JPS5921624A - 医薬の方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
温血動物の消化性潰瘍の処置の際、ペプシン錯化剤ペプ
スタチン、並びに式１ （式中Ａ％ ｍｓ Ｚ、ｎｓ ｐ及びＲ′は下に定義さ
れるとおおりである）のヒスタミン−Ｈ２受容体拮抗剤
の同時投与は、抗潰瘍活性を増強し、有効な処置に必要
々式■の化合物の量を減少させ、それによって式Ｉの化
合物の副作用の傾向を低下させる。本発明は、ペプスタ
チン及び少なくとも１種の弐Ｉの化合物の同時投与によ
る温柚動物の消化性潰瘍の処置法、並びにペプスタチン
及び少々くとも１種の式■の化合物を含有する医薬用組
成物に関する。 ヒドン消化性潰瘍の病因において、胃酸が本質的因子の
−であると考えられているが、その疾病の真因は知られ
ていない。近時、胃粘膜中壁細胞に局在しているヒスタ
ミン−Ｈ，受容体によって、少なくとも一部分は、胃酸
分泌が介在されていること、又すべての分泌促進剤によ
って誘発される胃酸の放出は、これらの受容体の特異的
拮抗剤によって拮抗することができること［Ｊ、Ｗ、ブ
ラック等、Ｎａｔｕｒｅ。 ム３６，３８５〜３９０（１９７２）；Ｒ，Ｗ、プリン
プルコーム等、Ｊ、 Ｉｎｔ、 Ｍｅｄ、 Ｒｅｓ、、
５．８６〜９２（１９７５））が発見された。最初の
商柴的に成功したヒスタミン−Ｈ２受容体拮抗剤、シメ
チジン（ＩＩ）ＣＮ １ は、抗潰瘍剤として現在広く使用されている。更に近く
導入されたヒスタミン−Ｈ２拮抗剤ラニチジン（２）■ は、世界数ケ国において売られ使用されようとしている
。 潰瘍形成の病因におけるタンパク分解酵素、ペプシンの
役割は完全には理解されていない。ペプシンは、動物に
おいて実験的に誘発された潰瘍の発生に主要力投側を演
じることが示されているが、このことは、初期の傷害を
誘発することによるのではなく、え死組織のペプシン消
化による病変の拡大のためであろう。ペプシンがびらん
に全責任がおること、又酸が痛みを生じ、治ゆを遅らせ
ることも可能性がある。 １）Ｈ，ウメザワ等は、Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃａ
、 ２３．２５９〜２６２（１９７０）においてペンタ
ペプチド、ペプスタチンを開示し、それは構造 （Ｌ） （Ｌ、１ −ＮＨ−ＣＭ−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ１−１，−
Ｌ；（Ｊ（Ｊｌ−１を有し、酵素ペプシンに対する特異
的錯化剤である。ペプスタチンは幽門結さく（シエイ）
ラットにおいて胃潰瘍の形成を阻止することが見出され
た。 ２） Ｎａｇａｎｏ−ｋｅｎ Ｎｏｇｙｏ Ｓｏ
ｇｏ ５ｈｉｋｅｎｊｏ ＣｈｉｋｕｓａｎＳｈｉｋ
ｅｎｊｏ Ｋｅｎｋｙｕ Ｈｏｋｏｋｕ、 １４．１
４〜２５（１９７７）［： Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂａ
ｔｒａｃｔａ、 ９０．３４５７３Ｘ（１９７９）中
報告されるとおり〕において、ミャワキ等は、）５０ｐ
ｐｍの濃度で飼料にペプスタチンを添加するとブタの胃
液中ペプシン活性を阻害し、潰瘍の発生を阻止すること
を報告している。 幻Ｏ，ボネビー船は、Ｃｕｔ、２０，６２４〜６２８（
１９７９）において、十二指腸潰瘍を有する患者におけ
るペプシタチン対ブラセボの二重盲検無作為臨床試験の
結果を報告している。ペプスタチンは、１００ηの用量
で１日７回投与され、この用量は、胃液の消化活性を１
日１８時間阻止するのに十分であった。彼等は、十二指
腸潰瘍の治ゆ又は症状にお・いてペプスタチンとブラセ
ボとの間に有意差を見出さなかった。 ４） Ｔ、、 Ｂ、 スペントセン等は、５ｃａｎｄ
、 Ｊ、 Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔ。 １４．９２９〜９３２（１９７９）において、胃潰瘍を
有する患者におけるペプスタチン対ブラセボの二重盲検
無作為臨床試験の結果を報告している。ペプスタチンは
、１００〜のＪ片！ｊ搭で１［１ゝ７回投与された。彼
等は、胃潰瘍の治ゆ又は症状においてペプスタチンの影
響を検出することができなかった。 ５）Ｒ，Ｊ、、１．トラウス等は、Ｓｕｒｇ、 Ｆｏｒ
ｕｍ、 ２且、３６１〜３６３（１９７７）において、
ラットのストレス潰瘍形成試験において、シメチジンか
又はカルベノキンロンによる２日り、上の前処置か潰瘍
形成を有意に減少させたことを示している。この２剤を
共に投与１〜た時、平日のみの前投力の拶有意な渭ず「
の減少が押出された。カルベノキソロンは、抗分泌又は
抗ペプシン剤ではないが、胃粘膜合成を促進するととに
よってイ′［用する。 リ Ｅ、 Ｊ、ダシヤニ等に１、Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、。 ２１０．３７３〜３７７（１９７９）において、ラット
のストレス潰瘍形成試験において、シメチジンと契化グ
ｐバンプリンの配合がイ（１乗的抗潰瘍活ｆ１を生じた
こと、又シメチジンと地酸チオブロバゼートの配合が相
加的抗潰瘍活性を生じたことを示している。臭化プロバ
ンチリン（抗コリン作卸ｊ剤）及び塩酸チオブロバゼー
ト（トランキライザー）は、各々胃分泌を抑制すること
によって作用する。 ７） Ｂｒ１ｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ、 ９５−−９６（１９８０）は、新抗潰１ル、
脩１１を用いた多数の研究でイηられた結果を締、説し
２ている。ペプシン拮’ＩＮ Ａｌｉに関しては１次の
ように述べ″（いる。 ［ペプシン拮わ１剤を使用［７た結果は一様に期悄列れ
でを）つた。アミロペクチンに、十二指腸演瘍患渚にお
・いて有意な利点を示さず、サクラルフエートは、胃潰
瘍患者において何も示さなかっｋ。Ｍも強力な試験管内
及び生体内ペプシン桔ｈ）￥ｉ１１であるペプスタチン
さえも、十二指腸を治ゆする際１１式のコントロールさ
れた試験におい−Ｃ１又吐ｉｎ及びメレナで収容さｔ［
た、１４者の杓発出面をＩＪｈヰするのに無効であつ／
ζ０ ８）米国時￥ｆ４，１０１，６５０は、水溶性フィルム
被覆剤で被〜され／ζ矩炭り女ナトリウムの中心粒−ｆ
よりなり、・それが史にペプスタチン及び水浴伯フィル
ム被櫟剤で被覆さねている特効性ペグスタチン争フロー
ディング嗜ミクロカプセルを開示している。冑沿中炭酸
ガスの放出によって、これらのミクロカフ七ルは胃の中
で浮遊し２、並のペプスタチンの場合の１時間に比し、
３〜５時間ペプシンを抑制する。 ９）公告されたか国特許出願第２，０６ス９８７号は、
本発明中成Ｉの多数のヒスタミン−■（２受容体拮抗剤
を開示り、ており、ぞれらは、本発明中開示さね／ｌ１
ｌ１１訂訂１求されている方法及び紹ｇ＋物において利
用されている。然し、前記の化合物をペプスタチンと同
時に投与することができ、イれによって棺、潰瘍活＋′
１が増強されることは開示さねてい力い。 本発明は、抗潰瘍治療に関する。−匍において本発明は
、ペプシンβ１１ν、′斉１１、ペプスタチン、■ひに
少々くとも１神の式のヒスタミン−Ｈ２受容体桔わｊ゛
剤の７１１′合物よりなるト梨用組成物に関する。 〔式中ｐし１１又は２である； Ｒ１ｉｑｉヒドロギシギンＮＲ２Ｒ３である；Ｒ２及び
Ｒ３は、各々独立に水素、（低ｐ）アルキル、（低級）
アルケニル、（低級）アルキニル、シクロ（低ｇ）フル
キル（低級〕アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、
（低級）アルコキシ（低級）アルキル、（低級）アルキ
ルチオ（低級〕アルキル、２−フロロエチル、２，２．
２−）ＩＪフロロエチル又はシアノ（低級）アルキルで
あるが、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３Ｈ、シ
クロ（低級）アルキル、アミン（低級）アルキル、（低
級〕アルキルアミノ（低級）アルキル、ジ（低級）アル
キルアミノ（低級〕アルキル、ピロリジノ（低級）アル
キル、ピペリジノ（低級）アルキル、モルホリノ（低Ｒ
）アルキル、ピペラジノ（低級）アルキル、ピリジル（
低級）アルキル、置換ピリジル（低級）アルキル（ただ
しピリジル環は、（低級）アルキル、（低級〕アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミン及びハロゲンから選択される１
個の置換置を有していてよい）、アミン、（低級〕アル
キルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ、
（低級〕アルコキシ、２．３−ジヒドロキシプロピル、
シアン、アミジノ、（低級）アルキルアミジノ、Ａ’−
（ＣＨｚ）ｍ’ ｚ／ （ＣＨｚ） ｎＩ−、フェニル
、フェニル（低級）アルキル、置換フェニル又は置換フ
ェニル（低級）アルキル（ただしフェニル環は、（低級
）アルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ及びハロ
ゲンから独立に選択される１個又は２個の置換置又はメ
チレンジオキシ、トリフロロメチル及びジ（低級〕アル
キルアミノから選択される１個の置換置を有していてよ
い〕であってもよい；或いはＲ２及びＲ３は、合して、
−ＣＨｚ ＣＨｚ Ｘ （ＣＨｚ） ｒ −テあってよ
い； ｒは１〜３の整数である； Ｘはメチレン、硫黄、酸素又はＮ −Ｒ４であるが、た
だしｒが１である時には、Ｘはメチレンである；Ｒ４は
、水素、（低級）アルキル、←低Ｐ）アルケニル、（低
級）アルキニル、（低級）アルカノイル又はベンゾイル
である； ｍ及びｍ′は、各々独立にＯ〜２の整数である；ｎ及び
ｎ′は、各々独立に２〜４の整数である；Ｚ及びＺ′は
、各々独立に硫黄、酸素又はメチレンである；Ａ及びＡ
′は、各々独立にフェニル、イミダゾリル、チアゾリル
、イソチアゾリル、オキサシリル、インキサゾリル、ト
リアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フリ
ル、チェニル又はピリジルである；ただしＡ及びＡ′は
、独立に１個又は２個の置換置を有していてよく、第１
の置換置１ｄ、（（ｌ）アルキル、ヒドロキシ、トリフ
ロロメチル、ハロゲン、アミン、ヒドロキシメチル、（
低級）アルコキから選択され、第２の置換置は、（低級
）アルキル、ヒドロキシ、トリフロロメチル、ハロゲン
、アミン、ヒドロキシメチル及び（低級）アルコキシか
ら選択される：ｑは０〜６の整数である；Ｒ１４及びＲ
１５は、独立に水素又は（低級〕アルキルであるか、或
いは、ｎＩ４が水素である場合には、ＲＩＳは（低級）
アルカノイル又はベンゾイルであってもよく、或いはｎ
Ｉ４及びｎＩ５は、合して、エチレンであってよい；そ
して Ｒ５およびＲ６Ｆｉ、各々独立に、水素、（低級〕アル
キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、（低
級）アルコキシ（低ｍ）アルキル、シクロ（低級〕アル
キル、フェニル又はフェニル（低級）アルキルであるが
、ただしＲ５及びＲ６は、共にはシクロ（低級〕アルキ
ル又はフェニルであってはならない；或いはＲ５及びＲ
６は、それらが連結している窒素原子と合して、ピロリ
ジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホ
リノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ
、ジメチルピペリジノ、ヒトＹ】キ７ビペリジノ、Ｎ−
メチルピペリジノ、ポモビベリジノ、ヘプタメチレンイ
ミノ又はオクタメチレンイミノであってよい〕； 或いは非狗怖の医薬として使用目」能な（の地、水和物
又は溶媒和物。 他の一面においては、本発明は、消化性潰瘍の処置を必
要とする混血動物に消化活性βｌｌ＋Ｉ−和のペプスタ
チン及び不効抗潰瘍聞の、少なくとも１神の式Ｉの化合
物、或いは医薬とし７てｆ！Ｊす１仲」能なその醇（＝
１加地、水第１１物又は溶媒和物を同時に投与すること
よりんる、該動物の消化性渭瘍処置法に関する。更に別
の一面においては、本発明は、温血動物に抗潰瘍量の少
なくとも１釉の式Ｉの化合物、或いは医薬として使用可
能ガその酸伺加塩、水利物又ｔま溶媒＋１１物を投ちす
ることによる該動物の消化潰瘍の処すｂ゛の改良に関し
、との改良は、計動物に消化活性ＩＩ止韻のペプスタチ
ンを同１枯に投与することにより楢効な処（ｂ゛に心火
な式■のイ［合物の量を減少させることよりなる。 式ＩのイＬＯ物ｊは、それ自体本発明渚らの光間ではな
いが、共同仙究渚アルドＡ、アルギエリ及びロニーＲ，
クレンショーの発明１′ある。 式１（７）仕置′４１・・ｆ（Ｌ、そのうぢいくっ″わ
・の動物における薬胛研兇によつで７）＜坏ねるように
、比較的非毒性の物質である。 シメチジンの広いヒトでの使用ｆｒより、ぞれは副イ′
１川の出坊が低く比較的安全な薬であるとと：ｂ゛示さ
れているが、勿餡、このような・東の副作用の傾向を更
に１ｈ＞−トさせｆｌば望゛ま［２いことである。式４
１の４了適な化合物のいくつかは、神々の動物のｍ！
’）’ｅ、’／Ｃよってシメチジンの約４００倍才での
強さく動物モデル及び投与径路による）であ・乙ことが
ｉｊテさえｔている。例８６及び８８の好適な化合上！
＋ｌＪ：、 ＃１日ｔｙ’ｌ＃；に３Ｌって夫々シメチ
ジンより約３０及び１５倍強力である。この力価の差を
基にすると、例８６及び８８の化合物の経１］用弁け、
夫々シメチジンの約１／３０１び１／１５となり、副作
用の予期さｔする発現を低１窟せる。シメチジンの通常
経口用量は、６００■、１日４回投与であり、一方何８
６及び８８の化合物の通常経口用量は、夫々約１０〜及
び２０＋＋ｙ、１日４回投与である。消化活性阻止量の
ペプスタチンの同時接当によって式Ｉの化合物の必をな
用量を更に減少させることが本発明の１目的であった。 下に示されるとｊ、・す、前記の同時投与は、等量の式
Ｉの化合物の投与に比し力価が約２〜３倍増大し、かく
して式Ｉの化合物の用Ｍ１を更に２〜３分の１に減少さ
せることができる。 ペプスタチンし↓、動物の薬理研究によって比較的非毒
性の物質であることも示されている；そのＬＤ５ｏは、
研究されたすべての動物種において３０００■／ Ｋｇ
を超えた［ Ｌ、 Ｂ、スペントセン等、５ｃａｎｄ、
Ｊ、 Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔ、、 １１−１４５９〜
４６３（１９７６）：ｌ。そわは経口投与の際本質的に
吸収さねない；３ｔ月寸で１日７００■のペプスタチン
を経口投与された潰瘍消化不良患者において副作用は観
察されなかつブこＣＬ、Ｂ、スペントセン等（１９７６
）十’ｉｔｌ：ｌ］。 ペプスタチンは、ペプシンの産生をμ［１止しないが、
蛋白分解活性を有し々い１：１ペプシン〜ペゾスタチン
・コンプレックスを形成することによって消化活性を阻
止″′Ｊ−る１、潰瘍消化不良患者において、ペプスタ
チンに、胃消化ν］性を阻止するが、冑の酸性に対１７
て効果を有しないことが示されている［ Ｌ、 Ｂ、ス
ペントセン等、５ｃａｎｄ、 Ｊ。 Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔ、、 １１．４５９〜４６３（１
９７６）］、、逆に、ヒスタミン−■（２受容体拮抗剤
シメチジンは、健常ボランティア［Ｗ、 Ｌ、バーラン
ド等、Ｂｒ１ｔ、 Ｊ、 Ｃ１１ｎ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ２．４８ｉ 〜４８６（１９
７５）］、及び十二指腸潰瘍患者［Ｇ、 Ｆ、ロングス
トレス等、Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＪ、Ｍｅｄ、、２９
４，８０１〜８０４（１９７６）］において基本及び刺
戟胃酸分泌に共に拮抗するが、そのペプシン分泌に対す
る効果はそれより著しくない［Ｈ，Ｊ、ビンダー及びＲ
，Ｍ、 ドナルドソン、ジュニア、Ｇａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏｌｏｇｙ。 見、３７１〜３７５（１９７８））。これらの研究の結
果は、ペプスタチン及びシメチジンが異なった機作によ
って作用することを示す。胃酸分泌に対する式Ｉの化合
物の阻止効果も、ペプシン活性に対するものより大きく
、この点でその薬理プロフィルは、シメチジンに類似し
ている。 下に説明する試験においては、０．７５Ｎ ＨＣＩ
１．０ｍｌ！の経口注入によりラットに生じる胃のびら
んを、最も好適な式Ｉの化合物（例１）又はその化合物
及びペプスタチンで前処置したラットのそれと比較した
。比較重性しい市販の製品ラニチジンによる、又ラニチ
ジン及びペプスタチンによる前処置を用いる比較試験も
示される。ラニチジンは、夫々ラット及びイヌにおいて
経口径路により、胃分泌の阻止剤としてシメチジンより
約４及び６倍強力である。 実験方法 ロバート勢の方法［Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ
、 ７７．４３３〜４４３（１９７９））の変法を用い
て胃のびらんをつくった。成熟雄ロング・エバンス・ラ
ット、体重２８０〜３０（１にューヨーク、アルドン、
フルー〇スプルース・ファームス）を使用した。動物を
個々にケージに入れ、試験前夫々２４及び４８時間食物
及び水を除いた。次の日、０．７５ＮＨＣ１１，０−を
強制経口注入する３０分前に動物に試験化合物を経口投
与した。試験化合物及びペプスタチンの配合で処か゛さ
れた動物は、塩酸を投与する３０分前試験化合物を、又
１０分前固定量のペプスタチン（２０■／Ｋｑｐｏ ）
を投与された。本発明者らの研究室における以前の研究
によって、この用量のペプスタチン（２０■／’Ｋｇ
ｐ ｏ ）がペプシン活性を完全に阻止し、１８時間幽
門結さくラットにおいて潰瘍形成に拮抗することが示さ
れていた。ＨＣＩ溶液溶液投与後間時間０．２ｍｌのＴ
−６１ｏ、安楽死溶液の腹腔内注射によって動物を殺し
た。 胃を動物から除き、大わん曲に沿って切り、開き、食塩
水で洗い、顕徹鏡検査のための標準位置に平らにとめ、
びらんを評小した。冑をポラロイド■クローズ・アップ
カメラ（ボロライド・コーポレーションうで写真をとり
、写真によって評点を決定した。評点の目的には、最小
長１關をもつびらんのみを考慮した。胃潰瘍の重篤度を
、各動物について上の判定基準を満足するびらんの最大
連続長（ｆｆｌＩ１１単位）の合計と定義した。病変形
成の阻止パーセントを次のとおり定義した。 非対データに対するｔ−テストを使用してデータを解析
し、Ｅ Ｉ）ｓｏ値を、プロビット解析を使用して用量
反応データから計算した［フイニー、Ｐｒｏｂｉｔ Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ、 ３版、ユニーバーシティ中プレス
、ケンブリッジ、イングランド（１９７１）］。 例１の化合物及びラニチジン（ブリストルーマイヤーズ
・カンパニーの部門、プリストル・ラボラトリーズのＩ
ｎ品化学研究部により合成）をＦ当景のＨＣＩ に溶
解し、ＮａＯＨでｐＨを５５に調節した。水中ペプスタ
チン（萬有製薬株式会社〕の懸濁液を、ツイーン−８０
°（アトラス・ケミカル・インダストリーズ〕数滴でこ
の化合物を均質化することによってつくった。これらの
化合物の各々を、２ｍｌ／Ｋｇの容量で強制経口投与し
た０ 試験結果 未処置ラットに対するＭＣＩ の注入は、長さ１〜１
０咽、幅１〜３簡の細長いバンドよりなる広範な胃のび
らんをおこした。これらのびらんは、主としてコルバス
（酸及びペプシンを分泌する胃の部分）に局在１〜、一
方アントラムはぞｔ］程ひどくおかされず、敵背（非分
泌部分）には病変は観察されなかった。これらの知見は
、この操作のロバート等の初期の記述中破等によって報
告されているものと類似している。 ＨＣＩ の注入前例８６の化合物２５．５０又は７５ｗ
′Ｋｇでラットを前処置すると、用量に相関して冑の病
変の形成が低下した。上の量の例８６の化合物プラス２
０■／ Ｋｙのペプスタチンでラットを前処置すると、
例８６の化合物を２５■／に９投与した時の例８６の化
合物の１壜止効果を増強した。５０ ｔｑ ／ Ｋｇに
おいても増強が見られたが、有意水準は、０５と 。１
０の間であった。７５■／Ｋｇにおいて小さい、有意で
ない増強が観察された。第１図は、例８６の化合物単独
及びベプスクチン併用の各用量水準において得られた胃
びらんのコントロールラットに対する減少パーセントを
、グラフの形で示す。第１図に示されるデータをフィニ
ーに従ってプロビット解析によって解析した時、例８６
の化合物に対する反応は、投与ｌの対数について面線的
であること、又ペプシンの添加は、用量反応を左に平行
シフトさせることが示された。これらのデータを第２図
に乃ミーす。 第２図から、例８６の化合物井独及びペプスタチンと併
用の場合のＥＤｓｏｅは、夫々８２及び４６〜／ Ｋ９
であることがわかり、かく［７てこの配合は、例８６の
化合物単独の力価の約２倍を有［〜ていることが示され
／こ。 ＨＣＩ の注入の前例８８の化合物の２５、ｓｏ、ｉｏ
。 又は２００１グ／に９の用量でラットを前処置しても、
用量に相関して胃のびらんの形成を減少させた。上の量
の例８８の化合物プラス２０■／ Ｋｒのペプスタチン
でラットを前処置すると、例８８の化合物の用量が２５
又は５０ ｍｙ ７Ｋｇであった時の阻止効果が有意に
増強された０前処置のためにペプスタチン及び１００η
／に９又は２００■／ Ｋ９の例８８の化合物が使用さ
れた肋、例８８の化合物単独に比して阻止効果のそれ以
上の増強はおこらなかった。第６図は、例８８の化合物
単独及びペプスタチンとの併用の用量水準の各々におい
て府１られた冑のびらんのコントロールラット（前処置
なし）に対する減少パーセントを、グラフの形で示す。 第３図に示されるデータをフイニーに従ってプロビット
解析によって解析する時、例８８の化合物に対する反応
は、投与用量の対数に関して直線的であることが示され
た。更に、ペプスタチンの同時投与についても、反応は
、例８８の化合物の用量の対数に関して直線的であった
が、２つの線は平行で々かった。とわらのデータを第４
図に示す。第４図から、例８８の化合物単独及びペプス
タチンとの併用の場合のＥＤ５ｏ値け、夫々６３及び２
５■／ Ｋ９であることが見出されている。ＥＤ５ｏの
水準においては、この配合は、例８８の化合物単独より
２．５倍強力である。 ）（Ｃ］ の汀入前ラニチジン２５．５０．７５又は
１００■／に９でラットを前処１面すると、同校・に胃
のびらんの形成は、用量に相関して減少した。ペプスタ
チンをラニチジンと共に投与した時、ラニチジン単独に
比して阻止効果の増強はおこらなかった。第５図は、ラ
ニチジン単独及びラニチジン プラス ペプスタチンの
用量水準の各々において得られた胃のびらんのコントロ
ールラツ１＝ ＜前処置なし２）に対する減少パーセン
トを、グラフの形で示す。第５図に示されるデータを、
フイニーに従ってプロピグツ）％？析によって解析した
時、ラニチジンに対する反応は、この化合物の対数用量
に関して直線的であること、又ペプスタチンの添加は、
用量反応を左に平行シフトさせることが示された。 第６図から、ラニチジン単独及びラニチジン−ペプスタ
チン併用の場合のＥＤＴ、価は、夫々１２５及び１０４
■／Ｋｑでるることが見出されている０併用対ラニチジ
ン単独の力価の比は１，１８であり、１から有意には異
なっていなかった０ これらの試験からのデータを表１に要約する。例８６及
び８８の化合物、単独投与についてＥ Ｄｓ ｏは、ラ
ニチジン単独投与より夫々約１６５及び２倍強力であっ
たことがわかる。これらの化合物の各々をペプスタチン
と共に投与した時は、例８６及び８８の化合物は、ラニ
チジン プラスペプスタチンよシ夫々約２．３及び４．
２倍強力であった。 例 １ ａ・・力価（化合物単独）の併用の力価（化合物 プラ
スペプスタチン）に対する比。 ｂ−ＥＤ５ｏ（例８８の化合物単独〕のＥＤｓｏ Ｃ例
８８の化合物 プラス ペプスタチン）に対する比と定
義：用量−反応糾は非平行であった。 外因性のＭＣＩ が供給されているので、Ｈ２受容体の
拮抗及び抗分泌′９ＪＪ牙は、おそらく抗潰痺効果の機
作ではない。 動物実験において９０チを超える化合物が７２時間内に
ふん便中に排泄されることが示されているので、ペプス
タチンは、経口投与後わずかに吸収されるのみである。 従って、ペプスタチンの経口投与後のタンパク分解活性
の■止は、主としてこの化合物の局所効果による。 本発明の最大の利点を得るためには、ペプスタチンの用
量が、実用的な長さの日数実質的に冑のペプシン活性の
完全々阻止があるようなものであることが望ましい。ペ
プスタチンを１００〜の用量で１日７回（食事と共に、
食後２時間及び就寝時〕投与した時、ペプシン活性は１
日１８時間阻止された。 本発明の好適な１実施態様においては、ペプスタチンは
、１００■の用量で１日７回投与される。本発明の他の
好適な１実施態様においては、ペプスタチンは、１７５
１１ｖの用量で１日４回投与される。本発明の更に好適
な１実施態様においては、ペプスタチンは、米国特許４
．１０１．６５０に記載されているとおシのフローティ
ング・ミクロカプセルの形態で投与される。ペプスタチ
ン・フローティング・ミクロカプセルは、並のペプスタ
チンより約３〜５倍長くペプシンを抑制し、この形態に
おいては、例えば、約１００Ｗ？のペプスタチンを含有
するフローティング・ミクロカプセルの用量で１日４回
投与してよい。 ペプスタチンと同時に投与される式Ｉの化合物の用量は
、患者の体重のような因子だけではなく、所望される冑
＃阻止の程度及び用いられる特定の化合物の力価によっ
てもきまる。用いられる特定の用量についての決定は、
医師の裁量内である。下にｉ５？６明するハイデンハイ
ン・パウチ・ドッグ試験においては、シメチジンは約６
３マイクロモル／Ｋｑの経口ＥＤ５ｏを有している。シ
メチジンの通常の成人経口用量は、３００■、１日４回
投与である。式■の化合物の通常の成人開始経口用量（
ベプスタチンガし）は、この同じｌ験におけるその経口
Ｅ’Ｄ５．から容ｙ、に決定される。かくして、式Ｉの
ある特定の化合物の経口ＥＤ、０がα３３マイクロモル
／に、である場合には、通常の開始用量（ベブスタチン
ガ１〜）は、約３０■、１日４回投与である等。ペプス
タチンと同時に投与される時には、通常の出発用惜は、
約１５〜．１日４回投与となる。非経口用量に対して同
様の計算を行にうことができる。勿論、これらの開始用
量（並びに１日叱り当Ｊ’）回数９は、特定の患者の特
定の状況に対する用量の力価決定によって変ってよい。 本発明の第１１点を得るためには、式１の化合物とペプ
スタチンを単一の単位投与形態で配合する必要はないこ
とが当該技術熟練者に認められる０この２種の活性成分
を別々にとってよいのみ寿らず、それらを異ガつだ投与
径路で投与してもよい。ペプスタチンは、冑の中で局所
効果によって動体をあられ寸が、式１の什治物は、経ロ
ヌは非経口で投与するととができる。然し７、便宜上経
口で投与するのが好適である。 本発明は、消化性潰瘍の処置を必要とする温ＪｆＴＩ動
物に、消化活性ｒｉｌｌ止杯のペプスタチン及び有効抗
潰瘍量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、或いは医薬と
して使用可能なその酸付加塩、水和物又は溶媒和物を同
時に投与することより〃る、該動物の消化性潰瘍処置法
を提供する。ヒトにおいては、好適に式■の化合物の通
常用Ｍは、約２〜約１００η（最も好適には約４〜約５
０■）、１日５又は４回（最も好適には４１ｔｎｌ ）
投与である。特に好適な弐■の化合物の場合には、通常
用量は約２〜約５０〜、好適には約４〜約２５■である
・、ヒトにおけるペプスタチンの好適な用量は、１日約
７回投与される時約１００■から１日約４回投与される
時約１７５ｍ２−４でである。然し、更に好適な本発明
の実施態様においては、ペプスタチンがペプスタチン−
フローティング・ミクロカプセルの形態で投与される時
、好適′ｌ用促（４１、約１００■のペプスタチンを含
有するミクロカプセルの量を１日約４回投与することで
ある。 本発明は又、温血動物に有効抗潰瘍量の少なくとも１種
の式Ｉの化合物を投与することによる該動物の消化性潰
瘍の処置法の改良を提供し、この改良は、消化活性阻止
量のペプスタチンを同時に投与することによって有効な
処置に必要な式Ｉの化合物の量を減少させることよりな
る。ヒトにおけるペプスタチン及びペプスタチン−フロ
ーティング・ミクロカプセルの好適力用イ１″は、前節
に説明したとおりである。 本発明によって単位投薬形態の、消化性潰瘍の処置に有
用な医薬用糺成物も提供さね、それは、消化活性阻止量
のペプスタチン及び有効な抗潰欅量の少なくとも１種の
式Ｉの化合物、或いは医薬として使用可ｍ′なその酸付
加１、水和物又は溶媒和物、並びに医薬として使用可能
な単体よりな五好適な実施態様においては、この即位投
薬形態は、１）２〜約１００■（最も好適には約４〜約
５０■）の好適ガ式Ｉの化合物の１種及び約１００〜約
１７５巧のペプスタチンよりなる。肋に好適な火７＋１
！ｌ態様ｉ／ｒおいて目、との組成物は、約２〜約５０
（最も好適には約４〜約２５）〜の式Ｉの化合物、プラ
ス約１００〜約１７５■のペプスタチンを含有する。 本発明中使用される場合、式Ｉの化合物の医薬とし７て
使用可能な酸付加塩とは、外事ゲ（二の医薬として使用
可能か不機又は無機酸との七ノー又はジー地を倉味する
。前記の酸は周知であり、均トケ、臭化水素酸、偕酸、
スルファミン酸、燐嘔、硝酸、マレモノ獣、フマル酸、
コ・・り酸、シコ〜つＬｓｔ２、安息香酸、メタンスル
ホン酸、エクンジスルホン自′１３、ベンゼンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、カンファ
スルホン酸、レブリン酸等を包含する。塩は、当該技術
において既知の方法によってつくられる。 本発明はその範囲内に１式Ｉの化合物の可能性のある互
変異性体、幾伺異性体、光学が性体及び両性イオンの形
態をすべて、並びにそれらの混合物の使用を包含する。 本発明中及び特許請求の範囲中使用される場合、用語「
（低級）アルキル」、「（低級）アルケニル」、ｒｌ：
糾）アルギニル」、「（低級）アルコキシ」及び［（低
Ｎｔ２ ）アルキルチオ」は、それらの最も広い意味で
、１〜１２の炭素原子を含有する直釦及び枝分れ鎖アル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びプルキ
ルチオ基を意味する。好適には、それらの基は、１〜８
の炭素原子、最も好適には１〜乙の炭素原子を有する。 不発明を実施する際、式１の化合物及びペプスタチン、
或いは両者を含有する医薬用組成物の投与のために多種
多様の医薬用形態を用いることができる。かくして、固
体担体が使用される場合には、製剤は、打錠されるか、
粉末又はペレットの形で硬質ゼラチンカプセルに入れら
れるか、或いはトローチ又ｄ ロゼンジの形であってよ
い。液秋担体が使用される場合には、製剤は、軟質ゼラ
チンカプセル、シロップ、乳剤、水性又は非水性懸濁液
又は、式Ｉの化合物の場合には、注射用無菌溶液又は懸
濁液の形であってよい。これらの医薬用投薬形態は、常
用の技術によって製造される。 本発明の好適力１実施態様において式Ｉの化合物は、構
造 〔構造中ｐは１又は２である； Ｒ２及びＲ３け、各々独立に水素、（低Ｐ）アルキル、
（イ氏薪）アルケニル、（低級）アルキニル又はシクロ
（低級）アルキル（低１１アルキルであるか、或いは、
Ｒ２７５：水素でおる時には、Ｒ３は、ピリジル（低級
）アルキル、置換ピリジル（低Ｐ）アルキル（ｆＣだし
ピリジル甲は、（（ＵＳ）アルキル、（低１１アルキル
、ヒドロキシ、アミン及びハロゲンから選択される１個
の置換分を有していてよいつ、Ａ’ −（ＣＨｚ）ｍ’
Ｚ’ （ＣＨ２） ｎ’−、フェニル（低１ＩｙＩ）
アルキル又は３，４−メチレンジオキシペン−ジルであ
ってもよい；ｍ及びｍ′は、各々独立に０又は１である
；ｎ及びｎ′は、各々独立に２又は３である；Ｚ及びＺ
′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチレンである；Ａ及
びＡ′は、各々独立にフェニル、イミダゾリル、チアソ
゛リル、フリル、チェニル又はピリジルである：ただし
Ａ及びＡ′は、独立に１個又は２個の置換分を有してい
てよく、第１の置換分け、（但糾〕アルキル、−Ｎ−Ｃ
２Ｎ２（Ｒ１４＼ＮＨＲ１５ 及び−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６から選択され、第２の置換分は
、（低級）アルキルから選択される； ＲＩ４及びＲ１５は、独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、載いはＲ５人びＲ６は、それらが連結してい
る窒宋原子と合して、ピロリジノ、メチルピロリジノ、
ジメチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒ
ドロキシピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジノ、ホモピペ
リジノ、ヘプタメチレンイミノ又はオクタメチレンイミ
ノであってよい〕、或いは非毒性の医薬として使用可能
なその地、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施態様において式■の化合物は
、構造 〔構造中ｐは１又は２である； ２は硫黄又はメチレンである； Ｒ２及びＲ３Ｎ、各々独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、
（低級）アルケニル、（（，１）アルキニル、フェニル
（低９）フルギル、シクロ（低級）アルキル（低級）ア
ルキル、ピリジルメチル又は であってもよい；Ｒ１６はメチルであり、ＲＩ３は水素
又はメチルであるか、或いはＲ１６及びＲ１３は、それ
らが連結している窒素原子と冶１〜で、ピペリジノであ
ってよい〕；或いは非狗性の医薬どして使用可能なその
野１Ａ、水利物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適庁１実施態様において式Ｉの化合物に
１、構造 〔ａ布中ｐ（づ１又１．２である； Ｚは硫黄又はメチレンメチレンである；Ｒ１４及びＲｌ
ｆｉは、合して、エチレンであってよい；そしてＲ２及
びＲ３は、各々独立に水素又ｔ」（低級〕アルキルであ
るか、或い（グ、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、（
低級〕アルケニル、（低級９アルキニル、ピリジルメチ
ル、であってもよい〕；或いは非着性の医薬として使用
ａＪ能なその地、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の好適な他の１実施態様において式Ｉの化合物は
５、〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、或いはＲ２が水素である時には、Ｒ３は、（
低級〕アルケニル、（低級）アルキニル又は であってもよい；Ｒ１３は水素又はメチルである〕；を
いは非青性の医薬として使用可能なその壇１、水和物又
は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施態様において式■の化合物は
、構造 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、或いは、ｉｔ２が水素である時には、Ｒ３は
、（低級）アルケニル、（低級〕アルキニル、フェニル
（（Ｕ＆）アルキル、ピリジルメチル、６．４−メチレ
ンジオキシベンジル又は であってもよい；そしてＲ１３は水素又はメチルである
〕；或いは非毒性の医薬として使用可能なその地、水和
物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施例様において式１の化合物は
、構造 〔構造中ｐは１又は２である；そしてＲ２及びＲ３は、
各々独立して水素又は（低級〕アルキルであるか、或い
は、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３け、（低級）アルケ
ニル、（低級）アルキニル又は ■ であってもよい〕；或いは非毒性の医薬として使用可能
なその塩、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施態様において式■の化合物は
、構造 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは硫黄又はメチレンで
ある；Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又は（低級〕ア
ルキルであるか、或いは、Ｒ２が水素でおる時には、Ｒ
３は、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル又はで
あってもよい；そしてＲ５及びＲ６は、各々独立に水素
又は（低級）アルキルであるか、或いは、Ｒ５及びＲ６
は、それらが連結している窒素原子と合して、ピペリジ
ノであってよい〕；或いは非毒性の医薬として使用可能
なその地、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適ガ１実施態様において式ｌの化合物は
、構造 〔構造中ｐは１又は２である； ２は酸素又は硫黄である； Ｒ２及びＲ３は、弔々独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、
（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、ピリジルメ
チル又はであってもよい；ぞしてＲ”及びＲ６は、各々
独立に水素又は（低級）アルキルであるか、或いは、Ｒ
５が水素である時には、Ｒ６は、（低級）アルケニル又
は（低級〕アルキニルであってもよい；或いはＲ５及び
Ｒ６は、それらが連結している窒素原子と合して、ピロ
リジノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、メチルビヘリジノ、ジメチルピペリジ
ノ、ホモピペリジノ又ハヘフタメテレンイミノであって
よい〕；或いは非毒性の医薬として使用可能なその塩、
水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施態様において式Ｉの化合物は
、構造 〔構造中ｐは１又は２である； ２は酸素又は対Ｖ黄である； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は（
但結うアルタニル、（低級）アルキニル、ビリジルメチ
ルヌはである〕；又は非毒性の医薬と（−で使用可能々
その地、水和物又は溶媒和物を有する。 現在のところ、本発明中用いられる特に好適な式Ｉの化
合物は次のとおりである。 ａ）１．ｊ−二酸化３−（２−［（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリ、−）メチルチオコニチルアミノ）−
４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、アミ
ノ−１，２，５−チアジアゾール、アミノ−１，２，５
−チアジアゾール、ｈ） １−酸化３１２−［（５−
ジメチルアミツメナル−２−フリル〕メチルチオ〕エチ
ルアミノ）−４−アミン−１，２，５−チアジアゾール
、 ｉ）ｉ、１−二酸化５−アミノ−４−（３−（３−ビリ
ジノメチルンエノキシ）プロピルアミン”］−］１．２
．５−チアジアゾール ｊ）１．１−二酸化３−（４−［：（５−ジメチルアミ
ノ−２−フリル）ブチルアミノ）−４−メチルアミノ−
ｔ、 ２．５−チアジアゾール、 ｋ）１．１−二酸化６−メチルアミノ−４−（３−（３
−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピルアミン）−１
，２，５−チアジアゾール、 １）１．１−二酸化３−（２−［（２−グアニジノチア
ゾール−４−イル〕メチルチオ］エチルアミノ−４−メ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、ｍ、、）
１．１−二酸化３− ＋ ２− ［（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオコニチルアミノ１−
４−（２−プロピニル）アミノ−１，２，５−チアジア
ゾール、ｎ） １−酸化６−アミノ−４−［３−（３
−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノクー１
．２．５−チアジアゾール、 ｏ）１．１−工師゛化３−（２−［：（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオコニチルアミノ）−
４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール、 ｐ、）ｊ、１−二酸化３−（２−［（２−ジメチルアミ
ンメチル−４−チアゾリル）メチルチオコニチルアミノ
）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、
ｑ）１．１−二飽゛化３−（２−（（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−チェニル）メチルチオコニチルアミノ）
−４−メチルアミノ−１２，５−チアジアゾール、ｒ）
１−酸化３−＋２−［（５−ジメチルアミノメチＡ−２
−フリル）メチルチオコニチルアミノ）−４−エチルア
ミノ−１，２，５−チアジアゾール、ｓ）１．１−７酸
化６−アミノ−４−（３−［３−（４−メチルピペリジ
ノメチル９フエノキシ〕プロピルアミノ）−１，２，５
−チアジアゾール、 ｔ）１−躯′化６−アミノ−４−＋ ２−１： （２−
グアニジノチアゾール−４−イル）メチ刀・チオ〕エチ
ルアミン）−１、２，５−チアジアゾール、 ｕ）１．１−工師゛化６−ベンジルアミノ−４−＋２−
（（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチ
オコニチルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール、リ
１，１−二酸化５−＜２−Ａ （３ｉジメチルアミン
メチル）フェニル）メチルチオコニチルアミノ）−４〜
メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、ｗ）
１−酸化６−アミノ−４１２−［（３−（ジメチルアミ
ンメチル）フェニル）メチルチオ〕エチルアミン）−１
，２，５−チアジアゾール、 ｘ） １−酸化３−（２−Ｃ（５−ジメチルアミノメ
チル−２−チェニル）メチルチオロエチルアミノ）−４
−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、ｙ）ｉ
、１−二酸化３−アミノ−４−（４−（５−ジメチルア
ミンメチル−２−フリル）ブチルアミノｌ−１，２，５
−チアジアゾール、 ｚ）１．１−二酸化３−アミノ−４−（２−（（２−ジ
メチルアミンメチル−４−チアゾリル）メチルチオロエ
チルアミノ）−１，２，ｓ−チアジアゾール、ａａ）
１．１−二酸化６−ブチルアミノ−４−（２−［（ｓ
−ジメチル”アミノメチル−２−フリル〕メチルチオ〕
エチルアミノｊ−１，ｚ、ｓ−チアジアゾール、ｂｂ）
１．１−二酸化３−シクロプロピルメチルアミノ−
４−（２−（（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル
）メチルチオロエチルアミノｌ−１，２，５−チアジア
ゾール、ｃｃ） １．１−二酸化３−（２−［（５−
ジメチルアミンメチル−２−フリル）メチルチオ］エチ
ルアミン）−４−〔（２−ピリジル）メチルアミン）−
１，２，５−チアジアゾール、 ｄｄ） １−酸化６−アミノ−４−（３−［５−（４
−メチルピペリジノメチル〕フェノキシ〕プロピルアミ
ン）−ｅｅ） ｊ、１−二階イビ４−（２−［（５−
ジメチルアミンメチル−２−チェニル）メチルチオロエ
チルアミノ）−３−（１−プロピルアミン）−１，２，
５−チアゾール、ｆｆ） １−酸化３−（２−［（２
−グアニジノチアゾール−４−イル〕メチルチオ］エチ
ルアミン）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール、ｇｇ）１，１−二酸化５−（３−［３−（ヘキ
サメチレンイミノメチル）フェノキシ］プロピルアミン
）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、
ｂｈ） １．１−二ｍｙ化３−［３−（３−ジメチル
アミノメチルフェノキシ）プロピルアミノクー４−メチ
ルアミノ−１、２，５−チアジアゾール、 ｉｉ） １−自・イヒ６−アミノー４−（３−［３−
へキザメｊｊ） １．１−二酸化４−［−（（Ｓ−ジ
メチルアミノメチル−２−チェニル）メチルチオロエチ
ルアミノ）−３−（３−ピリジル）メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール、 ｋｋ） １．１−二酸化３−アミノ−４−［３−（３
−モルホリノメチルフェノキシ）プロピルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール、 １１） １．１−二酸化３−メチルアミノ−４−［３
−（３−モルホリノメチルフェノキシ）プロピルアミン
］ −１，２゜５−チアジアゾール、 ｒｒｍ） １−酸化３−アミノ−４−（３−（３−ジ
メチルアミノメチルフェノキシ）プロピルアミン〕−１
，２，５−チアジアゾール、 ｎｎ） １−酸化３−アミノ−４−（５−（３−（ヘ
プタメチレンイミノメチル）フェノキシ〕プロピルアミ
ノ）−１、２，５−チアジアゾール、 ００）１−酸化３−（：（３−ピリジル）メチルアミノ
〕−４−［３−（ｊ−ピペリジノメチルフェノキシ）プ
ロピルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、ｐｐ）
１−酸化６−アミノ−４−（２−［（２−＋２−メ
チルグアニジノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ〕
エチルアミン）−１，２，５−チアジアゾール、ｑｑ）
１ｉ−二酸化３−メチルアミノ−４−（３−（３−
ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ） −１
，２゜５−チアジアゾール、 ｒｒ） １−酸化３−アミノ−４−（３−（３−ピペ
リジノメチルフェノキシ〕プロピルアミン）−１，２，
５−チアジアゾール、 −エチルアミノー１．２．５−チアジアゾール、アジア
ゾール、 ｕｕ） １−酸化３−アミノ−４−［−（３−グアニ
ジノンエノキシ〕プロピルアミン］−１，２，５−チア
ジアゾール０ ヒスタミンＩ（２−受容体拮抗剤は、動物（ヒトを含む
）の胃の分泌の有効力阻害剤であることが示されている
〔プリンプルコーム等、−ム坦０Ｍ哩、ルコ、、土、８
６（１９７５））。 ヒスタミンＨ，−受容体拮抗剤シメチジンの臨床評価は
、それが消化性潰瘍病の処置の除有効な治療剤であるこ
とを示している〔グレイ等、Ｌａｎｃｅｔ、１，８００
１（１９７７）：］。 ヒスタミンＨ２−拮抗剤の胃抗分泌活性を決定するため
の標準動物モデルの２釉は、冑ろう管ラット（Ｇａ５ｔ
ｒｉｃ ＦｉｓｔｎｌａＲａｔ）及びハイデンハインバ
ウチ犬（Ｈｅｉｄｅｎｈｉｎ ＰｏｕｃｈＤｏｇ）でを
）る。これらの２秤の動物モデルにおける式ｌの化合物
１のＥＤ５ｏを下の表２及び３に示す。 冑ろう管における胃抗分粉活性の決定 カニユーレ挿入時体重２４０〜２６０９の雄ロングφエ
バンスラットヲ使用スる。ステンレススチールのカニユ
ーレの股引及び前冑の前壁中への挿入は、本質的にベア
等［Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ ５ｃｉｅｎ
ｃｅ、 ２７．２４４（１９７７）］によって記載され
ているとおり実施される。ろう青成分が設計され、手術
操作は、上の引用文献に記載されているとおり正確に実
施される。手術後動物を個々におがくずのある実底のケ
ージに入れ、全回収期食物と水とを自由に摂取させる。 手術操作の後少なくとも１５日間試験の目的に動物を使
用し々い。 試験操作開始前２０時間動物を絶食させるが、水は自由
に与える。収叶の直前、カニユーレを開き、温食塩水又
は蒸留水６０へ一４０ｍｅで胃をゆっくり洗って残留分
を除く。 次にプラグ用スクリューのイ（りにカテーテルをカニユ
ーレ中にねじ込み、長さ４ｆ）ｃｍ、幅１５−１高さ１
３副の寸法の透明プラスチック長方形ケージに動物を入
れる。ケージの底に幅ｔ ５ｔｑｎ、−ｈさ’２５ｒｒ
ｎの中心から下に出ているスリットがあり、カテーテＡ
・がそれを通ってぶらさがるようになっている。とのよ
うにしてラットはしばられず、収集期の間ケージを自由
にＷ＋＜ととができる。残りの定損は、リドレー等［Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ、Ｃｈｅｍ、Ｐａｔｈ、Ｐ
ｈａｒｍ、。 亘、５６５（１９７７））によって記載されているとお
り実施される。 胃洗浄後最初の１時間に収集された胃分泌物は、汚染さ
れている力）もし′ｈないので棄てる。経「」評価の場
合には、次にカテーテルをカニユーレから除き、プラグ
用スクリューに伏える。胃挿管を通して水（２＋ａ／／
Ｋｐ）を経口投与し、動物を４５分間ケージに戻す。こ
の後プラグ用スクリューを除き、胃分泌物を収集するた
めに小型のプラスチックノ（イアルが連結されているカ
テーテルに代える。２時間の試料をＭ”、め（これは、
コントロールの分泌でを）る）、カテーテルを除き、プ
ラグ用スクリューに代える。そこで胃挿管を通して２ｒ
ｄ／に９の容量の試験薬を経口投与する。４５分後後プ
ラグスクリューを再び除き、小型プラスチックバイアル
に連結されているカテーテルに代え、更に２時間の試料
を集める。第２の試料中の分泌物をコン；・ロール試料
のものと比較して試験薬の効果を決定する。 試験化合物を非経口で計倫する時には、最初の６０分の
収集を棄でた白抜に２艷／Ｋｑの容量の試験化合媒体を
動物にｉｐ又はｓｃ汗射する。２時間の試料を集め（コ
ントロール分泌）、動物に２ ｍｌ／に９の容量の試験
化合物をｉｐか８ｃで注射する。更に２時間の試料を集
め、その分泌物をコントロール１ｔ）１のものと比較し
て薬の効押を決定する。 容刊決宇のために目盛った管中で試料を遠心分離する。 オートビューシ／ット及び宙、位式ｐ■■メーター（ラ
ジオメーター）を使用じ、［１，［１２Ｎ Ｎａ ｌ］
−Ｉ″′ｃｐＨ７，ｏｊで１ ｍｌの試料を滴定するこ
とによって滴定′０′］能々顔度を測定する。 答方１ ｍｌにｔ当り一の酸濃度を曳−しることによっ
てミクロ当鰯単位の簡定勇能な酸アウトプットを＊１−
算する。 結果は、コントロールの読みに対する阻十チとして表わ
される。用’ＬＪ父応曲約を構成し、回帰分析によって
Ｔ！ＥＤ５０値を言１賀する。各用量水準当り少なくと
も５匹のラットを使用し、用邦反応曲線の決定には５用
電水準のうち最小のものを用いる。 バイテンバイン・パウチ犬における冑抗分泌活性の法定
手術の前、面液学及び４６１液化学プロフイルを得、選
択された雌大の一般的健康について評価する０犬をティ
ッシュ・ワックス５ （ＤＨＬＰ−ビットマンムーア）
でワクチン接種し、一般動物舎に入れ、初期疾病が明ら
かになるように４週間観察する。手術の前２４時間犬を
絶食させ、水を自由に与える。 ベントタールナトリウム（アボット）２５〜３０η＾ｉ
ｖで麻酔を銹発させる。続く麻酔は、メトキシフルラン
（ピットマンームーア〕で維持する。剣状からへそまで
の中線白線切開によって良好な露出と容易な縫合を得る
０冑を手術野に引き上け、複数の点で大わん曲をひろげ
、選択された切開線に沿ってクランプをかける。真の壁
細胞ジュースが得られるように胃のコルパスからパウチ
をつくる０コルパス容量の約３０％を切除する。デピト
及びノ・−キン２（Ｊ、 Ａｐｐｌ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ
、、巳、１３Ｂ（１９５９）：］に従って寸法及び付属
物をもつカニユーレを、ナイロン又はデルリンのような
軽量の生物不活性材量からつくる。手術後、犬に抗生物
質及び鎮痛剤を投薬する。犬を２〜３ケ月回復させる０
実験を次のように実施する：各実験の前−夜（〜１８時
間）犬を絶食させ、水は自由に与える。犬を三角布に入
れ、薬の投与のために伏在静ｊ詠にカニユーレを入れる
。ベースとしてヒスタミン（１００μｆ／Ｋｙ／時）及
びマレイン酸クロルフェニラミン（０，２５■／Ｋｇ／
時）ヲ、バーバード注入ポンプを用いて連続注入する（
容量６ｍｌ／に７）。 犬が酸アウトプットの定常状態に達するように９０分間
の注入を行なう。この時薬又は正常食塩水（コントロー
ル）を、分泌促進剤と共に０．５１ｎｔ７に９の容量で
３０分間にわたって投与する。分泌促進剤の注入を継続
し、冑ジュースの１５分の試料を４．５時間とする。各
試料を最も近い０５−まではかり、オートビューレット
及び電位式ｐＨメーター（ラジオメーター〕を使用し、
０．２ＮＮａＯＨでｐＨ７，０壕で１−の試料を滴定す
ることによって滴定可蛙な酸度を決定する。容量ｍｅＫ
ｔ当りミリ当量単位の酸濃度を乗じることによってミク
ロ当量単位の滴定可能な酸アウトプットを計算する。 結果は、コントロールの読みに対する阻止チとして表わ
される。用量反応曲線を構成し、回帰分析によってＥ
Ｄ ５゜値を計算する。各用量水準において３〜５匹の
犬を使用し、用量反応曲線の決定には３用貴水準のうち
最小のものを用いる。 表２ 表２（続１） 、−−−−−−
−−−−−−−、−−＝表２（紗） 表２（続） ＊ カッコ内の数字は９５％仏頼限宜である。 表 ５ 本発明中及び特許請求の範囲中使用される場合、用語ｒ
（低］アルキル」及び「（低級）アルコキシ」は、１〜
乙の炭素原子を有する直鎖及び枝分れ鎖アルキル又はア
ルコキシ基を意味する。好適にはこれらの基は、１〜４
の炭素原子を有し、最も好適には、それらは１〜２の炭
素原子を有する。本発明中及び特許請求の範囲中使用さ
れる場合、用語「シクロ（低動・）アルキル」は、３〜
７の炭素原子、好適には３〜乙の炭素原子を有するシク
ロアルキル環を意味する。 セライトは、珪藻土に対するジョーンズ−マンビル・プ
ロダクツ・コーポレーションの登録商標である。 次の実施例中、温度はすべて摂氏で示される。 例１ １．１−二酸化３１２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン）−４−
（２−フロビニル アミノ−１２５−−” ゛−ルメ
タノール２０〇−中１．１−二酸化３．４−ジメトキシ
−１、２，５−チアジアゾール（２，Ｏｆ’；１１．２
ミリモル）〔Ｊ。 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４０，２７４３（１９７５）：］
に記載の操作に従って製造〕の懸濁液によく攪拌しなか
ら外温においてメタノール２５ｔｎｌＶ中２−［（５−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチルチオ〕
エチルアミン（二基酸塩、２７３２から；１１．２ミリ
モル）〔ベルギー特許 ７７９゜７７５に従って製造〕
を添加した。３０分間攪拌後、標題の化合物のメタノー
ル溶液が得られた０ＴＬＣ（シリカ／ＣＨｚＣ１４／
ＣＨａＯＨ（９０： １０ ）はＲｆ＝α４４を与えた
０ Ｂ。１．１−二酸化３−（２−［（５−メチル−１Ｈ−
イエ程Ａの生成物のメタノール溶液に２−プロピルアミ
ン７ｍｌを添加した。外温において２０分間攪拌後、反
応混合物を減圧下に蒸発させ、残留油をシリカゲル上に
置き、塩化メチレン−メタノールを使用するこう配溶離
によってクロマトグラフ処理した。適当な両分を合して
標題の化合物を油として得た。 上のものを同一の第２の実験において得られたものと合
することによって更に精製を行ない、混合物をシリカゲ
ル上に置き、塩化メチレン−メタノールを使用するこう
配溶離によってクロマトグラフ処理した。適当な両分を
メタノールと合し、減圧下に蒸発させて標題の化合物を
もろい固体、ｍｐ８２〜１０３°として得た；ｄ６ジメ
チルスルホギンド中ＮＭＲスペクトル（ｉ［ｌＤＭＨｚ
）は、１７３ モ、７１＞のメタノールの存在を示した
。 分析 Ｃ＋ｚＨｘｓＮｅ ０２８２ ＊ １ ／ ３
ＣＨ３０Ｈとして計η値：Ｃ，４２ｙ１’？；Ｈ１４，
９７：Ｎ１２．Ｘ９５；Ｓ、１８．２７゜実験値： Ｃ
，４２，０５；Ｈ２ＳＯ４；Ｎ、２４．０１ ；Ｓ、１
ａ４５゜例２ 氷水浴中２°に冷却１−だ乾燥メタノール２５０ｍ１中
１．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２５−チアジ
アゾール（２，５ｆ；１４．Ｏミリモル）の懸濁液によ
ぐ攪拌しながらメタノール２５ｒｎｌ中２−（（（Ｓ−
メチル−Ｉ Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ
〕エチルアミン（二塩酸塩、３、４２９から；１４．Ｏ
ミリモル）の溶液を２５分間に亘つて流加しまた。２°
において２０分間攪拌後、この溶液に無水メチルアミン
を６分間泡出させ、夕Ｌ ｉ７．ｊ！において３０分間
攪拌を継続した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留
物をシリカゲル５０５’上に置き、ｊｈ化メチレン−メ
タノールを使用するこう配溶離によってクロマトグラフ
処理した。 適当な両分を合して標題の化合物６．２２を得た。カラ
ムクロマトグラフィーを使用してこの生成物を史に精製
し、無定形固体、ｍｐ９８〜１１０°とし７て標題の化
合物の分析試別を得た。ｄ６ジメチルスルホキシド中Ｎ
ＭＲスペクトル（１００ＭＪ（Ｚ）は、次の共鳴δを与
えたニア、４６（８゜１）（）；３．７０（ｓ、２Ｈ）
；２．５３（ｔ、２Ｈ）；２．８６（ｓ、５Ｈ）；２．
７２（ｔ、 ２ｌ−１） ；２．１５（ｓ、３Ｈ）。 分析 ＣＩＯ１１１６Ｎ６０２ Ｓ２としてｉｔ／！ｊ
＃ｆ的 ： Ｃ，３７，９６；Ｈ，５，［１９；Ｎ、
２５５６ ；Ｓ、 ２ｏ２７゜実験値： （１６
０％のＨ２０袖止）：Ｃ，３７，７９：Ｈ，５，１６；
Ｎ、２６．５２ ；Ｓ、２０２４゜例３ １．１−二酸化３−（２−（（５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４
−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール〔例１の工程
Ａの操作によって２−（（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル〕メチルチオ）エチルアミンの二塩酸ｊ
４（２，７３ｒ；１１．２ミ！Ｊモル）から製造〕の一
１０°の溶液にメタノール３５ｒｎ！、中２− 、［：
（２−グアニジノイアゾール−４−イル）メチルチオ
］エチルアミン（二塩酸塩、５．４１５’から；１１．
２ミリモルン〔南アフリカ特許７８／２１２９に記載さ
れている操作に従って製造〕の溶液をよく攪拌しながら
添加した。−１０°において３０分間攪拌後、この溶液
を外温まで昇らぜた。反応混合物を減圧下に蒸発させ、
残留物をシリカゲル４５ｊ、１７に置き、塩化メチレン
−メタノール（４：１）１リツトルを使用（〜でクロマ
トグラフ処理した。適当テ画分を合し、蒸発させ、残留
物（５，８２ｒ）を酸化アルミニウム８０ｙ上に置き、
酢酸エチル−メタノールのこう配溶離を使用してクロマ
トグラフ処理した。適当ガ両分を合し、セライトを通し
て１過し、高真空下に蒸発させて２ｌ３モルの酢酸エチ
ル（ｄｓジメチルスルホギギン中ＮＭＲスペクトル（１
Ｄ Ｄ ＭＨｚ ）によって確認）を含有する無定形固
体として標題の化合物（２，４Ｍ’）を得た。 分析 Ｃ１６Ｈ１！４Ｎ＋００２８４’２／３ Ｃ４
Ｈ８０Ｚとして組算値：Ｃ，３８，９６；Ｈ１５１４；
Ｎ、 ２４．３４ ；Ｓ、 ２２．２９゜実験値：Ｃ，
３９，０８；Ｈ１４，９６；Ｎ、 ２４．４８ ； Ｓ
、 ２２．２６゜例４ ム クロロホルム１００ｔｔＬｔ中３，４−ジメトキシ−１
，２，５−チアジアゾール（３５，２ｒ ； ２４．１
ミリモル） ［Ｊ、 Ｏｒｇ。 り副孔。、土０，２７４９（１９７５）に記載されてい
る操作に従って製造〕の溶液を２０°のクロロホルム９
００ｍｇ中匹−クロロ過安息香酸（５，０７９； ２５
．０ ミリモル；定量８５チ）の溶液によく攪拌しなが
ら６分間に亘って添加し、冷却塔を使用して発熱反応が
３２°以上に上らないように保った。外温において３時
間攪拌して後、過剰の過酸を更に２．０２の６，４−ジ
メトキシ−１，２，５−チアジアゾールと反応させ、１
時間攪拌した。 有機溶液をＮａＨＣＯ３の１チ渉液６００艷づつで２回
抽出し、水２５０−で洗浄し、乾燥し、ジ圧下に蒸発さ
せて生成物４７． Ｏｆを得た。イソプロピルアルコー
ルかう再結晶して標題の化合物（３４，Ｏｆ）を得た。 更にイソプロピルアルコールから再結晶して分析試料、
ｍｐ１３５〜１３７゜を得た。 分析 Ｃ４Ｈ６Ｎ２０３Ｓとして 計算値：Ｃ，２９，６５；Ｈ，３，７２；Ｎ、 １７．
２７ ；Ｓ、 ｊ ９．７７゜実験値： Ｃ１２９，５
３；Ｈ，３，７５；Ｎ、 １７．２６ ；Ｓ、 １９．
Ｂ５゜チアジアゾール 土の工程Ａから得られた１−酸化３．４−ジメトキシ−
１゜２．５−チアジアゾールの溶液を等モル量の２−［
（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル
チオ〕エチルアミンと反応させ、得られた１−酸化３−
（２−（（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メトキシ−１，２
，５−チアジアゾールを過剰のメチルアミンで処理し、
それによって標題の化合物を得る。 例５ ２−［（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（ベルギー特許８
４３．８４０に記載されている操作に従って製造）を１
．１−二酸化５．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジ
アゾールと反応させ、得られた１、１−二酸化５−（２
−［（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メトキシ−
１，２，５−チアジアゾールを、例２に記載した一般操
作に従って過剰のメチルアミンで処理し、それによって
標題の化合物を得る。 例６ 例５の一般操作を、その中に用いられＡ２−［：（５−
ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミンの代りに等モル量の２−［（５
−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチルチオ
〕エチルアミン、 ２−〔イミダゾール−４−イルメチルチオ〕エチルアミ
ン、２−〔イミダゾール−２−イルメチルチオ〕エチル
アミン、２−（（１−メチル−イミダゾール−２−イル
）メチルチオ〕エチルアミン、 ２−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミン ル〕メチルチオ〕エチルアミン、 ２−（（５−）リフコロメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミン、 〔各々ベルギー特旧７７９，７７５に記載される一般操
作によって製造〕を夫々用いてくり返し、それによって
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、ジアゾール、 ノ〜１．２．５−チアジアゾール、 １．１−二酸化６〜（２−［：（ｓ−エチル−１Ｈ−ゴ
ミターン−ルー４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）
−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、及
びノ１アミノ−１，２，５−チアジアゾール、が夫々得
らねる。 例７ − Ｉ Ｉ（−イミダゾール−４−イル）メチルチ第１
エチルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール 例１７、二Ｆ−札：Ｂの一般操作にょ“って１．１−二
酸化６−（２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチＡ・アミン）−４−メトキ
シ−１，２，５−チアジアゾールのメタノーノ［溶液〔
例１の工Ｒｉ Ａの一般操作によって製造〕をメタノー
ル中カセイソーダの浴液で処理する助、標題の化合物、
明）２６３へ一２６５° （分解）が得られる１、 分析 Ｃ０Ｉ（１３Ｎ５Ｓ２０３として泪算値： Ｃ，
３５，６４；Ｈ１４，３２：Ｎ、２３０９；Ｓ、２１．
１．５゜実験値：Ｃ，５５５６；Ｈ，４，３８；Ｎ、２
３．０１：Ｓ、２１．１３゜例８ 例２の一釣操作に従って１，１−二削化５．４−ジメト
キシ１、２．５−チアジアゾールのメタノール性懸濁液
を１ｌｔｔ１ 次πＪモル箱二の４−〔２−グアニジノ
−１Ｈ−イミダソ゛−／ｌ／−４−イルコブチルアミン
〔ベルギー’ｌｆ￥＋８６．＆１５６に従って製ｊ′＾
〕及び渦中ｉのメチルアミンと反応屯せ、それによって
標題の化合物を得る。 例９ １．１−二酸化３−（２−［（５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾ１．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−
チアジアゾールのメタノール性懸濁液を１当量の２−プ
ロピニルアミンと反応させ、得られた１、１−二酸化３
−メトキシ−４−グロビニルアミノー１．２．５−チア
ジアゾールを１当量の２−〔〔５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イルルチルチオ〕エチルアミンで処理し
て標題の化合物；例１の生成物と同一を得る。 例１０ １．１−二酸化３−メチルアミノ−４−（２−メルカプ
トエチル）−１，２，５−チアジアゾールの溶液（例２
５、工程Ａ中製造）を増配４−クロロメチルー５−メチ
ルイミダゾール及び強塩基と反応させる時、それによっ
て標題の化合物が得らノする；例２の生成物と同一。 例１１ 乾燥メタノール２０ゴ中２−〔Ｃ５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（２，４
１ｒ；１１２ミリモル）〔ベルギー特許８５７．３８８
に配、載されている操作に従って製造〕を一度に全部メ
タノール２０〇−中１，１−二酸化３，４−ジメトキシ
−１，２，５−チアジアゾール（２，０ｆ；１１２ミリ
モル）の冷（８°）懸濁液によく攪拌しながら添加した
。８〜１０°において１５分間攪拌後、標題の化合物の
メタノール溶液が得られる。 工程Ａの生成物のメタノール溶液に冷却下（１°）無水
メチルアミンを６分間泡出させた。１０分間攪拌を継続
し、混合物を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル
４５ｆ上に置き、塩化メチレン−メタノールのこう配溶
離を使用してクロマトグラフ処理した。塩化メチレン−
メタノールを使用する、適当な画分をメタノール中合し
、セライトを通してｒ過し、次に減圧下に濃縮して生成
物を得た。メタノールから再結晶して標題の化合物（１
，７６Ｆ）、ｍｐ８２〜９０’を得た；ｄ６ジメテルス
ルホキシド中ＮＭＲスペクトルは２／３モルのメタノー
ルの存在を示した。 分析 Ｃ１０Ｈ２１Ｎ５ ｏ３Ｓ２・２／３ ＣＴ（３
０Ｈとして計算値： Ｃ，４３，１０；Ｈ１６，２６；
Ｎ、 １ ａ３８ ；Ｓ、 １ ＆８３゜実験値：Ｃ，
４３，３０；Ｈ，６１２；Ｎ、１ａ５７；５１１６．９
６゜工程Ｂ中りロマトグラフィーから塩化メチレン−メ
タノール（９：１）を使用しておそ〈溶離する成分を酸
化アルミニウム４５７上に置き、酢酸エチル−エタノー
ルのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理した。適
当な両分を蒸発させ、残留物をエーテ、、７Ｉ２−アセ
ト；；トリル下につぶして無水の固体を得、それを濾過
によって集めて標題の化合物（４２８ｒｎ！ｊ）を−水
物、ｍｐ９２．５〜９６°として得た。 分セＩＣ２２Ｉ３４ Ｎ６Ｓｓ ０４・Ｈｌ０ として
ｔｔ’ｉ’ｒイ直：Ｃ，４７，１２；Ｉ（、６４７；Ｎ
、 １ ４．９９ ；Ｓ、 １ ７．１ ｓ。 実験値： Ｃ，４７，２８；Ｈ，６，４８；Ｎ、 １５
．０９ ；Ｓ、 １７．３９゜Ｉ（２０訂カ値二五２１
チ； ８２０ 実験値＝３．３２チ。 例１２ 乾燥メタノール２０ｍＡ中２−［（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル〕メチルチオ〕エチルアミン（２，
４１ｒ；１１、２ ミＩＪモル）の溶液を一度に全部メ
タノール２００ｍ１中１．１−二酸化３．４−ジメトキ
シ−１，２，５−チアジアゾ−＃（２，Ｏｆ ； １１
．２ミリモル）の冷（１°）懸濁液によく攪拌しながら
添加しｆＣ９１５分間１−５°において攪拌後、エチル
アミン（４，０ｍ／）を添加１〜、攪拌を約５°におい
て２０分１１１継続し２だ。反応混合物を減ｉ十下に蒸
発させ、残留物をシリカゲル４６り土に置き、堪住メチ
レンーメタノールのこう配浴離を使用してクロマトグラ
フ処理し大。適当な両分を合し７、蒸発させ、ゼラチン
様残留物をエーテル下につぶし、ｔ−１過り、て無色固
体（２，８１ｆ）と１〜で生成物を、？８ｋ。メタノー
ルから２回再結晶し５、Ｐ２Ｏ５上外温において１７時
間乾燥（〜て標題の化合物、ｍｐ１５５〜１６０゜（９
４〜９６°において様々の融ｊｌＦ−）を得た；ｄ６ジ
メチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１ｏ ＯＭＦ
（Ｚ ）Ｐｉ、約０８モルのメタノールの存在を示した
。 分析 ＣＩ４ Ｉ２３ ＮＳ ｏ３ｓ２・０．８ＣＨ３
０Ｈとして計錯値： Ｃ，４４，５４；Ｉ１６．６２
；Ｎ、 １７．５５ ；Ｓ、 １６０７゜実験値：Ｃ，
４４，３５；Ｈ，６，５Ｂ：Ｎ、１７．４４；Ｓ、１６
．１８゜例１３ 乾燥メタノール２０ｍｔ中２− ［（５−ジメチルアミ
ンメチル−２−フリル〕メチルチオ〕エチルアミン（２
，４１り；１１．２ミリモル）の溶液をメタノール２０
０ｄ中１．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾール（２，（１；１１．２ミ’Ｊモル）の
冷（１°）懸濁液によく攪拌しながら２５分間に亘って
流加しプζ。１〜２°において１５分間攪拌後、乾燥メ
タノール１０ｔｄ中２−プロピルアミン（４，０１ｒｄ
！、）の溶液を一度に全部添加し、次に外温において１
時間攪拌を継続した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、
残留物をシ１ツカゲル５０ ？ ｌＫ置き、塩化メチレ
ン−メタノールＣ）こ５配溶離を使用１−７１クロマト
グラフ処理した。適当な両分を合し５、蒸発させ、メタ
ノールから晶出させて生成物４．ＯｖをイＵた。メタノ
ール、次にイソプロピルアルコールから再結晶して標題
の化合物（２，９０Ｓ’）、ｍｐ９２〜１００゜を得た
；ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１０
０■（−Ｌ）は、生成物が１モルのメタノールで溶媒和
されていることを示ｌ−た。 分析 ＣＩＳ Ｉ２１ ＮＳ ０３ Ｓ２・ＣＩ■３０
ＨとしてＢｉ算値：Ｃ，４６２５；Ｈ，６０６：Ｎ、
’１６８５：Ｓ、１５．４３゜火験自ｒ７ ： Ｃ
，４６，５６；Ｈｌ ＆２２；Ｎ、 １６９５；
Ｓ、 １５７５゜例１４ 一メチルーＮ−（２−プロピルアミン〕メチル−２−ノ
リノコメチル）−２−フランメタノール 水浴中５°に冷却したフルフリルアルコール（２，４９
ｒ；２５．４ミリモル〕に塩酸Ｎ−メチルプロパルギル
アミン（４，０ｆ；５７．９ミリモル）及び４（１％ホ
ルマリ７（３，１３ｔｕｔ ； ４ ｊ、 ７ ミリモ
ル）を添加し、混合物を攪拌しながら、外温に達させた
。１時間攪拌後との溶液を外温において４−１／２日放
置した。反応混合物を氷水中に注ぎ、４０％水性ＮａＯ
Ｈで強塩基性とし、塩化メチレンで５回抽出した。 有機層を合して乾燥し、１過し、減圧下に蒸発させて油
として生成物を得た（定量的収量）０真空蒸留して標題
の化合物、ｂｐ １０２〜１０６°／ ０．５ ｗＩ’
Ｈ？を伺だ〇分析 Ｃｌ０Ｈ１３ＮＯ２として 計算値： Ｃ，６７，０２； Ｈ，７，３１；
Ｎ、 ７．８２゜実験値： Ｃ，６６，８０； Ｈ
１７，４４； Ｎ、 ７．９３゜ル）アミンコメチル
）−２−フリル〕メチルチオ〕エチルアミン 水冷濃ＨＣＩ １００ｍｔ中５−（（Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−プロピニルアミノ〕メチル）−２−フランメタ
ノール（４０，０５’；２２３ミリモル）〔工程Ａにお
いて製造〕の溶液を濃塩酸１２５−中壌酸システアミン
（２７，９ｆ ；２４．６ミリモル）の冷（５°）溶液
に攪拌下に添加した。この溶液を０°において２−１７
２日間、次に外温において７時間放置して反応を完了さ
せた。反応混合物を氷水浴中冷却し、水２００−で希釈
し、４０％水性ＮａＯＨで強アルカリ性とし、次に塩化
メチレンで６回抽出した。有機相を合して乾燥し、減圧
下に蒸発させて濃厚油（４６，４ｆ）として生成物を得
た。この油を迅速真空蒸留して標題の化合物、ｂｐ１３
６〜１４０°７０．２ ｍｍ Ｈｆ を得た。 分析 Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、Ｏ８として 計算値： Ｃ，６０，４７；Ｈ，７，６１；Ｎ、 １１
．７６；Ｓ、１五４６゜実験値：Ｃ，５９，８２；Ｈ％
７．６８；Ｎ、 １１．６１ ；Ｓ、 １五２７゜チア
ジアゾール 乾燥メタノール２００−中１，１−二酸化３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（２，０ｒ；１１
．２ミリモル）の冷（３°）懸濁液に攪拌下２−（（５
−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミンコメ
チル）−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（２，
６８１１１，２ミリモル〕の溶液〔工程Ｂ中製造〕を添
加した。３〜７°において１５分間欅、拌後、この溶液
にメチルアミンを１６分間泡出させた。反応混合物を減
圧下に蒸発させ、油状残留物をシリカゲル１００ｍ１．
上に置き、アセトニトリル−メタノールのこう配を使用
してクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し、塩化
メチレンメタノールのこう配を使用してシリカゲル１０
０ｖ上再クロマトグラフ処理した。適当な両分を塩化メ
チレンに溶解し、１チ水性ＮａＯＨで抽出した。 水相を５ ％ ＨＣＩ でｐＨ９とし、分離した油を塩
化メチレンで３回抽出した。抽出液を合して乾燥し、１
過し、減圧下に蒸発させて泡状物として生成物を得た。 イソプロピルアルコールから再結晶して標題の化合物、
ｍｐ５０〜５１°、透明融解５４〜５６°を得た；Ｄ６
ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトルは、約１／４
モルのイソプロピルアルコールの存在を示した。 分析 Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５０３Ｓ２・１ ／ ４ Ｃｓ
Ｈｓ Ｏとして計算値： Ｃ，４７，４７；Ｈ，５，８
２；Ｎ、１７．５７ ；Ｓ、 １６．０９゜実験値：Ｃ
，４７，５１；Ｈ，６，２１；Ｎ、 １６．４［１；Ｓ
、 １５．９７゜例１５ Ａ、５−ジメチルアミノメチル−６−メチル−２−フラ
ンメタノ−Ａノ ５−メチル−２−フル７リルアルコー刀・（１１，２り
；０１モル） ［Ｊ、 Ａｍ 、 Ｃｈｓ、ｍ、、 、
ｆｉｏｃ−、、７，’：、２１９５（１９５０）に記載
さｔｌている操作に従って製造〕、塩酸ジメチルアミン
（１２，２３ｒ；０１５モル）及び′５７％ホルムアル
デヒド（１２ｍｌ、０．１５モル）を含有する混合物を
２５時間約５°において、次に外装、において−夜攪拌
した。 この浴沿を１０分間蒸気浴上加熱し、水１２１ｎｌで希
釈し、炭酸ツースで塩基性にした。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し１、有機相を乾燥し、〆’３１ぺし、減圧
下に蒸発させて標題の化合物、ｂｐｓ６〜９６１０．０
５〜００８■Ｈ？を得た。 水均浴中−１０°に冷ノ」」ジノで濃ＨＣＩ ２０ｍ
１中塩酸２−アミノエタンチオール（２，２７５’；２
［１０ミリモル）の溶液に５−ジメチルアミノメチル−
６−メチル−２−フランメタノール（３５８り；２ｏｏ
ミリモル）〔工程Ａ中製造〕を滴加し、この混合物を１
５分間攪拌し、冷時（０°）−・夜放簡した。１７時間
後冷浴液を水性ＫＯ１■溶液で強ｊふ１基性とし、次に
塩化メチレンで５回抽出し／ζ。有機相を合して乾燥し
、ｆ１蟻し、減）を下に蒸発させて標題の化合物（４１
６２）、ｂｐ１１０〜１２０°１０１ηＨｒを杓だ。 １．１−二酸化ろ２４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノールの懸濁沿を等モル彌の２−１：
（５−’＃チルアミノメチルー３−メチル−２−フリル
）メチルチオ〕エチルアミン〔工程Ｂ中製造〕と反応さ
せ、得られた１、１−二酸化３−ｉ２−［（５−ジメチ
ルアミンメチル−５−メチル−２−フリル）メチルチオ
〕エチルアミノ１−４−メトキシ−１，２，５−チアジ
アゾールを過剰のメチルアミンで処理する時、それによ
って標題の化合物が得られる。 例１６ 塩化メチレン２０〇−中６−メチルー２−フルフリルア
ルコール（２５，２ｆ；２２．５ミｌＪモル）及ヒドリ
エチルアミン（２７，３？ ； ２７．０ ミ！Ｊモル
つの溶液を攪拌下水塩浴中−１５°に冷却し、塩化メチ
レン３０７中塩化チオニル（１ａｒｍｌ； ２４．８ｍ
１）を、流度を−１０〜−１５°に保って流加した０１
５分後、混合物を氷水中に注ぎ、有機層を分離した。３
−メチル−２−クロロメチルフランを含有する塩化メチ
レン相を無水アルコール４００ｍ１中ジメチルアミン（
１３７，０？；３．０４ミリモル）の溶液に、０°にお
いて添加し、イムられた溶液を外需１において１７時間
複押したつ反応混合物を減ＥＥ下に蒸発させ、残留物を
水４００ｍ１と混合し、４０％水性ＮａＯＨで強塩基性
とし、塩化メチレンで５回抽出した。抽出液を合し２て
乾燥し、ｔ−ｊ示し、減圧下に蒸発させて標題の化合物
２６．０５’、 ｂｐ ６４〜７０°／ ２０ ｔａ
ｎ Ｈ？を得た。ＴＬＣ’〔シリカ／Ｃ’ＨＣＩ、 ：
ＣＨ３０Ｈ（８５： １５ ）はＲｆ−０５０を与えた
。 Ｂ。２−クロロメチル−５−ジメチルアミノメチル−３
−メチルフラン クロロホルム２５〇−中２−ジメチルアミノメチルー６
−メチルフラン（６，５ｆ ； ３７．０ミリモル）〔
工程Ａ中製造〕の溶液にバラホルムアルデヒド（１１７
９；５５．７ミリモル）及び塩化亜鉛（３１２■）を添
加し、外温において１５分間情押しなからＨＣＩ ガ
スのゆるい流れを泡出させた。２時間攪拌を継続し、１
５分間ＨＣＩ ガスを泡出させ、混合物を１時間借拌
した。この時反応混合物に更にバラホルムアルデヒド（
１，６７１；５５．７ミリモル）を添加し、１５分間Ｈ
ＣＩ ガスのゆるい流れを通した。外温において１８
時間攪拌稜、反応混合物をセライトを通して濾過し、ニ
アＦ】液を減圧下に蒸発させて標題の化合物（４，９７
９）を得、このものは放置すると晶出し、更に精製する
ことなしに工程Ｃ中使用された。 ＣＤＣ１，中ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ）は、次の
共鳴δを与えた： ６．３３（ｓｌｌＨ）；４．５５（
ｓ、２Ｈ）；４．３０（ｄ、 ２Ｈ） ；２．８３（ｄ
、 ６）（） ；２．１３（ｓ、 ３Ｈ）。 Ｃ，２−（（５−ジメチルアミンメチル−４−メチル−
水浴中冷却した濃塩酸２０ｍ１中２−クロロメチル−５
−ジメチルアミノメチル−３−メチルフラン（７７３ｍ
９、五４５ミリモル）〔工程Ｂ中製造〕の溶液に塩酸２
−アミノエタンチオール（３９２Ｔｎｇ、６．４５ミリ
モル）を添加し、この混合物を３０分間梢押した。この
溶液を０°において３日間放ｆｌ〜、次に５０チ水性Ｋ
ＯＨで強塩基性にし、水で希釈し、塩化メチレンで５回
抽出した。抽出液を合して乾燥し、濾過し、減圧下に蒸
発させて標題の化合物を油として得た。 この生成物を無水エタノールに溶解し、無水塩化水素で
処理し、減圧下に蒸発させた。残留物を無水イソプロピ
ルアルコールに溶解し、炭で処理し、濾過し、娘縮して
塩酸塩を晶出させた。イソプロピルアルコールから再結
晶して二塩酸塩、ｍｐ１８５〜１９０° （分解）とし
て標題の化合物を得た。 １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸濁液を等モル量の２−［（５
−ジメチルアミノメチル−４−メチル−２−フリル〕メ
チルチオ〕エチルアミン〔工程Ｃ中製造〕と反応させ、
得られた１、１−二酸化３−ｉ２−［（５−ジメチルア
ミンメチル−４−メチル−２−フリル〕メチルチオ］エ
チルアミン）−４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールを過剰のメチルアミンで処理する時、標題の化合物
が得られる。 ２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−ヒドロ
キ乾燥メタノール２Ｓｍｅ中２−［（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル−メチルチオ〕エチルアミン（２
，１４ｒ；１０、０ ：： ＩＪモル〕の溶液を水浴中
１°に冷却した乾燥メタノール１８０ ｍｅ中１．１−
二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ル（１，７８５’；１０．０ミリモル）の懸濁液によく
攪拌しながら３５分間に亘って流加した。０°において
１５分後、標題の化合物のメタノール溶液が得られる。 ＴＬＣ［シリカ／ ＣＨ２Ｃｌ２ ： ＣＩＴ３０１１
． （９： １ ） ）］はＲｆ＝０．４８を与えた。 この溶液の２． Ｏｒｒ＝ｌの試別を６．０ＮＨＣ１で
酸性にし、加熱することなし、に減圧下に蒸発させて標
題の化合物を惜酸ｊムとし、て得た。Ｄ２０中ＮＭＲス
ペクトル（１００ＭＩ（ｚ）は次の共鳴δを与えた：６
．４５（ｄ、ＩＨ） ； ６．１９ （ｄ、１１（）；
４．１４（ｓ、２Ｈ）；４．０（ｓ、３Ｈ）；３．６４
（ｓ、２１１）；３．３７（ｔ、２Ｈ）；２．６５（ｓ
、６Ｈ）；２．６１（ｔ、２Ｈ）、）氷水浴中００に冷
却した、工程Ａの生成物のメタノール溶液に乾燥メタノ
ール２Ｓｒｎｌ中カセイソーダベレツト（２，１０ｆ／
；５２゜５ミリモル）の溶液を添加した。０°において
２時１１Ａ］、男湯において６８時間撹拌後、反応混合
物を水性６．ＯＮ ）（Ｃ１８，７５ＦＪ（５２，５ミ
リモル）で中津１］シ、１０分間攪拌後減圧下に蒸発さ
せた１、７Ａ留物を９５％ＥｔＯＨ下晶出させて粗生成
物を得、このものをメタノールに溶解し、濾過して塩化
、ナトリウムを除き、シリカゲル６０？上に置き、塩化
メチレン−メタノールのこう配溶離を使用し７てクロマ
トグラフ処理した。適当なｉＩ！Ｉｉ分を合し、減圧下
に蒸発させて生成物３．１９ ｒを得た。水性メタノー
ルから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１０９〜１２２°
を得たつ分析 ＣＩ２Ｈ１Ｃｌ２Ｈ１Ｓ２ として計
１χ１イｉ、、： Ｃ，４１，６１；Ｈｌ ５．２４
；Ｎ、 １ ６．１ ７ ； Ｓ、 １
＆５１０実験値：Ｃ，４１，５９：ＩＬ ５．３２；
Ｎ、１６３３；Ｓ、１８８１゜例１８ Ａ。１−酸化、５−（２−（（５−ジメチルアミノメチ
ルメタノール２５ｍ１中２−Ｃ（５−ジメブール了ミノ
メｆ ／ｌ・−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（３，ｓｏ９；１ｓ４ミＩＪモル）の溶液を氷水浴中１
２〜１５°に冷却１゜た１−酸イい、４−ジメトキシづ
２，５−チア・ジアソ゛−ル（２，５０？ ： １５．
４ ミリモ、ｘ−）［例４、Ｉ程Ａのｉ作に従って製造
〕のＶ濁液によく攪拌しながら１４分ｍ１に：匹っで流
加した。この溶液を外温において１．５時用１攪拌して
標題の化合物のメタノール溶液を得た。 氷水浴中５°に冷却した工程Ａの生成物のメタノ−リレ
溶液に８時間無水メチルアミンを添加した。反応混合物
を外温において１７時間攪拌し、次に減圧１゛に蒸発さ
せて黄色油とｌ〜て生成物を得、このものをシ１ツカゲ
ル５５ｇ上に置き、塩化メチレンーメタノールのこう配
溶離を使用してクロマトグラフ処理した。適当な両分を
蒸発させ、メタノールに溶袖し、ジエチルエーテルで希
釈１．て標題の化合物（２，３２ｆ）を固体として判）
、このものを外温においてＰ２Ｏ，上３時間真空乾燥し
ブ’ｊ （ｍｐ ８６−９２° ）。 分析 Ｃｌ５Ｈ２１ＮＳＯ２Ｓ２ と（２て６１着値
：０．４５４６；Ｈ１６，１６；Ｎ、２０ｉ；Ｓ、１ａ
６７゜実験イ＋＆： ｃ、 ４５．２４ ；Ｈｌ
６．２４：Ｎ、 ２０．４１ ；Ｓ、 １８．９
０ 。 例１９ 氷水浴中００に冷却したメタノール２０Ｏｒｎｌ中１．
１−二酸化６，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール（２，０８ｉ７；１１．７ミリモル）の部分懸濁
液にメタノール３０ｍ１中２−［（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル〕メチルチオ〕エチルアミンの溶液
を４５分間に亘って流加した。 添加が完了した時、アリルアミン１０．５＋＋＋／！を
添加し、この溶液を宰温において１８時間放置１７た。 反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル１
２ｏ２上に置き、塩化メチレン−メタノールのこう配溶
離を使用してクロマトグラフ処理した。適当なＦｆｐｉ
ｉ分を合し、減圧下に蒸発させ、残留物をイソプロピル
アルコールで晶出させて標題の化合物、ｍｐ８３〜８６
°を得た；ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクト
ル（１００ＭＨｚ）は、約０９モルのイソプロピルアル
コールの存在を示シタ。 分析 Ｃ１５Ｈ２３Ｎ、 ０３ Ｓ２＠ ０．９ Ｃ３
Ｈ８０として計錯値：Ｃ１４ａ３６ ；Ｈ，６９２；Ｎ
、 １５．９５ ；Ｓ、 １４．５９゜実験値：Ｃ，４
＆４６：Ｈ，６９６”、Ｎ、Ａ６．１３、Ｓ、１４．５
８゜例２０ １．１−二酸化３−メチルアミノ−４−＋２−１’：（
５−メチ８°に冷却したメタノール２１０＋＋＋Ｉ！中
３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール（１
，８９９；＋０．５ミリモノし）の部分懸濁液にメタノ
ール２１＊ｆ中２−Ｃ（５’−１ｆルアミノメチル−２
−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（ｏ、７９；３．
５１ミリモル）〔ベルキー特許８５７．３８８に記載さ
れている操作に従って製造〕の溶液を一度に全部添加し
た。この混合物を１５分間攪拌し、氷水浴中１°に冷却
し、次にこの溶液に無水メチルアミンを６分間泡出させ
た。１５分間攪拌後反応混合物を減圧下に蒸発させ、残
留物をシリカゲル１１０り上に置き、アセトニトリルか
らアセトニトリル−メタノール−氷酢酸（５０：５０：
０５）までのこう配溶離を使用した。Ｒｆ ＝０．５０
＜、 ＴＬＣ−シリカ／ＣＨ３ＣＮ： ＣＨ３０Ｈ：
ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０： ５０ ： １ ））をもつ
最初の溶離成分を含有する適当な両分を合し、減圧下に
蒸発させて泡状物、ｍｐ５０〜５６°として標題の化合
物を得た。 ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１００
ＭＨｚ）は次の共鳴δを与えた： ６．２Ｇ（ｍ、２Ｈ
）；５．８０（ｓ、２Ｈ）；３６２（ｓ、２Ｈ）；３．
５０（ｔ、２Ｈ）；２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．７０（
ｔ、２Ｈ）；２．２８（ｓ、３Ｈ）； 又約０．２モ
ルのメタノールの存在を示した。 分析 Ｃｌ２Ｈ１９Ｎ５０３Ｓ２・０．２ＣＨｓＯＨと
して計算値：Ｃ，４１，６５；Ｈ，ｓ６５；Ｎ、 １ｙ
、９６；ｓ、 １ａ２ａ。 実験値：Ｃ，４１，９８；Ｈ１５６９；Ｎ、１９．５４
；Ｓ、１ａ５４゜Ｒｆ ＝０．０７ ［ＴＬＣ−シリカ
ゲル／ＣＨｓＣＮ： ＣＨ３０Ｈ：ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５
０： ５０ ： １ ）をもつ、工程Ａ中りロマトグラ
フィーからのおそい溶離成分を合し、蒸発させ、残留物
を２．５ＮＮａＯＨと酢酸エチルとの間に分配させた。 水相を酢酸エチルで数回抽出し、有機層を合して抽出し
、減圧下に蒸発させて標題の化合物を油として得た。 ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトルは、次の
共鳴δの存在を示した： ６．２２（ｍ、４Ｈ）；Ａ３
２（ｓ、４Ｈ）：五６５（８，４Ｈ）；３．５０（ｔ、
４Ｈ）；２．７２（ｔ、４Ｈ）；２．３０（ｓ、６１］
）。 例２１ 一ナアジアゾール 乾燥メタノール２０ｍ１中４−（５−ジメチルアミツメ
デル−２−フリル）ブチルアミン（１，５？ ； ７．
６４ミリモル）〔米国ｔ＋！ｆ許４，１２８，６５８に
記動されている操ｆ［に従って製造〕の溶液を氷水浴中
３°に冷却した乾燥メタノール２００ゴ中１．１−二酸
化３．４−ジメトキシ−１，２，５〜チアジアゾール（
１，３６？ ； ７．６４ミリモル）の溶液に攪拌下４
５分間に−匂って流加した。３°において１５分後、こ
の溶液に冷却下無水メチルアミンを１０分１’ｔｉｌ滲
出させた。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシ
リカゲル６０２上に置き、アセトニトリル−メタノール
のこう配溶離を使用しでクロマトグラフ処理した。適当
な１１ｆ１：分を冶し２て生成物２１６７を得た。アセ
トニトリルから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１ｓ７〜
１５すをイＵた。 ’ｚ）％ Ｃ＋４Ｈｚ３ＮｓＯ３Ｓ とｔ、−て
：割算値：Ｃ，４９，２５；Ｈ１６，７９：Ｎ、 ２０
．５１；Ｓ、 ９．３９゜実射！イ［白 ： Ｃ”、
４ ９．４ １ ；Ｈｌ ６．８７ ；Ｎ、
２０．６ １ ；Ｓ、 ９．２８ 。 例２２ １．１−−畝化ろ、４−ジメトキシ−１，２，５−１ア
ジアゾールのメタノール旭＋濁フイｋを１当頚の２−［
（５−ジメチルアミノメチル−２−フリノし９メトキシ
］エチルアミン〔米国％７ｆ４．１２８．６５ ａＫ’
Ｒって製造〕、次に辺）剰のメチルアミンと反応ネせる
時、それによって標題の化合物がイ４ｆら！′Ｌる０ 例２３ １．１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを１当量のエチルアミンと反応させ、３４半
られた１、１−二酊イＬ３−メトキシー４−エチルアミ
ノ−１，２，５−チアジアゾールしを１ 尚Ｊｉｊの２
−ＩＩ（５−ジメチルアミンメチル−２−フリル）メナ
ルチオ〕エチルアミンで処理して標題の化合物を得、こ
のもの１例１２中製造された生成物と同一である。 例２４ １、２．５−チアジアゾール １−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール〔例４、］二二人中製造〕のメタノール溶液を１肖
量のメチルアミンと反応させ、得られた１−酸化５−メ
トキシ−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ルを１当量の２−〔（５−ジメチルアミノメチＡ−２−
フリル）メチルチオ〕エチルアミンで処理して標題の化
合物をイ４＃、このものは例１８中製造さねた生成物と
１ｒｉ＋−である。 セ（１２５ メタノール２０ｍ１中２−アミンエタノール（Ｑ酸塩１
．９１タから； １６．８ ミＩＪモル）の溶液を氷水
浴中０８に冷却し。 たメタノール２５〇−中１，１−二酸化３．４−ジメト
キシ−１、２，５−チアジアゾールの懸濁液によく攪拌
しながら１５分に亘って滴加した。２〜４°において１
０分後、この溶液に冷却下メチルアミンを６分間泡出さ
せ、外温において更に３０分間攪拌を継続した。反応混
合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル４５２上
に置き、増化メチレンーメタノールのこう配溶離を使用
してクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し、蒸発
させ、生成物（２，４５？）を純エタノールから晶出さ
せた。純エタノールから再結晶して標題の化合物、ｍｐ
２５９〜２６０° （分解〕を得た。 分析 ｃ５ＨＩＯＮ４ ｏ２ｓ２としてｔ−１値： Ｃ
，２７，０３；Ｎ１４．５４ ；Ｎ１２５．２０゜実験
値： Ｃ，２７，１３；Ｈ，４，５５；Ｎ、 ２４．８
６゜チル−２−フリル〕メチルチオ〕エチルアミン）−
４−メ濃塩酸２Ｏｔｎｌ中１．１−二酸化３−メチルア
ミノ−４−（２−メルカプトエチル）−１，２，５−チ
アジアゾール（１，Ｏｒ、４５ミリモル）〔工程Ａ中製
造〕及び５−ジメチルアミノメチル−２−フランメタノ
ール（０，８２５’；４．５ミリモル）［、Ｊ、Ｃ’ｈ
ｅｙｎ−５ｏ−ｃ−、、４７２８（１９５８）中の操作
に従って製造〕を含有する混合物を氷水浴中２時間攪拌
し、次に０６において６４時間放置した。反応混合物を
外温において２３時間帽押し、加熱することなしに減圧
下に蒸発させ、残留物を水と塩化メチレンとの間に分配
した。水相を重曹で塩基性とし、塩化メチレンで抽出し
た。有機相を合して飽和ブライン溶油で洗浄し、乾燥し
、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル２５７上に
置き、塩化メチレン−メタノールのこう配溶離を使用し
てクロマトグラフ処理した。適当な画分を蒸発させ、生
成物をメタノールから晶出させた。メタノールから再結
晶して標題の化合物、ｍｐ９２〜９６°を得た。 廻又μ メタノール２５づ中２−アミンエタノール（塩酸塩２．
０４２から； １８．０ ミＩＪモル）の溶液を氷水浴
中３°に冷却したメタノール１５０ｍ１中１−二酸化６
．４−ジメトキシ−１゜２．５−チアジアゾール（２，
９２Ｐ；１ａＯミリモル）〔例４、工程Ａ中製造〕の懸
濁液によく攪拌しながら３０分間に亘って滴加した。１
０分後、この溶液に無水メチルアミンを６分間泡出させ
、外淵において更に２０分間攪拌を継続した。反応混合
物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル４５？−ヒ
に置き、塩化メチレンーメタノールのこう配溶離を使用
してクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し、蒸発
させて生成物２７４２を得た。メタノール、次に９５チ
エタノールから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１９１〜
１９３°を得た。 １−酸化５−メチルアミノ−４−（２−メルカプトエチ
ル）−１，２，５−チアジアゾール〔工程Ａ中製造〕を
、例２５、工程Ｂ中記載された操作に従って濃地酸中５
−ジメチルアミノメチル−２−フランメタノールで処理
する時、それによって標題の化合物がイＵられる；例１
８の生成物と同一。 例２７ １−フタルイミド−３−（（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリル）メチルチオ〕プロパン〔ベルギー特許８
５７、３８８に記載された操作に俊って製造〕をヒドラ
ジンで処理し、祠られた置換プロピルアミンを例１２の
一般抄・作に従って反応させる時、それによって標題の
生成物が得られる。 例２８ メタノール２００ｄ中１．１−二酸化６．４−ジメトキ
シ−１、２，５−チアジアゾール＜２．ｏ８ｙ；１ｔｙ
ミリモル）の部分懸濁液に冷却（６°）下メタノール５
０ｍ１中２−４（５−ジメチルアミンメチル−２−フリ
ル）メチルチオ〕エチルアミン（２，５９； １１．７
ミリモル）の浩宥νを４５分ｉＪｊに亘って流加１．
フコ。添加が完了した時、この溶液に、流度を６°４−
（仙′ぢながら無水ジメチルアミンを１０分間泡出させ
た。外温において１８時間攪１′１゛後、反応混合物を
減圧下に蒸発させ、処卑′１物をシリカ２００９土に１
行き、塩化メチレン−メタノールのこう配浴齢を使用し
てクロマトグラフ処理した。適当な両分を合）〜、蒸発
させ、ダく留物を酸化アルミニウム７５２」二増化メナ
レンーメタ７ノールのこう自１ＪＷｌｆｉ）を使用［５
，て３ｆｊ−クロマトグラフ処理した。適当な両分を合
し、混圧１に蒸発ネぜて標題の化合物、ｍｐ１３９〜１
４２゜を′＃た。 分析 ＣＩ９ Ｈｚａ Ｎｓ ０３ ＳＺとしてｔ１Ｍ
値： （：’、 ４４．９０ ；Ｈ１６４６；Ｎ、 １
ａ７０ ；Ｓ、 Ｉ Ｚ１２゜実験値： Ｃ，４４，
７７；Ｈ１６２５；Ｎ、１８８９；Ｓ、１Ｚ４２゜例２
９ 例２８の一般操作を、その中に用いられているジメチル
アミンの代りに チオモルホリン、 ピペラジン、 Ｎ−アセチルピペラジン、 Ｎ−メチルピペラジン、 ヘキザメチレンイミン、及び ホモピペラジン を夫々使用してくり返し、それによってオモルホリニル
）−１，２，５−チアジアゾール、１．１−二酸化３−
（２−Ｃ（５−ジメチルアミノメチル−−２−フリル）
メチルチオ〕エチルアミノｌ−４−（１−ピペラジニル
）−１，２，５−チアジアゾール、１．１−二酩′化５
−（２−［（５−ジメチルアミンメチル−２−フリル）
メチルチオ］エチルアミノ）−４−（４−アセチル−１
−ピペラジニル）−１，２，５−チアジアゾール、チル
−１−ピペラジニル）−１，２，５−チアジアゾール、
キザメブレンイミノ）−１，２，５−チアジアゾール、
及びピペラジニル）−１，２，５−チアジアゾールが夫
々イ４ノらねる。 例３Ｄ 例１３の一麩、拘・作を、その中に用いられる２−プロ
ピニルアミンの代りに明モル量の シクロブチルアミン、 アミノメチルシクロブタン、 エタノールアミン、 ２−メチルチオエチルアミン、 ２．２．２−）リフロロエチルアミン、２−フロロエチ
ルアミン、 ２−メチルアミノエチルアミン、 ２−ジメチルアミンエチルアミン、 １．１−ジメチルヒドラジン、 シアンアミド、 ６−アミノプロビオニトリル、 グアニジン、及び メチルグアニジン を夫々用いてくり返し、それによって ルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、１．１−二
酸化３−〔（シクロブチル〕メチルアミノ−４−１，１
−二酸化３−（２−［（５−ジメチルアミノメチル−２
−フリル〕メチルチオ〕エチルアミノ）−４−（２−ヒ
ドロキシエチルアミン）−１，２，５−チアジアゾール
、１．１−二酸化３−（２−［（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオエチルアミノｌ−４−（
２−メチルチオエチルアミノ）−１，２，５−チアジア
ゾール、１．１−二酸化５−（２−（：（ｓ−ジメチル
アミノメチル−２−フリル）メチルチオロエチルアミノ
ｌ−４−（２，５，２−トリフロロエチルアミン）−１
，２，５−チアジアゾール、１．１−二酸化３−（２−
［：（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチル
チオロエチルアミノｌ−４−（２−フロロエチルアミノ
）−１，２，５−チアジアゾール、１．１−二酸化３−
ｉ２−［（ｓ−ジメチルアミンメチル−２−フリル〕メ
チルチオ］エチルアミノ）−４−（２−メチルアミノエ
チルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、１．１−
二酸化３−（２−（（５−ジメチルアミノメチル−２−
フリル）メチルチオロエチルアミノｌ−４−（２−ジメ
チルアミノエチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾー
ル、１．１−二酬゛化３−（２−［（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオロエチルアミノ）−
４−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−１，２，５−チ
アシアシーツへ１．１−二酸化６−シアノアミノ−４−
（２−［（５−ジメチルアミツメナル−２−フリル）メ
チルアミノエチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾー
ル、 １．１−二酸化６−（３−シアノプロピル、アミノ）
−４−（２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ル）メチルチオロエチルアミノｌ−１，２，５−チアジ
アゾール、１．１−二酸化３−（２−（５−ジメチルア
ミンメチル−２−フリル）メチルチオロエチルアミノ）
−４−グアニジノ−１，２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−（（５−ジメチルアミノメチ
ル−２−フリル）メチルチオロエチルアミノ−ａ −（
ＮＩ−メチル）グアニジノ−１，２，５−チアジアゾー
ルが夫々得られる。 例３１ ４−イル）メチルチオロエチルアミノ）−４−メチルア
ミメタノール３０＋＋＋７！中２−［（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル〕メチルチオ〕エチルアミン（二
ａＫ［ｆｆｌ ４．７２２から；１４．ｏミリモル）の
溶液を１０℃においてメタノール２５Ｏｒ７！中１，１
−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール（２，５０ｆ；１４．ＯミｌＪモル）の懸濁液によ
く攪拌しながら深加した０１０°において１５分の後、
この溶液を冷却浴中１°に冷却し、この溶液に無水メチ
ルアミンを１０分間泡出させた。反応混合物を減圧下に
蒸発させ、残留物をシリカゲル６０り上に散き、環化メ
チレンーメタノールのこう配溶離を使用してクロマトグ
ラフ処理した。生成物４．５３Ｆを含有する適描力画分
を酸化アルミニウム８０２上に置き、酢酸エチル−メタ
ノールのこう配溶離を使用して杓クロマトグラフ処理し
た。適当な画分を合し、蒸発させて津秋物を得、とＪｌ
をメタノールから晶出させて標題の化合物、ｍｐ１９６
〜１９８° （分解）を得た０ 分析 Ｃｌ０Ｉ（１６Ｎ８０２Ｓ３として＝ｔｉイｌｆ
ｊ： Ｃ，３１，９０；Ｈｌ ４．２８；Ｎ、 ２
９．７７ ；Ｓ、 ２５．５５Ｑ実験値： Ｃ，３
１，８５；Ｈ，４，２４；Ｎ、 ２９．７９ ；Ｓ、
２５．４５゜例３２ メタノール２５ｄ中２−（：（２−グアニジノチアゾー
ル−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二増配地＆
４２Ｖから；１１．２ミリモル）のｔｉ液をメタノール
２００ゴ中１．１−二酸化へ４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾール（２，Ｏｆ；１１．２ミリモル〕の
冷（８°）懸濁液によく攪拌しながら添ｊノｎ した。 ８−１００において１５分後、氷浴中この溶液を１°に
冷却し、メタノール１５ｍ１中６０−の２−プロピニル
アミンの溶液を添加した。水浴を除き、攪拌を１５分間
継続した。反応Ｍ合物を減Σ４−下に蒸発させ、残留物
をシリカゲル５０２上に置き、塩化メチレンーメタノー
ルのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理した。両
分の２がメタノールから結晶性生成物（ｔ７４ｆ）を生
じた。この生成物を熱メタノールに溶粗し、セライトを
、’ｉ＋＋ して１過し、冷却し、ｆ−１過して標題の
化合物、ｍｐ １７６−１７８°をイυた。 分析 Ｃｌ２Ｈ１６Ｎ８０２８ｓ として＝ｔＸ値：
Ｃ，３５，９９；Ｈ，４，０３；Ｎ、 ２７．９８
；Ｓ、 ２４．０２゜実験値：Ｃ，３５８２；Ｈ１４，
１２；Ｎ、 ２１１４１ ；Ｓ、 ２４．２８゜例３５ ４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミン）−４−メ
チトリル 塩化メチレン１リツトル中塩酸メチルアミノアセトニト
リル（１００ｆ；０．９４モル）の懸濁液（氷水浴中冷
却〕にトリエチルアミン（２６０ｍｌ、 １．８８モ
ル）及び塩化メチレン５００７中クロロキ酩ツエニル（
１５５，０ｒ ；０．９９モルつの溶液を添加し７だ。 反応混合物を１８時曲還流加熱し、次（ｔＣ錆圧下に蒸
発させて半固体を１４〕、このものをジエチルエーテル
１リツトルでつぶし、ｔ１遇した。ｆ１液を減圧下に蒸
発させ、残留油を真空蒸留して標題の化合物（１２乙？
）、ｂｐ１１１〜１１ピ１０．２５酵ＨＰをイ４Ｉた；
ＣＤＣｌ３中Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（６０ＭＨｚ）は、
次の共鳴δを力えたニア、２３（ｍ、５Ｈ）；４．３０
（ａ、２Ｉ月３．１３（ａ、３）（）。 Ｂ、（Ｎ〜カルボフェノキシ−Ｎ−メチルアミノ）チオ
アセトアミド 乾燥ＤＭＦ９１７ｍｅ中Ｎ−カルボフ中ソ−カルボフェ
ノキシミノアセトニトリル（１３１，Ｏｆ；０６９モル
）ＣＩａＡ中製造〕及びチオアセトアミド（５Ｚｌ ｒ
； ０．７１モル）の溶液を、発熱反応がおこる才で
ＨＣＩ ガスで処理し、次に蒸気浴上２０分間加熱し
た。１文Ｍ、、泪、合物を減圧下部分蒸発させて溶媒の
名干を除去し、次に飽和水性Ｎａ ＨＣＯ３溶液で塩基
性とし、エーテルと水との［１１１に分配させた。水相
をエーテルで抽出し、エーテル相を合して水、飽和水性
ＮａＣ１溶液で洗浄し、乾燥した。ｄ１過１〜、溶媒を
蒸発させて油を得、このものをメチルシクロヘキサンで
つぶして固体として生成物をイ（３た。イソプロヒルア
ルコールから１」結晶して標題の化合物、ｍｐ１０１〜
１０３°を得た。 分析 Ｃ１ｏ■■１２Ｎ２０２Ｓ として計算値：
Ｃ，５３，５５；Ｈ，５，４０；Ｎ、 １２．４９ ；
Ｓ、 １４．３０゜実験値：Ｃ１５３，６５：Ｈ，５，
５１；Ｎ、 １２．６９；Ｓ、 １４．４１゜純エタノ
ール６ｍｌ中（Ｎ−カルボフェノキシ−Ｎ−メチルアミ
ノ）チオアセトアミド（１，Ｃ１；４．４６ミリモル）
及び乾燥ピリジン（α５６ｒｎｌ；４．４６ミリモル）
の溶液に冷却下線エタノール３ｍ／！中１，３−ジクロ
ロプロパ７（０，５７２，４，４９ミＩＪ七ル」の溶液
を添加した。混合物を１．５時間還流加熱し、次に減圧
下に蒸発させ、油残留物をエーテルと水との間に分配さ
せた。水相をエーテルで抽出し、エーテル相を合して水
、飽和食塩水溶液で洗浄し、乾燥した。 江４過し、蒸発させて粘和１油として標題の化合物ｉ、
０２ ｒを得た；ＴＬＣ［ニジリカ／ ＣＨ２Ｃｌ２
： ＣＨ３ＣＮ （８５： １５ ）、：１はＲｆ＝
０．８２を与えた。ＣＤｃ１３中ＮＭＲスペクトル（６
０Ｍ）Ｉｚ ）は次の共鳴δを与えた： ７．１６ （
ｍ、 ６Ｈ）、；４７７（ブロードｓ、２Ｔ（）；４．
６０（ｓ、２Ｈ）；３．０７（ブロードｓ、３Ｈ）。 玄イ ０°において純エタノール２９１］ｍ／！中メトキシ化
ナトリウム（２６１″？：０．４８モル）の溶液に窒素
気流中地酸システアミン（２７６り；ｏ２４モル〕及び
純エタノール更に２１８ｍ／を添加した。ｏｏにおいて
１時間指押後純エタノール２１８ｍ／！中４−クロロメ
チル−２−（Ｎ−カルボフェノキシ−Ｎ−メチルアミノ
）メチルチアゾール（７２，５ｆ；０．２４モル〕の溶
液を１５分間に亘って添加した。反応混合物を外温にお
いて１８時間掛押し、ｊ−Ｊ過し、減圧１に蒸発させて
油を得、このものを塩化メチレンと水との間に分配させ
た。水相を塩化メチレンで抽出し、有機相を合して水洗
し、乾燥し、減圧下に蒸発させて油として生成物（６８
，５ｒ）を得、このものをｎ−プロパツール中フマル酸
（２３６？）で処理して１（４７，０９）を得た。純エ
タノールから再結晶して標題の化合物を７マル酸塩、ｍ
ｐ１４５〜１４６°として得た。 分析 Ｃｌ５ＨＩ９Ｎ３０２Ｓ２ として計算値：Ｃ
，５０，３１；Ｈ，５，１１；Ｎ、 ９．２７；Ｓ、
１４．１４゜実験値： Ｃ，５０，５２；Ｈ２Ｓ、１６
；Ｎ、 ９．４７ ；Ｓ、１４．２２゜乾燥テトラヒド
ロフラン１０ｍｇ中２−（（２−（Ｎ−カルボフェノキ
シ−Ｎ−メチルアミノ）メチル−４−チアゾリルコメチ
ルチオ）エチルアミン（０，５０ｒ；１．４８ミリモル
）〔工程り中製造〕の溶液に審素気流沖水素化リチウム
アルミニウム（０１７ｆ；４．４８ミリモル）を添７Ｊ
ｌｌｔ、、混合物を０．５時間還流加熱した。テトラヒ
ドロフラン更に１０−を添加し、加熱を３時間継続した
。反応混合物をＨ２Ｏ０，１７ｍｌ、 １５％水性Ｎ
ａＯＨ０，１７ｍｌ及びＨ２Ｏ０，５１１１Ｌ１．で処
理し、セライトを通して１過し、乾燥した。 ？Ｐ液を１過し、減圧下に蒸発させて油を得、このもの
を純エタノールに溶方１ｊＬ、ジエチルエーテルで希釈
し、乾燥ＨＣＩで酸性にした。標題の化合物の吸湿性の
塩酸塩を集め、水性２．５Ｎ ＮａＯＨど塩化メチレン
との間に分配させた。有機相を水洗し、乾燥し、１過し
た。汁液を減圧下に蒸発させて標題の化合物の遊離塩基
を油（０，２２ｒ；０．９５ミリモル）として得、この
ものを熱アセトニトリル５０ｍ１中シユウ酸（０，２４
ｆ ； １．９０ミリモルつと合した。この混合物を熱
純エタノールから蒸発させて標題の化合物ビス−シュウ
酸均、ｍｐｌ／＋８〜１７１°を得た。 分析 ＣｇＨ１７Ｎ３０４Ｓ２とｌ−てｔｌ（資）値：
Ｃ１３７，９５；Ｎ１５．１５ ；Ｎ、 １０．２１
； Ｓ、 １５．５９．。 つＪ！験イ＋ｉ；ｃ、 ３７．９５；Ｈ，５，０４；
Ｎ、 ９．８１ ； Ｓ、 １５．２７ 。 メタノールＢｏｌｎ！、中１．１−二酸化３．４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（α７４ｆ；４．
１７ミリモルつの懸濁液に冷却（６°）Ｔ２−［：（２
−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル９メチルチオ
〕エチルアミン（０，９６ｒ ；４．１７ミリモル〕〔
工８Ｅ中製造〕の溶液を４５分１１］１に亘って流加し
て１．１−工師化３−（２−〔（２−ジメチルアミノメ
チル−４−チアグリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−
４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール、ｌ七ｆ＝
０．６４〔シリカゲル／ＣＨ２Ｃｌ２ ： ＣＨ３０Ｈ
（９： １ ） ）をイ４１だ。 湿度を６°に保ち、この溶液に無水メチルアミンを８分
間泡出させノζ。ル゛応混合物を減圧下に蒸発さぜ、残
留物をシリカゲル８０２干に盾き、熔・化メチレン−メ
タノールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理し
た。適当な両分を冶し、残留物を酸化アルミニウム２５
２土再クロマ）・グラフ処理し、壇、化メチレン−メタ
ノールのこう配溶離を使用して生成物０５２２を得／ζ
０イソプロピルアルコール／エーテルからＦＧｌｉ−、
晶して標題の化合物、ｍｐ１４４〜１４８″（発泡〕を
得た。 分析 Ｃ１２Ｈｚｏ Ｎ６０２ Ｓｓ として計算値
： Ｃ，３２，２８；Ｈ，５，３５；Ｎ、 ２２．５２
；Ｓ、 ２５．５５゜実験値： Ｃ，３７８９；Ｊ（
，５，４３；Ｎ、 ２２．１９ ； Ｓ、 ２５．４０
゜狗Ａ入 １−酸化３−ｉ２−（（２−ジメチルアミノメチル−４
−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミン）−４−メチ
ルアーーーー□−−−−−□！−一一一一←−−−−−
→−→÷２−一一一と 塩化メチレン２０＋ｎｌ中塩酸メチルアミノアセトニト
リル（２，Ｏｆ’；１ａ８ミリモル）の懸濁沿にトリエ
チルアミン（５，２ｍｌ ； ３７．６ミリモル）を添
加した。得られた懸濁液を水浴中冷却し、塩化メチレン
１〇−中クロロギ酸エチル（２，１４ｒ；１９．８ミリ
モル）の溶液を０．５時間に亘って添加し、次に混合物
を１８時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せて半固体残留物を得、これをジエチルエーテルでつぶ
し、１過し、１液を減圧下に蒸発させて標題の化合物を
油（２，２９）、ｂｐ９６〜９８°１５２聾Ｈｙとして
得た。 ドアミド 乾燥ＤＭＦ ｉ ７５−中Ｎ−カルベトキシーＮ−メチ
ルアミノアセトニトリル（９，８９；６．９ミリモル）
〔］二二人中製造〕、並びにチオアセトアミド（１０，
３５ｒ；１５．８ミリモル）の溶液を、はげしい発熱反
応がおこるまでｊ塩化水素ガスで処：ｅｌ！ Ｌ、次に
蒸気浴」１５分間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液で塩基性にし２、次にエーテルで抽出［７、水
洗し、乾燥した。エーテル相を減ＦＦ下に蒸発させて固
体残留物を得、このものを塩化メチレンにＭＭし、水洗
した。有機相を乾燥し、１１４過し、減圧下に蒸発させ
て生成物（２，５９）を得た。酢酸エチルーヘキザンか
ら再結晶して標題の化合物、ｍｐ９１〜９３°を得た。 分析 ｃ、 Ｈ，□Ｎ２０２Ｓ として計算値： Ｃ，
４０，８９；Ｎ１６．８７ ；Ｎ１１５．９６ ； Ｓ
、 １ Ｂ、９２．−３実験値：Ｃ，４０，７３；ＩＩ
、６．８５：Ｎ、１６．１３；Ｓ、１ａ８６゜Ｃ，２−
（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチルアミノ）メチ純エタノ
ール１８０ｔｎ１．中（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチル
アミン）チオアセトアミド（３０，７ｒ ； ０．１７
モル）〔工程Ｂ中製造〕の溶液に純エタノール１６〇−
中ブロモピルビン酸エチル（２５，０ｍ７！； ０．２
０モル）の溶液を添加した。反応混合物を１７時間還流
加熱し、次に減圧下に蒸発させ、残留物をエーテルと水
との間に分配させた。有機相を水及び飽和食塩液で洗浄
し、乾燥し、１過し、減圧下に蒸発させて油を得、この
ものをシリカゲル上に置き、溶離溶媒としてジエチルエ
ーテルを使用してクロマトグラフ処理した。適轟々両分
から標題の化合物を油として得た；ＴＬＣ［シリカゲル
／ＣＨ２Ｃｌ２ ’ ＣＨ３ＣＮ（８５： １５ ）
：］はＩ（ｆ＝ｏ、５０を与えた。ｄ６ジメチルスルホ
キシド中ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ）は次の共鳴δ
を与えた：ａ４９（ｓ、ＩＨ） ； ４．７９ （ｓ、
２Ｈ） ： ４．２５ （ｍ、 ４Ｈ） ；３．００（
ｓ、３Ｈ）；１．３０（ｑ、６Ｈ）。 Ｄ、 ２−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシメ
チルチアゾール 乾燥テトラヒドロフラン８ｏ−中水素化リチウムアルミ
ニウム（ａ４ｓ’；０．２２ミリモルつの懸濁液に冷却
下乾燥テトラヒドロフラン１６０ｍＡ’中２−（Ｎ−カ
ルベトキシ−Ｎ−メチルアミン）メチル−４−カルベト
キシチアゾール（２０，（１；α０７モル）〔工程Ｃ中
製造〕の溶液を１時間に亘って添加した。反応混合物を
８時間還流加熱し、次に冷却し、ＮａＳＯ４及び４０％
水性カセイヵりで分解した〇この混合物をシ゛Ｉ遇し、
乾燥し、減圧下に蒸発させて標題の化合物２２を油とし
て召ノた；ＴＬＣ（酸化アルミニウム／ＣＨ３ＣＮ）は
Ｒｆ＝０．４５を与えたｏ ＣＤＣ１ａ中ＮＭＲスペク
トルは次の共鳴δを与えた： ７．１７（ａ、 ＩＨ）
；４．７３（ｄ、２Ｈ）；３．４３（ｓ、２Ｈ）；３
．３５（ｓ、６Ｔ（）。 ２−ジメチルアミンメチル−４−ヒドロキシメチルチア
ゾール〔工程ｐ中製造〕を塩化チオニルと反応させ、得
られた２−ジメチルアミノメチル−４−クロロメチルチ
アゾールを等モル量の塩酸システアミン及び２当量の塩
基と例３３、工程りの一般操作に従って反応させる時、
それによって標題の化合物が得られる。 １−酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール〔例４、工程Ａ中製造〕のメタノール懸濁液を等モ
ル量の２−［（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾ
リル）メチルチオ〕エチルアミン〔例３６、工程Ｂ中製
造〕と反応させ、得られた１−酸化３−（２−［（２−
ジメチルアミンメチル−４−チアゾリル〕メチルチオ〕
エチルアミン）−４−メトキシ−１，２，５−チアジア
ゾールをメチルアミンで処理する時、それによって標題
の化合物が得られる。 例３５ メタノール３０ｍ中２−［（２−グアニジノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（２，７５ｒ；
１１．９ミリモル）〔二ｉｋ２− 〔（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（４
，（１；１＆０ミリモル）を２．５Ｎ水性カセイソーダ
で中和し、酢酸エチルで抽出することによって得られた
〕の溶液をメタノール２２０ｍｅ中１．１−二酸化６．
４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール（２，１
２７；１１．９ミリモル）の冷（Ｄｏ）懸濁液によく攪
拌し７汝から１時間に亘って添加した。温度を００に保
ちながら、この溶液に無水メチルアミンを６分間泡出さ
せ、列部において０．５時間攪拌を継続した。反応渭合
物を減圧斗に蒸発させ、残留物をシリカゲル１２０２上
に置き、塩什メチレンーメタノールのこう配Ｒ８離を使
用してクロマトグラフ処理１〜だ。適当庁両分を合し、
蒸発させ、残留物をシリカゲル４０ｙＪＪ化メチレン−
メタノールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理
した。適当な両分を合し、負空＃糺し、高真空下乾燥し
て標題の化合物、ｍｐ １３４〜１４９° （発泡〕
を得た；ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル
（１００Ｍ比っは次の共鳴δを与えた： ７Ａ６（ｓ、
１）ｆ、ｌ；３．８４（ｓ、２Ｈ，）；３．５２（ｔ
。 ２１１） ；２７５（ｔ、 ２１■） ；約１．２モル
のメタノールの存在を示した。 ’ｉｔ＠ Ｃ３Ｈ＋４Ｎｓ０２Ｓ３・１．２ＣＩ■３
０Ｈとしでｔｉｎ値： Ｃ，１，５６；Ｈ，４，７２：
Ｎ、 ２７９５ ；Ｓ、 ２３．９９゜実験値（１３１
％のＨ２０補正）： Ｃ，３０１９；Ｈ１４３２；Ｎ、 ２７．９ｆ ；Ｓ、
２４．７１゜十μ上 ５°ｌ／（おイー（乾蝶メタｙ−ル２ｏ ｏｍｅ中１．
１−二酸化３゜４−ジメトキシ−１，２，ｓ−チアジア
ゾール（２，ｏｓｒ；１１．５ミリモルつのバ（ＩＮ濁
液にょく籟４−１シ万がら乾燥メタノール４０ｍｇ１２
− 〔（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチル
チメ〕エチルアミン（二に１ガ計）ら； 、５． ｓ
ｖ ；１１５ミリモル）の溶液を、３０分間に匂って流
加した。 ６°において１５分後、メタノール１０ｒｎｌ！中エタ
ノールアミン（１，０３ｍｌ； １７．３ ミリモル）
の溶液をすみやかに流加り、、１５分間攪拌した。反応
泪合物を減圧下に蒸発させてもろい泡状物として生成物
を得、メタノールから晶出させた。メタノールから２回
再結晶して標題の化合物（ｒｎｐ−１１５°からゆっく
り樹脂化、１７５°において分解しはじめる〕を得た。 分＋Ｊ？ ＣｏＨｘｓＮｇＯ３Ｓ３ として１１模
値： Ｃ，３２，５０；Ｈ，４，４６；Ｎ、２７．５７
；Ｓ、２５．６６゜実験値： Ｃ，３２，７７；Ｈ１４
，２１； Ｎ−２７，９０； Ｓ１２４．５９０例６７ ２−［（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチル
チオ〕エチルアミンのメタノール溶液を例６１の操作に
よって１．１−二酸化３，４〜ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾールと反応させ、得られた二酸化５−メト
キシ−４−（２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−
イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−ｊ、２．５−チア
ジアゾールを３−アミノ−１，２−プロパンジオールで
処ｙＰする時、それによって標題の化合物が得られる。 例３８ アジアゾール ２−［（チアゾール−２−イル）メチルチオ〕エチルア
ミン〔米国％￥′ｆ−６，９５０．３３３中に記載さゎ
ている操作に従って製造〕のメタノール溶液を１．１−
二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ルと反応させ、ＭｉらＪまた１．１−二酸化３−メトキ
シ−４−＋２−［（チアゾール−２−イル）メチルチオ
〕エチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾールを例３
１に記載された一般操作に従ってメチルアミンで処理す
る時、それによって椋題の化合物が得られる。 例３９ ２−クロロメチル−４−メチルチアゾール〔塩化チオニ
ルと２−ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾール（こ
の２６４９（１９６６）の操作に従って製造される〕と
の反応によって製造〕を塩酸システアミン及び２当量の
カセイソーダのような強塩基と反応させ、得られたアミ
ンを１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−
チアジアゾールで処理する時、１．１−二酸化６−メト
キシ−４−（２−［（４メチルチアゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミン）−１，２，５−チアジアゾ
ールが得られるｎ徒者の化合物を例３１の一般操作に従
ってメチルアミンと反応させる時、１．１−二酸化６−
メチルアミノ−４−（２−［（４−メチルチアゾール−
２−イル〕メチルチオ］エチルアミン）−１、２，５−
チアジアゾールが得られる。 上の操作を、その中に用いられる２−クロロメチル−４
−メチルチアゾールの代りに等モル量のクロロメチルチ
アゾール類−塩化チオニルの夫々 ２−アミノ−４−ヒドロキシメチルチアゾール（１）、
２−ヒドロキシメチル−４，５−ジメチルチアゾール＋
２１．４−ヒドロキシメチル−２−メチルチアゾール（
３）、４−ヒドロキシメチル−２−クロロチアゾール（
４）、５−ヒドロキシメチル−２−メチルチアゾール（
５）、５−ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾール３
６）、４−ヒドロキシメチルチアゾール 、及び４−ジ
メチルアミノメチル−２−ヒドロキシメチルチアゾール
（６） との反応によって製造される−を使用してくり返し、そ
れによって夫々 １．１−二酸化３−（２−（（２−アミノチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミノー４−メチルアミ
ノ−１゜２．５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−（（４，５−ジメチルチアゾ
ール−２−イル）メチルチオ〕エチルアミノー４−メチ
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−［（２−メチルチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミノー４−メチルアミ
ノ−１゜２．５−チアジアゾール、 １．１−二酸化５−（２−（（２−クロロチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチルア
ミノ−１、２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−（（２−メチルチアゾール−
５−イル）メチルチオ〕エナルアミン）−４−メチルア
ミノ−１、２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−（（４−メチルチアゾール−
５−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチルア
ミノ−１、２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−＋２−［（チアゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール、及び １．１−二酸化３−（２−〔（４−ジメチルアミンメチ
ルチアゾール−２−イル）メチルチオ〕エチルアミノー
４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾールが得ら
れる。 上の出発物質は、次の刊行物に記載されている操作に従
って製造される： （１）旦。Ａｍ、り脆匹、塾、旦、２１５５（１９４／
））；（２）匣囚・９匹シ匹、 ３Ｌ６５２（１９４
８）；（３）及び（５） Ｚｈ、 ０ｂｓｈｃｈ、
Ｋｈｉｍ、、灸λ、５７０（１９６２）ＣＣ，Ａ、、Σ
８，２５２５ｂ（１９６３）］；（４） Ｒｅｖ、
Ｒｏｕｍａｉｎｅ Ｃｈｉｍ、、 １０．８９７（１
９６５）（Ｃ，Ａ、、６４．Ｂ１６４ｂ（１９６６）〕
：（６） Ｊ、 Ａｍ、、 Ｃｈｅｍ。Ｓｏｃ、、
６７．４００（１９４５）；（７）４類、四国悲、附
則。、２７，７２６（１９５７）［Ｃ，Ａ、、す、１６
４３６ｈ（１９５７）］；（８）ジメザルアミンのエタ
ノール溶液を２−ブロモ−４−クロロメチルチアゾール
〔上の文献（４）に従って製造〕ど反応させ、得ら′ｉ
１．ｒｃ２−ブロモ〜４・−ジメチルアミノメチルチア
ゾールを、Ａｃｔａリド三−針Ａす、＋ ２％２６４９
（１９６６）に記ル、Ｖさノ１でいる一般操作に買って
強塩基及びホルムアルデヒドで処ｇｒＩＬ、て所望の４
−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロギアメチルチアゾ
ールを得る。 例４０ ２−ジメチルアミンメチル−４−ヒドロキシメチルチア
ゾール〔例３４、工程り中製造〕を塩酸３−メルカプト
プロピルアミン〔Ｌ立！Ｊ１． Ｃｈｅ見、、 ２．
−７−１２８４６（１９６２）中記載されている操作に
従って製造〕ど水性臭化水素酸（４８ｆ））中反応させ
、イ（Ｊられなアミンを１１０次１，１−二酸化５，４
−ジメトキシ−１，２，５−デアジアゾール及び過剰の
メチルアミンと反応させる〔例３１の一般操イ１のとお
り〕時、検砂の化合物が得られる０、 例４１ ２−〔（グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ
ロプロピルアミンを１−酸化６．４−ジメトキシ−１，
２，５−チアジアゾール〔例４、ＪＪｊＡ中製造〕と反
応させ、（Ｕらｆｚた１−酸化Ｓ−［−（（２−グアニ
ジノチアゾール−４−イル）メチルチオＪプロピル゛ア
ミノ）−４−メトギン−１，２，５−チアジアゾールを
例３５の一般操作に従って過剰のアンモニアで処Ｐ１′
する時、それによって標題の化合物がイ士ｔられる。 例４２ １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを１当量のメチルアミンと反応させ、得られ
た１、１−二酸化５−メトキシ−４−メチルアミノ−１
，２，５−チアジアゾールを１当−の２−４（２−グア
ニジノチアゾール−４−イル）メチ／ｌチオ〕エチルア
ミンで処理して標題の化合物〔例５１中傷られた生成物
と同一〕を得る。 例４５ １．１−二酸化６−メチルアミノ−４−（２−メルカプ
トエチル）−１，２，５−チアジアゾール〔例２５、工
程Ａ中製造〕の溶液を塩酸４−クロロメチル−２−グア
ニジノチアゾール及び強塩基と反応させる時、それＶ（
よって標題の化合物〔例６１中劫られた生成物と同一〕
が得られる。 例４４ １．１−二酸化６，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを１当Ｍ′の２−４（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミンど反応させ
、得らｈｆｒ、 １．１−二酸化Ｘ−（２−（（Ｚ−グ
アニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ）−４−メトキシ−１，２゜５−チアジアゾ・−ル
を例１ノ、１桿ＢＫ＝を載されている操作に従ってカセ
イソーダと反応させる時、標題の化合物が得られる。 例４５ １．１−二酸化６，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸濁液を１当量のメチルアミン
と反応させ、伜られた１゜１−二酸化６−メトキシ−４
−メチルアミノ−１、２，５−チアジアゾールを１当量
の２−（（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル
）メチルチオ〕エチルアミン〔例３３、工程Ｅ中製造〕
で処理して標題の化合物〔例５３中製造された生成物と
同一〕を得る。 例４６ ルアミノー１，２．５−チアジアゾール１．１−二酸化
６−メチル−４−（２−メルカプトエチル）−１，２，
５−チアジアゾール〔例２５、工程Ｎ中製造〕を濃塩酸
中約１当蹟の２−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキ
シメチルチアゾール〔例６４、工程り中製造〕と反応さ
せ、次に塩基性にし、後処理して標題の化合物〔例６３
中製造された生成物と同一〕を得る。 例４７ キシー１．２．５−チアジアゾール １．１−二酸化３−（２−（（２−ジメチルアミンメチ
ル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４
−ノドキシ−１，２，５−チアジアゾール〔例３３．工
程下Ｏて記載されている操作に従って製造〕を例１７、
工程ＢＫ記載されている操作に従ってカセイソーダと反
応させる時、標題の化合物が得られる。 例４８ １−酸化３−＋２−（（２−ジメチルアミンメチル−４
−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メト
キシ−１，２，５−チアジアゾール〔例３４、工程下に
記載されている一般操作によって１−酸化３．４−ジメ
トキシ−１，２゜５−チアジアゾールから製造〕を例３
５に記載されている一般操作に従って無水アンモニアと
反応させる時、それによって標題の化合物が得られる。 例４９ チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチル
ア１−酸化３−メチルアミノ−４−（２−メルカプトエ
チル）−１，２，５−チアジアゾール〔例２５、工程へ
に記載されている操作に従って１−酸化３，４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾールの２−アミノエタン
チオール及びメチルアミンとの反応によって製造〕を約
１邑歇の２−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシメ
チルチアゾール〔例３４、工程Ｄ１１：Ｉ製造〕と反応
させて標題の化合物を得る。 例５０ ル １−酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールのメタノール溶液を、例３５に記載されている一般
操作に従つて順次４−（２−グアニジノチアゾール−４
−イル）ブザルアミン〔米国特許４． ｉ ６５．５７
７に記載されている操作に従って製造〕及び過剰の無水
アンモニアで処理する時、それによって標題の化合物が
１４ｉられる。 例５１ ノー１．２．５−チアジアゾール 乾燥メタノール３０ｍｅｌＪ”２−Ｃ（５−ジメチルア
ミノメチル［−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（２，４１ｒ；ｊｌ、２ミリモル）の溶液をメタノール
２５０ｒｎｇ中１．１−二酸化ろ、４−ジットキシ−１
，２，５−チアジアゾール（２，０ｙ ； １１．２
ミＩＪモル）の冷（氷水浴）４ひ濁液によく攪拌しなが
ら４５分間に区って流加した。０°において１５分間攪
拌して後、乾燥メタノール３０−中無水ヒドラジン＋
１８ ｙ ； ｓ ｂ、 ＋ ３ ミｌＪモＡ ）ノｆ
ｆｉ！’＆ −ＵＫ全部添加し、攪拌を３０分間継続し
た。反応混合物を減圧下に蒸発させ、固体残留物をクロ
ロエｊ：、ルムで処理し、濾過して標題の化合物３．２
８ｒ、ｒｎｐ１７０°（分解）を得た。 例５２ 乾燥メタノール２５ｍ１中２−（（２−ピリジル）メチ
ルチオ〕エチルアミン（三臭化水素酸塩、！Ｌ５２から
；１０６ミＩＪモル）〔ベルギー特許７７２７７５に記
載されている操作に従って製造〕の溶液を、氷水浴中ｆ
〕〜５°に冷却した乾燥メタノール中２００ ｍＰ中１
．１−二酸１ヒ６．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールの懸濁液によく攪拌し７ながら３０分間に亘
って流加した。この冷溶液を１５分間攪拌後、この錆液
無水メチルアミンを１５分間泡出させた。反応混合物を
外温において４５分間攪拌し、減圧下に蒸発させ、残留
物をメタノールで晶出させた。メタノールから再結晶し
て標題の化合物、ｍｐ１６８〜１７１°を得た。 分析ＣｎＨ＋５Ｎｓ０２Ｓ２とし７て計算値：Ｃ，４２
，１５：Ｈ。 ４．８２；Ｎ、２２．３５；Ｓ、２０．４６゜実験値：
Ｃ９４２，０’７ ：Ｈ，４，７５；Ｎ、２２．２８
ＳＳ 、２ｏ、ｙｓ。 例５３ １．１−二酸化６，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール溶液を順次２−Ｃ（５−クロロ
−２−ヒＩＪジル）メチルチオ〕エチルアミン〔米国特
許４，０２４，２６０に記載されている操作に従って製
造〕及びメチ／Ｌ、アミンで例３２の一般操作に従って
処理する時、それによって標題の化合物が得られる。 例５４ １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノールの溶液を順次等モル量の２−４
：（６−シメチルアミノメチルー２−ピリジル）メチル
チオ〕エチルアミン〔例１３６、工程Ｃ中製造〕及び過
剰のメチルアミンで処理する時、それによって標題の化
合物が得られる。 例５５ 例５２の一般操作を、その中で用いられている２ −（
（２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミンの代りに夫
々等モルの ２−〔（３−ブロモー２− ヒＩＪ シル）メチルチオ
〕エチルアミン、 ２−［（３−シアノ−２−ピリジル）メチルチオ〕エチ
ルアミン、 ２−（（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）メチルチオ〕
エチルアミン、 ２−（（３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオｌ〕
エチルアミン、 ２−〔（３−エトキシ−２−ピリジル）メチルチオ〕エ
チルアミン、 ２−〔（５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチ
ルアミン及び ２−（：（Ｓ−アミノ−２−ピリジル）メチルチオ〕エ
チルアミン 〔ベルギー特許７７９．７７５．８０１．１４４及び８
４４、５０４に記載されている一般操作に従って製造〕
を用い、それによって夫々 １．１−二酸化３−（２−（（３−ブロモ−２−ピリジ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチルアミノ−
１，２，５−チアジアゾール、 □、１ １ １
：２．５−チアジアゾール 一チアジアゾール、 一チアジアゾール 一チアジアゾール及び 一チアジアゾール が得られる。 例５６ １．１−二酸化３−（２−（（３−クロロ−２−ピリジ
ル）□１．１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾールのメタノール６液を順次２−Ｃ（５−
ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチ
ルアミン及び２−〔（３−クロロ−２−ピリジル）メチ
ルチオ〕エチルアミンで処理する時、それによって標題
の化合物が得られる。 例５７ １−酸化３，４−ジメトキシ−ｉ、 ２．５−チアジア
ゾール〔例４、工程Ａから得られる〕のメタノール溶液
を順次等モル量の２−〔（６−シメチルアミノメチルー
２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミン〔例１３６、
工程Ｃ中製造〕及び過剰のメチルアミンで処理する時、
それによって標題の化合物が得られる。 例５８ Ａ、３−ヒドロキシメチル−４−メチルフラザンテトラ
ヒドロフラン１８０＋＋＋ｅ中３−メチル−４−フラザ
ンカルボン酸（２７，０Ｐ ： ０．２１モル）の溶液
（氷水浴中冷却）Ｋ攪拌下車素気流中テトラヒドロフラ
ン中ポランの１．０２Ｍ溶Ｒ（’８２５ｍｌ ’： ０
．８４モル）″ｌｆ：滴加し流加添加が完了した時、混
合物を外温において一夜攪拌した。２０時間後、水素の
放出が止るまで６ＮＨＣｔを流加し、反応混合物を減圧
下に蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水との間Ｖこ
分配し、炭酸カリで塩基性にし、塩化メチレン抽出液を
合１〜で乾燥１〜、減圧下に蒸発させて生成物２１．０
９を？！）た。真空蒸留して標題の化合物、ｂｐ９９°
７１ｍ５％を院。 ４８チ４・（幌泉化水素酸６０ ｍ７！中５−ヒドロキ
シメチル−４−メチルアミン（２，４９？：２１．８ミ
リモル）〔工程Ａ中製造〕及び塩酸２−アミノエタンチ
オール（２，４８Ｆ；２１．８ミリ千）１．）の溶液を
、２３０．５間攪拌還流加熱、次に４０時間室温シてお
いて攪拌した。減圧下に過剰の交化水素酸を除去し、油
残留物をイソプロピルアルコールに溶解ｊ７、セライト
を通１〜てｐ：ｌＩφし、生成９勿をｐ液から晶出させ
た。イソプロピルアルコールから再結晶して標題の化合
物′を臭化水素酸均、ｔｎｐ１４２〜・１４３°として
得た。 １．１−ジ酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールに例２の一般操作によって順次等モル量の２
−〔（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−５
−イル）メチルチオ〕エチルアミン〔工程Ｂ中製造〕及
び過剰１のメチルアミンで処理する時、それによって標
題の化合物が得られる。 例５９ １．１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを２−（（４−メチル−１，２，５−オキサ
ジアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミン〔例
５８、工程Ｂ中製造〕及び２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミンで処理
する時、それによって標題の化合物が得られる。 例６０ ０°においてメタノール５０ｍｅ中ナトリウムメチレー
ト（２，ｓｑｙ；ｓ３．４１モル）の溶液に橙拌下塩酸
システアミン（６，０己ｆ；２６．７ミリモル）′（ｉ
−数回に分けて１０分間に亘って添加した。０°におい
て７０分間攪拌の後、メタノ−ｋ １５ ｍｅ中３−ク
ロロメチル−５−メチル−１，２゜４−オキサジアゾー
ル（五５４？”、２６．７ミリモル）の溶液を１５分間
に亘って流加し２、反応混合物を外温において１６時間
↑υ拌した。この７１も合物を濾過し、蒸発させ、イソ
プロピルアルコールに再浴解し、次に沖過し、減圧下に
蒸発させて標題の化合物（５，６４ｆりを黄色油として
得た。 Ｃ１）Ｃ１３中ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ）は次の
共鳴δを与えた：３．７７（Ｓ、２ＦＩ）：２．７７（
ｍ、４Ｈ）：２．６３（Ｓ、３）（）。 １．１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸濁液を、例２の一般操作しこ
よつで、順次２−（（５−メチル−１，２，４−オキザ
ジアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミン〔工
程Ａ中製造〕及びメチルアミンで処理する時、それによ
って標題の化合物が得られる。 例６１ ′５°においてメタノール２０ｍ１中ナトリウムメチレ
ート（１，０８９；０．０２モル）の溶液に攪拌下アル
ゴン気流中塩酸システアミン（１，１３？ ；０．０１
モル）を添加した。 この混合物を０°において１時間借拌し、得られた懸濁
液を、０°においてメタノール１５ｍ１中２−メチル−
５−クロロメチル−１，３，４−オキサジアゾールＮ、
ｓ２ｓ；０．０１モル） ［： Ｈｅ１． Ｃｈｉｍ、
Ａｃｔａ、 ５５．１９７９（１９７２）に記載さ
れている操作によって製造〕の溶液に攪拌下２５分間に
亘って流加した。反応混合物を外温において４５分間攪
拌し、乾固近くまで濃縮し、次に塩化メチレンで希釈し
、濾過し、減圧下に蒸発させて標題の化合物（１，９２
Ｆ）を黄色油として得た。ＣＤＣｌ３中ＮＭＲスペクト
ル（６０ＭＨｚ）は次の共鳴δを与えた：３．８７（ｓ
。 ２Ｈ）；２．１ｍ、４Ｈ）；２．５３（Ｓ 、５Ｈ）。 １．１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールの懸濁液を、例２に記載されている一般操作
により、等モル量の２−（（２−メチル−１，３，４−
オキサジアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ン〔工程Ａ中製造〕及び過剰のメチルアミンで処理する
時、標題の化合物が得られる。 例６２ ２−ジメチルアミノ−５−エトキシカルボキル−１，５
，４−オキサジアゾールｃ、Ｏｒｇ、Ｍａｇｎ、Ｒｅ５
ｏｎａｎｃｅ、６゜１４４（１９７４）に記載されてい
る操作に従って製造〕を、例５８、工程Ａに記載されて
いるとおり、加水分解しそしてボランで還元し、次に例
６０、工程Ａに記載されている操作に従ってシステアミ
ンと反応させる時、２−（（２−シメチルアミンー１．
３．４−オキサジアゾール−５−イル）メチルチオ〕エ
チルアミンが得られる。 上のアミンを等モル量の１．１−二酸化３，４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾールと反応させ、得られ
た１、１−二酸化５−（２−１：（２−ジメチルアミノ
−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ）−４−メトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを過剰のメチルアミンで処理する時、それに
よって標題の化合物が得られる。 例６６ １．１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸濁液を、例３５に記載されて
いる一般操作によって順次等モル量の２−〔（６−（ジ
メチルアミノメチル）フェニル）メチルチオ〕エチルア
ミン〔ベルキー特許８６７．１０６に記載されている操
作に従って製造〕及び過剰のアンモニアで処理する時、
それによって標題の化合物が得られる。 例６４ アジアゾール １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸濁液を、例３５に記載された
一般操作により、順次３− 〔３−（ジメチルアミノメ
チル）フェノキシ〕プロピルアミン〔ベルキー％４’ｌ
ｓ ／ｌ ｙ、 １０６ ＫＭｅｅ；れている操作に従
って製造〕（等モル計）及びアンモニア（過剰）で処理
する時、それによって標題の化合物が得られる。 例６５ 了ミノ−１，２，５−チアジアゾール 乾燥メタノール２５ｍ１中２−［（５−ジメチルアミノ
メチル−２−チェニル）メナルチオ］エチルアミン（ｔ
ｏ ｙ：４３４ミリモル）〔ベルキー特許８６７．
ｉ ０５に記載されている操作に従って製造〕を、氷水
浴中Ｇ −３°に冷却（また乾燥メタノール１５０ｍ／
中１．１−二酸化５，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾール（０，７７Ｓ／；４．３４ミリモル）の溶
液に攪拌下３５分間に暖って流加した。添θ１１完了後
、この溶液に無水メチルアミンを１０分間泡出させ、攪
拌を１５分間継続した。反応混合物を減ｍ下に蒸発させ
、残留物をシリカゲル５０９ ＋に置き、アセトニトリ
ル−メタノールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ
処理ｌ−２だ。適当な両分を合して生成物１０りを？８
だ。メタノールから古結晶して標題の化合物、ｍ ｐ
６０．５〜６６°を得た。 例６６ １−酸化ｘ−（２−１１：（５−ジメチルアミンメチル
−２−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−エ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール １−酸化５，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール〔例４、工程Ａ中４Ｑ造〕の溶液を、例１８に記載
された操作に従って等毛Ａ、量の２−Ｃ（５−ジ、メチ
ルアミノメチルー２−チェニル）メチルチオ〕エチルア
ミン及び過剰のエチルアミンで順次処理する時、そオ］
によって標題の化合物が舟られる。 例６７ １．１−二酸化６，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールの懸濁液を等モル量の２−［（５−ジメチル
アミノメチル−２−チェニル）メヂルチオ〕エチルアミ
ンと反応させ、得られた１、１−二酸化３−（２−［ｓ
−ジメチルアミンメチル−２−チェニル）メチルチオＪ
エチルアミノ）−４−メトキシーｔ ２．５−デアジア
ゾールを２−［（４−メチル−１，２，５−オキサジア
ゾール−６−イル）メチＡチオ〕エチルアミン〔例５８
、工程Ｂ中＃造〕で処理する時、それによって標題の化
合物が得られる。 例６８ アジアゾール １．１−二酸化ろ、４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを等モル財の４−（（２−グアニジノ−４−
オギザゾリル）ブチルアミン〔ベルキー特許８６６．１
５５に記載されている操作に従って製造〕と反応させ、
得られた１、１−二酸化５−（４−［（２−グアニジノ
−４−オキサシリル〕ブチルアミノ）−４−メトキシ−
１，２，５−チアジアゾールを過剰のメチルアミンで処
理する時、それによって標題の化合物が得られる。 例６９ １モル域の１．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２
，５−チアジアゾール及び’２−［２−（２−アミノ−
５−オキサシリル）エチルチオ〕エチルアミン〔米国％
許３，９５０．３５ ｓＫ従って製造〕を反応させ、得
られた１、１−二酸化３−［２−（２−（２−アミノ−
５−オキサシリル）エチルチオ〕エチルアミノ）−４−
メトキシ−１，２，５−チアジアゾールを過剰のメチル
アミンで処理して標題の化合物を得る。 例７０ 一ル １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸１蜀液を１当量の２−〔６−
インキサゾリルメチルチオ〕エチルアミン〔米国％許ｓ
、ｑ ５０，３５３に記載されている操作に従って製造
〕と反応させ、得られた１、１−二酸化３− （２−〔
ｓ−イソキサゾリルメチルチオ〕エチルアミノ）−４−
メトキシ−１，２，５−チアジアゾールを過剰のメチル
アミンで処理して標題の化合物を得る。 例７１ 例７０の一般操作を、その中に用いられる２−〔３−イ
ンキサゾリルメチルチオ〕エチルアミンの代りに夫々等
モル景の ２−（Ｃ５−メチル−３−イソキサゾリル）メチルチオ
〕エチルアミン、 ２− ［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メ
チルチオ］エチルアミン及び ２−［（２−（ｓ−メチル−４−インキサゾリル）エチ
ルチオ〕エチルアミン 〔米国特許３．９５０．３５３に記載されている一般操
作によって各々製造される〕を用いてくり返し、それに
よって夫々 １．１−二酸化３−（２−（（５−メチル−３−イソキ
サゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチルア
ミノ−１、２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−〔（ｓ、５−ジメチル−４−
インキサゾリル）メチルチオ）−４−メチルアミノ−１
，２，５−チアジアゾール及び １．１−二酸化３−（２−（２−（５−メチル−４−イ
ンキサゾリル）エチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチ
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール が得られる。 例７２ １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール消液を、例１７、工程Ａに記載
されている操作に従って１当咽の２−（Ｃ５−ジメチル
アミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
と反応させ、得られた生成物を１当量の２−〔（３−イ
ンキサゾリルメチルチオ〕エチルアミンで処理する時、
それによって標題の化合物が得られる。 例７６ エチルアミノ）−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを１当量の２−（３−インチアゾリルメチル
チオ〕エチルアミン〔米国特許３，９５０．３５．ｌ：
記載されている操作に従って製造〕と反応させ、優られ
た１、１−二酸化３−［−〔Ｓ−イソチアゾリルメチル
チオ〕エチルアミン）−４−メトキシ−１，２，５−チ
アジアゾールを過剰のメチルアミンで処理］〜で標題の
化合物を得る。 例７４ 例７３の一般操作を、その中に用いられる２−（−（ｓ
−イソチアゾリルメチルチオ〕エチルアミンの代りに夫
々等モル量の ２−（（３−メチル−４−イソチアゾリル）メチルチオ
〕エチルアミン、 及び 〔米国特許３．４５０．３５３及びＪ 、 ｃｈｅｒｎ
、 ＳＯＣ，、２０３２（１９６３）［，４己載されて
いる一般操作によって製造〕を用いてくり返し、それに
よって夫々 が得られる。 例７５ 〔５−イソチアゾリルメチル千オ〕エチルアミノ−１，
２，５１，１−二酸化５，４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾールのメタノール懸濁液を、例１７、工程
ＡＫ記載されている操作に従って１当量の２−１：（５
−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エ
チルアミンと反応させ、得られた１、１−二酸化５−（
２−〔（５−ジメチルアミノメチＡ＝ −２−フリル）
メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メトキシ−１，２，
５−チアジアゾールを１当量の２−［３−インチアゾリ
ルメチルチオ〕エチルアミンで処理する時、標題の化合
物が得られる。 例７６ １．１−二酸化６，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを１当量の２−（（２−アミノ−１，５，４
−チアジアゾール−５−イル）メチルチオ〕エヂルアミ
ン（米国％￥ｒ３、９５０．３５３に記載されている操
作に従って製造〕と反応させ、得られた１、１−ジ酸化
、５−（２−（（２−゛アミノー １．３．４−チアジ
アゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４
−メトキシ−１，２，５−チアジアゾールで処理して標
題の化合物を得た。 １シ１１７７ ＋−□ｈ圃□−−□〜畔１ト苧哨□ 例７６の一般操作を、その中に用いられている２ −Ｃ
（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル
）メチルチオ〕エチルアミンの代りに夫々等モル量のｓ
−［ｔ２．４−チアジアゾール−５−イルチオ］プロピ
ルアミン ２− ［（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミン、 ２−［（３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）メチルチオ］エチルアミン及び ２−（（３−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）メチルチオ〕エチルアミン （１９６３）に記載される一般操作に従って製造〕を用
いてくり返し、それによって夫々 １．１−二酸化５−（ｓ−［１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イルチオ］プロピルアミン）−４−メチルアミ
ノ−１，２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−（（１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メ
チルアミン１．２．５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−［（３−ヒドロキシ−１，２
，５−チアジアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチル
アミノ）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾ
ール及び１．１−二酸化３−（２−（（３−アミノ−１
，２，５−チアジアゾール−４−イル）メチルチオ〕エ
チルアミノー４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾールが得られる。 例７８ １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸濁液を、例１７、工程Ａに記
載されている操作に従って等モル瞳の２−（（ｓ−ジメ
チルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルア
ミン、並びに等モル酸の２−〔（５−ヒドロキシ−１，
乙５−チアジアゾールー４−イル）メチルチオ〕エチル
アミンと反応させる時、それによって標題の化合物が得
られる。 例７９ １．１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを１当量の２−（（２−アミノ−１，２，４
−）リアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミン
〔米国％許３，９５０゜３５３に記載されている一般操
作に従って製造〕及び過剰のメチルアミンと、例２に記
載されている一般操作によって反応させて標題の化合物
を得る。 例８０ 例７９の一般操作を、その中に用いられている２−〔（
２−アミノ−１，２，４−）リアゾール−５−イル）メ
チルチオ〕エチルアミンの代りに夫々等モル量の ２−［１：（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−
５−イル）メチルチオ〕エチルアミン、 ２−（（５−メチル−１，２，３−）リアゾール−４−
イル）メチルチオ〕エチルアミン及び ２−［１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルチ
オ〕エチルアミン 〔各々米国特許５．９５０．３５５に記載されている一
般操作によって製造〕を用いてくり返し、それによって
夫々１．１−二酸化３−（２−［（４−メチル−１，２
，４−トリアゾール−３−イル）メチルチオ〕工ｔルア
ミノ）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル、１．１−二酸化５−（２−（［５−メチル−１，２
，３−）リアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミン）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル及び１．１−二酸化３−メチルアミノ−４−（２−［
１，２，ｓ−トリアゾール−６−イルメチルチオ〕エチ
ルアミノｌ −１，２゜５−チアジアゾール が得られる。。 例８１ １．１−二酸化３−（２−４：（５−ジメチルアミノメ
チルー１．１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾールのメタノール懸濁液を、例１７、工８
ＡＫ記載されている操作に従って等モル１６゛の２−（
（ｓ−ジメチルアミノメチＡ・−２−フリル）メチルチ
オ：１エチルアミン、並びに等モル量の２−〔（５−メ
チル−１，２，３−）リアゾール−４−イル）メチルチ
オ〕エチルアミンと反応させる時、標題の化合物が得ら
れる。 例８２ １−酸化ろ、４−ジメトキシ−４，２，５−チアジアゾ
ール〔例４、工程Ａ中製造〕の溶液を、例２８に記載さ
れた操作に従って１当量の２−［（２−ジメチルアミン
メチル−８Ｅ＋：Ｐ製造〕と反応させ、得られた１−酸
化３−（２−〔（２−ジメチルアミンメチル−４−チア
ゾリル）メチルチオロエチルアミノ）−４−メトキシ１
２．５−チアジアゾールを過剰のジメチルアミンで処理
する時、それによって標題の化合物が得られる。 例８５ 例８２の一般操作を、その中に用いられているジメチル
アミンの代りに夫々 ピロリジン、 ピペリジ７、 モルホリン、 チオモルホリン ピペラジン、 Ｎ−アセチルピペラジン Ｎ−メチルビペラジン、 ヘキザメチレンイミン及び ホモピペラジン を使用してくり返し、それによって夫々１−酸化３−（
２−（：（２−ジメチルアミンメチル−４−チアゾリル
）メチルチオロエチルアミノ）−４−（１−ピロｌ））
ニル）−１，２，５−チアジアゾール、１−酸化３−（
２−［Ｉ（２−ジメチルアミンメチル−４−チアゾリル
）メチルチオロエチルアミノｌ−４−（１−ピペリジニ
ル）−１，２，５−チアジアゾール、１−酸化３−（２
−４（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル）メ
チルチオロエチルアミノｌ−４−（モルホリニル）ｉ、
２．５−チアジアゾール、１−酸化３ｉ２−［（２−ジ
メチルアミンメチル−４−チアゾリル）メチルチオロエ
チルアミノ］−４−（４−チオモルホリニル）−１，２
，５−チアジアゾール、１−酸化３−［２−Ｃ（２−ジ
メチルアミノメチル−４−チアゾリル）メチルチオロエ
チルアミノｌ−４−（１−ピペラジニル）−１，２，５
−チアジアゾール、１−酸化！１−（２−（（２−ジメ
チルアミノメチルーム−チアゾリル）メチルチオロエチ
ルアミノ）−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）
−＋、２．Ｓ−チアジアゾール、チル−１−ピペラジニ
ル） −１，２，５−チアジアゾール、１−酸化３−（
１−（（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル）
メチルチオロエチルアミノ）−４−（１−へキサメチレ
ンイミノ）−１，２，５−チアジアゾール及ヒモピペラ
ジニル） −１，２，５−チアジアゾールが得られる。 例８４ 乾燥メタノール２５ｍ１中２−Ｃ（５−ジメチルアミン
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（２，
６４’／： １２．３ ミＩＪモル）の溶液を、氷水浴
中８°に冷却した乾燥メタノール７５ｍ１中１−酸化３
．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール（２，
Ｏｒ；１２．３ミリモル）の溶液によく攪拌しながら３
０分ＶＩＫ亘って滴加した。１５分後、エチルアミン４
．０ ｍｌを添加し、この混合物を外温において１時間
攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残留物をシ
リカゲル５５２上に置き、塩化メチレン−メタノールの
こう配溶離を使用してクロマトグラフ処理した。適当な
両分を合し、減圧下に蒸発させ、残留物をエーテルで処
理し、傾しゃした。残留物を新しいエーテルで処理して
標題の化合９勿１．５？、ｍｐ６８〜７４°を得た。 分析Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５０２Ｓ２として計算値：Ｃ，４７
，０４；Ｈ。 ６．４Ｂ；Ｎ、１９．５９；Ｓ、 １７９４ｏ実験値（
１，２４％のＨ２０補正）：Ｃ，４６，５４；Ｈ，６，
３３；Ｎ、１９．３７：Ｓ、１７．９６゜ 例８５ 乾燥メタノール２５ｍ１中２−１１’（５−ジメチルア
ミンメチル−２−フリル）メチルチオ」エチルアミン（
２，４１Ｆ； １ｉ、２ ミ’Ｊモル）の溶液を、氷水
浴中２°に冷却した乾燥メタノール２００ｍ１中１．１
−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール（２，ｏｒ；１ｔ２ミリモル）の懸濁液によく攪拌
しながら３０分間に亘って滴加した。 １５分後、ｎ−プロピルアミン４．０ ｍ＋！を一変に
全部添加し、この混合物を外温において６０分間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル５５り上に置き、塩化メチレン−メタノールのこう配
ｆ８Ｎを使用してクロマトグラフ処理した。適当な画分
を合し、減圧下（（蒸発させ、シロップをエーテルで晶
出させて標題の生成物３．７′ｙ、ｒｎｐ１６４〜１６
６°を得た：ｄ６ ジメチルスルホキシド中ＮＭＲス
ペクトル（１００ＭＨｚ ）は約０．９モルのメタノー
ルの存在を示した。 分析Ｃ１５Ｈ２５Ｎ５０３ Ｓ２ ・０．９ ＣＨ４Ｕ
トシテｔ（’真値：Ｃ１４５，８６；ｌ（，６，９２
；Ｎ、１６．８２；Ｓ、＋５．４０゜実験値：Ｃ，４５
，６０；Ｈ，６，９３；Ｎ、１７．０３；Ｓ。 １５．４７゜ 例８６ メタノール２５ｍ１中２−［（５−ジメチルアミンメチ
ル−２−フリル）メヂルチオ〕エチルアミン（３，３？
；１５．４ミリモル）の溶液を、氷水浴中８°に冷却
したメタノール７５ｍ１中１−酸化３，４−ジメトキシ
−１，２，５−チアジアゾールｒｚ、ｓｒ；１５．Ｂリ
モル）の溶液によく攪拌しながら３０分間に亘って滴加
した。１．５時間後、この溶液に無水アンモニアを８分
間泡出させ、この混合物を外温において３０分間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ６
０り上に置き、塩化メチレン−メタノールのこう配置を
使用してクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し、
蒸発させ、生成物をアセトニトリルから晶出させた。イ
ングロビルアルコールから再結晶して標題の化合物２５
９７、ｍｐ１３９−１４２°を得た。 分析Ｃｌ２Ｈ１９Ｎ５０２Ｓ２として計算値：Ｃ、４５
，７５；Ｈ。 ５．８１ ：Ｎ、２１．２６：Ｓ、１９．４６゜実験値
：Ｃ９４３，７１：Ｈ，６，０５：Ｎ、２１．３２：Ｓ
、１９．５１゜例８７ 乾燥メタノール５０ｍｅ中２−［（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（２，
５９：１１．７ミリモル）の溶液を、氷水浴中５°に冷
却した乾燥メタノール２００ ｍｌ”ｐ １．１−二酸
化６．４−ジメトキシ−１゜２．５−チアジアゾール（
２，θ８Ｓ’；１１．８ミリモル）の懸濁液によく攪拌
り、ｆ′、ｃがら４５分間に夏って薗加した。６゜分会
、この溶液に無水アンモニアを１０分間泡出させ、との
混合物を外温において８時間攪拌した。反応混合物を減
ＩＦ下（て蒸発、させ、残留物をう／リカゲル２１）Ｏ
Ｓ’−Ｊ二に置き、庫化メチレンーメ４ノールのこう配
渚離を使用してクロマトグラフ処理しまた。適当な両分
を合し、蒸発さすて生成物３、６ ｙ ｔｉＬ”ｉｃ。 メタ２ノール−エーテルから再結晶して標題の化合物、
Ｉｎｐ１５６〜１５８°を得た。 分析 Ｃｌ２１（１９Ｎ５０３ｓ２として計算値：Ｃ、
４１，７２：Ｈ。 ５．５４：Ｎ、２０．２８；Ｓ、１ａ５６．実験値：Ｃ
１４１，５０；Ｈ，５，５２：Ｎ、２０．３３；Ｓ、１
ａ７４゜例８８ チアジアゾール メタノール５（３ｍｅ中２−しくグアニジノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二塩酸塩、６
．０８ Ｆから；２００ミリモル）の溶液を、メタノー
ル１５０ｍ１中１−酸化５，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾ−Ａ・（３，２、ｓ ｖ ： ２０．
Ｏミリモル）の冷（５°）浴液間よ〈攪拌［−１なから
４５分間に亘７っで流加した。５〜ｉｏ’においで１５
時間攪拌後、この溶液に無水アンモニアを１０分間ｔ１
ル出させ、夕１温において１８時間撹拌を継続［２だ。 反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリ６５２土
（（置き、塩化メチレン−メタノールのこう配沼離を使
用してクロマトグラフ処理した。過当な両分を合［７、
蒸発させ、メタノールから生成物４．１６ｉｉ’を得た
。メタノールから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１６７
〜１７０°（分解）を得た。 分析 Ｃ９Ｈ１４ＮＳ０Ｓ３としてＦｔｌｙ＃、値：Ｃ
，３１，２０；Ｈ。 ４．０７；Ｎ、５２．５５；Ｓ、２７．７６ｏ実験値（
０，４８％Ｈ２０補正）：Ｃ，３０，３９；Ｈ，５，９
７；Ｎ、３２．２，５；Ｓ、２７．９１．っ 相生酸物を９５％エタノールから再結晶して一水物、ｍ
ｐ１３６〜１３８°（分′Ｍ、）として標題の化合物を
得た。 分析 Ｃ１９Ｈ１４Ｎ１１Ｏ８３・１４２０として計算
値：Ｃ，２９，６６：Ｈ，４，４２；Ｎ、３０．７５：
Ｓ、２／）、３９゜実験値：Ｃ１２９，３２：Ｈ，４，
４２：Ｎ、３０．８４：Ｓ、２６．５８゜遊離塩基とし
ての生成物の試料を９５％エタノール（／こ懸濁（−７
，１当搦゛の水性６． ＯＮ塩酸で処理（７、耐過して
塩酸塩、ｍｐ２００〜２０１°（分解）を得た。 分析 Ｃ９１（１５ＣＩ Ｎ８Ｏ８，とｌ−で計算値：
Ｃ、２ａ ２５ ：。 Ｈ，３，９５；Ｎ、２９．２６；Ｃ１，９，２６゜実験
値：Ｃ９２ａ２６ ；Ｈ，，１）、８３ ；Ｎ、２９．
４１ ：ＣＩ 、９．５３゜例８９ １．１−二酸化６−ベンジルアミ、ノー４−（２−［（
５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ］
エチル”γ乾燥メタノール５０ｍ１中２−１：ｆ５−ジ
メチルアミ、ツメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチ
ルアミン（２，４ｙ；１１．２ミリモル）の溶液を、氷
水浴中１〜６°（／ζ冷却し大乾燥メタノール２００ｍ
１’中１，１−二酸化５．４− ）メトキシ−１、２，
５−チアジアゾール（２，Ｏｙ；ｉ＋、２ミリモル）の
浴液に攪拌下５５分間に！凝って小力１比だ。１〜．５
°（でおいて１５分後、ベンジルアミン（１Ｂ？、１．
８３ ｍｌ ； １６．８ミリモル）を添加し、この溶
液を外需１（ＬＣおいで＋ｆｌ眉；（１鯖’ｔｔシた。 反応混合物を減圧ＦＫ蒸発させ、ダ、−”、、、、’、
Ｊ ４ｉ“・テ１石−ゾリカ′・・′ル５０２上に置き
、塩化メチレン−メタノールのこう配溶離を使用してク
ロマトグラフ処理した。適当な画分を合して生成物４．
１２を得た。水性メタノール、次にメタノールから再結
晶して標題の化合物、ｍｐ１５２°（分解）を得た：ｄ
ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１００Ｍ
Ｈｚ）は約１．０モルのメタノールの存在を示した。 分析 Ｃｌ９Ｈ２５ＮＳＯ３Ｓ２・ＣＨ４０として計算
値：Ｃ，５１，３７：Ｈ，６，２５；Ｎ、１４．９８゜
実験値：Ｃ、５１，５１：Ｈ。 ６．０５ ；Ｎ、 １４．７８゜ 例９０ 乾燥メタノール２５ｍ１中２−〔（３−（ジメチルアミ
ンメチル）フェニル）メチルチオ〕エチルアミン（２，
５１５’；１１．２ミリモル）〔ベルギー特許８６７．
１０６に記載されている操作に従って製造〕を、氷水浴
中２〜５°に冷却した乾燥メタノール２００ｍ１中１．
１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール（２０り；１１．２ミリモル）の！ｌ！！！！濁
液によく撹拌しながら３０分間に区って流加した。 ２〜５°において１５分後、この溶液に無水メチルアミ
ンを１０分間網高させ、この溶液を次に外温において５
０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留
物をシリカゲル６０７上に置き、塩化メチレン−メタノ
ールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理した。 適当な画分を合して生成物２．６２を得た。アセトント
リル、次にメタノールから再結晶して標題の化合物、ｍ
ｐ１５２〜１５８゜を得た；ｄ６ジメチルスルホキシド
中ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）は約０．６モルの
メタノールの存在を示した。 分析 Ｃ１５Ｈ２３Ｎ５０２Ｓ２・０６ＣＨ，Ｏとして
計算値二Ｃ１４８，２Ｇ；Ｉ（，６，５９；Ｎ、１Ｂ、
０２；Ｓ、１６．４９゜実験値：Ｃ，４７，９９：Ｈ，
６，７８；Ｎ、１７．８１；Ｓ。 １６．０９゜ 例９１ １−酸化６−アミノ−４−［２−１： ｆ３−１ジメチ
ルアミノメチル）フェニル）メチルチオ〕エチルアミノ
−１，２，５−チアジアゾール 卓乞・祿メタノール２５ｍ１！中２−（（３−（ジメチ
ルアミンメチル）フェニル）メチルチオ〕エチルアミン
（２，７’７Ｆ；＋２．５ミｌＪモル）の溶液を、氷水
浴中５°に冷却した乾燥メタノール１００ｍ１！中１−
酸化６，４−ジメトキシ−１，２゜５−チアジアゾール
＜２．（１；１２．３ミＩＪモル）の溶液によく攪拌し
ながら４５分間に亘って流加した。添加が完了した時、
外温において１．５時間攪拌し、次に５°に冷却し、こ
の溶液に無水アンモニアを８分間泡出させた。外温にお
いて１６時間攪拌後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、
残留物をシリカゲル５５２上に置き、塩化メチレン−メ
タノールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理し
た。適当な両分を合し、アセトニトリルから生成物ｓ、
ｏ ｙ １得た。 アセトンから再結晶して標題の化合物、＋ｎｐｉ２２〜
１２５°を得た。 分析 ＣＩ４ Ｈｚ＋ Ｎｅｏ Ｓ２として計算値：Ｃ
，４９，５３；Ｈ。 ６．２３；Ｎ、２０６３；Ｓ、１８８９゜実験値：Ｃ９
４９，１８；Ｈ，６，０８：Ｎ、２０．９３：Ｓ、１９
．２５゜例９２ １−酸化３−（２−（（５−ジメチルアミノメチル−２
−ノー１．２．５−チアジアゾール 乾燥メタノール２５ｍ１中２−〔（５−ジメチルアミノ
メ千ルー２−チェニル）メチルチオエチルアミン（１，
５？； ６．−１ ミリモル）の溶液を、氷水浴中ろ°
に冷却したメタノール１５０ｍ１中１−酸化ろ、４−ジ
メトキシ−４，２，５−チアジアゾール（１，０６ｆｉ
’：６．５ミリモル）の溶液に債拌下４５分間Ｃでほっ
て滴υ［ルナ。３°しでおいて１５分後、この溶液に無
＋メチル了ミンを５分間前出させ、この浴液を１５分間
攪拌した。反応混合物を、−夜外温に放１σ後、減圧キ
（
スタチン、並びに式１ （式中Ａ％ ｍｓ Ｚ、ｎｓ ｐ及びＲ′は下に定義さ
れるとおおりである）のヒスタミン−Ｈ２受容体拮抗剤
の同時投与は、抗潰瘍活性を増強し、有効な処置に必要
々式■の化合物の量を減少させ、それによって式Ｉの化
合物の副作用の傾向を低下させる。本発明は、ペプスタ
チン及び少なくとも１種の弐Ｉの化合物の同時投与によ
る温柚動物の消化性潰瘍の処置法、並びにペプスタチン
及び少々くとも１種の式■の化合物を含有する医薬用組
成物に関する。 ヒドン消化性潰瘍の病因において、胃酸が本質的因子の
−であると考えられているが、その疾病の真因は知られ
ていない。近時、胃粘膜中壁細胞に局在しているヒスタ
ミン−Ｈ，受容体によって、少なくとも一部分は、胃酸
分泌が介在されていること、又すべての分泌促進剤によ
って誘発される胃酸の放出は、これらの受容体の特異的
拮抗剤によって拮抗することができること［Ｊ、Ｗ、ブ
ラック等、Ｎａｔｕｒｅ。 ム３６，３８５〜３９０（１９７２）；Ｒ，Ｗ、プリン
プルコーム等、Ｊ、 Ｉｎｔ、 Ｍｅｄ、 Ｒｅｓ、、
５．８６〜９２（１９７５））が発見された。最初の
商柴的に成功したヒスタミン−Ｈ２受容体拮抗剤、シメ
チジン（ＩＩ）ＣＮ １ は、抗潰瘍剤として現在広く使用されている。更に近く
導入されたヒスタミン−Ｈ２拮抗剤ラニチジン（２）■ は、世界数ケ国において売られ使用されようとしている
。 潰瘍形成の病因におけるタンパク分解酵素、ペプシンの
役割は完全には理解されていない。ペプシンは、動物に
おいて実験的に誘発された潰瘍の発生に主要力投側を演
じることが示されているが、このことは、初期の傷害を
誘発することによるのではなく、え死組織のペプシン消
化による病変の拡大のためであろう。ペプシンがびらん
に全責任がおること、又酸が痛みを生じ、治ゆを遅らせ
ることも可能性がある。 １）Ｈ，ウメザワ等は、Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃａ
、 ２３．２５９〜２６２（１９７０）においてペンタ
ペプチド、ペプスタチンを開示し、それは構造 （Ｌ） （Ｌ、１ −ＮＨ−ＣＭ−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ１−１，−
Ｌ；（Ｊ（Ｊｌ−１を有し、酵素ペプシンに対する特異
的錯化剤である。ペプスタチンは幽門結さく（シエイ）
ラットにおいて胃潰瘍の形成を阻止することが見出され
た。 ２） Ｎａｇａｎｏ−ｋｅｎ Ｎｏｇｙｏ Ｓｏ
ｇｏ ５ｈｉｋｅｎｊｏ ＣｈｉｋｕｓａｎＳｈｉｋ
ｅｎｊｏ Ｋｅｎｋｙｕ Ｈｏｋｏｋｕ、 １４．１
４〜２５（１９７７）［： Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂａ
ｔｒａｃｔａ、 ９０．３４５７３Ｘ（１９７９）中
報告されるとおり〕において、ミャワキ等は、）５０ｐ
ｐｍの濃度で飼料にペプスタチンを添加するとブタの胃
液中ペプシン活性を阻害し、潰瘍の発生を阻止すること
を報告している。 幻Ｏ，ボネビー船は、Ｃｕｔ、２０，６２４〜６２８（
１９７９）において、十二指腸潰瘍を有する患者におけ
るペプシタチン対ブラセボの二重盲検無作為臨床試験の
結果を報告している。ペプスタチンは、１００ηの用量
で１日７回投与され、この用量は、胃液の消化活性を１
日１８時間阻止するのに十分であった。彼等は、十二指
腸潰瘍の治ゆ又は症状にお・いてペプスタチンとブラセ
ボとの間に有意差を見出さなかった。 ４） Ｔ、、 Ｂ、 スペントセン等は、５ｃａｎｄ
、 Ｊ、 Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔ。 １４．９２９〜９３２（１９７９）において、胃潰瘍を
有する患者におけるペプスタチン対ブラセボの二重盲検
無作為臨床試験の結果を報告している。ペプスタチンは
、１００〜のＪ片！ｊ搭で１［１ゝ７回投与された。彼
等は、胃潰瘍の治ゆ又は症状においてペプスタチンの影
響を検出することができなかった。 ５）Ｒ，Ｊ、、１．トラウス等は、Ｓｕｒｇ、 Ｆｏｒ
ｕｍ、 ２且、３６１〜３６３（１９７７）において、
ラットのストレス潰瘍形成試験において、シメチジンか
又はカルベノキンロンによる２日り、上の前処置か潰瘍
形成を有意に減少させたことを示している。この２剤を
共に投与１〜た時、平日のみの前投力の拶有意な渭ず「
の減少が押出された。カルベノキソロンは、抗分泌又は
抗ペプシン剤ではないが、胃粘膜合成を促進するととに
よってイ′［用する。 リ Ｅ、 Ｊ、ダシヤニ等に１、Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、。 ２１０．３７３〜３７７（１９７９）において、ラット
のストレス潰瘍形成試験において、シメチジンと契化グ
ｐバンプリンの配合がイ（１乗的抗潰瘍活ｆ１を生じた
こと、又シメチジンと地酸チオブロバゼートの配合が相
加的抗潰瘍活性を生じたことを示している。臭化プロバ
ンチリン（抗コリン作卸ｊ剤）及び塩酸チオブロバゼー
ト（トランキライザー）は、各々胃分泌を抑制すること
によって作用する。 ７） Ｂｒ１ｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ、 ９５−−９６（１９８０）は、新抗潰１ル、
脩１１を用いた多数の研究でイηられた結果を締、説し
２ている。ペプシン拮’ＩＮ Ａｌｉに関しては１次の
ように述べ″（いる。 ［ペプシン拮わ１剤を使用［７た結果は一様に期悄列れ
でを）つた。アミロペクチンに、十二指腸演瘍患渚にお
・いて有意な利点を示さず、サクラルフエートは、胃潰
瘍患者において何も示さなかっｋ。Ｍも強力な試験管内
及び生体内ペプシン桔ｈ）￥ｉ１１であるペプスタチン
さえも、十二指腸を治ゆする際１１式のコントロールさ
れた試験におい−Ｃ１又吐ｉｎ及びメレナで収容さｔ［
た、１４者の杓発出面をＩＪｈヰするのに無効であつ／
ζ０ ８）米国時￥ｆ４，１０１，６５０は、水溶性フィルム
被覆剤で被〜され／ζ矩炭り女ナトリウムの中心粒−ｆ
よりなり、・それが史にペプスタチン及び水浴伯フィル
ム被櫟剤で被覆さねている特効性ペグスタチン争フロー
ディング嗜ミクロカプセルを開示している。冑沿中炭酸
ガスの放出によって、これらのミクロカフ七ルは胃の中
で浮遊し２、並のペプスタチンの場合の１時間に比し、
３〜５時間ペプシンを抑制する。 ９）公告されたか国特許出願第２，０６ス９８７号は、
本発明中成Ｉの多数のヒスタミン−■（２受容体拮抗剤
を開示り、ており、ぞれらは、本発明中開示さね／ｌ１
ｌ１１訂訂１求されている方法及び紹ｇ＋物において利
用されている。然し、前記の化合物をペプスタチンと同
時に投与することができ、イれによって棺、潰瘍活＋′
１が増強されることは開示さねてい力い。 本発明は、抗潰瘍治療に関する。−匍において本発明は
、ペプシンβ１１ν、′斉１１、ペプスタチン、■ひに
少々くとも１神の式のヒスタミン−Ｈ２受容体桔わｊ゛
剤の７１１′合物よりなるト梨用組成物に関する。 〔式中ｐし１１又は２である； Ｒ１ｉｑｉヒドロギシギンＮＲ２Ｒ３である；Ｒ２及び
Ｒ３は、各々独立に水素、（低ｐ）アルキル、（低級）
アルケニル、（低級）アルキニル、シクロ（低ｇ）フル
キル（低級〕アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、
（低級）アルコキシ（低級）アルキル、（低級）アルキ
ルチオ（低級〕アルキル、２−フロロエチル、２，２．
２−）ＩＪフロロエチル又はシアノ（低級）アルキルで
あるが、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３Ｈ、シ
クロ（低級）アルキル、アミン（低級）アルキル、（低
級〕アルキルアミノ（低級）アルキル、ジ（低級）アル
キルアミノ（低級〕アルキル、ピロリジノ（低級）アル
キル、ピペリジノ（低級）アルキル、モルホリノ（低Ｒ
）アルキル、ピペラジノ（低級）アルキル、ピリジル（
低級）アルキル、置換ピリジル（低級）アルキル（ただ
しピリジル環は、（低級）アルキル、（低級〕アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミン及びハロゲンから選択される１
個の置換置を有していてよい）、アミン、（低級〕アル
キルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ、
（低級〕アルコキシ、２．３−ジヒドロキシプロピル、
シアン、アミジノ、（低級）アルキルアミジノ、Ａ’−
（ＣＨｚ）ｍ’ ｚ／ （ＣＨｚ） ｎＩ−、フェニル
、フェニル（低級）アルキル、置換フェニル又は置換フ
ェニル（低級）アルキル（ただしフェニル環は、（低級
）アルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ及びハロ
ゲンから独立に選択される１個又は２個の置換置又はメ
チレンジオキシ、トリフロロメチル及びジ（低級〕アル
キルアミノから選択される１個の置換置を有していてよ
い〕であってもよい；或いはＲ２及びＲ３は、合して、
−ＣＨｚ ＣＨｚ Ｘ （ＣＨｚ） ｒ −テあってよ
い； ｒは１〜３の整数である； Ｘはメチレン、硫黄、酸素又はＮ −Ｒ４であるが、た
だしｒが１である時には、Ｘはメチレンである；Ｒ４は
、水素、（低級）アルキル、←低Ｐ）アルケニル、（低
級）アルキニル、（低級）アルカノイル又はベンゾイル
である； ｍ及びｍ′は、各々独立にＯ〜２の整数である；ｎ及び
ｎ′は、各々独立に２〜４の整数である；Ｚ及びＺ′は
、各々独立に硫黄、酸素又はメチレンである；Ａ及びＡ
′は、各々独立にフェニル、イミダゾリル、チアゾリル
、イソチアゾリル、オキサシリル、インキサゾリル、ト
リアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フリ
ル、チェニル又はピリジルである；ただしＡ及びＡ′は
、独立に１個又は２個の置換置を有していてよく、第１
の置換置１ｄ、（（ｌ）アルキル、ヒドロキシ、トリフ
ロロメチル、ハロゲン、アミン、ヒドロキシメチル、（
低級）アルコキから選択され、第２の置換置は、（低級
）アルキル、ヒドロキシ、トリフロロメチル、ハロゲン
、アミン、ヒドロキシメチル及び（低級）アルコキシか
ら選択される：ｑは０〜６の整数である；Ｒ１４及びＲ
１５は、独立に水素又は（低級〕アルキルであるか、或
いは、ｎＩ４が水素である場合には、ＲＩＳは（低級）
アルカノイル又はベンゾイルであってもよく、或いはｎ
Ｉ４及びｎＩ５は、合して、エチレンであってよい；そ
して Ｒ５およびＲ６Ｆｉ、各々独立に、水素、（低級〕アル
キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、（低
級）アルコキシ（低ｍ）アルキル、シクロ（低級〕アル
キル、フェニル又はフェニル（低級）アルキルであるが
、ただしＲ５及びＲ６は、共にはシクロ（低級〕アルキ
ル又はフェニルであってはならない；或いはＲ５及びＲ
６は、それらが連結している窒素原子と合して、ピロリ
ジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホ
リノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ
、ジメチルピペリジノ、ヒトＹ】キ７ビペリジノ、Ｎ−
メチルピペリジノ、ポモビベリジノ、ヘプタメチレンイ
ミノ又はオクタメチレンイミノであってよい〕； 或いは非狗怖の医薬として使用目」能な（の地、水和物
又は溶媒和物。 他の一面においては、本発明は、消化性潰瘍の処置を必
要とする混血動物に消化活性βｌｌ＋Ｉ−和のペプスタ
チン及び不効抗潰瘍聞の、少なくとも１神の式Ｉの化合
物、或いは医薬とし７てｆ！Ｊす１仲」能なその醇（＝
１加地、水第１１物又は溶媒和物を同時に投与すること
よりんる、該動物の消化性渭瘍処置法に関する。更に別
の一面においては、本発明は、温血動物に抗潰瘍量の少
なくとも１釉の式Ｉの化合物、或いは医薬として使用可
能ガその酸伺加塩、水利物又ｔま溶媒＋１１物を投ちす
ることによる該動物の消化潰瘍の処すｂ゛の改良に関し
、との改良は、計動物に消化活性ＩＩ止韻のペプスタチ
ンを同１枯に投与することにより楢効な処（ｂ゛に心火
な式■のイ［合物の量を減少させることよりなる。 式ＩのイＬＯ物ｊは、それ自体本発明渚らの光間ではな
いが、共同仙究渚アルドＡ、アルギエリ及びロニーＲ，
クレンショーの発明１′ある。 式１（７）仕置′４１・・ｆ（Ｌ、そのうぢいくっ″わ
・の動物における薬胛研兇によつで７）＜坏ねるように
、比較的非毒性の物質である。 シメチジンの広いヒトでの使用ｆｒより、ぞれは副イ′
１川の出坊が低く比較的安全な薬であるとと：ｂ゛示さ
れているが、勿餡、このような・東の副作用の傾向を更
に１ｈ＞−トさせｆｌば望゛ま［２いことである。式４
１の４了適な化合物のいくつかは、神々の動物のｍ！
’）’ｅ、’／Ｃよってシメチジンの約４００倍才での
強さく動物モデル及び投与径路による）であ・乙ことが
ｉｊテさえｔている。例８６及び８８の好適な化合上！
＋ｌＪ：、 ＃１日ｔｙ’ｌ＃；に３Ｌって夫々シメチ
ジンより約３０及び１５倍強力である。この力価の差を
基にすると、例８６及び８８の化合物の経１］用弁け、
夫々シメチジンの約１／３０１び１／１５となり、副作
用の予期さｔする発現を低１窟せる。シメチジンの通常
経口用量は、６００■、１日４回投与であり、一方何８
６及び８８の化合物の通常経口用量は、夫々約１０〜及
び２０＋＋ｙ、１日４回投与である。消化活性阻止量の
ペプスタチンの同時接当によって式Ｉの化合物の必をな
用量を更に減少させることが本発明の１目的であった。 下に示されるとｊ、・す、前記の同時投与は、等量の式
Ｉの化合物の投与に比し力価が約２〜３倍増大し、かく
して式Ｉの化合物の用Ｍ１を更に２〜３分の１に減少さ
せることができる。 ペプスタチンし↓、動物の薬理研究によって比較的非毒
性の物質であることも示されている；そのＬＤ５ｏは、
研究されたすべての動物種において３０００■／ Ｋｇ
を超えた［ Ｌ、 Ｂ、スペントセン等、５ｃａｎｄ、
Ｊ、 Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔ、、 １１−１４５９〜
４６３（１９７６）：ｌ。そわは経口投与の際本質的に
吸収さねない；３ｔ月寸で１日７００■のペプスタチン
を経口投与された潰瘍消化不良患者において副作用は観
察されなかつブこＣＬ、Ｂ、スペントセン等（１９７６
）十’ｉｔｌ：ｌ］。 ペプスタチンは、ペプシンの産生をμ［１止しないが、
蛋白分解活性を有し々い１：１ペプシン〜ペゾスタチン
・コンプレックスを形成することによって消化活性を阻
止″′Ｊ−る１、潰瘍消化不良患者において、ペプスタ
チンに、胃消化ν］性を阻止するが、冑の酸性に対１７
て効果を有しないことが示されている［ Ｌ、 Ｂ、ス
ペントセン等、５ｃａｎｄ、 Ｊ。 Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔ、、 １１．４５９〜４６３（１
９７６）］、、逆に、ヒスタミン−■（２受容体拮抗剤
シメチジンは、健常ボランティア［Ｗ、 Ｌ、バーラン
ド等、Ｂｒ１ｔ、 Ｊ、 Ｃ１１ｎ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ２．４８ｉ 〜４８６（１９
７５）］、及び十二指腸潰瘍患者［Ｇ、 Ｆ、ロングス
トレス等、Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＪ、Ｍｅｄ、、２９
４，８０１〜８０４（１９７６）］において基本及び刺
戟胃酸分泌に共に拮抗するが、そのペプシン分泌に対す
る効果はそれより著しくない［Ｈ，Ｊ、ビンダー及びＲ
，Ｍ、 ドナルドソン、ジュニア、Ｇａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏｌｏｇｙ。 見、３７１〜３７５（１９７８））。これらの研究の結
果は、ペプスタチン及びシメチジンが異なった機作によ
って作用することを示す。胃酸分泌に対する式Ｉの化合
物の阻止効果も、ペプシン活性に対するものより大きく
、この点でその薬理プロフィルは、シメチジンに類似し
ている。 下に説明する試験においては、０．７５Ｎ ＨＣＩ
１．０ｍｌ！の経口注入によりラットに生じる胃のびら
んを、最も好適な式Ｉの化合物（例１）又はその化合物
及びペプスタチンで前処置したラットのそれと比較した
。比較重性しい市販の製品ラニチジンによる、又ラニチ
ジン及びペプスタチンによる前処置を用いる比較試験も
示される。ラニチジンは、夫々ラット及びイヌにおいて
経口径路により、胃分泌の阻止剤としてシメチジンより
約４及び６倍強力である。 実験方法 ロバート勢の方法［Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ
、 ７７．４３３〜４４３（１９７９））の変法を用い
て胃のびらんをつくった。成熟雄ロング・エバンス・ラ
ット、体重２８０〜３０（１にューヨーク、アルドン、
フルー〇スプルース・ファームス）を使用した。動物を
個々にケージに入れ、試験前夫々２４及び４８時間食物
及び水を除いた。次の日、０．７５ＮＨＣ１１，０−を
強制経口注入する３０分前に動物に試験化合物を経口投
与した。試験化合物及びペプスタチンの配合で処か゛さ
れた動物は、塩酸を投与する３０分前試験化合物を、又
１０分前固定量のペプスタチン（２０■／Ｋｑｐｏ ）
を投与された。本発明者らの研究室における以前の研究
によって、この用量のペプスタチン（２０■／’Ｋｇ
ｐ ｏ ）がペプシン活性を完全に阻止し、１８時間幽
門結さくラットにおいて潰瘍形成に拮抗することが示さ
れていた。ＨＣＩ溶液溶液投与後間時間０．２ｍｌのＴ
−６１ｏ、安楽死溶液の腹腔内注射によって動物を殺し
た。 胃を動物から除き、大わん曲に沿って切り、開き、食塩
水で洗い、顕徹鏡検査のための標準位置に平らにとめ、
びらんを評小した。冑をポラロイド■クローズ・アップ
カメラ（ボロライド・コーポレーションうで写真をとり
、写真によって評点を決定した。評点の目的には、最小
長１關をもつびらんのみを考慮した。胃潰瘍の重篤度を
、各動物について上の判定基準を満足するびらんの最大
連続長（ｆｆｌＩ１１単位）の合計と定義した。病変形
成の阻止パーセントを次のとおり定義した。 非対データに対するｔ−テストを使用してデータを解析
し、Ｅ Ｉ）ｓｏ値を、プロビット解析を使用して用量
反応データから計算した［フイニー、Ｐｒｏｂｉｔ Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ、 ３版、ユニーバーシティ中プレス
、ケンブリッジ、イングランド（１９７１）］。 例１の化合物及びラニチジン（ブリストルーマイヤーズ
・カンパニーの部門、プリストル・ラボラトリーズのＩ
ｎ品化学研究部により合成）をＦ当景のＨＣＩ に溶
解し、ＮａＯＨでｐＨを５５に調節した。水中ペプスタ
チン（萬有製薬株式会社〕の懸濁液を、ツイーン−８０
°（アトラス・ケミカル・インダストリーズ〕数滴でこ
の化合物を均質化することによってつくった。これらの
化合物の各々を、２ｍｌ／Ｋｇの容量で強制経口投与し
た０ 試験結果 未処置ラットに対するＭＣＩ の注入は、長さ１〜１
０咽、幅１〜３簡の細長いバンドよりなる広範な胃のび
らんをおこした。これらのびらんは、主としてコルバス
（酸及びペプシンを分泌する胃の部分）に局在１〜、一
方アントラムはぞｔ］程ひどくおかされず、敵背（非分
泌部分）には病変は観察されなかった。これらの知見は
、この操作のロバート等の初期の記述中破等によって報
告されているものと類似している。 ＨＣＩ の注入前例８６の化合物２５．５０又は７５ｗ
′Ｋｇでラットを前処置すると、用量に相関して冑の病
変の形成が低下した。上の量の例８６の化合物プラス２
０■／ Ｋｙのペプスタチンでラットを前処置すると、
例８６の化合物を２５■／に９投与した時の例８６の化
合物の１壜止効果を増強した。５０ ｔｑ ／ Ｋｇに
おいても増強が見られたが、有意水準は、０５と 。１
０の間であった。７５■／Ｋｇにおいて小さい、有意で
ない増強が観察された。第１図は、例８６の化合物単独
及びベプスクチン併用の各用量水準において得られた胃
びらんのコントロールラットに対する減少パーセントを
、グラフの形で示す。第１図に示されるデータをフィニ
ーに従ってプロビット解析によって解析した時、例８６
の化合物に対する反応は、投与ｌの対数について面線的
であること、又ペプシンの添加は、用量反応を左に平行
シフトさせることが示された。これらのデータを第２図
に乃ミーす。 第２図から、例８６の化合物井独及びペプスタチンと併
用の場合のＥＤｓｏｅは、夫々８２及び４６〜／ Ｋ９
であることがわかり、かく［７てこの配合は、例８６の
化合物単独の力価の約２倍を有［〜ていることが示され
／こ。 ＨＣＩ の注入の前例８８の化合物の２５、ｓｏ、ｉｏ
。 又は２００１グ／に９の用量でラットを前処置しても、
用量に相関して胃のびらんの形成を減少させた。上の量
の例８８の化合物プラス２０■／ Ｋｒのペプスタチン
でラットを前処置すると、例８８の化合物の用量が２５
又は５０ ｍｙ ７Ｋｇであった時の阻止効果が有意に
増強された０前処置のためにペプスタチン及び１００η
／に９又は２００■／ Ｋ９の例８８の化合物が使用さ
れた肋、例８８の化合物単独に比して阻止効果のそれ以
上の増強はおこらなかった。第６図は、例８８の化合物
単独及びペプスタチンとの併用の用量水準の各々におい
て府１られた冑のびらんのコントロールラット（前処置
なし）に対する減少パーセントを、グラフの形で示す。 第３図に示されるデータをフイニーに従ってプロビット
解析によって解析する時、例８８の化合物に対する反応
は、投与用量の対数に関して直線的であることが示され
た。更に、ペプスタチンの同時投与についても、反応は
、例８８の化合物の用量の対数に関して直線的であった
が、２つの線は平行で々かった。とわらのデータを第４
図に示す。第４図から、例８８の化合物単独及びペプス
タチンとの併用の場合のＥＤ５ｏ値け、夫々６３及び２
５■／ Ｋ９であることが見出されている。ＥＤ５ｏの
水準においては、この配合は、例８８の化合物単独より
２．５倍強力である。 ）（Ｃ］ の汀入前ラニチジン２５．５０．７５又は
１００■／に９でラットを前処１面すると、同校・に胃
のびらんの形成は、用量に相関して減少した。ペプスタ
チンをラニチジンと共に投与した時、ラニチジン単独に
比して阻止効果の増強はおこらなかった。第５図は、ラ
ニチジン単独及びラニチジン プラス ペプスタチンの
用量水準の各々において得られた胃のびらんのコントロ
ールラツ１＝ ＜前処置なし２）に対する減少パーセン
トを、グラフの形で示す。第５図に示されるデータを、
フイニーに従ってプロピグツ）％？析によって解析した
時、ラニチジンに対する反応は、この化合物の対数用量
に関して直線的であること、又ペプスタチンの添加は、
用量反応を左に平行シフトさせることが示された。 第６図から、ラニチジン単独及びラニチジン−ペプスタ
チン併用の場合のＥＤＴ、価は、夫々１２５及び１０４
■／Ｋｑでるることが見出されている０併用対ラニチジ
ン単独の力価の比は１，１８であり、１から有意には異
なっていなかった０ これらの試験からのデータを表１に要約する。例８６及
び８８の化合物、単独投与についてＥ Ｄｓ ｏは、ラ
ニチジン単独投与より夫々約１６５及び２倍強力であっ
たことがわかる。これらの化合物の各々をペプスタチン
と共に投与した時は、例８６及び８８の化合物は、ラニ
チジン プラスペプスタチンよシ夫々約２．３及び４．
２倍強力であった。 例 １ ａ・・力価（化合物単独）の併用の力価（化合物 プラ
スペプスタチン）に対する比。 ｂ−ＥＤ５ｏ（例８８の化合物単独〕のＥＤｓｏ Ｃ例
８８の化合物 プラス ペプスタチン）に対する比と定
義：用量−反応糾は非平行であった。 外因性のＭＣＩ が供給されているので、Ｈ２受容体の
拮抗及び抗分泌′９ＪＪ牙は、おそらく抗潰痺効果の機
作ではない。 動物実験において９０チを超える化合物が７２時間内に
ふん便中に排泄されることが示されているので、ペプス
タチンは、経口投与後わずかに吸収されるのみである。 従って、ペプスタチンの経口投与後のタンパク分解活性
の■止は、主としてこの化合物の局所効果による。 本発明の最大の利点を得るためには、ペプスタチンの用
量が、実用的な長さの日数実質的に冑のペプシン活性の
完全々阻止があるようなものであることが望ましい。ペ
プスタチンを１００〜の用量で１日７回（食事と共に、
食後２時間及び就寝時〕投与した時、ペプシン活性は１
日１８時間阻止された。 本発明の好適な１実施態様においては、ペプスタチンは
、１００■の用量で１日７回投与される。本発明の他の
好適な１実施態様においては、ペプスタチンは、１７５
１１ｖの用量で１日４回投与される。本発明の更に好適
な１実施態様においては、ペプスタチンは、米国特許４
．１０１．６５０に記載されているとおシのフローティ
ング・ミクロカプセルの形態で投与される。ペプスタチ
ン・フローティング・ミクロカプセルは、並のペプスタ
チンより約３〜５倍長くペプシンを抑制し、この形態に
おいては、例えば、約１００Ｗ？のペプスタチンを含有
するフローティング・ミクロカプセルの用量で１日４回
投与してよい。 ペプスタチンと同時に投与される式Ｉの化合物の用量は
、患者の体重のような因子だけではなく、所望される冑
＃阻止の程度及び用いられる特定の化合物の力価によっ
てもきまる。用いられる特定の用量についての決定は、
医師の裁量内である。下にｉ５？６明するハイデンハイ
ン・パウチ・ドッグ試験においては、シメチジンは約６
３マイクロモル／Ｋｑの経口ＥＤ５ｏを有している。シ
メチジンの通常の成人経口用量は、３００■、１日４回
投与である。式■の化合物の通常の成人開始経口用量（
ベプスタチンガし）は、この同じｌ験におけるその経口
Ｅ’Ｄ５．から容ｙ、に決定される。かくして、式Ｉの
ある特定の化合物の経口ＥＤ、０がα３３マイクロモル
／に、である場合には、通常の開始用量（ベブスタチン
ガ１〜）は、約３０■、１日４回投与である等。ペプス
タチンと同時に投与される時には、通常の出発用惜は、
約１５〜．１日４回投与となる。非経口用量に対して同
様の計算を行にうことができる。勿論、これらの開始用
量（並びに１日叱り当Ｊ’）回数９は、特定の患者の特
定の状況に対する用量の力価決定によって変ってよい。 本発明の第１１点を得るためには、式１の化合物とペプ
スタチンを単一の単位投与形態で配合する必要はないこ
とが当該技術熟練者に認められる０この２種の活性成分
を別々にとってよいのみ寿らず、それらを異ガつだ投与
径路で投与してもよい。ペプスタチンは、冑の中で局所
効果によって動体をあられ寸が、式１の什治物は、経ロ
ヌは非経口で投与するととができる。然し７、便宜上経
口で投与するのが好適である。 本発明は、消化性潰瘍の処置を必要とする温ＪｆＴＩ動
物に、消化活性ｒｉｌｌ止杯のペプスタチン及び有効抗
潰瘍量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、或いは医薬と
して使用可能なその酸付加塩、水和物又は溶媒和物を同
時に投与することより〃る、該動物の消化性潰瘍処置法
を提供する。ヒトにおいては、好適に式■の化合物の通
常用Ｍは、約２〜約１００η（最も好適には約４〜約５
０■）、１日５又は４回（最も好適には４１ｔｎｌ ）
投与である。特に好適な弐■の化合物の場合には、通常
用量は約２〜約５０〜、好適には約４〜約２５■である
・、ヒトにおけるペプスタチンの好適な用量は、１日約
７回投与される時約１００■から１日約４回投与される
時約１７５ｍ２−４でである。然し、更に好適な本発明
の実施態様においては、ペプスタチンがペプスタチン−
フローティング・ミクロカプセルの形態で投与される時
、好適′ｌ用促（４１、約１００■のペプスタチンを含
有するミクロカプセルの量を１日約４回投与することで
ある。 本発明は又、温血動物に有効抗潰瘍量の少なくとも１種
の式Ｉの化合物を投与することによる該動物の消化性潰
瘍の処置法の改良を提供し、この改良は、消化活性阻止
量のペプスタチンを同時に投与することによって有効な
処置に必要な式Ｉの化合物の量を減少させることよりな
る。ヒトにおけるペプスタチン及びペプスタチン−フロ
ーティング・ミクロカプセルの好適力用イ１″は、前節
に説明したとおりである。 本発明によって単位投薬形態の、消化性潰瘍の処置に有
用な医薬用糺成物も提供さね、それは、消化活性阻止量
のペプスタチン及び有効な抗潰欅量の少なくとも１種の
式Ｉの化合物、或いは医薬として使用可ｍ′なその酸付
加１、水和物又は溶媒和物、並びに医薬として使用可能
な単体よりな五好適な実施態様においては、この即位投
薬形態は、１）２〜約１００■（最も好適には約４〜約
５０■）の好適ガ式Ｉの化合物の１種及び約１００〜約
１７５巧のペプスタチンよりなる。肋に好適な火７＋１
！ｌ態様ｉ／ｒおいて目、との組成物は、約２〜約５０
（最も好適には約４〜約２５）〜の式Ｉの化合物、プラ
ス約１００〜約１７５■のペプスタチンを含有する。 本発明中使用される場合、式Ｉの化合物の医薬とし７て
使用可能な酸付加塩とは、外事ゲ（二の医薬として使用
可能か不機又は無機酸との七ノー又はジー地を倉味する
。前記の酸は周知であり、均トケ、臭化水素酸、偕酸、
スルファミン酸、燐嘔、硝酸、マレモノ獣、フマル酸、
コ・・り酸、シコ〜つＬｓｔ２、安息香酸、メタンスル
ホン酸、エクンジスルホン自′１３、ベンゼンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、カンファ
スルホン酸、レブリン酸等を包含する。塩は、当該技術
において既知の方法によってつくられる。 本発明はその範囲内に１式Ｉの化合物の可能性のある互
変異性体、幾伺異性体、光学が性体及び両性イオンの形
態をすべて、並びにそれらの混合物の使用を包含する。 本発明中及び特許請求の範囲中使用される場合、用語「
（低級）アルキル」、「（低級）アルケニル」、ｒｌ：
糾）アルギニル」、「（低級）アルコキシ」及び［（低
Ｎｔ２ ）アルキルチオ」は、それらの最も広い意味で
、１〜１２の炭素原子を含有する直釦及び枝分れ鎖アル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びプルキ
ルチオ基を意味する。好適には、それらの基は、１〜８
の炭素原子、最も好適には１〜乙の炭素原子を有する。 不発明を実施する際、式１の化合物及びペプスタチン、
或いは両者を含有する医薬用組成物の投与のために多種
多様の医薬用形態を用いることができる。かくして、固
体担体が使用される場合には、製剤は、打錠されるか、
粉末又はペレットの形で硬質ゼラチンカプセルに入れら
れるか、或いはトローチ又ｄ ロゼンジの形であってよ
い。液秋担体が使用される場合には、製剤は、軟質ゼラ
チンカプセル、シロップ、乳剤、水性又は非水性懸濁液
又は、式Ｉの化合物の場合には、注射用無菌溶液又は懸
濁液の形であってよい。これらの医薬用投薬形態は、常
用の技術によって製造される。 本発明の好適力１実施態様において式Ｉの化合物は、構
造 〔構造中ｐは１又は２である； Ｒ２及びＲ３け、各々独立に水素、（低Ｐ）アルキル、
（イ氏薪）アルケニル、（低級）アルキニル又はシクロ
（低級）アルキル（低１１アルキルであるか、或いは、
Ｒ２７５：水素でおる時には、Ｒ３は、ピリジル（低級
）アルキル、置換ピリジル（低Ｐ）アルキル（ｆＣだし
ピリジル甲は、（（ＵＳ）アルキル、（低１１アルキル
、ヒドロキシ、アミン及びハロゲンから選択される１個
の置換分を有していてよいつ、Ａ’ −（ＣＨｚ）ｍ’
Ｚ’ （ＣＨ２） ｎ’−、フェニル（低１ＩｙＩ）
アルキル又は３，４−メチレンジオキシペン−ジルであ
ってもよい；ｍ及びｍ′は、各々独立に０又は１である
；ｎ及びｎ′は、各々独立に２又は３である；Ｚ及びＺ
′は、各々独立に硫黄、酸素又はメチレンである；Ａ及
びＡ′は、各々独立にフェニル、イミダゾリル、チアソ
゛リル、フリル、チェニル又はピリジルである：ただし
Ａ及びＡ′は、独立に１個又は２個の置換分を有してい
てよく、第１の置換分け、（但糾〕アルキル、−Ｎ−Ｃ
２Ｎ２（Ｒ１４＼ＮＨＲ１５ 及び−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６から選択され、第２の置換分は
、（低級）アルキルから選択される； ＲＩ４及びＲ１５は、独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、載いはＲ５人びＲ６は、それらが連結してい
る窒宋原子と合して、ピロリジノ、メチルピロリジノ、
ジメチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒ
ドロキシピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジノ、ホモピペ
リジノ、ヘプタメチレンイミノ又はオクタメチレンイミ
ノであってよい〕、或いは非毒性の医薬として使用可能
なその地、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施態様において式■の化合物は
、構造 〔構造中ｐは１又は２である； ２は硫黄又はメチレンである； Ｒ２及びＲ３Ｎ、各々独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、
（低級）アルケニル、（（，１）アルキニル、フェニル
（低９）フルギル、シクロ（低級）アルキル（低級）ア
ルキル、ピリジルメチル又は であってもよい；Ｒ１６はメチルであり、ＲＩ３は水素
又はメチルであるか、或いはＲ１６及びＲ１３は、それ
らが連結している窒素原子と冶１〜で、ピペリジノであ
ってよい〕；或いは非狗性の医薬どして使用可能なその
野１Ａ、水利物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適庁１実施態様において式Ｉの化合物に
１、構造 〔ａ布中ｐ（づ１又１．２である； Ｚは硫黄又はメチレンメチレンである；Ｒ１４及びＲｌ
ｆｉは、合して、エチレンであってよい；そしてＲ２及
びＲ３は、各々独立に水素又ｔ」（低級〕アルキルであ
るか、或い（グ、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、（
低級〕アルケニル、（低級９アルキニル、ピリジルメチ
ル、であってもよい〕；或いは非着性の医薬として使用
ａＪ能なその地、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の好適な他の１実施態様において式Ｉの化合物は
５、〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、或いはＲ２が水素である時には、Ｒ３は、（
低級〕アルケニル、（低級）アルキニル又は であってもよい；Ｒ１３は水素又はメチルである〕；を
いは非青性の医薬として使用可能なその壇１、水和物又
は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施態様において式■の化合物は
、構造 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又はメチレンである； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、或いは、ｉｔ２が水素である時には、Ｒ３は
、（低級）アルケニル、（低級〕アルキニル、フェニル
（（Ｕ＆）アルキル、ピリジルメチル、６．４−メチレ
ンジオキシベンジル又は であってもよい；そしてＲ１３は水素又はメチルである
〕；或いは非毒性の医薬として使用可能なその地、水和
物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施例様において式１の化合物は
、構造 〔構造中ｐは１又は２である；そしてＲ２及びＲ３は、
各々独立して水素又は（低級〕アルキルであるか、或い
は、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３け、（低級）アルケ
ニル、（低級）アルキニル又は ■ であってもよい〕；或いは非毒性の医薬として使用可能
なその塩、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施態様において式■の化合物は
、構造 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは硫黄又はメチレンで
ある；Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又は（低級〕ア
ルキルであるか、或いは、Ｒ２が水素でおる時には、Ｒ
３は、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル又はで
あってもよい；そしてＲ５及びＲ６は、各々独立に水素
又は（低級）アルキルであるか、或いは、Ｒ５及びＲ６
は、それらが連結している窒素原子と合して、ピペリジ
ノであってよい〕；或いは非毒性の医薬として使用可能
なその地、水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適ガ１実施態様において式ｌの化合物は
、構造 〔構造中ｐは１又は２である； ２は酸素又は硫黄である； Ｒ２及びＲ３は、弔々独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、
（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、ピリジルメ
チル又はであってもよい；ぞしてＲ”及びＲ６は、各々
独立に水素又は（低級）アルキルであるか、或いは、Ｒ
５が水素である時には、Ｒ６は、（低級）アルケニル又
は（低級〕アルキニルであってもよい；或いはＲ５及び
Ｒ６は、それらが連結している窒素原子と合して、ピロ
リジノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、メチルビヘリジノ、ジメチルピペリジ
ノ、ホモピペリジノ又ハヘフタメテレンイミノであって
よい〕；或いは非毒性の医薬として使用可能なその塩、
水和物又は溶媒和物を有する。 本発明の他の好適な１実施態様において式Ｉの化合物は
、構造 〔構造中ｐは１又は２である； ２は酸素又は対Ｖ黄である； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は（
但結うアルタニル、（低級）アルキニル、ビリジルメチ
ルヌはである〕；又は非毒性の医薬と（−で使用可能々
その地、水和物又は溶媒和物を有する。 現在のところ、本発明中用いられる特に好適な式Ｉの化
合物は次のとおりである。 ａ）１．ｊ−二酸化３−（２−［（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリ、−）メチルチオコニチルアミノ）−
４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、アミ
ノ−１，２，５−チアジアゾール、アミノ−１，２，５
−チアジアゾール、ｈ） １−酸化３１２−［（５−
ジメチルアミツメナル−２−フリル〕メチルチオ〕エチ
ルアミノ）−４−アミン−１，２，５−チアジアゾール
、 ｉ）ｉ、１−二酸化５−アミノ−４−（３−（３−ビリ
ジノメチルンエノキシ）プロピルアミン”］−］１．２
．５−チアジアゾール ｊ）１．１−二酸化３−（４−［：（５−ジメチルアミ
ノ−２−フリル）ブチルアミノ）−４−メチルアミノ−
ｔ、 ２．５−チアジアゾール、 ｋ）１．１−二酸化６−メチルアミノ−４−（３−（３
−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピルアミン）−１
，２，５−チアジアゾール、 １）１．１−二酸化３−（２−［（２−グアニジノチア
ゾール−４−イル〕メチルチオ］エチルアミノ−４−メ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、ｍ、、）
１．１−二酸化３− ＋ ２− ［（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオコニチルアミノ１−
４−（２−プロピニル）アミノ−１，２，５−チアジア
ゾール、ｎ） １−酸化６−アミノ−４−［３−（３
−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノクー１
．２．５−チアジアゾール、 ｏ）１．１−工師゛化３−（２−［：（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオコニチルアミノ）−
４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール、 ｐ、）ｊ、１−二酸化３−（２−［（２−ジメチルアミ
ンメチル−４−チアゾリル）メチルチオコニチルアミノ
）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、
ｑ）１．１−二飽゛化３−（２−（（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−チェニル）メチルチオコニチルアミノ）
−４−メチルアミノ−１２，５−チアジアゾール、ｒ）
１−酸化３−＋２−［（５−ジメチルアミノメチＡ−２
−フリル）メチルチオコニチルアミノ）−４−エチルア
ミノ−１，２，５−チアジアゾール、ｓ）１．１−７酸
化６−アミノ−４−（３−［３−（４−メチルピペリジ
ノメチル９フエノキシ〕プロピルアミノ）−１，２，５
−チアジアゾール、 ｔ）１−躯′化６−アミノ−４−＋ ２−１： （２−
グアニジノチアゾール−４−イル）メチ刀・チオ〕エチ
ルアミン）−１、２，５−チアジアゾール、 ｕ）１．１−工師゛化６−ベンジルアミノ−４−＋２−
（（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチ
オコニチルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール、リ
１，１−二酸化５−＜２−Ａ （３ｉジメチルアミン
メチル）フェニル）メチルチオコニチルアミノ）−４〜
メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、ｗ）
１−酸化６−アミノ−４１２−［（３−（ジメチルアミ
ンメチル）フェニル）メチルチオ〕エチルアミン）−１
，２，５−チアジアゾール、 ｘ） １−酸化３−（２−Ｃ（５−ジメチルアミノメ
チル−２−チェニル）メチルチオロエチルアミノ）−４
−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、ｙ）ｉ
、１−二酸化３−アミノ−４−（４−（５−ジメチルア
ミンメチル−２−フリル）ブチルアミノｌ−１，２，５
−チアジアゾール、 ｚ）１．１−二酸化３−アミノ−４−（２−（（２−ジ
メチルアミンメチル−４−チアゾリル）メチルチオロエ
チルアミノ）−１，２，ｓ−チアジアゾール、ａａ）
１．１−二酸化６−ブチルアミノ−４−（２−［（ｓ
−ジメチル”アミノメチル−２−フリル〕メチルチオ〕
エチルアミノｊ−１，ｚ、ｓ−チアジアゾール、ｂｂ）
１．１−二酸化３−シクロプロピルメチルアミノ−
４−（２−（（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル
）メチルチオロエチルアミノｌ−１，２，５−チアジア
ゾール、ｃｃ） １．１−二酸化３−（２−［（５−
ジメチルアミンメチル−２−フリル）メチルチオ］エチ
ルアミン）−４−〔（２−ピリジル）メチルアミン）−
１，２，５−チアジアゾール、 ｄｄ） １−酸化６−アミノ−４−（３−［５−（４
−メチルピペリジノメチル〕フェノキシ〕プロピルアミ
ン）−ｅｅ） ｊ、１−二階イビ４−（２−［（５−
ジメチルアミンメチル−２−チェニル）メチルチオロエ
チルアミノ）−３−（１−プロピルアミン）−１，２，
５−チアゾール、ｆｆ） １−酸化３−（２−［（２
−グアニジノチアゾール−４−イル〕メチルチオ］エチ
ルアミン）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール、ｇｇ）１，１−二酸化５−（３−［３−（ヘキ
サメチレンイミノメチル）フェノキシ］プロピルアミン
）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、
ｂｈ） １．１−二ｍｙ化３−［３−（３−ジメチル
アミノメチルフェノキシ）プロピルアミノクー４−メチ
ルアミノ−１、２，５−チアジアゾール、 ｉｉ） １−自・イヒ６−アミノー４−（３−［３−
へキザメｊｊ） １．１−二酸化４−［−（（Ｓ−ジ
メチルアミノメチル−２−チェニル）メチルチオロエチ
ルアミノ）−３−（３−ピリジル）メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール、 ｋｋ） １．１−二酸化３−アミノ−４−［３−（３
−モルホリノメチルフェノキシ）プロピルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール、 １１） １．１−二酸化３−メチルアミノ−４−［３
−（３−モルホリノメチルフェノキシ）プロピルアミン
］ −１，２゜５−チアジアゾール、 ｒｒｍ） １−酸化３−アミノ−４−（３−（３−ジ
メチルアミノメチルフェノキシ）プロピルアミン〕−１
，２，５−チアジアゾール、 ｎｎ） １−酸化３−アミノ−４−（５−（３−（ヘ
プタメチレンイミノメチル）フェノキシ〕プロピルアミ
ノ）−１、２，５−チアジアゾール、 ００）１−酸化３−（：（３−ピリジル）メチルアミノ
〕−４−［３−（ｊ−ピペリジノメチルフェノキシ）プ
ロピルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、ｐｐ）
１−酸化６−アミノ−４−（２−［（２−＋２−メ
チルグアニジノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ〕
エチルアミン）−１，２，５−チアジアゾール、ｑｑ）
１ｉ−二酸化３−メチルアミノ−４−（３−（３−
ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ） −１
，２゜５−チアジアゾール、 ｒｒ） １−酸化３−アミノ−４−（３−（３−ピペ
リジノメチルフェノキシ〕プロピルアミン）−１，２，
５−チアジアゾール、 −エチルアミノー１．２．５−チアジアゾール、アジア
ゾール、 ｕｕ） １−酸化３−アミノ−４−［−（３−グアニ
ジノンエノキシ〕プロピルアミン］−１，２，５−チア
ジアゾール０ ヒスタミンＩ（２−受容体拮抗剤は、動物（ヒトを含む
）の胃の分泌の有効力阻害剤であることが示されている
〔プリンプルコーム等、−ム坦０Ｍ哩、ルコ、、土、８
６（１９７５））。 ヒスタミンＨ，−受容体拮抗剤シメチジンの臨床評価は
、それが消化性潰瘍病の処置の除有効な治療剤であるこ
とを示している〔グレイ等、Ｌａｎｃｅｔ、１，８００
１（１９７７）：］。 ヒスタミンＨ２−拮抗剤の胃抗分泌活性を決定するため
の標準動物モデルの２釉は、冑ろう管ラット（Ｇａ５ｔ
ｒｉｃ ＦｉｓｔｎｌａＲａｔ）及びハイデンハインバ
ウチ犬（Ｈｅｉｄｅｎｈｉｎ ＰｏｕｃｈＤｏｇ）でを
）る。これらの２秤の動物モデルにおける式ｌの化合物
１のＥＤ５ｏを下の表２及び３に示す。 冑ろう管における胃抗分粉活性の決定 カニユーレ挿入時体重２４０〜２６０９の雄ロングφエ
バンスラットヲ使用スる。ステンレススチールのカニユ
ーレの股引及び前冑の前壁中への挿入は、本質的にベア
等［Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ ５ｃｉｅｎ
ｃｅ、 ２７．２４４（１９７７）］によって記載され
ているとおり実施される。ろう青成分が設計され、手術
操作は、上の引用文献に記載されているとおり正確に実
施される。手術後動物を個々におがくずのある実底のケ
ージに入れ、全回収期食物と水とを自由に摂取させる。 手術操作の後少なくとも１５日間試験の目的に動物を使
用し々い。 試験操作開始前２０時間動物を絶食させるが、水は自由
に与える。収叶の直前、カニユーレを開き、温食塩水又
は蒸留水６０へ一４０ｍｅで胃をゆっくり洗って残留分
を除く。 次にプラグ用スクリューのイ（りにカテーテルをカニユ
ーレ中にねじ込み、長さ４ｆ）ｃｍ、幅１５−１高さ１
３副の寸法の透明プラスチック長方形ケージに動物を入
れる。ケージの底に幅ｔ ５ｔｑｎ、−ｈさ’２５ｒｒ
ｎの中心から下に出ているスリットがあり、カテーテＡ
・がそれを通ってぶらさがるようになっている。とのよ
うにしてラットはしばられず、収集期の間ケージを自由
にＷ＋＜ととができる。残りの定損は、リドレー等［Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ、Ｃｈｅｍ、Ｐａｔｈ、Ｐ
ｈａｒｍ、。 亘、５６５（１９７７））によって記載されているとお
り実施される。 胃洗浄後最初の１時間に収集された胃分泌物は、汚染さ
れている力）もし′ｈないので棄てる。経「」評価の場
合には、次にカテーテルをカニユーレから除き、プラグ
用スクリューに伏える。胃挿管を通して水（２＋ａ／／
Ｋｐ）を経口投与し、動物を４５分間ケージに戻す。こ
の後プラグ用スクリューを除き、胃分泌物を収集するた
めに小型のプラスチックノ（イアルが連結されているカ
テーテルに代える。２時間の試料をＭ”、め（これは、
コントロールの分泌でを）る）、カテーテルを除き、プ
ラグ用スクリューに代える。そこで胃挿管を通して２ｒ
ｄ／に９の容量の試験薬を経口投与する。４５分後後プ
ラグスクリューを再び除き、小型プラスチックバイアル
に連結されているカテーテルに代え、更に２時間の試料
を集める。第２の試料中の分泌物をコン；・ロール試料
のものと比較して試験薬の効果を決定する。 試験化合物を非経口で計倫する時には、最初の６０分の
収集を棄でた白抜に２艷／Ｋｑの容量の試験化合媒体を
動物にｉｐ又はｓｃ汗射する。２時間の試料を集め（コ
ントロール分泌）、動物に２ ｍｌ／に９の容量の試験
化合物をｉｐか８ｃで注射する。更に２時間の試料を集
め、その分泌物をコントロール１ｔ）１のものと比較し
て薬の効押を決定する。 容刊決宇のために目盛った管中で試料を遠心分離する。 オートビューシ／ット及び宙、位式ｐ■■メーター（ラ
ジオメーター）を使用じ、［１，［１２Ｎ Ｎａ ｌ］
−Ｉ″′ｃｐＨ７，ｏｊで１ ｍｌの試料を滴定するこ
とによって滴定′０′］能々顔度を測定する。 答方１ ｍｌにｔ当り一の酸濃度を曳−しることによっ
てミクロ当鰯単位の簡定勇能な酸アウトプットを＊１−
算する。 結果は、コントロールの読みに対する阻十チとして表わ
される。用’ＬＪ父応曲約を構成し、回帰分析によって
Ｔ！ＥＤ５０値を言１賀する。各用量水準当り少なくと
も５匹のラットを使用し、用邦反応曲線の決定には５用
電水準のうち最小のものを用いる。 バイテンバイン・パウチ犬における冑抗分泌活性の法定
手術の前、面液学及び４６１液化学プロフイルを得、選
択された雌大の一般的健康について評価する０犬をティ
ッシュ・ワックス５ （ＤＨＬＰ−ビットマンムーア）
でワクチン接種し、一般動物舎に入れ、初期疾病が明ら
かになるように４週間観察する。手術の前２４時間犬を
絶食させ、水を自由に与える。 ベントタールナトリウム（アボット）２５〜３０η＾ｉ
ｖで麻酔を銹発させる。続く麻酔は、メトキシフルラン
（ピットマンームーア〕で維持する。剣状からへそまで
の中線白線切開によって良好な露出と容易な縫合を得る
０冑を手術野に引き上け、複数の点で大わん曲をひろげ
、選択された切開線に沿ってクランプをかける。真の壁
細胞ジュースが得られるように胃のコルパスからパウチ
をつくる０コルパス容量の約３０％を切除する。デピト
及びノ・−キン２（Ｊ、 Ａｐｐｌ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ
、、巳、１３Ｂ（１９５９）：］に従って寸法及び付属
物をもつカニユーレを、ナイロン又はデルリンのような
軽量の生物不活性材量からつくる。手術後、犬に抗生物
質及び鎮痛剤を投薬する。犬を２〜３ケ月回復させる０
実験を次のように実施する：各実験の前−夜（〜１８時
間）犬を絶食させ、水は自由に与える。犬を三角布に入
れ、薬の投与のために伏在静ｊ詠にカニユーレを入れる
。ベースとしてヒスタミン（１００μｆ／Ｋｙ／時）及
びマレイン酸クロルフェニラミン（０，２５■／Ｋｇ／
時）ヲ、バーバード注入ポンプを用いて連続注入する（
容量６ｍｌ／に７）。 犬が酸アウトプットの定常状態に達するように９０分間
の注入を行なう。この時薬又は正常食塩水（コントロー
ル）を、分泌促進剤と共に０．５１ｎｔ７に９の容量で
３０分間にわたって投与する。分泌促進剤の注入を継続
し、冑ジュースの１５分の試料を４．５時間とする。各
試料を最も近い０５−まではかり、オートビューレット
及び電位式ｐＨメーター（ラジオメーター〕を使用し、
０．２ＮＮａＯＨでｐＨ７，０壕で１−の試料を滴定す
ることによって滴定可蛙な酸度を決定する。容量ｍｅＫ
ｔ当りミリ当量単位の酸濃度を乗じることによってミク
ロ当量単位の滴定可能な酸アウトプットを計算する。 結果は、コントロールの読みに対する阻止チとして表わ
される。用量反応曲線を構成し、回帰分析によってＥ
Ｄ ５゜値を計算する。各用量水準において３〜５匹の
犬を使用し、用量反応曲線の決定には３用貴水準のうち
最小のものを用いる。 表２ 表２（続１） 、−−−−−−
−−−−−−−、−−＝表２（紗） 表２（続） ＊ カッコ内の数字は９５％仏頼限宜である。 表 ５ 本発明中及び特許請求の範囲中使用される場合、用語ｒ
（低］アルキル」及び「（低級）アルコキシ」は、１〜
乙の炭素原子を有する直鎖及び枝分れ鎖アルキル又はア
ルコキシ基を意味する。好適にはこれらの基は、１〜４
の炭素原子を有し、最も好適には、それらは１〜２の炭
素原子を有する。本発明中及び特許請求の範囲中使用さ
れる場合、用語「シクロ（低動・）アルキル」は、３〜
７の炭素原子、好適には３〜乙の炭素原子を有するシク
ロアルキル環を意味する。 セライトは、珪藻土に対するジョーンズ−マンビル・プ
ロダクツ・コーポレーションの登録商標である。 次の実施例中、温度はすべて摂氏で示される。 例１ １．１−二酸化３１２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン）−４−
（２−フロビニル アミノ−１２５−−” ゛−ルメ
タノール２０〇−中１．１−二酸化３．４−ジメトキシ
−１、２，５−チアジアゾール（２，Ｏｆ’；１１．２
ミリモル）〔Ｊ。 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４０，２７４３（１９７５）：］
に記載の操作に従って製造〕の懸濁液によく攪拌しなか
ら外温においてメタノール２５ｔｎｌＶ中２−［（５−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチルチオ〕
エチルアミン（二基酸塩、２７３２から；１１．２ミリ
モル）〔ベルギー特許 ７７９゜７７５に従って製造〕
を添加した。３０分間攪拌後、標題の化合物のメタノー
ル溶液が得られた０ＴＬＣ（シリカ／ＣＨｚＣ１４／
ＣＨａＯＨ（９０： １０ ）はＲｆ＝α４４を与えた
０ Ｂ。１．１−二酸化３−（２−［（５−メチル−１Ｈ−
イエ程Ａの生成物のメタノール溶液に２−プロピルアミ
ン７ｍｌを添加した。外温において２０分間攪拌後、反
応混合物を減圧下に蒸発させ、残留油をシリカゲル上に
置き、塩化メチレン−メタノールを使用するこう配溶離
によってクロマトグラフ処理した。適当な両分を合して
標題の化合物を油として得た。 上のものを同一の第２の実験において得られたものと合
することによって更に精製を行ない、混合物をシリカゲ
ル上に置き、塩化メチレン−メタノールを使用するこう
配溶離によってクロマトグラフ処理した。適当な両分を
メタノールと合し、減圧下に蒸発させて標題の化合物を
もろい固体、ｍｐ８２〜１０３°として得た；ｄ６ジメ
チルスルホギンド中ＮＭＲスペクトル（ｉ［ｌＤＭＨｚ
）は、１７３ モ、７１＞のメタノールの存在を示した
。 分析 Ｃ＋ｚＨｘｓＮｅ ０２８２ ＊ １ ／ ３
ＣＨ３０Ｈとして計η値：Ｃ，４２ｙ１’？；Ｈ１４，
９７：Ｎ１２．Ｘ９５；Ｓ、１８．２７゜実験値： Ｃ
，４２，０５；Ｈ２ＳＯ４；Ｎ、２４．０１ ；Ｓ、１
ａ４５゜例２ 氷水浴中２°に冷却１−だ乾燥メタノール２５０ｍ１中
１．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２５−チアジ
アゾール（２，５ｆ；１４．Ｏミリモル）の懸濁液によ
ぐ攪拌しながらメタノール２５ｒｎｌ中２−（（（Ｓ−
メチル−Ｉ Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ
〕エチルアミン（二塩酸塩、３、４２９から；１４．Ｏ
ミリモル）の溶液を２５分間に亘つて流加しまた。２°
において２０分間攪拌後、この溶液に無水メチルアミン
を６分間泡出させ、夕Ｌ ｉ７．ｊ！において３０分間
攪拌を継続した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留
物をシリカゲル５０５’上に置き、ｊｈ化メチレン−メ
タノールを使用するこう配溶離によってクロマトグラフ
処理した。 適当な両分を合して標題の化合物６．２２を得た。カラ
ムクロマトグラフィーを使用してこの生成物を史に精製
し、無定形固体、ｍｐ９８〜１１０°とし７て標題の化
合物の分析試別を得た。ｄ６ジメチルスルホキシド中Ｎ
ＭＲスペクトル（１００ＭＪ（Ｚ）は、次の共鳴δを与
えたニア、４６（８゜１）（）；３．７０（ｓ、２Ｈ）
；２．５３（ｔ、２Ｈ）；２．８６（ｓ、５Ｈ）；２．
７２（ｔ、 ２ｌ−１） ；２．１５（ｓ、３Ｈ）。 分析 ＣＩＯ１１１６Ｎ６０２ Ｓ２としてｉｔ／！ｊ
＃ｆ的 ： Ｃ，３７，９６；Ｈ，５，［１９；Ｎ、
２５５６ ；Ｓ、 ２ｏ２７゜実験値： （１６
０％のＨ２０袖止）：Ｃ，３７，７９：Ｈ，５，１６；
Ｎ、２６．５２ ；Ｓ、２０２４゜例３ １．１−二酸化３−（２−（（５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４
−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール〔例１の工程
Ａの操作によって２−（（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル〕メチルチオ）エチルアミンの二塩酸ｊ
４（２，７３ｒ；１１．２ミ！Ｊモル）から製造〕の一
１０°の溶液にメタノール３５ｒｎ！、中２− 、［：
（２−グアニジノイアゾール−４−イル）メチルチオ
］エチルアミン（二塩酸塩、５．４１５’から；１１．
２ミリモルン〔南アフリカ特許７８／２１２９に記載さ
れている操作に従って製造〕の溶液をよく攪拌しながら
添加した。−１０°において３０分間攪拌後、この溶液
を外温まで昇らぜた。反応混合物を減圧下に蒸発させ、
残留物をシリカゲル４５ｊ、１７に置き、塩化メチレン
−メタノール（４：１）１リツトルを使用（〜でクロマ
トグラフ処理した。適当テ画分を合し、蒸発させ、残留
物（５，８２ｒ）を酸化アルミニウム８０ｙ上に置き、
酢酸エチル−メタノールのこう配溶離を使用してクロマ
トグラフ処理した。適当ガ両分を合し、セライトを通し
て１過し、高真空下に蒸発させて２ｌ３モルの酢酸エチ
ル（ｄｓジメチルスルホギギン中ＮＭＲスペクトル（１
Ｄ Ｄ ＭＨｚ ）によって確認）を含有する無定形固
体として標題の化合物（２，４Ｍ’）を得た。 分析 Ｃ１６Ｈ１！４Ｎ＋００２８４’２／３ Ｃ４
Ｈ８０Ｚとして組算値：Ｃ，３８，９６；Ｈ１５１４；
Ｎ、 ２４．３４ ；Ｓ、 ２２．２９゜実験値：Ｃ，
３９，０８；Ｈ１４，９６；Ｎ、 ２４．４８ ； Ｓ
、 ２２．２６゜例４ ム クロロホルム１００ｔｔＬｔ中３，４−ジメトキシ−１
，２，５−チアジアゾール（３５，２ｒ ； ２４．１
ミリモル） ［Ｊ、 Ｏｒｇ。 り副孔。、土０，２７４９（１９７５）に記載されてい
る操作に従って製造〕の溶液を２０°のクロロホルム９
００ｍｇ中匹−クロロ過安息香酸（５，０７９； ２５
．０ ミリモル；定量８５チ）の溶液によく攪拌しなが
ら６分間に亘って添加し、冷却塔を使用して発熱反応が
３２°以上に上らないように保った。外温において３時
間攪拌して後、過剰の過酸を更に２．０２の６，４−ジ
メトキシ−１，２，５−チアジアゾールと反応させ、１
時間攪拌した。 有機溶液をＮａＨＣＯ３の１チ渉液６００艷づつで２回
抽出し、水２５０−で洗浄し、乾燥し、ジ圧下に蒸発さ
せて生成物４７． Ｏｆを得た。イソプロピルアルコー
ルかう再結晶して標題の化合物（３４，Ｏｆ）を得た。 更にイソプロピルアルコールから再結晶して分析試料、
ｍｐ１３５〜１３７゜を得た。 分析 Ｃ４Ｈ６Ｎ２０３Ｓとして 計算値：Ｃ，２９，６５；Ｈ，３，７２；Ｎ、 １７．
２７ ；Ｓ、 ｊ ９．７７゜実験値： Ｃ１２９，５
３；Ｈ，３，７５；Ｎ、 １７．２６ ；Ｓ、 １９．
Ｂ５゜チアジアゾール 土の工程Ａから得られた１−酸化３．４−ジメトキシ−
１゜２．５−チアジアゾールの溶液を等モル量の２−［
（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル
チオ〕エチルアミンと反応させ、得られた１−酸化３−
（２−（（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メトキシ−１，２
，５−チアジアゾールを過剰のメチルアミンで処理し、
それによって標題の化合物を得る。 例５ ２−［（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（ベルギー特許８
４３．８４０に記載されている操作に従って製造）を１
．１−二酸化５．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジ
アゾールと反応させ、得られた１、１−二酸化５−（２
−［（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メトキシ−
１，２，５−チアジアゾールを、例２に記載した一般操
作に従って過剰のメチルアミンで処理し、それによって
標題の化合物を得る。 例６ 例５の一般操作を、その中に用いられＡ２−［：（５−
ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミンの代りに等モル量の２−［（５
−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチルチオ
〕エチルアミン、 ２−〔イミダゾール−４−イルメチルチオ〕エチルアミ
ン、２−〔イミダゾール−２−イルメチルチオ〕エチル
アミン、２−（（１−メチル−イミダゾール−２−イル
）メチルチオ〕エチルアミン、 ２−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミン ル〕メチルチオ〕エチルアミン、 ２−（（５−）リフコロメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミン、 〔各々ベルギー特旧７７９，７７５に記載される一般操
作によって製造〕を夫々用いてくり返し、それによって
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、ジアゾール、 ノ〜１．２．５−チアジアゾール、 １．１−二酸化６〜（２−［：（ｓ−エチル−１Ｈ−ゴ
ミターン−ルー４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）
−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、及
びノ１アミノ−１，２，５−チアジアゾール、が夫々得
らねる。 例７ − Ｉ Ｉ（−イミダゾール−４−イル）メチルチ第１
エチルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール 例１７、二Ｆ−札：Ｂの一般操作にょ“って１．１−二
酸化６−（２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチＡ・アミン）−４−メトキ
シ−１，２，５−チアジアゾールのメタノーノ［溶液〔
例１の工Ｒｉ Ａの一般操作によって製造〕をメタノー
ル中カセイソーダの浴液で処理する助、標題の化合物、
明）２６３へ一２６５° （分解）が得られる１、 分析 Ｃ０Ｉ（１３Ｎ５Ｓ２０３として泪算値： Ｃ，
３５，６４；Ｈ１４，３２：Ｎ、２３０９；Ｓ、２１．
１．５゜実験値：Ｃ，５５５６；Ｈ，４，３８；Ｎ、２
３．０１：Ｓ、２１．１３゜例８ 例２の一釣操作に従って１，１−二削化５．４−ジメト
キシ１、２．５−チアジアゾールのメタノール性懸濁液
を１ｌｔｔ１ 次πＪモル箱二の４−〔２−グアニジノ
−１Ｈ−イミダソ゛−／ｌ／−４−イルコブチルアミン
〔ベルギー’ｌｆ￥＋８６．＆１５６に従って製ｊ′＾
〕及び渦中ｉのメチルアミンと反応屯せ、それによって
標題の化合物を得る。 例９ １．１−二酸化３−（２−［（５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾ１．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−
チアジアゾールのメタノール性懸濁液を１当量の２−プ
ロピニルアミンと反応させ、得られた１、１−二酸化３
−メトキシ−４−グロビニルアミノー１．２．５−チア
ジアゾールを１当量の２−〔〔５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イルルチルチオ〕エチルアミンで処理し
て標題の化合物；例１の生成物と同一を得る。 例１０ １．１−二酸化３−メチルアミノ−４−（２−メルカプ
トエチル）−１，２，５−チアジアゾールの溶液（例２
５、工程Ａ中製造）を増配４−クロロメチルー５−メチ
ルイミダゾール及び強塩基と反応させる時、それによっ
て標題の化合物が得らノする；例２の生成物と同一。 例１１ 乾燥メタノール２０ゴ中２−〔Ｃ５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（２，４
１ｒ；１１２ミリモル）〔ベルギー特許８５７．３８８
に配、載されている操作に従って製造〕を一度に全部メ
タノール２０〇−中１，１−二酸化３，４−ジメトキシ
−１，２，５−チアジアゾール（２，０ｆ；１１２ミリ
モル）の冷（８°）懸濁液によく攪拌しながら添加した
。８〜１０°において１５分間攪拌後、標題の化合物の
メタノール溶液が得られる。 工程Ａの生成物のメタノール溶液に冷却下（１°）無水
メチルアミンを６分間泡出させた。１０分間攪拌を継続
し、混合物を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル
４５ｆ上に置き、塩化メチレン−メタノールのこう配溶
離を使用してクロマトグラフ処理した。塩化メチレン−
メタノールを使用する、適当な画分をメタノール中合し
、セライトを通してｒ過し、次に減圧下に濃縮して生成
物を得た。メタノールから再結晶して標題の化合物（１
，７６Ｆ）、ｍｐ８２〜９０’を得た；ｄ６ジメテルス
ルホキシド中ＮＭＲスペクトルは２／３モルのメタノー
ルの存在を示した。 分析 Ｃ１０Ｈ２１Ｎ５ ｏ３Ｓ２・２／３ ＣＴ（３
０Ｈとして計算値： Ｃ，４３，１０；Ｈ１６，２６；
Ｎ、 １ ａ３８ ；Ｓ、 １ ＆８３゜実験値：Ｃ，
４３，３０；Ｈ，６１２；Ｎ、１ａ５７；５１１６．９
６゜工程Ｂ中りロマトグラフィーから塩化メチレン−メ
タノール（９：１）を使用しておそ〈溶離する成分を酸
化アルミニウム４５７上に置き、酢酸エチル−エタノー
ルのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理した。適
当な両分を蒸発させ、残留物をエーテ、、７Ｉ２−アセ
ト；；トリル下につぶして無水の固体を得、それを濾過
によって集めて標題の化合物（４２８ｒｎ！ｊ）を−水
物、ｍｐ９２．５〜９６°として得た。 分セＩＣ２２Ｉ３４ Ｎ６Ｓｓ ０４・Ｈｌ０ として
ｔｔ’ｉ’ｒイ直：Ｃ，４７，１２；Ｉ（、６４７；Ｎ
、 １ ４．９９ ；Ｓ、 １ ７．１ ｓ。 実験値： Ｃ，４７，２８；Ｈ，６，４８；Ｎ、 １５
．０９ ；Ｓ、 １７．３９゜Ｉ（２０訂カ値二五２１
チ； ８２０ 実験値＝３．３２チ。 例１２ 乾燥メタノール２０ｍＡ中２−［（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル〕メチルチオ〕エチルアミン（２，
４１ｒ；１１、２ ミＩＪモル）の溶液を一度に全部メ
タノール２００ｍ１中１．１−二酸化３．４−ジメトキ
シ−１，２，５−チアジアゾ−＃（２，Ｏｆ ； １１
．２ミリモル）の冷（１°）懸濁液によく攪拌しながら
添加しｆＣ９１５分間１−５°において攪拌後、エチル
アミン（４，０ｍ／）を添加１〜、攪拌を約５°におい
て２０分１１１継続し２だ。反応混合物を減ｉ十下に蒸
発させ、残留物をシリカゲル４６り土に置き、堪住メチ
レンーメタノールのこう配浴離を使用してクロマトグラ
フ処理し大。適当な両分を合し７、蒸発させ、ゼラチン
様残留物をエーテル下につぶし、ｔ−１過り、て無色固
体（２，８１ｆ）と１〜で生成物を、？８ｋ。メタノー
ルから２回再結晶し５、Ｐ２Ｏ５上外温において１７時
間乾燥（〜て標題の化合物、ｍｐ１５５〜１６０゜（９
４〜９６°において様々の融ｊｌＦ−）を得た；ｄ６ジ
メチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１ｏ ＯＭＦ
（Ｚ ）Ｐｉ、約０８モルのメタノールの存在を示した
。 分析 ＣＩ４ Ｉ２３ ＮＳ ｏ３ｓ２・０．８ＣＨ３
０Ｈとして計錯値： Ｃ，４４，５４；Ｉ１６．６２
；Ｎ、 １７．５５ ；Ｓ、 １６０７゜実験値：Ｃ，
４４，３５；Ｈ，６，５Ｂ：Ｎ、１７．４４；Ｓ、１６
．１８゜例１３ 乾燥メタノール２０ｍｔ中２− ［（５−ジメチルアミ
ンメチル−２−フリル〕メチルチオ〕エチルアミン（２
，４１り；１１．２ミリモル）の溶液をメタノール２０
０ｄ中１．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾール（２，（１；１１．２ミ’Ｊモル）の
冷（１°）懸濁液によく攪拌しながら２５分間に亘って
流加しプζ。１〜２°において１５分間攪拌後、乾燥メ
タノール１０ｔｄ中２−プロピルアミン（４，０１ｒｄ
！、）の溶液を一度に全部添加し、次に外温において１
時間攪拌を継続した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、
残留物をシ１ツカゲル５０ ？ ｌＫ置き、塩化メチレ
ン−メタノールＣ）こ５配溶離を使用１−７１クロマト
グラフ処理した。適当な両分を合し５、蒸発させ、メタ
ノールから晶出させて生成物４．ＯｖをイＵた。メタノ
ール、次にイソプロピルアルコールから再結晶して標題
の化合物（２，９０Ｓ’）、ｍｐ９２〜１００゜を得た
；ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１０
０■（−Ｌ）は、生成物が１モルのメタノールで溶媒和
されていることを示ｌ−た。 分析 ＣＩＳ Ｉ２１ ＮＳ ０３ Ｓ２・ＣＩ■３０
ＨとしてＢｉ算値：Ｃ，４６２５；Ｈ，６０６：Ｎ、
’１６８５：Ｓ、１５．４３゜火験自ｒ７ ： Ｃ
，４６，５６；Ｈｌ ＆２２；Ｎ、 １６９５；
Ｓ、 １５７５゜例１４ 一メチルーＮ−（２−プロピルアミン〕メチル−２−ノ
リノコメチル）−２−フランメタノール 水浴中５°に冷却したフルフリルアルコール（２，４９
ｒ；２５．４ミリモル〕に塩酸Ｎ−メチルプロパルギル
アミン（４，０ｆ；５７．９ミリモル）及び４（１％ホ
ルマリ７（３，１３ｔｕｔ ； ４ ｊ、 ７ ミリモ
ル）を添加し、混合物を攪拌しながら、外温に達させた
。１時間攪拌後との溶液を外温において４−１／２日放
置した。反応混合物を氷水中に注ぎ、４０％水性ＮａＯ
Ｈで強塩基性とし、塩化メチレンで５回抽出した。 有機層を合して乾燥し、１過し、減圧下に蒸発させて油
として生成物を得た（定量的収量）０真空蒸留して標題
の化合物、ｂｐ １０２〜１０６°／ ０．５ ｗＩ’
Ｈ？を伺だ〇分析 Ｃｌ０Ｈ１３ＮＯ２として 計算値： Ｃ，６７，０２； Ｈ，７，３１；
Ｎ、 ７．８２゜実験値： Ｃ，６６，８０； Ｈ
１７，４４； Ｎ、 ７．９３゜ル）アミンコメチル
）−２−フリル〕メチルチオ〕エチルアミン 水冷濃ＨＣＩ １００ｍｔ中５−（（Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−プロピニルアミノ〕メチル）−２−フランメタ
ノール（４０，０５’；２２３ミリモル）〔工程Ａにお
いて製造〕の溶液を濃塩酸１２５−中壌酸システアミン
（２７，９ｆ ；２４．６ミリモル）の冷（５°）溶液
に攪拌下に添加した。この溶液を０°において２−１７
２日間、次に外温において７時間放置して反応を完了さ
せた。反応混合物を氷水浴中冷却し、水２００−で希釈
し、４０％水性ＮａＯＨで強アルカリ性とし、次に塩化
メチレンで６回抽出した。有機相を合して乾燥し、減圧
下に蒸発させて濃厚油（４６，４ｆ）として生成物を得
た。この油を迅速真空蒸留して標題の化合物、ｂｐ１３
６〜１４０°７０．２ ｍｍ Ｈｆ を得た。 分析 Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、Ｏ８として 計算値： Ｃ，６０，４７；Ｈ，７，６１；Ｎ、 １１
．７６；Ｓ、１五４６゜実験値：Ｃ，５９，８２；Ｈ％
７．６８；Ｎ、 １１．６１ ；Ｓ、 １五２７゜チア
ジアゾール 乾燥メタノール２００−中１，１−二酸化３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（２，０ｒ；１１
．２ミリモル）の冷（３°）懸濁液に攪拌下２−（（５
−（［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）アミンコメ
チル）−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（２，
６８１１１，２ミリモル〕の溶液〔工程Ｂ中製造〕を添
加した。３〜７°において１５分間欅、拌後、この溶液
にメチルアミンを１６分間泡出させた。反応混合物を減
圧下に蒸発させ、油状残留物をシリカゲル１００ｍ１．
上に置き、アセトニトリル−メタノールのこう配を使用
してクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し、塩化
メチレンメタノールのこう配を使用してシリカゲル１０
０ｖ上再クロマトグラフ処理した。適当な両分を塩化メ
チレンに溶解し、１チ水性ＮａＯＨで抽出した。 水相を５ ％ ＨＣＩ でｐＨ９とし、分離した油を塩
化メチレンで３回抽出した。抽出液を合して乾燥し、１
過し、減圧下に蒸発させて泡状物として生成物を得た。 イソプロピルアルコールから再結晶して標題の化合物、
ｍｐ５０〜５１°、透明融解５４〜５６°を得た；Ｄ６
ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトルは、約１／４
モルのイソプロピルアルコールの存在を示した。 分析 Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５０３Ｓ２・１ ／ ４ Ｃｓ
Ｈｓ Ｏとして計算値： Ｃ，４７，４７；Ｈ，５，８
２；Ｎ、１７．５７ ；Ｓ、 １６．０９゜実験値：Ｃ
，４７，５１；Ｈ，６，２１；Ｎ、 １６．４［１；Ｓ
、 １５．９７゜例１５ Ａ、５−ジメチルアミノメチル−６−メチル−２−フラ
ンメタノ−Ａノ ５−メチル−２−フル７リルアルコー刀・（１１，２り
；０１モル） ［Ｊ、 Ａｍ 、 Ｃｈｓ、ｍ、、 、
ｆｉｏｃ−、、７，’：、２１９５（１９５０）に記載
さｔｌている操作に従って製造〕、塩酸ジメチルアミン
（１２，２３ｒ；０１５モル）及び′５７％ホルムアル
デヒド（１２ｍｌ、０．１５モル）を含有する混合物を
２５時間約５°において、次に外装、において−夜攪拌
した。 この浴沿を１０分間蒸気浴上加熱し、水１２１ｎｌで希
釈し、炭酸ツースで塩基性にした。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し１、有機相を乾燥し、〆’３１ぺし、減圧
下に蒸発させて標題の化合物、ｂｐｓ６〜９６１０．０
５〜００８■Ｈ？を得た。 水均浴中−１０°に冷ノ」」ジノで濃ＨＣＩ ２０ｍ
１中塩酸２−アミノエタンチオール（２，２７５’；２
［１０ミリモル）の溶液に５−ジメチルアミノメチル−
６−メチル−２−フランメタノール（３５８り；２ｏｏ
ミリモル）〔工程Ａ中製造〕を滴加し、この混合物を１
５分間攪拌し、冷時（０°）−・夜放簡した。１７時間
後冷浴液を水性ＫＯ１■溶液で強ｊふ１基性とし、次に
塩化メチレンで５回抽出し／ζ。有機相を合して乾燥し
、ｆ１蟻し、減）を下に蒸発させて標題の化合物（４１
６２）、ｂｐ１１０〜１２０°１０１ηＨｒを杓だ。 １．１−二酸化ろ２４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノールの懸濁沿を等モル彌の２−１：
（５−’＃チルアミノメチルー３−メチル−２−フリル
）メチルチオ〕エチルアミン〔工程Ｂ中製造〕と反応さ
せ、得られた１、１−二酸化３−ｉ２−［（５−ジメチ
ルアミンメチル−５−メチル−２−フリル）メチルチオ
〕エチルアミノ１−４−メトキシ−１，２，５−チアジ
アゾールを過剰のメチルアミンで処理する時、それによ
って標題の化合物が得られる。 例１６ 塩化メチレン２０〇−中６−メチルー２−フルフリルア
ルコール（２５，２ｆ；２２．５ミｌＪモル）及ヒドリ
エチルアミン（２７，３？ ； ２７．０ ミ！Ｊモル
つの溶液を攪拌下水塩浴中−１５°に冷却し、塩化メチ
レン３０７中塩化チオニル（１ａｒｍｌ； ２４．８ｍ
１）を、流度を−１０〜−１５°に保って流加した０１
５分後、混合物を氷水中に注ぎ、有機層を分離した。３
−メチル−２−クロロメチルフランを含有する塩化メチ
レン相を無水アルコール４００ｍ１中ジメチルアミン（
１３７，０？；３．０４ミリモル）の溶液に、０°にお
いて添加し、イムられた溶液を外需１において１７時間
複押したつ反応混合物を減ＥＥ下に蒸発させ、残留物を
水４００ｍ１と混合し、４０％水性ＮａＯＨで強塩基性
とし、塩化メチレンで５回抽出した。抽出液を合し２て
乾燥し、ｔ−ｊ示し、減圧下に蒸発させて標題の化合物
２６．０５’、 ｂｐ ６４〜７０°／ ２０ ｔａ
ｎ Ｈ？を得た。ＴＬＣ’〔シリカ／Ｃ’ＨＣＩ、 ：
ＣＨ３０Ｈ（８５： １５ ）はＲｆ−０５０を与えた
。 Ｂ。２−クロロメチル−５−ジメチルアミノメチル−３
−メチルフラン クロロホルム２５〇−中２−ジメチルアミノメチルー６
−メチルフラン（６，５ｆ ； ３７．０ミリモル）〔
工程Ａ中製造〕の溶液にバラホルムアルデヒド（１１７
９；５５．７ミリモル）及び塩化亜鉛（３１２■）を添
加し、外温において１５分間情押しなからＨＣＩ ガ
スのゆるい流れを泡出させた。２時間攪拌を継続し、１
５分間ＨＣＩ ガスを泡出させ、混合物を１時間借拌
した。この時反応混合物に更にバラホルムアルデヒド（
１，６７１；５５．７ミリモル）を添加し、１５分間Ｈ
ＣＩ ガスのゆるい流れを通した。外温において１８
時間攪拌稜、反応混合物をセライトを通して濾過し、ニ
アＦ】液を減圧下に蒸発させて標題の化合物（４，９７
９）を得、このものは放置すると晶出し、更に精製する
ことなしに工程Ｃ中使用された。 ＣＤＣ１，中ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ）は、次の
共鳴δを与えた： ６．３３（ｓｌｌＨ）；４．５５（
ｓ、２Ｈ）；４．３０（ｄ、 ２Ｈ） ；２．８３（ｄ
、 ６）（） ；２．１３（ｓ、 ３Ｈ）。 Ｃ，２−（（５−ジメチルアミンメチル−４−メチル−
水浴中冷却した濃塩酸２０ｍ１中２−クロロメチル−５
−ジメチルアミノメチル−３−メチルフラン（７７３ｍ
９、五４５ミリモル）〔工程Ｂ中製造〕の溶液に塩酸２
−アミノエタンチオール（３９２Ｔｎｇ、６．４５ミリ
モル）を添加し、この混合物を３０分間梢押した。この
溶液を０°において３日間放ｆｌ〜、次に５０チ水性Ｋ
ＯＨで強塩基性にし、水で希釈し、塩化メチレンで５回
抽出した。抽出液を合して乾燥し、濾過し、減圧下に蒸
発させて標題の化合物を油として得た。 この生成物を無水エタノールに溶解し、無水塩化水素で
処理し、減圧下に蒸発させた。残留物を無水イソプロピ
ルアルコールに溶解し、炭で処理し、濾過し、娘縮して
塩酸塩を晶出させた。イソプロピルアルコールから再結
晶して二塩酸塩、ｍｐ１８５〜１９０° （分解）とし
て標題の化合物を得た。 １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸濁液を等モル量の２−［（５
−ジメチルアミノメチル−４−メチル−２−フリル〕メ
チルチオ〕エチルアミン〔工程Ｃ中製造〕と反応させ、
得られた１、１−二酸化３−ｉ２−［（５−ジメチルア
ミンメチル−４−メチル−２−フリル〕メチルチオ］エ
チルアミン）−４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールを過剰のメチルアミンで処理する時、標題の化合物
が得られる。 ２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−ヒドロ
キ乾燥メタノール２Ｓｍｅ中２−［（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル−メチルチオ〕エチルアミン（２
，１４ｒ；１０、０ ：： ＩＪモル〕の溶液を水浴中
１°に冷却した乾燥メタノール１８０ ｍｅ中１．１−
二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ル（１，７８５’；１０．０ミリモル）の懸濁液によく
攪拌しながら３５分間に亘って流加した。０°において
１５分後、標題の化合物のメタノール溶液が得られる。 ＴＬＣ［シリカ／ ＣＨ２Ｃｌ２ ： ＣＩＴ３０１１
． （９： １ ） ）］はＲｆ＝０．４８を与えた。 この溶液の２． Ｏｒｒ＝ｌの試別を６．０ＮＨＣ１で
酸性にし、加熱することなし、に減圧下に蒸発させて標
題の化合物を惜酸ｊムとし、て得た。Ｄ２０中ＮＭＲス
ペクトル（１００ＭＩ（ｚ）は次の共鳴δを与えた：６
．４５（ｄ、ＩＨ） ； ６．１９ （ｄ、１１（）；
４．１４（ｓ、２Ｈ）；４．０（ｓ、３Ｈ）；３．６４
（ｓ、２１１）；３．３７（ｔ、２Ｈ）；２．６５（ｓ
、６Ｈ）；２．６１（ｔ、２Ｈ）、）氷水浴中００に冷
却した、工程Ａの生成物のメタノール溶液に乾燥メタノ
ール２Ｓｒｎｌ中カセイソーダベレツト（２，１０ｆ／
；５２゜５ミリモル）の溶液を添加した。０°において
２時１１Ａ］、男湯において６８時間撹拌後、反応混合
物を水性６．ＯＮ ）（Ｃ１８，７５ＦＪ（５２，５ミ
リモル）で中津１］シ、１０分間攪拌後減圧下に蒸発さ
せた１、７Ａ留物を９５％ＥｔＯＨ下晶出させて粗生成
物を得、このものをメタノールに溶解し、濾過して塩化
、ナトリウムを除き、シリカゲル６０？上に置き、塩化
メチレン−メタノールのこう配溶離を使用し７てクロマ
トグラフ処理した。適当なｉＩ！Ｉｉ分を合し、減圧下
に蒸発させて生成物３．１９ ｒを得た。水性メタノー
ルから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１０９〜１２２°
を得たつ分析 ＣＩ２Ｈ１Ｃｌ２Ｈ１Ｓ２ として計
１χ１イｉ、、： Ｃ，４１，６１；Ｈｌ ５．２４
；Ｎ、 １ ６．１ ７ ； Ｓ、 １
＆５１０実験値：Ｃ，４１，５９：ＩＬ ５．３２；
Ｎ、１６３３；Ｓ、１８８１゜例１８ Ａ。１−酸化、５−（２−（（５−ジメチルアミノメチ
ルメタノール２５ｍ１中２−Ｃ（５−ジメブール了ミノ
メｆ ／ｌ・−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（３，ｓｏ９；１ｓ４ミＩＪモル）の溶液を氷水浴中１
２〜１５°に冷却１゜た１−酸イい、４−ジメトキシづ
２，５−チア・ジアソ゛−ル（２，５０？ ： １５．
４ ミリモ、ｘ−）［例４、Ｉ程Ａのｉ作に従って製造
〕のＶ濁液によく攪拌しながら１４分ｍ１に：匹っで流
加した。この溶液を外温において１．５時用１攪拌して
標題の化合物のメタノール溶液を得た。 氷水浴中５°に冷却した工程Ａの生成物のメタノ−リレ
溶液に８時間無水メチルアミンを添加した。反応混合物
を外温において１７時間攪拌し、次に減圧１゛に蒸発さ
せて黄色油とｌ〜て生成物を得、このものをシ１ツカゲ
ル５５ｇ上に置き、塩化メチレンーメタノールのこう配
溶離を使用してクロマトグラフ処理した。適当な両分を
蒸発させ、メタノールに溶袖し、ジエチルエーテルで希
釈１．て標題の化合物（２，３２ｆ）を固体として判）
、このものを外温においてＰ２Ｏ，上３時間真空乾燥し
ブ’ｊ （ｍｐ ８６−９２° ）。 分析 Ｃｌ５Ｈ２１ＮＳＯ２Ｓ２ と（２て６１着値
：０．４５４６；Ｈ１６，１６；Ｎ、２０ｉ；Ｓ、１ａ
６７゜実験イ＋＆： ｃ、 ４５．２４ ；Ｈｌ
６．２４：Ｎ、 ２０．４１ ；Ｓ、 １８．９
０ 。 例１９ 氷水浴中００に冷却したメタノール２０Ｏｒｎｌ中１．
１−二酸化６，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール（２，０８ｉ７；１１．７ミリモル）の部分懸濁
液にメタノール３０ｍ１中２−［（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル〕メチルチオ〕エチルアミンの溶液
を４５分間に亘って流加した。 添加が完了した時、アリルアミン１０．５＋＋＋／！を
添加し、この溶液を宰温において１８時間放置１７た。 反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル１
２ｏ２上に置き、塩化メチレン−メタノールのこう配溶
離を使用してクロマトグラフ処理した。適当なＦｆｐｉ
ｉ分を合し、減圧下に蒸発させ、残留物をイソプロピル
アルコールで晶出させて標題の化合物、ｍｐ８３〜８６
°を得た；ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクト
ル（１００ＭＨｚ）は、約０９モルのイソプロピルアル
コールの存在を示シタ。 分析 Ｃ１５Ｈ２３Ｎ、 ０３ Ｓ２＠ ０．９ Ｃ３
Ｈ８０として計錯値：Ｃ１４ａ３６ ；Ｈ，６９２；Ｎ
、 １５．９５ ；Ｓ、 １４．５９゜実験値：Ｃ，４
＆４６：Ｈ，６９６”、Ｎ、Ａ６．１３、Ｓ、１４．５
８゜例２０ １．１−二酸化３−メチルアミノ−４−＋２−１’：（
５−メチ８°に冷却したメタノール２１０＋＋＋Ｉ！中
３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール（１
，８９９；＋０．５ミリモノし）の部分懸濁液にメタノ
ール２１＊ｆ中２−Ｃ（５’−１ｆルアミノメチル−２
−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（ｏ、７９；３．
５１ミリモル）〔ベルキー特許８５７．３８８に記載さ
れている操作に従って製造〕の溶液を一度に全部添加し
た。この混合物を１５分間攪拌し、氷水浴中１°に冷却
し、次にこの溶液に無水メチルアミンを６分間泡出させ
た。１５分間攪拌後反応混合物を減圧下に蒸発させ、残
留物をシリカゲル１１０り上に置き、アセトニトリルか
らアセトニトリル−メタノール−氷酢酸（５０：５０：
０５）までのこう配溶離を使用した。Ｒｆ ＝０．５０
＜、 ＴＬＣ−シリカ／ＣＨ３ＣＮ： ＣＨ３０Ｈ：
ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５０： ５０ ： １ ））をもつ
最初の溶離成分を含有する適当な両分を合し、減圧下に
蒸発させて泡状物、ｍｐ５０〜５６°として標題の化合
物を得た。 ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１００
ＭＨｚ）は次の共鳴δを与えた： ６．２Ｇ（ｍ、２Ｈ
）；５．８０（ｓ、２Ｈ）；３６２（ｓ、２Ｈ）；３．
５０（ｔ、２Ｈ）；２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．７０（
ｔ、２Ｈ）；２．２８（ｓ、３Ｈ）； 又約０．２モ
ルのメタノールの存在を示した。 分析 Ｃｌ２Ｈ１９Ｎ５０３Ｓ２・０．２ＣＨｓＯＨと
して計算値：Ｃ，４１，６５；Ｈ，ｓ６５；Ｎ、 １ｙ
、９６；ｓ、 １ａ２ａ。 実験値：Ｃ，４１，９８；Ｈ１５６９；Ｎ、１９．５４
；Ｓ、１ａ５４゜Ｒｆ ＝０．０７ ［ＴＬＣ−シリカ
ゲル／ＣＨｓＣＮ： ＣＨ３０Ｈ：ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（５
０： ５０ ： １ ）をもつ、工程Ａ中りロマトグラ
フィーからのおそい溶離成分を合し、蒸発させ、残留物
を２．５ＮＮａＯＨと酢酸エチルとの間に分配させた。 水相を酢酸エチルで数回抽出し、有機層を合して抽出し
、減圧下に蒸発させて標題の化合物を油として得た。 ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトルは、次の
共鳴δの存在を示した： ６．２２（ｍ、４Ｈ）；Ａ３
２（ｓ、４Ｈ）：五６５（８，４Ｈ）；３．５０（ｔ、
４Ｈ）；２．７２（ｔ、４Ｈ）；２．３０（ｓ、６１］
）。 例２１ 一ナアジアゾール 乾燥メタノール２０ｍ１中４−（５−ジメチルアミツメ
デル−２−フリル）ブチルアミン（１，５？ ； ７．
６４ミリモル）〔米国ｔ＋！ｆ許４，１２８，６５８に
記動されている操ｆ［に従って製造〕の溶液を氷水浴中
３°に冷却した乾燥メタノール２００ゴ中１．１−二酸
化３．４−ジメトキシ−１，２，５〜チアジアゾール（
１，３６？ ； ７．６４ミリモル）の溶液に攪拌下４
５分間に−匂って流加した。３°において１５分後、こ
の溶液に冷却下無水メチルアミンを１０分１’ｔｉｌ滲
出させた。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシ
リカゲル６０２上に置き、アセトニトリル−メタノール
のこう配溶離を使用しでクロマトグラフ処理した。適当
な１１ｆ１：分を冶し２て生成物２１６７を得た。アセ
トニトリルから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１ｓ７〜
１５すをイＵた。 ’ｚ）％ Ｃ＋４Ｈｚ３ＮｓＯ３Ｓ とｔ、−て
：割算値：Ｃ，４９，２５；Ｈ１６，７９：Ｎ、 ２０
．５１；Ｓ、 ９．３９゜実射！イ［白 ： Ｃ”、
４ ９．４ １ ；Ｈｌ ６．８７ ；Ｎ、
２０．６ １ ；Ｓ、 ９．２８ 。 例２２ １．１−−畝化ろ、４−ジメトキシ−１，２，５−１ア
ジアゾールのメタノール旭＋濁フイｋを１当頚の２−［
（５−ジメチルアミノメチル−２−フリノし９メトキシ
］エチルアミン〔米国％７ｆ４．１２８．６５ ａＫ’
Ｒって製造〕、次に辺）剰のメチルアミンと反応ネせる
時、それによって標題の化合物がイ４ｆら！′Ｌる０ 例２３ １．１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを１当量のエチルアミンと反応させ、３４半
られた１、１−二酊イＬ３−メトキシー４−エチルアミ
ノ−１，２，５−チアジアゾールしを１ 尚Ｊｉｊの２
−ＩＩ（５−ジメチルアミンメチル−２−フリル）メナ
ルチオ〕エチルアミンで処理して標題の化合物を得、こ
のもの１例１２中製造された生成物と同一である。 例２４ １、２．５−チアジアゾール １−酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール〔例４、］二二人中製造〕のメタノール溶液を１肖
量のメチルアミンと反応させ、得られた１−酸化５−メ
トキシ−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ルを１当量の２−〔（５−ジメチルアミノメチＡ−２−
フリル）メチルチオ〕エチルアミンで処理して標題の化
合物をイ４＃、このものは例１８中製造さねた生成物と
１ｒｉ＋−である。 セ（１２５ メタノール２０ｍ１中２−アミンエタノール（Ｑ酸塩１
．９１タから； １６．８ ミＩＪモル）の溶液を氷水
浴中０８に冷却し。 たメタノール２５〇−中１，１−二酸化３．４−ジメト
キシ−１、２，５−チアジアゾールの懸濁液によく攪拌
しながら１５分に亘って滴加した。２〜４°において１
０分後、この溶液に冷却下メチルアミンを６分間泡出さ
せ、外温において更に３０分間攪拌を継続した。反応混
合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル４５２上
に置き、増化メチレンーメタノールのこう配溶離を使用
してクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し、蒸発
させ、生成物（２，４５？）を純エタノールから晶出さ
せた。純エタノールから再結晶して標題の化合物、ｍｐ
２５９〜２６０° （分解〕を得た。 分析 ｃ５ＨＩＯＮ４ ｏ２ｓ２としてｔ−１値： Ｃ
，２７，０３；Ｎ１４．５４ ；Ｎ１２５．２０゜実験
値： Ｃ，２７，１３；Ｈ，４，５５；Ｎ、 ２４．８
６゜チル−２−フリル〕メチルチオ〕エチルアミン）−
４−メ濃塩酸２Ｏｔｎｌ中１．１−二酸化３−メチルア
ミノ−４−（２−メルカプトエチル）−１，２，５−チ
アジアゾール（１，Ｏｒ、４５ミリモル）〔工程Ａ中製
造〕及び５−ジメチルアミノメチル−２−フランメタノ
ール（０，８２５’；４．５ミリモル）［、Ｊ、Ｃ’ｈ
ｅｙｎ−５ｏ−ｃ−、、４７２８（１９５８）中の操作
に従って製造〕を含有する混合物を氷水浴中２時間攪拌
し、次に０６において６４時間放置した。反応混合物を
外温において２３時間帽押し、加熱することなしに減圧
下に蒸発させ、残留物を水と塩化メチレンとの間に分配
した。水相を重曹で塩基性とし、塩化メチレンで抽出し
た。有機相を合して飽和ブライン溶油で洗浄し、乾燥し
、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル２５７上に
置き、塩化メチレン−メタノールのこう配溶離を使用し
てクロマトグラフ処理した。適当な画分を蒸発させ、生
成物をメタノールから晶出させた。メタノールから再結
晶して標題の化合物、ｍｐ９２〜９６°を得た。 廻又μ メタノール２５づ中２−アミンエタノール（塩酸塩２．
０４２から； １８．０ ミＩＪモル）の溶液を氷水浴
中３°に冷却したメタノール１５０ｍ１中１−二酸化６
．４−ジメトキシ−１゜２．５−チアジアゾール（２，
９２Ｐ；１ａＯミリモル）〔例４、工程Ａ中製造〕の懸
濁液によく攪拌しながら３０分間に亘って滴加した。１
０分後、この溶液に無水メチルアミンを６分間泡出させ
、外淵において更に２０分間攪拌を継続した。反応混合
物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル４５？−ヒ
に置き、塩化メチレンーメタノールのこう配溶離を使用
してクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し、蒸発
させて生成物２７４２を得た。メタノール、次に９５チ
エタノールから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１９１〜
１９３°を得た。 １−酸化５−メチルアミノ−４−（２−メルカプトエチ
ル）−１，２，５−チアジアゾール〔工程Ａ中製造〕を
、例２５、工程Ｂ中記載された操作に従って濃地酸中５
−ジメチルアミノメチル−２−フランメタノールで処理
する時、それによって標題の化合物がイＵられる；例１
８の生成物と同一。 例２７ １−フタルイミド−３−（（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリル）メチルチオ〕プロパン〔ベルギー特許８
５７、３８８に記載された操作に俊って製造〕をヒドラ
ジンで処理し、祠られた置換プロピルアミンを例１２の
一般抄・作に従って反応させる時、それによって標題の
生成物が得られる。 例２８ メタノール２００ｄ中１．１−二酸化６．４−ジメトキ
シ−１、２，５−チアジアゾール＜２．ｏ８ｙ；１ｔｙ
ミリモル）の部分懸濁液に冷却（６°）下メタノール５
０ｍ１中２−４（５−ジメチルアミンメチル−２−フリ
ル）メチルチオ〕エチルアミン（２，５９； １１．７
ミリモル）の浩宥νを４５分ｉＪｊに亘って流加１．
フコ。添加が完了した時、この溶液に、流度を６°４−
（仙′ぢながら無水ジメチルアミンを１０分間泡出させ
た。外温において１８時間攪１′１゛後、反応混合物を
減圧下に蒸発させ、処卑′１物をシリカ２００９土に１
行き、塩化メチレン−メタノールのこう配浴齢を使用し
てクロマトグラフ処理した。適当な両分を合）〜、蒸発
させ、ダく留物を酸化アルミニウム７５２」二増化メナ
レンーメタ７ノールのこう自１ＪＷｌｆｉ）を使用［５
，て３ｆｊ−クロマトグラフ処理した。適当な両分を合
し、混圧１に蒸発ネぜて標題の化合物、ｍｐ１３９〜１
４２゜を′＃た。 分析 ＣＩ９ Ｈｚａ Ｎｓ ０３ ＳＺとしてｔ１Ｍ
値： （：’、 ４４．９０ ；Ｈ１６４６；Ｎ、 １
ａ７０ ；Ｓ、 Ｉ Ｚ１２゜実験値： Ｃ，４４，
７７；Ｈ１６２５；Ｎ、１８８９；Ｓ、１Ｚ４２゜例２
９ 例２８の一般操作を、その中に用いられているジメチル
アミンの代りに チオモルホリン、 ピペラジン、 Ｎ−アセチルピペラジン、 Ｎ−メチルピペラジン、 ヘキザメチレンイミン、及び ホモピペラジン を夫々使用してくり返し、それによってオモルホリニル
）−１，２，５−チアジアゾール、１．１−二酸化３−
（２−Ｃ（５−ジメチルアミノメチル−−２−フリル）
メチルチオ〕エチルアミノｌ−４−（１−ピペラジニル
）−１，２，５−チアジアゾール、１．１−二酩′化５
−（２−［（５−ジメチルアミンメチル−２−フリル）
メチルチオ］エチルアミノ）−４−（４−アセチル−１
−ピペラジニル）−１，２，５−チアジアゾール、チル
−１−ピペラジニル）−１，２，５−チアジアゾール、
キザメブレンイミノ）−１，２，５−チアジアゾール、
及びピペラジニル）−１，２，５−チアジアゾールが夫
々イ４ノらねる。 例３Ｄ 例１３の一麩、拘・作を、その中に用いられる２−プロ
ピニルアミンの代りに明モル量の シクロブチルアミン、 アミノメチルシクロブタン、 エタノールアミン、 ２−メチルチオエチルアミン、 ２．２．２−）リフロロエチルアミン、２−フロロエチ
ルアミン、 ２−メチルアミノエチルアミン、 ２−ジメチルアミンエチルアミン、 １．１−ジメチルヒドラジン、 シアンアミド、 ６−アミノプロビオニトリル、 グアニジン、及び メチルグアニジン を夫々用いてくり返し、それによって ルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、１．１−二
酸化３−〔（シクロブチル〕メチルアミノ−４−１，１
−二酸化３−（２−［（５−ジメチルアミノメチル−２
−フリル〕メチルチオ〕エチルアミノ）−４−（２−ヒ
ドロキシエチルアミン）−１，２，５−チアジアゾール
、１．１−二酸化３−（２−［（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオエチルアミノｌ−４−（
２−メチルチオエチルアミノ）−１，２，５−チアジア
ゾール、１．１−二酸化５−（２−（：（ｓ−ジメチル
アミノメチル−２−フリル）メチルチオロエチルアミノ
ｌ−４−（２，５，２−トリフロロエチルアミン）−１
，２，５−チアジアゾール、１．１−二酸化３−（２−
［：（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチル
チオロエチルアミノｌ−４−（２−フロロエチルアミノ
）−１，２，５−チアジアゾール、１．１−二酸化３−
ｉ２−［（ｓ−ジメチルアミンメチル−２−フリル〕メ
チルチオ］エチルアミノ）−４−（２−メチルアミノエ
チルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール、１．１−
二酸化３−（２−（（５−ジメチルアミノメチル−２−
フリル）メチルチオロエチルアミノｌ−４−（２−ジメ
チルアミノエチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾー
ル、１．１−二酬゛化３−（２−［（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオロエチルアミノ）−
４−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−１，２，５−チ
アシアシーツへ１．１−二酸化６−シアノアミノ−４−
（２−［（５−ジメチルアミツメナル−２−フリル）メ
チルアミノエチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾー
ル、 １．１−二酸化６−（３−シアノプロピル、アミノ）
−４−（２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ル）メチルチオロエチルアミノｌ−１，２，５−チアジ
アゾール、１．１−二酸化３−（２−（５−ジメチルア
ミンメチル−２−フリル）メチルチオロエチルアミノ）
−４−グアニジノ−１，２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−（（５−ジメチルアミノメチ
ル−２−フリル）メチルチオロエチルアミノ−ａ −（
ＮＩ−メチル）グアニジノ−１，２，５−チアジアゾー
ルが夫々得られる。 例３１ ４−イル）メチルチオロエチルアミノ）−４−メチルア
ミメタノール３０＋＋＋７！中２−［（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル〕メチルチオ〕エチルアミン（二
ａＫ［ｆｆｌ ４．７２２から；１４．ｏミリモル）の
溶液を１０℃においてメタノール２５Ｏｒ７！中１，１
−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール（２，５０ｆ；１４．ＯミｌＪモル）の懸濁液によ
く攪拌しながら深加した０１０°において１５分の後、
この溶液を冷却浴中１°に冷却し、この溶液に無水メチ
ルアミンを１０分間泡出させた。反応混合物を減圧下に
蒸発させ、残留物をシリカゲル６０り上に散き、環化メ
チレンーメタノールのこう配溶離を使用してクロマトグ
ラフ処理した。生成物４．５３Ｆを含有する適描力画分
を酸化アルミニウム８０２上に置き、酢酸エチル−メタ
ノールのこう配溶離を使用して杓クロマトグラフ処理し
た。適当な画分を合し、蒸発させて津秋物を得、とＪｌ
をメタノールから晶出させて標題の化合物、ｍｐ１９６
〜１９８° （分解）を得た０ 分析 Ｃｌ０Ｉ（１６Ｎ８０２Ｓ３として＝ｔｉイｌｆ
ｊ： Ｃ，３１，９０；Ｈｌ ４．２８；Ｎ、 ２
９．７７ ；Ｓ、 ２５．５５Ｑ実験値： Ｃ，３
１，８５；Ｈ，４，２４；Ｎ、 ２９．７９ ；Ｓ、
２５．４５゜例３２ メタノール２５ｄ中２−（：（２−グアニジノチアゾー
ル−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二増配地＆
４２Ｖから；１１．２ミリモル）のｔｉ液をメタノール
２００ゴ中１．１−二酸化へ４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾール（２，Ｏｆ；１１．２ミリモル〕の
冷（８°）懸濁液によく攪拌しながら添ｊノｎ した。 ８−１００において１５分後、氷浴中この溶液を１°に
冷却し、メタノール１５ｍ１中６０−の２−プロピニル
アミンの溶液を添加した。水浴を除き、攪拌を１５分間
継続した。反応Ｍ合物を減Σ４−下に蒸発させ、残留物
をシリカゲル５０２上に置き、塩化メチレンーメタノー
ルのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理した。両
分の２がメタノールから結晶性生成物（ｔ７４ｆ）を生
じた。この生成物を熱メタノールに溶粗し、セライトを
、’ｉ＋＋ して１過し、冷却し、ｆ−１過して標題の
化合物、ｍｐ １７６−１７８°をイυた。 分析 Ｃｌ２Ｈ１６Ｎ８０２８ｓ として＝ｔＸ値：
Ｃ，３５，９９；Ｈ，４，０３；Ｎ、 ２７．９８
；Ｓ、 ２４．０２゜実験値：Ｃ，３５８２；Ｈ１４，
１２；Ｎ、 ２１１４１ ；Ｓ、 ２４．２８゜例３５ ４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミン）−４−メ
チトリル 塩化メチレン１リツトル中塩酸メチルアミノアセトニト
リル（１００ｆ；０．９４モル）の懸濁液（氷水浴中冷
却〕にトリエチルアミン（２６０ｍｌ、 １．８８モ
ル）及び塩化メチレン５００７中クロロキ酩ツエニル（
１５５，０ｒ ；０．９９モルつの溶液を添加し７だ。 反応混合物を１８時曲還流加熱し、次（ｔＣ錆圧下に蒸
発させて半固体を１４〕、このものをジエチルエーテル
１リツトルでつぶし、ｔ１遇した。ｆ１液を減圧下に蒸
発させ、残留油を真空蒸留して標題の化合物（１２乙？
）、ｂｐ１１１〜１１ピ１０．２５酵ＨＰをイ４Ｉた；
ＣＤＣｌ３中Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（６０ＭＨｚ）は、
次の共鳴δを力えたニア、２３（ｍ、５Ｈ）；４．３０
（ａ、２Ｉ月３．１３（ａ、３）（）。 Ｂ、（Ｎ〜カルボフェノキシ−Ｎ−メチルアミノ）チオ
アセトアミド 乾燥ＤＭＦ９１７ｍｅ中Ｎ−カルボフ中ソ−カルボフェ
ノキシミノアセトニトリル（１３１，Ｏｆ；０６９モル
）ＣＩａＡ中製造〕及びチオアセトアミド（５Ｚｌ ｒ
； ０．７１モル）の溶液を、発熱反応がおこる才で
ＨＣＩ ガスで処理し、次に蒸気浴上２０分間加熱し
た。１文Ｍ、、泪、合物を減圧下部分蒸発させて溶媒の
名干を除去し、次に飽和水性Ｎａ ＨＣＯ３溶液で塩基
性とし、エーテルと水との［１１１に分配させた。水相
をエーテルで抽出し、エーテル相を合して水、飽和水性
ＮａＣ１溶液で洗浄し、乾燥した。ｄ１過１〜、溶媒を
蒸発させて油を得、このものをメチルシクロヘキサンで
つぶして固体として生成物をイ（３た。イソプロヒルア
ルコールから１」結晶して標題の化合物、ｍｐ１０１〜
１０３°を得た。 分析 Ｃ１ｏ■■１２Ｎ２０２Ｓ として計算値：
Ｃ，５３，５５；Ｈ，５，４０；Ｎ、 １２．４９ ；
Ｓ、 １４．３０゜実験値：Ｃ１５３，６５：Ｈ，５，
５１；Ｎ、 １２．６９；Ｓ、 １４．４１゜純エタノ
ール６ｍｌ中（Ｎ−カルボフェノキシ−Ｎ−メチルアミ
ノ）チオアセトアミド（１，Ｃ１；４．４６ミリモル）
及び乾燥ピリジン（α５６ｒｎｌ；４．４６ミリモル）
の溶液に冷却下線エタノール３ｍ／！中１，３−ジクロ
ロプロパ７（０，５７２，４，４９ミＩＪ七ル」の溶液
を添加した。混合物を１．５時間還流加熱し、次に減圧
下に蒸発させ、油残留物をエーテルと水との間に分配さ
せた。水相をエーテルで抽出し、エーテル相を合して水
、飽和食塩水溶液で洗浄し、乾燥した。 江４過し、蒸発させて粘和１油として標題の化合物ｉ、
０２ ｒを得た；ＴＬＣ［ニジリカ／ ＣＨ２Ｃｌ２
： ＣＨ３ＣＮ （８５： １５ ）、：１はＲｆ＝
０．８２を与えた。ＣＤｃ１３中ＮＭＲスペクトル（６
０Ｍ）Ｉｚ ）は次の共鳴δを与えた： ７．１６ （
ｍ、 ６Ｈ）、；４７７（ブロードｓ、２Ｔ（）；４．
６０（ｓ、２Ｈ）；３．０７（ブロードｓ、３Ｈ）。 玄イ ０°において純エタノール２９１］ｍ／！中メトキシ化
ナトリウム（２６１″？：０．４８モル）の溶液に窒素
気流中地酸システアミン（２７６り；ｏ２４モル〕及び
純エタノール更に２１８ｍ／を添加した。ｏｏにおいて
１時間指押後純エタノール２１８ｍ／！中４−クロロメ
チル−２−（Ｎ−カルボフェノキシ−Ｎ−メチルアミノ
）メチルチアゾール（７２，５ｆ；０．２４モル〕の溶
液を１５分間に亘って添加した。反応混合物を外温にお
いて１８時間掛押し、ｊ−Ｊ過し、減圧１に蒸発させて
油を得、このものを塩化メチレンと水との間に分配させ
た。水相を塩化メチレンで抽出し、有機相を合して水洗
し、乾燥し、減圧下に蒸発させて油として生成物（６８
，５ｒ）を得、このものをｎ−プロパツール中フマル酸
（２３６？）で処理して１（４７，０９）を得た。純エ
タノールから再結晶して標題の化合物を７マル酸塩、ｍ
ｐ１４５〜１４６°として得た。 分析 Ｃｌ５ＨＩ９Ｎ３０２Ｓ２ として計算値：Ｃ
，５０，３１；Ｈ，５，１１；Ｎ、 ９．２７；Ｓ、
１４．１４゜実験値： Ｃ，５０，５２；Ｈ２Ｓ、１６
；Ｎ、 ９．４７ ；Ｓ、１４．２２゜乾燥テトラヒド
ロフラン１０ｍｇ中２−（（２−（Ｎ−カルボフェノキ
シ−Ｎ−メチルアミノ）メチル−４−チアゾリルコメチ
ルチオ）エチルアミン（０，５０ｒ；１．４８ミリモル
）〔工程り中製造〕の溶液に審素気流沖水素化リチウム
アルミニウム（０１７ｆ；４．４８ミリモル）を添７Ｊ
ｌｌｔ、、混合物を０．５時間還流加熱した。テトラヒ
ドロフラン更に１０−を添加し、加熱を３時間継続した
。反応混合物をＨ２Ｏ０，１７ｍｌ、 １５％水性Ｎ
ａＯＨ０，１７ｍｌ及びＨ２Ｏ０，５１１１Ｌ１．で処
理し、セライトを通して１過し、乾燥した。 ？Ｐ液を１過し、減圧下に蒸発させて油を得、このもの
を純エタノールに溶方１ｊＬ、ジエチルエーテルで希釈
し、乾燥ＨＣＩで酸性にした。標題の化合物の吸湿性の
塩酸塩を集め、水性２．５Ｎ ＮａＯＨど塩化メチレン
との間に分配させた。有機相を水洗し、乾燥し、１過し
た。汁液を減圧下に蒸発させて標題の化合物の遊離塩基
を油（０，２２ｒ；０．９５ミリモル）として得、この
ものを熱アセトニトリル５０ｍ１中シユウ酸（０，２４
ｆ ； １．９０ミリモルつと合した。この混合物を熱
純エタノールから蒸発させて標題の化合物ビス−シュウ
酸均、ｍｐｌ／＋８〜１７１°を得た。 分析 ＣｇＨ１７Ｎ３０４Ｓ２とｌ−てｔｌ（資）値：
Ｃ１３７，９５；Ｎ１５．１５ ；Ｎ、 １０．２１
； Ｓ、 １５．５９．。 つＪ！験イ＋ｉ；ｃ、 ３７．９５；Ｈ，５，０４；
Ｎ、 ９．８１ ； Ｓ、 １５．２７ 。 メタノールＢｏｌｎ！、中１．１−二酸化３．４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（α７４ｆ；４．
１７ミリモルつの懸濁液に冷却（６°）Ｔ２−［：（２
−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル９メチルチオ
〕エチルアミン（０，９６ｒ ；４．１７ミリモル〕〔
工８Ｅ中製造〕の溶液を４５分１１］１に亘って流加し
て１．１−工師化３−（２−〔（２−ジメチルアミノメ
チル−４−チアグリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−
４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール、ｌ七ｆ＝
０．６４〔シリカゲル／ＣＨ２Ｃｌ２ ： ＣＨ３０Ｈ
（９： １ ） ）をイ４１だ。 湿度を６°に保ち、この溶液に無水メチルアミンを８分
間泡出させノζ。ル゛応混合物を減圧下に蒸発さぜ、残
留物をシリカゲル８０２干に盾き、熔・化メチレン−メ
タノールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理し
た。適当な両分を冶し、残留物を酸化アルミニウム２５
２土再クロマ）・グラフ処理し、壇、化メチレン−メタ
ノールのこう配溶離を使用して生成物０５２２を得／ζ
０イソプロピルアルコール／エーテルからＦＧｌｉ−、
晶して標題の化合物、ｍｐ１４４〜１４８″（発泡〕を
得た。 分析 Ｃ１２Ｈｚｏ Ｎ６０２ Ｓｓ として計算値
： Ｃ，３２，２８；Ｈ，５，３５；Ｎ、 ２２．５２
；Ｓ、 ２５．５５゜実験値： Ｃ，３７８９；Ｊ（
，５，４３；Ｎ、 ２２．１９ ； Ｓ、 ２５．４０
゜狗Ａ入 １−酸化３−ｉ２−（（２−ジメチルアミノメチル−４
−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミン）−４−メチ
ルアーーーー□−−−−−□！−一一一一←−−−−−
→−→÷２−一一一と 塩化メチレン２０＋ｎｌ中塩酸メチルアミノアセトニト
リル（２，Ｏｆ’；１ａ８ミリモル）の懸濁沿にトリエ
チルアミン（５，２ｍｌ ； ３７．６ミリモル）を添
加した。得られた懸濁液を水浴中冷却し、塩化メチレン
１〇−中クロロギ酸エチル（２，１４ｒ；１９．８ミリ
モル）の溶液を０．５時間に亘って添加し、次に混合物
を１８時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せて半固体残留物を得、これをジエチルエーテルでつぶ
し、１過し、１液を減圧下に蒸発させて標題の化合物を
油（２，２９）、ｂｐ９６〜９８°１５２聾Ｈｙとして
得た。 ドアミド 乾燥ＤＭＦ ｉ ７５−中Ｎ−カルベトキシーＮ−メチ
ルアミノアセトニトリル（９，８９；６．９ミリモル）
〔］二二人中製造〕、並びにチオアセトアミド（１０，
３５ｒ；１５．８ミリモル）の溶液を、はげしい発熱反
応がおこるまでｊ塩化水素ガスで処：ｅｌ！ Ｌ、次に
蒸気浴」１５分間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液で塩基性にし２、次にエーテルで抽出［７、水
洗し、乾燥した。エーテル相を減ＦＦ下に蒸発させて固
体残留物を得、このものを塩化メチレンにＭＭし、水洗
した。有機相を乾燥し、１１４過し、減圧下に蒸発させ
て生成物（２，５９）を得た。酢酸エチルーヘキザンか
ら再結晶して標題の化合物、ｍｐ９１〜９３°を得た。 分析 ｃ、 Ｈ，□Ｎ２０２Ｓ として計算値： Ｃ，
４０，８９；Ｎ１６．８７ ；Ｎ１１５．９６ ； Ｓ
、 １ Ｂ、９２．−３実験値：Ｃ，４０，７３；ＩＩ
、６．８５：Ｎ、１６．１３；Ｓ、１ａ８６゜Ｃ，２−
（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチルアミノ）メチ純エタノ
ール１８０ｔｎ１．中（Ｎ−カルベトキシ−Ｎ−メチル
アミン）チオアセトアミド（３０，７ｒ ； ０．１７
モル）〔工程Ｂ中製造〕の溶液に純エタノール１６〇−
中ブロモピルビン酸エチル（２５，０ｍ７！； ０．２
０モル）の溶液を添加した。反応混合物を１７時間還流
加熱し、次に減圧下に蒸発させ、残留物をエーテルと水
との間に分配させた。有機相を水及び飽和食塩液で洗浄
し、乾燥し、１過し、減圧下に蒸発させて油を得、この
ものをシリカゲル上に置き、溶離溶媒としてジエチルエ
ーテルを使用してクロマトグラフ処理した。適轟々両分
から標題の化合物を油として得た；ＴＬＣ［シリカゲル
／ＣＨ２Ｃｌ２ ’ ＣＨ３ＣＮ（８５： １５ ）
：］はＩ（ｆ＝ｏ、５０を与えた。ｄ６ジメチルスルホ
キシド中ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ）は次の共鳴δ
を与えた：ａ４９（ｓ、ＩＨ） ； ４．７９ （ｓ、
２Ｈ） ： ４．２５ （ｍ、 ４Ｈ） ；３．００（
ｓ、３Ｈ）；１．３０（ｑ、６Ｈ）。 Ｄ、 ２−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシメ
チルチアゾール 乾燥テトラヒドロフラン８ｏ−中水素化リチウムアルミ
ニウム（ａ４ｓ’；０．２２ミリモルつの懸濁液に冷却
下乾燥テトラヒドロフラン１６０ｍＡ’中２−（Ｎ−カ
ルベトキシ−Ｎ−メチルアミン）メチル−４−カルベト
キシチアゾール（２０，（１；α０７モル）〔工程Ｃ中
製造〕の溶液を１時間に亘って添加した。反応混合物を
８時間還流加熱し、次に冷却し、ＮａＳＯ４及び４０％
水性カセイヵりで分解した〇この混合物をシ゛Ｉ遇し、
乾燥し、減圧下に蒸発させて標題の化合物２２を油とし
て召ノた；ＴＬＣ（酸化アルミニウム／ＣＨ３ＣＮ）は
Ｒｆ＝０．４５を与えたｏ ＣＤＣ１ａ中ＮＭＲスペク
トルは次の共鳴δを与えた： ７．１７（ａ、 ＩＨ）
；４．７３（ｄ、２Ｈ）；３．４３（ｓ、２Ｈ）；３
．３５（ｓ、６Ｔ（）。 ２−ジメチルアミンメチル−４−ヒドロキシメチルチア
ゾール〔工程ｐ中製造〕を塩化チオニルと反応させ、得
られた２−ジメチルアミノメチル−４−クロロメチルチ
アゾールを等モル量の塩酸システアミン及び２当量の塩
基と例３３、工程りの一般操作に従って反応させる時、
それによって標題の化合物が得られる。 １−酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール〔例４、工程Ａ中製造〕のメタノール懸濁液を等モ
ル量の２−［（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾ
リル）メチルチオ〕エチルアミン〔例３６、工程Ｂ中製
造〕と反応させ、得られた１−酸化３−（２−［（２−
ジメチルアミンメチル−４−チアゾリル〕メチルチオ〕
エチルアミン）−４−メトキシ−１，２，５−チアジア
ゾールをメチルアミンで処理する時、それによって標題
の化合物が得られる。 例３５ メタノール３０ｍ中２−［（２−グアニジノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（２，７５ｒ；
１１．９ミリモル）〔二ｉｋ２− 〔（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（４
，（１；１＆０ミリモル）を２．５Ｎ水性カセイソーダ
で中和し、酢酸エチルで抽出することによって得られた
〕の溶液をメタノール２２０ｍｅ中１．１−二酸化６．
４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール（２，１
２７；１１．９ミリモル）の冷（Ｄｏ）懸濁液によく攪
拌し７汝から１時間に亘って添加した。温度を００に保
ちながら、この溶液に無水メチルアミンを６分間泡出さ
せ、列部において０．５時間攪拌を継続した。反応渭合
物を減圧斗に蒸発させ、残留物をシリカゲル１２０２上
に置き、塩什メチレンーメタノールのこう配Ｒ８離を使
用してクロマトグラフ処理１〜だ。適当庁両分を合し、
蒸発させ、残留物をシリカゲル４０ｙＪＪ化メチレン−
メタノールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理
した。適当な両分を合し、負空＃糺し、高真空下乾燥し
て標題の化合物、ｍｐ １３４〜１４９° （発泡〕
を得た；ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル
（１００Ｍ比っは次の共鳴δを与えた： ７Ａ６（ｓ、
１）ｆ、ｌ；３．８４（ｓ、２Ｈ，）；３．５２（ｔ
。 ２１１） ；２７５（ｔ、 ２１■） ；約１．２モル
のメタノールの存在を示した。 ’ｉｔ＠ Ｃ３Ｈ＋４Ｎｓ０２Ｓ３・１．２ＣＩ■３
０Ｈとしでｔｉｎ値： Ｃ，１，５６；Ｈ，４，７２：
Ｎ、 ２７９５ ；Ｓ、 ２３．９９゜実験値（１３１
％のＨ２０補正）： Ｃ，３０１９；Ｈ１４３２；Ｎ、 ２７．９ｆ ；Ｓ、
２４．７１゜十μ上 ５°ｌ／（おイー（乾蝶メタｙ−ル２ｏ ｏｍｅ中１．
１−二酸化３゜４−ジメトキシ−１，２，ｓ−チアジア
ゾール（２，ｏｓｒ；１１．５ミリモルつのバ（ＩＮ濁
液にょく籟４−１シ万がら乾燥メタノール４０ｍｇ１２
− 〔（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチル
チメ〕エチルアミン（二に１ガ計）ら； 、５． ｓ
ｖ ；１１５ミリモル）の溶液を、３０分間に匂って流
加した。 ６°において１５分後、メタノール１０ｒｎｌ！中エタ
ノールアミン（１，０３ｍｌ； １７．３ ミリモル）
の溶液をすみやかに流加り、、１５分間攪拌した。反応
泪合物を減圧下に蒸発させてもろい泡状物として生成物
を得、メタノールから晶出させた。メタノールから２回
再結晶して標題の化合物（ｒｎｐ−１１５°からゆっく
り樹脂化、１７５°において分解しはじめる〕を得た。 分＋Ｊ？ ＣｏＨｘｓＮｇＯ３Ｓ３ として１１模
値： Ｃ，３２，５０；Ｈ，４，４６；Ｎ、２７．５７
；Ｓ、２５．６６゜実験値： Ｃ，３２，７７；Ｈ１４
，２１； Ｎ−２７，９０； Ｓ１２４．５９０例６７ ２−［（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチル
チオ〕エチルアミンのメタノール溶液を例６１の操作に
よって１．１−二酸化３，４〜ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾールと反応させ、得られた二酸化５−メト
キシ−４−（２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−
イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−ｊ、２．５−チア
ジアゾールを３−アミノ−１，２−プロパンジオールで
処ｙＰする時、それによって標題の化合物が得られる。 例３８ アジアゾール ２−［（チアゾール−２−イル）メチルチオ〕エチルア
ミン〔米国％￥′ｆ−６，９５０．３３３中に記載さゎ
ている操作に従って製造〕のメタノール溶液を１．１−
二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ルと反応させ、ＭｉらＪまた１．１−二酸化３−メトキ
シ−４−＋２−［（チアゾール−２−イル）メチルチオ
〕エチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾールを例３
１に記載された一般操作に従ってメチルアミンで処理す
る時、それによって椋題の化合物が得られる。 例３９ ２−クロロメチル−４−メチルチアゾール〔塩化チオニ
ルと２−ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾール（こ
の２６４９（１９６６）の操作に従って製造される〕と
の反応によって製造〕を塩酸システアミン及び２当量の
カセイソーダのような強塩基と反応させ、得られたアミ
ンを１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−
チアジアゾールで処理する時、１．１−二酸化６−メト
キシ−４−（２−［（４メチルチアゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミン）−１，２，５−チアジアゾ
ールが得られるｎ徒者の化合物を例３１の一般操作に従
ってメチルアミンと反応させる時、１．１−二酸化６−
メチルアミノ−４−（２−［（４−メチルチアゾール−
２−イル〕メチルチオ］エチルアミン）−１、２，５−
チアジアゾールが得られる。 上の操作を、その中に用いられる２−クロロメチル−４
−メチルチアゾールの代りに等モル量のクロロメチルチ
アゾール類−塩化チオニルの夫々 ２−アミノ−４−ヒドロキシメチルチアゾール（１）、
２−ヒドロキシメチル−４，５−ジメチルチアゾール＋
２１．４−ヒドロキシメチル−２−メチルチアゾール（
３）、４−ヒドロキシメチル−２−クロロチアゾール（
４）、５−ヒドロキシメチル−２−メチルチアゾール（
５）、５−ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾール３
６）、４−ヒドロキシメチルチアゾール 、及び４−ジ
メチルアミノメチル−２−ヒドロキシメチルチアゾール
（６） との反応によって製造される−を使用してくり返し、そ
れによって夫々 １．１−二酸化３−（２−（（２−アミノチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミノー４−メチルアミ
ノ−１゜２．５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−（（４，５−ジメチルチアゾ
ール−２−イル）メチルチオ〕エチルアミノー４−メチ
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−［（２−メチルチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミノー４−メチルアミ
ノ−１゜２．５−チアジアゾール、 １．１−二酸化５−（２−（（２−クロロチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチルア
ミノ−１、２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−（（２−メチルチアゾール−
５−イル）メチルチオ〕エナルアミン）−４−メチルア
ミノ−１、２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−（（４−メチルチアゾール−
５−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチルア
ミノ−１、２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−＋２−［（チアゾール−４−イル）
メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール、及び １．１−二酸化３−（２−〔（４−ジメチルアミンメチ
ルチアゾール−２−イル）メチルチオ〕エチルアミノー
４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾールが得ら
れる。 上の出発物質は、次の刊行物に記載されている操作に従
って製造される： （１）旦。Ａｍ、り脆匹、塾、旦、２１５５（１９４／
））；（２）匣囚・９匹シ匹、 ３Ｌ６５２（１９４
８）；（３）及び（５） Ｚｈ、 ０ｂｓｈｃｈ、
Ｋｈｉｍ、、灸λ、５７０（１９６２）ＣＣ，Ａ、、Σ
８，２５２５ｂ（１９６３）］；（４） Ｒｅｖ、
Ｒｏｕｍａｉｎｅ Ｃｈｉｍ、、 １０．８９７（１
９６５）（Ｃ，Ａ、、６４．Ｂ１６４ｂ（１９６６）〕
：（６） Ｊ、 Ａｍ、、 Ｃｈｅｍ。Ｓｏｃ、、
６７．４００（１９４５）；（７）４類、四国悲、附
則。、２７，７２６（１９５７）［Ｃ，Ａ、、す、１６
４３６ｈ（１９５７）］；（８）ジメザルアミンのエタ
ノール溶液を２−ブロモ−４−クロロメチルチアゾール
〔上の文献（４）に従って製造〕ど反応させ、得ら′ｉ
１．ｒｃ２−ブロモ〜４・−ジメチルアミノメチルチア
ゾールを、Ａｃｔａリド三−針Ａす、＋ ２％２６４９
（１９６６）に記ル、Ｖさノ１でいる一般操作に買って
強塩基及びホルムアルデヒドで処ｇｒＩＬ、て所望の４
−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロギアメチルチアゾ
ールを得る。 例４０ ２−ジメチルアミンメチル−４−ヒドロキシメチルチア
ゾール〔例３４、工程り中製造〕を塩酸３−メルカプト
プロピルアミン〔Ｌ立！Ｊ１． Ｃｈｅ見、、 ２．
−７−１２８４６（１９６２）中記載されている操作に
従って製造〕ど水性臭化水素酸（４８ｆ））中反応させ
、イ（Ｊられなアミンを１１０次１，１−二酸化５，４
−ジメトキシ−１，２，５−デアジアゾール及び過剰の
メチルアミンと反応させる〔例３１の一般操イ１のとお
り〕時、検砂の化合物が得られる０、 例４１ ２−〔（グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ
ロプロピルアミンを１−酸化６．４−ジメトキシ−１，
２，５−チアジアゾール〔例４、ＪＪｊＡ中製造〕と反
応させ、（Ｕらｆｚた１−酸化Ｓ−［−（（２−グアニ
ジノチアゾール−４−イル）メチルチオＪプロピル゛ア
ミノ）−４−メトギン−１，２，５−チアジアゾールを
例３５の一般操作に従って過剰のアンモニアで処Ｐ１′
する時、それによって標題の化合物がイ士ｔられる。 例４２ １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを１当量のメチルアミンと反応させ、得られ
た１、１−二酸化５−メトキシ−４−メチルアミノ−１
，２，５−チアジアゾールを１当−の２−４（２−グア
ニジノチアゾール−４−イル）メチ／ｌチオ〕エチルア
ミンで処理して標題の化合物〔例５１中傷られた生成物
と同一〕を得る。 例４５ １．１−二酸化６−メチルアミノ−４−（２−メルカプ
トエチル）−１，２，５−チアジアゾール〔例２５、工
程Ａ中製造〕の溶液を塩酸４−クロロメチル−２−グア
ニジノチアゾール及び強塩基と反応させる時、それＶ（
よって標題の化合物〔例６１中劫られた生成物と同一〕
が得られる。 例４４ １．１−二酸化６，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを１当Ｍ′の２−４（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミンど反応させ
、得らｈｆｒ、 １．１−二酸化Ｘ−（２−（（Ｚ−グ
アニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミノ）−４−メトキシ−１，２゜５−チアジアゾ・−ル
を例１ノ、１桿ＢＫ＝を載されている操作に従ってカセ
イソーダと反応させる時、標題の化合物が得られる。 例４５ １．１−二酸化６，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸濁液を１当量のメチルアミン
と反応させ、伜られた１゜１−二酸化６−メトキシ−４
−メチルアミノ−１、２，５−チアジアゾールを１当量
の２−（（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル
）メチルチオ〕エチルアミン〔例３３、工程Ｅ中製造〕
で処理して標題の化合物〔例５３中製造された生成物と
同一〕を得る。 例４６ ルアミノー１，２．５−チアジアゾール１．１−二酸化
６−メチル−４−（２−メルカプトエチル）−１，２，
５−チアジアゾール〔例２５、工程Ｎ中製造〕を濃塩酸
中約１当蹟の２−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキ
シメチルチアゾール〔例６４、工程り中製造〕と反応さ
せ、次に塩基性にし、後処理して標題の化合物〔例６３
中製造された生成物と同一〕を得る。 例４７ キシー１．２．５−チアジアゾール １．１−二酸化３−（２−（（２−ジメチルアミンメチ
ル−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４
−ノドキシ−１，２，５−チアジアゾール〔例３３．工
程下Ｏて記載されている操作に従って製造〕を例１７、
工程ＢＫ記載されている操作に従ってカセイソーダと反
応させる時、標題の化合物が得られる。 例４８ １−酸化３−＋２−（（２−ジメチルアミンメチル−４
−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メト
キシ−１，２，５−チアジアゾール〔例３４、工程下に
記載されている一般操作によって１−酸化３．４−ジメ
トキシ−１，２゜５−チアジアゾールから製造〕を例３
５に記載されている一般操作に従って無水アンモニアと
反応させる時、それによって標題の化合物が得られる。 例４９ チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチル
ア１−酸化３−メチルアミノ−４−（２−メルカプトエ
チル）−１，２，５−チアジアゾール〔例２５、工程へ
に記載されている操作に従って１−酸化３，４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾールの２−アミノエタン
チオール及びメチルアミンとの反応によって製造〕を約
１邑歇の２−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシメ
チルチアゾール〔例３４、工程Ｄ１１：Ｉ製造〕と反応
させて標題の化合物を得る。 例５０ ル １−酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールのメタノール溶液を、例３５に記載されている一般
操作に従つて順次４−（２−グアニジノチアゾール−４
−イル）ブザルアミン〔米国特許４． ｉ ６５．５７
７に記載されている操作に従って製造〕及び過剰の無水
アンモニアで処理する時、それによって標題の化合物が
１４ｉられる。 例５１ ノー１．２．５−チアジアゾール 乾燥メタノール３０ｍｅｌＪ”２−Ｃ（５−ジメチルア
ミノメチル［−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（２，４１ｒ；ｊｌ、２ミリモル）の溶液をメタノール
２５０ｒｎｇ中１．１−二酸化ろ、４−ジットキシ−１
，２，５−チアジアゾール（２，０ｙ ； １１．２
ミＩＪモル）の冷（氷水浴）４ひ濁液によく攪拌しなが
ら４５分間に区って流加した。０°において１５分間攪
拌して後、乾燥メタノール３０−中無水ヒドラジン＋
１８ ｙ ； ｓ ｂ、 ＋ ３ ミｌＪモＡ ）ノｆ
ｆｉ！’＆ −ＵＫ全部添加し、攪拌を３０分間継続し
た。反応混合物を減圧下に蒸発させ、固体残留物をクロ
ロエｊ：、ルムで処理し、濾過して標題の化合物３．２
８ｒ、ｒｎｐ１７０°（分解）を得た。 例５２ 乾燥メタノール２５ｍ１中２−（（２−ピリジル）メチ
ルチオ〕エチルアミン（三臭化水素酸塩、！Ｌ５２から
；１０６ミＩＪモル）〔ベルギー特許７７２７７５に記
載されている操作に従って製造〕の溶液を、氷水浴中ｆ
〕〜５°に冷却した乾燥メタノール中２００ ｍＰ中１
．１−二酸１ヒ６．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールの懸濁液によく攪拌し７ながら３０分間に亘
って流加した。この冷溶液を１５分間攪拌後、この錆液
無水メチルアミンを１５分間泡出させた。反応混合物を
外温において４５分間攪拌し、減圧下に蒸発させ、残留
物をメタノールで晶出させた。メタノールから再結晶し
て標題の化合物、ｍｐ１６８〜１７１°を得た。 分析ＣｎＨ＋５Ｎｓ０２Ｓ２とし７て計算値：Ｃ，４２
，１５：Ｈ。 ４．８２；Ｎ、２２．３５；Ｓ、２０．４６゜実験値：
Ｃ９４２，０’７ ：Ｈ，４，７５；Ｎ、２２．２８
ＳＳ 、２ｏ、ｙｓ。 例５３ １．１−二酸化６，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール溶液を順次２−Ｃ（５−クロロ
−２−ヒＩＪジル）メチルチオ〕エチルアミン〔米国特
許４，０２４，２６０に記載されている操作に従って製
造〕及びメチ／Ｌ、アミンで例３２の一般操作に従って
処理する時、それによって標題の化合物が得られる。 例５４ １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノールの溶液を順次等モル量の２−４
：（６−シメチルアミノメチルー２−ピリジル）メチル
チオ〕エチルアミン〔例１３６、工程Ｃ中製造〕及び過
剰のメチルアミンで処理する時、それによって標題の化
合物が得られる。 例５５ 例５２の一般操作を、その中で用いられている２ −（
（２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミンの代りに夫
々等モルの ２−〔（３−ブロモー２− ヒＩＪ シル）メチルチオ
〕エチルアミン、 ２−［（３−シアノ−２−ピリジル）メチルチオ〕エチ
ルアミン、 ２−（（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）メチルチオ〕
エチルアミン、 ２−（（３−メトキシ−２−ピリジル）メチルチオｌ〕
エチルアミン、 ２−〔（３−エトキシ−２−ピリジル）メチルチオ〕エ
チルアミン、 ２−〔（５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチ
ルアミン及び ２−（：（Ｓ−アミノ−２−ピリジル）メチルチオ〕エ
チルアミン 〔ベルギー特許７７９．７７５．８０１．１４４及び８
４４、５０４に記載されている一般操作に従って製造〕
を用い、それによって夫々 １．１−二酸化３−（２−（（３−ブロモ−２−ピリジ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチルアミノ−
１，２，５−チアジアゾール、 □、１ １ １
：２．５−チアジアゾール 一チアジアゾール、 一チアジアゾール 一チアジアゾール及び 一チアジアゾール が得られる。 例５６ １．１−二酸化３−（２−（（３−クロロ−２−ピリジ
ル）□１．１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾールのメタノール６液を順次２−Ｃ（５−
ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチ
ルアミン及び２−〔（３−クロロ−２−ピリジル）メチ
ルチオ〕エチルアミンで処理する時、それによって標題
の化合物が得られる。 例５７ １−酸化３，４−ジメトキシ−ｉ、 ２．５−チアジア
ゾール〔例４、工程Ａから得られる〕のメタノール溶液
を順次等モル量の２−〔（６−シメチルアミノメチルー
２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミン〔例１３６、
工程Ｃ中製造〕及び過剰のメチルアミンで処理する時、
それによって標題の化合物が得られる。 例５８ Ａ、３−ヒドロキシメチル−４−メチルフラザンテトラ
ヒドロフラン１８０＋＋＋ｅ中３−メチル−４−フラザ
ンカルボン酸（２７，０Ｐ ： ０．２１モル）の溶液
（氷水浴中冷却）Ｋ攪拌下車素気流中テトラヒドロフラ
ン中ポランの１．０２Ｍ溶Ｒ（’８２５ｍｌ ’： ０
．８４モル）″ｌｆ：滴加し流加添加が完了した時、混
合物を外温において一夜攪拌した。２０時間後、水素の
放出が止るまで６ＮＨＣｔを流加し、反応混合物を減圧
下に蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水との間Ｖこ
分配し、炭酸カリで塩基性にし、塩化メチレン抽出液を
合１〜で乾燥１〜、減圧下に蒸発させて生成物２１．０
９を？！）た。真空蒸留して標題の化合物、ｂｐ９９°
７１ｍ５％を院。 ４８チ４・（幌泉化水素酸６０ ｍ７！中５−ヒドロキ
シメチル−４−メチルアミン（２，４９？：２１．８ミ
リモル）〔工程Ａ中製造〕及び塩酸２−アミノエタンチ
オール（２，４８Ｆ；２１．８ミリ千）１．）の溶液を
、２３０．５間攪拌還流加熱、次に４０時間室温シてお
いて攪拌した。減圧下に過剰の交化水素酸を除去し、油
残留物をイソプロピルアルコールに溶解ｊ７、セライト
を通１〜てｐ：ｌＩφし、生成９勿をｐ液から晶出させ
た。イソプロピルアルコールから再結晶して標題の化合
物′を臭化水素酸均、ｔｎｐ１４２〜・１４３°として
得た。 １．１−ジ酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールに例２の一般操作によって順次等モル量の２
−〔（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−５
−イル）メチルチオ〕エチルアミン〔工程Ｂ中製造〕及
び過剰１のメチルアミンで処理する時、それによって標
題の化合物が得られる。 例５９ １．１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを２−（（４−メチル−１，２，５−オキサ
ジアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミン〔例
５８、工程Ｂ中製造〕及び２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミンで処理
する時、それによって標題の化合物が得られる。 例６０ ０°においてメタノール５０ｍｅ中ナトリウムメチレー
ト（２，ｓｑｙ；ｓ３．４１モル）の溶液に橙拌下塩酸
システアミン（６，０己ｆ；２６．７ミリモル）′（ｉ
−数回に分けて１０分間に亘って添加した。０°におい
て７０分間攪拌の後、メタノ−ｋ １５ ｍｅ中３−ク
ロロメチル−５−メチル−１，２゜４−オキサジアゾー
ル（五５４？”、２６．７ミリモル）の溶液を１５分間
に亘って流加し２、反応混合物を外温において１６時間
↑υ拌した。この７１も合物を濾過し、蒸発させ、イソ
プロピルアルコールに再浴解し、次に沖過し、減圧下に
蒸発させて標題の化合物（５，６４ｆりを黄色油として
得た。 Ｃ１）Ｃ１３中ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ）は次の
共鳴δを与えた：３．７７（Ｓ、２ＦＩ）：２．７７（
ｍ、４Ｈ）：２．６３（Ｓ、３）（）。 １．１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸濁液を、例２の一般操作しこ
よつで、順次２−（（５−メチル−１，２，４−オキザ
ジアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミン〔工
程Ａ中製造〕及びメチルアミンで処理する時、それによ
って標題の化合物が得られる。 例６１ ′５°においてメタノール２０ｍ１中ナトリウムメチレ
ート（１，０８９；０．０２モル）の溶液に攪拌下アル
ゴン気流中塩酸システアミン（１，１３？ ；０．０１
モル）を添加した。 この混合物を０°において１時間借拌し、得られた懸濁
液を、０°においてメタノール１５ｍ１中２−メチル−
５−クロロメチル−１，３，４−オキサジアゾールＮ、
ｓ２ｓ；０．０１モル） ［： Ｈｅ１． Ｃｈｉｍ、
Ａｃｔａ、 ５５．１９７９（１９７２）に記載さ
れている操作によって製造〕の溶液に攪拌下２５分間に
亘って流加した。反応混合物を外温において４５分間攪
拌し、乾固近くまで濃縮し、次に塩化メチレンで希釈し
、濾過し、減圧下に蒸発させて標題の化合物（１，９２
Ｆ）を黄色油として得た。ＣＤＣｌ３中ＮＭＲスペクト
ル（６０ＭＨｚ）は次の共鳴δを与えた：３．８７（ｓ
。 ２Ｈ）；２．１ｍ、４Ｈ）；２．５３（Ｓ 、５Ｈ）。 １．１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールの懸濁液を、例２に記載されている一般操作
により、等モル量の２−（（２−メチル−１，３，４−
オキサジアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ン〔工程Ａ中製造〕及び過剰のメチルアミンで処理する
時、標題の化合物が得られる。 例６２ ２−ジメチルアミノ−５−エトキシカルボキル−１，５
，４−オキサジアゾールｃ、Ｏｒｇ、Ｍａｇｎ、Ｒｅ５
ｏｎａｎｃｅ、６゜１４４（１９７４）に記載されてい
る操作に従って製造〕を、例５８、工程Ａに記載されて
いるとおり、加水分解しそしてボランで還元し、次に例
６０、工程Ａに記載されている操作に従ってシステアミ
ンと反応させる時、２−（（２−シメチルアミンー１．
３．４−オキサジアゾール−５−イル）メチルチオ〕エ
チルアミンが得られる。 上のアミンを等モル量の１．１−二酸化３，４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾールと反応させ、得られ
た１、１−二酸化５−（２−１：（２−ジメチルアミノ
−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルチ
オ〕エチルアミノ）−４−メトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを過剰のメチルアミンで処理する時、それに
よって標題の化合物が得られる。 例６６ １．１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸濁液を、例３５に記載されて
いる一般操作によって順次等モル量の２−〔（６−（ジ
メチルアミノメチル）フェニル）メチルチオ〕エチルア
ミン〔ベルキー特許８６７．１０６に記載されている操
作に従って製造〕及び過剰のアンモニアで処理する時、
それによって標題の化合物が得られる。 例６４ アジアゾール １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸濁液を、例３５に記載された
一般操作により、順次３− 〔３−（ジメチルアミノメ
チル）フェノキシ〕プロピルアミン〔ベルキー％４’ｌ
ｓ ／ｌ ｙ、 １０６ ＫＭｅｅ；れている操作に従
って製造〕（等モル計）及びアンモニア（過剰）で処理
する時、それによって標題の化合物が得られる。 例６５ 了ミノ−１，２，５−チアジアゾール 乾燥メタノール２５ｍ１中２−［（５−ジメチルアミノ
メチル−２−チェニル）メナルチオ］エチルアミン（ｔ
ｏ ｙ：４３４ミリモル）〔ベルキー特許８６７．
ｉ ０５に記載されている操作に従って製造〕を、氷水
浴中Ｇ −３°に冷却（また乾燥メタノール１５０ｍ／
中１．１−二酸化５，４−ジメトキシ−１，２，５−チ
アジアゾール（０，７７Ｓ／；４．３４ミリモル）の溶
液に攪拌下３５分間に暖って流加した。添θ１１完了後
、この溶液に無水メチルアミンを１０分間泡出させ、攪
拌を１５分間継続した。反応混合物を減ｍ下に蒸発させ
、残留物をシリカゲル５０９ ＋に置き、アセトニトリ
ル−メタノールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ
処理ｌ−２だ。適当な両分を合して生成物１０りを？８
だ。メタノールから古結晶して標題の化合物、ｍ ｐ
６０．５〜６６°を得た。 例６６ １−酸化ｘ−（２−１１：（５−ジメチルアミンメチル
−２−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−エ
チルアミノ−１，２，５−チアジアゾール １−酸化５，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール〔例４、工程Ａ中４Ｑ造〕の溶液を、例１８に記載
された操作に従って等毛Ａ、量の２−Ｃ（５−ジ、メチ
ルアミノメチルー２−チェニル）メチルチオ〕エチルア
ミン及び過剰のエチルアミンで順次処理する時、そオ］
によって標題の化合物が舟られる。 例６７ １．１−二酸化６，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールの懸濁液を等モル量の２−［（５−ジメチル
アミノメチル−２−チェニル）メヂルチオ〕エチルアミ
ンと反応させ、得られた１、１−二酸化３−（２−［ｓ
−ジメチルアミンメチル−２−チェニル）メチルチオＪ
エチルアミノ）−４−メトキシーｔ ２．５−デアジア
ゾールを２−［（４−メチル−１，２，５−オキサジア
ゾール−６−イル）メチＡチオ〕エチルアミン〔例５８
、工程Ｂ中＃造〕で処理する時、それによって標題の化
合物が得られる。 例６８ アジアゾール １．１−二酸化ろ、４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを等モル財の４−（（２−グアニジノ−４−
オギザゾリル）ブチルアミン〔ベルキー特許８６６．１
５５に記載されている操作に従って製造〕と反応させ、
得られた１、１−二酸化５−（４−［（２−グアニジノ
−４−オキサシリル〕ブチルアミノ）−４−メトキシ−
１，２，５−チアジアゾールを過剰のメチルアミンで処
理する時、それによって標題の化合物が得られる。 例６９ １モル域の１．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２
，５−チアジアゾール及び’２−［２−（２−アミノ−
５−オキサシリル）エチルチオ〕エチルアミン〔米国％
許３，９５０．３５ ｓＫ従って製造〕を反応させ、得
られた１、１−二酸化３−［２−（２−（２−アミノ−
５−オキサシリル）エチルチオ〕エチルアミノ）−４−
メトキシ−１，２，５−チアジアゾールを過剰のメチル
アミンで処理して標題の化合物を得る。 例７０ 一ル １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸１蜀液を１当量の２−〔６−
インキサゾリルメチルチオ〕エチルアミン〔米国％許ｓ
、ｑ ５０，３５３に記載されている操作に従って製造
〕と反応させ、得られた１、１−二酸化３− （２−〔
ｓ−イソキサゾリルメチルチオ〕エチルアミノ）−４−
メトキシ−１，２，５−チアジアゾールを過剰のメチル
アミンで処理して標題の化合物を得る。 例７１ 例７０の一般操作を、その中に用いられる２−〔３−イ
ンキサゾリルメチルチオ〕エチルアミンの代りに夫々等
モル景の ２−（Ｃ５−メチル−３−イソキサゾリル）メチルチオ
〕エチルアミン、 ２− ［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）メ
チルチオ］エチルアミン及び ２−［（２−（ｓ−メチル−４−インキサゾリル）エチ
ルチオ〕エチルアミン 〔米国特許３．９５０．３５３に記載されている一般操
作によって各々製造される〕を用いてくり返し、それに
よって夫々 １．１−二酸化３−（２−（（５−メチル−３−イソキ
サゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチルア
ミノ−１、２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−〔（ｓ、５−ジメチル−４−
インキサゾリル）メチルチオ）−４−メチルアミノ−１
，２，５−チアジアゾール及び １．１−二酸化３−（２−（２−（５−メチル−４−イ
ンキサゾリル）エチルチオ〕エチルアミノ）−４−メチ
ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール が得られる。 例７２ １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール消液を、例１７、工程Ａに記載
されている操作に従って１当咽の２−（Ｃ５−ジメチル
アミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
と反応させ、得られた生成物を１当量の２−〔（３−イ
ンキサゾリルメチルチオ〕エチルアミンで処理する時、
それによって標題の化合物が得られる。 例７６ エチルアミノ）−４−メチルアミノ−１，２，５−チア
ジアゾール １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを１当量の２−（３−インチアゾリルメチル
チオ〕エチルアミン〔米国特許３，９５０．３５．ｌ：
記載されている操作に従って製造〕と反応させ、優られ
た１、１−二酸化３−［−〔Ｓ−イソチアゾリルメチル
チオ〕エチルアミン）−４−メトキシ−１，２，５−チ
アジアゾールを過剰のメチルアミンで処理］〜で標題の
化合物を得る。 例７４ 例７３の一般操作を、その中に用いられる２−（−（ｓ
−イソチアゾリルメチルチオ〕エチルアミンの代りに夫
々等モル量の ２−（（３−メチル−４−イソチアゾリル）メチルチオ
〕エチルアミン、 及び 〔米国特許３．４５０．３５３及びＪ 、 ｃｈｅｒｎ
、 ＳＯＣ，、２０３２（１９６３）［，４己載されて
いる一般操作によって製造〕を用いてくり返し、それに
よって夫々 が得られる。 例７５ 〔５−イソチアゾリルメチル千オ〕エチルアミノ−１，
２，５１，１−二酸化５，４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾールのメタノール懸濁液を、例１７、工程
ＡＫ記載されている操作に従って１当量の２−１：（５
−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エ
チルアミンと反応させ、得られた１、１−二酸化５−（
２−〔（５−ジメチルアミノメチＡ＝ −２−フリル）
メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メトキシ−１，２，
５−チアジアゾールを１当量の２−［３−インチアゾリ
ルメチルチオ〕エチルアミンで処理する時、標題の化合
物が得られる。 例７６ １．１−二酸化６，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを１当量の２−（（２−アミノ−１，５，４
−チアジアゾール−５−イル）メチルチオ〕エヂルアミ
ン（米国％￥ｒ３、９５０．３５３に記載されている操
作に従って製造〕と反応させ、得られた１、１−ジ酸化
、５−（２−（（２−゛アミノー １．３．４−チアジ
アゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４
−メトキシ−１，２，５−チアジアゾールで処理して標
題の化合物を得た。 １シ１１７７ ＋−□ｈ圃□−−□〜畔１ト苧哨□ 例７６の一般操作を、その中に用いられている２ −Ｃ
（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル
）メチルチオ〕エチルアミンの代りに夫々等モル量のｓ
−［ｔ２．４−チアジアゾール−５−イルチオ］プロピ
ルアミン ２− ［（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミン、 ２−［（３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール
−４−イル）メチルチオ］エチルアミン及び ２−（（３−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−４
−イル）メチルチオ〕エチルアミン （１９６３）に記載される一般操作に従って製造〕を用
いてくり返し、それによって夫々 １．１−二酸化５−（ｓ−［１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イルチオ］プロピルアミン）−４−メチルアミ
ノ−１，２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−（（１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−メ
チルアミン１．２．５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−［（３−ヒドロキシ−１，２
，５−チアジアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチル
アミノ）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾ
ール及び１．１−二酸化３−（２−（（３−アミノ−１
，２，５−チアジアゾール−４−イル）メチルチオ〕エ
チルアミノー４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾールが得られる。 例７８ １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール懸濁液を、例１７、工程Ａに記
載されている操作に従って等モル瞳の２−（（ｓ−ジメ
チルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルア
ミン、並びに等モル酸の２−〔（５−ヒドロキシ−１，
乙５−チアジアゾールー４−イル）メチルチオ〕エチル
アミンと反応させる時、それによって標題の化合物が得
られる。 例７９ １．１−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールを１当量の２−（（２−アミノ−１，２，４
−）リアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミン
〔米国％許３，９５０゜３５３に記載されている一般操
作に従って製造〕及び過剰のメチルアミンと、例２に記
載されている一般操作によって反応させて標題の化合物
を得る。 例８０ 例７９の一般操作を、その中に用いられている２−〔（
２−アミノ−１，２，４−）リアゾール−５−イル）メ
チルチオ〕エチルアミンの代りに夫々等モル量の ２−［１：（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−
５−イル）メチルチオ〕エチルアミン、 ２−（（５−メチル−１，２，３−）リアゾール−４−
イル）メチルチオ〕エチルアミン及び ２−［１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルチ
オ〕エチルアミン 〔各々米国特許５．９５０．３５５に記載されている一
般操作によって製造〕を用いてくり返し、それによって
夫々１．１−二酸化３−（２−［（４−メチル−１，２
，４−トリアゾール−３−イル）メチルチオ〕工ｔルア
ミノ）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル、１．１−二酸化５−（２−（［５−メチル−１，２
，３−）リアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルア
ミン）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル及び１．１−二酸化３−メチルアミノ−４−（２−［
１，２，ｓ−トリアゾール−６−イルメチルチオ〕エチ
ルアミノｌ −１，２゜５−チアジアゾール が得られる。。 例８１ １．１−二酸化３−（２−４：（５−ジメチルアミノメ
チルー１．１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾールのメタノール懸濁液を、例１７、工８
ＡＫ記載されている操作に従って等モル１６゛の２−（
（ｓ−ジメチルアミノメチＡ・−２−フリル）メチルチ
オ：１エチルアミン、並びに等モル量の２−〔（５−メ
チル−１，２，３−）リアゾール−４−イル）メチルチ
オ〕エチルアミンと反応させる時、標題の化合物が得ら
れる。 例８２ １−酸化ろ、４−ジメトキシ−４，２，５−チアジアゾ
ール〔例４、工程Ａ中製造〕の溶液を、例２８に記載さ
れた操作に従って１当量の２−［（２−ジメチルアミン
メチル−８Ｅ＋：Ｐ製造〕と反応させ、得られた１−酸
化３−（２−〔（２−ジメチルアミンメチル−４−チア
ゾリル）メチルチオロエチルアミノ）−４−メトキシ１
２．５−チアジアゾールを過剰のジメチルアミンで処理
する時、それによって標題の化合物が得られる。 例８５ 例８２の一般操作を、その中に用いられているジメチル
アミンの代りに夫々 ピロリジン、 ピペリジ７、 モルホリン、 チオモルホリン ピペラジン、 Ｎ−アセチルピペラジン Ｎ−メチルビペラジン、 ヘキザメチレンイミン及び ホモピペラジン を使用してくり返し、それによって夫々１−酸化３−（
２−（：（２−ジメチルアミンメチル−４−チアゾリル
）メチルチオロエチルアミノ）−４−（１−ピロｌ））
ニル）−１，２，５−チアジアゾール、１−酸化３−（
２−［Ｉ（２−ジメチルアミンメチル−４−チアゾリル
）メチルチオロエチルアミノｌ−４−（１−ピペリジニ
ル）−１，２，５−チアジアゾール、１−酸化３−（２
−４（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル）メ
チルチオロエチルアミノｌ−４−（モルホリニル）ｉ、
２．５−チアジアゾール、１−酸化３ｉ２−［（２−ジ
メチルアミンメチル−４−チアゾリル）メチルチオロエ
チルアミノ］−４−（４−チオモルホリニル）−１，２
，５−チアジアゾール、１−酸化３−［２−Ｃ（２−ジ
メチルアミノメチル−４−チアゾリル）メチルチオロエ
チルアミノｌ−４−（１−ピペラジニル）−１，２，５
−チアジアゾール、１−酸化！１−（２−（（２−ジメ
チルアミノメチルーム−チアゾリル）メチルチオロエチ
ルアミノ）−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）
−＋、２．Ｓ−チアジアゾール、チル−１−ピペラジニ
ル） −１，２，５−チアジアゾール、１−酸化３−（
１−（（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル）
メチルチオロエチルアミノ）−４−（１−へキサメチレ
ンイミノ）−１，２，５−チアジアゾール及ヒモピペラ
ジニル） −１，２，５−チアジアゾールが得られる。 例８４ 乾燥メタノール２５ｍ１中２−Ｃ（５−ジメチルアミン
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（２，
６４’／： １２．３ ミＩＪモル）の溶液を、氷水浴
中８°に冷却した乾燥メタノール７５ｍ１中１−酸化３
．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール（２，
Ｏｒ；１２．３ミリモル）の溶液によく攪拌しながら３
０分ＶＩＫ亘って滴加した。１５分後、エチルアミン４
．０ ｍｌを添加し、この混合物を外温において１時間
攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、残留物をシ
リカゲル５５２上に置き、塩化メチレン−メタノールの
こう配溶離を使用してクロマトグラフ処理した。適当な
両分を合し、減圧下に蒸発させ、残留物をエーテルで処
理し、傾しゃした。残留物を新しいエーテルで処理して
標題の化合９勿１．５？、ｍｐ６８〜７４°を得た。 分析Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５０２Ｓ２として計算値：Ｃ，４７
，０４；Ｈ。 ６．４Ｂ；Ｎ、１９．５９；Ｓ、 １７９４ｏ実験値（
１，２４％のＨ２０補正）：Ｃ，４６，５４；Ｈ，６，
３３；Ｎ、１９．３７：Ｓ、１７．９６゜ 例８５ 乾燥メタノール２５ｍ１中２−１１’（５−ジメチルア
ミンメチル−２−フリル）メチルチオ」エチルアミン（
２，４１Ｆ； １ｉ、２ ミ’Ｊモル）の溶液を、氷水
浴中２°に冷却した乾燥メタノール２００ｍ１中１．１
−二酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール（２，ｏｒ；１ｔ２ミリモル）の懸濁液によく攪拌
しながら３０分間に亘って滴加した。 １５分後、ｎ−プロピルアミン４．０ ｍ＋！を一変に
全部添加し、この混合物を外温において６０分間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル５５り上に置き、塩化メチレン−メタノールのこう配
ｆ８Ｎを使用してクロマトグラフ処理した。適当な画分
を合し、減圧下（（蒸発させ、シロップをエーテルで晶
出させて標題の生成物３．７′ｙ、ｒｎｐ１６４〜１６
６°を得た：ｄ６ ジメチルスルホキシド中ＮＭＲス
ペクトル（１００ＭＨｚ ）は約０．９モルのメタノー
ルの存在を示した。 分析Ｃ１５Ｈ２５Ｎ５０３ Ｓ２ ・０．９ ＣＨ４Ｕ
トシテｔ（’真値：Ｃ１４５，８６；ｌ（，６，９２
；Ｎ、１６．８２；Ｓ、＋５．４０゜実験値：Ｃ，４５
，６０；Ｈ，６，９３；Ｎ、１７．０３；Ｓ。 １５．４７゜ 例８６ メタノール２５ｍ１中２−［（５−ジメチルアミンメチ
ル−２−フリル）メヂルチオ〕エチルアミン（３，３？
；１５．４ミリモル）の溶液を、氷水浴中８°に冷却
したメタノール７５ｍ１中１−酸化３，４−ジメトキシ
−１，２，５−チアジアゾールｒｚ、ｓｒ；１５．Ｂリ
モル）の溶液によく攪拌しながら３０分間に亘って滴加
した。１．５時間後、この溶液に無水アンモニアを８分
間泡出させ、この混合物を外温において３０分間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ６
０り上に置き、塩化メチレン−メタノールのこう配置を
使用してクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し、
蒸発させ、生成物をアセトニトリルから晶出させた。イ
ングロビルアルコールから再結晶して標題の化合物２５
９７、ｍｐ１３９−１４２°を得た。 分析Ｃｌ２Ｈ１９Ｎ５０２Ｓ２として計算値：Ｃ、４５
，７５；Ｈ。 ５．８１ ：Ｎ、２１．２６：Ｓ、１９．４６゜実験値
：Ｃ９４３，７１：Ｈ，６，０５：Ｎ、２１．３２：Ｓ
、１９．５１゜例８７ 乾燥メタノール５０ｍｅ中２−［（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（２，
５９：１１．７ミリモル）の溶液を、氷水浴中５°に冷
却した乾燥メタノール２００ ｍｌ”ｐ １．１−二酸
化６．４−ジメトキシ−１゜２．５−チアジアゾール（
２，θ８Ｓ’；１１．８ミリモル）の懸濁液によく攪拌
り、ｆ′、ｃがら４５分間に夏って薗加した。６゜分会
、この溶液に無水アンモニアを１０分間泡出させ、との
混合物を外温において８時間攪拌した。反応混合物を減
ＩＦ下（て蒸発、させ、残留物をう／リカゲル２１）Ｏ
Ｓ’−Ｊ二に置き、庫化メチレンーメ４ノールのこう配
渚離を使用してクロマトグラフ処理しまた。適当な両分
を合し、蒸発さすて生成物３、６ ｙ ｔｉＬ”ｉｃ。 メタ２ノール−エーテルから再結晶して標題の化合物、
Ｉｎｐ１５６〜１５８°を得た。 分析 Ｃｌ２１（１９Ｎ５０３ｓ２として計算値：Ｃ、
４１，７２：Ｈ。 ５．５４：Ｎ、２０．２８；Ｓ、１ａ５６．実験値：Ｃ
１４１，５０；Ｈ，５，５２：Ｎ、２０．３３；Ｓ、１
ａ７４゜例８８ チアジアゾール メタノール５（３ｍｅ中２−しくグアニジノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二塩酸塩、６
．０８ Ｆから；２００ミリモル）の溶液を、メタノー
ル１５０ｍ１中１−酸化５，４−ジメトキシ−１，２，
５−チアジアゾ−Ａ・（３，２、ｓ ｖ ： ２０．
Ｏミリモル）の冷（５°）浴液間よ〈攪拌［−１なから
４５分間に亘７っで流加した。５〜ｉｏ’においで１５
時間攪拌後、この溶液に無水アンモニアを１０分間ｔ１
ル出させ、夕１温において１８時間撹拌を継続［２だ。 反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリ６５２土
（（置き、塩化メチレン−メタノールのこう配沼離を使
用してクロマトグラフ処理した。過当な両分を合［７、
蒸発させ、メタノールから生成物４．１６ｉｉ’を得た
。メタノールから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１６７
〜１７０°（分解）を得た。 分析 Ｃ９Ｈ１４ＮＳ０Ｓ３としてＦｔｌｙ＃、値：Ｃ
，３１，２０；Ｈ。 ４．０７；Ｎ、５２．５５；Ｓ、２７．７６ｏ実験値（
０，４８％Ｈ２０補正）：Ｃ，３０，３９；Ｈ，５，９
７；Ｎ、３２．２，５；Ｓ、２７．９１．っ 相生酸物を９５％エタノールから再結晶して一水物、ｍ
ｐ１３６〜１３８°（分′Ｍ、）として標題の化合物を
得た。 分析 Ｃ１９Ｈ１４Ｎ１１Ｏ８３・１４２０として計算
値：Ｃ，２９，６６：Ｈ，４，４２；Ｎ、３０．７５：
Ｓ、２／）、３９゜実験値：Ｃ１２９，３２：Ｈ，４，
４２：Ｎ、３０．８４：Ｓ、２６．５８゜遊離塩基とし
ての生成物の試料を９５％エタノール（／こ懸濁（−７
，１当搦゛の水性６． ＯＮ塩酸で処理（７、耐過して
塩酸塩、ｍｐ２００〜２０１°（分解）を得た。 分析 Ｃ９１（１５ＣＩ Ｎ８Ｏ８，とｌ−で計算値：
Ｃ、２ａ ２５ ：。 Ｈ，３，９５；Ｎ、２９．２６；Ｃ１，９，２６゜実験
値：Ｃ９２ａ２６ ；Ｈ，，１）、８３ ；Ｎ、２９．
４１ ：ＣＩ 、９．５３゜例８９ １．１−二酸化６−ベンジルアミ、ノー４−（２−［（
５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ］
エチル”γ乾燥メタノール５０ｍ１中２−１：ｆ５−ジ
メチルアミ、ツメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチ
ルアミン（２，４ｙ；１１．２ミリモル）の溶液を、氷
水浴中１〜６°（／ζ冷却し大乾燥メタノール２００ｍ
１’中１，１−二酸化５．４− ）メトキシ−１、２，
５−チアジアゾール（２，Ｏｙ；ｉ＋、２ミリモル）の
浴液に攪拌下５５分間に！凝って小力１比だ。１〜．５
°（でおいて１５分後、ベンジルアミン（１Ｂ？、１．
８３ ｍｌ ； １６．８ミリモル）を添加し、この溶
液を外需１（ＬＣおいで＋ｆｌ眉；（１鯖’ｔｔシた。 反応混合物を減圧ＦＫ蒸発させ、ダ、−”、、、、’、
Ｊ ４ｉ“・テ１石−ゾリカ′・・′ル５０２上に置き
、塩化メチレン−メタノールのこう配溶離を使用してク
ロマトグラフ処理した。適当な画分を合して生成物４．
１２を得た。水性メタノール、次にメタノールから再結
晶して標題の化合物、ｍｐ１５２°（分解）を得た：ｄ
ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１００Ｍ
Ｈｚ）は約１．０モルのメタノールの存在を示した。 分析 Ｃｌ９Ｈ２５ＮＳＯ３Ｓ２・ＣＨ４０として計算
値：Ｃ，５１，３７：Ｈ，６，２５；Ｎ、１４．９８゜
実験値：Ｃ、５１，５１：Ｈ。 ６．０５ ；Ｎ、 １４．７８゜ 例９０ 乾燥メタノール２５ｍ１中２−〔（３−（ジメチルアミ
ンメチル）フェニル）メチルチオ〕エチルアミン（２，
５１５’；１１．２ミリモル）〔ベルギー特許８６７．
１０６に記載されている操作に従って製造〕を、氷水浴
中２〜５°に冷却した乾燥メタノール２００ｍ１中１．
１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール（２０り；１１．２ミリモル）の！ｌ！！！！濁
液によく撹拌しながら３０分間に区って流加した。 ２〜５°において１５分後、この溶液に無水メチルアミ
ンを１０分間網高させ、この溶液を次に外温において５
０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留
物をシリカゲル６０７上に置き、塩化メチレン−メタノ
ールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理した。 適当な画分を合して生成物２．６２を得た。アセトント
リル、次にメタノールから再結晶して標題の化合物、ｍ
ｐ１５２〜１５８゜を得た；ｄ６ジメチルスルホキシド
中ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）は約０．６モルの
メタノールの存在を示した。 分析 Ｃ１５Ｈ２３Ｎ５０２Ｓ２・０６ＣＨ，Ｏとして
計算値二Ｃ１４８，２Ｇ；Ｉ（，６，５９；Ｎ、１Ｂ、
０２；Ｓ、１６．４９゜実験値：Ｃ，４７，９９：Ｈ，
６，７８；Ｎ、１７．８１；Ｓ。 １６．０９゜ 例９１ １−酸化６−アミノ−４−［２−１： ｆ３−１ジメチ
ルアミノメチル）フェニル）メチルチオ〕エチルアミノ
−１，２，５−チアジアゾール 卓乞・祿メタノール２５ｍ１！中２−（（３−（ジメチ
ルアミンメチル）フェニル）メチルチオ〕エチルアミン
（２，７’７Ｆ；＋２．５ミｌＪモル）の溶液を、氷水
浴中５°に冷却した乾燥メタノール１００ｍ１！中１−
酸化６，４−ジメトキシ−１，２゜５−チアジアゾール
＜２．（１；１２．３ミＩＪモル）の溶液によく攪拌し
ながら４５分間に亘って流加した。添加が完了した時、
外温において１．５時間攪拌し、次に５°に冷却し、こ
の溶液に無水アンモニアを８分間泡出させた。外温にお
いて１６時間攪拌後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、
残留物をシリカゲル５５２上に置き、塩化メチレン−メ
タノールのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理し
た。適当な両分を合し、アセトニトリルから生成物ｓ、
ｏ ｙ １得た。 アセトンから再結晶して標題の化合物、＋ｎｐｉ２２〜
１２５°を得た。 分析 ＣＩ４ Ｈｚ＋ Ｎｅｏ Ｓ２として計算値：Ｃ
，４９，５３；Ｈ。 ６．２３；Ｎ、２０６３；Ｓ、１８８９゜実験値：Ｃ９
４９，１８；Ｈ，６，０８：Ｎ、２０．９３：Ｓ、１９
．２５゜例９２ １−酸化３−（２−（（５−ジメチルアミノメチル−２
−ノー１．２．５−チアジアゾール 乾燥メタノール２５ｍ１中２−〔（５−ジメチルアミノ
メ千ルー２−チェニル）メチルチオエチルアミン（１，
５？； ６．−１ ミリモル）の溶液を、氷水浴中ろ°
に冷却したメタノール１５０ｍ１中１−酸化ろ、４−ジ
メトキシ−４，２，５−チアジアゾール（１，０６ｆｉ
’：６．５ミリモル）の溶液に債拌下４５分間Ｃでほっ
て滴υ［ルナ。３°しでおいて１５分後、この溶液に無
＋メチル了ミンを５分間前出させ、この浴液を１５分間
攪拌した。反応混合物を、−夜外温に放１σ後、減圧キ
（
【蒸Ｒ１さ一す、残留′物をシリカゲル７５７上に（
４き、アセトニトリル−メタノールのこう配済離を使用
してクロマトグラフＸｄ１．．１１．ｊ！、 １２ｆ
ｏ適当な両分を合し、アセトニトリルから結晶件生成′
吻を得た。アセトニトリルから再結晶して標題の化合物
、ｍｐ９ａ５−１０２°を得た。 分析 Ｃｌ３ Ｈｚ＋ Ｎ５０ Ｓ３とし、て計の［値
：Ｃ，４３，４２：Ｈ。 ５．８９；Ｎ、＋９４８；Ｓ、２６７６ｏ実験値：Ｃ。 ４３．７０ ；Ｈ，５，５Ｆｌ ：Ｎ、 １９．７ ＋
：Ｓ 、２６．７９゜例９３ アゾール 乾燥メタノール２５ｍＪ中４−（５−ジメチルアミンメ
チル−２−フリル）プチノしアミン（＋、６１？；Ｂ、
２ミリモル）の溶液を、氷水浴中θ〜ウパに冷却した乾
燥メタノール１５０ｍｅ中１９．１−二酸化６．４−ジ
メトギシーｉ、 ２．５−チアジアゾール（１，４６り
；ａ２ミリモル）の懸濁７ｆｆｌｌ／こよく攪１′４ミ
しながら３５分間に亘って流加し７た。この浴液に無４
ぐアンモニアを５分間削出さす、この溶液を３０分間■
゛θ拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を
シリカゲＡ−６０１ｉ’十＆で置キ、アセトニトリル−
メタノールのこう配沼離を使用してクロマトグラフ処理
した。適当な両分を合し７、蒸発させて生成物１６８ｙ
を得た。アセトニドｌ）ルから晶出さｔて標題の化合物
、ｍｐ＋５４〜１５６°（分ｍ＞を得た。 分相’ Ｃｌ５Ｈ２１Ｎ５０３Ｓとして計算値：Ｃ，
４７，６９：Ｈ。 ６．４７：Ｎ、２１ｉ９；Ｓ、９．８０゜実験値： Ｃ
、４７，７３；１１，６．２Ｂ：Ｎ、２１．４３；Ｓ、
９．８４゜例９４ 乾保メ２タノール２０ ｍｌ、中２−（（２−ジメチル
アミンメチル−４−チアゾリル）メチルチオエチルアミ
ン（０９７：３８９ミリモル）の溶液を、８°に冷却し
たメタノ−／ｌ−７［］］ｍ／！中１．１−二ｒ＋ｂ化
５．４ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール（０，
６９Ｓ’ ： ５．８９ミリモル）の懸濁液によく攪拌
しながら４０分間に亘って流加し、この溶液に無水アン
モニアを８分間泡出させ、次にこの溶液を外温において
１８時間攪拌１−７た。反応混合物を減圧下に蒸発さ止
、残留物をシリカゲル１５０１−ヒに置き、アセトニト
リル−メタノールのこう配＠離を使用してクロマトグラ
フ処理し：ｔ０適当な両分を合し、蒸発させて生成・吻
０．６６９を得た８゜このｌ［シ伏二１勿を２−プロパ
ノ−ＡＫ溶解し、蒸発乾固させて標題の化合物、ｍｐ６
０〜６５°を寿た；ｄ６ジ、メチルスルホキシド中ＮＭ
Ｒ，スペクトル（１００Ｍ）Ｈｚ ）は、約０１５モル
の２−プロパツールの存在をボした。 分析 Ｃ＋＋ Ｈ＋ｇＮ６８３０２・０．１５ Ｃ３Ｈ
８０と（−２て計０−値：Ｃ１３７，０２；Ｈ，５，２
１；Ｎｊ２６２：Ｓ、２５．８９゜実験値（２７９％の
Ｈ２０補ＩＥ） ：Ｃ、３６，７５；ＴＩ 、 ５．＋
３：Ｎ、２＋、７５；Ｓ、２５０ろ。 ｌｐＨ９５ ノー１．２．５−チアジアゾール エチル 純エタノール３．５リツトル中アミジノチオ尿素（１１
７Ｐ：０．９９モル） 及Ｕクロローａ−ホルミル酢酸
エチル（１５０ｒ；ｊ、０モル）の溶液を外温において
１８時間攪拌し、仄に１時間還流加熱した。この時クロ
ロ−ミーホルミル酢酸エチル（２０，Ｏｉｉ’ ： ０
．１３モル）を史に添加し、１ 時間伐更Ｋ ２０．
Ｏｆのクロロ−ａ−ホルミル酢ｒｆエチルを添加した。 四に２時間還流加熱後、反応混合物を減圧下に蒸発させ
、残留物をアセトン１．５リツトルでつぶし、濾過して
生成物１０３２を得た。２−グロパノールから再結晶し
て標題の化合物、ｍｐ２［）４〜２０６°を得た。 分析 Ｃ７Ｈ１１ＣＩＮ４０２Ｓとして計算値：Ｃ，３
３，５３；）Ｉ。 ４．４５；Ｎ、２２．３５；Ｃ１，１４，１４；Ｓ、１
２．７９゜実験値：Ｃ１５五３８；Ｈ，４，４０；Ｎ、
２２．５４；Ｃ１゜１３．９７ ；Ｓ 、 １２．９２
゜ ル 塩酸２−グアニジノ−５−チアゾールカルボン酸エチル
（１，０ｒ；ｉ９９９９モル）〔工程Ａ中製造〕を、テ
トラヒドロフラン２５ｍ１中水素化リチウムアルミニウ
ム（０４６ｙ ； １２．１ ミｌ）モル）の）°メ濁
液に冷却下（氷水浴中・、）添加した。反応混合物を次
に２時間還流加熱し、冷却し、０．４６ｍ１の水、０．
４６ ｍｌの１５％ＮａＯＨそして１．５８ ｍｌの水
で分解し、濾過しだ。Ｆ液を乾燥し、減圧下に蒸発させ
て生成物０．６１Ｆを得た。アセトニトリルから再結晶
して標題の化合物、ｍｐ１６８〜１７０°を得た。 分析 Ｃｓ Ｈ６Ｈ４０Ｓとして計算値：Ｃ，３４，８
７；Ｈ。 ４．６８；Ｎ、３２．５４；Ｓ、１８．６２８実験値：
Ｃ９３４，５５；）（、４，５２；Ｎ、 ５２．６５
；Ｓ 、 １ Ｃ５４゜塩酸システアミン（１０，６ｆ
； ９−３ミリモル）及び２−グアニジノ−５−ヒド
ロキシメチルチアゾール（１６，０ｒ；９．５ミリモル
）〔工程Ｂ中製造〕を濃ｔ４酸ＢＯｍｅに溶解し、この
Ｍ液を外温において１時間攪拌し、次に６時間還流加熱
した。反応混合物を冷却１．．４０％水性ＮａＯＨで塩
基性（ｐＨ１１）とし、濾過して生成物１５７を得た。 アセトニトリルから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１５
［］〜１５３°を得た。 分析 Ｃ７］（１３Ｎ５Ｓ２として計算値：Ｃ，３６，
３４；Ｈ。 ５．６６；Ｎ、３０．２７：Ｓ、２７．７２゜実験値：
Ｃ５５６，２９：Ｈ，５，７０：Ｎ、３０．４０ ：Ｓ
、２７．６４゜ゾール−５−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ）−４−メメタノール６０ｍｅ中２−〔（２−
グアニジノチアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチル
アミン（２，（１；ａ６４６４モル）〔工程Ｃ中製造〕
を、氷水浴中８°に冷却したヌクノール１６０ｒｎｌ中
１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１゜２．５−チア
ジアゾール（１，５４ｆ；８．６４ミリモル）の懸濁液
によく借拌しながら４０分間に亘って流加した。温度を
８°に保ちながら、この溶液に無水メチルアミンを８分
間泡出させた。外温において１８時間攪拌後、反応混合
物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル１７５２上
に置き、アセトニトリル−メタノールのこう配萌離を使
用してクロマトグラフ処理した。適当な両分を合して生
成物１．３７を％た。メタノールから再結晶して標題の
化合物、ｒｎｐ２２５〜２２６°（分Ｗ４）を得た。 分析 Ｃｌ０Ｈ１６Ｎ８０２ Ｓ３として計算値：ｃ、
５ｔ９ｏ；工ｉ。 ４．２８：Ｎ、２９．７／３：Ｓ、２５．５５ｏ実験値
：Ｃ７３２，０７：Ｈ，４，１４；Ｎ、 ２９．９１
：Ｓ 、 ２５．６０゜例９６ チアジアゾール メタノール７０ｒｒｒｌ中２−Ｃ（２−グアニジノチア
ゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミンｉ、Ｏ５
’：１ｉ０ミリモノ１暑の溶イｋを、８°（て冷却［ま
たメタノール２０１］ｍｊ！中１−酸化石、４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾール（２，１？ ： １
３．０ミリモル）の溶液によく攪拌しながら４０分間に
亘って流加し、次にこの溶液Ｖこ無水アンモニアを８分
間泡出した。外温に１８時間攪拌後、反応混合物を減圧
下に蒸発させ、残留物をシリカゲル２２５ｒｊ−に置き
、アセ）・ニトリノし一メタノールのこう配溶離を使用
（２てクロマトグラフ処理した。適当な両分を合Ｉ２て
標題の化合物、５．６２、用ｐ８５〜１３２°をイ眸た
；ｄ６ジメチルスルホギゾド中ＮＭＲスペクトル（１ｏ
［ＩＭＨｚ ）は約０３モルのアセトニトリルの存在
を示した。 分析 Ｃ９Ｈ，４Ｎ８０Ｓ３−０．３ Ｃ２Ｈ３Ｎとし
テｍｔ’Ｒｆｉｆ ： ｃ 。 ３２．２４；Ｈ，４，２２；Ｎ、３２．４１ ；Ｓ、２
６．７＋。実験値（１８４％のＨ２０補止）：Ｃ，，５
２，６３：Ｈ，４３３；Ｎ、ち２．５５；Ｓ、７６．６
２゜ 例９７ 秒１１１５の一般操作を、その中に１［１いられている
２−プロピニルアミンの代りＶｒ ％？〜モルＮｔのシ
クロプロピルアミンを用いてくり返し、生成物をメタノ
ールから晶出させた。イソプロピルアルコールから再結
晶して標題の化合物、１ｎｐ１９４〜１９５°（分解）
五５７を得た；ｄ６ジメチルスルホキシド中Ｎ Ｍ （
＜スペクトルは約１．０モルのイソプロピルアルコール
の存在を示［また。 分析 Ｃ＋５Ｈｚ３Ｎ５０３Ｓ２ ・Ｃ３Ｈ３０とし−
Ｃ計頁ｆＪ ： Ｃ、４ａ５２：Ｈ，７，［１１：Ｎ、
＋５．７２ｏ実験値：Ｃ，４ａ３６：Ｈ。 ６．９５：Ｎ、１４８７゜ 例９８ 例１６の一般操作を、その中で用いられている２−プロ
ピニルアミンの代りに等モル量のシクロプロピルメチア
ミンを用いて〈炒返し、生成物をメタノールから晶出さ
せた。 メタノールから再結晶１−７で標題の化合物、ｒｎ ｐ
８６〜８９゜（分ｐ１４）を得た；ｄ６ジメチルスル
ボギシド中ＮＭｆ（スペクトル（１００Ｍ■ＩＺ）は１
２５モルのメタノールの存在を示した。 分析 Ｃｌ６Ｈ２５Ｎ５０３ Ｓ２−１．２５ Ｈ２Ｏ
として語碑、値：ｃ。 ４７１ う ：Ｈ，６，８８；Ｎ、１５９５ｏ 実、験
１直ｃ ０６８％のＨ２０袖１−１１）：Ｃ，４７，４
０；Ｈ，６゜４９；Ｎ、＋５．７７゜例９９ 例２８の一般操作を、その中で用いらＪｌているジメチ
ルアミンの代りに等モル酸のモルホリンを用いてくり返
した。 カラムクロマトグラフィーの任、生成物をイソプロピル
アルコールから晶出させた。この混合物をスケリソルブ
Ｂｆ希釈し、濾過して標題の化合物、ｍｐ１２２〜１２
７°を得た。 分析 Ｃｌ６Ｈ２５Ｎ５０４ Ｓ２として計算値：Ｃ，
４６，２４：Ｈ。 ６．０６ ；Ｎ、 １６．８６゜実＠値（０，６１％の
Ｈ２０補正）：Ｃ，４５，８２：Ｈ，６，０６：Ｎ、１
６．６２゜例１００ 例１３の一般操作を、その中で用いられている２−プロ
ピニルアミンの代りに等モル量の２−メトキシエチルア
ミンを用いてくり返した。カラムクロマトグラフィーの
後、残留物をイソプロピルアルコールで処理し、乾固近
くまで蒸発させ、冷却して生成物３７９２を再だ。イソ
プロピルアルコールから再結晶して標題の化合物、ｒｎ
ｐ ５６〜５８゜を得た；ｄ６ジメチルスルホキシド
中ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）は約ｏ、６モルの
イソプロピルアルコールの存在を示した。 分析 Ｃ１０Ｈ２５Ｎ５０４ Ｓ２・０．６ Ｃ３Ｈ８
０として計算値：Ｃ９４５，９０；Ｈ，６，８３：Ｎ、
１５．９３゜実験値：Ｃ９４５，５０；Ｈ，６，７２；
Ｎ、１５．９１゜例１０１ ノー１．２．５−チアジアゾール 例２８の一般操作を、その中で用いられているジメチル
アミンの代りに竹モル耽のピロリジンを用いてくり返し
た。 粗生成物を減圧下に蒸発させ、イソプロピルアルコール
で処理（〜、耐過して標題の化合物、ｍｐ１５１〜１５
２°を得た。 分析 Ｃ，６Ｈ２５Ｎ５０３Ｓ２として計算値：Ｃ，４
８，０９；Ｈ。 ６．３１ ；Ｎ、 １７．５３゜実験値：Ｃ，４ａ００
；Ｈ，６，１０；Ｎ 、 １７．７１゜ 例１０２ １．１−二酸化３−（２−［５−ジメチルアミンメチル
−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−ピペ
リジノ−１，２，５−チアジアゾール 例２８の一般操作を、その中で用いられているジメチル
アミンの代りに等モル量のピペリジンを用いてくり返し
た。 クロマトグラフィーによって生成物３．８７を得た。熱
水性エタノールから再結晶して標題の化合物、ｍｐｉ０
６〜１０８ を寿た。 分析 Ｃｌ８Ｈ２７Ｎ５０３ Ｓ２として計算値：Ｃ，
４９，３７；Ｈ。 ６．５８ ：Ｎ、 １６．９４゜実験値（０，２チＨ２
０補正）：Ｃ１４９，１７；Ｈ，６，５２；Ｎ、１７．
１４゜例１０３ １．１−二酸化３−ブチルアミノ−４−（２−［５−ジ
メチルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノｌ−１，２，５−チアジアゾール 例１３の一般ｌＩ■作を、その中で用いられている２−
プロピニルアミンの代りに等モル量のブチルアミンを用
いてくり返した。粗生成物を６回クロマトグラフ処理し
、高真空下五５時間加熱乾燥して標題の化合物１．８ｊ
Ｐを若干ゴム状の泡状物として得た。 分析 Ｃ１６Ｈ２７Ｎ５０３ Ｓ２として計算値：Ｃ、
４７，８６：Ｈ。 ６．７８：Ｎ、１７．４４゜実験値（１，３４％Ｈ２０
補正）：Ｃ，４７，６０；Ｈ，６，８１；Ｎ、１７．８
１゜例１０４ ９１Ｊ ｉ ３の一般操作を、その中で用いられている
２−プロピニルアミンの代りに竹−モル量の２−アミノ
メチルビリジンを用いてくり返した。カラムクロマトグ
ラフィーからの適当な両分を合して生成物五９ｙを得た
。イソプロピルアルコールから２回再結晶して標題の化
合物、ｍ ｐ ４３〜４５°を傳だ。試料を純アルコー
ルから再結晶【７、高真空下６０ ’において６時間こ
の固体を乾燥ｔ２でメルトを得た。 このタルトを熱イノプロピルアルコールに俗解し、外温
において′０−ｉ過によって集め、高真空下乾燥１〜で
標題の化合物、ｍｐ４５〜４７°を得た；ｄ６ジメチル
スルボギシド中ＮＭＲスペクトル（１００ＭＩ−（ｚ
）は約１．２５モルのイソプロピルアルコールの存在を
示した。 分子Ｔ Ｃ１１ｌＨ２４Ｎ６０３Ｓ２・１．２５ Ｃ
３Ｈ８０として計算値：Ｃ９５１，０５；Ｈ，６，７０
：Ｎ、１６．４２゜実験値（０５８チＨ２０袖正） ：
Ｃ、５１，０８；Ｈ，６，３２：Ｎ、 １６．０３゜ｇ
＋１１０５ 例１５の一般１＋５・作を、その中で用いられている２
−プロピニルアミンの代り（・τ等モル［ｉのヒドロキ
ノルアミンを用いてくり返した。生成を吻を油とし７て
沈積させた粗反応混合物を、生成物がすべて晶出する１
で］賞流加熱し、次１／ｌｊ過し、乾燥して標題の化合
物２５９２、ｎｌ ｐ ２０３〜２０′：を１（）だ。 分析 Ｃｌ２Ｈ１９Ｎ５０４８２と［２，て計胸値：Ｃ
，３９，８７：Ｈ。 ５．３０ ；Ｎ、 １ ９ ３８ ：Ｓ 、
＋７．７４ｏ 実験イ直（ｔ １８％１■２０″ｆ
１１ｉ１Ｆ） ：ｃ 、 ３９．５３ ；ｉ＋、 ５．
０４ ；Ｎ、 １ ｑ、ｂ １；Ｓ、１７．６２゜ ｆ＋１１０６ アミンー１．２．５−チアジアゾール メタノール２５ｍ１中２−［（５−ジメチノトアミノメ
チルー２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（２，４
＋ｙ：１１．２ミリモル）の溶液を、メタノール２０
（３ｒｎｅ中１，１−二酸化６．４−ジメトギシ−１，
２，５−チアジアゾール（２，０ｒ：１１２ミリモル）
の玲想ｌ蜀り、によ＜ Ｊ’ｉｔ、４丁しながら滴力ｎ
した。２〜５°ｔ／（おいて１５分間攪拌後、メタノー
ル２５ｍＦ。 中ドデシルアミン（４１５ｙ；ｚ２．４ミリ−モル）を
一度に全部添加し、外温において１８１侍間攪拌を継続
した。反ルし混合物を濾過し、減圧下に蒸発させ、残留
物をシリカゲル６０１−ヒにイと′ｔき、塩化メチレン
−メタノールのこう配浴離を使用してクロマトグラフ処
理した。適当な両分を合し、蒸発させ、シリカゲル６０
７上アセトニトリガ・−メタノールのこう配溶離を便用
して再クロマトグラフ処理した。第２のクロマトグラフ
ィーからの適当な両分を合し７、減圧濃縮し、晶出１〜
た生成物上濾過によって集め、乾・戊して標題の化合物
２．１胃、ｍｐ１３６〜１３９°を侵だ。 分析 Ｃ２４Ｈ４５Ｎ５０３Ｓ２として計算値：Ｃ，５
５，ｆ３９；Ｈ。 Ｃ７９；Ｎ、１ｉ５８；Ｓ、１２．４３ｏ実験値：Ｃ９
５６，１６：Ｈ，８，５７；Ｎ、 １３．５８ ：Ｓ、
１２．６１０例１０７ 例１３の一般操作を、その中で用いられている２−プロ
ピニルアミンの代りに等モル）４のメトキシアミンを用
いてくり返した。反［１へ混合物を外温しくおいて一夜
攪拌し、その間結晶性沈殿が生成した。この溶液を冷却
し、耐過し、回収した固体を乾燥して標題の化合物６．
８？、ｔｎｐ２２４〜２２６（分解）を得た。 分＋ｆＴ ｅ１３Ｈ２１ＮｓＯ４Ｓ２として計Ｗｍ
： ｃ 、 ４ ｔｓ ９ ；Ｈ。 ５．６４ ；Ｎ、 １ ａ６５ ；Ｓ 、 １７．０８
゜実験値（０７９％■１２０子由正 ）：Ｃ，４１２５
；Ｈ，５，５４；Ｎ、１ａ５０：Ｓ１７．１ ６ 例１０８ １．１−二酸化５−（２−〔（５−ジメチルアミンメチ
ル−ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール例６５の一
般操作を、その中で用いられているメチルアミンの代り
ンζ等モル妙のプロピルアミンを用いてくり返した。ク
ロマトグラフィーによって生成物３．５７を得た。アセ
トニトリルから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１９４〜
１９６°（分解）を得た。。 分析 Ｃｌ５Ｈ２５Ｎ５０２Ｓ３として計算値：Ｃ，４
４，６４：ＩＩ。 ６．２４；Ｎ、＋７．３５；Ｓ、２３．８４゜実験値：
ｃ。 ４４．６６：ＩＩ、／）、０２：Ｎ、＋７．８８；Ｓ、
２３．８７゜例１０９ メタノール２５ｍ１中２−（（５−ジメチルアミンメチ
ル−２−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン（２，８
４Ｓに１２３ミリモル）の溶液を、氷水浴中３°に冷却
したメタノール２００ｍ／！中１−酸化６．４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾール（２，０ｆ：１２．
３ミｌＪモル）の溶液に攪拌下３５分間に亘って流加し
た。１５分間）せ押接、この溶液に無水アンモニアを５
分間洩出させた。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留
物をシリカゲル６０ｖ上に置き、塩化メチレン−メタレ
ートのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理した。 適当な画分を合して生成物１．７３ ？を得た。 アセトニ） ＩＩルから再結晶し方標題の化合物、ｍｐ
１４９〜１５２°（分解）を得た。 例１１０ 例６５の一般操作を、その中で用いられているメチルア
ミンの代りに等モル量の６−アミノメチルピリジンを用
いてくり返した。カラムクロマトグラフィーからの適当
な画分から油として標題の生成物６．１０２を得た。こ
の生成物を過剰の５％ＨＣＩに溶解し、蒸発させ、次に
イングロビルアルコールでつぶして固体生成物を得た。 ９５％水性エタノールから再結晶して二塩酸塩、ｒｎｐ
１４３〜１４＆５゜として標題の生成物を得た。 分析 Ｃｌ８Ｈ２６Ｃ１２Ｎ６０２Ｓ３として計算値：
Ｃ，４１，１３；Ｈ，４，９９；Ｎ、１５．９９：Ｓ、
１ａ３０゜実験値（２，ｏ４％Ｈ２０補正）：Ｃ，４１
，２５：Ｈ，４，９０；Ｎ。 １６．１８；Ｓ、１ａ５２゜ 例１１１ メタノール２５ｍｅ中２−（（５−ジメチルアミンメチ
ル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（２，（１
：ａ６８ミリモル）の溶液を、氷水浴中６°に冷却した
メタノール２００ｍ１！中１，１−二酸化６．４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（１５！Ｍ’；ａ
６Ｂミリモル）のｆｄ’を夜に攪拌下５５分間に１．っ
て沼助旧〜だ。１５分間攪拌後、この溶液に無水アンモ
ニアを１０分間削出させた。反応混合物を減圧下に蒸発
さげて標題の生成物５５ノをｊ燵た。 ｄ６ジメチルスルホキシド中Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（１
００ＭＨＺ ） Ｉ；を次の共１１１！δを与えた：／
、、８１Ｎｄ、ＩＨ）；６７８（（１，１）（）；４．
０３（Ｓ、２１４）：３６１（Ｓ。 ２Ｈ）；五５４（ｔ、２１ｘ）；２１４（ｔ、２’ｉｘ
）；２．２２（Ｓ、／））１）；又約２／３モルのメタ
７ノールの存在を示り、た。 秒１ｊ１１２ １、 ＋ −−一、吊化５−ベンジルーアミノ−４−（
２−［：（５−ジメチルアミノメチル−２−ヂエー＝〕
１．．）メチルチオ〕エチルアミノｌ−１，２，５−チ
アジアゾ−刀・例６５の一般（１ｉｉ４作を、その中で
用いられているメチルアミンの代すしで竹子Ａ↑−゛の
ベンジルアミンを用いてくり返した。反応混合物ｊを減
圧下に蒸発させて生成物を得た。炭処理を用い、メタノ
ールからゼ］結晶して標題の化合物、ＩＴ】ｐ２０３〜
２０５５°（分解）２６ｓｒを得た。 分析 （４９１（２５Ｎ５０２Ｓ３とし″′Ｃ削算仙：
Ｃ，５［］、５３；Ｈ。 ５．５８ ；Ｎ 、 １５．５１ ；Ｓ 、 ２１．３
０゜実験値＝（：。 ５［］、／９ ；Ｈ，５，、’５４ ：Ｎ、＋５．７８
；Ｓ 、２０．９４゜例１１３ ３−［５−（ジメチルアミンメチル）フエノギシ］プロ
ピルアミン（２，７３ｒ：１４．０ミリモル）１ベルギ
ー特Ｊ１−８６７、１０６１ｎｉｉｉ：載、−＼れてい
る操作に従って製造〕の溶液を、氷水浴中４°に冷却し
たメタノ−Ｌ２５０ｍｌ中１．１、−二酸化６，４−ジ
メトキシ−１，２，５−チアジアゾール（２５り； ｉ
４．０ ミＬＴ−ル）の懸濁液（′（攪拌下６０分間
に亘って流加Ｌ２−＃、ｏ ２０分間攪拌後、この浴液
に無水メチルアミンを１０分間削出させ／ζ。反応混合
物金冷却下に蒸発させ、残留物をシリカゲル７５ｙ上に
置き、塩化メチレン−メタノールのこう配沼ｔｌｉｉ’
＆便用してクロマ１グラフ処理した。 適当な内分を合し、蒸発させ、次にＩ］−プロパツール
に溶解し、１当成のｌ１ＣＩで処理１〜で塩酸塩と（７
で生成物を寿た。水性エタノールから再結晶して塩ｒ許
塩、ｍｐ＋４０〜１４５°とＬ７て標題の化合物をイ４
た。 分析 Ｃ＋ｓＨ２＋ＣｌＮ５０ａＳと１２て計Ａ値：Ｃ
、４／）、２０ ；Ｈ。 ６２０ ：Ｎ、１７９６ ；Ｓ、＋１２２ ：Ｃ１，９
，０９，実験イｊ’ｆｆ１（３，７９％ Ｈ２０補正）
：Ｃ，４６，２１；Ｈ，６，０６；Ｎ、１８．２４：Ｓ
、８．’Ｓ８：Ｃ１，９，０５゜１り１１１１４ アソ゛−ルー５−イル）メチルチオ１丁チルアミノ−４
−メ（Ｎ−カルボッ１ツキシーＮ−メチルアミン）チオ
アセトアミド（４６７？：０．２１モル）を１，２−ン
ク［］］ロエタン２７０ｍ１！’ｊ’０−ボッｔミルク
ロｏ＃＋酸エチル３０．０ｆ；０．２０モル）と舎し７
．２時間＞ＩＬ加熱しｆ？１．、 ｙ＋＋、でａ−ホル
ミルクロロ酢酸エチ４ （５，０９； ０．０２モル）
を添加し、７Ｊ［１熱を１．５時間継続し７だ。反応混
合物を冷５循炭酸ソーダ３００ｍ／づつで２１９１抽出
し７、次に水３００ ｍｌづつで２回洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４土乾燥した。蒸発させて油とし、て生成物を得、こ
のものはゆっくり晶出［２ｋ。２−プロパノールから再
結晶して似；但の生成物、２６７、ｍ ｐ ８１〜８６
°をイ入十た。 分析 Ｃ＋５Ｈ１ａＮ２０４３として計算値：Ｃ，５６
，２４；Ｈ。 ５．０３；Ｎ、８．７４；Ｓ、１０．０１゜実験値：
Ｃ、５６，４８：Ｈ，４，９７；Ｎ、ａ５４；Ｓ、１０
．１７゜チアゾール ２−カルベトキシ−２−（Ｎ−カルボフェノキシ−Ｎ−
メチルアミノ）メチルチアゾール（１９，８ｆ：（１，
６２モル）〔工程Ａ中製造〕を、乾燥テトラヒドロフラ
ン５４４ｍ１中水素化リチウムアルミニウム（６，１２
Ｐ ； ０．１６モル）の冷（５°）懸濁液に攪拌下に
添加した。反応混合物を０．５時間還流加熱し、次に外
温に冷却し、分Ｈさせ、セラロイドを通して濾過し、減
圧下に蒸発させた。残留物を３ＮＨＣ１に溶解し、エー
テルで抽出した。水相をｐＨ８に調節し、塩化メチレン
で抽出した。有機相を乾燥し、耐過し、真空下蒸発させ
て油として標題の化合物６０２を得た。ＣＤＣｌ５中Ｎ
ＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ）は次の共鳴δを与えた＝
７．５０（Ｓ、ＩＨ）；４．５０（Ｓ、２Ｈ）；４．１
５（Ｓ。 ＩＨ）：３．７５（Ｓ 、２Ｈ）；２．３５（Ｓ 、６
Ｈ）。 チアゾール 塩化チオニル（２７，４ｙ ； ｏ、 １６モル）を、
塩化メチレン５００ｍ１中５−ヒドロキシメチル−２−
ジメチルアミンメチルチアゾール（ａ９ｓ’：５２．０
６９モル）〔工程Ｂ中製造〕の冷（氷水浴）溶液に添加
した。この混合物を２時間還流加熱し、次に冷却し、減
圧下に蒸発させて生成物１２．５７を得た。アセトニト
リルから晶出させて標題の化合物、ｍｐ１４３〜１４４
°を得た。 分析 Ｃ７ＨＩ２Ｃｌ２Ｎ２ｓとして計算値：Ｃ，３７
，０１：Ｈ。 ５．３２；Ｎ、１２．３３；Ｃ１，３１，６３゜実験値
（α９１％Ｈ２ｏ補正）：Ｃ，３６，８８；Ｈ，５，１
１；Ｎ、１２．１４；Ｃ１，３１，６５゜ Ｌ４酸システアミン（０，２ｆ；１．フロミリモル）及
び塩酸５−クロロメチル−２−ジメチルアミンメチルチ
アゾール（（Ｌ４ｒ；１．フロミリモル）〔工程Ｃ中製
造〕を濃塩酸２．５ｍ１Ｋ溶解し、この溶液の１００°
の油浴温度において加熱した。２時間後、この混合物を
減圧下蒸発させ、残留物を４０％カセイソーダ水溶液で
塩基性とした。水相を酢酸メチルで抽出し、有機相を乾
燥し、濾過し、蒸発させて標題の化合物０．３２を油と
して得た。ＣＤＣｌ３中ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨ２
）は次の共鳴δを与えたニア、５０（Ｓ。 １１（）；３．９５（Ｓ、２Ｈ）；５．７６（Ｓ、２Ｈ
）；２．８５（ｍ、４１（）；２．４０（Ｓ 、６Ｈ）
；１．８５（Ｓ 。 ２Ｈ）。 Ｅ、１．１−二酸化３−（２−（（２−ジメチルアミツ
メメタノール６０ｍｅ中２−［（２−ジメチルアミノメ
チルチアゾール−５−イル）チオメチル］エチルアミン
（１，５５ｖ；ロアミリモル）〔工程Ｄｌ：Ｐ製造〕の
溶液を、８°に冷却したメタノール１３０ｍ１中１，１
−二酸化５，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール（１，１５１；６．７ミリモル）の部分懸濁液に４
０分間に亘って添加した。添加完了時、この溶液に無水
メチルアミンを泡出させ、次に外温において一夜借拌し
た。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル１５０ｖ上アセトニトリル−メタノールのこう配溶離
を使用してクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し
て生成物１．０５ ｒを得た。２−グロバノールから再
結晶して標題の化合物、ｒｎｐ１７０〜１７２°を得た
。 分析 Ｃｌ２Ｈ２ＯＮ６０２ Ｓ３として計尊値：Ｃ，
５ａ２８；Ｈ。 ５．３６；Ｎ、２２ｉ５：Ｓ、２５．５６゜実験値：ｃ
。 ３ａ３１ ：ＩＩ、 ５．５２ ：Ｎ、 ２２．１ 、
’５ ：Ｓ 、 ２５．９６゜例１１５ 例３１の一般操作を、その中で用いられた１、１−二酸
化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾールの
代りに等モＡ・量の対応する１−酸化物を使用してくり
返し７だ。カラムクロマトグラフィーからの適当な両分
を合し、て生成物４５２を得た。純エタノールから晶出
させて標：Ｍの化合物３．０５ｙ、ｒｎｐ１７５〜１７
７°を寿だ。 分析 Ｃｌ０Ｈ１６Ｎ８０Ｓ３として計ｑ−値：Ｃ，５
５，５２；Ｈ。 ４．４７；Ｎ、３１．０９；Ｓ、２６．６８゜実験値二
〇。 ３ｉ１０：Ｈ，４４２：Ｎ、３１．［１Ｄ：Ｓ、２６．
５１゜′ｐＨ１６ ２，５−チアジアゾール メタノール５０ｍＩ中２−〔（２−グアニジノチアゾー
ノ［−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（４１５り
：１Ｚ９ミリモル）の溶液を、氷水谷中冷ノ４１［また
メタノール３５０ｍｅ中１−酸化３．４−ジメトキシ−
１，２，５−チアジアゾール（２９１ｙ；１７９ミリモ
ル）の溶ｉＫ、ｓｏ分間（（はって滴力吐た。反応混合
物をメタノール中カセイソーダベレッ） （３５８ｒ
： ８９５ ミリモル）の溶液で処理した。外拮（ｌに
おいて一夜攪１！１ミ後、この／Ｊ１．合物を水性６．
０ ＮＨＣｌ １４．９ｍ＋！（８９，５ミリモル）
で中和し、１０分子ｉ；、減減圧蒸発させた。固体残留
物を２時間外温において水７０ｍ１でっぷし７、耐過し
２て生成物を得た。水から再結晶して標題の化合物、ｍ
ｐ １４８〜１５１°を侵だ。 分伯 Ｃ９Ｈｌ３Ｎ７Ｃ）２Ｓ３としてＷ１゛算値：Ｃ
、３１，１１；Ｈ。 ３．７７；Ｎ、２８２２：Ｓ、２７．６ 洩 実鶏釦直
（５，５２チＨ２０補正）：Ｃ，３０，９５：Ｈ，ｉ７
６；Ｎ、２＆２７；Ｓ、２ａｉ１゜ 例１１７ １−泡化６−アミノ−４−（２−Ｃ（２−（２−メチル
グアニジノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール Ａ、 ２−［２−（（２−メチルグアニジノ）チアゾ
ール−４−イル〕メチルチオ〕エチルアミン塩酸システ
アミン（１，８９り；１６．６ミリモル）及び塩酸２−
（２−メチルグアニジノ）−４−クロロメチルチアゾー
ル（４，０ｆ；ｉ６．６ミリモル）〔（Ｎ−メチルアミ
ジノ）チオ尿素及び１．３−ジクロロ−２−プロパノン
から製造〕を濃塩酸２０ｍ１中合し、溶液を１００００
油浴温度において加熱した１、２時間後この混合物を減
圧下に蒸発させ、残留物を４０φＮａＯＨ水溶液で塩基
性にした。水相を耐１伎メチルで数回抽出し、有機相を
乾燥し、耐過し、蒸発させて標題の化合カム３５ｙをイ
叫た。Ｄ２０１．ＰＮＭＲスペクトル（６０Ｍ）Ｉｚ）
は次の共鳴特性δを与えた：ん５２（Ｓ。 １Ｕ ）、３．６０（Ｓ、２Ｉ（）、２．７０ （ｍ
、 ７ Ｈ）。 メタノール５０ｍ１中２−［：（２−（２−メチルグア
ニジノ）チアゾール−４−イル）メチルチ万］エチルア
ミン（ｚ、１ｙ；ａ５ｂミリモル）〔工１ｉｉＡ甲製造
〕のｍＷを、７°に冷却したメタノール１７０ｍ１中１
−酸化６．４−ジメトキシー１．２．５−チアジアゾー
ルｉ、３９ｒ；ａｓｓミリモル）の溶液に３０分間に亘
って流加した。この溶液に無水アンモニアを７分間泡出
させ、次に外温において一夜攪拌した。反応混合物を減
圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル（２３０〜４００
メツ／ユ）１ｏｏｒ−ヒフラッシュクロマトグラフィー
によってアセトニトリル−メタノールのこう配溶離を使
用してクロマトグラフィー処理した。＋４出な画分を合
し、蒸発させ、残留物をμｍボラシルシリカゲルを使用
する製造用ＨＰＬＣ系上ク口上クロマトグラフ処理適当
な両分を合し、濃縮して小容とし、濾過して標題の化合
物、ｍｐ８６〜９１°を得た：ｄ６ジメチルスルホキシ
ド中ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）は約０．８モル
のエタノールの存在を示した。 分析 Ｃｌ０ＨＩ６Ｎ８０Ｓ３ ・０．８ Ｃ２Ｈ６０
として計曾値：Ｃ９３５０６；Ｈ，５，２８；Ｎ、 ２
８２０ ；Ｓ 、 ２４．２１゜実験値（１，６４％Ｉ
（２０補正）：Ｃ，３５，６６；Ｈ，５，０５：Ｎ、２
ａ３５；Ｓ、２五９６゜ 例１１８ 一ル メタノール３５ｍ１中３−（３−（ジメチルアミンメチ
ル）フェノキシ〕プロピルアミン（２，５ｆ；１２．９
ミリモル）の溶液を、氷水浴中２°に冷却したメタノー
ル２００−中１−酸化５．４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾールの溶液に攪拌下３０分間に亘って流加
した。１５分間攪拌後、この溶液に無水アンモニアを５
分間泡出させた。反応混合物を減圧下に蒸発させて結晶
性生成物を碍だ。メタノールから再結晶して標題の化合
物、ｍｐ１６５．５〜１６６．５゜（分解）を得た。 分析 Ｃ１４Ｈ２１Ｎ５０２Ｓとして計算値：Ｃ，５１
，９９；Ｈ。 ６．５５：Ｎ、２１．６６：Ｓ、９．９２゜実験値：
Ｃ、５１，５８；Ｈ，６，４９；Ｎ、２２．０３：Ｓ、
＋０．１９゜例１１９ １−酸化３−アミノ−４−（２−（（２−メチルアミノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）
−１，２゜５−チアジアゾール 塩酸システアミン（２，８ｒ；２４．６ミリモル）及び
２−メチルアミノ−４−クロロメチルチアゾール（４，
０ｆ；２４６ミリモル）（Ｎ−メチルチオ尿素及び１．
３−ジクロロ−２−グロパノールから製造〕を濃塩酸２
０ｍ１Ｋ溶解し、この溶液を１００°の油浴温度におい
て加熱１−だ。６０分加熱後、反応混合物を減圧下に蒸
発させ、残留物を４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした
。水相を酢酸メチルで抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発さ
せて標粗の化合物１．７５ Ｆを油として得、このもの
を更に精製することなしに工程Ｂに使用した。 上の工程への生成物を、例１１７、工程Ｂの一般操作に
従って遂次１−酸化５．４−ジメトキシ−１，２，５−
チアジアゾール及び無水アンモニアと反応させ、その中
に記載されているとおりクロマトグラフ処理した。フラ
ッシュクロマトグラフィーからの適当な画分を合し、蒸
発させて生成物０５ノを泡状物として得た。アセトンが
ら晶出させて標題の化合物、ｒｎｐ１８０〜１８３
（分Ｗ４）を得た。 分析 Ｃ９Ｈ１４Ｎ６０Ｓ３として計算値：Ｃ，３３，
９４；Ｈ。 ４．４３；Ｎ、２６．３９；Ｓ、３０．２１ｏ実験イ１
ｉ（１，４１％Ｈ２０抽ＬＥ）：Ｃ，３５，９６；）（
，４，１１：Ｎ、２６．２７；Ｓ、３ｆ］、４４゜ 例１２０ 塩酸システアミン（２，２ｓ ｙ ： ４９．６ ミリ
モル）醍び４−クロロメチル−２−（２，３−ジメチ月
・グアニジノ）チアゾール（５？ ； １ｑ、 ｂミリ
モル）［１，３−ン５クロロー２−プロパノン及び（Ｎ
、Ｎ’ −ジノチルアミジノ）千オ尿素（それ自身は、
シアノジチオイミノ炭酸ジメチル及びメチル及びメチル
アミンから製造される）から製造〕を濃塩酸１７、５
ｍｅＶＣ溶解し、１旧１ｏの油浴温度において加熱した
。 ２４時間後反応混合物を減圧下Ｖζ蒸発さぜ、残留物を
が１１エタノールから晶出させて標題の化合物、ｍｐ２
４３〜２４５°を寿た。 トのエイ〜゛Ａの生成物金、例１１７、工程Ｈの一般操
作ＶＣよって遂次１−酸化３，４−ジメトキシづ、２，
５−チアジアゾール技び無７１（アンモニアと反応させ
た。粗反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留′吻をメタ
ノールから晶出させで標ｉ＆ｔ）化合物、ｒｎｐ２０１
−２０３°（分解）を得た。 分析 ＣＩＨＨＩ８ ＮｅＯＳ３として削算値： Ｃ、
３５，２８： Ｈ。 ４．８４；Ｎ、２９．９２：Ｓ、２５．６９゜実験ｉ１
ｒ’、 （ｏ、 ｓ ｓ ％■（２（’）補正）：Ｃ，
３４，９３；Ｈ，４，５６；Ｎ、５０．２７；Ｓ、２５
．９２゜ 例１２１ ジアゾール 氷水浴中に冷ム］１シフたＣＨ３（’、）Ｈｉ ００
ｍｌ中メトギシ化ナトリウム（２，１６１；４［ｌＯミ
リモル）の溶液に二塩酸２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（ｂ、 ｏ
ｑ ｙ ： ２ ｎ、 ｏミリモル）を添加し、２０
分攪拌後、この溶液を１−Ｈ＞化５，４−ジメトキシ−
１゜２．５−チアジアゾール（１，６２）；１０ミリモ
ル）で処理［７た。反応混合物を外温において６５時間
攪拌し、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（２
３０〜４００メツシユ）１０［ｌ１９上フラツシユクロ
マトグラフイーによってアセトニトリルーメタノールの
こう配溶離を使用［７てクロマトグラフ処理１−だ。適
当な両分を合し、蒸発させ、残留物を、μｍボラシルシ
リカゲルを使用する製造用ＨＰ Ｉ、 Ｃ系」ニクロマ
トグラフ処理した。適当な両分を合し、減圧下に蒸発さ
せて標題の化合物を無定形の固体として得た；４ジメチ
ルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル＋；ｊ約ｏ、 １１
モルのエタノールの存在を示した。 分析 Ｃ＋ｄｂａＮ＋２０Ｓ５として削′刃、１直：Ｃ
，５４４２：に■。 ４．３９；Ｎ、２９．７１：Ｓ、２＆３３ｏ実験！ｉ＆
（１，８６％Ｈ２０補正）：Ｃ，３４，９５；Ｈ，４，
４１；Ｎ、２９．０４：Ｓ 、 ２７．７１゜ 例１２２ １．１−二酸化３−（２−［（２−アミノチアゾール−
４−１、２，５−チアジアゾール メチルチオ〕エチルアミン 塩酸システアミン（５，６５ｔ ； ５０．０ミリモル
）及び塩酸２−アミノ−４−クロロメチルチアゾール（
９，２５ｒ ；５０．０ミリモル）を製塩Ｈ７０ｍｅＫ
ｆ８ｍし、１０５°の油浴温度において加熱した。６４
時間加熱後この混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をア
セトンでつぶした。集めた生成物をエタノールで再びつ
ぶしＳ′０′５過し、乾燥して標題の化合物、ｍｐ１７
０〜２００°を褥だ。 分析 Ｃ６Ｈｌ３Ｃｌ２Ｎ３ｓ２として計算値：Ｃ，２
７，４８；Ｈ。 ４．９０；Ｎ、１６．０２：Ｓ、２４．４６；Ｃ１，２
７，０４゜実験値：Ｃ、２７，２９；Ｈ，５，０７；Ｎ
、 １５．９１ ：Ｓ 。 ２４、ｉ５；Ｃ１，２７，２４゜ メタノール２５ｍ１中２−（（２−アミノチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二塩酸塩、３．
０９がら；１１．４ミリモル）〔工程Ａ中製造〕の溶液
をメタノール５５ｍ１中１．１−二酸化６，４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾール（２，０５ｒ；１１
．４ミリモル）の冷（５°）部分悲濁液に１．５時間に
亘って流加した。１．５時間後、この溶液に無水メチル
アミンを５００分間泡出せ、５°において１９時間攪拌
した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル４００２上に置き、アセトン−塩化メチレン（７：
３）を使用してクロマトグラフ処理した。適当な両分を
合し、蒸発させて生成物を得た。９５チエタノールから
再結晶して標題の化合物、ｍ９２００〜２０１°を得た
。 分析 Ｃ９Ｈ１４Ｎ６０２Ｓ３として計算値：Ｃ，３２
，３２；Ｈ。 ４．３２；Ｎ、２５１３；Ｓ、２ａ７６゜実験値：ｃ。 ３２．２５；Ｈ，４，２０：Ｎ、２５．０６；Ｓ、２９
．１４゜例１２３ メチルチアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ）−１，２，５−チアジアゾール メタノール７０ｍ／！中２−（（２−ジメチルアミンメ
チルチアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミン
（２，０５ｒ；ａ８６ミリモル）〔例１１４、工８Ｄ中
製造〕の溶液を、メタノ−Ｌ１７０ｍｔ中１−酸化３．
４−ジメチル−１，２゜５−チアジアゾール（１，４４
ｆ；８．８８ミリモル）の冷（８°）溶液に攪拌下に滴
力吋、た。この溶液に無水アンモニアを８分間泡出させ
、次に外温において０５時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をアセトニトリ
ルでつぶして生成物１．７６１を得た。この生成物をシ
リカゲル（２３０〜４００メツシユ）１００５’上アセ
トニトリル−メタノールを使用してフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。適当な画分を合し、蒸発
させ、残留物をアセトンから晶出させて標題の化合物、
＋ｎｐ１３１〜１６５ を得た。 分析 Ｃ，、Ｈ，７Ｎ６０Ｓ３として計算値：Ｃ，５ａ
１３；Ｈ。 ５．２４ ；Ｎ、２４．２６；Ｓ、２７．７６゜実験値
（０４９％Ｈ２０補正）：Ｃ，３７，８６；Ｈ，５，０
６；Ｎ、２４．３４；Ｓ 、 ２７．６８゜ 例７２４ アジアゾール メタノール２０ｍ１！中２−（（２−アミノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二塩酸塩、２
．６２１から；１０．ａミリモル）〔例１２２、工ｍＡ
中製造〕の溶液を、メタノール５０ｍ１中１−酸化６．
４−ジメトキシ−１゜２．５−チアジアゾール（ｔ６２
ｒ；１０．０ミリモル）の冷（５°）溶イ（に３０分間
にθ−ってｔ商加した。１．５時間攪拌後、この溶液に
無水アンモニアを３０分間削出させ、溶液を１７時間５
°ｌ＃ζ保つ／こ。反応混合物を減圧下ｉ／（７蒸発さ
せ、残′１宿物をμｍボラシルシリカゲルを１史川する
製清用ＨＰ Ｌ Ｃ糸上クロマトグラフ処理した。過当
な両分を合し、減圧下に蒸発させて轍鏡の化合物を無定
形の固体として傷た；ｄ６ジメチルスルポキシド中Ｎ
Ｍ Ｒスペクトルは０４モルのエタノールの存在を示し
た。 分析 Ｃ８Ｈ，□Ｎ６（−）８３・ｏ、 ａ ｃ２Ｈ６
０として計Ｎ値：Ｃ９５２，７４：Ｈ，４，５０：Ｎ、
２６．０３：Ｓ、２９．３０゜実験値（１，３９％ １
−Ｉ２（−）抽ｉ）：）：Ｃ，３２，３９；Ｈ，４，２
８；Ｎ、２ｅＬ３９；Ｓ、３００２゜ １＋す１２５ メタノール中２−〔＜２−（２，５−ジメチルグアニジ
ノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ」エチルアミン
（２５ｒ ； ９．６４ミリモル）〔例１２［］、二［
程Ａ申製３告〕の溶液金、メタノール２７０ｍ１中１，
１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール＋１．７２ｒ：９．６４ミリモル）の冷（８°）
懸濁液Ｋ（ｗ押下に４０分間に亘って滴カ吐た。 溶液中に無７にメチルアミンを７分間油出させ、次にこ
の溶液を減ＥＥ下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（
２３０〜４００メツシユ）＋ｏｏｒ−ｉニフラッシュク
口マトグラフイ−ｉ／ｉ＝よってクロマトグラフ処理し
、適当な両分を合し、蒸発σせて生成物２５２を削伏物
として得た。水性エタノールから晶出させて標題の化合
物、ｒｎｐ１５２〜１３ノ°をイ（）／こ。 分析 ＣｔｚＨｚｏＮｓ（−）２Ｓ３として泪昇値：Ｃ
、３５，６Ｓ ；Ｈ。 ４．９８；Ｎ、２７．７０；Ｓ、２．！ｔ７８゜実験値
（４７８チ１（２０利ｌＩ正−）：Ｃ，３５゜７４：Ｈ
，５，０４；Ｎ、２７．８７ ；Ｓ、２３．５６゜ 例１２６ アジアゾール 塩酸システアミン（５，２４９：４５．９ミリモル）及
びＬｌｆｆｌ酸２−ジメチルアミノ−４−クロロメチル
チアゾール（９，８？ ； ４５．９ミリモル）〔Ｎ、
Ｎ−ジメチルチオ尿素及び１．５−ジクロロ−２−プロ
パノンから製造〕を桑塩酸４５ｍｅ Ｋ 浴解し、１０
０°の油浴温ｆＷにおいて９６時間加熱した。 この混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を４０％水件Ｎ
ａ ０１−Ｉで塩基性にした。水相を酢酸メチルで抽
出し、乾燥し、蒸発させて標題の化合物を油として得、
このものを史に精製することなく工程Ｂに使用した。 １）２０中ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ）は次の共鳴
δを与えた：６．９７（ｓ、ＩＨ）；３．９４（ｓ、２
Ｈ）；３．６７（Ｓ、３Ｈ）：３．１５（Ｓ、ろＨ）；
３．ｏ５（ｔｎ。 ４Ｈ）。 メタノール５０ｍ１中２−［（２−ジメチルアミノチア
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（３，５
ｆｉ’；１６１ミリモル）〔工程Ａ中製造〕の浴液を、
メタノール１２０＋＋ｙ／Ｖ中１−酸化６，４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾール（２，６１５’：１
６．１ミリモル）の冷（７°）溶液に攪拌下に３０分間
に亘って流加した。この溶液に無水アンモニアを８分間
泡出させ、３０分間攪拌後この混合物を減圧下に蒸発さ
せた。残留物をイソプロピルアルコールでつぶし、メタ
ノールにｍｍし、濾過し、蒸発させて生成物を得た。こ
の生成物をシリカゲル１００タ−ヒ塩化メチレン−メタ
ノールを使用してフラッシュクロマトグラフィー（（よ
って精製した。適当な両分を合し、μｍボラシルシリカ
ゲルカラムーヒＨＰ Ｌ ＣＶｃよって再クロマトグラ
フ処理した。適当な両分を合し、減圧ドに蒸発させて標
題の化合物、ｍｐ１１６〜１２２ をイ’４た；ｄ６ジ
メチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトルｆ１００ＭＨｚ
）は約５モルのエタノールの存在を示した。 分析 Ｃｌ０Ｈ１６Ｎ６０Ｓ３−ｙ３ｃ２Ｈ６ｏとして
計算値：Ｃ，３６，８３：Ｈ，５，２２：Ｎ、２４．１
６ｏ実験値（１１，９２％Ｈ２ｏ補正）：Ｃ，３６６１
：Ｈ，４，０６；Ｎ、２４．２２゜例１２７ ２−Ｃ（２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミン（２，５ｙ；１ｔ５ミリモル）
Ｃ例１２６、工程Ａ中製造〕をメタノ−／ｌ＝２００ｍ
ｇ中１．１−二１宿化３．４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾール（２ｏ５７；１１，５ミリモル）の冷
（７°）懸濁液に攪拌下に３０分間に亘って流加した。 この溶液に無水メチルアミンを７分間泡出さす、３０分
間攪拌後、この混合物を減圧下に蒸発させた。残留物を
メタノールがら晶出させて生成物１．６２を得た。２−
メトキシエタノールから再結晶して標題の化金物、ｍｐ
２２７〜２２９°を得た。 例１２８ ４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール塩酸シ
ステアミン（２，２２９；１９．５：？リモル）及び塩
酸２−（（２−イミダゾリジニル）イミノ〕−４−クロ
ロメチルチアゾール（４，９４ｆ：１９．５１ミリモル
）〔１，３−ジクロロプロパノン及びＮ−（２−イミダ
ゾリジン−２−イル）チオ尿素（それ自身２−（シアニ
ミノ）イミダゾリジンから製造される）を濃塩酸２０ｍ
ｅに溶解し、１００゜の油浴温度において５．５時間加
熱した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を４０
％ＮａＯＨで塩基性にした。水相を酢酸メチルで抽出し
、乾燥し、蒸発させて標題の化合物２．０２５’を得、
このものを更に精製することなしに次の工程に使用した
。 ミノ−４−メチルアミノ−４，２，５−チアジアゾール
メタノール８５ｍ１！中２−〔（２−（２−イミダゾリ
ジニル）イミノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エ
チルアミン（２，０２ｆ ： ７．８５ミリモル）〔工
程ＡＩ：Ｐ製造〕を、メタノール１９０ｒｎｌ中１．１
−二酸化３．４−ジメトキシ−１゜２．５−チアジアゾ
ール（１，４ｒニア、８５ミリモル）の冷（８°）懸濁
液に４ｄ拌下に４０分間に亘って流加した。この溶液に
メチルアミンを７分間ｍ出させ、外Ｙ昌において３０分
間攪拌後、この混合物を減圧下に蒸発させて生成物′５
．５７を得た。この生成物をμｍポラシルシリカゲルを
使用する製造用ＨＰ Ｌ Ｃ、ｓ ｌ−クロマトグラフ
処理した。適当な両分を合し、蒸発させ、残留物をメタ
ノールから晶出させて（を題の化合１勿、Ｉｎｐ２２９
〜２３１’を得た。水性エタノールから再結晶し７て標
題の化合物、ｍｐ４３６〜１４ｏ。 を掛、これは再固化し、ｍ ｐ ２ ＋ ９〜２２４°
において再溶ｈ（Ｉ！ｔ、、、た。 分＋ｈ Ｃ＋ｚＨ＋ｅＮｓＵｚＳ３として計ＥＨ１ｆ
ｆｆｉ：Ｃ、３５，８＋ ；Ｈ。 ４．５１；Ｎ、２７．８１：Ｓ、２３．９０ｏプ幅。値
（５４９％■（，０補正）：Ｃ，３５，５１；Ｈ，４，
４３；Ｎ、２７．９８；Ｓ、２五５６゜ 例１２？ （＋１ｊ１６５の、一般４・■作を、その中で用いられ
たメチルアミンの代１電等セル晴の２−アミノメチルビ
リジンを用いてくり返し７た。和製固体のカラムクロマ
トグラフィーにより生成カム〇８２を１坪だ。イソプロ
ピルアルコールから再結晶し７て標：煩の化合物？、町
）１６２〜１６４°（分解）を得た。 ｆ＞ ’ｊＴ Ｃｌｇ ）−ｒｚ＜ Ｎ６０２ Ｓ３
として＃ｔｊ４’Ｍ：ｃ 、 ４７．７６ ；Ｈ。 ５、３４ ： Ｎ 、 １ ８．５７ｏ’寿、嘴１
直：Ｃ，４７，８０；Ｈ。 ５．５２ ；Ｎ、１８７５．、ｌ 汐ＩＨ５゜ 例６５の一般操作を、その中で用いられたメチルアミン
の代りニ等モル１１′の４−アミノメチルビリジンを用
いてくり返（−７た１、クロマトグラフィーの後、Ｖｆ
１生成物を熱イソプロピルアルコールに溶解し、不浴物
からｌＪ’ｔ Ｌ−や（７、溶液を無水ＨＣＩ で処理
して標題の化合物を塩酸塩として得た。 この塩を水に溶解し２、飽和重曹水溶液で塩基性とし、
沢過して後、標題の化合物を遊離塩基、ｒｎ ｐ ８８
〜９０°として１！シた。 分析 Ｃ＋８１（２４Ｎ６０２ Ｓ３として百１算値：
Ｃ，４７，７６；Ｈ。 ５ｊ４：Ｎ、１ａ５７゜実験値（ｈ ７ ｓ ％■ｉ２
０補正）：Ｃ，４７，５４；Ｈ，５，３２；Ｎ、１９．
０９゜例１３１ 例６５の一般操作を、その中で用いられたメチルアミン
の代りに等モルｔ）十のエチルアミンを用いてくり返し
た。カラムクロマトグラフィーからの】Ａ当な１ｉｊｊ
ｉ分を７品イソプロピルアルコールに溶解り、、無水Ｈ
ＣＩで飽和させた。結晶性固体を耐過によって集め、ア
セトンで洗浄し、乾燥して標題の化合物２９？をその塩
酸塩、ｒｎｐ２４６〜２４７゜（分解）として得た。 分析 Ｃｌ４Ｈ２４ＣＩＮ５０２Ｓ３として計算値：Ｃ
，３９，４７；Ｈ，５，６８：Ｎ、１６．４４：Ｃ１，
ａ３２゜実験値：ｃ。 ３９．８１ ：Ｈ，５，７４；Ｎ、１６．６２；Ｃ１、
ａ２００例１５２ アゾール メタノール５０ｍ１中６−（３−ピペリジノメチルフェ
ノキシ）プロピルアミン（２，３５？ ； ９．４５ミ
リモル）〔公告英国特許出願２，０２３．１３３に従っ
て製造〕の溶液を、氷水浴中１°に冷却した１、１−二
酸化６．４−ジメトキシ−１、２，５−チアジアゾール
（１，６８ｒ ； ９．４５ミリモル）の部分懸濁液に
攪拌下４０分間に亘って流加した。１５分後、この溶液
に無水メチルアミンを５分間削出させ、この溶液を外温
において５０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発
させ、残留物をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）
１００ｙ上メタノ−ルーア七ト二トリルを使用してフラ
ッシュクロマトグラフィ〜によってクロマトグラフ処理
した。 適当な両分を合し、蒸発させて生成物２．２２を得た。 アセトニトリルから再結晶し、灰処理を行なって標題の
化合物、ｒｎｐ１８２〜１８４°を得た。 分析 Ｃｌ８Ｈ２７Ｎ５０３Ｓとして計算値：Ｃ，５４
，９４；Ｈ。 ６．９２：Ｎ、１７．８０：Ｓ、ａｉ５゜実験値： Ｃ
、５４，９０；Ｈ，７，０７；Ｎ、１ａｉ４ ；Ｓ 、
ａ２９゜例１６３ メタノール４０ｍ１中３−（３−ピペリジノメチルフェ
ノキシ）プロピルアミン（二塩酸塩、４．０９から；１
２．４ミリモル）の溶液を、氷水浴中０６に冷却したメ
タノール２００ｄ中１−酸化６．４−ジメトキシ−ｉ、
２．５−チアジアゾール（２，０１ｒ；１２．４ミリ
モル）の溶液を５０分間に亘って滴力吋７た。１５分後
、この（前液に無水アンモニアを５分間削出させ、次に
この溶液を外温において１７時間攪拌した。反応混合物
を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル（２３０〜４
００メツシユ）１ｏｏｒ−ヒメタノールーアセトニトリ
ルを便用［７てフラッシュクロマトグラフィーによって
クロマトグラフ処理した。適当な両分を合し、蒸発させ
て生成物４１８りを得た。９５％水性エタノールから再
結晶して標題の化合物、ｍｐ＋５５〜１５７°（分解）
を得た。 分析 Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５０２Ｓとして計算値：Ｃ，５６
，１７；Ｈ。 ６．９５ ：Ｎ、 １９．２７ ；Ｓ 、 ａ８２゜実
験値：Ｃ，５５，９７：Ｈ，７，０４：Ｎ、１９．５７
；Ｓ、ａ６３゜例１３４ 土 メタノール３５ｍ１中６−（３−ピペリジノメチルフェ
ノキシ）プロピルアミン（二塩酸塩、４．Ｏｆから：１
２．４ミリモル）の溶液を、氷水浴中２°に冷却したメ
タノール２００ｒｎｌ中１−酸化３．４−ジメトキシ−
１，２，５−チアジアゾール（２，２２ｒ：１２．４ミ
りモル）の部分懸濁液に攪拌下６５分間に区って流加し
た。１５分後、この溶液中に無水アンモニアを５分間泡
出させ、次にこの溶液を外温において３０分間作押した
。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル
１００１２３０〜４００メツシユ）上に置き、メタノ−
ルーア七ト二トリルを使用してフラッシュクロマトグラ
フィーによってクロマトグラフ処理した。 適当なフラクションを合し、蒸発させて生成物６．２７
を得た。ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル
（１００ＭＨｚ）は次の共鳴δを与えた： ７．２ （
ｒｎ、 ＩＨ） ；６．９（Ｉｎ、３Ｈ）；４．１ （
ｔ 、：１ｌｌ）；３．５（ｔ 、２Ｈ）；３．４ （
Ｓ 、 ２Ｈ） ：２．５ （ｍ、 ４Ｈ） ；２．０
（Ｉｎ、、 ２Ｈ）；１．４（ブロードｓ、６Ｈ）。 例１３５ ゾール メタノール５Ｏｍｅ中２−［（５−ジメチルアミンメチ
ル−２−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン（２，０
２ｒ；３３８ミリモル）の？ｊ行溪を、氷水浴中Ｄ′に
冷却したメタノール２００ ｍｅ中１．１−二一酸化５
．４−ジメトキシ−１，２，５−チアノ了ゾール（１，
５６ｒ：ａ８ミリモル）のへイ液に（Ｗ拌１’−４（］
分１ｕｌｌ Ｋ 口ツ−Ｃ７１１’ｊ： ））ｎ ｌ
ｙた。２０分後、ビベロニルアミン（１４６り；９６ミ
リモ）ｌ−）をイ、ｊ茨ノ用し５２、混合′１勿を外渦
盤二」、・いて６時間！’＋、ｉｔｆ″＋：１．た。反
↓−ｒ１、混合１イ・夕を乾固近く丑で蒸発さ伊、エー
テルをＷａｇ力１］シフ、混合９勿をとｊ−１曝し−（
４伯又１勿５４７）を舟だ。メタノールからｉｌ）結晶
して標７Ｈの［ヒ合物、ｒｎｐｌ ８０〜１８２’ シ
ｊ・イ叫／ン。 分＋ｈ Ｃ２０Ｈ２Ｓ Ｎ５ （、Ｊ４８３ として
ｉｔ−：ｉｔ自：Ｃ、４ａ４６ ；Ｈ。 ５、Ｏｓ ：Ｎ 、 １ ４ １ ３ ｏ ′Ｉ
；ｉ＊ｉ：（＊（０，３５ｚｈｒ２ｏ袖ｉＥ）：Ｃ，４
ａ９２；ｔｌ、４．８８：Ｎ、＋４．５２゜例１３６ ２．５−チアジアゾール トギシビリジン 塩化チェニル８０ｍ１中６−カルポメトギシー２−ピコ
リン酸（２２，８ｒ：０．１５モル）を１００°゛の油
浴温Ｉｆにｊ、・いて６時間υ１］熱し７た。この濱ｄ
＋を減圧−Ｆに蒸発させ、残留物ヲシ」キサン２ＤＯｍ
ｌＶＣ浴解し、次にこれをジオギザン中ジメチルアミン
（７０ｙ）の溶液に滴カ１１（２だ。ｔｙ−ｈａｄ、ｒ
昆冶ｄ（勿全２時間借拌し、次に御飯４″に放置し、７
ピ１ｊｔ田、減）Ｌ−Ｆ蒸発させた。残留物音トルエン
に沼解し、メチルシフ「Ｊヘギザンで存釈１〜、濾過し
７て標））５１の化合６２ｏ、７ｙ、Ｉｎｐ９０〜９２
°゛を＋４１≠ｉ。 分１？ ｃｌＯＦｉ１２Ｎ２０３としてｇｉｎ値：
Ｃ、５７，６８； Ｈ。 ５．８１ ：Ｎ 、 ？ ３．４６ｏ実験値：Ｃ，５７
，６４；１１゜５８５；Ｎ、１．！ｔ７７゜ １３．６−シメチルアミンメチルー２−ヒドロキシメチ
ノしピリジン テトラヒドロフラン２００ ｍｌ中６− （Ｎ、Ｎ−ジ
メチノし・カルバミル−２−カルボメトキシピリジン（
２０３？ ： ９７．５ミリモル）〔工程Ａ１１１製Ｊ
青〕を、テトラヒドロフラン５０（〕ｍｅ中水素化リチ
ウムアルミニウム（９６り；０２５モル）の懸濁液に小
力［比だ。この混合物を攪拌し、♀素気流中５時間還流
加熱し、次に外温において一夜放１イシた。この６Ｌ合
物をＮａ２５Ｃ）４の飽和水溶液で分解し、耐過Ｌ２、
減圧下に蒸発させ７７．８残留物をアルベナ２７５２−
ヒに置き、塩化メチレンで沼離し７だ。適当ｌｆ画分を
合し、蒸発させて標題の化合物５．２？を２＋’、＋た
。 ＣＤＣｌ３中ＮＭｆえスペクトル（６０ＭＩ（ｚ ）は
次の共（）１δを与えた： ７．３ ｓ （田、３Ｈ）
：４．７５（Ｓ 、２Ｈ）；３．５８（Ｓ、２１１）；
２．２７（５，６Ｈ）。 Ｃ，２−Ｃ（＋！ｌ−ジメチルアミノメチルー２−ピリ
ジル）メチルチオ〕エチルアミン 塩酸システアミン（３，５８ｆ ： ３１．５ ミリモ
ル）及び６−シメチルアミノメチルー２−ヒドロギシメ
チルピリジン＋ ５．０ ｒ ： ３０．１ミリモル）
〔工程Ｂ中製造’］ｋ４８％に化水素酸塩に溶解し、溶
液を１２時間還流加熱し、次に外ｆ＝に８時間放置した
。反応混合物を減圧上蒸発さ七−て半容どＬＡ４０チ水
性ＮａＯＨ”’Ｃ塩基性にし、塩化メチレンで数回抽出
した。有機相を合して少量の水及びＹイシ和ブライン液
で洗浄し、次に乾燥し、減圧下に蒸発させて標題の化合
物３１４２を得た。 ＣＩ）ＣＩ３中ＮＭＩ心スペクトル（６０ＭＨｚ）は次
の共鳴δを与えた： ７．５ （ｍ 、 ５ Ｈ） ：
５．８５ （ｓ 、 ２ Ｈ，） ：ｘｓ６（ｓ、２
ａ）；２．７（ｍ、４ｎ）；ｚ、２ａ（ｓ 。 ６Ｈ）。 Ｄ、１−酸化３−アミノ−４−＋２−（：（１）−ジメ
チルアミンメチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチル
アミノ−１，２，５−チアジアゾール １−酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールのメタノール溶液を遂次等モル量の２−〔（６−シ
メチルアミノメチルー２−ピリジル）メチルチオ〕エチ
ルアミン〔工程Ｃｃ１：Ｉ製造〕及び過剰のアンモニア
で処理する時、それによって標題の化合物が寿られる。 例１３７ １．１−二酸化３−アミノ−４−（２−（（６−シメチ
ルアミノメチルー２−ピリジル）メチルチオ〕エチルア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾール １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール俗Ｒｋを遂次等モル量の２−［
（６−シメチルアミノメチルー２−ピリジル）メチルチ
オ〕エチルアミン〔例１３６、工程ＣＩ：ＰＦ造〕及び
過剰のアンモニアで処理する時、それによって標題の化
合物が得られる。 例１５８ ４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール１．１
−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールのメタノール溶液を遂次等モル量の２−（（５−グ
アニジノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メ
チルチオ〕エチルアミン〔公告ヨーロッパ特許出願６６
７９に記載されている操作に従って製造〕及び過剰のメ
チルアミンで処理する時、それＫよってＭＡ題の化合物
が得られる。 例１６９ ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール１．１−二酸化
６，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾールのメ
タノール溶液を遂次那モル量の２−（（５−グアニジノ
−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）メチルチオ
〕エチルアミン及び過剰のアンモニアで処理する時、標
題の化合物力咄・られる。 例１４０ １−酸化３−アミノ−４−（２−Ｃ（５−グアニジノ−
１゜２．４−チアジアゾール−３−イル）メチルチオ〕
エチルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール １−酸化３，４−ジメトキシ−ｉ、 ２．５−チアジア
ゾールのメタノール溶液を等モル量の２−（（５−グア
ニジノ−１゜２．４−チアジアゾール−６−イル）メチ
ルチオ〕エチルアミン及び過剰のアンモニアで遂次処理
する時、それによって標題の化合物が製造される。 例１４１ １．１−二酸化３−（２−（（ｓ−グアニジノ−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミン）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール１．１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾールのメタノール溶液を遮次等モル量の２
−（（５−グアニジノ−１，２，４−オキサジアゾール
−６−イル）メチルチオ〕エチルアミン〔公告ヨーロッ
パ特許出願６２８乙に記載されている方法によって製造
〕及び過剰のメチルアミンで処理する時、それによって
標題の化合物が得られる。 例１４２ １．１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール溶液を遂次等モル量の２−Ｃ（
ｓ−グアニジノ−１，２，４−オキサジアゾール−６−
イル）メチルチオ〕エチルアミン及び過卿ｊのアンモニ
アで処理する時、それＶＣよって標誼の化合物が得られ
るう 例１４６ １−酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールのメタノールＭ府を遂次等モルｔＪ１の２−Ｃ（５
−グアニジノ−１，２，４−オキ１ナシアゾール−３−
イル）メチルチオ〕エチルアミン及び過剰のアンモニア
で処理する時、それによって標題の化合物が得られる。 例１４４ 例１３２の一般操作を、その中で用いられた５−（５−
ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミンの代りに
等モル−献の ａ）３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピル
アミン、 ｂ）３−（３−（４−メチルピペリジノ）メチルフェノ
キシ〕プロピルアミン、 Ｃ）３−（３−ボモビベリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミン、 ｃｌ）３−（３−モルポリツメチルフェノキシ）プロピ
ルアミン１及び ｅ）３−（５−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフェノ
キン〕プロピルアミン２ を夫々用いてくり返し、それによって ａ）１．１−二酸化３−メチルアミノ−４−（３−（３
−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピルアミン〕−１
，２，５−チアジアゾール、＋ｎｐ１５６〜１５７℃、
ｂ）ｉ、１−二酸化３−メチルアミノ−４−ｉ３−［３
−（４−メチルピペリジノ）メチルフエノギシ〕プロピ
ルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール、ｍｐ＋８６
〜１８９℃、ｃ）＋、１−二酸化５−メチルアミノー４
−１：３−（３−ポモビペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミリ） −１゜２、′５−チアジアゾール、ｒ
ｎ ｐ １７４〜１７６℃（塩酸塩として）、 ｄ）１．１−二酸化３−メチルアミノ−４−［−（、ｓ
−モルホリノメチルフェノキン）プロピルアミン）−１
，２，５−チアジアゾール、ＩＩＩ ｐ １６２〜１６
５℃及びｅ）１．１−二酸化６−メチルアミノ−４−（
３−（３−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフェノキシ
〕プロピルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾールが夫
々得られる。 」二の出発物質（１）及び（２）は、Ｎ−（３−（３−
ホルミルフエノギシ）プロピル〕フタルイミド及び対応
するモルホリン又はＮ−メチルビペラジンの混合物’（
ｉｊＯ％パラジウム炭触媒上水素添加し、次にトビラジ
ンで７タルイミド保護基を除くことによって製造される
。他の出発物質は、公告莢国特許出願２，０２３，１３
３に記載されている操作に従って製造される。 例１４５ 例１５３の一般操作を、その中Ｖこ用いらｆ″した３−
（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミンの
代りに等モル量の ａ）３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピル
アミン、 ｂ） ！ｌ −［５−（４−メチルピペリジノ）メチ
ルフェノキシ〕プロピルアミン、 ｃ）３−（３−ホモピペリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミン、 ｄ）３−［３−（ヘプタメチレンイミノメチル）フェノ
キシ〕プロピルアミン、 ｅ）３−（３−モルホリノメチルフェノキシ）プロピル
アミン及び ｆ） ３−（３１Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフェ
ノキシロプロピルアミン を夫々用いてくり返し、それによって ａ）１−酸化５−アミノ−４−Ｃ３−（３−ピロリジノ
メチルフェノキシ）プロピルアミン）−１，２，５−チ
アジアゾール、ｍｐ１６８〜１７０１：（分解）、ｂ）
１−酸化３−アミノ−４−（３−（３−（４−メチルピ
ペリジノ）メチルフェノキシロプロピルアミン）−１゜
２．５−チアジアゾール、ｍｐ１５７〜１５９℃、ｃ）
１−酸化３−アミノ−４−Ｃ３−（ｓ−ホモピペリ
ジノメチルフェノキシ）プロピルアミン〕−１，２，ｓ
−チアジアゾール、ｍｐ１６７〜１６９℃ ｄ） １−酸化３−アミ八４−（３−〔ｓ−（ヘプタ
メチレンイミノメチル〕フェノキシ〕プロピルアミン）
−１゜２．５−チアジアゾール、ｍｐ１５４〜１５９
℃ｅ） １−酸化３−アミノ−４−Ｃｓ−（ｓ−モル
ポリツメチルフェノキシ）プロピルアミン）−ｔ２，５
−チアジアゾール及び ｆ） １−酸化３−アミ八４−（３−〔５−（Ｎ−メ
チルピペラジノ）メチルフェノキシ〕プロピルアミノ）
−１゜２．５−チアジアゾール が夫々得られる。 例１４６ 例１３４の一般操作を、そこで用いられた３−（３−ピ
ペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミンの代りに等
モル量の ａ）３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピル
アミン、 ｂ）ｓ−（３−（４−メチルピペリジノ）メチルフェノ
キシロプロピルアミン、 Ｃ）３−（Ｓ−ホモピペリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミン、 ｄ）３−（３−モルホリノメチルフェノキシ）プロピル
アミン及び ｅ）３−Ｃ５−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフェノ
キシロプロピルアミン を夫々用いてくり返し、それによって ａ）１．１−二酸化３−アミノ−４−（３−（３−ビロ
リジノメチルフエノギシ）プロピルアミノ）−１，２，
５−チアジアゾール、ｔｎｐ１６０〜１６６℃（分解）
、ｂ）１．１−二酸化６−アミノ−４−［−（ｓ−（＋
−メチルピペリジノ）メチルフェノキシロプロピルアミ
ン）−１，２，５−チアジアゾール、 ｃ）１．１−二酸化６−アミノ−４−（３−（３−ホモ
ピペリジノメチルフェノキシ）グロピルアミン〕−１，
２，５−チアジアゾール、 ｄ）１．１−二酸化３−アミノ−４−（３−（３−モル
ホリノメチルフェノキシ）プロピルアミノ） −１，２
，５−＋７ジアゾール、ｍｐ１７２〜１７４℃（分Ｓ＞
及びｅ）１．１−二酸化３−アミノ−４−（３−［：３
−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフェノキシ〕プロピ
ルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール が夫々得られる。 例１４７ 例１３２の一般操作を、その中で用いられたメチルアミ
ンの代りに等モルバｉの エチＡアミン、 プロピルアミン、 ｎ−ブチルアミノ、 アリルアミノ、 ２−プロピニルアミン、 ツク１］ゾロビルアミン、 アミノメチルシクロプロパン、 エタノールアミン、 ２−メトキシエチルアミン、 ２．２．２−トリフ「コロエチルアミン、２−フロロニ
ーチルアミン、 ヒトＶ］ギシアミン、 ６−アミノプロピオニトリル、 ベンジルアビン、 ３−メトキシベンジルアミン、 ４−メトキシベンジルアミン、 ５．４−シメトギシベンジルアミン、 ピベロニルアミン、 ４−クロロベンジルアミン、 ２−アミ、ツメチルピリジン、 ３−アミノメチルビリジン及び ４−アミノメチルビリジン を夫々用いてくり返し、それによって ジアゾール アジアゾール、 １．１−二酸化５−ブチルアミノ−４−［３１３−ピペ
リジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ）−ｔ２，５
−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−アリルアミノ−４−１：５−（ｓ−
ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミン） −１
，２，ｓ−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−プロピニル）アミノ−４−Ｃ
３−（５−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミ
ン〕−ｉ、 ２．５−チアジアゾール、 １．１−二酸化５−（ｙクロプロピルアミノ）−４−Ｃ
３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）ソロピルアミ
ン〕−１、２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−Ｃ（ツク［コブロビル）メチルアミ
ン〕−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）
プロピルアミン）−１，２，５−チアジアゾール、１．
１−二酸化５−（２−ヒドロキ・／エチルアミノ）−４
−１ｊ−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピル
アミン］−１，２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化５−（２−メトキシエチルアミノ）−４
−（，５−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミン］−１，２，５−チアジアゾール。 １．１−二酸化３−＋２．２．２−トリフロロエチルア
ミン）−４−〔ろ−（３−ピペリジノメチルフェノキシ
）プロピルアミン］ −１，２，５−チアジアゾール１
．１−二酸化３−（３，４−メチレンジオキシベンジル
アミロビルアミノ） −１，２，”５−チアジアゾール
ノ）−１，２，５−チアジアゾール、 ミノ）−１，２，５−チアジアゾール ミノ）−１，２，５−チアジアゾール、並びにミノ、］
−］１．２．５−チアジアゾーが夫々得られる。 例１４８ 例１４７の一般操作を、その中で用いられた１、１−二
酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
の代りに等モル量の１−酸化５，４−ジメトキシ−１，
２，５−チアジアゾールを用い、それによって １−酸化３−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（３
−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ
〕−ｊ、 ２．５−チアジアゾール、 １−酸化３−（２，２，２−トリフロロエチルアミン）
−４−［３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミン）−ｔ２．ｓ−チアジアゾール、 １−に化３−（２−フロロエナルアミノ）−４−［５−
（６−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミン］
−１、２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−ヒドロキシアミノ−４−（３−（３−ピペ
リジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ）−１，２，
５−チアジアゾール、 １−１辰化６−（３−シアノプロピルアミノ）−４−［
−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミン
〕−１、２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−ベンジルアミノ−４−〔６−（３−ピペリ
ジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ）−１，２，５
−チアジアゾール、 １−酸化３−（３−メトキシベンジルアミノ）−４−［
３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミ
ン〕−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−［
３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミ
ン〕−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化５− （３，４−ジメトキシベンジルアミノ）
−４−［３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミン］−１，２，５−チアジアゾール １−酸化３−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３
−（６−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ
〕−１、２，５−チアジアゾール、 １−ｔｗ化５−Ｃ，（２−ピリジル）メチルアミン〕−
４＝〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミン）−１，２，５−チアジアゾール １−酸化３−（（３−ピリジル）メチルアミン〕−４−
〔５−（５−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾール、ｒｎｐ１３９．
５〜１４３℃及び １−酸化５−［（４−ピリジル）メチルアミン〕−４−
（３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルア
ミン）−１，２，５−チアジアゾール が夫々得られる。 例１４９ メタノール５０ ｍｅ中５−（５−ビベリジノメチルフ
エノギシ）ブＩＪビルアミン（塩酸塩、５．２１ｙから
；１０．０ミリモル）の清液を、氷水浴中５〜７°に冷
却した１−酸化５．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾール（１，６２５’；１０、 Ｏミ’Ｊモル）の
＞：１ｓ分溶液に６０分間に曳ってｆｉＭ７］ｆｌＬ、
／こ。 外温Ｑておいて３時間後、メタノール１０ｍ／！中ろ一
アミノメチルビリジンｆ１．１４Ｐ：Ｔｏ、５ミリモル
）の清液を添加し、次にこのＭ 液を１８時間攪拌しプ
こ。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル（２３０〜４〔］０メツシュ）−１Ｊｍ化メチレンー
メタノールーアンモニアヲイ史）利してフラッシュクロ
マトグラフィーによってクロマトグラフ処理し７た。適
当な両分を合１７、蒸発させ、アセトニ、ｌＪルでつぶ
しで生成物４０５ｙを得た。イソプロピルア刀・コール
から再結晶して標題の化合物、ｍ ｐｌ ３９．５〜１
４３”を得た。 分析 Ｃ２３Ｈ２ＯＮ６０２ ＳとしてＨ鋒値：Ｃ，６
０，７７；Ｈ。 ６．６５ ；Ｎ、１ ａ４９ ；Ｓ 、７．０４ｏ実験
１１１４ ： Ｃ、６０゜６６：Ｈ，６，６４；Ｎ、１
ａ２２：Ｓ、７．０２゜例１５０ タルイミド ＤＭＦ５０ｍ６中ｍ −ニトロフェノール（６，ＣＪ
’／ ；４ ＆０ミリモル）、Ｎ−＋３−ブロモプロピ
ル）フタルイミド（１０，Ｏｒ ； ５７．０４９モル
）及び炭酸カリ（８，０？；５ ａ ｏ ミＩＪモル）
の部分懸濁液を外温において７０時間攪拌した。反応で
１４１合′吻を水ＢＯｍｅで希釈し、耐過１７て生成物
を碍だ。２−メトキシエタノールからｐ１結晶して標題
の化合′ｌ勿９．１５ Ｌ／、ｍｐ １４９〜１５２°
を１咎だ。 分↑斤 Ｃｒ７ＨｎＮｚ（’）ｓとして計８１直：Ｃ、
６２，５７：Ｈ。 ４．３２ ：Ｎ 、 ８．５洩実験値：Ｃ，６２，４９
；Ｈ，４，３０；Ｎ、ａ７１゜ タルイミド ２−メ計キシエタノール１０Ｄｍｅ中Ｎ−（ｊ−Ｃ３−
ニトロフェノキシ）ブ「】ビル〕フタルイミド（１，０
９； ３．１ミリモル）〔工ｖ′ｄＡ甲製造〕及び１０
％・くラジウム炭（ｏ、 ２ ｙ ）をパル装置中外温
において４５分間７Ｉ添加し７た。 反応混合物を謔過１２、Ｐ液を蒸発乾固し７て粗生成′
！／ｌＪｏ、９１？を１（＋た。 シリカゲルヒ塩化メチレンーメタノールを使用してフラ
ッシュクロマトグラフィーによって分析用試料を製造し
、純エタノールからｔｉｉ結晶して標稚の化合物、ｍ
ｐ １５７〜１６２°を得た。 分析 Ｃｌ７８Ｉ６Ｎ２０３として計算値：Ｃ、６ａ、
９１ ；Ｉ（。 ５．４４；Ｎ、９．４５゜実験ｍＴ：ｃ、ｓ？。００：
Ｈ，５，５４；Ｎ、９．５２゜ フタルイミド 純エタノール３９．４ ｍ１ｌｐＮ−Ｃ５−（３−アミ
ノフエノギシ）プロピル〕フタルイミドＮ５２ｙｙ；４
ｓ、ｏミリモル）〔工ｉＢ中製）告〕、５０％水性シア
ナミド（７９ｍｌ）及び１２Ｎ塩（ｇ（３，７８ｍ＋！
；４５．０ミリモル）の市４合物を２−１Ａ時間還流加
熱した。５０％シアナミド７、９ ｍｌを史に添加し、
加熱を１５時間継続した。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）１
２０２上塩化メチレン−メタノールを使用してフラッシ
ュクロマトグラフ処理した。適当な画分を合し、蒸発さ
せ、冷アセトニトリルでつぶして生成物５．８５ｆを得
た。純エタノールから再結晶して標題の化合物を塩酸塩
、ｍｐ１８５〜１８７°を得た。 分析 Ｃ＋ｓＨ＋５Ｎ４０３・ＨＣＩとして計算値：Ｃ
，５７，６８；Ｈ，５，１１；Ｎ、１４．９５；Ｃ１，
９，４６ｏ実験値：Ｃ１５７，６５；Ｈ，５，５５：Ｎ
、＋５．０８；Ｃ１，９，１６゜９５係水１／４・エタ
ノール１０ｍ１中Ｎ−Ｃ−５−（３−グアニジノフェノ
キシ）プロピル〕フタルイミド鳴酸塩（１０２；２．９
５ミリモル）の部分懸瀾液に水４．ＩＪヒドラジン０２
７ｍ１を添加［−だ。この混合物を外温において１７時
間攪拌し、減圧下に蒸発させて標Ｊの化合物金部た。こ
の生成物を更に８製することなしに工程Ｅに使用した。 フェノキシ）プロピルアミノ−１，２，５−チアジアゾ
ールメタノール１０ｍＪ中粗３−（６−グアニジノフェ
ノキシ）プロピルアミン〔工程り中製造〕の溶液に１−
酸化６−アミノ−４−メトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール（０，５９ｒ； ４． Ｏミリモル）を添加し、
この混合物を外温において１７時間（Ｗ拌し、次に５０
°において２５時間力瞭した。 反応混合物をｐ過し、減圧下に蒸発させ、残貿物をシリ
カゲル（２３０〜４００メツシユ）７５１上メタノール
−塩化メチレンを使用してフラッシュクロマトグラフィ
ーによってクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し
、減圧下に蒸発させて標題の化合物０２５２を油として
得た；ＴＬＣ（シリカゲル／ ＣＨ２Ｃｌ２ ： ＣＨ
３０Ｈ（４： １ ） 〕はＲｆ＝０２１を与えた。 ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（６０Ｍ
Ｈｚ）は次の共鳴δを与えた：９．３３（Ｓ、１Ｈ）：
Ｃ４３（Ｓ 、２Ｈ）ニア、５２（ｍ、４Ｈ）ニア、４
３（ｍ。 ＩＨ）：６．８３（ｒｎｊＨ）：４．１３（ブロードｔ
、２Ｈ）；３．４Ｍ（ブロードｔ 、 ２Ｈ） ；２．
１０ （ブロードｔ。 ２ Ｈ）。 例１５１ チアジアゾール ジアゾール メタノール中アンモニアの２．７５Ｎ溶液（５６，０ｄ
；α１５４ミリモル）を、２０°においてメタノール７
２５ｍｅ中１−酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−
チアジアゾール（２４，３ｆ’；０．１５モル）の溶液
によく攪拌しながら１時間に亘って姫加した。傷られた
溶液を外温において３時間攪拌し、次に約１２５−まで
減圧濃縮した。０°において１６時間後、この混合物を
濾過し、乾燥して生成物１９．９２を得た。 メタノールがら再結晶して標題の化合物、ｆｎｐ１８２
〜１８４°（分解）を得ることによって分析用試料を製
造した。 分析 Ｃ３Ｈ３Ｎ３０ＺＳとして計算値：Ｃ，２４，４
９；Ｉ（。 ３．４３；Ｎ、２ａ５６；Ｓ、２１．７９．実験値：Ｃ
９２４，２２；Ｈ，３，６３；Ｎ、２１．９２゜メタノ
ール２５＋＋＋１！中２−［（５−ピペリジノメチル−
２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（４，０ｆ；１
５．７ミリモル）（ベルギー特許ｓ ｓ ７． ｓ ｓ
ｓ （米国特許４．１２８゜６５８）に記載さハでい
る操作に従って製造〕の溶液全、外温においてメタノー
ル２５ｍ１中１−酸化ろ−アミノー４−メトギゾ−１，
２，５−チアジアゾール（２，３１ｙ；１５．７ミリモ
ル）〔工程Ａ１１１製造〕の骨濁液に攪拌下一度に全部
６Ｎ加した。１６時間猾拌押接この溶液を減圧下に蒸発
さ、ナ、残ヤ伺勿を・ンリカゲル（２５０〜４０°メ゛
ノシユ）１ｏｏｙ上メクノールーアセトニトリルをＩｕ
ｉｌ□Ｉ比でクシツシコ−りロマトグラフ・イーに４し
ってクロ゛マドグラフ処理し７た。両層’ｉ ７：４−
画分を合し、魚介させて生成物３７１ノを得だ。９５％
水性エタノールから再結晶し５１、灰処理して標鏡ｑ）
化合物、川）１６１〜１６５°を碍凱 分析 Ｃｌ５Ｈ２３ＮＳＯ２８２とＬ７て計尊値：Ｃ，
４８，７６：Ｈ。 ６．２７；Ｎ、１ａ９６：Ｓ、＋７．３６゜実験値：Ｃ
１４ａ８６：Ｈ，６，＋６；Ｎ、１９．６６；Ｓ、１７
．６３．．
４き、アセトニトリル−メタノールのこう配済離を使用
してクロマトグラフＸｄ１．．１１．ｊ！、 １２ｆ
ｏ適当な両分を合し、アセトニトリルから結晶件生成′
吻を得た。アセトニトリルから再結晶して標題の化合物
、ｍｐ９ａ５−１０２°を得た。 分析 Ｃｌ３ Ｈｚ＋ Ｎ５０ Ｓ３とし、て計の［値
：Ｃ，４３，４２：Ｈ。 ５．８９；Ｎ、＋９４８；Ｓ、２６７６ｏ実験値：Ｃ。 ４３．７０ ；Ｈ，５，５Ｆｌ ：Ｎ、 １９．７ ＋
：Ｓ 、２６．７９゜例９３ アゾール 乾燥メタノール２５ｍＪ中４−（５−ジメチルアミンメ
チル−２−フリル）プチノしアミン（＋、６１？；Ｂ、
２ミリモル）の溶液を、氷水浴中θ〜ウパに冷却した乾
燥メタノール１５０ｍｅ中１９．１−二酸化６．４−ジ
メトギシーｉ、 ２．５−チアジアゾール（１，４６り
；ａ２ミリモル）の懸濁７ｆｆｌｌ／こよく攪１′４ミ
しながら３５分間に亘って流加し７た。この浴液に無４
ぐアンモニアを５分間削出さす、この溶液を３０分間■
゛θ拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を
シリカゲＡ−６０１ｉ’十＆で置キ、アセトニトリル−
メタノールのこう配沼離を使用してクロマトグラフ処理
した。適当な両分を合し７、蒸発させて生成物１６８ｙ
を得た。アセトニドｌ）ルから晶出さｔて標題の化合物
、ｍｐ＋５４〜１５６°（分ｍ＞を得た。 分相’ Ｃｌ５Ｈ２１Ｎ５０３Ｓとして計算値：Ｃ，
４７，６９：Ｈ。 ６．４７：Ｎ、２１ｉ９；Ｓ、９．８０゜実験値： Ｃ
、４７，７３；１１，６．２Ｂ：Ｎ、２１．４３；Ｓ、
９．８４゜例９４ 乾保メ２タノール２０ ｍｌ、中２−（（２−ジメチル
アミンメチル−４−チアゾリル）メチルチオエチルアミ
ン（０９７：３８９ミリモル）の溶液を、８°に冷却し
たメタノ−／ｌ−７［］］ｍ／！中１．１−二ｒ＋ｂ化
５．４ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール（０，
６９Ｓ’ ： ５．８９ミリモル）の懸濁液によく攪拌
しながら４０分間に亘って流加し、この溶液に無水アン
モニアを８分間泡出させ、次にこの溶液を外温において
１８時間攪拌１−７た。反応混合物を減圧下に蒸発さ止
、残留物をシリカゲル１５０１−ヒに置き、アセトニト
リル−メタノールのこう配＠離を使用してクロマトグラ
フ処理し：ｔ０適当な両分を合し、蒸発させて生成・吻
０．６６９を得た８゜このｌ［シ伏二１勿を２−プロパ
ノ−ＡＫ溶解し、蒸発乾固させて標題の化合物、ｍｐ６
０〜６５°を寿た；ｄ６ジ、メチルスルホキシド中ＮＭ
Ｒ，スペクトル（１００Ｍ）Ｈｚ ）は、約０１５モル
の２−プロパツールの存在をボした。 分析 Ｃ＋＋ Ｈ＋ｇＮ６８３０２・０．１５ Ｃ３Ｈ
８０と（−２て計０−値：Ｃ１３７，０２；Ｈ，５，２
１；Ｎｊ２６２：Ｓ、２５．８９゜実験値（２７９％の
Ｈ２０補ＩＥ） ：Ｃ、３６，７５；ＴＩ 、 ５．＋
３：Ｎ、２＋、７５；Ｓ、２５０ろ。 ｌｐＨ９５ ノー１．２．５−チアジアゾール エチル 純エタノール３．５リツトル中アミジノチオ尿素（１１
７Ｐ：０．９９モル） 及Ｕクロローａ−ホルミル酢酸
エチル（１５０ｒ；ｊ、０モル）の溶液を外温において
１８時間攪拌し、仄に１時間還流加熱した。この時クロ
ロ−ミーホルミル酢酸エチル（２０，Ｏｉｉ’ ： ０
．１３モル）を史に添加し、１ 時間伐更Ｋ ２０．
Ｏｆのクロロ−ａ−ホルミル酢ｒｆエチルを添加した。 四に２時間還流加熱後、反応混合物を減圧下に蒸発させ
、残留物をアセトン１．５リツトルでつぶし、濾過して
生成物１０３２を得た。２−グロパノールから再結晶し
て標題の化合物、ｍｐ２［）４〜２０６°を得た。 分析 Ｃ７Ｈ１１ＣＩＮ４０２Ｓとして計算値：Ｃ，３
３，５３；）Ｉ。 ４．４５；Ｎ、２２．３５；Ｃ１，１４，１４；Ｓ、１
２．７９゜実験値：Ｃ１５五３８；Ｈ，４，４０；Ｎ、
２２．５４；Ｃ１゜１３．９７ ；Ｓ 、 １２．９２
゜ ル 塩酸２−グアニジノ−５−チアゾールカルボン酸エチル
（１，０ｒ；ｉ９９９９モル）〔工程Ａ中製造〕を、テ
トラヒドロフラン２５ｍ１中水素化リチウムアルミニウ
ム（０４６ｙ ； １２．１ ミｌ）モル）の）°メ濁
液に冷却下（氷水浴中・、）添加した。反応混合物を次
に２時間還流加熱し、冷却し、０．４６ｍ１の水、０．
４６ ｍｌの１５％ＮａＯＨそして１．５８ ｍｌの水
で分解し、濾過しだ。Ｆ液を乾燥し、減圧下に蒸発させ
て生成物０．６１Ｆを得た。アセトニトリルから再結晶
して標題の化合物、ｍｐ１６８〜１７０°を得た。 分析 Ｃｓ Ｈ６Ｈ４０Ｓとして計算値：Ｃ，３４，８
７；Ｈ。 ４．６８；Ｎ、３２．５４；Ｓ、１８．６２８実験値：
Ｃ９３４，５５；）（、４，５２；Ｎ、 ５２．６５
；Ｓ 、 １ Ｃ５４゜塩酸システアミン（１０，６ｆ
； ９−３ミリモル）及び２−グアニジノ−５−ヒド
ロキシメチルチアゾール（１６，０ｒ；９．５ミリモル
）〔工程Ｂ中製造〕を濃ｔ４酸ＢＯｍｅに溶解し、この
Ｍ液を外温において１時間攪拌し、次に６時間還流加熱
した。反応混合物を冷却１．．４０％水性ＮａＯＨで塩
基性（ｐＨ１１）とし、濾過して生成物１５７を得た。 アセトニトリルから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１５
［］〜１５３°を得た。 分析 Ｃ７］（１３Ｎ５Ｓ２として計算値：Ｃ，３６，
３４；Ｈ。 ５．６６；Ｎ、３０．２７：Ｓ、２７．７２゜実験値：
Ｃ５５６，２９：Ｈ，５，７０：Ｎ、３０．４０ ：Ｓ
、２７．６４゜ゾール−５−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ）−４−メメタノール６０ｍｅ中２−〔（２−
グアニジノチアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチル
アミン（２，（１；ａ６４６４モル）〔工程Ｃ中製造〕
を、氷水浴中８°に冷却したヌクノール１６０ｒｎｌ中
１，１−二酸化３，４−ジメトキシ−１゜２．５−チア
ジアゾール（１，５４ｆ；８．６４ミリモル）の懸濁液
によく借拌しながら４０分間に亘って流加した。温度を
８°に保ちながら、この溶液に無水メチルアミンを８分
間泡出させた。外温において１８時間攪拌後、反応混合
物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル１７５２上
に置き、アセトニトリル−メタノールのこう配萌離を使
用してクロマトグラフ処理した。適当な両分を合して生
成物１．３７を％た。メタノールから再結晶して標題の
化合物、ｒｎｐ２２５〜２２６°（分Ｗ４）を得た。 分析 Ｃｌ０Ｈ１６Ｎ８０２ Ｓ３として計算値：ｃ、
５ｔ９ｏ；工ｉ。 ４．２８：Ｎ、２９．７／３：Ｓ、２５．５５ｏ実験値
：Ｃ７３２，０７：Ｈ，４，１４；Ｎ、 ２９．９１
：Ｓ 、 ２５．６０゜例９６ チアジアゾール メタノール７０ｒｒｒｌ中２−Ｃ（２−グアニジノチア
ゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミンｉ、Ｏ５
’：１ｉ０ミリモノ１暑の溶イｋを、８°（て冷却［ま
たメタノール２０１］ｍｊ！中１−酸化石、４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾール（２，１？ ： １
３．０ミリモル）の溶液によく攪拌しながら４０分間に
亘って流加し、次にこの溶液Ｖこ無水アンモニアを８分
間泡出した。外温に１８時間攪拌後、反応混合物を減圧
下に蒸発させ、残留物をシリカゲル２２５ｒｊ−に置き
、アセ）・ニトリノし一メタノールのこう配溶離を使用
（２てクロマトグラフ処理した。適当な両分を合Ｉ２て
標題の化合物、５．６２、用ｐ８５〜１３２°をイ眸た
；ｄ６ジメチルスルホギゾド中ＮＭＲスペクトル（１ｏ
［ＩＭＨｚ ）は約０３モルのアセトニトリルの存在
を示した。 分析 Ｃ９Ｈ，４Ｎ８０Ｓ３−０．３ Ｃ２Ｈ３Ｎとし
テｍｔ’Ｒｆｉｆ ： ｃ 。 ３２．２４；Ｈ，４，２２；Ｎ、３２．４１ ；Ｓ、２
６．７＋。実験値（１８４％のＨ２０補止）：Ｃ，，５
２，６３：Ｈ，４３３；Ｎ、ち２．５５；Ｓ、７６．６
２゜ 例９７ 秒１１１５の一般操作を、その中に１［１いられている
２−プロピニルアミンの代りＶｒ ％？〜モルＮｔのシ
クロプロピルアミンを用いてくり返し、生成物をメタノ
ールから晶出させた。イソプロピルアルコールから再結
晶して標題の化合物、１ｎｐ１９４〜１９５°（分解）
五５７を得た；ｄ６ジメチルスルホキシド中Ｎ Ｍ （
＜スペクトルは約１．０モルのイソプロピルアルコール
の存在を示［また。 分析 Ｃ＋５Ｈｚ３Ｎ５０３Ｓ２ ・Ｃ３Ｈ３０とし−
Ｃ計頁ｆＪ ： Ｃ、４ａ５２：Ｈ，７，［１１：Ｎ、
＋５．７２ｏ実験値：Ｃ，４ａ３６：Ｈ。 ６．９５：Ｎ、１４８７゜ 例９８ 例１６の一般操作を、その中で用いられている２−プロ
ピニルアミンの代りに等モル量のシクロプロピルメチア
ミンを用いて〈炒返し、生成物をメタノールから晶出さ
せた。 メタノールから再結晶１−７で標題の化合物、ｒｎ ｐ
８６〜８９゜（分ｐ１４）を得た；ｄ６ジメチルスル
ボギシド中ＮＭｆ（スペクトル（１００Ｍ■ＩＺ）は１
２５モルのメタノールの存在を示した。 分析 Ｃｌ６Ｈ２５Ｎ５０３ Ｓ２−１．２５ Ｈ２Ｏ
として語碑、値：ｃ。 ４７１ う ：Ｈ，６，８８；Ｎ、１５９５ｏ 実、験
１直ｃ ０６８％のＨ２０袖１−１１）：Ｃ，４７，４
０；Ｈ，６゜４９；Ｎ、＋５．７７゜例９９ 例２８の一般操作を、その中で用いらＪｌているジメチ
ルアミンの代りに等モル酸のモルホリンを用いてくり返
した。 カラムクロマトグラフィーの任、生成物をイソプロピル
アルコールから晶出させた。この混合物をスケリソルブ
Ｂｆ希釈し、濾過して標題の化合物、ｍｐ１２２〜１２
７°を得た。 分析 Ｃｌ６Ｈ２５Ｎ５０４ Ｓ２として計算値：Ｃ，
４６，２４：Ｈ。 ６．０６ ；Ｎ、 １６．８６゜実＠値（０，６１％の
Ｈ２０補正）：Ｃ，４５，８２：Ｈ，６，０６：Ｎ、１
６．６２゜例１００ 例１３の一般操作を、その中で用いられている２−プロ
ピニルアミンの代りに等モル量の２−メトキシエチルア
ミンを用いてくり返した。カラムクロマトグラフィーの
後、残留物をイソプロピルアルコールで処理し、乾固近
くまで蒸発させ、冷却して生成物３７９２を再だ。イソ
プロピルアルコールから再結晶して標題の化合物、ｒｎ
ｐ ５６〜５８゜を得た；ｄ６ジメチルスルホキシド
中ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）は約ｏ、６モルの
イソプロピルアルコールの存在を示した。 分析 Ｃ１０Ｈ２５Ｎ５０４ Ｓ２・０．６ Ｃ３Ｈ８
０として計算値：Ｃ９４５，９０；Ｈ，６，８３：Ｎ、
１５．９３゜実験値：Ｃ９４５，５０；Ｈ，６，７２；
Ｎ、１５．９１゜例１０１ ノー１．２．５−チアジアゾール 例２８の一般操作を、その中で用いられているジメチル
アミンの代りに竹モル耽のピロリジンを用いてくり返し
た。 粗生成物を減圧下に蒸発させ、イソプロピルアルコール
で処理（〜、耐過して標題の化合物、ｍｐ１５１〜１５
２°を得た。 分析 Ｃ，６Ｈ２５Ｎ５０３Ｓ２として計算値：Ｃ，４
８，０９；Ｈ。 ６．３１ ；Ｎ、 １７．５３゜実験値：Ｃ，４ａ００
；Ｈ，６，１０；Ｎ 、 １７．７１゜ 例１０２ １．１−二酸化３−（２−［５−ジメチルアミンメチル
−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ）−４−ピペ
リジノ−１，２，５−チアジアゾール 例２８の一般操作を、その中で用いられているジメチル
アミンの代りに等モル量のピペリジンを用いてくり返し
た。 クロマトグラフィーによって生成物３．８７を得た。熱
水性エタノールから再結晶して標題の化合物、ｍｐｉ０
６〜１０８ を寿た。 分析 Ｃｌ８Ｈ２７Ｎ５０３ Ｓ２として計算値：Ｃ，
４９，３７；Ｈ。 ６．５８ ：Ｎ、 １６．９４゜実験値（０，２チＨ２
０補正）：Ｃ１４９，１７；Ｈ，６，５２；Ｎ、１７．
１４゜例１０３ １．１−二酸化３−ブチルアミノ−４−（２−［５−ジ
メチルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノｌ−１，２，５−チアジアゾール 例１３の一般ｌＩ■作を、その中で用いられている２−
プロピニルアミンの代りに等モル量のブチルアミンを用
いてくり返した。粗生成物を６回クロマトグラフ処理し
、高真空下五５時間加熱乾燥して標題の化合物１．８ｊ
Ｐを若干ゴム状の泡状物として得た。 分析 Ｃ１６Ｈ２７Ｎ５０３ Ｓ２として計算値：Ｃ、
４７，８６：Ｈ。 ６．７８：Ｎ、１７．４４゜実験値（１，３４％Ｈ２０
補正）：Ｃ，４７，６０；Ｈ，６，８１；Ｎ、１７．８
１゜例１０４ ９１Ｊ ｉ ３の一般操作を、その中で用いられている
２−プロピニルアミンの代りに竹−モル量の２−アミノ
メチルビリジンを用いてくり返した。カラムクロマトグ
ラフィーからの適当な両分を合して生成物五９ｙを得た
。イソプロピルアルコールから２回再結晶して標題の化
合物、ｍ ｐ ４３〜４５°を傳だ。試料を純アルコー
ルから再結晶【７、高真空下６０ ’において６時間こ
の固体を乾燥ｔ２でメルトを得た。 このタルトを熱イノプロピルアルコールに俗解し、外温
において′０−ｉ過によって集め、高真空下乾燥１〜で
標題の化合物、ｍｐ４５〜４７°を得た；ｄ６ジメチル
スルボギシド中ＮＭＲスペクトル（１００ＭＩ−（ｚ
）は約１．２５モルのイソプロピルアルコールの存在を
示した。 分子Ｔ Ｃ１１ｌＨ２４Ｎ６０３Ｓ２・１．２５ Ｃ
３Ｈ８０として計算値：Ｃ９５１，０５；Ｈ，６，７０
：Ｎ、１６．４２゜実験値（０５８チＨ２０袖正） ：
Ｃ、５１，０８；Ｈ，６，３２：Ｎ、 １６．０３゜ｇ
＋１１０５ 例１５の一般１＋５・作を、その中で用いられている２
−プロピニルアミンの代り（・τ等モル［ｉのヒドロキ
ノルアミンを用いてくり返した。生成を吻を油とし７て
沈積させた粗反応混合物を、生成物がすべて晶出する１
で］賞流加熱し、次１／ｌｊ過し、乾燥して標題の化合
物２５９２、ｎｌ ｐ ２０３〜２０′：を１（）だ。 分析 Ｃｌ２Ｈ１９Ｎ５０４８２と［２，て計胸値：Ｃ
，３９，８７：Ｈ。 ５．３０ ；Ｎ、 １ ９ ３８ ：Ｓ 、
＋７．７４ｏ 実験イ直（ｔ １８％１■２０″ｆ
１１ｉ１Ｆ） ：ｃ 、 ３９．５３ ；ｉ＋、 ５．
０４ ；Ｎ、 １ ｑ、ｂ １；Ｓ、１７．６２゜ ｆ＋１１０６ アミンー１．２．５−チアジアゾール メタノール２５ｍ１中２−［（５−ジメチノトアミノメ
チルー２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（２，４
＋ｙ：１１．２ミリモル）の溶液を、メタノール２０
（３ｒｎｅ中１，１−二酸化６．４−ジメトギシ−１，
２，５−チアジアゾール（２，０ｒ：１１２ミリモル）
の玲想ｌ蜀り、によ＜ Ｊ’ｉｔ、４丁しながら滴力ｎ
した。２〜５°ｔ／（おいて１５分間攪拌後、メタノー
ル２５ｍＦ。 中ドデシルアミン（４１５ｙ；ｚ２．４ミリ−モル）を
一度に全部添加し、外温において１８１侍間攪拌を継続
した。反ルし混合物を濾過し、減圧下に蒸発させ、残留
物をシリカゲル６０１−ヒにイと′ｔき、塩化メチレン
−メタノールのこう配浴離を使用してクロマトグラフ処
理した。適当な両分を合し、蒸発させ、シリカゲル６０
７上アセトニトリガ・−メタノールのこう配溶離を便用
して再クロマトグラフ処理した。第２のクロマトグラフ
ィーからの適当な両分を合し７、減圧濃縮し、晶出１〜
た生成物上濾過によって集め、乾・戊して標題の化合物
２．１胃、ｍｐ１３６〜１３９°を侵だ。 分析 Ｃ２４Ｈ４５Ｎ５０３Ｓ２として計算値：Ｃ，５
５，ｆ３９；Ｈ。 Ｃ７９；Ｎ、１ｉ５８；Ｓ、１２．４３ｏ実験値：Ｃ９
５６，１６：Ｈ，８，５７；Ｎ、 １３．５８ ：Ｓ、
１２．６１０例１０７ 例１３の一般操作を、その中で用いられている２−プロ
ピニルアミンの代りに等モル）４のメトキシアミンを用
いてくり返した。反［１へ混合物を外温しくおいて一夜
攪拌し、その間結晶性沈殿が生成した。この溶液を冷却
し、耐過し、回収した固体を乾燥して標題の化合物６．
８？、ｔｎｐ２２４〜２２６（分解）を得た。 分＋ｆＴ ｅ１３Ｈ２１ＮｓＯ４Ｓ２として計Ｗｍ
： ｃ 、 ４ ｔｓ ９ ；Ｈ。 ５．６４ ；Ｎ、 １ ａ６５ ；Ｓ 、 １７．０８
゜実験値（０７９％■１２０子由正 ）：Ｃ，４１２５
；Ｈ，５，５４；Ｎ、１ａ５０：Ｓ１７．１ ６ 例１０８ １．１−二酸化５−（２−〔（５−ジメチルアミンメチ
ル−ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール例６５の一
般操作を、その中で用いられているメチルアミンの代り
ンζ等モル妙のプロピルアミンを用いてくり返した。ク
ロマトグラフィーによって生成物３．５７を得た。アセ
トニトリルから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１９４〜
１９６°（分解）を得た。。 分析 Ｃｌ５Ｈ２５Ｎ５０２Ｓ３として計算値：Ｃ，４
４，６４：ＩＩ。 ６．２４；Ｎ、＋７．３５；Ｓ、２３．８４゜実験値：
ｃ。 ４４．６６：ＩＩ、／）、０２：Ｎ、＋７．８８；Ｓ、
２３．８７゜例１０９ メタノール２５ｍ１中２−（（５−ジメチルアミンメチ
ル−２−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン（２，８
４Ｓに１２３ミリモル）の溶液を、氷水浴中３°に冷却
したメタノール２００ｍ／！中１−酸化６．４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾール（２，０ｆ：１２．
３ミｌＪモル）の溶液に攪拌下３５分間に亘って流加し
た。１５分間）せ押接、この溶液に無水アンモニアを５
分間洩出させた。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留
物をシリカゲル６０ｖ上に置き、塩化メチレン−メタレ
ートのこう配溶離を使用してクロマトグラフ処理した。 適当な画分を合して生成物１．７３ ？を得た。 アセトニ） ＩＩルから再結晶し方標題の化合物、ｍｐ
１４９〜１５２°（分解）を得た。 例１１０ 例６５の一般操作を、その中で用いられているメチルア
ミンの代りに等モル量の６−アミノメチルピリジンを用
いてくり返した。カラムクロマトグラフィーからの適当
な画分から油として標題の生成物６．１０２を得た。こ
の生成物を過剰の５％ＨＣＩに溶解し、蒸発させ、次に
イングロビルアルコールでつぶして固体生成物を得た。 ９５％水性エタノールから再結晶して二塩酸塩、ｒｎｐ
１４３〜１４＆５゜として標題の生成物を得た。 分析 Ｃｌ８Ｈ２６Ｃ１２Ｎ６０２Ｓ３として計算値：
Ｃ，４１，１３；Ｈ，４，９９；Ｎ、１５．９９：Ｓ、
１ａ３０゜実験値（２，ｏ４％Ｈ２０補正）：Ｃ，４１
，２５：Ｈ，４，９０；Ｎ。 １６．１８；Ｓ、１ａ５２゜ 例１１１ メタノール２５ｍｅ中２−（（５−ジメチルアミンメチ
ル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（２，（１
：ａ６８ミリモル）の溶液を、氷水浴中６°に冷却した
メタノール２００ｍ１！中１，１−二酸化６．４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアジアゾール（１５！Ｍ’；ａ
６Ｂミリモル）のｆｄ’を夜に攪拌下５５分間に１．っ
て沼助旧〜だ。１５分間攪拌後、この溶液に無水アンモ
ニアを１０分間削出させた。反応混合物を減圧下に蒸発
さげて標題の生成物５５ノをｊ燵た。 ｄ６ジメチルスルホキシド中Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（１
００ＭＨＺ ） Ｉ；を次の共１１１！δを与えた：／
、、８１Ｎｄ、ＩＨ）；６７８（（１，１）（）；４．
０３（Ｓ、２１４）：３６１（Ｓ。 ２Ｈ）；五５４（ｔ、２１ｘ）；２１４（ｔ、２’ｉｘ
）；２．２２（Ｓ、／））１）；又約２／３モルのメタ
７ノールの存在を示り、た。 秒１ｊ１１２ １、 ＋ −−一、吊化５−ベンジルーアミノ−４−（
２−［：（５−ジメチルアミノメチル−２−ヂエー＝〕
１．．）メチルチオ〕エチルアミノｌ−１，２，５−チ
アジアゾ−刀・例６５の一般（１ｉｉ４作を、その中で
用いられているメチルアミンの代すしで竹子Ａ↑−゛の
ベンジルアミンを用いてくり返した。反応混合物ｊを減
圧下に蒸発させて生成物を得た。炭処理を用い、メタノ
ールからゼ］結晶して標題の化合物、ＩＴ】ｐ２０３〜
２０５５°（分解）２６ｓｒを得た。 分析 （４９１（２５Ｎ５０２Ｓ３とし″′Ｃ削算仙：
Ｃ，５［］、５３；Ｈ。 ５．５８ ；Ｎ 、 １５．５１ ；Ｓ 、 ２１．３
０゜実験値＝（：。 ５［］、／９ ；Ｈ，５，、’５４ ：Ｎ、＋５．７８
；Ｓ 、２０．９４゜例１１３ ３−［５−（ジメチルアミンメチル）フエノギシ］プロ
ピルアミン（２，７３ｒ：１４．０ミリモル）１ベルギ
ー特Ｊ１−８６７、１０６１ｎｉｉｉ：載、−＼れてい
る操作に従って製造〕の溶液を、氷水浴中４°に冷却し
たメタノ−Ｌ２５０ｍｌ中１．１、−二酸化６，４−ジ
メトキシ−１，２，５−チアジアゾール（２５り； ｉ
４．０ ミＬＴ−ル）の懸濁液（′（攪拌下６０分間
に亘って流加Ｌ２−＃、ｏ ２０分間攪拌後、この浴液
に無水メチルアミンを１０分間削出させ／ζ。反応混合
物金冷却下に蒸発させ、残留物をシリカゲル７５ｙ上に
置き、塩化メチレン−メタノールのこう配沼ｔｌｉｉ’
＆便用してクロマ１グラフ処理した。 適当な内分を合し、蒸発させ、次にＩ］−プロパツール
に溶解し、１当成のｌ１ＣＩで処理１〜で塩酸塩と（７
で生成物を寿た。水性エタノールから再結晶して塩ｒ許
塩、ｍｐ＋４０〜１４５°とＬ７て標題の化合物をイ４
た。 分析 Ｃ＋ｓＨ２＋ＣｌＮ５０ａＳと１２て計Ａ値：Ｃ
、４／）、２０ ；Ｈ。 ６２０ ：Ｎ、１７９６ ；Ｓ、＋１２２ ：Ｃ１，９
，０９，実験イｊ’ｆｆ１（３，７９％ Ｈ２０補正）
：Ｃ，４６，２１；Ｈ，６，０６；Ｎ、１８．２４：Ｓ
、８．’Ｓ８：Ｃ１，９，０５゜１り１１１１４ アソ゛−ルー５−イル）メチルチオ１丁チルアミノ−４
−メ（Ｎ−カルボッ１ツキシーＮ−メチルアミン）チオ
アセトアミド（４６７？：０．２１モル）を１，２−ン
ク［］］ロエタン２７０ｍ１！’ｊ’０−ボッｔミルク
ロｏ＃＋酸エチル３０．０ｆ；０．２０モル）と舎し７
．２時間＞ＩＬ加熱しｆ？１．、 ｙ＋＋、でａ−ホル
ミルクロロ酢酸エチ４ （５，０９； ０．０２モル）
を添加し、７Ｊ［１熱を１．５時間継続し７だ。反応混
合物を冷５循炭酸ソーダ３００ｍ／づつで２１９１抽出
し７、次に水３００ ｍｌづつで２回洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４土乾燥した。蒸発させて油とし、て生成物を得、こ
のものはゆっくり晶出［２ｋ。２−プロパノールから再
結晶して似；但の生成物、２６７、ｍ ｐ ８１〜８６
°をイ入十た。 分析 Ｃ＋５Ｈ１ａＮ２０４３として計算値：Ｃ，５６
，２４；Ｈ。 ５．０３；Ｎ、８．７４；Ｓ、１０．０１゜実験値：
Ｃ、５６，４８：Ｈ，４，９７；Ｎ、ａ５４；Ｓ、１０
．１７゜チアゾール ２−カルベトキシ−２−（Ｎ−カルボフェノキシ−Ｎ−
メチルアミノ）メチルチアゾール（１９，８ｆ：（１，
６２モル）〔工程Ａ中製造〕を、乾燥テトラヒドロフラ
ン５４４ｍ１中水素化リチウムアルミニウム（６，１２
Ｐ ； ０．１６モル）の冷（５°）懸濁液に攪拌下に
添加した。反応混合物を０．５時間還流加熱し、次に外
温に冷却し、分Ｈさせ、セラロイドを通して濾過し、減
圧下に蒸発させた。残留物を３ＮＨＣ１に溶解し、エー
テルで抽出した。水相をｐＨ８に調節し、塩化メチレン
で抽出した。有機相を乾燥し、耐過し、真空下蒸発させ
て油として標題の化合物６０２を得た。ＣＤＣｌ５中Ｎ
ＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ）は次の共鳴δを与えた＝
７．５０（Ｓ、ＩＨ）；４．５０（Ｓ、２Ｈ）；４．１
５（Ｓ。 ＩＨ）：３．７５（Ｓ 、２Ｈ）；２．３５（Ｓ 、６
Ｈ）。 チアゾール 塩化チオニル（２７，４ｙ ； ｏ、 １６モル）を、
塩化メチレン５００ｍ１中５−ヒドロキシメチル−２−
ジメチルアミンメチルチアゾール（ａ９ｓ’：５２．０
６９モル）〔工程Ｂ中製造〕の冷（氷水浴）溶液に添加
した。この混合物を２時間還流加熱し、次に冷却し、減
圧下に蒸発させて生成物１２．５７を得た。アセトニト
リルから晶出させて標題の化合物、ｍｐ１４３〜１４４
°を得た。 分析 Ｃ７ＨＩ２Ｃｌ２Ｎ２ｓとして計算値：Ｃ，３７
，０１：Ｈ。 ５．３２；Ｎ、１２．３３；Ｃ１，３１，６３゜実験値
（α９１％Ｈ２ｏ補正）：Ｃ，３６，８８；Ｈ，５，１
１；Ｎ、１２．１４；Ｃ１，３１，６５゜ Ｌ４酸システアミン（０，２ｆ；１．フロミリモル）及
び塩酸５−クロロメチル−２−ジメチルアミンメチルチ
アゾール（（Ｌ４ｒ；１．フロミリモル）〔工程Ｃ中製
造〕を濃塩酸２．５ｍ１Ｋ溶解し、この溶液の１００°
の油浴温度において加熱した。２時間後、この混合物を
減圧下蒸発させ、残留物を４０％カセイソーダ水溶液で
塩基性とした。水相を酢酸メチルで抽出し、有機相を乾
燥し、濾過し、蒸発させて標題の化合物０．３２を油と
して得た。ＣＤＣｌ３中ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨ２
）は次の共鳴δを与えたニア、５０（Ｓ。 １１（）；３．９５（Ｓ、２Ｈ）；５．７６（Ｓ、２Ｈ
）；２．８５（ｍ、４１（）；２．４０（Ｓ 、６Ｈ）
；１．８５（Ｓ 。 ２Ｈ）。 Ｅ、１．１−二酸化３−（２−（（２−ジメチルアミツ
メメタノール６０ｍｅ中２−［（２−ジメチルアミノメ
チルチアゾール−５−イル）チオメチル］エチルアミン
（１，５５ｖ；ロアミリモル）〔工程Ｄｌ：Ｐ製造〕の
溶液を、８°に冷却したメタノール１３０ｍ１中１，１
−二酸化５，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール（１，１５１；６．７ミリモル）の部分懸濁液に４
０分間に亘って添加した。添加完了時、この溶液に無水
メチルアミンを泡出させ、次に外温において一夜借拌し
た。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル１５０ｖ上アセトニトリル−メタノールのこう配溶離
を使用してクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し
て生成物１．０５ ｒを得た。２−グロバノールから再
結晶して標題の化合物、ｒｎｐ１７０〜１７２°を得た
。 分析 Ｃｌ２Ｈ２ＯＮ６０２ Ｓ３として計尊値：Ｃ，
５ａ２８；Ｈ。 ５．３６；Ｎ、２２ｉ５：Ｓ、２５．５６゜実験値：ｃ
。 ３ａ３１ ：ＩＩ、 ５．５２ ：Ｎ、 ２２．１ 、
’５ ：Ｓ 、 ２５．９６゜例１１５ 例３１の一般操作を、その中で用いられた１、１−二酸
化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾールの
代りに等モＡ・量の対応する１−酸化物を使用してくり
返し７だ。カラムクロマトグラフィーからの適当な両分
を合し、て生成物４５２を得た。純エタノールから晶出
させて標：Ｍの化合物３．０５ｙ、ｒｎｐ１７５〜１７
７°を寿だ。 分析 Ｃｌ０Ｈ１６Ｎ８０Ｓ３として計ｑ−値：Ｃ，５
５，５２；Ｈ。 ４．４７；Ｎ、３１．０９；Ｓ、２６．６８゜実験値二
〇。 ３ｉ１０：Ｈ，４４２：Ｎ、３１．［１Ｄ：Ｓ、２６．
５１゜′ｐＨ１６ ２，５−チアジアゾール メタノール５０ｍＩ中２−〔（２−グアニジノチアゾー
ノ［−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（４１５り
：１Ｚ９ミリモル）の溶液を、氷水谷中冷ノ４１［また
メタノール３５０ｍｅ中１−酸化３．４−ジメトキシ−
１，２，５−チアジアゾール（２９１ｙ；１７９ミリモ
ル）の溶ｉＫ、ｓｏ分間（（はって滴力吐た。反応混合
物をメタノール中カセイソーダベレッ） （３５８ｒ
： ８９５ ミリモル）の溶液で処理した。外拮（ｌに
おいて一夜攪１！１ミ後、この／Ｊ１．合物を水性６．
０ ＮＨＣｌ １４．９ｍ＋！（８９，５ミリモル）
で中和し、１０分子ｉ；、減減圧蒸発させた。固体残留
物を２時間外温において水７０ｍ１でっぷし７、耐過し
２て生成物を得た。水から再結晶して標題の化合物、ｍ
ｐ １４８〜１５１°を侵だ。 分伯 Ｃ９Ｈｌ３Ｎ７Ｃ）２Ｓ３としてＷ１゛算値：Ｃ
、３１，１１；Ｈ。 ３．７７；Ｎ、２８２２：Ｓ、２７．６ 洩 実鶏釦直
（５，５２チＨ２０補正）：Ｃ，３０，９５：Ｈ，ｉ７
６；Ｎ、２＆２７；Ｓ、２ａｉ１゜ 例１１７ １−泡化６−アミノ−４−（２−Ｃ（２−（２−メチル
グアニジノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール Ａ、 ２−［２−（（２−メチルグアニジノ）チアゾ
ール−４−イル〕メチルチオ〕エチルアミン塩酸システ
アミン（１，８９り；１６．６ミリモル）及び塩酸２−
（２−メチルグアニジノ）−４−クロロメチルチアゾー
ル（４，０ｆ；ｉ６．６ミリモル）〔（Ｎ−メチルアミ
ジノ）チオ尿素及び１．３−ジクロロ−２−プロパノン
から製造〕を濃塩酸２０ｍ１中合し、溶液を１００００
油浴温度において加熱した１、２時間後この混合物を減
圧下に蒸発させ、残留物を４０φＮａＯＨ水溶液で塩基
性にした。水相を耐１伎メチルで数回抽出し、有機相を
乾燥し、耐過し、蒸発させて標題の化合カム３５ｙをイ
叫た。Ｄ２０１．ＰＮＭＲスペクトル（６０Ｍ）Ｉｚ）
は次の共鳴特性δを与えた：ん５２（Ｓ。 １Ｕ ）、３．６０（Ｓ、２Ｉ（）、２．７０ （ｍ
、 ７ Ｈ）。 メタノール５０ｍ１中２−［：（２−（２−メチルグア
ニジノ）チアゾール−４−イル）メチルチ万］エチルア
ミン（ｚ、１ｙ；ａ５ｂミリモル）〔工１ｉｉＡ甲製造
〕のｍＷを、７°に冷却したメタノール１７０ｍ１中１
−酸化６．４−ジメトキシー１．２．５−チアジアゾー
ルｉ、３９ｒ；ａｓｓミリモル）の溶液に３０分間に亘
って流加した。この溶液に無水アンモニアを７分間泡出
させ、次に外温において一夜攪拌した。反応混合物を減
圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル（２３０〜４００
メツ／ユ）１ｏｏｒ−ヒフラッシュクロマトグラフィー
によってアセトニトリル−メタノールのこう配溶離を使
用してクロマトグラフィー処理した。＋４出な画分を合
し、蒸発させ、残留物をμｍボラシルシリカゲルを使用
する製造用ＨＰＬＣ系上ク口上クロマトグラフ処理適当
な両分を合し、濃縮して小容とし、濾過して標題の化合
物、ｍｐ８６〜９１°を得た：ｄ６ジメチルスルホキシ
ド中ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）は約０．８モル
のエタノールの存在を示した。 分析 Ｃｌ０ＨＩ６Ｎ８０Ｓ３ ・０．８ Ｃ２Ｈ６０
として計曾値：Ｃ９３５０６；Ｈ，５，２８；Ｎ、 ２
８２０ ；Ｓ 、 ２４．２１゜実験値（１，６４％Ｉ
（２０補正）：Ｃ，３５，６６；Ｈ，５，０５：Ｎ、２
ａ３５；Ｓ、２五９６゜ 例１１８ 一ル メタノール３５ｍ１中３−（３−（ジメチルアミンメチ
ル）フェノキシ〕プロピルアミン（２，５ｆ；１２．９
ミリモル）の溶液を、氷水浴中２°に冷却したメタノー
ル２００−中１−酸化５．４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾールの溶液に攪拌下３０分間に亘って流加
した。１５分間攪拌後、この溶液に無水アンモニアを５
分間泡出させた。反応混合物を減圧下に蒸発させて結晶
性生成物を碍だ。メタノールから再結晶して標題の化合
物、ｍｐ１６５．５〜１６６．５゜（分解）を得た。 分析 Ｃ１４Ｈ２１Ｎ５０２Ｓとして計算値：Ｃ，５１
，９９；Ｈ。 ６．５５：Ｎ、２１．６６：Ｓ、９．９２゜実験値：
Ｃ、５１，５８；Ｈ，６，４９；Ｎ、２２．０３：Ｓ、
＋０．１９゜例１１９ １−酸化３−アミノ−４−（２−（（２−メチルアミノ
チアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ）
−１，２゜５−チアジアゾール 塩酸システアミン（２，８ｒ；２４．６ミリモル）及び
２−メチルアミノ−４−クロロメチルチアゾール（４，
０ｆ；２４６ミリモル）（Ｎ−メチルチオ尿素及び１．
３−ジクロロ−２−グロパノールから製造〕を濃塩酸２
０ｍ１Ｋ溶解し、この溶液を１００°の油浴温度におい
て加熱１−だ。６０分加熱後、反応混合物を減圧下に蒸
発させ、残留物を４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした
。水相を酢酸メチルで抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発さ
せて標粗の化合物１．７５ Ｆを油として得、このもの
を更に精製することなしに工程Ｂに使用した。 上の工程への生成物を、例１１７、工程Ｂの一般操作に
従って遂次１−酸化５．４−ジメトキシ−１，２，５−
チアジアゾール及び無水アンモニアと反応させ、その中
に記載されているとおりクロマトグラフ処理した。フラ
ッシュクロマトグラフィーからの適当な画分を合し、蒸
発させて生成物０５ノを泡状物として得た。アセトンが
ら晶出させて標題の化合物、ｒｎｐ１８０〜１８３
（分Ｗ４）を得た。 分析 Ｃ９Ｈ１４Ｎ６０Ｓ３として計算値：Ｃ，３３，
９４；Ｈ。 ４．４３；Ｎ、２６．３９；Ｓ、３０．２１ｏ実験イ１
ｉ（１，４１％Ｈ２０抽ＬＥ）：Ｃ，３５，９６；）（
，４，１１：Ｎ、２６．２７；Ｓ、３ｆ］、４４゜ 例１２０ 塩酸システアミン（２，２ｓ ｙ ： ４９．６ ミリ
モル）醍び４−クロロメチル−２−（２，３−ジメチ月
・グアニジノ）チアゾール（５？ ； １ｑ、 ｂミリ
モル）［１，３−ン５クロロー２−プロパノン及び（Ｎ
、Ｎ’ −ジノチルアミジノ）千オ尿素（それ自身は、
シアノジチオイミノ炭酸ジメチル及びメチル及びメチル
アミンから製造される）から製造〕を濃塩酸１７、５
ｍｅＶＣ溶解し、１旧１ｏの油浴温度において加熱した
。 ２４時間後反応混合物を減圧下Ｖζ蒸発さぜ、残留物を
が１１エタノールから晶出させて標題の化合物、ｍｐ２
４３〜２４５°を寿た。 トのエイ〜゛Ａの生成物金、例１１７、工程Ｈの一般操
作ＶＣよって遂次１−酸化３，４−ジメトキシづ、２，
５−チアジアゾール技び無７１（アンモニアと反応させ
た。粗反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留′吻をメタ
ノールから晶出させで標ｉ＆ｔ）化合物、ｒｎｐ２０１
−２０３°（分解）を得た。 分析 ＣＩＨＨＩ８ ＮｅＯＳ３として削算値： Ｃ、
３５，２８： Ｈ。 ４．８４；Ｎ、２９．９２：Ｓ、２５．６９゜実験ｉ１
ｒ’、 （ｏ、 ｓ ｓ ％■（２（’）補正）：Ｃ，
３４，９３；Ｈ，４，５６；Ｎ、５０．２７；Ｓ、２５
．９２゜ 例１２１ ジアゾール 氷水浴中に冷ム］１シフたＣＨ３（’、）Ｈｉ ００
ｍｌ中メトギシ化ナトリウム（２，１６１；４［ｌＯミ
リモル）の溶液に二塩酸２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（ｂ、 ｏ
ｑ ｙ ： ２ ｎ、 ｏミリモル）を添加し、２０
分攪拌後、この溶液を１−Ｈ＞化５，４−ジメトキシ−
１゜２．５−チアジアゾール（１，６２）；１０ミリモ
ル）で処理［７た。反応混合物を外温において６５時間
攪拌し、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（２
３０〜４００メツシユ）１０［ｌ１９上フラツシユクロ
マトグラフイーによってアセトニトリルーメタノールの
こう配溶離を使用［７てクロマトグラフ処理１−だ。適
当な両分を合し、蒸発させ、残留物を、μｍボラシルシ
リカゲルを使用する製造用ＨＰ Ｉ、 Ｃ系」ニクロマ
トグラフ処理した。適当な両分を合し、減圧下に蒸発さ
せて標題の化合物を無定形の固体として得た；４ジメチ
ルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル＋；ｊ約ｏ、 １１
モルのエタノールの存在を示した。 分析 Ｃ＋ｄｂａＮ＋２０Ｓ５として削′刃、１直：Ｃ
，５４４２：に■。 ４．３９；Ｎ、２９．７１：Ｓ、２＆３３ｏ実験！ｉ＆
（１，８６％Ｈ２０補正）：Ｃ，３４，９５；Ｈ，４，
４１；Ｎ、２９．０４：Ｓ 、 ２７．７１゜ 例１２２ １．１−二酸化３−（２−［（２−アミノチアゾール−
４−１、２，５−チアジアゾール メチルチオ〕エチルアミン 塩酸システアミン（５，６５ｔ ； ５０．０ミリモル
）及び塩酸２−アミノ−４−クロロメチルチアゾール（
９，２５ｒ ；５０．０ミリモル）を製塩Ｈ７０ｍｅＫ
ｆ８ｍし、１０５°の油浴温度において加熱した。６４
時間加熱後この混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をア
セトンでつぶした。集めた生成物をエタノールで再びつ
ぶしＳ′０′５過し、乾燥して標題の化合物、ｍｐ１７
０〜２００°を褥だ。 分析 Ｃ６Ｈｌ３Ｃｌ２Ｎ３ｓ２として計算値：Ｃ，２
７，４８；Ｈ。 ４．９０；Ｎ、１６．０２：Ｓ、２４．４６；Ｃ１，２
７，０４゜実験値：Ｃ、２７，２９；Ｈ，５，０７；Ｎ
、 １５．９１ ：Ｓ 。 ２４、ｉ５；Ｃ１，２７，２４゜ メタノール２５ｍ１中２−（（２−アミノチアゾール−
４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二塩酸塩、３．
０９がら；１１．４ミリモル）〔工程Ａ中製造〕の溶液
をメタノール５５ｍ１中１．１−二酸化６，４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾール（２，０５ｒ；１１
．４ミリモル）の冷（５°）部分悲濁液に１．５時間に
亘って流加した。１．５時間後、この溶液に無水メチル
アミンを５００分間泡出せ、５°において１９時間攪拌
した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカ
ゲル４００２上に置き、アセトン−塩化メチレン（７：
３）を使用してクロマトグラフ処理した。適当な両分を
合し、蒸発させて生成物を得た。９５チエタノールから
再結晶して標題の化合物、ｍ９２００〜２０１°を得た
。 分析 Ｃ９Ｈ１４Ｎ６０２Ｓ３として計算値：Ｃ，３２
，３２；Ｈ。 ４．３２；Ｎ、２５１３；Ｓ、２ａ７６゜実験値：ｃ。 ３２．２５；Ｈ，４，２０：Ｎ、２５．０６；Ｓ、２９
．１４゜例１２３ メチルチアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ）−１，２，５−チアジアゾール メタノール７０ｍ／！中２−（（２−ジメチルアミンメ
チルチアゾール−５−イル）メチルチオ〕エチルアミン
（２，０５ｒ；ａ８６ミリモル）〔例１１４、工８Ｄ中
製造〕の溶液を、メタノ−Ｌ１７０ｍｔ中１−酸化３．
４−ジメチル−１，２゜５−チアジアゾール（１，４４
ｆ；８．８８ミリモル）の冷（８°）溶液に攪拌下に滴
力吋、た。この溶液に無水アンモニアを８分間泡出させ
、次に外温において０５時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をアセトニトリ
ルでつぶして生成物１．７６１を得た。この生成物をシ
リカゲル（２３０〜４００メツシユ）１００５’上アセ
トニトリル−メタノールを使用してフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。適当な画分を合し、蒸発
させ、残留物をアセトンから晶出させて標題の化合物、
＋ｎｐ１３１〜１６５ を得た。 分析 Ｃ，、Ｈ，７Ｎ６０Ｓ３として計算値：Ｃ，５ａ
１３；Ｈ。 ５．２４ ；Ｎ、２４．２６；Ｓ、２７．７６゜実験値
（０４９％Ｈ２０補正）：Ｃ，３７，８６；Ｈ，５，０
６；Ｎ、２４．３４；Ｓ 、 ２７．６８゜ 例７２４ アジアゾール メタノール２０ｍ１！中２−（（２−アミノチアゾール
−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（二塩酸塩、２
．６２１から；１０．ａミリモル）〔例１２２、工ｍＡ
中製造〕の溶液を、メタノール５０ｍ１中１−酸化６．
４−ジメトキシ−１゜２．５−チアジアゾール（ｔ６２
ｒ；１０．０ミリモル）の冷（５°）溶イ（に３０分間
にθ−ってｔ商加した。１．５時間攪拌後、この溶液に
無水アンモニアを３０分間削出させ、溶液を１７時間５
°ｌ＃ζ保つ／こ。反応混合物を減圧下ｉ／（７蒸発さ
せ、残′１宿物をμｍボラシルシリカゲルを１史川する
製清用ＨＰ Ｌ Ｃ糸上クロマトグラフ処理した。過当
な両分を合し、減圧下に蒸発させて轍鏡の化合物を無定
形の固体として傷た；ｄ６ジメチルスルポキシド中Ｎ
Ｍ Ｒスペクトルは０４モルのエタノールの存在を示し
た。 分析 Ｃ８Ｈ，□Ｎ６（−）８３・ｏ、 ａ ｃ２Ｈ６
０として計Ｎ値：Ｃ９５２，７４：Ｈ，４，５０：Ｎ、
２６．０３：Ｓ、２９．３０゜実験値（１，３９％ １
−Ｉ２（−）抽ｉ）：）：Ｃ，３２，３９；Ｈ，４，２
８；Ｎ、２ｅＬ３９；Ｓ、３００２゜ １＋す１２５ メタノール中２−〔＜２−（２，５−ジメチルグアニジ
ノ）チアゾール−４−イル）メチルチオ」エチルアミン
（２５ｒ ； ９．６４ミリモル）〔例１２［］、二［
程Ａ申製３告〕の溶液金、メタノール２７０ｍ１中１，
１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール＋１．７２ｒ：９．６４ミリモル）の冷（８°）
懸濁液Ｋ（ｗ押下に４０分間に亘って滴カ吐た。 溶液中に無７にメチルアミンを７分間油出させ、次にこ
の溶液を減ＥＥ下に蒸発させた。残留物をシリカゲル（
２３０〜４００メツシユ）＋ｏｏｒ−ｉニフラッシュク
口マトグラフイ−ｉ／ｉ＝よってクロマトグラフ処理し
、適当な両分を合し、蒸発σせて生成物２５２を削伏物
として得た。水性エタノールから晶出させて標題の化合
物、ｒｎｐ１５２〜１３ノ°をイ（）／こ。 分析 ＣｔｚＨｚｏＮｓ（−）２Ｓ３として泪昇値：Ｃ
、３５，６Ｓ ；Ｈ。 ４．９８；Ｎ、２７．７０；Ｓ、２．！ｔ７８゜実験値
（４７８チ１（２０利ｌＩ正−）：Ｃ，３５゜７４：Ｈ
，５，０４；Ｎ、２７．８７ ；Ｓ、２３．５６゜ 例１２６ アジアゾール 塩酸システアミン（５，２４９：４５．９ミリモル）及
びＬｌｆｆｌ酸２−ジメチルアミノ−４−クロロメチル
チアゾール（９，８？ ； ４５．９ミリモル）〔Ｎ、
Ｎ−ジメチルチオ尿素及び１．５−ジクロロ−２−プロ
パノンから製造〕を桑塩酸４５ｍｅ Ｋ 浴解し、１０
０°の油浴温ｆＷにおいて９６時間加熱した。 この混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を４０％水件Ｎ
ａ ０１−Ｉで塩基性にした。水相を酢酸メチルで抽
出し、乾燥し、蒸発させて標題の化合物を油として得、
このものを史に精製することなく工程Ｂに使用した。 １）２０中ＮＭＲスペクトル（６０ＭＨｚ）は次の共鳴
δを与えた：６．９７（ｓ、ＩＨ）；３．９４（ｓ、２
Ｈ）；３．６７（Ｓ、３Ｈ）：３．１５（Ｓ、ろＨ）；
３．ｏ５（ｔｎ。 ４Ｈ）。 メタノール５０ｍ１中２−［（２−ジメチルアミノチア
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン（３，５
ｆｉ’；１６１ミリモル）〔工程Ａ中製造〕の浴液を、
メタノール１２０＋＋ｙ／Ｖ中１−酸化６，４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾール（２，６１５’：１
６．１ミリモル）の冷（７°）溶液に攪拌下に３０分間
に亘って流加した。この溶液に無水アンモニアを８分間
泡出させ、３０分間攪拌後この混合物を減圧下に蒸発さ
せた。残留物をイソプロピルアルコールでつぶし、メタ
ノールにｍｍし、濾過し、蒸発させて生成物を得た。こ
の生成物をシリカゲル１００タ−ヒ塩化メチレン−メタ
ノールを使用してフラッシュクロマトグラフィー（（よ
って精製した。適当な両分を合し、μｍボラシルシリカ
ゲルカラムーヒＨＰ Ｌ ＣＶｃよって再クロマトグラ
フ処理した。適当な両分を合し、減圧ドに蒸発させて標
題の化合物、ｍｐ１１６〜１２２ をイ’４た；ｄ６ジ
メチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトルｆ１００ＭＨｚ
）は約５モルのエタノールの存在を示した。 分析 Ｃｌ０Ｈ１６Ｎ６０Ｓ３−ｙ３ｃ２Ｈ６ｏとして
計算値：Ｃ，３６，８３：Ｈ，５，２２：Ｎ、２４．１
６ｏ実験値（１１，９２％Ｈ２ｏ補正）：Ｃ，３６６１
：Ｈ，４，０６；Ｎ、２４．２２゜例１２７ ２−Ｃ（２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミン（２，５ｙ；１ｔ５ミリモル）
Ｃ例１２６、工程Ａ中製造〕をメタノ−／ｌ＝２００ｍ
ｇ中１．１−二１宿化３．４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾール（２ｏ５７；１１，５ミリモル）の冷
（７°）懸濁液に攪拌下に３０分間に亘って流加した。 この溶液に無水メチルアミンを７分間泡出さす、３０分
間攪拌後、この混合物を減圧下に蒸発させた。残留物を
メタノールがら晶出させて生成物１．６２を得た。２−
メトキシエタノールから再結晶して標題の化金物、ｍｐ
２２７〜２２９°を得た。 例１２８ ４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール塩酸シ
ステアミン（２，２２９；１９．５：？リモル）及び塩
酸２−（（２−イミダゾリジニル）イミノ〕−４−クロ
ロメチルチアゾール（４，９４ｆ：１９．５１ミリモル
）〔１，３−ジクロロプロパノン及びＮ−（２−イミダ
ゾリジン−２−イル）チオ尿素（それ自身２−（シアニ
ミノ）イミダゾリジンから製造される）を濃塩酸２０ｍ
ｅに溶解し、１００゜の油浴温度において５．５時間加
熱した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を４０
％ＮａＯＨで塩基性にした。水相を酢酸メチルで抽出し
、乾燥し、蒸発させて標題の化合物２．０２５’を得、
このものを更に精製することなしに次の工程に使用した
。 ミノ−４−メチルアミノ−４，２，５−チアジアゾール
メタノール８５ｍ１！中２−〔（２−（２−イミダゾリ
ジニル）イミノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エ
チルアミン（２，０２ｆ ： ７．８５ミリモル）〔工
程ＡＩ：Ｐ製造〕を、メタノール１９０ｒｎｌ中１．１
−二酸化３．４−ジメトキシ−１゜２．５−チアジアゾ
ール（１，４ｒニア、８５ミリモル）の冷（８°）懸濁
液に４ｄ拌下に４０分間に亘って流加した。この溶液に
メチルアミンを７分間ｍ出させ、外Ｙ昌において３０分
間攪拌後、この混合物を減圧下に蒸発させて生成物′５
．５７を得た。この生成物をμｍポラシルシリカゲルを
使用する製造用ＨＰ Ｌ Ｃ、ｓ ｌ−クロマトグラフ
処理した。適当な両分を合し、蒸発させ、残留物をメタ
ノールから晶出させて（を題の化合１勿、Ｉｎｐ２２９
〜２３１’を得た。水性エタノールから再結晶し７て標
題の化合物、ｍｐ４３６〜１４ｏ。 を掛、これは再固化し、ｍ ｐ ２ ＋ ９〜２２４°
において再溶ｈ（Ｉ！ｔ、、、た。 分＋ｈ Ｃ＋ｚＨ＋ｅＮｓＵｚＳ３として計ＥＨ１ｆ
ｆｆｉ：Ｃ、３５，８＋ ；Ｈ。 ４．５１；Ｎ、２７．８１：Ｓ、２３．９０ｏプ幅。値
（５４９％■（，０補正）：Ｃ，３５，５１；Ｈ，４，
４３；Ｎ、２７．９８；Ｓ、２五５６゜ 例１２？ （＋１ｊ１６５の、一般４・■作を、その中で用いられ
たメチルアミンの代１電等セル晴の２−アミノメチルビ
リジンを用いてくり返し７た。和製固体のカラムクロマ
トグラフィーにより生成カム〇８２を１坪だ。イソプロ
ピルアルコールから再結晶し７て標：煩の化合物？、町
）１６２〜１６４°（分解）を得た。 ｆ＞ ’ｊＴ Ｃｌｇ ）−ｒｚ＜ Ｎ６０２ Ｓ３
として＃ｔｊ４’Ｍ：ｃ 、 ４７．７６ ；Ｈ。 ５、３４ ： Ｎ 、 １ ８．５７ｏ’寿、嘴１
直：Ｃ，４７，８０；Ｈ。 ５．５２ ；Ｎ、１８７５．、ｌ 汐ＩＨ５゜ 例６５の一般操作を、その中で用いられたメチルアミン
の代りニ等モル１１′の４−アミノメチルビリジンを用
いてくり返（−７た１、クロマトグラフィーの後、Ｖｆ
１生成物を熱イソプロピルアルコールに溶解し、不浴物
からｌＪ’ｔ Ｌ−や（７、溶液を無水ＨＣＩ で処理
して標題の化合物を塩酸塩として得た。 この塩を水に溶解し２、飽和重曹水溶液で塩基性とし、
沢過して後、標題の化合物を遊離塩基、ｒｎ ｐ ８８
〜９０°として１！シた。 分析 Ｃ＋８１（２４Ｎ６０２ Ｓ３として百１算値：
Ｃ，４７，７６；Ｈ。 ５ｊ４：Ｎ、１ａ５７゜実験値（ｈ ７ ｓ ％■ｉ２
０補正）：Ｃ，４７，５４；Ｈ，５，３２；Ｎ、１９．
０９゜例１３１ 例６５の一般操作を、その中で用いられたメチルアミン
の代りに等モルｔ）十のエチルアミンを用いてくり返し
た。カラムクロマトグラフィーからの】Ａ当な１ｉｊｊ
ｉ分を７品イソプロピルアルコールに溶解り、、無水Ｈ
ＣＩで飽和させた。結晶性固体を耐過によって集め、ア
セトンで洗浄し、乾燥して標題の化合物２９？をその塩
酸塩、ｒｎｐ２４６〜２４７゜（分解）として得た。 分析 Ｃｌ４Ｈ２４ＣＩＮ５０２Ｓ３として計算値：Ｃ
，３９，４７；Ｈ，５，６８：Ｎ、１６．４４：Ｃ１，
ａ３２゜実験値：ｃ。 ３９．８１ ：Ｈ，５，７４；Ｎ、１６．６２；Ｃ１、
ａ２００例１５２ アゾール メタノール５０ｍ１中６−（３−ピペリジノメチルフェ
ノキシ）プロピルアミン（２，３５？ ； ９．４５ミ
リモル）〔公告英国特許出願２，０２３．１３３に従っ
て製造〕の溶液を、氷水浴中１°に冷却した１、１−二
酸化６．４−ジメトキシ−１、２，５−チアジアゾール
（１，６８ｒ ； ９．４５ミリモル）の部分懸濁液に
攪拌下４０分間に亘って流加した。１５分後、この溶液
に無水メチルアミンを５分間削出させ、この溶液を外温
において５０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発
させ、残留物をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）
１００ｙ上メタノ−ルーア七ト二トリルを使用してフラ
ッシュクロマトグラフィ〜によってクロマトグラフ処理
した。 適当な両分を合し、蒸発させて生成物２．２２を得た。 アセトニトリルから再結晶し、灰処理を行なって標題の
化合物、ｒｎｐ１８２〜１８４°を得た。 分析 Ｃｌ８Ｈ２７Ｎ５０３Ｓとして計算値：Ｃ，５４
，９４；Ｈ。 ６．９２：Ｎ、１７．８０：Ｓ、ａｉ５゜実験値： Ｃ
、５４，９０；Ｈ，７，０７；Ｎ、１ａｉ４ ；Ｓ 、
ａ２９゜例１６３ メタノール４０ｍ１中３−（３−ピペリジノメチルフェ
ノキシ）プロピルアミン（二塩酸塩、４．０９から；１
２．４ミリモル）の溶液を、氷水浴中０６に冷却したメ
タノール２００ｄ中１−酸化６．４−ジメトキシ−ｉ、
２．５−チアジアゾール（２，０１ｒ；１２．４ミリ
モル）の溶液を５０分間に亘って滴力吋７た。１５分後
、この（前液に無水アンモニアを５分間削出させ、次に
この溶液を外温において１７時間攪拌した。反応混合物
を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル（２３０〜４
００メツシユ）１ｏｏｒ−ヒメタノールーアセトニトリ
ルを便用［７てフラッシュクロマトグラフィーによって
クロマトグラフ処理した。適当な両分を合し、蒸発させ
て生成物４１８りを得た。９５％水性エタノールから再
結晶して標題の化合物、ｍｐ＋５５〜１５７°（分解）
を得た。 分析 Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５０２Ｓとして計算値：Ｃ，５６
，１７；Ｈ。 ６．９５ ：Ｎ、 １９．２７ ；Ｓ 、 ａ８２゜実
験値：Ｃ，５５，９７：Ｈ，７，０４：Ｎ、１９．５７
；Ｓ、ａ６３゜例１３４ 土 メタノール３５ｍ１中６−（３−ピペリジノメチルフェ
ノキシ）プロピルアミン（二塩酸塩、４．Ｏｆから：１
２．４ミリモル）の溶液を、氷水浴中２°に冷却したメ
タノール２００ｒｎｌ中１−酸化３．４−ジメトキシ−
１，２，５−チアジアゾール（２，２２ｒ：１２．４ミ
りモル）の部分懸濁液に攪拌下６５分間に区って流加し
た。１５分後、この溶液中に無水アンモニアを５分間泡
出させ、次にこの溶液を外温において３０分間作押した
。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル
１００１２３０〜４００メツシユ）上に置き、メタノ−
ルーア七ト二トリルを使用してフラッシュクロマトグラ
フィーによってクロマトグラフ処理した。 適当なフラクションを合し、蒸発させて生成物６．２７
を得た。ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル
（１００ＭＨｚ）は次の共鳴δを与えた： ７．２ （
ｒｎ、 ＩＨ） ；６．９（Ｉｎ、３Ｈ）；４．１ （
ｔ 、：１ｌｌ）；３．５（ｔ 、２Ｈ）；３．４ （
Ｓ 、 ２Ｈ） ：２．５ （ｍ、 ４Ｈ） ；２．０
（Ｉｎ、、 ２Ｈ）；１．４（ブロードｓ、６Ｈ）。 例１３５ ゾール メタノール５Ｏｍｅ中２−［（５−ジメチルアミンメチ
ル−２−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン（２，０
２ｒ；３３８ミリモル）の？ｊ行溪を、氷水浴中Ｄ′に
冷却したメタノール２００ ｍｅ中１．１−二一酸化５
．４−ジメトキシ−１，２，５−チアノ了ゾール（１，
５６ｒ：ａ８ミリモル）のへイ液に（Ｗ拌１’−４（］
分１ｕｌｌ Ｋ 口ツ−Ｃ７１１’ｊ： ））ｎ ｌ
ｙた。２０分後、ビベロニルアミン（１４６り；９６ミ
リモ）ｌ−）をイ、ｊ茨ノ用し５２、混合′１勿を外渦
盤二」、・いて６時間！’＋、ｉｔｆ″＋：１．た。反
↓−ｒ１、混合１イ・夕を乾固近く丑で蒸発さ伊、エー
テルをＷａｇ力１］シフ、混合９勿をとｊ−１曝し−（
４伯又１勿５４７）を舟だ。メタノールからｉｌ）結晶
して標７Ｈの［ヒ合物、ｒｎｐｌ ８０〜１８２’ シ
ｊ・イ叫／ン。 分＋ｈ Ｃ２０Ｈ２Ｓ Ｎ５ （、Ｊ４８３ として
ｉｔ−：ｉｔ自：Ｃ、４ａ４６ ；Ｈ。 ５、Ｏｓ ：Ｎ 、 １ ４ １ ３ ｏ ′Ｉ
；ｉ＊ｉ：（＊（０，３５ｚｈｒ２ｏ袖ｉＥ）：Ｃ，４
ａ９２；ｔｌ、４．８８：Ｎ、＋４．５２゜例１３６ ２．５−チアジアゾール トギシビリジン 塩化チェニル８０ｍ１中６−カルポメトギシー２−ピコ
リン酸（２２，８ｒ：０．１５モル）を１００°゛の油
浴温Ｉｆにｊ、・いて６時間υ１］熱し７た。この濱ｄ
＋を減圧−Ｆに蒸発させ、残留物ヲシ」キサン２ＤＯｍ
ｌＶＣ浴解し、次にこれをジオギザン中ジメチルアミン
（７０ｙ）の溶液に滴カ１１（２だ。ｔｙ−ｈａｄ、ｒ
昆冶ｄ（勿全２時間借拌し、次に御飯４″に放置し、７
ピ１ｊｔ田、減）Ｌ−Ｆ蒸発させた。残留物音トルエン
に沼解し、メチルシフ「Ｊヘギザンで存釈１〜、濾過し
７て標））５１の化合６２ｏ、７ｙ、Ｉｎｐ９０〜９２
°゛を＋４１≠ｉ。 分１？ ｃｌＯＦｉ１２Ｎ２０３としてｇｉｎ値：
Ｃ、５７，６８； Ｈ。 ５．８１ ：Ｎ 、 ？ ３．４６ｏ実験値：Ｃ，５７
，６４；１１゜５８５；Ｎ、１．！ｔ７７゜ １３．６−シメチルアミンメチルー２−ヒドロキシメチ
ノしピリジン テトラヒドロフラン２００ ｍｌ中６− （Ｎ、Ｎ−ジ
メチノし・カルバミル−２−カルボメトキシピリジン（
２０３？ ： ９７．５ミリモル）〔工程Ａ１１１製Ｊ
青〕を、テトラヒドロフラン５０（〕ｍｅ中水素化リチ
ウムアルミニウム（９６り；０２５モル）の懸濁液に小
力［比だ。この混合物を攪拌し、♀素気流中５時間還流
加熱し、次に外温において一夜放１イシた。この６Ｌ合
物をＮａ２５Ｃ）４の飽和水溶液で分解し、耐過Ｌ２、
減圧下に蒸発させ７７．８残留物をアルベナ２７５２−
ヒに置き、塩化メチレンで沼離し７だ。適当ｌｆ画分を
合し、蒸発させて標題の化合物５．２？を２＋’、＋た
。 ＣＤＣｌ３中ＮＭｆえスペクトル（６０ＭＩ（ｚ ）は
次の共（）１δを与えた： ７．３ ｓ （田、３Ｈ）
：４．７５（Ｓ 、２Ｈ）；３．５８（Ｓ、２１１）；
２．２７（５，６Ｈ）。 Ｃ，２−Ｃ（＋！ｌ−ジメチルアミノメチルー２−ピリ
ジル）メチルチオ〕エチルアミン 塩酸システアミン（３，５８ｆ ： ３１．５ ミリモ
ル）及び６−シメチルアミノメチルー２−ヒドロギシメ
チルピリジン＋ ５．０ ｒ ： ３０．１ミリモル）
〔工程Ｂ中製造’］ｋ４８％に化水素酸塩に溶解し、溶
液を１２時間還流加熱し、次に外ｆ＝に８時間放置した
。反応混合物を減圧上蒸発さ七−て半容どＬＡ４０チ水
性ＮａＯＨ”’Ｃ塩基性にし、塩化メチレンで数回抽出
した。有機相を合して少量の水及びＹイシ和ブライン液
で洗浄し、次に乾燥し、減圧下に蒸発させて標題の化合
物３１４２を得た。 ＣＩ）ＣＩ３中ＮＭＩ心スペクトル（６０ＭＨｚ）は次
の共鳴δを与えた： ７．５ （ｍ 、 ５ Ｈ） ：
５．８５ （ｓ 、 ２ Ｈ，） ：ｘｓ６（ｓ、２
ａ）；２．７（ｍ、４ｎ）；ｚ、２ａ（ｓ 。 ６Ｈ）。 Ｄ、１−酸化３−アミノ−４−＋２−（：（１）−ジメ
チルアミンメチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチル
アミノ−１，２，５−チアジアゾール １−酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールのメタノール溶液を遂次等モル量の２−〔（６−シ
メチルアミノメチルー２−ピリジル）メチルチオ〕エチ
ルアミン〔工程Ｃｃ１：Ｉ製造〕及び過剰のアンモニア
で処理する時、それによって標題の化合物が寿られる。 例１３７ １．１−二酸化３−アミノ−４−（２−（（６−シメチ
ルアミノメチルー２−ピリジル）メチルチオ〕エチルア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾール １．１−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール俗Ｒｋを遂次等モル量の２−［
（６−シメチルアミノメチルー２−ピリジル）メチルチ
オ〕エチルアミン〔例１３６、工程ＣＩ：ＰＦ造〕及び
過剰のアンモニアで処理する時、それによって標題の化
合物が得られる。 例１５８ ４−メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール１．１
−二酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールのメタノール溶液を遂次等モル量の２−（（５−グ
アニジノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メ
チルチオ〕エチルアミン〔公告ヨーロッパ特許出願６６
７９に記載されている操作に従って製造〕及び過剰のメ
チルアミンで処理する時、それＫよってＭＡ題の化合物
が得られる。 例１６９ ルアミノ−１，２，５−チアジアゾール１．１−二酸化
６，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾールのメ
タノール溶液を遂次那モル量の２−（（５−グアニジノ
−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）メチルチオ
〕エチルアミン及び過剰のアンモニアで処理する時、標
題の化合物力咄・られる。 例１４０ １−酸化３−アミノ−４−（２−Ｃ（５−グアニジノ−
１゜２．４−チアジアゾール−３−イル）メチルチオ〕
エチルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール １−酸化３，４−ジメトキシ−ｉ、 ２．５−チアジア
ゾールのメタノール溶液を等モル量の２−（（５−グア
ニジノ−１゜２．４−チアジアゾール−６−イル）メチ
ルチオ〕エチルアミン及び過剰のアンモニアで遂次処理
する時、それによって標題の化合物が製造される。 例１４１ １．１−二酸化３−（２−（（ｓ−グアニジノ−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イル）メチルチオ〕エチ
ルアミン）−４−メチルアミノ−１，２，５−チアジア
ゾール１．１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５
−チアジアゾールのメタノール溶液を遮次等モル量の２
−（（５−グアニジノ−１，２，４−オキサジアゾール
−６−イル）メチルチオ〕エチルアミン〔公告ヨーロッ
パ特許出願６２８乙に記載されている方法によって製造
〕及び過剰のメチルアミンで処理する時、それによって
標題の化合物が得られる。 例１４２ １．１−二酸化６．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾールのメタノール溶液を遂次等モル量の２−Ｃ（
ｓ−グアニジノ−１，２，４−オキサジアゾール−６−
イル）メチルチオ〕エチルアミン及び過卿ｊのアンモニ
アで処理する時、それＶＣよって標誼の化合物が得られ
るう 例１４６ １−酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ールのメタノールＭ府を遂次等モルｔＪ１の２−Ｃ（５
−グアニジノ−１，２，４−オキ１ナシアゾール−３−
イル）メチルチオ〕エチルアミン及び過剰のアンモニア
で処理する時、それによって標題の化合物が得られる。 例１４４ 例１３２の一般操作を、その中で用いられた５−（５−
ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミンの代りに
等モル−献の ａ）３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピル
アミン、 ｂ）３−（３−（４−メチルピペリジノ）メチルフェノ
キシ〕プロピルアミン、 Ｃ）３−（３−ボモビベリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミン、 ｃｌ）３−（３−モルポリツメチルフェノキシ）プロピ
ルアミン１及び ｅ）３−（５−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフェノ
キン〕プロピルアミン２ を夫々用いてくり返し、それによって ａ）１．１−二酸化３−メチルアミノ−４−（３−（３
−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピルアミン〕−１
，２，５−チアジアゾール、＋ｎｐ１５６〜１５７℃、
ｂ）ｉ、１−二酸化３−メチルアミノ−４−ｉ３−［３
−（４−メチルピペリジノ）メチルフエノギシ〕プロピ
ルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール、ｍｐ＋８６
〜１８９℃、ｃ）＋、１−二酸化５−メチルアミノー４
−１：３−（３−ポモビペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミリ） −１゜２、′５−チアジアゾール、ｒ
ｎ ｐ １７４〜１７６℃（塩酸塩として）、 ｄ）１．１−二酸化３−メチルアミノ−４−［−（、ｓ
−モルホリノメチルフェノキン）プロピルアミン）−１
，２，５−チアジアゾール、ＩＩＩ ｐ １６２〜１６
５℃及びｅ）１．１−二酸化６−メチルアミノ−４−（
３−（３−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフェノキシ
〕プロピルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾールが夫
々得られる。 」二の出発物質（１）及び（２）は、Ｎ−（３−（３−
ホルミルフエノギシ）プロピル〕フタルイミド及び対応
するモルホリン又はＮ−メチルビペラジンの混合物’（
ｉｊＯ％パラジウム炭触媒上水素添加し、次にトビラジ
ンで７タルイミド保護基を除くことによって製造される
。他の出発物質は、公告莢国特許出願２，０２３，１３
３に記載されている操作に従って製造される。 例１４５ 例１５３の一般操作を、その中Ｖこ用いらｆ″した３−
（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミンの
代りに等モル量の ａ）３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピル
アミン、 ｂ） ！ｌ −［５−（４−メチルピペリジノ）メチ
ルフェノキシ〕プロピルアミン、 ｃ）３−（３−ホモピペリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミン、 ｄ）３−［３−（ヘプタメチレンイミノメチル）フェノ
キシ〕プロピルアミン、 ｅ）３−（３−モルホリノメチルフェノキシ）プロピル
アミン及び ｆ） ３−（３１Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフェ
ノキシロプロピルアミン を夫々用いてくり返し、それによって ａ）１−酸化５−アミノ−４−Ｃ３−（３−ピロリジノ
メチルフェノキシ）プロピルアミン）−１，２，５−チ
アジアゾール、ｍｐ１６８〜１７０１：（分解）、ｂ）
１−酸化３−アミノ−４−（３−（３−（４−メチルピ
ペリジノ）メチルフェノキシロプロピルアミン）−１゜
２．５−チアジアゾール、ｍｐ１５７〜１５９℃、ｃ）
１−酸化３−アミノ−４−Ｃ３−（ｓ−ホモピペリ
ジノメチルフェノキシ）プロピルアミン〕−１，２，ｓ
−チアジアゾール、ｍｐ１６７〜１６９℃ ｄ） １−酸化３−アミ八４−（３−〔ｓ−（ヘプタ
メチレンイミノメチル〕フェノキシ〕プロピルアミン）
−１゜２．５−チアジアゾール、ｍｐ１５４〜１５９
℃ｅ） １−酸化３−アミノ−４−Ｃｓ−（ｓ−モル
ポリツメチルフェノキシ）プロピルアミン）−ｔ２，５
−チアジアゾール及び ｆ） １−酸化３−アミ八４−（３−〔５−（Ｎ−メ
チルピペラジノ）メチルフェノキシ〕プロピルアミノ）
−１゜２．５−チアジアゾール が夫々得られる。 例１４６ 例１３４の一般操作を、そこで用いられた３−（３−ピ
ペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミンの代りに等
モル量の ａ）３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピル
アミン、 ｂ）ｓ−（３−（４−メチルピペリジノ）メチルフェノ
キシロプロピルアミン、 Ｃ）３−（Ｓ−ホモピペリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミン、 ｄ）３−（３−モルホリノメチルフェノキシ）プロピル
アミン及び ｅ）３−Ｃ５−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフェノ
キシロプロピルアミン を夫々用いてくり返し、それによって ａ）１．１−二酸化３−アミノ−４−（３−（３−ビロ
リジノメチルフエノギシ）プロピルアミノ）−１，２，
５−チアジアゾール、ｔｎｐ１６０〜１６６℃（分解）
、ｂ）１．１−二酸化６−アミノ−４−［−（ｓ−（＋
−メチルピペリジノ）メチルフェノキシロプロピルアミ
ン）−１，２，５−チアジアゾール、 ｃ）１．１−二酸化６−アミノ−４−（３−（３−ホモ
ピペリジノメチルフェノキシ）グロピルアミン〕−１，
２，５−チアジアゾール、 ｄ）１．１−二酸化３−アミノ−４−（３−（３−モル
ホリノメチルフェノキシ）プロピルアミノ） −１，２
，５−＋７ジアゾール、ｍｐ１７２〜１７４℃（分Ｓ＞
及びｅ）１．１−二酸化３−アミノ−４−（３−［：３
−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフェノキシ〕プロピ
ルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール が夫々得られる。 例１４７ 例１３２の一般操作を、その中で用いられたメチルアミ
ンの代りに等モルバｉの エチＡアミン、 プロピルアミン、 ｎ−ブチルアミノ、 アリルアミノ、 ２−プロピニルアミン、 ツク１］ゾロビルアミン、 アミノメチルシクロプロパン、 エタノールアミン、 ２−メトキシエチルアミン、 ２．２．２−トリフ「コロエチルアミン、２−フロロニ
ーチルアミン、 ヒトＶ］ギシアミン、 ６−アミノプロピオニトリル、 ベンジルアビン、 ３−メトキシベンジルアミン、 ４−メトキシベンジルアミン、 ５．４−シメトギシベンジルアミン、 ピベロニルアミン、 ４−クロロベンジルアミン、 ２−アミ、ツメチルピリジン、 ３−アミノメチルビリジン及び ４−アミノメチルビリジン を夫々用いてくり返し、それによって ジアゾール アジアゾール、 １．１−二酸化５−ブチルアミノ−４−［３１３−ピペ
リジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ）−ｔ２，５
−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−アリルアミノ−４−１：５−（ｓ−
ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミン） −１
，２，ｓ−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−（２−プロピニル）アミノ−４−Ｃ
３−（５−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミ
ン〕−ｉ、 ２．５−チアジアゾール、 １．１−二酸化５−（ｙクロプロピルアミノ）−４−Ｃ
３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）ソロピルアミ
ン〕−１、２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化３−Ｃ（ツク［コブロビル）メチルアミ
ン〕−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）
プロピルアミン）−１，２，５−チアジアゾール、１．
１−二酸化５−（２−ヒドロキ・／エチルアミノ）−４
−１ｊ−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピル
アミン］−１，２，５−チアジアゾール、 １．１−二酸化５−（２−メトキシエチルアミノ）−４
−（，５−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミン］−１，２，５−チアジアゾール。 １．１−二酸化３−＋２．２．２−トリフロロエチルア
ミン）−４−〔ろ−（３−ピペリジノメチルフェノキシ
）プロピルアミン］ −１，２，５−チアジアゾール１
．１−二酸化３−（３，４−メチレンジオキシベンジル
アミロビルアミノ） −１，２，”５−チアジアゾール
ノ）−１，２，５−チアジアゾール、 ミノ）−１，２，５−チアジアゾール ミノ）−１，２，５−チアジアゾール、並びにミノ、］
−］１．２．５−チアジアゾーが夫々得られる。 例１４８ 例１４７の一般操作を、その中で用いられた１、１−二
酸化３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
の代りに等モル量の１−酸化５，４−ジメトキシ−１，
２，５−チアジアゾールを用い、それによって １−酸化３−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（３
−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ
〕−ｊ、 ２．５−チアジアゾール、 １−酸化３−（２，２，２−トリフロロエチルアミン）
−４−［３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミン）−ｔ２．ｓ−チアジアゾール、 １−に化３−（２−フロロエナルアミノ）−４−［５−
（６−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミン］
−１、２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−ヒドロキシアミノ−４−（３−（３−ピペ
リジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ）−１，２，
５−チアジアゾール、 １−１辰化６−（３−シアノプロピルアミノ）−４−［
−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミン
〕−１、２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−ベンジルアミノ−４−〔６−（３−ピペリ
ジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ）−１，２，５
−チアジアゾール、 １−酸化３−（３−メトキシベンジルアミノ）−４−［
３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミ
ン〕−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−［
３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミ
ン〕−１，２，５−チアジアゾール、 １−酸化５− （３，４−ジメトキシベンジルアミノ）
−４−［３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミン］−１，２，５−チアジアゾール １−酸化３−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３
−（６−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルアミノ
〕−１、２，５−チアジアゾール、 １−ｔｗ化５−Ｃ，（２−ピリジル）メチルアミン〕−
４＝〔３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミン）−１，２，５−チアジアゾール １−酸化３−（（３−ピリジル）メチルアミン〕−４−
〔５−（５−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾール、ｒｎｐ１３９．
５〜１４３℃及び １−酸化５−［（４−ピリジル）メチルアミン〕−４−
（３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピルア
ミン）−１，２，５−チアジアゾール が夫々得られる。 例１４９ メタノール５０ ｍｅ中５−（５−ビベリジノメチルフ
エノギシ）ブＩＪビルアミン（塩酸塩、５．２１ｙから
；１０．０ミリモル）の清液を、氷水浴中５〜７°に冷
却した１−酸化５．４−ジメトキシ−１，２，５−チア
ジアゾール（１，６２５’；１０、 Ｏミ’Ｊモル）の
＞：１ｓ分溶液に６０分間に曳ってｆｉＭ７］ｆｌＬ、
／こ。 外温Ｑておいて３時間後、メタノール１０ｍ／！中ろ一
アミノメチルビリジンｆ１．１４Ｐ：Ｔｏ、５ミリモル
）の清液を添加し、次にこのＭ 液を１８時間攪拌しプ
こ。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル（２３０〜４〔］０メツシュ）−１Ｊｍ化メチレンー
メタノールーアンモニアヲイ史）利してフラッシュクロ
マトグラフィーによってクロマトグラフ処理し７た。適
当な両分を合１７、蒸発させ、アセトニ、ｌＪルでつぶ
しで生成物４０５ｙを得た。イソプロピルア刀・コール
から再結晶して標題の化合物、ｍ ｐｌ ３９．５〜１
４３”を得た。 分析 Ｃ２３Ｈ２ＯＮ６０２ ＳとしてＨ鋒値：Ｃ，６
０，７７；Ｈ。 ６．６５ ；Ｎ、１ ａ４９ ；Ｓ 、７．０４ｏ実験
１１１４ ： Ｃ、６０゜６６：Ｈ，６，６４；Ｎ、１
ａ２２：Ｓ、７．０２゜例１５０ タルイミド ＤＭＦ５０ｍ６中ｍ −ニトロフェノール（６，ＣＪ
’／ ；４ ＆０ミリモル）、Ｎ−＋３−ブロモプロピ
ル）フタルイミド（１０，Ｏｒ ； ５７．０４９モル
）及び炭酸カリ（８，０？；５ ａ ｏ ミＩＪモル）
の部分懸濁液を外温において７０時間攪拌した。反応で
１４１合′吻を水ＢＯｍｅで希釈し、耐過１７て生成物
を碍だ。２−メトキシエタノールからｐ１結晶して標題
の化合′ｌ勿９．１５ Ｌ／、ｍｐ １４９〜１５２°
を１咎だ。 分↑斤 Ｃｒ７ＨｎＮｚ（’）ｓとして計８１直：Ｃ、
６２，５７：Ｈ。 ４．３２ ：Ｎ 、 ８．５洩実験値：Ｃ，６２，４９
；Ｈ，４，３０；Ｎ、ａ７１゜ タルイミド ２−メ計キシエタノール１０Ｄｍｅ中Ｎ−（ｊ−Ｃ３−
ニトロフェノキシ）ブ「】ビル〕フタルイミド（１，０
９； ３．１ミリモル）〔工ｖ′ｄＡ甲製造〕及び１０
％・くラジウム炭（ｏ、 ２ ｙ ）をパル装置中外温
において４５分間７Ｉ添加し７た。 反応混合物を謔過１２、Ｐ液を蒸発乾固し７て粗生成′
！／ｌＪｏ、９１？を１（＋た。 シリカゲルヒ塩化メチレンーメタノールを使用してフラ
ッシュクロマトグラフィーによって分析用試料を製造し
、純エタノールからｔｉｉ結晶して標稚の化合物、ｍ
ｐ １５７〜１６２°を得た。 分析 Ｃｌ７８Ｉ６Ｎ２０３として計算値：Ｃ、６ａ、
９１ ；Ｉ（。 ５．４４；Ｎ、９．４５゜実験ｍＴ：ｃ、ｓ？。００：
Ｈ，５，５４；Ｎ、９．５２゜ フタルイミド 純エタノール３９．４ ｍ１ｌｐＮ−Ｃ５−（３−アミ
ノフエノギシ）プロピル〕フタルイミドＮ５２ｙｙ；４
ｓ、ｏミリモル）〔工ｉＢ中製）告〕、５０％水性シア
ナミド（７９ｍｌ）及び１２Ｎ塩（ｇ（３，７８ｍ＋！
；４５．０ミリモル）の市４合物を２−１Ａ時間還流加
熱した。５０％シアナミド７、９ ｍｌを史に添加し、
加熱を１５時間継続した。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）１
２０２上塩化メチレン−メタノールを使用してフラッシ
ュクロマトグラフ処理した。適当な画分を合し、蒸発さ
せ、冷アセトニトリルでつぶして生成物５．８５ｆを得
た。純エタノールから再結晶して標題の化合物を塩酸塩
、ｍｐ１８５〜１８７°を得た。 分析 Ｃ＋ｓＨ＋５Ｎ４０３・ＨＣＩとして計算値：Ｃ
，５７，６８；Ｈ，５，１１；Ｎ、１４．９５；Ｃ１，
９，４６ｏ実験値：Ｃ１５７，６５；Ｈ，５，５５：Ｎ
、＋５．０８；Ｃ１，９，１６゜９５係水１／４・エタ
ノール１０ｍ１中Ｎ−Ｃ−５−（３−グアニジノフェノ
キシ）プロピル〕フタルイミド鳴酸塩（１０２；２．９
５ミリモル）の部分懸瀾液に水４．ＩＪヒドラジン０２
７ｍ１を添加［−だ。この混合物を外温において１７時
間攪拌し、減圧下に蒸発させて標Ｊの化合物金部た。こ
の生成物を更に８製することなしに工程Ｅに使用した。 フェノキシ）プロピルアミノ−１，２，５−チアジアゾ
ールメタノール１０ｍＪ中粗３−（６−グアニジノフェ
ノキシ）プロピルアミン〔工程り中製造〕の溶液に１−
酸化６−アミノ−４−メトキシ−１，２，５−チアジア
ゾール（０，５９ｒ； ４． Ｏミリモル）を添加し、
この混合物を外温において１７時間（Ｗ拌し、次に５０
°において２５時間力瞭した。 反応混合物をｐ過し、減圧下に蒸発させ、残貿物をシリ
カゲル（２３０〜４００メツシユ）７５１上メタノール
−塩化メチレンを使用してフラッシュクロマトグラフィ
ーによってクロマトグラフ処理した。適当な両分を合し
、減圧下に蒸発させて標題の化合物０２５２を油として
得た；ＴＬＣ（シリカゲル／ ＣＨ２Ｃｌ２ ： ＣＨ
３０Ｈ（４： １ ） 〕はＲｆ＝０２１を与えた。 ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（６０Ｍ
Ｈｚ）は次の共鳴δを与えた：９．３３（Ｓ、１Ｈ）：
Ｃ４３（Ｓ 、２Ｈ）ニア、５２（ｍ、４Ｈ）ニア、４
３（ｍ。 ＩＨ）：６．８３（ｒｎｊＨ）：４．１３（ブロードｔ
、２Ｈ）；３．４Ｍ（ブロードｔ 、 ２Ｈ） ；２．
１０ （ブロードｔ。 ２ Ｈ）。 例１５１ チアジアゾール ジアゾール メタノール中アンモニアの２．７５Ｎ溶液（５６，０ｄ
；α１５４ミリモル）を、２０°においてメタノール７
２５ｍｅ中１−酸化３．４−ジメトキシ−１，２，５−
チアジアゾール（２４，３ｆ’；０．１５モル）の溶液
によく攪拌しながら１時間に亘って姫加した。傷られた
溶液を外温において３時間攪拌し、次に約１２５−まで
減圧濃縮した。０°において１６時間後、この混合物を
濾過し、乾燥して生成物１９．９２を得た。 メタノールがら再結晶して標題の化合物、ｆｎｐ１８２
〜１８４°（分解）を得ることによって分析用試料を製
造した。 分析 Ｃ３Ｈ３Ｎ３０ＺＳとして計算値：Ｃ，２４，４
９；Ｉ（。 ３．４３；Ｎ、２ａ５６；Ｓ、２１．７９．実験値：Ｃ
９２４，２２；Ｈ，３，６３；Ｎ、２１．９２゜メタノ
ール２５＋＋＋１！中２−［（５−ピペリジノメチル−
２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（４，０ｆ；１
５．７ミリモル）（ベルギー特許ｓ ｓ ７． ｓ ｓ
ｓ （米国特許４．１２８゜６５８）に記載さハでい
る操作に従って製造〕の溶液全、外温においてメタノー
ル２５ｍ１中１−酸化ろ−アミノー４−メトギゾ−１，
２，５−チアジアゾール（２，３１ｙ；１５．７ミリモ
ル）〔工程Ａ１１１製造〕の骨濁液に攪拌下一度に全部
６Ｎ加した。１６時間猾拌押接この溶液を減圧下に蒸発
さ、ナ、残ヤ伺勿を・ンリカゲル（２５０〜４０°メ゛
ノシユ）１ｏｏｙ上メクノールーアセトニトリルをＩｕ
ｉｌ□Ｉ比でクシツシコ−りロマトグラフ・イーに４し
ってクロ゛マドグラフ処理し７た。両層’ｉ ７：４−
画分を合し、魚介させて生成物３７１ノを得だ。９５％
水性エタノールから再結晶し５１、灰処理して標鏡ｑ）
化合物、川）１６１〜１６５°を碍凱 分析 Ｃｌ５Ｈ２３ＮＳＯ２８２とＬ７て計尊値：Ｃ，
４８，７６：Ｈ。 ６．２７；Ｎ、１ａ９６：Ｓ、＋７．３６゜実験値：Ｃ
１４ａ８６：Ｈ，６，＋６；Ｎ、１９．６６；Ｓ、１７
．６３．．
第３図は、例８６の化合物単独及びペプスタチン併用の
各用鼠水準において寿られた冑びらんのコントロールラ
ットＶＣ対する減少パーセントをグラフの形で示し７だ
ものである。 第２図は、第１図に示されるデータをノイニーしく従っ
てプロビットｓ析に従って解析した用…反応曲線である
。 第６図は、例８８の化合物単独及びベプスタナン併用の
用し、４水便の各々においてイ（トられた胃のびらんの
、コントロールラット（前処置なし）にｈＪする減少パ
ーセントをグラフの形でツバしたものである。 第４図は、第５図ＶＣ示されイ）データをフイＪニー（
ｆこ従ってプロビット解析しとよって解析した用量反応
曲線である。 第５図Ｇ」、札較のため、ラニチジンｊ￥！−独及びラ
ニチジンプラスペプスタチンの用量水準の各々において
碍ら１１．た胃のびらんのコントロールラット（ｉ１１
処置なし）ｅｃ対する減少パーセントラグラフの形で示
したもので乏）る。 第６図は、比較のため、第５図に７Ｊ（さｔＬるデータ
をフイこ一−寸こｆη一つＣブ「ｌビット解セ「によ≦
〕て解ＦＲシた１へぴ）１１」縫反応曲線全承す。 代 （１１！ 人 ＋ｐ 、ｉ′１１士 川
、＠ 良 冶ｉ ゛ ゝ同 斤理士 介
藤 武 彦！Ｆ−１−Ｘ＼ｆξｒｖｏ７゜−＝’ｆ
叱詳斐 イ仁千７・ロヒ゛・・、Ｌ−シ蚤＝ｆＬＤ壷フ＞ Ｆ
Ｃ＋−１しθ・らへ１′宮訃費５（ｔｒＦ％ｏ７． ｉ
ｑ） （、、！ ４８ 年’ｉ４） リｌ−＋ｔ４４１
− ｏ ｉ −、口０発 明 者 ロバート・エル・カ
バナグアメリカ合衆国ニューヨーク州 マンリウス・ストーンヘツジ・ レーン７６８４ ０発 明 者 マックスウェル・ゴートンアメリカ合衆
国ニューヨーク州 シラキューズ・スダンディツシ ュ・ドライブ５１３ 手続補正４＃Ｃ方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年特許願第１２５６０８号 ２、発明の名称 医薬の方法及び組成物 ３、補正ケする者 事件との関係 將許出１ｒ＋人 名称フリストルーマイヤーズ カンパニー赤坂大成ビル
（電話５８２−７１６１ ）氏名 ｇｆ理士 （６３２
３） 用潮良治／′−（、； ５、補正の対象 ・３、＼１．′ 願誓に添付の手書き明細書 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年特許願第１２５６０８号 ２、発明の名称 医薬の方法及び組成物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人
各用鼠水準において寿られた冑びらんのコントロールラ
ットＶＣ対する減少パーセントをグラフの形で示し７だ
ものである。 第２図は、第１図に示されるデータをノイニーしく従っ
てプロビットｓ析に従って解析した用…反応曲線である
。 第６図は、例８８の化合物単独及びベプスタナン併用の
用し、４水便の各々においてイ（トられた胃のびらんの
、コントロールラット（前処置なし）にｈＪする減少パ
ーセントをグラフの形でツバしたものである。 第４図は、第５図ＶＣ示されイ）データをフイＪニー（
ｆこ従ってプロビット解析しとよって解析した用量反応
曲線である。 第５図Ｇ」、札較のため、ラニチジンｊ￥！−独及びラ
ニチジンプラスペプスタチンの用量水準の各々において
碍ら１１．た胃のびらんのコントロールラット（ｉ１１
処置なし）ｅｃ対する減少パーセントラグラフの形で示
したもので乏）る。 第６図は、比較のため、第５図に７Ｊ（さｔＬるデータ
をフイこ一−寸こｆη一つＣブ「ｌビット解セ「によ≦
〕て解ＦＲシた１へぴ）１１」縫反応曲線全承す。 代 （１１！ 人 ＋ｐ 、ｉ′１１士 川
、＠ 良 冶ｉ ゛ ゝ同 斤理士 介
藤 武 彦！Ｆ−１−Ｘ＼ｆξｒｖｏ７゜−＝’ｆ
叱詳斐 イ仁千７・ロヒ゛・・、Ｌ−シ蚤＝ｆＬＤ壷フ＞ Ｆ
Ｃ＋−１しθ・らへ１′宮訃費５（ｔｒＦ％ｏ７． ｉ
ｑ） （、、！ ４８ 年’ｉ４） リｌ−＋ｔ４４１
− ｏ ｉ −、口０発 明 者 ロバート・エル・カ
バナグアメリカ合衆国ニューヨーク州 マンリウス・ストーンヘツジ・ レーン７６８４ ０発 明 者 マックスウェル・ゴートンアメリカ合衆
国ニューヨーク州 シラキューズ・スダンディツシ ュ・ドライブ５１３ 手続補正４＃Ｃ方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年特許願第１２５６０８号 ２、発明の名称 医薬の方法及び組成物 ３、補正ケする者 事件との関係 將許出１ｒ＋人 名称フリストルーマイヤーズ カンパニー赤坂大成ビル
（電話５８２−７１６１ ）氏名 ｇｆ理士 （６３２
３） 用潮良治／′−（、； ５、補正の対象 ・３、＼１．′ 願誓に添付の手書き明細書 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年特許願第１２５６０８号 ２、発明の名称 医薬の方法及び組成物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、消化性潰瘍の装置を必要とする淵崩動物に消化活性
胎止量のペプスタチン及び有効抗潰瘍邪の次の式の化合
物、或いは非毒性の医薬として使用可能々その壇、水和
物又は溶媒和物を同時に投与する該動物の消化性潰傳処
僧法。 〔式中ｐは１又は２である； Ｒ１はヒドロキシ又はＮ Ｒ２Ｒ３である；Ｒ２及びＲ
３は、各々独立に水素、（低級ノアルキル、（低級）ア
ルケニル、（低級〕アルキニル、シクロ（低級）アルキ
ル（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、（
低級）アルコキシ（低級）アルキル、（低級）アルキル
チオ（低Ｍ・）アルキル、２−フロロエチル、２゜２．
２−）リフロロエチル又はシアノ（低研）アルキルであ
るか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、シク
ロ（低級）アルキル、アミン（低級）アルキル、（低ｉ
）アルキルアミノ（低級）アルキル、ジ（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルキル、ピロリジノ（低級〕アルキ
ル、ピペリジノ（低級）アルキノペモルホリノ（低級）
アルキル、ピペラジノ（低級つアルキル、ピリジル（低
級９アルキル、置換ピリジル（低級〕アルキル（たたし
ピリジル環は、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
、ヒドロキシ、アミン及びハロゲンから選択される１個
の置換分を廟していてよい）・アミ人（低級）アルキル
アミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（低
ν：・）アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロピル、
シアノ、アミジン、（イ氏結）アルキルアミジノ、Ａ’
−（ＣＨ２，）ｍ〆Ｚ’ （ＣＨ２）ｎ’−、フエ＝
Ａ／、フェニル（低級）゛γアルキル置換フェニル又
はＮ換フエニ＃（低ｉ）アルギルにＡｆ：Ｌフェニル用
は、（低級）アルギル、ヒト’ 。 ギン、（低級）アルコキシ及びハロゲンから独立に選択
される１個又は２個の置換分又はメチレンジオギン、ト
リフロロメチル及びジ（低級）プルギルアミノから選択
さｆする１個の償換分を梢していてよいつであってもよ
い；或いはＲ２及びＲ３は、合して、−Ｃ）（２ＣＨ２
Ｘ（ＣＨ２）ｒ−であってよい； ｒ←４１〜・己の整数である； Ｘはメチレン、葡「黄、酸素又はＮ−Ｒ’であるが、た
だしｒが１である時には、Ｘはメチレンである；Ｒ４は
、水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニ／Ｌ、（
低級）アルキニル、（低級）アルカノイル又はベンゾ・
イルである； ｍ７３びｎ′は、各々独立に０〜２の整数である；ｎ及
びｎ′は、各々独立に２−４の整数である；Ｚ及びｚ’
Ｈ、清々独立に硫黄、酸素又はメチ１／ンである；Ａ、
７１！！びＡ′は、各々独立にフェニル、イミダゾリル
、チアゾリル、・イソチアゾリル、」キサゾリル、イソ
チアゾリル、）・リアゾリル、チアジアゾリル、オキザ
ジアゾリル、フリル、チェ５丁−ル又はピリジルである
；ただしＡ及びＡ′に１、独立に１個又は２個の１ｈ換
分を有していてよく、第１の置換分は、（低級）アルキ
ル、ヒドロキン・、トリフロロメチル、ハロゲン、アミ
ン、ヒドロキシメチル１、ＮＨＲＩ４ （低級）アルーｉキシ、−（ｃＨ２，）、Ｎ＝ｃ ’Ｒ
ｎｉ、１５及ヒ−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６から選択さノ
１、第２の放換分は、（低級９アル片ル、ヒドロキン、
トリフロロメチル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシメチ
ル及び（低級）アルコキシから選択さｆする； ｑ（臂Ｏ〜６の重り数である；ＲＬ４及びＲＬ６け、独
立に水素又し巨低紡）アＡギルであるか、或いは、Ｒ１
４が水素である場合（で０．１ｎ１５ｉｄ（イ！’ｙｖ
６ ）アルカノイル又はベンゾイルであってもよく、が
ｉい１−ＪＲＩ ４及びＲＩ５は、合して、エチし・ン
であってよい；そして Ｒ５及び）（６は、各々独立に、水１、＜ａ＜級９アル
キル、（低級）アルケニノト、（低級）アルキニル、（
低１＞）アルコキシ（（ｌｋ４Ｖ）アルキル、シクロ（
低級）アルギアＬ、７ エニｘ 又Ｈフェニル（低級）
ブルキ、ＩＬであるが、ただし、Ｒ５及びＲ６（、Ｊ、
共にはシクロ（低級〕アルキル又はフエニ）ｌであって
ｌｄ７らない；或いはＲ５及びＲ６は、それらが連結し
５でいる窒素原子と合して、ピｐｌ ＩＪジノ、メチル
ピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、チオ壬
ル井すノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピ
ペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジ
ノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチｌノンイミノ又はオク
タメチレンイミノであってよい〕。 ２ 式１の化合物が陥コ゛２・ 〔緒、進中ｐ（−ｉ１ヌは２である； Ｒ２Ｎ・びＲ３１Ｊ：、各々独立に水≠：、（低級）ア
ルギル、（但ル“；・）アルケニル、（（ｆｆｉＭ）ア
ルキニル、シクロ（低ＡＩＭ ）アルギル ルキル、（倶ν乏つアルコキシ（低Ｖ．）ア／Ｌキル、
２−フ［］ロエチル又は２．２．２−）リフロロエチル
であるか、或いは、Ｒ２か氷像である時には、Ｒ３は、
ピロリジノ（ （ｌｔＡ＋’） ）ア７１キル、ピペリ
ジノ（低νｊ・）アルギル、モルホリノ（小，級〕アＡ
キル、ピペラジノ（低級）アルギル、ピリジル（低級）
アルキル、置換ピリジル（低級〕アルキル（ただしピリ
ジル環は、（低級〕アルキル、（低Ｐ、）アルコキシ、
ヒドロキシ、アミン及びハロゲンから選択される１個の
置換置を有していてよい）、ヒドロキシ、Ａ’ −（Ｃ
Ｈ２）ｍ’ Ｚ’ （ＣＨ２） ｎ’−、フェニル（低
級）アルキル又は置換フェニル（低級〕アルキル（ただ
しフェニル環は、（低級）アルキル、ヒドロキシ、（低
級）アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１イ
［が又は２個の置換置又はメチレンジオキシ、トリフロ
ロメチル又は、ジ（低Ｒ）アルキルアミノから選択され
る１個の置換置を有していてよい）であってもよい； ｍ及びｍ′は、各々独立に０〜２の整数である；ｎ及び
ｎ′は、各々独立に２〜４の！ｉ数である；Ｚ及びＺ′
は、各々独立に硫黄、酸素又はメチレンである；Ａ及び
Ａ′は、各々独立にフェニル、イミダゾリル、オキサシ
リル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フリル、チ
ェニル又はピリジルである；ただしＡ及びＡ′は、独立
に１個又は２個の置換置を有していてよく、第１の置換
分ケ、（低級）アルキル、ヒドロキシ、トリフロロメチ
ル、ハロゲン、アミン、ヒドロキシメチル、（低級〕ア
から選択され、第２の置換置は、（低級〕アルキル、ヒ
ドロキシ、トリフロロメチル、ハロゲン、アミン、ヒド
ロキシメチル及び（低級）アルコキシから選択される：
ｑは０〜６の整数である；ＲＩ４及びＲ１５は、独立に
ハロゲン又は（低級〕アルキルであるが、或いはＲＩ４
及びＲＩ５は合して、エチレンであってよい；そしてＲ
５及びＲ６は、 各々独立にハロゲン、（低級）アルキ
ル、（低級〕アルケニル又は（低級）アルキニルである
；或いはＲ５及びＲ６は、それらが連結している窒素原
子と合して、ピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチル
ピロリジノ、モルホリ人チオモルホリノ、ピペリジノ、
メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピ
ペリジノ、Ｎ−メチルピペリジノ、ホモピペリジノ、ヘ
プタメチレンイミノ又はオクタメチレンイミノセあって
よい〕、或いは非毒性の医薬として使用可能なその堪、
水和物又は溶媒和物を有する特許請求の範囲第１項記載
の方法。 〔構造中ｐは１又は２である； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素、（低級〕アルキル、
（低級〕アルケニル、（低級）アルキニル又はシクロ（
低級）アルキル（低級）アルキルであるか、或いは、Ｒ
２が水素である時には、Ｒ３け、ピリジル（低級）アル
キル、置換ピリジル（低級〕アルキル（ただしピリジル
環け、（、（ｆｊｖ′５）アルキル、（低級）アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノ及びハロゲンから選択される１
個の置換置を有していてよいつ、Ａ、’−（ＣＨ，）ｍ
−Ｚ’（ＣＨ２）ｎ／−、フェニル（（Ｌｉ：ｉｔ；
、）アルキル又は３．４−メチレンジオキシベンジルで
あってもよい； ｍ及びｍ′に、各々独立にＯ又け１でを、る；ｎ及びｎ
′は、各々独立に２又は３である；Ｚ及びＺ′は、各々
独立に硫黄、酸素又はメチレンである；Ａ及びＡ′は、
各々独立にフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、フリ
ル、チェニル又はピリジルである；ただしＡ及びＡ′ｔ
ま、独立に１個又は２個の置換置を有していてよく、第
１の置換置は、（低級）アルキル、２の置換分は、（低
級曽アルキルから選択さハる；■＜＋４及びＲ１５ｉｄ
、￥ｔ：立に水素又１でよ（イｊ″ＸＯ糾）アルキルで
あるか、或いＣ３目克５及びＲ’は、イねらが連結ｌ、
ている窒素ｆ６ｔ−ｒと合し２−Ｃ、ビｌｌリジノ、メ
チルピロリジノ、ジメチノＬ・ピロリジノ、モルホリノ
、チオモルポリメ、ピペリ・ンノ、メチノ【ピペリジノ
、ジメヂルビペリジン、ヒドロギンピペリジノ、Ｎ−メ
チルピペリジノ、ポモビベリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ又＋（−３’ 、Ｊクタメラレンイミノであってよい
〕、或いは外事ｔ１−の医薬として使用口」能なその塩
、水第１）物又−酊媒４１１物を有する特Ｆ洋ポの範（
４＋１第１項記ｉを１の方〃ｎ ・１ 式Ｉの化合物が構造 〔、福ｅ１中いは１又は２″Ｃある；Ｚに１硫か又はメ
チレンでイン）る；Ｒ２及びＲ’は、各り狙！立に水素
又は（（ｌ（糾）了Ａギノトであるか、１１Ｖいに、１
４２が水ψ“である１（，１引に（・′）、■え３は、
（イ１＼ｈ” ’） −ｆ ノＩクニル、（（）’結）
アルギニル、フエニーノｔ（イｒｌ−＊Ｉｌ・）−ｆノ
ｌギ／Ｌ、シクロ（併結）アルギル（低級うアルキル、
ビリジルメ迂ル又（ｄ −（’あつ−こもよい； Ｒ１６ｉｉメナノＬであり、
ｌえ１３ケ−１水メ・−ｙはメチ／Ｌであるレロ・、或
いｆｄ： １３．１６及びＲ１３は、そ７Ｌらが連結ｔ
−７ている悴二４４； 、Ｉｉｉ；Ｊ土と自［、て、ヒ
′ベリジノであってよい−１；或い（ｌ−（非毒１やｌ
：、（７）５ｉ、桑としでイ・Ｊ・田川Ｈヒ４−イの几
・、、水和１夕１又はｔン奸ｉ １１！ｉイ・・１をイ
ｉする髄ｒ１４自求（り走１５シ１１貧７１）丁知己帖
の方Ｙ人。 ５ 式Ｉのでヒ合物ノが＋１竹（Ｎ ＣＩ！’ｆ造中ｐ進中）ｉ又け２である；Ｚけ髄黄ヌは
メチｌ／ンメヂレンで上）る；Ｒ１４及びＲＩ５は、合
し、で、エチレンでちってよい；−そドアて】く２及び
Ｒ３１ｄ、各々仲立に水メ・又は（低級）アルギルでを
）るか、或いは、Ｒ２が水訃、である時に（−１，１（
３（−１、（イσ計１・）アルケニル、（低級）アルギ
ニノＬ１ ビリジノトメチノＬ。 であってもよい〕；或いは艷１毒性の医薬とり、て包・
用ｉｌ’ｉｉ［・なその堪、水和物１又は溶媒％−１１
物をイーする特８′１粕求の範囲第１珀ｊｊ＋’：載の
方法。 ６ 式Ｉの化ａ′４ｊｉｌ）か構品 〔枯コを用Ｊ沫１１又は２である；Ｚは髄黄又（」メチ
レンである；Ｒ２及び■丸３は、各々独立に水ヌそ又は
（低級）アルキルであるか、或いはＲ２が水素である時
には、Ｒ３は、（併結９ア四クニル、（低級）アルキニ
ル又はであってもよい；Ｒ１３は水索又Ｖ、Ｙメチルで
ある〕；或いは外事付のト薬として使用ｈ］能、なその
塩、水和物又は浴媒和物をインするｌ侍旧肋２１この範
囲第１項記ルψの方法。 ７ 式Ｉの化合物が構造 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは硫黄又ｉメナレンー
Ｃある； １４２及０： １ｃ３は、各々独立に水素又
は（低級）アルギルであるか、或いは、Ｒ２が水素であ
る肋にＶ、１．Ｒ’ｌｄ、（，１，）アルケニル、（低
級）アルキニル、フェニル（低Ｐ）アルキル、ピリジル
メチル、６．４−メチレンジオキシベンジル又は であってもよい；そしてＲ＋３は水素又はメチルである
〕；或いｄ非毒性の医薬として使用可能力その塩、水和
物又は溶媒和物を有する特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ａ 式■の化合物が構造 〔構造中ｐは１又は２である；そしてＲ”及びＲ３は、
各々独立して水素又は（低級）アルキルであるか、或い
は、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、（低級）アルケ
ニル、（低級）アルキニル又は であってもよい〕；或、いは非毒性の医薬として使用可
能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する特許請求の範
囲第１項記載の方法。 ９ 弐Ｉの化合物が構造 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは佃ｒ黄又はメチレン
である；Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又は（低級）
アルキルであるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、
Ｒ３は、（低藝）アルケニル、（低級）アルキニル又は
であってもよい；そしてＲ５及びＲ６は、各々独立に水
素又は（低級・）アルキルであるか、或いは、Ｒ５及び
Ｒ６は、それらが連結している穿索原子と合して、ピペ
リジノであってよい〕；或いは外掛性の医薬として使用
可能なその地、水和物又は溶媒和物を有する特許請求の
範囲第１項記載の方法。 １０式Ｉの化合物が構造 〔構造中ｐ−１又は２である；Ｚけ酸素又は硫黄である
；Ｒ２及びＲ” ｉｄ、各々独立に水素又は（低級）ア
ルキルであるか、或いはＲ２が水素である時には、Ｒ３
は、（低級アルケニル、 （低級〕アルキニル、ピリジ
ルメチル又は であってもよい；そしてＲ５及びＲ６は、各々独立に水
素又は（低級）アルキルであるが、或いは、Ｒ６が水素
である時には、Ｒ６は、（低級）アルケニル又は（低級
）アルキニルであってもよい；或いはＲ５及びＲ６は、
それらが連結している窒素原ゴと合して、ピロリジノ、
メチルビロリジ六モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリ
ジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ホモピ
ペリジノ又はヘグタメチレンイミノでを〕ってよい〕；
或いは非毒性の医薬として使用可能なその塩、水和物又
は溶媒和物を有する特許請求の範囲第１狛記軟の方法。 １１、式■の化合物が構造 〔構造中ｐは１又は２である；Ｚは酸素又は硫黄である
；Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又は（低級９アルギ
ルであるか、或いは、Ｒ２が水素である時にｄ２、Ｒ３
は（低級）アルクニル、（低級）アルギニル、ピリジル
メチル又は であってよい〕又は非毒性の医薬として使用ｊｊＪ能な
その地、水和物又は溶媒和物を有する％許請求の範囲第
１１記４夕、の方法。 １２ ペプスタチンの用量が約１００〜約１７５■であ
り、式Ｉの化合物の用量が約２・〜約１００ｆｆ＋９で
ある特許請求１３式■の化合物の州側が約４−約５０１
９である特許請求の範囲第１２項１Ｍ！の方法。 １４ ペプスタチンがペプスタチン轡フローティング・
ミクロカプセルの形態で投−りさねる特ａ′Ｉ粕求の範
囲第１２項記載の方法１． １５ ペプスタチン′がべブ、スタチン唯フローテイン
ク・ミクロカプセルの形仲で投与ネれる特許請求の範囲
第１１１珀記載の方法。 １６ 消化性潰瘍の処１；へ、を心太とする温血動物に
約１００−約１７５７ηのペプスタチン及び約２〜約１
５■の１−酸化５−７′ミノ−４−（２−［（５−ジメ
チルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルア
ミノｌ−１，２，５−チアジアゾール又は非毒性の医薬
として使用用能力そ゛の酸付加塩、水オｌ）物又Ｕ溶媒
和物舎同貼に投与する該促１物の消化性潰瘍処置法。 １７、消化性潰瘍のダ装置を必要とする温血動物に約１
００〜約１７５〜のペプスタチン及び約２〜約１５Ｔｑ
の１−酸化６−アミノ−４−２−（（２−グアニジノチ
アゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミン）−１
，２，５−チアジアゾール又は非毒性の医薬として使用
可能なその酸付加塩、水和物又は溶媒和物を同時に投力
する該動物の消化性潰瘍処置法。 １＆ペプスタチンがペプスタチン番フローティング・ミ
クロカプセルの形態である特許請求の範Ｐｔ１刺）１６
又Ｃ１７狙記帖の方法。 １９ 消化活性阻止量のベグスタチン及び有効抗潰瘍届
の次の式の化合物、或いは非毒性の医薬として使用可能
なその塩、水和物又は溶ｉｓイ１１物よりなる、単位投
薬形態の、消化性潰瘍の処Ｉ６に有用な医薬用組成物、
〔式中ｐは１又（／１２でをンる； Ｒ１はヒドロキシ又はＮＲ２Ｒ３である；Ｒ２及びＲ３
は、各々独立に水力、（低Ｐ）アルキル、（低級）アル
ケニル、（低級）アルキニル、シクロ（低ｖ８）アルキ
ル（イバ籾）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、
（低級）アルコキシ（低級）アルキル、（低級）アルキ
ルチオ（低１ｉ ）アルキル、２−フロロエチル、２゜
２．２−）す７０口エチル又はシアン（低級）アルキル
であるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３？−
１、シクロ（低ρ：）アルキル、アミン（低級）アルキ
ル、（低級）アルキルアミノ（低級）アへ５キル、ジ（
低級）プルキルアミノ（イ！見！７１）アルキル、ピロ
リジノ（低９ ） −、ｒ ／ｌ−キル、ピペリジノ（
低級）アルキル、モルホリノ（低級）アルキル、ピペラ
ジノ（低級〕アルキル、ピリジル（低級）アルキル、置
換ピリジル（低重・９）アルキル（ただしピリジル環は
、（低級）アルキル、（低級ンアルコキシ。 ヒドロキシ、アミン及びハロゲンから選択される１個の
置換置を有していてよい）、アミン、（低級）アルキル
アミノ、ジ（低級〕アルキルアミノ、ヒドロキシ、（低
肪〕アルコキシ、２．３−ジヒドロキシプロピル、シア
ン、アミジノ、（低級〕アルキルアミジノ、Ａ’−（Ｃ
Ｈ２）□／Ｚ′（Ｃ市）。 フェニル、フェニル（低ｉ）アルキル、ｆｆ換フェニル
又は置換フェニル（低級〕アルキル（ただしフェニル環
は、（低級〕アルキル、ヒドロキシ、（低級つアルコキ
シ及びハロゲンから独立に選択される１個又は２個の置
換置又はメチレンジオキシ、トリフロロメチル及びジ（
低級）アルキルアミノから選択される１個の置換置を有
していてよい）であってもよい；或いはＲ２及びＲ３け
、合して、−ＣＲ２ＣＲ２Ｘ （ＣＲ２） ｒ−であっ
てよい；ｒは１〜３の整数である； Ｘけメチレン、硫黄、酸素又けＮ−Ｒ４であるが、ただ
しｒが１である時には、Ｘはメチレンである；Ｒ４け、
水素、（低級〕アルキル、（低級）アルケニル、（低級
）アルキニル、（低級）アルカノイル又はベンゾイルで
ある； ｍ及びｍ′は、各々独立に０〜２の整数である；ｎ及び
ｎ′は、各々独立に２〜４の整数である；２及び２′は
、各々独立に硫黄、酸素又はメチレンである；Ａ及びＡ
′は、各々独立にフェニル、イミタヅリル、チアゾリル
、インチアゾリル、オキサシリル、インキサゾリル、ト
リアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フリ
ル、チェニル又はピリジルである；ただしＡ及びＡ′は
、独立に１個又は２個の置換置を有していてよく、第１
の置換置は、（低級）アルキル、ヒドロキシ、トリフロ
ロメチル、ハロゲン、アミン、ヒドロキシメチル、（低
−（ＣＲ２） ｑ Ｎ Ｒ５Ｒ’から選択され、第２の
置換置は、（低級〕アルキル、ヒドロキシ、トリフロロ
メチル、／・ロゲン、アミノ、ヒドロキシメチル及び（
低級）アルコキシから選択される； ｑは０〜乙の整数である；Ｒ１４及びＲ１＋は、独立に
水素又は（低級）アルキルであるか、或いは、Ｒ１４が
水素である場合には、Ｒ１５は（低級）アルカノイル又
はベンゾイルであってもよく、或いはＲ１４及びＲＩＳ
は、合して、エチレンであってよい；そして Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、水素、（低級）アルキル
、（低級〕アルケニル、（低級）アルキニル、（低級）
アルコキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル
、フェニル又はフェニル（低級）アルキルであるが、た
だしＲ５及びＲ６は、共にはシクロ（低ｖｊ、）アルキ
ル又はフェニルであってはならｋい；或いはＲ５及びＲ
６は、それらが連結している窒素原子と合して、ピロリ
ジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホ
リノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ
、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、Ｎ−メ
チルピペリジノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ又はオクタメチレンイミノであってよい〕。 〔構造中ｐは１又は２である； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素、（低１ｇ／、）アル
キル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、シク
ロ（低Ｎ）アルキル（低級）アルキル、ヒドロキシ（低
級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、
（低級）アルキルチオ（低級）アルキル、２−２０ロエ
チル、２，２゜２−トリフロロエチル又はシアン（低級
）アルキルであるか、或いは、Ｒ２が水素である時には
、Ｒ３は、シクロ（低級）アルキル、アミノ（低）、’
ｅ ）アルキル、（低級）アルキルアミノ（低級）アル
キル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ピ
ロリジノ（低級）アルキル、ピペリジノ（低級）アルキ
ル、モルホリノ（低級）プルキル、ピペラジノ（低級）
アルキル、ピリジル（低級）アルキル、１′？′１′換
ピリジル（低級）アルキル（ただしピリジル環は、（低
級）アルキル、（低級）７’Ａ、コキシ、ヒドロキシ、
アミノ及びノ・ロゲンから選択される１個の置換置を櫓
していてよい）、アミン、（低級）アルキルアミノ、ジ
（低級）アルキルアミノ、ヒドロキン、（低級）アルコ
キシ、２．５−ジヒドロキシプロピル、シアノ、アミジ
ノ、（低級）アルギルアミジノ、Ａ’−（ＣＦ（２）ｍ
−Ｚ’（Ｃ）５）、＃−、フェニル、フェニル（（ｌ）
アルキル、置換ンエニル又ハ置換フェニル（低級）アル
ギル（ただしフェニ＃ ｆｆｌ ｉｊ、（低級）アルギ
ル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ及びハロゲンから
独立に選択さｆｑ、る１個又Ｃ２個の置換置又はメチレ
ンジオキシ、トリフロロメチル及びジ（低桔つアルキル
アミノから選択される１個の１β換分を有していてよい
）でを）つてもよい；或いｉｄ： １ｔ２及びＲ３は、
合して、−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｒ−であってよい
；ｒは１〜３の＊−数である； Ｘはメチｔ／ン、値黄、酸素又−Ｎ−）ゼであるが、た
だしｒが１である時にに４、ＸＶ１メチレンである；Ｒ
４は、水牙、（低ヤ〉）アルギル、（低級）アルクニル
、（低ｖう）アルキニル、（低級）アルカノイル又はベ
ンツ゛イルである； ｍ及びｍ′は、各々独・立に０〜２の整Ｖである；ｎ及
びｎ′は、各々独立に２〜４の整数であるｔＺ及びＺ′
Ｖ１、各々独立に砧黄、酸素又はメチレンである；八及
びＡ′は、各々独立にフェニル、イミダゾリＡ・、チア
グリル、イソチアゾリル、オキ幇ゾリル、イソキサゾリ
ル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル
、フリル、チェニル又はピリジルである；ただしＡ及び
Ａ′は、独立に１個又は２個の置換置を翁していてよく
、第１の儀゛換分は、（低級）アルキル、ヒドロキシ、
トリフロロメチル、ハロゲン、アミン、ヒドロキシメチ
ル、（（ｌｋ−（ＣＲ２） ＮＲ５Ｒ６から選択され
、第２の置換置は、（イ氏級）アルキル、ヒドロキシ、
トリフロロメチル、ノ・ロゲン、アミン、ヒドロキシメ
チル及び（低Ｐ）アルコキンから選択さねる； ｑは０〜乙の整数である；１（１４及びＲＩＳは、独立
に水素又は（低級）アルキルであるか、或いｉｉ： 、
Ｒ１４が水素である場合には、Ｉ（１５は（低級）ア
ルカノイル又はベンゾイルであってもよく、或いは■も
１４及びＲＩＳは、自して、エチレンであつ一’ＣＪい
；そして Ｉり５及びＩ（６０、も々独立に、水素、（低級）アル
ギル、（イバ粘２）アルケニル、（低級）アルキニル、
（低級）アルコキン（低九−々）アルギル、シクロ（低
級〕アルキル、フェニル又はフェニル（低級〕アルキル
であるが、ただしＲ５及びＲ６（ｔ、共にｄシクロ（低
級９アルキル又はフェニルであってＶｌならない；或い
は１セ５及びＲ６け、それらか連結している仲累厚子と
４ し、て、ビロリジ人メチルピロリジノ、ジメチルピ
ロリジノ、モルホリノ、ザオモルホリノ、ピペリジノ、
メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピ
ペリジノ、Ｎ−メチルピペリジノ、ホモピペリジノ、ヘ
プタメチレンイミノ又はオクタメチレンイミノであって
よい〕、或いは非毒性の医薬として使用可能なその堪、
水和物又は溶媒和物を有する特許請求の範囲第１９項記
載の組成物。 〔構造中ｐは１又は２である； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素、（低級）アルキル、
（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、シクロ（低
級）アルキル（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル、（低級〕アルコキシ（低級）アルキル、２−フ
ロロエチル又は２，２．２−）リフロロエチルであるか
、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、ピロリジ
ノ（低級）アルキル、ピペリジノ（低級）アルキル、モ
ルホリノ（低級）アルキル、ピペラジノ（低綾〕アルキ
ル、ピリジル（低ｖｊ）アルキル、置換ピリジル（低級
〕アルキル（ただしピリジル環は、（低Ｎ）アルキル、
（低級）アルコキシ、ヒドロキシ、アミン及びハロゲン
から選択される１個の置換置を有していてよい）、ヒド
ロキシ、Ａ’−（ＣＨ２）ｍｌ Ｚ’ （ＣＨ２）ｎ／
−１フェニル（低Ｐ）アルキル又は置換フェニル（低級
）アルキル（ただしフェニル環は、（低級）アルキル、
ヒドロキシ、（低級）アルコキシ及びハロゲンから独立
に選択される１個又は２個の仙゛換分又はメチレンジオ
キシ、トリフロロメチル又ハシ（像状〕アルキルアミノ
から選択される１個の置換置を鳴していてよい）であっ
てもよい； ｍ及びｍ′は、各々独立に０〜２の整数である；ｎ及び
ｎ′は、各々独立に２〜４の整数である；２及び２′は
、各々独立に硫黄、酸素又はメチレンである；Ａ及びＡ
′は、各々独立にフェニル、イミダゾリル、オキサシリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フリル、チェ
ニル又はピリジルである；ただしＡ及びＡ′は、独立に
１個又は２個の置換置を有していてよく、第１の置換置
は、（低級）アルキル、ヒドロキシ、トリフロロメチル
、ハロゲン、アミン、ヒドロキシメチル、（低級）アか
ら選択され、第２の置換置は、（低級〕アルキル、ヒド
ロキシ、トリフロロメチル、ハロゲン、アミン、ヒドロ
キシメチル及び（低級）アルコキシから選択される；ｑ
は０〜乙の整数である；Ｒ１４及びＲ１５は、独立にハ
ロゲン又は（低級）アルキルであるか、或いはＲ１４及
びＲ１４に、合して、エチレンであってよい；そしてＲ
５およびＲ６は、各々独立にハロゲン、（低級）アルキ
ル、←低級）アルケニル又は（低級）アルキニルである
；或いはＲ５及びＲ６は、それらが連結している窒素原
子と合して、ピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチル
ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ
、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシ
ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジノ、ホモピペリジノ、
ヘプタメチレンイミノ又はオクタメチレンイミノであっ
てよい〕、或いは非毒性の医薬として使用可能なその地
、水和物又は溶媒和物を有する特許請求の範囲第１９項
記載の組成物。 ２２式■の化合物が構造 〔構造中ｐは１又け２である； Ｒ２及びＲ３け、各々独立に水素、（低級）アルギル、
（低級）アルケニル、（低級）アルギニＡ・又はシクロ
（低Ｐ）アルギル（低Ｐ）アルキルであるか、或いは、
Ｒ２が水素である時には、Ｒ，’ ｉｄ、ピリジル（低
級）アルキル、置換ピリジル（低級）アルキル（ただｔ
２ピリジル環は、（低級）アルキル、（低ｘ１２）アＡ
、コギン、ヒドロキシ、アミノ及び／・ロゲンから選択
される１個の置換分を有していてよい）、Ａ’−（ＣＩ
ｈ）Ｂ’ Ｚ’（ＣＨｚ）ｎ’−、フェニル（低級〕ア
ノＬキル又に１３．４−メチレンジオキシベンジルであ
ってもよい； Ｊびｍ’ｉ、各々独Ｎ（Ｊ（、Ｏ又は１でｅ）Ｚ）：ｎ
及びｎ′は、各々独立に２又は５である；Ｚ及びＺ′シ
↓、各々独立に偏成、醇素又に４メチレンである；Ａ及
びＡ宰、各々独立にフェニル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、フリル、チェニル又はピリジルである：ただしＡ及
びＡ′は、独立に１個ヌは２個の置換分を有【１、てい
でよく、卯１の修換分（＜１、（低級）アルキル、第２
の僅掬分ｉ（ｔ、（低Ｖ（・）アルギルから選択さ一！
する；ＲＩ４及びＲ１５ｉｄ、独２ｙに水素又は（併結
）アルギルでを〕るか１．！ないは１２５及びＲ’ ｉ
づ、それらが連結している窒牙厚子と合Ｌ７て、ピロリ
ジノ、メチルビＩ：ｌリジノ、ジメチルピロリジノ、モ
ルホリノ、ザオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリ
ジノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、Ｎ
−メチルピペリジノ、ホモヒベリジノ、ヘブタメナレン
イミノ又はオクタメチレンイミノであってよい〕、或い
（ｄ用搗１〈１、の医薬として使用す賄［′なぞの均、
水和物又は溶媒和９２・１を有する特旧精求の帥囲第１
９項記載の組成物。 ２３式Ｉの化合物ｊが構造 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚは硫黄又ｄメチレンである： Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又は（低級〕アルキル
であるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、
（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、フェニル（
（ｌ）アルキル、シクロ（低級）アルキル（低級）アル
キル、ピリジルメチル又は であってもよい；Ｒ１６はメチルであり、１＜１３は水
素又はメチルであるか、或いはＲＩ６及びｇ１３は、そ
れらが連結している９索原子と冶してピペリジノであっ
てよい〕；或いは非毒性の医薬として使用可能なその塩
、水和物又は溶媒和物を有する特許請求の範囲第１９項
記載の組成物０ ２４式Ｉの化合物が構造 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚけ硫黄又はメチレンメチレンである；Ｒ１４及びＲ１
６は、合して、エチレンであってよい；そしてＲ２及び
Ｒ３ｄ、各々独立に水素又は（低級）アルキルであるか
、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、（低級〕
アルケニル、（低級）アルキニル、ビリジルメであって
もよい〕；或いは非毒性の医薬として使用可能がその塩
、水和物又は溶媒和物を有する特許請求の範囲第１９項
記載の組成物。 ２５、弐■の化合物が構造 〔構造中ｐは１又は２である； Ｚｉｄ（ｉｉｆｆ黄又はメチレンである；Ｒ２及びＲ３
は、各々独立に水素又は（低級）アルキルでちるか、或
いはＲ２が水素である時には、Ｒ３は、（低級）アルケ
ニル、（低級）７゛ルキニル又はであってもよい；Ｒ１
３は水素又はメチルである〕；或いは非毒性の医薬とし
て使用可能なその塩、水和物又は溶媒和物を有する特許
請求の範囲第１９項記賊の組成物。 ２６、式ｌの化合物が構造 〔構造中ｐは１又は２である； ２は硫黄又はメチレンである； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又は（低級）アルキル
であるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、
（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、フェニル（
低級）アルキル、ピリジルメチル、６．４−メチレンジ
オキシベンジル又は であってもよい；そしてＲ１３は、水素又はメチルであ
る〕；或いは非毒性の医薬として使用可能なその塩、水
和物又は溶媒和物を吻する特許請求の範囲第１９項記載
の組成物０ ２Ｚ式■の化合物が構造 〔構造中ｐは１又は２である；そしてＲ２及びＲ３は、
各々独立して水素又は（低級）アルキルであるか、或い
は、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、（低級）アルケ
ニル、（低級）アルキニル又は であってもよい〕；或いは非毒性の医薬として使用可能
なその塩、水和物又は溶媒和物を有する特許請求の範囲
第１９項ｇｅ載の組成物。 ２ａ式■の化合物が構造 〔構造中ｐは１又は２でおる； ２は硫黄又はメチレンである； Ｒ２及びＲ３は、各々独立に水素又け（低級コアルキル
であるか、或いは、Ｒ２が水素である時には、Ｒ３は、
（低級〕アルケニル、（低級）アルキニル又はであって
もよい；そしてＲ５及びＲ’は、各々独立に水素又は（
低私）アルキルであるか、或いは、Ｒ５及びＲ６は、そ
れらが連結している♀素原子と合して、ピペリジノであ
ってよい〕；或いは非毒性の医薬として使用可６１ｔな
その地、水和物又は溶媒和物を有する特許請求の範囲第
１９項記載の組成物。 ２９式Ｉの化合物が構造 〔構造中ｐは１又け２である； ２は酸素又は硫黄である；Ｒ２及びＲ３は、各々独立に
水素又は（低級）アルキルであるか、或いは、Ｒ２が水
素である時には、Ｒ３Ｖｉ、（低級）アルケニル、（低
級９アルギニル、ピリジルメチル又は であってもよい；そしてＲ５及びＲ６け、各々独立に水
素又は（低級）アルキルであるか、或いＩｒＪ、Ｒ５が
水素である時に（ｄ、Ｒ６は、（低級）アルケニル又は
（低級）アルキニルであってもよい；或いはＲ５及びＲ
’は、それらが連結している♀素原子と合１−２で、ピ
ロリジノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリ
ジノ、ホモピペリジノ又（ツー・ブタメチレンイミノで
あってよい〕；或いは非毒性の医薬として使用可能なそ
の塩、水和物又は溶媒第１１物を有する特許請求の範囲
第１９項記載の組成物。 ３１１ペプスタチンの用量が約１００〜約１７５■であ
り、式Ｉの化合物の用量が約２〜約１００■である特許
請求の範囲第１９〜２０項のいずれか記載の組成物。 ５１ 式Ｉの化合物の用量が約４〜約５０〜であり特許
請求の範囲第５０項記載の組成物。 ３２ ペプスタチンがペプスタチン・フローティング・
ミクロカプセルの形態である特許請求の範囲第３０項記
載の組成物。 ３５ ペプスタチンがベフ゛スタチン争フローティング
Φミクロカプセルの形態であるＩｒｉ許粕求の範囲第３
１項記載の組成物。 ３４、 約１００〜約１７５ＴＭｊのペプスタチン及び
約２〜約１５ｇ／の１−酢化５−アミノ−ａ−（２−［
（ｓ−ジメチルアミンメチル−２−フリル）メチルチオ
〕エチルアミノｌ−１，２，５−チアジアゾール又は非
毒性の医薬として使用可能なその酸付加塩、水第１１物
又は溶媒和物よりなる、単位投薬形態の、消化性潰瘍の
処置に有用な医薬用組成物。 ３５、 約１００〜約１７５ηのペプスタチン及び約２
〜約１５ηの１−酸化３−アミノ−４−（２−（（２−
グアニジノチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチル
アミノｌ−１，２，５−チアジアゾール又は非毒性の医
薬として使用可能なその酸付加塩、水和物又は溶媒和物
よりなる、単位投薬形態の、消化性潰瘍の処置に有用か
医薬用組成物０ ３６、ペプスタチンがペプスタチン・フローティング・
ミクロカプセルの形態である特許請求の範囲第３３又は
３４項記載の組成物。
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