottamalla noin 180 ml:aan metanoli/metyleenikloridiseosta 20:80 ja laskemalla liuos silikageelikerroksen (38 g) lävitse. Silikageeli pestiin 120 ml:11a eluenttia, ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin, jolloin saatiin meripihkanväristä öljyä. Lopullinen puhdistus suoritettiin flash-kromatografoimalla 120 g:11a silikageeliä (230-400 mesh) käyttäen gradienttieluointia metanoli/metyleenikloridiseoksella, joka sisälsi 0,5 % NH^OH. Otsikon yhdiste saatiin keltaisena öljynä 63 %:n saannolla.
D. 3-amino-4-/3-(piperidinometyyli-2-pyridyylioksi)propyyli-amind7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-(6-piperidinometyyli-2-pyridyylioksi)propyyliamiinin (3,12 g, 11,9 mmol) (valmistettu vaiheessa C ) ja 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatso-li-l-oksidin (1,75 g, 11,9 mmol) seosta 40 ml:ssa metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia, ja seos haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös flash-kromatografoitiin 60 g:11a silikageeliä (230— 400 mesh) käyttäen gradienttieluointia metyleenikloridi/metanoliseok-
II
145. 76795 sella , joka sisälsi 0,5 % NH^OH. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, ja saatua kiinteätä jäännöstä hierrettiin asetonit-riilissä. Kiteyttämällä metanolia sisältävästä asetonitriilistä saatiin 1,24 g otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 145-147°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle ci6H24N6°2S: C' 52'73? H, 6»64; N, 23,06; S, 8,80.
Saatu: C, 52,75; H, 6,50; N, 23,23; S, 9,06.
Esimerkki 154 3-amino-4-/5-(6-dimetyyliaminometyyli-2-pyridyylioksi)propyyliaminö7- 1.2.5- tiadiatsoli-l-oksidi
Esimerkin 153 yleinen menetelmä toistettiin käyttäen vaiheessa A käytetyn piperidiinin sijasta dimetyyliamiinikaasua (ylimäärin). Flash-kromatografoinnin ja uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolia sisältävästä asetonitriilistä saatiin otsikon yhdiste 44 %:n saannolla, sp. 141-144°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle ci3H20N6°2S: C/ 48,13; H, 6,21; N, 25,91; S, 9,88.
Saatu: C, 47,91; H, 5,96; N, 26,36; S, 9,90.
Esimerkki 155 3- 2-/75-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyyliti57etyyliamino7 -4-(3-pyridyyli)metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-aminometyylipyridiinin (2,02 g, 18,7 mmol) liuos 80 ml:ssa metanolia lisättiin tipoittaan 40 minuutin kuluessa 3,4-dimetoksi- 1.2.5- tiadiatsoli-l-oksidin (3,03 g, 18,7 mmol) suspensioon metano-lissa, jonka jälkeen seokseen lisättiin 2-^~(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitiö7etyyliamiinin (4,0 g, 18,7 mmol) liuos 30 ml: ssa metanolia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös vietiin 500 g:lie silikageeliä (230-400 mesh) ja puhdistettiin flash-kroma-tografoimalla käyttäen gradienttieluointia asetonitriili/metanoli-seoksella. Sopivat fraktiot yhdistettiin, ja otsikon yhdiste saatiin meripihkanvärisenä öljynä (4,25 g), joka sisälsi 1 moolin metanolia. Analyysi♦ Laskettu kaavalle : ^8^24^^2^^^3^111 C, 50,42; H, 6,23; N, 18,57; S, 14,17.
Saatu(korj. 1,82 %:n vesimäärän C, 49,86; H, 6,14; suhteen): Nf 18,74; S, 14,77.
146 7 6 7 9 5
Esimerkki 156 3-amino-4-^ 2-/~(2-furyyli)metyylioksÄ7etyyliamino7 -1,2,5-tiadiatsoli- 1-oksidi A. 2-/l2-furyyli)metyylioksI7etyyliamiini
Furfuryylialkoholin (9,8 g, 0,1 mol) kylmään liuokseen 100 ml: ssa DMF:ää lisättiin annoksittain 50-%:ista natriumhydridin mineraalisi jysuspensiota (4,8 g, 0,1 mol) , ja vedynkehityksen lakattua seokseen lisättiin yhtenä annoksena 2-kloorietyyliamiinihydrokloridin (11,6 g, 0,1 mol) ja 50-%:isen natriumhydridi/mineraaliöljyn (4,8 g, 0,1 mol) seos noin 60 mlsssa DMF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin 20°C:ssa 4 tuntia. DMF haihdutettiin vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin metyleenikloridia ja vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin, jäännös liuotettiin asetonitriiliin, ja liuos uutettiin n-pentaanilla. Asetonitriili haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin preparatiivisella suurpainenestekromatografiällä (HPLC, 10 um-porasil, liikkuva faasi: CI^C^/S-PrOH/NH^OH-seos 100:5,05:0,5). Sopivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 4,2 g (30 %) otsikon yhdistettä.
B. 3-amino-4- { 2-Z'(2-furyyli)metyylioksI7etyyliamiinit -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2-(/T2-furyyli)metyylioks^T7etyyliamiinin (0,564 g, 4 mmol) (valmistettu vaiheessa A) ja 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (0,589 g, 4 mmol) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, sitten seos sai seistä 0°C:ssa 16 tuntia. Seos suodatettiin, jolloin saatiin 0,525 g otsikon yhdistettä, sp. 178-179°C. Analyysi. Laskettu kaavalle CgH^2N403S: C, 42,17; H, 4,72; N, 21,86.
Saatu: C, 42,15; H, 4,58; N, 21,71.
Esimerkki 157 3-amino-4- { 2-/T5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylioksf^etyy-liaminoTV -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi A. N- ~C 2-/72-furyyli)metyylioksi7etyyli^]· ftaali-imidi 2-/l2-furyyli)metyylioksji7etyyliamiinia (3,2 g, 22,7 mmol) (valmistettu esimerkin 156 vaiheessa A) ja ftaalihappoanhydridiä (3,4 g, 23 mmol) sekoitettiin 50 ml:aan tolueenia, ja seos kuumennettiin 1,5 tuntia Dean-Stark-loukulla varustetussa pullossa. Seos konsentroitiin öljyksi, joka puhdistettiin preparatiivisella suurpainenestekromatograf iällä silikageelillä käyttäen liikkuvana faasina metyleenikloridia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,2 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
Il n? 76795 B. N- 2-/~(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylioksi7-etyylij ftaali-imidi Ν,Ν-dimetyylimetyleeni-immoniumkloridia (1,4 g, 15 mmol) lisättiin N-ί2-/12-furyyli)metyylioks^7etyyli3* ftaali-imidin (2,71 g, 10 mmol) (valmistettu vaiheessa A) liuokseen 30 ml:ssa asetonitrii-liä, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja sitten palautusjäähdytyslämpötilassa 4,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin, ja jäännökseen lisättiin metyleenikloridia ja vettä, seos tehtiin alka-liseksi K2C03:lla ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros haihdutettiin. Saatu keltainen kumi puhdistettiin preparatiivisella suur-painekromatografiällä silikageelillä käyttäen liikkuvana faasina CH2Cl2/2-PrOH/NH4OH-seosta 100:3:0,5, jolloin saatiin 2,6 g otsikon yhdistettä.
C. N-2-/~(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylioksi7etyyli- amini N- { 2-/15-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylioksT7etyyli--} ftaali-imidin (2,6 g, 7,92 mmol) (valmistettu vaiheessa B) liuokseen 25 ml:ssa abs. etanolia lisättiin 0,5 ml hydratsiinihydraattia, ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Seos suodatettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin noin 2,3 g kumi-maista tuotetta. Otsikon yhdiste saatiin puhtaana keltaisena öljynä suurpainekromatografoimalla silikageelillä käyttäen liikkuvana faasina CH2Cl2/95-%:inenEtOH/NH^OH-seosta 100:5:0,05; saanto 1,26 g (80,2 %).
D. 3-amino-4- -f 2-/T5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyyli-oksf/etyyliaminol- -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi N-2-/35-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylioksI7etyyliamii-nin (1,26 g, 6,36 mmol) (valmistettu vaiheessa C), 3-amino-4-metok-si-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (0,94 g, 6,36 mmol) ja metanolin (25 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia, sitten liuotin haihdutettiin, ja amorfinen jäännös puhdistettiin preparatiivisella suurpainenestekromatografiällä silikageelillä käyttäen liikkuvana faasina CH2Cl2/95-%:inen EtOH/NH^OH-seosta 100:10:0,5. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 1,6 g tuotetta. Se liuotettiin 20 ml:aan kuumaa metanolia, ja liuokseen lisättiin oksaalihappo.2H20:ta (0,56 g, 4,44 mmol). Liuokseen lisättiin ymppikiteitä ja liuosta pidettiin 0°C:ssa 16 tuntia, jolloin saatiin otsikon yhdiste vetyoksalaattisuolana, sp. 132-134°C.
148 7679 5
Analyysi. Laskettu kaavalle : C, 41,68; H, 5,25; N, 17,36.
Saatu: C, 41,73; H, 5,42; N, 17,38.
Esimerkki 158 3- Λ 2-/7 2-9uanidino-4-tiatsolyyli)metyylit jJä7etyyliamin07.-4- (3-py-ridyyli)metyyliamino-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi
Osittain suspendoituun 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidin (4,1 g, 23 mmol) ja metanolin (400 ml) seokseen lisättiin 8°C:ssa tipoittain 2-/12-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyli-amiinin/7dihydrokloridista, 7,0 g, 23 mmol) liuos 180 ml:ssa meta-nolia. Sitten lisättiin 3-pikolyyliamiinia (2,74 g, 25,3 mmol), ja reaktioseosta sekoitettiin 8°C:ssa 15 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös flash-kromatografoi-tiin 125 g:11a silikageeliä (230-400 mesh) käyttäen eluenttina CH^-CN/CH^OH/NH^OH-seosta 90:10:0,5. Lisäpuhdistus suoritettiin suur-painenestekromatografiällä silikageelillä käyttäen liikkuvana faasina CH2Cl2/95-%:inen EtOH/NH^OH-seosta 85:15:0,5, jolloin saatiin 0,78 g otsikon yhdistettä nahanvärisenä vaahtona, joka sisälsi 0,4 moolia etanolia, sp. 128-138°C (vaahtoaa).
Analyysi. Laskettu kaavalle ci5Hi9N902^3.0,4C2H,-OH: C, 40,20; H, 4,57; N, 26,71; S, 20,38.
Saatu(korj. 4,75 C, 40,99; H, 4,17; N, 26,56; S, 20,84. %:n vesipitoisuuden suhteen):
Tuote (180 mg) liuotettiin 12 ml:aan metanolia, liuokseen lisättiin 6 ml eetteriä, ja liuos tehtiin happameksi HCl-kaasulla. Kiteinen sakka kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin otsikon yhdiste saatiin värittömänä kiinteänä dihydrokloridisuolana, sp. 206-209°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle c1^H1gNg02S3.2HC1: C, 34,22; H, 4,02; N, 23,94; S, 18,27;
Cl, 13,47.
Saatu (korj. 4,37 %:n vesipitoisuuden suhteen): C, 34,01; H, 3,91; N, 24,07; S, 18,40; Cl 13,51.
li 149 7 6795
Esimerkki 159 3-amino-4-^, 2-/ (2- (2-asetyyliguanidino) tiatsol-4-yyli)metyylitio7-etyyliamino7° -1,2,5-tiadlatsoli-l-oksidi 3-amino-4- °[ 2-/12-guanidinotiatsol-4-yyli) metyylito)etyyli-aminq} -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi-hydrokloridin (valmistettu esimerkissä 88) ( 1,064 g, 2,8 mmol), metyleenikloridin (6 ml), asetyy- li-imidatsol (7 ml 1-m liuosta) ja trietyyliamiinina (0,305 g, 3 mmol) seosta sekoitettiin 3 vrk huoneen lämpötilassa. Saatu liuos laimennettiin 15 ml:11a metyleenikloridia, pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin. Epäpuhdas jäännös puhdistettiin preparatiivisella suurpai-nekromatografiällä silikageelillä käyttäen liikkuvana faasina CH2C12/ 95-%:inen EtOH/NH^OH-seosta 500:100:3. Sopivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 0,418 g otsikon yhdistettä, sp. 180-183°C (hajoaa). Analyysi. Laskettu kaavalle ^-^H^NgC^S^: c' 34,02; H, 4,15; N, 28,86.
Saatu: C, 34,03; H, 4,51; N, 27,92.
Esimerkki 160 3-amino-4- { 2-ZT5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli)metyylitiö7etyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2-/T5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli)metyylitiö7etyyliamii-nin (1,8 g, 7,81 mmol) ja 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-ok-sidin seosta kuumennettiin 60°C.ssa (öljyhaudelämpötila) 2 tuntia ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Liuos haihdutettiin lähes kuiviin, ja kiteinen jäännös vietiin 155 g:lie silikagee-liä (230-400 mesh) ja flash-kromatografoitiin käyttäen gradientti-eluointia metyleenikloridi/metanoliseoksella, joka sisälsi 1 % NH^OH. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,07 g väritöntä kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä asetonitriilistä saatiin otsikon yhdiste, sp. 141-143°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle ci2H19N5OS3: C, 41,71; H, 5,54; N, 20,27; S, 27,84.
Saatu: C, 41,58; H, 5,41; n, 20,41; S, 28,25.
150 76795
Esimerkki 161 3-amino-4- ^2-Z~(5-piperidinometyyli-3-tienyyli)metyylitiQ7etyyliami-no~)> -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Esimerkin 160 menetelmä toistettiin käyttäen siinä käytetyn 2-,/fT 5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli)metyyliti57etyyliamiinin sijasta ekvimolaarista määrää 2-_/"{5-piperidinometyyli-3-tienyyli)metyyli-ticT7etyyliamiinia. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografoimal-la ja kiteytettämällä asetonitriilistä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena, sp. 143-145°C.
Analyysi . Laskettu kaavalle ci5H23N5OS3: C, 46,72; H, 6,01; N, 18,16; S, 24,95; Saatu: C, 46,60; H, 5,73; N, 18,19; S, 24,83.
Esimerkki 162 3-amino-4-*f 2~/T5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli-2-tienyyli)metyylit ia7etyy liamino-1 , 2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 2-/(5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli-2-tienyyli)metyylitiö7” etyyliamiinin (3,0 g, 12,3 mmol) ja 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadi-atsoli-l-oksidin (1,81 g, 12,3 mmol)seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä 80 g:lla silikageeliä (230-400 mesh) gradienttieluoimalla metyleenikloridi/metanoliseoksella. Sopivat fraktiot koottiin, haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännöksenä saatu kumi kiteytyi hitaasti, kun sitä hierrettiin aseto-nitriilissä. Uudelleenkiteyttämällä asetonitriilistä saatiin 3,0 g otsikon yhdistettä, sp. 102-110°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle ci3H21N5OS3: C, 43,43; H, 5,89; N, 19,48; S, 26,76. Saatu: C, 43,11; H, 5,75; N, 19,21; S, 26,90.
Esimerkki 163 3-amino-4-1^2-/15-piperidinometyyli-4-metyyli-2-tienyyli) metyylitiö7“ etyyliamind^-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Esimerkin 162 yleinen menetelmä toistettiin käyttämällä siinä käytetyn 2-/”(5-dimetyyliaminoraetyyli-4-metyyli-2-tienyyli)metyy-litio/etyyliamiinin sijasta ekvimolaarista määrää 2-/^5-piperidino-metyyli-4-metyyli-2-tienyyli)metyylitiö7etyyliamiinia. Kromatografi-an avulla eristetty yhdiste kiteytyi helposti sitä hierrettäessä
II
151 7 6 7 9 5 asetonitriilissä; uudelleenkiteytettynä 95-%:isesta etanolista otsikon yhdisteen sp. oli 159-162°C (hajoaa).
Analyysi. Laskettu kaavalle ci6H25N5S3°: C, 48,09; H, 6,30; N, 17,53; S, 24,07.
Saatu: C, 47,82; H, 6,67; N, 17,74; S, 24,21.
Esimerkki 164 3-amino-4-/2-(bentsoyylioksi)etyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-ok-sidi A. N-/2-(bentsoyylioksi)etyylx7ftaali-imidi N-(2-hydroksietyyli)ftaali-imidin (9,6 g, 50 mmol) liuokseen 125 mlrssa tetrahydrofuraania lisättiin typpikehässä 0°C:ssa 50-%: ista natriumhydridi/mineraaliöljyseosta (2,4 g, 50 mmol) ja 20 minuutin kuluttua ylimäärin bentsyylikloridia (12,7 g, 0,1 mol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 68 tuntia, liuotin poistettiin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin MgSO^:llä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin asetonitriiliin, liuos pestiin n-pentaanilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen öljy. Se liuotettiin noin 80 ml: aan kuumaa abs. etanolia, liuos suodatettiin ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 8,35 g (59,2 %) kiteistä otsikon yhdistettä, sp. 69-71°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle C^H^NO^: C, 72,58; H, 5,38; N, 4,99.
Saatu: C, 72,45; H, 5,40; N, 5,33.
B. 2-(bentsyylioksi)etyyliamiini
Vaiheesta A saatu tuote (8,3 g, 29,5 mmol) liuotettiin 100 ml:aan abs. etanolia, liuokseen lisättiin hydratsiinihydraattia (1,65 g, 33 mmol) ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,8 g keltaista öljyä. Suodatettu kiinteä aine liuotettiin laimeaan KOH-liuokseen, liuos uutettiin metyleenikloridilla, uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vielä 3,0 g öljyä. Molemmat erät yhdistettiin ja puhdistettiin preparatiivisella suurpaine-nestekromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina metyleeni-kloridi/2-propanoli/NH^OH-seosta 95,5:4:0,5. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,3 g otsikon yhdistettä lähes värittömänä öljynä.
152 76795 C- 3-amino-4-/2-(bentsoyylioksi)etyyliamino7-l,2, 5-tiadi-atsoli-2-oksidi 2- (bentsyylioksi)etyyliamiinin (4,23 g, 28 mmol) (valmistettu vaiheessa B) ja 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (4,12 g, 28 mmol) seosta 100 mlrssa metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia, sitten seos suodatettiin. Emäliuos konsentroitiin, jolloin siitä saatiin toinen erä, joka kiteytettiin uudelleen metanolista. Otsikon yhdistettä saatiin yhteensä 6,37 g (83 %), sp. 200-203°C. (hajoaa).
Analyysi. Laskettu kaavalle C^H-^N^C^S: C, 49,61; H, 5,30; N, 21,04.
Saatu: C, 49,67; H, 5,01; N, 21,37.
Esimerkki 165 3-/3-(1,2-dihydro)propyyliaminc>7-4-/3-(3-dimetyyliaminometyylifenoksi) propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (2,34 g, 14,4mmol) kylmään suspensioon 80 ml:ssa metanolia lisättiin hitaasti 3-(3-di-metyyliaminometyylifenoksi)propyyliamiinin (3,0 g, 14,4 mmol) liuos 30 ml:ssa metanolia, ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 70 minuuttia. Sitten lisättiin 85-%:sta 3-amino-l,2-propaanidioli/ glyseroliseosta (1,54 g, 14,4 mmol) 15 ml:ssa metanolia ja sekoittamista jatkettiin 20 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännöstä hierrettiin asetonitriilissä. Tuote suodatettiin ja flash-kromatografoitiin 100 g:lla silikageeliä (230-400 mesh) käyttäen eluointiin metyleenikloridi/metanoligradienttia (sisälsi 1,5 % NH^OH). Sopivat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiteistä jäännöstä hierrettiin asetonitriilissä, jolloin saatiin 2,54 g (43 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 146-148°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle C^Hj^Nj-O^S : C, 51,37; H, 6,85; N, 17,62; S, 8,07.
Saatu: C, 51,04; H, 6,81; N, 17,97; S, 8,36.
Esimerkki 166 3-amino-3-/3-(3-diallyyliaminometyylifenoksi)propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi A. 3-(Ν,Ν-diallyyliaminometyyli)fenoli 3- hydroksibentsaldehydin (48,85 g, 0,4 mol) ja diallyyliamii-nin (47,22 g, 0,486 mol) seokseen lisättiin natriumboorihydridiä (8,0 g, 0,21 mol), ja seos kuumennettiin vähitellen 100°C:seen.
153 7679 5
Seokseen lisättiin abs. etanolia sellaisella nopeudella, että seos pysyi sopivasti kiehuvana ja vedyn kehitys jatkui. Keittämistä pa-lutusjäähdyttäen jatkettiin vielä tunnin ajan, sitten seos konsentroitiin vakuumissa. Jäännöksenä saatuun öljyyn lisättiin etteriä (300 ml), petrolieetteriä (300 ml) ja 1-n NaOH-vesiliuosta (450 ml) . Orgaaninen faasi erotettiin, ja vesifaasi tehtiin happameksi 70 ml: 11a väkevää kloorivetyhappoa. Liuos pestiin useita kertoja etterillä ja tehtiin sitten emäksiseksi väkevällä NH4OH-liuoksella. Tuote uutettiin useilla annoksilla eetteriä, uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 17,2 g otsikon yhdistettä öljynä.
r B. 2-\ 3-/T-(N,N-diallyyliaminometyyli)fenoksI7propyyliV -1H-isoindoli-1,3(2H)-dioni
Vaiheessa A saatu raakatuote (17,1 g, 84,2 mmol) lisättiin useina annoksina 20 ml:ssa DMF:ää 55-%:isen natriumhydridisuspension (3,93 g, 90 mmol) suspensioon DMFtssä (100 ml), ja seosta sekoitettiin, kunnes kaasunkehitys lakkasi. Seokseen lisättiin N-(3-bromi-propyyli)ftaali-imidiä (24,66 g, 92 mmol) , ja sekoittamista jatkettiin 18 tuntia. Seokseen lisättiin vielä 4,0 g (15 mmol) N-(3-bromi-propyyli)ftaali-imidiä ja 435 mg (10 mmol) 55-%:sta natriumhydridiä, ja seosta kuumennettiin 40-50°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos jaettiin eetterin (200 ml) ja veden (400 ml) kesken ja orgaaninen faasi uutettiin 1-n HClrllä (80ml). Uute neutraloitiin ammoniumkarbonaatilla, uutettiin hyvin eetteri/pentaaniseoksella 3:2, ja uute suodatettiin silikageelikerroksella (12g). Haihduttamalla liuotin saatiin 23,74 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
Analyysi. Laskettu kaavalle C24H26N2°3: C# 73'®2' H' 6>71ϊ N' 7/17 Saatu: C, 73,79; H, 6,82, N, 6,97.
C. 3-(3-aminopropoksi)-N,N-diallyylibentseenimetanamiini
Vaiheessa B valmistetun ftaali-imidin (9,76 g, 25 mmol) ja 64-%:isen hydratsiiniliuoksen (6,25 g, 125 mmol) liuos 50 ml:ssa abs. etanolia sai seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten sitä lämmitettiin 55°C:ssa 2 tuntia. Seos suodatettiin ja etanoli haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin eetteriin, ja liuos suodatettiin celite-silikageelikerroksella (5,0 g), suodos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 4,92 g tuotetta värittömänä öljynä, kp. 120-130°C/0,02 mmHg.
154 7 6 7 9 5
Analyysi. Laskettu kaavalle cigH24N20: C, 73,80? H, 9,29; N, 10,76;
Saatu: C, 73,32; H, 9,30; N, 10,27.
D. 3-amino-4-/3-(3-diallyyliaminometyylifenoksi)propyyliami-no3 -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-(3-aminopropoksi)-N,N-diallyylibentseenimetanamiinin (valmistettu vaiheessa C) (1,3 g, 5 mmol) ja 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (0,735 g, 5 mmol) seosta 10 ml:ssa metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 60 tuntia, sitten seos suodatettiin. Suodos konsentroitiin siirappimaiseksi ja siirappimaista jäännöstä sekoitettiin 20 minuuttia asetonitriiliin metyleenikloridi/ metanoliseokseen 95:5, ja liuos suodatettiin silikageelikerroksen (25 g) lävitse. Silikageeli pestiin Selmalla liuotinseoksella, ja liuottimet haihdutettiin. Otsikon yhdiste saatiin valkeana kiinteänä aineena hierrettäessä haihdutusjäännöstä asetonitriilissä, sp. 134-137°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle ci8H25N5°2S: C' 57'59; H, 6,71; N,18,65;
Saatu: C, 57,20; H, 6,46; N,18,30.
Esimerkki 167 3-amino-4-/3-(3-dipropyyliaminometyylifenoksi)propyyliamimQ· -1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi A. 3-(3-aminopropoksl)-N,N-dipropyylibentseenimetanamlini 3-(3-aminopropoksi)-N,N-diallyylibentseenimetanamiinin (2,6 g, 10 mmol) (valmistettu esimerkin 166 vaiheessa C) liuosta 20 ml:ssa abs. etanolia hydrattiin 5-%:isen Pd/C-katalysaattorin (0,40 g) läsnäollessa 380 kPa vedyn paineessa kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi. Seos suodatettiin, haihdutettiin vakuumissa, ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 2,1 g (79 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, kp. 114-11800/0,02 mmHg.
Analyysi. Laskettu kaavalle cigH28N20: C' 72'68; H, 10,67; N, 10,60;
Saatu: C, 70,78; H, 10,39; N, 10,07.
B. 3-amino-4-/3-(3-dipropyyliaminometyylifenoksi)propyyli-amino-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Toistettiin esimerkin 166 vaiheen D menetelmä käyttäen kuitenkin siinä käytetyn 3-(3-aminopropoksi)-N,N-diallyylibentseeni-amiinin sijasta ekvimolaarista määrää 3-(3-aminopropoksi)-N,N-dipro-pyylibentseenimetanamiinia (valmistettu vaiheessa A). Puhdistettu
II
155 7 6 7 9b tuote kiteytettiin metyleenikloridi/asetonitriiliseoksesta,jolloin saatiin otsikon yhdiste 40 %:n saannolla, sp. 136-138°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle : C' ^6,97; 7,70; N, 18,46;
Saatu: C, 56,28; H, 7,69; N, 18,77.
Esimerkki 168 3-amino-4-/2-(3-piperidinometyylibentsyylioksi)etyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi A. 2-(3-piperidinometyylibentsyyljoksi)etyyliamiini 50 % risen natriumhydridi/mineraaliöljysuspension (3,0 g, 60 mmol) suspensioon DMF:ssä (50 ml) lisättiin 3-piperidinometyylibent-syylialkoholia (6,16 g, 30 mmol) (valmistettu BE-patenttijulkaisussa 867 106 kuvatun yleisen menetelmän mukaisesti käyttäen kuitenkin siinä käytetyn dimetyyliamiinin sijasta piperidiiniä) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sitten seos jäähdytettiin -20°C:een. Seokseen lisättiin 2-kloorietyyliamiinihydrokloridia (3,48 g, 30 mmol), jäähdytyshaude poistettiin, ja sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Orgaaninen faasi uutettiin 30 ml:11a 1-n HCl-liuosta, uute tehtiin emäksiseksi väkevällä NH^OHrlla ja uutettiin eetterillä, uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,1 g öljyä. Raakaseos puhdistettiin preparatiivisella suurpai-nenestekromatografiällä silikageelillä käyttäen liikkuvana faasina metyleenikloridi/2-propanoli/NH^OH-seosta 100:20:0,5. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Otsikon yhdistettä saatiin 2,12 g vakuumitislaamalla, kp. 124-126°C/0,02 mmHg.
B. 3-amino-4-/2-(3-piperidinometyylibentsyylioksi)etyyliami-nö7-l/2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (0,441 g, 3 mmol) ja 2-(3-piperidinometyylibentsyylioksi)etyyliamiinin (0,744 g, 3 mmol) (valmistettu vaiheessa A) seos 11 ralrssa metanolia sai seistä huoneen lämpötilassa 20 tuntia, sitten seosta kuumennettiin 50°C:ssa 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, ja jäännöksenä saatu amorfinen kiinteä aine kiteytettiin CI^C^/CH^CN/eetteri-seoksesta. Lopuksi tuote pestiin vedellä ja asetonitriilillä, jolloin otsikon yhdiste saatiin monohydraattina, sp. 98-103°C.
156 7 6 7 9 5
Analyysi. Laskettu kaavalle (Γ^ί^^Ν,-Ο^.Ι^Ο: C, 53,52; H, 7,14; N, 18,36;
Saatu: C, 53,69; H, 6,91; N, 18,48.
Esimerkki 169 3-amino-4-/5-(piperidinometyylifenoksi)etyyliaminc>7-l,2,5-tiadiat-soli-l-oksidi A. 3-piperidinometyylifenoksiasetonitriili
Esimerkin 168 vaiheen A yleinen menetelmä toistettiin käyttäen siinä käytetyn 2-kloorietyyliamiinihydrokloridin sijasta ekvi-molaarista määrää klooriasetonitriiliä. Saatu raakatuote tislattiin vakuumissa, jolloin otsikon yhdiste saatiin 85,7 %:n sannolla, kp. 87-92°C/0,02 mmHg.
Analyysi. Laskettu kaavalle C/ 73,01; H, 7,88; N, 12,16;
Saatu: C, 72,95; H, 8,08; N, 12,02.
B. 2-(3-piperidinometyylifenoksi)etyyliamiini 3-piperidinometyylifenoksiasetonitriilin (3,16 g, 13,6 mmol) liuos noin 15 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin aluminiumhydridin (valmistettu 1,04 g:sta (27,4 mmol) litiumaluminiumhydridiä ja 0,76 ml:sta väkevää rikkihappoa 70 ml:ssa tetrahydrofuraania) suspensioon, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seokseen lisättiin tipoittain kyllästettyä natriumsulfaattiliuosta (3,1 ml) ja sitten vähäinen määrä 1-n NaOH-liuosta, ja seosta kuumennettiin 2 tuntia, siihen lisättiin sitten kiinteätä natriumsulfaattia, ja liukenematon aines suodatettiin pois. THF korvattiin metyleeni-kloridilla, liuos pestiin laimealla NaOH-liuoksella, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin erittäin puhdas otsikon yhdiste. Osa siitä vakuumitislattiin; saadun värittömän öljyn kp. oli 120°C/0,03 mmHg.
Analyysi. Laskettu kaavalle ('i4H22N20: C' 71/75; 9,46; N, 11,96;
Saatu: C, 70,98; H, 9,53; N, 11,34.
C. 3-amino-4-/3-(piperidinometyylifenoksi)etyyliaminä7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3-amino-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (0,75 g, 5 mmol) ja 2-(3-piperidinometyylifenoksi)etyyliamiinin (1,17 g, 5 mmol) (valmistettu vaiheessa B) seosta 25 ml:ssa metanolia kuumennettiin noin 50°C:ssa öljyhauteessa 3 tuntia, ja sitten huoneen lämpötilassa 17
II
157 7 6 7 9 5 tuntia. Saostuneet kiteet suodatettiin, pestiin ja kuivattiin. Otsikon yhdistettä saatiin 1,20 g erittäin puhtaana tuotteena, sp. 191-192°C (haj.).
Analyysi. Laskettu kaavalle cigH23N5^2^: C' ^4,99; H, 6,63; N, 20,04;
Saatu: C, 54,69; H, 6,67; N, 19,88.
Esimerkki 170 3-amino-4-/3-(3-piperidinometyylitiofenoksi)propyyliaminö/-!,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi A. m-ditiobentsoyylikloridi m-ditiobentsoehapon (20,8 g, 67,9 mmol) (valmistettu julkaisussa J. Chem. Soc., London, 119, 1972 (1921) kuvatulla menetelmällä) ja tionyylikloridin (200 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, sitten ylimääräinen COC^ poistettiin vakuumissa.
B. Ditiobis-3,31-N,N-di(piperidino)bentseenikarboksamidi Vaiheessa A saatu raakatuote liuotettiin 100 ml:aan tetra- hydrofuraania, ja liuos lisättiin tipoittain 3°C:ssa piperidiinin (25,1 g, 0,29 mol) liuokseen 500 mllssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 76 tuntia, sitten se kaadettiin 1500 ml:aan noin 2-n HCl:ää. Tunnin kuluttua tuote uutettiin eetteriin, uute pestiin vedellä, 1-n NaOH-vesiliuoksella ja jälleen vedellä. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 26,4 g otsikon yhdistettä.
C. 3-(piperidinometyyli)tiofenoli
Litiumaluminiumhydridin (45,3 g, 1,19 mol) suspensioon eetterissä (2200 ml) lisättiin tipoittain typpikehässä ditiobis-3,3’-N,N-di(piperidino)bentseenikarboksamidi( 141,5 g, 0,32 mol) (valmistettu vaiheessa B), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Seos hajotettiin lisäämällä kyllästettyä natriumsulfaattiliuosta, seos suodatettiin ja suodatuskakku sekoitettiin 3000 ml:aan vettä. Seokseen lisättiin sitruunahappomonohydraatin (550 g, 2,62 mol) liuos 550 ml:ssa vettä, ja liuoksen pH säädettiin 12-n HCl:llä noin 2:ksi ja sitten väkevällä ammoniakilla noin pH 8:ksi. Liuos uutettiin eetterillä, jolloin saatiin 120 g kiinteätä ainetta.
Osa siitä kiteytettiin isopropyylialkoholista; otsikon yhdisteen sp. oli 121-123°C; massaspektri 206 (M+).
Analyysi. Laskettu kaavalle C^H^NS: Qf 69,56; H, 8,21; N, 6,76; S, 15,46;
Saatu: C, 69,02; H, 8,03; N, 6,67; S, 15,06.
158 7 6 7 9 5 D. N-cf 3-/5-(-piperidinometyyli) tiofenoksi7propyyll~? ftaali- imidi 3-(piperidinoraetyyli)tiofenolin (1,0 g, 4,82 mmol) (valmistettu vaiheessa C) ja N-(3-bromipropyyli)ftaali-imidin (1,1 g, 4,15 mmol) seosta 5 ml:ssa kuivaa DMFrää sekoitettiin huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja raaka-tuotteena saatu öljy puhdistettiin flash-kromatografiällä silikagee-lillä (230-400 mesh) (75 g) käyttäen gradienttieluointia metyleeni-kloridi/metanoliseoksella, joka sisälsi 0,5 % NH^OH. Sopivat fraktiot yhdistettiin, ja tuote kiteytettiin uudelleen isopropyylialko-holista, jolloin saatiin otsikon yhdiste hydrobromisuolana, sp. 188-192°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle C23H26N2^2B,HBr: C, 58,10? H, 5,72; N, 5,89; Br, 16,81;
Saatu: C, 57,79; H, 5,41; N, 5,73; Br, 16,80.
E. 3-(3-piperidinometyylitiofenoksi)propyyliamiini N- f 3-/3-(piperidinometyyli)tiofenoksi)propyylij ftaali-imi-dinhydrobromidin (58,0 g, 0,12 mol) (valmistettu vaiheessa D) liuokseen 1650 ml:ssa 95-%:sta etanolia lisättiin hydratsiinihydraattia (26,9 g, 0,54 mol), ja reaktioseosta kuumennettiin 45°C:ssa 4,5 tuntia. Seos laimennettiin 500 ml:11a eetteriä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdiste meripihkan-värisenä öljynä (14,1 g). Osa siitä tislattiin, jolloin saatiin väritön öljy, kp. 154-155°C/0,15 mmHg.
Analyysi. Laskettu kaavalle ci5H24N2S: C' 68,13; H, 9,15; N, 10,59;
Saatu: C,67,37; H, 9,07; N, 10,94.
F. 3-amino-4-/3-(3-piperidinometyylitiofenoksi)propyyliami-nd7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Tislatun 3-(3-piperidinometyylitiofenoksi)propyyliamiinin (0,855 g, 3,23 mmol) (valmistettu vaiheessa E) ja 3-amino-4-metok-si-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (0,532 g, 3,6 mol) seosta 12 ml:ssa metanolia kuumennettiin 55°C:ssa öljyhauteessa 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, ja saatu puolikiinteä jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 0,83 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, sp. 142-145°C.
Analyysi. Laskettu kaavalle C^^H2^N^OS2: C, 53,80; H, 6,64; N, 18,45; S, 16,90;
Saatu: C, 53,63; H, 6,65; N, 18,64; S, 17,03.
Il 159 76795
Esimerkki 171 3-metyyliamino-4-./3- (3-piperidinometyylitiofenoksi) propyyliamino/- 1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidin (1,35 g, 7,56 mmol) suspensioon 250 ml:ssa metanolia lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa 3-(3-piperidinoraetyylitiofenoksi)propyyliamiinin (2,0 g, 7,56 mmol) (valmistettu esimerkin 170 vaiheessa E) liuos 100 ml: ssa metanolia. Liuoksen lävitse johdettiin sitten 10 minuutin ajan metyyliaraiinikaasua, ja sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin vielä 16 tuntia. Reaktioliuos konsentroitiin lähes kuiviin, ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä 150 g:11a silikageeliä (230-400 mesh) käyttäen eluenttina Ci^C^/CHgOH/NH^-OH-seosta 95:5:0,5. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jäännös kiteytettiin abs. etanolista. Uudelleenkiteyttämällä metano-lista saatiin 1,41 g otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, sp. 137 - 140°C.
Analyysi . Laskettu kaavalle C^gH^N^OS^ C, 54,93; H, 6,91; N, 17,80; S, 16,29;
Saatu: C, 55,11; H, 6,63; N, 17,89; S, 16,55.
Esimerkki 172 3- {.2-/75-dimetyyliamlnometyyli-2-furyyli)metyylitiö7etyyliamino)-4-(6-metyyli-3-pyridyyli)-metyyliamino-1,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi
Liuos, jossa oli 2,14 g (0,01 moolia) 2-/(5-dimetyyliamino-metyyli-2-furyyli)metyylitij2/etyyliamiinia metanolissa, lisättiin tipoittaan 45 minuutin aikana kylmään liuokseen, jossa oli 1,6 g (0,01 moolia) 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidia 75 ml:ssa metanolia. Tämän jälkeen seokseen lisättiin vielä liuos, jossa oli 2,05 g (0,0105 moolia) 6-metyyli-3-amino-metyylipyridiiniä 35 ml: ssa metanolia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia, haihdutettiin ja raaka tuote puhdistettiin flash-kromatograf iällä 95 g:11a silikageeliä. Saatu kiinteä aine trituroitiin eetterillä ja saatiin otsikon tuotetta harmahtavina kiteinä, sp. 115-121°C.

Claims (26)

160 7 6 7 9 5
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I (0) O P \_j A- (CH-) Z (CH0) /m 2 n jossa p on 1 tai 2; R3· on hydroksi tai NR^R3; 2 3 R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli, syklo (alempi) alkyyli(alempi)alkyyli, hydroksi(alempi)alkyyli, (alempi) alkoksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkyylitio(alempi)alkyyli, amino (alempi)alkyyli, (alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyli, di(alempi) alkyyliamino(alempi)alkyyli, pyrrolidino(alempi)alkyyli, pipe-ridino(alempi)alkyyli, piperatsino(alempi)alkyyli, amino, (alempi)-alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino, 2,2,2-trifluorietyyli, 2-fluorietyyli, hydroksi, (alempi)alkoksi, 2,3-dihydroksipropyyli, syano, syano(alempi)alkyyli, amidino, (alempi)alkyyliamidino, A'-(CH2)m,Z'(CH2)n,-, fenyyli, fenyyli(alempi)alkyyli, substitu-oitu fenyyli tai substituoitu fenyyli(alempi)alkyyli, joissa fe-nyylirengas voi sisältää yhden tai kaksi substituenttia, jotka on itsenäisesti valittu (alemman)alkyylin, hydroksin, (alemman)al-koksin ja halogeenin joukosta, tai yhden substituentin, joka on valittu metyleenidioksin, trifluorimetyylin ja di(alemman)alkyy- 2 3 liaminon, sillä edellytyksellä, että R ja R eivät voi olla molemmat syklo(alempi)alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, amino, (alempi)alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino, hydroksi, (alempi)alkoksi, syano, amidino, (alempi)alkyyliamidino tai A'-(CH^) ,Z'(CH„) tai R^ ja R3 yhdessä saattavat olla z m 2 n -CH2CH2X(CH2)r-; r on 1, 2 tai 3; II 161 76795 X on metyleeni, rikki, happi tai N-R4, sillä edellytyksellä, että kun r on 1, X on metyleeni; R4 on vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)al-kynyyli, (alempi)alkanoyyli tai bentsoyyli; m ja m' ovat kumpikin itsenäisesti 0, 1 tai 2; n ja n' ovat kumpikin itsenäisesti 2, 3 tai 4; Z ja Z' ovat kumpikin itsenäisesti rikki, happi tai metyleeni; A ja A' ovat kumpikin itsenäisesti fenyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, triatso-lyyli, tiadiatsolyyli, oksadiatsolyyli, furyyli, tienyyli tai pyri-dyyli, edellyttäen, että A ja A' itsenäisesti saattavat sisältää yhden tai kaksi substituenttia, jolloin ensimmäinen substituentti on valittu (alemman)alkyylin, hydroksin, trifluorimetyylin, halogeenin, aminon, hydroksimetyylin, (alemman)alkoksin ja ryhmien NHR4 -(CH2)qN=c^ ja -(CH2)qNR5R6 joukosta ja toinen substituentti on valittu (alemman)alkyylin, hydroksin, trifluorimetyylin, halogeenin, aminon, hydroksimetyylin ja (alemman)alkoksin joukosta; q on kokonaisluku 0-6; kukin R4 on itsenäisesti yllämääritelty tai kaksi R4-ryhmää yhdessä voi olla etyleeni; ja R^ ja R® kumpikin on itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli tai C ΖΓ fenyyli, edellyttäen, että R3 ja R eivät voi molemmat olla syklo-(alempi)alkyyli tai fenyyli, tai R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, saattavat olla pyrrolidino, morfo-lino, piperidino, metyylipiperidino, N-metyylipiperatsino tai homo-piperidino; 162 76795 sekä niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien, solvaattien tai N-oksidien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1 2 3 a) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on NR R , yhdistettä, jolla on kaava (o) M 7y \ 7 R R 7 jossa p on 1 tai 2 ja R on kukin halogeeni, (alempi)alkoksi, (alempi) alkyylitio, fenoksi tai fenyylitio, joka voi sisältää 1 tai 2 substituenttia, jotka on valittu halogeenin, (alemman)alkyylin, (alemman)alkoksin ja nitron joukosta, käsitellään vähitellen kaavan A(CH.)Z(CH ) NH_ tai A'(CH0) ,Z'(CH ) ,NH z m z n z i m 2 n z mukaisella yhdisteellä ja sitten kaavan
2. Patenttivaatimuksen 1(a) mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kun käytetään yhdistettä, jolla on kaava A(CH2^mz(CH2)nNH2' suoritetaan yhdessä vaiheessa kahdella ekvivalentilla yhdistettä, jolla on kaava A(CH2)mZ(CH2)nNH2·
2. HNR R mukaisella yhdisteellä tai kääntäen inertissä orgaanisessa liuot-timessa, 1 2 3 b) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on -NR R , yhdistettä, jolla on kaava (0) s P /s\ N N ( R7/\R7 7 jossa p on 1 tai 2 ja kukin R on halogeeni, (alempi)alkoksi, (alempi)alkyylitio, fenoksi tai fenyylitio, joka voi sisältää 1 tai 2 substituenttia, jotka on valittu halogeenin, (alemman)alkyylin, (alemman)alkoksin ja nitron joukosta, (1) käsitellään kahdessa vaiheessa, järjestyksestä riippuen, kaavojen HS(CH ) NH ja HNR2R3 « n 2 mukaisten yhdisteiden kanssa, jolloin n on 2 tai 3, inertissä or- II 163 76795 gaanisessa liuottimessa; (2) syntyvää tuotetta käsitellään kaavan mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin kaavassa X on fluori, kloori, bromi, jodi, -O^SR^ missä on (alempi)alkyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on metyylin tai bromin, O^SFin, asetoksin tai 2,4-dinitrofenoksin substituoima, emäksen tai hapon läsnäollessa, tai c) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on OH, yhdistettä, jolla on kaava (0) XSXP N N ,Μ, r' nr' 7 jossa p on 1 tai 2 ja R on kukin halogeeni, (alempi)alkoksi, (alempi)alkyylitio, fenoksi tai fenyylitio, joka voi sisältää 1 tai 2 substituenttia, jotka on valittu halogeenin, (alemman)alkyy- lin, (alemman)alkoksin ja nitron joukosta, käsitellään ensin yhdellä ekvivalentilla kaavan A(CH0) Z(CH0) NH, 2 m 2 n 2 mukaista yhdistettä inertissä, orgaanisessa liuottimessa ja muodostuvaa tuotetta käsitellään kalium-, litium- tai natriumhydroksidil-la ja, jos halutaan, muutetaan saatu tuote sinänsä tunnetulla tavalla myrkyttömäksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, hydraatiksi, solvaatiksi tai sen N-oksidiksi.
3. Patenttivaatimuksen 1(a) mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että yhdistettä, jolla on kaava 164 7 6 7 9 5 (O) -s Ρ \ N N R7^ N R7 käsitellään likimain ekvimolaarisella määrällä yhdistettä, jolla 2 3 on kaava HNR R , ja sitten likimain ekvimolaarisella määrällä yhdistettä, jolla on kaava A(CH_) Z(CH.) NH_. 2 m 2 n 2
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että välituote eristetään ja saatetaan sitten reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on A(CH_) Z(CH_) NH*. 2 m 2 n 2
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- 1 2 3 t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R on NR R .
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa p on 1 tai 2; 1 2 3 R on NR R ; 2 3 R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli(alem- pi) alkyyli, pyridyyli(alempi)alkyyli, A'-(CH )ro,Z' (CH2)n,-, fenyyli- (alempi)alkyyli tai 3,4-metyleenidioksibentsyyli; edellyttäen, 2 3 että R ja R eivät molemmat voi olla A'-(CH^) ,Z'(CH_) 2 m 2 n m ja m' kumpikin ovat itsenäisesti 0 tai 1; n ja n' kumpikin ovat itsenäisesti 2 tai 3; Z ja Z' kumpikin ovat itsenäisesti rikki, happi tai mety- leeni; A ja A' ovat kumpikin itsenäisesti fenyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli, edellyttäen, että A ja A' itsenäisesti saattaa sisältää yhden tai kaksi substituent-tia, jolloin ensimmäinen substituentti on valittu (alemman)alkyy-lin ja ryhmien 4 NHR 5 6 -N=C ja -CH„NR R joukosta \ 4 Z ^NHR :n II 165 7 6 7 9 5 ja toinen substituentti on valittu (alemman)alkyyIin piiristä; 4 kukin R on itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli, tai 4 kaksi R -ryhmää yhdessä voi olla etyleeni? ja R^ ja R6 kumpikin on itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli? 5 6 tai R ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, saattavat olla pyrrolidino, morfolino, piperidino, me-tyylipiperidino, N-metyylipiperatsino tai homopiperidino.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (0) /S ^ N N r1P /PL nrv ^nch2P^ L—ch2zch2ch2nh ch3"^ 0 2 3 jossa p on 1 tai 2; Z on rikki tai metyleeni; R ja R ovatitsenäi-sesti vety tai (alempi)alkyyli tai, kun R on vety, R voi olla myös (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, fenyyli(alempi)alkyyli, syklo (alempi) alkyyli (alempi) alkyyli, pyridyylimetyyli tai R13 Γ\ / -ch2ch2zch2 >-ch2n^ CH3 13 ja R on vety tai metyyli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 4H (0) R N c P ^ C=N—K ,1 NN RP i }-(. 2 3 H CH2ZCH2CH2NH ^nr R 166 7 6 7 9 5 4 jossa p on 1 tai 2; Z on rikki tai metyleeni; kukin R on itse- 4 näisesti vety tai metyyli, tai kaksi R -ryhmää yhdessä voivat 2 3 olla etyleeni; ja R ja R kumpikin ovat itsenäisesti vety tai 2 3 (alempi)alkyyli tai, kun R on vety, R voi myös olla (alempi)alke-nyyli, (alempi)alkynyyli; pyridyylimetyyli; H N v NH „ _ ^ \ C S V n=cn 3 " \V // NH tai -CH CH SCH -CH2CH2SCH2/V_ N z
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava „13 ^ e <0> /S s. / SsP "T.NCH \ N N CH3 \J\ 'CHjZCH^H NH nr2r3 2 3 jossa p on 1 tai 2; Z on rikki tai metyleeni; R ja R ovat kum- 2 pikin itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli tai, kun R on vety, 3 R voi myös olla (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli tai R13 S \ / u /rCH^ -CH2CH SCH --N CIi3 „13 ja R on vety tai metyyli.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava II 167 7 6 7 9 5 (Ο)? \ p\ 0,. J>CH2-<^ s/>-CH2ZCH2CH2NH «R R CH3 2 3 jossa p on 1 tai 2; Z on rikki tai metyleeni; R ja R ovat kum- . . 2 pikin itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli, tai, kun R on vety, 3 R voi myös olla (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, fenyyli(alempi) alkyyli, pyridyylimetyyli, 3,4-metyleenididksibentsyyli tai R13 r\ / -ch2ch2sch2 -< ch2n b CH3 13 ja R on vety tai metyyli.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (O) ίΎ >-αλ, \ ch2sch2ch2nh 2 3 jossa p on 1 tai 2; ja R ja R ovat itsenäisesti vety tai (alem- 2 3 pi)alkyyli, tai, kun R on vety, R voi myös olla (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli tai --0 -CH CH SCH 168 7 6 7 9 5
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava ς N . NCH2-U Λ- CH2ZCH2CH2NH nr r R 2 3 jossa p on 1 tai 2; Z on rikki tai metyleeni; R ja R kumpikin 2 ovat itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli tai, kun R on vety, 3 R voi olla myös (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli tai O- /R5 -ch2ch2zch2---ch2nn 6 R 5 6 ja R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (0) \ ^ \X 23 NCH I . OCH CH CH_NH" ^ NR2R r6^ 2 2 2 2 2 3 jossa p on 1 tai 2; R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety tai 2 3 (alempi)alkyyli, tai, kun R on vety, R voi olla myös (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli tai f5*! ^r5 “CH2CH2CH2°---CH2N\^ 6 R II 169 76795 5 6 ja R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety tai (alempi)alkyyli, 5 6 tai, kun R on vety, R voi myös olla (alempi)alkenyyli, tai 5 6 (alempi)alkynyyli, tai R ja R yhdessä typen kanssa, johon ne ovat liittyneet, voivat olla pyrrolidino, morfolino, piperidino tai -homopiperidino.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3-/2-/05-dimetyyli-aminometyyli-2-furyvli)metyvlitio7etyyliamino\-4-(n-propyyli)ami-no-1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3-^ 2-/H(5-dimetyyli-aminometyyli-2-furyyli)metyylitio7etyyliaminq)-4-amino-l,2,5-tia-diatsoli-1,1-dioksidi.
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3-^2-/^2-guanidino-tiatsol-4-yyli)metyylitio7etyyliaminö) -4-amino-l,2,5-tiadiatsoli- 1,1-dioksidi.
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on S-^-j/jS-dimetyyli-aminometyy1i-2-1ienyy1i)metyy1it io7etyyliamino)-4-metyy1iamino- 1,2,5-tiadiatsoli-l,1-dioksidi.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3-amino-4-^ 2-/1,2-guanidinotiatsol-4-yyli) metyylitigi/etyyliamino^ -1,2,5-tiadiatso-li-l-oksidi.
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ± u n n e t -t u siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3-amino-4-^2-/l2-guanidinotiatsol-4-yyli) metyylitio7etyyliaminol'-l, 2,5-tiadiatso-li-l-oksidin monohydraatti.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3-amino-4-|2-/02-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitiQ7etyyliaminoj,-l, 2,5-tiadiatsoli- 1-oksidin hydrokloridi.
21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3-amino-4-/2--/(2-dimetyy1iam inometyy1i-4-tiatsolyy1i)metyy1itio/etyyliamino)-1,2,5-tiadiatsoli-1,1-dioksidi. 170 7 6 7 9 5
22. Patenttivaatmuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3-amino-4-/3-(3-dimetyyli-aminometyylifenoksi)propyyliaming7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi.
23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3-metyyliamino-4-£3-(3- piperidinometyylifenoksi)propyyliamino7“l/2,5-tiadiatsoli-l,1-diok- sidi.
24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 3-amino-4-£3-(3-piperidi-nometyylifenoksi)propyyliamino7-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi.
25. Välituotteena kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksessa käyttökelpoinen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava XVI (°) _ S p / \ M N jossa p on 1 tai 2; R7 on poistuva ryhmä, joka on valittu halogeenin, (alemman)-alkoksin, (alemman)alkyylition, fenoksin, fenyylition, substituoi-dun fenoksin ja substituoidun fenyylition joukosta, jolloin fenyyli-rengas voi sisältää 1 tai 2 substituenttia, jotka on valittu halogeenin, (alemman)alkyyIin, (alemman)alkoksin ja nitron joukosta; ja R12 on A(CH2)mZ(CH2)nNH- tai HS(CH2)nNH-, jolloin m on 0, 1 tai 2; n on 2, 3 tai 4; Z on rikki, happi tai metyleeni; ja A on fenyyli, imidatso-lyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, triatsolyyli, tiadiatsolyyli, oksadiatsolyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli; edellyttäen, että A voi sisältää yhden tai kaksi substituenttia, jolloin ensimmäinen substituentti on valittu (alemman) alkyylin, hydroksin, trifluorimetyylin, halogeenin, aminon, hydroksimetyylin, (alemman)alkoksin ja ryhmien II 171 76795 NHR4 “(CH2)qN=C ja -(CH2)gNR5R^ joukosta ja VNHR4 toinen substituentti on valittu (alemman)alkyylin, hydroksin, tri-fluorimetyylin, halogeenin, aminon, hydroksimetyylin ja (alemman)-alkoksin joukosta, jolloin q on kokonaisluku 0-6; kukin R4 on itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alke-nyyli, (alempi)alkynyyli, (alempi)alkanoyyli tai bentsoyyli tai kaksi R4-ryhmää yhdessä voi olla etyleeni; ja R^ ja R^ ovat kumpikin itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli tai fe-nyyli, edellyttäen, että R5 ja R® eivät voi olla molemmat syklo-(alempi)alkyyli tai fenyyli; tai R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, voivat olla pyrrolidino, morfolino, piperidino, metyylipiperidino, N-metyylipiperatsino tai homopiperi-dino, tai sen suola, hydraatti, solvaatti tai N-oksidi.
26. Välituotteena kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksessa käyttökelpoinen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava (O) P N N M HS(CH2)nNH NR2R3 jossa p on 1 tai 2; n on 2, 3 tai 4; R ja R ovat kumpikin itsenäisesti vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli, syklo-(alempi)alkyyli(alempi)alkyyli, hydroksi(alempi)alkyyli, (alempi)-alkoksi(alempi)alkyyli, (alempi)alkyylitio(alempi)alkyyli, amino-(alempi)alkyyli, (alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyli, di(alempi)- 172 7 6 7 9 5 alkyyliami.no (alempi) alkyyli, pyrrolidino (alempi) alkyyli, piperidi-no(alempi)alkyyli, morfolino(alempi)alkyyli, piperatsino(alempi)-alkyyli, pyridyyli(alempi)alkyyli, amino, (alempi)alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino, 2,2,2-trifluorietyyli, 2-fluorietyyli, hydroksi, (alempi)alkoksi, 2,3-dihydroksipropyyli, syano, syano-(alempi)alkyyli, amidino, (alempi)alkyyliamidino, A'-(CH2)m,Z'(CH2)n,-, fenyyli, fenyyli(alempi)alkyyli, substituoi-tu fenyyli tai substituoitu fenyyli(alempi)alkyyli, jossa fenyyli-rengas saattaa sisältää yhden tai kaksi substituenttia, jotka on itsenäisesti valittu (alemman)alkyylin, hydroksin, (alemman)alkok-sin ja halogeenin joukosta, tai yhden substituentin, joka on valittu metyleenidioksin, trifluorimetyylin ja di(alemman)alkyyliaminon joukosta; edellyttäen, että R ja R eivät voi molemmat olla syklo-(alempi)alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, amino, (alempi)-alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino, hydroksi, (alempi)alkoksi, syano, amidino, (alempi)alkyyliamidino tai A'-(CH2)m,Z'(CH2)n, tai R^ ja R^ yhdessä saattavat olla -CH2CH2X(CH2)r~; r on 1, 2 tai 3; X on metyleeni, rikki, happi tai N-R4, edellyttäen, että kun r on 1, X on metyleeni; R4 on vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alky-nyyli, (alempi)alkanoyyli tai bentsoyyli; m' on O, 1 tai 2; n' on 2, 3 tai 4; Z* on rikki, happi tai metyleeni; A' on fenyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, triatsolyyli, tiadiatsolyyli, oksa-diatsolyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli, edellyttäen, ett A’ voi sisältää yhden tai kaksi substituenttia, yhden substituentin ollessa valittu (alemman)alkyylin, hydroksi, trifluorimetyylin halogeenin, aminon, hydroksimetyylin, (alemman)alkoksin ja ryhmien ^NHR4 -(CH2) N=C ja -(CH2) NR5R6 joukosta, XNHR« II 173 76795 ja toisen substituentin ollessa valittu (alemman)alkyylin/ hydrok-sin, trifluorimetyylin, halogeenin, aminon, hydroksimetyylin ja (alemman)alkoksin joukosta; q on kokonaisluku 0-6; kukin R^ on itsenäisesti yllämääritelty, tai kaksi R^-ryhmää yhdessä saattaa olla etyleeni; ja R5 ja R^ kumpikin itsenäisesti on vety, (alempi)alkyyli, (alempi)alkenyyli, (alempi)alkynyyli, syklo(alempi)alkyyli tai fe-nyyli, edellyttäen, että R~* ja R® eivät voi molemmat olla syklo-(alempi)alkyyli tai fenyyli, R^ ja R^ yhdessä typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet voi olla pyrrolidino, morfolino, piperidino, metyylipiperidino, N-metyylipiperatsino tai homopiperidino; tai sen suola, hydraatti, solvaatti tai N-oksidi. 174 7 6795
FI802740A 1979-09-04 1980-09-01 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter. FI76795C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7251779A 1979-09-04 1979-09-04
US7251779 1979-09-04
US11718280A 1980-01-31 1980-01-31
US11718280 1980-01-31
US16383180A 1980-06-07 1980-06-07
US16383180 1980-06-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI802740A FI802740A (fi) 1981-03-05
FI76795B FI76795B (fi) 1988-08-31
FI76795C true FI76795C (fi) 1988-12-12

Family

ID=27372107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI802740A FI76795C (fi) 1979-09-04 1980-09-01 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4374248A (fi)
AR (1) AR240559A1 (fi)
AT (2) AT376978B (fi)
CA (4) CA1167841A (fi)
CH (2) CH658055A5 (fi)
CS (1) CS235951B2 (fi)
CY (2) CY1360A (fi)
DE (2) DE3051146C2 (fi)
DK (4) DK160611C (fi)
FI (1) FI76795C (fi)
GB (2) GB2067987B (fi)
HK (2) HK41387A (fi)
IE (2) IE50997B1 (fi)
KE (2) KE3685A (fi)
LU (1) LU82753A1 (fi)
MY (2) MY8700735A (fi)
NL (3) NL189197C (fi)
NO (4) NO160003C (fi)
NZ (1) NZ194831A (fi)
PT (1) PT71764B (fi)
SE (5) SE449099B (fi)
SG (1) SG61187G (fi)
ZW (1) ZW20580A1 (fi)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
US4471122A (en) * 1981-03-03 1984-09-11 Bristol-Myers Company Thiadiazole histamine H2 -antagonists
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
ATE19880T1 (de) * 1981-08-24 1986-06-15 Merck & Co Inc Thiadiazole oxyde mit antisekretorischer wirkung.
GR77847B (fi) * 1981-12-14 1984-09-25 American Home Prod
US4528378A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
US4528377A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4517366A (en) * 1982-03-29 1985-05-14 Bristol-Myers Company Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
NL8301063A (nl) * 1982-03-29 1983-10-17 Bristol Myers Co Gesubstitueerde 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolen met histamine h2-receptor antagonistische werkzaamheid; gesubstitueerde ethaandiimidamiden.
US4528375A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
FI832519L (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
EP0105732A3 (en) * 1982-10-01 1985-09-04 Beecham Group Plc Histamine h2 receptor antagonists of the benzisothiazole amino and benzthiadiazine amino series
US4461900A (en) * 1983-03-14 1984-07-24 American Home Products Corporation 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives
US4440933A (en) * 1983-03-16 1984-04-03 Bristol-Myers Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
AT387384B (de) * 1983-03-16 1989-01-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten
GB2138803B (en) * 1983-04-26 1986-06-18 Shionogi & Co 2-guanidino-4-hydroxymethylthiazole and derivatives thereof
US4543352A (en) * 1983-04-29 1985-09-24 William H. Rorer, Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4529731A (en) * 1983-09-22 1985-07-16 American Home Products Corporation Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4612309A (en) * 1984-10-23 1986-09-16 William H. Rorer, Inc. Antisecretory bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers
GB8501535D0 (en) * 1985-01-22 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4728648A (en) * 1985-02-09 1988-03-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Histamine antagonist triadiazole derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8509276D0 (en) * 1985-04-11 1985-05-15 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8510680D0 (en) * 1985-04-26 1985-06-05 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
ES2008962A6 (es) * 1987-12-17 1989-08-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol
ATE197296T1 (de) * 1991-05-21 2000-11-15 Lilly Co Eli Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für nizatidine und verwandte verbindungen
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5821370A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
US5767280A (en) * 1995-06-01 1998-06-16 Eli Lilly And Company Process for making heterocyclic compounds
ES2321186T3 (es) 2002-10-09 2009-06-03 Schering Corporation Dioxidos de tiadiazol y monoxidos de tiadiazol como ligandos de los receptores de quimioquinas cxc y cc.
ATE406356T1 (de) 2003-12-19 2008-09-15 Schering Corp Thiadiazole als cxc- und cc- chemokinrezeptorliganden
WO2005068460A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
WO2007002764A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Schering Corporation Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands
JP2009500328A (ja) 2005-06-29 2009-01-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしての５，６−ジ−置換オキサジアゾロピラジンおよびチアジアゾロピラジン
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2014009293A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Basf Se New substituted thiadiazoles and their use as fungicides
EP2935228B9 (en) 2012-12-20 2017-12-06 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CN105579440A (zh) 2013-09-06 2016-05-11 因森普深2公司 三唑酮化合物及其应用
CN105061360B (zh) * 2015-07-28 2018-06-19 首都师范大学 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22850A (en) * 1964-03-18 1968-12-26 Merck & Co Inc 3-chloro-1,2,5-thiazdiazole-4-carboxylic acid being an intermediate in the preparation of sulfa drugs
CH482712A (de) * 1964-10-01 1969-12-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen
US3419573A (en) * 1965-10-15 1968-12-31 Merck & Co Inc 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same
US3564000A (en) * 1965-10-15 1971-02-16 Merck & Co Inc Process for preparing 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole derivatives
DE1770152A1 (de) * 1968-04-08 1971-09-30 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
US4104381A (en) * 1973-05-03 1978-08-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
AT348517B (de) * 1977-01-19 1979-02-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy- 4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1,2,5-thiadiazol
NZ186965A (en) * 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
US4374836A (en) * 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
EP0045155B1 (en) * 1980-07-30 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives
ATE19880T1 (de) * 1981-08-24 1986-06-15 Merck & Co Inc Thiadiazole oxyde mit antisekretorischer wirkung.

Also Published As

Publication number Publication date
US4374248A (en) 1983-02-15
PT71764B (en) 1983-04-28
SG61187G (en) 1987-10-23
DK269090D0 (da) 1990-11-09
PT71764A (en) 1980-09-30
CY1360A (en) 1987-08-07
DK268990D0 (da) 1990-11-09
IE50997B1 (en) 1986-09-03
GB2067987B (en) 1984-07-11
DE3051146C2 (de) 1991-05-02
NL189197B (nl) 1992-09-01
NL8004967A (nl) 1981-03-06
KE3742A (en) 1987-09-04
ATA443480A (de) 1984-06-15
IE861175L (en) 1981-03-04
DK164363C (da) 1992-11-02
DK164700C (da) 1992-12-21
SE8403107D0 (sv) 1984-06-08
NO161737C (no) 1989-09-20
SE8403108L (sv) 1984-06-08
GB8318949D0 (en) 1983-08-17
IE51235B1 (en) 1986-11-12
DK268990A (da) 1990-11-09
DK164700B (da) 1992-08-03
NO160003C (no) 1989-03-01
NO162664C (no) 1990-01-31
HK89187A (en) 1987-12-11
CA1263114A (en) 1989-11-21
GB2132190B (en) 1985-01-03
NO802576L (no) 1981-03-05
NO862501L (no) 1987-03-05
NZ194831A (en) 1984-11-09
DK269190D0 (da) 1990-11-09
CA1263115A (en) 1989-11-21
CA1248962A (en) 1989-01-17
GB2067987A (en) 1981-08-05
MY8700585A (en) 1987-12-31
NO161737B (no) 1989-06-12
DK160611C (da) 1991-09-16
KE3685A (en) 1987-01-30
CH658055A5 (de) 1986-10-15
SE456581B (sv) 1988-10-17
SE8403111D0 (sv) 1984-06-08
IE801851L (en) 1981-03-04
DK371880A (da) 1981-03-05
FI76795B (fi) 1988-08-31
DE3033169C2 (de) 1989-08-03
CH649764A5 (de) 1985-06-14
NO862501D0 (no) 1986-06-23
NO162664B (no) 1989-10-23
ZW20580A1 (en) 1981-01-21
DK269090A (da) 1990-11-09
NO160781B (no) 1989-02-20
SE8403111L (sv) 1984-06-08
SE8403108D0 (sv) 1984-06-08
HK41387A (en) 1987-06-05
LU82753A1 (fr) 1981-04-17
DK164702B (da) 1992-08-03
NO871420D0 (no) 1987-04-06
SE8403109D0 (sv) 1984-06-08
ATA64584A (de) 1984-07-15
NO160003B (no) 1988-11-21
MY8700735A (en) 1987-12-31
SE8006148L (sv) 1981-04-15
DK164702C (da) 1992-12-21
DK164363B (da) 1992-06-15
SE8403107L (sv) 1984-06-08
FI802740A (fi) 1981-03-05
NO871421D0 (no) 1987-04-06
DK160611B (da) 1991-04-02
SE461733B (sv) 1990-03-19
CY1402A (en) 1987-12-18
SE449099B (sv) 1987-04-06
AR240559A1 (es) 1990-05-31
NL9201237A (nl) 1993-03-01
CA1167841A (en) 1984-05-22
NO160781C (no) 1989-05-31
NL189197C (nl) 1993-02-01
DE3033169A1 (de) 1981-03-19
AT376978B (de) 1985-01-25
DK269190A (da) 1990-11-09
AT377257B (de) 1985-02-25
SE456580B (sv) 1988-10-17
CS235951B2 (en) 1985-05-15
SE456582B (sv) 1988-10-17
GB2132190A (en) 1984-07-04
SE8403109L (sv) 1984-06-08
NL9201236A (nl) 1993-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76795C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter.
US4394508A (en) Chemical compounds
EP0003640B1 (en) Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4375547A (en) N-Methyl-N&#39;-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
US7678815B2 (en) Thiazole-4-carboxyamide derivatives
HU211164A9 (en) Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses
US4493840A (en) Antisecretory guanidine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
US4510309A (en) Histamine H2 -antagonists
PT95317A (pt) Processo para a obtencao de um novo composto tiazol destinado
EP0045155B1 (en) Guanidine derivatives
JPH0568451B2 (fi)
US4382090A (en) N-Thiazolylmethylthioalkyl-N&#39;alkylamidines and related compounds
US4380639A (en) Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives
US4471122A (en) Thiadiazole histamine H2 -antagonists
NO770854L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av histamin h2-antagonister
US4380638A (en) Chemical compounds
US4904792A (en) N-thiazolymethylthioalkyl-N&#39;-alkylamidines and related compounds
GB2116975A (en) Guanidines
US4474794A (en) N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
Crenshaw et al. Histamine H 2-antagonists
Crenshaw et al. Thiadiazole histamine H 2-antagonists
JPS6342624B2 (fi)
KR850000759B1 (ko) 3, 4-이치환-1, 2, 5-티아디아졸 1-옥사이드와 1, 1-디옥 사이드의 제조방법
SU1396967A3 (ru) Способ получени 1-окиси или 1,1-двуокиси 3,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазолов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
AU614331B2 (en) Intermediates useful in the preparation of substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h2-receptor antagonist activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS CO