CZ227397A3 - Použití derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu jako kynurenin-3-hydroxylázových inhibitorů, derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Použití derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu jako kynurenin-3-hydroxylázových inhibitorů, derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ227397A3 CZ227397A3 CZ972273A CZ227397A CZ227397A3 CZ 227397 A3 CZ227397 A3 CZ 227397A3 CZ 972273 A CZ972273 A CZ 972273A CZ 227397 A CZ227397 A CZ 227397A CZ 227397 A3 CZ227397 A3 CZ 227397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thiazol
- formula
- mixture
- nitrophenyl
- benzenesulfonamide
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 108010033242 Kynurenine 3-monooxygenase Proteins 0.000 title abstract description 10
- 102100037652 Kynurenine 3-monooxygenase Human genes 0.000 title abstract description 10
- -1 methylenedioxy, phenoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- CHBDOPARQRNCDM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 CHBDOPARQRNCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CQTUVGBSDYRJEU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CS1 CQTUVGBSDYRJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NJXAUNJKBBCJKI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=C(F)C=2)C(F)(F)F)=CS1 NJXAUNJKBBCJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- IRCPPACQBUIBNT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CS1 IRCPPACQBUIBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JCRDSLRMAQGMHH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CS1 JCRDSLRMAQGMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027260 Meningitis viral Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- NDPBMCKQJOZAQX-UHFFFAOYSA-N Ro 61-8048 Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CS1 NDPBMCKQJOZAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 4
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- LBUHLNXAGRCQEG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)F)=CS1 LBUHLNXAGRCQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010044 viral meningitis Diseases 0.000 claims description 4
- FKPKAHJGASPYDU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[4-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)F)=CS1 FKPKAHJGASPYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 claims description 3
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims 2
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 208000013557 cerebral hemisphere cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000008860 cerebrum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 6
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 220
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 148
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 126
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 42
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 8
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1OC RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RISZJRXLNZJZIF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1 RISZJRXLNZJZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CREMYEDHKUWVTB-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1CCCCC1 CREMYEDHKUWVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CETRNHJIXGITKR-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 CETRNHJIXGITKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQPAQYQHUGXFED-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)CBr LQPAQYQHUGXFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQVOBBIFCRMZOB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC1=CC(C(=O)CBr)=CC(C(F)(F)F)=C1 SQVOBBIFCRMZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSUUWZQPNLHQQH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 MSUUWZQPNLHQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXEJAPAAZPULON-UHFFFAOYSA-N 4-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C=C(C=C(F)C=2)C(F)(F)F)=C1 NXEJAPAAZPULON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAJMJWKYJRZVSC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CS1 SAJMJWKYJRZVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLVVXRJBNCWRRD-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-yl-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 MLVVXRJBNCWRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- NHWPCLBEANNEBP-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)-4-methyl-n-[4-(3-phenylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)N(COC)C(SC=1)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 NHWPCLBEANNEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYYXLOSXJVFTSJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)F)=CS1 VYYXLOSXJVFTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLBUADLFSPTJJO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]sulfamoyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CS1 MLBUADLFSPTJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 3
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- NQKRXWYQYPNMCO-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylthiourea Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=S)C=C1 NQKRXWYQYPNMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXRFOUZBIPGLLS-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylazanium;bromide Chemical compound Br.NC1=NC=CS1 ZXRFOUZBIPGLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKXVETMYCFRGET-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=NC=CS1 WKXVETMYCFRGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIYNLSEBAYCBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 TZIYNLSEBAYCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIXKRNBZGWCFKP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)SC=2)=C1 SIXKRNBZGWCFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxykynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1N VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBNCZXYGAZZYRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)F)=C1 HBNCZXYGAZZYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BACIUSFCOJKQHD-UHFFFAOYSA-N 4-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 BACIUSFCOJKQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMTUGYVKSXGQAX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=C(NS(=O)(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)SC=2)=C1 QMTUGYVKSXGQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVKRQQPNGVENK-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=C(NS(=O)(=O)C=3C=CC(=CC=3)C3CCCCC3)SC=2)=C1 QWVKRQQPNGVENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEHNQRWDJIFGRO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(4-naphthalen-1-yl-1,3-thiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CS1 MEHNQRWDJIFGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYFCNUJZHAUII-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-(2-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C(=CC=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)=CS1 WGYFCNUJZHAUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYQNPYJOQPOBJK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-(3-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=CS1 YYQNPYJOQPOBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWNIDXQAHBPABU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-(3-phenylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CS1 RWNIDXQAHBPABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFSSMPIXTYGLE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-(4-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CSC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 HCFSSMPIXTYGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKMMHCVPKNADSR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=CS1 BKMMHCVPKNADSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- BIFVAKUCWOQMRB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3,4-dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=CS1 BIFVAKUCWOQMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUYGUIOZMGDJNE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-aminophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(N)C=CC=2)=CS1 PUYGUIOZMGDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTDOXIHKRGCHGU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=CS1 GTDOXIHKRGCHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJVLSSHEOPSCEA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-cyanophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=CS1 NJVLSSHEOPSCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOYYSRGAKDMMHI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-hydroxy-4-methoxy-5-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C(O)C=C1C1=CSC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 FOYYSRGAKDMMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTTAYGLMSQIWFL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=C(NS(=O)(=O)CC=3C=CC=CC=3)SC=2)=C1 QTTAYGLMSQIWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFQWBMGFWZHNA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CS1 DEFQWBMGFWZHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCSTXMINPUJFLR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=C(NS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)SC=2)=C1 BCSTXMINPUJFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVQBRTZBNHUIG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=C(NS(=O)(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)SC=2)=C1 QEVQBRTZBNHUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMUKNDGBHXBZCS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=CS1 JMUKNDGBHXBZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHZJRACGGVBOLR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CS1 NHZJRACGGVBOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDKSPOUHIKJSCI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclohexylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2CCCCC2)=CS1 WDKSPOUHIKJSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNLUXBUTTJOENI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C)C(O)=CC=2)=CS1 JNLUXBUTTJOENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOSHSOKROXGRMT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CSC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 HOSHSOKROXGRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JPBSJQZUINELEA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C=1C=CON=1 JPBSJQZUINELEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOZCSRYOBKSMBL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 WOZCSRYOBKSMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDKSBUYHPCWPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole-4-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=COCO1 JJDKSBUYHPCWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSHMGJHXSPXDH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MHSHMGJHXSPXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GANOKOPJCWEJLV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(C(=O)CBr)=CC([N+]([O-])=O)=C1O GANOKOPJCWEJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNOVVVKWCOIIEH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RNOVVVKWCOIIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZOJLIHCWKKPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GFZOJLIHCWKKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDORKTOXFJWYDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O UDORKTOXFJWYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRZODGWBCYVRZ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrimidine-5-sulfonamide Chemical class C1=NC(O)=NC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 NHRZODGWBCYVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVRMFPIOIUHSV-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-(4-naphthalen-1-yl-1,3-thiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CS1 CUVRMFPIOIUHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRRQAALAOMOXJW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)benzonitrile Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 YRRQAALAOMOXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCGNFLHRINYCE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoacetyl)benzonitrile Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XWCGNFLHRINYCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYYLGKOLRSZXDQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methoxy-n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CS1 VYYLGKOLRSZXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTVLATJRJIBHDR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Br LTVLATJRJIBHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXPUJVICKIDPM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 UHXPUJVICKIDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIOVLGFPWZJIHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 GIOVLGFPWZJIHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNLNRENPKAQTMJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 QNLNRENPKAQTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVBCVXLRBZQTDY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 LVBCVXLRBZQTDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWRIJUSOJGISM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.COC1=CC(C=2N=C(N)SC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IYWRIJUSOJGISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPZQMFKVVFCAS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(N)=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 SSPZQMFKVVFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWGWNNCHJPKZNC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 DWGWNNCHJPKZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXTRTCLUZHCDQS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyclohexylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2CCCCC2)=C1 HXTRTCLUZHCDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSSLSLIGEXNGHL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 LSSLSLIGEXNGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPVVEXKDPBRGIK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 YPVVEXKDPBRGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGLGFKXSWZERM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound [Br-].C1=CC(C)=CC=C1C1=CSC(N)=[NH+]1 RYGLGFKXSWZERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIUGVQEXYOXEA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)F)=C1 FPIUGVQEXYOXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMHEYIHKLKSEW-UHFFFAOYSA-N 4-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 DBMHEYIHKLKSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZDBATBJNFVJCB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ZZDBATBJNFVJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTJWBJJBLRVZRM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 KTJWBJJBLRVZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLOCBPFPBPRDRX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(4-naphthalen-1-yl-1,3-thiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CS1 PLOCBPFPBPRDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPUUXPSDANGLOK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=CS1 QPUUXPSDANGLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWDNDNTTXIIXRS-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-2-yl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 GWDNDNTTXIIXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGAWSBUYAXXNK-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-2-yl-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 CCGAWSBUYAXXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTDEKQMIKCPKH-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BRTDEKQMIKCPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSBVVLSVARQKMS-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)N=C1 JSBVVLSVARQKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNPMWKWGLLFCSP-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CS1 JNPMWKWGLLFCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQIKSHUGHZMRPE-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)S1 VQIKSHUGHZMRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHLHIKHBZVZNS-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 JWHLHIKHBZVZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHSDLMPWPJDALQ-UHFFFAOYSA-N CC1(CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC=1SC=C(N1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1(CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC=1SC=C(N1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] RHSDLMPWPJDALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101001027246 Homo sapiens Kynurenine 3-monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N L-kynurenine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- KPPOELIZRLLPGI-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]azanium;bromide Chemical compound Br.S1C(N)=NC(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 KPPOELIZRLLPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- IGARGHRYKHJQSM-UHFFFAOYSA-N cyclohexylbenzene Chemical compound C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 IGARGHRYKHJQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012628 flowing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical group 0.000 description 1
- SIXPZCDCMFKMQH-UHFFFAOYSA-N methanol;thiourea Chemical compound OC.NC(N)=S SIXPZCDCMFKMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- DNFMWWQJKOARGB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=CS1 DNFMWWQJKOARGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEMPNPLMHGRJG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C(O)=C(O)C=2)[N+]([O-])=O)=CS1 FZEMPNPLMHGRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKOBQAFOMQIZKE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-benzodioxole-5-sulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=C(NS(=O)(=O)C=3C=C4OCOC4=CC=3)SC=2)=C1 MKOBQAFOMQIZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJHOOXQXHLKHBQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-phenylmethoxybenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=C(NS(=O)(=O)C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)SC=2)=C1 RJHOOXQXHLKHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOZLFFQOEMJNFN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound N1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CS1 KOZLFFQOEMJNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical group CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
- C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Použití derivátu N-(4-arythi azo1-2-y1)su1fonam idu jako kynurenin-3-hydroxylázových inhibitorů, derivát su1fonam idu , způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátu N-(4-arythiazo 1-2-y1)su1fonamidu jako kynurenin-3-hydroxylázových inhibitorů, nových derivátů této třídy su1fonam idů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují a jsou vhodné pro ošetřování a prevenci neurodegenerativních a neurologických onemocnění.
Dosavadní stav techniky
2-Thiazolylsulfonamidy jsou dlouho známy. Americký patentový spis číslo 2 611770 popisuje například N-(2-thiazolyl)-2hydroxypyrimidin-5-sulfonamidy jako účinné látky proti virovým onemocněním a proti onemocněním, která způsobují mikroorganismy .
Isoxazolylsulfonamidy s endothelinantagonistickou aktivitou kromě jiného pro ošetřování poruch centrálního nervového systému, jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 569193 .
Světový patentový spis číslo WO 94/27979 popisuje deriváty sulfonamidů, které obsahují různé heterocykly a ktaré mají endothelinantagonistickou aktivitu.
Jsou také známy četné specifické 2-arylsulfonamido-4fluorarylthiazoly s proti houbovou účinností (Agr. Biol . Chem., (6), str. 1129 až 1135, 1976).
Rovněž jsou známy četné specifické thiazo 1y1su1fonam idy s pesticidní účinností (J o ur. Indián Chem. Soc., svazek 39, číslo 2, 1962 ) .
Přesto se derivátům s u 1 f o n a m i d ů a možnostem jejich využití v lékařství věnuje stálá pozornost.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití derivátu N-(4-arythiazol2-y1)sulfonamidusu1fonam idu obecného vzorce I
kde znamená
R skupinu alkylovou, fenylovou, benzylovou, naftylovou, pyridylovou nebo thienylovou, popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, atom halogenu, cykloalkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methylendioxyskupinu, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, přičemž aromatická jaádra jsou popřípadě sama substituována ni troskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou,
R1 až R4 atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, benzyloxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, nitroskupinami, aminoskupinami nebo hydroxyskupinami, přičemž RJa R2 nebo R2 a R3 mohou vytvářet benzenové jádro, které je popřípadě substituováno atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, přičemž alkyl a alkoxy jako skupina nebo podíl mají vždy 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí jako kynurenin-3-hydroxylázových inhibitorů při ošetřování a prevenci neurodegenerativních poruch, neurologických poruch, které jsou důsledkem aktivace imunního systému nebo psychiatrického onemocnění. Deriváty sulfonamidu obecného vzorce I jsou proto vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ořetřování a pro prevenci uvedených stavů.
S překvapením se totiž zjistilo, že 2-thiazolylsulfonamidy obecného vzorce I a jejich soli mají překvapivě vysokolu účinnost jako kynurenin-3-hydroxylásové inhibitory. Kynurenin-3hydroxylásové inhibitory samotné nebo v kombinaci s kynureninem nebo s tryptofanem mají terapeutický význam ve všech poruchách a stevech, které jsou spojeny se špatnou funkcí glutamatergické neurotransmise a/nebo které vedou k nadměrné produkci chinolinové kyseliny. Mezi těmito poruchami jsou nejen neurodegenerativní poruchy (Huntingtonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální sklerosa, epilepsie), následky mrtvice a/nebo mozkové ischemmie, hypoxie, multiinfarktová demence, následky mozkového trauma nebo poškození jakož také trauma a poškození míchy, neurologické porychy způsobené aktivací imunitního systému (například dementní komplex AIDS, infekce, například virová nebo bakteriální meningitis a rakoviny v mozkové oblasti), autoimunitní onemocnění (rozptýlená skleróza), jakož také psychiatrická onemocnění (schizofrenie, chronická úzkost).
Kromě toho se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I mají protibakteriální účinnost například proti bakteriím Staphyloccocus aureus a Streptococcus pyogenes. Pro toto působení mají sloučeniny obecného vzorce I zvláštní význam, protože dvojí působení jednoho farmaceutického prostředku je při určitých typech onemocnění výhodné, například při bakteriální meningitidě nebo při infekcích, které jsou způsobeny demenčním komplexem AIDS.
Vynález se proto týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí pro ošetřování a prevenci onemocnění shora uvedeného typu a pro výrobu odpovídajících farmaceutických prostředků, dále se týká nových sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a použití těchto nových sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků obsahujících tyto nové sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli.
Pro ošetřování a prevenci shora uvedených nemocí jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu 4methylfenylovou, 4-methoxyfenylovou , 4-aminofenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou nebo 2-naftylovou skupinu a R1 až R4 atom vodíku, atom fluoru, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu nebo R2 a R3 spolu dohromady benzenový kruh. Jakožto příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se uváděj i:
4-methoxy-N-(4-naftalen-2-ylthiazol-2-yl)benzensufonamid, 4-amino-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid, 4-methyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid, 3,4-dimethoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid, 4-methoxy-N-[4-(3-nitrof enyl)thiazol-2-yl]benzensuf onamid, [4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-y1]amid naftalen-2-sulfonové kyše5 liny ,
N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenz ensulf onamid,
N-[4-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid,
4-methyl-N-[4-(4-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid,
4-amino-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid a
3,4-dimethoxy-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol2-yl]benzensufonamid.
Výrazem “alkyl se zde vždy míní nascená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 7 , s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, s-butylová a terč.-butylová skupina. Případným výrazem “nižší“ v této souvislosti se míní skupina s 1 až 7, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku
Výrazem “alkoxy“ se vždy míní shora definovaná alkylová skupina, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku.
Výrazem “uvolňovaná skupina“ se vždy míní kovoalkylová skupina, jako je tributy1cínová skupina nebo kovohalogenová skupina, například skupina chloridu zinečnatého nebo skupina kyseliny bor i té.
Výrazem atom halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Novými sloučeninami obecného vzorce I, kterých se vynález rovněž týká, jsou sloučeniny obecného vzorce IA až IE a jejich soli, které spadají pod obecný vzorec I
kde má R1 až R 4 shora uvedený význam a kde znamená
R5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxy skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a n 0 nebo 1 , přičemž R5 a R6 spolu dohromady tvoří popřípadě methy1endioxyskupinu a za podmínky, že oba tyto symboly R5 a R6 neznamenají současně atom vodíku;
kde znamená R7 až R9 atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo 4-nitro-fenoxyskupinu za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R7 až R9 znamená atom halogenu;
R4
CIC?
kde Rl, R3 a R4 mají shora uvedený význam a kde znamená R10 aminoskupinu nebo skupinu -NHCOR12,
R12 alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
R11 atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskuinu, trifluormethylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovými skupinami, nitroskupinami, aminoskupinami nebo hydroxyskupinami, přičemž R11 a R3 spolu dohromady popřípadě vytvářejí fenylové jádro;
R ,4
R
R (ID) kde R1 až R4 a R12 mají shora uvedený význam;
(IE ) kde R1 až R4 a R12 mají shora uvedený význam.
Způsob přípravy nových derivátů sulfonamidu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se
a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
R'
se vhodným su1fony 1 halogenidem obecného vzorce III
R - SO2X (III) kde R, R1 až R4 mají shora uvedený význam a X znamená atom halogenu,
b)
| odštěpuje | se uvolňovaná skupina | ze sloučeniny obecného | ||
| vzorce | IV | R4 | ||
| 9\ O r. | . R3 | |||
| v | r2 e; | |||
| Á13 | R1 | |||
| kde R , | Rl | až R4 mají shora uvedený | význam | a R1J znamená |
skupinu chránící su1fonam i dovou skupinu,
c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce V
O.
NH—C—NH, kde R má shora uvedený význam, se vhodnou sloučeninou obecného vzorce VI
R kde R1 až R4 a X mají shora uvedený význam za získání thiazolového derivátu obecného vzorce I, nebo
d) se nechává reagpovat vhodná sloučenina obecného vzorce IV, kde znamená R2 nebo R3 atom bromu nebo jodu a R 'a/nebo R4 znamenají jinou skupinu než atom bromu nebo jodu, se sloučeninou obecného vzorce VII
kde znamená L uvolňovnou skupinu a každé R14 stejnou nebo odlišnou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu nebo se
e) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R fenylovou skupinu substituovanou a 1ky1 kar bony 1aminoskup inou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a R1 až R4 mají shora uvedený význam na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R fenylovou skupinu substituovanou aminoskupinou a
f) popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
Při způsobu podle varianty a) se sloučenina obecného vzorce II nechává reagovat s odpovídajícím su1fonylhalogenidera obecného vzorce III za míchání po dobu několika hodin v přítomnosti pyridinu.
Jakožto obzvláště dobře vhodné sulfonylhalogenidy se příkladně uvádějí: p-toluensu1fony1ch1orid, p-methoxybenzensulfonylchlorid, p-chlorbenzensulfonylchlorid, 3,4-dichlorbenzensu1fony1ch1orid, benzo[1,3]dioxo1-5-su1fony 1chlor id, 5-isopropylpyridin-2-sulfonylchlorid, 3,5-dichlor-4-nitrofenoxybenzoylchlorid, nafta 1en-2-su1fony1ch1orid, 4-cyklohexylbenzensulfony 1 chlorid, 4- isopropy 1benzensu1fony 1 chlor id, 4-acetaminobenzensulfonylchlorid, 3,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid, 5 terc.-buty 1thi ofen-2-su1fony 1ch1orid a butansulfonyleh 1orid .
Při způsobu podle varianty b) se ze sloučeniny obecného vzorce IV odstraňuje chránící skupina. Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich odstraňování jsou pracovníkům v oboru dobře známy, přičemž jsou však výhodnými skupiny, které se mohou odštěpovat za podmínek, za kterých nejsou další strukturální prvky sloučenin obecného vzorce chránící skupiny pro sulfonamidy chránící sulfonamidovou skupinu, methoxymethylenová skupina (MOM). se provádí v kyselém prostředí, chlorovodíkové.
IV napadány. Všechny známe jsou vhodné jakožto skupiny přičemž zvláště výhodná je Odštěpení chránící skupiny například přidáním kyseliny
Při způsobu podle varianty c) se sloučenina obecného vzorce V a sloučenina obecného vzorce VI nechávají reagovat za vytvoření thiazolového kruhu, představujícího další možnost přípravy sloučeniny obecného vzorce I. Obvykle se vhodně substituovaný derivát sulfonylmočoviny, rozpuštěný v alkoholu, například v ethanolu, nechává reagovat se vhodným derivátem 2-halogen-l-fenyl-l-ethanonu, přičemž se reakční směs vaří po krátkou dobu.
Při způsobu podle varianty d) se sloučenina obecného vzorce IV nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII. Obvykle se tato reakce provádí v přítolmnosti katalyzátoru, například tetrakis(trifeny1fosfin)pa1lad ia a chloridu lithného s arylkovovou sloučeninou, například fenylboritou kyselinou, v přítomnosti uhličitanu draselného. Jakožto rozpouštědla se obvykle použíává toluenu. Získá se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R2 fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethyloyvou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a hydroxyskupinu.
Při způsobu podle varianty f) se soli sloučeniny obecného vzorce I připravují o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Zásadité sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou například reakcí s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou, citrónovou a s kyselinou p-toluensu1fonovou . Kyselé sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadou například reakcí se vhodnou zásadou: vhodnými jsou soli alkalických kovů jako sodné nebo draselné nebo soli kovů alkalických zemin, jako horečnaté nebo vápenaté.
Výchozí látky obecného vzorce II, III, IV, V, VI a VII pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou o sobě známé nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Pracovníkům v oboru jsou takové způsoby známé. Příprava některých meziproduktů je kromě toho popsána v příkladu 52 až 65.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II je možný podle následujícího schéma 1.
(vmj (ný přičemž R1 až R4 mají shora uvedený význam a X znamená atom halogenu.
Jak shora uvedeno, mají deriváty sulfonamidu obecného vzorce I hodnotné farmakologické vlastnosti a může se jich proto používat k ošetřování nebo k prevenci nemocí nebo stavů, které jsou spojeny se špatnou funkcí glutamatergické neurotransmise a/nebo vedoucích k nadměrné produkci chinolinové kyseliny.
Kynurenická kyselina a chinolinová kyselina, dvě specifické substance odbourání tryptofanu přes kynurenin, ovlivňují N-methyl-D-aspartátová (NMDA) vazebná místa glutamátového receptoru. Změny hladiny těchto dvou látek ve tkáních jsou spojeny s neurologickými poruchami a s psychiatrickými nemocemi. Chinolinová kyselina je silně neurotoxická, zatímco kynurenická kyselina vyvíví neuroprotektivni působení. Enzym kynurenin3-monooxygenáza (kynurenin-3-hydroxyláza) je zodpovědný v cestě odbourání tryptofanu za konvezi kynureninu na 3-hydroxykynurenin, což je prekursor chinolinové kyseliny. Inhibitory tohoto enzymu na jedné staně snižují vytváření neurotoxinové chinolinové kyseliny a na druhé straně vedou ke vzrůstu vytváření neuroprotektivně působící kynureninové kyseliny zvýšenou dostupností kynureninu zprostředkovávanou touto inhibici.
Stanovení kynurenin-3-hydroxylázy in vitro a ex vivo
Inhibiční působení kynurenin-3-hydroxylázy podle vynálezu je možno stanovit in vitro a ex vivo o sobě známými způsoby. Zkoušené prostředky se zkoumají testy popsanými v literatuře (J.B. Erickson, E.M. Flanagan, S. Ruso a J.F. Reinhard [Anal. Biochem. 205, str. 257 až 262, 1992]).
in vitro: Zdrojem enzymu je mitochondriální přípravek ze syrových krysích ledvin v pufru fosfátu draselného s hodnotou pH 7,4 a obsahujícího EGTA v poměru 1:70 (hmotnost/objem), udržovaný ve zmrazeném stavu na teplotu - 80 ’C. Enzymový test pro stanovení in vitro se odlišuje od dále popsaného stanovení ex vivo použitím uvedeného mitochondriálηího přípravku jako zdroje enzymu a předběžnou 15-minutovou inkubací enzymu s testovanými látkami při teplotě 37 ’C.
ex vivo: Testované látky se podávají orálně krysím samcům o hmotnosti 100 až 140 g v dávce 30 μιηοΐ/kg. Ledviny a část jater se ze zvířat usmrcených po 2 hodinách vyjmou a před použitím se zmrazí na teplotu -80 *C. Ke změření enzymového působení se orgány homogenizují v poměru 1:10 (hmotnost/objem ) v sacharzóze obsahující TRIS/HC1 pH 7,4 a PMSF.
Měření enzymového působení
Schéma typického postupu prováděného v inkubační zkumavce vhodné velikosti nebo na mikrotitrové destičce:
- 25 μΐ zkoušené látky ve vhodné koncentraci (in vitro) nebo homogenizačni pufr (ex vivo)
- 25 μΐ pufru 0,2M fosfátu draselného obsahujícího 0,4 jednotek dehydrogenázy glukóza-6-fosfát
- 25 μΐ mitochondriálního přípravku (in vitro) nebo homogenátu ledvin nebo jater (ex vivo)
- předběžná inkubace: 15 minut při teplotě 37 ’C (pouze in vitro)
- 25 μΐ substrátu L-kynureninu obsahujícího L-3H-3-kynurenin (0,1 μθΐ)
100 μπιοί chloridu hořečnatého 4 mmol, NADPH 200 μιηοΐ glukózy-6-fosfátu 3 mmol (konečná koncentrace)
- inkubace: 10 minut (in vitro) nebo 2 minuty (ex vivo) při teplotě 37 *C v třepačce
- 150 μΐ 10% suspense aktivního uhlí (Nořit A) ve vodě (k odstranění nezreagované označené látky)
- třepání přibližně 1 minutu
- odstředění 4 minuty za počtu otáček 4000/min
- přenesení do 50 μΐ supernatantů prostého dřevěného uhlí do odměřovací nádoby
- přísada 150 μΐ příslušného zářiče k odečtení radioaktivity nyní tritiované vody, což je měřítkem existujícího enzymového působení.
Hodnota IC50 je mírou síly enzymové inhibice in vitro navozené testovanými látkami. Je to koncentrace testované látky, která přivodí přibližně 50% inhibici enzymového působení.
Hodnota EDso, nebo není-li jí dosaženo, procento inhibice po podání jediné dávky, je mírou síly enzymové inhibice ex vivo, navozené testovanými látkami. Hodnota EDso je takovou dávkou testované látky, která vede k 50% enzymové inhibici v homogenizátech zkoumané tkáně.
Tabulka
| Součen i na podle příkladu | % omezení t při 1 μΜ | IC50 [μΜ] | % omezení 30 μΜ/kg p.o v játrech | ED50 μΜοΙ/kg p.o.v játrech |
| 3 A | 0,04 | 43,00 | ||
| 6 B | 4,58 | 0,065 | 54,00 | |
| 8 C | 5.00 | 0,044 | 23,00 | 9,0 |
| D | 4,00 | 0,03 | 20,00 | |
| 21 E | 2,00 | 0,026 | 10,00 | |
| 32 F | 2,50 | 0,043 | 17,0 | |
| 41 G | 18,00 | 0,050 | 17,0 | |
| 42 H | 1,40 | 0,015 | 4,6 | |
| 46 I | 4,70 | 0,022 | 5,3 |
A 4-methyl“N-[4“(3-nitrofenyl)thiazol-2~yl]benzensufonamid,
B N-[4-(3-dimethoxyfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensufonam i d ,
C 4-methoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid,
D [4-(3-nitrofeny1)thiazo1-2-y1]amid naftalen-2-sulfonové kyseliny,
E 3,4-dimethoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensuf onamid,
F N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid,
G N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methoxybenzensulfonamid,
H 4-amino-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2y1]benzensufonam id a
I 3,4-dimethoxy-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol2-yl]benzensufonamid.
Jak shora uvedeno, mají některé sloučeniny také antibakteriální účinek, například proti mikroorganismu Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes.
Z uvedené tabulky vyplývá, že antibakteriální působení dvou zvolených sloučenin je porovnatelné se známou antibakteriální sloučeninou sulfamethoxazol (SMZ). Kromě toho se provedlo srovnání s trimethoprimem (TMP).
| Typ | Kmen | BCB | TMP | SMZ | Př . 42 | Př . 46 |
| Staphylococcus aureus | ATCC 25923 | 1003/04 | 0,5 | 32 | 16 | 32 |
| Enterococcus faecellis | ATCC 29212 | 1003/28 | 0,125 | >256 | >256 | >256 |
| Streptococcus pneumoniae | ATCC 49619 | 4 | >256 | >256 | >256 |
Streptococcus
| pyogenes Listeria | B15 | 1003/35 | 2 | 16 | 16 | 64 |
| monocytogenes Eschr ichia | BK23 | 1003/55 | 0,25 | >256 | >256 | >256 |
| col i Ps eudomonas | ATCC25922 | 1001/04 | 1 | 128 | 256 | >256 |
| aeruginosa | BA | 1004/01 | 8 | >256 | >256 | >256 |
Způsob stanovení antibakteriálního působení
Minimální inhibiční koncentrace (MIC v pg/ml) se stanoví způsobem mikroředění za použití isosensotestového bujónu (Oxoid) doplněného 3 % koňské krve pro Streptococcus a Listeria. InkokulaČní množství je přibližně 5xlO5 CFU/ml. Po 18-hodinové inkubaci při teplotě 37 ’C se destičky vyhodnotí při 650 nm. MIC se stanoví jako néjnižší koncentrace účinné látky, která přivodí přibližně inhibici růstu >80% v porovnání s kontrolním vzorkem.
Derivát sulfonamidu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky vhodné soli se mohou používat jako léčiva například v podobě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat orálně, například v podobě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí a suspenzí. Podávat se však také mohou rektálně, například v podobě čípků nebo parenterálně, například v podobě vstřikovatelnýcb roztoků.
Deriváty sulfonamidu se mohou zpracovávat s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči pro výrobu farmaceutických prostředků. Jakožto nosiče pro tablety, povlečené tablety dražé a trvrdé želatinové kapsle se mohou používat například laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina steararová a její soli. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly. V závislosti na povaze účinné látky měkké želatinové kapsle nemusejí obsahovat žádné nosiče, zpravidla je však obsahují. Vhodnými nosiči pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, i nvertní cukr a glykóza. Vhodnými nosiči pro výrobu čípků jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polotekuté nebo tekuté polyoly.
Kromě toho mohou frmaceutické prostředky obsahovat konzervační přísady, z t ekucovad1a, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla a látky obvykle používané pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla a antioxidanty. Mohou obsahovat také další farmaceuticky účinné látky. Množství podávané dávky sloučeniny obecného vzorce I kolísá v širokých mezích a závisí na individuálních požadavcích každého jednotlivého ošetřovaného případu. Obecně přicházejí v úvahu při intravenozním podávání denní dávky přibližně 1 až 1000 mg.
Vynález se tedy týká, jak shora uvedeno, použití derivátů sulfonamidu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky vhodné soli k léčení a k prevenci neurodegenerativních nemocí a neurologických poruch, souvisejících z aktivace imunitního systému nebo psychiatrických onemocnění a pro výrobu odpovídajících léčiv.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[4-(4-Hydroxy-3-methylfenyl)thiazol-2-yl]-4-metylbenzensulf onam i d
Roztok 26 g 4-toluensulfonylthiomočoviny ve 225 ml ethanolu se zpracuje 25,9 g 2-brom-1-(4-hydroxy-3-methy1feny1)ethanonu a nechá se stát při teplotě místnosti 3 dny a pak se krátce povaří. Reakční směs se odpaří k suchu ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetá! a vodu. Vodná fáze se extrahuje jednou ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografií na 500 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:1). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentruje a po překrystalování z 50% ethanolu se získá
10,1 g N-[4-(4-hydroxy-3-methy1feny1)thi azo1-2-y1]-4-metylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 168 až 170 ’C (za rozkladu).
Příklad 2
N-[4-(3-Kyanofenyl)thiazol-2-yl]-4-metylbenzensulfonamid
Směs 0,5 g 3-(2-aminothi azo1-4-y1)benzonitrilu s 0,52 g p — toluensu1fony 1chloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná červeně zbarvená sraženina se vlije do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto oddělená pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování z 80 ml 50% ethanolu je 0,35 g N-[4-(3-kyanofeny1)thiazo1-2yl ]-4-mety1-benzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání >250 ’C.
Příklad 3
4-Methyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-ylam inhydrochloridu a 0,42 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspenze se vlije do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto oddělená pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 10 ml ethanolu a 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování ze 40 ml 50% ethanolu je 0,35 g 4-methy 1-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazo1-2-y1]-benzensu1fonam idu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 187 až 189 *C.
Příklad 4
N-[4-(4-Bezyloxy-3-methoxyfenyl)thiazol]-2-yl)benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,27 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledný, červeně zbarvený roztok se vlije do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na 40 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému diethy1ether/hexan 2:1. Výsledkem koncentrace frakcí, obsahujících produkt, je 0,35 g N—[4— (4-bezyloxy-3-methoxyfenyl)thiazol]-2-y1)benzensulf onamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 152 až 155 ’C.
Příklad 5
N-[4-(3,4-bis-Bezyloxyfenyl)thiazol]-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3,4-bis-benzyloxyfeny1)thiazo1-2-ylamin)hydrobromidu a 0,23 g p-toluensulfony 1 chlor idu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledný, červeně zbarvený roztok se vlije do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 15 ml 2N roztoku chloridu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování z 50 ml 60% ethanolu je 0,33 g N-[4-(3,4-bis-bezyloxyfenyl)thiazol]-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 158 až 161 'C.
Př íklad 6
N-[4-(3,4-Dimethoxyfenyl)thiazol]-2-yl]-4-methylbenzensulfonam i d
Směs 0,5 g 4-(3,4-dimethoxyfeny1)thiazol-2-y1amin)hydrobromidu a 0,33 g p-1oluensu1fony 1chloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledný, červeně zbarvený roztok se vlije do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografií na 35 g silikagelu Kiselgel 60 za použití diethyletheru jako elučního činitele. Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují, rozpustí se v 50% ethanolu přidáním malého množství 2N roztoku hydroxidu sodného a vysráží se 2N kyselinou chlorovodíkovou při hodnotě pH 6. Získá se 0,4 g N—[4— (3,4-dimethoxyfeny1)thiazol]-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 85 až 87 ’C (za rozkladu) .
Příklad 7
N-[4-(4-Methoxy-3-methylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzen21 sulfonamid
Směs 0,5 g 4-(4-methoxy-3-methylfenyl)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,5 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledný, červeně zbarvený roztok se vlije do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se v horké směsi 20 ml ethanolu a 50 ml vody. Po vychladnutí se oddělí 0,06 g N-[4(4-methoxy-3-ethylfenyl)thiazol]-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě béžových krystalů o teplotě tání 94 až 96 'C.
Příklad 8
4-Methoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-ylam in)hydrochloridu a 0,44 g 4-methoxybenzensu1fony 1chloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 40 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování ze 40 ml 50% ethanolu je 0,31 g 4-methoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazo1-2-y1]benzensulfonam idu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 157 až 159 ‘C.
Příklad 9
4-Chlor-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1)-thiazo1-2-ylamin)hydrochloridu a 0,45 g 4-chlorbenzensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 40 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování ze 40 ml 50% ethanolu je 0,43 g 4-chlor-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-y1]benzensu1fonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 195 až 197 *C.
Příklad 10
3,4-Dichlor-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamin)hydrochloridu a 0,52 g 3,4-dichlorbenzensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 30 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování z 80 ml 50% ethanolu je 0,39 g 3,4-dichlor-N-[4-(3-nitrofenyl) thiazol-2-y1]benzensulfonam idu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 189 až 191 ’C.
Příklad 11 [4-(3-Nitrofeny1)thiazo1-2-y1 ]amid kyseliny benzo[1,3]dioxol5-sulfonové
Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1)thiazo1-2-ylam in)hydrochloridu a 0,52 g benzol 1,3]dioxol-5-sulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 30 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování ze 100 ml 60% ethanolu je 0,30 g [4-(3-nitrofeny1)thi a zol-2-y1]amidu kyseliny benzo[1,3]dioxo1-5-sulfonové v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 221 až 224 ‘C.
Příklad 12 [4-(3-Nitrofeny1)thiazo1-2-y1]amid kyseliny 5-isopropy 1pyridin 2-sulfonové
Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1)thiazo1-2-ylam in)hydrochloridu a 0,46 g 5 - isopropy 1pyri din-2-sulfony 1chloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 30 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování ze 40 ml ethanolu a 20 ml ethylacetátu je 0,31 g [4—(3— nitrofeny1)thiazol-2-y1]amidu kyseliny 5 - isopropy 1pyridin-2sulfonové v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 208 až 210 *C.
Příklad 13
3,5-Dichlor-4-(4-nitrofenoxy)-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl] benzensulfonamid
Směs 0,26 g 4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-ylamin)hydrochlori 24 du a 0,42 g 3 , 5-d i ch 1 or-4-n i tr o f erioxyben z ensu 1 f ony 1 ch ] or i du se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 50 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování z 50 ml ethanolu a 20 ml ethylacetátu je 0,11 g 3,5-dichlor-4-(4-nitrofenoxy)-N-[4-(3-nitrofenyl)-thiazol-2y 1 ] hen z ensu 1 f onam i du v podobě zažloutlých krystalri o teplotě tání >250 ’C.
Příklad 14
N-[4-(4-Chlorfenyl)thiazol-2-yl ]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,3 g 4-(4-chlorfenyl)-thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,22 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se v horké směsi 20 ml ethanolu a 30 ml vody. Po vychladnutí se oddělí 0,05 g N-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 237 až 239 ’C.
Příklad 15
N-[4-(4-Bromfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,3 g 4-(4-bromfeny1) thiazol-2-ylam in)hydrohromidu a 2,5 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc s 15 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 180 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se podrobí chromatografií na 100 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému diethy1ather/hexan/methy1ench1orid (1:1:1). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují a zbytek se pr ekr y s t, a lu j e dvakrát ze 60% ethanolu. Po vychladnutí se oddělí 0,8 g N-[4-(4-bromfenyl)~thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 227 až 230 ’C.
Příklad 16
N-[4-(3-Nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,21 g benzensu1fony lehloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Oddělený produkt po neutralizaci v podobě oleje se opět zpracuje aktivním uhlím. Produkt se oddělí po opakované neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování z 10 ml 50% ethanolu je 0,06 g N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamidu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 141 až 142 ’C.
Příklad 17
4-Cyklohexyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,46 g 4-cyklohexylbenzensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové a organická fáze se oddělí a rozpustí se ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Oddělený produkt po neutralizaci je v podobě oleje. Přidá se 20 ml ethanolu a směs se vaří a nerozpustný materiál se odfiltruje. Po vychladnutí je výsledkem překrystalování ze 40 ml 50% ethanolu 0,15 g 4-cyk1ohexy1-N-[4-(3-nitrofeny1)thiazo1-2-y1]benzensu1fonam idu v podobě béžových krystalů o teplotě tání 180 až 182 ’C.
Příklad 18
4-Isopropyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1)thi azo1-2-ylam in)hydrobromidu a 0,36 g 4-isopropylbenzensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové a organická fáze se oddělí a rozpustí se ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Oddělený produkt po neutralizaci je v podobě oleje. Směs se vaří s 0,5 g aktivního uhlí a aktivní uhlí a nerozpustné podíly se odfiltrují. Po vychladnutí je výsledkem překrystalování ze 40 ml 50% ethanolu 0,17 g 4-isopropyl-N-[4-(3nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 144 až 145 *C.
Příklad 19
4-Methyl-N-[4-(4-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(4-nitrofeny1)thiazo1-2-ylam in)hydrobromidu a 0,35 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje třikrát, vždy 100 methylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se podrobí chromatografií na 60 g silikagelu 60 za použití elučního systému diethylether/ethylacetát (1:1). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují a zbytek se spojí se směsí 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Produkt se oddělí po neutralizaci filtrátu koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem po překrystalování z 50 ml 60% ethanolu je 0,10 g 4-methyl-N-[4-(4-nitrofenyl)-thiazol-2yllbenzensulfonamidu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání >250 ’ C .
Příklad 20
N-{4-[4-(3-Nitrofenyl)thiazol-2-ylsulfamoyl]fenyl}acetamid
Směs 0,5 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,43 g 4-acetam inobenzensu1fony 1chloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 mi IN kyseliny chlorovodíkové a takto oddělená pevná látka se zfiltruje a rozpustí se ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se oddělí N-{4-[4-(3-nitrofenyl)thiazol2-ylsulfamoy1]feny1}acetamid v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání >250 ’C.
Příklad 21
3,4-Dimethoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4 - (3-nitrofeny1)thiazo1-2-ylam in)hydrobromidu a 0,43 g 3,4-dimethoxybenzensu1fony 1 chloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a oddělená organická fáze se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydro28 xidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Oddělený produkt po neutralizaci je v podobě oleje a znovu se zpracuje aktivním uhlím. Produkt se oddělí po obnovené neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování z 25 ml 60% ethanolu je 0,12 g 3,4dimethoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzendulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 185 ’C.
Příklad 22 [4-(3-Nitrofeny1)thi a zol-2-y1]amid kyseliny 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové
Směs 0,5 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,43 g 5-1erc.-buty1thiofen-2-su1fony leh 1oridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se podrobí chromatografií na 50 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:2). Produkt obsahující frakce se zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a po opakovaném vaření se oddělí [4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]amid kyseliny 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 176 až 178 *C.
Příklad 23
N-[4-(4-Methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(4-methoxyfeny 1)thiazo]-2-ylamin)hydrobromidu a 0,37 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspěnse se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se produkt oddělí. Překrystalováním z 30 ml 50% ethanolu se získá 0,24 g N-[4-(4-methoxyfeny1)thiazo1-2 y1]-4-methy1benzensu1fonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 85 až 88 *C (za rozkladu).
Příklad 24
4-Methyl-N-[4-(3-trifl u ořme thylfenyl)thiazo1 — 2 — y1]benzensulf onam i d
Směs 0,5 g 4 - ( 3-trifluormethy1feny1)thi azo1-2-ylam in)hydrobromidu a 0,42 g p-1o 1 uensu1fony 1ch1oridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se oddělí 0,23 g 4-methy1-N-[4-(3-trifluormethyl f eny 1 ) th i azol - 2-y 1 ] benz ensu 1 f onam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 157 až 159 ‘C.
Příklad 25
4-Methyl-N-[4-(4-methylfenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(4-methy1fenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,39 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se oddělí 0,46 g 4-methy1-N-[4-(4-methy1feny1)thiazo1-2 y1 ] benzensulfonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 186 až 189 * C.
Příklad 26
4-Met,hyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(2-nitrofeny1)thiazo1-2-ylam inhydrobromidu a 0,47 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny ch1orovodíkové a extrahuje se dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve směsi 30 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vyvaření se po vychladnutí oddělí 0,58 g 4-methyl-N[ 4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-yl]benzensu1fonamidu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 172 až 174 ’C.
Příklad 27
4-Methyl-N-(4-naftalen-l-yl-thiazol-2-yl)benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(l-naftyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,34 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se produkt oddělí. Výsledkem překrystalování ze 60 ml 50% ethanolu je 0,46 g 4-methy1-N-(4nafta 1en-1-y1-thi azol-2-y1)benzensu1fonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 196 až 197 *C.
Příklad 28
N-[4-(3,4-Dichlorfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3,4-dichlorfeny 1)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,50 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu . Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá 0,38 g N-[4-( 3,4-dich1orfeny1)thiazol-2-y1]-4-methy1- benzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 205 až 206 ’C.
Příklad 29
Ν —[4 — (2,4-Dichlorfenyl)thiazol-2-y]]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(2,4-dichlorfeny1)thiazol-2-ylam inhydrobromidu a 0,50 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu . Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá 0,50 g N-[4-(2,4-dichlorfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 218 až 219 ‘ C
Příklad 30
N-[4-(3-Bromfeny])thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3-bromfenyl)thi azo1-2-ylam inhydrobromidu a 0,31 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové, takto oddělená pevná látka se odfiltruje a rozupustí se ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá 0,40 g N-[4-(3-bromfenyl)thiazol-2yl ]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalit o teplotě tání 199 až 200 *C.
Příklad 31
4-Amino-N-[4-(3-nitrofeny] )thiazol-2-yl]b e n zensu]fonamid
V 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se suspenduje 0,47 g N-{4-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylsulfamoyl]fenyl}acetamidu a vaří se přes noc. Vychladlá směs se zpracuje roztokem 35 ml 2N hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se produkt oddělí. Překrysta 1 ováním z 50 ml 40% ethanolu se získá 0,16 g 4-amino-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamidu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 191 až 193 *C.
Příklad 32
N-[4-(2-Fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylhenzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu s 0,30 g p-toluensulfonylchloridu se míchá 3 hodiny se 2 m] pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 40 ml ethylacetátu. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,3 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá 0,36 g N-[4-(2-fluor-5trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 136 až 140 ’C.
Příklad 33
4-Benzy]oxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazo]-2-yl]benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-y1aminhydrobromidu a 0,51 g 4-feny 1 methoxybenzensu1fony 1ch1oridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem . Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se vaří ve 30 ml ethylacetátu, nerozpustné části se odfiltrují a roztok se za varu zpracuje 20 ml hexanu. Po vychladnutí se získá 0,5 g 4-benzyloxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamidu v podobě béžových krystalů o teplotě tání 214 až 216 ’C.
Příklad 34
N-[4-(3-Nitrofenyl)thiazol-2-yl]-C-fenyl-methansulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3-nitroňenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,35 g fenylmethansulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a oddělená pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 25 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a vodný zbytek se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se podrobí chromatograf ii na 30 g silikagelu 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:2). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentruje a po překrystalování z 5 ml ethylacetátu se získá 60 mg N-[4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-y1]-C-feny1-methansulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 219 až
221 ’C.
Příklad 35
N-[4-(4-Cyklohexylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(4-cyk1ohexy1feny1)thiazo1-2-ylaminhydrobromi du a 0,31 g p-toluensulfonylchloridu se míchá 3 hodiny se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoric ent r u j e se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se produkt oddělí v amorfní podobě. Po chromatografií na 70 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:2) se frakce, obsahující produkt, zkoncentruje. Po překrystalování z 50% ethanolu se získá 0,22 g N-[4-(4-Cyklohexylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfon~ amidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 197 až 199 C.
Příklad 36
N-[4-(3-Fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,34 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se oddělí 38 g N-[4-(3-fluor-5trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 165 až 167 * C .
Příklad 37
N-[4-(2-Benzyloxyfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(2-benzy1oxyfeny1 ) thi azol-2-y1-aminhydrobromidu s 0,29 g p-toluensulfonylchloridu se míchá 2 hodiny se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a vodnáfáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se podrobí chromatografií na 30 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:2). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentruje na 0,28 g N-[4-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvé amorfní pevné látky.
NMR (CDCI3) ppm: 10,5 (bs, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,48 (‘^,ΙΗ),
7,43 (m, 6H), 7,25 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
Příklad 38
N-[4-(3-Benzyloxyfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(3-benzyloxyfenyl)thiazol-2-yl-aminhydrobromidu a 1,8 g p-toluensu]fony 1 chlor idu se míchá 2 hodiny se 12 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 120 ml ethanolu a 120 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 2,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se podrobí chromatografií na 300 g silikagelu 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:2). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentruje na 2,2 g N-[4-(3-benzyloxyfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvé amorfní pevné látky.
NMR (CDCI3) ppm: 9,6 (bs, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,36 (m, 6H),
7,24 (d, 2H), 7,01 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
Příklad 39
N-[4-(3-Aminofenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Roztok 1,5 g 4-methyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]-4benzensulfonamidu ve 150 ml methanolu a 70 ml ethylacetátu se hydrogenuje při teplotě místnosti po přidání 0,15 g palladia na uhlí (10%). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Výsledkem krystalizace ze systému ethylacetát/hexan (1:1) je 1,1 g N-[4-(3-aminofenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 180 až 182 ’C.
Příklad 40
N-(4-Bifenyl-3-yl-thiazol-2-yl)-4-methylbenzensulfonamid
Roztok 0,29 g N-(4-bifenyl-3-yl-thiazol-2-yl)-N-methoxymethy1-4-methy1-benzensu1fonam idu v 6 ml tetrahydrofuranu se míchá 6 hodin při teplotě místnosti po přidání 1,5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se vlije do 40 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Výsledkem překrystalování z 10 ml 50% ethanolu je 120 mg N-(4-bifenyl-3-ylthiazol-2y1)-4-methylbenzensulfonam idu v podobě bezbarvých krysatalů o teplotě tání 153 až 155 *C.
Příklad 41
N-[4-(2-Fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methoxybenzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-ylaminhydrohromidu a 0,33 g 4-methoxybenzensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 30 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se produkt oddělí. Výsledkem překrystalování ze 30 ml 50% ethanolu je 0,26 g N-[4(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methoxybenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 112 ’C (za rozkladu ) .
Příklad 42
4-Amino-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]ben z ensu]. fonamid
Směs 0,5 g' 4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,38 g 4-acetam inobenzensu1fony1ch1oridu se míchá 2 hodiny se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Oddělená pevná látka se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. 4-Acetamino-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)~ thiazol-2-y1]benzensu1fonam id, oddělený po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, se suspenduje v 9 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a vaří se 36 hodin. Směs se ochladí, zpracuje se 30 ml ethanolu a neutralizuje se 2N roztokem hydroxidu sodného. Výsledkem překrystalování odděleného produktu ze 20 ml 50% ethanolu je 0,21 g 4-amino-N-[4-(3-fluor-5-trifluormethy1feny1)thi azo1-2-y1]benzensu1fonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 150 až 152 ’C.
Příklad 43
N-[4-(4-Benzyloxyfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(4-benzyloxyfeny1)thiazo1-2-y1-aminhydrobromidu s 0,29 g p-toluensulfonylchloridu se míchá 4 hodiny se 12 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,7 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a podrobí se chromatografií na 100 g silikagelu 60 za použití diethyletheru jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují a po překrystalování z ethylacetátu se získá 0,22 g N[4-(4-benzyloxyfenyl) -1 h i a z o 1]— 2 — y 1 ]-4-metylbenzen-sulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 166 až 167 ’C.
Příklad 44
4-Methoxy-N-(4-naftalen-2-ylthiazol-2-yl)benzensulfonamid
Směs 0,5 g 4-(2-naftyl)thiazol-2-ylamínhydrobromidu a 0,34 g 4-methoxybenzensu1fony 1ch1oridu se míchá 3 hodiny s 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se rozpustí ve směsi 25 ml ethanolu a 20 ml 2N hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se produkt oddělí.Po překrystalování z 10 ml ethylacetátu a 15 ml n-hexanu se získá 0,19 g 4-methoxy-N-(4-naftalen2-ylthiazol-2-yl)benzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 163 až 165 *C.
Příklad 45
N-[4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Směs 0,24 g N-(aminothioxomethyl)-4-methylbenzensulfonam i du a 0,2 g 2-brom-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)ethanonu se rozpustí v 5 ml ethanolu a vaří se 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po vyachladnutí se oddělí 0,26 g N-[4-(3,4-dihydroxy-541 nitrofenyl)-thiazol-2-yl]-4-methyl-benzensu]fonamidu v podobě červených krystalů o teplotě tání 252 až 254 ’C (za rozkladu).
Příklad 46
3,4-Dimethoxy-N-[4 -(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl] benzensu]fonamid
Směs 0,5 g 4 - ( 2 - f luor-5 -1, r i f luor me thy 1 f eny 1 ) th i a zol - 2-y 1 aminhydrobromidu a 0,38 g 3 , 4-dimethoxybenzensu1fony1ch1oridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografi i na 40 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:1). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují a po překrystalování z 15 ml 50% ethanolu se získá 0,16 g N-[4-(3fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 123 až 125 ’C.
Příklad 47
3-Brom-4-methoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]-benzensulfonamid
Směs 5,0 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl-aminhydrobromidu a 5,2 g 3-brom-4-methoxybenzensulfony lehloridu se míchá 3 hodiny se 20 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 300 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 300 ml ethanolu a 200 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 4,5 g' aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a získá se 4,4 g 3-brom-4-methoxy-N-[4-(3-nitrofeny1)thiazo12-yl]-henzensulfonamidu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 200 až 202 ‘0.
Příklad 48
N-[4-(3-Hydroxy-4-methoxy-5-nitrofenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid
Do roztoku 0,5 g N-[4-(3,4-dihydroxy-5-nitrofeny1)thiazo12-y1]-4-methy1-benzensu1fonam idu v 5 ml dimethylformamidu se přidá 50 mg hydridu sodného (60%). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografií na 60 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému methy]ench]orid/aceton/kyse 1 i na mravenčí (90:10:2,5). Produkt obsahující frakce se zkoncentruje a po převaření se 20 ml diethyletheru se získá 0,17 g N-[4-(3-hydroxy-4-methoxy-5nitrofeny1)thiazo1-2-y1]-4-methylbenzensulfonam idu v podobě oranžových krystalů o teplotě tání 210 až 212 *C.
Příklad 49
3.4- Dimethoxy-N-[4-naftalen-l-ylthiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 10 g 4-(l-naftyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu s 8,5 g
3.4- dimethoxybenzensulfonylchloridu se míchá 18 hodin se 30 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 400 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Oddělená pevná látka se rozpustí ve směsi 400 ml ethanolu a 400 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 8 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a zbytek se vyjme do ethylacetátu, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Výsledkem krystalizace z 200 ml ethylacetátu je 11,5 g 3 , 4-dimethoxy-N-[4-nafta 1en-1y1thiazo 1 - 2-y1]benzensu1fonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 132 až 133 ’C.
Příklad 50
3.4- Dimethoxy-N-[4-naft,alen-2-ylthiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 10 g 4-(2-nafty1)thiazo1-2-ylam inhydrohromidu a 8,5 g
3.4- dimethoxybenzensulfonylchloridu se míchá 18 hodin se 30 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 400 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Oddělená pevná látka se rozpustí ve směsi 400 ml ethanolu a 400 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 10 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a zbytek se vyjme do ethylacetátu, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Výsledkem rekrystalizace ze systému ethanol/voda je 11,1 g 3,4-dimethoxy-N-[4-naftalen2-y1thiaz o 1-2-y1]benzensu1fonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 114 až 117 ’C.
Příklad 51
4-Methoxy-N-[4-naftalen-l-ylthiazol-2-yl]benzensulfonamid
Směs 10 g 4-(1-naftyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu s 7,4 g 4-methoxybenzensu1fonylchloridu se míchá 16 hodin se 40 ml py44 ridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 400 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se rozpustí ve směsi 500 ml ethanolu a 400 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 10 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje zbytek se vyjme do ethylecetátu, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Výsledkem krystalizace ze systému ethylacetat./ hexan je 10,2 g 4-methoxy-N-[4-naftalen-l-ylthiazol-2-yl]benzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 98 až 100 ’C, které se nechají jednou překrystalovat ze systému ethylacetát/hexan .
Meziprodukty
Příklad 52
3-(2-Aminothiazol-4-yl)henzonitril
Do 50 ml ethanolu se vnese 16,9 g 3-bromacetylbenzonitrilu a při teplotě místnosti se zpracuje 8 g thiomočoviny. Směs se vaří 2½ hodiny a za pomalého míchání se ochladí na teplotu 0 ’C. Produkt, oddělený v podobě soli, se odfiltruje a alkalizuje se přidáním 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Vodná suspense se extrahuje s celkem 700 ml methylenchloridu a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po zkoncentrování se oddělí 9,6 g 3 - ( 2-aminothiazo1-4-y1)benzon itrilu o teplotě tání 195 až 198 ’ C.
Příklad 53
4-Cyklohexylbenzensulfonylchlorid
Do 13,8 ml chlorsulfonové kyseliny se během 30 minut přidá 100 ml methy1ench1oridu v 10,6 ml fenylcyklohexanu při teplotě 5 ’0. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 ‘C, nalije se do 400 ml 20% roztoku chloridu amonného a extrahuje se dvakrát, vždy 300 ml methylenchloridu. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Oddělí se 13,6 ml 4-cyklohexylbenzensulfonylchloridu v podobě červenavého oleje, kterého je dále použito bez dalšího čištění.
NMR (CDCI3) ppm: 7,94 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 2,62 (m, 1H),
2,0 až 1,2 (m, 10H).
Příklad 54
4-Isopropylbenzensulfonylchlorid
Do 18,3 ml chlorsulfonové kyseliny se během 30 minut přidá 11,6 ml isopropy 1hen zenu ve 100 ml methylenchloridu při teplotě 5 ’C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 ’C, nalije se do 500 ml ledové vody a po 5-minutovém míchání se zpracuje 100 g chloridu amonného. Po extrakci methylenchloridem (1x800 ml, 1x500 ml) se organické fáze spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Oddělí 4-isopropylbenzensulfonylchloridu v podobě červenakterého je dále použito bez dalšího čištění, ppm: 7,96 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 3,04 (m , 1H) , 1,30 se 12,3 ml vého oleje, NMR (CDCI3) (d, 6H).
Příklad 55
- (3-Tr i fluormethylf enyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid
Roztok 8,1 v 70 ml methanolu thiomočoviny a vaří g 2-brom-l-(3-trifluormethylfenyl)ethanonu se zpracuje při teplotě místnosti 3,2 g se 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu 0 ’C se oddělí 4,1 g 4-(3-trifluormethy1feny1)thi azo1-2-ylaminhydro bromidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 206 až 208 '0 .
Příklad 56
-(4-Benzyloxy-3-methoxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid
4-(4-Benzyloxy-3-methoxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid se připraví obdobně z 2-brom-1 -(4-benzy1oxy-3-methoxyfeny1)ethanonu. Teplota tání 239 až 240 'C.
Příklad 57
4-(3,4-Bis-benzyloxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid
4-(3,4-Bis-benzyloxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid se připraví obdobně z 2-brom-1-(3,4-bis-benzy1oxy-3-methoxyfeny1) ethanonu. Teplota tání 166 až 167 ’C.
Příklad 58
2-Brom-l-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)ethanon
Roztok 5,0 g 2-fluor-5-1rif1uormethy1acetofenonu ve 35 ml kyseliny octové se zpracuje při teplotě místnosti 0,8 ml bromu v průběhu 10 minut. Hnědá barva zmizí po 3-hodinovém míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se přidá do 150 ml ledové vody a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Organické fáze se promyjí dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, spojí se, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek o hmotnosti 5,8 g obsahuje přibližně 60 % 2-brom-l-(2fluor-5-1rif1uormethy1feny1)ethanonu a používá se ho bez dalšího čištění.
Příklad 59
- ( 2 - F1 nor - 5 - trif luormethy] feny] ) t, h i a z ol-2-ylaminhydrobromid
Roztok 5,8 g 2-brom-l-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)ethanonu ve 44 ml methanolu se zpracuje při teplotě místnosti 2,2 g thiomočoviny a vaří se 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu 0 * C a po přidání 15 ml diethyletheru se oddělí 2,8 g 4 — (2 — fluor-5-tri fluormethy]fenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 194 až 195 ’C.
Příklad 60
2-Brom-l-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)ethanon
Roztok 5,8 g 3-fluor-5-1rifluormethylácetofenonu ve 35 ml kyseliny octové se zpracuje při teplotě místnosti 0,94 ml bromu v průběhu 10 minut. Hnědá barva zmizí po 2-hodinovém míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se přidá do 150 ml ledové vody a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Organické fáze se promyjí dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, spojí se, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek o hmotnosti 7,2 g obsahuje přibližně 60 % 2-brom-l(3-fluor-5-trifluormethy1feny1)ethanonu a používá se ho bez dalšího čištění.
Příklad 61
4-(3-Fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid
Roztok 7,2 g 2-brom-1-(3-fluor-5-trifluormethy1feny1)ethanonu v 60 ml methanolu se zpracuje při teplotě místnosti
2,7 g thiomočoviny a vaří se 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu ’C a po přidání 15 ml diethyletheru se oddělí 5,2 g 4-(3fluor-5-trifluormethy1feny1)thi azol-2-ylaminhydrohromidu v po48 době bezbarvých krystal ů o teplotě tání 219 až 221 * C.
Příklad 62
-(2-Benzyloxyfeny] )thiazol-2-ylaminhydrobromid
Roztok 21,7 g 2-brom-l-(2-benzyloxyfeny1)ethanonu ve 150 ml methanolu se zpracuje při teplotě místnosti 7,6 g thi omočov iny a vaří se 1 hodinu. Reakční směs se zkoncentruje na objem 60 ml. Po ochlazení na teplotu 0 *C a po přidání 15 ml diethyletheru se oddělí 5,2 g 4-(3-benzyloxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 194 až 196 * C.
Příklad 63
4-(3-Benzyloxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid
Roztok 22,5 g 2-brom-1-(3-benzyloxyfeny1)ethanonu ve 150 ml methanolu se zpracuje při teplotě místnosti 7,8 g thiomočoviny a vaří se 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu 0 ’ C se oddělí 16,1 g 4-(3-benzyloxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 168 až 170 ’ C.
Příklad 64
N-[4-(3-Bromfenyl)thiazol-2-yl]-N-methoxyfenyl-4-methylbenzensulfonamid
Roztok 0,72 g N-[ 4-(3-bromfeny1)thiazol-2-y1]methy1benzensulfonamidu a 0,6 ml ethyldiisopropylaminu v 10 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 *C a po přidání 0,13 ml chlormethylmethyletheru se míchá 2 hodiny při teplotě 0 ’C. Směs se zpracuje 40 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentru49 je se. Po chromatografií na 60 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:3) se produkt obsahující frakce zkoncentruje. Získá se 0,64 g N-[4— (3-bromfenyl)thiazol-2-yl]-N-methoxyfenyl-4-methyl-benzensulfonamidu v podobě bezbarvé amorfní látky a použije se ho bez dalšího čištění.
| NMR (CDCI3) | ppm : | 7 , 89 | ( s , | 1H) , 7,85 | (d, | 2H), 7,56 (d, | 1H) , |
| 7,38 (d, 1H), | 7 ,31 | (η, | 2H) , | 7,23 (dd, | 1H) , | 7,18 (s, 1H), | 5 ,51 |
| (s, 2H), 3,47 | ( s , | 3H) , | 2 ,42 | (s, 3H). |
Příklad 65
N-(4-Bifenyl-3-yl-thiazol-2-yl)-N-methoxymethyl-4-methylbenzensulfonamid
Roztok 0,5 g N-[4-(3-bromfenyl)thiazol-2-yl]-N-methoxyfenyl-4-methyl-benzensulfonamidu v 8 ml toluenu se zpracuje postupně 0,1 g bezvodého lithiumchloridu, 60 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,23 g kyseliny fenylborité a 2 ml 2N roztoku uhličitanu draselného. Směs se vaří přes noc, ochladí se přidáním vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na 80 g silikagelu Kiselgel 60 a jako elučního činidla se použije systému ethy1acetát/hexan (1:4). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují a získá se 0,29 g bezbarvého amorfního N-(4-bifenyl-3-yl-thiazol-2-yl)-N-methoxymethyl-4-methylbenzensulfonamidu, kterého se použije bez dalšího čištění.
NMR (CDC13) ppm: 7,99 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,72 (d, 1H),
7,6 až 7,2 (m, 9H), 6,80 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Složení farmaceutických prostředků objasňují následující příklady:
Příklad A
Tablety, obsahující následující složky, se mohou připravovat. o sobě známým způsobem.
Složka účinná látka práškovitá laktóza bílý kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon karboxymethy1 ováný škrob stearát hořečnatý celková hmotnost tablety
Množství
100
250 tabletě v mg
Příklad B
Tablety, obsahující následující složky, se mohou připravovat o sobě známým způsobem.
Složka účinná látka práškovitá laktóza bílý kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon karboxymethylovaný škrob stearát hořečnatý celková hmotnost tablety
Příklad C
Množství v tabletě v mg 200 100
400
Kapsle, obsahující následující složky, se mohou připravovat o sobě známým způsobem.
Složka Množství v kapsli v mg sloučenina obecného vzorce I 50 krystalická laktóza 60 mikrokrystalická celulóza mastek stearát hořečnatý celková hmotnost kapsle
150
Účinná látka, mající vhodnou velikost částic, krystalická laktóza a mikrokrystalická celulóza se smísí k získání homogenní směsi, která se prosévá, načež se přimísí mastek a stearát hořečnatý. Hotová směs se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti.
Průmyslová využitelnost
Derivát N-(4-arythiazo1-2-y1)su1fonamidu a jeho farmaceuticky vhodné soli jako kynurenin-3-hydroxylázové inhibitory jsou vhodné pro výrobu farmeceutických prostředků pro ošetřování a prevenci neurodegenerativnich poruch, neurologických poruch, které jsou důsledkem aktivace imunitního systému nebo psychiatrického onemocnění.
Claims (13)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Použití derivátu N-(4-arythi a zo1-2-y1)su1fonam idu obecného vzorce I / ·Τ88 kde znamenáRRz igj 3 ; N iSVIA OH W'S MN Qbť a vy o skupinu alkylovou, fenylovou, benzylovou, naftylovou, pyridylovou nebo thienylovou, popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbony1aminoskupinu, atom halogenu, cykloalkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupi nu, methylendioxyskupinu, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, přičemž aromatická jaádra jsou popřípadě sama substituována nitroskupinou, atomem halogenu nebo aminoskupinou,R1 až R4 atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, benzyloxyskupinu, trifluormethy1ovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, nitroskupinami, aminoskup inami nebo hydroxyskupinami, přičemž RJa R2 nebo R2 a R3 mohou vytvářet benzenové jádro, které je popřípadě substituováno atomem halogenu, trifluormethy1 ovou skupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, přičemž alkyl a alkoxy jako skupina nebo podíl mají vždy 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a jej ich farmaceuticky vhodných solí jako kynurenin-3-hydroxylázových inhibitorů pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k prevenci neurodegenerativnich poruch, neurologických poruch, které jsou důsledkem aktivace imunního systému nebo psychiatrického onemocnění a pro léčení a prevenci takových porucvh.
- 2. Použití podle nároku 1 derivátu N-(4-arythiazol-2yl)sulfonamídu obecného vzorce I, kde znamená R skupinu 4-methoxyfenylovou, 4-methylfenylovou, 4-aminofenylovou, 3,4-dimethoxyfeny 1 ovou nebo 2-naftylovou a R1 až R'1 atom vodíku, atom fluoru, nitroskupinu nebo trifluormethy1ovou skupinu nebo R2 a R3 spolu vytvářejí benzenové jádro.
- 3. Použití podle nároku 1 derivátu N-(4-arythiazol-2y1)su1fonam idu obecného vzorce I, voleného ze souboru zahrnujícího
- 4-methoxy-N-(4-naftalen-2-ylthiazol-2-yl)benzensufonamid,4-amino-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonaraid,4-methyl-N-[4-(3~nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid,3,4-dimethoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid,4-methoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid, [4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-y1]amid naftalen-2-su1fonové kyseliny ,N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid,N-[4-(3-fluor-5-trifluorraethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid,4-methyl-N-[4-(4-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid, 4-amino-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid a3,4-dimethoxy-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol2-yl]benzensufonamid.4. Meziprodukt pro přípravu derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 obecného vzorce IA kde má R1 až R 4 má význam uvedený v nároku 1 a kde znamená R5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxy skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a n 0 nebo 1, přičemž R5 a R6 spolu dohromady tvoří popřípadě methylendioxyskupinu a za podmínky, že oba tyto symboly R5 a R6 neznamenají současně atom vodíku.
- 5. Meziprodukt pro přípravu derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 obecného vzorce IB kde znamená R7 * až R9 atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo 4-nitro-fenoxyskup i nu za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R7 až R9 znamená atom halogenu.
- 6. Meziprodukt pro přípravu derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)~ sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 obecného vzorce IC kde R1, R3 a R4 má význam uvedený v nároku 1 a kde znamená R10 aminoskupinu nebo skupinu -NHCOR12,R12 alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,R11 atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskuinu, trifluormethylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo feny1ovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, t r i f 1 u o r m e t by 1 o výin i skupinami, n i t r o skup i nam i , aminoskupinami nebo hydroxyskupinami, přičemž R11 a R3 spolu dohromady popřípadě vytvářejí fenvlové jádro.
- 7. Meziprodukt pro přípravu derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 obecného vzorce ID (ID) kde R1 až R4 a R12 má význam uvedený v nároku 1.
- 8. Meziprodukt pro přípravu derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 obecného vzorce IE kde R1 až R4 a R12 má význam uvedený v nároku 1
- 9. Způsob přípravy derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu podle nároku 4 až 8 obecného vzorce IA až 1E, kde jednotlivé symboly mají v nároku 4 až 8 uvedený význam , v y z n ač u j í c í se t í m, ž e s ea) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se vhodným su1fony 1 ha 1ogenidem obecného vzorce IIIR - SO2X (III) kde R, R1 až R4 mají shora uvedený význam a X znamená atom halogenu,b) odštěpuje se uvolňovaná skupina ze sloučeniny obecného vzorce IVR°Rz (ivj kde R, R1 až R4 mají shora uvedený význam a R13 znamená skupinu chránící sulfonamidovou skupinu,c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce VO.,oW * s\ IÍ (V )NH—C—NH2 kde R má shora uvedený význam, se vhodnou sloučeninou obecného vzorce VI (VI ) kde R1 až R4 a X mají shora uvedený význam za získání thiazolového derivátu obecného vzorce I, nebod) se nechává reagpovat vhodná sloučenina obecného vzorce IV, kde znamená R2 nebo R3 atom bromu nebo jodu a R 1 a/nebo R4 znamenají jinou skupinu než atom bromu nebo jodu, se sloučeninou obecného vzorce VII (VH ) kde znamená I, uvolňovnou skupinu a každé R14 stejnou nebo odlišnou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu nebo see) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde· znamená R fenylovou skupinu substituovanou alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a R1 až R4 mají shora uvedený význam na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R fenylovou skupinu substituovanou aminoskupinou af) popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
- 10. Farmaceutický prostředek pro ošetřování poruch a stavů, které jsou spojeny se špatnou funkcí g 1 utamatergické neurotransmise a/nebo které vedou k nadměrné produkci chinolinové kyseliny, jako jsou neurodegenerativní poruchy jako Huntingtonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální sklerosa, epilepsie, následky mrtvice a/nebo mozkové ischemmie, hypoxie, mu 11i infarktová demence, následky mozkového trauma nebo poškození jakož také trauma a poškození míchy, neurologické porychy způsobené aktivací imunitního systému jako dementní komplex AIDS, infekce, například virová nebo bakteriální meningitis a rakoviny v mozkové oblasti, autoimunitní onemocnění jako rozptýlená skleróza, a psychiatrická onemocnění jako schizofrenie a chronická úzkost, v y z n a č u j í c í se tím , že obsahuje jako účinnou látku derivát N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu obecného vzorce IA až IE podle nároku 4 až 8 a terapeuticky inertní excipient.
- 11. Derivát kyseliny 1,3-benzodioxol-5-yl-octové podle nároku 4 až 8 obecného vzorce IA až IE, nebo jeho fysiologicky vhodná sůl jakožto terapeuticky účinná látka.
- 12. Derivát kyseliny l,3-benzodioxol-5-yl-octové podle nároku 4 až 8 obecného vzorce IA až IE, nebo jeho fysiologicky vhodná sůl pro ošetřování poruch a stavů, které jsou spojeny se špatnou funkcí glutamatergické neurotransmise a/nebo které vedou k nadměrné produkci chinolinové kyseliny, jako jsou neu« rodegenerativni poruchy jako Huntingtonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální sklerosa, epi* lepsie, následky mrtvice a/nebo mozkové ischemmie, hypoxie, mu 11iinfarktová demence, následky mozkového trauma nebo poškození jakož také trauma a poškození míchy, neurologické porychy způsobené aktivací imunitního systému jako dementní komplex AIDS, infekce, například virová nebo bakteriální meningitis a rakoviny v mozkové oblasti, autoimunitní onemocnění jako rozptýlená skleróza, a psychiatrická onemocnění jako schizofrenie a chronická úzkost.
- 13. Derivát kyseliny 1,3-benz od ioxo1-5-y1-octové podle nároku 4 až 8 obecného vzorce IA až IE, nebo jeho fysiologicky vhodná sůl pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování poruch a stavů, které jsou spojeny se špatnou funkcí glutamatergické neurotransmise a/nebo které vedou k nadměrné produkci chinolinové kyseliny, jako jsou neurodegenerativní poruchy jako Huntingtonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální sklerosa, epilepsie, následky mrtvi- ce a/nebo mozkové ischemmie, hypoxie, mu11i infarktová demence, následky mozkového trauma nebo poškození jakož také trauma a poškození míchy, neurologické porychy způsobené aktivací imunitního systému jako dementní komplex AIDS, infekce, například virová nebo bakteriální meningitis a rakoviny v mozkové oblasti, autoimunitní onemocnění jako rozptýlená skleróza, a psychiatrická onemocnění jako schizofrenie a chronická úzkost.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96111661 | 1996-07-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ227397A3 true CZ227397A3 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=8223010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972273A CZ227397A3 (cs) | 1996-07-19 | 1997-07-17 | Použití derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu jako kynurenin-3-hydroxylázových inhibitorů, derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5877193A (cs) |
| EP (1) | EP0819681A3 (cs) |
| JP (1) | JP2991679B2 (cs) |
| KR (1) | KR100247672B1 (cs) |
| CN (1) | CN1176101A (cs) |
| AU (1) | AU725496B2 (cs) |
| BR (1) | BR9704023A (cs) |
| CA (1) | CA2210613A1 (cs) |
| CO (1) | CO4900053A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ227397A3 (cs) |
| HR (1) | HRP970393A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9701193A3 (cs) |
| IL (1) | IL121298A (cs) |
| MA (1) | MA24273A1 (cs) |
| MX (1) | MX9705385A (cs) |
| NO (1) | NO973338L (cs) |
| NZ (1) | NZ328331A (cs) |
| PE (1) | PE91298A1 (cs) |
| PL (1) | PL321203A1 (cs) |
| SG (1) | SG91796A1 (cs) |
| TR (1) | TR199700653A2 (cs) |
| YU (1) | YU30297A (cs) |
| ZA (1) | ZA976222B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9725138D0 (en) * | 1997-11-27 | 1998-01-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Thiophenesulfonamide compounds |
| GB9725141D0 (en) * | 1997-11-27 | 1998-01-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzenesulfonamide compounds |
| US6211185B1 (en) | 1999-05-05 | 2001-04-03 | Veterinary Pharmacy Corporation | Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent |
| SE0001899D0 (sv) * | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
| NZ538100A (en) * | 2000-12-13 | 2006-07-28 | Arqule Inc | Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production |
| RS44304A (sr) | 2001-11-22 | 2007-06-04 | Biovitrum Ab., | Inhibitori 11-beta- hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1 |
| US6869970B2 (en) * | 2002-02-04 | 2005-03-22 | Novartis Ag | Crystalline salt forms of valsartan |
| FR2849599B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-12-29 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete |
| FR2849598B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-09-22 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans |
| WO2005054216A1 (ja) * | 2003-12-01 | 2005-06-16 | Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. | 新規抗癌剤「スルコキシン」 |
| DK2054397T3 (en) * | 2006-08-16 | 2016-01-18 | J David Gladstone Inst A Testamentary Trust Established Under The Will Of J David Gladstone | SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF KYNURENIN-3-MONOOXYGENASE |
| EP2420494B1 (en) | 2006-08-16 | 2014-10-08 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone | Use of thiadiazole compounds as inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase |
| US8623347B2 (en) * | 2008-01-15 | 2014-01-07 | Siga Technologies, Inc. | Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection |
| WO2009124086A2 (en) * | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Siga Technologies, Inc. | Antibacterial drug for treatment of staphylococcus aureus and other gram-positive bacterial infections |
| UA103319C2 (en) * | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
| CN101602687A (zh) * | 2008-06-13 | 2009-12-16 | 上海特化医药科技有限公司 | 6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途 |
| CN106518845B (zh) * | 2011-08-30 | 2019-09-13 | Chdi基金会股份有限公司 | 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法 |
| CN102627589A (zh) * | 2012-04-05 | 2012-08-08 | 天津理工大学 | 一种两步合成制备4-异丙基苯磺酰氯的方法和工艺 |
| CN102633696A (zh) * | 2012-04-05 | 2012-08-15 | 天津理工大学 | 一种两步合成制备对位取代烷基苯磺酰氯的方法和工艺 |
| CN102633695A (zh) * | 2012-04-05 | 2012-08-15 | 天津理工大学 | 一种4-异丙基苯磺酰氯的制备方法和工艺 |
| CN102633687B (zh) * | 2012-04-05 | 2016-06-08 | 天津瑞岭化工有限公司 | 一种对位取代烷基苯磺酰氯的制备方法和工艺 |
| JP6469009B2 (ja) * | 2012-09-21 | 2019-02-13 | ロード アイランド ホスピタル | がん処置用β−ヒドロキシラーゼ阻害剤 |
| ES3022639T3 (en) | 2016-05-20 | 2025-05-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents |
| MX2019006697A (es) | 2016-12-09 | 2019-08-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapeuticos. |
| WO2019241533A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents |
| WO2020047312A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as sodium channel inhibitors |
| BR112021000209A2 (pt) | 2018-08-31 | 2021-08-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Compostos de sulfonamida substituída por heteroarila e seu uso como agentes terapêuticos |
| CN113164419A (zh) * | 2018-09-07 | 2021-07-23 | 皮克医疗公司 | Eif4e抑制剂和其用途 |
| CN114516807B (zh) * | 2022-02-24 | 2023-11-17 | 南京大学 | 一种含硝基多取代芳香二胺单体及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| NZ247440A (en) * | 1992-05-06 | 1995-04-27 | Squibb & Sons Inc | Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| WO1996016650A1 (en) * | 1994-11-29 | 1996-06-06 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Antibacterial or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and salts thereof |
| GB9702194D0 (en) * | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
-
1997
- 1997-06-12 US US08/874,050 patent/US5877193A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-09 SG SG9702412A patent/SG91796A1/en unknown
- 1997-07-10 EP EP97111745A patent/EP0819681A3/de not_active Ceased
- 1997-07-11 YU YU30297A patent/YU30297A/sh unknown
- 1997-07-11 PE PE1997000613A patent/PE91298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-14 HU HU9701193A patent/HUP9701193A3/hu unknown
- 1997-07-14 IL IL12129897A patent/IL121298A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-14 ZA ZA9706222A patent/ZA976222B/xx unknown
- 1997-07-14 NZ NZ328331A patent/NZ328331A/xx unknown
- 1997-07-16 JP JP9190990A patent/JP2991679B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 CA CA002210613A patent/CA2210613A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-16 MX MX9705385A patent/MX9705385A/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-17 CO CO97040540A patent/CO4900053A1/es unknown
- 1997-07-17 CZ CZ972273A patent/CZ227397A3/cs unknown
- 1997-07-17 TR TR97/00653A patent/TR199700653A2/xx unknown
- 1997-07-17 MA MA24722A patent/MA24273A1/fr unknown
- 1997-07-18 BR BR9704023A patent/BR9704023A/pt active Search and Examination
- 1997-07-18 NO NO973338A patent/NO973338L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-07-18 AU AU28752/97A patent/AU725496B2/en not_active Ceased
- 1997-07-18 PL PL97321203A patent/PL321203A1/xx unknown
- 1997-07-18 CN CN97114715A patent/CN1176101A/zh active Pending
- 1997-07-18 HR HR96111661.3A patent/HRP970393A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-07-19 KR KR1019970033826A patent/KR100247672B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-20 US US09/197,070 patent/US5958910A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR980008228A (ko) | 1998-04-30 |
| US5877193A (en) | 1999-03-02 |
| YU30297A (sh) | 2000-10-30 |
| HUP9701193A3 (en) | 2000-08-28 |
| AU2875297A (en) | 1998-01-29 |
| EP0819681A2 (de) | 1998-01-21 |
| KR100247672B1 (ko) | 2000-04-01 |
| HUP9701193A2 (hu) | 1999-02-01 |
| CN1176101A (zh) | 1998-03-18 |
| JP2991679B2 (ja) | 1999-12-20 |
| NZ328331A (en) | 1999-05-28 |
| PL321203A1 (en) | 1998-02-02 |
| NO973338D0 (no) | 1997-07-18 |
| HU9701193D0 (en) | 1997-09-29 |
| NO973338L (no) | 1998-01-20 |
| TR199700653A2 (xx) | 1998-02-21 |
| IL121298A (en) | 2001-03-19 |
| PE91298A1 (es) | 1998-12-31 |
| AU725496B2 (en) | 2000-10-12 |
| MA24273A1 (fr) | 1998-04-01 |
| BR9704023A (pt) | 1998-11-17 |
| EP0819681A3 (de) | 1998-02-04 |
| CO4900053A1 (es) | 2000-03-27 |
| HRP970393A2 (en) | 1998-04-30 |
| JPH1067761A (ja) | 1998-03-10 |
| ZA976222B (en) | 1998-01-19 |
| IL121298A0 (en) | 1998-01-04 |
| SG91796A1 (en) | 2002-10-15 |
| US5958910A (en) | 1999-09-28 |
| MX9705385A (es) | 1998-04-30 |
| CA2210613A1 (en) | 1998-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ227397A3 (cs) | Použití derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu jako kynurenin-3-hydroxylázových inhibitorů, derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| MXPA97005385A (en) | Derivatives of n- (4-aril-tiazol-2-il) -sulfonam | |
| AU2017254523B2 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity | |
| ES2494918T3 (es) | Compuestos de guanidina y su uso como componentes de unión para receptores 5-HT5 | |
| JP6648137B2 (ja) | ヘテロ環式誘導体およびその使用 | |
| KR101426093B1 (ko) | 뒤시엔느 근이영양증의 치료 | |
| JP5463285B2 (ja) | ナトリウムチャネル阻害物質 | |
| KR19990082622A (ko) | Il-8 수용체 길항제 | |
| JP6539839B2 (ja) | 新規のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物 | |
| BRPI0807626B1 (pt) | Processo para a síntese de compostos de 2-aminotiazol como inibidores de quinase | |
| HUE028656T2 (en) | Biphenyl-4-ylsulfonic acid arylamides and their use as therapeutic agents | |
| CZ20002349A3 (en) | Inhibition of RAF-kinase by means of aryl- and heteroaryl-substituted heterocyclic ureas | |
| JP2008513364A (ja) | ヒドラゾン誘導体およびβ−セクレターゼインヒビターとしてのその使用 | |
| JP2003501459A (ja) | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト | |
| JP2002531500A (ja) | Ｍｙｔ１キナーゼ阻害剤 | |
| AU2013318962A1 (en) | Coumarin derivative | |
| CA2624383C (en) | Salts of modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders | |
| US7022702B2 (en) | Antiproliferative 1,2,3-thiadiazole compounds | |
| CA3220896A1 (en) | Inhibitors of .alpha.-hemolysin of staphylococcus aureus | |
| KR20210000564A (ko) | 신규 아만타딘 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
| CN104220058A (zh) | 丝氨酸消旋酶抑制剂 | |
| WO2007047432A1 (en) | Sulfonamide derivatives as modulators of ppar | |
| NZ715751A (en) | Sulfonamides as modulators of sodium channels | |
| NZ715751B2 (en) | Sulfonamides as modulators of sodium channels | |
| BR112017011312B1 (pt) | Composto, composição farmacêutica e uso do composto |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |