SE449099B - 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och 1,1-dioxider, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa - Google Patents

3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och 1,1-dioxider, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa

Info

Publication number
SE449099B
SE449099B SE8006148A SE8006148A SE449099B SE 449099 B SE449099 B SE 449099B SE 8006148 A SE8006148 A SE 8006148A SE 8006148 A SE8006148 A SE 8006148A SE 449099 B SE449099 B SE 449099B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
lower alkyl
thiadiazole
amino
methanol
solution
Prior art date
Application number
SE8006148A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8006148L (sv
Inventor
Ronnie Ray Crenshaw
Aldo Antonio Algieri
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8006148L publication Critical patent/SE8006148L/sv
Publication of SE449099B publication Critical patent/SE449099B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

eRl är hydroxi eller NR2R3 i erflUßl-elïY - Burimaxnid (med formeln IIa ovan) var den för fektiva H2-receptorantagonisten. Den inhiberar magsyrautsönd- ring hos djureoch människa men den orala absorptionen är då- lig. A I sta kliniskt ef- Metiamid (med formeln IIb ovan), som är en senare H2-antagonist, är mera potent än burimam vid administrering till människa. är emellertid begr tos).
H gutvärderad id och är oralt aktiv Dess kliniska användharhet änsad till följd av toxicítet (agranulocy- cimeclain (med formeln 1:e even) är en. like effektiv 2-antagonist som metiamid men utan att framkalla agranulo-_ cytgs och har nyligen marknadsförts såsom ett läkemedel mot magsår. Öimetidinets halveringstid är relativt kort, nödvändiggör ett terapeutiskt doseringsschema med z-.ipelaeeer innefattande tabletter' om àoo-soo mg. således ett behov av medel mot magsår, vilket dagliga mul- Det finns vilka har längre dura- tion och/eller är mer potenta än cimetidin.
Föreliggande uppfinning avser histamin-H 2-receptorantagonister med formeln I nedan, vilka är effektiva inhibitorer av magsy- rautsöndning hos djur inklusive människa och vilka är använd- bara vid'behandling av peptiskt magsår. ' * (°)p .N f N if' i pil _I A- (C112) m2 ( GRZ) nNH R vari p är-l eller 2, , där R2 och R3 oberoende av~warandra betecknar väte, lägre alkyl; lägre a1kenylf_lägre alkynyl, cyklo(lägre alkyl), cyklo(lägre alkyl)(lägre alkyl), hydroxi (lägre alkyl), (lägre alkoxi)(1ägre alkyl), (lägre alkyl)tio- (lägre alkyl), amino(lägre alkyl), (lägre alkyl)amino(lägre al- .a-Ä' I «r !1UAL|rxr »W ”f _;k§I){ñdi(lägre alkyllaminóflägäejeïkyílva?vrrolldino(lägre_X W_,L if laalklflll) lfiiPfiï-'I-'Iïjïinólålägre alI-íy-I)Ffínbqrfo-lfinclIäère ealkyl) 'e Lai-_,- es f 'periazinoo(l'ägíše alkh.) .e pyriáylátläëšelalkyly; eíulno,f_j(lagre al- ¿,.,l.__=¿.,.f- fk¶l)amino¿idi(lägreialkyl)amino; 2,2,2-trifluoretyl, 2-flnor- “ei-yl, hyaroxii, lägre ialkoxi, zß-alhydroxlprópyl :no(lägre alkyl), amidino, läqre alkylamidino, A'-(cH2)m,Z'(CH2)n,-, eventuellt substituerad fenyl eller feny1(lägre alkyll, vari fenylringen kan innehålla en eller etvâ sübstltuenter, som oberoende av varandra är lägre alkyl, hydroki,'lägre alkoxi eller halogen, eller en substituent, som utgörs av metylendioki, trifluormetyl eller di(lägre alkyl)ami- no, med det förbehållet att R2 och R3 icke båda kan vara cyk- lo(lägre alkyl), fenyl, substituerad fenyl, amino, lägre al- kylamino, di(lägre alkyl)amino, hydroxi, lägre alkoxi, cyano, pšqiaino, lägre alkylamialno eller AH-(cuflm, z' (C112) vari R och R3esammantagna.är -CH2CH2X(CH2)r-; , cyano, cya- n.-, eller_ r är ett heltal 1-3; X är metylenf svavel, syre eller N-R4,.med det förbehållet att, om r är 1, X är metylen; r r ' 2 7 ~R4 är väte; lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, lägre_ alkanoyl eller bensoyl; m och m' vardera oberoende av varandra är ett heltal 0-2; n och n' vardera oberoende av varandra är ett heltal 2-4;;r Z och Z' vardera oberoende av varandra är svavel, syre eller' metylen; A och A1 vardera oberoende av varandra är"fenyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiaaolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tia-- diazolyl, oxadiazolyl, furyl, tienyl eller pyridyl, med det förbehållet att A och A' oberoende av varandra kan innehålla f' _) '_ ~ ., .lv .kr gg. -,..'»~'l».s...:.»....~ -msleeff 13.4. -.\~.= '“.~.-.-. *- 4- så» t : ~ ~ a Poo 449 °-;9pn Qnvr a a hguAuïv .. vrf 11,» 1.". å' _ ,... ¿ , - ,_, »flf--f f 1%” f '. f- J' '\.1 _ l }«;=¶¿ 8-all* en eller två substi uen hydronimeɧl,lIägrefâlko§i}§;_ ; a ~e W a '11 _ ' 5~6 _(ca2)qn c de _Ér._ (cn2)qNn R c ock den andra substitnenten är lägre alkyl, hydroxi, trifluor- ametyl, halogen, amino, hydroximetyl eller lägre alkoxi;.- éq-är ett heicalroé 6, varvid R4_har ovan angivna betydelse el- ler de två R4-grup perna sammantagna är etylen; samt n RS och H6 vardera oberoende av varandra är väte-Jäqre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(1ägre alkyl) eller fenyl, med det förbehållet att RS och R6 icke båda kan v alkyl) eller fenyl, eller R5 och R6 tillsamm atom till vilken de är bundna är pyrrolidino ara cyklo(lägre ans med den kväve- , morfolino, pipe- ridino, metylpiperidino, N-p-metylpiperazmo, eller homopiperidino; och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, .hydrater, sol- vater och N-oxider därav.
Uppfinningen avser även förfaranden för f ramställning av för- eningarna med formeln I.
Inom ramen för föreliggande uppfinning faller alla möjliga 'tautomera former,_geometriska isomerer, optiska isomerer och zwitterjonformer av föreningarna med formeln I liksom bland- ningar därav. I föreliggande sammanhang används uttrycken "lägre alkyl”, "lägre alkenyl“, "lägre alkynyl", "lägre al- koxi“ och "lägre alkyltio" i deras vidaste.betydelse och avser f ng n varvådíden första subetitnentenšw “É äf-f-.ljäsregällkyrlfj §hYäf1o><š¿ ï;fi=si?1ß,=9r=nef=y_l, r halogen, àmifwf *f a " f, -s-e-r . fx ' fis' ~' r i girak- eller-grenkedjiga alkyl-} alkenyl-, alkynyl-, alkoxi- g ~ æfi L g och.a1kyltiogrupper med lflz kolatomer,;Företrädesvis inne- -¿r , 3 :kfsíhíï _- haller-aesšåïš'šñppeiffi-a_ xšèiatafšxèšgimhfui_šyfínerhet _1g-s,_ko1-..:= i : ' atomer. Uttrycket Fdgirtiga farmacentisht godtagbara salter? ff~f »arv t innefattar icke"endast'svraadditionssalter utan även alkali- »f ,«:f,¿ Z é metall- och jordalhalimetallsalter. Föreningarna med formeln. r,r¿;;a; .É I har visat”šig5bfldafmetallsalter, såsom kalium-, natrium- och kalciümsalter; Det antas att dessa salter bildas genom '.' f förträngning av en Proton från hydroxigruppen (1 det fall Rl är hydroxi7 eller från en av de kväveatomer som är närliggan- de tiadiazolringen men detta är_endast ett teoretiskí resöne- mang och uppfinningen är inte Eå något sätt begränsad därtill. f”.
~H I föreningarna med formeln I är A och A' oberoende av varandra ~ företrädesvis eventuellt substituerade fenyl-, imidazolyl-, --tíazolyl-, oxazolvl-, tiadiazolyl-, oxadiazolyl-, furyl-, ti- enyl- eller pyridylringar. I synnerhet är A och A' oberoende av varandra eventuellt substituerade fenyl-, imidazolyl-, tia~V zolyl-, furyl-, tienvl- eller pyridylringar. Speciellt före- dragna A- och A'-grupper är guanidino-substituerad tiazclyl, di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl)-substituerad (och speciellt_ _ _ dimetylaminometylåsubstituerad) fnryl, lägre alkyl-substitue- e l - rad ( och speciellt metyl-substituerad) imidazolyl, di(lägre alkyl)amino(lägre alkyl)-substituerad (och speciellt dimetyl- aminometyl¿substituerad) tiazolyl, di(lägre alkyl)amino(lägre H1? alkyl)-substituerad (och speciellt dimetylaminometyl-substitu- erad) fenyl och di(lägre alkyl)amino(lägre alkylïlsubstituerad (och speciellt dimetylaminometyl-substituerad) tienyl. I Det är föredraget att m är 0 eller l och n är 2 eller 3. X är företrädesvis svavel, syre eller metylen (och i synnerhet sva- f 5 vel eller syre). Rl är företrädesvis NRZR3, där R2 och R? fö- ï reträdesvis oberoende av varandra är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl-eller A'-(CH2)m,Z'(CH2)n,-. I speciellt föredragna utföringsformer är R2 och R3 båda väte eller metyl.
Vid andra speciellt föredragna utföringsformer är R2 väte ochà à : l å s , H f' I áÄäZï9lí0öl9r-9s; s; i e s e, ., -_.,,_.'-,«~-:.f. TÖI' -- x f' “*~""^f”' r ._.; _ ç- _,_.,.;-... .. ~g3Varšäte,!1aq}e¥å1kyif(špèé1e11t"fieçyifl¿ty1_èi1eš;§§oÉ&íj,i §gr,;§-- 'lägre alkenyl (speciellt 2-propenylï, lägre alkynyl (speci-¿;_ ellt 2-propynyl) eller A'-(CHà)ñ,Z'(CHà)ñ,-, där mf företrä- desvis är o eller 1, n' företrädesvis är 2 élíër 3, z' fö- reträdesvis är svavel eller šyrefocfi-Ål företrädesvis är en substituerad tiazolyl-, fenyl- eller furylring (och speciellt guanidino-substituerad tiaàolyl eller dimetvlaminometyl-sub- stituerad fenyl eller furylh' Föreningarna med formeln I kan framställas medelst olika för- faranden, varvid man företrädesvis utgår från föreningar med formeln I I ' N II vari R7 är en lätt utträdande grupp, Såsom halogen, fenoxi, substituerad fenoxi, fenyltio, substituerad fenyltio, alkoxi, alkyltio eller liknande. Lämpliga utträdande grupper är väl kända för fackmannen. R7 är företrädesvis lägre alkoxi (spe- ciellt metoxi). ' *Framställning av utgângsmaterial Utgångsmaterialen med formeln II, vari p är 2 och R7 vardera är klor, metoxi eller etoxi, är kända och deras framställning beskrivs i J. Org. Chem. gg (1975) 2743. Utgångsmaterialen med formeln II, vari p är 2 och R7 vardera är alkoxi, alkyl- tio, fenoxi, fenyltio, substituerad fenoxi eller substitue~ rad fenyltio (föreningarna med formeln IV och V nedan), kan framställas genom att man omsätter en diklorförening med for- meln III med den lämpliga alkanolen, alkyltiolen, fenolen, tio- fenolen, substituerade fenolen eller substituerade tiofenolen .ifråga för framställning av motsvarande förening med formeln IV eller V, vari R8 är alkyl, fenyl eller substituerad fenyl. ,._., ____._.- ~ i. 7 , ¿¿-¿Denna reaktion kan åskådlígoöras på följande sättr ¿.o2 ' ' N _ fy 1180 n: 0128 .N N - I I- IV rclÃljCl- - I oz de I e /S\ Reaktionen utförsïi°etÉ lnert organiskt lösningsmedel, såsom eter, dimet§lformamid eller liknande. När reaktanten R8OU el- ler RSSH är en vätska, exempelvis metanol, etanol, etylmerkap* tan eller tiofenol, kan reaktionen utföras i ett överskott av reaktanten som lösningsmedel; Motsvarande utgångsmateríal med formeln II, vari p är l (föreningarna med formeln VII och VIII nedan) kan framställas på samma sätt utgående från en förening med formeln II, vari varje R7 är klor (förening VI). de i "l/ódí HÜALU! VIII' \Förening VI är en ny förening men den kan framställas utgående från aan känaa föreningen aA-ainydrøxi-l,Ls-eiaaiazol-lfoxia (som i sin tur framställs medelst det förfarande som anges i Org. Prep. Proced. l (1969) 255) medelst samma förfarande som utnyttjas för framställning ag föreningen med formeln III ut- gående från'3,baihydroxifiNLS-fiaaiazoléia-aioxia (se a.
Org. Chem. gg (1975) 2743). Utgångsmaterialen med formlerna VII och VIIf är nya föreningar, som inte tidigare har beskrivits i litteraturen. ' Alternativt kan utgångsmaterialen med formlerna IV ochhVII framställas genom omsättning av en på lämpligt sätt substitue- rad okaldiimidatester med formeln IX med SCl2 eller š2Cl2 i ett inert lösningsmedel, såsom dimetylformamid, för framställ- ning av motsyarande 3,4-disubstitnerade l,2,5-tiadiazol med formeln X, som därefter oxideras till motsvarande l-oxid med formeln VII eller 1,1-dioxid med formeln IV. »_- .rlhafr .__ _, W s f* WN š_ R %Q:,c/QR _. 'SCl2~ r ;R O e ,rH:¿ w¿ïoä -~- 5% é _ glïzdf := ff ----as > < .,r »e _ r nlng »* *,i // \\ °"' szclz i r \ r r VII r Å;v jik_“ lg :1 _ . to S g r _g 2[0] N r _ e 3 r _ , = Förening' Iv,, n = . n; 1 .
' I ._ Oxaldiimidatestrarna med formeln IX, vari R8 är metyl, etyl, 'n-propyl, isopropyl} n-butyl och n-pentyl, är kända och fram- stäiïhingen därav beskrivs 1 chem. Ber. igl (1974) 3121. not- svarande föreningar, vari R8 är fenyl, som eventuellt är sub- stituerad med lägre alkyl, lägre alkoxi, halogen eller nitro, _ kan-framställas medelst ett liknande förfarande. Föreningarna med formeln X, vari R8 är metyl eller etyl, beskrivs i J. Org; Chem. 52 (l975) 2749.
I litteraturen anges att l,2,5-tiadiazol-kärnan är känslig för oxidation, att oxidationen av tiadiazoler med persyror vanligtvis åtföljs av förstöring av ringen och bildning av sulfatjoner och att försök att framställa l,2,5-tiadiazol-l,l- I -dioxid genom perättiksyraoxidation av moderringen resulterar i ringspjälkning. Det har överraskande visat sig att de 3,4-disubstitueradei1,2,s-tiadiazoi-1-oxiderna med formeln VII och -l,l-dioxiderna med formeln IV lätt kan framställas i gott utbyte genom oxidation av motsvarande 3,4-disubstitnera- de l,2,5-tiadiazol med formeln X med en persyra, såsom m-klor- perbensoesyra, i ett inert lösningsmedel, såsom kloroform; Framställningen av 3,4-dimetoxi~l,2,5-tiadiazol-l-oxid åter- ges i exempel -$ steg A; framställningen av motsvarande l,l~Å 1 -dioxid återges nedan. .y-aaxwcšz-sr-wí'wï-ïxßeå-.ér-w=-xf-eaøuæsøflss.-ïraaz-'>ßi-åsvzfl ß --.'-«..1,_«;¿=».« 1-2 9 9449 099, ,,, a, ^ POÛR i* nUALIrYo Framställning av utgångsmaterial Exemgel A _ . i * " [__ e _ 1 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid1 En iösning av 1,48 g (1o,1 mm¿1>~3,4-aimetoxi-1,2,s-tiaaiazoi (framställd medelst det förfarande som beskrivs i J. Org.
Chem. A2 (l975)2749) i 20 ml kloroform sattes under en tids- rymd av l minut till en omrörd lösning av 4,11 g (20,3 mmol; renhet 85 %) m-klorperbensoesyra i 60 ml kloroform. Efter'om- röring vid omgivningens temperatur under l timme återloppsko- kadee blandningen 8 timmar ooh omrördes därefter vid omgiv- ningens temperatur l timme. Reaktionsblandningen extraherades med en vattenlösning av natriumbikarbonat och vatten och den ' organiska fasen torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades under reducerat tryck. Aterstoden behandlades med metanol och filtrerades, varvid man erhöll 1,03 g produkt. Om- kristallisation ur metanol gav den i rubriken angivna förening- -ga en med smältpunkten 200-2020.
Analvsfí ser. för c4H6N2o4s§ 'c 26,97 H 3,39 N 15,72 As 1e,oo Funne:=* ~ c 26,82' H 3,18 N 16,09 s 1s,oo Vi har nu funnit ett_speciellt elegant förfarande medelst vil- ket en förening med formeln VII kan framställas medelst en en- stegsreaktion direkt från en förening med formeln IX genom ' omsättning av sistnämnda förening med tionylklorid. Denna. reaktion, som kan åskådliggöras på följande sätt d\ ons R8O\2Vu_./' Ra ' /' socl 9 c-c 2 R8 HN H - ,~ o axx. - 4 9 vx: ia : Poon e m iir nuAuTv i i. 449 “993 ~ae 11 ' .. 1 1¿utförs i ett inert_organiskt lösningsmedel, såsomnetflkmkhnüd, . w., i ny. eflkloroform_eller liknande. Ehuru reaktionen kan utföras utan"¿*¥M“' ïtillsats av en bas som syraupptagande medel är det föredra- -get att tillsätta ca. 2 ekvivalenter bas i syfte att avlägs- Ina den saltsyra som bildas vid reaktionen. Éögre utbyten av .förening VII uppnås därvid. Lämpliga baser innefattar oorga- niska baser, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium- bikarbonat och kaliumbikarbonat, och organiska baser, såsom trietylamin, oyridin och liknande. Detta förfarande icke en- dast eliminerar ett steg utan är även mera ekonomiskt genom att det undviker användningen av dyrbara oxidationsmedel, så- gsom m-klorperbensoesyra. I i Reaktionen kan utföras vid en temperatur av från ca -20°C till ca 25°C och företrädesvis från ca OOC till ca l0°C. Exempel B nedan visar framställningen, medelst detta förfarande, av den förening med formeln VII vari R8 är metyl.
Exemgel B 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxid En lösning av 4,0 g (34,5 mmol) dimetyloxaldiimidat och 5,71 ml (5,58 g}70,6 mmol) pyridin i 8 ml CH2Cl2 sattes droppvis _ till en kall lösning av 2;6l ml (4,25 g; 34,7 mmol) tionyl- 'I kigria 1 ia ml cuzclz under kväveafmosfär och maa en sådan has- tighet att reaktionstemperaturen hölls mellan 0? och l5°C. Ef- ter omröring vid omgivningens temperatur under 20 minuter tvättades reaktionsblandningen med två portioner om vardera ll ml av en 0,055l¶vattenlösning av HCIÄ Vattenfasen extrahe- rades med tvâ.portioner om vardera 20 ml CH2Cl2 och de kombi- nerade organiska faserna torkades och indunstades till torrhet under reducerat trcyk. Den fasta återstoden omkristalliserades ur isopropylalkohol, varvid man erhöll 3,0 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 137-l39°. D Föreningarna med formeln I kan framställas utgående från en förening med formeln II medelst olika alternativa reaktions- scheman via flera klasser av nya mellanprodukter. . f '5 f> nu' ~,,¿=.'._-'.:.a.»~ ' *Så-anwa leffwsæae-é-ë . v .. ~' ..-.- f-nl' f.. --a<~.>....- . 15 f' Ä f PÛÛR i- e i _ i _ _ :gig gFörening A(cEâ)mè(CH2)nNH2ff I. T a .š/ *EI XI en; i i >_j / ___ i A(cx»12)mz(cH2.),;N¥I a 2-7 . 9 _ RQH RH (mp (gp í/s\É« A(ca ) Z(CH ) NH; // \ï° >\ /< . 2” 2” > i \ / ° i 9 R-v _ 39 _ _ zuenfimzæafinna R xII g e o I Ia I reaktionsschema 1 kan R9 vara -NRZR3 eller g -NH(CH2)n,Z'(CI-I2)m,A'. När A', Z', m' och n' har samma bety- delser som A, Z, m och n kan reaktionen naturligtvis utföras -i ett steg genom omsättning av föreningen med formeln II med två ekvivalenter A(CH2)mZ(CH2)nNH2. Mellanprodukterna med formeln XI är samtliga nya. Mellanprodukterna med formeln XII är nya med undantag av den förening där p är 2, R7 är metoxi och R9 är morfolino, vilken förening har beskrivits i J. Org.
Chem, gg (l97É) 2743. Reaktionerna utförs i ett inert orga- niskt lösningsmedel och det har visat sig att metanol är ett" bekvämt aan lättillgängligalösningsmedel-fneakcionstempera- - ' turen.är icke kritisk) De flesta utgångsmaterialen är synnera ligen reaktiva och det är föredraget att utföra reaktionen vid s- QUALITY _ \f_-, f.- ~__,,_-_~--«-f- > f ' !;".*;:..=;1"" , Ja, “slå h; en temfieratur under_tçmstem§eratur,:egemgelvis vid_O-{O?Qg:¿ Ü1á_an§åndninq av något mindre reaktina fiéfeningar ärišetflmw lämèiigt att utföfa teaktienen víätfnnstenpefatut. ibland Y år det önskvärt att efteråt höja tempefaturen hos teaktíonsë blandningen¿(exempe1vis till 50-60°C) i syfte att fullborda reaktiónen. _ -¶e > ß .än-- Ifieafitiónsschema 2 _ a _ (WP _ _För°“i“g Accnz; zccn > m; N/S\ e a }II I m _ 2 n 2 \ /N XI lucfrzzmzuznännn - p] mon _ (mp /S\ ÄFCHZImHCHQBNH out n; ' I reaktíonsschema 2 är M en metallkatjon, som företfädesvis är K+, Li+ eller Na+. Reaktionsbetingelserna och lösnings- medlen är de som har beskrivits i-samband med ;eaktionssche¥ ma l. Samtliga mellanprodukter med formeln XI är nya förening- ar. ' ' z 74:/ 1I',,j~§'. n' ^2¿.;ä;m" ,-.;.ß *_ -.-:-_., » »~: gas .J :;.-f«t;.\.-.~ .-;.'.-*.:» m' - ~ .aw '-' ..~:.-.».s:.\.r.t=í:-J; ¶ Reaktíonsnscheifiåïš' í' ' ns(cn2)nNHZ “ (mp map' ~ _- “°'\¶ ./s\ - 10 _ . } R? R í Hs(cH2_)nNH g _ xzgz _- .¶ - f¶ ' as(cH ) NH ¶ . \ 2 n 2 0H (mi, _s -š/ \\N' XIV I xs(cH2)nNH R A(cH2)ms(cH2)nNH :T f¶R ÄH f Ic¿ ¶ ^ ”mir -11-reaktionsscnema 3'är Rl°_-NRZR3 eller -NH(CH2)n'-En fßämpliga utträdandé grupper innefattar exempelvis fluor, _k1er, bfem,jea,-o3sRfÉ,'aäfiáïl äi lägre elkyl metansulfonat), aryl eller substituerad aryl (exempelvis ben- ,_ sensulfonat, p-brombensensulfonat eller p-toluensulfonat), 03SF, acetoxi eller 2,4-dinitrofenoxi. Ur bekvämlighetssynpunkt och av ekonomiska skäl är det föredraget att använda en förening, wmfl.X är klor. Reaktionsbetingelserna för framställningen'av föreningarna_med formlerna XIII, XIV och XV är de som har be- . skrivits i samband med reaktionsschema l. Omsättningen av för- eningen med formeln XV med A(CH2)mX kan utföras i vilket som helst inert organiskt lösningsmedel, såsom en alkanol, aceto- i nitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, aceton eller liknan- Vde._Det är föredraget att utföra reaktionen i en alkanol, så- som metanol, etanol eller isopropanol. Reaktionstemperaturen är icke kritisk; reaktionen kan utföras vid temperaturer av från ca 00 till ca 200°C. Vid låga temperaturer förlöper reak- tionen långsamt medan högre temperaturer normalt leder till mindre rena produkter till följd av sönderdelning och bild- ning av biprodukter. Det är-normalt föredraget att utföra re- aktionen vid rumstemperatur. Omsättningen av föreningen med formeln XV med A(CH2)mX för framställning av föreningen med formeln Ic utförs företrädesvis i närvaro av en bas, som un- derlättar reaktionen genom att verka som syraaccebtor. Lämpli- ga baser innefattar exempelvis NaOH, KOH, LiOH, trietylamin, à I ' dimetylanilin; natriumetoxid och liknande. I det fall X är hydr- : “I oxyl kan reaktionen utföras i en koncentrerad mineralsyra, ex- pelvis HCl (se exempel 25). Samtliga mellanprodukter med form- 'lerna XIII, XIV och'XV är nya föreningar. e , Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen har för- 'eningarna med formeln I strukturen I ¿ I (0)p /s\' i lX,>_ N i'_\' 4 ' Id_ A-(cn ) zxca ) NH NR2n3 ' 2 m -2 n _ nå! If-.í-h- ' uuAuïv ;“d4 4§? i°§i9, *í~%i'ri 2' !cø27m;A', och x är en kenventlenelliutträaenae grupp, _ *g~»1 ^ï~ v16 QUÅUTYM vari p'är l eller 2;l1 M,, 2 3 R och R 'lägre alkenyl, läšrelalhvnyl, cyklo(lägre alkyl)(lägre alkyl), pyriay1(1ag¿e alkyl),-A'- kyl) eller 3,4Fmetylendioxibeneyl, med det förbehållet att 122 och 123 icke båda kan varav A'-(cH2)m.z' (cH2')¿.-; m och m' vardera oberoende av varandra är 0_eller.l; n och n' vardera oberoende av varandra är 2 eller 3; Z och Z' vardera oberoende av varandra är svavel, syre eller metylen; l .J din och A' vardera oberoende av varandra är fenyl. imidaznlyl, tiazolyl, furyl, tienyl eller pyridyl, med det förbehållet att A och A' oberoende_avvarandra kan innehålla en eller två¶ substituenter, varvid den första substituenten är lägre alkyl, _-_ _ /¿,NHR4 ¶ - N°c eller * a ' \Nr1n4- _CH2NRsRs' och den andra substituenten är lägre alkyl; P varje R4 oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller de.två R4-grupperna sammantagna är etylen; och, R och R6 vardera oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller R5 och R6 tillsammans med den kvåveatom till vil- ken de är bundna är pyrrolidino, morfolino, piperidino, metyl- piperidino, N-metylpiperazino eller homopiperidino;. e och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater, sol- n- ;=:_§..~; *___-dåd a Poon vardera oberoende av varandra är väte, lägre alkyl,a P52? i n. 17 l šråšëpïllallerí N-f-oxiåešllaäravl.
Enligš en annan föredragen üfiförin§šfórm av'üp@finnin§en~Har föreningarna ned formeln I strukturen W "' l' (mp -l' 7 . :N/s\h Ia 1113-*1 r\ 1 §\ /z - ._ ~\Ncx cn zcH cH NH v 2 3 CH / 2 , e_ 2 2 2 a m: R . 7,23. o vari p är l eller 2, Z är svavel eller metylen, R2 och R3 obe- ¿roende~av varandra är väte eller lägre alkyl eller; då R2 är väte, R? även kan vara lägre alkenyl, lägre alkynyl, fenyl- (lägre alky1)¿ cyklo(lägre alkyl)(lägre alkylif Pyridylmetyl eller .r ' j-I-cnzcfizzcix CH N/Rls í _ e - 2 o e 2 \ _ där RI3 är väte eller metyl, och ogiftiga, farmaceutiskt god- tagbara salter, hydrater, solvater eller N-oxider därav.
Enligt en annan föredragen utföringsform av uppfiinningen har föreningarna med formeln I strukturen o (slp / \ ' -. /NZ 'r e If “2?ffï2'ï*f2“r'f* Å NW ef. .N . *c f- ' ...JMS _ . _33; -W-.Z '~g_mw1m9 , gnm,l_ * _ Z _ l f;_ a ,.va¿+~ fffllff ~ ,a« *ll T W - POOR ß l ¥“ r0UÅUTY ' vari p“är l eller 2,>Z är svavel eller metylen, varje~R?a¿5 q fa¿g:<-- oberoende av varandra är väte eller metyl eller de två R4- a ä 3 -grupperna sannantagna_är etylen och R2 och R varandra är väte eller lägre alkyl eller, då,R2 är väte, R3¿¿ även kan vara lägre alkenyl, lägre alkynyl, pyridylmetyl, Q \\NH2 -Cazcnzscnz :tech ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater, sol- vater eller N-oxider därav.
Enligt en annan föredragen utföringsform av uppfinningen har föreningarna med formlen I strukturen RIB - l mp . \$NcH2 S N2fS*< cn-/fa \ X N ' I9 ß g N g §\ ./( . - q H Zcn cn r _ 1 3 2 2 :vn Na R vari p är 1 eller 2, Z är svavel eller metylen, R2 och R3 obe- roende av varandra är väte eller lägre alkyl eller, då Rz är väte, R3 även kan vara lägre alkenyl, lägre alkynyl eller a(j, /É3 l _- g v” CHZN V V :__ - /Å_Å t¿§@@,; -FHZCHZSCHZ '° qberoende_av_g__g¿f ,,ï~;~ gg! - -ff ;_. ~",."_«'.'-” rr... _ P _ uuAuTY r ~ i g ¶g__gA_,l__r_l eee-f _ fis V a '~ fiï MI :aelhk-“ïl "aärefnl-”ffäë maryiiachï-o-gigfágaffamaaautiškfiiiíqá; *f i ^ atagbara salterl nydrateršfisolvater eller N-okider därav. 'f'“i .".:1 __, __ H _13; 74,2; >l_|(¿f«;_;_ _ _ _ r ,. . I: »Enligt en annan föredragen ütföringeform av uppfinningen har Q föreningarna med formeln I strükturen i i . ' - (°)P ål i' i i 'lv/ÄN e r H Nx”XL__áí 273 ca /I ~ 5 2 vari p är 1 eller 2, Z är svavel eller metylen, R2 och R3 obe- _roende av varandra är väte eller lägre alkyl eller, då R2 är ï väte, R även kan vara lägre alkenyl, lägre alkynyl, fenyl- (lägre alkyl), pyridylmetyl; 3,4-metylendioxibensyl eller i h /Rls É » -Cä2C§zSCH2 A CH2N\\\ . i W a _- r S e ca¿ F '_ - '_ y r y t V där R13 är väte eller metyl, och ogiftiga, farmaceutiskt god- Å n tagbara salter, hydrater, solvater eller N-oxider därav. g ' I É Enligt en annan föredragen utföringsform av uppfinningen har g föreningarna med formeln I strukturen g ' a I Ä ' (nu i i U ;@jš;;gQí ef:,a g * Ii onzscnzcxzun f _ NR R en pmm? m, gquALlïvv t. ¶@flpä¶@Ha}8@3ïWMfhm&w@avfifiMÉÉfV"“_ uväte eller lägre a15y;¿e;1gr, aå.R3 är väte, R3 ävefl kan-** ** W; ”"”" 1 _ vara lägre.alkenyl,jlägre»alkyny1;eller » ”' Ä ““" ' “ I L .i I ' E _ __V åk? ,r ef . ' ' _ 1 H N _ 5 _ C 3 \ 7 / _ J . ;l_.N 7 . -cxzcnzscez g ~ och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater, sol- vater och N-oxider därav.
: Enligt en annan föredragen utföringsform av uppfinningen har röreningarna med formlen I strukturen MN - -Râ\\ d/Åß__JQL\ Ij G/,§CH2 cnzzcnzcxzn' . _ Na2n3 n vari p är l eller 2, Z är svavel-eller metylen, R2 och R3 obe- roende av varandra är väte eller lägre alkyl eller, då R2 är väte, R3 även kan vara lägre alkenyl, lägre alkynyl eller 'u z - å . ,/RS I ' f -CH2CH2Zçdz:, CH N 3 f gg, 2 \\R6 där R5 och R6 oberoenåe av varandra är väte eller lägre alkyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrater, sol- f Gbg, ',>:-,,> -_ r > G I F ~ . z I . p. V w .f ß n l OOR "líïflllJQgUg!¶[]{lrf*'.. eaàíäl ' v U , 4- m... w, ,' 51 ' ' R ::>NCH är oca ca ca ' \ / .2 3 ~ Ik vari p är 1 eller 2, R2 een R3 oberoende av varandra är väte- eller lägre alkyl eller, gå R2 är väte, R3 även kan vara läg- gre alkenyl, lägre alkynyl eller S ' -CH CH CH 0 ~ CH N'/gl l 2 2 -2 ' 2 \\R6 och ns óch R6 oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller, då Rs är väte, R6 även kan vara lägre alkenyl ellerl lägre alkynyl eller R5 och R6 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är pyrroliaino, morfolino, pipefidi- no eller hømopiperidino, och ogiftiga, farmaceutiskt godfiag~ g bara salter, hydrater, solvater och N-óxider därav.
De speciellr föredragna föreningarna enligt uppfinningen är a) 3-{2-41s-aimetylaminometyl-2-furyl)-me:y1u1q7ecy1amin°}-4- -metylamino-1,2,sëtiaaiazol-1,14aioxia, ; är - l 449 099m eller * rr, _ 5 wa. ¿ a ~:ïf: zèalnxzël arv är r »' '3,, :; avater och Q-qxider\därav¿;í:f+@»;«' “ * ä . “ :fi*W' “f“É“ =*V ' l” , 'í¿fi&vï~f~ Enligt en annangföreåragen utförlngšform av uppfinningen hargg , * _ e' föreningarna med'fórmelnfl~srrnkturenJšv:*'3 i* i 'f °l °gQw“ " la-.faàeflxaafl-meszvn. _ _, »ß “QUALITY i -4-me:y1am¿p°f1;2,s-tiaa1azp1¿;¿ox1g, " __, ,__ .,._, _17, i . __':~.;,--';! Ifi-...u-f c) så{z-¿1s-aimety1aminofiety1-zšfuryly-meqflx1q7e¿y1am1fi§} -44 -etylaminó-l,2,5*tiadiazol-1-lëdioxid, ' d)3-{2fT5-dimetylaminometyl-2-furyl)-metyltiq7etylamino} -4- -(n-propyl)amino-l,2,S-tiadiazol-1,1-dioxid, ¶ __ e) 3-allylaminb-4- {2-415-dimetylaminometyl-2-iufyl)met§IšÄq7- ety1amin°}-1,2,5-tiaaiazøl-1,14aioxia, f) Å;flä-[T5-dimetylaminometyl~2-furyl)metyltiq7efylamino}-4- -(2-propynyl)amino-l,2,5-tiadíazol-1,1-dioxid, ¶ 9) 3-{2-Å'(5-dimetylamínometylÉ2-furyl)mety1tíq7étylamino}-4- -amino-1,2,5-tíadiazol-1,1-dioxid, h) 3-{2-[T5-dimetylaminomety1-2-furylåmëtyltiQ7etylamino}-4- -amino-l,2,5-tiadiazol-1-oxid, ' ' 1) 3-{2-¿1s-aimeçylaminometyl)-2-ffiryl)mecy1tiq7¿ty1amin°}-4- -dimetylamino-l,2,5-tiadiazol-1,l-dioxid, jfiI3-f4-(5~dimetylamino-2-furyl)butylamínqff44fiety1àmiho- -1,2,s-tiadíazol-1,1-çioxia, ' ' k) 3,4-bis-{2~ZR5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiqfëtyl- amincß-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, ' l) 3-[Z-[T2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio_7ety1amino]-4-met- ylamino-1;2,5-eiaaiazol-1,1-aioxid, ~ m) 3-f2-[Y2-guanidinotiazol-4-yl)metyltiQ7etylàñiho}-4-(2- -propynyl)amino-1,2,5-tiadiazoi-1,1-dioxid, n) 3-f2-[T2-guanidinotiazol-4-yl)mety1tiq7ètylaminQ}-4-[É- -¿1s-metyl-ln-imiaazol-4-y1)mecy1:iQ7ëty1am1no}-1,2,s-tiaa1a- ¿B) 3-[ä-¿1s-a¿mety1aq1nomety1-2-fg;y1)¿yeçy;tiç2鿧1§fiïfi§j“if'“°> ï* t' 14 4 ,_ d.. ,..-,-, “.- f-~ - A L y , . y vi __ F .
M- fi? Få ïä -:.~ . w : I ' "u" " . - »__ , 1:1' . Qi, :yg-Lffjif ff/;_*;~_"IJ^"'É (_5157 i zol-l' lñdioxiårjjxip: _ _ _ .'_ _ N _ _* -'_“.'j=... " . . .i ' i 'H- 1 . 4 _ A \ . , f f f ~7~-' ' . f'.-~ .. ...f -':~-: = -"'V~,;::"'¿.,.V'aIÉ-~ÄÄ x-ff ~' ' " V' ° " W " ' ¶ o) 3¥{2-[I2fguanídinotiazoI¥4-yl)metyltiQ7ety1amíno}>4¥aminof_' - I -1;2;s-tiafiiazql-1,1-aiøxia,íí '.c_., p) 3-få-[T2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltiQ7etylamino}- ¶-4-métylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, ¶q) 3-{2-zí5-dimecylaminømeuyl-2-tienyl)mecy1tiq7çty1amino}-4- -metylaminofl,2,5-uiaaiazol-1,1-aioxia, ¶ ' ~ r) 3-få-[X5-dimetylaminometyi-2-furyl)metyltiqjÉtylaminq7-4- -etyiamino-1,2;5-tiadiazol-1-oxid, 'f “ =;) 3f{2-[Y5-metylaminometyl-2-furylfmetyltiq]etylaminq}-4- ¿metylamino-l,2,5-fiiadíazol-l,l-dioxid ” ¶ ¶” I t) 3-amino-4;{2-¿fl2~guanidinotiazo1-4-yl)mety1tiQ7etylamino}-¶ -1,2,s-tiaaiazol-1-oxia, ¶¶ " u) 3-bensylamino-4-{2-[Y$-dimetylaminometyl-2-furyl)mety1tiq7- e:y1aminq}-1,2,sftiadiazol-1,1-aioxid, ¶ ¶ ¶ v) 3-f2-[Y3-dímetylaminometyl)iënyl)metyltiq7etylaminQ}-4-met- ¶ylamino-1,2,s4tiaa1az°1-1,1-aioxia, - \' w) 3-amino-4-{2-[Y3-{äimetylàminometyl}feny1)m§tyltiq7ety1- amineß+1,2,s-tiadiazol-1-oxia, ' Å ¶ ' ¶ ” x) 3-{2-[Y5~dimetylaminometyl-2-tienyl)ñetyltiq7etylaminQ}-4- -metylamino-l,2;5-tiadiazol-1-cxid, y)_3Éamino-4-{4-(5-dimetylaminometyl-2-furyl)butylamino}~ -1,2;s-tiaaiazol-1,1-aioxia, 4 z) 3-amino-4-{2-[Y2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)mety1tiq7etyl- amin¿}-1,2,s-tiadiazol-1,1-dioxin, ¶ ' ' nuAuTv % í 449 I ¶ -v . ~ 24 )))f_1uALlTY i -)=) i-.Jiojgçylafigifibjfflifgfêpè-tiaaiaàolfl;lfaioxia, ) ~- ag s-bui-.ylaminofg[zåfls-dimetylaminømetyl-z-furynmetyh- ' f - bb) 3-cykIo§ÉÉpjiméë§ï-Å;IZ-2%É-dimetylaminometyl-2-furyl)- mety1tiq7ety1aínin°]-j1,*2 , ä-íiaaiazolël , l-dioxid, ' .vfr i u: .f i., cc) 3-f2-[Y5-àimÅt§1aminomety1-2-furyl)mèty1tiQ7etylaminq}- -4-[¿2-pyr1ay1)metylaminoj-l,2,s-tiaa¿az°1-1,1-a1°x1a, dä) 3-amiÄoF4-ffiåzï§-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltiQ7- etylaminojf-l ,2ß-tiaaiazol-Ll-aioxia, _ ee)-4-f2-[Y5-dim§tylaminomety1-2-tiènyl)mety1tiq7etylamino - F3-(1-propylamino)-1,2,5-tiadíazol-1,1-dioxid, 3 ff) 3-[Z-[T2-guanidinotiazol44fyI)metyltiq]etylaminQ}-4- >metylamino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid, ) 99) à3-amino-fz-{2-[(s-dimetylaminometyl-z-tienynmetyltiqyetyl- aminoj) -1 , 2 , s-tiaaiazol-l-oxia, ' ' hh)'3-[3-(3-dimetylamiqpmetylfienoxi)prøpylaminq7-4-metylami- nø-l, 2fi-cïaaiazol-Ll-aioxia, ii) 3-bensylamino-4-{2-[Y5-dimetylaminqmgtyl-2~tienyl)metyl- tiq7etylaminQ}-l,2,5-tiadiazol-l,1-dioxiå, jj) 4-{2-[(s-aimetylaminomefiyl-z-tienyl)metyltigefiylaminqf- -3-(3-pyridyl)metylamin0-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, kk) 3-f2É[Y2-{2,3-dímetylguanidino}tiazol-4-yl)metyltiq7etyl- amino§-4-metylamino-1,2,S>tiadiazol-1,1-dioxid, ' ll) 3-amino-4-{2~¿T2-{2,3-dimetylguanidinQ}tiazol-4-yl)met- yltiq]etylaminq}¥l,2,5-tiadiazol-l-Oxíd, :;mm)}3-am1fi§;g Tmí* ß w - '_ i ï;ef*;»':!.š_ . ' _ , : -. , für 1--1- ~'- ' _ f. _ Lp' f'- I'_ ^ 'TW . :_ _ , ' '.=, i" 'I j' '.J,Ä' _, .- ...s V; u; 4 . »__ - - , . ' . ' , 'w _41*- V __¿. yfg., ;_v._ -fff :w ._( ' f- . .ff 'if 01"' xï; I; L; :så ff 0 ^"'*' nn)¶3-{2-ÅïS-dim¿tf;§pinpme:y1r27tienyl)metyltiq7éty1amino}- ¶-4-ZT2fpyridyl)mefyl§miggZ7l¿2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, oo) 3,4-bis-få-[T2-gåafiiáinßfiiazol-4-yl)metyltiQ7etjlqminq}- -1,2,s-tiadiazol-1-oxia, ' ' I" å ' y m M.. »fçafinf 31574 A, i _ _,fi”¶_~¶_¶M¶ riiszöï ¿ fZÉfÃffëäíifiëfiylëWiIiQWsßYJ-fenoxixpr°py1am1nóß~ " -1,2,S-:1aaiaz°1-1-Qgia, _ 1 ¶ 1:; V' ik pp) 3-aminoëd-{2-ZT2-få-metylguanidinq}t;azo1-4-yl)mety1tiq/-_' _ etylamino}-l,2,$-tiadiazol-lfoxid, q§) 3-meÉylaminof4-¿3-(3-pïperidinometylfenoxi)-propylaminqïf -1,2,5-tiadiazøl-l}l-dioxid, rr) 3-àmino-4-Zš-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminq7-1,2,5- -tiadiazol-l-oxid, I f ' I > s§) 3-(2-[Y5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltiq]etylaminq}-7 -4-etylaminQfl¿2,S-fiadíazol-1,1-dioxid, A vr -. v, tt)_3-amino«4-13-(3Épiperidinometylfenøxi)propylaminq]-l,2,5-' -tiàaiazol-1,1-aioxia, uu) 3-[ä-[Y5-dimetylaminometyl-2-tienyl)-metyltíq7ëtylamïnq7- -4-A1-pyridyl)metylaminQ7-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid. .« ~ _-_ 4 ».-'- '- _ . __ _ ~ - - -;~., »-, ,;. , - ~ - A ~ .-,»,_.._; -.,.-§_¿~.-.-.,.~ '- 'rwçinfiç V 6 v*__æ¿__,_, _ wa., VM_,.\_,,\___,.,,_,-_, flhwavwáanía-wg.. w ,f,;¿¿-.'.«..,...' m. >' 1 ___A____ flë-:fmatjrrá-çjflf.. A _ L, ~ a-«--- --'"r*““-Ã:r:“ a* 449-o99ï«~;; f a p pp_26 I I p i uuAuTv d. _ '- 'Med uttrycket "ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt" avses i föreliggande sammanhang ett salt av en förening med formeln I med en ogiftig,-farmaceutiskt*godtagbarrorganisk eller oor-W' ganisk syra. Dylika syror är väl kända och innefattar klorvä- tesyra, bromvätesyra, svavelsyra, sulfamsyra, fosforsyra, sal- _ petersyra, maleinsyra, fumarsyra, bärnstenssyra, oxalsyra, ben- soesyra, metansulfonsyra, etandisulfonsvra, bensensulfonsyra, ättiksyra,.propionsyra, vinsyra, citronsyra, kamfersulfonsyra och liknande. Salterna framställs medelst inom tekniken kända metoder. Det torde inses att vissa av föreningarna med formeln I och vissa av de angivna mellanprodukterna bildar disalter, trisâlter, etc. Det torde även inses att salterna av mellanpro- ” dukterna icke är begränsade till salter med ogiftiga, farmaceu- tiskt godtagbara syror när dylika mellanprodukter som sådana 1 icke används som läkemedel.
Det har visat sig att många av föreningarna med formeln I in- nehâller fast bundna de lösningsmedel från vilka de kristalli- seras. I vissa fall synes produkterna vara verkliga solvater 7 medan i andra fall produkterna endast tillfälligt innehåller lösningsmedel eller är en blandning av solvat plus viss mängd tillfälligt bundet lösningsmedel. Ehuru lösningsmedlet kan av- lägsnas genom torkning vid förhöjd temperatur orsakar detta ofta en omvandling av en väldefinierad kristallin produkt till ett gummiartat fast material. Eftersom de solvatiserade pro- dukterna vanligtvis har mycket distinkta smältpunkter har vår vanliga praxis varit att torka produkterna vid rumstemperatur.
I de fall där lösningsmedlet har kvarstannat även efter lång- varig torkning har mängden lösningsmedel bestämts, exempelvis genom NMR. Exemplen _nedan anger mängden lösningsmedel (i fö- rekommande fall) och de angivna analysvärdena och smältpunk- terna avser den solvatiserade produkten, om icke annat anges.
För terapeutiskt bruk administreras de farmakologiskt aktiva föreningarna enligt uppfinningen vanligtvis såsom en farmaceu- tisk komposition, som såsom en eller enda väsentliga aktiva 'x -.- . 1 t de 449 o99*ï5~"?*“*“ e_Û_UÅLITY_ i din f» s ' ,V_-V__. ;<-_f11 I ¿,,_, 3 '-7 - 7,, , . _' . ___; 'fj . ler i form av ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraad- ~"*“f“”"” I ditionssaltI f förening med en farmaceutiskt godtagbar bärare, "ifiímfo Éestahdsdel1innefaštar¿minst:enysadan.föreningfli basform'el-fëšæmí -'-=...= - q_~:.=-~z> ff, -s , i -.- > 1 n i c X Irxnrï De farmaceutiska kompositiönerna“kan-administreras oralt, pa-d'f9 Ei renteralt eller rektaltïsqm suppositorier. En mångfald farma-Il WN' '__ H ceutiska beredningsformer kan utnyttjas. Om en fast barare'f' ;”"¿“ f'u' d så används kan således preparatet föreligga i tablettform; införas _ i en hård gelatinkapsel i pulver- eller granulatform-eller fö- religga i form avuen_pastíll. Gm en flytande bärare utnyttjas kan preparatet föreligga 1 form av en sirap, emulsion, mjuk gelatinkapsel, steril lösning_för injektionsändamâl eller som en vattenhaltig eller vattenfri flytande suspension. De farma- t* :~;:-* n ' .~*-.~ -\.,-.*.L-.,\.;,. . a ceutiska kompositionerna framställs medelst för den önskade preparatformen konventionell teknik. I I . dTöreträdesvis innehåller varje doseringsenhet den aktiva be- stândsdelen i en mängd av från ca 0,5 mg till ca 150 mg och i synnerhet från ca 2 mg till ca 50 mg. Den aktiva beståndsde- ng len administreras företrädesvis i lika stora doser två till fyra gånger per dygn. Dagsdosen uppgår företrädedesvis till från l mg till ca 600 mg och i synnerhet från ca 4 mg till ca 200 mg.
Histamin-Hzfreceptorantagonister har visat sig vara effekti- va inhibitorer av magsaftutsöndring hos djur och människa (se Brimblecombe et al.: J.Int.Med.Res. Q (1975) 86).gKlinisk ut- värdering av histamin-H2-receptorantagonisten cimetidin har visat att föreningen ifråga är ett effektivt terapeutiskt me- del för behandling av peptiskt magsår ( seGray et al.: Lancet. l (1977) 800lY. En av djurstandardmodellerna för bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten hos histamin-, -H2-antagonister är metoden utnyttjande pylorusligerad råtta. - dfi I tabell l nedan anges ED50-värdet (i Pmol/kg) för den mag- 4 d É saftutsöndringshämmande aktiviteten på pylorusligerad råtta a a f ti* -4 - för många av föreningarna enligt uppfinningen.
Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten¥hos"5”5*?"°'" under 2 timmar pylorusligerad råtta enligt Shayilflflë >~a f *5~ ¿~5” s.. ' rv Pylorusligaturförfarandet utnyttjande.råtta har utvecklats av * ashay et al (Gastroenterology ä (l945)í53)1för undersökningfav _ perforerande magsår; allteftersom metoden har blivit känd-har den emellertid även utnyttjats som ett medel att studera mag- saftutsöndringen hos råtta (Shay et al.: Gastroenterology gg _(19s4> 906) ßmaie, n.A.= Am. J. mig. vis. _1_1 (1966) 231). En a modifikation av detta förfarande har använts för att utvärde- ra föreningarna enligt föreliggande uppfinning mêd avseende på den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten.
Long=Evans-råttor (280-300 g) av hankön användes..Djuren pla- -.'cerades i separata burar och fick fasta 24 timmar med fri tillgång till vatten. Under eteranestesi öppnades magen genom ett centrumsnitt och en bomullstrâdsligatur placerades runt pylorus. Efter tillslutning av såret avbröts etertillförseln och testföreningen eller kontrollprovet administrerades anting- en intraperitonealt eller subkutant i en volym av l ml/kg.
Samtliga föreningar solubiliserades med en ekvivalent HCl och försattes med vatten till korrekt volym. Djuren fick återvän- da till sina burar, varifrån vattenflaskorna hade avlägsnats, och tvâ timmar senare avlivades djuren med eter. Magen avlägs- nades och^den magsaft som hade utsöndrats under de två timmar- na avtappades i ett graderat provrör för volymbestämning. Den titrerbara aciditeten uppmättes genom titrering av ett prov om ll ml till pH 7,0 med 0,02N NaOH under användning av en auto- byrett och en elektrometrisk pH-mätare (Radiometer). Mängden utsöndrad syra i mikroekvivalenter erhölls genom multiplice- ' ring av volymen i ml med syrakoncentrationen i milliekvivalen- ter per liter. Den procentuella inhiberingen av syrautsöndring- en beräknades på följande sätt: kontrollprovets _ testföreningens % inhibering av = i syrautsöndring syrautsöndring V 100 syrautsöndringen kontrollprovets syrautsöndring _ . _ , _ i .i i _ s. - l-íeinst fem råttor användes för ÃQSeringsnivå och minst - 1 01:91*;.z,......:..._«fi = i '« ' i i i . tre' äoseringsnivåiglrer av en dos-å .__ .¿_4__;_;,¿__, ïnítí'eál§lt”iztföfflïflèš (åettagförsölcundervutnyttj aÃ-i' 'ffï av. intraperitoneallef.injlieeringRavjuteståöreningenfleller.kom. . sig» eniellertid senare att försö- g _ f: * n Éetívøar något ner_a_ känsligt när subišutana injiceringar utnytt- i i _ jades' och därpå följande försök utfördes genom subku- I* a tan administrering, Administreriingssättet för varje förening anges för övrigt itabell nedan. i _ Tabell 1' __ 'Effekt av föreningar enligt uppfinningen på maqsyrautsöndring- ' *en hds under 2 timmar pylorusligerad råtta 1 I i Förening enligt _ HAdministrerings- ' EDSO exempel I sättXX) - pmOl/kgx) 1 ~ _ - 1.p. 0 12.5 (4.9o-33.0) N 2 - s.c. ~10 3 0 1.p.g 0.46 (o.2e-0.74) 5 1.p. 31.1 (11.1-82.8) en . e 1.p. 0 0 a~o.e9 (o.a1-1.33) _ g 6C' g ' s.c. ' 0.20 (0.03-2.9) g.- -a . f' 1 a1.p. 0.28 (o.11-0.69) .a 0 s.c. 0.46 (o.o2-3.1) _ 8.6. Ivl0 12 i W s.c. 33 (8.7-l4l) -13 0s.c. 0 - 0.38 (o.o2-5.33) 14 s.c. ' 0.34 (o.1s-0,81) 15 s.c. 1.15 16 i s.c. 0.30 (0.09-l.0) a 19_' L »s.c. 1.39 (o.39-4.91) 200 _ " Lp. g g 0.41 (0.19-o.s1) ;z1 . 1.p. 1 o.oa (o.os-0.15) 22 7 1* s.c. o.s2 (o.1e-1.84) 24 1 ' s.c. 1 go.oa (o.oz-0.22) 25 ' i s.c. l.59_(0.48-6.46) :fi ~ 449 099%; ¿"f* ash' _¿¿,¿¿,¿___ _ - - V i :_ _f ,,». f f- 'f ___.._____=fabé1111 Förening enligt_¿;fl;Ådninistrerings*'flff*“¿- fED5Ö 'áxí Éïgmpgl' f ; ;f ~ }§ëttäëf ';r1faff" Fm°l/kg 27 af. .. . 1 fs-=- 1 1 31 a ha s.c. ' - 1 o.o1f(o.oz-0.32) 33 - -Ü- -~ s.ef - e -de a 0.14 (o.os4o.41) 34 1 Ås s.c.-- .. 1 o;o4 (ø.q1s-0.12) 35 1 ,s.c. a 0.02 (o.ooe-o.o4) se ' ' 15.0. 1 o.os (o.o4-0.22) ' 31 ' Å 1 7 1.:. af o.2s (o.o1-o.s4) aa ' 1 » > s.c. _- o.se (o.24-2.69? . 41 _ W ï's.c; * > __ 0.14 (o.o7-0.32) -46 a W a s.c.f 0.52 (o.osf2.33) 52 ' _ Z _ s.c. 0.61 (0.1s-1.881 sad ' _ 1 s.c. 1.65 (o.4s-4.4s)ï S8 ¶ » 's.c. 0.05 (0.03-0.14) 61 Ü f s.c. , o.o1 (o.o3-0.14) 65 s.c. I ~0.5' 70 s.c. , f «y1o,o so s;c. I _' _««o.o4 _81 a a _ s.c. ~0.04 x) siffrorna inom parentes anger det 95%-iga konfidensinter- vallet. 1 1 . xx) i.p. = intraperitonealt. s.c. = subkutant Vissa av föreningarna enligt uppfinningen har även testats, och uppvisat aktivitet; vid den testmetod som utnyttjar.iso- lerat marsvinshögerförmak, den testmetod som utnyttjar hund- magfistel (intravenöst) och testmetoden Heidenhain Pouch Dog Test (eralt). De tvâ förstnämnda testmetoderna utfördes enligt 1 det förfarande som anges 1 den amerikanska patentskriften 4 112 2341 Den sistnämnda testmetoden följde det allmänna förfarande som anges av Grossman and Konturek: Gastroentero 10gy gg (1974) 511. 1' ¶ ¶ - 1. ttflUALlIv l 4” 99? ~Uppfinningen2åsßâdliggörs_n§rmare.medelst följande utföringä-f ”fi3P§¥$ " egempel, där temgeraturangivelserna avser Celsiusgrader. “ëe-W ¿ïï*°”E \liteP_är.varunamnet för diatomacéjord, som saluförs av theïï V #7” :“? Johns-ManvilleyfroductsgCorRoration.“Skellysolve B" är varu- '-;*”É3f -/'namnetëför en av the Skelly Oil Company saluförd petroleumeter- k 2' - fraktion, som kokar vid 60-68°C och i huvudsak utgörs av n- _ f É -hexan. 'N :;_tge_ _ u ;f: ; ¿g¿; ae- -;g , ,-“ 1 *_?* ="f¿ du É ~_ , I .Uttrycket fsnabbkromatografi" som förekommer i vissa av ut- föringsexempelen avser en relativt ny kromatografisk teknisk, som beskrivs av W.C. Still et al i J. Org. Chem. ââ (l978ñ g 2923-2925. Den utnyttjar ett mera finfördelat kromatografiskt . lmedium och tryck något över atmosfärstryck, varvid man erhål- ler snabbare kromatografiska separationer.i tfl-f' ' _ Exemgel l 3-(2-((5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-(2-prop- ygy1)amin0-1;2.s-tiaaiazal-i;1-aiaxia A. 3-(2-((5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4- i -metoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Till en väl omrörd suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimet- oxi-l,2,5-tiadiazol-l,1-dioxíd (framställd medelst det förfa- ,'fanae gsm beskrivs 1 J. arg. chem. gg (1975) 2743) 1 zoo m1 -metanol vid omgivningens temperatur sattes en lösning av 2,73 g (ll,2 mmol) 2-((5-metyl-lH-imidazol-4-yl)-metyltio)etylamin (från dihydrokloriden; framställd enligt belgiska patentet 779 775) i 25 ml metanol. Efter omröring 30 minuter erhölls en metanolisk lösning av den i rubriken angivna föreningen.
Tunnskiktskromatografering (kiseldioxid/CH2Cl2:CHBOH 90:10) e gav ett Rf-värde av 0,44. * 'a. 3-(2-((5-metyl-ln-imidazol-4-y1)mety1cio)ety1am1no)-4- g¿ -(2-propynyl)amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid - ' “É Till den metanoliska lösningen av urodukten från steg A sat- tes 7 ml 2-propynylamin. Efter omröring 20 minuter vid omgiv- Ä I1UALIIX_ 32 ' w, - _ . ., .-' --»-_ "-==:'= *'17 ~'> - *ÜÉ-.IMILÉ- . ka: aningens temperatur indunstades reaktionsblandningen' nder rëei ífq gå ïducerat tryck och_den resterande oljan àfifilïceradesïßåfisilikalfi gel ochlkromatograferades genom'gradientëlÉering under an- 7~( 1 'vändning av metylenklorid/metanol. fie önskade fraktionerna 'f*d""JÜd ifråga kombinerades, varvid man erhöll 2,74 g-av den i rubrie ken angivna föreningen som en olja. Ytterligare rening åstad- koms genom att man kombinerade det ovan erhållna materialet med ett material, som erhölls vid ett andra, identiskt lika 7 försök, varvid blandningen applicerades på silikagel och kro- di' d a ' matograferades genom gradienteluering under användning av met- ylenklorid/metanol. De önskade fraktionerna ifrågâ kombinera- des med metanol och indunstades under reducerat tryck, varvid man erhöll 2,93 g av den i rubriken angivna föreningen som ett 1at¿'aönaaramu1bart fast material med smältpunktan sz-1o3°; _gf; Nnnfapaktram (100 nnz) 1 dö-aimatyiaaifoxia visade närvaron av '" 1/3 mol metanol.'a ' variera _. _ nar. för cl2Hl6N¿o2s2-1/3çn3on= g âš,å3 H 4,97. N 23,95 _ f V I _ aFannat= ' _ . a - ' c 42,05 H s,os N 24,01 s 18,45 a Exemgel 2=a 3-(2-fl5-metyl-lH~imidazol-41yl)metyltio)etylamino)-4-metyl- amino-l,2,5-tiadiazol~l,l-dioxid " Till en väl omrörd suspension av 2,5 g (l4,0 mmol) 3,4-dimet- _oxi-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 250 ml torr metanol) som ha- de kylts till 2° i ett isvattenbad, sattes droppvis under 25 minuter en_lösning av 3,42 g (l4,0 mmol) 2-(f5fmetyl~lH-imid- azol-4~yl)metyltio)etylamin (från dihydrokloriden) i 25 ml metanol. Efter omröring 20 minuter vid 2° fick vattenfri metyl- amin bubbla genom lösningen under 6 minuter och omröringen fortsattes 30 minuter vid omgivningens temperatur. Reaktions- blandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden 751%; _ e, z i ' ; i 449099»=»ç:- Qà-êß nfiïñ9"av gradienee1nerin¶,m駧elyiaçegey/me:anqr¿«Dq-önekeaeeßåennšiqgs frakfwflëfflflšïiïlšfåglål fišöïålëíåš fíaêsš-Åfifzlffålfirerëfïès .eenøm celite: = feffiißßfiél °¿h'iflåufisfaäéšfï.fiöšlëiëëñïï§Årvid:mêfl.erhÖll_2,5 stav den 'ei9fi* fifll 1 rubriken angivna föreningengsom ett amorft fast material, - “ ' íífifi- a som innehöll Ca 2/3 mol etvlacetat, såsom kunde konstateras _' ' ¶@n°m\mm©armde avNMB-Sèekëgum fil9Q_Mßz):i1a6-aimetyleulfexia. . 2 Analys ser. för cí6H24nl°o2s4-2/3c4n8o2: c 3a,se H 5.14 N 24,34 1 S 22,29 . ~ Funnet: C 39.08 H 4,96 N 24,48 S 22,26- ExemEelï4l 3-(2-((5-metyl-lH-imidazo1-4-yl)metyltio)etylamino)-4-metyl- amino-1,2,5-tiadiazoltl-oxid ' A. 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazolrl-oxid En lösning av 35,2 g (24,l mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol (framställd enligt det förfarande som anges i J. Org. Chem. §Q_ (1975) 2749) i 100 ml kloroform sattes under en tidsrymd av 3 minuter till en anföra lösning ev sø,7 g (2s,o mmel; ass 1 900 mi kieroferm vid 2o° under användning av ett kylbad för att förhindra att den exotermiska reaktionen skulle överstiga'32°. Efter omröring 3 timmar vid omgivningens temperatur omsattes överskottet persyra med ytter- ligare 2,0 g 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol och omrördes under l timme . analys) m-klorperbensoesyra Den organiska lösningen extraherades med 2 x 300 ml av en 1%-ig lösning av hatriumvätekarbonat, tvättades med 250 mlfvatten, torkades ooh indunstades under reducerat tryck, varvid man er- höll 47,0 g produkt. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav 34,0 g av den i rubriken angivna ïfiy~ninqmn. En ytterligare om- kristallisation ur isonropvlalkohol gav ett analytiskt prov med smältpunkten 135-13l°¿¿_¿¿¿;_- Z ' “arm-ih _ _» .ß-»ašs-'qflewflrr- , ae »gm -eae-I-:TQ-.aeevznezz f.
.Jew .«_'-_-_-.-;.-.. ~ \ u ~ Tax 449 <>99,,= non 34 -~»~_ 2,, i gmmurv, ^. applicerades på É0 g silikagel:ocn¿krOmatögraferades gencmf flà_:M,?:7f - 1,7 -V -V __ Vi _ i _ _. _ - - , -»-_._, _:-_ A-,_'_. gradienteluering under anvandning'av metylenklorid/metancl.¿_, De önskade fraktionerna-ifråga kcmbinerades, varvid man er-Klvu höll 3,2 g av den i rubriken angivna föreningeni Ytterliga- re rening av produkten under användning av kolonnkrómatogra- fering gav ett analytiskt prov av den i rubriken angivna för- eningen som ett amorft fast material med_smältpunkten 98-1100.
NMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetylsulfoxid gav följande re- sonansvärden 8 : 7,46 (s, lH); 3,70 (s, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,86 (a,'3n); 2,72 zu, za), 2,15 (B, gu).
I _ Analys ' :gg g Åh., Ber. för ç10gl6N6o2s2= .c 37,96 H 5,09 _ N 26,56 s 20,27 §unnet:_(korr för 1,60% H2O): C 37,79 H 5,16 N 26,52 S 20,24.
Exempel 3.' 3-(2-((2-guanidinotiazo1-4-ylïmetyltio)etylamino)-4-(2-((5- -metyl-IH-imidazol-4-yl)metyltio)etylamino)-l,2q5-tiadiazol-2 -1,1-dioxid ' 2 Till en väl omrörd lösning vid -l0° av 3-(2-((5-mety1-lH- -imidaåol-4-yl)metyltio)etylaminc)-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol- -l,l-dicxid (framställd från dihydrokloriden av 2-((5-metyl~ -lH-imídazol-4-yl)metyltio)etylamin (2,73 g; 11,2 mmol) med- elst förfarandet enligt exempel l, steg A) sattes hastigt=en 'lösning av 3,41 g (ll,2 mmcl) 2-((2-guanidinotiazol-Ä-yl)- metyltio)etylamin (från dihydrokloriden; framställd medelst det förfarande som anges i sydafrikanska patentet 78/2129) i 35 ml metanol. Efter omröring 30 minuter vid -l0° fick lös- ningen anta rumstemperatur. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 45 g Y silikagel och kromatograferades under användning av l liter_ metylenklorid/metanol (4:1). De önskade fraktiønerna ifråga kombinerades och indunstades och återstqden (S,82 g) applice- rades på 80 g aluminiumoxid och kromatograferades under använd- i ,«Anâljš flàqr. för c4a6N¿o3s=¿ ïFunnet: ____iíEjijiäM_~_1 g iwas . \ QUALITY n 9,63 H 3,12 n 17,27 .
H 3,75 *ue17}2e' «f“ B. 3-{2-/I5-meuyl-la-imiaazal-4-yl)mety1t1q7-etylaminol-4- metylamino-l,2,5-tiadiaaöl-1-oxid . - En lösning-av 3,4-dimetoxi-1,2;Setiadinzol-l -okid, som nade erhållits enligt steg A ovan, omsattes med en ekvimolär mängd 2-[Y5-mefiyl-in-imiaazal-4éyi)mecy1t1q7e:y1amin och den erhåll- na 3-{2-11s-metyl-ln-imidazol-4fyl)mety1ciq7efiy1amino}-4-e metöki-1,2,5-tiadiaeol-l-oxiden pehandlades med ett överskott '.metylamin, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls. ,ÉÉÉEE§l_§ 3-hydroxi-4-{2-[T5-metyl-lH-imidazol-4-yl)metyltiqïetylaminol- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid e ' En metanolisk lösning av 3-[2-[YSëmetyl-1H-imidazolÅ4-yl)- metyltiQ7etylamino}-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid (fram- ställd medelst_förfarandet enligt exempel 1, steg A) behandla- des med en lösning av natrinmhydroxid i metanol medelst det allmänna förfarandet enligt exempel 12, steg B, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls med smältpunkten 263-2650 e(sönderdelning).
'Analys Ber. för C H N S O :, -C 35 64 H 4 32 N 23,09 9 13 5 2 3 s 21:13 ' Funnet: C 35,56 H 4,38 N 23,01 S42l,l3 \. _g8°) suspension av 2,0 g (llÅ2 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tia- “A149 o99= i ; f i PODR fluALITv g Exemeel 6 " "- _J; »(1 -.l~ .Äfln- -É-'Ifä f.-_.',:j*;.-¿_;_,__¿_h' 3-{2-[T5-dimetylamiåometyl-2-Éuryl)metyltiQ7etylaminoi-4-3 metylamino-1,2,5l:1aa1azo1-1,1-aioxia och 3,4-bis-[2-115-9 ~-_«;fa j dimetylaminometyl-2-furyl)metyltioïetylaminoß-l,2,5-tiadiazol- f 1,1-aibxia i “ pA. 3-X2-[Y5-dimetylaminoetyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino}~ 4+met°x1-1,2,s-tiaaiazoi-1,1-aioxia En lösning av 2,41 g (ll,2 mmol) 2-[Y5-dimetylaminometyl-2- furyl)-metyltiq]etylamin (framställd medelst det i den bel- _ giska patentskriften 857 388 angivna förfarandet) i 20 ml torr-metanol sattes i en portion till en väl omrörd, kall aiazol-1,1-aioxia 1 zoo m1 metanol. Efter omröring vid 8-1o° l under 15 minuter erhölls en metanolisk lösning av den i°rub- riken angivna föreningen.
B. 3-{2-[TS-dimetylaminoetyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino}- 4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid Vattentri metylamin fick bubbla genom den kylda (l°) metanol- a lösningen av produkten i steg A under 6 minuter. Omröringen fortsattes l0 minuter och blandningen indunstades under redu- oerat tryck. Återstoden applicerades på 45 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med me- tykenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga, under ' användning av en 95:5-blandning av metylenkloríd och metanol; kombinerades i metanol, filtrerades genom Celite och koncen- _trerades därefter under reducerat tryck för erhållande av den önskade produkten. Omkristallisation ur metanol gav 1,76 g av den i rubriken angivna föreningen med'smältpunkten 82-900; NMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetylsulfoxid visade närvaron av l _ Ä 2/3 mol metanol. il'- hgv _. : , *Ti ÅÉÉÉXÉ :," ;;¿<-:ffgj POOR de u 31 w 4,49 onUALITY, ~ i y» -tar *“*'~ ï.;«;;;,o ; ;~~a fe. af 1.:,,» _ . . r ' 7.' .f Ber. för c13H¿ínšošsåÅ;/acH3on¿:qif d 1 a 6,26 du 18,38. tai-I f *V '° ~~ i: _ d'H°s,i2 N 18,57 f,a',1« ;§,¶; nal.
C. 3,4-bis-[2-[(S-dimetylaminometyl-Z?furyl)metylticfletvl-Ii 'i 4 7amino}-1,2,5-tiadiaàol-1,1-dioxid * ' " ßäèrarsa-e, .aa-a- ben komponent som eluerades långsammare under användning av en g 9:1-blandning av metylenklorid och metanol vid kromatografë- ringen enligt steg B applicerades på 45 g aluminiumoxid och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med etylacetat-metanol. Den lämpliga fraktionen ifråga indunstades och återstoden triturerades med eter-acetonitril, varvid man efhöll ett färglöst fast material, som tillvaratogs genom filt- rering; Man erhöll 428 mg av den i rubriken angivna föreningen som_ett monohydrat med smältpunkten 92,5-96°.
Analys Ber. för c¿2a34N6s3o4-n2o=gg g â7,12 H 6,47 N 14,99 A, runnetá ï o c 47,28 H 6,48 N 15,09 V s 1 ' Ber. för H20 = 3,21% runner H20 = 3,32% Exemgel 7 » 3-ÜP¿Y&dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ]etylamino}-4-etyl- ¿ amino-1,2,5*tiadiazol-1,1-dioxid ' _ 'wå En lösning av 2,41 g (ll,2 mmol) 2-[Y5-dimetylaminometyle2- furyl)-metyltigjetylamin i 20 ml torr metanol sattes i en por- tion ti1l_en väl omrörd, kall (l°) suspension av 2,0 g (ll,2 .mm°1) 3,4-aimetoxi-1,2,5-tiaaiazoi-1,1-aioxiaø1 zoo ml meca_ nol. Efter omröring 15 minuter vid 1-5° tillsattes 4,0 ml etyl- amin och omröringen fortsattes vid ca 5° under 20 minuter.
A ißeaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och ' ï? vara a g Poon i” 399; i ppuAuTYp s uïterstoden applicerades på 46 g silikagel och~kromatografera- des under_utnvttjande av gradienteluering med mety1enklorid¥;7' ät * metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och inf, dunstades och den gelartade återstoden_triturerades i eter lll 'r _ och filtrerades, varvid man erhöll produkten såsom ett färg- löst fast material (2,8l g). Två omkristallisationer ur meta- nol och torkning över_P2O5 vid omgivningens temperatur under 17 timmar gav den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 155-160°, varvid sintring skedde vid 94-96°° NMR-spek- I 'trum (100 MHZ) i dö-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca.0,8 mol metanol) Analis Ä iBer. för C H N 0 S -0 BCH OÉ: C 44 54 H 6 62 N 17 55 - '. __ - g . - 14 23 s z 2 _' 3 S 16:07 ' '- to; Fqnnau i_ - c 44,35 H 6,58 N 11,44 ' " S 16,18 Ekempel 8 3;{2-Û5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiq7etylamino}-4-(2-pro- pynyl)amino-l,2,5-tíadiazol-1,1-oxid En lösning av 2,41 g (ll,2 mmol) 2-[Y5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltiQ7ety1amin i 20 ml torr metanol sattes droppvis under 25 minuter till en väl omrörd, kall (l°§ suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 200 ml metanol. Efter omröring vid 1-20 under 15 minuter till- sattes 4,0 ml 2-propynylamin i 10 ml torr metanol i en portion 7 och omröringen fortsattes därefter vid omgivningens temperatur --_ i under 1 timme. Reaktionsblandningen indunstades under reduce-_ rat tryck och återstoden applicerades på 50 g silikagel och . , ¥ kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombi- nerades, indunstades och kristalliserades ur metanol, varvid man erhöll 4,0 g produkt, Omkristallisation ur metanol och där- - Ä-___;_______¿__~\ of 4 6 6 fnf-j ffïšfl Poon i 7 .augurv ~ 4496° 9=9v , ,__V_____ I , , 4 J' gfiter¿ur isopfo§§IÉIkönol3gåvQÉ:ÉÖ g'av?äen i rubriken angivna W .;6;en1ngen med smältpunkten 92-1069; NM:-spektrum (100 Mnz) 1 Û¿6-dimetylsulfoxid-visade;att 'rodukten var solvatíserad med l møl metanol-f?'“' *i '°7* 1 Aælfi., gser. för c15H21N5o¿s2-cH3oH¿ " gc 46,25 H 6,06 N 16,85 , _,g__ s 15,43 vunnet: f c 46,36 H 6,22 N 16,95 ' - s 15,73 - ~ _ W Exemgel ål 3-mety1amino-4-f2-¿Y5-{¿N-metyl-N-(2-propynyl)aminq7metyl}-2- 1furyl)metyltiqíetylaminoš-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid A;ï5-{ZN-metyl4N-(2-propynyl)aminq7metyl}-2-furanmetanol Till 2,49 g (2š,4 mmül) furfurylalkohol, som kyldes i is-vat- tenbad till So, sattes 4,0 g (37,9 mmoD N-mety1propargylamin- hydroklorid och 40%-ig formalin (3,l3 ml; 41,7 mmol) och bland- ningen omrördes och fick anta omgivningens temperatur, Efter 1 timmes omröring fick lösningen stå vid omgivningens tempera- tur under 4,5-dygn. Reaktionsblandningen hälldes i is-vatten, alkaliserades kraftigt med en 40%-ig vattenlösning av natrium- hydroxid och extraherades med 5 portioner metylenklorid. De kombinerade organiska faserna torkades, filtrerades och induns- tades under reducerat tryck, varpå man erhöll produkten såsom' en olja i-kvantitativt utbyte. Vakuumdestillation gav den i rubriken angivna föreningen med kokpunkten 102-1060 (0,3 mm- Hg). ' Analxs Ber. för cloHl3No2= _ - c 67,02 H 7,31' N 7,82 6 Funnet; g _ a 6_' I V ,_f C 66,80 H 7,44 N 7,93 _ ,»;.:-=.~»-=..'- i z -'-\ ¿l>_-.~1._. m...- wzww. i: 1 »w- ='~ Poon 44ï°<9 ? i ILIJALITY t omm; B. 2-[Y5-{[fi-metyl-N?(2-propynyl)aminq]metyl}-2-furyl)_».; fy finfilvi amef11t1qZatg1amin3lÉffs* 1 En lösning av 40,0 g (223 mmol) 5¥¿TN-metvlefie(2§nrooynyl)- 1»-- *Q amino)metyl]-2-furanmetanol (framställd enligt steg A) i 100 ml iskyld, koncentrerad saltsyra sattes till en kall (50), íomrörd lösning av 27,9 g (24,6 mmol) cysteamin-hydroklorid i 125 ml koncentrerad klorvätesyra. Lösningen fick stå vid 0° under 2,5 dygn och därefter vid omgivningens temperatur 7 timmar för att fullborda reaktionen. Reaktionsblandningen kyldes i ett is-vattenbad, späddes med 200 ml vatten, alkali- serades kraftigt med en 40%-ig vattenlösning av natriumhydrox- id och extraherades därefter med 3 portioner metylenklorid.
Den kombinerade organiska fasen torkades, filtrerades och in- I dunstades under reducerat tryck för erhållande av produkten '«= såsom en tjock olja (46,4 g). Snabb vakuumdestillering av 0 oljan gav den i rubriken angivna föreningen med kokpunkten. 136-14o° (ø,2 mm Hg).
I Analys Ber. för c H N osš t a c so 47 H 7 61_ N 11 76 12 18 2 a g_ s 13:46 ' ' funnet: ' _ c 59,82 _He7,58 N 11,61 a- s 13f27 * A CQ 3-metylamino-4-í2-¿T5-fZN-metyl-N-(2-propynyl)amino7~ metylF2~furyl)metyltiQ7etylamíno}-l,2,5rtiadiazol-l,l- *dioxid Ia lTill en omrörd, kall (30) suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,l-dioxid i 200 ml torr metanol sattes en lösning av 2,68 g (ll,2 mmol) 2-[T5-{[N-metyl-N- (2-propynyl)aminq7metyl}-2-furyl)metyltiqïetylamin (framställd _ i steg B). Efter omröring vid 3-70 under 15 minuter fick metyl- aminen bubbla genom lösningen under 16 minuter. Reaktions- blandningen indunstades under.reducerat tryck och den oljiga återstoden applicerades på 100 g silikagel och kromatografera- QUALITY 41 “mmm 449 o99i“ àèšïüfiaer användning åv graàienteiuering mea'aceean1cr114nè-“ (tanolå De lämpligaßfraktionerna ifråga kombinerades och åter; ¿" :"ÜJïï - kromatograferades på IÛO g silikagel under utnyttjande av _ _ igràdienteluering medïmetylenklorid-metanol. be lämpliga frakf ' tionerna ifråga upplöstes i metylenklorid och extraheradesi med en 1%-iglvattenlösning av natriumhydroxid. Vattenfasen inställdes på pH 9 med en 5%-ig vattenlösning av saltsyra och den avskilda oljan extraherades med 3 portioner metylen- klorid. De kombinerade extrakten torkades, filtrerades och in- " dunstades under reducerat tryck, varvid man erhöll produkten som ett skum. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 50-5l° (klar smälta vid 54-ss°); una-spektrum <1oo Mnz) 1 dö-aimetyisuie foxid visade närvaron av ca 1/4 mol isopropylalkohol. i r~ 'Analys_ Be-r. (för c1.-5H21N5o3s2-1/_4c3r18o= c 3,4; H-s,a2 N 17,57 n Å _ - s ,o Funne:= ac 47,51 (H 6,21 N 16,40 Exemgei io " d3-{2+¿ï5-aímetyiamínometyi-3-metyi-2-furyi)mety1tiq7ety1- amind}-4-metyiaminø-1,2,s-tiaaiazol-1,1-aioxid ' A; 5-dimetylaminometyl-3-metyl-2-furanmetanol En blandning innehållande 11,2 g (0,1 mol) 3-metyl-2-furfuryl- alkohol (framställd i enlighet med det förfarande som anges i JQ Am. cnem. soc. 1; (1950) 2195), 12,23 g amin-hydroklorid och en 37?-ig vattenlösning av formaldehyd (12 ml; 0,15 mol) omrördes under 2,5 timmar vid ca 50 och där- efter vid omgivningens temperatur under natten. Lösningen upp- hettades 10 minuter på ângbad, spaddes med l2 ml vatten och alkaliserades med natriumkarbonat. Blandningen extraherades med ietylacetat och den organiska fasen torkades, filtrerades och '33 f i POOR 42 nuALlïif k indänstades1nnderiredncerat tryck för.erhållandeiavïdefiil-inc? briken angivna föreningen med kokpnnkten 88-96°~(0,05-0,08 mm' * f ' '_ ;f »Å- f - _¿ Bf%Û&fifiWhmmmqh%ewhßfiwflmflfimkwhfin” Till en lösning av 2,27 g (2Q,o mmol) 2-amínoecant1o1-hydrokio- rid i 20 ml koncentrerad saltsyra, som kyldes i is-saltbad till -100, sattes droppvis 3,38 g (20,0 mmol) 5-dimetylaminometyl-3- ' metyl-2-funanmetanol (framställd i steg A) och blandningen om- rördes 15 minuter och fick därefter stå i kyla (0°) över nattenÅ Efter 17 timmar alkaliserades den kalla lösningen kraftigt med en vattenlösning av kaliumhydroxid och extraherades därefter med § portioner metylenklorid. Den kombinerade organiska fasen_ torkades, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för if erhållande av 4,16 g av den i rubriken angivna föreningen med kokpunkten 110-1200 (Oil mm Hg).
C. 3-(2-[Y5-dimetylaminometyl-3-metyl-Zffuryl)metyltiqfetyl- ~ amino}-4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En metanolsuspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazo1-l,l-di- oxid omsattes med en ekvimolär mängd 2-[T5-dimetylaminometyl- f3*metyl-2-furyl)metyltiQ7etylamin (framställd i steg B) och den erhållna 3-(2-Ål5-dimetylaminometyl-3-metyl-2-furyl)metyl- ”_;ig7etylamino}-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l;l-dioxiden behandla-' - des med ett överskott metylamin, varvid den f rubriken erhåll- na föreningen erhölls. ' Exemgel ll 3-22-[Y5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-furyl)metyltigfetylaminoš- 4-metyiaminø-1,2,5-tiaaiazo1:1,1-aioxia ' -A. 2-dimetylaminometyl-3-metylfuran En omrörd lösning av 25,2 g (22,5 mmol) 3fmetyl-2-furfuryl- (alkohol och 27,3 g (27,0 mmol) trietylamin i 200 ml metylen-_ Poon . , uuAuTv 3«3 » 18,0 ml (24i8°nficïïÉti8ñ§ik1q}1d i 36 ni mctyicnkicria tiil- sattes droppvis, varvid temperaturen hölls mellan -10 och- f"ïJ 'kxcniaitxyiacsifçiiig-isfišïvitcccigsaigpaa-ccn cn lösning av, 73 «- -159. Efccrfi§fninntc;Tnä1iacc_n1nnan1ngcn 1 is-vatten ccn 3 ïW$='3* ~= det organiska:škïktet avskildes. Metylenkloridfasen, som 3 innehöll 3fimetyl¥Zeklormetylfuran, sattesiill en omrörd lös- _ ning av 137,0 g (3,04 mol) dimetylamin i 400 ml absolut eta- nol och den erhållna lösningen omrördes l7 timmar vid omgiv- ningens temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under _reducerat tryck och återstoden blandades med 400 ml vatten, alkaliserades kraftigt med en 40%-iggvattenlösning av natrïum- -3 ihydroxid och extraherades med 5 portioner metylenklorid. De -kombinerade extrakten torkades, filtrerades och indunstades under reducerat tryck, varvid man erhöll 26,0 g av den i ru- briken angivna föreningen med kokpunkten 64f70° (20 mm Hg).
Tunnskiktskromatografering (silikagel/CHCl3:CH3OH 85:15) gav ¶'*nf = o,so.
B. 2-klormetyl-5-dimetylaminometyl-3-metylfuran Till en lösning av 6,5 g (37,0 mmol) 2-dimetylaminometyl-3- metylfuran (framställd i steg A) i 250 ml kloroform sattes 1,67 g (55,7 mmol) paraformaldehyd och 312 mg zinkklorid och _ HCl-gas fick långsamt bubbla genom lösningen under omröring vid omgivningens temperatur under 15 minuter. Omröringen fort- sattes under 2 timmar, därefter fick HCl-gas bubbla genom lös- ningen under l5 minuter och blandningen omrördes l timme. I detta skede sattes 1,67 g (55,7 mmol) ytterligare_paraformal- acnya till rcaxticnsblananingcn och Hcl-gas fick långsamt -bubbla genom blandningen under l5 minuter. Efter omröring l8 timmar vid omgivningens temperatur filtrerades reaktionsbland- ningen genom Celite och filtratet indunstades under reducerat tryck, varvid man.erhöll 4,97 g av den i rubriken angivna före- ningen, som kristalliserade_dâ den fick stå och användes utan ytterligare rening i steg C. NMR-spektrum (GÖ MHz) i CDCI3 gav föijanac rcscnnnscrö; 6,33 (s, nn; 4,55 (Susan), 4,30 (a, an), 2,83 (a, en); 2,13 (s, su). " ' 449(o99ç=en3,' 'Fan _w_.x_¿!_;,_,_;:,., k; ..n-.,_~'. .~,. * Till en lösning av 773 mg (3,45 mmoi) 2-klormétyl-É-dimetyl-l aminometyl-3-metylfuran (framställd i steg B) i 20 ml koncen- 44 i uuAuTvg 4"W”“ÖÅ“2-ZX5-dimety1aminometyl-4-metyl-2-furvl)metyltig7etylaminI il J trerad klorvätesyra, som Eyldes i ett is-vattenbad, sattes 39É.lÅ*: mg (3;45 mmol) 2-aminoetantfldkhydroklorid och blandningen om- rördes under 30 minuter. Lösningen fick därefter stå 3 dygn vid 0°, alkaliserades därefter kraftigt med en 50%-ig vatten- lösning av kaliumhydroxid, späddes med vatten och extraherades med 5 portioner metylenklorid. De kombinerade extrakten torka- des, filtrerades och indunstades under reducerat tryck, varvid d man erhöll den i rubriken angivna föreningen som en olja.
Produkten upplöstes i absolut etanol, behandlades med vatten- 'fritt klorväte och indunstades under reducerat tryck,'Atersto-a _ den upplöstes i varm isopropylalkohol, behandlades med träkol, ~ßfiltrerades och koncentrerades för kristallisation av hydro- kloridsaltet. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen som dihydrokloridsaltet med smält- punkten 185-19o° (sönaeraelningi. d D. 3-{2-ZT5-dimetvlaminometyl-4-metyl-2-furyl)metyltiQ7etyl- amino}-4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En metanblsuspension av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazdl-l}l- 7 dioxid omsattes med en ekvimolär"mängd 2-1Y5-dimetylaminometyl- 4-metyl~2-furyl)metyltig7etylamin (framställd i steg C) och den erhållna 3-{z<¿ïs-dimety1aminomety1>4-mety1-2-furyl)metyl- ' tiq7etylamino}-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-1,l-dioxiden behand- lades med ett överskott metylamin, varvid den i rubriken angiv- na föreningen erhölls.
Exemgel 12 ° 3-{2-Z?s-dimecy1am1nomety1-z-furyiomety1t1q7ety1am1no}-4- hydroxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid A. 3-{2-ITS-dimety1aminometyl-2-furyl)metyltiq7etylamino}- 4-metoxi-1,2,S-tiadiazol-l,l-dioxid Poon a _ ~lf** (lt-.'(glJl\JL|1r\(_ ¿ _ a Ås I En 16sníng_av 2,14 g (1o,o mm°1)lz-115 furyl)metyltiq7etyIamin i 25 ml torr m under-35 minuter till en väl omrörd su mmoi){3,4+a1méEåáíè1,2,sifíáaiaz¿1¿ 'metanol, som hade kylts tillilq minuter vid 0° l -dimetylaminometyl-2- etanol sattes droppvis 151-aiaxia 1 180 m1 torr ¿i ett is-vattenbaa. Efter is erhölls en metanollösning av den i rubriken angivna föreningen. Tunnskiktskromatografering Ikiseldioxid/ cH2c12=cn3oH“9=1) gav Rf = 0,48. - ' - En 2,0 ml alikvot av lösningen surgjordes med 6,0 N HCl och indunstades under reducerat tryck utan upphettning, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen som hydroklorid- saltet. NMR-spektrum.(l00 MHz) i D 20 gav följande resonanser 6: 6,45 (a, 1n); 6,19 (a, la), 4,14 (S, gu), 4,0 (S, any; 3,64 (S, 23); 3,31 (t, 2n); 2,65 (s,_sn>; 2,61 (t, zu). g 1BÅ.34f2-[Y5-dimetylaminbmetyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino}- 4-nyäroxi-1,2,s-tiadiazai-1,1-dioxia Till den metanoliska lösningen av produkten fr än steg A, kyld ti1l_0° i ett is-vattenbad , sattes en lösning av 2,10 g (52,5 mmol) natriumhydroxidtabletter i 25 ml torr metanol. Efter omröring 2_timmar vid 00 och 68 timmar vid omgivningens tempe- ratur neutraliserades reaktionsblandningen med 8,75 ml (52,5 mmol) av en 6,0 N vattenlösning av HCl och efter 10 minuters omröring indunstades blandningen under reducerat tryck. Åter- stoden kristalliserades i 95%-ig etanol, varvid man erhöll en råprodukt, som upplöstes i metanol. Man filtrerade för avlägs- nande av natríumklorid, applicerade produkten på 60-g silika- gel och kromatograferade under utnyttjande av gradienteluering med metylenkloridåmetanol. De lämpliga fraktion kombinerades och indunstades under reducerat tryck, varvid man erhöll 3,l9'produkt. Omkristallisation ur en vattenl metanol gav den i 109-122°. erna ifråga. ösning av rubriken angivna föreningen med smältpunkten s._g 449 oiqákt spension av_l,78 g (l0}Ö.} 12-2 :__ 2,5- J*.g2-5.;-azà7;.'~.f¿«., _ ' “ _, .Jan _ i s, .-. r-w... -^'_».;1 1125:; ;“&.~;=_c^..._~,-._~.
Analys' f se i POOR :(919 til; 5.46 I i' I *vi (_ -I ger' fpífsfffëigzlgíisulxfisá a. ha, - f' _ v. -,..».= c 4 .Funnecikorryför 1,15% nzon c 41,59 H 5,32 .N 16,33 ' ~. s 1 i _ gempei 13, i 3*f2-Å?5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino}-4- metylaminoil,2,5-tiadiazal-l-oxid I e ' A. 3-Å2-1Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino}- _ 4-metoxifll,2,5-tiadiazol-1-oxid * En lösning av 3,30 g (l5,4 mmol) 2-[Y5-dimetylaminometyl-2- ~5furyI)metyltiq7etylamin-i 25 ml metanol sattes droppvis under 14 minuter till en väl omrörd suspension av 2,50.g (l5,4 mmol) 3,4-dimetoxifl,2,5-tiadiazol~l-oxid (framställd medelst förfa- randet i exempel 4, steg A), som kyldes till 12-l5° i ett is- vattenbad. Lösningen omrördes 1,5 timmar vid omgivningens tem- m H :in .Ni :sgujjíï e . , peratur, varvid man erhöll en metanollösning av den i rubriken fangivna föreningen. e 5 B. 3-f2-[Y5fdimetylaminometvl-2-furyl)mety1tiq7etylamino}- 4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-leoxid ' Till metanollösningen av produkten från steg A, som kyldes till 50 i ett is-vattenbad, sattes vattenfri metylamin under 8 minu- ter. Reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens temperatur under 17 timmar och indunstades därefter under reducerat tryck, varvid man erhöll produkten som en gul olja, som applicerades på 55 g silikagel och- kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga indunstades, upplöstes i metanol och späddes med dietyleter för erhållande av 2,32 g av den i rubriken an- givna föreningen som ett fast material, som torkades i vakuum vid omgivningens temperatur över P2O5 under d timmar. Smält- ' ffiPÜííH, i i i uuAuTv 44,49 ”ïíif Pun§t18§;9å§-'.,.>.>}¿_,¿f_¿-40 ¿,° >d»r1 4 , ,1j¿§¿:¿¿?ïï 1iAnalvs111ï'“;al}få ':::-;:fi1,!mí¶. ,!1,r>Ä _'.«-f Ü »d Mu ~Û Ber. förde ln fN'o*s"=f“ f*ï :**C 4É"4ë””à”ä fä" mkåö sä' *_ ¿ :l3 214% gå? _V S 18:67 I _ ; _r.
Funnét: C 45,24 H 6,24 N 20,41 1 ' s 18,90 , f Exemgel 14 ., ' 4, .“t' i 01,0 4 ' _ _ ' 3-a11y1am1no¿4-{24¿1s-a1mety1am1nomëcy1-2-fury1)met§1c1q7= g;y1am1no}-1,2,s-tiadiazol-1,1fa1oxia Till-en partiell suspension av 2,00 g (ll,7 mmol) 3,4-dime- taxi-1,2-s-tiaaiaz°1-1,1-aiøxia 1 zqo m1 metanol, som hade kylts till 0° i ett is-vattenbad, sattes droppvis under 45 minuter en lösning av 2-[Y5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyl- tig7ety1amin i 30 ml metanol. Efter avslutad tillsats till- - sattes 10,5 ml allylamin och lösningeñ omrördes 18 timmar vid _Ber, för cl5u¿3N5o3s2-o,9c3n8o; c 48,36 H 6,92 N 15,93 f s 14,59 - _ - Funnef; c 48,46- H 6,96 N 16,13 § 4 - s 14,sa ¿ Analvs 'omgivningens temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 120 g silikagel och krómategraferades under utnyttjande av gradient- eluering med metvlenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombiuerades4§çñ indunstades under reducerat tryck och återstodeh kristalliserades ur isopropylalkohol, varvid man ,erhö1l den i rubriken augivna föreningen med smältpunkten 83-860; NMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetylsulfexid visade närvaron av ca 0,9 mol isopropylalkohol. 7 . ~ 3-metylamino-4-{2-[T5-metylaminometyl-2-furyl)metyltiq7etyl- 449 PÛÛR i Exemggl 15 am1n°}-1,2,5-tíaaiazal-1,1-aioxia och 3,44w5-{2-¿1s-meuy1aminø-f' 9 metyl-2-furyl)metyltiQ7etylamino}-l,2,5-tiadiazol-1,l-dioxid A. 3-metylamino-4>[2-[Y5-metylaminomety1-2-furyl)metyltiq7- g;y1amino}-1,2,sJ¿iaa1az°1-1,1-aiox1a_ « Till en pantiell suspension av 1,89 g (l0,5 mmol) 3,4-dime- taxi-1,2,s-ciaaiazol 1 210 m1 mecanøl, som ky1aes':111 a°," sattes i en portion en lösning av 0,7 g (3,5l mmol) 2-¿R5- metylaminometyl-2-furyl)metyltig7etylamin (framställd medelst det i'den_belgiska patentskriften 857 388 beskrivna förfaran- _' det) i 21 ml metanol. Blandningen omrördes 15 minuter och) kyldes till lo 1 ett is-vattenbad och vattenfri etylamin fick f därefter bubbla genom lösningen under 6 minuter. Efter 15 mi- nuters omröring indunstades reaktionsblandningen under redu- cerat tryck och âterstoden applicerades på 110 g silikagel dww och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med acetonitril och acetonitril-metanol-isättika_(50:50:0,5). eDe lämpliga fraktionerna ifråga, som innehöll den först elue- rade komponenten med Rf = 0,50 (tunnskiktskromatografering påd kiselaloxia/cn3cN=cH3oH=cn3cooH so=so=1> kømbineraaes och in? dunstades under reducerat tryck för erhållande av den 1 rubri- ken angivna föreningen som ett skum med smältpunkten S0-560.
NMR-spektrum (100 MHz) i ds-dimetylšulfoxid gav följande re- sqnanser-6 = 6,20 (m, zu), 3,so_ (t, zu), 2,90 (S, an), 2,70 (t, zu), 2,28 (S, sn), spektrumet "visade även närvaron av ca 0,2 mol metanol.
Analys 'Ber. för Cl2Hl9N5O3S2;0,2CH3OH: Cf4l,65 H 5,65 N 19,96 S 18,28 Funnet (korr.för 1,42%dn2o)= c 41,98 H 5,69 'N 19,54 9 _ s 18,54 9 9 h* __ _ i , _,,_,..-,-=.:.:.s9..,f_1f ooflUAL!T¥ ' _ E. 1", flmmm; -. i 3 PÛOR a B; 3}4-bis-(2-21slmeàylaminemetyi-ëèfuryl)mefiy1fiiq7efiy14 ' *.¿mifi§&=i,2,s-tiaaaizai-1,1¿a1°x1a ¥*=~* långsammare eluerade komponen- ten vid kromatograferingen vid steg A med RfA= 0,07 (tunn- ö skiktskromatografering på kiseldioxid/CH3CN:CH3OH:CH3CO0H 50:S0:l) kombinerades och indunstades och återstoden fördela- des mellan 2,5N natriumhydroxid och etylacetat. Vattenfasen íextraherades med flera portioner etylacetat och de kombinerade organiska skikten torkades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen-som en olja. 0 De_fraktioner som innenöll den .NMR-špektrumlkl00 nnz) i ds-dimetylsulfoxid gav följande re- sonanseà-5= 6,22 gm, 4H); 3,32 (S, 4u>, 3,ss (S, 4n); 3,so3 (t, 4n); 2,72 (t, 4H}; 2,30 (S, gu), ” Ekemgel 16 ,3-{4- (5-dimetylaminometyl-2-furyl)butylamino]-4-metylamino- 1,2,5-tiaaiazoi-1,1-aioxia ' iEn lösning-avl¿9g(7,64 mmol) 4-(5-dimetvlaminomety1-2-furyl)- butylamin (framställd medelst det i den amerikanska patent- skriften 4 128 658 angivna förfarandet) i 40 ml torr metanol sattes droppvis under 45 minuter till en omrörd lösning av 1,36 g (7,64 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 200 ml torr metanol, som hade kylts till 3° i ett is-vatten- bad. Efter 15 minuter vid 3° fick vattenfri metylamin bubbla genom den kylda lösningen under 10 minuter. Reaktionsbland- *ningen indunstades under reducerat tryck och återstoden appli- cerades på 60 g silikagel och kromatograferades under utnytt- jande av gradienteluering med acetonitril-metanol. De lämpli- ga fraktionerna ifråga kombinerades för erhâllande av 2,16 g produkt. Omkristallisation ur acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 152-l53°. flUAL1T!3 i 449 Hdänalïs :ge 31 Beräíförfce H_'N o's=,i cf _- _ «ej: ¥f¿2?t5 3ij _ Ü, , _gs 9,39_ _ g _ g _ g Funnet= __e _- ' e ';e c 49,41 'H 6,81 N 20,61 ' '~ - t i "'a s 9,28 se Exemgel 17 3-{2-[Ys-dimety1eminemeey1-2-fury1>mety1tiq7ety1amino}-4- metylaminoll,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid ' w AQ 3-metylamino-4-(2-merkaptoetyl)šl,2,5-tiadiazol-l,1- -_aiex1a W En lösning av 1,91 g (l6,8 mmol) 2-aminoetantiol (frân hydro- kloriden) i 20 ml metanol sattes droppvis under 15 minuter till en väl omrörd suspension av 3,0 g (16,8 mmol) 3,4-dimetoxi- 1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 250 ml metanol, som hade kylts till 1° i ett is-vattenbad. Efter io minuter vid 2-4° fick metylamin bubbla genom den kylda lösningen under 6 minuter och omröringen fortsattes under ytterligare 30 minuter vid omgiv- ningens temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under re- ducerat tryck och återstoden applicerades på 45 g silikagel och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och produkten (2,43 g) kristalli- serades ur absolut etanol. Omkristallisation ur absolut etanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 259- 260° (sönderdelning). d ' èflâlïå W Ber. för c5H¿oN4o2s2=i ' c 27,03 H 4,54 N 25,20 Funnet: g ~ _ a _ dC 27,13 H 4,55 N 24,86 a tvild PÜÛH i 2 jl.2l n =ßà g 1B. 3-{2-/YS-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio7etylamino]-Ä;~nqx»:2* f _ fc4-metyianiiifiai-dii, zs,is-ti"aaiazói-il if-aioxia En blandning innehållande 1:0 g (dèâ mmoli É-metylamino-4- t (2-merxapt@ety1)-1',2,s-;1aa1aäo1-1,1-_a1¿xia (framställa i steg .
A) och 0,É2 g (4,5 mmol) 5-dimetylaminometyl-2-furanmetanol (framställd medelst det förfarande som anges i J. Am. Chem.
Soc; 4728 (1958)) i 20 ml.koncentrerad klorvätesyra omrördes i ett is-vattenbad under 2 timmar och fick därefter stå 64 timmar vid°0°. Reaktionsblandningen omrördes 23 timmar vid omgivningens temperatur och indunstades utan upphettning “ _under reducerat tryck och återstoden fördelades mellan vatten ' och metylenklorid. Vattenfasen_alkaliserades med natriumbi- karbönat och extraherades med metylenklorid. De kombinerade organiska faserna tvättades med en mättad saltlösning, torka- des och indunstades under reducerat tryck. Återstoden appli- ycerades på 25 g silikagel'och kromatograferades under utnytt- jande_av gradienteluering med metylenklorid-metanol,-De lämp- liga fraktionerna ifråga indunstades och produkten kristalli- serades ur metanol. Omkristallisation ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 92-96°.
Exemgel 18- 3- (2- ( (sa-aimetyiaminometyl- z-furyi) metyltio) etylamino) -4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-1-oxid A. 3-metylamino-4-(2-merkaptoetyl)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid En lösning av 2,04 g (l8,0 mmol) 2-aminoetantiol (frân hydro- kloriden) i 25 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en väl omrörd suspension av 2,92 g (l8,0 mmol) 3,4-di- metoki-l,2,É-tiadiazol (framställd enligt exempel 4, steg A)' i 150 ml metanol, som hade kylts till 30 i ett is-vattenbad.
Efter 10 minuter fick vattenfri metylamin bubbla genom lös- ningen under 6 minuter och omröringen fortsattes under ytter-_ ligare 20 minuter vid omgivningens temperatur. Reaktionsbland- 'I-P g.. i, j: i 449ga1go99r. 1blandningenåindunstådes:under reducerat trvckfocbíšterstoden L V applicerades på 45 g silikagel och kromatograferadesfunder'll" Poon , quAuTYbp, 'nå 52 's utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol.-f De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och_indunstades,_flÅ¿¿;:_:m _ varvía man erhöll 2,74_g produkt. onkriscaliisation ur meta- nol och därefter 95%~ig etanol gav den i rubriken angivna före- ningen med smältpunktenll9l-1930.
B. 3-(2-((s-aimetylaminometylf2+fury1)metyitio)ety1amino)- 4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,oxid 3+metylamino-4-(2-merkaptoetyljfl,2,S-tiadiazol-1 -oxid (fram- ställd i steg A) behandlades med ungefär l ekvivalent 5-dime- tylaminometyl-2-furanmetanol 1 koncentrerad klorvätesyra me- delst det förfarande som beskrivs i exempel 17, steg B, var- vid den i rubriken angivna föreningen erhölls, som är identisk l med produkten enligt exempel 13.
Exempel 19 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino}-4- dimetylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Till en kyld (60) partiell suspension av_2,08 g (ll,7 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,l-dioxid i 200 ml metanol_sattes droppvis under 45 minuter en lösning av 2,5 g (ll;7 mmol)p 2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamin i 50 ml meta- nol. Efter fullbordad tillsats fick dimetylamin bubbla genom lösningen under l0 minuter medan temperaturen hölls vid 60.
Efter omröring 18 timmar vid omgivningens temperatur indunsta- des reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden applicerades på 200 g kiseldioxid och kromatograferades under utnyttjande av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och återstoden återkromatograferades på 75 g aluminiumoxid under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades under .ia al; flvflfiix * 49 °9? - i Vu: reducerat trvck för erhållande av den i rubriken-angivna föref¿V§7*' ningen mea smäifpunktenilss-142°. _, - _ >< - 2 ¿.,.V f* in Ähalvs fï^?::"a”¿*"*;" Nr” -Ber. för cl9H24N5o3s2=. 5 c â%,ïg _H“6,4s, N 18,70 Å I f ~ - 7 s 1 vunnet (korr. för 0,51% H2oy= 5 c 44,71 H 6,25 N 18,89 2 5 - s 17,42 Exemgel 20' __, _ ,, 4 _ _ 3-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-metyl- amino-l,2,5-tiadiazol-1,l-dioxid ' En lösning av 4,27 g (14,o mm°1) 2-((2-guania1n°t1a=°1-4-y1)- metyltio)etylamin (från dihydrokloriden) i 30 ml metanol sat- tes till en väl omrörd suspension av 2,50 g (l4,Ö mmol) 3,4- aimètøxi-1,z,5-tiaaiazol-1,1-aioxia 1 2so m1 metan°1 via 1o°.
Efter 15 minuter vid l0° kyldes lösningen till l° i kylbad _ vi och vattenfri metylamin fick bubbla genom lösningen under 10 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades pâ 60 g silikagel och kro- matograferades under användning av gradienteluering med mety- _ lenklorid-metanol. Den lämpliga fraktionen ifråga innehållande 4,53 g firoaukt app11=erades på so g aluminiumoxia och äcerkro- matograferades under användning av gradienteluering med etyl- aoetat-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av ett skum, som kristallisera- des ur metanol för erhållande av 2,38 g av den i rubriken an- givna föreningen med smältpunkten 196-l98° (sönderdelning).
Analys öser. för c H N o s = c a1,9o H 4,28, N 29,77 10 16 a 2 3 _ ~ s 25,55 vunnet: 2 4 'i c 31,85* H 4,24 en 29,79 _ _ _ 1 5 . s 25,45 2 ~ ~ à % , fsff, .wëe-vf-fl-ve' ... - -' -ill: n _f:a I ø___i5ijijii_~_~ä e enuALITY d i 4 4 ä d Ö9_ « 3-f24ff24§uanidinotiaidl:4Äyl)metyltioletylamino)-4-(2-gnmymflJ-I amino-1,2,s-tiaaiazol-1;1-aiøxia 'f "'fa * ~ ~aa a'a *af En lösning av 3,42 g (11,2 mmol) 2-((2-guaniainøtiazal-4-yl)- ¶ metyltloxecyiamin (från dinydrokloriaen) 1 25 ml metanol sat- tes till en väl omrörd kall (8°) suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 200 ml metanol.
-Efter is mlnuter via a-1d° xylaes lösningen till 1° itißbaa ¶ foch en lösning_av 6,0 ml 2-propynylamin i 15 ml metanol till- sattes. Isbadet avlägsnades och omröringen fortsattes under 15 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 50 g silikagel och kromatogra- -ferades under användning av gradiënteluering med metylenklorid- 'metanol. Två av fraktionerna gav 1,74 g kristallin produkt ur metanol. Produkten uppldstes i varm etanol, filtrerades genom Celite,kyldes och filtrerades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen mes smältpunktentl76-1780. q Analys Ber. för c H N o sn; c ss 99 H 4 os N 27 ss 12 16 8 2 3 S 24:02 ' ' Funnet= « _ i ¶ _ c 35,82 H 4,1á' N 28,41 a . .sr24,2a_ Exempel 22 3-(2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamíno)-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l¿dioxid A. Nfkarbofenoxi-N-metylamínoacetonitril Till en suspension av 100 g (0,94 mol) metylaminoacetonitril- hydroklorid i l liter metylenklorid (kyld i is-vattenbad) sat- tes 260 ml (l,88 mol) trietylamin och en lösning av l55,0_g (0,99 mol) fenylklorformiat i 500 ml metylenklorid. Reaktions-7 blandningen återloppskokades under 18 timmar och indunstades därefter under reducerat tryck för erhållande av ett halvfast J” QUALITY d POÛR g g ggu4g49so99_lláld'dldïl material, som triturerades med: Ulitergdletyleter och filtrera-fÄía;gsí_ des; Filtratetïlndunšt des under reducerat tryck och den res- _» _::~w1 eeranae øljanfvaiäunäéš&§11e§aáeš,šâEfešnaliànae av 123 g av-:;;_¶ xwfia een 1 ;ubr1ken~ang;vna'rçfenšnšefi med gqxpunkcenglll-113°/0,25 f»¿;f¿»@ mm Hg; NMR-spefltrüm (¿0:m§z);l?QDClá gav följande resonanser_ ,t av Jši ó= 1.23 cmysm: (a, 21i1:]3,13 B. (N-karbofenox1FNÄmetvlam1no)t1oacetamld_d:lat En lösning,av 131,0 g (0,6§ mol) N-karßofenoxi-N-metylamino- acetonitril (framställa 1 :tag A) och 57, 1 g acetamid i 917 ml torr DMF behandlades med HCI-gas till dess en exotermisk reaktion ägde rum och upphettades därefter på ångbâd under 20 minuter. Reaktionsblandningen indunstadesg partiellt under reducerat tryck Éör_avlägsnande av viss mängd av lösningsmedlet, alkaliserades därefter med en mättad vatten- lösning av natriumvätekarbonat och fördelades mellan eter och vatten. Vattenfasen extraherades med eter och de-kombinerade eterfaserna tvättades med vatten och en mättad vattenlösníng t _d.M av natriumklorid samt torkades. Filtrering och avdrivning av lösningsmedlet gav en olja, som triturerades med metylcyklo- hexan för erhållande av produkten som ett fast material. Om- kristallisation ur isopronylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten l0l-l03°. u Analys Ber. för c H N o s= c 53 ss H 5 40 N 12 49 l° 12 2 2 s 14,30 f ' , Funneti ' 1 c 53,65 H 5,51 N 12,69 s 14,41 C. 4-klormetyl-2-(N-karbofenoxi-N-metylamino)metyltiazol Till en kyla lösning av 1,0 g (4,4s mmol) (N-karbofenoxi-N- metylamino)tioacetamíd och 0,36 ml §4,46 mmol) torr pyridin i 0 6 ml absolut etanol sattes en lösning av 0,57 g (4,49 mmol) 1,3-diklorpropanon i 3 ml absolut etanol. Blandningen åter- . ., ~.1.i-_..-'J_?>:. »iv-vr \~.~. - L» i .vi -- '¿449¿q29;= ¿,; ff 'N .s S6 Ãoposkokadeseünder 175 timmar och indnnstades reducerat tryck och dendoljigá återstod 'star-acnevattemivaefenškikfiet extfahafäâešfflxäaqaegë;gzgrgïaglï, s kombinerade èterfaserna tvättades med vatteäfoch en mšštadïl_ vattenlösning av natriumklorid och torkades. Filtrering ochll indunstning gav 1,02 g av den i rubriken angivna föreningen som en viskös olja; tunnskiktskromatografering (kiseldioxid/ çnzcifcnacn 85:15) gàv Rf_= 0,82. una-spektrum (so naz) i CDCl3 gav följande resonanser Ä : 7,16 (m, 6H); 4,77 (bred s, an), 4,60 (a, 21:), 3,01 (med s, an).
D. 2-((2-(N-karbofenoxi-N-metylamino)metyl-4-tiaáolyl)- “s_ met ltío)et lamin Till en lösning av 26,1 g (0,48 mol) natriummetoxid i 290 ml fc absolut etanol vid OO under kväveatmosfär sattes 27,6 g (0,24 mol) cysteaminhydroklorid och ytterligare 218 ml absolut eta- lnol. Efter omröring vid 0° under l timme tillsattes under 15 minuter en lösning av 72,5 g (0,24 mol) 4-klormetyl-2-(N-karbo- lfenoxi-N-metylamino)metyltiazol i 218 ml absolut etanol. Reak- tionsblandningen omrördes vid omgivningens temperatur under l8 timmar, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av en olja, som fördelades mellan metylenklorid och vatten. Vattenfasen extraherades med metylenklorid Och de kombinerade organiska faserna tvättades med vatten, torkades, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållan- de av 68,5 g av produkten som en olja, som behandlades med 23,6 g fumarsyra i n-propanol för erhållande av saltet (47,0 g). Om- Poon , 1QUAUTY1 kristallisation ur absolut etanol gav den i rubriken angivna föreningen som fumaratsaltet med smältpunkten 145-1460.
Analys Ber.-för Cl5Hl9N3O2S2'C4H404: Éunnet: “g C 50,31 s 14,14, C 50,02 'S 14,22 H 5,11 N 9,27 H 5,16 N 9,47 qu_A|_|ïy 1 449 099, E. 2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamin b Till en lösning av 0,50 g 41,48 mmol) 2-((2-(N-karbofenoxi-he metylamino)metylf4-tiazolyl)metyltio)etylamin (framställd i steg D) i~l0 ml torr tetrahydrofuran sattes under kväveatmos- fär 0,17 g (4,48 mmol) litiumaluminiumhydrid och blandningen âterloppskokades under 0,5 timmar. Ytterligare 10 ml tetra- hydrofuran tillsattes och upphettningen fortsattes under 3 timmar. Reaktionsblandningen behandlades med 0,17 ml vatten, 0,17 ml av en 15%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och 0,51 ml vatten,_filtrerades genom Celite och torkades. Filtratet filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållan- de av en olja, upplöstes i absolut etanol, späddes med dietyl- eter och surgjordes med torr HC1. Det hygroskopiska hydroklo- ridsaltet av den i rubriken angivna föreningen tillvaratogs och fördelades mellan en 2,5N vattenlösning av natriumhydroxid 0 :och metylenklorid. Den organiska fasen tvättades med vatten, itorkades och filtrerades.-Fíltratet indunstades under reduce- rat tryck för erhållande av den fria basen av den i rubriken 'angivna föreningen som en olja (0,22 g; 0,95 mmol), som kombi- nerades med 0,24 g (l,90 mmcl) vattenfri oxalsyra i 30 ml varm acetonitril. Blandningen indunstades ur varm absolut etanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som bis- oxalatet med en smältpunkt av 168-l7l°. I Analys Ber. för c H N ois -zc H o ; c 37,95 H 5,15 N 1o,21f 9 17 3 4 2 2 2 4 S 15 59 . _ , a _ Funnet: C 37,95 H 5,04 N 9,81 e s 15,27 F. 3-(2-((2-dimety1aminomeqfib4-tiazolyl)metyltio)etvl- aminø)-4-metylamino-1,2,s-tiadiazol-1,1-aioxid Till en kyld (60) suspension av 0,74 g (4,l7 mmcl) ß,4-dime- coxi41,z,s-tiadiazol-1,1-aioxia ¿ so mi metanol sattes dropp-' vis under 45 minuter en lösning av 0,96 g (4.l7 mmol) 2-((2- dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamin (framställd it steg E) för erhållande av 3-(2-((2-dimetylamin0metyl-4-tiazol- yl)metyltio)etylamino)-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, Rf = 0,64 (kiseldioxid/CH2Cl2:CH3OH 9:1). Temperaturen hölls POOR -via 6° och våššenšši mecyianin fick bqppia genom lösningen under 8 minuter; Reaktionsolandningen indunstades under redu- _cerat_tryck och återstoden applicerades på 80gg silikagel och_ 7 rkromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombi- 'nerades och återstoden âterkromatograferades på 25 g aluminium- är foxid under användning av gradienteluering med metylenklorid- metanol för erhållande av 0,52 g produkt.Omkristallisation ur isopropylalkohol/eter gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 144-1480 (skumning).
O .rAnalys, Be¿.fför c H N o s = U c as 28- H s ss N 22 32 _ lz 20 6 2 3 g S_¿5:55 g' ' .Funnet= e c 31,89 H 5,43' N 22,19 ~ a' * ' s 25,40 e ExemEel'23 3-(2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metvltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5-tiádiazol-l-oxid ' A.iN-karbetoxi-N-metylaminoacetonitril 5,2 ml (37,6 mmol) trietylamin sattes till en suspension av 2,0 g <1s,a nmwl) metylaminoacatonitrii-nydrckioria :'20 ml metylenklorid. Den erhållna suspensionen kyldes på isbad och en_lösning av 2,14 g (l9,8 mmol) etylklorformiat i lö ml mety- lenklorid tillsattes under 0,5 timmar; varefter blandningen återloppskokades under 18 timmar; Reaktionsblandningen induns- tades under reducerat tryck för erhållande av en halvfast återstod, som triturerades med dietyleter och filtrerades. Filt- ratet indunstades under reducerat tryck för erhållande av 2,2 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja med smält- punkten 96-980/5,2 mm Hg. " fíiíüif QUALITY i »sig s 092m, -*nß.i(N-karbetoxi~N-metylamino)tioacetamid En lösning av 9;ä g (è;§ mmollïNekarbetoxi-N-metylaminoaceto- nitrii-(framsta11a_1 steg A) een 10,35 g (1a,s mmoi) tioaeet- amia 1 175 m1 :arr Dnr behandlades med kiarvätegas till dess en kraftig exotermisk reaktion ägde rum och därefter upnhet~'l tades blandningen 15 minuter på ångbad. Reaktionsblandningen alkaliserades med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbo- nat och extraherades därefter med eter, tvättades med vatten j och torkades. Eterfasen indunstades under reducerat tryck för erhållande av en fast återstod, som upplöstes i metylenklörid och tvättades med vatten; Den organiska fasen torkades, fil- trerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av-2fS-g-produkt¿ Omkristallïsation ur etylacetat-hexan gav 'den i ruhriken angivna föreningen med smältpunkten 91-93°.' Analys -Ber. för c H N o s=' _ I c 40 39 H s av N is 9st a s 12 z_z _ e 1 S 18:92 f V ' runner; _ c 40,73 H s,asd N 16,13 a' a s 18,86 C. 2-(N-karbetoxi-ü-metylamino)metyl-4-karbetoxitiazolD Till.en lösning av 30,7 g (0,l7 mol) (N-karbetoxi;N -metyl- amino)tioacetamid (framställd i steg.B) i 180 ml absolut etae nol sattes en lösning av 25,0 ml (O,20 mol) etylbrompyruvat i 130 ml absolut etanol. Reaktionsblandningen återloppskoka- des 17 timmar och indunstades därefter under reducerat tryck och återstoden fördelades mellan eter och vatten. Det orga- niska skiktet tvättades med vatten och en mättad natriumklo- ridlösníng,_torkades, filtrerades och indunstades under redu- cerat tryck för erhållande av en olja, som applicerades på silikagel och kromatograferades under användning av dietyl- 1 eter som-elueringslösningsmedel. De lämpliga fraktionerna ifråga gav den i rubriken angivna föreningensom en olja; tunn? skiktskromatografering (kiseldioxid/CH2Cl2;CH3CN 85:15) gav JN- »g- ß ' m; 33,90 (s. m; _1;'3<>¿_F Amiga, i Soi QUALITY v Rfl= 0,50. NMR-spekturm (60 MHz) i dö-dimetvlsulfoxid gavld; ilrçlu följande resonanserzš o: 8,49 (s, 111); 4,19 (s,tjzx_>; 4,23 (m, D. 2-dimetvlaminometyl-4-hydroximetyltiazolZLgI Ti1l_en kyld suspension av 8,4 g (O,22 mol) litiumaluminium- hydrid i 80 ml torr tetrahydrofuran sattes en lösning av 20,0 _ g (0,07 mol) 2-(N-karbetoxi-N-metylamino)metyl¥4-karbetoxi- tiazol (framställd i steg_C) i 160 ml torr tetrahydrofuran under l timme§ Reaktionsblandningen âterloppskokades 8 timl mar, kyldes därefter och sönderdelades med natriumsulfat och en 40%-ig vattenlösning av kaliumhydroxid. Blandningen filtree ades, torkades och indunstades under reducerat tryck för er- hållande av 4,2 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja; tunnskiktskromatografering (aluminiumoxid/CH3CN) gav Rf = 0,45. NMR-spektrum (60 MHz) i CDCI3 gav följande reso- nanser Ö : 7,17 (s, lH); 4,73 (d, 2H); 3,43 (sv 2H); 3,35 (s, en). ' H El 2-((læfinetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamin 2-dimetylaminometyl-4-hydroximetyltiazol (framställd i steg D) omsattes med tionylklorid och den erhållna 2-dimetylamino- metyl-4-klormetyltiazolen omsattes med en ekvimolär mängd cysteaminhydroklorid och 2 ekvivalénter bas i enlighet med det (allmänna förfarandet enligt exempel 22, steg D, varvid den i . rubriken angivna föreningen erhölls, ' F. 3-(2-((2-dimetylaminometvl-4-tiazolyl)metyltio)etyl- amino)-4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-l-oxid En metanolsuspension av 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol~l-oxid _ (framställd enligt exempel 4, steg A) omsattes med en ekvimo- lär mängd 2-((2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etyl- amin (framställd enligt exempel 22, steg E) och den erhållna 3-(2-((2~dimetylaminometyl-4-tiazolyl)metyltio)etylamino)-4- .metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,oxiden behandlades med metylamin, var- _Én lösning av 2,15 g (1l,9 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-4-yl)- 61 i 'i g QUALITY 1 i e, 449 029,” vid den i rubrifien angivna föreningen_erholls. _l lf fä~r?¿2L. Éxém el 24>>7.m¥.:i;g¿g" g gg-Jg,:2 2 ¿ J íwlg ¿_,,;' _e_j_"},j;;1, 'Å Å-amino-4-(2-I(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)- l,2,5-tiadiazol-1,1-âigxid _' _ fi_ 2 metyltio)etylamin erhâllen genom neutralisation av 4,0 g _i _l 2 ' (l3,0 mmolf,2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamin-di- 2 hydroklorid med en 2,5N vattenlösning av natriumhydroxid oth extraktion med etylacetat i 30 ml metanol sattes under 1 timme till en väl omrörd, kall (Oo) suspension av 2,12 g (ll,9 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tíadiazol-l,l-dioxid i 220 ml metanol; Me- dan temperaturen hölls vid 0° fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 6 minuter och omröringen fortsattes vid omgivningens temperatur under 0,5 timmar. Reaktionsblandningen eindunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades -Analys på 120 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämgliga frak- tionerna ifråga kombinerades och indunstades och återstoden omkromatograferades på 40 g silikagel under användning av gra- dienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktio- nerna ifråga kombinerades, koncentrerades i vakuum,-filtrera- des och torkades i högvakuum, varvid man erhöll den i rubriken w angivna föreningen med smältpunkten 134-1490 (skumning); NMR- spektrum (100 MHz) i dö-dimetylsulfoxid/D20/DCI gav följande resonanse; 6'; 7,16 (S, 1H); 3,84 (S, 2H); 3,52 (t, zu), 2,75 (t, 2H); och visade närvaron av ca 1,2 mol metanol.
Ber. för c9Hl4N8o2s3-1,2cn3on= g c 30,56 H 4,í2 N 27,95 _ s 23,99 runner; - 2 c 30,19 H 4,32 N 27,91 2 2 ' _, w POOR (IUÅLITY Exemgel 25 g jí?Å:;§ff;¿; 3-(2e((2-guanidinotiazolH4eyl)metyltio)etylamino)Å4-(2-hydroxi-s »I etylamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Till en val omrörd suspension av 2,05 Q (l1,5 mmol) 3,44dime-Û-'~*f3** rexi-1,2,5-r1ea1eze1e1,1-aiexía 1 zoo m1 terr meremel via a° sattes droppvis under 30 minuter en lösning av 3,5 g (ll,5 mmol) 2-((2-guanidinotiaáol-4-yl)metyltio)etylaminl(från.di- hydrokloridenï i 40 ml torr metanol. Efter 15 minuter vid 3° tillfördes hastigt genom droppvis tillsats en lösning av 1,03 ml (l7,3 mmol) etanolamin i 10 ml metanol och blandningen om- , rördes 15 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under re- ducerat tryck för erhållande av produkten som ett löst skum, som kristalliserade ur metanol. Två omkristallisationer ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen, som stelnade långsamt med börjem vid 11s° och började sömderdeias vid 17s°§ Analys l Ber. för cllnl8N8o3s3= ' c 32,50 -H 4,46_ N 27,57 S 23,66 _Fummer (korr. för 3,ss% n2o)= l c 32,77 "H 4,21 N 27,90 S 24,39 Q Exemgel 26 3-{2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- gyarezime-1,2,5-riediezel-1,1-aioxidl ' ' ' 'En lösning av 2,41 g (ll,2 mmol) 2~((5-dimetylamínometyl-2; furyl)metyltio)etylamin i'30 ml torr metanol sattes droppvis under 45 minuter till en väl omrörd, Éyld (isfvattenbad) sus- pension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol i 1,250 ml metanol. Efter omröring vid OO under 15 minuter till- sattes i en portion en lösning av 1,8 g (56,l3 mmol) vatten- fri hydrazin i 30 ml torr metanol och omröringen fortsattes under 30 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under redu- Q ttsffiams *Pïæws cerat tryck och den fasta återstoden behandlades med_kioroform~¿¿;:;:;1 -och filtrerades_fdr_erhållande av 3,28 g.aV_den i rubriken_an-J <; givna_föreningenïmed:smältpunkten Exemgel 27_:¶¿f¿¿_:flfW 3-metylamino¥Ä¿(å-(få-n§rid§l)metyltio)etylamino)-l,2,5-tia- aiazol-1,1-aioxia } 1 1 ' ß En 1ösn1ng'av 3,5 g (1o,s'nm°1) 2-((2fpyr1ay1)mety1t1°)etyl- amin (från dihydrobromiden; framställd enligt det förfarande som beskrivs i belgiska patentet 779 775) i 25 ml torr metanol sattes droppvis under 30 minuter till en väl omrörd suspension av 3)4-aimeeoxi-1,2,5-tiaaiaz¿1-1,1-aioxia 1 2oo m1 torr mëtaå _ nol, som kyldes till 0-50 i ett is-vattenbad. Efter omröring _av den kylda lösningen under 15 minuter fick vattenfri metyl- amin bubbla genom lösningen under 15 minuter. Reaktionsbland- ningen omrördes vid omgiyningens temperatur under 45 minuter och indunstades under reducerat tryck och återstoden kristal- _liserades ur metanol. Två omkristallisationer ur metanol gav iden'i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 168-l7l°.
Analys l ser. för c» H N o s-=.l _ c 42,15 H 4,82 N 22 35 se I I 11 15 5 2 2 _ S 20,46 _ ' Funne:= _a ¶ c 42,07 H 4,75- N 22,22 . s 20,73 2 Exemgel 28 3-(2-g(4-metyl-1,z,s¥0xaa1azo1-3-y1)metyltio)ety1amino)-4- metylaminoel,2,5-tiadiaáol-l,l-dioxid~ A, 3-hydroximetyl-4-metylfurazan Till en omrörd losning av 2740 g (0,2l mol) 3-metyl-4-furazan- 'karboxylsyra i 180 ml tetrahjdrofuran-(som kyldes i ett is- 449 099¿fs§s ~=šKVl~ï'--'i4a~a« -fä-fz; ~":'-:~,,..-*..».-“-=»L.=.«.-.Z-.-.~ »ref-fsk 'a- .:-:->'; « i: }.'".“-v.f(;.~ø«__.~.=.-. v- .en _vattenbad}“underfkväveatmosfär sattes droppvis“en;ï,Ö2fi'lös-fbf:f__ ning av boran i tetrahydrofuran (825 ml: 0,84 mol); Efter av- _ 'slutad tillsats omrördes blandningen vid omgivningens tempe{"_ ratur över natten. Efiterf2O timmar tillsatts GN HCl droppvis l till dess vätgasutvecklingen hade upphört och reaktionsblandÅ@t ¿!ld} ningen indunstades under reducerat tryck. Återstoden fördela- des mellan metylenklorid och vatten och alkaliserades med~ d kaliumkarbonat och de kombinerade metylenkloridextáäkten=tor* kades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av 21,0 g produkt. Vakuumdestillation gav den i rubriken angivna föreningen med kokpunkten 99°/l mm Hg. d ' _“ B. 2-((4-metyl-lj2,5-oxadiazol-3-yl)metyltio)etylamin En lösning av 2,49 g (2l,8»mmol) 3-hydroximetyl-4-metylfurazan (framställd i steg A) och 2,48 g (2l,8 mmol) 2-aminoetantiol-HCl i 60 ml av en 48%-ig vattenlösning av hromvätesyra omrördes och âterloppskokades under 23 timmar och därefter vid omgiv- ningens temperatur under 40 timmar. överskottet bromvätesyra avlägsnades under reducerat tryck och den oljiga återstoden upplöstes i isopropylalkohol och filtrerades genom Celite och produkten kristalliserades ur filtratet. Omkristallísation ur isopropylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen som hydrobromidsaltet med smältpunkten 142-1430. c. 3- < 2- ( (4-metv1-1 , 2 , s-oxaaiazol-s-yl)mecyitio) ecyiamino) - gïmetylamino-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid* En metanolsuspension av 3,4-dimetoxi~l,2,5-tiadiazol-l,l- dioxid behandlades i tur och ordning med en ekvimolär mängd 2-((4-metyl-1,2-S=oxadiazol~3-yl)metyltio)etylamin (framställd i steg B) och.ad:överskott metylamin medelst det allmänna för- farandet enligt exempel 2, varvid den i rubriken angivna före- ningen erhölls. l_di rubriken angivna föreningen erhölls.
Poon “ 449 099 Qui* _auAuTv e 4r 444 = n§enge1l29¿_¿fl$,;¿;_ f¿e;;¿:;,Vr¿a,:¿¿fr;ç;ï1; . 4':*:*=ï%f¥:ïf¿ güaßiï '_ . ' '_ :i r_ är e nå: _ gä '_ ;,f~_ '»'";','}"~' 3-(Ze((5-metyl-lv2,4-oxadiazol-3-yl)metyltio)etylamino)-447*li"" metylamlno-1,2,5-tiaaläzói-1,1+a1°xia ...; u z A. 2-<(5-metyl-1,2,4-axaaiazoi-3-y1)metyltio)etylamin 3,03 g (26,7 mmol).cysteaminhydroklorid sattes 1 flera por- tioner under 10 minuter till en omrörd lösning av 2,89 g {53,4 mmol) natriummetylat i S0 ml metanol vid OO. Efter om- 'röring 70 minuter vid Oo tillsattes droppvis under 15 minüter 'en lösning av 3,54 g <2s,7 mmoi) 3-klormetyi-s-metyl-1,2,4- oxadiazol i 15 ml metanol och reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens temperatur under 16 timmar. Blandningen_ filtrerades, indunstades och âterunplöstes i isopropylalkohol, 'ffiltrerades därefter och indunstades under reducerat tryck .för-erhållande av 5,64 g av den i rubriken angivna föreningen som en gul olja. NMRfspektrum (6OMHz) i CDCI3 gav följande eresonanser'5'= 3,77 ; 2,63 (S, su). e - ”” B} 3-(2-((5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyltio)etylamino)- 4-metylamino-1,2,s-tiaaiazbl-1,1-aioxia En metanolsuspension av 3,4Fdimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid behandlades i tur och ordning med 2-((5-metyl-l,2¿4-oxadiazols 3-yl)metyltio)etylanln (framställd i steg A) och_metylamin medelst det allmänna förfarandet enligt exempel 2, varvid den Exemgel so 3-(2-((2-metyl-l,3,4-oxadiazolffi-yl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid A. 2-((2-metyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)metyltio)etylamin l,l3 g (0,Dl_mol) cysteaminhydroklorid sattes till en omrörd 'lösning av 1,38 g (0,02 mol),natriummetylat i 20 ml metanol _ feffln _-«;- NJ V., -,,,,;._-_,,_-,e,~,,_.-- f';-.;_.;-,~,; .es-r ., . - w.
Poon r auAuTv z snvvid O9¿underAargonatm9sfär. Blandningen omrördes l timme vid- ihjflqfocn den erhållna suspensionen sattes. dronpvis under g_ 25. mi- Åštef :in en omr-öra Lösning .;v¿1,32 940,01' moi) zaueëyï-s- - _ Lklormetyi-i,:aA-oxaaiazoi (framstänaenligt aecnförfafanae .f-:i-:Ä l som beskrivs i Hel; Chim. Acta ëâg (1272) 1979) i 15 ml meta- nol vid O°.lReaktionsblandningen omrördes vid omgivningens" temperatur under 45 minuter, koncentrerades till nära nog torr- ' het och späddes~därefter med metylenklorid, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av l,92'g4 av den i rubriken angivna föreningen som en gul olja. NMR- spektrum (60 MHz) i CDCI3 gav följande resonanser_¿F: 3,8? (s, 2H); 2,8 (m, 4H); 2,53 (S, 3H). ” B. 3-(2-((2-metyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)metyltio)etylamino)- 4-metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En suspension avIL4-dimetoxi-l,2,5-tiadíazol-1,1-dioxid behand- lades med en ekvimolär mängd 2-((2-metyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)- imetyltio)etylamin (framställd i steg A) och ett överskott av rmfiqïamin medelst det allmänna förfarande som beskrivs i exem- pel 2, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls. §§emEel 31' 3-(2-(Å5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid En lösning av 1,0 g (4,34 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- tienyl)metyltio)etylamin (framställd enligt det förfarande som beskrivs i belgiska patentet 867 105) i 25 ml torr metanol sattes droppvis under 35 minuter till en omrörd lösning av 0,77 g (4,l4 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,§-tiadiazol-l,l-dioxid i 150 ml torr metanol, som hade kylts till 0-30 i is-vattenbad.
Efter fullbordad tillsats fick-vattenfri metylamin bubbla ge- nom lösningen under 10 minuter och omröringen fortsattes un-_ der 15 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under redu- cerat tryck och återstoden applicerades på 50 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med r .\"' <1?- POÛR a i _44909g9~=,¿¿ dÅaUAUTY_ .Û kr üí bg 0 zu åcetófiitrilfimetancl. De läm§ligaÄfraktionerna ifråga kombineÉÉf3¿fëš“" aradeš för erhållande av-l¿0 g produkt. Omkristallisation ürfïl °% metanol gav den.i rubriken angivna föreningen med smä1tpunk¿r"¿ fiêfqkrafh-s-'Göcrïj '-- .":ï f”.
Exemgel 32 ' ga -5 34(2¥((5-dimetylaminometylf2-ånqd.)metyltio)etylamino)-4- etylamino-1,2,5-tiadiazol-1-oxid "> 5 En lösning av 2,64 g 02,3 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2-~ furyl)metvltio)etylamin i 25 ml torr metanol sattes droppvis- under 30 minuter till en väl omrörd lösning av 2,0 g (l2,3 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-lroxid i 75 ml torr metanol, som hade kylts till 8° i ett is-vattenbad. Efter 15 minuter tillsattes 4,0 ml etylamin och blandningen omrördes videom- givningens temperatur under 1 timme. Reaktionsblandningen indunstades_under reducerat tryck och återstoden applicerades »på 55 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades, indunstades under reducerat tryck och återstoden behandlades med eter och dekanterades.
- Aterstoden behandlades med nyframställd etér för erhållande av 1,5 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten es-74°. ' 5 .Analys ser. för cl4n23N5o2s2¿ g âz,gâ' H 6,48 N 19,59 , , funnet (korr. för 1,24; a2o)= c 4e}s4 H 6,33 N 19;37 « s 17,96 5 Exemgel 33 3-(2-((5-dimetylaminometyl*2-furyl)metyltio)etylamino)-4- Qropylamino-1,2,s§ciadiazo1-1,1¿aiox1a En lösning av 2,41 g <11,2 mmoi) 2-((s+aimecy1aminofiety1-2- w i -...«;~.».-.~«'-.'¿;.-.«7-\ . u .=~ » '. E» -....f..;.f_..a~_a ' 'ïü-Lz-et _É.~.I ...a-_ ~ IM IBM æ~5- Poun n i auALlgïïg = 449 9__d9_'-1:~1=ï:1f1 futyi)netyitióïetíiánínïí 25 ni torf netánoi sattes a:oppv1s'd under 30 minuter till en väl.omrörd suspension av 2;Ö g (ll,2 J mno1)-3,4-aimeE§x1e1,2,54t1aaïàzn141,I-dioxin 1 zoo ni tårt- metanol, som hade kylts till Zqïifett isevattenbad. Efter 1Ét~ fÜ°* minuter tillsattes 4,0 ml nëpropylamin i en portion och bland- ningen omrördes vid omgivningens temperatur under 30 minuter.
'Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 55 g silikagel och kromatograferades" under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades under reducerat tryck och den erhållna sirapen kristalliséra- -des ur eter för erhållande av 3,7 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 16471660; NMR-spektrum (100 MHz) i dö-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 0,9 mol metanoli e 'iv Analys i Ben, för c15H2šN5o3s2-0,9 cH4o= c 45,86 H 6,92 N ie,s2 S 15,40 Fnnnet= e _ c 45,60 H 5,93 N 17,03 5 , 5 s 15,47 Exemgel 34 3-amino~4-(2-((Sedimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)- l,2,5-tiadiazol-1-oxid e e En lösning av 3,3,g'(1s,4 nmol) 2-<(5-ainetyiaminonety1-2- furyl)metyltio)etylamin i 25 mI metanol sattes dropnvis under 30 minuter till en väl omrörd lösning av 2,5 g (l5,4 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazolfl -oxid i 75 ml metanol, som hade kylts till a° 1 ett is-vattenbad. arter 1,5 timmar fick vatten- fri ammoniak bubbla genom lösningen under 8 minuter och bland- 5 ningen omrördes vid omgivningens temperatur under-30 minuter.
Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applioerades-på 60 g silikagel och kromatografera- des under användning av gradienteluering med metylenklorid- metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och in- dunstades och çrodukten omkristalliserades ur acetonitril. Om- *i 4 r g minuter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under PÛÛR _, ._ f _. .wa-.w krištallisation_ur isoprogylalkohol gav~2,5Q g av den i ruf lïf !*”W“*7 I Brikentangivnafföreningenïmedísmältpunhtenll3§-l429,h:mäV _ Änalxsfí per. för C H in o s =, 1 ",,;,,c 43 vs. 3:5 81 N 21 zero _ g 12 19 s 2 2 _ .. .I :g,sg19:46 g' ,g ' g vunnet; 3 ' 1 3 - c 43,71 'H 6,05 N 21,32, . . f f - s 19,51 - - 3 3 q .- 3*äminO-4~(2-((5~dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)- 1,2,s+t1ad1azø1-1,1-aioxia 4 fe 3 3 in En lösning av 2,5 g (ll,7 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltio)etylamin í 50 ml torr metanol sattes droppvis under 4S minuter till en väl omrörd suspension av 2,08 g (ll,8 mmøl) 3,4-dimetoki-1,2,Setiaåiazol-1,1-dioxid i 200 ml torr' metanol, som hade kylts till 5°li ett is-vattenbad. Efter 30 -10 minuter och blandningen omrördes 8 timmar vid imgivningens _temperatur. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 200 g silikagel och kro- matograferádes under användning av gradienteluering med mety- lenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinera- des och indunstades för erhållande av 3,6 g produkt. Omkristal- lisation ur metanol-eter gav den i rubriken angivna föreningen med smä1tpunkten 156-1sa°. ° Analys ' Ber. för c H N o s = c 41,72 H s,s4 N 20,28 1 . 12 19 5 3 3 _ s 18,56 _ 3 Funnet= , ' c 41,50 H s,s2 N 20,33 S 18,74 »_- ' I. w» -511-»4 - . 9%' »Vlßxemgel I f _ __ __ __ I-"'_'_"'_:V~->.-AÉ2Ü.V ' sattes droppvis under 4§ minuter till en kall (5°) väl om-' 449 03993-*3 i , POOR , . =>" *av ' ', , - : ' ' -3-amino-4-(2-((2-quanidindtiazol-4-ylåmetyltio)ety1amino)-3 lßßwnmawbbwmå in f~ - ~ - ên I f . '_ _ ,_ .. ' f V' ' f I 'En lösning av 6,08 9 (20§0 mmol)52-((guanidinotiazol-4-yl)-~ 2 ZJ Å metyltio)etylamin (från dihydrokloriden)_i 50 ml metanol Ä rörd lösning av 3,24 g (20,0'mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tia- aiazoi-1.-axia 1 150 m1 metanol. Efter omröring via s-10° 'under 1,5 timar fick vattenfri ammoniak bubbla genom lös-" ningen under 10 minuter och omröringen fortsattes vid omgiv- ningens temperatur under 18 timmar. Reaktionsblandningen in- dunstades under reducerat tryck och återstoden appliceradeš 3 ir på 65.9 silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- '“tionerna ifråga kombinerades och indunstades, varvid man er- höll 4,16 g produkt ur metanol. Omkristallisation ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 167- - ~ » *^* ¿ 120° (sönderaeining). 3' - § Analys -Ber. för c H N os = ii i i io 31 20 H 4 07 N 32 35 3 p 9 14 a 3pp 3 _ S 27:76 ' p ' Funnet Kkprr. för 0,40% H2o1= _c 30,39 H 3,97' N 32,25 S 27,91 Omkristallisation av råprodukten ur 95%-ig etanol gav den i rubriken angivna föreningen som ett monohydrat med smältpunk- ten 136-l38° (sönderdelning).
Analys ~ Ber. för c9Hl4N8os3-H20; c 29,sß1~n~4,42 N 30,75 Funnet= p ' “ ~ c 29,92 H 4,42 N 30,04 5 S 26,58* ïäggßïäg _g--li;_i*______ ' en a;d- ' ',l)() 0 2- q g g Vf ai; W »11 _ i 2449 099: f”. . '. f' f ~._>- 'v »fw-- Étt nrovfav produkten i form av den fria basen suspenderadesÉ:-*~¥F“¿¿" ifesgfíg etanol, benanaiaaes med-en ekvivalene-av en 6,oN >__í _ _ _ vatténlösninggav'klorvätesyralbch'filtrerades'förÜerhållandel"f¿¿.f*Ä2 av nyarokiófídšaitee men snä1tpunk:èn"2ooè2b1° (sönaerae1ning$; ** ~**~ Analys 0 Ber. för c9nl5c1N8os3= 0. . c 28,23 H 3,95 N 29,26 Punnet (korr. för 1,02% H20)= C 28,26 H 3,83 N 29,41 Exemgel 37 3-bensyianino-44(2-((s-a1nety1anin0necy1-2-furyi)-metylcio)- etyianino)-1,2,5-tiaaiaèol-1,1-aioxid En lösning av 2,4 g (ll,2 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltio)etylamin i 30 ml torr metanol sattes droppvis under 35 minuter till en omrörd lösning av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol i 200 ml torr metanol, som hade xyits till 1-3° 1 ett is-vatuenpaa. Efter is minuter vid 1-3°g ti11sattes1gs g(1,a3 nl; 16,8 nnoi) bensyianin och lösningen omrördes 1 timme vid omgivningens temperatur. Reaktionsbland- , ningen indunstades under reducerat tryck och återstoden appli- cerades på 50 g silikagel och kromatograferades under använd- .därefter ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med - funnet; g --f_g: '** .fo '>fc_s1,s1 H 6,050 N 14,78. ning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämp- liga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 4,1 g produkt.-Omkristallisation ur en vattenlösning av metanol och smältpunkten 1520 (sönderdelning); NMR-spektrum (100 MHz) i dö-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 1,0 mol metanol.
Analys Ber. för cl9H25N5o3s2-cH4o¿ 0 c 51,37 H 6,25 N 14,98 _ 0 -a « '” _:M;.___ we, ä ;,__.= 1.:; -,.-,_ *Píüiíw - _.V_- ,._. . , _ ~ i _ ..'\_:"-" *få 3-" ( 2-( (34 (àíméåyïamiribmetyiïfenyi) me 1191:10) eeyiàmino) o-4- ' métylamino-'i,2,_'a#tiaa1azo1-1,i-aioxia_ a e i En lösning av z;s1 g (11,2 mmøi) 2-((3-(aimety1am1n°mety1)- fenyl)metyltio)etylamin (framställd medelst det förfarande som beskrivs i belgiska patentet 867 106) i 25 ml torr meta- nol sattes droppvis till en väl omrörd suspension av 2,0 g '(ll,2 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 200 ml torr metanol, som hade kylts till 2° i ett is-vattenbad. äf- ter 15 minuter vid 2-50 fick vattenfri metylamin bubbla ge- nom lösningen under 10 minuter och lösningen omrördes däref- ter 30 minuter vid omgivningens temperatur. Reaktionsbland- ningen indunstades_under reducerat tryck och återstoden appli- vcerades på 60 g silikagel och kromatograferades under använd- ' ning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämp- liga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 2,96' g produkt. Omkristallisation ur acetonitril och därefter ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med šmältpunkten 1sz-1ss°; :inn-spektrum (100 Magi i dö-dimecyisulfoxia visade närvaron av ca 0,6 mol metanol. _ I Analys ¿ _ Ber. för Cl5H23N5O2S¿'0,6 CH4O: C 48,20 H 6,59 N 18,02 S 16,49 Funnet: C 47,99 H 6,78 N 17,81 W ” S 16,09 g L Exempel 39 3-amino-4-(2-((3-(dimetylaminometyl)fenyl)metyltio)etylamino)- l,2,5-tiadiazol-l-oxid Én lösning av 2,77 g (l2,3 mmol) 2-((3-(dimetylaminometyl)- fenyl)metyltu:)etylamin i 25 ml torr metanol sattes droppvis till en väl omrörd lösning av 2ï0 g (l2,3 mmol) 3,4-dimetoxi- /íoofifd uuAL|TXr r v f till 5° i ett is-vattenbad; Efter avslutad tillsats omrördes lösningen vid omgivningens temperatur under 1,5 timmar och kyiaes aärefcer till s° genom lösningen under 8 och-vattenfri ammoniak fick bubbla minuter. Efter omröring 16 timmar vid reducerat tryck och återstoden applicerades på 55 g silikagel och kromatograferades under användning av gradienteluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna i fråga kombi- nerades för erhållande av 3,0 g produkt ur acetonitril. Omkris- tallisation ur aceton gav_den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 122-1250. _ Analys á.f"c'a Nosf- cwsauezauzoss _ v°r 14 21s_2_ 518539 '_ *' Funnet; c 49,18 H 6,08 N 20,93 ' ' S 19,25 ' Exemgel 40 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- metylamino-l,2,5~tiadiazol-l-oxid ' En lösning av 1,5 g (6,5 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2- tienyl)metyltio)etylamin i 25 ml torr metanol sattes droppvis under 45 minuter till en väl omrörd lösning av 1,06 g (6,5 mmol)'3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l nol, som hade kylts till 30 -oxid_i 150 ml torr meta- i ett is-vattenbad. Efter 15 minu- ter vid 3° fick vattenfri metylamin bubbla genom lösningen un- der 5 minuter och lösningen omrördes 15 minuter, Efter att ha fått stå över natten vid omgivningens temperatur.indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden app- licerades på 75gg silikagel och kromatograferades under använd-- ning av gradienteluering med acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av en kristal- @¿ lin produkt ur acetonitril Omkristallisation ur acetonitril 449lo99¿gj ~1,zfsétiaaiazql-Lçqgiq,:_i_;_§;9_onu, torr metafial, 'som haaë säg/mås* I, omgivningens temperatur indunstades reaktionsblandningen under M * ” -».~ _.- A ..-..*._..-.-)'_.“-»*-«-'- t: «;,....f.- .:_t.V.~._..-.- -. n... gav'den i ;fi§rigen¿angiyna¿fiöreningen med šmäftnufikïen 93,55' l02ï°._ j; I -> K fr. __ _ Anåï sggg; i,;í,gf: ß:¿:É;:gå;:¿¿:iV"r :gg;¿ ¿¿, ;_,;¿¿;,.,-¿;«;4h ser. för.Cm H nu os Ål _U Ilflliic 43 42 H s 89 N 19 48 13 21 5 3 ,is“26f76 ' ' Funnet: “j“ 7" ' 8 8 _. _ C_Å3,70 H 5,58 N 19,71 9 9 8 9 9 " s 26,79 _ . 9 9 _ _ 3-amino-4-(4-(5-dimetylaminometyl-2-furyl)butylamino)-l,2,5- tiadiazol-1,1-dioxid En lösning av 1,61 g (8,2 mmol) 4-(5-dimetylaminometyl-2-furyl)- butylamin i 25 ml torr,metanol sattes droppvis under 35 minu- ter till en väl omrörd suspensiqn av 1,46 g (8,2 mmol) 3,4:” dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 150 ml torr metanol, som* hade kylts till 0-30 i ett is-vattenbad. Efter 15 minuter'fick yattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 5 minuter och lösningen omrördes under 30 minuter. Reaktionsblandnigen in- dunstades under reducerat tryck ochiaterstoden applicerades på 1' 960 g silikagel och kromatógraferades under användning av gra-_ dienteluering med acetonitril-metanol. De lämpliga firaktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av 1,68 g produkt. Kristallisation ur acetonitril gav den i rubriken an- givna föreningen med smältpunkten 154-1560 (sönderdelning§.
Lay; Ber. för cl3H2lN5o3s= c 47,69 H 8,47 N 21,39 s 9,80 _» .
Funnet= ' g c 47,73. H 6,28 ,N 21,43 _ s 9,84 Poon i 449, ltwAllïvt i = ' ExemEel- ; __* :1 ïÅfVÅfLIV "Å 's4enine-gÄrzÃ((2-ainetyleninenetyil 4-tiäzeiyl)mety1tiøïetyi+ff amino)-l;?(5-tiadiazol-1»l-dioxid :**Ü~ ~ " " "" W 2 En lösning ev 0,9 g (s,s9 nnei) z4( _tiazolyl)metyltio)etylamin i 20 ml vie under 40 minuter till en väl em (3,89 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5- metanol, een nade kylts till s° la genom lösningen under 8 minu ningen 18 timmar vid omgivninge ningen indunstades under reduce cerades på 150 g silikagel och rörd suspension av 0,69 g tiadiazol-1,1-dioxid i 70 ml . vattenfri amneniek fick bubb- ter och därefter omrördes Iös- ns temperaturl Reaktionsbland- rat tryck och återstoden appli- kromatograferades under använd- '"de av 0,66 g produkt. Skummet upplöstes Qdnnstades till torrhet, varvidnfin erhö ena föreningen med smältpunkten 60-65°; NMR-spektrum(l00 MHz) i de-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 0,15 mol 2-propa- nol. ' 2- i 2-propanol och in- ll den i rubriken angiv- Analys 1 Ber. för CllHl8N6S3O2'0,l5 C3H8O: 7,02 H 5,21 N 22,62 Éunnet (korr. för 2,79% H 0): 2 6,75 H.5,l3 N 21,75 Exemgel 43 3-(2-((2-guanidinotiazol-S-yl)metvltio)ety1amino)-4-metyl- amino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid (A) etyl-2-guanidino?5-tiazolkarboxylat-hydroklorid En lösning av 117 g_(0,99 mol) amidino (1;0 mol) etylklor-C¿~formylacetat i 3 omrördes vid omgivnínge tiokarbamid och 150 g ,5 liter absolut etanol ns temperatur under 18 timmar och åter- . M vi, :;onte~~>fl: A __-4.4__.__'_.- __ __ _ ; i .u-...w-w --- ~ v J... .f-.=;^.;n. ~ i i POOR i l-Aevèëlfiflsaêeë 1 ääreftešlljflwme; 3.11 :efïetta Skede, fiicëëëathêë _y'=_ue'r'-¿aï« ¿ytterligarefl2"ÉfiEnarš,återloppskokning,indunstadesireaktiöns- Äligare 20,0 g (0,l3 mol) etylklor¿C%-formylacetat och 1 timme Senare tillsattes yfifi§§}i9êre,20;0,g_av nämnaa förening. Efter _ßlandningen under reducerat tryck och återstoden triturerades med 1,5 liter aceton och filtrerades för erhållande av 103 g dprodukt. Omkristallisation ur 2-propanol gav den i rubriken an- givna föreningen med smältpunkten 204-2060. ” 2 ' J Analys - Ber. för c7HllciN4o2s= 1 c 33,53 H 4,43 N 22,35 3 3 cl 14,14 s 12,79 _ Funnet=, 3 3 g 3 c 33,38 H 4,40 N 22,54 Cl 13,97 S 12,92 ,_(B) 2-guanidino-5-hydroximetyltiazol 1,0 g (3,99 mm0l)_etyl-2-guanidino-5-tíazolkarboxylatçhydro- klorid (framställd i steg A) sattes till en kyld (is-vatten- - bad) suspension av 0,46 g (l2,l mmol) litiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen återloppskoka- des 2 timmar, kyldes, sönderdelades med 0,46 ml vatten, 0,46 ml l5%~ig natriumhydroxid och l,38 ml vatten och filtrerades.
Filtratet torkades och indunstades under reducerat tryck för erhållande av 0,61 g produktl Omkristallisation ur acetonit- ril gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 1ese17o°.
Analys 1 Ber. för c=H8N4os= ' c 34.87 H 4,68 N 32,54 Z -g* 3 s 18,62 funnet; ' c 34,55 H 4,52 N 32,63 « . s 18,54 (cr 2-((2¿guaniain0tia2o1-5-yl)metyltio)ecylamin _ Å l0,É g (9,3_mmol) cysteaminhydroklorid och 16,0 g (§,3_mmol) en Poon ; uuALTv 4,sulia«T; 3 J , s vi 4 _; hg. 3 _ är 3- 4 4, 2-guanidino-5-hydroximetyltiazol (framställd i steg B) upplöslh " tes i§$0 ml koncentrerad klorvatesyra_och_lösningen.omrördes¿ .~ vid omgivningens temperatur I timme och återloßpskokades daräï efter 3 timmar. Reaktionsblandningen kyldes, alkaliseradesll (pH ll) med en 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och filtrerades för erhållande av 15,0 g produkt. Omkristallisa- íë f' mfl, 77 1 4349 i oééâsalfí '~ , »~-..~.> -^ x .':“u» i _ e tion ur acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smäitpunkeen 1so+1s3°. i ' Analys l 4 ser. för c H N s = c 36,34 N 5,66 N 30 21 ' _ _ 7 13 5 2 s 21,723 4 ' *Funnet= . . 3 c 36,29 N s,7o_ N 30,40 ; s 27,64] 4 (D) _3-(2r((2+guanidinotiazol-Sfyl)metyltio)etylamino)-4- ' metyiamino-1,2,5-tiaaiazøi-1,1-aioxia r O En lösning av 2,0 g (8,64 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-5-yl)- metyltio)etylamin (framställd i steg C) i 60 ml metanol sattes droppvis under 40 minuter till en väl omrörd suspension av 1,54 g (8,6Å mmol) 3,4-dimetoxiel,2,5-tiadiaåol-1,1-dioxid i 160 ml metanol, som hade kylts till 8° i ett is-vattenbad..
Medan temperaturen hölls vid 80 fick vattenfri metylamin bubb- Tla Genom lösningen under 8 minuter. Efter omröring 18 timmar vid omgivningens temperatur indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden applicerades på 175 g silikagel och kromatograferades under användning av gradient- eluerig med acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionerna' _ifrâga kombinerades för erhållande av 1,3 g produkt; Omkristal- lisation ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smäitpunxåen 225-22s°g(sönde;de1ning); - .- .Analys Vflølw-J Ber. för c N lNfó s 4 l 4 g~Äc 31 en H 4 za N 29 76 10 16 s 213 4.-3 S 25:55 ' ' M Punnet= - 3 c 32,07 H 4,14 N 29,91 g¿aaäwnn@;' ' L ' ' " Å “ ' 4 gs 25,60 'fl/2,Setiadiaáol-lëokidWTf°ï_ 41 i *Fíóíwl ' h' i ÛUAUTV i rßxenfie1>44 °"*“'""“° - f Üzvnlï ' ä lM@f= L; x:~lï:.e¿:;1ïa-'a~="»F'*'1l"¿ 9 '3-aning-4~(24(z2Lgaahia:n$fiä¿b1#s-y1)meeylëïoïëešlaníno)-3' '_2,, ¿¿V _ * En lösning av 3,0 g (l3,0 mmoll 2~((2-guanidinotiazol-5-yl)- ïnetyltio)etylamin (framställd enligt exempel_43, steg C) i 70 ml metanol sattes droppvis under 40 minuter till en väl omrörd lösning av 2,l g (l3,0 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tia- diazol-1 -oxia 1 zoo ml metanai, som haae xylcs till s°, øch vattenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen-under 8 minu- W ter. Efter omröring 8 timmar vid omgivningens temperatur in- dunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck och åter- stoden applicerades på 225 g silikagel och kromatograferades ünder användning av gradienteluering med acetonitril-metanol.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 3,6 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten s$¿132°; una-spektrum (1oo'Mnz) i dö-aimetylsulføxia visade 2 närvaron av ca 0,3 mol acetonitril. '-tio)etylamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid Analys Ber. för c9sl4N8os3-0,3 c2n3n=:g c 32,24 H 4,22 N 32,41 s 26,71 Famnet (korr för 1,84% n¿o)= ' c 32,63 H 4,33 N 32,55 ^ 3 - s 26,62 nerna: 3-cyklopropylamino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyls Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd cyklopropylamin och produkten kristallise- rades ur metanol. Omkristallisation ur isopropylalkohol gavs '3,5 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten g gg g 194-l95° (sönderdelning); SMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetyl- 2 ? km POOR . a _ aulfoxid visade närvaron av ça 1,0 mol isopropylalkohol.
Anal2s7 -@_.?__¿ fi¿ 'E 77 " É i ¿¿?§¿ _ 1-_ _ arm-g: cl¿H¿¿N5o3s2-ç3a8o§¿¿ l¿çr48,52 H 1,01 aN 15,72 73unnet= g a ':_ c 48,36 H 6,95 N 14,81 Exemoel 46 3-cyklonrorylmety1amino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furvl)-' matyltia)etylaminø)-1,2,s-tiaaiazol-1,1-aioxia ' Det allmänna förfarandet enligt ešempel 8 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen-ersattes med en ekvimolär mängd cvklopropylmetylamin och att produkten om- kristalliserades ur metanol: Omkristallisation ur metanol gav ;-lf6-g av den i runriken angivna föreningen med smältpunkten '86-89°7(sönderdelnin9); NMR~spektrum (100 MHz) i d6-dimetyl- sulfoxid visade närvaron av ca 1,25 mol metanol.
Analys Ber. för c16H25N5o3s2-1,25dcn4o= c 47,1a dnzsísa N 15,93 Funnet (korr för 0,68% Hà0): I 'C 47,40 H 6,49 N 15,77 eExemEel 47 3-(2-1(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4-' morfolino-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid a , , Det allmänna förfarandet enligt exempel 19 upnrepades med det undantaget att den däri använda dimetylaminen ersattes med en _ ekvimolär mängd morfolin. Efter kolonnkromatografering kristal4 liserades produktenrur isopropylalkohol. Blandningen späddes med Skellysolve B och filtrerades för erhållande av den i ru- 7 briken angivna föreningen med smältpunkten¶l22-127°. n ”l- *Ii .,-..'_. , ,,_..<.»._..aq_aaqgmmaau~agv-w~flnflyffl~r*f"' "^ .. ^: '.-*; ., _ _ __ m. ,__,,__, ..=@a...e~.>._-.~\.~.n-l ...,\,.
Mau:-- a;e <,a,~~w~fi Poon l 449lo99í ÉALÉ: IIUÅUJTW' _: xt fi “Üa'l} sa __ ,_, :_ f-e-fa-'a H1» Bert för cl¿n¿5N5o4}2=}f 5 '1 ' c ¿é;à4ï H 6;o6Ü N 1¿;a6 aFunnet (korr. förÜ0,6l% HáQIE t:'C;4S}82 H 6,Q6 N 16,62 Exemgel 48¶ 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- <2-metoxiefiylamino)-1,2,5-tiaaiazol-1,1-aioxia Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 2-metoxietylamin. Efter kolonnkromatogra- fering behandlades återstoden med isopropylalkohol, indunstae des till nära nog torrhet och kyldes för erhållande av 3,79 g produkt. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav den i rubri- ken angivna föreningen med smältpunkten S6-58°; NMR-spektrum _(l00 MHz) i de-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 0,6 mol isopropylalkonol.
Analys ser. för cl5n25N5o4s2-0,6 c3fl8o= c 45,90 H 6¿aa,fn 15,93 vunnet (k°rr; för o,74% n;o)= c 4s,so H 6,12 N 15,63 Exemgel 49 3-(2-((S-dimetylaminometyl-2-furyllmetyltio)etylamlno)-44 pyrroliainç-1}2,s-tiadiazøl-1,1-dioxin VDet allmänna förfarandet enligt exempel l9 upprepades med det undantaget att den däri använda_dimetyhæninen ersattes med en ekvimolär mängd pyrrolidin. Den råa reaktionsblandningeninmns- * tades under reducerat tryck, behandlades med isopropylalkohol och filtreraaes för erhållande av 3,9 g av den i_rubriken an- givna föreningen med smältpunkten 151-l52°. ifvf-š \, ”mar” Analys ' a g t_ a ut . '§_@; _se;. för cl632ån¿Q§§¿¿_.,, 449 099 La? å 'i »9UALl T Y_ i 81 C t48'°9-taa,Hta Saltå; aefltænßßt i Éunnet, ' -~ '11e«~.ev~~~lÛ2ïb-@8;°g *H 5;ïb¿:§”17,11. i Exemgel öÖ;d3 ai; 3-(é-((s-dimety1aminome:y1-2-furyi)metyitio)eày1amínoj-4- , giperiainq-1;2,5-tiaaiazol-1,1-diøxia i ' Det allmänna förfarandet enligt exempel 19 upprepades med det, undantaget att den däri använda dimetylaminen eršattes-med en ekvimolär mängd piperidin. Kromatografering gav 3,Élg produkt.
Omkristallisaticn ur en-varm vattenlösning av etanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 106-1080.
'Analys Ber. för C C 49,37 H 6,58 N 16,94 1sH27Ns°3S2* funnet (korr. för o,z% n¿o)= c 49,17. H 6,52 N 17,14 Exemgel 51 ” "f i _ 3fbutylamino-4-f2f((5-dimetylaminometyl-2-furvl)metyltio)- _ etylamino)~I,2,5?tiadiazol-1,1-dioxid u Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepades med det~ undantaget att den däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd butylamin.>Råprödukten kromatograferades tre gånger och tórkades i vakuum under upphettning 3,5 timmar för erhållande av 1,81 g av den i rubriken angivna föreningen som ett något gummiartat skum., Analys Ber. för cl6n27N5o3s2= _ '~ c 47,86 H 6,78 N 11,44 Funnet (korr. för 1,34% H20):- C 47,60 H 6,81' N 17,81 _>:,..,1= i' ~ A.~.-.T_...~.«. vrf... -"«.- :q~.~_-.-ff..iä.af .- W* Égem el 52 _ _ _ . ~ I - sffigàft - d PÛÛH l-449 9-'? 82 guuALnYpgw 3-(2-<(s-aimefiy1àminomët§1=2-füèyixnètyitio)etyiamino-4-* c(2-pyr1ay1)metyianinb)-r,2,s-tiaaiaidl-1,1-aiøxia Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 2-aminometylpyridin. De lämpliga fraktio- nerna ifråga från kolonnkromatografering kombinerades för er- hållande av 3,9 g produkt. Två omkristallisationer ur isopro- pylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten 43-45°. Ett prov omkristalliserades ur absolut etanol och det fasta materialet upphettades i vakuum vid 600 under 6 timmar för erhållande av en smälta. Smältan upplöstes i varm isopropylalkohol, tillvaratogs genom filtrering vid omgiv- «¿gningens temperatur och torkades i högvakuum för erhållande av yden i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 45-47°; NMR- spektrum (loo MHz) i dö-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca 1,25 mbl isopropylalkohol.
Analys Ber. för e¿8a24u6o¿s2~1,2s c3H8o= c 51,05 H 6,76 N 16,42 Fufinetawkøir. faf o,ss%aH2o)= pc 51,08 H 6,32 N 16,03 Exempel 53 p 3-(2-((5-dimetylaminbmetyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- hydroxiamino-1,2,5-tiadiazol-1,l-dioxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 8 upprepades med det undantaget att den.däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd hydroxylamin. Den råa reaktionsblandningen, som hade avsatt produkten som en olja, upphettades till åter- ~ - o Å flödestemperatur till dess produkten kristalliserade. Produk- ten filtrerades och torkades därefter för erhållande av 2,59 9 av den.i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 203-205°. .-z,-_. 1 ßer-fffëåuâlgffuggfl 59,S;~« ' " i?°¿ij¥,,.1_?f=8, 1 g 1 1 ;l2;74_ -”'», » 5 *f* runner (korr. för 1,18% n2o>= : c 39,53 H s,o4_ N 19,61 '=- 5"- 5 ~= 5 5 _5-- ss 17,62 5 =;; ,,;~u~ Eáemgel 54 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4- dodecylamino-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid 3 ' _ En iösning av 2,41 g (11,2 mm@1) 2-( furyl)metyltio)etylamin i 25 ml metanol sattes droppvis till en väl omrörd, kall suspension av 2,0 g (ll,2 mmol) 3,4-di- ¿metoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 200 ml metanol. Efter om- cröring 15 minuter vid 2-5° tillsattes i en portion en lösning av 4,15 g (22,4 mmol) dodecylamin i 25 ml metanol och omrö- ringen fortsattes 18 tinnar vid omgivningens temperatur. Reaktions- blandningen filtrerades och indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 60-g silikagel och kromatogra- ferades under användning av gradienteluering med metylenklo- rid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och återstoden återkromatograferades på 60 g sili- kagel under användning av gradienteluering med acetonitril- metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga från den andra kro- matograferingeng kombinerades och koncentrerades'under reduce- rat tryck och den kristalliserade produkten tillvaratogs ge- nom filtrering och torkades för erhållande av 2,13 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 136-l39°.
Analys Ber. för C H N 0.5 : C 55,89 H 8,79 N 13,58 24 45 5.3 2, 1 5 _ S 12,43 * Funnet: , _ " :5- C 56,16 H 8,57 N 13,38 S 12,61 m .rl-cälšåšèmàfvg-.nsvzz .t-r.. ~ v; ..u1.~“~.~f-'-“w-.- se "'Fii¶§*ø^ 8 ¿4 |lUFflIfY.4l ï ¿,%449¿g99: i4 E fëäëmgelfss f34{2-((5-dimetvlaminömetyl-2-furyl)metyltio)etylamino)-4-¿:_2 ;1ï ,ffl1 metoxiamino-1,2,É-tiadiazó13l,1¥dioxid**fl*¿If Det allmänna förfarandet enlidt exemnel 8 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-propynylaminen ersattes med en ekvimolär mängd metoxiamin¿ Reaktiónsblandningen omrördes över natten vid omgivningens temperatur, varvid ett kristal- lint precipitat erhölls. Lösningen kyldes och-filtrerades och det tillvaratagna fasta materialet torkades för erhållande av 3,8 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 224-22s° (sönderaelning).
Analys L du Ber. för c 'H N o =' 8 c 41 59 H 5 64 N 18 ss 13 21 5 4 2 I S 17:08 > 'b ' _ Funnet (korr. för 0,79% H2O): C 41,25 H 5,54 N 18,50 S 17,16' " ' Exemgel 56 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- -Egppylamino-1,2,5-t1ad1az@1~1,1-dioxin ' ' Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprenades med det _undantaget att den däri använda metylamínen ersattes med en ekvimolär mängd propylamín. Kromatografezing gav 3,5-g kris-° tallin produkt. Omkristallisation ur acetonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 194-1960 (sön- derdelning).« ' Analys Ber. för c H' N o s = eÄ44ae4 H 6 24 n 11 ss 15 zs s 2 3 ' ' ' 4 , . , asi23;84 V _ a Funne:= _ 8 - dc 44,66 H 8,02 N 17,88 S 23,87 cwALIIv WW oss I . -V - J” o' . _ ezïßísrzA _ -uøß-wv-nw--v '3-amino-4-(2-(l5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etyl- _ M hg* “lå Wam1noï#1,2,5-tiaaiazol-14cxidi” §§g'ïi 1 “ “if '1'~;;~1;f En lösning av 2;84 g (i2[a mnóí)då-I(s@aimety1an1n0mety1-2- ltienyl)metyltio)etylamin i 25 ml metanol sattes droppvis under 35 minuter till en omrörd lösning av 2,0 g (l2,3 mmol) 3,fz-dimetaxi-Lz,s-tiaaiazol-i -pxia i zoo m1 metanal, som hade kylts till 3° i ett is-vattenbad. Efter omröring 15 minu-' ter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 5- minuter. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden applicerades på 60 g silikagel och kro- _ fmatograferades under användning av gradienteluering med mety- lenklorid-metanol. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinera- des för erhållande av 1,73 g produkt. Omkristallisation ur daàštonitril gav den i rubriken angivna föreningen med smält- punkten- ,1d49-1s2° (sönaeraeihingfl i .l _,- Exempel 58 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4-e ((3-pyridyl)metylamino)-1,2,S -tiadiazol-1,1-dioxid ” Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprepades med det undantaget att den däri använda metylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 3-aminometylpyridin. De lämpliga fraktionerna ifråga från kolonnkromatografering gav 3,10 g.av den i rubri- ken angivna föreningen som en olja. Produkten upplöstes i ett överskott 5%-ig saltsyra, indunstades och triturerades däref- ter med isopropylalkohol för erhållande av en fast produkt. Om- kristallisation ur en 95%-ig vattenlösning av etanol gav den i rubriken angivna föreningen som ett dihydrokloridsalt med smältpunkten 143-146,50. I - 1:: vrf-aa fÅJf-açsuàfi- et” ' ~=:-1a.-«' .g-o-»u - 449¿d-§lgfi; »f¿ ; i MFÜÖÉN i d” ÛUÅUTYh A¿¿i¿¿¿¿;;L Ber.¥för"Cí8n> éliüïó °f”ëdáI;išf'nl4f§9g:n is,99,"' .i a.;2.;e2a; f511r ;_ S 18:30 Funnet (kürr. för 2,04% H2O): C 41,25 H 4,90 N 16,187 _ f I S 18,52 = Exemgel 59 /r.lV§¥:jf 3-amino¥4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etyl- aminó)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid _ En lösning av2@ g(8,68 mmol) 2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)Ä metyltio)etylamin i 25 ml metanol sattes droppvis under 35 __minuter till en omrörd lösning av 1,55 g (8,68 mmol) 3,4-di- ej- metoxi4i,2,s-fiiaaiazal-1,1-aiqxia i zoo m1 metanol, som nade kylts till 30 i ett is-vattenbad. Efter omröring 15 minuter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 10 minu- ter. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck för erhållande av 3,3 g av den i rubriken angivna föreningen. _NMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetylsulfoxid gav följande resof nanser 6 = 6,88 (a, 1n); 6,78 (a, 1n); 4,03 (5, 2H); 3,61 (s, 2H)1 3,54 cc, 2H); 2,74 (t, zny; 2,22 (S, eH); ae; visade även närvaron av ca 2/3 mol metanol. ' Exemgel 60 '3-bensylamino-4-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)- etylamino)-1,2,5-tiaaiazol-1,1-aiaxia Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprepades med det undantaget att den däri använda metylaminen ersattes med en ekvimolär mängd bensylamin. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck för erhållande av produkten. Omkristal- lisation ur metanol med träkolsbehandling av 2,63 g av den i -rubriken angivna föreningen med smältpunkten~203-205,5° (sön- derdelning) Ber. för C H 4ClN O S: PODR l, ; fluAL'Tv , f? 429 0” ~ så? i fö? .C19HZSIÉEÅQ2É3 i 31,30 _L~;-_s=¿. _¿;g. runner»-v ' ¥.c“soí19f' "ñfïšßíàd A s 20,94 g g 3-(3-(3-dimetylaminometylfenoxiïpropylamino)-4-metylamino- 1,2,5-tiaaíazoi-1,1-aiáxid d En lösning av 2,73 g <14,o mmoi).3-(3-(aimètyiaminomety1)> _ fenoxi)propylamin (framställd enligt det förfarande som be- W skrivs i belgiska patentet 867 106) i 50 ml metanol sattes droppvis under 60 minuter till en omrörd suspension av 2,5 g (l4,0 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 250 ml metanol, som hade kylts till 40 i ett is-vattenbad. Efter omröring.20 numnxn'fid ningen under 10 minuter. Reaktionsblandningen indunstades under reduçerat tryck och återstoden apblicerades på 75 g silikagel och kromatograferades under användning av gradient- eluering med metylenklorid-metanol. De lämpliga fraktíonerna ifråga kombinerades och indunstades och upplöstes därefter i 4çgsn,s3¿¿n*5,5s,gNj15,s1*ïjffi¿:.¿¿Äfï lg' n-propanol och behandlades med en ekvivalent HCl för erhållan- de av produkten som ett hydrokloridsalt. Omkristallisation ur en vattenslöning av etanol gav den i rubriken angivna före- ningen som ett hydrokloridsalt med smältpunkten 140-l45°.
Analys 46,20 H 6,20 N 17,96 8,22 Cl 9,09 46,21' H 6,06 N 18,24 8,38 Cl 9,05 ' 15 2 5 3 IDO (DO Funnet (korr. för 3,79% H2O): ïïExemoel 62 449 'fcfifg “ POÛR V3-(2¿((Zëdimetylaminomëtyltiazol-Sëylfimetyltio)etylamino)5;jfl ~r4-mety1àm1n0-1,2,5-tiadiazol-1{14a1ox10 (A). 5-karbetoxi-2-(N-karbofenoxi-N-metylamino)metyltiazol 46,7 g (O,2l mol) (N-karbofenoxi-N-metylamino)tioacetamid kom- binerades med 30,0 g (0,20 mol) etyl¥Ci-formylkloracetat i 270 ml l,2¥dikloretan och âterloppskokades under 2 timmar: _Ytterligare 3¿)g(0,02 mol) etyl-CJ-formylkloracetat tillsat- tes och upphettningen fortsattes under 1,5 timmar. Reaktions- blandningen extraherades med tvâ portioner om vardera-300 ml Ä av en kall 5%-ig.vattenlösning av natriumkarbonat, tvättades därefter med två portioner om vardera 300 ml vatten och torka- des över natriumsulfat. Indunstning gav produkten som en olfia som långsamt-kristalliserade. Omkristallisation ur 2-gropanol gav 26 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 81-s3°. 1 l Analys Ber. för c H in o s= c se 24 H s 03 N 0 74 15 16 2 4. ' ' c ' 0 . _ s s 10,01 Funnet: 1 1 - c 56,40 H 4,97 N s,s4 0 < _ - s 10,17 .
B. 2-hydroximetyl-5-dimetylaminometyltiazol 19,8 g (0,62 mol) 5-karbetoxi42-(N-karbofenoxi-N-metylamino)- mety1:1azQ1 (framscä11a 1 steg Ayesattes :111 en kall (s°) omrörd suspension av 6,12 g (0,l6 mol) litiumaluminiumhydrid i 544 ml torr tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen återlopps- kokades under 0,5 timmar och kyldes därefter till omgivningens temperatur och sönderdelades, filtrerades genom celit och in- dunstades under reducerat tryck. Aterstoden upplöstes i 80 ml 3N HCl och extraherades med eter. Vattenfasen inställdes på- 88 fwmïve .f-F' m., ----_#~Q__ _.7v: I v _ 7;¿fi gå? 1, Poon 1 , 5H~~r 5 ~ ._1149 o99...__, 1 _a_uAL|Tv1, 1 i - « i f-u Pë- 81=9°1haëxššsbsízëêšeßzáedafßsëáësfflslsråflf Den*ßrgflhißkfl**fàšëïíïffïï 5 1 torkades, filtrerade; och indunstades i vakuum för erhållande '“ “”;y' . 1 5.1.? Ja... n» »flrfisnwß-v- -.. , ._- ' w p.n.-«e~-==-~- 'avg5,0 g av den i_rubriken angivna föreningen som en olja.
NMR-spektrg%¿§Q¥gg§1ä;flgQçl3;gav «följande oresonanservåf: ~' »,; 1.50 Ks, 133; g,§5ï¿s, ag), 4,15. (s, 6H). V ~ l I C. Zfklormetyl-5-dimetylaminometyltiazol-hydroklorid' 27,4 g (0,l6 mol) tionylklorid sattes droppvis till en kyld (is- vattenbad) lösning av 8,9 g (52,0 mmol) 5-hydroximet§l-2-di- metylaminometyltiazol (framställd i steg B) i 300 ml metylen- _ klorid. Blandningen återloppskokades 2 timmar och kyldes därf _ efter och indunstades under reducerat tryck för erhållande avwf 512,3 g nrodukt.'Kristallisation ur acetonitril gav den i ru- l íyæriken angivna föreningen med smältpunkten 143-1440.
Analys 1_ ," Ber; för c H ,c1 N s; c 37 01 H 5,32 N 12,53 7 12 2 2- _ Cl 3í,63 ,Funnet g c1 31,65 D. 2-((2-dimetylaminometyltiazol-5-yl)metyltio)etylamin 0,2 g (l,76 mmol) cysteaminhydroklorid och 0,4 g (l,76 mmol) Sßklormetyl-2-dimetylaminometyltiazol-hydroklorid (framställd i steg C) upplöstes i 2,5 ml koncentrerad klorvätesyra och lösningen upphettades på oljebad vid l00°. Efter 2 timmar-in- dunstades blandningen under reducerat tryck och återstoden alkaliserades med en 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid.
Vattenfasen extraherades med metylacetat och den organiska “fasen torkades, fíltrerades och indunstades för erhållande av 0,3 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja. NMR- spektrum (60 MHz) i.CDCl3 gav följande resonansercä É_7,50 (S, 1u); 3,95 (S, za), 3,75 (S, za), 2,55 (m, 4n)= 2,40 (S, 6H); 1,85 (s, 2H). --..«+-...=..; :- =..:«,,;¿_.'.;>a; =. f. f~- - f- «¿¿üB3,;»3-f2-llzfaimatyiaminamatyitiazoi-s=y1)mafyieíaía” ”” “amino)-Ä-metylamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidfifi M" a ,. r-x-“Qï Bn lösning av l4559fÉ,7 mmol) ZÅII2-dinetylaminométvltiaåolïïfl5"5;”uyl 5ly1)mety1t1p1efy1¿min (framställa 1 steg D) 1160 m1*netan¿íf sattes droppvis under 40 minuter till en partiell suspension, av l,l9 g (6,7 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 130 ml metanol, som hade kylts till 8°. Efter fullbordad *tillsats fick vattenfri metylamin bubbla genom lösningen un- der 8 minuter och lösningen omrördes därefter över natten vid omgivningens temneratur. Reaktionsblandningen indunstades* under reducerat tryck och återstoden kromatograferades på 150 g silikagel under användning av gradienteluering med aceto- nitril-metanol. De lämpliga fraktíonerna ifråga kombinerades för erhållande av 1,05 g produkt. Omkristallisation ur 2-pro- panol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 120-1729. - ”': 1 D Analys ser. för c H N o'sl= D c 38 28 H s sed N 22 33 12 20 6 2 3 ' ' . ' 2 _ _ - s 25,56 "Funnet: C 38,31 H 5,32 N 22)l3 * s 25,96 Exemgel É3 Z '- 3-(2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-metyl- 'amino-l,2,5-tiadiazol-l-oxid Det allmänna förfarandet enligt exempel 20 upprepades med det undantaget att den däri använda 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol- l,l-dioxiden ersattes med en ekvimolär mängd av motsvarande l-orid¿ De lämpliga fraktionerna ifråga från kolonnkromatogra- fering kombinerades för erhållande av 4,5 g produkt. Kristal- lisation ur absolut etanol gav 3,05 g av den i rubriken angiv- na föreningen meg smàltpgnkten 17s¿117°. ' _, f), ..aa--r'f i fluALITY PUUH 449 . _; í 'š-wfl ' ,.~=.~.,,,,.>.-->.vw..- ~ »-..-,---.--- Per-träffa =ïodfl1efiæflšg f = 7 f " šåfš i* 147 i i3í17l°° :Ü 2 2 -_¶A¿¿,¿¿,;¿ 11n,:;,,fg1«f _ , 2a-~-"a"-~ ->""”a 'šunnetz .,~«C 33,10 H 4,42t'Nl3l,O0' -S 26,511- Exemgel 64 3-(2-(12-guaniaínofiiaåcléá-yl)metyltio)ety1am1n0)-4-nyaroxi- 1,2,s-tiaaiazol-1-oxia a'¿ ' ' ' 'I En lösning av 4,15 g <17,9 mm01; 2-((2-guaniainotiazol-4-yl)4 metyltio)etylamin i 50 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en lösning av 2,9l g (lÜ,9 mmol) 3,4-dimetoxi- in l,2,5Ftiadiazol-l-oxid i 350 ml metanol, som hade kylts i *Vett is-vattenbad. Reaktionsbïandningen behandlades med en lös- ' ning av 3,58 g (89,5 mmol) natriumhydroxidpelleter i metanol.
. Efter omröring vid omgivningens temperatur över natten neutra- l liserades blandningen med 14,9 ml (89,S mmol) av en 6,0N vat- tenlösning av HCI och efter 10 minuter indunstades blandningen under reducerat tryck. Den fasta återstoden triturerades 2 timmar med 70 ml vatten-vid omgivningens temperatur och filtre~ rades för erhållande av produkten. Omkristallisation ur vatten gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 148- 1s1°._7"¶' 7 Analys 1 ïßer. föš b'H" N o s = c 31,11 H 3 77 N 28 22 , 9 13 7 2 3 I S 27,69 '¶ ' Funnet (k0rr.för s,s2%_u2o)= c 30,95 H 3,76 N 2a,27 - s 28,11 - Ekemgel 65 '3-amin0-4r(2-((2-(2~metylguanidino)tiazol-4-yl)metyltio)- etylamino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid l L ~ , x ' _ .A ififë! v w' -r «'-'>-.”ïf'*"'.: n E åzol-4-ylymetyltio)etylamin (framställd i steg A) i 50 ml meta-, _ c _____“fi___l;.__sr ,1ac»@ a Poon ¿ A. 2-((24(zfmecyigfianiainøatiazal-4~y1)mèty1fio)etylaming”,;;ï;i;¿ 1259 9 (l6,6 mmol)“cysteaminhydroklorid och 4,0 g 116,6 mmol): f ß*> É-(2Ämetylguanidino);4Åklormetyltiazo1-hydroklorid.(framstålld ur (N-metylamidinoïtiokarbamid och I,§-diklor-2-propanon) kom-' binerades i 20 ml koncentrerad klorvätesrya och lösningen upp- hettades på oljebad vid 1000. Efter 2 timar~indunstades bland- ningen under reducerat tryck och återstoden alkaliserades med en 40%-ignvattenlösning av natriumhydroxid. Vattenfasen extra-- herades flera gånger med metylacetat och den organiska fasen torkades, filtrerades och indunstades för erhållande av 3r35 g av den i rubriken angivna föreningen. NMR-spektrum (60 MHz) i D20 gav följande karakteristiska resonanser 6': 6,52 (s, lH); 3,60 (s, 2H); 2,70 (m, 7H). ' e-z. .v car., ' ga. 3-amino-4>(2é((2-(2-metylquaniaino)tiazoi-4-y1)me:y1-l.Û; >tio)etylamino)fl,2,S-tiadiazol-l-oxid ti, _ 'ä En ldsning av 2,1 g (8,56 mmol) 2-((2-(2-metylguanidino)tia- 'å fif É 'nol sattes droppvis under 30 minuter till en lösning av l,39 Vg (8,S6 mmol) 3,4-dimetoxi~l,2,5-tiadiazol-l-oxid i l70 ml = f metanolfscv hade kylts till 70. vattenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 7 minuter och därefter omrördes lösning~- en övpr natten vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandning- en indunstades under reducerat tryck och återstoden kromatogra- ferades på 100 g silikagel (37-62 mikron) genom snabbkromato- .grafering under användning av gradienteluering med acetonitril- gmetanol. De lämpliga fraktiónerna ifråga kombinerades och in- dunstades och återstoden kromatograferades på ett preparativt tunnskiktskromatografisystem under användning av p-porasil- silikagel. De lämfiliga fraktionerna ifråga kombinerades, kon- centrerades till en liten volym och filtrerades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunktenfßö-9l°; una-spektrum (100 Mazj 1 dö-aimetylsulføxid visade närvaron av id ca 0,8 mol etanol-d 0 $§§wÄ$ x i . \ _H;åíïM'* _. 'j i 449.r o99ai“f*iï'i<*v@ #n oVJIUALITYWgg« i i i A ai' g ¿.;=.:{ »faim e _ _,._.,...i-..'-._..4...~..........._......-.....,;... __ -..av ...um A ~'. .....;,.-e_...n..... v. e <- J , .» «~__ - ~ ~ ñ1;n¿x Lai 2 . _ 'i ”i ' 3 1 _ag;¿ §§r¿c10n¿6n8os3fQ¿§¿c2g6 c_3s,o6 gn 5,28 ¿N¿z8v2o¿¿, ¿¿_:à'¿¿ Éï . ,_vn,,~-..,.,. í-.U-edn. __ 824,21 V .i i I *_ w funnet-zkorrx-fafii;s4s'æizb>*šï 319,66 in 5,05 n'2a,"33 v' i ~'1 f, f. .:; _; S 23,96 _ V -V i K' Exemgei 66 3-amino¥4-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)propylamino)-l,2,5- ' ciaaiazol-í-oxia “ ' En lösning av 2,5 g (l72,9 mmol) 3-(3-(dimet5flaminometyl)fenoxi)- ~ ~ propylamin i'35 ml metanol satte; droppvis under 30 minušer I till en omrörd lösning av 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l -oxid g i1;pó_m1 metanol, som nade kyles till 2° 1 ett is-vattenbad. ' ? Effer omröring 15 minuter fick vattenfri ammoniak bubbla ge- nom lösningen under 5 minuter. Reaktionsblandningen indunsta- ' ' g f des under reducerat tryck för erhållande av en krisçallin pro- g dukt. Två omkristallisationer nr metanol gav den i rubriken u angivna föreningen med smältpunkten 165,5-166,50 (sönderdel- ning). ' ' A E : êflëlïš % ser. för cl4H21N5o2s= . c 51,99 H s,ss N 21,66 “ a - g S 9,92 - Funnet: C 51,58 H 6,49 'N 22,03 ' S 10,19 - _ Exemgel 67 3-amino-4-(2~((2-mety1aminQtiazo1-4-yl)menyltïo)ety1amino)- 1,z,s-tiaaiazol-1-oxia A. 2-((2-metylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamín É 2,8 g (24,6 mmol) cysšeaminhydroklorid och 4,0 g (2Ä,6 mmol) g 2-metylamino-4-klormetyltiazol (framställd ur N-metyltiokarba~¶g f j ? .zu L-.x "år e ' a fffrrfi Vlmidzoo-å:%:fll,3-dikIor%24nrooan)íupplösteš-i;2O:m1fkoncentree:_ 1 rad klorvätesyra och lösningen upphettades på oljebad vid 100P1e1.' efter 'ao ”timmars - uppñefitfíing inauns rade: 'irëaxiétiönšbïananingen under reducerat tryck och återštoden_aíka1išerades med en 40%* I ig vattenlösningl av natriumhydroxid. Vattenfasen extraherades' _ àmed metylacetat, torkades, filtrerades och indunstades för er- hållande av 1,75 g av den i rubriken angivna föreningen som en olja, som användes utan ytterligare rening i Steg B.
B. 13-amino-4-(2-((2-metylaminotiazol-4-yi)metylfiio)etyi- “ amino)~1,2,5-tiadiazolél-oxid t * gProdukten från steg A ovan omsattes i tur och ordning med 3,4- 'dimetoxi-1,2,5-tiadiazolfl-oxid ooh vattenfri ammoniak i ené' lighet med det allmänna förfarandet enligt exempel 65, steg B, och kromatograferades pâ däri beskrivet sätt. De lämpliga fraktionerna ifråga från snabbkromatografering kombinerades “_ och indunstades för erhållande av 0,5 g produkt som ett skum._ Kristallisation ur aceton gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 180-1830 (sönderdelning). 511312; Ber-.förcnenoš k. dc 33 94 11443 N26 så 9 4 6 f ' ' _ * 1 3 ~ s 30,21 1 Funnet (korr. för 1,41% H2O): e -C 33,96 H 4,11 N 26,27 ~ s 3Q,44' Exemgel 68; ¿ 13-amino~4-(2-((2-(2,3-dimetylguanidino)tiazol-4-y1)mety1tio)- etylamino) -1 , 2 , sLfiaaiazol-l-øxid A. 24((2-(2,3-dimetylguanidino)tiazol~41y1)metyltio)etyl- _amin¿dih2droklorid 2,25 g (l9,6 mol) cyeteaminhydroklorid och Seg (l9,6 mmol) 4-k1ormety1f2f(2,3-dimetylguanidino)tiazol,(framstä1ld utgå- ende från 1,3-diklorlä-propanon och (N,N'-dimetylamidino)tio- POOR i ' i ¿gg~gguguAL|TYggg_ oss i ___449o99__ -; karbamid, som i sin tur.framställslurfdimetylcyanbditicimiñ¿3”b¿”3”s¿bA ¿ karbonat och metylaminy upplöstes i l7¿5 ml koncentrerad"kloÉLf5 fiïšïïi uätesyra och;uppnettades nå oljebad vid IOOOJ Éfter*24itimmara:eåêëfiïfišd . indunstades¿reäktionsblandnihgenfunderíreduceratÛtrjckfocn°"°'Wï-J*¥“Jï återstoden kristalliserades ur absolut etanol för erhållande *“g" *Jfr av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 243-245°.
BJ 3-amino-4-(2-((2-(2,3-dimetylguanidino)tiazol-4-y1)- metyltio)etylamino-1,2,5-tiadiazol-1-oxid a I Produkten från steg A ovan omsattes 1 tur och ordning med“3,4- dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxid och vattenfri ammoniak medelst ~ det allmänna förfarandet enligt exempel 65, steg B. Den råa_ reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och W _ _ lo-e'Jåterstoden kristalliserades ur metanol för erhållande av den i ' ' Û rubriken angivna föreningen med smältpunkten 201-2030 (sönder- u delning). d “d Analys » m_ I I _ of [P1 - @ Ber. för c 'n N os ¿~ c as za H 4 84 N 29 92 ll i8_8 3 g S 25:69 ' __,! Funnet (korr, för 0,88% H20): C 34,93 gH 4,56 N 30,27 _ » S 25,92g Exemgel 6¶ 3,4-bis-(2-((Zëguanidinotiazol-4-yl)metyltio)etflamino)-l,2,5- dtiaaiazol-1-oxia e i d ' i i ” d Till en lösning av 2,16 g (40,0 mmol) natriummetoxid i 100 ml metylalkohol, som hade kylts till OO i ett_is-vattenbad, sat- tes 6,09 g (20,0 mmol) 2-((2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio)- etylamin-dihydroklorid och efter 20 minuters omröring behand- _ ¿ lades lösningen med l,62,g (10 mmol) 3,44dimetoxi-l,2,5-tia- I” f diazol-l -oxid. Reaktionsblandningen omrördes vid omgivningens d I I temperatur under 65 timmar och indunstades under reducerat ¿tryck. Återstoden kromatograferades på 100 g silikagel (37-62 mikron) genom snabbkromatografèring under användning av gra- -"~ ' -,Ä 1 .- fï4¥¥9 lgsvgêèëïå íffl il Vr W' [,()(]I: 03-(2-((2-aminotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-metylamíno- gBer. för C6Hl3Cl2N3S2: 1 Funnet: 1% auAuïyggo ,â;ente1uer;flg med açetpniçgilfmetanol,-neálämpliga frakc1on§rnä¥*f"* "“ ifråga kømbineåqd§§;°§h Änfiuaâtädes.øch,åfier§ß°den-kr°mat°9ra-1*fl~*ï*~* fierades på ett_preparatiytfhög§re;tandavätskekromatografisys--,; ~-,YßJ tem under användning ay P-oora;il~silikagel. De lämliga frak- e". ¿tionerna ifråga kombinerades och indunstades under reducerat ' tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som *ett amorft fast material; NMR-spektrum (100 MHz) i d6-dimetyl- sulfoxid visade närvaron av ca 0,11 mol etanol. . e Anal1s_ Ber. för cl6H24Nl¿oS5-0,11 c2H6o= É ââ,åš H 4,39 N 29,71 ' f , I C 34,95 H 4,41 N 29,04 S 27,71 _ Funnet (korr. för 1,86% H2O): I ßxemEel_70 l,2,5-tiadiazol-l,l-oxid 7 A. 2-((2-aminotiazol-4-yl)metyltio)etylamin-dihydroklorid 5,65 g (50,0 mmol) cysteaminhydroklorid och 9,25 g (50,0 mmol) 2-amino-4-klormetyltiazol-hydroklorid upplöstes i 70 ml kon- centrerad klorvätesyra och upphettades pa oljebad vid 1050.
Efter 64 timmar upphettning indunstades blandningen under re- ducerat tryck och återstoden triturerades med aceton. Den till- varatagna produkten återtriturerades med etanol, filtrerades 7 och torkades för erhållande av den i rubriken angiuna förening- en med smältpunkfien 170-2oo°.
Analys c 27,48 H 4,90 N 1s,o2 . . s 24,46 c1 27,04 « c 27,29 H s,o7 N 15,91 r s 24,15 c1 27,24 ' ,-', ml' a ~ *fa . .
. ', U g à i 192,; i de .i ß 44flg~ñoälgllêl __,,.í-?-~-- , , I :f i; V; »Vi v- l i g, ng, “a , “May ' ' B. 3-(2f((2-aminotiazol-4-yl)métyltio)etylamino)*4-metylfß . ',>,f gam1no+1,2.S-t1aaiaza141;1=¿i6x1af-1*1T*” d* *nt ' *” f, v; _ f. ,_., I-f-L: »fr-Mark En 1ösning.avi3,olq'(1i}Åfmm¿1y>à4¿(2=an1not1az°1-4-yi)metyië'"f"1}ïf*f :1o)ety1am1n (från aíhya;ak1oridën'- framställa 1 steg A) 1 d 25 ml metanol sattes droppvis under 1,5 timmar till en kall d (50), omrörd partiell suspension av 2,03 g (11,4 mmol) 3,4-' 7 dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 55 ml metanol. Efter' ll 1,5 timmar fick vattenfri metylamin bubbla genom lösningen under 30 minuter och blandningen omrördes 19 timmar vid 5°.
Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck ocnl återstoden applicerades på 400 g silikagel och kromatografe- rades under användning av aceton-metylenklorid (7:3). De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för 'ernållande_av produkten. Omkristallisation ur 95%-ig etanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 200- .'_;_'\,. .Ufflaa- Jan-H." '-- f s» zo1°.
Analys “% aenförcn Nos= Al 'c3232n432N251s . 9 14- s 2 s ' ' ' a . s 28,76 g _ funnen _ c 32,25 n 4,20 N 25,06 - - s 29,14 i _ -f Exemgel 71 3-amino-4-(2-((2-dimetylamhrmetyltiazol-5-yl)metyltio)etyl- ammo) -1 , 2, s-tiaaiazai-i-oxia i ' i En lösning av 2,05 g (8,86 mmol) 2-((2-dimetylaminometyltiazol- ' g 5-yl)metyltio)etylamin (framställd enligt exempel 62, steg D) , 3 i 70 ml metanol sattes droppvis till en kall (80) omrörd lös- ning av l,44 g (8,88 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l- 1 oxid i 170 ml metanol. vattenfri ammoniak fick bubbla genome lösningen under 8 minuter och lösningen omrördes därefter 0,5 g e g timmar vid omgivningens temperatur, Reaktionsblandningen induns- ' 3 tades under reducerat tryck ochyaterstodenftriturerades med nrïêgí' ~ = .Mxaïlw ~»._a.a.@-.va=.l.. eva: J _ ' _' -A49~q22. d_,¿, 2% 0 PÛÛR ¿ -. É-.f L' If' -' ' 1 f' .' Äàetonitriljför:ernållandeiavdlf1§¿g;produkt¿;Prodpkten1rena-2; .Ä des genom snaßbkromatograferingdpa¿l00 g silikàgel §37-62_-2,' mikron) under användning av acetonitril-metanol. De lämpliga fraktionernafifråga kombinerades och indunstades och återsto- *-- den kristalliserades hr aoeton för erhållande av den i rubri- ken angivna föreningen med smältpunkten 131-l33°._ Analys 'B . f" cl H in o*'=i nlc aa 13 H s 24 N 24 26 er °r 11 17 6 3 S 27:76 ' _, ' _ Funnec (korr. för 0,49% H2o)= c 37,86 H 5,06 .N 24,34 2 _ _ s 27,68 Exemgel 72 23-amino-4-(2-((2-aminotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-1,2,5- tiaaiazol-1-oxia En lösning av 2,62 g (l0,0 mmol) 2-((2-aminotiazol-4-yl)metyl- tio)etylamin (från dihydrokloriden - framställd enligt exempel 70, steg A) i 20 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter till en kall (50) lösning av 1,62 g (l0,0 mmol) 3,4-dimetoxi- ,l,2,5-tiadiazol-1 -oxid i 50 ml metanol. Efter omröring 1,5 timmar fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 30 minuter och lösningen hölls 17 timmar vid So. Reaktionsbland- ningen indunstades under reducerat tryck och återstoden kroma- tograferades på ett preparativt högprestandavätskekromatografi- system under användning av P-porasil silikagel. De lämpliga. fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades under reduce- rat tryck för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett amroft fast material; NMR-spektrum (100 MHz) i d metylsulfoxid visade närvaron av ca 0,4 mol etanol. \ 6-a1- Analys' Ber. för cànlzn os3fo,4 c¿n§o1 C 2,74 H 4,50 N 26,03 1: S ' '- S S 3 _ J _ 2 Funnet (korr. för 1,39% H2O): .<~' 32,39 'H 4,28 N 28,39 3 2 Exempel,73,, e . f _ - , . _- fe-f z I -~>^: ~ _,~ , o, n. 3-metyiàninø-4-(2-(122 metyltio)etylaminoï-1,2,5-tiadiazol-1,1-diokid' izfa-aifietyišüañíaíåä)ÉïššåíÄ4iy1íÄ?f":_ En 1ösning_¿v 2,sd§-(9,s4-mmol)'2-K(á-(2,3idímety1guaniàina)¥ J" tiazol-4-yl)metyltio)etylamin_(framställd enligt exempel 68, steg A) i metanol sattes droppvis under 40 minuter till en kall (8°) omrörd snspension av 1,72 g (9,64 mmol) 3,4-dimetoxi- 1,2,s-tiadiazoi-1,1-aioxia 1 21o'm1 metanol. vattenfri metyi- amin fick bubbla genom lösningen under 7 mindter och lösningen indunstades därefter under reducerat tryck. Återstoden kroma- _ tograferades på 100 g silikagel (37-62 mikron) genom snabb- kromatografering och de lämpliga fraktionerna ifrâoa kombine- rades och indunstades för erhållande av 2,5 g produkt som ett 'sk%m1_Kristallisation ur en vattenlösning av etanol nav den 1 rubriken angivna föreningen med smältpunkten 132-l37°. ' 7 Analys Ber. för c H N o s = c ss 63» H 4 98 N 27 70 - _12 20 a 2 3 _ S 23:78 ' _ ' p Funnet_(korr. för 4,783 H2O): i C 35,74 H 5,04 N 27,87 e ' 't . s 23,56 Exempel 74 3-(2-((2-dimetylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamino)-4-amino- 1,2,s-tiaaxazol-1-axia- A. 2-((2-dimetylaminotiazol-4-yl)metyltio)etylamin 5,24 g'(45,9 mmol) cysteaminhydroklorid och 9,8 g (45,9 mmol) 2-dimetylamino-4-klormetyltiazol-hydroklorid (framställd ut- gaenae_frân N,N-aimetyltioxarbamia och 1,3-dikior-2-propanani upplöstes i 45 ml koncentrerad klorvätesyra och upphettades på oljebad 96 timmar vid 1oo°. slananingen inaunsteaes under reducerat tryck och återstoden alkaliserades med en 40%-ig vattenlösningpav_natriumhydroxid.:Vatteniasen extraherades med 449 « 6 .,§¿s f;a: l IPÛOR jr IwALITY s _ ;e Åsfifiafiâ 'f'mety1acetat,¿torkades;och=indunstades för erhållande av den.i » rubriken angivna_§§reningen som en olja, som användes_utan«- ytterligare rening i steg B ”N” inf in regi' _ 46.." NMR-spektruml(60 MHz) i D20 gav följande resonanser 5 : 6,97 (s, lH); 3,94 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,15 (sf 3H); 3,05 (m, 4H). 6 B. 3-(2-((2-dimetylaminotiaáol-4-yllmetyltio)etylamino)- i 4-amino-1,2,s-tiaaiazoi-1-axla c _ ._ En lösning av 3,5 g (l6,l mmol) 2-((2-dimetylaminotiazol-4-yl)- ' metyltio)ety1amin (framställd i steg A) i 70 ml metanol sattes droppvis under 30 minuter-till en kall (7°) omrörd lösning av 2,6lg%l6,l mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxid i 200 ml metanol. vattenfri ammoniak fick bubbla genom lösningen under 8 minuter och efter omröring i 3Ö minuter indunstades bland- _ningen under reducerat tryck. Aterstoden triturerades med iso- propylalkohol och upplöstes därefter i metanol, filtrerades och indunstades för erhållande av produkten. Produkten renades genom snabbkromatografering på 100 g silikagel (35-62 mikron) under användning av metylenklorid-metanol. De lämpliga frak- tionerna ifråga kombinerades och-âterkromatograferades medelst högprestandavätskekromatografi på en P-porasil silikagelkolonn.
De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades .under reducerat tryck för erhållande av den i rubriken angiv- na_föreningen med smältpunkten 116-l22°; NMR-spektrum (100 MHz) i de-dimetylsulfoxid visade närvaron av ca l-3 mol etanol.
Analys _Ber. för cl0Hl6N6os3-1/3 c2H¿o=, c 36,83 H 5,22 N 24,16 Funnet (korr. för 11,92% a¿o)= c 36,61 H 4,o6_ N 24,22 ._ ..,,,.....,........_...»=». .,.-«.e«_._!..~¶,.__.,-_.. » Poon , , ouAuïyfitn t Exemgeld75: f§;§ofišša;;É:x:~3?~i;ï~¿ f@:ww f¿_”; > ¿¿\¿ fa x”1f¥fiå »~ - al. .z-š ..'\ _ :.=:...'._fi v, ' =-'-~^-^ -'- *"^" I” mecylaminoßl,2.5-tiaaiazøl-1,1-aioxia . 3 :if ¿» En lösning av.2,S g (ll,5 mmol) 2:((2-dimety1aminotiazol-4- yl)metyltio)etylamin (framställd enligt exempel 74, steg A) sattes droppvis under 30 minuter till en kall (7°) omrörd suspension av.z,0s g (11,s mmol) 3,4-ainatoxi-1,2,s-tiaaia- zol i 200 ml metanol. Vattenfri metylamin fick bubbla genom lösningen under 7 minuter och efter omröring 30 minuter in- dunstades blandningen under reducerat tryck. Återstoden kris- talliserades ur metanol för erhållande av 1,6 g produkt. Två omkristallisationer ur 2-metoxietanol gav den i rubriken ane givna föreningen med smaltpunkten 227-2290. r;-' Exemgel 76 _ _ 3-(2-((2-(2-imidazolidinyl)iminotiazo1~4-yl)metyltio)etyl- amino)-4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid A. 2-((24(imidazolidinvl)iminotiazol-4-yl)metyltio)etyl- 2 amin 2 I ß 2,22 g (l9,5 mmol) cysteaminhydroklorid och 4,94 g (l9,5l mmol) 2-((2-imidazolidinyl)imino)-4-klormetyltiazol-hydroklorid (framställd utgående från 1,3-diklor-2-propanon och N~(2-imi- dazolidin-2-yl)tiokarbamid, som i sin tur framställs utgående från 2-(cyanimino)imidazolidin) upplöstes i 20 ml koncentrerad klorvätesyra och upphettades på oljebad 5,5 timmar vid 1000.
Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden alkaliserades med 40%-ig natriumhydroxid. Vatten- fasen extraherades med metylacetat, torkades och indunstades för erhållande av 2,02 g av den i rubriken angivna föreningen, som användes i efterföljande steg utan ytterligare rening.
B. 3-(2-((2-(2¥imidazolidinyl)iminotiazol-4-yl)metylti0)- Ü etylamino)~4-metylamino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid w §49 o99*àjïF~ 23-(2~((2-dimetylaminotiazol-4-yl)metyltioletYlamin6)14:fÉïiua.iff"v'“ få! .-r-,»._~..i,-=-.a|.-.n-.-,.f...-.. ., WW.. .un-im wf- -- -vwfw -~ ^ :;dlf1«». m2 POOR _ _ Én lösning av 2,02 g~(7¿85.fimPl).¥f((2-(2fimidazolidinyl)- iminotiazolf4~yl)metyltio)etylamin (framställd i Steg A) i 85 ml metanol 5attes¿droppvis under¿4§¿minuter till en kalle ¿t[ 7 a g êïeå (8°) omrörd suspension av 1,4 g (7,85 mol) 3¿4-dimetogif" _ _,_t:'17 l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid i 190 ml metanol. Vattenfri metyl- amin fick bubbla genom lösningen under 7 minuter och efter 30 minuter vid omgivningens temperatur indunstades blandning- en under reducerat tryck för erhållande av 345 g produkt.
Produkten kromatograferades på ett preparativt högprestanda- vätskekromatografisystem under användning av y-porasil sili- kagel. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och in- dunstades och återstoden kristalliserades ur metanol för er- hållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunke ten 229-2310. Omkristallisation ur en vattenlösning av etanol _ï gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 136- 1400, vilken förening åter stelnade med omsmältning vid 219- 224°.
Analys Ber. för C H N O S :I C 35 81 H 4 51 N 27 84 _12 18 8 2 3 S 23:90 ' ' Funnet (korr. för 4¿59% H2O): C 35,51 H 4,43 N 27,98 S 23,56 Exemgel 77 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- ((2-pyridyl)metylamino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid 7 Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upnrepades med det' undantaget att den däri använda metylaminen ersattes med en ekvimolär mängd Zêaminometylpyridin. Kolonnkromatografering av den fasta produkten gav 3,08 g produkt. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 162-1649 (sönaeraelningi. tnUALITXt PÛÛR i a i 49 0,99; i É Änal S _' .Vi :kr ,_. ._ AL. H är: L; 11 :Vi-ns .sm - ,i;'_-:?g3;í«f i förta çl8;,2,1«6«;¿s¿ *=" isçsa Funnët: c 47.220" H sm *Nfíä.f7s Exemgel 78- 3-K24((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- 7 ÅJ4-pyridy1)metylamino)-l,2,5-tiadiazol-l,1-dioxid ¿ _..
Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprepades med dfll undantaget att den däri använda metylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 4-aminometylpyridin. Efter kromatografering upplöstes råprodukten i varm isopropylalkohol och dekantera- -des från olösligt material och lösningen behandlades med bikarbonat, varvid man efter filtrering erhöll den i rubriken vattenfri saltsyra för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som hydrokloridsaltet. Detta salt upplöstes i vat- ten och alkaliserades med en mättad vattenlösning av natrium: angivna föreningen som fri bas med smältpunkten 88-90°.
Analys Ber. för Cl8H24N6O2 3:' C 47,76 'H 5,34 N 18,57 H Fünnet (korr. för 3,73% H2O): 'C 47,54 H 5,32 N 19,09 f Exemgel 79 3-(2-((5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- etyiamino-1,2,5-tiaaiazøi-1,1-aioxia “ _ Det allmänna förfarandet enligt exempel 31 upprepades med det undantaget att den däri använda metylaminen ersattes med en ekvimolär mängd etylamin. De lämpliga fraktionerna ifråga från kolonnkromatografering upplöstes i varm isopropylalkohol och mättades med vattenfri HCI. Det kristallina fasta materialet tillvaratogs genom filtrering, tvättades med aceton och tor-_ n ,,,,,, _r Poon v i uuALlTYe n :He ffs efe?_fi^ -_f*_"f fïf°~ f~¿-.«:r-;~:¿t>f, _,_ f ïäades f§r ernållande av 2,9 g av den i rubriken angivna före- ,ningen'sómxhydrckíoridsaltetgmed_§mält§nntteng246-247°,(sön-_L ae¿ae1nípg).t “” f' :Ana1Xs,- user. för cl4H2¿c1N5o2s3= c 39,47 H 5,68 N 16,44. g _ c1 s,32 c _ runner: f - « -,- din c 39,81' H_s,74 N 16,62 e ' _ - _ , .r 1- W c1 s,2o-- - g~ »=~- ~' - ' ' Exemgëi so '3-metylamino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-_ 1,2,5-tiaaiazol-1,1-aioxia ' li- u >.En lösning av 2,35 g (9,45 mmol) 3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamin (framställd i enlighet med den publicerade brit- tiska patentansökningen 2 023 133) i 30 ml metanol sattes droppvis under 40 minuter till en omrörd partiell suspension av 1,68 g (9,45 mmol) 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid, som hade kylts till l° i ett is-vattenbad. Efter 15 minuter fick vattenfri metylamin bubbla genom lösningen under 5 minu- ter och lösningen omrördes därefter vid omgivningens tempera- tur under 30 minuterf Reaktionsblandningen indunstades under - reducerat tryck och återstoden kromatograferades genom snabb- kromatografering på 100 g silikagel (37-62 mikron) under an- vändning av metanól-acetonitril. De lämpliga fraktionerna- ifråga kombinerades och indunstades för erhållande-av 2,2 g produkt. Omkristallisation ur acetonitril med träkolsbehand- ling gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 182-1s4°.
Analys _* , 'í' f - _:_ ' 7 ”V .- ;' i ser; för c18n27N5o3s; 54,94 H 6,92 N 17,8o_ ' _ , ' Å 8,15 e 54,90 H 1,07, N 18,14 8,29 av r1- :tee C _ S Funnet: _ ' 'Å 'f**r*f“;C - ~ f f ' S WW - 4 .,.__.¿..\,. 1; En lösning av 4,0 g (l2,4 mmol) 3-(3-piperidinometylfenoxi)-s propylamin (från dihydrokloriden) i 40 ml metanol sattes dropp- vis under 50 minuter till en lösning av 2,01 g (l2,4 mmo1)»i 3,4-dimetoki-l,2,5-tiadiazol-l-oxid i 200 ml metanol, som hade kylta till 0° i ett is-vattenbad. Efter 15 minuter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen under 5 minuteruoch lösningen.omrördes därefter vid omgivningens temperatur under _r¿M;J 17 timmar. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden kromatograferades genom snabbkromatogra- fering på l00 g silikagel (37-62 mikron) under användning av gmetanolfacetonitril. De lämpliga fraktionerna ifråga kombine- rades och indunstades för erhållande av 4,18 g produkt. Om- kristallisation ur en 95%-ig vattenlösning av etanol gav den' i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 155-lS7° (sön- derdelning). 0 ' Aæll-ï.
Ber. för cl7H25N5o2s¿ 0 c ss;17 H 6,93 N 19,21 _- _ s s,a2 _ Funnet= c 55,97 H 7,o4_ N 19,57 ' e s a,e3 g 3¥amino-4-(3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino)-l,2,5- tiadiazoi-1,1-dioxin En lösning av 4,0 g (l2,4 mmol) 3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamin (frán dihydrokloriden) i 35 ml metanol sattes dropp- vis under 65 minuter till en omrörd partiell suspension av . 2,22 g (l2,4 mmol) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l -oxid i 200 ml metanol, som bade kylts till 2° i ett is-vattenbad. Efter I »s i e v 449 099 i QUALITY al” s , i f §ÉLHr“Hjhlr:0ï Z ,_ ¿;r¿; .ÜF5:>I.f:ë=:¿:f l2L¿.xf*v flniå ïßiïflïmfšfa .ærfw f ,<1.,49¿9?à,l Poon >l5 minuter fick vattenfri ammoniak bubbla genom lösningen g' an» -f funder Sdminnter och lösningen omrördes dšrefter_30 minuter vid'"ï”d”'""' 'omgivningens temperatnr. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och åtefstoden'appliceradës §å¥l00 g silikagel¿ ' (37š62 mikron) och kromatograferades-medelst snabbkromatografitï under användning av metanol-acetonitril. De lämpliga fraktio- f ' . c -' I . . _" -nerna ifraga kombinerades och indunstades, varvid man erholl _(bred s, 6H). 3,2 g produkt..NMR-spektrum (100 MHz) i d¿¥dimetylsnlfoxid visa- ae följande resonanser 5 = 1,2 (m, ln), 6,9-(m, sn), 4,1 (t, za), 3,5 <6, za), 3,4 za, zu), 2,3 (m, ax), 2,0 (m, za), 1,4 axemgel 83 Å-(2-I(5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltio)etylamino)-4- (3,4-metylendioxibensylamino)-1,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid ddEn lösning av 2,02 g ¶8,8 mmol) 2e((5-dimetylaminometyl-2-tie- ^nyl)metyltio)etylamin i 30 ml metanol sattes droppvis under f F! 40 minuter till en omrörd lösning av 1,56 g (8,8 mmol) 3,4- dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid i 200 ml metanol, som hade kylts till 0° i ett is-vattenbad. Efter 20 minuter tillsattes 1,46 g (9,6'mmol) piperonylamin och blandningen omrördes 3 .timmar vid omgivningens temperatur. Reaktionsblandningen induns- .'tades.till nära nog torrhet, eter tillsattes och blandningen filtreradea för erhållande av 3,47 g produkt. Omkristallisation ur metanol gav den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- _ten lso-1a2°. ' _ . - n Analxs ' ner. för c20H¿5N5o4s3= c 48,46 H 5,08 N 14,13 Funnet (korr. för 0,38% H20): " C 48,92 H 4,88 N 14,52 .I ll@uAL|fvll f - å-àmino-4-(2-((6-aínetylaminomètyl-2-pyriayl)mecyltio)etylfpp V amino)-l,2,S-tiadiazol-1-oxidfj¿§f33f:¿ï¿of -~.
A.» 6-(N,N-aimetyixarbamyl)-2-karbbmeébšipyfiain En lösning av 22,8 g (0,l3 mol) 6-karbometoxi-2-pikolinsyra i 80 ml tionylklorid upphettades på oljebad 3 timmar vid 100°.' Lösningen indunstades under reducerat tryck och återstoden upplöstes 1 200 ml dioxan, som därefter sattes droppvis'tï1l en lösning av 70 g dimetylamin i dioxan. Reaktionsblandningen omrördes 2 timmar och fick därefter stå vid 4°.över natten, filtrerades och indunstades under reducerat tryck. Återstoden 'upplöstes i toluen, späddes med metylcyklohexan och filtrera- desgf§r_erhållande av 20,7 g av den i rubriken angivna före- ,fiingefi-mça smältpunktèn su-92°.
Analxs Ber. för C -loH N 0 12 2 3: ' C 57,68 H 5,81 N 13,d6 Funnet= ? c 57,64 H s;a5 N 13,77 B. 6-dimetylaminometyl-2-hydroximetylpyridin En lösning av 2o;3 (91,s mmbly 6-(NÅN,-aimetylkarbamyi)-2- karboximetoxipyridin (framställd 1 steg A) i 200 ml tetra-V hydrofuran sattes till en suspension av 9,6-g (0,25 mol) litiumaluminiumhydrid i 500 ml tetrahydrofuran. Blandningen omrördes och âterloppskokades under kväveatmosfär 3 timmar och fick därefter stå över natten vid omgivningens temperatur.
Blandningen sönderdelades med en mättad vattenlösning av nat- riumsulfat, filtrerades, torkades och indunstades under redu- e oerat tryck. Återstoden applicerades på 275 g alumíniumoxid och eluerades med metylenkloríd. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades för erhållande av 5,2 g av dena i rubriken angivna föreningen. 449 - o99*:jii:n än* g \ ~ g ~_'..az-,fl,_šfßlf,-.f¿_í_nfl", ' _,_,__,,.f.fl.1.._..--v-». ..=..»,~..=-» .. v.- ...=.«..=..ui-..-.-.d» 1» :r- 4*49;:~ * o. PÛÛR -i W"i!NMR-spektrum“16ÖMz)¥ï7CDCI§Tgavïföljande resonanser 6.: 7,38'f;l¿¿ _ im; 3n); 4,75 (5, 2H),=a;ss (S, za), 2,27 (S, sn); - 8 '.r,_(,-, .-"»_ , ',..~>L «.. Å. c.f-za((ÉïåífiêÉvišáíåanèáyï-2-pvriayl)me:y1t'o)efiy1am1n' 3,58 g 431,5 mmoi) cysteaminnydrokloria och 5,o.gr(3o,1 mmol) §-dimety1aminometyl-2-hydroximetylpyridin (framställd i steg B) upplöstes i S0 ml 48%-ig bromvätesyra och lösningen åter- loppskokades 12 timmar och fick därefter stå 8 timmar vid om- givningens' temÉeratur. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat trvck till halva”volvmen, alkaliserades med en zÖ%- ig vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades med fle- ra portioner metylenklorid. De kombinerade organiska faserna ' tvättades med en liten mängd vatten och mättad saltlösning, torkades därefter och indunstades-under reducerat tryck för er- _hâllande av 3,14 g av den i rubriken angivna föreningen,_ NMR-spektrnm (60MHz) i CDCl3 gav följande resonanser 6.: 7,5 (m, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,56 (s, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,28 (s, (6H). ' 8 D. 3-amino-4-(2-((6-dimetylaminometyl-2-pyridyl)metyltio)- efiyzamzno)-1,2,s=tiaa1a¿01~1-oxia Ennetánollösning av 3,4-dimetoki-1,2,5-tiadiazol-1-oxid behand- lades i tur och ordning med en ekvimolär mängd 2-((6-dimetyl- aminometyl-2-pyridyl)metyltio)etylamin (framställd i steg C) och ett ëuerskott ammoniak, varvid den i rubriken angivna före- ningen ernöllšl W

Claims (1)

1. e____._,-f f” lfilàetenfiklravfüïje M - A- (CH2)mZ (CH2)nNI-I vari prär l eller 2, ZR3, där R2 och R3 oberoende âv varandra beteckñar väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(lägre alky1),.cyklo(lägre alkyl)(lägre alkyl), hydroxi (lägre alkylyddilàgre elkexi) (lägre elkyl) , (lägre alkyntle- g(lägre alkyl), amino(lägre alkyl), (lägre alkyl)amino(lägre Rl är-hydroxi eller NR *alkyl), di(lägre alkyl)amínoLlägre alkyl), pyrrolidino(lägre dalkyl), piperidino(lägre alkyl), morfolino(lägre alkyl), pi- perazino(lägre alkyl), 9yridyl(lägre alkyl), amino, (lägre al- kynemine; aluägre alkyllaminee, 2,2,_2-:riflueretyl, z-fluer- etyl, hydroxi, lägre alkoxi, 2,3-dihydroxipropyl, cyano,'cya- neuägre alkyl), amiaine, lägre alkylamiainrhf zr-(cnflm, Z'(CH2)n,-, eventuellt substituerad fenyl eller fenyl(lägre alkyl), vari fenylringen kan innehålla en eller två substitu- enter, som oberoende av varandra är lägre alkyl, hydroxi, läg-- re alkoxi eller Halogea, eller en substítuent, som utgörs av I .metylendioxi, trifluormetyl eller di(lägre alkyl)amino, med det förbehållet at; 122 och R3 icke båda kan vara cyklo(lägre alkyl), fenyl, substituerad fenyl, amino, lägre alkylamlno, di(lägre alkyl)amino, hydroxi, lägre alkoxi, cyano, amidino, lägre alkylamidino eller A'~(CH2)m, Z'(CH2)n,-, eller vari R2 och R3 sammantagna är -CH2CH2X(CH2)r-; r är ett heltal l-3;g X är metylen, svavel, syre eller N-R4, med det förbehållet datt,'om r är 1, X'är metylen; _l. Föreningar med formeln. -A ,,;;í»-~ e; ,;;¿;;-*qa;y~;sEv 3-:se w .,,_~,,_,:...».. .~...f'~_-e- .wr- ._¿.;.,_,;~.. : v. w l 'h _> _ 4 JR. "r väte, lägre alkyl, lägre alkënvl, lägre alkynyl, lägre alkanoyl eller bensoylí ¿t" _ F ? t_ t/_ “_ m ochnfi-varderafloberoende av varandra är ett heltai 0-2; n och nf vardera oberoende av varandra är ett heltal 2-4; Z och Z' vardera oberoende av varandra är svavel, syre eller metylen; l ' lf A och A' vardera oberoende av varandra är fenyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tríazolyl, tia- diazolyl, oxadiazolyl, furvl, tienyl eller pyridyl, med det förbehållet att A och A' oberoende av varandra kan innehålla en eller två_substituenter, varvid den första substituenten är lägre alkyl, hydroxi, trifluormetyl, halogen, amino, hydroximetyl, lägre alkoxi, ' I - HHR4 - S 6 -4 (cnz )(';N=c eller - (cnz) qNR R NHR4 och den andra substituenten är lägre alkvl, hydroxi, trifluor- metyl, halogen, amino, hydroximetyl eller lägre alkoxi; q är ett heltal 0-6, varvid R4 har ovan angivna betydelse el- ler de två R4-grupperna sammantagna är etylen; samt g R5 och R6 vardera oberoende av varandra är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(lägre alkyl) eller fenyl, med det förbehållet att Rs och R6 icke båda kan vara cyklo (lägre alkyl) eller fenyl, eller RS och R6 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är pyrrolidino, morfo- lino, piperidino, metylpiperidino, N-metylpiperazino eller homopiperídino; ' V : I och ogiftiga, farmaceutiskt godtaghara salter, hydrater, sol- vater och N-oxider därav. I ' ' ““* i' www v l»- Poon !ä e 'e~t % QUA|_|'|'y seem _ _ _¿449;eeo99_ \------:-~~.-í~ JJ _ V' _ ' _- V, I .ï-äßl» ' _ å' 'Wy- å . . e ' *dfÄ3~ * dad*ï _ l **' _ _ _» g . _a _ .e _ _. l- 2. ÄFöreníngar enligt krav l, k äan n e_t_e c k n.u d e där-l ' i _? _av; att RI ar NR2n?;j: “X “ __;_a d ' ' ~c.\ ' A 3; Föreningarïenlígthkravfl eller 2,,;k«ä nan eWt,e»c k n:a-- É d e fdärav¿.att'p”är lfe1lér_2,* ;§_ l *wfl 1 I 1 . 2 3 U ïeå ~'_ 3_. ”“ J* d -'" ” - ._ ".; " i R är NR R , dar R och R oberoende av varandra ar vate, tišzglyl, furyl, tienyl eller pyriayl, mea det förbehållet ett lägre alkyl, 1ägre_alkenyl, lägre alkynyl, cyklo(lägre alkyl)_ ' :F (lägre alkyl), pyridy1(1ägre1e1ky1), A'-(cn2)m,z'(cH2)n,-, e _ _? fenyl(lägre alkyl) eller 3,4-metylendioxibensyl, med det för-¿,e behåller-att R2 een R3 icke både kan vara A'- I r m och m vardera oberoende av varandra är O eller l, v n och n vardera oberoende av varandra är 2 eller 3,* .____-_í- Z och Z' vardera oberoende av varandra är svavel, syre eller metylen,_ d _ Y V A och A' vardera oberoende av varandra är fenyl, imídazolyl, A och'A* oberoende av varandra kan innehålla en eller två sub- stituenter, varvid den första substituenten är lägre alkyl, 'can ”fi-I-sí * 4 Nan __ _ /”, - - - s 6 __ _ .Nfc\\\ eller-CHZNR R , ' NHRÉ, ~ och den andra substituenten är lägre alkyl, varvid varje R4 oberoende är väte eller lägre alkyl eller de två R?-grupperna sammantagna är etylen och R5 och R6 vardera oberoende av var- andra är väte eller lägre alkyl eller Rs och R6 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna är pyrrolidino, morfolino, piperídino, metylpiperidino, N~metylpiperazino el-I ler homopiperidino." 4. Föreningar enligt något av kraven l-3 med formeln v 4¿%9 ()Q$%-?;f§> I 1 F,()[) " 'A I 3' 'ff 'f- uAuïv evari p är 1 eller 2, Z*är švavel eller metylen, R2 och R3 bberoendeßav varandra är väte eller lägre alkyl eller, i det fall R2 är väte; R3 även är läšrelalkenyl,llägre:a1kynylf~ fenyl(lägre alkyl), cykIo(lägre alky1)(lägre alkyl), pyridyl- -metyl eller _ Z ^ . " f x än lál3 _ 1/ cszcnz zcxaz )_ CHZN . a 0 \ ca » e 3 13 och R' är väte eller metyl. 75.* Föreningar enligt något av kraven 1-3 med formeln . Ht ~ - R4N _e(O)P \\ S 4 f' - .m R g e _ §\ // H2ZCH2CH2NH NRZRB vari p ärll eller 2, Z är svavel eller metylen, varje R4 obe- roende är väte eller metyl eller de två R4-grupperna samman- -tagna är etylen och R2 och R3 vardera oberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller, i det fall R2 är väte, R3 “även är lägre alkenyl, lägre alkynyl, pyridylmetyl, .w- _- '. :i .í.'1»,'»:~'. 390 I6. Föreningar enligt något av kraven l-3 med formeln 13.” l ä (o) - R _ , \ncH e -S /5\P ' ca/ 2 \ L N v N ß \ // H 'Zen cn nu - NR2R3 .za - 2 -z . _- 3. .vari p ärwl eller 2, Z är evavel eller metylen; R2 och R var- dera"óberoende av varandra är väte eller lägre alkyl eller i det fall R2 är väte, R3 även är lägre alkenyl, lägre alkynyl' eller - 13 _5 _ R _ r w . CH _ , V N i 3 _-CHZÉFZSCH2 , och RI3 är väte eller metyl. 7. Föreningar enligt något av kraven l-3 med formeln ._ _ _ _ _ (O) p ä e / Ex * _ _ e a N\ /N , 13 ä l l - § [ l \NCH2_Û- cnz zcxzcnznn NR2R3 CH L § - , U ._ . '~ l 'n.f _; H 3 « 1. ,_ F.. f,fi¿» ;»~f. ~^ a_ _ _ šW. i f. "g ' f .'_~ .f ~ .w _' '_ *_ _ 'äÄÅ-'I :.._>(ff_.š_ I E .. 'så __ _ .-..,~_.___...~.'_.-«-__-..... 45*19f”_g9¿9?':;t:%ï' g nu :i vari p ärll eller 2,_Z är svavel eller metvlen, R2-och R3 var- 'dera oberoende av varandra är väte ellerllägre alkyl eller, 1 det fall R?¿är väte;'R3 även är lägre alkenyl] lägre alkynyl, -fenyl(lägrelalkvl)¿*pyridv}metyl, 3,4-metylendioxíbeneyl eller ,“_ 13 -cH ca' scH / \ en N/ 2 2 2 2 \ - S ca 1- 3 och RI3 är väte eller metyl.- ' ~ 8. Föreningarïenligt något av_kraven 1-3 med formeln 3 g I (0)P ' / N l CH-'f 'V 1(s\N \\/~ .t§\“/( N ~ 2 3 ' cfizsczazonzlnn NR R » 2 och R3 vardera oberoende av varand- ra är väte eller lägre alkyl eller, i det fall R2 är väte, R3 även är lägre alkenylf lägre alkynyl eller . a -g 4' cn N a o 3 \ 7 l e i -cncn sal” " l e _2 2 2 g - 9. Föreningar enligt något av kraven l-3 med formeln vari p är l eller 2 och R (0)P *lä 2 ' 2 s/Ncnz zcnzcnzu _ m: n -R _ vari p är l eller l,rZ år svavel eller metylen, R2 och R3 var-\ dera oberoende av varandra är väte'eller lägre alkyl eller, i va' , e Poon l r auAuïv f 'ß el; ~l~ïeäëëndnrzsderïf --~:._ Ja: det fallj"lå'z“'äšf¿å_' êl lëäräleï-.liynyl-e ; V. ' J' .._. f; w, em v' i' I > i i I: _ i i _ i g _ a? och Rs och Rö vardera oberoende avvarandra är väte eller lägre alkyl. I 10; lÉöreningar enligt något av kraven l-3 med formeln l c t. .e ' '- Å mp " s K e e \ / ' NCH '- l 23 I 6/ gz ocdzcnzcazmzz NR n vari n är 1 eller 2, R2 och R3 vardera oberoende av varandra är väte eller lägre älkyl eller, l det fäll R? är väte, 1:3 även är lägre alkenyl, lägre alkynyl eller I 5. 0 - CH N),R -CHZCEZCHZ - 2 \\R6 och RS och Rä vardera oberoende av varandra är väte eller läg- re älkyl eller, l det fäll 35 är väte, :<6 även ärlägre älkenyl eller lägre elkynyl eller Rs den RS tillsammans med den kväve- atom till vilken de är bundna är pyrrolidino, morfolino, pipe- ridino eller homopíperidino. ll. Föreningen 3*(2-((5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyltio)- etylamino)-4:(n-propyl)amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid enligt krav 1. ,, _-,_g ^ ” * en " lz . föreningen 3- (2- (Is-dlmetylämlndmeryl-z-furyll meryltld) f etylamíno)-4-amino-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxíd enligt krav 1. _,,_ -f-r-f-rv ~ ' ' .,,.__4_._.--.__ ._ Kg., -~,..___- ~vrrmvvr~f1r POOR in flUALInL 13. Föreningen 3-(2-((2-guanidinetiazolfÄryllmetyltipletyl- ;j, 5-tiadiazol-l,l4dioxid'enligt krav 1. amíno)¥Ã¿aminoël,2, l4lö Föreningen 3-(irl(ö-öimetylaminömet§l:2-tienvl)metyltió)- 'etylaminb)-4-metylamino4l,2,5-tiadia2ol~l}l§dioxid enligt krav 1. 15.' Föreningen 3~amino-4É(É-((2-guanidinotiazcl-4-yl)metylti0)- etylamino)-l,2¿5-tiadiazol-1-oxid enligt krav 1. il6. Föreningen 3-amino-4-(2-((Zëguanidinotiazol-4-yl)metyltio);_ etylamino)~l,2,5-tiadiazol-l-oxid~monohydrat enligt krav 1. 17. Föreningen 3-amino-4-(2-((2-guanidinotiazål-4-yl)metyltio)- etylamino)-l,2,5-tiadíazol-l-oxid-hydroklorid enligt krav l. 18. Föreningen_3-amino-4-(2-((2-dímetylaminometyl-4-tiazolyl)-_ metyltioletylamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid enligt krav l. 19. Föreningen 3famino-4-(3-(3-dimetylaminometylfenoxi)pro- pylamin)-1,2,5-tiadiazol-1-oxid enligt krav 1. 20. Föreningen 3-metyl-amino-4-(3f(3-piperídinometylfenoxi)- propylamino)-1.2.5-tiadiazol-1,1-dioxid enligt krav 1. 21. Föreningen 3-amino-4-(3-(3-piperidinometylfenøxi)propyl- amino)-l,2,5-tiadiazol-l-qxid enligt krav 1. , a 22. Farmaceutisk kompositionför behandling avpeptiskt magsår, k å n nte t e c k n a de därav, att den som väsentlig aktiv be- stándsdel innefattar en förening enligt något av kraven l-21 i basform eller i form av ett ogiftígt, farmaceutiskt syraaddi- tionssalt, hydrat} solvat eller N-øxid tillsammans med en farma- uuceutiskt godtagbar bärare. 23. íKomposition enligt krav 22, k ä n n e t e c k n a_d där- a av, att den aktiva beståndsdelen är 3-amino-4-(2-((2-guanidino- tiazol~4-yl)metyltio)ety1amino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid-monohyd- erat. a ' i ,,__,. _., i¿25.¿ §ätt_attäframställa en förening enligt något av kraven l-21, e ,i_;iiijijiš____\ f _ g e ., _! nu uïv if:;=e~~fratreeetf~-~ f 449^ílf*°0i_9 äft f? _, :annasizgfsnçlfsneiisfceglqav.. 2,2»;;1= ana ref-I man-ra <1 fëïyjïåtšöäšäßàötåäálšè§§åndsdelen_är-3fêmifl°TÄšf2r1(2-guanidfnofi itiaaol44-vilmetyltioletylamino)-1,2,5-tiadiazolfl-oxidfhydro-: sn .klena-fid. _ t ^ W vanÅiR1 är NRZR3, ök_ä.n n e t e c k n a d därav, att man (l) 'behandlar en förening med formeln vari p är 1 eller 2 och R7 vardera är halogen, lägre alkoxi, M lkoxi eller nitro, med en förening med formeln A(CH2)mZ(CH2)nNH2 eller A'(CH2)m, Z'(CH2)n, NH2 och (2) därefter med en förening med formeln HNRZR3, eller i omvänd_ordning, i ett inert orga- niskt lösningsmedel och att.man, om så önskas, omvandlar_den er- hållna produkten till ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart salt, hydrat, solvat eller N-oxid medelst i och för sig kända metoder. I 26. Förfarande enligt krav 25, där HNR2R3 är A(CH2)mZ(CH2)nNH2, k ä n n e t e c k n~a d därav, att reaktionen utförs i ett steg med två ekvivalenter A(CH2)mZ(CH2)nNH2. I 27. Förfarandé enligt krav 25, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man behandlar föreningen med formeln e lägre alkyltio, fenoxi eller fenyltio, som kan innehålla l eller ïL2 sübstituenter, som utgörs av halogen, lägre alkyl, lägre al- '--_w-.-~ a: '_ m» -.z«-1~ur. nu :zw- 11- “Píí auAuTvm T ß;f1:i4f49« ' aaßáïl. - Ä .f g_;_mea~.fifingšfä;lfígëfi= gu ~ëkvimq1aâš;iiåäpgâfïáïïíšfië"w f' .f 1 ,.¿@;ß&~ ;:¶¿ . ën.med¶formelp ningen PA çcaåfimz ( Crfzdguiiïši' ”“ 'f «:28.fljFöšfarahde¶ën1igfi krav 27;¶ k ä¶n n e tïe c k¶n a t -däfé ¶ .frnvnênâ í-:uchfxiärefiíef -mëaï füngëfäïliçëiäïweil 'ekïrífhciålfï* ïååñ_gá lašr Åföpëï aV;~att_man'iso1eraf"dèhferhàllfiafñëllànpšoàufifišfifbchVÉärefÉetf'W fomsätter denna medæföreningen_A(CH2)mZ(CHQ)nNH2. lf
SE8006148A 1979-09-04 1980-09-03 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och 1,1-dioxider, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa SE449099B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7251779A 1979-09-04 1979-09-04
US11718280A 1980-01-31 1980-01-31
US16383180A 1980-06-07 1980-06-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8006148L SE8006148L (sv) 1981-04-15
SE449099B true SE449099B (sv) 1987-04-06

Family

ID=27372107

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8006148A SE449099B (sv) 1979-09-04 1980-09-03 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och 1,1-dioxider, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa
SE8403107A SE456580B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister
SE8403108A SE456582B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider, som er h 71-receptorantagonister
SE8403111A SE461733B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Foerfarande foer framstaellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider
SE8403109A SE456581B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8403107A SE456580B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister
SE8403108A SE456582B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider, som er h 71-receptorantagonister
SE8403111A SE461733B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Foerfarande foer framstaellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider
SE8403109A SE456581B (sv) 1979-09-04 1984-06-08 Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4374248A (sv)
AR (1) AR240559A1 (sv)
AT (2) AT376978B (sv)
CA (4) CA1167841A (sv)
CH (2) CH658055A5 (sv)
CS (1) CS235951B2 (sv)
CY (2) CY1360A (sv)
DE (2) DE3033169C2 (sv)
DK (4) DK160611C (sv)
FI (1) FI76795C (sv)
GB (2) GB2067987B (sv)
HK (2) HK41387A (sv)
IE (2) IE50997B1 (sv)
KE (2) KE3685A (sv)
LU (1) LU82753A1 (sv)
MY (2) MY8700735A (sv)
NL (3) NL189197C (sv)
NO (4) NO160003C (sv)
NZ (1) NZ194831A (sv)
PT (1) PT71764B (sv)
SE (5) SE449099B (sv)
SG (1) SG61187G (sv)
ZW (1) ZW20580A1 (sv)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
US4471122A (en) * 1981-03-03 1984-09-11 Bristol-Myers Company Thiadiazole histamine H2 -antagonists
EP0065823A1 (en) * 1981-05-13 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
GR77847B (sv) * 1981-12-14 1984-09-25 American Home Prod
ES520982A0 (es) * 1982-03-29 1984-05-16 Bristol Myers Co Un procedimiento para la preparacion de antagonistas de los receptores hidrogeno de la histamina.
US4517366A (en) * 1982-03-29 1985-05-14 Bristol-Myers Company Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles
US4528378A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4578471A (en) * 1982-03-29 1986-03-25 Bristol-Myers Company Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
US4528375A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4528377A (en) * 1982-03-29 1985-07-09 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
FI832519L (fi) * 1982-07-12 1984-01-13 Bristol Myers Co Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar
US4520025A (en) * 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
EP0105732A3 (en) * 1982-10-01 1985-09-04 Beecham Group Plc Histamine h2 receptor antagonists of the benzisothiazole amino and benzthiadiazine amino series
US4461900A (en) * 1983-03-14 1984-07-24 American Home Products Corporation 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives
US4440933A (en) * 1983-03-16 1984-04-03 Bristol-Myers Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
AT387384B (de) * 1983-03-16 1989-01-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten
GB2138803B (en) * 1983-04-26 1986-06-18 Shionogi & Co 2-guanidino-4-hydroxymethylthiazole and derivatives thereof
US4543352A (en) * 1983-04-29 1985-09-24 William H. Rorer, Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4529731A (en) * 1983-09-22 1985-07-16 American Home Products Corporation Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties
US4644006A (en) * 1984-06-22 1987-02-17 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4612309A (en) * 1984-10-23 1986-09-16 William H. Rorer, Inc. Antisecretory bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers
GB8501535D0 (en) * 1985-01-22 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4728648A (en) * 1985-02-09 1988-03-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Histamine antagonist triadiazole derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8509276D0 (en) * 1985-04-11 1985-05-15 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8510680D0 (en) * 1985-04-26 1985-06-05 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
ES2008962A6 (es) * 1987-12-17 1989-08-16 Marga Investigacion Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol
EP0515121B1 (en) * 1991-05-21 2000-11-02 Eli Lilly And Company Process for preparing intermediates to nizatidine and related compounds
US5248673A (en) * 1992-12-23 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Bisamidine derivatives as thrombin inhibitors
US5929247A (en) * 1994-10-24 1999-07-27 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
US5767280A (en) * 1995-06-01 1998-06-16 Eli Lilly And Company Process for making heterocyclic compounds
ES2321186T3 (es) 2002-10-09 2009-06-03 Schering Corporation Dioxidos de tiadiazol y monoxidos de tiadiazol como ligandos de los receptores de quimioquinas cxc y cc.
CA2550189A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Schering Corporation Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
JP4851943B2 (ja) 2003-12-22 2012-01-11 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのイソチアゾールジオキシド
EP1912971A2 (en) 2005-06-29 2008-04-23 Shering Corporation Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands
JP2009500328A (ja) 2005-06-29 2009-01-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしての５，６−ジ−置換オキサジアゾロピラジンおよびチアジアゾロピラジン
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2014009293A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Basf Se New substituted thiadiazoles and their use as fungicides
AU2013363398B2 (en) 2012-12-20 2017-06-01 Tempest Therapeutics, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
EA201690230A1 (ru) 2013-09-06 2016-07-29 Инсепшн 2, Инк. Соединения триазолона и их применения
CN105061360B (zh) * 2015-07-28 2018-06-19 首都师范大学 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22850A (en) * 1964-03-18 1968-12-26 Merck & Co Inc 3-chloro-1,2,5-thiazdiazole-4-carboxylic acid being an intermediate in the preparation of sulfa drugs
CH482712A (de) * 1964-10-01 1969-12-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,5-thiadiazolen
US3419573A (en) * 1965-10-15 1968-12-31 Merck & Co Inc 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same
US3564000A (en) * 1965-10-15 1971-02-16 Merck & Co Inc Process for preparing 3-chloro-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole derivatives
DE1770152A1 (de) * 1968-04-08 1971-09-30 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-brom-1,2,5-thiadiazol
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
US4104381A (en) * 1973-05-03 1978-08-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
AT348517B (de) * 1977-01-19 1979-02-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von reinem 3-methoxy- 4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1,2,5-thiadiazol
NO781300L (no) * 1977-04-20 1978-10-23 Ici Ltd Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
US4374836A (en) * 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
DE3175201D1 (en) * 1980-04-30 1986-10-02 Merck & Co Inc Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
DE3168031D1 (en) * 1980-07-30 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO871421D0 (no) 1987-04-06
GB2067987A (en) 1981-08-05
SE8006148L (sv) 1981-04-15
NO862501D0 (no) 1986-06-23
CA1248962A (en) 1989-01-17
NO161737C (no) 1989-09-20
SE8403107L (sv) 1984-06-08
KE3742A (en) 1987-09-04
NL8004967A (nl) 1981-03-06
ATA64584A (de) 1984-07-15
LU82753A1 (fr) 1981-04-17
GB2067987B (en) 1984-07-11
DK268990A (da) 1990-11-09
CS235951B2 (en) 1985-05-15
GB2132190B (en) 1985-01-03
DK164363C (da) 1992-11-02
HK41387A (en) 1987-06-05
SE8403107D0 (sv) 1984-06-08
HK89187A (en) 1987-12-11
DK269090D0 (da) 1990-11-09
DK164700C (da) 1992-12-21
CA1263114A (en) 1989-11-21
IE801851L (en) 1981-03-04
AT377257B (de) 1985-02-25
DK164363B (da) 1992-06-15
SE456582B (sv) 1988-10-17
SE8403108L (sv) 1984-06-08
US4374248A (en) 1983-02-15
MY8700735A (en) 1987-12-31
GB2132190A (en) 1984-07-04
NO802576L (no) 1981-03-05
NO862501L (no) 1987-03-05
AT376978B (de) 1985-01-25
SE456580B (sv) 1988-10-17
KE3685A (en) 1987-01-30
PT71764A (en) 1980-09-30
DK269090A (da) 1990-11-09
SG61187G (en) 1987-10-23
ATA443480A (de) 1984-06-15
CH649764A5 (de) 1985-06-14
FI802740A (fi) 1981-03-05
SE8403108D0 (sv) 1984-06-08
NL9201236A (nl) 1993-03-01
NO162664B (no) 1989-10-23
NO160003B (no) 1988-11-21
CH658055A5 (de) 1986-10-15
CY1360A (en) 1987-08-07
ZW20580A1 (en) 1981-01-21
SE8403111L (sv) 1984-06-08
DK371880A (da) 1981-03-05
DK269190A (da) 1990-11-09
SE8403111D0 (sv) 1984-06-08
DK160611B (da) 1991-04-02
NO161737B (no) 1989-06-12
SE456581B (sv) 1988-10-17
NO160781C (no) 1989-05-31
IE861175L (en) 1981-03-04
FI76795B (fi) 1988-08-31
AR240559A1 (es) 1990-05-31
SE8403109L (sv) 1984-06-08
CA1167841A (en) 1984-05-22
NL9201237A (nl) 1993-03-01
NO162664C (no) 1990-01-31
IE51235B1 (en) 1986-11-12
SE8403109D0 (sv) 1984-06-08
DK164702C (da) 1992-12-21
NO160781B (no) 1989-02-20
NO871420D0 (no) 1987-04-06
NO160003C (no) 1989-03-01
DK160611C (da) 1991-09-16
DE3033169C2 (de) 1989-08-03
MY8700585A (en) 1987-12-31
DK164700B (da) 1992-08-03
SE461733B (sv) 1990-03-19
PT71764B (en) 1983-04-28
CY1402A (en) 1987-12-18
FI76795C (sv) 1988-12-12
DE3051146C2 (de) 1991-05-02
IE50997B1 (en) 1986-09-03
DK268990D0 (da) 1990-11-09
NZ194831A (en) 1984-11-09
DE3033169A1 (de) 1981-03-19
DK164702B (da) 1992-08-03
NL189197C (nl) 1993-02-01
CA1263115A (en) 1989-11-21
NL189197B (nl) 1992-09-01
DK269190D0 (da) 1990-11-09
GB8318949D0 (en) 1983-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE449099B (sv) 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och 1,1-dioxider, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa
CA2988147C (en) 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one apj agonists for use in the treatment of cardiovascular disorders
AU2011205283B2 (en) Compounds and methods
CA2440559C (en) Novel non-imidazole compounds
EP0527801B1 (en) Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
RU2346935C2 (ru) Производное циклического амина, содержащее гетероарильный цикл
US4375547A (en) N-Methyl-N&#39;-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
CZ20022072A3 (cs) Nepeptidylové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby použitelné pro léčbu zánětlivých, autoimunitních a respiračních onemocnění
FR2802206A1 (fr) Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
KR20040015191A (ko) 신규 벤질피페리딘 화합물
CA3165424A1 (en) Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof
EP0295049B1 (en) Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents
CA2332513C (fr) Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003253364A1 (en) Thiazole derivatives
KR102365673B1 (ko) 티아졸리디논 화합물 및 그의 용도
JPS5921624A (ja) 医薬の方法及び組成物
NO770854L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av histamin h2-antagonister
AU733562B2 (en) Process for the preparation of chiral keto-heterocycles of basic amino acids
HU190669B (en) Process for preparing 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and -1,1-dioxides
CA1185970A (en) Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents
EP0091220B1 (en) Thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE461040B (sv) Substituerade 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazoler samt foerfarande foer framstaellning daerav
KR850000759B1 (ko) 3, 4-이치환-1, 2, 5-티아디아졸 1-옥사이드와 1, 1-디옥 사이드의 제조방법
AU2014246609A1 (en) Compounds and methods
KR850000910B1 (ko) 아미노티아디아졸의 제법

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8006148-4

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8006148-4

Format of ref document f/p: F