ES2494918T3 - Compuestos de guanidina y su uso como componentes de unión para receptores 5-HT5 - Google Patents

Abstract

Compuesto de guanidina de fórmula general I formas enantioméricas, diastereoméricas y/o tautoméricas correspondientes del mismo así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde los restos indicados tienen las siguientes definiciones: donde A: es halógeno, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, o alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, -O-CH2-COO-RA 1, O-RA 1, S-RA 1, NRA 2RA 3, -NRA 4-CO-RA 1, SO2NH2, NRA 4-SO2-RA 1, SO2-NRA 2RA -CO-NRA 4-RA 1 en cada caso eventualmente sustituido; RA 1: alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)- heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquenilen(C2-C6)-arilo o alquilen(C1-C6)- hetarilo en cada caso eventualmente sustituido; RA 2: hidrógeno, OH, CN, o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, COalquilo C1-C6, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-O-alquilo C1-C6, COO- arilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2-alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2- hetarilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido; RA 3: alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, COalquilo C1-C6, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-O-alquilo C1-C6, COO- arilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2-alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2- hetarilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido; o los restos RA 2 y RA 3 junto con el nitrógeno forman un heterociclo saturado o aromático, eventualmente sustituido, de 3 a 7 miembros que puede contener uno, dos o tres heteroátomos adicionales distintos o iguales del grupo O, N, S; donde eventualmente dos restos sustituidos en este heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N, S, y donde el ciclo formado debido a ello puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido; RA 4: hidrógeno, o alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C12, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1- C6, SO2-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-arilalquilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, COarilo, SO2-arilo, hetarilo, CO-hetarilo o SO2-alquilen(C1-C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido; B: hidrógeno o se define como el resto A, RW 1: hidrógeno, F, Cl, CN, CF3, CHF2, O-CF3, OCHF2, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, arilo, alquil(C1-C6)-amino o dialquil(C1-C6)-amino eventualmente sustituido; Q: es un resto hetarilo de 5 miembros sustituido, seleccionado de

Description

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DESCRIPCIÓN

Compuestos de guanidina y su uso como componentes de unión para receptores 5-HT5

5 La presente invención se refiere a compuestos de guanidina y al uso de compuestos de guanidina como componentes de unión para receptores 5-HT5 para el tratamiento de enfermedades que se modulan mediante una actividad de receptor 5-HT5, en particular para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos así como los signos, síntomas y disfunciones relacionados con esto.

10 Al menos siete clases de receptores distintas intervienen en las actividades fisiológicas que se atribuyen a una participación del neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, abreviada 5-HT). Se designan de manera correspondiente a una clasificación internacionalmente reconocida con 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. La mayoría de estas clases comprenden además otros subtipos de receptor distinguibles. Así pertenecen a la clase 5-HT1 receptores que se clasifican a su vez en al menos cinco subclases y se designan como 5-HT1 A, 5

15 HT1 B, 5-HT1 C, 5-HT1 D y 5-HT1 E (Boess, Martin; Neuropharmacology 33:275-317(1994).

La clase 5-HT5 se describió por primera vez por Plassat et al., The EMBO Journal volumen 11 n.º 13, pág. 47794786 (1992). Se diferencian receptores 5-HT5A y 5-HT5B (Erlander et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3452-3456 (1993). Existen homologías de secuencia sólo bajas entre 5-HT5 y otros receptores 5-HT y el perfil farmacológico de 20 estos receptores es claramente distinta. Los receptores 5-HT5 pudieron localizarse con ayuda de técnicas de biología molecular en el bulbo olfatorio, en el hipocampo, en el córtex, en los ventrículos cerebrales, en el cuerpo calloso y en el cerebelo. Por medio de procedimientos inmunohistoquímicos se mostró que se expresan receptores 5-HT5 por neuronas en distintas regiones del cerebro (Oliver et al. Brain Res 2000, 867, 131-142; Pasqualetti et al. Mol Brain Res 1998, 56, 1-8)). Estos receptores 5-HT5 por un lado pueden modular directa o indirectamente 25 funciones importantes del cerebro, sin embargo por otro lado pueden participar también en mecanismos que están implicados en enfermedades neuropatológicas, neurodegenerativas y neuropsiquiátricas. Los receptores 5HT5 se localizaron también en astrocitos (Carson et al., GLIA 17:317-326 (1996). Los astrocitos están en contacto directamente con la membrana basal de capilares del cerebro de la barrera hematoencefálica y una estructura anómala de astrocitos-endotelio va acompañada de una pérdida de la barrera hematoencefálica. La importancia 30 exacta de los astrocitos no está clara, parece que éstos ejercen tareas de transporte y funciones conectivas. Los astrocitos reactivos se observaron en relación con gliosis reactiva en una serie de modificaciones del cerebro patológicas y enfermedades neuropsiquiátricas. Como consecuencia de lesiones del cerebro se modifica la morfología de estos astrocitos. El patrón de expresión de proteínas se modifica y se producen factores de crecimiento. Ciertas investigaciones in vitro de astrocitos cultivados mostraron respuestas mediadas por receptores

35 5-HT5. Por este motivo se supone por un lado que el receptor 5-HT5 participa en procesos de recuperación del cerebro tras alteraciones, sin embargo por otro lado no puede descartarse tampoco que contribuya al origen del daño o incluso a un incremento del daño.

Las enfermedades del SNC afectan actualmente a una gran parte de la población. En particular, debido al aumento

40 de personas mayores aumentan constantemente los números de pacientes. Los estados neuropatológicos tales como isquemia cerebral, apoplejía, epilepsia y crisis en general, esquizofrenia crónica, otras enfermedades psicóticas, depresión, estados de ansiedad, trastornos bipolares, demencia, en particular demencia por Alzheimer, enfermedades desmielinizantes, en particular esclerosis múltiple, y tumores cerebrales conducen a daños del cerebro y a los déficits neuronales asociados con ello. Los tratamientos terapéuticos de los trastornos

45 neurodegenerativos y neuropsiquiátricos descritos se han dirigido hasta ahora a distintos receptores de membrana con el objetivo de compensar déficits en procesos de neurotransmisión. Si bien pudieron conseguirse acciones neuroprotectoras con distintos compuestos serotonérgicos en modelos de animal para estados neuropatológicos, tales como isquemia, apoplejía y excitotoxicidad, parcialmente pudieron observarse también acciones favorables sobre trastornos del estado de ánimo, tales como depresión o estados de ansiedad. Pueden nombrarse en este caso

50 por ejemplo agonistas de 5-HT1A tales como buspirona, o el compuesto caracterizado como ligando de receptor 5-HT1A selectivo 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina (8-OH-DPAT). Estos principios activos reducen los déficits neurológicos descritos sin embargo sólo de manera condicionada, actualmente aún no hay una terapia eficaz para estas enfermedades.

55 Otra enfermedad neuropatológica que afecta a grandes partes de la población es la migraña. La migraña se manifiesta en la mayor parte de casos mediante dolores de cabeza siempre recurrentes, que afectan a aproximadamente 8 millones de personas, es decir un 3-5 % de todos los niños, un 7 % de todos los hombres y un 14 % de todas las mujeres. Aunque se propaga una predisposición genética, parece que el origen es sin embargo complejo (Diener H.C. et al., Arzneimitteltherapie 15:387-394 (1997). Dominan dos hipótesis. La teoría vascular

60 conocida desde hace tiempo propone como origen un proceso de dilatación del sistema vascular cerebral interno y externo. La teoría neurogénica se apoya en una distribución de neurotransmisores vasoactivos, particularmente neuropéptidos, tales como sustancia P y neuroquinina, a partir de axones de la vasculatura como consecuencia de una estimulación de determinados tejidos cerebrales de ganglios inervados, lo que debe conducir a reacciones inflamatorias y por consiguiente a dolor.

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Una terapia causal para el tratamiento de migraña aún no existe actualmente. Momentáneamente se usan dos procedimientos de tratamiento distintos: una primera terapia profiláctica para la prevención contra ataques de migraña recurrentes y una segunda terapia sintomática para la supresión de síntomas agudos en caso de ataques. De manera profiláctica se administran principios activos específicos para la migraña, tales como SanmigranR,

5 NocertonR, DesernilR y VidoraR, sin embargo también principios activos usados habitualmente para otras indicaciones, tales como beta-bloqueadores, principios activos antieméticos tales como SibeliumR, antidepresivos tales como LaroxylR, o principios activos antiepilépticos tales como DepakinR. En el contexto de la terapia aguda se administran analgésicos, tales como AspirinaR, paracetamol u OptalidonR, antiinflamatorios no esteroideo, tales como CebutidR, VoltarenR, BrufenR, PonstylR, ProfenidR, ApranxR y NaprosinR contra el dolor y la inflamación, alcaloides ergóticos, tales como ergotamina, dihidroergotamina, que pueden desencadenar una vasoconstricción, o sustancias de la familia del triptano, tales como sumatriptano, NaramigR y AscoTopR con alta afinidad para receptores 5-HT1 D. Estas últimas sustancias actúan como agonistas y bloquean la vasodilatación.

Los principios activos mencionados no son adecuados, sin embargo, de manera óptima para el tratamiento de

15 migraña. Los analgésicos no opioideos tienen con frecuencia efectos secundarios. El mecanismo de acción complejo de los alcaloides ergóticos conduce como consecuencia de la vasoconstricción periférica fuerte a efectos secundarios tales como hipertonía y gangrena. Los compuestos pertenecientes a la familia de triptano igualmente no actúan completamente de manera satisfactoria (Pfaffenrath V. Münch. Med. Wschr. 625-626 (1998).

El uso de ligandos de receptor 5-HT5 generalmente para el tratamiento de migraña y otras enfermedades cerebrovasculares se describe en el documento WO 00/041472, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas en el documento WO 00/041696.

Los compuestos de guanidina no se usaron hasta ahora como ligandos de 5-HT5.

25 Las guanidinas sustituidas se conocen generalmente como antagonistas de H2, como inhibidores de la H+K+-ATPasa, inhibidores de la secreción de ácido gástrico, y en estas propiedades como agente para el tratamiento del síndrome de PUD (Peptic Ulcer Disease, enfermedad de úlceras pépticas). Las tiazol-guanidinas sustituidas más diversas se han descrito generalmente en la bibliografía como compuestos con acción antiviral, bactericida, antimicrobiana y/o antiinflamatoria, como inhibidores de proteasa o antagonistas de vitronectina.

El documento WO-9911637 describe en general N-{4-[anilinoalquil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N’-bencilguanidinas sustituidas y su uso como inhibidores de proteasa. El documento WO-9850373 describe N-[4-(fenoxifenil)-1,3-tiazol2-il]guanidinas N-sustituidas y su uso como bactericidas. En los documentos WO-9605187 y EP-545376 se describe

35 la preparación de 4-(3-aminometilfenil)-2-tiazolilguanidinas sustituidas y su uso como antagonistas del receptor H2. El documento JP-59225172 describe en general 4-feniltiazolguanidinas N-alquilsustituidas como antagonistas del receptor H1 y H2 y su uso como inhibidor de la secreción de ácido gástrico. Los documentos NL-7700083, US4089965, DE-2700951, BE-850148 describen 4-fenilo-tiazolguanidinas N-arilo-sustituidas con propiedades antivirales, especialmente como agentes antirinovirus. El documento EP-3640 describe en general N-[4-(3aminofenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidinas sustituidas y sus propiedades antisecretoras. El documento JP-0817614 describe la preparación de 2-[(diaminometilen)amino]-4-pirimidiniltiazolguanidinas con propiedades antagonistas de H2, antiulcerosas y antibacterianas.

En los documentos WO-9518126, JP-09040671, WO-9403450, WO-9303028, EP-355612, US-4814341 se describen

45 4-furiltiazolguanidinas N-sustituidas con propiedades antibacterianas (especialmente Heliobacter pylori) y su uso para el tratamiento de gastritis y síndrome de PUD general (úlcera, síndrome de Zollinger-Ellison, oseofagititis, hemorragias gastrointestinales). Los documentos WO-9429304 y JP-08245621 describen correspondientes 4tieniltiazolguanidinas con fin de uso similar. Los documentos WO-9216526, EP-417751 describen en general la preparación de tiazolguanidinas N-sustituidas 4-hetaril-sustituidas, especialmente correspondientes derivados de piridilo y tiazolilo, propiedades antagonistas de H2 y su uso como agentes antiulcerosos y antimicrobianos. El documento EP-259085 describe igualmente la preparación de tiazolguanidinas 4-hetaril-sustituidas, especialmente correspondientes derivados de pirrolilo e indolilo, para el tratamiento del síndrome de PUD. Los documentos JP59225186 y JP-59036674 describen tiazolguanidinas 4-hetaril-sustituidas, especialmente derivados de 2-furilo y 2piridilo, y sus propiedades antisecretoras.

55 Los documentos WO-9324485, JP-07188197 describen 4-feniloxazolguanidinas como antagonistas de receptor H2 con propiedades adicionalmente antibacterianas para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.

En Journal of Chemical and Engineering Data 1978, 23 (2), 177-8 se describen N-arilo-N’-2-(tiazolil-, naftotiazolil-, benzotiazolil)guanidinas como sustancias con acción antimalaria y/o propiedades analgésicas. En Bioorg.Med.Chem.Lett. 2000 (10), 265-268, se describe N-[2-(2-metoxifenil)etil]-N’-1,3-tiazol-2-il-guanidina en el contexto de modificaciones bioisostéricas de inhibidores de RT de PETT-HIV-1, sin embargo el compuesto no mostró ninguna actividad biológica detectable. Se describen tiazolguanidinas sustituidas de manera distinta en las siguientes citas bibliográficas como sustancias antimicrobianas con actividad contra Heliobacter pylori: 2-(guanidino 65 sustituido)-4-ariltiazoles y ariloxazoles en J. Med. Chem. 2002, 45(1), 143-150; 2-(guanidino sustituido)-4feniltiazoles y derivados rigidizados en J.Med.Chem. 2000 ,17,3315-3321; 2-[(arilalquil)guanidino]-4-furiltiazoles en

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J.Med.Chem. 1999,42(15), 2920-2926; alquilguanidino-4-furiltiazoles en Bioorg.Med.Chem. Lett. 1998, 8(11), 13071312; 2-(alquilguanidino)-4-furiltiazoles y análogos en J.Med.Chem. 1997, 40(16), 2462-2465. Como inhibidores de la H+, K+-ATPasa se describen 2-guanidinotiazoles 4-sustituidos en J.Med.Chem. 1990, 33, 543-552; y 4-indolil-2guanidinotiazoles en THEOCHEM 2001, 539, 245-251; THEOCHEM 2002, 580, 263-270.

Es objetivo de la presente invención facilitar compuestos que permitan el tratamiento de trastornos neuropatológicos, neuropsiquiátricos y neurodegenerativos con actividad suficiente y bajos efectos secundarios.

Sorprendentemente se encontró ahora que sustancias de fórmula general I actúan como ligandos del receptor 5-HT5 y por tanto se posibilita un tratamiento de los estados patológicos asociados a éste, descritos anteriormente así como de los síntomas y disfunciones relacionados con esto.

La presente invención se refiere, por tanto, a un compuesto de guanidina de fórmula general I

imagen1

formas enantioméricas, diastereoméricas y/o tautoméricas correspondientes del mismo así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde los restos indicados tienen las siguientes definiciones: donde

A:

es halógeno, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, o alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, -O-CH2-COO-RA1, O-RA1, S

131 131

RA , NRA2RA , -NRA4-CO-RA , SO2NH2, NRA4-SO2-RA , SO2-NRA2RA o-CO-NRA4-RA en cada caso eventualmente sustituido;

RA1:

alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquenilen(C2-C6)-arilo o alquilen(C1C6)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido;

RA2:

hidrógeno, OH, CN, o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo, alquilen(C1-C6)O-alquilo C1-C6, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-O-alquilo C1-C6, CO-O-arilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido;

RA3:

alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo, alquilen(C1-C6)O-alquilo C1-C6, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-O-alquilo C1-C6, CO-O-arilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido;

o los restos RA2 y RA3 junto con el nitrógeno forman un heterociclo saturado o aromático, eventualmente sustituido, de 3 a 7 miembros, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos adicionales distintos o iguales del grupo O, N, S; donde eventualmente dos restos sustituidos en este heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N, S, y donde el ciclo formado debido a ello puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido;

RA4:

hidrógeno, o alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C12, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-arilalquilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-arilo, SO2-arilo, hetarilo, CO-hetarilo o SO2-alquilen(C1-C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido;

B:

5

10

15

20

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35

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hidrógeno o se define como el resto A,

RW1:

hidrógeno, F, CI, CN, CF3, CHF2, O-CF3, OCHF2, alquilo C1-C4, Oalquilo C1-C4, arilo, alquil(C1-C6)-amino o dialquil(C1-C6)-amino eventualmente sustituido;

Q:

es un resto hetarilo de 5 miembros sustituido seleccionado de

imagen2

Q1 Q3 Q3y Q5;

E: O, N-RQ1 o S;

RQ1:

RQ1:

hidrógeno, o alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C4, SO2-alquilo C1-C4, CO-O-alquilo C1-C4, arilo, alquilen(C1-C4)-arilo, CO-arilo, COhetarilo, SO2-arilo, SO2-hetarilo, CO-O-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o CO-Oalquilen(C1-C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido;

R4, R6 en cada caso independientemente entre sí un resto seleccionado de los grupos 1.), 2.), 3.), 4.), 5.) o 6.):

1.) hidrógeno, halógeno, CN, CF3, CHF2, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C6)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)-O-arilo, COO-alquilo C1-C4 o alquilen(C1-C4)-COO-alquilo C1-C4;

2.) fenilo o naftilo que están sustituidos respectivamente con RQ2, RQ3 y RQ4, donde RQ2, RQ3 y RQ4 representan en cada caso independientemente entre sí un sustituyente del siguiente grupo: hidrógeno, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH, O-CH2-COOH, SH, halógeno, alquilo C1-C6, o arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo o alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido, o O-RQ5, S-RQ5, NRQ7RQ8, CO-ORQ6, NRQ8-CO-O-RQ6, O-CH2-COO-RQ6, NRQ8-CO-RQ8, SO2-RQ6, NRQ8-SO2-RQ6, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ7RQ8 o CO-NRQ7RQ8, o respectivamente dos de los restos de RQ2, RQ3 o RQ4 forman juntos un carbociclo saturado, insaturado o aromático, eventualmente sustituido, de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado, insaturado, aromático eventualmente sustituido, que puede contener hasta tres heteroátomos adicionales distintos o iguales O, N, S, y eventualmente dos restos sustituidos en este heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N, S, y el ciclo formado puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido; RQ5 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo o hetarilo en cada caso eventualmente sustituido, o alquilo C1-C6 que está eventualmente sustituido con un sustituyente del grupo constituido por halógeno, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH-(alquilo C1-C6) y N(alquilo C1-C6)2; RQ6 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo o alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6 en cada caso eventualmente sustituido; RQ7 hidrógeno, OH, CN, o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, CO-alquilo C1-C6, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)hetarilo, CO-O-alquilo C1-C6, CO-O-arilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)hetarilo, SO2-alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido; RQ8 hidrógeno o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, CO-alquilo C1-C6, CO

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arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-O-alquilo C1-C6, CO-O-arilo, CO-Oalquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2-alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido;

o los restos RQ7 y RQ8 junto con el nitrógeno forman un heterociclo saturado o aromático, eventualmente

5 sustituido de 3 a 7 miembros, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos adicionales distintos o iguales O, N, S; y eventualmente dos restos sustituidos en este heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N, S, y el ciclo formado puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido;

3.) un resto hetarilo eventualmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, de 5 ó 6 miembros del grupo constituido por:

2-pirrolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5

15 pirimidilo, 6-pirimidilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-imidazolilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o triazinilo o sus derivados condensados indazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo; o

2-tienilo o 3-tienilo eventualmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo, constituido por halógeno, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, O-CHF2, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C6, NH-(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C4, NHSO2-alquilo C1-C4 y SO2-alquilo C1-C4;

4.) los dos restos R4 y R5 forman juntos un carbociclo saturado o insaturado o aromático eventualmente

25 sustituido de 4 a 7 miembros o un heterociclo saturado o insaturado o aromático eventualmente sustituido de 5 ó 6 miembros, que puede contener hasta tres heteroátomos adicionales distintos o iguales O, N, S, y puede estar sustituido con hasta dos restos adicionales, donde eventualmente dos restos sustituidos en este carbociclo o heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N, S y donde el ciclo formado puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido;

5.) un resto hidrocarburo C5-C18-bi-o tricíclico, saturado;

35 6.) alquil(C1-C8)-NH2, alquil(C1-C8)-CO-NRQ7RQ8, alquil(C1-C8)-SO2NRQ7Q8, alquil(C1-C8)-CO-NH2, alquil(C1-C8)-SO2NH2, CO-NH2, CO-NRQ7RQ8, SO2NH2, SO2NRQ7RQ8, NRQ7RQ8.

Las formas de realización preferentes de la invención están contenidas en las reivindicaciones dependientes.

La presente invención se refiere además al uso de estos compuestos de guanidina como fármaco así como composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de estos compuestos de guanidina, así como un vehículo

o agente de dilución farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere además al uso de estos compuestos de guanidina para la preparación de un

45 medicamento para el tratamiento de enfermedades que se modulan mediante una actividad de receptor 5-HT5, tal como se expone a continuación de manera detallada.

Además, la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula general IVa para la preparación de ligandos de receptor 5HT5:

W-Z-NH2 IVA

A este respecto se prefiere que estos compuestos se usen para la preparación de compuestos de guanidina de acuerdo con la invención.

55 A este respecto se prefiere el tratamiento de trastornos, síntomas y disfunciones neuropatológicos, neuropsiquiátricos y neurodegenerativos, en particular el tratamiento de migraña y daños cerebrales. Como ejemplos de los daños cerebrales y/o trastornos pueden nombrarse isquemia cerebral, apoplejía, epilepsia y crisis en general, psicosis, esquizofrenia, autismo, síndrome de OCD, enfermedades cognitivas, trastornos de la atención, depresiones, depresiones bipolares y/o unipolares, estados de ansiedad, demencia, demencia senil, demencia por Alzheimer, enfermedades desmielinizantes, esclerosis múltiple y tumores cerebrales. Igualmente se prefiere el tratamiento de trastornos cerebrovasculares, dolor, trastornos condicionados por dolor, dependencia, trastornos condicionados por drogas, amnesia, abuso de alcohol, abuso de drogas, trastornos del ritmo circadiano y el síndrome de Cushing.

65 En formas de realización preferentes, los restos de fórmulas I tienen los siguientes significados:

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En una forma de realización es A preferentemente halógeno, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, o alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, -O-CH2-COO-RA1, O-RA1, S-RA1, NRA2RA3, -NRA4-CD-RA1 o -CO-NRA4-RA1 en cada caso eventualmente sustituido.

5 De manera especialmente preferente es A halógeno, OH, OCF3, OCHF2, alquilo C1-C4 eventualmente sustituido, O-RA1 o S-RA1. De manera aún más preferente es A halógeno, OH, OCF3, OCHF2, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, Obencilo, O-fenilo o S-alquilo C1-C4 en cada caso eventualmente sustituido. De esto de manera aún más preferente es A OH, F, Cl, OCF3, OCHF2, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4 o S-alquilo C1-C4. De la manera más preferente es A OH, OCF3, OCH3, O-etilo, O-n-propilo o O-i-propilo.

10 A se encuentra preferentemente en la posición 2 ó 4 en el anillo, aún más preferentemente en la posición 2.

RA1 es tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo o bencilo en cada caso eventualmente sustituido. De manera aún más preferente es RA1 metilo, etilo, n-propilo o i15 propilo. De la manera más preferente es RA1 metilo o etilo.

RA2 es tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente hidrógeno o alquilo C1-C4, fenilo, bencilo, fenetilo, CO-alquilo C1-C4, CO-Arilo, CO-O-alquilo C1-C4, SO2-alquilo C1-C4, SO2-arilo, SO2-hetarilo, o SO2alquilen(C1-C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido. De manera aún más preferente es RA2 hidrógeno,

20 alquilo C1-C4, fenilo o bencilo.

En una forma de realización es RA2 preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o fenilo.

RA3 es tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente alquilo C1-4, fenilo, bencilo, fenetilo, CO25 alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-O-alquilo C1-C4, SO2-alquilo C1-C4, SO2-arilo, SO2-hetarilo, o SO2-alquilen(C1-C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido.

De manera aún más preferente es RA3 alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, de la manera más preferente metilo, etilo, npropilo o i-propilo o fenilo.

30 Los dos restos RA2 y RA3 pueden formar también, tal como se ha descrito anteriormente, junto con el nitrógeno un heterociclo de 3-7 miembros. A este respecto, los dos restos RA2 y RA3 forman preferentemente juntos un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros eventualmente sustituido, que puede contener uno o dos heteroátomos adicionales iguales o distintos del grupo O, N y S.

35 RA4 es tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente hidrógeno o un resto alquilo C1-C4 eventualmente sustituido. De la manera más preferente es RA4 hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o i-propilo.

B es tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente

40 hidrógeno, halógeno, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6 en cada caso eventualmente sustituido, -O-CH2-COO-RA1, O-RA1, S-RA1, NRA2RA3, -NRA4-CO-RA1 o -CO-NRA4-RA1.

De manera especialmente preferente es B hidrógeno, halógeno, OH, OCF3, OCHF2, alquilo C1-C4 eventualmente 45 sustituido, O-RA1 o S-RA1.

De manera aún más preferente es B hidrógeno, halógeno, OH, OCF3, OCHF2, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, Obencilo, O-fenilo o S-alquilo C1-C4 en cada caso eventualmente sustituido. De esto de manera aún más preferente es B hidrógeno, OH, F, Cl, OCF3, OCHF2, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4 o S-alquilo C1-C4. De la manera más preferente

50 es B hidrógeno, OH, OCF3, OCH3, O-etilo, O-n-propilo o O-i-propilo.

B se encuentra preferentemente en la posición 5 ó 6 en el anillo, de manera más preferente en la posición 6.

RW1 es tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente hidrógeno, F, Cl, CN, CF3, CHF2, O-CF3,

55 OCHF2, alquilo C1-C4, Oalquilo C1-C4, arilo, alquil(C1-C6)-amino o dialquil(C1-C6)-amino eventualmente sustituido. De manera aún más preferente es RW1 hidrógeno, F, Cl, CN, CF3 o O-CF3, OMe, de la manera más preferente hidrógeno.

En total W representa preferentemente un resto que se compone de las combinaciones preferentes de A, B, RA1, 60 RA2, RA3, RA4 y RW1.

En una forma de realización Q significa un resto de fórmulas Q1, Q2 o Q3. Se prefieren especialmente los restos de fórmulas

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imagen3

De la manera más preferente es Q

imagen4

En una forma de realización se prefieren los restos de fórmulas

imagen5

En esta forma de realización es Q de la manera más preferente

imagen6

15 E es tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente S u O, aún más preferentemente S.

RQ1 es tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C4 eventualmente sustituido, bencilo eventualmente sustituido en el resto arilo, CO-alquilo C1-C4, benzoílo eventualmente sustituido, SO2-alquilo C1-C4 o SO2-arilo eventualmente sustituido en el resto arilo. De manera aún más preferente es RQ1

20 hidrógeno, CH3, fenilo, bencilo, metanosulfonilo, fenilsulfonilo o tosilo, de la manera más preferente hidrógeno.

En otra forma de realización es RQ1 tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C4 eventualmente sustituido, bencilo eventualmente sustituido en el resto arilo, CO-alquilo C1-C4, benzoílo eventualmente sustituido, SO2-alquilo C1-C4 o SO2-arilo eventualmente sustituido en el resto arilo. De manera aún

25 más preferente es RQ1 hidrógeno, CH3, metanosulfonilo, fenilsulfonilo o tosilo, de la manera más preferente hidrógeno.

R4 y R5 son tal como se ha definido anteriormente y tienen preferentemente las definiciones siguientes:

30 Para el caso 1.) son R4 y/o R5 tal como se ha definido anteriormente. Se prefieren especialmente hidrógeno, alquilo C1-C4, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o terc-butilo, ciclopentilo o ciclohexilo o CF3.

Para el caso 2.) son R4 y/o R5 tal como se ha definido anteriormente, preferentemente fenilo que está sustituido con RQ2, RQ3 y RQ4.

35

2 3 4

RQ , RQ y RQ son tal como se ha definido anteriormente y significan preferentemente en cada caso independientemente entre sí un sustituyente del siguiente grupo:

Se prefieren especialmente hidrógeno, NH2, -CHF2, -CF3, -OCF3, O-RQ5, alquilo C1-C4, -NRQ7RQ8 y halógeno.

40 En una forma de realización se prefieren hidrógeno, CF3, -OCF3, O-CH3, -OCHF2, OH, N(CH3)2, Cl y F. En otra forma de realización se prefieren hidrógeno, CF3, -OCF3, O-CH3, Cl y F.

Es también posible que respectivamente dos de los restos de RQ2, RQ3 o RQ4 formen juntos un carbociclo saturado,

45 insaturado o aromático eventualmente sustituidos de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado, insaturado, aromático eventualmente sustituido, que puede contener hasta tres heteroátomos adicionales distintos o iguales O, N, S, y eventualmente dos restos sustituidos en este heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático que puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N,

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S, y el ciclo formado puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido. En esta forma de realización forman RQ2, RQ3 o RQ4 preferentemente juntos un heterociclo de 5 ó 6 miembros, de manera aún más preferente de 5 miembros, que contiene otro heteroátomo O, N, S, preferentemente O. El heterociclo es preferentemente saturado.

5 En una forma de realización son RQ2, RQ3 y RQ4 preferentemente en cada caso hidrógeno o dos de los sustituyentes son hidrógeno y el tercer sustituyente es un resto menos hidrógeno.

RQ5 es tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6 en cada caso eventualmente sustituido, de manera aún más preferente alquilo C1-C4 que está eventualmente sustituido con un sustituyente del grupo constituido por F, Cl, -OH, -CN, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, NH-(alquilo C1-4) y N(alquilo C1-4)2, de la manera más preferente metilo o etilo.

En una forma de realización es RQ5 alquil(C1-C4)-heterocicloalquilo, de manera aún más preferente alquil(C1-C2)

15 heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo es preferentemente un anillo de 5 ó 6 miembros con 1 a 3, de manera aún más preferente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, de manera aún más preferente N u O. En una forma de realización es RQ5 morfolino.

RQ6 es tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, hetarilo o alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6 en cada caso eventualmente sustituido, de manera aún más preferente alquilo C1-C6, arilo, hetarilo en cada caso eventualmente sustituido, de manera aún más preferente alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, arilo, o alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, de la manera más preferente metilo, etilo, ciclohexilo o fenilo.

25 RQ7 es tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente hidrógeno, OH, o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, hetarilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo o alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6 en cada caso eventualmente sustituido, de manera aún más preferente hidrógeno, alquilo C1-C4, alilo, arilo, hetarilo, bencilo, fenetilo o CH2-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido.

De esto de manera aún más preferente es hidrógeno, alquilo C1-C4, fenilo, o bencilo, de la manera más preferente hidrógeno, metilo, etilo, o fenilo.

RQ8 es tal como se ha definido anteriormente y significa preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,

35 cicloalquilo C3-C7, arilo, hetarilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo o alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, COalquilo C1-C4, SO2-alquilo C1-C4 en cada caso eventualmente sustituido.

Se prefieren aún más hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo, hetarilo, bencilo, fenetilo o CH2-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido. De esto se prefieren aún más hidrógeno, alquilo C1-C4, fenilo, o bencilo, lo más preferentemente hidrógeno, metilo, etilo o fenilo.

Se prefiere igualmente que los dos restos RQ7 y RQ8 junto con el nitrógeno formen un anillo saturado o insaturado de 3 ó 7 miembros eventualmente sustituido que puede contener un N o dos N o respectivamente un O y un N. De manera aún más preferente, los dos restos RQ7 y RQ8 junto con el nitrógeno forman un heterociclo saturado,

45 eventualmente sustituido de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O, N o S, preferentemente O o N. Se prefieren un heterociclo saturado de 5 miembros con un N y un heterociclo saturado de 6 miembros con 2 N o 1 N y 1 O.

Para el caso 3.) son R4 y/o R5 preferentemente en cada caso independientemente entre sí respectivamente un resto seleccionado del grupo constituido por 2-pirrolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo en cada caso sustituido eventualmente con 1 ó 2 sustituyentes; o 2-tienilo o 3-tienilo en cada caso sustituido eventualmente con 1 ó 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno, en particular Cl, -NO2, -NH2, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -CHF2, O

55 CHF2, alquilo C1-C6, en particular metilo o etilo, O-alquilo C1-C6, NH-(alquilo C1-C6) y N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C4, NHSO2-alquilo C1-C4 y SO2-alquilo C1-C4.

Se prefieren especialmente benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2-tienilo o 3-tienilo, donde los dos últimos están preferentemente sustituidos con halógeno, en particular Cl, alquilo C1-C6, en particular metilo o etilo.

En una forma de realización son R4 y/o R5 preferentemente en cada caso independientemente entre sí respectivamente 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 6-pirimidilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, de manera aún más preferente 2-piridilo, 3piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo o isoquinolinilo, que pueden estar

65 sustituidos eventualmente con 1 ó 2 restos. Los restos se seleccionan preferentemente del grupo constituido por halógeno, en particular Cl o F, -NO2, -NH2, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -CHF2, O-CHF2, alquilo C1-C6, en particular metilo

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o etilo, O-alquilo C1-C6, NH-(alquilo C1-C6) y N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C4, NHSO2-alquilo C1-C4 y SO2alquilo C1-C4, de la manera más preferente halógeno, en particular Cl o F, alquilo C1-C6, en particular metilo o etilo.

A este respecto se prefieren especialmente 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o 2-pirimidilo, en particular 2-piridilo, 3piridilo o 4-piridilo.

Para el caso 4.) forman los dos restos R4 y R5 preferentemente juntos uno de los siguientes anillos:

imagen7

En una forma de realización, los dos restos R4 y R5 forman preferentemente juntos uno de los siguientes anillos:

imagen8

15 donde RQ2, RQ3 y RQ7 son tal como se han definido en 2), incluyendo las formas de realización preferentes.

De la manera más preferente son los dos sustituyentes RQ2 y RQ3 hidrógeno, o un sustituyente es hidrógeno y el otro es un sustituyente menos hidrógeno. A este respecto, el otro sustituyente es preferentemente metilo o O-alquilo C1-C3. Se prefiere igualmente que los dos sustituyentes sean metilo o que un sustituyente sea metilo y el otro sea

20 halógeno.

En una forma de realización forman RQ2 y RQ3 juntos un anillo de fenilo.

Cuando los dos restos R4 y R5 forman juntos uno de los anillos que contienen nitrógeno mencionados anteriormente,

25 entonces es RQ7 tal como se ha definido en 2), preferentemente hidrógeno, C(O)-alquilo C1-C4, SO2-arilo o alquilen(C1-C4)-arilo, de manera aún más preferente hidrógeno, C(O)-CH3, SO2-fenilo o bencilo. En el anillo que contiene nitrógeno son los dos sustituyentes RQ2 y RQ3 a este respecto preferentemente hidrógeno. Para el caso 5.) son R4 y/o R5 preferentemente adamantilo.

30 Preferentemente, uno de los dos restos R4 y R5 se selecciona del grupo 1.), incluyendo las formas de realización preferentes del mismo, y el otro resto se selecciona del grupo 1.), 2.) o 3.), incluyendo las respectivas formas de realización preferentes del mismo. A este respecto, el primer resto de R4 y R5 es preferentemente metilo o hidrógeno.

35 Para el caso 6.) son R4, R5 preferentemente alquil(C1-C4)-NH2, alquil(C1-C4)-CO-NRQ7RQ8, CO-NRQ7RQ8 o NRQ7RQ8.

8 78

Para el caso alquil(C1-C4)-CO-NRQ7RQ son RQ y RQ tal como se ha definido en 2), incluyendo las formas de realización preferentes. De manera especialmente preferente es RQ7 hidrógeno y RQ8 es C(O)O-alquilo C1-C4, C(O)arilo o SO2-alquilo C1-C6. Como alternativa pueden ser los dos RQ7 y RQ8 alquilo C1-C4. Con estas definiciones

40 significa alquilo C1-C4 preferentemente un resto metileno o etileno.

8 78

Para el caso CO-NRQ7RQ son RQ y RQ tal como se ha definido en 2), incluyendo las formas de realización preferentes. De manera especialmente preferente es RQ7 hidrógeno y RQ8 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6 o alquilen(C1-C4)-arilo, de manera aún más preferente isopropilo, propenilo o bencilo.

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Se prefieren especialmente los restos CH2NH2, CH2-NH-C(O)O-terc-butilo, CH2-NH-C(O)O-metilo, CH2-NHC(O)fenilo, CH2-NH-SO2-n-butilo, CH2-N(Me)2, C(O)-NH-CH(CH3)2, C(O)-NH-CH2CHCH2, C(O)-NH-CH2-fenilo.

En una forma de realización preferente se selecciona uno de los dos restos restos R4 y R5 del grupo 1), incluyendo 5 las formas de realización preferentes del grupo 1, y el otro resto de R4 y R5 es preferentemente metilo o hidrógeno.

En otra forma de realización preferente se selecciona uno de los dos restos restos R4 y R5 del grupo 2), incluyendo las formas de realización preferentes del grupo 2, y el otro resto de R4 y R5 es preferentemente metilo o hidrógeno.

En una forma de realización preferente se selecciona uno de los dos restos restos R4 y R5 del grupo 3), incluyendo las formas de realización preferentes del grupo 3, y el otro resto de R4 y R5 es preferentemente metilo o hidrógeno.

En otra forma de realización preferente se selecciona uno de los dos restos restos R4 y R5 del grupo 4), incluyendo las formas de realización preferentes del grupo 4, y el otro resto de R4 y R5 es preferentemente metilo o hidrógeno.

15 En otra forma de realización preferente se selecciona uno de los dos restos restos R4 y R5 del grupo 6), incluyendo las formas de realización preferentes del grupo 6, y el otro resto de R4 y R5 es preferentemente metilo o hidrógeno.

En total representa Q preferentemente un resto que se compone de las combinaciones preferentes de E, RQ1, R4, R5, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 y RQ8.

Las formas de realización explicadas anteriormente de cada uno de los restos, incluyendo las formas de realización preferentes, pueden combinarse de manera discrecional con las respectivas formas de realización de los otros restos.

25 En la presente invención, las expresiones usadas tienen los significados explicados a continuación:

Alquilo es una cadena de hidrocarburo saturada de cadena lineal o ramificada con el número de átomos de carbono indicado en cada caso, preferentemente de 1 a 6, de manera aún más preferente de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 1,2dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,1,2trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo o 1-etil-2-metilpropilo, preferentemente metilo, etilo, propilo, n-butilo o i-butilo.

35 Alquileno es un grupo alquilo que es tal como se ha definido anteriormente, donde un átomo de hidrógeno está sustituido por un enlace. En particular pueden nombrarse metileno, et-1,2-ileno, prop-1,2-ileno, prop-1,3-ileno, but1,2-ileno, but-1,3-ileno, but-2,3-ileno, but-1,4-ileno, 2-metilprop-1,3-ileno, pent-1,2-ileno, pent-1,3-ileno, pent-1,4ileno, pent-1,5-ileno, pent-2,3-ileno, pent-2,4-ileno, 1-metilbut-1,4-ileno, 2-metilbut-1,4-ileno, 2-metilbut-1,3-ileno, 2etilprop-1,3-ileno, hex-3,4-ileno, 3-metilpent-2,4-ileno, hept-3,5-ileno, 2-etilpent-1,3-ileno, 3-etilhept-3,5-ileno, etc., preferentemente metileno, et-1,2-ileno y prop-1,2-ileno.

Cicloalquilo es un anillo de hidrocarburo saturado con 3 a 7, preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

45 Alquilen-O-alquilo es una cadena de alquiléter saturada de cadena lineal o ramificada, en la que tanto el resto alquileno como el resto alquilo contienen independientemente entre sí de 1 a 6, de manera aún más preferente de 1 a 4, de la manera más preferente 1 o 2 átomos de carbono, en la que los dos restos son tal como se ha definido anteriormente, que contiene hasta en total de 2 a 12 átomos de carbono y átomo de oxígeno: los ejemplos preferentes de alquilen-O-alquilo incluyen metoximetileno, etoximetileno, t-butoximetileno, metoxietileno o etoxietileno.

Tioalquilo es una cadena de alquenilsulfanilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un átomo de azufre. Preferentemente, el resto alquileno contiene de 1 a 4, de manera aún más preferente 1 ó 2

55 átomos de carbono, donde alquileno es tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tioalquilo incluyen tiometilo o tio-terc-butilo.

Alquenilo es una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada que contiene al menos un doble enlace, con 2 a 6, preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, alquenilo contiene uno o dos dobles enlaces, de la manera más preferente un doble enlace. Los ejemplos de los grupos alquenilo son aquéllos que se han mencionado anteriormente para alquilo, donde estos grupos contienen uno o dos dobles enlaces, tales como por ejemplo vinilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4pentenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5

65 hexenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo,

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1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo, en particular 2propenilo, 2-butenilo, 3-metil-2-butenilo o 3-metil-2-pentenilo.

5 Alquinilo es una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada que contiene al menos un enlace triple con 2 a 6, preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, alquinilo contiene uno o dos triples enlaces, de la manera más preferente un triple enlace. Los ejemplos de los grupos alquinilo son aquéllos que se han mencionado anteriormente para alquilo, donde estos grupos contienen uno o dos triples enlaces, tales como por ejemplo etinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1etil-2-propinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1,1-dimetil-2-butinilo, 1,1-dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo y 1etil-1-metil-2-propinilo, preferentemente etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-propinilo o 1-metil-2-butinilo.

15 Heterocicloalquilo es un anillo de alquilo saturado o un anillo de alquilo donde están condensado otro anillo de alquilo saturado, con preferentemente de 3 a 10 átomos de anillo en total, de manera aún más preferente de 3 a 6 de átomos de anillo, de la manera más preferente 5 ó 6 átomos de anillo, donde este heterocicloalquilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo O, N o S, y contiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 5 átomos de carbono. Preferentemente, heterocicloalquilo contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan preferentemente de N y/u O. Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen por ejemplo N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, Nhexahidroazepinilo, N-morfolinilo o N-piperazinilo, donde en caso de heterociclos que contienen grupos amino, tales como por ejemplo N-piperazinilo, estos grupos amino pueden estar sustituidos por restos habituales, tales como por ejemplo metilo, bencilo, Boc (terc-butoxicarbonilo), benciloxicarbonilo, tosilo (p-toluensulfonilo), -SO2-alquilo C1-C4,

25 SO2-fenilo o -SO2-bencilo.

Arilo es un resto aromático mono-, bi-o policíclico con preferentemente de 6 a 20 átomos de carbono, de manera aún más preferente de 6 a 10 átomos de carbono y se selecciona preferentemente de fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indenilo y fenantrenilo, de manera aún más preferente de fenilo y naftilo, tales como 1naftilo o 2-naftilo. De la manera más preferente es fenilo.

Alquilenarilo es un arilo eventualmente sustituido en el resto arilo unido a través de alquileno C1-C6, de manera aún más preferente alquileno C1-C4, donde alquileno y arilo son tal como se ha definido anteriormente. Alquilenarilo es en particular bencilo o fenetilo eventualmente sustituido en el resto arilo.

35 Ariloxilo o -O-arilo es un arilo unido a través de oxígeno, que es tal como se ha definido anteriormente, en particularO-fenilo.

Hetarilo es un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo, preferentemente 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados del grupo O, N o S y preferentemente de 1 a 6, de manera aún más preferente de 1 a 5 átomos de carbono. El anillo aromático es preferentemente de 5 ó 6 miembros. Hetarilo comprende además los derivados del mismo condensados con arilo, concretamente un resto aromático con preferentemente de 6 a 20 átomos de carbono, de manera aún más preferente de 6 a 10 átomos de carbono, de la manera más preferente fenilo, que está condensado con este anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo. Hetarilo puede seleccionarse también

45 de un resto aromático con preferentemente de 6 a 20, de manera aún más preferente de 6 a 10 átomos de carbono, de la manera más preferente fenilo, con un grupo heterocicloalquilo que está condensado con éste. A este respecto es el grupo heterocicloalquilo tal como se ha definido anteriormente. Hetarilo se selecciona preferentemente de 2furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 6-pirimidilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5pirazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-piridazinilo, 4piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazinilo, indolinilo, benzotienilo, naftotienilo, benzofuranilo, cromenilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo y benzoxazolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,1,3benzotiadiazolilo.

55 Alquilenhetarilo es un hetarilo eventualmente sustituido en el resto hetarilo, unido a través de alquileno C1-C6, de manera aún más preferente alquileno C1-C4, donde alquileno y hetarilo son tal como se ha definido en el presente documento. Alquilenhetarilo es preferentemente -CH2-2-piridilo, -CH2-3-piridilo, -CH2-4-piridilo, -CH2-2-tienilo, -CH2-3tienilo, -CH2-2-tiazolilo, -CH2-4-tiazolilo, CH2-5-tiazolilo, -CH2-CH2--2-piridilo, -CH2-CH2-3-piridilo, -CH2-CH2-4-piridilo, -CH2-CH2-2-tienilo, -CH2-CH2-3-tienilo, -CH2-CH2-2-tiazolilo, -CH2-CH2-4-tiazolilo o -CH2-CH2-5-tiazolilo eventualmente sustituido.

Un resto de hidrocarburo bi-o tricíclico saturado es un resto bicicloalquilo o tricicloalquilo y tiene de 5 a 18 átomos de carbono. En un resto bicicloalquilo, el sistema de anillo contiene preferentemente de 5 a 12, de manera aún más

65 preferente de 6 a 10 átomos de carbono. En un resto tricicloalquilo, el sistema de anillo contiene preferentemente de

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6 a 16, de manera aún más preferente de 6 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de un resto bicicloalquilo incluyen indanilo, canfilo y norbornilo. Los ejemplos de un resto tricicloalquilo incluyen adamantilo.

Halógeno es un átomo de halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro o 5 bromo, de manera aún más preferente flúor o cloro.

Alquilo sustituido con halógeno designa un resto alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que está sustituido parcial o completamente con flúor, cloro, bromo y/o yodo, por tanto por ejemplo CH2F, CHF2, CH2Cl, 2-fluoroetilo, 2cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo.

10 En caso mencionado, los restos y grupos pueden estar sustituidos preferentemente una o múltiples veces, de manera aún más preferente una, dos o tres veces, de la manera más preferente una o dos veces. La expresión “en cada caso eventualmente sustituido” debe aclarar que puede estar sustituido no sólo el resto directamente siguiente sino todos los restos mencionados en el respectivo grupo.

15 Los ejemplos de los sustituyentes incluyen: halógeno, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NO2, NH2, OH, COOH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6 o tioalquilo C1-C6, O-alquilo C1-C4, N(alquilo C1-C4)2, NH(alquilo C1-C4), arilo, -O-arilo, alquilen(C1-C4)-O-arilo, NHCO-alquilo C1-C4, NH-SO2-alquilo C1-C4, CO-alquilo C14, SO2-alquilo C1-C4 en cada caso ramificado o no ramificado, eventualmente sustituido, NHCO-arilo eventualmente

20 sustituido en el resto arilo, NHSO2-arilo, CONH2, SO2NH2, SO2-arilo, SO-alquilo C1-C4, SO-arilo, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo y N-morfolinilo. Los sustituyentes preferentes son F, Cl, CF3, OCF3, NH2, NO2, OH, COOH, alquilo C1-C4, metoxilo, acetilo, NH-acetilo y SO2NH2.

Isómeros ópticos -diastereómeros – isómeros geométricos -tautómeros

25 Los compuestos de guanidina de fórmula I o sus sales pueden tener al menos un centro asimétrico y pueden encontrarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. La presente invención comprende todas estas formas estereoisoméricas de los compuestos de guanidina de fórmula I.

30 Los compuestos de guanidina de fórmula I pueden disociarse en sus estereoisómeros individuales mediante procedimientos convencionales mediante por ejemplo cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos o mediante cromatografía quiral usando una fase estacionaria ópticamente activa. La estereoquímica absoluta puede determinarse mediante cristalografía de rayos X

35 de los productos cristalinos o productos intermedios cristalinos, que en caso necesario se derivatizan con un medio de reacción que contiene un centro asimétrico de una configuración conocida absoluta.

Como alternativa puede obtenerse un estereoisómero cualquiera de una guanidina de fórmula I mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida o medios de reacción ópticamente puros con configuración absoluta 40 conocida o mediante procedimientos de síntesis asimétricos.

Se prefiere el uso de un compuesto enantiomérico o diastereomérico.

En particular, los compuestos de guanidina de fórmula I descritos en el presente documento pueden estar presentes

45 también como distintos tautómeros del grupo guanidino, donde, tal como es evidente para el experto, el tipo de tautomería depende de la naturaleza de los restos R1, R2 y R3. Pueden estar presentes también otros tautómeros, tal como los tautómeros ceto-enólicos. Todos los tautómeros posibles individuales así como mezclas de los mismos están comprendidos por los compuestos de guanidina de fórmula I.

50 Sales

El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales que se preparan a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables, fisiológicamente compatibles, incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos.

55 Las sales que se derivan de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(II), hierro(III), litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren especialmente las sales de amonio, calcio, litio, magnesio, potasio y sodio. Las sales que se derivan de bases farmacéuticamente aceptables orgánicas no tóxicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que

60 se producen naturalmente, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambiadores iónicos, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminometanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.

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Cuando la guanidina de la presente invención es básica, pueden prepararse sales de ácidos farmacéuticamente aceptables fisiológicamente compatibles, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen entre otros ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico,

5 ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido malónico, ácido nítrico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido ptoluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Se prefieren especialmente ácido cítrico, ácido fumárico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido tartárico.

Cuando se hace referencia a los compuestos de guanidina de fórmula I, esto debe significar que están incluidas también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Uso, campos de uso y acciones

15 Es objeto de la invención también el uso de los compuestos de guanidina de fórmula I para el tratamiento de:

-depresiones y/o trastornos bipolares tales como por ejemplo trastornos distímicos, trastornos condicionados estacionalmente y/o trastornos psicóticos.

-ansiedad y/o trastornos condicionados por el estrés tales como por ejemplo trastornos de ansiedad generales, trastornos de pánico, trastornos obsesivos, trastornos postraumáticos, trastornos de estrés agudos y/o fobia social

-trastornos de la memoria y/o enfermedad de Alzheimer -esquizofrenia, psicosis, trastornos psicóticos y/o trastornos condicionados psicóticamente -trastornos cerebrovasculares

25 -dolor y/o trastornos condicionados por el dolor, dependencia y trastornos condicionados por las drogas, incluyendo trastornos condicionados por los medicamentos -amnesia -abuso de alcohol y/o de drogas, incluyendo abuso de medicamentos -trastornos del ritmo circadiano y/o -síndrome de Cushing.

El término “trastorno” en el sentido de acuerdo con la invención se refiere a anomalías que por regla general se consideran estados patológicos y pueden descubrirse en forma de determinados signos, síntomas y/o disfunciones. El tratamiento puede dirigirse a trastornos individuales, es decir anomalías o estados patológicos, sin embargo 35 pueden agruparse también varias anomalías eventualmente asociadas entre sí de manera causal para dar patrones, es decir síndromes que pueden tratarse de acuerdo con la invención. Este estado puede existir temporal, progresiva

o permanentemente.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento o la prevención de distintas enfermedades, en cuya aparición y/o desarrollo toman parte los receptores 5-HT5, es decir enfermedades que se modulan mediante una actividad de receptor 5-HT5, tal como los trastornos mentales. Los ejemplos de tales trastornos mentales son según la “American Psychatric Association DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, 1994: trastornos de la atención y conducta de trastorno social; trastornos de aprendizaje, delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos; trastornos en relación con 45 distintas sustancias, tales como por ejemplo trastornos en relación con el consumo de alcohol y trastornos inducidos por el alcohol, síndromes de abstinencia; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos tales como por ejemplo trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo y trastorno delirante; psicosis inducida por sustancias; trastornos paranoides; trastornos inducidos por neurolépticos; trastornos afectivos, tales como por ejemplo trastornos depresivos (depresión grave, trastorno distímico, trastorno condicionado estacionalmente, trastorno depresivo no especificado), trastornos bipolares (trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado, trastorno afectivo inducido por sustancias (anfetamina o sustancias similares a anfetamina), trastorno afectivo no especificado); trastornos en relación con estrés, tal como por ejemplo trastorno por estrés agudo; trastornos de ansiedad, tales como por ejemplo trastornos de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin trastorno de pánico en la anamnesis, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo,

55 trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad inducido por sustancias; trastornos somatoformes tales como por ejemplo trastorno de somatización, trastorno somatoforme no especificado, trastorno de conversión, trastorno por dolor; trastornos alimentarios; trastornos del sueño tales como por ejemplo trastornos del sueño primarios (disomnia, parasomnia), trastornos del sueño en relación con otro trastorno mental.

Es objeto de la invención en particular también el uso de los compuestos de guanidina I para el tratamiento de trastornos neuropatológicos, neuropsiquiátricos y neurodegenerativos.

Por trastornos neuropatológicos se entiende trastornos que están acompañados de déficits neurológicos, es decir un 65 estado caracterizado por déficits neurológicos.

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De acuerdo con la invención se prefiere el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neuropsiquiátricos. Estos trastornos se producen en particular en caso de cuadros clínicos neuropatológicos, por regla general que originan daños cerebrales, por ejemplo isquemia cerebral, apoplejía, epilepsia y crisis en general, esquizofrenia crónica, otras enfermedades psicóticas, depresión, estados de ansiedad, trastornos bipolares, demencia, en

5 particular demencia por Alzheimer, enfermedades desmielinizantes, en particular esclerosis múltiple, tumores cerebrales y procesos inflamatorios generales. Otro trastorno neuropatológico es la migraña, así como los signos, síntomas y disfunciones unidos con esto.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se tratan trastornos neuropatológicos que van acompañados

10 de una reacción glial. El uso de acuerdo con la invención se refiere en particular a la modulación de una reacción glial. Una acción ventajosa de los componentes de unión se muestra en el tratamiento preventivo o agudo de déficits neurológicos que se observan en pacientes que padecen enfermedades psiquiátricas, tales como epilepsia, psicosis, por ejemplo psicosis de tipo de reacción exógeno agudo o psicosis secundaria de origen orgánico o exógeno, por ejemplo tras traumatismo, sobre todo lesiones del cerebro y daños cerebrales difusos, en trastornos metabólicos,

15 infecciones y endocrinopatías; psicosis endógenas, tales como esquizofrenia así como trastornos esquizotípico y delusionales; trastornos afectivos, tales como depresión, manía o estados maníaco-depresivos; así como formas mixtas de las psicosis expuestas anteriormente; demencia senil y demencia senil de tipo Alzheimer, así como en el tratamiento o la prevención de procesos desmielinización.

20 Los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención son eficaces en particular con respecto al tratamiento de daños isquémicos, por ejemplo como consecuencia de traumatismo cerebral y medular así como obliteración vascular o fallo cardíaco. Puede mencionarse en este caso sobre todo la apoplejía (sinónimo: Apoplexia cerebri, ataque cerebral o apopléjico, derrame cerebral). De acuerdo con la invención pueden tratarse ataques isquémicos transitorios, déficits neurológicos isquémicos reversibles, déficits neurológicos isquémicos reversibles prolongados,

25 sintomatologías neurológicas isquémicas parcialmente reversibles y también infartos cerebrales completos persistentes. Es especialmente ventajoso de acuerdo con la invención el tratamiento de formas agudas.

Las formas de trastornos neuropatológicos tratadas preferentemente de acuerdo con la invención se basan en una o varias de las modificaciones enumeradas a continuación de tejidos nerviosos: degeneración o muerte de neuronas,

30 en particular de las células ganglionares, por ejemplo tigrolisis, borrosidad de la membrana nuclear, encogimiento celular, vacuolización e incrustación del citoplasma, necrosis parenquimatosa del cerebro, edema cerebral, modificaciones de neuronas originadas por carencia de oxígeno, atrofia, modificaciones morfológicas, tales como desmielinizaciones, en particular una descomposición de la vaina de mielina, infiltrados perivasculares, proliferación glial y/o cicatrices gliales; degeneración de la sustancia negra.

35 La indicación que va a tratarse de acuerdo con la invención está caracterizada con frecuencia por un desarrollo progresivo, es decir los estados descritos anteriormente se modifican con el tiempo, por regla general aumenta el grado de gravedad y eventualmente pueden transformarse los estados uno en otro o pueden presentarse otros estados a los estados ya existentes. Mediante el tratamiento de acuerdo con la invención de trastornos

40 neuropatológicos, neuropsiquiátricos o neurodegenerativos o los estados que se basan en éstos pueden tratarse una serie de otros signos, síntomas y/o disfunciones que están relacionados con estos trastornos, es decir en particular que acompañan a los estados patológicos descritos anteriormente. A esto pertenecen por ejemplo síndrome de distrés respiratorio agudo; fallos de nervios cerebrales, por ejemplo neuritis retrobulbar, parálisis del músculo ocular, habla escandida, parálisis espásticas, síntomas del cerebelo, trastornos de sensibilidad, de la vejiga

45 y del recto, euforia, demencia; hipocinesia y acinesia, falta de co-movimiento, marcha en pequeños pasos, mantenimiento de flexión del tronco y extremidades, pro-, retro-y lateropulsión, tremor, falta de lenguaje mímico, habla monotónica, depresiones, apatía, afectividad inestable o fija, espontaneidad y capacidad de decisión impedida, razonamiento lento, falta de capacidad de asociación; atrofia muscular.

50 Un tratamiento en el sentido de acuerdo con la invención comprende no sólo el tratamiento de signos, síntomas y/o disfunciones agudos o crónicos sino también un tratamiento preventivo (profilaxis) en particular como profilaxis de recidiva o de fases. El tratamiento puede estar orientado de manera sintomática, por ejemplo como supresión de síntomas. Éste puede realizarse durante poco tiempo, puede estar orientado a medio plazo o puede tratarse también de un tratamiento a largo plazo, por ejemplo en el contexto de una terapia de mantenimiento.

55 El término “componentes de unión para receptores 5-HT5” describe sustancias que se unen a receptores 5-HT5 y por tanto pueden designarse también como ligandos del receptor 5-HT5.

Por unión se entiende cualquier interacción molecular entre los componentes de unión y el receptor, en particular en

60 condiciones fisiológicas. Ésta son por regla general interacciones clásicas a las que pertenecen atracción electrostática, enlaces por puente de hidrógeno, enlaces hidrófobos, fuerzas de van der Waals o enlaces de coordinación de tipo complejo metálico. Además de las interacciones moleculares reversibles mencionadas anteriormente pueden tenerse en consideración también interacciones irreversibles entre componentes de unión y receptor, tales como por ejemplo enlaces covalentes.

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Los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención pueden inhibir de manera competitiva la unión de componentes de unión comparativos, tales como 5-HT (5-hidroxitriptamina) o 5-CT (5-carboxamidotriptamina), a receptores 5-HT5. Por inhibición competitiva se entiende que los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención compiten con un componente de unión comparativo, en el presente caso por ejemplo 5-HT o 5-CT, contra

5 la unión al receptor.

De acuerdo con otra forma de realización, los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención inhiben la unión de componentes de unión comparativos, tales como 5-HT (5-hidroxitriptamina) o 5-CT (5-carboxamidotriptamina), a receptores 5-HT5 de manera no competitiva. Por inhibición no competitiva se entiende que los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención por medio de su unión al receptor modulan la unión de un componente de unión comparativo, en el presente caso por ejemplo 5-HT o 5-CT, en particular reducen su afinidad de unión.

Al menos para el caso de la inhibición competitiva, o sea la unión reversible, se aplica el principio de que el desplazamiento de un componente de unión por otro con afinidad de unión decreciente de uno o afinidad de unión

15 creciente del otro aumenta con respecto al receptor. De manera apropiada, los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención tienen por tanto una alta afinidad de unión para receptores 5-HT5. Una afinidad de unión de este tipo permite por un lado un desplazamiento eficaz de componentes de unión que se producen naturalmente para receptores 5-HT5, tales como por ejemplo la propia serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), disminuyendo la concentración necesaria de compuesto de guanidina de acuerdo con la invención para la unión de una determinada cantidad de este componente de unión a receptores 5-HT5 con afinidad de unión creciente. Con respecto a la aplicación médica se prefiere, por tanto, compuestos de guanidina cuya afinidad de unión es tan grande que éstos pueden administrarse como principio activo en el contexto de un tratamiento médico eficaz en cantidades razonables.

25 Una posibilidad de expresar la afinidad de unión la ofrecen los experimentos de competición mencionados anteriormente, con los que se determina in vitro aquella concentración de compuesto de guanidina de acuerdo con la invención que desplaza otro componente de unión comparativo en un 50 % del sitio de unión al receptor (valores CI50). Así puede evaluarse también la inhibición competitiva de la unión de 5-CT a receptores 5-HT5 en el sentido de que los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención preferentes presentan constantes de inhibición media máximas CI50 inferiores a 10-5 M, preferentemente inferiores a 10-6 M y en particular inferiores a 10-7 M. La afinidad de unión de los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención puede expresarse también por medio de la constante de inhibición Ki que se determina in vitro en general igualmente con experimentos de competición. Para la unión a receptores 5-HT5, los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención presentan preferentemente valores Ki inferiores a 10-6 M, ventajosamente inferiores a 10-7 M y en particular preferentemente

35 inferiores a 10-8 M.

Los componentes de unión que pueden usarse pueden unirse a 5-HT5 con una afinidad más baja, una afinidad esencialmente igual o una afinidad más alta que a un determinado receptor distinto de 5-HT5. Así, a los componentes de unión para receptores 5-HT5 con respecto al uso de acuerdo con la invención pertenecen en particular aquéllos cuya afinidad de unión a receptores 5-HT5 en comparación con la afinidad a receptores 5-HT es tan alta que son adecuados ventajosamente para su uso de acuerdo con la invención. Esto no requiere necesariamente una unión comparativamente más selectiva a receptores 5-HT5, aunque los componentes de unión selectivos para receptores 5-HT5 son una forma de realización especial de la presente invención.

45 Por ejemplo pueden usarse componentes de unión que sean altamente afines tanto para 5-HT5 como para otros receptores 5-HT. Altamente afín significa en este contexto valores Ki por regla general en el intervalo de 1-10-10 M a 1-10-6 M. De acuerdo con una forma de realización especial, los compuestos de guanidina tienen en el intervalo altamente afín con respecto a receptores 5-HT un perfil de unión que está caracterizado por una afinidad de unión a 5-HT5 que en comparación con otras afinidades de unión de este intervalo es esencialmente igual o solo un poco más baja. Pueden ser ventajosos factores de 10 o menos.

Los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención tienen afinidades de unión para receptores 5-HT5 que son mayores que para uno o varios receptores 5-HT distintos de 5-HT5, o sea en particular los receptores que han de asignarse a las clases de receptores 5-HT mencionadas anteriormente 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6 y 5

55 HT7. Si la afinidad de unión para receptores 5-HT5 de un componente de unión es mayor que aquélla de un receptor 5-HT distinto de 5-HT5, entonces se habla de una unión selectiva con respecto al receptor 5-HT distinto de 5-HT5 de estos componentes de unión a receptores 5-HT5. Los componentes de unión especiales son aquéllos cuya afinidad de unión para receptores 5-HT5 es mayor que para al menos un receptor 5-HT. Los compuestos de guanidina cuya afinidad de unión para receptores 5-HT5 es mayor que para todos los receptores 5-HT distintos de 5-HT5 representan otra clase especial de compuestos de guanidina de acuerdo con la invención.

Por selectividad se entiende la propiedad de un componente de unión de unirse preferentemente a receptores 5-HT5. Para la selectividad mencionada anteriormente es determinante que se diferencien de manera suficiente las afinidades de unión para receptores 5-HT5 por un lado y para uno o varios receptores 5-HT distintos de 5-HT5 por 65 otro lado. Se prefieren diferencias de afinidad, según lo cual existen proporciones de afinidad de unión de cómo mínimo 2, ventajosamente de cómo mínimo 5, de manera especialmente ventajosa de cómo mínimo 10,

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preferentemente de cómo mínimo 20, de manera especialmente preferente de cómo mínimo 50 y en particular de cómo mínimo 100.

De acuerdo con otra forma de realización, los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención se unen con 5 respecto a uno o varios receptores 5-HT distintos de 5-HT5 selectivamente a receptores 5-HT5 con las afinidades de unión ventajosas descritas anteriormente.

De acuerdo con otra forma de realización, los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención se unen con respecto a todos los receptores 5-HT distintos de 5-HT5 selectivamente a receptores 5-HT5 con las afinidades de unión ventajosas descritas anteriormente.

Son especialmente ventajosos los compuestos de guanidina que se unen con las afinidades y selectividades descritas anteriormente a receptores 5-HT5 que se expresan por células gliales y en particular por astrocitos. De acuerdo con la invención, la variante de receptor humana es una diana preferente para los compuestos de guanidina

15 de acuerdo con la invención.

La unión de compuestos de guanidina de acuerdo con la invención a receptores 5-HT5 está acoplada a una función efectora. Los componentes de unión pueden actuar de manera agonista o antagonista así como de manera parcialmente agonista y/o parcialmente antagonista. Como agonistas se designan compuestos de acuerdo con la invención que imitan total o parcialmente la actividad de 5-HT en receptores 5-HT5. Como antagonistas se designan compuestos de guanidina de acuerdo con la invención que pueden bloquear la actividad agonista de 5-HT en receptores 5-HT5.

De acuerdo con una forma de realización especial de la presente invención se usan compuestos de guanidina cuya

25 unión al menos a receptores 5-HT5 de células CHO o HEK 293 o SHSY-5Y transfectadas con h5-HT5 provoca una modificación de la estimulación inducida por agonistas de la unión de GTP a proteínas G unidas a membrana, una modificación del nivel de calcio intracelular, una modificación de la inducción inducida por agonistas de la actividad fosfolipasa C y/o una modificación de la producción AMPc. En cuanto a la modificación del nivel de calcio intracelular, el uso de compuestos de guanidina que provocan un aumento del nivel de calcio intracelular representa entonces una forma de realización especial de la invención. A esta forma de realización pertenecen también compuestos de guanidina que son eficaces en modelos de animal conocidos para procesos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos.

Se prefieren compuestos de guanidina que también con respecto a su función efectora en el sentido descrito 35 anteriormente son selectivos para receptores 5-HT5.

Formas farmacéuticas y formulación

Debido a sus propiedades farmacológicas pueden usarse los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención como principios activos para fines terapéuticos. A este respecto se llevan a una forma farmacéutica adecuada los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención preferentemente antes de la administración. Otro objeto de la presente invención son por tanto también composiciones, en particular composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de guanidina de acuerdo con la invención y así como un vehículo o agente de dilución farmacéuticamente aceptable.

45 Farmacéuticamente aceptables son los vehículos o coadyuvantes que pueden usarse de manera conocida en el área de la farmacia y campos afines, en particular los vehículos enumerados en las farmacopeas pertinentes (por ejemplo DAB (Farmacopea Alemana), F. Eur. (Farmacopea Europea), BP (Baccalaureus Pharmaciae), NF (Formulario Nacional), USP (Farmacopea de los Estados Unidos) y también otros vehículos cuyas propiedades no se oponen a una aplicación fisiológica.

Los vehículos y coadyuvantes adecuados pueden ser: humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes; antioxidantes; agentes anti-irritantes; formadores de quelato; coadyuvantes de recubrimiento con azúcar; estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes de enmascaramiento

55 de olor, correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; disolventes; solubilizadores; agentes de neutralización; aceleradores de permeación; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes de engrasado y sobreengrasado; sustancias base para pomadas, cremas o aceites; derivados de silicona; coadyuvantes de extensión; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositorios; coadyuvantes para comprimidos, tales como aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes o recubrimientos; agentes de expansión; agentes secantes; agentes de enturbiamiento; agentes espesantes; ceras; ablandadores; aceites blancos. Una configuración correspondiente a esto se basa en el conocimiento especialista, tal como está descrito por ejemplo en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4ª edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

65 Los ejemplos de vehículos y agentes de dilución adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatinas, silicato de calcio, celulosa

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microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral.

Los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención pueden formularse para garantizar al paciente una 5 liberación inmediata o una liberación retardada del principio activo.

Los ejemplos de composiciones farmacéuticas adecuadas con formas farmacéuticas sólidas, tales como polvo, polvos de talco, granulados, comprimidos, en particular comprimidos de película, pastillas, bolsitas, cachet, grajeas, cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios o formas farmacéuticas vaginales, formas

10 farmacéuticas semisólidas, tales como pomadas, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, así como formas farmacéuticas líquidas, tales domo disoluciones, emulsiones, en particular emulsiones de aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyección e infusión, gotas oftálmicas y óticas. También pueden usarse dispositivos de liberación implantados para la administración de los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención. Además pueden usarse también liposomas o microesferas.

15 Las composiciones de acuerdo con la invención pueden administrarse por ejemplo por vías habituales.

En la preparación de composiciones de acuerdo con la invención se mezclan o se diluyen los principios activos habitualmente con un coadyuvante adecuado, en este caso designado también como excipiente. Los excipientes

20 pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículo, soporte o medio para el principio activo. La adición con mezclado de otros coadyuvantes se realiza en caso necesario de manera en sí conocida. Pueden realizarse etapas de conformación, eventualmente en relación con procesos de mezclado, por ejemplo una granulación, compresión y similares.

25 El uso de acuerdo con la invención de los principios activos de acuerdo con la invención incluye en el contexto del tratamiento un procedimiento. A este respecto se administra al individuo que va a tratarse, preferentemente un mamífero, en particular un ser humano, y también un animal útil o doméstico, una cantidad eficaz al menos de un compuesto de guanidina de fórmula I, por regla general formulado de manera correspondiente a la práctica farmacéutica.

30 La invención se refiere también a la preparación de agentes para el tratamiento de un individuo, preferentemente de un mamífero, en particular de un ser humano, animal útil o doméstico.

El compuesto de guanidina de fórmula I o la correspondiente composición farmacéutica pueden administrarse por

35 vía oral, rectal, tópica, parenteral, incluyendo subcutánea, intravenosa e intramuscular, ocular, pulmonar o nasal. Se prefiere una administración oral.

Una dosificación eficaz del principio activo puede depender del tipo de compuesto de guanidina, del tipo de administración, de la enfermedad que va a tratarse y de la gravedad de la enfermedad que va a tratarse. Una

40 dosificación eficaz de este tipo del principio activo puede determinarse por el experto en la materia sin dificultades.

La dosificación depende de la edad, estado y peso del paciente así como del tipo de aplicación. Por regla general, la dosis de principio activo diaria asciende a entre aproximadamente 0,5 y 100 mg/kg de peso corporal en caso de administración oral y entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal en caso de administración parenteral.

45

Preparación de los compuestos de guanidina

Los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención pueden prepararse de manera análoga a procedimientos conocidos en la bibliografía, tal como se conocen por el experto. Así se ha descrito generalmente la síntesis de 50 guanidina en J. Org. Chem. 1997,9, 1053; Tetrahedron 1999, 55 (10), 713; Tetrahedron Letters 1999, 40, 53; J. Org. Chem. 2000, 65, 8080 y las citas bibliográficas indicadas allí. La síntesis de los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención puede realizarse de acuerdo con el esquema 1 ó 2 en condiciones de reacción habituales, tal como se describen por ejemplo en Journal of Medicinal Chemistry 1997, 40, página 2462-2465, Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, página 2920-2926, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 11, página 523

55 528, Journal of Medicinal Chemistry 2000, 43, página 3315-3321, Journal of Organic Chemistry 1991, 56, página 2139-2143 o Bioorganic and Medicinal Chemistry 2003, 11, 1319-1341.

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Esquema 1

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5 Las hetarilaminas II pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la bibliografía (por ejemplo Houben-Weilo, Methoden der organischen Chemie, volumen E8b y E8c, Stuttgart, 1994;

M.B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, New York, 2001). Las aminas IV usadas según la vía de síntesis representada en el esquema 1 igualmente pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse por ejemplo según instrucciones conocidas (por ejemplo Houben-Weilo, Methoden der organischen Chemie, 4ª edición,

10 volumen XI/1, Stuttgart, 1957).

Para el caso de que se trate de un resto tiazol sustituido en caso del resto Q, pueden formarse los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención de fórmula general I en una de las últimas etapas de acuerdo con el esquema

2. Para ello se usan -halocetonas V que pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse según la

15 bibliografía (por ejemplo Houben-Weilo, Methoden der organischen Chemie, 4ª edición, volumen VII/2c/, Stuttgart, 1977).

imagen10

20 El uso del producto intermedio IVA para la preparación de las guanidinas de acuerdo con la invención se realiza según procedimientos familiares para el experto, tal como se describen por ejemplo en las citas bibliográficas indicadas anteriormente.

25 Los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención pueden obtenerse así como en caso necesario purificarse al igual que los productos intermedios que se producen eventualmente de manera y modo convencionales, por ejemplo mediante recristalización en disolventes orgánicos habituales, preferentemente un alcohol de cadena corta tal como etanol, o con ayuda de técnicas cromatográficas.

30 Dependiendo de las sustancias de uso, los compuestos de guanidina de acuerdo con la invención de fórmula I se producen en forma libre o ya como sales de adición de ácido. Tanto los compuestos en forma libre como las sales de estos compuestos resultantes de acuerdo con el procedimiento pueden transformarse en sales de adición de ácido deseadas o en la forma libre de manera en sí conocida.

35 Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla. Ha de observarse que la designación y la representación a modo de fórmula de sales con nitrógeno protonado reproduce únicamente una de varias posibilidades registradas todas sin excepción con respecto a la distribución de carga. Esto se aplica también para formas tautoméricas.

Ejemplos de preparación

40 Ejemplo 1: N-(2-metoxibencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina

1.1. N-1,3-tiazol-2-il-1H-imidazol-1-carbotioamida

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Se agitaron 35 g (349,5 mmol) de 2-aminotiazol y 62,3 g (349,5 mmol) de tiocarbonildiimidazol en 1300 ml de acetonitrilo en total durante 4 días a temperatura ambiente. La filtración del precipitado formado y el secado dio como resultado 65,5 g de cuerpos sólidos ligeramente amarillos.

5 1.2. N-1,3-tiazol-2-il-tiourea

Una mezcla de 65 g (309,1 mmol) de N-1,3-tiazol-2-il-1H-imidazol-1-carbotioamida y 260 g de acetato de amonio en 400 ml de etanol se calentó durante 1,5 horas hasta 80 ºC, tras finalizar la reacción se separó por destilación el disolvente y el residuo obtenido se mezcló con agua. Tras la extracción con CH2Cl2 y el secado de la fase orgánica con Na2SO4 se obtuvieron 59,6 g del producto objetivo.

1.3. N-(2-metoxibencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina

Se suspendieron 400 mg (2,51 mmol) de N-1,3-tiazol-2-il-tiourea en 20 ml de metanol y se mezclaron con 392 mg

15 (2,76 mmol) de yoduro de metilo. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas en reflujo. Tras la separación destilativa del disolvente a vacío se suspendió el residuo así obtenido en 20 ml de etanol, se mezcló con 1,72 g (12,6 mmol) de 2-metoxibencilamina y se agitó durante 20 horas en reflujo. El disolvente se separó en el rotavapor. Se separó el residuo por medio de HPLC preparativa (columna RP-18, eluyente agua/acetonitrilo/ácido acético al 0,1%) y se aislaron 380 mg de N-(2-metoxibencil)-N-1,3-tiazol-2-ilguanidina. ESI-EM [M+H+] = 263,15

Ejemplo 2: N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)guanidina

2.1 N-{[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonotioil}benzamida

25 Se calentaron 3,10 g de 2-amino-4-feniltiazol (176 mmol) de y 3,00 g de isotiocianato de benzoílo en 50 ml de acetona durante 2 horas en reflujo, formándose un sólido amarillo. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 30 minutos a 5 ºC, el sólido se separó por filtración con succión y se lavó varias veces con n-pentano. Tras el secado se obtuvieron 4,20 g de la estructura objetivo como sólido amarillo amorfo. ESI-EM [M+H+] = 340,05

2.2 N-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)tiourea

Se suspendieron 4,20 g de N-{[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]carbonotioil}benzamida (339 mmol) en 40 ml de metanol, se disolvieron en disolución acuosa de hidróxido de sodio (550 mg de NaOH disueltos en 3 ml de H2O) y se

35 calentaron durante 3 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró, el residuo obtenido se mezcló con agua y el sólido precipitado se separó por filtración con succión. Tras secar se obtuvieron 2,90 g de un sólido ligeramente amarillo. ESI-EM [M+H+] = 236,05

2.3 Yodohidrato de N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)imidotiocarbamato de metilo

Se mezclaron 2,54 g de N-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)tiourea (235 mmol) en 50 ml de metanol con 2,24 g de yoduro de metilo y se agitaron durante 3 horas en reflujo. A continuación se concentró la mezcla de reacción, se mezcló el residuo obtenido con n-pentano y se secó. Se obtuvieron 3,90 g de producto como sólido amarillo, que se usaron

45 posteriormente sin purificación adicional. ESI-EM [M+H+] = 250,15

2.4 N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)guanidina

Se disolvieron 3,00 g de yodohidrato de N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)imidotiocarbamato de metilo (377 mmol) y 3,60 g de 2,6-dimetoxibencilamina (167 mmol) en 30 ml de n-propanol y se calentaron durante 2 horas a 95 ºC en el microondas (irradiación: 300 vatios). A continuación se concentró la mezcla, se suspendió el residuo en CH2Cl2, se lavó respectivamente con H2O, disolución de NaHCO3 y disolución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Tras la cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/metanol 96:4) se recristalizó el sólido así obtenido en metanol, y se obtuvieron 1,25 g de un sólido amorfo blanco.

55 ESI-EM [M+H+] = 369,15 RMN-1H (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,90 (s, 6H), 4,45 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,78 (s, 1 H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,78 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).

Ejemplo 3: N-(2,6-dimetoxibencil)-N-(4-etil-1,3-tiazol-2-il)-guanidina

3.1 N-[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]tiourea

Se dispusieron 2,00 g (14,8 mmol) de ditiobiuret en 25 ml de metanol y se añadieron a TA 2,10 g (14,8 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla se calentó durante 3 horas a reflujo, entonces se concentró la disolución, se diluyó con

65 25 ml de etanol y se añadieron 2,47 g (14,8 mmol) de 2,6-dimetoxibencilamina. A continuación se agitó de nuevo

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durante 2 horas en reflujo y a continuación durante 30 minutos a 5 ºC. La filtración del precipitado producido dio como resultado 970 mg de N-[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]tiourea. ESI-EM [M+H+] = 268,3

5 3.2 N-(2,6-dimetoxi-bencil)-N’-(4-etil-tiazol-2-il)-guanidina

Se suspendieron 200 mg (0,75 mmol) de N-[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]tiourea, 130 mg (0,77 mmol) de 1-bromo-2-butanona y 104 mg (0,80 mmol) de diisopropiletilamina en 10 ml de dioxano y se agitaron durante 2 horas a 100 ºC. Tras concentrar la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con disolución acuosa de cloruro de sodio y se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio. Tras separar el agente secante y el disolvente se obtuvo un residuo oleoso que se purificó en gel de sílice con diclorometano/metanol. Mediante mezclado con npentano se obtuvieron 100 mg de N-(2,6-dimetoxi-bencil)-N’-(4-etil-tiazol-2-il)-guanidina como sólido blanco. ESI-EM [M+H+] = 269,05

15 La preparación de los productos finales de fórmula I

Los compuestos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 17, 18, 20, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 30, 92 y 93 se prepararon mediante reacción de materiales de partida adecuados de fórmulas II y IV de manera análoga al ejemplo 1 y 2, los compuestos 19, 21, 25, 31-104 mediante reacción de materiales de partida adecuados de fórmulas IV y V de manera análoga al ejemplo 3:

Ejemplo 4:

Clorhidrato de N-(2,5-dimetilbencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina 25 ESI-EM [M+H+] = 261,25

Ejemplo 5:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 293,25

Ejemplo 6:

Clorhidrato de N-(2-cloro-6-metoxibencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina 35 ESI-EM [M+H+] = 297,05

Ejemplo 7:

Clorhidrato de N-(2-clorobencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 267,05

Ejemplo 8:

Clorhidrato de N-(2-etoxibencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina 45 ESI-EM [M+H+] = 277,05

Ejemplo 9:

N-(2-fluoro-6-metoxibencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 281,05

Ejemplo 10:

Acetato de N-(2-hidroxibencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina 55 ESI-EM [M+H+] = 249,1

Ejemplo 11:

Clorhidrato de N-(2-metoxibencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 277,05

Ejemplo 12:

N-(2-metilbencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina 65 ESI-EM [M+H+] = 247,05

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Ejemplo 13

Clorhidrato de N-(3-clorobencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 267,0 5

Ejemplo 14:

Clorhidrato de N-(3-metoxibencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina

ESI-EM [M+H+] = 263,1

Ejemplo 15:

N-(4-metoxibencil)-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 263,05

15 Ejemplo 16: (ejemplo comparativo)

Clorhidrato de N-[2-(2-metoxifenil)etil]-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina

ESI-EM [M+H+] = 277,1

Ejemplo 17:

N-[2-(benciloxi)bencil]-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 339,05

25 Ejemplo 18:

N-1,3-tiazol-2-il-N’-[2-(trifluorometil)bencil]guanidina

ESI-EM [M+H+] = 301,0

Ejemplo 19:

Bromhidrato de N-{4-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 505,15

35 Ejemplo 20: (ejemplo comparativo)

N-[imino(1,3-tiazol-2-ilamino)metil]-2-metoxibenzamida

ESI-EM [M+H+] = 277,05

Ejemplo 21:

Bromhidrato de N-[4-(2,5-diclorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 437,15/439,15

45 Ejemplo 22: (ejemplo comparativo)

N-[3-(3-{[imino(1,3-tiazol-2-ilamino)metil]amino}propoxi)fenil]acetamida

ESI-EM [M+H+] = 334,1

Ejemplo 23: (ejemplo comparativo)

(2E)-But-2-endioato de N-[3-(3-acetilfenoxi)propil]-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 319,1

55 Ejemplo 24: (ejemplo comparativo)

(2E)-but-2-endioato de N-(2-metoxibencil)-N’-metil-N"-1,3-tiazol-2-ilguanidina

ESI-EM [M+H+] = 277,0

Ejemplo 25:

Bromhidrato de N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 427,15

65 Ejemplo 26: (ejemplo comparativo)

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(2E)-But-2-endioato de N-etil-N’-(2-metoxibencil)-N"-1,3-tiazol-2-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 291,0

5 Ejemplo 27:

(2E)-But-2-endioato de N-1,3-benzotiazol-2-il-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 343,1

Ejemplo 28:

(2E)-But-2-endioato de N-1,3-benzotiazol-2-il-N’-(2-metoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 313,0

15 Ejemplo 29: (ejemplo comparativo) (2E)-But-2-endioato de N-[2-(2-clorofenoxi)etil]-N’-1,3-tiazol-2-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 297,0

Ejemplo 30: (ejemplo comparativo) Acetato de N-(2-metoxi-bencil)-N’-tiofen-3-il-guanidina ESI-EM [M+H+] = 262,25

25 Ejemplo 31: N-(2-metoxibencil)-N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 339,05

Ejemplo 32:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 307,25

35 Ejemplo 33:

N-(2-metoxibencil)-N’-[4-(2-naftil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

ESI-EM [M+H+] = 389,05

Ejemplo 34:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(2-naftil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

ESI-EM [M+H+] = 419,15

45 Ejemplo 35:

N-[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2-metoxibencil)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 373,05

Ejemplo 36:

N-(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 349,15

55 Ejemplo 37:

(2E)-But-2-endioato de N-(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-N’-(2-metoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 319,15

Ejemplo 38:

N-[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 403,25

65 Ejemplo 39:

E05707406

22-08-2014

(2E)-But-2-endioato de N-(2-metoxibencil)-N’-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 277,05

Ejemplo 40:

5 N-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-N’-(2-metoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 291,15

Ejemplo 41: (ejemplo comparativo)

N-(2-metoxibencil)-N’-(4-piridin-2-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 340,15

Ejemplo 42: (ejemplo comparativo)

15 (2E)-But-2-endioato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-piridin-2-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 370,15

Ejemplo 43:

(2E)-But-2-endioato de N-[4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2-metoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 373,05

Ejemplo 44:

25 N-[4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 403,05

Ejemplo 45: (ejemplo comparativo)

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-piridin-4-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 370,0

Ejemplo 46: (ejemplo comparativo)

35 N-(2-metoxibencil)-N’-(4-piridin-4-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina RMN-1H (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,85 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 6,95 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,25-7,80 (m, 6H), 8,55 (m, 2H).

Ejemplo 47:

[2-({Imino[(2-metoxibencil)amino]metil}amino)-1,3-tiazol-4-il]acetato de metilo ESI-EM [M+H+] = 440,25

45 Ejemplo 48: (ejemplo comparativo)

N-(2-metoxibencil)-N’-(4-piridin-3-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 340,15

Ejemplo 49:

(2-{[[(2,6-Dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-il)acetato de metilo ESI-EM [M+H+] = 365,15

55 Ejemplo 50: (ejemplo comparativo)

Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-piridin-3-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 370,25

Ejemplo 51:

(2E)-But-2-endioato de 2-(2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-il)-N-(2metoxibencil)acetamida ESI-EM [M+H+] = 440,25

65

Ejemplo 52:

E05707406

22-08-2014

(2E)-But-2-endioato de N-(2-metoxibencil)-N’-[4-(trifiuorometil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 331,05

5 Ejemplo 53:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 361,05

Ejemplo 54:

(2E)-But-2-endioato de N-(2-metoxibencil)-N’-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 277,25

15 Ejemplo 55:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 307,25

Ejemplo 56:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 387,15

25 Ejemplo 57:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 383,15

Ejemplo 58:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 399,15

35 Ejemplo 59:

N-(2-fluoro-6-metoxibencil)-N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 357,05

Ejemplo 60:

N-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 394,05

45 Ejemplo 61:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(3-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 399,15

Ejemplo 62:

N-{4-[4-(dietilamino)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 440,2

55 Ejemplo 63:

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 438,3

Ejemplo 64:

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}guanidina ESI-EM [M+H+] = 453,05

65 Ejemplo 65:

E05707406

22-08-2014

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-morfolin-4-ilfenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

ESI-EM [M+H+] = 454,15

Ejemplo 66:

5 Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 369,15

Ejemplo 67:

Bromhidrato de N-[4-(1-benzofuran-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 409,05

Ejemplo 68:

15 Bromhidrato de N-[4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina RMN-1H (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) = 3,83 (s, 6H), 4,53 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,24 (m, 1 H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,99 (s, 1 H), 8,34 (s ancho, 2H), 9,50 (s ancho, 1 H), 11,90 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 69:

Bromhidrato de N-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 413,05

25 Ejemplo 70:

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

ESI-EM [M+H+] = 387,15

Ejemplo 71:

Bromhidrato de N-[4-(2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-il)fenil]metanosulfonamida

ESI-EM [M+H+] = 462,15

35 Ejemplo 72:

Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

ESI-EM [M+H+] = 375,05

Ejemplo 73:

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

ESI-EM [M+H+] = 387,15

45 Ejemplo 74:

Bromhidrato de N-(4-bifenil-4-il-1,3-tiazol-2-il)-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 445,15

Ejemplo 75:

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

ESI-EM [M+H+] = 399,15

55 Ejemplo 76: (ejemplo comparativo)

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(difenilmetil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

ESI-EM [M+H+] = 459,25

Ejemplo 77:

Bromhidrato de N-[4-(5-cloro-2-tienil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 409,05

65 Ejemplo 78:

E05707406

22-08-2014

Bromhidrato de N-[4-(1-benzotien-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 425,05

Ejemplo 79:

5 Acetato de N-[4-(2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-il)fenil]acetamida ESI-EM [M+H+] = 462,15

Ejemplo 80:

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-8H-indeno[1,2-d][1,3]tiazol-2-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 381,15

Ejemplo 81:

15 Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(5-metil-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 375,05

Ejemplo 82:

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}guanidina ESI-EM [M+H+] = 447,05

Ejemplo 83:

25 Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(3-fenilisoxazol-5-il)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 436,15

Ejemplo 84:

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-{4-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}guanidina ESI-EM [M+H+] = 437,15

Ejemplo 85:

35 Bromhidrato de N-[4-(1-adamantil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 427,15

Ejemplo 86:

N-(2-fluoro-6-metoxibencil)-N’-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 295,05

Ejemplo 87:

45 Bromhidrato de N-[4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 405,15

Ejemplo 88:

Bromhidrato de N-[4-(1,3-benzotiazol-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 426,05

Ejemplo 89:

55 Bromhidrato de N-[4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 403,05

Ejemplo 90:

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(2-tienil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 375,05

Ejemplo 91:

65 Bromhidrato de N-[4-(2,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

E05707406

22-08-2014

ESI-EM [M+H+] = 405,15

Ejemplo 92:

5 N-(2-metoxibencil)-N’-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 310,15

Ejemplo 93:

Acetato de N-1H-bencimidazol-2-il-N’-(2-metoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 296,15

Ejemplo 94:

15 Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 347,15

Ejemplo 95:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-isopropilfenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 411,15

Ejemplo 96:

25 Bromhidrato de N-[4-(1-benzotien-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 425,05

Ejemplo 97:

N-(4-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 375,15/376,15

Ejemplo 98:

35 N-[4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2-metoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 357,05

Ejemplo 99:

N-[4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2-metoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 357,05

Ejemplo 100:

45 N-(2-metoxibencil)-N’-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}guanidina ESI-EM [M+H+] = 423,05

Ejemplo 101:

N-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2-metoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 383,05

Ejemplo 102:

55 2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-N,N,4-trimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida ESI-EM [M+H+] = 378,15

Ejemplo 103:

N-(2-metoxibencil)-N’-{4-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}guanidina ESI-EM [M+H+] = 407,05

Ejemplo 104:

65 N-{4-[2-({imino[(2-metoxibencil)amino]metil}amino)-1,3-tiazol-4-il]fenil}metanosulfonamida ESI-EM [M+H+] = 432,05

E05707406

22-08-2014

Ejemplo 105:

N’-(2,6-dimetoxibencil)-N-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)guanidina x 0,5 (2E)-but-2-endioato; ESI-EM [M+H+] = 370,1

5 Se preparó N’-(2,6-dimetoxibencil)-N-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)guanidina de manera análoga al ejemplo 1 con las siguientes variaciones: la alquilación de N-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)tiourea con yoduro de metilo se realizó en presencia de 1,5 equivalentes de trietilamina y la reacción de N’-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)imidotiocarbamato de metilo con 2,6-dimetoxibencilamina se realizó a 140 ºC en el microondas (120 vatios). Tras la purificación cromatográfica se transformó el producto en el (2E)-but-2-endioato. RMN-1H (500 MHz, d6-DMSO), δ (ppm): 3,83 (s, 6H), 4,42 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,24 (s a, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,96 (s a, 2H). RMN-13C (100,6 MHz, d6-DMSO), δ (ppm): 33,80 (t), 55,92 (q), 104,15 (2x d), 112,67(s), 127,13, (d), 128,53 (2x d), 129,73 (d), 133,14 (s), 134,00 (2x d), 156,13 (s), 158,07 (s), 166, 02 (2x s).

15 Ejemplo 106:

(2E)-But-2-endioato de N"-(2-metoxibencil)-N-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)guanidina; ESI-EM [M+H+] = 340,1

La síntesis se realizó de manera análoga al ejemplo 105

Ejemplo 107:

’N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-{4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}guanidina

25 La preparación se realizó de manera análoga al ejemplo 3 mediante reacción de 140 mg (0,52 mmol) de N-[[(2,6dimetoxibencil)amino](imino)metil]tiourea con 140 mg (0,52 mmol) de bromuro de 4-(trifluorometil)fenacilo. Los productos de partida se suspendieron en 3 ml de dioxano, se añadieron 0,3 ml de ácido acético y se calentaron durante 40 minutos en el microondas (irradiación 300 W). A continuación se concentró la mezcla y el producto bruto obtenido se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 1-4 %). El mezclado de la espuma amarillenta obtenida con metil-terc-butil éter dio como resultado 120 mg de un sólido amorfo blanco ESI-EM [M+H+] = 437,05.

De manera análoga al ejemplo 107 se prepararon:

35 Ejemplo 108:

’N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}guanidina

ESI-EM [M+H+] = 437,05

Ejemplo 109:

Bromhidrato de N-{4-[4-(difluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 435,05

45 Ejemplo 110:

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-{4-[4-(dimetilamino)fenil]-1,3-tiazol-2-il}guanidina

ESI-EM [M+H+] = 412,15

Ejemplo 111:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

ESI-EM [M+H+] = 417,15

55 Ejemplo 112:

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

ESI-EM [M+H+] = 417,15

Ejemplo 113:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(2,6-dimetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

ESI-EM [M+H+] = 429,15

65 Ejemplo 114:

E05707406

22-08-2014

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-fluoro-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 437,25

Ejemplo 115:

5 N-[4-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 411,15

Ejemplo 116:

N-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 421,05

Ejemplo 117: (ejemplo comparativo)

15 Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(2-furil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 359,15

Ejemplo 118:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 401,15

Ejemplo 119:

25 N-[4-(2,6-diclorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 439,05

Ejemplo 120: (ejemplo comparativo)

2-(2-{[[(2,6-Dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ESI-EM [M+H+] = 462,25

Ejemplo 121:

35 N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-metil-2-tienil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 289,05

Ejemplo 122:

Bromhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 370,85

Ejemplo 123: (ejemplo comparativo)

45 Acetato de N-[4-(5-cloropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 404,25

Ejemplo 124:

N-[4-(4-cloro-2-tienil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 409,05

Ejemplo 125:

55 [(2-{[[(2,6-Dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-il)metil]carbamato de terc-butilo ESI-EM [M+H+] = 422,15

Ejemplo 126: (ejemplo comparativo)

N-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 440,05

Ejemplo 127:

65 N-(4,5-dihidronafto[1,2-d][1,3]tiazol-2-il)-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

E05707406

22-08-2014

ESI-EM [M+H+] = 395,15

Ejemplo 128:

5 N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[5-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] =387,15

De manera análoga al ejemplo 2 se prepararon:

Ejemplo 129:

N-(5-fluoro-2-metoxibencil)-N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 357,05

15 Ejemplo 130:

Fumarato de N-(5-fluoro-2-metoxibencil)-N’-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 295,05

Ejemplo 131:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 335,15

25 Ejemplo 132:

N-(2-cloro-6-metoxibencil)-N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)guanidina

132.1 Bromuro de 2-cloro-6-metoxi-bencilo

A 13,0 g (84,92 mmol) de 3-cloro-2-metilanisol en 80 ml de CCl4 se añadieron a reflujo en primer lugar 0,4 g de peróxido de dibenzoílo, a continuación en porciones con una mezcla de 15,2 g de N-bromosuccinimida y 0,4 g de peróxido de dibenzoílo. Tras finalizar la reacción se concentró la mezcla, se suspendió el residuo en diclorometano, se lavó sucesivamente con agua y disolución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró de

35 nuevo. 20,8 de aceite amarillo.

132.2 Clorhidrato de 2-cloro-6-metoxi-bencilamina

A una suspensión de 24 g de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral; desaceitado con n-pentano) en 20 ml de DMF se añadieron gota a gota a 5 ºC 13 g de iminodicarboxilato de di-terc-butilo, disuelto en 40 ml de DMF. Tras 1 h se añadieron 15 g de bromuro de 2-cloro-6-metoxibencilo (producto bruto 131.1), disuelto en 40 ml de DMF, la mezcla se mezcló con otros 100 ml de DMF y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento se eliminó el NaH en exceso mediante adición de 20 ml de DMF-agua 1:1, a continuación se concentró hasta sequedad, el residuo obtenido se suspendió en diclorometano, se lavó sucesivamente con

45 disolución de HCl 0,1 n y disolución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró de nuevo. El mezclado del residuo aceitoso así obtenido con ciclohexano dio como resultado 11,9 g de cuerpos sólidos beige, que se hicieron reaccionar posteriormente de manera directa sin purificación adicional.

Para la separación de Boc se mezclaron 11,6 g de cuerpos sólidos en 60 ml de diclorometano con 60 ml de HCl 4 n en dioxano y se calentó durante 2 h hasta 70 ºC. La concentración de la mezcla de reacción y el tratamiento del aceite obtenido con n-pentano dio como resultado 6,0 g de clorhidrato de 2-cloro-6-metoxi-bencilamina como cuerpos sólidos amorfos, ESI-EM [M+H+] = 172,05. Para las reacciones posteriores se transformó el clorhidrato en la base libre.

55 132.3 N-(2-cloro-6-metoxibencil)-N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)guanidina

La reacción de 0,35 g de yodohidrato de N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)imidotiocarbamato de metilo (0,93 mmol) y 0,5 g de 2-cloro-6-metoxi-bencilamina (2,91 mmol) de manera análoga al ejemplo 2, 2.4, dio como resultado 220 mg de N-(2cloro-6-metoxibencil)-N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)guanidina; ESI-EM [M+H+] = 373,05

De manera análoga al ejemplo 132 se prepararon:

Ejemplo 133: (ejemplo comparativo)

65 N-(2-cloro-6-metoxibencil)-N’-(4-piridin-2-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 374,05

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Ejemplo 134: (ejemplo comparativo)

N-(2-cloro-6-metoxibencil)-N’-[4-(5-cloropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 410,05 5

Ejemplo 135:

N-(2-cloro-6-metoxibencil)-N’-(4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 375,05

Ejemplo 136:

N-(2-cloro-6-metoxibencil)-N’-[4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina ESI-EM [M+H+] = 391,05

15 Ejemplo 137: (ejemplo comparativo)

N-[4-(5-cloropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2-metoxi-6-metilbencil)guanidina

137.1 Clorhidrato de 2-metoxi-6-metilbencilamina

La preparación se realizó de manera análoga al ejemplo 2; 2.4, partiendo de 7,1 g (41,61 mmol) de cloruro de 2metoxi-6-metilbencilo. La separación de Boc dio como resultado 1,2 g de clorhidrato de 2-metoxi-6-metilbencilamina como sólido blanco; Para las reacciones posteriores se transformó el clorhidrato en la base libre. RMN-1H (400 MHz,

25 DMSO-d6), 8 (ppm) = 2,38 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 6,86 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,29 (t, 1H), 7,45 (s a, 3H).

137.2 N-[4-(5-cloropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2-metoxi-6-metilbencil)guanidina

La reacción se realizó de manera análoga al ejemplo 2, 2.4, partiendo de 260 mg (0,63 mmol) de yodohidrato de N’[(4-(5-cloropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]imidotiocarbamato de metilo con 260 mg (1,39 mmol) de clorhidrato de 2-metoxi6-metilbencilamina; tras la purificación se obtuvieron 64 mg del producto objetivo como sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO d6),8 (ppm) = 2,48 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,75 (d, 2H), 6,89 (d, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 9,81 (s a, 1 H), 11,68 (s a, 1 H).

35 De manera análoga se prepararon:

Ejemplo 138:

N-[4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2-metoxi-6-metilbencil)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 371,15

Ejemplo 139:

N-(2-metoxi-6-metilbencil)-N’-(4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina 45 ESI-EM [M+H+] = 355,05

Ejemplo 140: (ejemplo comparativo)

N-(2-metoxi-6-metilbencil)-N’-(4-piridin-2-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 354,15

Ejemplo 141:

N-(2-fluoro-6-metoxibencil)-N’-[4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina 55 ESI-EM [M+H+] = 375,15

Ejemplo 142:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

142.1 2-Bromo-1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona

Se mezclaron 450 mg (2,92 mmol) de 2-fluorohidroxiacetofenona en 5 ml de dietoxietano con 2,5 g de CuBr2 y se calentaron durante 1 hora a 120 ºC en el microondas. La filtración de la mezcla a través de celite y la concentración 65 dieron como resultado 870 mg de aceite rojo que posteriormente se usó directamente.

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142.2 N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

La reacción de manera análoga al ejemplo 107 dio como resultado el producto objetivo; 188 mg; ESI-EM [M+H+] = 403,25. 5 Ejemplo 143: (ejemplo comparativo)

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-fluorobencil)-1,3-tiazol-2-il]guanidina. Preparación de manera análoga al ejemplo 3, 3.2; el producto bruto aislado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice en fase inversa (columna Chromabond, acetonitrilo/agua + ácido acético al 0,1 %; 0-100 %). Tras la liofilización se obtuvo 1 mg del producto objetivo como sólido blanco; ESI-EM [M+H+] = 401,15.

Ejemplo 144: (ejemplo comparativo)

15 N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(5-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

144.1 1-(5-Fluoropiridin-2-il)etanona

Se suspendieron 1 g (5,68 mmol) de 2-bromo-5-fluoropiridina, 160 mg de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio y 170 mg de Cul en el matraz calentado con gas protector en 30 ml de acetonitrilo, se añadieron 6,09 g (16,87 mmol) de (1etoxivinil)-tributilestaño, se calentó la mezcla durante 8 horas a reflujo, a continuación se añadieron 200 ml de HCl 1,5 n y de nuevo se llevó a reflujo durante 1 hora. Para el procesamiento se neutralizó con disolución saturada de NaHCO3, se extrajo 3x con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de NaCl y se secaron con MgSO4. Tras la filtración se mezcló la mezcla con 30 ml de disolución saturada de KF, se

25 filtró a través de celite y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 0-3 %) dio como resultado 120 mg de 1-(5-fluoropiridin-2-il)etanona como aceite, que posteriormente se hizo reaccionar directamente. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) = 2,65 (s, 3H), 7,92 (m, 1 H), 8,18 (dd, 1 H), 8,74 (d, 1 H).

144.2 2-Bromo-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanona

Se agitaron 100 mg de 1-(5-fluoropiridin-2-il)etanona, 500 mg de tribromuro unido con polímero (1 mmol de Br3-/g, empresa Aldrich) y 0,05 ml de ácido acético glacial en 5 ml de THF durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente. La filtración y la concentración dio como resultado 150 mg del bromuro deseado como aceite

35 amarillo que posteriormente se hizo reaccionar sin purificación adicional.

144.3 N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(5-fluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

La reacción se realizó de manera análoga al ejemplo 107; se aislaron 83 mg del producto objetivo; ESI-EM [M+H+] = 388,15.

Ejemplo 145: (ejemplo comparativo)

N-[4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina 45

145.1 1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)etanona

A una disolución de 15 g (10,71 mmol) de 2-ciano-3,5-difluoropiridina en 100 ml de THF se añadió gota a gota con agitación a 0 ºC bromuro de metilmagnesio (10 ml de una disolución 3 N en dietil éter), a continuación se agitó posteriormente hasta obtener la reacción completa a temperatura ambiente. Para el procesamiento se acidificó con H2SO4 al 10 % hasta pH 4, a continuación se ajustó de manera básica con NH4OH al 25 %, se extrajo 2x con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 0-5 %) dio como resultado 500 mg de un aceite claro que en reposo cristalizó. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) = 2,62 (sm 3H), 8,11 (m, 1 H), 8,86 (d, 1H).

55

145.2 2-Bromo-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanona

La bromación se realizó de manera análoga al ejemplo 144.2, el bromuro obtenido posteriormente se hizo reaccionar directamente.

145.3 N-[4-(3,5-Difluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

La reacción se realizó de manera análoga al ejemplo 107; se aislaron 90 mg del producto objetivo como sólido claro; ESI-EM [M+H+] = 406,05.

65 Ejemplo 146: (ejemplo comparativo)

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N-[(2-metoxi-1-naftil)metil]-N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)guanidina

La preparación se realizó de manera análoga al ejemplo 2; ESI-EM [M+H+] = 389,15. 5 Ejemplo 147: (ejemplo comparativo)

Clorhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-pirrolidin-2-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina Se mezclaron 490 mg (1,06 mmol) de 2-(2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-il)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo del ejemplo 120 en 20 ml de dioxano a temperatura ambiente con 5 ml de HCl 4 N en dioxano y se agitaron durante 3 horas. La cromatografía del producto bruto obtenido tras la concentración a través del gel de sílice en fase inversa (columna Chromabond, acetonitrilo/agua + ácido acético glacial al 0,1 %; 0-100 %) dio como resultado 240 mg del producto objetivo como sólido claro; ESI-EM [M+H+] = 362,15.

15 Ejemplo 148: (ejemplo comparativo)

N-[4-(1-acetilpirrolidin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

Una mezcla de 100 mg (0,25 mmol) de clorhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-pirrolidin-2-il-1,3-tiazol-2il)guanidina, ejemplo 147, 0,021 ml de cloruro de acetilo y 0,04 ml de piridina en 10 ml de THF se agitó durante 1 hora a 5 ºC, después durante 4 horas a temperatura ambiente. La cromatografía del producto bruto a través de gel de sílice en fase inversa (columna Chromabond, acetonitrilo/agua + ácido acético glacial al 0,1 %; 0-100 %) dio como resultado 33 mg del producto deseado; ESI-EM [M+H+] = 404,15.

25 Ejemplo 149: (ejemplo comparativo)

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(1-metilpirrolidin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]guanidina Se mezclaron 72 mg (0,2 mmol) de clorhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-pirrolidin-2-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina, ejemplo 147, y 20 mg de formalina (disolución acuosa al 37 %) a 10 ºC con 51 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, se agitaron durante 30 minutos a 10 ºC y durante 2 horas a temperatura ambiente. Para el procesamiento se concentró la mezcla, se suspendió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró de nuevo. Tras la cromatografía del producto bruto a través de gel de sílice en fase inversa (columna Chromabond, acetonitrilo/agua + ácido acético glacial al 0,1 %; 0-100 %) se obtuvieron 22 mg de cuerpos sólidos blancos, ESI-EM [M+H+] = 376,15.

35 Ejemplo 150: (ejemplo comparativo)

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-{4-[1-(fenilsulfonil)pirrolidin-2-il]-1,3-tiazol-2-il}guanidina

La reacción de 170 mg (0,38 mmol) de clorhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-pirrolidin-2-il-1,3-tiazol-2il)guanidina, ejemplo 147, con 68,85 mg de cloruro de ácido bencenosulfónico y 0,12 ml de trietilamina en 15 ml de acetonitrilo y la purificación del producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 0-5 %) dio como resultado 70 mg del producto deseado como cuerpos sólidos blancos; ESI-EM [M+H+] = 502,45

45 Ejemplo 151: (ejemplo comparativo)

N-[4-(1-bencilpirrolidin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina Se agitaron 177 mg de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-pirrolidin-2-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina, base libre del ejemplo 147, 100 mg de bromuro de bencilo y 870 mg de triazabiciclodeceno unido con polímero (1,3 mmol/g, empresa Argonaut) en 20 ml de acetonitrilo durante la noche a temperatura ambiente. La cromatografía del residuo obtenido tras la concentración en gel de sílice (diclorometano/metanol 0-5 %) dio como resultado 112 mg de cuerpos sólidos blancos; ESI-EM [M+H+] = 452,15.

Ejemplo 152: (ejemplo comparativo)

55 N-(2-cloro-6-metoxibencil)-N’-[4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]guanidina La reacción de 130 mg (0,31 mmol) de yodohidrato de N’{[4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]imidotiocarbamato de metilo, la preparación de manera análoga al ejemplo 2,3, con 120 mg de 2-cloro-6-metoxibencilamina de manera análoga al ejemplo 2.4 y el mezclado del producto bruto obtenido en metil-terc-butil éter dio como resultado 33 mg del producto objetivo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) = 3,87 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 8,95 (m, 1 H), 8,52 (s, 1 H).

Ejemplo 153: (ejemplo comparativo)

65 N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-{4-[4-fluoro-2-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}guanidina

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153.1 1-[4-Fluoro-2-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]etanona

Se calentaron 0,5 g (3,24 mmol) de 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona, 720 mg (3,87 mmol) de clorhidrato de N-(2

5 cloroetil)morfolina, 900 mg de K2CO3 y una cantidad catalítica de Nal en 20 ml de acetona durante 20 horas a reflujo. La mezcla se concentró, se suspendió en diclorometano, se lavó con agua y disolución saturada de NaCl, se secó y se concentró de nuevo. La cromatografía del producto bruto en gel de sílice (diclorometano/metanol 0-4 %) dio como resultado 730 mg de un aceite incoloro, transparente; ESI-EM [M+H+] = 268,15.

153.2 Se bromaron 150 mg (0,56 mmol) de 1-[4-fluoro-2-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]etanona de manera análoga al ejemplo 144.2; el aceite obtenido tras la concentración posteriormente se hizo reaccionar directamente.

153.3 N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-{4-[4-fluoro-2-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}guanidina

15 La reacción de manera análoga al ejemplo 3 dio como resultado del producto deseado como sólido blanco; 66 mg; ESI-EM [M+H+] = 516,15.

Ejemplo 154:

Clorhidrato de N-[4-(aminometil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina La separación del grupo Boc partiendo de 675 mg (1,6 mmol) de [(2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}1,3-tiazol-4-il)metil]carbamato de terc-butilo de manera análoga al ejemplo 147 dio como resultado 570 mg de cuerpos sólidos; ESI-EM [M+H+] = 422,15.

25 Ejemplo 155: (ejemplo comparativo)

N-[(2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-il)metil]benzamida

La reacción de 50 mg (0,16 mmol) de clorhidrato de N-[4-(aminometil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6dimetoxibencil)guanidina, base libre del ejemplo 154, con 24,2 mg de cloruro de benzoílo en 5 ml de THF con adición de 230 mg de NMM unido con polímero (1,7 mmol/g; empresa Argonaut) y la cromatografía del producto bruto en gel de sílice diclorometano/metanol 0-2 %) dio como resultado 20 mg; ESI-EM [M+H+] = 426,15.

Ejemplo 156: (ejemplo comparativo)

35 N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(1-isopropilpirrolidin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]guanidina La aminación reductora de 100 mg (0,28 mmol) de clorhidrato de N-[4-(aminometil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6dimetoxibencil)guanidina, base libre del ejemplo 154, con 0,04 ml de acetona y 120 mg de triacetoxiborohidruro de sodio en 10 ml de acetonitrilo de manera análoga al ejemplo 149 dio como resultado el producto objetivo como cuerpos sólidos blancos; 52 mg; ESI-EM [M+H+] = 404,15.

Ejemplo 157: (ejemplo comparativo)

N-[(2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-il)metil]butan-1-sulfonamida

45 La reacción de 100 mg (0,33 mmol) de clorhidrato de N-[4-(aminometil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6dimetoxibencil)guanidina, base libre del ejemplo 154, con 60,4 mg de cloruro del ácido butanosulfónico en 5 ml de THF con adición de 480 mg de NMM unido con polímero (1,7 mmol/g; empresa Argonaut) y la cromatografía del producto bruto en gel de sílice diclorometano/metanol 0-2 %) dio como resultado 46 mg; ESI-EM [M+H+] = 442,05.

Ejemplo 158: (ejemplo comparativo)

Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-{4-[(dimetilamino)metil]-1,3-tiazol-2-il}guanidina

55 La aminación reductora de clorhidrato de N-[4-(aminometil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina, base libre del ejemplo 154, de manera análoga al ejemplo 149 en 5 ml de DMF usando MPtriacetoxiborohidruro unido con polímero (2 mmol/g, empresa Argonaut) dio como resultado 24 mg de producto objetivo; ESI-EM [M+H+] = 350,15.

Ejemplo 159: (ejemplo comparativo)

[(2-{[[(2,6-Dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-il)metil]carbamato de metilo

Se mezclaron 360 mg (1,12 mmol) de clorhidrato de N-[4-(aminometil)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6dimetoxibencil)guanidina, base libre del ejemplo 154, en 13,5 ml de THF con 0,2 ml de NMM, y con agitación se 65 añadieron gota a gota 0,1 ml de éster metílico del ácido clorofórmico en 1,5 ml de THF. Tras finalizar la reacción se concentró la mezcla, se diluyó con diclorometano, se lavó con disolución saturada de NaCl, se secó y se concentró.

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La cromatografía del producto bruto en gel de sílice (diclorometano/metanol 0-1 %) dio como resultado 140 mg; ESI-EM [M+H+] = 380,05.

Ejemplo 160:

5 2-{[[(2,6-Dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo

La bromación de 800 mg (4,08 mmol) de acetato de metil-4-fluorobenzoílo de manera análoga al ejemplo 144.2 y reacción posterior para obtener el tiazol de manera análoga al ejemplo 3 dio como resultado 27 mg.

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) = 3,68 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 4,34 (m a, 2H), 6,69 (d, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,32(m, 1 H), superpuesto 6,95-7,40 (m, 2H), 7,63 (m a, 2H).

Ejemplo 161: (ejemplo comparativo)

15 4-(2-{[[(2,6-Dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo ESI-EM [M+H+] = 476,15

Ejemplo 162: (ejemplo comparativo)

Clorhidrato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-piperidin-4-il-1,3-tiazol-2-il)guanidina La separación del grupo Boc partiendo de 490 mg (1,0 mmol) de 4-(2-{[[(2,6dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo de manera análoga al ejemplo 147 dio como resultado 380 mg de cuerpos sólidos; ESI-EM [M+H+] = 376,1

25 Ejemplo 163: (ejemplo comparativo)

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-{4-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-1,3-tiazol-2-il}guanidina ESI-EM [M+H+] = 454,05

Ejemplo 164: (ejemplo comparativo)

N-[4-(3-cloropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

164.1 1-(3-Cloropiridin-2-il)etanona

35 La reacción de Grignard partiendo de 0,5 g (0,61 mmol) de 2-ciano-3-cloropiridina de manera análoga al ejemplo 145,1 dio como resultado 360 mg del producto deseado como aceite amarillo claro. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) = 2,65 (s, 3H), 7,66 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 8,64 (m, 1 H).

164.2 N-[4-(3-cloropiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

La bromación de manera análoga al ejemplo 144.2 y la reacción posterior de la correspondiente 2-bromo-1-(3cloropiridin-2-il)etanona de manera análoga al ejemplo 3 dio como resultado 110 mg del producto objetivo como sólido claro; ESI-EM [M+H+] = 404,25

45

Ejemplo 165:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(8-fluoroquinolin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

165.1 Trifluorometanosulfonato de 8-fluoroquinolin-4-ilo

A 1,9 g (11,65 mmol) de 8-fluoro-4-hidroxiquinolina y 4,7 ml de trietilamina en 15 ml de diclorometano se añadieron gota a gota a 5 ºC 4,9 g de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico, disueltos en 5 ml de diclorometano, y se agitaron durante aproximadamente 20 minutos a 5 ºC. Para el procesamiento se diluyó con 30 ml de agua, se extrajo

55 con diclorometano y la fase orgánica se lavó con disolución saturada de NaCl. LA purificación del producto bruto obtenido tras el secado con MgSO4 mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano) dio como resultado 2,3 g del triflato como aceite claro; ESI-EM [M+H+] = 295,5.

165.2 1-(8-Fluoroquinolin-4-il)etanona

Se suspendieron 1,3 g (4,4 mmol) de trifluorometanosulfonato de 8-fluoroquinolin-4-ilo, 153 mg de tetraquistrifenilfosfinapaladio y 600 mg de LiCl en el matraz calentado con gas protector en 30 ml de dioxano, se añadieron 1,6 g (4,43 mmol) de (1-etoxivinil)-tributilestaño, se calentó la mezcla durante 2 horas a reflujo. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo así obtenido se disolvió

65 en 30 ml de THF y tras la adición de 2 ml de HCl 5 N se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Para el procesamiento se ajustó con disolución saturada de NaHCO3 hasta pH 11, se extrajo con diclorometano, se lavaron

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las fases orgánicas combinadas con disolución saturada de NaCl y se secaron con MgSO4. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano) dio como resultado 700 mg; ESI-EM [M+H+] = 190,05.

165.3 2-Bromo-1-(8-fluoroquinolin-4-il)etanona

5 A 480 mg (2,54 mmol) de 1-(8-fluoroquinolin-4-il)etanona en 2 ml de HBr al 48 % en agua se añadieron a 90 ºC en total 0,13 ml de Br2 en porciones y se agitaron durante 30 minutos a 90 ºC. Tras finalizar la reacción se diluyó con agua, se neutralizó mediante adición de NaHCO3 sólido y se extrajo con diclorometano. El lavado de las fases orgánicas combinadas con disolución saturada de NaCl, el secado y la concentración dio como resultado 600 mg del bromuro deseado que posteriormente se hizo reaccionar directamente.

165.4 N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(8-fluoroquinolin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]guanidina

La reacción de 150 mg (0,56 mmol) de 2-bromo-1-(8-fluoroquinolin-4-il)etanona de manera análoga al ejemplo 3 dio 15 como resultado 110 mg del producto objetivo como cuerpos sólidos amarillo-blanquecinos; ESI-EM [M+H+] = 438,05.

Ejemplo 166: (ejemplo comparativo)

Cloruro de 1-[2-({imino[(2-metoxibencil)amino]metil}amino)-1,3-tiazol-4(5H)-iliden]piperidinio

La reacción de 100 mg (0,38 mmol) de N-(2-cloro-1-piperidin-1-iletiliden)-4-metilbencenosulfonamida (preparación según: Abdelaal, S.; Bauer, L. J. Het. Chem. 1988, 25 (6), 1849-1856) con 120 mg (0,38 mmol) de N-[[(2metoxibencil)amino](imino)-metil]tiourea de manera análoga al ejemplo 3 dio como resultado 12 mg del producto deseado; ESI-EM [M+H+] =346,15. El compuesto se encuentra conforme al RMN como mezcla de tautómeros de 1

25 [2-({imino[(2-metoxibencil)amino]metil}amino)-1,3-tiazol-4(5H)-iliden]piperidina y N-(2-metoxibencil)-N-(4-piperidin-1il-1,3-tiazol-2-il)guanidina. RMN-13C (100,61 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 23,61, 25,75, 36,23, 40,91, 49,94, 109,95, 120,28, 125,50, 128,30, 128,80,157,09, 176,7667, 185,96.

Ejemplo 167: (ejemplo comparativo)

Cloruro de 4-[2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-iliden]morfolin-4-io

167.1 N-(2-cloro-1-morfolin-4-iletiliden)-4-metilbencenosulfonamida

35 Se mezcló 1 g (5,02 mmol) de cloruro de 2-cloro-1-morfolin-4-iletaniminio y 0,7 ml de trietilamina en 25 ml de acetonitrilo a 10 ºC con 0,96 g de cloruro del ácido p-toluenosulfónico y se agitó durante 2 horas a 5-10 ºC. Para el procesamiento se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y disolución saturada de NaCl, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 0-3 %) dio como resultado 400 mg del producto objetivo; ESI-EM [M+H+] = 317,05.

167.2 Cloruro de 4-[2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-iliden]morfolin-4-io

45 La mezcla de 200 mg (0,75 mmol) de N-[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)-metil]tiourea y 240 mg (0,75 mmol) de N(2-cloro-1-morfolin-4-iletiliden)-4-metilbencenosulfonamida en 20 ml de 2-butanona se calentó durante 24 horas a reflujo. El procesamiento habitual dio como resultado 170 mg de cuerpos sólidos claros; ESI-EM [M+H+] = 378,25. El compuesto se encuentra conforme a RMN como mezcla de tautómeros de 4-[2-{[[(2,6dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-iliden]morfolina y N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-morfolin-4-il1,3-tiazol-2-il)guanidina. RMN-13C (100,61 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 34,76, 36,36, 47,81, 55,95, 65,15, 104,1, 110,66, 130,19, 158,11, 160,00, 177,51, 180,89.

Ejemplo 168:

55 Fumarato de N-(2-metoxibencil)-N’-(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)guanidina Se dispusieron 102 g (0,62 mmol) de 6-metil-1,3-benzotiazol-2-amina y 200 mg (1,24 mmol) de 1,1-di-1H-imidazol-1ilmetanoimina (Wu, Y.-Q.; Hamilton, S. K.; Wükinson, D. E.; Hamilton, G. S. J. Org. Chem. 2002, 67, 7553) en THF (1 ml) y se calentaron durante 40 minutos con agitación en el microondas con irradiación de 300 W hasta 130 ºC. Tras la adición de 2-metoxibencilamina (85 mg, 0,62 mmol) se calentó la mezcla de reacción durante 60 minutos hasta 130 ºC (300 W, heating by cooling). El THF se separó por destilación en el rotavapor a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano, metanol). El sólido así obtenido se lavó con diclorometano y terc-butilmetil éter; 20 mg, ESI-EM [M+H+] = 327,1

65 De manera análoga al ejemplo 168 se prepararon:

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Ejemplo 169:

Fumarato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 357,1. 5 Ejemplo 170: Fumarato de N-(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-il)-N’-(2-metoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 357,1.

Ejemplo 171:

Difumarato de N-(5-cloro-6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] =391,0.

Ejemplo 172:

15 Fumarato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(5,6-dimetil-1,3-benzotiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 371,1.

Los compuestos 181 y 185 se prepararon mediante reacción de materiales de partida adecuados de fórmulas II y IV de manera análoga al ejemplo 2:

Ejemplo 181:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)guanidina

La preparación de la N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)guanidina se realizó de manera análoga

25 al ejemplo 2 con las siguientes variaciones: la saponificación de N-{[(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)amino]carbonotioil}benzamida en disolución de hidróxido de sodio metanólica pudo realizarse ya a temperatura ambiente. La N-(5-metil4H-1,2,4-triazol-3-il)tiourea producida se alquiló con yoduro de metilo a temperatura ambiente y el N-(5-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)imidotiocarbamato de metilo resultante se liberó mediante extracción de la fase orgánica con NaOH 1 N. Finalmente se llevó a reacción el N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidotiocarbamato de metilo con 2,6dimetoxibencilamina en etanol a 130 ºC en el microondas (100 vatios) y se aisló tras la purificación cromatográfica por medio de HPLC preparativa (empresa Merck: Chromolith RP-18E, 100-25; eluyente agua/acetonitrilo/ ácido acético 0,1 molar) la N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)guanidina. ESI-EM [M+H+] = 291,15

35 Ejemplo 185:

Acetato de N-(2-metoxibencil)-N’-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)guanidina

La preparación se realizó de manera análoga al ejemplo 183. En este caso se hizo reaccionar el yoduro N[imino(metiltio)metil]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amonio formado de manera intermedia directamente con 2metoxibencilamina en etanol y un exceso de 1,5 veces de diisopropiletilamina para obtener el producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 261,15

El compuesto 192 se preparó mediante reacción de materiales de partida adecuados de fórmulas IV y V de manera 45 análoga al ejemplo 107:

Ejemplo 192:

2-{[[(2,6-Dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-acetato de etilo

La purificación del producto se realizó por medio de HPLC preparativa (empresa Merck: Chromolith RP-18E,100-25; eluyente agua/acetonitrilo/ácido acético 0,1 molar. ESI-EM [M+H+] = 365,05

55 Los compuestos de acuerdo con la invención 193, 195 y 196 se prepararon según el procedimiento general, por ejemplo descrito en Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Leipzig, Berlín, Heidelberg, 21ª edición, 2001, 483 o Synth. Commun. 1982, 12, 989-993 mediante aminolisis de 192:

Ejemplo 196:

2-{[[(2,6-Dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-N-isopropil-1,3-tiazol-4-carboxamida

Se combinaron 0,157 g (0,35 mmol) de bromuro de 2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4carboxilato de etilo con 1,50 ml (17,28 mmol) de diisopropilamina y se calentaron en el microondas a de 50 ºC a 70

65 ºC (150 vatios) durante 2 horas. En este ejemplo no se consiguió la reacción completa tras calentamiento posterior en el microondas a 70 ºC (150 vatios) en “Heating by Cooling” hasta 4,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con

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20 ml de diclorometano y se lavó con agua (3 x 30 ml). Tras secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar el disolvente orgánico a vacío se purificó la mezcla por medio de HPLC preparativa (empresa Merck: Chromolith RP-18E,100-25; eluyente agua/acetonitrilo/ácido acético 0,1 molar). Se aislaron 26 mg de 2-{[[(2,6dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-N-isopropil-1,3-tiazol-4-carboxamida.

5 ESI-EM [M+H+] = 378,15

De manera análoga al ejemplo 196 se prepararon:

Ejemplo 193:

N-Alil-2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-carboxamida

ESI-EM [M+H+] = 376,15

Ejemplo 194:

15 N-Bencil-2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-1,3-tiazol-4-carboxamida ESI-EM [M+H+] = 426,15

El compuesto 175 se preparó mediante reacción de materiales de partida adecuados de fórmulas II y IV tal como sigue:

Ejemplo 175

Acetato de N-(2-metoxibencil)-N’-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)guanidina 25

175.1. N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-imidazol-1-carbotioamida

Se dispusieron 1,80 g (6,56 mmol) de sulfato de 5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-il-amonio en 10 ml de DMF, se añadieron 4,99 ml (29,7 mmol) de diisopropiletilamina y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que la suspensión se disolvió. Se añadieron gota a gota a continuación 1,3 g (7,29 mmol) de N,N’-tiocarbonildiimidazol en 10 ml de acetonitrilo y se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se separó a vacío, el residuo se mezcló con agua y el sólido producido se separó mediante filtración. Tras secar el sólido se aislaron 2,10 g de N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-imidazol-1-carbotioamida como mezcla bruta que se usó sin separación adicional.

35 RMN-1H ([400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7,33 (pt, 1H), 7,33-7,54 (m, 3H), 7,66 (m, 1H, J = 1,1 Hz), 7,96 (dd, 2H, J = 8,1 Hz, J = 1,4 Hz), 8,16 (pt, 1 H, J = 1,3 Hz), 9,18 (s, 1H).

175.2 N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiourea

Se combinó 1,0 g de la mezcla bruta con N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-imidazol-1-carbotioamida con 0,536 g (6,96 mmol) de acetato de amonio en 4 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó en el microondas (a 100 vatios) durante 30 minutos a 90 ºC. Tras finalizar la reacción se separó por destilación el disolvente a vacío y el residuo obtenido se mezcló con agua. Tras la extracción con CH2Cl2 y secado de la fase orgánica con sulfato de magnesio cristalizó el producto en la disolución orgánica, que se lavó tras la filtración aún con dietil éter. Se

45 obtuvieron 0,52 g de la N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiourea. ESI-EM [M+H+] = 237,05

175.3 N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)imidotiocarbamato de metilo

Se disolvieron 0,52 g (2,22 mmol) de N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiourea en 4 ml de metanol y se mezclaron con 0,515 g (3,63 mmol) de yoduro de metilo. Se agitó la mezcla de reacción a 50 ºC durante 2 horas y durante otras 12 horas a temperatura ambiente. Para la liberación de la sal de yoduro producida de manera intermedia se mezcló la mezcla con 0,427 g (3,30 mmol) de diisopropiletilamina y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se separó a vacío y se disolvió el residuo en diclorometano. La liberación de la sal de yoduro puede

55 realizarse también como alternativa mediante extracción con disolución de hidróxido de sodio 2 N. Tras la extracción con agua (3 x 50 ml) se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y tras la separación del disolvente a vacío se aislaron 0,37 g de producto bruto que se usó sin purificación adicional para la siguiente reacción. ESI-EM [M+H+] = 251,10

175.4 Acetato de N-(2-metoxibencil)-N’-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)guanidina

Se disolvieron 0,185 g (0,74 mmol) de N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)imidotiocarbamato de metilo junto con 0,132 g (0,96 mmol) de 2-metoxibencilamina en 3 ml de etanol y se calentaron en el microondas (a 100 vatios) durante 30 minutos a 90 ºC. En los casos en los que la reacción no se realizó completamente se añadió aún 2 ml de tolueno y 65 se calentó repetidamente en el microondas (a 100 vatios) durante 30 minutos a 100 ºC. Tras completar la reacción se separó el disolvente a vacío. Se separó el residuo por medio de HPLC preparativa (empresa Merck: Chromolith

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RP-18E, 100-25; eluyente agua/acetonitrilo/ácido acético 0,1 molar) y se aislaron 32 mg del acetato de N-(2metoxibencil)-N’-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)guanidina puro. ESI-EM [M+H+] = 340,15

5 Los compuestos 176-178, y 183 se prepararon mediante reacción de materiales de partida adecuados de fórmulas II y IV de manera análoga al ejemplo 175:

Ejemplo 176:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 370,15

Ejemplo 177:

Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-1H-imidazol-2-ilguanidina 15 ESI-EM [M+H+] = 276,15

Ejemplo 178:

N-(2-metoxibencil)-N’-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 278,05

Ejemplo 183:

Acetato de N-1H-imidazol-2-il-N’-(2-metoxibencil)guanidina 25 ESI-EM [M+H+] = 246,05

Los compuestos 179 y 180 se prepararon mediante reacción de materiales de partida adecuados de fórmulas II y IV de manera análoga al ejemplo 175, donde los correspondientes derivados de tiourea que pueden obtenerse comercialmente tras la reacción con yoduro de metilo se trataron con disolución de hidróxido de sodio 1 N tal como en 175.3 para liberar la sal de yoduro. La adición de tolueno tal como en 175.4 no era necesaria en este caso:

Ejemplo 179:

Acetato de N-1H-indazol-3-il-N’-(2-metoxibencil)guanidina 35 ESI-EM [M+H+] = 296,15

Ejemplo 180:

Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-1H-indazol-3-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 326,15

Ejemplo 182:

Diacetato de N-1H-bencimidazol-2-il-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina 45

182.1 N-1H-Bencimidazol-2-iltiourea

Se disolvieron 0,535 g (3,0 mmol) de N,N’-tiocarbonildiimidazol en 5 ml de acetonitrilo, a esta disolución amarilla se añadieron gota a gota 0,40 g (3,0 mmol) de 2-aminobencimidazol suspendidos en 5 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente. Tras 30 minutos se formó un precipitado, agitándose posteriormente aún durante otras 12 horas. Después de haber añadido entonces a esta mezcla 0,474 g (6,0 mmol) de acetato de amonio en sustancia se calentó en el microondas (a 100 vatios) durante 30 minutos a 90 ºC. El disolvente se separó a vacío, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó otra vez con agua y tras el secado sobre MgSO4 se separó el disolvente a vacío. El producto se purificó por medio de HPLC preparativa

55 (empresa Merck: Chromolith RP-18E,100-25; eluyente agua/acetonitrilo/ácido acético 0,1 molar). En este procedimiento en un único recipiente se obtuvieron sin aislamiento de los productos intermedios directamente 0,27 g de la (N-1H-bencimidazol-2-iltiourea. ESI-EM [M+H+] = 193,05

182.2 Yoduro de (1H-bencimidazol-2-ilamino)(metiltio)metanoiminio

Se disolvieron 0,27 g (1,40 mmol) de N-1H-bencimidazol-2-iltiourea en 4 ml de metanol y se mezclaron con 0,115 ml (1,83 mmol) de yoduro de metilo. Se calentó durante 30 minutos con reflujo. Tras completar la reacción se separó el disolvente a vacío y se usaron 0,47 g de yoduro 1H-bencimidazol-2-ilamino)(metiltio)metanoiminio sin purificación

65 adicional para la siguiente reacción. ESI-EM [M+H+] = 207,05

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182.3 Diacetato de N-1H-bencimidazol-2-il-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

Se disolvieron 0,470 g (1,4 mmol) de yoduro de 1H-bencimidazol-2-ilamino)(metiltio)metanoiminio en 4 ml de etanol

5 y tras la adición de 0,24 ml (1,41 mmol) de diisopropiletilamina y 0,282 g (1,69 mmol) de 2,6-dimetoxibencilamina juntos se calentó durante 3 horas con reflujo. Como alternativa puede realizarse la reacción de manera correspondiente también en el microondas (a 100-200 vatios) durante 30 minutos a 90-100 ºC. Tras completar la reacción se separó el disolvente a vacío. El residuo se suspendió en agua y se extrajo con diclorometano el producto en la fase orgánica. La fase orgánica se lavó aún con NaOH 1 N (2 x 50 ml) para liberar el producto completamente del yoduro. Tras el secado sobre MgSO4 y la filtración se separó el disolvente orgánico a vacío. Se formó un precipitado voluminoso, después de que se suspendiera el residuo en 4 ml de acetonitrilo / agua (1:1) y 0,5 ml de ácido acético glacial. El sólido se separó por filtración y se obtuvieron 30 mg del producto deseado. ESI-EM [M+H+] = 326,25

15 Los compuestos 184 y 189 se prepararon mediante reacción de materiales de partida adecuados de fórmulas II y IV de manera análoga al ejemplo 182:

Ejemplo 184:

Acetato de N-(2-metoxibencil)-N’-4H-1,2,4-triazol-3-ilguanidina

ESI-EM [M+H+] = 247,05

Ejemplo 189:

25 Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-4H-1,2,4-triazol-3-ilguanidina ESI-EM [M+H+] = 277,10

Ejemplo 187

Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)guanidina

187.1 N-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)tiourea

Se añadieron conjuntamente 2,10 g (11,78 mmol) de N,N’-tiocarbonildiimidazol y 2,44 g (5,64 mmol) de sulfato de

35 Bis(4-fenil-1H-imidazol-2-amonio) y se añadieron 50 ml de acetonitrilo. Se calentó la mezcla de reacción hasta 50 ºC durante 6 horas. Tras completar la reacción se añadieron 2,26 g (29,29 mmol) de acetato de amonio y se calentó la mezcla durante una hora hasta 80 ºC. La mezcla de reacción se liberó a vacío del disolvente. El residuo se mezcló con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró; 1,78 g ESI-EM [M+H+] = 219,05

187.2 N-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)imidotiocarbamato de metilo

La preparación se realizó de manera análoga a 182.2. Se aislaron 1,89 g de producto. 45 ESI-EM [M+H+] = 233,95

187.3 Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)guanidina

La preparación se realizó de manera análoga a 182.3. Se aislaron tras la purificación 180 mg de producto purificado.

ESI-EM [M+H+] = 352,15

Los compuestos 186 y 188 se prepararon mediante reacción de materiales de partida adecuados de fórmulas II y IV de manera análoga al ejemplo 187:

55 Ejemplo 186:

N-[4-(4-Fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-N’-(2-metoxibencil)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 340,15

Ejemplo 188:

Acetato de N-(2-metoxibencil)-N’-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)guanidina

ESI-EM [M+H+] = 322,15

65 Los compuestos 191 y 195 se prepararon mediante reacción de materiales de partida adecuados de fórmulas II y IV tal como sigue:

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Ejemplo 191:

Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]guanidina 5

191.1 N-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]acetamida

Se combinaron 3,00 g (13,82 mmol) de 2-bromo-4’-fluoroacetofenona, 2,80 g (27,64 mmol) de acetilguanidina y 15 ml de acetonitrilo y se juntos se llevaron a reacción en el microondas (a 100 vatios) durante 60 minutos a 40 ºC con “Heating by Cooling”. El sólido producido tras el enfriamiento se separó por filtración del disolvente. Adicionalmente se aisló del residuo del licor madre mediante cristalización fraccionada con etanol una cantidad total de 1,02 g de N[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]acetamida. ESI-EM [M+H+] = 220,05

15 191.2 Cloruro de 4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-amonio

Se suspendió 1,0 g (4,56 mmol) de N-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]acetamida en 30 ml de HCl 2 N y 30 ml de etanol y se agitó durante 2 horas a 80 ºC. Tras la eliminación del disolvente a vacío se obtuvieron 0,97 g de 4-(4fluorofenil)-1H-imidazol-2-amonio que se usó sin purificación adicional para la siguiente reacción. ESI-EM [M+H+] = 214,05

191.3 N-[4-(4-Fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]tiourea

La preparación se realizó de manera análoga a 187,1. Tras la purificación se aislaron 0,74 g de producto purificado. 25 ESI-EM [M+H+] = 237,05

191.4 N-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]imidotiocarbamato de metilo

La preparación se realizó de manera análoga a 175.3, tratándose el yoduro de 4-(4-fluorofenil)-N[imino(metiltio)metil]-1H-imidazol-2-amonio obtenido de manera intermedia con disolución de hidróxido de sodio 2 N. Tras la purificación se aislaron 0,75 g de producto purificado. ESI-EM [M+H+] = 251,05

191.5 Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]guanidina

35 La preparación se realizó de manera análoga a 175.4. La reacción de 0,40 g (1,60 mol) de N-[4-(4-fluorofenil)-1Himidazol-2-il]imidotiocarbamato de metilo con 0,53 g (3,20 mmol) de 2,6-dimetoxibencilamina en disolución etanólica se realizó en el microondas durante 3 minutos a 150 ºC (200 vatios). Tras la purificación se aislaron 35 mg de producto purificado. ESI-EM [M+H+] = 370,15

Ejemplo 195:

Acetato de N-(2-cloro-6-metoxibencil)-N’-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]guanidina 45 ESI-EM [M+H+] = 374,10 / 376,10

Ejemplo 190:

Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-metil-1,3-oxazol-2-il)guanidina

190.1 N-Ciano-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

Se mezclaron 5,0 g (29,9 mmol) de 2,6-dimetoxibencilamina con 15 ml de ácido clorhídrico 2 N y a continuación se separó la fase acuosa a vacío. El residuo se suspendió entonces en 50 ml de 1-butanol y se añadieron 2,66 g (29,9

55 mmol) de dicianamida de sodio. La mezcla de reacción se calentó durante 5,5 horas a reflujo y se agitó posteriormente durante 12 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con dietil éter; 6,81 g. ESI-EM [M+H+] = 235,15

190.2 Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-metil-1,3-oxazol-2-il)guanidina

Se suspendieron 0,20 g (0,85 mmol) de N-ciano-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina en 20 ml de metanol / agua (1:1). A continuación se añadieron 63,3 mg (0,85 mmol) de hidroxiacetona y se calentó la mezcla hasta 40 ºC. El valor de pH se ajustó a temperatura elevada con HCl 1 N hasta pH 2,5 -3. En total se calentó la mezcla de reacción durante 34 65 horas a 40 ºC con control del pH constante hasta que ya no pudo detectarse ningún producto de partida por medio de espectrometría de masas. El metanol se separó por destilación a vacío y se quedó un sólido blanco que se

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purificó por medio de HPLC (empresa Merck: Chromolith RP-18E,100-25; eluyente agua/acetonitrilo/ácido acético 0,1 molar); 64 mg. ESI-EM [M+H+] = 291,15

5 Los compuestos 173, 174 y 197-199 se prepararon mediante reacción de materiales de partida adecuados de fórmulas IV y VII de manera análoga al ejemplo 190:

Ejemplo 173:

N-(4,5-dimetil-1,3-oxazol-2-il)-N’-(2-metoxibencil)guanidina ESI-EM [M+H+] = 275,15

Ejemplo 174:

15 Acetato de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4,5-dimetil-1,3-oxazol-2-il)guanidina ESI-EM [M+H+] = 305,15

Ejemplo 197:

N-(2-metoxibencil)-N’-(4-fenil-1,3-oxazol-2-il)guanidina

La ciclación de 0,60 g (2,94 mmol) de N-ciano-N’-(2-metoxibencil)guanidina con 0,44 g (2,94 mmol) de 2hidroxiacetofenona se realizó en 20 ml de acetonitrilo y agua (1 : 1). El valor de pH de la mezcla se ajustó a este respecto con ácido clorhídrico 1 N hasta pH 1,5, y a continuación se calentó la mezcla en el microondas a 45 ºC (100

25 vatios) durante 4,5 horas. Tras el procesamiento y la purificación de manera análoga a 190.2 se obtuvieron 0,10 g del producto puro. ESI-EM [M+H+] = 323,15

Ejemplo 198:

N-[4-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]-N’-(2-metoxibencil)guanidina

La preparación de la N-[4-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]-N’-(2-metoxibencil)guanidina se realizó de manera análoga al ejemplo 197. 35 ESI-EM [M+H+] = 341,05

Ejemplo 199:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-fenil-1,3-oxazol-2-il)guanidina

La preparación de la N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-fenil-1,3-oxazol-2-il)guanidina se realizó de manera análoga al ejemplo 197. ESI-EM [M+H+] = 353,35

45 Ejemplo 200:

N-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-N’-(2-metoxi-bencil)-guanidina

200.1 (5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-tiourea

A una disolución de 2,0 g (11,3 mmol) de tiocarbonildiimidazol en 25 ml de acetonitrilo se añadieron gota a gota a 0 ºC lentamente 1,5 g (11,3 mmol) de 3-amino-5-terc-butilpirazol, disueltos en acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó posteriormente aún durante 20 minutos a 0 ºC, entonces se mezcló con acetato de amonio (1,6 g, 21,5 mmol) y se calentó en el microondas durante 30 minutos hasta 90 ºC (potencia de irradiación 200 vatios / sin enfriamiento). El

55 sólido producido se separó por filtración con succión, la disolución se concentró y el residuo aceitoso (4,3 g) se purificó de manera bruta en gel de sílice (0,9 g de sólido amarillo)

200.2 Yodohidrato de 1-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-isotiourea

Se disolvieron 270 mg (1,4 mmol) de (5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-tiourea en 2 ml de metanol, se mezclaron con yoduro de metilo (202 mg, 1,4 mmol) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró, el residuo se mezcló con diclorometano y se agitó a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración con succión y se secó (0,43 g).

65 200.3 N-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-N’-(2-metoxi-bencil)-guanidina

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Se disolvieron 120 mg (0,35 mmol) de yodohidrato de 1-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-isotiourea y 150 mg (1,1 mmol) de 2-metoxibencilamina en 1 ml de 1-propanol y se agitaron en el microondas a 100 ºC durante 30 minutos (potencia de irradiación 200 vatios / sin enfriamiento). La disolución de reacción se concentró y el aceite incoloro (0,29 g) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Chromabond RP18; agua/acetonitrilo + ácido acético al

5 0,1% 0-80 %), tras lo cual se obtuvieron 83 mg de espuma amarilla clara. El mezclado con dietil éter dio como resultado 53 mg de sólido blanco. ESI-EM [M+H+] = 303

De manera análoga al ejemplo 200 se prepararon

Ejemplo 201:

N-(2-metoxibencil)-N’-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)guanidina

15 Partiendo de 100 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)-isourea; 57 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 322

Ejemplo 202:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)guanidina Partiendo de 100 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)-isourea; 49 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 352

25 Ejemplo 203: N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-1H-pirazol-3-ilguanidina Partiendo de 100 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-isourea, 46 mg de producto objetivo.

ESI-EM [M+H+] = 276

Ejemplo 204:

N-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

35 Partiendo de 120 mg de yodohidrato de 1-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-isotiourea, 82 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 332

Ejemplo 205:

N-(2-metoxibencil)-N’-1H-pirazol-3-ilguanidina

Partiendo de 130 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-isourea; 67 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 246 45

Ejemplo 206:

N-(2-metoxibencil)-N’-[5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-il]guanidina

Partiendo de 150 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(5-p-tolil-1H-pirazo(-3-il)-isourea; 79 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 336

Ejemplo 207:

55 N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-il]guanidina

Partiendo de 150 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(5-p-tolil-1H-pirazol-3-il)-isourea; 103 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 366

Ejemplo 208:

N-(2-metoxibencil)-N’-[5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]guanidina

Partiendo de 120 mg de yodohidrato de 1-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-metil-isourea; 56 mg de producto 65 objetivo. ESI-EM [M+H+] = 352

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Ejemplo 209:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]guanidina

5 Partiendo de 120 mg de yodohidrato de 1-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-metil-isourea; 54 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 382

Ejemplo 210:

N-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-N’-(2-fluoro-6-metoxibencil)guanidina

Partiendo de 170 mg de yodohidrato de 1-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-isourea; 93 mg de producto objetivo. 15 ESI-EM [M+H+] = 320

Ejemplo 211:

N-[5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]-N’-(2-metoxibencil)guanidina

Partiendo de 150 mg de yodohidrato de 1-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-metil-isourea; 30 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 356 / 358

25 Ejemplo 212:

N-[5-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-3-il]-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

Partiendo de 140 mg de yodohidrato de 1-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirazol-3-il]-2-metil-isourea; 71 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 386 / 388

Ejemplo 213:

35 N-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-N’-(2-cloro-6-metoxibencil)guanidina

Partiendo de 150 mg de yodohidrato de 1-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-isourea; 89 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 336 / 338

Ejemplo 214:

N-(2-metoxibencil)-N’-(1-metil-1H-pirazol-3-il)guanidina

Partiendo de 160 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-isourea; 34 mg de producto objetivo. 45 ESI-EM [M+H+] = 260

Ejemplo 215:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(1-metil-1H-pirazol-3-il)guanidina

Partiendo de 160 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-isourea, 56 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 290

Ejemplo 216:

55 N-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-N’-(2-metoxi-6-metilbencil)guanidina

Partiendo de 130 mg de yodohidrato de 1-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-il)-2-metil-isourea; 47 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 316

Ejemplo 217:

N-(2-metoxibencil)-N’-(4-fenil-1H-pirazol-3-il)guanidina

65 Partiendo de 150 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(4-fenil-1H-pirazol-3-il)-isourea; 76 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 322

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Ejemplo 218:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4-fenil-1H-pirazol-3-il)guanidina

5 Partiendo de 160 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(4-fenil-1H-pirazol-3-il)-isourea; 83 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 352

Ejemplo 219:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)guanidina

Partiendo de 160 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)-isourea; 34 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 352

15 Ejemplo 220:

N-(2-metoxibencil)-N’-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)guanidina

Partiendo de 130 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)-isourea; 47 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 322

Ejemplo 221:

25 N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)bencil]-N’-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)guanidina

221.1 La preparación de 2-metoxi-5-trifluorometil-bencilamina se realizó partiendo de 2-metoxi-5-trifluorometilbenzonitrilo mediante reducción con hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano en condiciones convencionales.

221.2 Partiendo de 100 mg de yodohidrato de 2-metil-1-(4-fenil-tiazol-2-il)-isourea; 41 mg de producto objetivo. ESI-EM [M+H+] = 407

Ejemplo 222:

35 N-4H-cromeno[4,3-d][1,3]tiazol-2-il-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

La reacción de manera análoga al ejemplo 107 partiendo de 210 mg de 3-bromo-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (0,92 mmol) dio como resultado 80 mg del producto deseado como sólido blanco; ESI-EM [M+H+] = 399,1.

Ejemplo 223:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)guanidina

223.1 -3-bromo-4-oxopiperidin-1-carboxilato

45 A 1 g de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de N-bencilo (4,3 mmol) en 20 ml de THF se añadieron a 10 ºC 0,5 ml de ácido acético glacial y 0,22 ml bromo, y se agitó posteriormente la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Para el procesamiento se mezcló con 20 ml de agua, se neutralizó con NaHCO3 y a continuación se extrajo con diclorometano varias veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con disolución saturada de NaCl, se secaron y se concentraron. De esta manera se obtuvieron 1,2 g del bromuro deseado como aceite amarillento que se usó sin purificación adicional.

223.2 2-{[[(2,6-Dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de bencilo

55 La reacción de 180 mg de 3-bromo-4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo de manera análoga al ejemplo 107 dio como resultado 40 mg del producto deseado; ESI-EM [M+H+] = 482,1.

223.3 N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)guanidina

Se mezclaron 150 mg de 2-{[[(2,6-dimetoxibencil)amino](imino)metil]amino}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin5(4/7)-carboxilato de bencilo (0,28 mmol) en 2 ml de ácido acético glacial con 0,2 ml de HBr (al 33 % en ácido acético glacial) y se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras finalizar la reacción se concentró la mezcla, se filtró a través de C18-Chromabond (agua/CH3CN+ácido acético glacial al 0,1 %; 0-30 %), y se obtuvo la

65 base libre mediante agitación con carbonato unido con polímero en metanol. 60 mg; ESI-EM [M+H+] = 348,15.

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Ejemplo 224:

N-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

5 La acetilación de 110 mg de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)guanidina (0,26 mmol, ejemplo 221.3) en condiciones convencionales con cloruro de acetilo y trietilamina en 15 ml de THF y purificación posterior dio como resultado 16 mg del producto deseado como sólido blanco; ESI-EM [M+H+] = 390,15.

Ejemplo 225:

N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-[5-(fenilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]guanidina

La reacción de 30 mg de N-(2,6-dimetoxibencil)-N’-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)guanidina (0,09 mmol, ejemplo 221.3) con 18 mg de cloruro del ácido bencenosulfónico y 40 mg de DMAP unido con polímero

15 (empresa Argonaut; 1,06 mmol/g) en 5 ml de diclorometano y posterior purificación cromatográfica (diclorometano/metanol 2-4 %) dio como resultado 15 mg del producto objetivo; ESI-EM [M+H+] = 488,15.

Ejemplo 226:

N-(5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-N’-(2,6-dimetoxibencil)guanidina

226.1 Bromohidrato de 1-bencil-3-bromopiperidin-4-ona La bromación de 3 g de N-bencil-4-oxopiperidina (15,85 mmol) de manera análoga al ejemplo 221.1 dio como resultado 5,2 g del bromuro como sólido amarillo claro.

25

226.2 La liberación de la base del bromohidrato y la reacción de 200 mg de 1-bencil-3-bromopiperidin-4-ona (0,75 mmol) de manera análoga al ejemplo 107 dio como resultado 93 mg del producto deseado; ESI-EM [M+H+] = 438,3.

Ensayos biológicos

1. Ensayo de unión a [3H]5-CT de h5-HT5A

Se incuban membranas de células HEK293, que expresan permanentemente el gen del receptor h5-HT5A, en tampón Tris-HCl 100 mM (pH 7,7) que contiene EDTA 1 mM en presencia de [3H]5-CT 2,5 nM (600 l de volumen

35 total). La unión total está definida mediante la unión que se observa cuando las membranas se incuban solas en presencia del radioligando. La inhibición inducida por el compuesto se determina mediante incubación de membranas celulares en presencia del radioligando y de concentraciones distintas del compuesto de interés. La unión inespecífica está definida mediante la unión a [3H]5-CT que se obtiene mediante incubación de las membranas tal como para la unión total, sin embargo en presencia de metiotepina 10 mM. A continuación de una incubación de 75 min a 30 ºC se filtra la suspensión de membrana a través del filtro GF/B, envuelto con PEI al 0,03 %, usándose un sistema de recogida SkatronR. La radiactividad retenida en el filtro se cuantifica mediante centelleo de líquidos.

2. Ensayo funcional para ligandos del receptor 5-HT5A humano -aumento inducido por serotonina de la unión a GTP-Europio.

45 Descripción general:

Una estimulación de receptores acoplados a proteína G mediante agonistas adecuados conduce a la unión de GTP a la subunidad  de proteínas G triméricas, seguida de la disociación de la subunidad  unida a GTP de las subunidades  y de la activación de la transducción de señales. Mediante el uso de un análogo de GTP marcado con europio, GTP-Eu, puede observarse la activación de un receptor acoplado a proteína G mediante un agonista como un aumento de la unión de GTP-Eu al complejo receptor-proteína G. Tras la separación de GTP-Eu que no se ha unido puede cuantificarse el GTP-Eu que se ha unido mediante medición de la emisión de fluorescencia con resolución temporal en dispositivos de detección adecuados.

55 Línea celular: h5HT5A_18.2_SH-sy-5y, una línea de células de neuroblastoma humana que expresa de manera estable el receptor 5-HT5A humano.

Preparación de membranas: las membranas celulares se preparan de acuerdo con instrucciones convencionales en presencia de inhibidores de proteasa y se purifican parcialmente mediante dos etapas de centrifugación sucesivas a 40000xg. Se conservan alícuotas a -80 ºC.

Ensayo:

65 El ensayo se realiza en placas con filtro con 96 pocillos (AcroWell-96, Pall Corp.). Las membranas de receptor diluidas en el tampón de ensayo (GDP 2,5 M, NaCl 100 mM, MgCl2 3 mM, HEPES 50 mM pH 7,4) se añadieron a

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la placa con filtro (5 g de membrana de receptor/pocillo). Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO al 100 % y se añaden diluciones en serie a las membranas de receptor (concentración final de DMSO del 0,5 %). La reacción se inicia mediante la adición de serotonina (concentración final 1 M, volumen de ensayo total 100 l). Tras un primer periodo de incubación de 30 min a 30 ºC se añade GTP-Eu (concentración final 10 nM), seguido de un 5 segundo periodo de incubación de 30 min a 30 ºC. La reacción se detiene mediante filtración a vacío rápida y los pocillos se lavan dos veces con tampón de ensayo helado. Se mide GTP-Eu unido en un contador de multietiqueta VICTOR (PerkinElmerCorp.) usando los ajustes de europio con resolución temporal. Los datos se corrigen con respecto a la unión inespecífica y se calculan los valores CI50 con PRISM4.0 (GraphPad Inc.) usando algoritmos no lineales para el ajuste de curvas estandarizados. Se calculan los valores Kb a partir de los valores CI50 usando la

10 aproximación de Cheng-Prusoff.

En los dos ensayos se usan distintas concentraciones de las sustancias de prueba y se determinan los valores Ki o los valores CI50. La afinidad de los compuestos seleccionados está mostrada en la siguiente tabla:

15 Tabla 1 Afinidad de 5-HT5A (Ki)

+ significa una afinidad > 500 nM ++ significa una afinidad entre 50 y 500 nM +++ significa una afinidad < 50 nM

N.º de ejemplo

Afinidad de unión de 5-HT5A (Ki)

1

+++

2

+++

3

+++

4

++

5

+++

6

+++

7

+

8

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9

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11

++

12

+

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+

14

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15

+

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28

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40

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43

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45

+++

46

+++

E05707406

22-08-2014 E05707406

+ significa una afinidad > 500 nM ++ significa una afinidad entre 50 y 500 nM +++ significa una afinidad < 50 nM

N.º de ejemplo

Afinidad de unión de 5-HT5A (Ki)

47

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48

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105

+

22-08-2014 E05707406

+ significa una afinidad > 500 nM ++ significa una afinidad entre 50 y 500 nM +++ significa una afinidad < 50 nM

N.º de ejemplo

Afinidad de unión de 5-HT5A (Ki)

106

+

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108

+

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++

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22-08-2014 E05707406

+ significa una afinidad > 500 nM ++ significa una afinidad entre 50 y 500 nM +++ significa una afinidad < 50 nM

N.º de ejemplo

Afinidad de unión de 5-HT5A (Ki)

166

+

167

++

168

++

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+

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+++

222

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22-08-2014

+ significa una afinidad > 500 nM ++ significa una afinidad entre 50 y 500 nM +++ significa una afinidad < 50 nM

N.º de ejemplo

Afinidad de unión de 5-HT5A (Ki)

223

+++

224

+++

225

+++

226

+++

Claims (21)

1. E05707406

   22-08-2014

   REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de guanidina de fórmula general I

   imagen1

   5 formas enantioméricas, diastereoméricas y/o tautoméricas correspondientes del mismo así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde los restos indicados tienen las siguientes definiciones: donde

   10 A: es halógeno, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, o alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, -O-CH2-COO-RA1, O-RA1, S-RA1,

   31 131

   NRA2RA , -NRA4-CO-RA , SO2NH2, NRA4-SO2-RA , SO2-NRA2RA o -CO-NRA4-RA en cada caso eventualmente sustituido;

   RA1:

   15 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquenilen(C2-C6)-arilo o alquilen(C1-C6)hetarilo en cada caso eventualmente sustituido;

   RA2:

   hidrógeno, OH, CN, o

   20 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, COalquilo C1-C6, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-O-alquilo C1-C6, COO-arilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2-alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2hetarilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido;

   25 RA3: alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, COalquilo C1-C6, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-O-alquilo C1-C6, COO-arilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2-alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2

   30 hetarilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido;

   o los restos RA2 y RA3 junto con el nitrógeno forman un heterociclo saturado o aromático, eventualmente sustituido, de 3 a 7 miembros que puede contener uno, dos o tres heteroátomos adicionales distintos o iguales del grupo O, N, S; donde eventualmente dos restos sustituidos en este heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos

   35 distintos o iguales O, N, S, y donde el ciclo formado debido a ello puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido;

   RA4:

   hidrógeno, o alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C12, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C140 C6, SO2-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-arilalquilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, COarilo, SO2-arilo, hetarilo, CO-hetarilo o SO2-alquilen(C1-C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido;

   B:

   hidrógeno o se define como el resto A,

   RW1:

   45 hidrógeno, F, Cl, CN, CF3, CHF2, O-CF3, OCHF2, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, arilo, alquil(C1-C6)-amino o dialquil(C1-C6)-amino eventualmente sustituido;

   Q:

   es un resto hetarilo de 5 miembros sustituido, seleccionado de;

   imagen2

   E: O, N-RQ1 o S; RQ1:

   E05707406

   22-08-2014

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   55

   hidrógeno, o alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C4, SO2-alquilo C1-C4, CO-O-alquilo C1-C4, arilo, alquilen(C1-C4)-arilo, CO-arilo, COhetarilo, SO2-arilo, SO2-hetarilo, CO-O-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o CO-O-alquilen(C1C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido;

   R4, R5 en cada caso independientemente entre sí un resto, seleccionado de los grupos 1.), 2.), 3.), 4.), 5.) o 6.):

   1.) hidrógeno, halógeno, CN, CF3, CHF2, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C6)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)-O-arilo, COO-alquilo C1-C4 o alquilen(C1-C4)-COO-alquilo C1-C4;
2. 2.) fenilo o naftilo que están sustituidos respectivamente con RQ2, RQ3 y RQ4, donde

   RQ2, RQ3 y RQ4 representan en cada caso independientemente entre sí un sustituyente del siguiente grupo: hidrógeno, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH, O-CH2-COOH, SH, halógeno, alquilo C1-C6, o arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo o alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido, o

   5586 6 6666

   O-RQ , S-RQ , NRQ7RQ , CO-ORQ , NRQ8-CO-O-RQ , O-CH2-COO-RQ , NRQ8-CO-RQ , SO2-RQ , NRQ8-SO2-RQ , SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ7RQ8 o CO-NRQ7RQ8, o respectivamente dos de los restos de RQ2, RQ3 o RQ4 juntos forman un carbociclo saturado, insaturado o aromático, eventualmente sustituido, de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado, insaturado, aromático, eventualmente sustituido, que puede contener hasta tres heteroátomos adicionales distintos o iguales O, N, S, y eventualmente dos restos sustituidos en este heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N, S, y el ciclo formado puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido; RQ5 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo o hetarilo en cada caso eventualmente sustituido, o alquilo C1-C6 que está eventualmente sustituido con un sustituyente del grupo constituido por halógeno, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH(alquilo C1-C6) y N(alquilo C1-C6)2; RQ6 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo o alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6 en cada caso eventualmente sustituido; RQ7 hidrógeno, OH, CN, o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, CO-alquilo C1-C6, alquilen(C1C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-Oalquilo C1-C6, CO-O-arilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2-alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido; RQ8 hidrógeno o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo, COhetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-O-alquilo C1-C6, CO-O-arilo, CO-O-alquilen(C1C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2-alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-alquilen(C1C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido;

   o los restos RQ7 y RQ8 junto con el nitrógeno forman un heterociclo saturado o aromático, eventualmente sustituido de 3 a 7 miembros, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos adicionales distintos o iguales O, N, S; y eventualmente dos restos sustituidos en este heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N, S, y el ciclo formado puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido; 3.) un resto hetarilo eventualmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, de 5 ó 6 miembros del grupo constituido por: 2-pirrolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 6-pirimidilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-imidazolilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o triazinilo

   o sus derivados condensados indazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo; o 2-tienilo o 3-tienilo eventualmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, O-CHF2, alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C4, NHSO2-alquilo C1-C4 y SO2-alquilo C1-C4; 4.) los dos restos R4 y R5 forman juntos un carbociclo saturado o insaturado o aromático, eventualmente sustituido, de 4 a 7 miembros o un heterociclo saturado o insaturado o aromático, eventualmente sustituido, de 5 ó 6 miembros que puede contener hasta tres heteroátomos adicionales distintos o iguales O, N, S, y puede estar sustituido con hasta dos restos adicionales, donde eventualmente dos restos sustituidos en este carbociclo o heterociclo pueden

   E05707406

   22-08-2014

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   formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N, S y donde el ciclo formado puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido; 5.) un resto hidrocarburo C5-C18-bi-o tricíclico, saturado; 6.) alquil(C1-C8)-NH2, alquil(C1-C8)-CO-NRQ7RQ8, alquil(C1-C8)-SO2-NRQ7RQ8, alquil(C1-C8)-CO-NH2, alquil(C1-C8)-SO2NH2, CO-NH2, CO-NRQ7RQ8, SO2NH2, SO2NRQ7RQ8, NRQ7RQ8.
3. 2. Compuesto de guanidina de fórmula general I

   imagen3

   formas enantioméricas, diastereoméricas y/o tautoméricas correspondientes del mismo así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde los restos indicados tienen las siguientes definiciones: donde

   A: es halógeno, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, o alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, -O-CH2-COO-RA1, O-RA1, S-RA1,

   31 131

   NRA2RA , -NRA4-CO-RA , SO2NH2, NRA4-SO2-RA , SO2-NRA2RA o -CO-NRA4-RA en cada caso eventualmente sustituido;

   RA1

   : alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquenilen(C2-C6)-arilo o alquilen(C1-C6)hetarilo en cada caso eventualmente sustituido; RA2: hidrógeno, OH, CN, o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, COalquilo C1-C6, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-O-alquilo C1-C6, COO-arilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2-alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2hetarilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido; RA3: alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo; alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, COalquilo C1-C6, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-O-alquilo C1-C6, COO-arilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2-alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2hetarilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido;

   o los restos RA2 y RA3 junto con el nitrógeno forman un heterociclo saturado o aromático, eventualmente sustituido, de 3 a 7 miembros, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos adicionales distintos o iguales del grupo O, N, S; donde eventualmente dos restos sustituidos en este heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N, S, y donde el ciclo formado debido a ello puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido;

   RA4:

   hidrógeno, o alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C12, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-arilalquilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, COarilo, SO2-arilo, hetarilo, CO-hetarilo o SO2-alquilen(C1-C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido;

   B: hidrógeno o se define como el resto A,

   RW1

   : hidrógeno, F, Cl, CN, CF3, CHF2, O-CF3, OCHF2, alquilo C1-C4, Oalquilo C1-C4, arilo, alquil(C1-C6)-amino o dialquil(C1-C6)-amino eventualmente sustituido;

   Q:

   es un resto hetarilo de 5 miembros sustituido seleccionado de

   E05707406

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   Q1 Q2 Q3yQ5

   E: O, N-RQ1 o S;

   RQ1:

   hidrógeno, o alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C4, SO2-alquilo C1-C4, CO-O-alquilo C1-C4, arilo, alquilen(C1-C4)-arilo, CO-arilo, COhetarilo, SO2-arilo, SO2-hetarilo, CO-O-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o CO-O-alquilen(C1C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido;

   R4, R5 en cada caso independientemente entre sí un resto seleccionado de los grupos 1.), 2.), 3.), 4.) o 5.):

   1.) hidrógeno, halógeno, CN, CF3, CHF2, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C6)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-arilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, alquilen(C1-C6)-O-arilo, COO-alquilo C1-C4 o alquilen(C1-C4)-COO-alquilo C1-C4;
4. 2.) fenilo o naftilo que están sustituidos respectivamente con RQ2, RQ3 y RQ4, donde

   RQ2, RQ3 y RQ4 representan en cada caso independientemente entre sí un sustituyente del siguiente grupo: hidrógeno, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, COOH, O-CH2-COOH, SH, halógeno, alquilo C1-C6, o arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, alquilen(C1-C4)-arilo o alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido, o

   5586 6 6666

   O-RQ , S-RQ , NRQ7RQ , CO-ORQ , NRQ8-CO-O-RQ , O-CH2-COO-RQ , NRQ8-CO-RQ , SO2-RQ , NRQ8-SO2-RQ , SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ7RQ8 o CO-NRQ7RQ8, o respectivamente dos de los restos de RQ2, RQ3 o RQ4 forman juntos un carbociclo saturado, insaturado o aromático, eventualmente sustituido, de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado, insaturado, aromático, eventualmente sustituido, que puede contener hasta tres heteroátomos adicionales distintos o iguales O, N, S, y eventualmente dos restos sustituidos en este heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N, S, y el ciclo formado puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido; RQ5 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo o hetarilo en cada caso eventualmente sustituido, o alquilo C1-C6 que está eventualmente sustituido con un sustituyente del grupo constituido por halógeno, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH-(alquilo C1-C6) y N(alquilo C1-C6)2; RQ6 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo o alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6 en cada caso eventualmente sustituido; RQ7 hidrógeno, OH, CN, o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, CO-alquilo C1-C6, alquilen(C1C4)-arilo, alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-Oalquilo C1-C6, CO-O-arilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2-alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-alquilen(C1-C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido; RQ8 alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, alquilen(C1C4)-heterocicloalquilo, arilo, hetarilo, heterocicloalquilo, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-alquilen(C1-C4)-arilo, CO-alquilen(C1-C4)-hetarilo, CO-Oalquilo C1-C6, CO-O-arilo, CO-O-alquilen(C1C4)-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-alquilen(C1-C4)-hetarilo, SO2-alquilo C1-C6, SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-alquilen(C1C4)-arilo o SO2-alquilen(C1-C4)-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido;

   o los restos RQ7 y RQ8 junto con el nitrógeno forman un heterociclo saturado o aromático, eventualmente sustituido de 3 a 7 miembros, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos adicionales distintos o iguales O, N, S; y eventualmente dos restos sustituidos en este heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N, S, y el ciclo formado puede estar eventualmente sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido; 3.) un resto hetarilo eventualmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, de 5 ó 6 miembros del grupo constituido por:

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   2-pirrolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 6-pirimidilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-imidazolilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o triazinilo

   o sus derivados condensados indazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,

   5 benzoxazolilo, quinolinilo y isoquinolinilo; o 2-tienilo o 3-tienilo eventualmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, O-CHF2, alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C4, NHSO2-alquilo C1-C4 y SO2-alquilo C1-C4; 4.) los dos restos R4 y R5 forman juntos un carbociclo saturado o insaturado o aromático, eventualmente sustituido,

   10 de 4 a 7 miembros o un heterociclo saturado o insaturado o aromático, eventualmente sustituido, de 5 ó 6 miembros, que puede contener hasta tres heteroátomos adicionales distintos o iguales O, N, S, y puede estar sustituido con hasta dos restos adicionales, donde eventualmente dos restos sustituidos en este carbociclo o heterociclo pueden formar juntos un carbociclo o heterociclo condensado, saturado, insaturado o aromático, donde el heterociclo puede contener hasta tres heteroátomos distintos o iguales O, N, S y donde el ciclo formado puede estar eventualmente

   15 sustituido o en este ciclo puede estar condensado otro ciclo eventualmente sustituido; 5.) un resto hidrocarburo C5-C18-bi-o tricíclico, saturado.
5. 3. Compuesto de guanidina según la reivindicación 1 ó 2, donde los restos indicados tienen las siguientes

   definiciones: 20

   A: halógeno, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, o alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, O-CH2-COO-RA1, O-RA1, S-RA1, NRA2RA3, NRA4-CO-RA1 o CO-NRA4RA1 en cada caso eventualmente sustituido; RA1: alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo o bencilo en cada caso eventualmente sustituido;

   25 RA2: hidrógeno, o alquilo C1-C4, fenilo, bencilo, fenetilo, CO-alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-O-alquilo C1-C4, SO2-alquilo C1-C4, SO2arilo, SO2-hetarilo o SO2-alquilen(C1-C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido; RA3: alquilo C1-C4, fenilo, bencilo, fenetilo, CO-alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-O-alquilo C1-C4, SO2-alquilo C1-C4, SO2-arilo, SO2-hetarilo, o SO2-alquilen(C1-C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido;

   30 o los restos RA2 y RA3 forman juntos un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros eventualmente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo O y N; RA4: hidrógeno o un resto alquilo C1-C4 eventualmente sustituido;

   B: hidrógeno o se define como el resto A; RW1: hidrógeno, F, Cl, CN, CF3, O-CF3, o

   35 alquilo C1-C4, arilo, alquil(C1-C6)-amino o dialquil(C1-C6)-amino en cada caso eventualmente sustituido; Q se selecciona del grupo constituido por Q1, Q2 y Q3; RQ1: hidrógeno, alquilo C1-C4 eventualmente sustituido, bencilo eventualmente sustituido en el resto arilo, COalquilo C1-C4, benzoílo eventualmente sustituido, SO2-alquilo C1-C4 o SO2-arilo eventualmente sustituido en el resto arilo.

   40
6. 4. Compuesto de guanidina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, donde los restos indicados tienen las siguientes definiciones:

   A: OH, F, Cl, OCF3, OCHF2, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4 o S-alquilo C1-C4 eventualmente sustituido;

   45 B: hidrógeno, OH, F, Cl, CF3, OCF3, OCHF2, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4 o S-alquilo C1-C4 eventualmente sustituido; RW1: hidrógeno, F, Cl, CN, CF3 o O-CF3; Q se selecciona del grupo constituido por

   imagen4

   50 RQ1: hidrógeno, CH3, metanosulfonilo, fenilsulfonilo o tosilo.
7. 5. Compuesto de guanidina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, donde los restos indicados tienen las 55 siguientes definiciones:

   A: OH, OCF3, OCH3, O-etilo, O-propilo o O-ipropilo;

   Q:

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   imagen5

   imagen6
8. 6. Compuesto de guanidina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, donde R4 y/o R5 representan en cada caso independientemente entre sí un resto seleccionado de los grupos 1.), 2.), 3.), 4.) o 5.):

   5 1.) hidrógeno, F, Cl, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; 2.) RQ1, RQ2 y RQ3 independientemente entre sí hidrógeno, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, F, Cl, OH o fenilo o hetarilo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C5-C7, O-RQ5, NRQ7RQ8, CO-ORQ6, NRQ8-CO-O-RQ6, O-CH2-COO-RQ6,

   10 NRQ8-CO-RQ6, SO2-RQ6, NRQ8-SO2-RQ6, NRQ8-CO-O-RQ6, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ7RQ8 o CO-NRQ7RQ8 en cada caso eventualmente sustituido; RQ5: alquilo C1-C4 que está eventualmente sustituido con un sustituyente del grupo constituido por F, Cl, OH, CN, CF3, OCF3, NH-(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2; RQ6: alquilo C1-C6, arilo, hetarilo o fenilo en cada caso eventualmente sustituido;

   15 RQ7: hidrógeno, alquilo C1-C4, alilo, arilo, hetarilo, bencilo, fenetilo o CH2-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido; RQ8: alquilo C1-C4, alilo, arilo, hetarilo, bencilo, fenetilo o CH2-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido; o RQ7 y RQ8 forman un anillo saturado o insaturado de 3 ó 7 miembros eventualmente sustituido que puede contener hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo O y N;

   20

   donde RQ2 y RQ3 se definen tal como en 2.); 5.) adamantilo. 25
9. 7. Compuesto de guanidina según la reivindicación 1 ó 2, donde los restos indicados tienen las siguientes definiciones:

   A: halógeno, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, o

   30 alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, O-CH2-COO-RA1, O-RA1, S-RQ1, NRA2RA3, NRA4-CO-RA1, SO2NH2, NRA4-SO2-RA1, SO2-NRA2RA3 o CO-NRA4RA1 en cada caso eventualmente sustituido; RA1: alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, fenilo o bencilo en cada caso eventualmente sustituido; RA2: hidrógeno, o alquilo C1-C4, fenilo, bencilo, fenetilo, CO-alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-O-alquilo C1-C4, SO2-alquilo C1-C4, SO2

   35 arilo, SO2-hetarilo o SO2-alquilen(C1-C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido; RA3: alquilo C1-C4, fenilo, bencilo, fenetilo, CO-alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-O-alquilo C1-C4, SO2-alquilo C1-C4, SO2-arilo, SO2-hetarilo o SO2-alquilen(C1-C4)-arilo en cada caso eventualmente sustituido;

   o los restos RA2 y RA3 forman juntos un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros eventualmente sustituido

   que puede contener hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo O y N; 40 RA4: hidrógeno o un resto alquilo C1-C4 eventualmente sustituido;

   B: hidrógeno o se define como el resto A; RW1: hidrógeno, F, Cl, CN, CF3, O-CF3, o alquilo C1-C4, arilo, alquil(C1-C6)-amino o dialquil(C1-C6)-amino en cada caso eventualmente sustituido; RQ1: hidrógeno, alquilo C1-C4 eventualmente sustituido, bencilo eventualmente sustituido en el resto arilo, CO

   45 alquilo C1-C4, benzoílo eventualmente sustituido, SO2-alquilo C1-C4 o SO2-arilo eventualmente sustituido en el resto arilo.
10. 8. Compuesto de guanidina según al menos una de las reivindicaciones 1, 2 ó 7, donde los restos indicados tienen

    las siguientes definiciones: 50

    A: OH, F, Cl, OCF3, OCHF2, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4 o S-alquilo C1-C4 eventualmente sustituido;

    B: hidrógeno, OH, F, Cl, CF3, OCF3, OCHF2, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4 o S-alquilo C1-C4 eventualmente sustituido; RW1: hidrógeno, F, Cl, CN, CF3 o O-CF3;

    55 RQ1: hidrógeno, CH3, fenilo, bencilo, metanosulfonilo, fenilsulfonilo o tosilo.
11. 9. Compuesto de guanidina según al menos una de las reivindicaciones 1, 2, 7 u 8, donde los restos indicados

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    tienen las siguientes definiciones:

    A: OH, OCF3, OCH3, O-etilo, O-propilo o O-ipropilo;

    Q:

    imagen7

    RQ1: hidrógeno, CH3, fenilo, bencilo, metanosulfonilo, fenilsulfonilo o tosilo.

    10 10. Compuesto de guanidina según al menos una de las reivindicaciones 1, 2 ó 7 a 9, donde R4 y/o R5 representan en cada caso independientemente entre sí un resto seleccionado de los grupos 1.), 2.), 3.), 4.) o 5.):

    1.) hidrógeno, F, Cl, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; 2.) RQ1, RQ2 y RQ3 independientemente entre sí

    15 hidrógeno, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, F, Cl, OH o fenilo o hetarilo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C5-C7, O-RQ5, NRQ7RQ8, CO-ORQ6, NRQ8-CO-O-RQ6, O-CH2-COO-RQ6, NRQ8-CO-RQ6, SO2-RQ6, NRQ8-SO2-RQ6, NRQ8-CO-O-RQ6, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ7RQ8 o CONRQ7RQ8 en cada caso eventualmente sustituido; RQ6: alquilo C1-C4 que está eventualmente sustituido con un sustituyente del grupo, constituido por F, Cl, OH, CN, CF3, OCF3, NH-(alquilo C1-C4) y N(alquilo C1-C4)2;

    20 RQ6: alquilo C1-C6, arilo, hetarilo o fenilo en cada caso eventualmente sustituido; RQ7: hidrógeno, alquilo C1-C4, alilo, arilo, hetarilo, bencilo, fenetilo o CH2-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido; RQ8: hidrógeno, alquilo C1-C4, alilo, arilo, hetarilo, bencilo, fenetilo o CH2-hetarilo en cada caso eventualmente sustituido;

    25 o RQ7 y RQ8 forman un anillo saturado o insaturado de 3 ó 7 miembros eventualmente sustituido, que puede contener hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo O y N; 3.) benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo o isoquinolinilo; 4.) los dos restos R4 y R5 forman juntos uno de los siguientes anillos:

    imagen8

    30

    donde RQ2 y RQ3 se definen tal como en 2.); o juntos pueden formar un anillo condensado de 5 ó 6 miembros; 5.) adamantilo.

    35 11. Compuesto de guanidina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, donde un resto de R4 y R5 se selecciona del grupo 1.), y el otro resto de R4 y R5 se selecciona del grupo 1.), 2.) ó 3.).
12. 12. Compuesto de guanidina según al menos una de las reivindicaciones 1 a 11 como fármaco.

    40 13. Composición farmacéutica, que contiene al menos un compuesto de guanidina según una de las reivindicaciones 1 a 12 así como un vehículo o agente de dilución farmacéuticamente aceptable.
13. 14. Uso de compuestos de fórmula general IVA para la preparación de ligandos de receptor 5HT5A:

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    W-Z-NH2 IVA
14. 15. Uso según la reivindicación 14 para la preparación de los compuestos de guanidina según una de las

    reivindicaciones 1 a 12. 5
15. 16. Compuesto de guanidina según una de las reivindicaciones 1 ó 2 para su uso en el tratamiento de enfermedades que se modulan mediante una actividad de receptor 5-HT5.
16. 17. Uso de un compuesto de guanidina según una de las reivindicaciones 1 ó 2 para la preparación de un 10 medicamente para el tratamiento de enfermedades que se modulan mediante una actividad de receptor 5-HT5.
17. 18. Compuesto de guanidina para su uso o uso según la reivindicación 16 ó 17, donde R4 y/o R5 tienen los siguientes significados:

    15 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo o isoquinolinilo que pueden estar sustituidos eventualmente con 1 ó 2 restos.
18. 19. Compuesto de guanidina para su uso o uso según la reivindicación 16 ó 17 para el tratamiento de trastornos,

    síntomas y disfunciones neuropatológicos, neuropsiquiátricos y neurodegenerativos. 20

19. 20.

    Compuesto de guanidina para su uso o uso según al menos una de las reivindicaciones 16 a 18 para el tratamiento de migraña y daños cerebrales.

20. 21.

    Compuesto de guanidina para su uso o uso según la reivindicación 18 para el tratamiento de enfermedades

    25 neuropatológicas, neuropsiquiátricas y neurodegenerativas, seleccionadas del grupo constituido por isquemia cerebral, apoplejía, epilepsia y crisis en general, psicosis, esquizofrenia, autismo, síndrome de OCD, enfermedades cognitivas, trastornos de la atención, depresiones, depresiones bipolares y/o unipolares, estados de ansiedad, demencia, demencia senil, demencia por Alzheimer, enfermedades desmielinizantes, esclerosis múltiple y tumores cerebrales.

    30
21. 22. Compuesto de guanidina para su uso o uso según la reivindicación 16 ó 17 para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo constituido por trastornos cerebrovasculares, dolor, trastornos condicionados por dolor, dependencia, trastornos condicionados por drogas, amnesia, abuso de alcohol, abuso de drogas, trastornos del ritmo circadiano y síndrome de Cushing.