CZ256998A3 - Antagonista IL-8 receptoru - Google Patents

Antagonista IL-8 receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ256998A3
CZ256998A3 CZ982569A CZ256998A CZ256998A3 CZ 256998 A3 CZ256998 A3 CZ 256998A3 CZ 982569 A CZ982569 A CZ 982569A CZ 256998 A CZ256998 A CZ 256998A CZ 256998 A3 CZ256998 A3 CZ 256998A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
urea
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ982569A
Other languages
English (en)
Inventor
Katherine Louisa Widdowson
Daniel Frank Veber
Anthony Joseph Jurewicz
Robert Philip Hertzberg
Melvin Clarence Rutledge Jr.
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US1996/002260 external-priority patent/WO1996025157A1/en
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ256998A3 publication Critical patent/CZ256998A3/cs

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Nové sloučeniny a nové použití fenylmočovin v léčbě chorobných stavů zprostředkovaných chemoklnem, lnterleuklnem-8 /IL-8/.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nové skupiny fenylmočovinových sloučenin, způsobů pro jejich přípravu, jejich použiti při léčení nemocí zprostředkovaných IL-8,'GROa, GROp, GROy a NAP-2 a farmaceutických prostředků pro užití v takové léčbě.
Dosavadní stav techniky
Pro interleukin-8 (IL-8) bylo užíváno mnoho různých jmen, jako je neutrofilní atraktant/aktivační protein-1 (NAP-1), od-monocytu odvozený neutrofilní chemotaktický faktor (MDNCF), neutrofilní aktivační faktor (NAF) a chemotaktický faktor T-buňky lymfocytu. Interleukin-8 je ý chemoatraktantem pro neutrofilní leukocyty, bazofilní t granulocyty a podmnožinu T-buněk. Je produkován většinou jaderných buněk včetně makrofágů, fibroblastů, endoteliál- 1 nich a epitelových buněk vystavených TNF, IL-la, IL-lb nebo LPS a samotnými neutrofilními leukocyty pokud jsou vystaveny LPS nebo chemotaktickým faktorům jako je FMLP [M.
Baggiolini a kol., J. Clin. Invest., 84, 1045 (1989); J.
Schroder a kol., J. Immunol., 139, 3474 (1987) a J.
Immunol., 144, 2223 (1990); Strieter a kol., Science, 243, ,
1467 (1989) a J. Biol. Chem., 264, 10621 (1989) a Cassatella a kol., J. Immunol., 148, 3216 (1992)].
Do třídy chemokinů též náleží GROa, GROP, GROy a NAP2. Tyto chemokiny podobné IL-8 byly zmiňovány pod různými jmény. Například GROa, p, γ byly zmiňovány jako MGSAa, b a
• v* · Φ Φ Φ Φ _ 2 — ··· ·· φφφ φφφφ ·· ·« g (Melanoma Growth Stimulating Activity), viz Richmond a kol., J. Cell. Physiology, 129, 375 (1986) a Chang a kol.,
J. Immunol., 148, 451 (1992)]. Všechny chemokiny skupiny a, které máji ELR motiv, přímo předcházejí motiv CXC vázaný na receptor IL-8 B.
IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 stimulují řadu funkcí in vitro. Všechny vykazují chemoatraktantní vlastnosti pro neutrofilní leukocyty, zatímco IL-8 a GROa vykázují chemotaktickou aktivitu pro T-lymfocyty a bazofilní . leukocyty. Navíc IL-8 může indukovat uvolnění histaminu z bazofilních leukocytů z jak normálních, tak z atopických jedinců. GROa a IL-8 mohou navíc indukovat uvolnění lysozomálního enzymu a z plic neutrofilních leukocytů. IL-8 též vykázal zvýšení povrchové exprese Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilních leukocytech bez syntézy proteinů de novo.
Toto může přispět ke zvýšené adhezi neutrofilních leukocytů na endoteliální cévní buňky. Mnoho známých chorob je charakterizováno masivní neutrofilní infiltrací. Protože IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 podporují akumulaci a aktivaci neutrofilních lymfocytů, tyto chemokiny jsou implikovány v široké řadě akutních a chronických zánětlivých poruch, včetně psoriázy a revmatické artritidy [Baggiolini a kol., FEBS Lett., 307, 97 (1992); Miller a kol., Crit. Rev. Immunol·., 12, 17 (1992); Oppenheim a kol., Annu. Rev. Immunol., 9, 617 (1991); Seitz a kol., J. Clin. Invest., 87, 463 (1993); Miller a kol., Am. Rev. Respir. Dis., 146, 427 (1992) a Donnely a kol., Lancet, 341, 643 (1993)] . Navíc jsou chemokiny ELR (ty, které obsahují ELR motiv aminokyselin právě před motivem CXC) implikovány při angiostázi [Strieter a kol., Science, 258, 1798 (1992)].
φ · ♦
*«
In vitro indukují IL-8, GROa, GR-Οβ, GROy a NAP-2 neutrofilní směny tvaru, chemotaxi, uvolnění granula a respirační prasknutí, vazbou na aktivační receptory sedmtransmembrány, třídu spřaženou s G-proteinem, zejména vazbou na receptory IL-8, nejvýznačněji B-receptor [Thomas a kol., J. Biol. Chem., 226, 14839 (1993) a Holmes a kol., Science, 253, 1228 (1991)]. Vývoj antagonistů malé nepeptidové molekuly jako členů této receptorové třídy má předchůdce. Pro posouzení viz Freidinger R., v Progress in Drug Research, svazek 40, strany 33 až 98, Birkhauser Verlag, Basilej (1993)]. Od té doby představuje receptor IL-8 nadějný cíl pro vývoj nových protizánětlivých činidel.
Byly charakterizovány dva lidské IL-8 receptory (77% homologie) s vysokou afinitou: IL-8Ra, který s vysokou afinitou váže pouze IL-8 a IL-8Rb, který má vysokou afinitu jak k IL-8,· tak k GROa, GROp, GROy a NAP-2, viz Holmes a kol., cit. výše; Murphy a kol., Science, 253, 1280 * (1991); Lee.a kol., J. Biol. Chem./ 267, 16283 (1992); La
Rosa a kol., J. Biol. Chem., 267, 25402 (1992) a Gayle a kol.., J. Biol. Chem., 268, 7283 (1993)].
V této oblasti trvá potřeba léčby sloučeninami . schopnými vazby na receptor1 IL-8a' nebo IL-8b. Stavy spojené s nárůstem produkce IL-8 (který je odpovědný za chemotaxi podmnožin neutrofilnich lymfocytů a T-buněk do zánětlivého místa) by měly být podporovány sloučeninami, které jsou inhibitory vazby receptoru IL-8.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob léčby choroby zprostředkované chemokinem, kde chemokin se váže na receptor
ft * • 9 · · * · « ft· · · 4 4 4 4 ftft · » « _ _ 444 49 444 4444 44 «·
IL-8a nebo IL-8b a tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I)t nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Chemokinem je zejména IL-8.
Tento vynález se též vztahuje ke způsobu inhibice vazby IL-8 na jeho receptory u savce při potřebě takového ošetření, které zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) řečenému savci.
Sloučeniny obecného vzorce (I), užitečné pro uvedený vynález jsou reprezentovány strukturou:
kde
X je kyslík nebo síra,
R je jakákoliv funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně,
Ri je nezávisle vybrán ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, nitroskupíny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkenyíové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou., azidoskupiny, S(O)tR<! , (CRsRs) qS (O) tR« / hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, arylové skupiny, aralkylové skupiny, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny, ve které alkenylová část obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy
9
4 » ·
4 4 · 4
4 444 4 4 • 4 4 4 4 4 ·· 44 4 4 444 «4 44 uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heteroarylalkenylové skupiny, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, heterocyklické skupiny, heterocyklické skupiny s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CRgRs) qNR4I<5, (CRsRg) qC (O)NR4R5, (C2-10 alkenyl) C (0) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R10, S(O)3H, S(.O)3Rsr (CR8R8) q (O) Rn, (C2-10 alkenyl) C (O) Rii, (C2-io alkenyl) C (0) ORn, (CR8R8) qC (0) ORn, (CR8R8) qOC (O) Rn, (CRsR8).qNR4C (O) Rn, (CR8R8.).qC (NR4) NR4R5, (CRsRg )qNR4C(NR5) R11, (CR8R8) qNHS (O2) Ri3, (CR8R8) qS (O2) NR4R5, nebo mohou dvě části Ri tvořit dohromady -O-(CH2)SOnebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh, a kde alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklické skupina, mohou být popřípadě substituovány, t , je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3,
JJ V ' . _ .»
R4 a R5. jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě' substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylo.vá skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná / heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1. až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou » « • · ·· • ·· · · « • · · ·· ·· obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující O/N/S,
Y je vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, azidoskupina, (CR8R8)qS (O) tR4 , (CR8R9)qOR4 , hydroxyskupina., alkylová skupina s 1 až .4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, arylová skupina, .aralkylová skupina, ve které alkylová skupina- obsahuje ! až 4 a-tomy uhlíku, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylR i s alkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou s 1 až. 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 1Ό atomy uhlíku, (CR@Ra) qNR4R5, (C2.10 alkenyl) C (O) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R5, (CRgRa) qC (0) NR4R10, S(O)3R8, {CR8R8) qC (O) Rn, (C2_10 alkenyl) C (O) Rh, (CR8Ra)qC(0)0Rn, (C2_10 alkenyl)C(0)0Ru, (CR8R8)qOC(O)Rn, (CRgRg) qNR4C (0) Rllf (CR3Re) qNHS (0) 2Rb, . (CR8R8)qS(O)2NR4R5, (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, (CR8R8) qNR4C (NR5) Rir, nebo mohou dvě části Y tvořit dohromady -0-(CH2)30. nebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh, a kde alkylová
« flfl v • · ·» ··· · · • · ·· flfl skupina# arylová skupina, aralkylová skupina,, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou, mohou být popřípadě substituovány, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3,
Re a Rt jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R6 a R? dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru·,
Rg· je vodík, nebo alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rio je (Ci-ioalkyl) C (0) 2Rs,
Rn je vodík, popřípadě substituovaná alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkýlová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě.substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkýlová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, po* i. -ri « případě substituovaná heterocyklická skupina nebo popřípadě substituovaná, heterocyklická skupina s navázanou'alkylovou skupinou Obsahující’ 1 až'4 atomy uhlíku,
Ri: je vodík, alkýlová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina,
Ri3 je vhodně alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkýlová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová • * ·· · · « · · · β · · · »· • · · ···· · ··« ·· · ♦ · • ·· »· ·«· ···· ·· «· skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocykllcká skupina nebo heterocykllcká skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Rb je NR6R7, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocykllcká skupina, heterocykllcká skupina, ke které je připojena alkylová skupina s 1 až 4 atomy .uhlíku, heterocykllcká skupina,, ke které je připojena alkenylová' skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo kafrový zbytek, přičemž všechny z těchto skupin mohou být popřípadě substituovány, nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou'sůl.
Dalším aspektem uvedeného vynálezu je způsob léčení choroby zprostředkované chemokinem, kde chemokin se váže na receptor IL-8a nebo IL-8b a tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak je zde definováno.
Tento vynález se též týká' způsobu inhibice vazby XL-8 na jeho receptory u savce, který potřebuje takové ošetření, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (II) řečenému savci, jak ke zde definováno.
« * φφφ Μ ·· i * · · ♦ · φ Φ Φ ΦΦ • φ φ ΦΦΦ Φ Φ
Φ « Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Tento vynález se též týká nových sloučenin obecného vzorce (II) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je zde definováno.
Dalším aspektem uvedeného vynálezu je způsob léčení choroby zprostředkované chémokinem, kde chemokin se váže na receptor IL-8a nebo IL-8b a tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak je zde definováno.
Tento vynález se též týká způsobu inhibice vazby IL-8 na jeho receptory u savce, který potřebuje takové ošetření, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny . obecného vzorce (III) řečenému savci, jak ke zde definováno.
Tento vynález se též týká nových sloučenin obecného vzorce (III) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak je zde definováno.
Nyní následuje detailní popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být též užity ve spojitosti s veterinárním ošetřením savců jiných než lidí, pokud je potřeba inhibice IL-8 nebo ostatních chemokinů, které se vážou na IL-8a nebo IL-8b receptory. Chemokiny zprostředkované choroby pro léčbu prováděnou terapeuticky nebo profylakticky, u zvířat zahrnují chorobné stavy jako jsou ty, na které je poukázáno zde v'části způsoby léčby.
Ve sloučeninách obecného vzorce (I) R je vhodná jakákoliv funkční skupina, která poskytuje ionizovatelný vodík, mající pKa 10 nebo méně, výhodněji od asi 3 do zhruba 9, nejvýhodněji od asi 3 do 7. Takové funkční skupiny zahrnují, aniž jsou omezeny pouze na ně, hydroxyv v v ft ftft· • ftftftft · • · ftft ftft «V w » ft · ft ftft ftft • ftft «ftft ftft ftft· ···· skupinu, zbytek karboxylové kyseliny, thiolu, -SR2-OR2, -NH-C{O)Ra, -C(O)NR6R7, substituovaného sulfonamidu obecného vzorce -NHS(O)2Rb, -S(O)2NHRC, NHC(X2)NHRb, nebo tetrazolyl, kde X2 je kyslík nebo síra, s výhodou kyslík. S výhodou je funkční skupina jiná než zbytek sulfonové kyseliny, buď přímo, nebo jako substituentová skupina na arylové skupině, heteroarylové skupině nebo heterocyklickém kruhu, jako je v SR2 nebo OR2. Ještě výhodněji R je OH, SH nebo NHS(O)2Rb.
Vhodným R2 je substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklická skupina, jejíž kruh má funkční část poskytující ionizovatelný vodík mající pKa 10 nebo méně.
Vhodnými R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vodík nebo al kýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo* RĚ a R? dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až. 7-členný kruh, tento kruh může popřípadě obsahovat dodatečný heteroatom, tento heteroatom je vybrán ze- skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru. Tento .heterocyklus může být popřípadě substituován jak je zde definováno.
Vhodným Ra je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou obsahuj ící'1' až' 4 atomy uhlíku, všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány jak je definováno dále.
Vhodným Rb je NRÉR7, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenyiová
I fcfc « ř · fcfc ·« · · 4 fc · I • * · « • · · • ···· fc skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylové skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová.skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s připojenou alkenylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo kafrový zbytek, přičemž všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou až třikrát nezávisle na sobě halogenovou skupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenskupinou, jakou je CF3, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku jako je methylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako je methoxyskupina, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, NR9C(O)Ra, C(0)NR6R7, S(O)3H, S(O)m.Ra, kde m' je 0, 1 nebo 2, nebo C(O)O(Ci-4 alkyl).
Pokud Rb je arylová skupina nebo aralkylová skupina, s výhodou je to popřípadě substituovaná fenylová, benzylová nebo styrylová skupina. Pokud Rb je heteroaryl, s výhodou je to popřípadě substituovaná thiazolylová skupina, popřípadě substituovaná thienylová skupina, popřípadě substituovaná chinolylová skupina nebo izochinolinový kruh nebo pyridinylový kruh. .
R9 je vodík nebo alkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou vodík. Vhodně substituovanou skupinou na Rb části je NR9C(O)Ra, potom R, je s výhodou alkylové skupina, jako je methylová skupina.
« « · · « ·
Vhodným Rc je vodík, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve- které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s připojenou alkenylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou až třikrát nezávisle na sobě halogenovou skupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S (O) 3H nebo C (0) 0 (Cwalkyl), kde R9 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Rc je s výhodou volitelně substituovaná fenylová skupina.
Pokud R je OR2 nebo SR2 skupina, je uznáno tím kdo je kvalifikován v oboru, že arylový kruh tedy musí obsahovat požadovaný ionizovateiný vodík. Arylový kruh může být navíc substituovaný nezávisle jednou až třemi skupinami, přičemž tyto skupiny mohou též obsahovat dodatečné íonizovatelné skupiny které zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, halogenovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se substituovanou halogenovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 4- atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, SH, * φ » φ φ
C(O)NR8R7, -NHC(Q)Ra, -NHS(O)2Rb, S(O)2NR6R7, C(O)OR0 nebo tetrazolylový kruh.
Ve sloučeninách obecného vzorce (I), vhodně Ri je vhodná část odnímající elektron. Ri může být nezávisle na sobě vybrána této skupiny: vodík, halogenová skupina,nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituována halogenovou skupinou, -jako je CF3, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, jako jsou methyl, ethyl, isopropyl nebo n-propyl, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, jako jsou methoxyskupina nebo ethoxyskupina,'alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku substituována halogenskupinou, jako je trifluormethoxyskupina, azidoskupína, S(0)tRo kde t je 0, 1 nebo 2, (CRáRg) qS(O) tRo hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituována hydroxyskupínou, jako je methanol nebo ethanol, arylová skupina jako je fenyl nebo naftyl, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku jako je benzyl, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupina jako je fenoxyskupina, arylalkyloxyskupina kde alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je benzyloxyskupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahu-je 1 až 4 atomy uhlíku, -heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová,.skupina .obsahuje. 2 až 10 atomů uhlíku, (CR8R8) qNR4R5/ (C2-i-oalkenyl)-C (O) NR4R5, (CR@R8) ,qC (0) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4Rlo, S(0)3H, S(O)3R8, (CR8R8) qC (O) Ru jako je trifluormethylketon, (C2 10alkenyl) C (0) Ru, (C2-iOalkenyl) C (O) ORu, (CR8R8) qC (O) ORu jako je karboxyskupina nebo zbytek methylkarboxylatu nebo • · • 99 * 9 9 9 9 « **· 9 9 · « 9 9
99 9 9 · 9999 9 . 999 9 9 «·»
- 14 — ··· ·· ··· ···· ·· ·· fenylbenzoatu, (CR9R3) qC (0) 0Ri2, (CRgRg) q0C (0) Rllf {CRgR8)qNR4C(O)Rn, (CRgRg) qNHS (O) 2Ri3/ (CR3R3) qS (O) 2NR4R5, nebo mohou dvě Ri skupiny dohromady tvořit -0-(CH2)30- nebo 5nebo 6-členný nenasycený kruh a s je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3, Alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, arylalkenylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkenylová skupina, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou, heterocyklická skupina s připojenou alkenylovou skupinou mohou být popřípadě substituovány, jak je zde níže definováno. S výhodou je Ri jiné než azidoskupina nebo SfO^Rg. Rg je nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1'až 4 atomy uhlíku, která může být větvená nebo přímá.
Pokud Ri je tvořen dvěma atomy kyslíku jako můstkem, s je výhodně 1. Pokud Rx tvoří dodatečný nenasycený kruh, je tento s výhodou 6-členný, s výsledkem naftylenového kruhového systému. Tento naftylenový kruh může být nezávisle jednou až třikrát substituován ostatními Rx skupinami jak je definováno výše.
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě-substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může • · · » · « · · • « · · · « · « ··· » * « · « ·
- 15 - ............. ·· ·· popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující O/N/S. Popřípadě substituované skupiny jsou jako je definováno zde výše.
Rio je vhodně (Ci-iOalkyl) C (O) 2Ref jako je CH2C(O)2H nebo CH2C(O)2CH3.
Rn je vhodně vodík, popřípadě substituovaná aikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,' popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová, skupina, ve které aikylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které aikylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Popřípadě substituované skupiny jsou jako je definováno zde dále.
R12 je vhodně vodík, popřípadě substituovaná aikylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina. Popřípadě.substituované skupiny jsou jako je definováno zde dále.
Ri je výhodně halogenová skupina, kyanoskupina, .ni.tr os kupina, CF3., C(O)NR4R5.,. .alkenylC (Ό.) NR4R5·, . C (.Q)R4R-io,· 'alkenylC(O)ORu, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkenylová skupina nebo S(O)NR4R5, a s výhodou R4 a R5jsou buď oba vodíky nebo jeden je fenyl. 'Výhodná je substituce kruhu pro Ri ve 4'poloze fenylového kruhu.
φφ φ • · φ φ * • ΦΦ φ φ φφφφ ·· φφ φ · φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφφ
- 16 — ··· ·· φφφ φφφφ >> >φ
Pokud R je OH, SH nebo NSO2Rb, potom Ri je s výhodou substituován ve 3-poloze, 4-poloze nebo je disubstituován v polohách 3,4. Skupina substituentu je’ vhodně skupina odnímající elektron. S výhodou pokud R je OH, SH nebo NSO2Rb, potom Ri je nitroskupina, halogenová skupina, kyanoskupina,,trifluormethylová skupina, C(O)NR4R5.
Pokud R je zbytek karboxylové kyseliny, potom je Ri s výhodou vodík, nebo je Ri s výhodou substituován ve 4poloze, ještě výhodněji je substituován trifluormethylem nebo chlorem.
U sloučenin obecného vzorce (I) je vhodné Y nezávisle vybráno ze skupiny vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, azidoskupina, (CRgRg)qS (0) tR4 , kde g je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, (CRgR8)qOR4 , hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, arylová skupina, aralkylové skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s • * • ····
II · • · • · • · ··· tt· navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, {CR8R8)qNR4R5, (C2-10 alkenyl} C (O) NR4R5, (CRaRa) qC (O) NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S (0) 3Rs, (CR8R0)qC(O)Rn, (C2-i0 alkenyl) C (O) Rn, (C2-io alkenyl) C (O) OR1X, (CR8R8)qC(O)OR12, {CR8Re)q0C(0)Ru, (CR8R8) qNR4C (O) Rn, (CRgRg) qNHS (O) 2Rb, (CReRe) qS (O) 2NR4 R5, (CRsRe) qC (NR4) NR4R5, (CRgRg) qNR4C (NR5) Ru, nebo mohou dvě části Y tvořit dohromady -O-(CH2)SO- nebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh. Pokud Y tvoří dva atomy kyslíku jako můstek, je s výhodně 1. Pokud Y tvoří doplňkový nenasycený kruh, je s výhodou 6-členný za tvorby naftylenového kruhového systému.. Tento naftylenový kruh může být jednou až třikrát substituován jinou částí.Y, tak jak je definováno výše. Navíc všechny rozličné výše zmíněné arylové, heteroaryiové a heterocyklícké skupiny, stejně tak jako skupiny substituentů R4, R5 a Ru mohou být popřípadě substituovány jak je zde definováno v níže uvedených specifikacích. Ξ výhodou Y je jiná skupina než azid nebo S(O)3Rg. Re je nezávisle vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Y je s výhodou halogenová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aryloxyskupina, popřípadě substiJ I, 4 tuovaná arylalkoxyskupina, popřípadě substituovaná arylalkyloxyskupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkoxyskupina, methylendioxyskupina, NR4R5, thioa-1 kýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, thioarylová skupina, alkoxyskupina substituovaná halogenovou skupinou, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina. Ještě výhodněji je Y monosubstituovaná halogenová skupina, disubstituovaná halogenová skupina, monosubstituovaná alkoxyskupina,
• · · • » •ft· ···· ·· * • 9 4 * • · ·· • · · · · • · · • · ·· disubstituovaná alkoxyskupina, methylendioxyskupina, arylová nebo alkylová skupina, výhodnější z těchto skupin jsou mono- nebo disubstituované v poloze 2' nebo polohách 2' a 3' ...
Ačkoliv Y může být substituován v kterékoliv z 5 poloh kruhu, je výhodné když R je OH, SH nebo NHSOžRb, Y je s výhodou monosubstituován v poloze 2' nebo poloze 3', s polohou 4' nesubstituovanou. Pokud je kruh disubstituovaný, R je OH, SH nebo NHSO2Rb/ substítuenty jsou s výhodou v polohách 2' a 3' monocyklického kruhu. Ačkoliv jak Rx, tak Y mohou být oba vodíky, je výhodné, pokud nejméně jeden z kruhů je substituován, s výhodou jsou substituovány oba kruhy.
Ve sloučeninách obecného vzorce (I) je X vhodně kyslík nebo síra, s výhodou kyslík.
Ačkoliv nejsou explicitně pokryty obecným vzorcem (I), (Ia-c),, (II), (Ila-c) nebo (III), jsou dalším aspektem tohoto vynálezu symetrické bis-sloučeniny, které jsou zahrnuty pro každou strukturu.
Příklady sloučenin se strukturou podobnou bissloučenínám zahrnují:
N-[bis(2-hydroxy-4-nitrofenyl-N' -(dianisidin)dimočovina]
J
4-methylen-bis[N-(2-chlorfenyl)-Ν'-(2-hydroxy-4- ·, .
nitrofenyl)močovina].
Příklady sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují:
N-[2-hydroxy-4-(methoxykarbonyl)fenyl]-N'-fenylmočovina
N-[5-nitro-2-hydroxyfenyl]-N' -fenylmočovina ·· • · • · · · • ·· ftftftft··· • * ft ftft ftft
3-hydr'oxy-4-{ [ (fenylamino) karbonyl]aminoJbenzamid
N-(2-hydroxy-4-fluorfenyl)-N'-fenylmočovina
2- { [ (fenylamino)karboxyl]amino}thiofenol
N-(2-karboxy-4-hydroxyfenyl)-Ν'-fenylmočovina
N-[2-hydroxy-4-(trifluormethyl)fenyl]-N'-fenylmočovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -fenylthiomočovina
N-[4-nitro-2-(fenylsulfonylamino)fenyl]-N'-fenylmočovina
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-Ν' -(3-methoxy-2-thienyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(3-methoxy-2-thienyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(3-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-trifluormethylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-trifluormethylfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' - (4-tri.fluormethylfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-bromfenyljmočovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(4-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina • flflfl fl * • flfl * · • flfl flfl flflfl ··*· fl • flfl · «fl flfl
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(1-naftyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-nitrofenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fluorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' -(2, 6-difluorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-ethoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-ethylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4Jnitrofenyl)-Ν' -(2-trifluormethoxyfenyl)močovina· ΐ
N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl).-N' - (2-methylthiofenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-chlor-6-methylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-sulfoxymethylfenyl)močovina *' dr*·'
N-(4-trifluormethyl-2-hydroxyfenyl)-N' -(2-brqmfenyl)močovina
N-(4-methoxykarbonyl-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)t močovina’
N-(4-trifluormethyl-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(2-fenylfenyl)močovina
N-(4-methoxykarbonyl-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2,4-dichlorfenyl)močovina • · · · « · · -»t Φ · · · · Φ Φ • > « · Φ Φ
I φφφφφφφ · · Φ*
- 21 Ν-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Ν- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' - (2, 4-dibromfenyl) močovina
Ν-(2-hydroxy-l-naftyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' - (2,3-methylendioxyfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(3-chlor-2-methoxyfenyl) močovina
N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' - (2-methylfenyl)močovina
N-[4-(benzylamino)karbonyl-2-hydroxyfenyl]-N'- (2bromfenyl}močovina
N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' - (2-fenoxyfenyl jmočovina
N- (2-hydroxy-4-fluorfenyl) -N' - (2-bromfenyl)močovina μκ**»*.·*λ ..Ň-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'r (2-bromfenyl.) močovina r
N- (3,4-difluor-2-hydroxyfenyl) -Ν'- (2-bromfenyl) močovina
N- (2-hydroxy-4-fenylfenyl) -N' - (2-bromfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-4-methylfenyl) -N' - (2-bromfenyl) močovina
N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' - (2-fenylaminofenyl)močovina . N- (2-hydroxy-3-karboxyfenyl) -N' - (2-bromfenyl) močovina
N-(2-merkapto-4-bromfenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-jodfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' - (2-bromfenyl) thiomočovina «4
Ν-[(2-fenylsulfamido)-4-kyanfenyl] -Ν' -(2-bromfenyl) močovina • * · • t · · • * · ·»♦ «· • ♦ * * ·«
N- [2- (aminosulfonamidofenyl) fenyl] -Ν' - (2-bromfenyl) močovina
N- [2- (aminosulfonylstyryl) fenyl] -N' - (2-bromfenyl) močovina
2-{[3,4-di(methoxyfenylsulfonyl) amino]fenyl}-N'- (2bromfenyl)močovina
N-{2-[(4-acetamidofenylsulfonyl) amino]fenyl}-N' - (2bromfenyl)močovina
N-{2- [aminosulfonyl- (2-thienyl) fenyl] }-N' - (2-bromfenyl) močovina
N-{2-[aminosulfonyl (3-tolyl) fenyl] }-N' - (2-bromfenyl) močovina
N-{2-[aminosulfonyl (8-chinolyl) ] fenyl}-Ν' - (2-bromfenyl) močovina
N- [2- (aminosulfonylbenzyl) fenyl] -N' - (2-bromfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-4-azidofenyl) -Ν' - (2-methoxyfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-5-kyanfenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-3-fluorfenyl) -Ν' - (2-bromfenyl) močovina
N- (2-hydroxy-3-fluoř-5-bromfenyl) -Ν' - (2-bromfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-3-chlorfenyl) -N' - (2-bromfenyl) močovina
N- (2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl) -N' - (2-bromfenyl) močovina • *.
λ *«« ·*·«
4 · *« • «· · fe * fe · · • fei *·
N- (2-hydroxy-3,4-difenyl-fenyl) -Ν' - (2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(glycinmethylester) karbonylfenyl]-N'- (2bromfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-3-glycinkarbonylfenyl) -N' - (2-bromfenyl) močovina
N- (2-hydroxy-3, 5-dichlorfenyl) -N' - (2gbromfenyl) močovina
J
N- (2-hydroxy-3-nitrofenyl) -N' - (2-bromfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-3, 4-dichlorfenyl) -Ν' - (2-bromfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4 — kyanfenyl)-N' — (2-bromfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-4-kyanfenyl) -N' - (4-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -(2-fenylfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-4-kýanfenyl) -N' - (2-methyIfěňýl) močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(2-trifluormethylfenyl) močovina
N- (2-hydroxy-4-kyanfenyl).-N' - (3-rtrifluormethylfenyl) močovina
N- (2-hydroxy-4-kyanfenyl) -N' -(-4-trif luormethylfenyl) močovina . „
N- (2-hydroxy-3-n-propylfenyl) -N' - (2-bromfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-4-ethylfenyl) -Ν' - (2-bromfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-3-fenylaminokarbonylfenyl)-N'- (2bromfenyl)močovina • 9 · • ·· • · · * · • · · »· ·*
N- (2-hydroxy-3-kyan-4-methylfenyl) -Ν' - (2-bromfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-4-karbofenylfenyl) -Ν' - (2-bromfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-3-karbofenylfenyl) -N' - (2-bromfenyl)močovina
N- (3-benzyloxy-2-hydroxyfenyl) -Ν' - (2-bromfenyl)močovina (E)-N-{4 —[2- (methoxykarbonyl) ethenyl] -2-hydroxyfenyl}-N' (2-bromfenyl)močovina (E)-N-{3- [2- (methoxykarbonyl) ethenyl]-2-hydroxyfenyl)-Ν' (2-bromfenyl) močovina-N' - (2-bromfenyl)močovina (E) -N-{3- [2- (aminokarbonyl) ethenyl] -2-hydroxyfenyl}-Ν' - (2bromfenyl) močovina-N' - (2-bromfenyl) močovina (E) -N-{4- [2- (aminokarbonyl) ethenyl] -2-hydroxyfenyl}-Ν' - (2bromfenyl)močovina-N'-(2-bromfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-4-benzamidofenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina
-*<· . _rf.
N- (4-aminokarbonyl-2-hydroxyfenyl) -N' - (-2-bromfenyl) močovina
N- (2-hydroxy-3,5, 6-trifluorfenyl) -N' - (2-bromfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N'- (2bromfenyl)močovina
N- (2-h.ydroxy-3-j.odfenyl) -N'- (2-bromfenyl)močovina .
N-{ {2- [ [ (2-trifluormethyl) fenyl] sulfonyl·]amino]fenyl}-N' (2-bromfenyl)močovina
N- [ (2-bromfenyl) -N' - (2-dimethylaminosulfonylamino) fenyl] močovina • φ φ · φ • »
Φ Φ·Φ * Φ Φ ΦΦ
Φ · Φ Φ Φ φ φ φφ Φ Φ ·ΦΦ« Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Ν-[2-(fenethylsulfonylamino) fenyl] -Ν' -(2-bromfenyl)močovina
Ν-{2-[(2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonylamino]fenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(4-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(2, 3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν'-(2-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(3-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-fluorfenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-trifluormethylfenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-(trans-3-styryl-2-hydroxyfenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina ϊφϊ »·. · ~r »· í —«Φ-ΦΙΦφ. s«·
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -Ν' -(2-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N' -(4-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N' -(3-trifluormethylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N' -(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N'-(4-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-isopropylfenyl)-N' -(3-trifluormethylfenyl) močovina • · » φφ * • Φ * · Φ
Ν-(2-hydroxy-3-naftyl)-Ν' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina
Ν-{[2-(2,3-dichlor-5-thienyl) sulfonylamino]fenyl}-N'-(2bromfenyl)močovina
N-{ [2- (3,5-bistrifluormethylfenyl) sulfonylamino] fenyl]-Ν' (2-bromfenyl}močovina
N-{ [2- (2-benzyl) sulfonylamino] - (5-trifluormethyl) fenyl}-N' (2-bromfenyl)močovina
N-{2-[2-(3-nitrofenyl)sulfonylamino]fenyl}-N'-(2bromfenyl)močovina
N-{2-[2- (4-fenoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl]-N'- (2bromfenyl)močovina
N-{[2-(1-S)-10-kafrsulfonylamino]fenyl)-N'-(2bromfenyl)močovina
N-{[2-(1—R) -10-kafrsulfonylamino]fenyl}-Ν'-(2bromfenyl)močovina
N-(2-[2-[2-nitro-(4-trifluormethyl)fenyl]sulfonylamino]fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N' -(2-jodfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-azidofenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl) -N' -(2-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-N' -(3-trifluormethylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-N' -(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-N' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-isopropylfenyl) -N' -(2,3-dichlorfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-4-isopropylfenyl) -Ν' -(2-chlor-5-trifluormethylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N' - (2,3-dichlorfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-5-nitrofenyl) -N' - (2-methoxyfeny.l) močovina
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-(3-trifiuormethylfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N' -(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-Ν' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxý-5-ethylsulfonylfenyl)-N' -(2,3-dichlorfenyl) močovina
N-{[2-[2-amino-(4-trifluormethyl)fenyl]sulfonylamino] fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močovina ‘
N-{2-(aminosulfonylfenyl)3-aminofenyl]-N' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N' -(2, 4-dimethoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -Ν' -(2-chlor-5-trifluormethylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N' -(3-trifluormethylfenyl)močovina
N'-(2-bromfenyl)ureylen-N-(2-hydroxy-5-naftalensulfonová kyselina) « « » fc ♦ fc · fcfc ·· fc·» • fc* ··« ·
N' - {2-bromfenyl) ureylen-N- (2-hydroxy-4-naftalensulfonová kyselina)
1,1'- (4-methyl-2-fenylen)bis(2-thio-3-tolylmočovina)
N-(2-karboxyfenyi)-N'-fenylmočovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-fenylmočovina
1-(2-karboxyfenyl)-3-(4-chlorfenyl)močovina kyselina 2- (3,4-dichlorfenylkarbonyldiimino)-5-trifluormethylbenzoová kyselina 2-(4-chlorfenylkarbonyldiimino)-5-trifluormethylbenzoová
1-(p-anisyl)-3- (2-karboxyfenyl)močovina
1-(2-karboxyfenyl)-3-(3-fluorfenyl)močovina
1-(2-karboxyfenyl)-3-(3-chlorfenyl)močovina
1-(m-anisyl)-3-(2-karboxyfenyl)močovina
1-(o-anisyl)-3-(2-karboxyfenyl)močovina
1-(2-karboxyfenyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)močovina
1-(2-karboxyfenyl)-3-(2,4-dichlorfenyl)močovina
Ň-(5-chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -fenylmočovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(4-nitrofenyl)močovina
N-{2-[2-(4-chlor-3-aminofenyl) sulfonylamino]fenyl}-N'-(2bromfenyl}močovina
N-(2-(3-aminofenyl)sulfonylaminofenyl]-N'-(2bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl) -Ν' -(2-methoxyfenyl)močovina
- 29 • ··*· ft ftft ft • ft ftft ft ftft* « ft • « ft • ft ftft
N- (2-hydroxy-3-nitrofenyl) -N' -(4-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-Ν' -(3-trifluormethylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-3-nitrofenyl) -N' - (2, 3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-Ν' -(4-fenylfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-3-nitrofenyl) -Ν' - (2,4-dimethoxyfenyl) močovina
N- (2-hydroxy-3-nitrofenyl) -Ν' - (2-chlor-5-trifluormethylfenyl)močovina
N- (2“benzensulfonylamino-4-kyanfenyl) -M' - (2-methoxy^^ močovina
N-(2-benzensulfonylamino-4-kyanfenyl) -N' -(2-fenylfenyi)močovina
N-(2-benzensulfonylamino-4-kyanfenyl) -Ν' -(3-trifluormethylfenyl)močovina
N-(2-benzensulfonylamino-4-kyanfenyl) -N' -(2,3-dichlorfenyl) močovina
N- (2-hydroxy-4-amidinofenyl) -N' - (2-bromf enyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyi)-N' -(fenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(fenyl)močovina
N' - (fenyl) -ureylen-N- (2-hydroxy-3-karboxylová. kyselina
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-fenylmočovina
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-N'-(fenyl)močovina
Φ φ
φ φ φ • · φφφ • Φ Φ Β • Φ ΦΦ * ···Φ ·
Φ Φ Φ
Φ Φ ΦΦ
Ν-(2-hydroxy-3-kyan-4-chlorfenyl) -Ν' -(bromfenyl)močovina
Ν-(2-hydroxy-3-fluorofenyl) -Ν' -(fenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-difluorofenyl) -N' -(fenyl)močovina
N- [2- (3-benzylsulfonylamino) -4-kyanfenyl] -N' - (2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-fenylsulfonylamino-4-trifluormethylfenyl)-N'— (2,3 — dichlorfenyl)močovina
N- (2-pyridinsulfonylamino-4-kyanfenyl) -N' -.(2,3dichlorfenyl)močovina
N-[2- (5-isochinolinsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N' — (2,3— dichlorfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'-(2-fluorfenyl) » — :--' * - . . J -·- * · Jí močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'-(2-thiomethylfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-Ν' -(2-trifluormethoxyfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'-(2-trifluormethylf enyl)močovina
N- [2- (fenylsulfonylamino) -4-kyanfenyl] -N' - (2-methylfenyl) močovina
N-[2-{fenylsulfonylamino) -4-kyanfenyl]-Ν' -(2-methoxy-3chlorfenyl)močovina · · »·· · • ···· ··
N-[2-(4-kyanfenyl)]-Ν' -(3-fluorfenyl)močovina
N-[2-(thiofensulfonylamino)-4-kyanfenyl]-Ν' -(2,3dichlorfenyl)močovina
N-[(2-pyrid-2-yl)thienyl-5-sulfonylamino-4-kyanfenyl]-Ν' (2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[(2-acetamino-4-methyl-5-thiazolsulfonylamino-4kyanfenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[(2-aminosulfonylfenyl)-4-kyanfenyl]-Ν' -(2-methyl-3chlorfenyl)močovina
N-[(2-benzensulfonylamino)-3-kyanfenyl]-Ν' -(2,3dichlorfenyl)močovina
N-[(2-benzensulfonylamino)-5-kyanfenyl]-N'-(2,3dichlorfenyl)močovina
N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-Ν' - (2- -.μ nitrofenyl) močovina „ N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-Ν' -(2-methyl-3nitrofenyl)močovina
N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'-(2-methyl-3aminofenyl)močovina
N- [ (.2-fenylsulfonylamino) -4-kyanfenyl·] -Ν' - (2aminofenyl)močovina
N-[2-(2-pyridinsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'-(2,3dichlorfenyl)močovina
N-(2-benzensulfonylamino-3-trifluoromethylfenyl)-Ν' -(2,3dichlorfenyl)močovina • ·*· ·9· 9 9 9
N-(4-benzensulfonylthienyl-2-sulfonylamino-4-kyanfenyl)-Ν' (2, 3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-trifluormethylbenzensulfonylamino-4-kyanfenyl)-N' (2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -(2,3-methylendioxyfenyl)močovina
N-[2- (2-nitrofenylthio)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyi) močovina
N-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl) -N' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl) -Ν' -(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-benzylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -[2-(fenylthiomethyl)fenyl]močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -[ 2— (fenyloxymethyl)fenyl]močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -[2-(fenethyl)fenyl]močovina
N-(2-hydroxy-4-nítrofenyl)-Ν' -[2-(4-trifluorfenyl)fenyl]močovina
N- (2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl) -Ν' - (2-methoxyfenyl) močovina • · • ··*· • · *· • ··· · * • « ·· ·· *·
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-acetoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' -[2-(2-kyanfenylthio)fenyl]močovina
N-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-N' -(2-chlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxyethyl)-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina
N-(2-benzoxyfenyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina
N-[2-(2-thienylsulfonylamino)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina
N-(2-benzensulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'-(2,3dichlorfenyl)močovina
N-(2-benzensulfonylamino-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-bromfenyl) močovina
N-(2-benzyisulfonylamino-4-nitrofenyl·)-Ni-(2-bromfenyl) močovina
N-(2-benzylsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'—{2,3— dichlorfenyl)močovina * ’ L .
N-[2-(3-pyridyimethoxy)fenyl]-N' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina
N-[2-(4-pyridylmethoxy)fenyl]-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina
N-[2-(methoxykarbonylamino)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina
N-[2-(methylsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'-(2-bromfenyl)močovina ** ·
4 •
♦ * · · 4 · • · ♦ 44 » 444 | « • 4 4 ·
4444 44 44
Ν-[2-(propylsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-Ν' -(2bromfenyl)močovina
N-[2-(propylsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-Ν' -(2,3dichlorfenyl)močovina
N-{[(2-acetamino-4-methyl-5-thiazolyl)sulfonylamino]-4nitrofenyl}-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[2-(3-pyridinsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'-(2,3dichlorfenyl)močovina
N-[2-(3-pyridinsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-Ν' - (2bromfenyl)močovina
N-[2-(methylsulfonyiamino)-4-nitrofenyl]-N'-(2,3dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-l-ethoxyfenyl)-N' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl) močovina
N- (2-hydroxy-4-kyanfenyl) -N' - (2-benzylaminofenyl)močovina
Ν' -[2-(2-pyridylmethoxy)fenyl] -Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl) močovina
N-[2- (2-methoxykarbonylbenzyloxyfenyl)]-N-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina
N-[2-(2-karboxybenzyioxy)fenyl]-N' -(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina '
N-[2-(benzoylamino)fenyl]-Nř-(2-hydroxy-4-nítrofenyl)močovina.
Dodatečné příkladné sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují:
··· · » « · ♦ ·· ··
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -[2- (benzyloxy)fenyl]močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl) -N' -[2-(2-pyridylmethyloxy)fenyl]močovina
N-(2-hydroxý-4-kyanfenyl)-N' -[2-(3-pyridylmethyloxy)fenyl]močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -[2-(4-pyridylmethyloxy)fenyl] močovina
N- (2-hydroxy-4-trifluoracetofenon) -N' - (2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-trifluorsulfonylfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina '
N-(2-hydroxy-3-brom-4-kyanfenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-chlor-4-kyanfenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-trifluormethyl-4-kyanfenyl)-N'-(2-:,bromfenyl)močovina’
N'-(2-bromfenyl)ureylen-N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl-3karboxylová kyselina)
N- (2-hydroxy-4-trifluoracetofenon) -Ν'.- (2,3-dichlorfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-4-trifluorsulfonylfenyl)-N'— {2,3— dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-brom-4-kyanfenyl)-N'-(2,3- dichlorfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-3-cblor-4-kyanfenyl) -N' - (2,’3-dichlorfenyl) močovina fl · fl flflflfl flfl · « fl fl · • flfl • flfl flfl • « fl • flfl ► flflfl · • « fl
N-(2-hydroxy-3-trifluormethyl-4-kyanfenyl)-Ν' -(2,3dichlorfenyl)močovina
Ν' -(2,3-dichlorfenyl)ureylen-N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl-3karboxylová kyselina).
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují:
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-methylthiofenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-chlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-{2,3methylendioxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-methoxv-3chlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-fenyloxyfenyl)močovina v
N-(3-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(glycinmethylester)karbonylfenyl]-N'- (2bromfenyl)močovina
N-(3-nitro-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina * · » φφφφ • Φ ·
Φ· Φ ΦΦ Φ * 9 9 9
9 99
ΦΦ Φ φ φ • · Φ
ΦΦ φφ
Ν- (3-kyan-2-hydroxyfenyl) -Ν' - (2-bromfenyl) močovina
Ν-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -(2-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(2-methylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-kyan-4-methylfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-(4-kyan-2-hydroxyfenyl)-N' -(2-trifluormethylfenyl)močovina
N-(3-trifluormethyl-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)-i r*i
N-(3-fenylaminokarbonyl-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-jodfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-bromfenyl)thiomočovina
N-(2-fenylsulfonamido)-4-kyanfenyl-N' -(2-bromfenyl)močovina (E)-N-{3-[(2-aminokarbony!)ethenyl]2-hydroxyfenyl}-N'-(2bromfenyl)močovina
IP (2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N' -(2-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl) -N' -(2,3-dichlorfenyl)močovina φ·· φ··· φφφ φ φ φ · φφφ φφφ φφ * · φ · φ φ φφ ί ·φφφ φ φ φ φ ·· φφ
Ν-(2-hydroxy-3-kyanfenyl) -Ν' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina.
Pokud není speciálně definováno, bude termín „popřípadě substituovaný jak je zde užit, znamenat takové skupiny, jako je halogen, stejně jako jsou kyanoskupina, nitroskupina, fluor, chlor, brom a jod, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 10' atomů uhlíku substituovaná hydroxyskupínou, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jako jsou methoxy- nebo ethoxyskupina, S (0)m, (Ci_10alkyl) , kde m' je 0, 1 nebo 2, jako methylthioskupina, methylsulfinyl nebo methylsulfonyl, amínoskupina, mono- a disubstituovaná amínoskupina, jako je skupina NR4RS, NHC(O)R4,
C(O)NR4R5 , C(0)0Rn, S(O)2NR4R5, NHS(O)2Ri3, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo terč.-butyl, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, jako CF3, popřípadě substituovaná arylová skupina jako je fenyl, nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina jako je benzyl nebo fenethyl, popřípadě substituovaná-lieterocyklická skupina, popřípadě substituovaná heterocyklická skupina s připojenou alkyiovou skupinou, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, kde samy tyto arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě jednou či dvakrát substituovány halogenskupinou, hydroxyskupínou alkyiovou skupinou substituovanou hydroxyskupínou·, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, S (O)m f (Ci_iOalkyl) , , aminoskupinou, mono- a disubstituovanou aminoskupinou, jako je ve skupině NR4R5, alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkyiovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou halogenskupinou, jako je CF3.
Ru je vhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylové část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (II), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jak je popsáno dále, které jsou též užitečné v inhibování vazby IL-8 na jeho receptor u savce, který potřebuje takové ošetření. Tento vynález se též týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce (II) a farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo nebo nosič. Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou též užitečné pro léčení chorob zprostředkovaných chemokiny, kde chemokin se váže na receptor IL-8a nebo- IL-8b ,aj*tato metoda zahrnuje*podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou znázorněny strukturou:
R, kde (H)
X je kyslík nebo síra,
R je jakákoliv funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně, ft • · • ft • ft • ft · • · • · · · · fr • · · ··· · * «I · ftft ftft
Ri je nezávisle vybrán ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkenylové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, azidoskupiny,
S (O) tR4 , (CRgRs) qS (O) tR4 , hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, arylové skupiny, aralkylové skupiny, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy .uhlíku, arylalkenylové skupiny, ve které alkenyiová část obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupinv, ve které alkvloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heteroarylalkenyiové skupiny, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 ftt- , T- -5^ v 'ft' ·,. T - -Τ’· · — J až 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupiny, heterocyklické skupiny s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CR8R8) qNR4R5, (CR8R8) qC (0) NR4R5, (C2-iOalkenyl) C (O) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R10, S(O)3R8, ' (CRgRg) qC (0) Ru, (C2-io alkenyl)C(O)Rn, (C2-10 alkenyl)C(0)0Rn, (CR8R8) qC (O) ORn, (CRaRs) qOC (O) Ru, (CRgRg) qNR4C (0) Ru, (CR8R8) qC (NRJ NR„R5, (CRgRg)qNR4C(NR5)Rn, (CR0R0) qNHS (0) 2R13, (CRgR8) qS (O2) NR„R5, nebo mohou dvě části Ri tvořit dohromady -O-(CH2)SOnebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh a kde alkylové, ft · ft · · · ♦ ft · ftft · ft · ftft ftftft ftftft··· · ft ·· ft · ft ft ·· ft ftft » * ft ft ftft arylové, aralkylové, heteroarylové, heterocyklické části mohou být popřípadě substituovány, t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylové skupina, popřípadě substituovaná heteroaryialkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7členný kruh, který'může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující O/N/S,
Y je vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s* 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, azidoskupina, (CRgRe) cjS (O) tR4 , (CR8R8)qOR4, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylové skupina, heteroaryl- 42 ¢9 * · » ft 9 9 9
9 · « ftft ft······ β · · «ftftft · • ft · • * ·· alkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou s 1 až' 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CR8R8) qNR4R5, (C2_10 alkenyl·) C (O) NR4R5, (CReR8) qC (0) NR4R5, (CRsRe) qC (O)NR4Rio, StOHRe, (CRgRg) q.C (0) Rn, (C2-io alkenyl) C (O) Rn, (CReRg) qC (0) 0Ru, {C2_io alkenyl)C(0)0Ru, (CR8R8) q0C (0) Rn, (CR8R8) qNR4C (0) Rn, (CRgR8) qNHS (0) 2Rb, (CRsRe) qS (O) 2NR4R5, (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, (CR8R8) qNR4C (NR5) Ru, nebo mohou dvě části Y tvořit dohromady -O-(CH2)SOnebo 5-,nebo 6-členný nenasycený kruh, a kde alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryialkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou mohou být popřípadě substituovány, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, n je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3, m je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
R6 a R? jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jsou Re a R? připojený dohromady s dusíkem za vzniku 5- až 7-členného kruhu, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru,
R9 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rio je (Ci-ioalkyl) C (0) 2R8
Ru je vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituova• 9 >·· · • i ná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované heterocyklická skupina, nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, je vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina, je vhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina^nebo heterocyklickát skupina..s<Mnavázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, je NRěR7, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo kafrový zbytek, přičemž všechny z těchto skupin mohou být popřípadě substituovány, • *· « Φ·· ·
hvězdička * označuje místo pro připojení kruhu, pokud je nejméně jeden E přítomen, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Vhodně substitenty v obecném vzorci (II), jako jsou X, R, Ri, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Y, Ra, Rb, Rc, n, m, s atd. mají významy jako je definovány v obecném vzorci (I) výše.
** E kruh, který má místo svého připojení^označeno hvězdičkou*’ (*), může být též popřípadě přítomen. Pokud není přítomen, kruhem je fenylová část která je, jak je naznačeno, substituována substituenty R a Ri. Alespoň jeden E kruh je nezbytný.· E kruh může být substituován Rx nebo Y částí v kterémkoliv kruhu, nasyceném nebo nenasyceném a je znázorněn pro zdejší účely pouze na nenasyceném(ých) kruhu(zích).
Ι -····νΓ· - #·»*« 1
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny obecných vzorců (Ila), (lib) a (líc), které jsou podobné zde popsaným sloučeninám obecného vzorce (Ia), (Ib) a {Ic}, ale které vyžadují aby jeden ze dvou fenylových kruhů měl navázaný E kruh.
• φ « · φφφ · φφφ . φ · • φφφ » ·
Φφφ φ φ φφφ φφ «φφ φφφφ * Φ I • φφφ
Vhodně jsou substituenty pro sloučeniny obecných vzorců (Ila-c) definovány stejné, jako pro sloučeniny obecného vzorce (I) a (II).
Sloučeniny obecného vzorce strukturou:
(Ha) jsou znázorněny
(Ha) kde
X je kyslík nebo síra,
Ř je NHS(O)2Rb,
Ra je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které má alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlí'*** ·-*.* ku7-heterocyklická:<skupina nebo^heterocyklická skupina..^,.
s připojenou alkylovou skupinou která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto mohou být popřípadě substituovány,
Rb je NR6R7, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupina, heterocyklické skupina, ke které je připojena alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupina,
9» * · · · 9 9 9 « · 9 9 · · ···9 ♦
9 9 9 9 9 9
9« 999 9999 99 «I
- 46 ke které je připojena alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo kafrový zbytek, přičemž všechny z těchto skupin mohou být popřípadě jednou až třikrát nezávisle na sobě substituovány halogenskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NR9C(O)Ra, S(O)m.Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H nebo C(O)O(Cwa,lkyl),
R6 a R-7 jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Re a R? dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru, přičemž tento kruh může být popřípadě substituován,
Rg je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy
9fli^ itm,». dtrfy. TTn [ rff.1 J1)Ť1U JI1· . - IP 1 uhlíku, s výhodou vodík,
Ri je nezávisle vybrán ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až. 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkenylové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1. až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, azidoskupiny, S(O)tR4 , (CR8Rg) qS (0) tR4 / hydroxyskupiny, alkylové sku’ piny .s 1 až 4 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny, ve které alkenylová část obsahuje 2 • *
• · tt tt · tt* • · ··· · · • · · · ··«* ·· tttt až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroaryiové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heteroarylalkenylové skupiny, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, heterocyklícké skupiny, heterocyklické skupiny s navázanou alkylovou.skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklícké skupiny s navázanou alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklícké skupiny s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CRgRg) qNR4Rg, (CRgRg) qC (O)NR4Rs, (C2-ío al — kenyl) C (0) NR4R5, (CRgRg) qC (0) NR4R10, S (0) 3Rg, (CRgRg) qC (O) Rn, (C2-io alkenyl) C (0) Rn, (C2-io alkenyl) C(0)0Rn, (CR8R8)qC(O)ORn, (CRgRg) q0C (0) Rn, (CRgRg) qNR4C (O) Rn, (CRgRg) qC (NR4) NR4R5, (CRgRg) qNR4C(NR5)Rn, (CRgRg) qNHS (0) 2R13, (CRgRg) qS (0) 2NR4R5, nebo mohou dvě části Ri tvořit dohromady -O-(CH2)SO*w*--*,-^'*—-*--^***nebo’f5-*;nebo-6-Členný -nenasycený^kruh^a kde alkylové, arylové, aralkylové, heteroaryiové, heterocyklícké části mohou být popřípadě substituovány, t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě
... . substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje i až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická • 9 • 9·*· • 9» • 99 9 · • · 9 ·9 skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě dále obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující O/N/S,
Y je vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, azidoskupina, (CR8R8) qS (O) tRí , (CR8R8)qOR4 , hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná nydroxyskupinou, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje' T až 10 atomů' uhlíku,' heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CReR8)qNR4R5, (C2-io alkenyl)C.(O)NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R5, (CReRe) qc (0) NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8) qC (0) RiX, (C2-io alkenyl)C(0)Rn, (CR8R8) qC (0)ORH, {C2-,o alkenyl) C (0) 0Rn, (CR8R8)qOC{O)Rn, (CR8R8)qNR4C(O)RH, (CR8R9) qNHS (O) 2Rb, (CR8Rg)qS (O)2NR4R5, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, {CR8R8) qNR4C (NRS) Rn,
•fe ♦ · fe··»
B · fe fe · B
Β I · fefeB fe · • · · ♦ · fefefe BBBfe ·· ·· nebo mohou dvě části Y tvořit dohromady -O-(CH2)SOnebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh, a kde alkylová skupina, arylová 'skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocykllcká skupina s připojenou alkylovou skupinou mohou být popřípadě substituovány, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, n je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3, m je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
Re je vodík nebo alkylová skupina s 1 .až 4 atomy uhlíku,
Rio je (Ci-ioalkyl) C (O) 2Rs,
Rn je vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popří. pádě substituovaná heteroarylalkylová- skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heterocykllcká skupina nebo popřípadě substituovaná heterocykllcká skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri2 je vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina,
R13 je vhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocykllcká fc * • · ·
• · · · ·· • · · fcfc · * fc · fcfcfc fc·· fcfc·· fcfc ♦· skupina nebo heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
E je podle potřeby vybrán z nebo
hvězdička * označuje místo pro připojení kruhu, za předpokladu, že je nejméně jeden E přítomen, ►nebojde o jejich-farmaceuticky přijatelnou? sůl
Obecný vzorec sloučenin (lib) obsahuje jako R funkční skupinu XiR2, kde R2 je substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklický kruh, tento kruh má funkční část poskytující ionnvatelný vodík mající pKa 10 nebo méně, a zbývající substituenty mají význam jak je definován výše pro sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) .
Obecný vzorec-sloučenin (líc) obsahuje jako R funkční skupinu XiH kde Xi je kyslík nebo síra a zbytek substituentů má význam jak je definován výše v obecných vzorcích (I) a (II) .
Příklady sloučenin obecného vzorce (II) jsou:
Φ φ φ * φφ φφφφ φ φφφ φ φφφ φ · φ φ φ φφ «·
Ν-(2-hydroxy-5-indanon) -Ν' -(2-bromfenyl) močovina,
Ν-(1-hydroxyfluoren)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina a
N-(3-hydroxy-9,10-antrachinon-2-yl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina.
Dalším aspektem přítomného vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (III) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jak je popsáno dále, které jsou též užitečné při inhibování vazby IL-8 na své receptory u savce, který potřebuje takového ošetření. Tento vynález se též týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce (III) a farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo nebo nosič. Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou též užitečné pro léčení chorob zprostředkovaných chemokiny, kde chemokin se· váže na receptor IL-8a nebo IL-8b a tato metoda zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou znázorněny strukturou:
Kde
X je kyslík nebo sirá,.
R je jakákoliv funkční skupina mající ionizovateiný vodík a pKa 10 nebo méně,
Ri je nezávisle vybrán ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 « · · ·· • « ··*· · ··· · · · · · ··· «· ··· ···· ·· *· až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkenylové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, azidoskupiny,
S(O)tR4 , (CRgRg) qS (0) tR< , hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, arylové skupiny, aralkylové skupiny, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny, ve které alkenylová část obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heteroarylalkenylové skupiny, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, héterocyklícké skupiny, heterocyklické skupiny s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alky1loxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku^-heterocyklické . skupiny s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CR8R8) qNR4R5, (CRgRg) qC (O) NR4R5, (C2-io alkenyl) C (0)NR4R5, (CRgRg) qC (O)NR4Ri0, S (O) 3R8, (CRgRg) qC (O) Rn, (C2-i0 alkenyl) C (O) Rn(C2_10alkenyl)C(O)ORn, (CR8R8) qC (0) ORn, (CRgRg) qOC (O) Rn, (CRgRg) qNR4C (O) Ru, (CRgRg) qC (NR<) NR4R5, (CRgRg) qNR4C (NR5)Rn, (CRgRg) qNHS (O)2R13, (CRgRg) qS (O2)NR4R5, nebo· mohou dvě části Ri tvořit dohromady -O-(CH2)SO- - - .. nebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh a kde alkylové, arylové, aralkylové, heteroarylové, heterocyklické části mohou být popřípadě substituovány, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, • *···
I · ♦· • · · » I • · 4 ·· · t je O nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná aikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které aikylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které aikylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a Rs dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující O/N/S, je vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, aikylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, aikylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, azidoskupina, (CReRa) qS (0) tR<i , (CRaR8) qOR4-, hydroxyskupína, aikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které aikylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina, arylaikyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroa• Φ ΦΦ φ ·ΦΦΦ Φ
Φ Φ Φ • Φ ΦΦ φφφ Φ Φ Β Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ φφφφφ*· rylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CRgRs) qNR4R5, (C2-10 alkenyl) C (O) NR4R5, (CR3R3) qC (0) NR4R5, (CR3R3) qC (O) NR4R10, S(0)3R3, (CRaRa) qC (O) Rii, (C2-10 alkenyl) C(O)Rn, (CR3Re) qC (O) ORllř (C2-10 alkenyl)C(O)ORn, (CReRs)qOC(O)Rn, {CR8Rs)qNR4C(O)RH, (CR3R8) qNHS (O) 2Rb, (CR8Re)qS(O)2NR4R5, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8) qNR4C (NR5) Ru, nebo mohou dvě části Y tvořit dohromady -0-(CH2)s0nebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh,' a kde alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou mohou být.popřípadě substituovány, n je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3, ^,ϊ-ί'ΐη-· je celé číslo mající hodnotu od-1-do...
R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R? dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, ,který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru,
Rs je vodík- -nebo alkylová skupina s- 1 až 4 atomy uhlíku,
R10 je (Ci-ioalkyí) C (0) 2Rs/ * r * Rn je vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, ‘ popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popři··♦ · ft * · · ’ • ♦ * · • · f · · « 4 I * φ · φ · · · · · · pádě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heterocyklická skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina s navázanou alkyiovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R12 je vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová .skupina nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina,
Ri3 je vhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina s navázanou alky-iovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Rb je NR6R7, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylo— vá skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4·atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až .4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo kafrový zbytek, přičemž všechny z těchto skupin mohou být popřípadě substituovány, je popřípadě vybrán z
4 · « nebo : i.
1
9<
hvězdička * označuje místo pro připojení kruhu, nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vhodné proměnné jako jsou R, Rx a Y atd. pro obecný vzorec (III) jsou stejné jako ty, které jsou definovány výše pro obecný vzorec (I). Vhodně má termín E stejný význam, jako je definován dříve pro obecný vzorec (II) .
Příklady sloučenin obecného vzorce (III) zahrnují:
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Nř -(3-methoxy-2-thienyl) močovina a
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-Ν' -(3-methoxy-2thienyl)močovina. - Dalším.aspektem přítomného vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (la), podmnožiny·' sloučenin obecného vzorce [1),, užitečné pro léčení chorob zprostředkovaných chemokiny jak je definováno zde výše.· Tento vynález se též týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce (la) a farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo nebo nosič.
Sloučeniny obecného vzorce (la) jsou znázorněny trukturou:
flfl * ·· kde
NHS(O)2Rb n(Y)
(la) je kyslík nebo síra, je alkýlová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které má alkýlová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkýlová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou která obsahuje 1 až 4' atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny tyto mohou být popřípadě substituovány, je NR6R7, alkýlová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkýlová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkýlová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku nebo kafrový zbytek, přičemž všechny z těchto skupin mohou být popřípadě jednou až třikrát nezávisle na sobě substituovány halogenskupinou, nitroskupinou,alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenovou skupinou, alkylovou skupinou s až 4'atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, NR9C(0)Ra, 3(0)^, C(0)NR6R7, S(O)3H nebo C (0) 0 (Ci-4alkyl),
R6 a R? jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru, přičemž tento kruh může být popřípadě' substituován,
R= je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou vodík,
Ri je nezávisle vybrán ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkenylové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy ^ňhlíkď^subsYítúoi/ané1 haiogenskupiňoú,' azidoskupiny, s (O) tR4 r (CR8Rg) qS (O) tRí , hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, arylové skupiny, aralkylové skupiny, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny, ve které alkenylová'část obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heteroarylalkenylové skupiny, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, heterocyklické skupiny, heterocyklické skupiny s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 z
í ·· * » b t » » * '· t * . · · · » i · • ·· » ·· · atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CR8R8) qNR4R5, (CRsRg) qC (0) NR4R5, (C2-10 alkenyl) C (0) NR4R5, (CR8R8) qC (0) NR4R10, S(O)3R3, (CR8R8) qC (0) Rn, (C2-10 alkenyl) C (0) Ru, (C2-10 alkenyl) C (0) 0Rllz (CR8R8) qC (0) ORn, (CR8R8) qOC (0) Rllz (CR8R8) qNR4C (0) Rllz (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, (CR8R8)qNR4C{NR5)Rllz (CR8Re) qNHS (02) R13z (CR8Ra) qS (0) 2NR4R5, nebo mohou dvě části Ri tvořit dohromady -Q-(CH2)SOnebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh a kde .alkylové, arylové, aralkylové, heteroarylové, heterocyklické části·, mohou být popřípadě substituovány, • t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
R4 a Rs jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituo♦ váná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě ^^«^^•^ujjgQtuovahá aryiová skupina ^popřípadě subst i tuo vana aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný-kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující O/N/S,
Y je vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s .1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkylová skupina s i až 10 atomy uh60 · w fc fc fcfcfc • fcfc fcfcfc fcfc fc · • · • · • •fc ·«·· • fc fcfc « · · fc · • ♦ · • fc: * fclíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxys kupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, azidoskupina, (CR8R8) qS (0) tR4 , (CR8R8)qOR4, hydroxy skupina, alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylové skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyioxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CR8Re) qNR4R5, {C2-io alkenyl j C (0) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CReR8) qC (O)RX1, (C2.lo alkenyl)C(0)Rn, (CRgRa) qČ (O) ORn, (C2-10 alkenyl)C(O)ORU, (CR8R8)qOC (0)Rn, {CRsR8)qNR4C(O)R11, (CR8R8) qNHS (O) 2Rb, (CR8Rb) qS (0) 2NR4R5, (CRgRa) qC (NR4) NR4R5, (CRsRe) qNR4C (NR5) Rn,. nebo mohou dvě části Y tvořit dohromady -O-(CH2)SOnebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh, a kde alkylové skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina;' heterocy-” klická'skupina, heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou mohou být popřípadě substituovány, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, n
je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
Φ φφ φ φφφφ « «φφφ » φ φ » φφ φφ m je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
Ra je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rio je (Ci_i0alkyl)C(O)2Ra,
Ru je vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heterocyklická skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R12 je vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina, T Rn je vhodně alkylová skupina..s. 1 ^až.» 4^atomy uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina s navázanou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Substituenty jsou vhodně pro obecný vzorec (la) stejné jako ty, které jsou definovány výše pro obecný vzorec (I), jako jsou například substituenty R, Ri a Y. Výhodná substituce na kruhu pro substituent Ri je monosubstituce ve 3-poloze nebo ve 4-poloze, nebo disubstituce v poloze 3,4. Vhodnou skupinou substituentu je skupina odnímající fefefe ·«·· • · · · fe · · fefe · * • fe « fefefe *♦ • fefefe fefefe fe fe fe « fe • fe fefe elektron. S výhodou je Ri nitroskupina, halogen, kyanoskupina, trifluormethylová skupina nebo C(O)NR4R5Ačkoliv Y může být substituován ve kterékoliv z 5 poloh na kruhu, s výhodou je kruh s Y částí monosubstituován v poloze 2 nebo 3, s polohou 4 s výhodou neobsazenou. Pokud je kruh disubstituován, substituenty jsou s výhodou v polohách 2',3', monocykiického kruhu. Ačkoliv jak Rlz tak Y mohou být oba vodík, je výhodné když nejméně jeden z kruhů je substituován, s výhodou jsou oba kruhy nejméně monosubstituované, to jest n a m jsou každý roven 1 nebo více.
Y je ještě výhodněji monosubstituovaná halogenová skupina, di substituovaná halogenová skupina, monosubstituovaná alkoxyskupina, disubstituovaná alkoxyskupina, methylendioxyskupina, arylová nebo alkylová skupina, s výhodou jsou tyto skupiny substituovány v poloze 2'- nebo polohách 2',3'.
Příklady sloučenin obecného vzorce (Ia) jsou:
N-[4-nitro-2-(fenylsulfonylamino) fenyl]-N' -fenylmočovína
N-[(2-fenylsulfamido)4-kyanfenyl]-N' -(2-bromfenyl)močovina
N- [2- (aminosulfonamidofenyl) fenyl] -Ν' - (2-bromfenyl) močovina
N-[2-(aminosulfonylstyryl)fenyl]-N' -(2-bromfenyl)močovina
2-{[(3,4-di-methoxyfenylsulfonyl)amino]fěnyl}-N'-(2bromfenyl)močovina t
N—{2—[(4-acetamidofenylsulfonyl)amino]fenyl}-N'-(2bromfenyl)močovina • * ft ftftft ft ft · • · • ft • ft ftftftft ftftftft « ft
N-[2-[aminosulfonyl(2-thienyl)]fenyl}-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-[aminosulfonyl(3-tolyl)]fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-{2-[aminosulfonyl(8-chinolyl)]fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-[2-(aminosulfonylbenzyl)fenyl]-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-{2-[[(2-(trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-Ν' (2-bromfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-N'-[(2-dimethylaminosulfonylamino).fenyl]močovina
N-[2-(fenethylsulfonylamino)fenyl]-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-(2-[(2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonylamino]fenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-{2-[ (2,3-dichlor-5-thienyl)sulfonylamino]fenyl}-Ν' -(2bromfenyl)močovina
N-{2-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)sulfonylamino]fenyl}-N' (2-bromfenyl)močovina
N-{2-[(2-benzyl)sulfonylamino]-(trifluormethyl)fenyl}-N'(2-bromfenyl)močovina
N-{2-[(2-(3-nitrofenyl)sulfonylamino],fenyl}-Ν' -(2bromfenyl)močovina
N-{2-[(2-(4-fenoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl}-Ν' - (2bromfenyl}močovina
ΦΦΦΦ φ φ
Φ· 4
Ν- {[(2— {1S)-10-kafrsulfonylamino]fenyl}-Ν'-(2bromfenyl)močovina
N-{[(2-(IR)-10-kafrsulfonylamino]fenyl}-N'-(2bromfenyl)močovina
N-{2-[2-[2-nitro-(4-trifluormethyl)fenyljsulfonylamino]fenyl}-Ν'-(2-bromfenyl)močovina
N-{{2-[2-amino-(4-trifluormethyl)fenyl]sulfonylamino}fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-[2-(aminosulfony1feny!)-3-aminofenyl]-Ν' -(2bromfenyl)močovina
N-[2-[2-(4-chlor-3-aminofenyl)sulfonylamino]fenyl}-N'- (2bromfenyl)močovina
.. N-.[2- (3-aminofenyl) sul f onylaminof enyl ]-NL^,( 2-bromf enyl) močovina
N-(2-benzensulfonylamino-4-kyanfenyl]-N'-(2-methoxyfenyl)— močovina
N-(2-benzensulfonylamino-4-kyanfenyl]-N'-(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-benzensulfonylamino-4-kyanfenyl] -N' -(3-trifluormethylfenyl)močovina
N-(2-benzensulfonylamino-4-kyanfenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl) močovina
N-[2-(bénzylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'-(2,3dichlorfenyl)močovina · « · « · · · ·
- 65 - ··· ·* ··· *··* *· ·*
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-trifluormethylfenyl]-Ν' -(2,3dichlorfenyl)močovina
N-[2-(3-pyridinsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'-(2,3dichlorfenyl)močovina
N-(2-(5-isochinolinsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-Ν' -(2,3dichlorfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'- (2chlorfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-Ν' -(2-fluorfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'-(2-thiomethylfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-Ν' -(2-trifluormethoxýfenyl)močovina
N- [2- (fenylsulfonylamino) -4-kyanfenyl]-N' - (2-trifluormethylfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-Nř-(2-methylfenyl)močovina
N-[2-(fenylsulfonylamino) -4-kyanfenyl]-Ν' -(2-methoxy-3chlorfenyl)močovina
- N- [2- (4-kyanfenyl·) ] -N' - (3-fluorfenyl)močovina ~ ... .
N-(2-thiofensulfonylamino-4-kyanfenyi)-N'-(2,3- dichlorfenyl)močovina
N-[(2-pyrid-2-yl)thienyl-5-sulfonylamino-4-kyanfenyl]-N'(2,3-dichlorfenyl)močovina r ▼ » b * 4 ·
Φ · «
ΦΦ ΦΦ
- 66 - ··· ··
N-(2-acetamino-4-methyl-5-thiazolsulfonylamino-4kyanfenyi] -Ν' - (2,-3-dichlorfenyl) močovina
N-[(2-aminosulfonylfenyl)-4-kyanfenyl]-N'-(2-methyl 3chlorfenyl)močovina
N-(2-benzensulfonylamino-3-kyanfenyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl) močovina
N- [ (benzylsulfonylamino) -5-kyanfenyl] -Ν' - (2, 3-dichlorfenyl) močovina
Ν-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-Ν' -(2-nitrofenyl) močovina
N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'-(2-methyl-3nitrofenyl)močovina
N-[(2-fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'-(2-methyl-3amino fenyl)močovina
N-[(2-fenylsulfonylamino) -4-kyanfenyl]-N' -(2-aminofenyl·)močovina
N-[2-(2-pyridinsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl) močovina
N-(2-benzensulfonylamino-3-trifluormethylfenyl)-N'-(2,3dichlorfenyl)močovina
N-(2-benzensulfonylthiofen-2-sulfonylamino-4-kyanfenyl)-N'(2,3-dichlorfenyl)močovina f
N-(2-trifluormethylbenzensulfonylamino-4-kyanfenyl)-N' (2,3-dichlorfenyl)močovina • · fl · •flflflflfl • * • · flfl flflflfl · • fl · • fl flfl
N-[2-(2-thienylsulfonylamino)fenyl]-Ν' -(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina
N-(2-benzensulfonylamino-4-nitrofenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N- (2-benzensulfonylamino-4-nitrofenyl) -N' - (2-bromfenyl) močovina
N-(2-benzylsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-(2-benzylsulfonylamino-4-nitrofenyl) -Ν' -(2,3-dichlorfenyl )močovina.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (Ib), podmnožiny sloučenin obecného vzorce (I), užitečné pro léčení chorob zprostředkovaných .chernokiny. Tento vynález se též týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce (Ib) a farmaceuti•^*^··· *-=e*ckyapřijatelné-rozpouštědlo nebo nosič;r - ’
Sloučeniny obecného vzorce (Ib) jsou znázorněny strukturou:
kde
n(V)<=\ (Ib)
X je kyslík nebo síra,
Xi je kyslík nebo síra,
Ri je nezávisle vybrán ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu,. nitroskupiny, kyanskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkenylové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny • · φ φ
Ο ΦΦΦ Φ ο
Φ Φ Φ
ΦΦ ·Φ
Φ φ·φφ s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, azidoskupiny, S(O)tR4, (CRaRs) qS (0) tR4 , hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, arylové skupiny, aralkylové skupiny, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny, ve které alkenylová část obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupiny, heteroarylalkylová skupiny, heteroarylalkenylové skupiny, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, heterocyklické skupiny, heterocyklické skupiny s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 ^**^tómy^hÍík7rr^(CRlRg]^NR4R5,' ^(CŘsR^čTo) NR4R5, (C2_i0 al-~n kenyl) C (0) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4Ri0, S(O)3H, S(O) 3Rg, (CR8R8) qC (O)Rn, (C2-10 alkenyl) C (O) Rn, (C2-10 alkenyl) c (0) ORn, (CR8Rg) qC (0) ORn, (CR8R8) q0C (0) Rn, (CRgRg) qNR4C (0) Rn, (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, (CR8Re)qNR4C(NR5)Rn, (CR8R8) qNHS (0) 2R13, (CR8Ra) qS (0) 2NR4R5, nebo mohou dvě části Rx tvořit dohromady -0-(CH2)30nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh, kde alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina a heterocyklické skupina mohou být popřípadě substituovány, t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, je celé číslo mající hodnotu 1 až 3,
R2 je substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklický kruh, kde tento kruh má funkční část poskytující ionizovatelný vodík mající pKa 10 nebo méně, ·· * ·
♦ · ·
44·44·· • 4 4 · • 4 · 4 ·
4 ·
4· 4·
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklické skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující O/N/S,
Y '^'j e vodík, halogen, nit ros kup ina® kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupína s. 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, azidoskupina, (CR8R8) qS (O) tR4 , (CR8R8)qOR4, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, arylová skupina, aralkylová^skupina; ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroaryl• Φ ΦΦΦΦ ο « φ · φ φφφ * »· «φφ φφφφ φφ φφ alkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická'skupina s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická- skupina s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CR9R3) qNR4R5, (C2-10 alkenyl) C (O) NR4R5, (CR8Re) qC (O) NR4R5, (CR8R8) qC (0) NR4R10, S(O)3Rs, (CR8R8)qC(O)Rn, (C2-10 alkenyl) C(0)Rn, (CR8R8)qC(O)ORn, {C2.10 alkenyl)C(0)ORn, (CR8R8)qOC(O)Rn, (CR0R8)qNR4C(O)Rn, (CRSR8) qNHS (0) 2Rb, (CR8Rs) qS (0) 2NR4R5, (CR8Rg) qC (NR4) NR4R5, (CR8R8) qNR4C (NR5) Ru, nebo mohou dvě části Y tvořit dohromady -O-(CH2)SOnebo 5- nebo 6-číenný nenasycený kruh a kde alkylová skupina , arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina aheterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou mohou být popřípadě substituovány, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, n je celé číslo mající hodnotu 1 až 3, m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3,
R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R6 a R7 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru,
Re je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R10 jo (Ci-iOalkyl) C (0) 2R8, • · * ··♦· fefefe • *·fe · · • · fe • fe ··
Rn je vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heterocykllcká skupina nebo popřípadě substituovaná heterocykllcká skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
RL2 je vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina,
Rn je vhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až. 4. atomy, uhlí ku,heterocykllcká.^ skupina nebo heterocykllcká skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Rb je NR6R7, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které
- alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocykllcká skupina, heterocykllcká skupina, ke které je připojena alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocykllcká skupina, ke které je připojena alkenylová skupina s 2 až 4 ato72 ·* ♦ · • Θ tt • · · · • · · · tt · · • tttt · • · • · · tt · «·· ···· • · · tt « tttt· « · · « · • tt tt ·· ·· my uhlíku, nebo kafrový zbytek, všechny z těchto skupin mohou být popřípadě substituovány, nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vhodné substituenty atd. pro obecný vzorec (lb) jsou stejné, jako jsou definovány výše pro sloučeninu obecného vzorce (I), jako jsou například funkční skupiny na skupině R2 mající ionizovatelný vodík s pKa 10 nebo méně. Takové vhodné funkční skupiny zahrnují, bez toho že by se omezovaly pouze na ně, hydroxyskupinu, zbytek kyseliny karboxylové, thiolu, -NH-C(O)Ra, C(O)NR6R7, substituované sulfonamidy obecného vzorce -NHS(O)2Rb, -S(O)2NHRC, NHC(X2)NHRb nebo tetrazoyl (jak je definován pro obecný vzorec (I)) .
Vhodně pro sloučeniny obecného vzorce (lb) je výhodná substituce na kruhu pro Ri ve 3-poloze nebo ve 4-poloze, nebo jde o disubstituci v poloze 3,4. Vhodnou skupinou substituentu ;je skupina..odnímající-elektron. S výhodou je Ri nitroskupina, halogen, kyanoskupina, trifluormethylová skupina nebo C(O)NR4R5.
Ačkoliv Y může být substituovaná ve kterékoliv z 5 poloh na kruhu, s výhodou je kruh s Y částí monosubstituován v poloze 2 nebo 3, s polohou 4 s výhodou neobsazenou. Pokud je kruh disubstituován, substituenty jsou s výhodou v polohách 2',3ř, monocyklického kruhu. Ačkoliv jak Rx, tak Y mohou být oba vodík, je výhodné když nejméně jeden z kruhů je substituován, s výhodou jsou oba kruhy nejméně monosubstituované, to jest n a m jsou každý roven 1 nebo více.
• · · »···· • · ·· »·· 9 9
9 · • 9 «9
Vhodně pro sloučeniny obecného vzorce (Ib) je Y je ještě výhodněji disubstituovaná halogenová skupina, monosubstítuovaná halogenová skupina, disubstituovaná alkoxyskupina, monosubstítuovaná alkoxyskupina, methylendioxyskupina, arylová nebo alkylová skupina, s výhodou jsou tyto skupiny substituovány v poloze 2’ nebo· polohách 2',3' .
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (Ic), podmnožiny sloučenin obecného vzorce (I), užitečné pro léčení chorob zprostředkovaných chemokiny. Tento vynález se též týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce (Ic) a farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo nebo nosič.
Sloučeniny obecného vzorce (Ic) jsou znázorněny strukturou:
Χ,Η
x ·*
X je kyslík nebo síra,
Xi je kyslík nebo síra,
Ri je nezávisle vybrán ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkenylové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny ' s' 1 až’ 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s Γ^ζΊΟ 'atomy uhlíku'substituované halogenskupinou, azidoskupiny, S(O)tR4, (CRgRe) qS (0) tRí , hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, arylové skupiny, aralkylové skupiny, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylal• · • · · · * ftftft · « • · * • ft ftft • · ft • ftft • ft «, · ft ft · ftft
1¼ kenylové skupiny, ve které alkenylová část obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heteroarylalkenylové skupiny, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, heterocyklická skupiny, heterocyklické . skupiny s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CR8R8) qNR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R5, {C2-io alkenyl ) C (0) NR4R5, (ČR,
Γ/ηνκΓο,ο..
“β / q'-* v — / f (Γι\ .D, \ f t
CCRsRg) qC (0) Rn/ (C2-io alkenyl) C (0) Rn, (C2-10 alkenyl) C (0) ORn, (CR8R8)qC(O)ORn, (CR8R8) q0C (0) Rm (CReRe) qNR4C (O) Rn, (CR9R8) qC (NR4) NR4R5., (CReR8)qNR4C(NR5jRii, (CR9R8) qNHS (0) 2R13, (CR8RS) ,3S (0) 2NR4R5, γ- -V -aMMw i. j ¢- ft'·*»;· r j*·. f? ' ft ' ' - *·.** .*·· i·,.1- 1 1 nebo mohou dvě části Rx tvořit dohromady -O-(CH2)?Onebo 5- až 6-čienný nenasycený kruh, kde alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina a heterocyklická skupina mohou být popřípadě substituovány, - je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, s' je celé číslo mající hodnotu 1 až 3, “ΉΓ a^Rs jsou nezávislé'ha sobě vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalky• · obsahuje 1 až heterocyklická «* φ φ φ · · • « · φφφ ί^φφ »φ
- 75 lová skupina, ve které alkylová skupina atomy uhlíku, heterocyklická skupina, skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a Rs dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující O/N/S,
Y je vodík, halogen,, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, azidoskupina, (CRsRa) qS (0) tR4 , (CReRs)q0R4, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlí- —r arýloxyskupina, arylalkýloxyskupinaf^ve které ál- ”**** kyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylové skupina, heteroarylaalkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s~navázanou alkylovou skupinou ' s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CRgRg) qNR4R5, (C2—io alkenyl) C (O) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R5, (CR8RS) qC (0) NR4R10, S(0)3R8, (CR8R8) qC (O) Ru, (C2-io alkenyl) C{O)RU, (CR8R8)qC (0) ORu, (C2.10 alkenyl) C (0) ORn, fl flflfl • flflfl fl fl •» flfl • fl · flflfl · flflfl 'flfl flfl • flfl flflfl flfl v · f · fl.
fl · flflfl flflflfl (CRaRs)qOC(O)Rn, {CR8R8)qNR4C(O)Rn, (CR9R3) qNHS (O) 2Rb, {CRgR=) qS (0) 2NR4R5, (CRgRg) qC (NR4) NR4R5, (CRgRg) qNR4C (NR5) Rn, nebo mohou dvě části Ý tvořit dohromady -O-(CH2)SOnebo '5- nebo 6-členný nenasycený kruh a kde alkýlová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina a heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou jsou popřípadě substituovány, ' q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, n je celé číslo mající hodnotu 1 až 3, m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3,
Rs a R7 jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R6 a R7 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat- heteroatom vybraný ze skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru,
Rg je vodík nebo alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rio je (Ci-ioalkyl) C (O) 2Rg,
Ru je vodík, popřípadě substituovaná alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkýlová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlí-ku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkýlová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, *
ft * ¥
- 77 ftft ft • » * V ’ - - v φ · o ft · * • « ft o· » ft o • · · · ft ··· ···· *·
Ru je vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina,
Ri3 je vhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Rb je NRgR7, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenyiová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, ť *Ηΐι·ί ‘tb’- · *» -ft··*1 “ · heterocyklická skupina, ke které je připojena alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkenyiová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo kafrový zbytek, přřičemž všechny z
.. těchto skupin mohou být popřípadě substituovány, s podmínkou, že pokud n = 1, potom Y je substituována ve 2- nebo 3-poloze,
I . „ pokud n = 2, potom Y je disubstituován v poloze 2',3', v poloze 2',5', v poloze 2', 6', v poloze 3ř,5' nebo
3',6', pokud n = 3, potom Y je trisubtituován v polohách
2', 3',5' nebo 2',3',6',
• 4 4 a 4 4 4 • ··
* · « · * » · · 4 4 4 4 t
4*4 • · ik 4 «
44 4 4 ··» 4 4 4 · 44 Q 4
dále za podmínky, že pokud X: je 0, m = 2, Rr je 2-terc.-butyl, 4-methyl a n = 3, potom Y není 2'-OH, 3'-terč.-butyl, 5'-methyl, pokud XL je O, m 2'-OH, 5'-methyl,
1, Ri je 4-methyl a n = 2, potom Y není . pokud Xi je O, m 2',6'-diethyl,
1, Ri je vodík a n = 2,'.potom Y není pokud X, je 0, m 2' - 5'-dimethyl,
1, Ri je 6-OH a n = 2, potom Y není pokud XL je S, m 2-methoxyskupina,
1, Ri je 4-ethyi a n = 1, potom Y není nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
Substituenty atd. pro obecný vzorec (Ic) jsou vhodně stejné, jako jsou uvedeny výše, není-li naznačeno jinak.
Vhodně pro sloučeniny obecného vzorce (Ic), výhodná substituce na kruhu,pro Ri v 3-poloze nebo v 4-poloze nebo disubstituována v poloze 3,4. S výhodou je Ri jiný než vodík. Vhodnou skupinou substituentu je skupina odnímající elektron. S výhodou je Rx nitroskupina, halogen, kyanoskupina, trifluormethylová skupina nebo.C(0)NR4R5.
Ačkoliv Y může být substituován vé kterékoliv z 5 poloh na kruhu, s výhodou je kruh s Y částí monosubstituován v poloze 2 nebo 3, s polohou 4 s výhodou neobsazenou. Pokud je kruh disubstituován, substituenty jsou s výhodou v polohách 2' nebo 3' monocyklického kruhu. Ačkoliv jak Ri, tak Y mohou být oba vodík, je výhodné když nejméně jeden z kruhů je substituován, s výhodou jsou oba kruhy nejméně • * monosubstituované, to jest n a m jsou každý roven 1 nebo více.
0,'ft ft » • ftft • · · ft ftftft • ftft ftft «· o · ft' • · « ftft ftft
Vhodně, pro sloučeninu obecného vzorce (Ic) je Y výhodněji monosubstituovaná halogenová skupina, disubstituovaná halogenová skupina, monosubstituovaná.alkoxyskupina, disubstituovaná alkoxyskupina, methylendioxyskupina, arylová nebo alkylová skupina, s výhodou s těmito skupinami v poloze 2' nebo 2',3'-polohách.
Příklady sloučenin obecného vzorce (Ic) jsou:
N- [2-hydroxy-4- (methoxykarbonyl) fenyl] -Ν' -fenylmočovina,
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-Ν' -fenylmočovina,
N- (2-hydroxy-4-fluorfenyi) -N'' -fenylmočovina,
N-[2-hydroxy-4-(trifluormethyl)fenyl]-Ν' -fenylmočovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -fenylthiomočovina,
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-(3-methoxy-2-thienyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(3-methoxy-2-thienyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(3-methoxyfenyl)močovina,
IV
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-methoxyfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-trifluormethylfenyl)močovina,
« ι···
Ν-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-trífluormethylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(4-trifluormethylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(3-bromfenyl)močovina, .
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(4-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-feňylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(2-nitrofenyl)močovina, _ / .. - f 3 ^a λ a/ t> τ' “*. * ý — *** a a T k _VT F _ F T a a A*a C Λ VS t T 1 \ ΤΜΊ /—9 ΤΤΛ —I — i i-nyoroxy- 4-n j. llOl cuy ± j — IN — i í.~ l±uui .l gií^ j. ; wvw v χϋα.,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2, 6-difluorfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-ethoxyfenyl)močovina,
N- (2-liyďrdxý-4-ηΐΐτοίeny 1)’-N' -U2-ethýl'fěnyljmočovina, **
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-trifluormethoxyfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-methylthiofenyl)močovina, .
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-chlor-6-methylfenyl)močovina, ' ' ;
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-sulfoxymethylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-trifluormethylfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina, φ φ •
• φ «φ * φ φφ ·· · · φ • · φ φφ φφ
Φ • ΦΦΦ
Ν-(2-hydroxy-4-trifluormethylfenyl)-Ν' -(2-fenylfenyl)močovina,
Ν-(2-hydroxy-4-methoxykarbonylfenyl)-Ν' -(2-fenylfenyl)močovina,
Ν-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina,
N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' - (2,4-dichlor.fenyl) močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-chlorfenyl)močovina,
N- (2-hydroxy-4-nítrofenyl) -N' - (2,4-dibr.omfenyl) močovina,
N-(2-hydroxy-l-naftyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina,
KT— { 9 — Z. —ts. » Ή fan s τ 1 \ — KT^ — f 9 ii \ 4- 4 ιυ. ς. j. v J- j x / *.» \ i-· f on rií r\ YwFarnrl 'i — . '-.IJ X. ^.Λνχχ^117 x s,** J — f močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(3-chlor-2-methoxyfenyl)močovina,
N-[2-hydroxy-4-(benzylamino)karbonylfenyl]-N'- (2bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-fenoxyfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-fíuorfenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3,4-difluorfenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-fenylfenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-methylfenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-fenylaminofenyl)močovina,
N- (2-hydroxy-3-karboxyfenyl) -N' - (2-bromfenyl)močovina, fefe « fl?
* · ·' » ·· · · fefefe ·«!'
N-(2-merkapto-4-bromfenyl)-Ν'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-jodfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-bromfenyl)thiomočovina,
N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N' -(2-methoxyfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-5-kyanfenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-fluorfenyl)-Nr-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-fluor-5-bromfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-chlorfenyl) -N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3,4-difenylfenyl)-N'-(2-bromfeňyl)močovina,
N-[2-hydroxy-3-(glycinmethylester)karbonylfenyl]-N'-(2bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-glycinkarbonylfenyl)-N'-(2bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3,5-dichlorfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(2-fenylfenyl)močovina, • ·
ΦΦΦ • φ φ φ φφ φ φφφφφφ φ φ φ φφφ • Φ φφφφ φφ φφ
Ν-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -(2-methylfenyl)močovina,
Ν-(2-hydroxy-4-kyanfenyl) -Ν' -(2-trifluormethylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl) -Ν' -(3-trifluormethylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl) -N' -(4-.trifluormethylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-n-propylfenyl) -N' -(2-bromfenyl(močovina,
N-(2-hydroxy-4-ethyifenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina,
N- (2-hydroxy-3-fenylaminokarbonylfenyl) -N' - (2-bromfenyl) močovina,
N-(2-hydroxy-3-kyan-4-methylfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N- (2-hydroxy-4-karbo fenyl fenyl) -N' - (2-bromfenyl) močovina',*
N-(2-hydroxy-3-karbofenylfenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-benzyloxyfenyl) -N' -(2-bromfenyl)močovina, (E)-N-{4- [2- (methoxykarbonyl)ethenyl]-2-hydroxyfenyl }-N' (2-bromfenyl)močovina, (Ξ)-N-{3-[2-(methoxykarbonyl)ethenyl]-2-hydroxyfenyl}-N' (2-bromfenyl)močovina-N' -(2-bromfenyl)močovina, (E)-N-{3- [2- (aminokarbonyl) ethenyl]-2-hydroxyfenyl}-N'- (2bromfenyl)močovina-N'-(2-bromfenyl)močovina, (E)-N-{4- [2- (aminokarbonyl) ethenyl]-2-hydroxyfenyl}-N'-(2bromfenyl) močovina-N'-(2-bromfenyl)močovina, ·· * · · • φ · • « · · ♦ * · ·« · ·« · • ··♦* « · · »1 φ · «· ·«· · φ • φ φ ·« · ·
Ν-(2-hydroxy-4-benzamidofenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina,
Ν-(2-hydroxy-4-aminokarbonylfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3,5,6-trifluorfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-jodfenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyi)-N' -(4-fenylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(2,3-dichlorfenyl)močovina,
N- (2--hydroxy“4=kyanfenyl) -Ν' - (2-methoxyfenyi)močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(3-methoxyfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-5-fluorfenyl·)-N'-(2-bromfenyl)močovina, (2-hydroxy-5-trifluormetKylfenyl) -Ň' - (2bromfenyl) močovina,
N-(2-hydroxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(trans-3-styryl-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N' -(2-methoxyfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-Ν' -(4-meťhoxyfenyl)močovina,
N-C2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N' -(3-trifluormethylfenyl)močovina, ...
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N' -(2-fenylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N' -(4-fenylfenyl)močovina, »· 9 • 9
9
9 9
9·9 99 • ·♦
9* 9 · « 9 9
99 ♦ ···
Ν-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-isopropylfenyl)-N' -(3-trifluormethylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy~3-naftyl)-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-azidofenyl) -N' -(2-jodfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-azidofenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl) -N' -(2-methoxyfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-N' -(3-trifluormethylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-N' -(2-fenylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl) -N' -(2,3-dichlorfenyl)močovina,
- N- (2-hydroxy-4-isopropylfenyl).-Ni- (2, 3-dichlorfenyl) - i— · močovina,
N-(2-hydroxy-4-isopropylfenyl)-N'-(2-chlor-5-trifluormethylfenyl)močovina,
Λ
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl) -N' -(2-methoxyfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-Ν'-(3-trifluormethylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N' -(2-fenylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-Ν'-(2, 3-dichlorfenyl)močovina, *· · tttt.
• · tt » • · tttt· · · tttt k · ·· v·· * i • · 4 • tt · tt · · « * · 1 ♦ · ·· ·· · · 4 • · «
N-(2-hydroxy-5-ethylsulfonylfenyl) -Ν' — (2,3-dichlorfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-Ν' -(2, 4-dimethoxyfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N' -(2-chlor-5-trifluormethylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-Ν' -(benzyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-isopropylfenyl)-Ν'-(3-trifluormethylfenyl)močovina,
N-[2-hydroxy-3-(fenylaminokarbonyl)fenyl]-N'- (benzoyl) ·» » v xxiCi f
N-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl) -N' -(benzoyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(benzoyl)močovina,
N- (2-hydfoxy-3-naftyl) -Ν' - (3-třif luormeťHy 1 fěhyi) močovina?
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina,
N- (2-hydroxy-3-naftyl) -N' - (benzyl)'močovina,
N' -(2-bromfenyl)ureylen-N-(2-hydroxy-5-naftalensulfonová kyselina),
N' -(2-bromfenyl)ureylen-N-(2-hydroxy-4-naftalensulfonová kyselina),
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-l-naftyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(1-naftyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N' -(2-methoxyfenyl)močovina, • · ft · • ···· • ftft • ftft « ft · · • · · · « ftft · ftft ftft
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-Ν' -(4-methoxyfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N' -(3-trifluormethylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyi) -Ν' -(2-fenylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl) -N' -(2,3-dichlorfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl) -N' -(4-fenylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N' -(2,4-dimethoxyfenyl}močovina,
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N' -(2-chlor-5-trifluormethylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-amidinofenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyi)-N'-(fenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(fenyl)močovina,
N' -(fenyl)ureylen-N-(2-hydroxyfenyl-3-karboxylová kyselila)', - ... ...........-,-:.--.--· , “
N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl) -N' -(fenyl)močovina,
Ny(2-hydroxy-3-kyanfenyl) -N' -(fenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-kyan-4-chlorfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina, N-(2-hydroxy-3-fluorfenyl)-N'-(fenyl)močovina,
Ny (2-hydroxy-3, 4-difluorfenyl) -N' - (.fenyl) močovina, f
N- (2-hydroxy-.4-kyanfenyl) -N' - (2, 3-methylendioxyfenyl) močovina,
N-[2-(2-nitrofenylthio)fenyl]-N' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina, • ·
··« tttt·· tt ♦ · · · tt · tttt • ·♦· tt · • tt « • tt tttt
N-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-Ν' -(2-fenylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-ben2ylfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -[2-(fenylthiomethyl)fenyl] močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Nr-[2-(fenyloxymethyl)fenyl]močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N'-[2-(fenylethyl)fenyl]močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -[2-(4-trifluorfenyl)fenyl]močovina,
N-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-N'-(2-methoxyfenyl) močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-acetoxyfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -[2-(2-kyanfenylthio)fenyl] močovina,
N-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-N' -(2-chlorfenyl)močovina,
N-(2Thydroxyethyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina,
N-(2-benzyloxyethyl)-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(2-benzylaminofenyl)močovina, « * * φ <’ · • · · · • · ·· φ • ΦΦΦ
Ν-[2-(2-pyridylmethoxy)fenyl]-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl) močovina,
N-[2-(2-methoxykarbonylbenzyloxy)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina,
N-[2-(2-karboxybenzyloxy)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina,
N-[2-(benzoylamino)fenyl]-N' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina,
N- [2-(3-pyridylmethoxy)fenyl]-N' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl) * močovina,
N-.[2- (4-pyridylmethox.y) fenyl] -N' - (2-hydroxy-4-nitrofenyl) močovina,
N-[2-(methoxykarbonylamíno)fenyl]-N' -(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-l-ethoxyfenyl)-N' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(2-benzylaminofenyl)močovina
N-[2-(2-methoxykařbonylbenzyloxyfenyl)]-Ν'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina,
N-[2-(2-karboxybenzyloxy)fenyl]-N' -(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina a
N-[2-(benzoylamino)fenyl]-N' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina.
Další příklady sloučeniny obecného vzorce (Ic) jsou:
• ···* β «V * · ·« ♦·· · • · « ·«
Ν-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -[2-(benzyloxy)fenyl]močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -[2-(2-pyridylmethyloxy)fenyl·] močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-[2-(3-pyridylmethyloxy)fenyl] močovina,
N- (2-hydroxy-4-kyanfenyl) -N' - [2- (4-pyridylmethylox.y) fenyl ]močovina,
N-(2-hydroxy-4-trifluoracetofenon)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-trifluorsulfonylfenyl)-N'-(2-bromfenyl)HlOČQ VÍfL<L f
N-(2-hydroxy-3-brom-4-kyanfenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-chlor-4-kyanfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina * ’N- (2-hydfOxy-3-ťřiflúóřmethyl-4-kyanféňýlj -Ν' - (2-~* “'-•‘ίbromfenyl)močovina,
N' -(2-bromfenyl)ureylen-N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl-3karboxylová kyselina),
N-(2-hydroxy-4-trifluoracetofenon)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina,
... N- (2-hydroxy-4-trif luorsulfonylf enyl) -N' - (2,3dichlorfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-brom-4-kyanfenyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina, • 4 4 • · · 4
444 44
N-(2-hydroxy-3-chlor-4-kyanfenyl) -Ν' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina, • · · · ♦ • · 4 4 ·· »······ « · · ···«*·« 44 4·
N-(2-hydroxy-3-trifluormethyl-4-kyanfenyl)-N'-(2,3dichlorfenyl)močovina a
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl-3-karboxylová kyselina)-N'-(2,3dichlorfenyl)močovina.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známé těm, kdož jsou vzděláni v oboru, a zahrnují soli anorganických a organických kyselin, jakými jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, . kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinové, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Dále mohou být farmaceuticky ^^pri j aťelné‘!¥^li'^13učěninrbb'ěcneho,s vzorce''^ I )*'ťv'ořény~s * farmaceuticky přijatelným kationtem, například pokud skupina substituentu obsahuje karboxyskupinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou dobře známé těm, kdož jsou vzděláni v oboru a zahrnují kationty alkalických kovů, kationty kovů alkalických zemin, amonné a kvartérní amoniové kationty.
Následující termíny, jak jsou zde užity značí:
• „halogenskupina nebo „halogenová skupina - všechny halogeny, totiž chlor, fluor, brom a jod.
• „Cwoalkyl nebo „alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo „alkylová skupina - jak přímý, tak větvený radikálový řetězec s 1 až 10 atomy uhlíku, pokud • 4 «44 4 4 * · · > 4 4 · 44 φ * 44« 4 4
4 ·4·
4444444 44 44 není délka řetězce jinak omezena, zahrnující, aniž je na ně omezen, methyl, ethyl, n-propyi, isopropyl, nbutyl, sek.-butyl, isobutyl, terč.-butyl, n-pentyl a tak podobně.
• Termín „cykloalkyl, „cykloalkylová skupina jak je zde užit, značí cyklické radikály, s výhodou obsahující od 3 do 8 uhlíků a zahrnuje aniž je na ně omezen, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a tak podobně.
• Termín „alkenyl, „alkenylová skupina, jak je zde použit ve všech případech, značí přímý nebo větvený řetězový radikál se 2 až 10 atomy uhlíku, pokud není délka řetězce omezena jinak, zahrnuje, aniž je na ne omezen, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-l-propenyl, 1butenyl, 2-butenyl a tak podobně.
• „Aryl nebo „arylová skupina - fenyl a naftyl, • „Heteroaryl nebo „heteroarylová skupina (jako takový nebo v jakékoliv kombinaci·? jako^je-^heteroaryloxy—--» skupina nebo „heteroarylalkylové skupina) - 5 až 10členný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z N, O nebo S, jako jsou zbytky, aniž jsou omezeny pouze na ně, které tvoří pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolin, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazoi, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol.
• „Heterocyklická skupina (jako taková nebo v jakékoliv kombinaci, jako je „heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou) - nasycený nebo částečně nenasycený 4 až.10-členný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybra• ftft ft · ftft • ftftft · • « · ftft «ft ft * ft ♦ ft · • · ♦ • · • o • · 9·· ftftftft ných ze skupiny sestávající z N, 0 nebo S, jako jsou zbytky, aniž jsou omezeny pouze na ně, které tvoří pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin.
• Termín „arylalkyl nebo „arylalkylová skupina nebo „heteroarylalkylová skupina nebo „heterocyklické skupina s připojenou alkylovou skupinou je zde užit k označení Ci-iOalkylu resp. alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku jak je definováno výše, připojené na arylovou, heteroarylovou nebo heterocyklickou skupinu jak je též definováno výše, pokud není. naznačeno jinak.
• „Sulfinyl - oxid S(O) odpovídajícího sulfidu, termín „thio ve vztahu k sulfidu a termín „sulfonyl označuje, plně oxidovanou část S(O)2.
• Termín „kde mohou dvě skupiny Ri (nebo dvě části Y) dohromady tvořit 5- nebo 6-členný nenasycený kruh je zde užit pro označení formace naftylenového kruhového systému nebo fenyiové skupiny, mající připojený 6členný částečně nenasyceny kruh jako je C6cykloaikenyl, tedy cykloalkenylová'skupina obsahující 6 atomů uhlíku, to jest hexen nebo Cscykloalkenyl, tedy cykloalkenylová skupina obsahující 5 atomů uhlíku, to jest cyklopenten.
ft
Sloučeniny obecných vzorců. (.1).., .(..Ia), .. (Ib)., (Ic), (II) , (Ila), (lib), (líc) a (III) mohou být získány použitím syntetických postupů, z nichž některé jsou ilustrovány ve schématech dále. Syntéza poskytnutá v těchto schématech je použitelná pro výrobu sloučenin obecných vzorců (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (Ila), (lib) , (líc) a (III) , majících variety různých R, RL a Ar skupin, které jsou reagovány, za použití případných substituentů, které • * « « · ·· Μ· ♦··· jsou vhodně chráněny, pro dosažení kompatibility se zde načrtnutými reakcemi. Následné odstranění chránících skupin v těchto případech poté poskytne sloučeniny o vlastnostech obecně popsaných. Jakmile bylo močovinové jádro vytvořeno, další sloučeniny těchto vzorců mohou být připraveny použitím standardních technik pro vzájemnou přeměnu funkčních skupin dobře známých v oboru. Ačkoliv schémata jsou ukazována pouze se sloučeninami obecného vzorce (I), je to pouze za účelem objasnění.
Schéma 1 *
R=NH2, OH. COjH. SH a)PhNCO NHSO2R
Ortho-substituované fenylmočoviny znázorněné obecným vzorcem 2 ve schématu 1, mohou být připraveny za standardních podmínek, jež zahrnují kondenzaci komerčně dostupného ortho-substituovaného anilinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi) s komerčně dostupným, popřípadě substituovaným arylisokyanátem (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi) v aprotickém rozpouštědle (DMF, toluen). Pokud .sloučenina vzorce 1-(RS02NH) 2-(NH2) Ph není komerčně dostupná, může být připravena zpracováním komerčně dostupné sloučeniny vzorce RSO2C1 s odpovídajícím 2-fenylendiaminem v přítomnosti báze jako triethylaminu nebo NaH v aprotickém rozpouštědle (jako methylenchloridu nebo DMF) .
• · » ’ ' .
* · ··; · ϊ
Rfc • fcfc fc*
Schéma 2
R'
NO,
NH,
R‘=OH, NH2, NHSOaR a)HNO3, 23 eC bJSnCfe, EtOH
Pokud není požadovaný 2-substituovaný anilin obecného vzorce 5 ve schématu 2 komerčně dostupný, odpovídající nitrosloučenina může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce 3 ve schématu 2, za standardních nitračních podmínek (za užití HNO3 nebo BF4NO3) při 23°C. Nitrosloučenina je poté redukována užitím SnCl2 v EtOH (nebo 'alternativně H2/Pd nebo LiAlHJ na odpovídající anilin.
Schéma 3
.........
NH,
NH,
a) NH4SCN. Br2
b) NaOH EtOH
Pokud není požadovaný 2-aminobenzenthiol obecného vzorce 8. ze schématu 3 komerčně dostupný, může být syntetizován reakcí fenylanilinu s thiokyanátovým aniontem v přítomnosti oxidačního činidla (jako je brom) za vzniku 2-aminobenzthiazolu obecného vzorce 7 ve schématu 3. Tento • · · * • * *
thiazol může být silnou bází jakou je NaOH v protickém rozpouštědle (to jest EtOH) hydrolyzován na požadovaný 2aminobenzenthiol obecného vzorce 8. ve schématu'3.
Schéma 4
a)TBSCI, imid, DMF b)i)CICXCl, NaHCQ, iiJPhNHg c)Et3N-HFT CHgCN 1 ί^ίίί *.· 1 * * * * & '.fe*.‘.·ίίίΐίΐ··-!<‘ίΜΜίιιιι.» UL ' íssíj
V případě, že thioisokyanát nebo fenylisokyanát není komerčně dostupný, thiomočovina nebo močovina obecného vzorce 11 ve schématu 4 může být připravena z komerčně dostupného orthosubstituovaného anilinu. Tato sloučenina je nejprve chráněna chránící skupinou (terc.-butyidimethylsilýl nebo benzyl) za podmínek dobře známých”v oboru [viz Greeene, T., Protecting Groups in Organic Synthesis, Willey & Sons, New York (1981)]. Tento chráněný anilin se poté nechá reagovat v přítomnosti báze (jako je triethylamin nebo hydrogenuhličitan sodný) s buď thiofosgenem nebo roztokem fosgenu v aprotickém rozpouštědle (to jest'v DMF,
L '·
C t ‘ *· ;
. L t ®
(.♦ϊ G
-097.to-luenu) rnaínásledněBs.».anilinem-zaftyznilcu chráněné ••thiomočoviny^nebojmóčoyiný.r Zodpovídající jno.Čoviny...nebo Λ ;-thiomočoviny je^poté^sejmuta^chránící, skupina^záuižití ύ pgódmíriek.obvyklých, v^óboru/'' žaýťyórby^požadoýané.^mó.pbViny .nebo-thiomočoviny. obecného „vzorce^ 11.·. ve schématu.„4 . ,w>,, c
c»c *
J- ¢4 o e c c +
f»C· c * c ·· · c G < ft b € C
Schéma 5 r -i:
v·.,;
í ·', . ’t. ’1,
A.b.
CO2H ' λι·;·· ' — . · <Λ t. ?
<t?5 č s ’ f ·:' Ό·1 * i . ;-ni.'.··· -ne;
‘rír^4l’Η’ k^fuyjlltíy ·. . ύ -: m vťNiížh-^č í j v,fh£<i2· od.· dů , řií : 1' ' T*vi * o-ruti· srárdacdvluvv·''*
a)(PhO)2PON3,Et3N b)PhXNH2 < h?;X=QH, NHSO2R.-,SH'. ·„<· 4 -dp '5 hodit<
/' ' ώ /’ Ji h. '«·’ .............. ,. Alternativně může močovina vznikat, při' použití Curtiusova^ přesmyku z ,odpoyida j i cí,. aromatické, tneboj,./,;
.thiofenkarboxylové, kyseliny^obecného ,vzorce1{.,12 ve schématu 5. Karboxylová kyselina je podrobena standardním podmínkám
XuřXíúSOvý^řěákce^rCFhůjlřijÍJ^btsN^ňeoO^CxCOCGCly-ínásbedó váno NaN3) a interme.diární isb.kýáňáť' je .zachycen .vhodně.
’4 substituovaným anilinem. Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) mohou být získány známým způsobem, například zpracováním příslušných sloučenin s vhodným množstvím kyseliny nebo .báze v přítomnosti vhodného rozpouštědla.
Dalším aspektem přít činného vynálezu je nová syntéza kyanonitrofenolových meziproduktů. Byla publikována řada konverzí arylhalogenidů na.'arylkyanoderiváty s kyanidem mědhým. Nicméně nebyly zmíněny příklady arylového kruhu s í .X v přítomnou hydroxyskupino.ú. Chybí pokusy o získaní kyanfenolové skupiny s publikovanými výsledky. Užitím známých
flfl· · o fl « · • · • flfl ··· kde
X je halogen, s kyanidem mědhým, dimethylfórmamidem, triethylaminém a katalytickým množstvím dimethylaminopyridinu. S výhodou je proces veden při snížených teplotách od asi 60 do zhruba 80°C. X je s výhodou brom.
Příklady provedení vynálezu
V příkladech jsou všechny teploty ve stupních celsia (°C). Hmotnostní, spektra byla získána na hmotnostním spektrometru VG Zab s použitím rychlého bombardování atomů (FAB), pokud není naznačeno jinak. Spektra XH-NMR (zde dále jen „NMR) byla zaznamenána při 250 MHz nebo 400 MHz, na spektrometru Bruker AM 250 respektive AM 400.' Značení multiplicit je: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a široký značí široký signál. Nasyc. značí._nasycený..roztok,_.ekviy.....značí^ekvivalentní.,, poměr-—„— . činidla vzhledem k hlavnímu reaktantů.
Rychlá chromatografie je prováděna na silikagelu Merck Silica gel 60, 230 - 400 mesh.
Λ * · ·...· » .
Příklady syntéz
Nyní bude vynález, popsán odkazy na následující . . příklady, .'které jsou toliko ilustrativní a nejsou chápány
-» .1-1* ťW φ · jako omezení rozsahu uvedeného vynálezu. Všechny teploty jsou udány ve stupních celsia, všechna zde použitá rozpouštědla jsou nejvyšší dosažitelné čistoty a všechny reakce jsou vedeny za bezvodých podmínek v argonové atmosféře, pokud není naznačeno jinak. :
4
4
- 100
Obecná metoda A
Syntéza Ν,N'-fenylmočoviny
Do roztoku substituovaného fenylisokyanátu (1,0 ekviv.) v toluenu (5 mililitrů (zde dále jen „ml)) byl přidán odpovídající anilin (1,0 ekviv.). Reakční směs byla až do ukončení (24 až 48 hodin (zde déle jen.„h)} .míchána při zhruba 80 °C, poté ochlazena na teplotu místnosti. Čištění, výtěžky a spektrální charakteristiky pro každou jednotlivou sloučeninu jsou. vypsány dále.
Obecná metoda B
Syntéza Ν,N'-fenylmočoviny
Do roztoku fenylisokyanátu (1,0 ekviv.) v dimethyl.formamidud ml) byl přidán odpovídající anilin (1,0 ekviv.). Reakční směs byla až do ukončení (24 až 48 h) míchána při zhruba J30 ®C, poté bylo ^rozpouštědlo^odpařeno ve vakuu. Čištění, výtěžky a spektrální charakteristiky pro každou jednotlivou sloučeninu jsou vypsány dále.
Obecná metoda C τ
Syntéza sulfonamidu
Ortho-substituovaný anilin (1,0 ekviv.), triethylamin (1,0 ekviv.) a vhodný sulfonylchlorid (1,0 ekviv.) byly smíchány v methylenchloridu a ponechány k promíchání až do ukončení reakce (12 až 36 h) při zhruba 23 °C. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu a methylenchlorid. Organická vrstva byla oddělena a vysušena síranem hořečnatým, filtrována a zakoncentrována ve vakuu. Čištění pro každou jednotlivou sloučeninu je vypsáno dále.
φφ φ φ * φ φ · «* φ·
- 101 » ’ φ φ ♦ φ β ♦ « φ · φφφ ··
Příklad 1
Příprava Ν-[2-hydroxy-4-(methoxykarbonyl)fenyl]-Ν' fenylmočoviny
N- [2-Hydroxy-4-(methoxykarbonyl)fenyl]-N'-fenylmočovina byla připravena z methyl-4-amino-3-hydroxybenzoatu (200 mg, 1,19 mmol) a fenylisokyanátu .{1,19 mmol) podle postupu uvedeného výše v obecné metodě A. Produkt byl čištěn srážením z toluenu a filtrací, za zisku titulní sloučeniny (309 mg, 90 %). Teplota tání: 188,4.až 188,8 eC; XH NMR (CD3OD/CDCI3) : d 8,15 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,70
(s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,25 Hz) , 7,43 (d, 2H, J = 8,2.
Hz), 7,30 (t, 2H, J = 8,25 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 8,25 Hz).
7 «7 fc W· - f w \ t ''“Z z •El- ,MQ m t A AAJ AM./ -7 7fi £ aiiUl + · Br, p 1 AJ í_ U \A A . AA ; f * J. » (Cx -U, ,μ,/υ \ r V KT li/ 11 <
Příklad 2
Příprava N-(5-nitro-2-hydroxyfenyl)-Ν' -fenylmočoviny
N-(5-Nitro-2-hydroxyfenyl)-N' -fenylmočovina byla připravena z 5-nitro-2-hydroxyanilinu a fenylisokyanátu podle postupu v obecné metodě A. Produkt byl čištěn srážením z toluenu a filtrací, za zisku titulní sloučeniny (100 mg, 30 %).1H NMR (CD3OD): d9,48 (s, 1H, NH), 9,07 (d, J = 1,56 Hz, NH), 8,55 (s, 1H) , 7,80 (dd, 1H, J = 6,25 Hz a J = 1,56 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 6,25 Hz), 7,30 (t, 2H, J = 6,25 Hz), 7,01 (m, 2H); EI-MS m/z 273 (M+H)\
Příklad 3
Příprava 3-hydroxy-4-{[(fenylamino)karbonyl]amino)benzamidu ♦ ·· · • « ·· <
o · ·
- 102 ·♦· ···♦
a) Příprava 0,67-molárního (zde dále jen „M) roztoku zásobního aluminiumamidového činidla
Do suspenze vhodného hydrochloridu (0,02 molu (zde dále jen „mol)) v suchém toluenu (20 ml) při zhruba 0°C byl pomalu přidán roztok (2M, 10 ml) .trimethylhliníku v toluenu. Po přidání celého množství byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti.a byla míchána po dobu asi 1 až 2 hodin, do ukončení vývoje plynu.
b) Příprava 3-hydroxy-4-{[(fenylamino)karbony!]amino}benzamidu
Do roztoku N-[2-hydroxy-4-(methoxykarbonyl)fenyl]-N'fenylmočoviny (60 miligramů zde dále jen „mg), 0,2 mmol) v toluenu (2 ml) bylo přidáno aluminiumamidové činidlo (0,9 ml, 0,67M). Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po zhruba 12 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a reakce byla opatrně přerušena 5% HC1. Organická Vřs tVá~'by larbddé lená^a“ vodná' vrstva“ byIá~ tři krát- ext r and vá^ na ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, sušeny MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (ethylacetát) poskytla požadovaný amid (28 mg, 49 %) . Teplota tání: 106,8 až 107,leC; NMR (CD3OD/CDC13) : d 7,98 r
(d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,30 (d,
2H, J = 8,25 Hz), 7,17 (t, 2H, J = 8,25 Hz), 6,91 (t, 1H, J ] = 8,25 Hz); EI-MS m/z 271 (M+H)+ ; Anal. (ChHi3N3O3)-C, H, N;
Příklad 4
Příprava N-(2-hydroxy-4-fluorfenyl)-N' -fenylmočoviny
a) Příprava 2-amino-5-fluorfenolu
- 103 Směs 5-fluor-2-nitrofenoiu (500 mg, 3,18 mmol) a chloridu, cínatého (1,76 g, 9,2 mmol) v ethanolu (10 ml) byla pod argonem zahřívána na 80°C. Po 30 minutách výchozí materiál vymizel a roztok byla ponechán vychladnout a’poté nalit na led. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním vodného (5%) roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraveno pH na lehce bazické (pH 7 až 8). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena MgSO4 a filtrována. Odpaření rozpouštědla poskytlo titulní sloučeninu (335 mg, 83 %). XH NMR (CD3OD/CDC13) : d 6,6 (m, 1H), 6,38 (dd, 1H, J = 8,3 Hz a J = 2,8 Hz) , 6,29 (m, 1H) .
b)Příprava N-(2-hydroxy-4-fluorfenyl)-N'-fenylmočoviny
N-(2-Hydroxy-4-fiuorfenyl)-N·'-fenylmočovina byla připravena z 2-amino-5-fluorfenol (200 mg, 1,57 mmol)a fenylisokyanátu podle postupu v obecné metodě A. Produkt byl čištěn srážením z toluenu a filtrací, za zisku titulní:, sloučeniny.../352 mg,_91_%). Teplota tání: 195,5-195,7eC;
- · 1 ~ Jl — '—r · “T———τ γτ,r- —-—·τ ---;
NMR (CD3OD/CDC13) : d 7,70 (m, 1H) , 7,3 (d, 2H, J= 8,25 Hz), 7,15 (t, 2H, J = 8,25 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 8,25 Hz), . 6,50-6, 38 (m, 2H) ; EI-MS m/z 246 (M+H)+; Anal. (C13HnN2O2F)
C, Η, N.
* - 1. '
Příklad 5
Příprava 2-{[(fenylamino)karbonyi]amino)thiofenolu
2-{[(Fenylamino)karbonyi]amino}thiofenol byl připraven z 2-aminothiofenolu (200 mg, 1,6 mmol) a fenylisokyanátu podle postupu v obecné metodě A. Produkt byl čištěn ' srážením z toluenu a filtrací, za zisku titulní sloučeniny (330 mg, 81 %) . Teplota tání: 194,5°C; XH NMR (CD3OD/CDC13) :
φφφφ * φ φ φ φφ ·· *
Φ·Φ
- 104 d 7,48-7,26 (m, 4Η), 7,25-7,10 (m, 3Η), 7,04-6,79 (m, 2Η) ;
EI-MS τα/z 244 (Μ+Η)+; Anal. (Ci3Hi2N2OS) C, Η, N.
φφ φ
φ φ
φφφ φ * • «φφ
Příklad 6
Příprava N-(2-karboxy-4-hydroxyfenyl)-Ν'-fenylmočoviny
N- (2-Karboxy-4-hydroxyfenyl) -N'-fenylmočovina byla připravena z 2-amino-5-hydroxybenzoové kyseliny (1 g, 6,53 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Reakční směs byla rozdělena mezi ethyiacetát a vodu. Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena MgSO4 a filtrována. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a chroma.tografie výsledné pevné látky na silikagelu
ÍU · -ι<·ν··1· -I A*· 1 » Ί. -1 Λ Ί A A O. X 4-. . \ 1 -. . J_ Ί μιθλάιι; θ υιΊγ13.υθ ud l, ±;± u.0 ιυυ Ό Θ uny xctcG lu; pOS^yi_-Lá titulní sloučeninu (1,5 g, 84 %) . JH NMR (CD3OD/CDCl3) : d 8,36 (d, ÍH, J = 8,25 Hz), 7,63 (m, 4H) , 7,48 (t, 2H, J = 8,25 Hz), 7,20 (m, ÍH); EI-MS m/z 272 (M+H)+; Anal. (C14H12N2O4) C, H, N.
Příklad 7
Příprava N-[2-hydroxy-4-(trifluormethyl)fenyl]-N'fenylmočoviny
a) Příprava 2-nitro-5-trifluormethylfenolu
2-Nitro-5-trifluormethylfenol byla připraven přidáním koncentrované HNO3 (6 ml) po kapkách do a, a, a-trifluor-mkresolu (5 g, 30,8 mmol) při teplotě místnosti. Po ukončení přidávání byla reakce zastavena nasyceným octanem amonným a extrahována EtOAc. Organická Část byla oddělena, vysušena síranem sodným a filtrována. Zakoncentrování roztoku ve vakuu poskytlo olej, který byl přečištěn sloupcovou
chromatografií (gradient od 100% hexanu, do 50%
EtAc/hexany), která poskytla titulní sloučeninu v podobě oleje (1,7 g, 27 %) . *H NMR (CDC13) : 10,6 (s, 1H, OH),
8,26 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45 (s, 1H, arom.) 7,26 (d, 1H,
J = 7,8 Hz) .
b) Příprava 2-amino-5-trifluormethylfenolu
2-Amino-5-trifluormethylfenol byl připraven zpracováním 2-nitro-5-trifluormethylfenolu (500 mg, 2,4 mmol) s roztokem SnCl2 (3,5 g, mmol) v EtOH při 23°C po dobu 12 h. Směs byla zakoncentrována na 50 ml a užitím nasyceného hydrogenuhličitanu sodného upraveno pH na 7. Reakční směs byla rozdělena mezi H2O a EtOAc. Vodná vrstva byla oddělena»· a extrahována EtOAc. Spojené organické extrakty byly sušený, síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Výsledný bezbarvý olej (370 mg, 87 %} byl použit bez dalšího čištění. *H NMR (CDC13, : 7,6 (s, 1H) , 7,39 (d, 1H, . < Hz) 1 -7.. 0 8-=( ri ,-l.H, _ 8,Hz)., . - ~~ ,
c) Příprava N-[2-hydroxy-4-(trifluormethyl)fenyl]-N'fenylmočoviny
N-[2-Hydroxy-4-(trifluormethyl)fenylJ-N'-fenylmočovína · ‘ * · - w ...
byla připravena z 2-amino-5-trífluormethylfenolu (150 mg, 1,09 mmol) a fenylisokyanátu (1,09 mmol) podle postupu v obecné metodě A. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu a filtrací za zisku-titulní sloučeniny-·(230-mg,
%) . TH NMR (DMSO-de) : d 9,45 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H,
NH), 8,31 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 6,67 Hz), 7,10 (m, 2H) , 6,99 (t, 1H, J = 6,67 Hz). EI-MS m/z 296 (M+), Anal. (CuHu^CW C, Η, N.
ftft · •ftft ·· · ·
- 106 ft · ft • · ftftftft ft · I • ft ftft
Příklad 8
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močoviny
a) Příprava 2-(terc.-butyldimethylsilyloxy}-4nitroanilinu
Do roztoku 2-amino-5-nitrofenolu (1 g, 6,49 mmol) a imidazolu {0,88 g, 12,3 mmol) v DMF (15 ml) byl přidán terč.-butyldimethylsilylchlorid (11,2 ml, 64,9 mmol). Výsledná směs byla ponechána míchat při 23°C po 48 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi 0,1% HCl.a ethylacetát. Spojená orgánická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a chromatografie výsledného oleje na silikagelu (hexan:ethylacetát; 5:1) poskytla titulní sloučeninu (1,7 g, 98 %) , NMR (CDC13) : d 7,78 (dd, 1H,
J = 6,7 Hz a J = 2,7 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,7 (d, „l.H, J_.= 3,9_Hz) 1,0„= (s,,, 9H) ,,2 8 U s6H)..._ ^
b) Příprava N-[(2-terc.-butyldimethylsilyloxy)-4nitrofenyl]-Ν' -[(2-terc.-butyldimethylsilyloxy)-4nitrofenyl]močoviny
Do roztoku 2-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-4nitroaniiinu (200 mg, 0,75 mmol) v toluenu (10 ml) byly přidány, triethylamin (0,13 ml, 1,64 mmol) a trifosgen (88,4 mg, 0,3 mmol). Reakční směs byla míchána při 70°C po 2 hodiny, poté ochlazena na teplotu místnosti. Pak byl přidán další 2-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-4-nitroanilin (200 mg, 0,75 mmol). Výsledná směs byla ponechána míchat při 70 °C po 48 hodin a poté ochlazena na teplotu místnosti. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát.
Spojená organická fáze byla promyta roztokem chloridu • ·
- 107 • · · «· *· ··♦· sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a chromatografie výsledného oleje na silikagelu (hexan:ethylacetát, 10:1) poskytla titulní sloučeninu (130 mg, 31 %') . XH NMR (CDC13) : d 8,36 (d, 2H,' J = 8,3'Hz), 7,90 (dd, 2H, J = 8,3 Hz a J = 2,8 Hz), 7,71 (d, 2H, J = '2,8 Hz), 7,22 (s, 2H) , 1,02 (s, 18H) , 0,35 (s, 12H) .
c) Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močoviny
Do roztoku N-[(2-terc.-butyldimethylsilyloxy)-4nitrofenyl]-N'-[(2-terc.-butyldimethylsilyloxy)-4nitrofenyl]močoviny (50 mg, 0,089 mmol) v THF (2 ml) byl při 0 eC přidán tetrabutvlamoniumfluorid (1M, 0,09 ml,
0,089 mmol). Reakční směs byla míchána při^23 °C. Po 1 hodině vymizel výchozí materiál. Reakční směs byla rozdělena mezí vodu a ethylacetát. Spojená organická fáze byla sušena MgSO4 a filtrována. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a chromatografie^výsledného ~olějěna” silikagelu (hexan:ethylacetát, 1:1 do 100 % ethylacetátu) poskytla titulní sloučeninu (24 mg, 81 %). NMR (CD3OD/CDC13) : d 8,32 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,80 (dd, 2H,
J = 8,25 Hz a J = 2,06 Hz), 7,7 (d, ,2H, J = 2,06 Hz). EI-MS m/z 334 (M+H) + . Anal. (Ci3H10N4O7) C, Η, N.
Příklad 9 r · - « - tv -b
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-fenyl-thiomočoviny
a) Příprava N-(2-terc.-butyldimethylsilyloxy-4nitrofenyl)-Ν'-fenylthiomočoviny
N-(2-terc.-Butyldimethylsilyioxy-4-nitrofenyl)-Ν' fenylthiomočovina byla připravena zpracováním dvoufázového r
- 108 -
• fc fc 9»
O · fcfc · · fc * · · • fc ·· · roztoku 2-terc.-butyldimethylsilyloxy-4-nitroanilinu (80 mg, 0, 308 mmol) a NaHC03 v CHC13:H2O (2,5:1,7 ml) s thiofosgenem při 0 °C. Roztok byl ponechán ohřát na 23 ’C a reakce pokračovala přes noc. Vrstva CHC13 byla oddělena a sušena síranem sodným. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v toluenu a zpracováván s anilinem (100 μΐ) při 23 °C po 12 h. Reakční směs byla .zakoncentrována a zbytek byl čištěn rychlou chromatografií (10% EtOAc/hexany) za zisku titulní sloučeniny jako žluté pevné látky (120,8 mg, 98 %). Teplota tání: 144 až 145 C; 2H NMR (CD3OD/CDCI3) : d 8,65 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 1,25), 7,26 (m, 4H), 7,10 (m, 1H) .
b) Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-fenylthiomočoviny
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-fenyl-2-thiomočovina byla-připravena. zpracovánÍTn-roztoku,Nr=.(2rterc. butyldimethylsilyloxy-4-nitrofenyl)-N'-fenyl-thiomočoviny (100 mg, 0,248 mmol) v CHCI3 (1 ml) s Et3N-HF (100 μΐ, 0,62 mmol) v acetonitrilu po 10 minut při 23eC. Roztok byl zakoncentrován a propláchnut s EtOAc skrze křemičitou vrstvu za zisku požadované sloučeniny jako oranžové pevné látky (55 mg, 77 %). Teplota tání: 144 až 145 eC; TH NMR (CD3OD/CDCI3) : d 8, 65 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,58 (d, ' 1H, J = 10,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J=.l,25 Hz), 7,26: (m,_4H).,. '7,10 (m, 1H) .
Příklad 10
Příprava N-[4-nitro-2(fenylsulfonylamino)fenyl]-N'fenylmočovina tt · · tt ♦ • tt tttt« · *
a) Příprava 4-nitro-2-(fenylsulfonylamino)anilinu
Roztok 4-nitro-l,2-fenylendiaminu (1,53 g, 10,0 mmol) v DMF byl zpracováván s fenylsulfonylchloridem (1,76 g,
10,0 mmol) a triethylaminem (1,01 g) v DMF při 23°C po 12 h. Reakční směs byla rozdělena mezi·nasycený NH4C1 a methylenchlorid. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, filtrována a zakoncentrována ve vakuu. Výsledná pevná látka byla rekrystalizována (EtOH), za zisku titulní sloučeniny (0,275 g, 9 %) . XH NMR (DMSO) : 9,5 (s, 1H, široký) 7,83 (dd 1H, J = 10 Hz, 2 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,56 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,5 (s, 2H, široký) .
b) Příprava N-[4-nitro-2(fenylsulfonylamino)fenyl]-N'fenylmočoviny
N-[4-Nitro-2(fenylsulfonylamino)fenyl]-N'f enýlmó cd v i n á” b ýl a^pf i pr áveňaUzT' 4-nitřo-2 eny l'f óhy amino)anilinu (82 mg) a fenylisokyanátu (33 mg) metodou A. Reakční směs byla ochlazena a poté rozdělena mezi nasycený chlorid amonný a 9:1 methylenchlorid a methanol. Organická fáze byla sušena síranem horečnatým,' filtrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií (ethylacetát/hexany) za zisku požadované látky (30,8 mg, 26%). EI-MS m/z 413 (M+H)+.
Příklad 11
Příprava N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-(3-methoxy-2thienyl)močoviny
a) Příprava kyseliny 3-methoxy-2-thiofenkarboxylové * φ · · φ • φ φ ΦΦΦΦ Φ φ Φ ΦΦΦ
Do roztoku 3-methoxythiofenu (4,81 g, 42,1 mmol) v etheru (20 ml) bylo při -78 °C přidáno butyllithium (17 ml,
47,6 mmol). Reakční směs byla 1 hodinu míchána při -78 ’C, poté byla zahřívána na 0°C po 3 hodiny. Po opětném ochlazení na -78 °C byla reakční směs nalita do kádinky naplněné rozdrceným suchým ledem (14,5 g) a ponechána 'stát, dokud přebytek suchého ledu úplně neodsublimoval. Poté byla reakční směs nalita na led (10 g), ke kterému byla přidána koncentrovaná HC1 (24 ml). Produkt byl čištěn srážením z etheru a filtraci (6,42 g, 96 %). EI-MS m/z 159 (M+H) + .
b) Příprava N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-(3-methoxy-2thienyl)močoviny
Do roztoku kyseliny 3-methoxy-2-thíofenkarboxylové (200 mg, 1,27 mmol) v benzenu byly přidány (PhO)2PON3 (0,33 ml), 2-amino-4-nitrofenol (195,7 mg, 1,27 mmol) a triethylamin (1,1 ekviv., 0,25 ml). Reakční směs byla míchána přes;
..noc pod.^zpětným chladičem... Reakční směs^bvla. rozdělena, mezi ............
5% kyselinu citrónovou a ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla třikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny a sušeny MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromato. I grafie výsledné pevné látky na silikagelu (hexan:ethylacetát, 1:1) poskytla pevný produkt (160 mg, 41 %). Teplota tání: 172,6 až 173,0- °C; NMR (CD3OD/CDCI3) : d 8,96 (d·,
1H, J = 2,5 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 5,0 Hz a J = 1,25 Hz),
6,82 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,76 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) ; EI-MS m/z 309 (M+H}+; Anal. (C^Hn^OsS) C, Η, N.
• 99 «99
- 111 Příklad 12
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-methoxy-2thienyl)močoviny
Do roztoku kyseliny 3-methoxy-2-thiofenkarboxylové (příklad 11a, 200 mg, 1,27 mmol) v toluenu byly přidány (PhO)2PON3 (0,33 ml) a triethylamin (1,1 ekviv., 0,25 ml). Reakční směs byla míchána při 70°C po dobu 2 hodin a ochlazena na teplotu místnosti, poté byl přidán 2-amino-5nitrofenol. Reakční směs byla míchána přes noc při 70°C. Reakční směs byla rozdělena mezi 5% kyselinu .citrónovou a ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla třikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty bvl v gnni en v, f ϊ Ί hrnT7anu a Tabrip/Obř ? ρ • y * \ CL íj tx ji vm*'-‘J- J- y sníženého tlaku. Chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (hexan:ethylacetát, 1:1) poskytla produkt (190 mg, 48 %) . 1H NMR (CD3OD/CDC13) : d 8,38 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 5,0 Hz a J = 1,25 Hz), 7,76 (d, 1H,
J = 2,5 Hz), 6,9 (s, 2H), 3,95 (s, . 3H) ; EI-MS m/z 309 (M+H)+; Anal. (CnHnNaOjS) C, Η, N.
Příklad 13
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl·)-N'-(3-methoxyfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(3-methoxyfenyljmočovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu ’(154 ml, ”ί,’θ mmol) a 3-methoxyfenylisokyanátu (1,0 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (140 mg, 46 %). EI-MS m/z 302 (M-H)~.
9
- 112 4
444·
4 44 • 4 4 4 4
4 4 • 4 44
Příklad 14 .
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-methoxyfenyl) močoviny
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-methoxyfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (154 mg, 1,0 mmol) a 2-methoxyfenylisokyanátu (1 mmol) podle, postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (82 mg, 27 %). EI-MS m/z 302 (M-H).
Příklad 15
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(3-trifluormethylfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' -(3-trifluormethylfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (154 mg, 1,0 mmol) a 3-trifluormethyl-fenylisokyanátu (1 mmol) podle-postupu v obecné-metodě ’b7 PřodukČbýl^cištěri ”” rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (180 mg, 52 %). EI-MS m/z 342 (M+H) \
Příklad 16
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-trifluormethylfenyl)močoviny q - . τ ·
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyi)-Ν' -(2-trifluormethylfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (154 mg, 1,0 mmol) a 2-trifluormethylfenylisokyanátu (1,0 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace « » o * ftft· • ftft ftft
9 9
- 113 poskytla titulní sloučeninu (180 mg, 52 %). EI-MS m/z 342 (M+H)+ .
Příklad 17
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(4trifluormethylfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4rnitrofenyl)-Nr-(4-trifluormethylfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (154 mg, 1,0 mmol) a 4-trifluormethylfenylisokyanátu (1,0 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní^sloučenihu (111 mg, 32 %). EI-MS m/z 340 (M-H)'.
Příklad 18
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-bromfenyl} močoviny _ ·* - - j · H- -Ι».· —- »·. ... — .. -e.-. L.— -..JI— -
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu- (3,24 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla, titulní sloučeninu (530 mg, 47%). EI-MS m/z 350(M-H)~.
Příklad 19 - ~—--Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3-bromfenyl) močoviny
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(3-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu ' (500 mg, 3,24 * 4 4
4 4
4 4
444 44
4 4
- 114 mmol) a 3-bromfenylisokyanátu (3,24.mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,96 g, 87 %). EI-MS m/z 350(M-H).
Příklad 20
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N'-(4-bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(4-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg, 3,24 mmol) a 4-bromfenylisokyanátu (3,24 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěnímvmethylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu .(0,41 g, 37 %) . EI-MS m/z 352(M+H) + .
Příklad 21
_........... Příprava N-J2-hydroxy-4gnitrofenyl) -NJ- (2-f enylf enylH močoviny
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-fenylfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-fenylfenylisokyanátu (3,24 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,22 g, 19 %). EÍ-MS m/z 350(M+H)+.
Příklad 22
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(1-naftyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(1-naftyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg, 3,24 mmol) a
- 115 1-naftylisokyanátu (3,24 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl srážen z raethylenchloridu a filtrován. Výsledná pevná látka byla triturována s 1:3 směsí triethylaminu s methylenchloridem. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v.methylenchloridu a zpracován s IN HC1 ve vodě. Požadovaný produkt se vysrážel z roztoku a byl zachycen filtrací (0,11 g, 10 %). EI-MS m/z 324(M+H) + .
Příklad 23
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-nitrofenyl)močoviny
N— (2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-nitrofenyl)močovina byla připravena z .2-hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg, 3,24 mmol) á 2-nitrofenylisokyanátu (3,24 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,44 g, 44%). EI-MS m/z 319(M+H) + .
Příklad 24
Příprava N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-fluorfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fluorfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-fluorfenylisokyanátu (3,24 mmol)' podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,59 g, 31 %). EI-MS m/z 292(M+H)+.
fl · fl · • flfl · fl o • · fl •
• flfl flflfl ··
- 116 Příklad 25
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2,6-difluorfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2,6-difluorfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg, 3,24 mmol) a 2,6-difluorfenylisokyanátu (3,24 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,91 g, 91 %) . EI-MS m/z 308(M-H)'.
Příklad 26
Příprava N- (2-hydroxy-4-nitro.fenyl) -N' - (2-ethoxyfenyl )močoviny
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-ethoxyfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-ethoxyfenylisokyanátu (3,24 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,84.g, 81 %). EI-MS m/z 318 (M+H)+.
Přiklad 27
Příprava N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' - (,2-ethylfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-ethylfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg,.3,24 mmol) a 2-ethylfenylisokyanátu (3,24 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylen- 117 chloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,44 g, 43 %)..EI-MS m/z 302 (M+H) + .
Příklad 28
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' -(2-trifluormethoxyfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4-nítrofenyl)-N' -(2-trifluormethoxyfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-trifluormethoxyfenylisokyanátu (3,24 mmol) podle postupu v obecné metodě B., Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,69 g/ '60''%) 'EI-MS m/z 3.5&.(M+H)+.
/Příklad· 29
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-methylthiof eny 1) močoviny ......... .........................................__
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-methylthiofenylisokyanátu (3,24 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rozpuštěním, v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,63 g, 61 %). EI-MS m/z 320(M+H)+
Příklad 30 .... — . >
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-chlor-6methylfenyl)močoviny
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (500 mg, 3,24 mmol) a 2-chlor-6-methylfenylisokyanátu • ft·*· • ft
- 118 ftft · · podle postupu v obecné metodě B. Byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla požadovanou sloučeninu {0,31 g, 29 %). EI-MS m/z 322(M+H)\
Příklad 31
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-methylsulfoxyfenyl)močoviny
Močovina byla syntetizována zpracováváním N-{2hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' - (2-methylthiofenyl)niočoviny (příklad 28, 100 mg) s jodistanem sodným (100 mg) v terc.butanolu/vodě po 12 hodin při 23°C. Produkt se vysrážel z reakční směsi (30 mg, 29 %). EI-MS m/z 336{M+H)+.
Příklad 32
Syntéza N-(2-hydroxy-4-trifluormethylfenyl)-Ν' - (2bromfenyl}močoviny
..... Močoví na”bý1a_př ipbavena z2-hydroxy-4-ťri f íuo methylanilinu (příklad 7a, 0,171 g, 1 mmol) a 2bromfenylisokyanátu (1 mmol) podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,25 g, 54 %). EI-MS m/z 375(M+H)+.
Příklad 33
Syntéza N-(2-hydroxy-4-methoxykarbonylfenyl)-N'-(2bromfenyl)močoviny
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-methoxykarbonylanilinu (0,167 g, 1 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (1 mmol) podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna • φ *
- 119 rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,12 g, 33 %). EI-MS m/z 363 (M-H)”.
Příklad 34
Syntéza N-(2-hydroxy-4-trifluormethylfenyl)-Nř-(2fenylfenyl)močoviny
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-trifluormethylanilinu (příklad 7a, 0,171 g, 1 mmol) a 2-fenylfenylisokyanátu (1 mmol) podle obecné metody,B..Sloučenina'byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla’titulní sloučeninu (0,24 g, 64' %). EI-MS m/z 37 3(M+H) + .
Příklad 35
Syntéza N-(2-hydroxy-4-methoxykarbonylfenyl)-Ν' -(2, fenylfenyl) močovd-ny,.,...._____
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-methoxykarbonylanilinu (0,167 g, 1 mmol) a 2-fenylfenylisokyanatu (1 mmol) podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a^.srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,185 g, 50 %). EI-MS'm/z 363 (M-H)’.
Příklad· 36
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,3dichlorfenyl)močoviny
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (308 mg, 2 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanátu (2 mmol) ftft ·
- 120 • * ··· · · • ♦ · ♦ ft ···· ·· ·· podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,5 g, 73 %). EI-MS m/z 342(M+H)+.
Příklad 37 .
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,4-dichlorfenyl)močoviny
Močovina byla připravená z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (308 mg, 2 mmol) a 2,4-dichlorfenylisokyanátu (2 mmol) podle obecné metody B. Sloučenina byla Čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace, poskytla titulní sloučeninu (0,26 g, 38 %) . EI-MS m/z 342(Μ+Η)\
Příklad 38
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'(2-chlorfenyl)močoviny ” Močovina byla/-připravena” z r'2 -hydroxý- 4 - ni ťróani !i nu”-~ (308 mg, 2 mmol) a 2-chlorfenylisokyanátu (2 mmol) podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,29 g, 47 %}. EI-MS m/z 308(M+H)+.
Příklad 39
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2,4-dibromfenyl)* -irf , I·· - vr močoviny
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (308 mg, 2 mmol) a 2,4-dibromfenylisokyanátu (2 mmol) podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním φ *
- 121 φφφ φ Φ··· φφ Φ α Φ Φ * φφφφ φφφ' · φ φ φφφ φφ φφφ φφφφ φφ * v methylenchlorídu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,34 g, 39 %). EI-MS m/z 430(M+H)+.
Příklad 40
Syntéza N-(2-hydroxynaftyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny
Močovina byla připravena z l-amino-2-hydroxynaftalenu (195 mg, 1 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (1 mmol) podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchlorídu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,030 g, 8 %). EI-MS m/z 357(M+H)+.
Příklad 41 . ' ' '
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2,3-methylendioxyfenyl)močoviny
a) Příprava kyseliny 2,3-methylendioxyfenylkarboxylové ’κο'Ζϋύκ i,' Penzoaioxoiu—(o /· ϋ y -g·,— 32·ο~ uu.uOij—--v·-suchem* etheru (50 ml) byl zpracován po kapkách při -10 °C s 2,5M n-butyllithiem (15 ml, 35 mmol) v hexanu. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs přidána k drcenému pevnému oxidu uhličitému a po 24 hodinách byl zbytek zpracován s 10% vodným roztokem NaHCO3 a etherem. Alkalická vrstva byla oddělena, promyta ' etherem, poté okyselena chladnou koncentrovanou-HGl-a—extrahována chloroformem. Spojené organické vrstvy byly sušeny MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku (1,1 g, 20 %). EI-MS m/z 167 (M+H)+.
b) Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2,3methylendioxyfenyl)močoviny • «
- 122 • 4 • · • · ··· ·· • · · ···· • ·· i • ·
Do roztoku kyseliny 2,3-methylendioxyfenylkarboxylové v toluenu byly přidány triethylamin (0,27 ml, 1,95 mmol) a dífenylfosforylazid (DPPA) (0,32 ml, 1,5 mmol). Reakční směs byla dvě hodiny míchána při 60 °C a poté byl přidán 2amino-5-nitrofenol (250 mg, 1,5 mmol). Reakční' směs byla 18 hodin míchána při 100 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti byla tato rozdělena mezi 5% kyselinu citrónovou a ethylacetát. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla třikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, sušeny MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (hexan:ethylacetát, 5:1) poskytla produkt (200 mg, 42 %). EI-MS m/z 318(M+H)+.
Příklad. 42
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-methoxy-3chlorfenyl}močoviny
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (308 mg, 2 mmol.) a 2-chlor-3-methoxyfenylisokyanátu (2 mmol) podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,48 g, 63 %). EI-MS m/z 338(M+H) + .
Příklad 43
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(2-methylfenyl)močoviny
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (308 mg, 2 mmol) a 2-methylfenylisokyanátu (2 mmol) podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním v
- 123 -
4 4 4 4 * 4 ·
4 4 4 4 • 4 * 44 4 ·
4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4444444 *·
methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (ΐ), 3 8 g, 53 %) . EI-MS m/z 288 (M+H) + .
Příklad 44
Syňtéza N- [bis(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' (dianisidin)močoviny]
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (616 mg, 4 mmol) a dianisidinisokyanátu (2 mmol) podle obecné metody B (kromě toho, že byly použity 2 ekviv. 4nitro-2-hydroxyanilinu místo 1 ekviv.)'.. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,08 g, 6 %) . EI-MS m/z 605(M+H)+.
Příklad 45
Syntéza 4-methylen-bis[(N-(2-chlorfenyl)-Ν' -(2-hydroxy-41-Ϊ.Ί h V-Λ-f nvytr.l ) - - .. ......- . „
XIXUX X Cil J _E. / XLLk_X V _1_ XX j J -WT--------— -I-'·-T---------wrw— “ -1- — ··· —T 7
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-nitroanilinu (616 mg, 4 mmol) a 4-methylen-bis[N-(2-chlorfenyl)diisokyanátu](2 mmol) podle obecné metody B (kromě toho, že byly použity’2 ekviv. 4-nitro-2-hydroxyanilinu místo 1 ekviv.). Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexany. Filtrace poskytla titulní sloučeninu (0,10 g, 8 %). EI-MS m/z 627(M+H)+.
Příklad 46
Syntéza N-[2-hydroxy-4-(benzylamino)karbonylfenyl]-Ν' - (2bromfenyl)močoviny v · * ·· • flflfl · fl flfl · • flfl ·· • fl
- 124 a) Syntéza N-(2-hydroxy-4-karboxylatfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močoviny
Močovina byla připravena z kyseliny 3-hydroxy-4aminobenzoové (3,69 g, 24 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (24 mmol) podle obecné metody B. Produkt byl čištěn rozpuštěním DMF roztoku v methylenchloridu a srážením hexany. (4,0 g,
%) . EI-MS m/z 351 (M+H)+.
b) Příprava N-[4-(benzylamino)karbonyl-2-hydroxy-fenyl]N' -(2-bromfenyl)močoviny
Do roztoku N-(2-hydroxy-4-karboxylatfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močoviny- (200 mg, 0,58 mmol) v DMF (15 ml) byly , « Ji-... Z 1 A 1 A. — „ .A C.A — —. — 1 \ . TTonm / 1. c d* £ 11 £ * px j_uctíly my, u,jo iiu.uO±; 3. πλζοι μοο,ο my z i±,o mmol). Reakční směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti. Poté byl přidán benzylamin (123 mg, 11,6 mmol). Reakční směs byla míchána při stejné teplotě 24 hodin. Poté byla reakční směs rozdělena mezi vodu a ethylacetát.
Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla třikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, sušeny MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (hexan:ethylacetát;-1:1) poskytla benzylaminový produkt (500 mg, 65 %). EI-MS m/z 441 (M+H)+.
Příklad 47 .·
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-fenoxyfenyl)močoviny
Močovina byla syntetizována zpracováním kyseliny 2fenoxyfenylkarboxylové (2 mmol) s difenylfosforylazidem (0,475 ml) a triethylaminém (14 ml) v DMF při 80°C, po 24
Φ 9 44
444 4 9
4 4
44
- 125 hodinách byl přidán 2-amino-5-nitrofenol (1 ekviv.).
Reakční směs byla po 24 hodin zahřívána na 80°C. Reakční produkt byl zbaven olej ovitého podílu hexanem. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu vodou byla vysrážena pevná látka (180 mg, 24 %). EI-MS m/z 364 (M-H)'.
Příklad 48
Syntéza N-(2-hydroxy-4-fluorfenyl)-N' -(2-bromfenyl)močoviny • * · • · ί • « · ··» ·· *·« ····
a) Syntéza 2-hydroxy-4-fluoranilinu
O . T?I Ί , . * t ~ 11 — — 1. V . I*. ♦ ♦ 1 » 1 4 .O *5 0 .
J “ Γ _L UU-L ~ U“11_L L J_ u ±. Cl-LU-L \ £ yz li ULLLLU X ) ’ Uy J. pij. X ’ Z. J> zpracován s 10% Pd/C (1 g). Reakční směs byla propláchnuta plynným- vodíkem a reakční směs byla před filtrací skrz celit ponechána 12 h míchat. Filtrát byl .zakoncentrován ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (1,4 g, 77 %). EI-MS m/z 169 (M+H)4
b) Syntéza N-(2-hydroxy-4-fluorfenyl)-N'-(2bromfenyl)močoviny
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-fluoranilinu (254 mg, 2 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexanem (173 mg, 26 %). EI-MS m/z 325 (M+H)+.
Příklad 49
Syntéza N-(2-hydroxy-3,4-difluorfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-hydroxy-3,4-difluoranilinu
Φ φ φ
Φφφ φ » φ φφ
- 126 φφφ φφφφ
Φ Φ 4
Φ· Φ Φ
3,4-Difluor-6-nitrofenol (2 g, 11 mmol) byl při 23°C zpracován s 10% Pd/C (1 g). Reakční směs byla propláchnuta plynným vodíkem a poté byla před filtrací skrz celit ponechána 12 h k míchat. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (1,6 g, 97 %). EI-MS m/z 146 (M+H)+.
b) Syntéza N-(2-hydroxy-3, 4-difluorfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močoviny
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-3,4difluoranilinu (0,290 g, 2 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (0,4 g) podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexanem (0,254 g, 37 %) . EI-MS m/z 343 (M+Hf.
Příklad 50
Syntéza N-(2-hydroxy-3-naftyl)-Ν' -(2-bromfenyl)-močoviny Močovina byla připravena z 3-amino-2-hydroxynaftalenu (0,320 g, 2 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (0,4 g) podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexanem (0,339 g, 47 %). EI-MS m/z 357 (M+Hf. ' ' Příklad 51 •r
- Syntéza-N-(2-hydroxy-4-fenylfeny.l)-N'- (2-bromfenyl) močoviny
a) Syntéza 2-nitro-5-fenylfenolu
Roztok 3-fenylfenolu (2 g, 11 mmol) v kyselině octové byl po kapkách zpracován s kyselinou dusičnou až do « ♦ · t «φ φ · · · · · · φ φ · · φ φ »«··* φ · φ»
- 127 ··· φ« spotřebování výchozí látky. Roztok byl rozdělen mezi vodu a methyienchlorid. Organická fáze byla oddělena a vodná vrstva byla ještě jednou extrahována methylenchloridem. Spojené organické fáze byly sušeny síranem sodným, filtrovány a zakoncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany) za zisku požadované sloučeniny (1,2 g, 50 £) . NMR (CDC13) : d 10,65 (s, ÍH), 8,18 (d, ÍH, J = 10,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,49 (m, 3H), 7,34 (s, ÍH) , 7,10 (d, 1H, J = 10,0 Hz) .
b) Syntéza 2-amino-5-fenylfenolu
Roztok 2-nitro-5-fenylfenolu (1,2 g, 5,5 mmol) v methanolu byl zpracován s 10% rd/C (1,2 g). Reakční směs byla propláchnuta plynným vodíkem a byla ponechána přes noc míchat. Reakční'směs byla filtrována skrz celit a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za zisku titulní sloučeniny s.(1'·£ 1^9), EI-MS m/z 186 (M+H·'.
c) Syntéza N-(2-hydroxy-4-fenylfenyl)-Ν' -(2bromfenyl}močoviny
Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-fenylanilinu (0,185 g, 1 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (0,198 g) podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním DMF roztoku V methyienchloridu a srážením hexanem (215 mg, 56 %). EI-MS m/z*383 (M+H)+.
Příklad 52
Syntéza N-(2-hydroxy-4-methylfenyl)-Ν'-(2-bromfenyl)močoviny
- 128 Močovina byla připravena z 2-hydroxy-4-methylanilinu (0,274 g, 2 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (0,40 g, 2 mmol) podle obecné metody B. Sloučenina byla' čištěna rozpuštěním
DMF roztoku v methylenchloridu a srážením hexanem (249 mg,
39¾) . EI-MS m/z 319 (M+H)+.
• » fc- fcfc • · β·· Ο Φ ♦ · · · · · · · ··· '·· fcfc· ···· fcfc fc*
Příklad 53
Syntéza N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Nr-(2-fenylaminofenyl)močoviny
Močovina byla syntetizována zpracováním. 2-terc.butyldimethylsilyloxy-4-nitrofenylisokyanátu (Příklad 9a, 0,419 y, 1,5 e kvi v.) s 2.^ anrl inoan 11 mem = (0,184 g, -Ί· skvi v.) v THF při 40°C přes noc. Požadovaný produkt se vysrážel z reakční směsi (30 mg, 8 %). EI-MS m/z 365 (M+H) + .
Příklad 54
Syntéza N-(2-hydroxy-3-karboxylatfenyl)-N'-(2bromfeny1)močoviny
Močovina byla připravena z kyseliny 2-hydroxy-3aminobenzoové (300 mg, 2 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu podle obecné metody B. Byla čištěna rozpuštěním DMF roztoku v methylenchloridu a srážením hexanem (0,287 g, 41 %). EIMS m/z 351 (M+H)+.
Příklad 55
Syntéza N-(2-merkapto-4-bromfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-amino-6-bromthiazolu
- 129 • · · · ·
9*4 • · 9 » · · · • 9 49
4-Bromanilin (4,3 g, 52 mmol, 1 ekviv.)a thiokyanát amonný (5,7 g, 3 ekviv.) byly rozpuštěny v kyselině octové a při teplotě místnosti zpracovány s bromem (4 g, 1 ekviv.). Po úplném vymizení výchozí látky byla reakční směs vlita do vody a byla oddělena pevná látka. Pevná látka byla použita v následujícím kroku bez jakéhokoliv čištění (3,6 g, 46 %). EI-MS m/z 229 (M+H)+.
b) Syntéza bis(3-brom-6-aminofenyl)disulfidu
Hydrobromid 2-amino-6-bromthiazolu (500 mg, 1,6 mmol) ve vodě (5 ml) byl zpracován s KOH (2,5 g) a směs byla zahřívána 8 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs byla poté kyselinou octovou okyselena na pH 4 a extrahována' methyienchioridem. Methylenchloridová směs byla zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byla rozpuštěn v DMSO a zpracován, s I2. Poté do byla reakční směs míchána přes noc při teplotě místnosti, byla rozdělena mezi methylenchlorid a „nasycený hydrogenuhličitan sodný. Methylenchloridová vrstva byla sušena síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu.. Výsledná pevná látka byla čištěna rychlou chromatografií (ethylacetát/hexan) za zisku titulní sloučeniny (230 mg, 34 %) . EI-MŠ m/z 405 (M+H)\
c) Syntéza N-(2-merkapto-4-bromfenyl)-N'- (2bromfenyl)močoviny
Roztok (3-brom-6-aminofenyl)disulfidu (201 mg, 0,5 mmol) v DMF byl přes noc zpracováván při 80 “C s 2bromfenylisokyanátem (1 mmol). Reakční směs byla rozpuštěna methyienchioridem a hexany byla vysrážená pevná látka. Tuhá látka byla rozpuštěna v MeOH a zpracována s NaBH4. Po ukončení vývoje plynu byla reakční směs opatrně okyselena
Β» • ·
Ο fe · fe« ·♦
- 130 • fefe • · 0 4 • · · ·♦ · ·♦ fefefe ♦ ·♦· fefefe
IN HCI a výsledná pevná látka byla odfiltrována (52 mg, 13
%) . EI-MS m/z 399 (M+H)\
Příklad 56
Syntéza N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-jodfenyl)-močoviny
Močovina byla syntetizována zpracováním kyseliny 2jodbenzoové (5 g, 20 mmol) při 80 °C s difenylfosforylazidem (1 ekviv.) a triethylaminem (1 ekviv.) v DMF, po ukončení vývoje plynu byl přidán 5-nitro-2-amínofenol (3 g, 1 ekviv.). Reakční směs byla zahřívána přes noc na 80 ’C. Reakční směs byla čištěna filtrací' s methylenchloridem skrz lože oxidu křemičitého'.' Požadovaný produkt byl poté vysrážen hexanem. Filtrací byla získána požadovaná sloučenina (1,08 g, 13 %). EI-MS m/z 398 (M-H)~.
Příklad 57
Syntéza N- (2-hydroxy;-4-nitrofenyl) -Ν' - (2-bromfenyl) 7‘ 'V / Ťy ‘ί.ΐιΓίί'ί. 7' ý.imiw-M»w!Í*M—Í/aÍiJ '-MS·11 thiomočoviny
Thiomočovina byla-syntetizována zpracováváním 2-terc.butyldimethylsilyloxy-4-nitrofenylthiokyanátu (viz příklad 9a, 3,73 mmol) s 2-bromanilínem v toluenu při 88°C po 36 h. Roztok byl zakoncentrován a zbytek byl čištěn rychlou chromatografií. (EtOAc/hexany) . Frakce s nepatrně nižším retardačním faktorem než má výchozí látka obsahuje požadovanou sloučeninu. Tato frakce byla- zakoncentrována-a poté při 23°C zpracovávána 15 minut s hydrofluoridem triethylaminu v acetonitrilu. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn rychlou chromatografií (ethylacetát/hexany) za zisku N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)tt · · tt tttt tt · • · · • tt · · • tt tttt tt·· ··
- 131 • tt · «tttt·
N'-(2-bromfenyl)thiomočoviny (52 mg, 4 %) . EI-MS m/z 369 (M+H)\
Příklad 58
Syntéza N-(2-fenylsulfamido)-4-kyanfenyl-N'-(2bromfenyl)močoviny
a) Syntéza 3-(fenylsulfamido)benzonitrilu
3-(Fenylsulfamido)benzonitril byla syntetizován z 3kyananilinu (23,9 g, 0,2 mol) podle obecné metody C. Sloučenina byla čištěna rekrystalizací z EtOH (15,8 g, 31 %) . NMR (CDC13) : d 7,95 (s, 1H, ) , 7,84 (d, . 2H, J_ = 8,0 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (m, 2H) , 7,35 (m, 4H) .
b) Syntéza 3-(fenylsulfamido)benzonitrilu
3-(Fenylsulfamido)benzonitril (10,2 g, 39 mmol) byl rozpuštěn v anhydridu kyseliny octové a při teplotě rní’s ťnóitPpo~kapkáčh zpračováváiUš’kyselihóu“3us 1 cftóiua spotřebování výchozí látky. Reakce byla poté přerušena opatrným vlitím do hydrogenuhličitanu sodného a ponecháno v klidu až do ukončení vývoje plynu. Směs byla poté rozdělena mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva byla sušena síranem sodným a filtrována. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu, absorbována na silikagel a čištěna sloupcovou chromatografií (methylenchlorid/hexan) za zisku titulní sloučeniny (1,7 g, 15 %). EI-MS m/z 302 (M+H)+. '
c) Syntéza 3-(fenylsulfamido)-4-aminobenzonitrilu
3-(Fenylsulfamido)-4-nitrobenzonitril (1,5 g, 4,9 mmol) byl 12 h zpracováván s dihydrátem chloridu cínatého v EtOH při 80°C. Poté byl zakoncentrován a s 5% metha• · ·# βββ ί Ο • · · » 9 99 • ·
- 132 • ·· · ·· ·· nol/methylenchloridem prolit skrz lože ze silikagelu.
Filtrát byl absorbován na silikagel a čištěn rychlou chromatografií (ethylacetát/methylenchlorid) za zisku .
titulní sloučeniny (0,9 g, 60 %). EI-MS m/z 274 (M+H)+.
d) Syntéza N- (2-fenylsulfamido)-4-kyanfenyl-N'-(2bromfenyl)močoviny
Močovina byla syntetizována z 2-(fenylsulfamido)-4aminobenzonitrilu (77 mg, 0,28 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu podle obecné metody C. Sloučenina byla čištěna sloupcovou Chromatografií (ethylacetát/hexan) za zisku titulní sloučeniny (30 mg, 22 %). EI-MS m/z 469 (M-H)”.
Příklad 59'
Syntéza N-[(2-fenylsulfamido)fenyl]-N'-(2-bromfenyl)močoviny a,)js—=i= Ξ y n té z a^ 2.^( feny 1 s.u 1 f a,m Ido hanili nu ____........ ........- - „
Sulfonamid byl syntetizován z fenylsulfonylchloridu (0,01 mmol) a o-fenylendiaminu (1,08 g, 0,01 mmol) podle obecné metody C. Byl čištěn rekrystalizací z EtOH (1,0 g,
%). EI-MS m/z .249 (M+H) + .
b) Syntéza N-[ (2-feňylsulfamido) fenyl]-N'- (2bromfenyl)močoviny
Močovina byla syntetizována z 2-(fenylsulfamido)anilinu (1 mmol) a 2-bromfenylísokyanátu podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexanem. Filtrace poskytla požadovanou sloučeninu (0,234 g, 52 %). EI-MS m/z 446 (M+H)+.
• · * ft ft · ft ·
- 133 • ftft ftftftft
Příklad 60
Syntéza N-[2-(styrylsulfamido) fenyl] -Ν' -(2-bromfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-(styrylsulfamido)anilinu
Sulfonamid'byl syntetizován z styrylsulfonylchloridu (0,01 mmol) a o-fenylendiaminu (0,01 mmol) podle obecné metody C. Sloučenina byla čištěna rekrystalizací z EtOH (1,2 g, 60 %}. EI-MS m/z 199 (M+H)+.
b) Syntéza N-[2-(styrylsulfamido)fenyl]-N'-(2b.mmfori1 mrxřnvi nv
Močovina byla syntetizována z'2-(styrylsulfamido) anilinu (1 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (1 mmol) podle obecné metody B. Sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexanem. Filtrace poskytla požadovanou sloučeninu (0,309 g, 65 %), EI-MS m/z 472 r i-ii T·’1 i* .Τ'*: i .v i i—w:—c u. _—r——πτ:-----n ht ------(M+H) .
Příklad 61
Syntéza 2-{ [ (3,4-dimethoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl}-N' - (2bromfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-{[ (3,4-dimethoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl}anilinu
Sulfonamid byl syntetizován z 3,4-dimethoxyfenyisulfonylchloridu (0,01 mmol) a o-fenylendiaminu podle obecné metody C. Sloučenina byla čištěna rekrystalizací z EtOH (0,65 g, 21 %). EI-MS m/z 309 (M+H)+.
- 134 • · Φ φ φ φφφφ
Φ · ' Φ 9 V Φ * · · · · Φ
ΦΦΦ Φ« Φφφ ·· ΦΦ φφφ φφΦΦ «· ΦΦ
Příklad
Syntéza
b) Syntéza 2-{ [ (3,4-dimethoxyfenyl)sulfonylamino]-fenyl}N' -(2-bromfenyl)močoviny
Močovina byla syntetizována z 2-([(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl}anilinu (1 mmol) a 2bromfenylisokyanátu podle obecné metody B. Byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexanem. Filtrace poskytla požadovanou sloučeninu (0,062 g, 12 %). EI-MS m/z 504 (M+H)\
N—{2— [ (4-acetamidofenyl)sulfonylamino]fenyl}-Nř- (2Ί ’ΐ τπογ'γλτγ’Ϊ ri V
J_ / ILLXS
a) Syntéza 2-[ (4-acetamidofenyl)sulfonylamino]fenylanilinu
Sulfonamid byl syntetizován z 4-acetamidofenylsulfonylchloridu (0,01 mmol) a o-fenylendiaminu (0,01 mmol) podle obecné me t o dy^ČU Produkť~by Uč i š těn_rekrysťalí^žáb EtOH (1,27 g, 40 %) . EI-MS m/z 304 (M+H)+.
b) Syntéza N-{2-[(4-acetamidofenylsulfonyl)amino]-fenyl}N' -(2-bromfenyl)močoviny
Močovina byla syntetizována z 2-[(4-acetamidofenyl)sulfonylamiho]fenylanilinu (1 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (1 mmol) podle obecné metody B. Připravená sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexanem. Filtrace poskytla požadovanou sloučeninu (0,12 g, 24 %). EI-MS m/z 501 (M-H)'.
• · • · ft ft ft·· ftft
- 135 ft ft ft · eft • ft·· · • · · · · . · ··· ···· ·· ··
Příklad 63
Syntéza N-[2-(2-thiofensulfamidofenyl)]-Ν' -(2bromfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-(2-thiofensulfamido)anilinu
Sulfonamid byl syntetizován z 2-thiofensulfonylchloridu (0,01 mmol) a o-fenylendiaminu (0,01 mmol) podle obecné metody C. Produkt byl čištěn rekrystalizací z EtOH (0,77 g, 30 %). EI-MS m/z 255 (M+H)+.
b) Syntéza N-[2-(2-thiofensulfamidofenyl) ].-N'- (2bromfenyl)močoviny .........
Močovina byla syntetizována z 2-(2-thiofensulfamido)anilinu. (1 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (1 mmol) podle obecné metody B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexanem. Filtrace poskytla požadovanou sloučeninu (0,29 g, 64 %). EI-MS m/z 450 (M-H).
η ·Μ·ιιυ·ί»Μ**ί·ιΐΜ>ιι·Μ- 11 ^··—tt · ·· ιι···ιιη
Příklad 64
Syntéza N-[2-(3-tolylsulfonylamino)fenyl]-Ν'-(2bromfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-(3-tolylsulfonylamino)anilinu
Sulfonamid byl syntetizován z 3-tolylsulfonylchloridu (0,01 mmol) a o-fenylendiaminu (0,01 mmol) podle obecné metody C. Produkt byl čištěn rekrystalizací zEtOH (0,73 g, 28 %). EI-MS m/z 263 (M+H)+.
b) Syntéza N-[2-(3-tolylsulfonylamino) fenyl]-N'- (2bromfenyl}močoviny • « · * · » φ φφφ φφφ φφ
- 136 • · φ · · φ φ φφφ φφφφ φ φφφ φφ φ φ φ φ φ φ φφ «φ
Močovina byla syntetizována z 2-(3-toiylsulfonylamino)anilinu (1 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (1 mmol) podle obecné metody B. Připravená sloučenina byla čištěna rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexanem. Filtrace poskytla požadovanou sloučeninu (25 mg, 5 %) . EI-MS m/z 458 (M-H)~.
Příklad 65
Syntéza N-[2-(8-chinolylsulfonylamino) fenyl]-Ν'-(2bromfenylj močoviny
a) Syntéza 2-(8-chinolylsulfonylamino)anilinu
Sulfonamid byl syntetizován z 8-chinolylsulfonylchloridu (0,01 mmol) a o-fenylendiaminu (0.01 mmol) podle obecné metody C. Produkt byl čištěn rekrystalizací z EtOH (0,82 g, 27 %). EI-MS m/z 300 (M+H) + .
b) —..^S yn t é z a.. Nní. 2- L (8-Chino lyljjsuLf ony.1 amino Ifenyl l-Nízd 2 z--. bromfenyl)močoviny
Močovina byla syntetizována z 2-[(8-chinolyl)sulfonyl]aminoanilinu (1 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (1 mmol) podle obecné metody B. Produkt byl čištěn rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexanem. Filtrace,poskytla požadovanou sloučeninu (0,23 g, 46 %). EI-MS m/z 495 (ΜΗ)’.
— * · J
Příklad 66
Syntéza N-[2-(benzylsulfonylaminc)fenyl]-N'-(2bromfenyl)močoviny
a) Syntéza 2-(benzylsuífonylamino)anilinu
- 137 Φ V * Φ «φφφφ φ φ φ · φ φ φ φφφφ φ
Φφφ Φφ φφ*
ΦΦ* ΦΦ ·ΦΦ Φφ*« Μ ΦΦ
Sulfonamid byl syntetizován z benzylsulfonylchloridu (0,01 mmol) a o-fenylendiaminu (0,01 mmol) podle obecné metody C. Produkt byl čištěn rekrystalizací z EtOH (0,87 g,
%) . EI-MS m/z 263 (M+Hf.
b) Syntéza N-[2-(benzylsulfonylamino)fenyl]-Ν'- (2bromfenyl)močoviny
Močovina byla syntetizována z 2-(benzylsulfonylamino)anilinu (1 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (1 mmol) podle obecné metody B. Produkt byl čištěn- rozpuštěním v methylenchloridu a srážením hexanem. Filtrace poskytla požadovanou sloučeninu (0,11 g, 23 %). . EI-MS m/z 460 (M+Hf.
t ·“. ···.,. Λ ~
Příklad 67
Syntéza N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N'-(2methoxyfenyl)močoviny
a) ~ r S yn.té za. Nzl (.2 zhydro. xvm.4 - amino fenyl LzNLcJ 2„ methoxyfenyl)močoviny
Do roztoku N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2methoxyfenyl)močoviny (1,0 g, Příklad 15) v methanolu bylo přidáno palladium (na aktivním uhlí, 10%) (100 mg). Poté byla reakční směs 18 hodin hydrogenována pod vodíkovým balónkem. Pevná látka byla přefiltrována celitem a třikrát promyta methanolem. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku, čímž byla získána amino sloučenina (0,8 g, 89'%)'.EIMS m/z 274 (M+Hf.
b) Syntéza N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N'-(2methoxyfenyl)močoviny • ft i • ft ftft
- 138 ftft · · * · ft € > ft ft · « «« ··« ·· ft···»··
N-(2-Hydroxy-4-aminofenyl)-Nř-(2-methoxyfenyl)močovina (300 mg, 1,17 mmol) byla přidána do směsi HC1/H2O (1,17 ml/2,34 ml) ochlazené na 0 °C. Do reakční směsi byl přidán dusitan sodný (80,7 mg, 1,17 mmol). Reakční směs byla 30 minut míchána při 0 °C. Do reakční směsi byl přidán azid sodný (76 mg, 1,17 mmol) a směs byla ohřátá na teplotu místnosti. Reakční směs byla 18 hodin míchána při ..teplotě místnosti a poté byla třikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, sušeny MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (hexan:ethylacetát; 5:1) poskytla produkt (125 mg, 38 %}. EI-MS m/z 300 (M+H)+.
Příklad 68
Příprava N-,(2-hydroxy-5-kyanfenyl) -Ν' - (2-bromfenyl) močoviny
a) Příprava 2-amino-4-kyanfenolu
Do roztoku 2-nitro-4-kyanfenolu (10 g, 61 mmol) v methanolu (250 ml) bylo- přidáno 10% Pd/C (1 g). Směs byla propláchnuta argonem, poté byl 10 minut roztokem probubláván vodík a vodíková atmosféra byla při tlaku balónku udržována přes noc. Směs byla filtrována skrze celit a celit byl promyt methanolem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromátegrafie výsledné pe-vné· látky na silikagelu (5%- - MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (8,0 gř>> 97..,%}. XH NMR (CD3OD) : d 6,96 (d, 1H) , 6,90 (dd, 1H) , 6,77 (d, 1H) .
b) Příprava N-(2-hydroxy-5-kyanfenyl)-N'-(2bromfenyl)močoviny
9 99
999 * • 4 «4
- 139 4 ·
4 ·
9
999 9999
N-(2-Hydroxy-5-kyanfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-4-kyanfenolu (268 mg, 2,00 mmol) podle obecné metody B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (540 mg, 81 %) . ςΗ NMR (CD3OD): d 8,10 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,43 (d,
1H), 7,20 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,77 (d,
1H) .
Příklad 69
Příprava N-(2-hydroxy-3-fluorfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-amino-3-fluorfenolu
Do roztoku 2-nitro-3-fluorfenolu (1 g, 6,4 mmol) v methanolu (250 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (1 g). Směs byla propláchnuta argonem, poté byl 10 minut roztokem probubláván vodík a vodíková atmosféra byla při tlaku balónku •Sntšs* by ls f i 11 r-o z e-^.c θ 1 i t- a celit byl promyt methanolem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (650 mg, 80,2 %).
:H NMR (CD3OD) : d 6,41-6,17 (m, 3H) .
* *
b) Příprava N-(2-hydroxy-3-fluorfenyl)-N'-(2brcmfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3-fluorfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-3-fluorfenolu (254 mg, 2,00 mmol) podle obecné metody B. Produkt byl čištěn srážením methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (500 mg, 77 %}. lH NMR (CD3OD) : d 8,05 (d, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,26 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6, 86-6, 68 (m, 2H) .
· ·9
9 9 9 « 9
9 ·
9« 9 9 • 9 ·
- 140 Příklad 70
Příprava N-2-(1-hydroxyfluoren)-Ν'-(2-bromfenyl)močoviny
999···♦
a) Příprava 2-amino-l-hydroxyfluorenu
Do roztoku l-hydroxy-2-nitrofluorenu (250 mg, 1,23 mmol) v methanolu (250 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (1 g). Směs byla propláchnuta argonem, poté byl 10 minut roztokem probubláván vodík a vodíková atmosféra byla při tlaku balónku udržována přes noc. Směs byla filtrována skrze celit a celit byl promyt methanolem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na eílilzíirf©ln /£9· ΆΛο A XI f AU .(**1 . \ c· lz v r-h 1 -n o /*4 úr r\ v r4 i τ Iz Ή \ α xx t- </xx/ \_,x±2‘-J- 2 / jvj cxu v Gin j t. (171 mg, 81,2 %) . :Η NMR (CD3OD): d 7,60 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 3,76 (s,
2H) .
b) Příprava N-2-(1-hydroxyfluoren)-Ν'-(2ιΗ.ν'.ι'Λτη.Έ.ΛνννΛΐ.Α τη^Λ^.τχΊ rvw_o χ: <ι-ι x ± jp j- w v χίι j·—
N-2-(1-Hydroxyfluoren)-N'-(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-l-fluorenu (170 mg, 0,86 mmol) podle obecné metody B. Produkt byl čištěn chromatografií výsledné pevné látky,na silikagelu (30%.·EtOAc/hexan) -za zisku požadovaného produktu (300 mg, 84,5 %} . XH NMR (CD3OD) : d. 8,04 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,35-7,20 (m,
4H), 7,09 (d, 1H), 6,90 (t, 1H).
Příklad 71 .
Příprava N-3- (2-hydroxy-9,10-anthrachinonyl)-N'-(2bromfenyl)močoviny
- 141 ·· ··· »·Φ· • · «· • ··· · * • · · ·* «·
Ν-3-(2-hydroxy-9,10-anthrachinonyl)-Ν' -(2bromfenyl) močovina byla připravena z 2-hydroxy-3aminoantnrachinonu (480 mg,
O ΛΛ Z. f V V
HLLUX/J- } podle obecné metody
B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací(610 mg, 70 %). LH NMR (CD3OD) : d 8,93 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,02 (d, ÍH), 7,77 (m, 2H), 7,61 (d,
ÍH), 7,52 (s, ÍH), 7,38 (t, ÍH) , 7,05 (t, ÍH) .
Příklad 72
Příprava N-(2-hydroxy-3-fluor-5-bromfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-amino-6-fluor-4-bromfenolu
Směs 4-brom-2-fluor-6-nitrofenolu (1 g, 4,2 mmol) a chloridu cínatého (4,78 g, 21,2 mmol) v ethanolu (50 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80°C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a pbťě~'vTÍ't“doieduvé'-l'ázně“Fřed^extrakcí^-ethylacetátem.^.byin přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bazické (pH 7 až 8) . Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% * .. F
MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (710 mg, 82 %) .
NMR (CDjOD) : d 6,51-6,40 (m, 2H) .
b) Příprava N-(2-hydroxy-3-fluor-5-bromfenyl)-N'-(2bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3-fluor-5-bromfenyl)-N'-(2-bromfenyl) močovina byla připravena z 2-amíno-6-fl.uor-4bromfenolu (254 mg, 2;00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchiori• · · • · · «
- 142 du/hexanu (1/20) a filtrací (500 mg, 77 %) . NMR (CDjOD) :
d 7,98 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,33 (t, 1H) ,
7,00 (t, 1H), 6,94 (d, 1H).
• · · ·· · ·
Příklad 73
Příprava N-(2-hydroxy-3-chlorfenyl)-Ν'-(2-bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-amino-3-chlorfenolu
Směs 3-chlor-2-nitrofenolu- (250 mg, 1,4 mmol) a chloridu cínatého (1,2 g, 5,3 mmol) v ethanolu (50 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na._80°C._.Po. 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bazické (pH 7 až 8). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatograf i e^výsledné ^pevnéz-lát-ky-na-s.i.l i kagelu^(-4%a—----MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (143 mg, 69 %) . ΣΗ NMR (CD3OD) : d 6,75 (t, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H) .
b)· Příprava N-(2-hydroxy-3-chlorfenyl)-N'-(2-bromfenyl ) močoviny
N-(2-Hydroxy-3-chlorfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-3-chlorfenolu (143 mg, 1,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt'byl čištěn ' chromatografií výsledné pevné látky na silikagelu (30% EtOAC/hexan) za zisku požadovaného produktu (195 mg, 57 %) . ’Ή NMR (CD3OD) : d7,81 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,70 (t, 1H) .
• « fc fcfc « · fcfcfc* · • · • fc fcfc fcfc
- 143 • fcfc • · · • fcfc fcfcfc ··
Příklad 74
Příprava N-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-nitro-6-trifluormethylfenolu
2-Trifluormethylfenol (3,00 g, 18,5 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml) a poté byl přidán dusičnan sodný (1,73 g, 20,4 mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (23 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a. extrahována,., vodou.
Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (1,84 g, 47 %) . ;H NMR (CD3COCD3) : d 8,35 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,13 (t, 1H).
Ι·Β· ΙΙΐίιιΙΜιΓΊ >·Ι ,|| I,,, | nr.i-·.. _______________ ________ ________, .
R g 1 ·Τ7—Γ-11Τ' R. I ----(-Ji -7—TT-^--T-w-yrr ..» ,, ===== χ ί=Ρ
b) Příprava 2-amino-6-trifluormethylfenolu
Směs 6-trifluormethyl-2-nitrofenolu (1,84 g, 8,67 mmol) a chloridu cínatého (6,0 g, 26,2 mmol) v ethanolu (150 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána nau80°C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bázické (pH 7 až 8). Organická fáze‘byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (1,35 g, 88 %) . rH NMR (CD3OD) : d 6,93 (d, 1H) ,
6,82 (t, 1H), 6,78 (d, 1H) .
• φφφ φφφφ « φ φ · • Φ φφ • » φ φ φ φ
Φ·· φφ
- 144 c) Příprava Ν-(2-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-Ν'-(2bromfenyl)močoviny
Ν-(2-Hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-Ν' - (2bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-6trifluormethylfenolu (280 mg, 1,60 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací(390 mg, 65 %) . NMR (CD3OD) : d 7,99 (d, 1H), 7,60 (d, 1H),7,58 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,00 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H) .
Příklad 75 ťříprava N-(3,4-drfenyl—2
-hydroxyfenyl)-N' -(2bromfenyl)močoviny
N- (3,4-Difenyl-2-hydroxyfenyl) ,-N' - (2-bromfenyl) močovina byla připravena z 2-amino-5,6-difenylfenol (50 mg, 0,19 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn, srážením .z_methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (61 mg, 69 %) . 1H NMR (CD3OD) : d 7,97 (d, -1H), 7,66 (d,
1H) , 7,58 (d, 1H), 7,31 (t, 1H) , 7,25-7,00 (m, 11H) , 6,91 (d, 1H).
Příklad 76
Příprava N-[2-hydroxy-3-(gíycinmethylester)-karbonylfenyl]N' -(2-bromfenyl)močoviny.
N-[2-Hydroxy-3-(gíycinmethylester)karbonylfenyl]-N' (2-bromfenyl)močovina byla připravena z 6-(glycinmethylester)karbonyl-2-aminofenolu (50 mg, 0,22 mmol), koupeného od University of New Hampshire, podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (65 mg, 69 %} . NMR (CD3OD) :
- 145 fl »·· ««·flfl·· * flfl • flflfl « • · « · fl* d 8,14 (d, 1H), 7,96 (d, 1H) , 7,.49 (d, 1H), 7,24 (t, 2H) , 6,89 (dd, 1H), 6,81 (t, 1H), 4,10 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) .
Příklad 77
Příprava N-(2-hydroxy-3-glycinkarbonylfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3-glycinkarbonylfenyl)-N'-(2bromfenyl)močovina byla připravena z N-[2-hydroxy-3(glycinmethylester)karbonylfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny (50 mg, 0,12 mmol) mícháním v 10 ml směsi methanol/voda v poměru 3/1. Byl přidán přídavek 1 ekviv. hydroxidu lithného a míchání pokračovalo do vymizení výchozílátky' (45'mg; 92. %). Produkt byl čištěn chromatografií výsledné pevné látky na silikagelu (9/1/0,1 CH2Cl2/MeOH/AcOH) za zisku požadovaného produktu (195 mg, 57 %) . 'H NMR (CD3OD) : d 8,14 (d,
1H), 7,92 (d, 1H), 7,60 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H), 7,34 (t,
1H), 7,04 (t, 1H), 6,82 (t, 1H), 3,96 (2H) .
Příklad 78
Příprava N-(2-hydroxy-3,5-dichlorfenyl)-N'-(2bromfenyl}močoviny
a) Příprava 2-amino-4,6-dichlorfenolu
Směs 4,6-dičhlor-2-rtitrofenoiu (1 g, 4,8 mmol) a chloridu cínatého (3,2 g, 14,4 mmol) v ethanolu (50 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80°C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a' poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bázické (pH 7 až 8). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a • fefefe • fe · · · fefe · fefe fefe
- 146 * · * • fefe • fefe fefefe fefe fefefe fefefefe chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (685 mg, 80 %) . XH NMR (CD3OD): d 6,75 (s, 1H), 6,61 (s, 1H).
b) Příprava N-(2-hydroxy-3,5-dichlorfenyl)-Ν' - (2bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorfenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-4,6-dichlorfenolu (143 mg, 1,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu(1/20) a filtrací (660 mg, 88 %) . Ti NMR (CD3OD) ; d7,96 (s, 1H) , 7,89 (d,
1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,95 (dd,
1H) . .
Příklad 79
Příprava N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl) -N' -(2-bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-hydroxy-nitroanilinu (1,25 g, 8,1 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (2,4 g, 84'%). NMR (CD3OD) : d 8,45 (d, 1H), 7,94 (d, 1H) ,
7,78 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (t, 1H) , 7,01 (m, 2H).
Příklad 80
W 1Příprava N'-(2-bromfenyl)ureylen-N-(2-hydroxy-4naftalensulfonové kyseliny)
Ν' -(2-Bromfenyl)ureylen-N-(2-hydroxy-4-naftalensulfonová kyselina) byla připravena z kyseliny l-amino-2hydroxy-4-naftalensulfonové (0,48 g, 2,0 mmol) podle • · · • •ftft ft ftft * ftft ·· • ·« •···«·♦
- 147 postupu v obecné metodě B a přidáním 1 ml triethylaminu.
Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (í/20) a filtrací (690 mg, 79 %) . XK NMR (CD3OD) : d 8,14 (s, 1H), 8,04 (d; 1H), 7,98 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 3H) ,
7,43 (t, 1H), 6,98 (t, 1H).
Příklad 81 .
Příprava Ν' -(2-bromfenyl)ureylen-N-(2-hydroxy-5naftalensulfonové kyseliny)
N'- (2-Bromfenyl)ureylen-N-(2-hydroxy-5-naftalensulfonová kyselina) byla připravena z kyseliny 2-amino-3hydroxy-6-naftalensulfonové (0,48 g,‘ 2, 0'mmol) podlé postupu v obecné .metodě B a přidáním 1 ml triethylaminu. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (715 mg, 82 %) . TH NMR (CD3OD) : d 8,09 (S, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,65-7,48 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (m, 2H).
Příklad 82
Příprava N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N'-(2bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-nitro-5,6-dichlorfenolu
2,3-Dichlorfenol (3,26 g, 2Ό mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml) a poté byl přidán dusičnan, sodný (1,88 g,22 mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (20 ml/3M) a dále následovalo přidáni katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie
- 148 ♦ φφ «·φ φφφφ φ Φ ΦΦ φ φφ * φ • φ φ φ * ·» výsledné pevné látky na silikagelu poskytla požadovaný produkt (1,8 g, (CU3COCD3) : d 8,04 (d, 1K} , 7,15 (d, (4% MeOH/CHoClj) 44 %) . lH NMR
b) Příprava 2-amino-5,6-dichlorfenolu
Směs 5,6-dichlor-2-nitrofenolu (1,8 g, 8,7 mmol) a chloridu cínatého (5,8 g, 26,1 mmol) v ethanolu (50 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na 8 0°C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH- upraveno pH na slabě bázické (pH 7 až 8). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, f· sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (1,4· g, 90 %) .
NMR (CD3OD) : d 6,71 (d, 1H), 6,45 (d, 1H) .
_c) Příprava N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N'-(2- i —- ' ~--L -/1.. ť.,.11 , ..-'S·, bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5,6-dichlorfenolu (350 mg, 2,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtraci (670 mg, 89 %) . M-í NMR (CD3OD) : d 7,90 (d, 1H) , 7,85 (d,
1H), 7,59' (d, ΊΗ)·;·7·,31 ft, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,96’ (d,
1H) . Příklad 83
Příprava N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-N' -(2-bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-nitro-6-kyanfenolu • · ·· • ···· ft ·· « ·· ··
- 149 • ftft • ft · • ftft e ftft ·· ft·· ftftft·
2-Kyanfenol (2,38 g, 20 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml), s následným přidáním dusičnanu sodného (1,88 g, 22 mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (20 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla.sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (1,4 g, 42 %). XH NMR (CD3COCD3) : d 8,47 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 7,30 (t, 1H) .
b) Příprava 2-amino-6-kyanfenolu .........
Směs 6-kyan-2-nitrofenolu(600 mg, 1,0 mmol) a chloridu cínatého (3,2 g, 14,4 mmol) v kyselině octové (50 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80°C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a p.o.té-vJJJs^do^le.dové.-.lázně. HřecLextr akcHe thy láce tátem_bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bázické (pH 7 až 8). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/C^Clí) poskytla požadovaný produkt (365 mg, 7 5 %) . XH NMR (CD3OD) : d 6,92 (d, 1H) , 6, 85-6,69 (m, 2H) .
c) Příprava.N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-Nř-(2bromfenyl) močoviny
N-(2-Hydroxy-3-kyanfenyl)-Nř-(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-6-kyanfenolu (134 mg, 1,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (260
ΒΒ 4 4
4*4» • 4 ·
Β Β » »
Β * Β ··· ··
- 150 mg, 78 %) . NMR (CD3OD) : d 7,98 (d, 1Η) , 7,74 (d, 1H) ,
7,57 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,98 (t, 1H),
6,94 (t, 1H) .
Β • ν>
Β ΒΒΒ ΒΒΒΒ ♦ Β • α 4 * »« · Β »
Β · · ♦ Β ΒΒ
Přiklad 84
Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-nitro-5-kyanfenolu
3-Kyanfenol (2,38 g, 20 mmol) byl ..rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml), s následným přidáním dusičnanu sodného (1,88 g, 22 mmol). Poté byla přidána^kyselina·'·· sírová (20 ml/3M) a dále následovalo přidání, katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výšlědné— pé vňeFlat kyna^ář1ι'Χ&^ΐ7Γ^Γ4:^ΜθΌΗ7'ΟΗ|Οΐ5 j poskytla požadovaný produkt (910 mg, 28 %). ’Ή NMR (CD3COCD3) : d 8,30 (d, 1H), 7,67 (s, 1H) , 7,49 (d, 1H) .
b) Příprava 2-amino-5-kyanfenolu
T1 · Γ . · -i ,
Směs 5-kyan-2-nitrofenolu (250 mg, 1,5 mmol) a chloridu cínatého (3,2 g, 14,4 mmol) v ethanolu byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80 -°C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bázlcké (pH 7 až 8). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% ··
MeOH/CH2Cl2)· poskytla požadovaný produkt (175 mg, 86 %) .
NMR (CD3OD) : d 7,00 (d, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,69 (d, 1H) .
c) Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(2bromfenyl) močoviny
N-(2-Hydroxy-4-kyanfenyl) -Ν' -(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5-kyanfenolu (170 mg, .1,27 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchioridu/hexanu (1/20) a filtrací (310 mg, 74 %) . NMR (CD3OD): d 8,25 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,17 (d, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 7,01 ít, 1H). .
Příklad 85
Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl}-Ν' -(4-methoxyfenyl)močoviny ______N^(2-Hydroxy.n.4-kyanfenyl) ,-N' .-(Á^methoxy fenyl) močovina byla připravena z 2-amino-5-kyanfenolu (60 mg, 0,45 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchioridu/hexanu (1/20) a filtrací (110 mg, 86 %) . XH NMR (CD3OD) : d 8,23 (d, 1H) , 7,61-7,51 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) , ‘7,15 (d, 1H) , 7,03 (s,
1H) .
Příklad 86
Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl) -N'-(2-fenylfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(2-fenylfenyl)močovina byla připravena z-2-amino-5-kyanfenolu (170 mg, 1,27 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl Čištěn
- 152 srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) mg, 85 %) . TH NMR (CD3OD) : d 8,20 (d, 1H) , * ř · · • · · * · · a · · »«· »· • · · · · · · ·· ♦ · · · ··* • « « «·’ » * 9 9 · 9 ♦
999 9999 99 99 a filtraci (150 7,73 (d, 1H),
TT \ inj .
Příklad 87
Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl) -N' -(2-methylfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4-kyanfenyl) -Ν' -(2-methylfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5-kyanfenolu (60 mg, 0,45 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (90 mg, 75 %) . XH NMR (CD3OD): d 8,25 (d/ 1H) , 7,59 (d, 1H), ’ 7,2.6-7.,00 (m, 5H), 2.,30 (s, 3H) .
Příklad 88
Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(2-trifluormethyljřeny 1) močoviny^.. ................ ............... _..
N-(2-Hydroxy-4-kyanfenyl) -Ν' -(2-trifluormethylfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5-kyanfenolu (60 mg,
0,45 mmol) podle postupu v obecné metodě. B.· Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (110 mg, 76 %) . XH NMR (CD3OD) : d 8,25 (d, 1H) , 7,81 (d,
1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 (t, 1H) , 7,32 (t, 1H) , 7,15 (dd,
1H), 7,09 (s, 1H). ‘ < ta - f v
Příklad 89
Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl) -Ν' -(3-trifluormethylfenyl)močoviny
- 153 ftft ft ft ft
A ft · • ft ft v • ftft • ftftftft · ftftftft· ft * V W • ftft· ft ftftftft ft ftft · • ft ftft
N-(2-Hydroxy-4-kyanfenyl) -N' -(3-trifluormethylfenyl) močovina byla připravena z 2-amino-5-kyanfenolu (60 mg,
0,45 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (114 mg, 79 %) . hí NMR (CD3OD) : d 8,30 (d, 1H) , 7,92 (s,
1H), 7,60 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,18 (dd,
1H) , 7,06 (s, 1H) .
Příklad 90
Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -(4-trifluormethylfenyl)močoviny
N- (2-Hydroxy-4-kyanfenyl) -Ν'' - (4-trifiuormethyifenyl) močovina byla připravena z 2-amino-5-kyanfenolu (60 mg,
0,45 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (108 mg, 75 %) . 'H NMR (CD3OD) : d 8,31 (d, 1H) , 7,68 (d,
2H), 7,59 (d, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,07 (s, 1H).
Příklad 91
Příprava N- (2-hydroxy-3-n-propylfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-nitro-6-n-própylfenolu ' 2-n-Propylfenol (5,00 g, 3-6,8 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml), s následným přidáním dusičnanu sodného (3,43 g, 40,5 mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (45 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie
-154- *
Λ 90 • ft • * » · » • · · · · • ft ftft·· · • ftftft • ftftft · ii · výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (3,2 mg, 43 %) . NMR (CD3COCD3) ; d 7,39 (d, 1H), 7,46 (dd,
2,70 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,00 (t, fc>) Příprava 2-amino-6-n-propylfenolu'
Do roztoku 2-nitro-6-n-propylfenolu (2 g, 11,0 mmol) v methanolu (100 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (200 mg). Směs byla propláchnuta argonem, poté byl 10 minut roztokem probubláván vodík a vodíková atmosféra byla při tlaku balónku udržována přes noc. Směs byla.filtrována skrze celit a celit byl promy.t methanolem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (1,5 g, 80,2 %) . TH NMR (CD30D): d 6,65 (m, 2H) , 6,55 (t, 1H), 2,58 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 0,96 (t, 1H) .
c)_ , Příprava N- (2-hydroxyy3-n-propylfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močoviny
N- (2-Hydroxy-3-n-propylfenyl) -N'- (2-bromfenyl) močovina byla připravena z 2-amino-6-n-propylfenolu (302 mg, 2,00 mmol·) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn j: — « srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (640 mg, 92 %) . :H NMR (CD3OD) : d 8,00 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) ,
7,32 (t, 1H), 7,26 (ť, 1H), 6,96 (ďd; 1H), 6/89 (t, 1H),
6, 78- (d, 1H) . '
Příklad 92
Příprava N- (2-hydroxy-4-ethylfenyl)-Nř-(2-bromfenyl)močoviny
- 155 • Φ « * · φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φ
Φ φφφφ • · W » φ ♦ »» » φφφφ β φ · φ φφ φφ
a) Příprava 2-nitro-5-ethylfenolu
3-Ethylfenol (5,00 g, 41 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml), s následným přidáním dusičnanu sodného (3,83 g, 45 mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (50 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografié výsledné pevné látky na silikagelu (4¾ MeOH/C^CU) poskytla požadovaný produkt (1,7 g, 25 %). rH NMR (CD3COCD3) : d 8,-02 (d, .1H) , 6,39 (s, 1.H), 6, 85 '(d,_„ 1H) ,
2,69 (q, 2H) , 1,30 (t, 3H) .
b) Příprava 2-amino-5-ethylfenolu
Do roztoku 2-nítro-5-ethylfenolu (1 g, 6,4 mmol) v methanolu (250 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (100 mg). Směs byla propláchnuta~argonem, poťě_byUrÓ—minut _róžt^kem __ probubláván vodík a vodíková atmosféra byla při tlaku balónku udržována přes noc. Směs byla filtrována skrze celit a celit byl promyt methanolem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (750 mg, 91 %) . NMR (CD3OD) : d 6,41-6,17 (m, 3H) .
c) Příprava N-(2-hydroxy-4-ethylfenyl)-N'-(2bromfenyl)močoviny
N- (2-Hydroxy-4-ethylfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5-ethylfenolu (274 mg, 2,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (520 • · * · · · · • · »·· · '· » · ·« ··* ♦ ·· ·» >·· ···· ·» ··
- 156 mg, 77 %). :H NMR (CĎ3OD): d 7,96 (d, 1H) , 7,62 '(s, 1H) ,
7,56· (d, 1H), 7,30 (t, 1H) , 6,96 (t, 1H) , 6,82 (d, 1H) ,
6,76 (d, 1H) .
Přiklad 93
Příprava N-(2-hydroxy-3-fenylaminokarbonylfenyl)-Ν' -(2bromf enyl) močoviny
a) Příprava 2-nitro-6-fenylaminokarbonylfenolu
3-Fenylaminokarbonylfenol (5,00 g, 23 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml), s následným přidáním dusičnanu sodného (2,20 g, 25,5 mmol).' Poté byla přidána kyselina sírová (30 ml/3M) a dále následovalo přidáni katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo iíyló odpařeno ’a' chřEmatd^áĚfé^ý^lTdhě^evríéiáťký~ na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (2,50 g, 42 %) . NMR (CD3COCD3) : d 8,15 (d, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 7,51 (d, 1H), 7,30 (d,’lH), 7,10 (t, 1H) , 7,01 (t,
1H) .
b) Příprava 2-amino-6-fenylaminokarbonylfenolu
Do roztoku 2-nitro-6-fenyláminokarbonylfenolu (1 g, 4,0 mmol) v methanolu (250 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (100 mg). Směs byla propláchnuta argonem, poté byl 10 minut roztokem probubláván vodík a vodíková atmosféra byla při tlaku balónku udržována přes noc. Směs byla filtrována skrze celit a celit byl promyt methanolem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na
- 157 φφφ φ φ φ φ ·φ φφ · φ · φ · φφφφ φ φφφ φ* φφφ φφφ «φ φφφ φφφφ φφ ·· silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (800 mg, 91 %) . 1H NMR (CD3OD) : d 7, 73-7,57 (m, 2H) , 7,43-7,27 (m, 3H) , 7,27-7,10 (m, 1H), 6,94 (t, 1H) , 6,74 (t, 1H) .
c) Příprava N-(2-hydroxy-3-fenylaminokarbonylfenyl)-N'(2-bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3-fenylaminokarbonylfenyl)-N'-(2bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-6fenylaminokarbonylfenolu (456 mg, 2,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (820 mg,_ 94_ %) . NMR (CD3OD): d 25 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7, 75-7,57 (m, 4H) ,
7, 48-7,30 (m, 3H) , 7,21 (t, 1H) , 7,02 (dd, 1H) , 6,92 (t,
1H) .
Příklad 94
PŤípřívaJ'N^Č2-hydrď'xy-3-'kyaTF'4smě'ťnýi'féňyi7's--N''‘--C2--íísáSa!!!fa' bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-nitro-5-methyl-6-bromfenolu
Roztok terč.-butylaminu (6,88 ml, 4,79 .g, 2 ekviv.) v methylenchloridu byl při -20°C zpracován s bromem (1,67 ml, 5,2 g, 1 ekviv.). Baňka byla poté ochlazena na -78 °C a za intenzivního míchání byl po kapkách přidán 2-nitro-5methyl-6-bromfenol (5 g, 1 ekviv., v methylenchloridu). Reakční směs byla poté pomalu ohřátá na -30 °C na dobu 1 h, poté na -10°C na 2 hodiny. Reakční směs byla poté rozdělena mezi methylenchlorid a 5¾ vodný roztok kyseliny octové. Organická vrstva byla poté sušena síranem horečnatým, filtrována a zakoncentrována ve vakuu. Reakční směs byla
- 158 -
«44 4 4 4 4 4
♦ 4 · • 4 4 4*4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4
• •4 ·· 444 *444 44 44
čištěna rychlou chromatografií (ethylacetát/hexany) pro odstranění dibromovaných sloučenin. 2-Nitro-4-brom-5methylfenol byl poté selektivně vykrystalizován z methylenchloridu. Konečná sloupcová chromatografie.na silikagelu (5% ethylacetát/hexany) poskytl požadovaný isomer v 90% čistotě (1,05 g, 14 %) . :Η NMR (CDCl3) : d 7,95 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 2,52 (s, 3H).
b) Příprava 2-nitro-5-methyl-6-kyanfenolu
2-Nitro-5-methyl-6-bromfenol (100 mg, 0,433 mmol) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (2 ml) a následně byl přidán
Γ triethylamin .,(0,175.sg, ...1,73 mmol). Dále bylo přidáno katalytické množství dimethylaminopyridinu, následované přidáním kyanidu měďného (155 mg, 1,73 mmol). Směs byla 4 hodiny ponechána při 80 °C k promíchání. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (70 k-aJw»WP-(r.n:roc.n;L:.^d-ř.8.,.3.Q.^fd,--_lH)..„.7,_15 (d,
1H) , 2,61 (s, 3H) .
c) Příprava 2-amino-5-methyl-6-kyanfenolu
Směs 57kyan-2-nitrofendlu (70 mg, 0,39 mmol) a chloridu cínatého (265 mg, 1,18 mmol) v ethanolu (20 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80 °C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před- extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bázické (pH 7 až 8). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný ·« • «·««
- 159 produkt (175 mg, 86 %) . NMR (CD3OD) : d 6,87 (d, 1H),
6,75 (d, 1H) , 6,32 (s, 3H) .
« · *· α · · t l V • · * ·· ··
d) Příprava N-(2-hydroxy-3-kyan-4-methylfenyl)-N'- (2bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3-kyan-4-methylfenyl)-N'-(2bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5-methyl-6kyanfenolu (50 mg, 0,34 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl Čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (70 mg, 60 %) . LH NMR (CD3OD) : d 7,92 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H), 7,59 (d, 1H) , 7,31 (t, 1H), 7,00 (t,
1H) , 6, 62 (t, 1H), 2,49 (s, 3H) .
Příklad 95
Příprava N-(2-hydroxy-4-karboxyfenylfenyl)-N'- (2bromfenyl)močoviny
Cl) JTI. XJJ1. Ct VCi—*1 “IllLl kJ —J—11^ UlUAywtin-LVX ciiatxu··
3-Hydróxybenzofenon (3,00 g, 15,1 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml) , s následným přidáním dusičnanu sodného (1,42 g, 16,7 mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (25 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (1,10 g, 30 I). NMR (CD3COCD3) : d 8,25 (d, 1H), 7,86 (d, 1H) , 7,71 (m, 1H) ,
7,59 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H).
• 4 9 99 fe * fefe · fe • fe· · · fefe· • •fe fefe fe·· ···· fefe ··
-160b) Příprava 4-amino-3-hydroxybenzofenonu
Směs 4-nitro-3-hydroxybenzofenonu (900 mg, 3,7 mmol) a chloridu cínatého (2,5 g, 11,1 mmol) v ethanolu (50 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80°C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na, slabě .bazické (pH 7 až 8). Organická fáze. byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (685 mg, 87 %) . LH NMR (CDjOD): d 7,-65 ld, .2H), 7,55 (d, XH), 7, 49_.(t,^2H).,
7,26 (s, 1H) , 7,16 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H) .
c) Příprava N-(4-karboxyfenyl-2-hydroxyfenyl)-Nř-(2bromfenyl)močoviny
N-(4-Karboxyfenyl-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina byla^př ipravéna z 4-ámi no- 3-hydřdxýbenžo fenonu7 (330 mg, 1,5 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt . byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (490 mg, 79 %). ‘H NMR (CD30D) : d 8,40 (d, 1H),
8,09 (d, 1H), 7,83 (d, 2H) , 7,65-7,60 (m, 4H),, 7,48 (s,
1H), 7,43 (d, 1H), 7,35 (d,. 1H) , 7,10 (t, 1H) .
Příklad 96
Příprava N-(2-hydroxy-3-karboxyfenylfenyl)-Ν'-(2bromfenyl)močoviny
a) Příprava 3-nitro-2-hydroxybenzofenonu
2-Hydroxybenzofenon (3,00 g, 15,1 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml), s následným přidáním dusičnanu
- 161 ftftft « · «ft ft· ftftft· · »·««·» ft • ftft ftft ftftft • ftft ftft ftftft ftftftft «ft «· sodného (1,42 g, 16,7 mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (25 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (1,60 g, 44 %). ΧΗ NMR (CD3COCD3) : d 8,30 (d, 1H) , 7,86 (m, 3H) , 7,71 (m, 1H) ,
7,78.. (d, 1H), 7,56 (dd, 2H) , 7,24 (t, 1H) .
b) Příprava 3-amino-2-hydroxybenzofenonu
Směs 3-nitro-2-hydroxybenzofenonu (600 mg, 2,5 mmol) a chloridu cínatého (1,7 g, 7,5 mmol) v ethanolu (50 mi) byla pod atmosférou argonu zahřívána.na 80°C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakci ethylacetátem bylo přidáním^ p.eyného.NaOgLuprayeno,pH na^slabě_bázické_(pH ^7_ až 8). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (490 mg, 92 %} . ’Ή NMR (CD3OD) : d 7,65-7,40 (m, 5H) , 6,98 (d, 1H) , 6,86 (d,
1H) , 6, 67 (t, 1H) .
c) Příprava N-(2-hydroxy-3-karboxyfenylfenyl)-N'-(2r · * -1bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3-karboxyfenylfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 3-amino-2-hydroxybenzofenonu (250 mg, 1,20 mmol) podle postupu v obecné metodě B.
Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu
- 162 • ·· ·♦· ···· ♦ · ·· • ·· · · · • · « *· ·· (1/20) a <d, 1H), 7, 35 (d, filtrací (200 7,96 (d, 1H), 1H), 7,30 (d, mg, 78 %) . V NMR (CD3OD) : d 8,35 7,72 (d, 2H), 7,65-7,50 (m, 4H), tn c qo uJ·“/ , W , ^4, \ 1- , tn
Příklad 97
Příprava N-(2-hydroxy-3-benzyloxyfenyl)-N'-(2bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-nitro-6-benzy.loxyfenolu
2-Benzyloxyfenol (5,00 g, 25,0 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml), s následným přidáním dusičnanu sodného (2,30 g, 27,5 mmol), Poté byla přidána.kyselina sírová (31 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie vyS'jiědiiéT pevne — ±a LKy·’’ na^s j/ijzkage-lU'—'(-4·%— MeOH:/GH2C 12 )— —- = =*“ poskytla požadovaný produkt (2,6 g, 43 %). NMR (CD3COCD3) : d 7,70 (d, 1H) , 7,50-7,28 (m, 5H) , 7,14 (d,
1H), 6,92 (t, 1H), 5,21 (s, 2H).
b) Příprava 2-amino-6-benzyloxyfenolu
Směs 2-nitro-6-benzyloxyfenolu (1,00 g, 4,1 mmol) a chloridu cínatého (2,75 g, 12,2 mmol) v ethanolu (150 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80°C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bazické (pH 7 až 8). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a
- 163 -
• »9·· · ··
9 9 9
9 9
99 chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% ΜεΟΗ/ΟΗ2Ο12) poskytla požadovaný produkt (1,35 g, 88 %) . XH
NMR (Cd3Ol>) : d (d,
Οτη ',40· /tv, £ CC
V f /
1H), 6,40 (d, 1H), 5,10 (s, 2H).
c) Příprava N-(2-hydroxy-3-benzyloxyfenyl)-Ν'- (2bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3-benzyloxyfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-nitro-6-benzyloxyfenolu (430 mg, 2,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (630 mg, 76 %) . XH NMR (CD3OD) : d 7,93 (d, 1H), 7,58 (d,
1H), 7,54-7, 42 (m, 3H) , 7, 40-7,25 (m, 4H), 7,00 (t, 1H),
6,69 (d, 2H), 5,16 (s, 2H) .
Příklad 98
Příprava N-3-(2-hydroxy-5-indanon)-Ν' -(2-bromfenyl)močbvlhy'~^,,':~~·' · ~ „·, ·—· ·... —
a) Příprava 2-hydroxy-3-nitro-5-indanonu
2-Hydroxy-5-indanon (3,00 g, 20,0 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu -(40 ml) , s následným přidáním dusičnanu sodného (1,95 g, 21,0 mmol). Poté byla přidána kyselina sírové (25 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v*methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CíbClž) poskytla požadovaný produkt (1,5 g, 39 %). LH NMR • · 99
999 9 9
9 4 ·· 99 • ·
- 164 • 9 ♦ * • · • 9 · ♦ ·· ·♦·· (CD3COCD3) : d 7,70 (d, 1H), 7,04 (d, 1H) , 3,04 (d, 2H),
2,74 (d, 2H).
b) Příprava 3-amino-2-hydroxy-5-indanonu
Směs 2-hydroxy-3-nitro-5-indanonu (1,50 g, 7,80 mmol) a chloridu cínatého (5,25 g, 23,3 mmol) v ethanolu (150 ml) byla půd atmosférou argonu zahřívána na 80°C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bazické (pH 7 až 8) . Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSCh .a. filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (1,00 g, 79 %) . :Η NMR (CD3OD) : d 6,85 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 2,95 (d, 2H) ,
2,60 (d, 2H) .
c.), ... Přípfava^N-3^(^^hydroxyp67indanon)j-N' - (2- _ bromfenyl)močoviny
N-3-(2-Hydroxy-5-indanon)-N'-(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 3-amino-2-hydroxy-5-indanonu (326 mg,
2,00'mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchlorídu/hexanu (1/20) a filtrací (610 mg, 85 %) . :H NMR (CD3OD) : d 7,92 (d, 1H) , 7,65 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,09 (t, 1H),'7;00 (d, 1H) , 2,90 (d,
2H) , 2, 66 (d, 2H) . ......
Příklad 99
Příprava (E)-N-{4-[2-(methoxykarbonyi)ethenyl]-2hydroxyfenyl}-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny • Φ Φ φ φ φ · φ • ΦΦ ·· φ « φ φ • Φφ ·φφφ
- 165 φ φφφ φφφ · · • φ » • Φ φ·
a) Příprava kyseliny 4-nitro-3-hydroxyskořicové
Kyselina 3-hydroxyskořicová (3,00 g, 18,3 mmol) byla rozpuštěna v methyienchloridu (40 ml), s následným přidáním dusičnanu sodného (1,70 g, 26,1 mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (25 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po .24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v.methyienchloridu a extrahována vodou.
Organická vrstva byla sušena MgSO4 a' filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2), poskytla požadovaný produkt (1,0 g, 26 %) . XNMR (CD3COCD3) : d 8,07 (d,.lH), 7,69 <d,. ÍH), 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 6,75 (d, ÍH).
b) Příprava 4-nitro-3-hydroxymethylcinnamatu
Kyselina 4-nitro-3-hydroxyskořicová byla míchána v přebytku methanolu s katalytickým množstvím kyseliny ^írovéT^RdzpóušbědTcrbyro“o3á^f'ěh1y=!ai^č'hr'omá'ťO'gřa'fiV výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (1,0 g, 94 %). ‘H NMR (CD3COCD3) : d 8,17 (d, ÍH), 7,69 (d, 1H) , 7,52 (s, ÍH) ,
7,45 (d, 2H), 6,75 (d, ÍH), 3,80 (s, 3H).
“ _ li
c) Příprava 4-amino-3-hydroxymethylcinnamatu
Směs 4-nitro-3-hydroxymethylcinnamatu (1,0 g, 4,50 mmol) a chloridu cínatého (3,0 g, 13,4 mmol) v ethanolu (50 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80 °C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bázické (pH' 7 až 8) . Organická fáze byla promyta *·» ··♦·
- 166 • · « • « · ·· · • «« roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CHzClz) poskytla požadovaný produkt (650 mg, 75 %) . dí NMR (CD3OD) : d 7,50 (d, 1H) , 6,94 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,68 (d, 1H) , 6,18 (d, 1H) , 3,74 (s, 3H).
d) Příprava (E)-N-{4-[2-(methoxykarbonyl)ethenyl]-2hydroxyfenyl}-N'-(2-bromfenyl)močoviny (E) -N-(4- [2-(Methoxykarbonyl)ethenyl]-2-hydroxyfenyl}N'-(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 4-amíno-3hydroxymethylcinnamatu (250 mg, 1,3 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylen/si, 1 -. « t —1. . / U. * u 4 / -Ί / l!, <Ί S biixuiiuu/ iiSaSí-iU (i/xuj (CD3OD): d 8,24 (d, 1H) (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 1H), 6,45 (d, 1H), 3,81 a filtrací (300 mg, 59 %) . :H NMR , 8,05 (d, 1H), 7,69 (d, 1H) , 7,65 7,21 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,10 (t, (s, 3H).
Příklad 100
Příprava (E)-N-(3-[2-(methoxykarbonyl)ethenyl]-2hydroxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)ureylen-N'-(2-bromfenyl)močoviny
a) Příprava kyseliny 3-nitro-2-hydroxyskořicové
Kyselina 2-hydroxyskořicová (3,00 g, 18,3 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (40 ml), s následným'přidáním dusičnanu sodného (2,21 g, 26,1 mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (30 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou.
- 167 ftftft ftft ·*·ftftftft ftftft · · • · « •ft ftft
- ^414 π π Ί iiCZ Q iXX A.ayci.u
(2,0 1H) , g, 52 %) 8,05 (d,
b) Příprava
Kyselina
Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky
-r> —i i—· i T -i lx rf <s Ί π f .4 Q. ΧΛ Z-) LJ / Z*1 £J Z*’ 1 \ τΊ- Ί -v*. wv -w* λ, , pU ϋςζ Pixxréaycxw \·»ό ηςνΠ/ ^Π2^χ 21 yvoí\ýL±a, ýkJůGOuo vcuiý ^hjuual
Příprava 3-nitro-2-hydroxymethylcinnamatu přebytku methanolu s katalytickým množstvím kyseliny sírové. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (1,0 g, 94 %). XH NMR (CD3COCD3) : d 8,25 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 8,06 (s, 1H) ,
7,20 (t, 2H) , 6,76 (d, 1H) , 3,80 (s, 3H) .
c) Příprava 3-amino-2-hydroxymethylcinnamatu
Směs 3-nitro-2-hydroxymethycinnamatu (1,0 g, 4,5 mmol) .-1--/^1-1..1../^1^-1/^11.1/^4 1^-^¼^¼^ /*3 A . ř*v . Ί Q . /1 .'..ΓΠΤΠ 1. \ — J-TT- . 4r.Vi —i -n.o l.n_-../. C Plx ,.τνι.Ι · A .-nc-.r (U. · k/ii-LV i XULi~ I», XilCi L· CllV \ / V \-J / 'X f Ί ^ILUUU X / ' V C U-iiClllk^X U. “ \ V XLLX / ' “ byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80 °C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na
B . _ r. · slabě bázické (pH 7 až 8) . Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného> sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4¾ MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (700 mg, 81 %) . XH NMR (CD3OD) : d 8,04 (d, 1H) ,
I
6,93 (d, 1H), 6,79 (d, 1H) , 6,71 (t, 1H) , 6,43 (d, 1H) ,
3,72 (s, 3H)i
d) Příprava (E)-N-{3-[2-(methoxykarbonyl)ethenyl]-2hydroxyfenýl}-N'-(2-bromfenyl)močoviny
- 168 • ·· « · · · » • « fl • · · · (Ε)-N-{3-[2-(Methoxykarbonyl)ethenyl]-2-hydroxyfenyl}N'-(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 3-amino-2hydroxymethylcínnamatu (100 mg, 0,52 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (150 mg, 74 %). NMR (CD3OD) : d 8,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,69 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,05 (t,
1H) , 6, 55 (d, 1H) , 3, 81- (s, 3H) .
Příklad 101
Příprava (E)-N-{3-[2-(aminokarbonyl)ethenyl]-2hydroxyfenyl}-N'-(2-bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-hydroxycinnamidu
Kyselina 2-hydroxyskořicová (2,00 g, 12,3 mmol) byla rozpuštěna v dimethylformamídu (10 ml), s následným přidáním benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)£os-foni’jmhexafluorfos.fátu.,.(5, 4.- g, -12, 3. mmol) a. triethyÍami-_.^ nu (1,7 ml, 12,3 mmol). Poté byl 30 minut reakční směsí probubláván plynný amoniak. Směs byla ponechána míchat, po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (1,5 g, 75 %) ,
b) Příprava 3-nitro-2-hydroxycinnamidu
2-Hydroxycinnamid (750 mg, 4,6 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml),, s následným přidáním dusičnanu sodného (430 mg, 5,1 mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (7 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického • * · · • fe · «·· · ·
- 169 «tttt ♦··· množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (350 mg, 36 %). ’Ή NMR (CD3COCD3) : d 8,19 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) ,
7,15 (t, 1H), 6,84 (d, 1H).
c) Příprava 3-amino-2-hydroxycinnamidu
Směs 3-nitro-2-hydroxymethycinnamatu (350 mg, 1,7 mmol) a chloridu cínatého (3,0 g, 13,4 mmol) v ethanolu (50 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na.80°C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bazické (pH 7 až 8) . Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (244 mg, 80 %) .
d) Příprava (E)-N-{3-[2-(aminokarbonyl)ethenyl]-2hydroxyfenyl}-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny (E) —N— f 3— [ 2— (Aminokarbonyl) ethenyl] -2-hydroxyfenyl }-
Ν'-(2-bromfenyl)močovina byla připravena , z. 3-amino-2hydroxycinnamidu (100 mg, 0,56 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchioridu/hexanu (1/20) a filtrací (110 mg, 52 %) . :H NMR (CD3OD): d 8,00 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,35 (m, 2H), 7,05 (t, 1H) , 6,95 (t, 1H), 6,70 (d, 1H) .
0·
- 170 * ft ft ftft • · * · · * ft ftftftft··· ftft « ·· «·
Příklad 102
Příprava (E)-N-{4-[2-(aminokarbonyl)ethenyl]-2hydroxyfenyl]-N'-(2-bromfenyl)ureylen-N'-(2-bromfenyl) močoviny
a) Příprava 3-hydroxycinnamidu
Kyselina 3-hydroxyskořicová (2,00 g, 12,3 mmol) byla rozpuštěna v dimethylformamidu (10 ml), s následným přidáním benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (5,4 g, 12,3’mmol) a triethylaminu (1,7 ml, 12,3 mmol). Poté byl 30 minut reakční směsí probubiáván plynný amoniak. Směs byla··’ponechána 24-hodin k promíchání, poté byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušenaMgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo.odpařeno a chromatograf ie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl?) poskytla požadovaný produkt (1,3 g, 65 %).
b) Příprava 4-nitro-3-hydroxycinnamídu
3-Hydroxycinnamid (750 mg, 4,6 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml), s následným přidáním dusičnanu sodného (430 mg, 5,1-mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (7 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (240 mg, 25 %). H NMR (CD3COCD3) : d 8,09 (d, 1H) , 7,49 (d, 1H), 7,26 (s, 1H) ,
7, 16 (d, 1H), 6,71 (d, 1H).
- 171 c) Příprava 4-amino-2-hydroxycinnamidu
Směs 4-nitro-3-hydroxymethycinnamatu (300 mg, 1,40 mmol) a chloridu cínatého (980 mg, 4,30 mmol) v ethanolu (50 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80 °C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bázické (pH 7 až 8). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4¾ MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (200 mg, 74 %) .
d) Příprava (E)-N-{4-[2-(aminokarbonyi)ethenylj-2hydroxyfenyl]-N'-(2-bromfenyl)močoviny A (E) -N-{ 4- [2 - (Aminokarbonyl) ethenyl] -2-hydroxyfenyl} N'-(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 4-amino-3AydrOXyčinnamidu (100 mg,' 0', 56' mmol)' podle postupu v obecné^^^ metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (125 mg, 54 %). ΧΗ NMR (CD3OD): d 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H) ,
7,35 (t, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,50 (d,. 1H) .
Příklad 103
Příprava N-[2-hydroxy-4-(fenylaminokarboxy)fenyl]-2-í. s ». . w „ hydroxyfenyl}-N'-(2-bromfenyl)močoviny
N-[2-Hydroxy-4-(fenylaminokarboxy)fenyl]-2hydroxyfenyl)-N' - (2-bromfenyl) močovina byla připravena z 5(fenylaminokarboxy)2-aminofenolu (0,50 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenft » ·· ft ·· * a · ft· ft *· ·<
- 172 • ftft ftft ftft « · · ftftft ftft ftftft ftftft* chloridu/hexanu (1/20) a filtrací (150 mg, 74 %). NMR (CD3OD) : d 8,25 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (d, 2H) , 7,64 .
(d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,41 (m, 3H) , 7,16 (t, 1H) , 7,05 (t, 1H) .
Příklad 104
Příprava N-(4-aminokarbonyl-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močoviny
N-(4-Aminokarbonyl-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močovina byla připravena z 5-aminokarbonyl-2aminofenolu (304 mg, 0,50 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt=byičištěn srážením z methylenchlon= du/hexanu (1/20) a filtrací (440 mg, 62 %) . LH NMR (CD3OD) d 8,09 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,60 (d, 1H) , 7,45 (m, 3H) , 7, 00 (d, 1H) .
Příklad 105
Příprava N-(2-hydroxy-3,5,6-trifluorfenyl)-N'-(2bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3,5,6-trifluorfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 3,5,6,-trifluor-2-hydroxyanilinu (83 mg, 0,51 mmol) a 2-(bromfenyl)isokyanátu (100 mg, 0,53 mmol) podlé postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn zpracováním chromatografii' ná tenké vrstvě'. ΈΙ-ΜΞ m/z 359 (M-H)-. Příklad 106
Příprava N-(2-hydroxy-3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-N'-(2bromfenyl)močoviny
- 173 φφφ φ φ φφφφ φ φ φφ φ φ φ φφ φ · *
Φφ* φφ φφφ «φφ φφ φφφ φφφφ Φφ ·♦
Ν-(2-Hýdroxy-3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-Ν' - (2bromfenyl)močovina byla připravena z 4-trifluormethyl-3fluor-2-hydroxyanilinu (239 mg, 1,2 mmol} a 2(bromfenyl)isokyanátu (243 mg, 1,2 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Odstranění rozpouštědla 'za sníženého'tlaku a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (hexan:ethylacetát) poskytlo titulní sloučeninu (20 mg, 4 %). EI-MS m/z 391 (M-H)’
Příklad 107
Příprava N-(2-hydroxy-3-jodfenyl)-Ν'-(2-bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydřoxý-3-jodřeny!)-Ν'-(2-bromfenyl)močovina-byla připravena z 3-jod-2-hydroxyanilinu (200 mg, 0,85 mmol) a 2-(bromfenyl)isokyanátu (169 mg, 0,85 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (hexan: ethylacetát) poskytlo titulní sloučeninu (40 mg, 11. V) .’_iH NMR (DMSO) : ď 9, 45 (s,’ 1H)',_9', 15 (Γ, 1H)', 8,8 *!s, '
1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,3 (t, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,65 (t, 1H).
Příklad 108
Příprava N-{2—{[(2-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl)amino}fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močoviny
a) Příprava {2-[2-(trifluormethyl)fenyl] (sulfonamido)anilinu}
Titulní sloučenina byla připravena podle obecné metody C s užitím 2-(trifluormethyl)benzensulfonylchloridu (1 ekviv.). Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu • · φ φ φ * φ φφφφ · • · φ · φ φφφ φφφ φφ φφφ Φ«Φ· ·Φ φφ
- 174 (methylenchlorid:methanol) (1,04 g, 33 %). EI-MS m/z 317 (M+H)\
b) Příprava N-{2-{[(2-trifluormethyl)fenyl]suifonyl}amino}fenyl} -N' -(2-bromfenyl)močoviny
Titulní sloučenina byla připravena s užitím (2-[2(trifluormethyl)fenyl](sulfonamido)anilinu] (1,04 g, 3,2 mmol) a 2-(bromfenyl)isokyanátů (652 mg, 3,2 mmol) podle obecné metody B. Rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku požadované močoviny (1,03 g, 61 %). EI-MS m/z 514 (M+H)+.
Příklad 109
Příprava N- (2-břómfenýi) -N’- [ (2-dimethyiaminosuifonyl-^ amino)fenyl]močoviny
a) Příprava {2-[1,1-(dimethylamino) ] sulfonamidoanilinu]
Titulní sloučenina byla připravena podle obecné metody C s užitím dimethylsulfamoylchloridu (1 ekviv.). Produkt byl čištěn chromatografií na'silikagelu (methylenchloridu methanol). EI-MS m/z 216 (M+H)+
b) Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν'-[2-(dimethylaminosulfonylamino)fenyl]močoviny
Titulní sloučenina byla připravena z (2-[1,1(dimethylamino)]sulfonamidoanilinu] (137 mg, 0.6 mmol) a 2(bromfenyljisokyanátů (126 mg, 0,6 mmol) podle obecné metody B. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie, na silikagelu (ethylacetát:hexan) poskytla požadovanou močovinu. EI-MS m/z 413 (M+H)+.
φφ φ · · ♦ φ_ φ φφ * φ
- 175 φφφφ · « φφφ φ · φφφ φφ Φφφ φφφφ
Příklad 110
Příprava Ν-[2-(fenethylsulfonylamino)fenyl]-Ν'- (2bromfenyl)močoviny [2-(Fenethylsulfonamido)anilin] (příklad 60, 300 mg, 1,09 mmol) byl umístěn v Parrově třepací láhvi.obsahující palladium (180 mg) pod proudem argonu. Byl přidán methanol (150 ml) a nádoba byla umístěna na Parrovu třepačku (379,21 kPa)(55 psi) po dobu několika hodin. Reakční směs byla filtrována skrze celit a filtrát byl odpařen za zisku požadovaného anilinu (269 mg, 90 %) .. EI-MS m/z 277 (M+H) + .
b) Příprava’N-['2“ (ίθηθίηγίεηΐίοηγίηιιιίηο) feny!j -Ν'-(2bromfenyl)močoviny
Titulní sloučenina byla připravena z [2-(fenethylsulfonamído)anilinu] (269 mg, 0,97 mmol) a 2-(bromfenyl)isokyanátu (193 mg, 0,97 mmol) podle obecné metody B. Požadovaná.močovina byla vysrážena toluenem/hexanem (384 mg, 78 %) . EI-MS m/z 472 (M-H)’.
Příklad 111
Příprava N-{2-[(2-acetamído-4-methylthiazol-5yl)sulfonylamino]fenyl}-N' -(2-bromfenyl·)močoviny
a) Příprava N-(2-((2-acetamido-4-methyl-5-thiazol)sulfonamído]anilinu}
Titulní sloučenina byla připravena podle obecné metody C s užitím 2-acetamido-4-methyl-5-thiazolsulfonylchloridu (1 ekviv.). Pevná látka se vysrážela z reakční směsi a byla filtrována za zisku požadovaného, anilinu (1,68 g, 52 %) . EI-MS m/z 327 (M+H)\
4«4 · 4
4 4
44
- 176 • 4 t «4 · * • « 4
4*4 44 ♦ 4 • 4 4 ·
4 44« «
b) Příprava N-{2-[ (2-acetamido-4-methylthiazol-5yl) sulfonylamino] fenylJ-N' - (2-bromfenyl)močoviny
Titulní sloučenina byla připravena z {2-[(2-acetamido4-methyl-5-thiazol)sulfonamido]anilinu} (1,68 g, 5,14 mmol) a 2-(bromfenyl)isokyanátu (1,02 g, 5,14 mmol) podle obecné metody B. Produkt byl vysrážen z ethylacetátu/hexanu (220 mg, 8 %) . EI-MS m/z 524 (M-H)\
Příklad 112
Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -(4-fenylfenyl)močoviny
N-(2-Hydřoxy-4-kyanfenyl)-Ν' -(4-fenylfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5-kyanfenolu . (-60 mg, 0,45 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací. (135 mg, 75 %) . :H NMR (CD3OD) : d 8,33 (d, 1H) , 7,71-7,29 (rn?
9H) ,_7,25 íd, 1H) , .7,12._(s, 1H).. ... - .....
Příklad 113.
Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(2,3-dichorfenyl)močoviny , > I
N-(2-Hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5-kyanfenolu (60 mg,
0,45 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (125 mg, 86 %) . NMR (CD3OD) : d 8,27 (d, 1H) , 8,15 (m,
1H), 7,39-7,20 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (s, 1H).
ftft
- 177 « ft · * • « · ftft • ftft • ·· ·· · ·
Příklad 114
Příprava N- (2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -(2-methoxyfenyl)močoviny
N- (2-Hydroxy-4-kyanfenyl) -N' - (2-methoxyfenyl) močovina byla připravena z 2-amino-5-kyanfenolu (60 mg, 0,45 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací. (105 mg, 83 %) . XH NMR (CD3OD) : d8,26 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H) ,
7,14 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,00-6,83 (m, 3H), 3,84 (s,
3H) .
Přiklad 115 '-—·--=· - - - -
Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl) -Ν' - (3-methoxyf enyl) močoviny
N-(2-Hydroxy-4-kyanfenyl) -N' -(3-methoxyfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5-kyanfenolu (60 mg, 0,45 mmol) podle pbstupu v obecné'metodě B.Produkt byl čištěn ' srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (102 mg, 80 %) . 'Ή NMR (CD3OD) : d8,25 (d, 1H), 7,25-7, 08 (m,
3H) , 7,04 (s, 1H), 6,90 (t, 1H) , 6,58 (d, 1H) .
Příklad 116
Příprava N- (2-hydroxy.-5-fluorfenyl) -N' - (2-bromfenyl) močoviny
a) Příprava 2-amino-4-fluorfenolu
Směs 4-fluor-2-nitrofenolu (1 g, 4,64 mmol) a chloridu cínatého (5,4 g, 24,2 mmol) v ethanolu (50 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80 °C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a
- 178 • fe · · · · * » • · · ♦ · < · fefefe fe · • fefe · fe fe·» fe·· «· ··· ··«· ·· «fe poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bazické (pH 7 až 8). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeQH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (622 mg, 85 %) . ΧΗ NMR (CD3OD): d 6,51 (dd, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,17 (ddd,
1H) .
b) Příprava N-(2-hydroxy-5-fluorfenyl)-N'-(2bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-5-fluorfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-6-fluorfenolu (254 mg, 2,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (520 mg, 80 %). Έ NMR (CD3OD): d 7,88 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,31 (t, 1H) , 7,00 (t, 1H), 6,76 (dd, 1H),
6, 57 _íddd, . 1H) .
Příklad 117
Příprava N-(2-hydroxy-5-trifluormethylfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-amino-4-trifluormethylfenolu
Směs 4-trifluormethyl-2-nitrofenolu (1 g, 4,8 mmol) a chloridu cínatého (5,4 g, 24,2 mmol) v ethanolu (150 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80 °C. Po 2 hodinách vymizela výchozí látka a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlit do ledové lázně. Před extrakcí ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bázické (pH 7 až 8). Organická fáze byla promyta
- 179 ··» *. * Ψ w - ’
ΦΦ ·' · φ «Φ*« * φ « · Φ « φ Φ Φ
Φ«· ΦΦ «ΦΦ Φ··· Φ· ΦΦ roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (708 mg, 83 %) . LH NMR (CD3OD): d 6,87 (s, ÍH) ,
6,80 (d, 1H) , 6,69 (d, ÍH) .
b) Příprava N-(2-hydroxy-5-trifiuormethylfenyl)-Ν' -(2bromfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-5-trifluormethylfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-4-trífluormethylfenolu (354 mg, 2,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byi čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (490 mg,. 65 %). ’Ή NMR (CD3OD) : d 8,40 (s, 1Ή), 7,94 (d, ÍH) , 7,60 (d, ÍH) , 7,35 (t, ÍH), 7,18 (d, ÍH), 7,03 (t, ÍH) , 6,95 (d, ÍH) .
Příklad 118 : ••‘•r:—· ·ϋ· -ϋ r - - -..β.-ν-Α *, ττ-Λ .
_ -4. J, -k £/ -L, Cl v Cl f O:ώην1 *1 \ t- 4* j MJr wi j 4. i j f
Ml-n-hrnm-fonvi 1 n v
N-(2-Hydroxyfenyl)-Ν'-(2-bromfenyl)močovina byla připravena z 2-aminofenolu (141 mg, 1,30 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (300 mg, 75 %) .
NMR (CD3OD) : d 8,05 (d, 1H),.7,49 (d, ÍH), 7,25 (t, 2H) , 6,96. (t, ÍH), 6,90 (t, 2H) , 6,68 (t, ÍH) .
a) Příprava trans-6-styryl-2-nitrofenolu
Příklad 119
Příprava N-(trans-3-styryi-2-hydroxyfenyl)-N'-(2bromfenyl)močoviny.
- 180 www w v w w w • · · * · 9 9 94* 4 4 • ftft · · ··« •ftft ·· ···«··· ftft «· trans-2-Styrylfenol (500 mg, 2,55 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml), s následným přidáním dusičnanu sodného (240 mg, 2,81 mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (3 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (200 mg, 36 %). ΤΗ NMR (CD3COCD3) : d 8,05 (d, 1H) , 7,90 (d, 2H) , 7,65-7, 20 (m,
7H), 7,00 (t, 1H).
b) Příprava trans-6-styryl-2-aminofenolu
Směs trans-6-styryl-2-nitrofenolu (200 mg, 0,83 mmol) a chloridu cínatého (560 mg, 2,60 mmol) v ethanolu (50 ml) byla pod atmosférou argonu zahřívána na 80 °C, Po 2 .hodinách vymizela..výchozí, látka^a roztok byl ponechán vychladnout a poté vlít do ledové lázně. Před extrakcí . ethylacetátem bylo přidáním pevného NaOH upraveno pH na slabě bázické (pH 7 až 8). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného, sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (50 mg, 29 %) . NMR (CD3OD) : d 7,51 (m, 3H) , 7,29 (m, 3H), 7,11 (t, 1H), 7,00 (m, 2H) , 6,69, (m, 2H) .
c) Příprava N-(trans-3-styryl-2-hydroxyfenyl·)-N'-(2bromfenyl)močoviny
N-(trans-3-Styryl-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina byla připravena z trans-6-styryl-2-aminofenolu (35
- 181 • fcfcfc · · · fcfcfc · * • fcfc * fc · · · fcfc· ·» fc·· fcfcfc· fcfc fcfc mg, 0,17 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (36 mg, 53 %) . XH NMR (CD3OD) : d 7,97 (d, 1H) , 7,62-7,48 (m, 4H), 7,45-7,26 (m, 5H), 7,25 (t, 1H), 7,15 (d, 1H),
7,01 (t, 1H) , 6,88 (t, 2H) .
Příklad 120
Příprava N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N'-(2methoxyfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-Ν'-(2-methoxyfenyl) močovina byla připravena z.2-amino-5,6-dichlorfenolu (80 mg, u,ou mmoi·, priKiaa':ozoi poaiě :posmpu v uoecac
B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1/20) a filtrací (125 mg, 77 š) ΤΗ NMR (CD3OD) : d 8,02 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,05-6, 86 (m, 4H) , 3,92 (s, 3H) .
Příklad 121
Příprava N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-Nř-(4methoxyfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-Ν'-(4-methoxyfenyl) močovina byla připravena z 2-amino-5,6-dichlorfenolu (80 mg, 0,50 mmol, příklad 82b) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (120 mg, 74 %) . LH NMR (CD3OD) : d 7,89 (d, 1H,, 7,35 (d, 2H), 6,99 (d, 1H) , 6,90 (dd, 2H), 3,80' (s, 3H).
Příklad 122
Příprava N-(2-hydroxy-3, 4-dichlorfenyl) -Ν' -(3trifluormethylfenyl)močoviny • ·
- 182 • · · « • · · ·· · «« • · · ··* · • · · · ···*··· ·»
N-(2-Hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-Ν' -(3-trifluormethylfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5,6-dichlorfenolu (80 mg, 0,50 mmol, přiklad 82b) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchioridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (130 mg, 71 %) . !H NMR (CD3OD) : d7,96 (d, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,48 (t, 1H) , 7,30 (d, 1H), 7,00 (d, 1H).
Příklad 123
Příprava N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N'-(2fenylfenyl)močoviny
KT_ ( O _Utr^ ν«Λνο_ Q /1 — <3 ! /ibi 1 avFtri V _λΤ f xv i, c- lijurvnj J- j i* močovina byla připravena z 2-amino-5,6-dichlorfenolu (80 mg, 0,50 mmol, příklad 82b) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchioridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (110 mg, 59 %}. XH NMR (CD3OD) : d 7,77 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,53-7,14 (m, 8H) ,
i.f. Λ E—
V r _d. ΤΪ \ ±n/
Příklad 124
Příprava N- (2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5,6-dichlorfenolu (80 mg, 0,50 mmol, příklad 82b) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchioridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (130 mg, 71 %) . LH NMR (CD3OD) : d 8,06 (dd, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,25 (m,
2H), 7,00 (d, 1H) .
- 183 • · · · φφφ φφφ φ* φφφ ·»·♦ φ φ·· φ • φ φφ φφ
Přiklad 125
Příprava Ν- (2-hydroxy-4-isopropylfenyl)-Ν' -(3t r i fluorme thy1feny1)močoviny
a) Příprava 2-nitro-5-isopropylfenolu ,3-Isopropylfenol (3.00 g, 22 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml), s následným.přidáním dusičnanu sodného (2,06 g, ‘24 mmol). Poté byla'přidána kyselina sírová (25 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla.ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu extrahována vodou.-Organická vrstva- byla. sušena MgSO4,.a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (1,09 g, 27 %). NMR (CD3COCD3) : d 7,95 (d, 1H)-, 7,62 (d, 1H), 7,11 (d, 1H) , 2,95 (m, 1H), 1,24 (d, 6H).
b) Příprava 2-amino-5-xsopropylfenolu
Do roztoku 2-nitro-5-isopropylfenolu (1 g, 6,4 mmol) v methanolu (50 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (100 mg). Směs byla propláchnuta argonem, poté byl 10 minut roztokem probubláván vodík a vodíková atmosféra byla při tlaku balónku udržována přes noc. Směs byla filtrována skrze celit a celit byl promyt methanolem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (775 mg, 93 %) ’H NMR (CD3OD) : d 6,71-6,44 (m, 3H) , 2,73 (m, 1H) , 1,20 (d,
6H) .
- 184 • · »9 • 9 9 »·9 99 • 9 9 999 9 9 · 9 9·
9999*99 >9 9·
c) Příprava Ν-(2-hydroxy-4-isopropylfenyl)-Ν'- (3trifluormethylfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4-isopropylfenyl)-Ν' -(3-trifluormethylfenyl) močovina byla připravena, z 2-amino-5-isopropylfenolu (75 mg, 0,50 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchlorídu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (140 mg, 83 %) . :H NMR (CD3OD) : d 7,91 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,47 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 6,75 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 2,80 (m, 1H), 1,21 (d, 6H).
Příklad 126Prior a^a ( ^-h vdrnvu- ?—na f ť ví ι -AT' - 12.3-d i oh1 nr fen. v) ) — močoviny
N-(2-Hydroxy-3-naftyl)-N' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina byla připravena z 3-amino-2-naftolu (160 mg, 1,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn s_rážením z methylenchlorídu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (285 mg, 82 %) . XH NMR (,CD3OD) : d 8,48 (s, 1H) ,
8,10 (d, 1H), 7,68 (d, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,40-7,23 (m,
4H) , 7, 18 (d, 1H) .
Přiklad 127
Příprava N-{2-[ (2,3-dichlor-5-thienyl)sulfonylamino]fenyl}N' -(2-bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-(2,3-dichlor-5-thienyl)sulfonylaminoanilinu
Titulní sloučenina byla připravena užitím 2,3-dichlor5-thiofensulfonylchloridu (1 ekviv.) podle obecné metody C. Produkt byl čištěn rychlou chromatografií na silikagelu *·
- 185 * »·* · • · · · • •••«·· ·· (ethylacetát/hexan 20/80 - methylenchlorid:methanol 90/10) (1,25 g, 39 %). EI-MS m/z 321 (M-H)'.
b) Příprava N-{2-[(2,3-dichlor-5thienyl)sulfonylamino]fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močoviny
Titulní sloučenina byla připravena z 2-(2,3-dichlor-5 thienyl)sulfonylaminoanilinu (1,25 g, 3,9 mmol) a 2(bromfenyi)isokyanátu (768 mg, 3,9 mmol) podle obecné metody B. Produkt byl čištěn rychlou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan 30/70) (272 mg, 13 %). EI-MS m/z 520 (M-H)'.
Přiklad 128
Příprava N-{2- [ (3,5-bistrifluormethylfenyl)sulfonylamino] fenyl}-Ν'- (2-bromfenyl)močoviny
a) _ Příprava 2-(3,5-bistrifiuormethylfenyl)sulfonylaminoanilinu
Titulní sloučenina byla připravena užitím 3,5(bistrifluormethyl)fenylsulfonylchloridu (1,28 g, 4,1 mmol) a o-fenylendiaminu (441 mg, 4,1 mmol) podle obecné metody C. Produkt byl čištěn rychlou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol 95/5) (611 mg, 39 %). EI-MS m/z
385 (M-H)'.
b) Příprava N-{2-[(3,5-bistrifluormethylfenyl)sulfonylamino] fenyl}~Nř-(2-bromfenyl)močoviny
Titulní sloučenina byla připravena z 2-(3,5bistrifluormethylfenyl)sulfonylaminoanilinu (591 mg, 1,5 mmol) a 2-(bromfenyl)isokyanátu (305 mg, 1,5 mmol) podle
- 186 » · ft ftft » · » • · ftftft ftftft ft··· ftft ftft obecné metody B. Produkt byl čištěn rychlou chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexan 30/70) (10 mg, 1 %). EI-MS m/z 580 (M-H).
Příklad 129
Příprava N- {2- [ (2-benzyl)sulfonylamino]-(5-trifluormethyl)fenyl·}-N'-(2-bromfenyl)močoviny
a) Příprava [ (4-benzylsulfonylamino)- (3-nitro) benzotrifluoridu]
4-Amino-3-nitro-benzotrifluorid (1,0 g, 4,.85 mmol) byl rozmíchán v DMF a r.eakční směs byla ochlazena na 0°C. Do chladné směsi byl přidán hydrid sodný (175 mg, 7,28 mmol) a směs byla ponechána 10 minut k promíchání (byla pozorována tmavě červená barva). Byl přidán toluensulfonylchlorid (925 mg, 4,85 mmol) (barva reakční směsi se změnila na žlutou) a reakční směsí bylo šestnáct hodin mícháno při teplotě místnosti. Reakce _byla zastavenajy NH4C1 a extrahována ethylacetátem:hexanem (1:1). Produkt byl čištěn rychlou chromatografii na silikagelu (ethylacetát:hexan 30/70) (875 mg, 52 %). EI-MS m/z 359 (M-H).
b) Příprava [ (4-benzylsulfonylamino)-(3-amino)benzotrifluoridu] [(4-Benzylsulfonylamino) -(3-nitro)-benzotrifluorid] (230 mg, 0,64 mmol) byl rozmíchán v methanolu a vlit do Parrovy láhve. Pod proudem argonu bylo přidáno palladium na uhlí (15 mg). Reakční směs byla na několik hodin umístěna na Parrovu třepačku (379,21 kPa, 55 psi, Hz) . Reakční směs byla filtrována skrze celit za zisku titulní sloučeniny (210 mg, 99 %) EI-MS m/z 329 (M-H).
ί · »* ··
- 187 • · ··· »«
c) Příprava N-{2-[ (2-benzyl)sulfonylamino]-(5trifluormethyl)fenyl)-Ν'-(2-bromfenyl)močoviny
Titulní sloučenina byla připravena z [(4-benzylsulfonylamino)-(3-amino)benzotrifluoridu] (210 mg, 0,64 mmol) a 2-bromfenylisokyanátu (126 mg, 0,64 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rychlou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan 30/70) (70 mg, 21 %) . EI-MS m/z 526 (M-H).
Příklad 130
Příprava N-{2-[2-(3-nitrofenyl)sulfonylamino]fenyl}-N'- (2i bromfenyl) močoviny.,,... ... .
a) Příprava {2-[ (3-nitrofenyl)sulfonylamino]anilinu)
Titulní sloučenina byla připravena podle obecné metody C, užitím 3-nitrobenzensulfonylchloridu (1 ekviv.). Produkt byl čištěn rychlou chromatografií na silikagelu (metnylenchlorid:methanol 96/4) (l·; Ó'Z gz 37 s f. EI-MS m/z
294 (M+H) + .
b) Příprava N-{2-[2-(3-nitrofenyl)sulfonylamino]fenyl}N'-(2-bromfenyl]močoviny
Titulní sloučenina byla připravena z (2-[(3nítrofenyl)sulfonylamino]anilinu] (590 mg, 2,0 mmol) a 2(bromfenyl)isokyanátu (398 mg, 2,0 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rychlou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan 30/70} (400 mg, 40 %). EIMS m/z 489 (M-H) « ·
- 188 - ··* *’* • Μ ···· • *«
Příklad 131
Příprava N-{2- [2- (4-fenoxyfenyl) sulfonylamino] fenyl}-N' - (2bromfenyl)močoviny
a) Příprava {2-[ (4-fenoxyfenyl) sulfonylamino] anilinu}
Titulní sloučenina byla připravena podle obecné metody C s použitím fenoxyfenylsulfonylchloridu (969 mg, 3,6 mmol) a o-fenylendiaminu (300 mg, 2,77 mmol). Reakční směs byla rozdělena mezi vodu (200 ml) a toluen:methylenchlorid (1:3). Organická fáze byla shromážděna .a methy l.enchlorid odpařen se zachováním toluenu. Byl přidán hexan a produkt byl vysrážer. z roztoku. (317 mg,- 34 %) =, El— MS.‘m/z 341 (M+H) + .
b) Příprava N-{2-[2-(4-fenoxyfenyl) sulfonylamino] fenyl}Ν' - (2-bromf.enyl) močoviny
Titulní sloučenina byla připravena z {2-[(4fěnoxyfěnýlŤsulfonýl^áminoj^niŤinuP(276mg 7 078 mmo lj a '2 (bromfenyl) isokyanátů (161 mg, 0,8 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rychlou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan 30/70) (240 mg, 565 %) .
EI-MS m/z 536 (M-H)'.
Příklad 132
Příprava N-'{ [2- (1S) -10-kafrsulfonylamino] fenyl}-N'- (2bromfenyl)močoviny
a) Příprava 2-[(1S)-10-kafrsulfonylamino]anilinu
Titulní sloučenina byla připravena podle obecné metody C,s použitím (1S) ( + }-10-kafrsulfonylchloridu (1,16 g, 4,6
- 189 • * · • φ · φφφφ • φ ·· ·«· ·· »· mmol) a o-fenylendiaminu (500 mg, 4,6 mmol). Reakční směs byla rozdělena mezi vodu (200 ml) a toluen.-methylenchlorid (1:3). Organická fáze byla oddělena a methylenchlorid odpařen se zachováním toluenu. Byl přidán hexan a produkt byl vysrážen z roztoku (130 mg, 9 %) EI-MS m/z 323 (M+H)+.
b) Příprava Ν-í[2-(ÍS)-10-kafrsulfonylamino]fenyl}-N'- (2bromfenyl)močoviny
Titulní sloučenina byla připravena z 2-[(ÍS)—10kafrsulfonylamino] anilinu (130 mg, 0,4 mmol) a 2(bromfenyl)isokyanátu (80 mg, 0,4 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Rozpouštědlo bylo odpařeno a produkt byl vysrážen z methylenchloridu:hexanu (200 mg, 95 %). EI-MS m/ž '518 (M-H)’
Příklad' 133
Příprava N-{[2-(IR)-10-kafrsulfonylamino]fenyl}-N'- (2břomfenyT)’mď=-=.—
a) Příprava 2-[(IR)-10-kafrsulfonylamino]anilinu
Titulní sloučenina byla připravena podle obecné metody C s použitím (IR)(-)-10-kafrsulfonylchloridu (1,16 g, 4,6 h mmol) a o-fenylendiaminu (500 mg, 4,6 mmol). Reakční směs byla rozdělena mezi vodu (200 ml) a toluen:methylenchlorid (1:3). Organická fáze byla oddělena a methylenchlorid odpařen se zachováním toluenu. Byl přidán hexan a produkt byl vysrážen z roztoku (563 mg, 38 %) EI-MS m/z 323 (M+H)+.
b) Příprava N-{[2-(IR)-10-kafrsulfonylamino]fenyl}-N'-(2bromfenyl)močoviny
- 190 a a • · • · a*« ···· • «φ ·· ··
Titulní sloučenina byla připravena z 2-[(IR)-10kafrsulfonylamino]anilinu (563 mg, 1,75 mmol) a 2(bromfenyl)isokyanátu (346 mg, 1,75 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn rychlou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan 30/70) (263 mg, 29 %) . EI-MS m/z 518 (M-H)'
Příklad 134
Příprava N-{2-[2-(2-nitro-(4-trífluormethyl)fenyl)sulfonylamino] fenyl}-Ν'-(2-bromfenyl)močoviny
a) Příprava {2-[(2-nitro)-(4-trifluormethyl)fenyl)sul fonylamino j anilinu' 7 =·
Titulní sloučenina byla- připravena podle obecné metody C s použitím 2-nitro-4-(trifluormethyl)benzensulfonylchloridu (1 ekviv.). Produkt byl čištěn rychlou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol 96/4) (875 mg, 25 %). EI-MS m/z 362 (M+H)+.
b) Příprava N-{2-[2-(2-nitro-(4-trifluormethyl)fenyl·) sulfonylamino]fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močoviny
Titulní sloučenina byla připravena z {2-[(2-nitro)-(4trifluormethyl)fenyl]sulfonylamino}/anilinu (740 mg, 2,1 mmol) a 2-(bromfenyl)isokyanátu (406 mg, 2,1 mmol) podle obecné metody B. Produkt byl čištěn rychlou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan 30/70). Produkt byl dále čištěn rekrystalizací y ethylacetátu:hexanu (320 mg, 28 %) EI-MS m/z 557 (M-H)'.
Příklad 135
Příprava N-(2-hydroxy-4-azidofenyl)-N'-(2-jodfenyl)močoviny
ΒΒΒ
Β Β * Β
ΒΒΒ
ΒΒ Β Β
- 191 ΒΒ Β ΒΒΒΒ
Β · ·« • ΒΒΒΒ Β
Β Β · • Β · ·
a) Příprava Ν-(2-hydroxy-4-aminofenyl)-Ν'-(2jodfenyl)močoviny
Do roztoku N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2jodfenyl)močoviny (220 mg, 0,55 mmol) v ethanolu (15 ml) byl přidán chlorid cínatý (522 mg, 2,75 mmol). Reakční směs byla 16 hodin míchána ya varu pod zpětným chladičem, poté ochlazena na teplotu místnosti. Vodným roztokem'NaHC03 bylo upraveno pH' reakční směsi na pH 8, poté byla reakční směs extrahována ethylacetátem (3x). Organické extrakty byly spojeny, sušeny MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku za zisku produktu (180 mg,' 89 %). EI-MS m/z 370 (M+H)+.
b) -Příprava N-(2-hydroxy-4-azidofenyi)-N'-(2j odfenyl)močoviny
N- (2-Hydroxy-4-aminofenyl)-N'-(2-jodfenyl)močovina (77 mg, 0,21 mmol) byla přidána do roztoku HC1/H2O (0,21 imb/-a=O ch-1 a ze na-no.™ 0-f Ds-r ea-k-čn-í, -: smě s i -b y 1=p ř.i dán dusičnan sodný (14,5 mg, 0,21 mmol). Reakční směs byla míchána při 0eC po dobu 30 minut. Do reakční směsi by přidán azid sodný (14 mg, 0,21 mmol) a směs byla zahřáta na teplotu místnosti. Reakční směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti. Poté byla třikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny , sušeny MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku a chromatograf ie výsledné pevné látky na silikagelu (hexan: ethylacetát; 5:1) poskytla produkt (20 mg, 24 %) . EI-MS' m/z 396 (M+H) + .
- 192 Φ φ φ • φ φ · φφφ φφφ · · φ · • φ « • φ ·*· φφφφ φ φ φφ Φ· φ φ · φ φ · φφ φφ
Příklad 136
Příprava N-'(2-hydroxy-3-azidofenyl) -Ν' - (2-bromfenyl) močoviny
a) Příprava N-(2-hydroxy-3-aminofenyl)-N'-(2-bromfenyl) močoviny
Do roztoku N-(2-hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2-bromfenyl)močoviny (300 mg, 0,85 mmol) v ethanolu (20 ml) byl přidán chlorid cínatý (958 mg, 4,25 mmol). Reakční směs byla 16 hodin míchána pod zpětným chladičem, poté ochlazena na teplotu místnosti. Vodným roztokem NaHCOj bylo upraveno pH reakční směsi na pH=S, poté byla reakční směs extrahována ethylacetátem (3x). Organické extrakty byly spojeny, sušeny MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku za zisku produktu (274 mg, 99 %). EI-MS m/z 323 (M+H) + .
Έ-)· Příprava-N- (2-hydroxy-3-Tanldnfenyl) tN.Í- (2-__ bromf enyl) močoviny
N-(2-Hydroxy-3-aminofenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina (274 mg, 0,85 mmol) byla přidána do roztoku HCl/HjO (0,85 ml/1,7 ml) a ochlazena na 0 °C. Do.reakční směsi byl přidán dusičnan sodný (58,6 mg, 0,85 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 minut. Do reakční směsi by přidán azid sodný (55 mg, 0,85 mmol) a směs byla zahřáta na teplotu místnosti. Reakční směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti a poté byla třikrát extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, sušeny MgSO4, filtrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (hexan:
ftftft .ftft ft · • · * • ftft ftft
- 193 ftftft · ftft · « ft ·· ft ftftftft * ftft · ftft ·· ethylacetát; 5:1) poskytla produkt (210 mg, 71 %). EI-MS m/z 349 (M+H)*
Přiklad 137
Příprava N- (2-hydroxy-3-kyanfen.yl) -N' - (2-methoxyfenyl) močoviny
N- (2-Hydroxy-3-kyanfenyl) -N'- (2-methoxyfenyl) močovina byla připravena z 2-amino-6-kyanfenolu (134 mg, 1,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací. (230 mg, 81 %) . 3H NMR (CD3OD) : d 8,06 (d, 1H) , /, /9 (a.) in), /,49-/)53 (nv, iri), i, 05-6;'87'-(ia/“'-'3K)v·- 3, 35 )s, 3H) .
Příklad 138
Příprava N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl) -Ν' -(3-trifluormethylfenyl )močoviny
N-(2-Hydroxy-3-kyanfenyl) -Ν' -(3-trifluormethylfenyl) močovina byla připravena z 2-amino-6-kyanfenolu (134 mg, 1,00 mmol, Příklad 83a) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací. (280 mg, 87 %). 1tH NMR (CD3OD) : d 8,10 (d, 1H), 7,96 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,557,25 (m, 3H), 7,01 (t, 1H).
Příklad 139
Příprava N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-Ν' -(2-fenylfenyl) močoviny ·9
- 194 ♦ ·· • 4 •44····
N-(2-Hydroxy-3-kyanfenyl)-Ν' -(2-fenylfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-6-kyanfenolu (134 mg, 1,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací. (270 mg, 82 %) . fí NMR (CD3OD) : d 7,81 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H), 7,56-7,15 (m, 9H) , 6,91 (t, 1H) .
Příklad 140
J
Příprava N- (2-hydroxy-3-kyanfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3-kyanfenyl)-N' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-6=kyanfenclu··· (134- mg,
1,00 mmol, příklad 83a) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (300 mg, 93 %) . JH NMR (CD3OD) : d 8,11 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,33-7,25 (m, 3H), 7,00 (t, 1H) .
Příklad 141
Příprava N-(2-hydroxy-4-isopropylfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl) močoviny
N-(2-Hydroxy-4-isopropylfenyl)-N' -(2,3-dichlorr fenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5-isopropylfenolu (150 mg,‘ 1,00 mmol, příklad 128a) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (285 mg, 84 %) .
NMR (CD3OD) : d 8,05 (d, 2H), 7,77 (s, 1H) , 7,26 (m,
2H), 6,88 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 1,25 (d, 6H).
• · · fefe « * fefefe • fe * fefe fefefefefefe·
- 195 • · ·· • ···· * • · * • fe ··
Příklad 142
Příprava N-(2-hydroxy-4-isopropylfenyl)-N' -(2-chlor-5tri fluormethylfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-4-isopropylfenyl)-Ν' -(2-chlor-5trifluormethylfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-5isopropylfenolu (150 mg, 1,00 mmol, Přiklad 128a) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací.
(275 mg, 82.%). ΧΗ NMR (CD3OD) : d8,50 (s, 1H) , 7,70 (s,
1H) , 7,51 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,70 (m, 2H) , 6,62(dd,
1H) , 2,76 (m, 1H), 1,16 (d, 6H).
Příklad 143
Příprava N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N' -(2,3-dichlorfenyl) - močoviny
a) Příprava 2-nitro-6-fenylfenolu
2-Fenylfenol (3,00 g, 17,6 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (40 ml) , s následným přidáním dusičnanu sodného (1,65 g, 19,4 mmol). Poté byla přidána kyselina sírová (25 ml/3M) a dále následovalo přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs rozpuštěna v methylenchloridu a extrahována vodou. Organická vrstva byla sušena MgSO4 a filtrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (4% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (900 mg, 24 %). lH NMR (CD3COCD3) : d 8,.19 (d, 1H)’, 7,79 (d, 1H) , 7,64 (d, 2H) ,
7,50 (t, 2H), 7,45 (t, 1H) , 7,22 (t, 1H).
b) Příprava 2-amino-6-fenylfenolu • · ft ···· e * ·· « ·· · · * • · ·· ··
Do roztoku 2-nitro-6-fenylfenolu (900 mg, 4,2 mmol) v methanolu (50 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (100 mg). Směs byla propláchnuta argonem, poté byl 10 minut roztokem probubláván vodík a vodíková atmosféra byla při tlaku balónku udržována přes noc. Směs byla filtrována skrze celit a celit byl promyt methanolem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledné pevné látky na silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2) poskytla požadovaný produkt (700 mg, 90 %) . ΧΗ NMR (CD3OD) : d 7, 55-7,27 (m, 5H) , 6,77-6,61 (m, 3H) .
c) Příprava N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N'-(2,3dichlorfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-3-fenylfenyi)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-6-fenylfenoiu (9-2,5 mg, 0,50 mmol·) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (150 mg, 81 %) . XH NMR (CD3OD) : d 8,06 (d,_lH) , 7,65_ (d, 1H), 7,54_ (d, 2Hb 7,40 (t, 2H) , 7,32 (d„ 1H), 7,22 (m, 2H), 7,04-6,88 (m, 2H).
Příklad 144
Příprava N-(2-hydroxy-5-nitrofenyi)-Ν' -(2-methoxyfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-5-nitrofenyl)-Ν' -(2-methoxyfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-4-nitrofenolu (154 mg, 1,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl Čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (270 mg, 89 %) . XH NMR (CD3OD) : d 9,10 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H), 7,85 (d, 1H) , 7,08-6, 88 (m, 4H) , 3,96 (s,
3H) .
• · • · • ftft
- 197 • ftft ft·· · ft ftft ftft· · * • « · • ft ftft
Příklad 145
Příprava N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-Ν' -(3-trifluormethylfenyl·) močoviny *
N-(2-Hydroxy-5-nitrofenyl) -Ν' -(3-trifluormethylfenyl) močovina byla připravena z 2-amino-4-nítrofenolu (154 mg, 1,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (290 mg, 85 %) . LH NMR (CD30D) : d 9,12 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (m, 2H) , 7,45 (d, 1H), 7,00 (d, 1H).
Příklad 146
Příprava N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl) -N' močoviny
N-(2-Hydroxy-5-nitrofenyl)-Ν' -(2-fenylfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-4-nitrofenolu (154 mg, 1,00 mmol.) podfěiFpos tupu“ v obecné'metodě^BŤ^Produkt byi^či šten == — srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (285 mg, 81 %) . 1H NMR (CD3OD) : d 8,09 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H), 7,58-7,20 (m, 9H), 6,95 (d, 1H).
Příklad 147
Příprava N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-Nr-(2,3-dichlorfenyl) močoviny
N-(2-Hydroxy-5-nitrofenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina byla připravena z 2-amino-4-nitrofenolu (154 mg, 1,00 mmol, Příklad 128a) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (290 mg, 85 %). ΧΗ NMR
- 198 • · φ ·φφ· φ ·Φ φφφφ · φ · φ φφ φφ (CD3OD) : d 9,11 (s, 1Η) , 8,17 (d, 1H> , 7,89 (d, 1H) , 7,34 (m, 2H), 6,95 (d, 1H) .
Příklad 148
Příprava N-(2-hydroxy-5-ethylsulfonylfenyl) -Nř -{2,3dichlorfenyl)močoviny
N-(2-Hydroxy-5-ethylsulfonylfenyl) -Ν' -(2, 3-dichlorfenyl) močovina byla připravena z 2-amino-4-(ethylsulfonyl)fenolu (185 mg, 1,00 mmol) podle postupu v obecné metodě B. Produkt byl čištěn srážením z methylenchloridu/hexanu (1 ekviv./20 ekviv.) a filtrací (310 mg, 84 %) .
LK ΝΜκ (a,
η. i n O f J. o ι Λ [Ur
-f TT\. j.n/· , · / /J i uv (ur ru/· f
7,26 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,33 (q, 2H), 1,24 (t, 3H) .
Následující sloučeniny obecného vzorce (I) byly připraveny podle příkladů a schémat jak je popsáno výše:
Příklad 149: N-{2-[2-amino-(4-trifluormethyl)fenyl)sulfonylamino]fenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina, EI-MS m/z 527 (M-H)’.
Příklad 150: N- [2-(aminosulfonylfenyl)3-aminofenyl]-N'- (2bromfenyl)močovina, EI-MS m/z 426 (M+H)+.
Příklad 151: N-{2-[2-(4-chlor-3-aminofenyl)sulfonylamino ]fenyl}-Ν' -(2-bromfenyl)močovina.
Příklad 152: N- [2-(3-Aminofenyl)sulfonylaminofenyl)-N' - (2bromfenyl)močovina,
Příklad 153: N-(2-Hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2methoxyfenyl)močovina, EI-MS m/z 302,3 (M-H)'.
*·* · · · · ·
- 199 -......·· ···· ·· ··
Příklad 154: N-(2-Hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(4methoxyfenyl)močovina, EI-MS m/z 302,3 (M-Hf.
Příklad 155: N-(2-Hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(3trifluormethylfenyl)močovina, EI-MS m/z 340,3 (M-H)-.
Příklad 156: N-{2-Hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2fenylfenyl)močovina, NMR (DMSO), 8,83 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,41 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,51-7,32 (6H, m), 7,23 (1H, ds), 7,18 (1H, d) , 6,97 (1H, t) .
Příklad 157: N-(2-Hydroxy-3-nitrofenyl)-Nř-(2,3- , dichlorfenyl)močovina, EI-MS m/z 340,3 (M-H)-.
Příklad 158: N-(2-Hydroxy-3-nitrofenyi)-N'-(4-fenýlfenyl)močovina, EI-MS m/z 348,3 (M-H)-.
Příklad 159: N-(2-Hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2,4dimethoxyfenyl)močovina, EI-MS m/z 333, 4 (M+Hf.
.Pří k 1 acLl 6 Oj _N - (2-Hydroxy- β^ηίtro fenyl) -Ν' - (2-chlor-5trifluormethylfenyl)močovina, EI-MS m/z 374,2 (M-H)-.
Příklad 161: N-(2-Benzensulfonylamino-4-kyanfenyl)-N'- (2methoxyfenyl)močovina, EI-MS m/z 421,3 (M-H)-.
Příklad 162: N-(2-Benzensuífonylamino-4-kyanfenyl)-N'- (2fenylfenyl)močovína, EI-MS m/z 467,3 (M-H)-.··
Příklad 163 : N-(2-Benzensulfonylamino-4-kyanfenyl)-N'- (3trifluormethylfenyl)močovina, EI-MS m/z 459,3 (M-H).
Příklad 164: N-(2-Benzensulfonylamino-4-kyanfenyl)-Ν'- (2,3dichlorfenyl)močovina, EI-MS m/z 461,1 (M+Hf.
Příklad 165: N-(2-Hydroxy-4-amidinófenyl)-N'- (2bromfenyl)močovina, *H NMR (CD3OD) : δ 8,10 (1H, d) , 7,92 fc · fcfc «fcfcfc « fcfc · fc« fcfc » · © fcfc
- 200 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,40-7,25 (3H, m), • · · · · fc ·
7,02 (1H,
t); El
MS m/z 348,0 (M-H).
Příklad 166: N-(2-Hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N'-(fenyl)močovina, EI-MS m/z 297,0 (M+H)+.
Příklad 167; N-(2-Hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(fenyl)močovina, EI-MS m/z 284,0 (M+H) + .
Příklad 168: N'-(fenyl)ureylen-N-(2-hydroxyfenýl-3karboxylová kyselina), EI-MS m/z 273,0 (M+H)\
Příklad 169: N-(2-Hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(fenyl)močovina EI-MS m/z 274,0 (M+H)+.
Příklad 170: N-(2-Hydroxy-3-kyanfenyl)-N'-(fenyl)močovina, EI-MS m/z 254,0 (M+H)+.
Příklad 171; N-(2-Hydroxy-3-kyan-4-chlorfenyl)-N'- (2bromfenyl)močovina, EI-MS m/z 264,2 (M-H).
Příklad 172: N-(2-Hydroxy-3-fluořfenyíj-Ν'-(fenyl)močovina EI-MS m/z 247,0 (M+H)\
Příklad 173: N- (2-Hydroxy-3,4-difluorfenyl)-N'-(fenyl)močovina, EI-MS m/z 265,0 (M+H)+.
Příklad 174: N-[2-(Benzylšulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'(2, 3-dichlorfenyl)močovina, EI-MS m/z 473,0 (M-H).
Příklad 175: N-[2-(Fenylsulfonylamino)-4-trifluormethylfenyl)-N'- (2,3-dichlorfenyl)močovina, EI-MS m/z 502,0 (ΜΗ)’.
Příklad 176: N-[2-(3-Pyridinsulfonylamino)-4-kyanfenyl)-N' (2,3-dichlorfenyl) močovina, 1H NMR (CD3OD) δ 8,76 (1H, s),
8,70 (1H, dj, 8,19 (1H, d) , 8,00 (1H, dd) , 7,92 (1H, dd) , • · .
« · · « « * · * ♦ · ·· * ·
- 201 ··· *·
7,54 (1H, dd), 7,45 (1H, dd) , 7,19 (1H, d) ,
7,17 (1H, s),
6, 86 (1H, d) .
Příklad 178: N-[2-(.5-Isochinolinsulfonylamino)-4kyanfenyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina XH NMR (CD3OD) δ 9,37 (1H, s), 8,51-8,39 (3H, m) , 8,29 (1H, d), 8,00 (1H, dd) , 7,93 (1H, d) , 7,67 (1H, t) , 7,50 (1H, . dd) , 7,25 (1H, d) , 7,24 (1H, s),6,91 (1H, d).
Příklad 179: N-[2-(Fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl)-N'- (2 chlorfenyl)močovina, EI-MS m/z 427,0 (M+H) + .
Příklad- 180: N-[ (Fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl)-N'-(2i av* - TPT—ikfc w, i r, /111 n +
J_ _L i. X Ciiy J. j v ιπα , Jj± m/ ± i-L-L/ w
Příklad 181: N-[2-(Fehyisulřonylamino)-4-kyanfenyl)-Ν'-(·2 thiomethylfenyl)močovina, EI-MS m/z 439,0 (M+H)+.
Příklad 182: N-[2-(Fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl)-N'-(2 trifluormethoxyfenyl)močovina, EI-MS m/z 477,0 (M+H)+,
Přiklad 183: N-[2-(Fenylsulfonylamino) -4-kyanfenyl)-N'- (2 trifluormethylfenyl)močovina, EI-MS m/z 461,0 (M+H)+.
Příklad 184: N-[2-(Fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl)-Ν'- (2 methylfenyl}močovina, EI-MS m/z 407, 0 (M+H)+.
Příklad 185: N-[2-(Fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl)-Ν'- (2 methoxy-3-clílorf enyl) močovina, EI-MS m/z 457,0 (M+H) + .
Příklad 186: N-[2-(4-Kyanfenyl)-N'-(3-fluorfenyl)močovina EI-MS m/z 409,0 (M-H).
Příklad 187: N- (2-Thiosulfonylamino-4-kyanfenyl)-N'- (2,3dichlorfenyl)močovina, teplota tání: 138,5-139,2 °C.
• · **.
·* * * * • * · ·' ··
V Φ
- 202 • ··
Příklad 188: N-[(2-Pyrid-2-yl)thiofen-5-sulfonylamino-4kyanfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina, teplota tání: 147,5-148,3 eC.
Příklad 189: N-(2-Acetamino-4-methyl-5-thiazolsulfonylamino-4-kyanfenyl) -N' - (2, 3-dichlorfenyl).močovina, EI-MS m/ 540,4 (M+H)\
Příklad 190: N-[(2-Aminosulfonylfenyl)-4-kyanfenyl]-N' - (2methyl-3-chlorfenyl)mocovina, EI-MS m/z 439,0 (M-H).
Příklad 191: N-[(2-Benzensulfonylamino)-3-kyanfenyl]-N' (2,3-dichlorfenyl)močovina, ΤΗ NMR (DMSO) δ 10,00 (1H, s) , o ne 11 u o oi nu = \ ct ío íiu hh) n nn nu s f v f \ -UiX f Uf/ / w , w w \ -**ř X—. t r
7,72-7, 42 (7H, m) , 7,35 (1H, d), 7,32 (1H, s).
Příklad 192: N-[ (Benzylsulfonylamino)-5-kyanfenyl]-N'- (2, 3' dichlorfenyl)močovina, EI-MS m/z 474,0 (M-H)’.
Příklad 193: N-{ (2-Fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'-(2nťtrofenyl)močovina! 'EI-MS“m/z 438','0~(M-H;' “ ’’ ' ~
Příklad 194: N-[(2-Fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'- (2methyl-3-nitrofenyl}močovina, EI-MS m/z 450,0 (M-H)”.
Přiklad 195: N-[(2-Fenylsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N'- (2methyl-3-aminofenyl)močovina, EI-MS m/z 422,0 (M+H)+.
Příklad 196: N- [ (2-Fertylsulfonylamino)-4-kyanfenyl] -N' - (2aminofenyl)močovina, EI-MS m/z 408,0 (M+H)+.
Příklad 197: N-[2-(2-Pyridinsulfonylamino)-4-kyanfenyl]-N' (2,3-dichlorfenyl)močovina, XH NMR (CD3OD) : Ó 8,90 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,14 (2H, m), 7,99 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,67 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,39' (1H, s), 7,18 (1H, s) .
- 203 •·· · ····· • i · · · · · ·· · · · » » » ·· · · · • ·· «« ·*· «··· ·♦ «·
Příklad 198: N-(2-Benzensulfonylamino-3-trifluormethylfenyl)-4-kyanfenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina, XH NMR (CD3OD) : δ 8,08 (1H,.dd), 7,90 (ÍH, dd) , 7,78 (2H, m) , 7,50 (2H, d), 7,41 (3H, m) , 7,27 (-2H, d) .
Příklad 199: N-(2-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonylamino-4kyanfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina, EI-MS m/z 609,0 (M+H) + .
Příklad 200: N-(2-Trifluormethylbenzensulfonylamino-4kyanfenyl)-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina, EI-MS m/z 527,0 (M+H) + .
im aii-L i /
O_rv. 4- V» -r. 7 1 τ ~J -ΗΙΤΞ dioxy)močovina, XH NMR (CD3OD): δ 8,22 (ÍH, d) , 7,49 (ÍH, d), 7,18 (1H, d), 7,08 (ÍH, s), 6,82 (ÍH, t), 6,61 <1H, d) , 6, 00 (2H, s) .
Příklad 202: N-[2-(2-Nitrofenylthio)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4-____netrefeny!)močovina, teplota tání:^.204,1-205,_3
Příklad 203: N-(2-HycLroxy-3“trifluormethyl·fenyl·)-N'-(2,3dichlorfenyl)močovina, teplota tání: 204,3-205,2 °C.
Příklad 204: N-(2-HydrOxy-3-trifluormethylfenyl)-N'- (2fenylfenyl)močovina, teplota tání: 136,7-137,3 °C.
Přiklad 205: N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(2-benzylfenyl)močovina, EI-MS m/z 364,0 (M+H)+.
Příklad 206: N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -[2-(fenylthiomethyl)fenyl]močovina, EI-MS m/z 394,0 (M—H)~.
Příklad 207: N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-[2(fenyloxymethyl)fenyl]močovina, EI-MS m/z 378,0 (M-H)~ a a ·· • «aa a * a a a aa ·· a a
- 204 aa a a aa a
Příklad 208: N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-(fenylethyl) fenylJmočovina, EI-MS m/z 376,0 (M-H)*
Příklad 209: N-(2-Hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-[2-(4-trifluorfenyl)fenyl]močovina, EI-MS m/z 416,0 (M-H)'
Příklad 210: N-(2-Hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-N'-(2methoxyfenyl)močovina, EI-MS m/z 327,3 (M+H)+.
Příklad 211: N- (2-Hydroxy-4-nítrofenyl)-Ν' -(2-acetoxyfenyl)močovina, EI-MS m/z 332,0 (M+H)+.
Příklad 212: N-(2-Hydroxy-4-ni.trofenyl)-N'-[2-(2-kyanfenylthio)fenyl]-N'-(2-acetoxyfenyl)močovína, EI-MS m/z 407,0 (M+H)+
Příklad 213: N-(2-Hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-Ν' - (2chlorfenyl)močovina, teplota tání: 179,3 °C.
Příklad 214: N-(2-Hydroxyethyl)-Ν' -(2-hydroxy-4nit rc f en yl) močovina .zeploza _t ání := 16 8,2 -16 8, £ C.
Příklad 215: N-2-(Benzoxyfenyl)-N'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina, teplota tání: 179,0-179,6 °C.
Příklad 216: N-[2-(2-Thiensulfonylamino)fenyl]-N'- (2hydroxy-4-nitrofenyl)močovina, teplota tání: 149,0-149,6 °C.
Příklad 217: N-(2-Benzensulfonylamino-4-nitrofenyl)-Nr(2,3-dichlorfenyl)močovina, ΣΗ NMR (CD3OD) : δ 9,92 (1H, s) , 9,68 (1H, s), 9,58 (1H, s) , 8,40 (1H, d) , 8,14 (1H, dd) , 8,00 (1H, d), 7,76-7,57 (6H, m), 7,38 (1H, d), 7,23 (1H, d) .
♦ ·
- 205
Β · • · • Β · »9 9 9 9 ·······
9 99
999 9 9
9 9
Příklad 218: Ν-(2-Benzensulfonylamino-4-nitrofenyl)-Ν'- (2bromfenyl)močovina, NMR (CD3OD): δ 9,89 (1Η, s) , 9,51 (1H, s), 9,35 (1H, s), 8,41 (lH,d), 8,13 (1H, dd), 7,87 (1H, d) , ’ 7/69-7, 57 (6H, m), 7,40 (1H, t)*, 7,22 (1H, dd) , 7,10 (1H, t) .
Příklad 219 N-(2-Benzylsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'- (2bromfenyl)močovina, ΧΗ NMR (CD3OD) : δ 9,58 (1H, s) , 9,30 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,33 (1H, d) , 8,13-8,05 (2H, m) , * 7,88 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,50-7,30 (6H, m), 7,08 (1H, t) , 4, 61 (2H, s) .
.Příklad 220: N-(2-Benzylsulfonylamino-4-nitrofenyl)-N'(2,3-dichlorfenyl)močovina, NMR (CD3OD) : δ 9,60 (1H, s), ' 9,42 (1H, s), 9,40 (1H, s), 8,32 (ÍH, d) , '8/15 (ÍH, dd) , 7,45-7,25 (7H, m), 4,62 (2H, s).
Příklad 221: N-[2-(3-Pyridylmethoxy)fenyl]-Ν'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina, teplota tání: 185,4-186,2 °C.
Příklad 222: N-[2-(4-Pyridylmethoxy)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina, teplota tání: 189,3-189,7 °C.
Příklad 223: N-[2-(Methoxykarbonylamino)fenyl]-N'- (2hydroxy-4-nitrofenyl)močovina, teplota tání: 199,3-199,6 °C.
Příklad 224: N-[2-(Methylsulfonyiamino)-4-nitrofenyl]-Ν' (2-bromfenyl)močovina.
Příklad 225·: N-[2-(Propylsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'(2-bromfenyl) močovina.
Příklad 226: N-[2-(Propylsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'(2, 3-dichlorfenyl)močovina.
- 206 9 > ·· *9 · · *
949 4* »94
449 49 949 9994 ·· ··
Příklad 227: Ν-{ [ (2-Acetamino-4-methyl-5-thiazolyl)sulfonylamino]-4-nitrofenyl}-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina.
Příklad 228: N-[2-(3-Pyridinsulfonylamino)-4-nitrofenyl]N' - (2,3-dichlorfenyl,močovina.
Příklad 229: N-[2-(3-Pyridinsulfonylamino)-4-nitrofenyl] Ν' -(2-bromfenyl)močovina.
Přiklad 230: N-[2-(Methylsulfonylamino)-4-nitrofenyl]-N'(2,3-dichlorfenyl)močovina.
Příklad 231: N-(2-Hydroxyeth-l-yloxyfenyl)-N'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina.
Příklad 232: N-(2-Hydroxy-4-kyanfenyl)-N'-(2-benzylaminofenyl)močovina, teplota tání: 108,8-109,4 “C.
Příklad 233: N' - [2-(2-Pyridylmethoxy)fenyl]-Ν' -(2-hydroxy4-nitrofenyl)močovina, teplota tání: 193,5-194,0 ’C.
Příklad 234:N- (2-~('2-Methoxykarbonyl) benzyloxyfenyl] -N'~(Žhydroxy-4-nitrofenyl)močovina, teplota .tání: 177,2-178,0 *C.
Přiklad 235: N-[2-(2-Karboxybenzyloxy) fenyl]-N'-(2-hydroxy4-nitrofenyl)močovina, teplota tání: 164,1 °C.
Přiklad 236: N-[2-(Benzoylamino)fenyl]-N'-(2-hydroxy-4nitrofenyl)močovina, teplota tání: 188,7-189,3 eC.
Následující sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny ve shodě s příklady a schématy, jak jsou popsány výše:
N- (2-hydroxy-4-kyanfenyl) -N' - [2- (benzyloxy) fenyl]močovina, • Φ ΦΦ · · • φ · φ · ·
- 207 - .....
Ν-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -[2-(2-pyridylmethyloxy)fenyl]močovina,
Ν-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -[2-(3-pyridylmethyloxy)fenyl]močovina,
N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -[2-(4-pyridylmethyloxy)fenyl]močovina,
N-(2-hydroxy-4-trifluoracetofenon)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-trifluorsulfonylfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina,
N- (2-hydroxy-3i-brom-4-kyanfenyl) -N' - (2-bromfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-3-chlor-4-kyanfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-trifluormethyl-4-kyanfenyl)-N'-(2bromfenyl)močovina,
N' -(2-bromfenyl)ureylen-N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl-3karboxylová kyselina),
N-(2-hydroxy-4-trifluoracetofenon)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina,
N-(2-hydroxy-4-trifluorsulfonylfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl) močovina,
N-(2-hydroxy-3-brom-4-kyanfenyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl) močovina,
N-(2-hydroxy-3-chlor-4-kyanfenyl) -N' -(2,3-dichlorfenyl)močovina, φ φ ·· φ φφφφ · φ · φ φφ φ«
- 208 φφφ
ΦΦΦ Μ··
Ν- (2-hydroxy-3-trífluormethyl-4-kyanfenyl) -Ν'-(2,3dichlorfenyl)močovina,
Ν' -(2-bromfenyl)ureylen-N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl-3karboxylové kyselina).
Následující sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny ve shodě s příklady a schématy, .jak je popsáno výše, nebo mohou být získány komerční cestou z dobře ověřených zdrojů, například od Aldrich Chemical Company:
N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -fenylmočovina, například z Alfred Bader collection od Aldrich Chemical:
1-(2-karboxyfenyl)-3-(3-fluorfenyl)močovina,
1-(2-karboxyfenyl)-3-(3-chlorfenyl)močovina, od Gallard Schlesinger Company a/nebo Sigma Aldrich Library of Raré CompoundšT' ’ ’ 5 ''
1-(2-karboxyfenyl)-3-(4-chlorfenyl)močovina, —(p-anisyl)-3-(2-karboxyfenyl)močovina, od Gallard Schlisinger Company: kyselina 2- (3,4-dichlorfenylkabonyldiimino)-5trifluormethylbenzoová, kyselina 2-(4-chlorfenylkarbonyidiimino)-5-trifluormethylbenzoová,
N-fenyl-N'-(2-karboxyfenyl)močovina, od Maybridge Chemical Company, Cambridge, Anglie:
ftftft* • ftft· · · ft · ft ftft ftft
- 209 ft · · • ftftft • · • ftft ftft • ftft «ftftft
1,1' -(4-methyl-2-fenylen)bis[3- (tolyl) ] thiomočovina,
N-(5-chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-fenylmočovina.
Následující sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny ve shodě s příklady a schématy jak jsou popsány výše, nebo jak naznačeno u jejich vlastních citací v Chemical Abstract:
1-(m-anisyl)-3- (2-karboxyfenyl)močovina,
1-(o-anisyl)-3-(2-karboxyfenyl)močovina,
1-(2-karboxyfenyl)-3-(3, 4-dichlorfenyl)močovina,
1- (2-karboxyfenyl) .-3-(2,4-dichlorf enyl) močovina.
Způsob léčby
Sloučeniny obecných vzorců (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II) , (Ila), (lib), (líc) a (III), nebo jejich farmaceutič ky'př i já t ě íně^soll“ mohcřů“ býU uži ty p ř r“výřóbě^íeč i v ηα r o profylaktickou nebo terapeutickou léčbu jakéhokoliv chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, který je exacerbován nebo zapříčiněn nadměrnou nebo neregulovanou produkcí cytokinú IL-8 takovou savčí buňkou, jako jsou (ale nejen tyto) monocyty a/nebo makrofágové, nebo ostatní chemokiny, které se váží na IL-8a nebo IL-8b receptor, též zmiňované jako receptor typu I nebo typu II.
Pro účely zde uvedené mají všechny sloučeniny obecných vzorců (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (Ila), (lib), (líc) a (III) stejné dávkování a dávkové předpisy jako jsou pro sloučeniny obecného vzorce (I), a je možno je zaměnit.
• · ··fefefefe 4 * « « «· ··
- 210 • fe • · •
• fefe fefe ··· *···
Tedy uvedený vynález poskytuje způsob léčby choroby zprostředkované chemokinem, kde chemokin se váže na receptor IL-8a nebo IL-8b a tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Chemokiny jsou. zejména IL-8, GROa, GROp, GROy nebo NAP-2.
Sloučeniny obecného vzorce (i) jsou podávány v:
množství postačujícím k inhibici funkce cytokinů, zejména
IL-8, GROa, GROp, GROy nebo NAP-2, tak, že tyto jsou biologicky regulovány dolů na normální úroveň fyziologické funkce, nebo v některém případě na.úroveň nižší než normální tak, aby byl.zlepšen chorobný.-stavAbnormálním úrovně například IL-8, GROa, GROp, GROy nebo NAP-2 v , ..... 1 ...
kontextu uvedeného vynálezu tvoří: (i) úrovně volného IL-8 větší nebo rovny 1 pg/ml (pikogram/ml); (ii) jakákoliv buňka spojená s IL-8, GROa, GROP, GROy nebo NAP-2 nad normální fysiologické úrovně; nebo (iii) přítomnost IL-8, “GŘÓa7^§ŘÓP7'GRÚyněbo“NjSP-'2— ňad^akllHňi’uTóvňě^'7rŠuňkácff nebo tkáních ve kterých jsou produkovány IL-8, GROa, GROp, GROy nebo NAP-2.
Je mnoho chorobných stavů, u kterých je jako exacerba* * ·' tující a/nebo zapříčiňující zahrnována nadbytečná nebo neregulovaná produkce IL-8. Choroby zprostředkované chemokinem zahrnují psoriázu, atopickou dermatitidu, artritidu, astma, chronickou obstruktivní plicní chorobu, syndrom úzkosti při dýchání dospělých, zánětlivou střevní chorobu, Crohnovu chorobu, vředovou kolitidu, mrtvici, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, srdeční a renální reperfúzní trauma, glomerulární nefritidu, trombózu, reakci hostitelské tkáně ft · ·· « ftftftft ft • · « • ft ··
- 211 • · · • * · ftftft ftftft ft* ftftft ftftftft na štěp, Altzheimerovu chorobu, odhojení aloimplantátu, malárie, restinosu, angiogenezi nebo nežádoucí uvolňování hematopoetických kmenových buněk.
Tyto choroby jsou primárně charakterizovány mohutnou neutrofilní'infiltraci, infiltrací .T-buněk nebo neovaskulárním růstem, a jsou spojeny se zvýšenou produkcí IL-8, GROa, GROp, GROy nebo NAP-2, která je .odpovědná za chemotaxi neutrofilů do zánětlivých míst nebo směrový růst endoteliálnich buněk. Na rozdíl od ostatních zánětlivých cytokinů (IL-1, TNF, a IL-6) mají IL-8„ ,GROa, GROP, GROy nebo NAP-2 jedinečnou vlastnost podporování neutrofilní chemotaxe, uvolnění'enzymu zahrnuje- (ale není omezena-pouze na ně) uvolnění elastázy, stejně jako produkci a aktivaci hyperoxidu. Chemokiny a, zvláště GROa, GROp, GROy nebo NAP2 působící pomocí IL-8 receptoru typu I.nebo II, mohou podporovat neovaskularizaci tumorů podporováním směrového růstu endoteliálnich buněk. Proto inhibice chemotaxe i nďu k o v árté” IL - 8, ~něS o~a k 11 vač e’mů 'ře“VésŤT T p fiměmtň s n rž e n í= neutrofilní infiltrace.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou podávány v množství postačujícím k inhibování IL-8, vazby na IL-8 a
I nebo p receptory, od vazby k těmto receptorům, jako jsou prokázány snížením v neutrofilní chemotaxi'a aktivaci. Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) jsou inhibitory vazby IL-8, je založen na zkouškách vlivů sloučenin obecného vzorce (I) v receptorové in vitro vazbě, které jsou zde popsány. Bylo ukázáno, že sloučeniny obecného vzorce (I) jsou dvojitými inhibitory obou rekombinantních typů I a II receptorů IL-8. S výhodou jsou sloučeniny inhibitory jen jednoho receptoru, přednostně typu II,.
• · tt · · • · tttt * ·♦· · · • · · tt* ··
- 212 • tt • tt • tt • tttt ···«
Termín „choroba nebo chorobný stav zprostředkovaný IL8 jak je zde používán, se týká jakéholiv a všech chorobných stavů, ve kterých hrají rolí IL-8, GROa, GROP, GROy nebo NAP-2, jak produkcí samotných IL-8, GROa, GROp, GROy nebo NAP-2, nebo uvolněním jiných monokinů zapříčiněné GROa, GROP, GROy nebo NAP-2, jako jsou (avšak nikoliv jen tyto) IL-1, IL-6 a TNF. Chorobný stav, ve kterém je například hlavní složkou IL-1, jehož produkce nebo činnost je exacerbatována nebo sekretována v odpověď na IL-8, může tedy být považována za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Termín „choroba nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokinem jak je zde používán, se týká jakéholiv a- všech chorobných stavů, ve kterých hraje roli chemokin, který se váže na receptor IL-8a nebo IL-8b, jako jsou (ne však pouze tyto) IL-8, GROa, GROp, GROy nebo NAP-2. Toto může zahrnovat chorobný stav, ve kterém hraje roli IL-8, jak produkcí samotného IL-8, tak nebo uvolněním jiných monokinů zapříčiněné ÍL-8, jako jsou (avša'k~'ňi’koí’iv“'jen'Fyťoj'ÍLJÍ',~' IL-6 a TNF. Chorobný stav, ve kterém je například hlavní složkou IL-1, jehož produkce nebo činnost je exacerbatována nebo sekretována v odpověď na IL-8, by proto mohla být považována za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Termín „cytokin, jak je zde použit se týká sekretovaného polypeptidu, který ovlivňuje funkci buněk a je molekulou, která reguluje interakce mezi buňkami v imunní, zánětlivé a hepatopoetické odpovědi. Cytokin zahrnuje, ale není omezen pouze na ně, monokiny a iymfokiny, bez ohledu na buňky jež je produkují. Například monokin je obecně zmiňován jako produkovaný a sekretovaný jednojadernou buňkou, jako jsou makrofág a/nebo monocyt. Mnoho ostatních • ♦ ·» • ··Β · Β
Β Β · ΒΒ Β* · · • · * • Β Β
ΒΒΒ ΒΒ
- 213 ΒΒΒ ···· buněk nicméně též produkuje monokiny, jako jsou přirozené zabijecí buňky, fibroblasty, bazofilní granulocyty, neutrofilní leukocyty, endoteliální buňky, mozkové astrocyty, stromální buňky kostní dřeně, epidermální keratinocyty a B-lymfocyty. Lymfokiny jsou obecně uvažovány jako produkované buněčnými lymfocyty. Příklady cytokinů zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), faktor tumorové nekrózy alfa (Tumor Necrosis Factor-alfa = TNF-a) a faktor tumorové nekrózy beta (Tumor Necrosis Factor-beta = ΤΝΒ-β).
Termín „chemckin, jak je použit zde, se vztahuje k sekretovanému polypeptidu, který ovlivňuje funkce buněk a je molekulou, která reguluje interakce mezi buňkami v imunní, zánětlivé a hepatopoetické odpovědi, podobně jako výše uvedený termín „cytokin . Chemokin je primárně sekretován skrze buněčné transmembrány a zapříčiňuje
Chémo:taxr*a= aktlvac r=’ur či tých^bíd. ých— krevních-^bu
í.V_ í leukocytů, neutrofiiních leukocytů, monocytů, makrofágů, Tbuněk, B-buněk, endoteliálních buněk a buněk hladkých svalů. Příklady chemokinů zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, IL-8, GROa, GRC$, GROy, NAP-2, IP-10, MlP-la, ΜΙΡ-b, PF4 a MCP1, 2 a 3.
Pro užití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli v terapii, bude tato látka normálně zapracována do farmaceutického prostředku ve shodě s běžnou farmaceutickou praxí. Tento vynález se tedy též týká farmaceutického prostředku obsahujícího účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo rozpouštědlo.
- 214 «9 9 9 9 • · ·
9 9 9 « 9 ·
999 99 9 • ··*·
9 9 9
9·· « 99 · 9 9 • 9 · «· ··
Sloučeniny obecného, vzorce (I), jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky zahrnující tyto látky mohou být běžně podávány kteroukoliv z běžně užívaných cest podávání léků, například orálně, lokálně, parenterálně nebo inhalací. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány v běžných dávkových formách připravených kombinací sloučenin obecného vzorce (I) s běžnými farmaceutickými nosiči ve shodě s běžnými postupy. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být též podávány v běžných dávkách v kombinaci se známými sloučeninami, které jsou druhotně terapeuticky aktivní. Tyto postupy mohou zahrnovat míšení, granulaci, a stlačování nebo rozpouštění složek jak je vhodné pro požadovanou přípravu. Je zřejmé, že forma a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče nebo rozpouštědla je diktována množstvím aktivní složky, se kterou je kombinován, cestou podávání a ostatními dobře známými proměnnými. Nosič(e) musí být „přijatelný(é) ve smyslu kompatibility s ostatními, složkami prostředku á musí být neškodný pro svého příjemce.
Použitý farmaceutický nosič může být například jak pevný, tak tekutý. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, bílá hlinka, sacharóza, mastek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearát hořečnatý, kyselina stearové a podobně. Příkladem kapalného nosiče je sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobné látky. Podobně nosič nebo rozpouštědlo mohou obsahovat v oboru dobře známou látku zpomalující uvolnění, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát samotný nebo s voskem.
Může být použita široká paleta farmaceutických forem.
Tedy pokud je užito pevného nosiče, preparát může být tabletován, umístěn ve tvrdých želatinových kapslích ve
- 215 -
« · * · · · · · ft «ftft· « · ftft* · ft · · · ftftftft ft* ftft formě prášku nebo pelet nebo ve formě trocheje nebo pastilky. Množství pevného nosiče bude kolísat v širokém rozmezí, ale s výhodou bude- od zhruba 25 mg do asi 1 g. Pokud je užit tekutý nosič, preparát bude ve formě sirupu,
I emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injekční kapaliny, jako je v ampuli nebo nevodné kapalné suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány lokálně, to jest nonsystemovým podáváním. To zahrnuje použiti sloučeniny obecného vzorce (I) externě na pokožku nebo bukální dutiny a vkapávání takové sloučeniny do ucha, oka nebo nosu tak, že sloučenina nevstupuje významně do krěViiiho uběhli. Naúpáky SyStelíiOve púuá Vdili 5c tyká orálního, intravenózního, intraperitoneálního a intrámuskulárního podávání.
Prostředky vhodné pro místní podávání zahrnuji tekuté nebo polotekuté preparáty vhodné pro proniknutí skrz kůži na _ mí s t o _ záně t u, j ako_j_spu__ma_z ání <^_lgt iony,_ krémy mas ti nebo pasty, a kapky vhodné pro podávání do oka, ucha nebo nosu. Aktivní složka se pro místní užití může skládat z 0,001 % do 10 % hmotnostních, například od 1 % do 2 % hmotnostních prostředku. Může nicméně obsahovat více než 10 % hmotnostních, ale s výhodou bude obsahovat méně než 5 % hmotnostních, ještě výhodněji od 0,1 % do 1 % hmotnostních z prostředku.
Lotiony podle tohoto vynálezu zahrnuje takové lotiony, které jsou vhodné pro použití na kůži nebo do oči. Oční omyvadlo může zahrnovat sterilní vodný roztok, popřípadě obsahující baktericidní prostředek, a může být připraven způsoby podobnými těm, které se používají pro přípravu kapek. Lotiony nebo mazání pro použití na kůži mohou též
- 216 obsahovat činidlo pro urychlení vysychání a pro ochlazení kůže, jako jsou alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovadlo jako je glycerol nebo nějaký olej, jakým je ricinový olej nebo olej arašídový.
• · * · ft • ftft »«
Krémy, masti nebo pasty podle tohoto vynálezu jsou polopevné formulace aktivní složky pro vnější použití. Mohou být připraveny míšením aktivní složky v jemně rozmělněné nebo práškované formě, samotné nebo v roztoku nebo v suspenzi ve vodné či nevodné kapalině, s pomocí vhodných přístrojů, s mastným nebo nemastným základem. Základ může obsahovat uhlovodíky jako tvrdý, měkký nebo
U 1 *· - 4- SA. a £ J «η» -r 1 - - — v «*> 1 ** Ί -ί ττλ n Ir τη 1 ♦
UtdXti t-_y JkJCíJ-CILXIí^ y 'wďJX / vdC±.L v n./ v z rostlinný sliz; olej přírodního původu jako mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej; tuk z viny nebo jeho deriváty nebo mastná kyselina jako stearová nebo olejová kyselina dohromady s alkoholem jako je propylenglykol nebo makrogel. Prostředky mohou obsahovat vhodně povrchově ;&kti vňx— činřdxo—j-áfco- j-e—am-ontovy;—:-i--= kationtový nebo neionogenní tenzid, jako je ester sorbitany nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Suspendační činidla, jako jsou přírodní gumy, deriváty celulózy nebo anorganické látky jako jsou sloučeniny křemíku a mohou být též zahrnuty ostatní přísady jako lanolin.
Kapky podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a mohou být připraveny rozpouštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jiného vhodného ochranného prostředku a s výhodou včetně povrchově aktivního činidla. Výsledný roztok může poté být čištěn filtrací, přemístěn do vhodného obalu který je poté těsně zavřen a sterilizován autoklávováním nebo udržováním
- 217 99 9 9 9 ·
9' 9 9 po dobu půl až jedné hodiny při teplotě 98 až 100 eC. Alternativně může být roztok sterilizován filtrací a do obalu přenesen pomocí aseptické techniky. Příklady baktericidních a fungicidních činidel vhodných pro zahrnutí v kapkách jsou dusičnan nebo octan fenylrtuťnatý (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexidinacetátu (0,001 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejových roztoků zahrnují glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány parenterálně, to jest intravenózním, intramuskulárním, subkutánním, intranasálním, intrarektálním, intravaginálním
W L V» A V* V* ' t Λ í 1 V. í . %-· Λ <»J X K·.. í
J.11CL ίψξ;,! LUliCdili -L1U pkJU.ail.LlLL , p 5 Γθ ΪΪ t e Γ '31 Γϊ 1 c ii
LUL fcJlLL obecně preferováno podání subkutánní a intramuskulární. Vhodné dávkové formy pro takové podávání mohou být připraveny konvenčními technikami. Sloučeniny -obecného vzorce (I) mohou být též podávány inhalací, to jest intranasálním nebo orálním inhalačním podáním. Vhodné dá vkové-ro rrity^ρ reA 'tírxůvé^podáv'áiří” j:'á'ko=j^é^aer os o fo vý“ '= prostředek nebo inhalátor s odměřováním dávek, mohou být připraveny běžnými způsoby.
Pro všechny zde popsané způsoby pro sloučeniny obecného vzorce (I), denní dávkovači režim pro orální užití bude s výhodou od zhruba 0,01 do asi 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávkovači režim pro parenterální podání bude zhruba 0,001 do asi 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávkovači režim pro místní podání bude zhruba od 0,1 do asi 150 mg při podávání jednou až pětkrát, s výhodou dvakrát až třikrát denně. Denní dávkovači režim pro inhalační podání bude zhruba 0,01 do asi 1 mg/kg denně. Bude též uznáno tím, kdo je vzdělán v oboru, že optimální množství a lhůty individuálních dávkování sloučeniny
- 218 fcfcfc· fcfc · · fc··· • fcfc · · · · fcfc fcfc fcfc » · · fcfcfc* fc • fcfc fcfc fc · fc fc·· ·· ··'· ···· ·· »9 obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli bude určeno podle povahy a stupně léčeného stavu, formy, cesty a místa podání, a zvláštnosti léčeného pacienta, a že takové optimum může být určeno konvenčními technikami. Bude též rozuměno tím, kdo je vzdělán v oboru, že optimální postup léčby, to jest počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky .přijatelné soli podávané za den po určený počet dní, může být zjištěn těmi, kdož jsou vzděláni v oboru, použitím konvenčních testů pro určení postupů léčby.
Vynález bude nyní popsán v souvislosti s následujícími
I— - r- Ί — 4 — 7 » «'m— 4 wř 4 b * — .J » τ V +- Λ -v- Λ -ί o 11 Ί 4 lz Λ ΐ .1 11 οΉ TO ř : TTT η Oi
U XUXUy yx -L axciu-J· f jouu. j- -l. ji. o j. j. utu l,í ux v nemají být vykládány jako omezení rozsahu uvedeného vynálezu.
Biologické příklady
Inhibiční vlivy IL-8 a GROa chemokinu sloučenin podle^ tohoto vynálezu byly určeny následující zkouškou in vítro:.
Zkoušky receptorové vazby:
[125I]IL-8 (lidský rekombinant) byl získán od Amersham Corp., Arlington Heights, IL, se specifickou aktivitou 7,4 x IQ6 s1 (2000 Ci) na mmol. GROa byl získán z NEN - New
England Nuclear. Všechny ostatní chemikálie byly v analytické kvalitě. Vysoké úrovně receptorů rekombinantního lidského IL-8 typu a nebo b byly individuálně exprimovány z vaječníkových buněk křečka čínského, jak popsal dříve Holmes a kol. v Science, 253, 1278 (1991) . Vaječníkové membrány křečka čínského byly homogenizovány ve shodě s dříve uvedeným protokolem, viz Haour a kol., J. Biol.
Chem., 249, 2195-2205, (1974). Kromě toho, že byl změněn • · » • · φ φ • Φ» φ · φ φ · • · ♦ * • φ ♦
- 219 φ· · • φ ·« · homogenizační pufr na 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA (kyseliny ethylendiamintetraoctové), 1 mM PMSF (atoluensulfonylfluorid) a 0,5 mg/1 leupeptinu, pH 7,5. Koncentrace membránového proteinu byla určena při použití soupravy na mikrozkoušky od Pierce Co. za použití hovězího sérového albuminu jako standardu. Všechny zkoušky byly provedeny na 96-jamkové mikrodesce. Každá reakční směs obsahovala 125I IL-8 (0,25 nM) nebo 125I GROa a 0,5 μg/ml IL8Ra nebo 1,0 μς/ιαΐ IL-8Rb membrán v 20 mM bis-tripropanu a 0,4 mM Tris-HCl pufrů, pH 8,0, obsahující 1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCl a 0,03 % CHAPS. Kromě toho, zájmové léky nebo sloučeniny byly přidávány předrozpuštěné v DMSO pro dosažení finální koncentrace mezi 0,01 nM a 100 μΜ. Zkouška byla započata přidáním 125I IL-8. Po jedné hodině při teplotě místnosti byla deska odebrána za použití 96jamkového odebíracího přístroje Tomtec na filtrační rohož ze skleněné plsti blokované 1% polyethyleniminem/O,5% BSA a =t_ř i kr _á,t ^p.romv t a=2 5^ mlU NaCLl;, mMULmi sHCl_,_U mM-MgSO, .= 0 mM EDTA a 0,03 % CHAPS, pH 7,4. Filtr byl poté sušen a podroben čítání na Betáplate kapalinovém scintilačním čítači. Rekombinantní IL-8Ra, neboli receptor typu I, je zde zmiňován jako nonpermisivní receptor a rekombinantní receptor IL-8Rb neboli typu II je zmiňován jako permisivní receptor.
Všechny sloučeniny, doložené příkladem, obecných vzorců (I) až (III) zde zmíněné v části týkající se syntetické chemie, příklady 1 až 222 plus další nakoupené sloučeniny vykázaly IC50 od zhruba 45 do asi <1 μς/ιηΐ v permisivních modelech pro inhibici receptorů IL-8. Všechny tyto sloučeniny byly též shledány inhibitory GROa na té samé úrovni. Sloučenina 1-(2-karboxyfenyl)-3-(4-chlor-2« · · · • · *· «· · · ♦ » i V φ« ··
- 220 ί · · • · ♦ • « · • « » t·· · · φ
• ···· methylfenyl)močovina byla shledána aktivní na úrovni zhruba 75 μς/ιηΐ.
Následující sloučeniny, obecně testované na úrovních do 45 pg/ml, byly shledány, že nedokládají úrovně antagonismu receptoru IL-8 během nastavování .kritérií nad testované dávkovači úrovně. Tyto sloučeniny jsou:
1- (4-chlor-a,a,a-trifluor-3-tolyl) -3- [2- (4-chlorfenyl) thio]-5-chlorfenylmočovina
1-(6-chlor-a,a,a-trifluor-3-tolyl) -3-[2-(4-chlorfenoxy) -5chlorfenyl]močovina
1-(2-merkaptofenyl)-3-fenyl-2-thiomočovina
1-(2-hydroxyfenyl·)-3-fenyl-2-thiomočovina
3,3'-(karbonylthioyldiimino)bis(4-hydroxybenzoová kyselina) m,m'-(1,3-thioureylen)di(kyselina 4-hydroxybenzoová)
1- (2-tolyl)-3-(3-chlor-6-hydroxyfenyl)-2-thiomočovina
1-(2-hydroxy-4-aminofenyl)-(3-fenyl)močovina
N-(2-karboxy-4-trifluormethylfenyl)-N'-(3chlorfenyl)močovina
N-(2-karboxyfenyl)-N'-(2,5-dichlorfenyl)močovina
1-(2-karboxyfenyl)-3-(2-chlor-5-trifluormethylfenyl)močovina kyselina 2—{2—[3-(4-bromfenyl)ureido]-4-trifluormethylfenoxy}benzoová kyselina 2-{2-[3-(4-chlorfenyl) ureido]fenoxyjbenzoová
- 221 tt · · · · • · • · « «a ♦ · · «·· ·« · tt • ·♦·· « · ♦ · « · *· * · · · v* · ·· ·· kyselina 2—{2-[3-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)ureido]fenoxy}benzoová
N-(2-hydroxyfenyl)-N'-fenylmočovina
N- [2-hydroxy-5- (methoxykarbonyl) fenyl] -Ν' -fenylmočovina
N-(4-karboxy-2-hydroxyfenyl)-Ν'-fenylmočovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(4-nitrofenyl)močovina
1-(2-karboxyfenyl)-3-(2, 6-xylyl)močovina
1-(6-karboxy-2,4-dichlorfenyl)-3-(2,4,6trichlorfenýl)močovina
1-(2-karboxyfenyl)-3-(2, 5-dimethoxyfenyl)močovina 1-(2-karboxyfenyl)-3-(2-methylfenyl)močovina 1- [ (2-hydroxyfenyl) 3- (2-methyl) -5-nitrofenyl ] močovina 1- (2, 5-dichlorfenyl) -3- (2-hydroxy-4-nitrofenyi) močovina
1- (2-karboxyfenyl) -3- (4-chlor-2-methylfenyl)močovina
N-(2-fenylsulfonylaminofenyl)-Ν'-fenylmočovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(4ethoxykarbonylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2ethoxykarbonylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(3ethoxykarbonylfenyl·}močovina
N-(2-hydroxy-4-nítrofenyl)-N' -(4-fenyifenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(4-fenoxyfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' - (4-propyifenyl) močovina
N-[4-trifluormethyl-2-(4-nitrobenzensulfonyl)amino] -Ν' fenylmočovina
- 222 Φ · · φ φ φ ·· ·· » · φφφ» . · φ φ φ φ • φ * · · φ · φ φ φ · · φφφ φφφφ φφ φφ
Ν-(3-karboxyfenyl)-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl) močovina
N-[4-trifluormethyl-2-(methylsulfonyl)amino]-N'fenylmočovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -[2-(isopropyl)fenyl]močovina
N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' - (2,. 6-dimethyl.f enyl) močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N' -(2-fluor-5-nitrofenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-chlor-5-trifluorULC UJ.1.Y X J- Ciiy X t HLOk-kJ v -LiiCL
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-methoxy-4-nitrofenyl)močovina
N-(2-hydroxy-l-naftyl)-Ν'-(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-ethylsulfonylfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N'-(4-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3~naftyl)-N' -(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-Ν'-(4-methoxyfenyl)močovina N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N'-(3-trifluormethylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N' -(4-fenylfenyl)močovina
N-[2-(2-karboxyfenyisulfonylamino)fenyl]-N'-(2bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N' -(2-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N'-(4-methoxyfenyl)močovina a a · * a · a « « a ·· a » · ««···· a a · · a · · a a· ··· ···« ·· »a
- 223 N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N' -(3-trifluormethylfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-Ν' -(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-Ν' -(4-fenylfenyl)močovina
N-{2-[ (2,5-dichlorthien-3-yl)sulfonylamino]fenyl}-N'- (2bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3, 4-dichlorfenyl) -N' -(2,4-dimethoxyfenyl)mo čovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-Ν' -(2-chlor-5-trifluormethylfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-Ν' -(2,4-dimethoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-Ν' -(2-chlor-5-trifluormethylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N'-(2, 4-dimethoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-4-isopropylfenyl)-N' -(2,4-dimethoxyfenyl) mo čovina
N-(2-hydroxy-3-fenylfenyl)-N'-(2-chlor-5-trifluormethylfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N' -(2, 4-dimethoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N'-(2-chlor-5trifluormethylfenyl)močovina
N- (2-hydroxy-3-kyanfenyl)’-N' - (4-methoxyfenyl) močovina
- 224 -
• ftft ftftftft ♦ · · * ft · ftft • ft· · · • ft ft • ft ·♦
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-N' -(4-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-Ν' -(2, 4-dimethoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-kyanfenyl)-Ν' -(2-chlor-5-trifluormethylfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-5-fenylfenyl)-N' -(2-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-fenylfenyl)-N' -(4-methoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-fenylfenyl)-N' -(3-trifluormethylfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-5-fenylfenyl)-N' -(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-fenylfenyl)-N'-(4-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-fenylfenyl)-N' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxv-5-fenylfenyl)-N' -(2, 4-dimethoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-fenylfenyl)-N' -(2-chlor-5-trifluormethylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-ethylsulfonylfenyl)-N' -(4-methoxyfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-5-ethylsulfonylfenyl)-N' -(3-trifluormethylfenyl) močovina
N-(2-hydroxy-5-ethylsulfonylfenyl) -N' -(2-fenylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-5-ethylsulfonylfenyl)-N'-(4-fenylfenyl) močovina
- 225 • · * * • · · • Β Β ΒΒ
Β* β Β Β Β Β »
Β Β Β Β ··
Β Β Β ·* Β »
Β Β Β··
ΒΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ Β>
Ν-(2-hydroxy-5-ethylsulfonylfenyl) -Ν' -(2,4-dimethoxyfenyl) močovina
Ν-(2-hydroxy-5-ethylsulfonylfenyl)-Ν' -(2-chlor-5trífluormethylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -Ν' -(2, 4-dimethoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N'-(2-chlor-5trifluormethylfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-naftyl)-N' -(3-trifluormethylfenyl)močovina
Zkouška chemotaxe
Inhibiční vlastnosti in vitro těchto sloučenin byly určeny zkouškou neutrofilní chemotaxe, jak je popsáno v [Current Protocols in Immunology, sv.I, Suppl 1, Unit 6.12.3.,], jehož uveřejnění je zde zahrnuto odkazem v jeho celku. Neutrofily byly izolovány z lidské hrve jak je popsáno v Current Protocols in Immunology, sv. I, Suppl. 1, Unit .7,23,1, který se zde zahrnuje ve svém celku.· Chemoatraktanty IL-8, GROa, GROP, GROy a NAP-2 byly umístěny na dně komory 48-multijamkové komory prohlubněmi (Neuro Probe, Cabin John, MD) v koncentracích mezi 0,1 a 100 nM. Dvě komory byly. odděleny 5μπι polykarbonátovým filtrem. Když byly testovány sloučeniny tohoto vynálezu, byly smíšeny s buňkami (0,001-1000 nM) těsně pře přidáním buněk do horní komory. Inkubace byla ponechána probíhat mezi zhruba 45 a 90 minutami při zhruba 37.°C ve vlhčeném inkubátoru s 5 % CO2. Na konci inkubačního období byla odstraněna polykarbonátová membrána a vrchní strana byla promyta, membrána byla poté obarvena za použití předpisu pro barvení Diff Quick
- 226 w w - WW > W I « * » ft · · ft · ·* ftft* · ft « «ftft 9 · « · ·« ftft* ft «ft ··· ftftftft ftft ftft (Baxter Products, McGraw Park, IL, USA). Buňky které měly chemotaxi k chemokinu byly vizuálně počítány pomocí mikroskopu. Obecně byly počítány čtyři pole pro každý vzorek, tato čísla byla zprůměrována za zisku průměrného počtu buněk které migrovaly. Každý vzorek byl testován v trojím vyhotovení a každá sloučenina byla opakovaně testována nejméně čtyřikrát. K určitým buňkám (pozitivní kontrolní buňky) nebyla přidána žádná sloučenina, tyto buňky reprezentují maximální chemotaktickou odpověď buněk.
V případě, kdy byla požadována negativní kontrola (nestimulované), nebyl přidán chemokin do spodní komory. Rozdíl mezi pozitivní kontrolou a negativní kontrolou představuje chemotaktickou aktivitu buněk.
Zkouška uvolňování elastázy
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly testovány na svou schopnost zabránit uvolnění elastázy z lidských neutrofilů. Neutrofily byly izolovány z lidské krve, jak je popsáno v [Current Protocols in Immunology, sv,I, Suppl 1, Unit 7.23.1]. V každé jamce na 96jamkové desce bylo umístěno v objemu 50 μΐ PMNs 0, 88 x 106 buněk suspendovaných v Ringerově roztoku (NaCl 189, KC1 4,56, NaHCO3 25, KH2PO4 1,03, glukóza 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4). Na tuto desku byla přidána testovaná sloučenina (0,001 - 1000 nM) v objemu 50 μΐ, Cytochalasin B v objemu 50 μΐ (20 μg/ml·) a Ringerův pufr v objemu 50 μΐ. Tyto buňky byly ponechány ohřát (37°C, 5 % CO2, 95% relativní vlhkost) po dobu 5 minut před konečným přidáním IL-8, GROa, GROp, GROy nebo NAP-2 v koncentraci 0,01 až 1000 nM. Před tím, než byla 96jamková deska odstředěna (800 xg 5 minut), byla reakce ponechána po 45 minut probíhat, poté bylo odebráno 100 μΐ φφ
- 227 • · · · φφφ • φφ φφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφ supernatantu. Supernatant byl přidán do druhé 96jamkové desky, s následným přidáním umělého elastázového substrátu (MeOSúc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) na konečnou koncentraci 6 μς/ηΐ, při rozpuštění ve fosfátu pufrovaném solným roztokem. Bezprostředně byla destka umístěna do fluorescenčního čtecího zařízení pro 96jamkovou desku (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) a data byla sbírána ve 3-minutových intervalech podle metody, kterou popsal Nakajima, a kol., J. Biol. Chem., 254, 4027, (1979) . Množství elastázy uvolněné z PMNs bylo počítáno měřením rychlosti degradace substrátu MeOSuc-Ala-Ala-ProVal-AMC.
Výše uvedený popis plně popisuje vynález včetně jeho upřednostňovaných ztělesnění. Modifikace a zlepšení těchto ztělesnění specificky zde popsaných jsou v roz-sahu následujících patentových nároků. Bez dalšího zpracování se věří, že ten, kdo je vzdělán v oboru může „za použití předcházejícího popisu, zužitkuje uvedený vynález v jeho nejúplnější šíři. Proto příklady zde jsou pouze jako ilustrativní a ne jako omezení rozsahu uvedeného vynálezu v jakémkoliv směru. Ztělesnění vynálezu, ve kterých je chráněno výlučné vlastnictví nebo výhody jsou definována dále.
• · ·· • flfl · · flfl · flfl ··
- 228 fl · • fl · • flfl flflfl flfl fl fl1 • · ··· flflflfl

Claims (32)

  1. Patentové nároky
    1. Způsob léčby chorobných stavů zprostředkovaných chemokinem, kde chemokin se u savců váže na receptor IL-8a nebo b, vyznačující se t í m, že se uvedenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I kde
    X je kyslík nebo síra,
    R je jakákoliv funkční skupina mající ionizovateiný vodík a pKa 10 nebo méně,
    Ri je nezávisle vybrán ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové' skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy-uhlíku substituované halogenskupinou, alkenylové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, azidoskupiny, S (O) tR4 <
    (CR8Rg) qS (Ó) tR4 , hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, arylové skupiny, aralkylové skupiny, ve které alkýlová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová Skupiny, ve které alkenylová část obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxysku- 229 · · * «V V * · » · * • · · * · · · ftft • · · · * · · ftftft · ft • ftft · ♦ · · ft·· ·· ftftft ftftftft ftft ·« pina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heteroarylalkenylove skupiny, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, heterocyklické skupiny, heterocyklické skupiny s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické' skupiny s navázanou alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CR8R8) qNR4Rs, (CRgRg) qC (0) NR4Rs, (C?-io alkenyl) C (0) NR4RS, (CRgRg) qC (0) NR4R1o, S (0) 3H, S (O) 3R9, (CRgRg) q (0) Ru, {C2-10 alkenyl} C (0) RU/ (C2-10 alkenyl) C (0) ORh, (CRgRg) qC (0) ORn, (CR8R8) q0C (0) Ru, (CRgRg) qNR4C (0) Rh, (CRsRg)qC ÍNR4)NR4R5, ÍCR9Rg)qNR4C(NR5)Rrl, ( CR8R8) qNHS < 02) Ri3, (CR8Rb) qS (O?) NR4R5, nebo mohou dvě části Ri tvořit dohromady -0-(CH2)s0- nebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh, a kde alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylové skupina, heterocyklické skupina, mohou být popřípadě substituovány, t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3,
    R4 a Rs jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylové skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupina, heterocyklické skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a R3 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou «9 · · 9 9 • * · 9« • · *>·· 9 • 9 9 9 *999 9« 99 • 9'
    - 230 připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující O/N/S,
    Y je vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, .alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, azidoskupina, (CReR8) qS (0) tR4, (CRgRg) qOR4 , hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až. 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, ve které alfcyioxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupína obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve,které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s navázanou alkenylovou skupinou s 2’až 10 atomy uhlíku, (CReRs) qNR4R5, (C2-io alkenyl) C (O)NR4R5, (CR8Re)qC(O)NR4R5, (CRgRg) qC (O) NR4Rl0, S(O)3R8, . .
    (CR8R8)qC(O)Ru, (C2-io alkenyl)C(0)Rn, (CR8R8) qC (O) ORn, (C2-10 alkenyl) C (O) ORn, (CR8R8) q0C (0) R41, (CR8R8) qNR4C (O) Rn, (CR8Re)qNHS(O)2Rb, (CRgRg)qS (O)2NR4R5, (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, ' (CRgRg)qNR4C(NR5)Rn, nebo mohou dvě části Y tvořit dohromady
    -O-(CH2)sO- nebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh, a kde alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, • ·
    - 231 4 · · · 4 4« 4 · 4. 4 « · • *····· · 4 · · ·4· ···* + · ·« heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou, mohou být popřípadě substituovány, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3,
    Re a R? jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R6 a R? dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru,
    Rs je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rto je (C1.-1 nalkvl) C (0) ?Rr, .
    Rn je vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1. až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová. část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heterocyklická skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    Ri? je vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina,
    Rn je vhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová. skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická • · · · « · «· • ··· · · ·· ♦· • ·
    - 232 • ·♦ • · * · · skupina nebo heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rb je NR6R7, alkýlová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkýlová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkýlová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo kafrový zbytek, přičemž všechny z: těchto skupin mohou být popřípadě substituovány, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že ionizovateiný vodík má pKa od 3 do 10.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující s e t í m, že
    R je hydroxyskupina, zbytek karboxylové kyseliny, thiolu, -SR:-OR2, -NH-C(O)Ra, -C(O)NR6R7, -NHS(O)2Rb, -S{O)2NHRc, NHC(X}NHRb, nebo tetrazolyl, kde
    R2 je substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklická skupina, jejíž kruh má funkční část poskytující ionizovateiný vodík mající pKa 10 nebo
    I méně,
    R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R6 a R7' dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 7-členný kruh, přičemž tento kruh může popřípadě obsahovat dodatečný heteroatom a
    I · I · k · « · ··· » ·
    - 233 tento heteroatom je vybrán ze skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru,
    Ra je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až. 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány,
    Rb je NR6R7, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová· skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová |l skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy · uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s připojenou alkenylovou skupinou obsahující-2 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek kafru, přičemž všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou až třikrát nezávisle na sobě halogenovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, s’(.O) 3H nebo SÍOl^R^, kde m' je 0, 1 nebo 2, nebo C(O)O(Ci-4 alkyl), • a · a · a * · ·« • a a
    - 234 - • «>
    a a a a· a
    Rg uhlíku, je vodík, nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy je alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které .alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylové skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupina, heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo heterocyklická skupina s připojenou alkenylovou skupinouobsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány .jednou až třikrát, nezávisle na sobě halogenovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou s .1 až 4 atomy uhlíku, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)íH, nebo C(0)O-alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t i m, že R2 je popřípadě jednou až třikrát substituovaný halogenem, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou halogenskupinou,. alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, SH, C(O)NR6R7, -NH-C(O)Ra, -NHS (O) Rb, S(O)NR6R7, C(O)ORa nebo tetrazolylovým kruhem.
  5. 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m, že R je OH, NHS(O)2Rb nebo C{O)OH.
    * · · ·· * · · · · · *
    - 235 * ··
  6. 6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že Ri je halogen, kyanoskupina, nitroskupina, CF3, C(O)NR4R5, alkenyl-C (O) NR4R5, C(O)R4Rk>, alkenylC (O) ORi2, heteroarylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkenylová skupina nebo
    S (O)NR4R5.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyz.načující se tím, že Y je halogen,alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkoxyskupina, methylendioxyskupina,
    NR4R5, thioalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, th.io.aryl,o.vá skupina-,-· al-ko-xyskup-in-a substituovaná· halcgcn^kupinou, popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlí ku,hydroxyalkylová skupina.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyzná č’uj ící se t í m, že R je OH, SH, NHS(o)5Rb a Ri je substituován ve 3-poloze, 4-poloze nebo disubstituovaná v poloze 3,4skupinou odnímající elektron.
  9. 9. Sloučenina podle nároků 1 nebo 8, kde Y je monosubstituován ve 2'-poloze nebo 3'-poloze nebo je disubstituován ve 2'- a 3'-poloze na monocyklickém kruhu.
  10. 10. Sloučenina podle nároků 1, 8 nebo 9, kde n a m jsou každý roven 1 nebo více.
    J l·
  11. 11. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že R je karboxylové kyselina a Ri je vodík nebo je
    Ri substituován ve 4-poloze.
  12. 12. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že savec je postižen chorobou zprostředkovanou chemokinem, vybranou z£e souboru, ve kterém je zařazena:
    - 236 • ft ·· psoriáza nebo atopická dermatitida, astma, chronická obstruktivní plicní choroba, dýchací úzkostný syndrom u dospělých, artritida, zánětlivá střevní choroba, Crohnova' choroba, vředová kolitida, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, syndrom toxického šoku, mrtvice, srdeční a renální reperfúzní trauma, glomerulární nefritida nebo trombóza, Altzheimerova choroba, reakce hostitelské tkáně na transplantovanou nebo odhojování aloimplantátu.
  13. 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou nebo její farmaceuticky přijatelnou solí je:
    N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' - (2-me.thoxy fenyl) močovina
    N--(2-hydroxy-4-nitrofenyl)~N' - (2-bromfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-4-nitrofenyi)-N' -(2-fenylfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(2-methylthiofenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-4-nitrofenyi)-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2,3-methylendioxyfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(2-methoxy-3-chlorfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-fenyloxyfenyl)močovina
    N-(3-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(bromfenyl)močovina
    N- [2-hydroxy-3- (glycinmethylester) karbonylfenyl-] -N' - (2bromfenyl)močovina • ·
    - 237 • φ ·φ « · · · * · « ·
    Φ · Φ Φ
    Ν-(3-nitro-2-hydroxyfenyl) -Ν' -(2-bromfenyl)močovina
    Ν-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
    Ν-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
    N-(3-kyan-2-hydroxyfenyl)-N' -(2-bromfenyl)močovina
    N- (2-hydroxy-4-kyanfenyl) -N' - (2-m.ethoxyfenyl) močovina
    N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(2-fenylfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-N' -(2-methylfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-3-kyan-4-methylfenyl)-Ν'-(2-bromfenyl)močovina
    N- (4-kyan-2-hydroxyfenyl) -N' - (2-trifluorme.thylfenyl) močovina
    N-(3-trifluormethyl-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina
    N-(3-fenylaminokarbonyl-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-jodfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N' -(2-bromfenyl)thiomočovina
    N-(2-fenylsulfonamido)-4-kyanfenyl-N' -(2-bromfenyl(močovina (E)-N-(3 - [ (2-aminokarbonyl)ethenyl]2-hydroxyfenyl}-N'-(2bromfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N'-(2-methoxyfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl)-N' -(2-fenylfenyl)močovina • ·
    238
    N-(2-hydroxy-3,4-dichlorfenyl) -N' -(2,3-dichlorfenyl) močovina
    N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-N' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina
    N-(2-hydroxy-3-kyanfenyi)-Ν' -(2, 3-dichlorfenyl)močovina .
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce (II):
    kde
    X je kyslík nebo síra,
    R je jakákoliv funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně,
    Ri je nezávisle vybrán ze souboru sestávajícího z. vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkenyiové skupiny ,s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, azidoskupiny, S (0) tR4 , (CRsRa) qS (O) tR4 , hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, arylové skupiny, aralkylové skupiny, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupiny, ve které alkenyiová část obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, a · a * a a · • · a a «a · ··»· a *
    - 239 a a ♦ aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heteroarylalkenylové skupiny, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, heterocyklické skupiny, heterocyklické skupiny s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CRgRg) qNRíRs, (CReRg) qC (O) NR4R5, (C2-10 alkenyl ) c (O) NR4R5, (CRgRg) qC (Oj NR4R10, S(O)3Rg, (CRgRg) qC(O)RU, (C210 alkenyl) C (0) Rn, (C2-10 alkenyl) C (O) ORn, (CRgRg) qC (O) ORn, (CRgRg.) qOC (0) Rh, (CR8R8) qNR<C (0) Rn, (CR8Rs) qC (NR4) NR4R5, (CReRg) qNR4C(NR5)Ru, (CR3R8) qNHS (0) 2R13, (CRaRe) qS (02) NR4R5, nebo mohou dvě části Ri tvořit dohromady -0-('CH2)S0- nebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh a kde alkylové, arylové, aralkylové, heteroarylové, heterocyklické části mohou být popřípadě· substituovány, t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3',
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylové skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou ·· · * ♦♦ » · • · · · · • · · · * ♦ « * · · · ··· ·· ··· ·»·· • · · · 1 * · I ·· který může popřípadě skupiny obsahující kyanoskupina, alkylo- 240 připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, navíc obsahovat heteroatom vybraný ze O/N/S,
    Y je vodík, halogen, nitroskupina, vá skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, aikylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, azidoskupina, (CRgRg) qS (O) tRo , (CR0Ra)qOR4 , hydroxyskupina, aikylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které aikylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina, arylaikyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CR8R8) qNR4Rs, (C2-10 alkenyl) C (0) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R5, (CR8Rsj qC (O) NR4R10, S(O)3R8, (CRgRg) qC (0) Rh, (C2-io alkenyl) C (0) R11z (CRsR8)qC(0)0Rn, (C2-10 alkenyl) C(O)ORn, (CReRe) qOC (O) Rn, (CRgRg) qNR4C (O) Ru, (CRgRg) qNHS (O) 2Rb, (CRgRg) qS (O) 2NR4R5, (CRgRg) qC (NR4) NR4R5, (CR8R8) qNR4C (NR5) R1X, nebo mohou dvě části Y tvořit dohromady -O-(CH2)SO- nebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh, a kde aikylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylováskupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina, • ·· « ·
    - 241 • ·· ·· «· heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou mohou být popřípadě substituovány, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, n je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3, m je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
    Re a R? jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jsou R6 a R7 : připojeny dohromady s dusíkem za vzniku 5- až 7-členného kruhu, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru,
    Rg je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rio je (Ci-ioalkyl) C (O) 2Rg,
    Ru je vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heterocyklická.skupina, nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina s navázanou i
    alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R12 je vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina,
    R13 je vhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina,' aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová • I*
    242 skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rb je NR6R7, alkylová skupina, aryiová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo- kafrový zbytek, přičemž všechny z těchto skupin mohou být popřípadě substituovány,
    E je popřípadě vybrán z nebo hvězdička *.označuje místo pro připojení kruhu, pokud je nejméně jeden E přítomen, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    • » *
    ··· fe fe · • ·
    - 243 -
  15. 15. Farmaceutický prostředek vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 14 a. farmaceuticky přijatelný nosič nebo Ředidlo.
  16. 16. Způsob léčby chorobného stavu u savců zprostředkovaného chemokinem, kde se chemokin váže na receptor IL-8 a nebo b, vyznačující se tím, že se řečenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce podle nároku 14.
  17. 17. Sloučenina obecného vzorce (III):
    (Y)Q (ΠΙ) kde
    X je kyslík nebo sira,
    R je jakákoliv funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně,
    Ri je nezávisle vybrán ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkenylové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, azidoskupiny, S(O)tR<i / (CRgRg) qS (O) tR4 , hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, arylové skupiny, aralkylové skupiny, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny, ve které alkenylová část obsahuje 2 • ·
    - 244 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heteroarylalkenylové skupiny, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, heterocyklické skupiny, heterocyklické skupiny s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkenylovou skupinou s.2 až 10 atomy uhlíku, (CRgRg) qNR4Rs, (CRgRg} qC (O) NR4R$, (C2-io al1 _ Ί V o. V » t.t>. τύ I tv . τν V λ λ τλ . i f Λ τλ Keny ± j v1ΜΛ4Λ5, lOitgttg/qU ΓΊΛ4Λ10, o IO/3^g, (CRgRg) qC (0)Rn, (C2-io alkenyl)C (0) Rn, (C2_10 alkenyl} C (0) ORn, (CRgRg) qC (0) ORn, (CRgRg) q0C (0) Rn, ( CRgRg ) qNR4C ( 0 ) Rn , ( CRgRg ) qC (NR4 ) NR4R5 , (CRgRg) qNR4C(NR5)Rn, (CRgRg) qNHS (O) 2Ri3, (CRgRg) qS (O2) NR4R5, nebo mohou dvě části Ri tvořit dohromady -O-(CH2)SOnebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh a kde alkylové, arylové, aralkylové, heteroarylové, heterocyklické části mohou být popřípadě substituovány, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až • *
    - 245 « w « • *44
    4 4 4 4 4
    4 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující O/N/S,
    Y je vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituované ' halogenskupinou, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupína s 1 až. 10 atomy, uhlíku .substituovaná halogenskupinou, azidoskupina, (CR8Ra) qS (O) tR4 , (CR8R8)qOR4, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina, arylalkyloxy-skupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylové skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CR8R8) qNR4R5, (C2-io alkenyl) C (O) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R5, (CR8R8) qC (0) NR4R10, S(O)3R8, (CRsRg) qC(O)Rn, (C2-10 alkenyl) C (O) Ru, (CR8R8) qC (O) 0Ru, (C2 10 alkenyl) C(O) ORn, (CR8Re)qOC (Ó)Rn, (CR8R8) qNR4C (O) RX1, ··· 9
    - 246 (CRgRg) qNHS (0) 2Rb, (CRgRg) qS (0) 2NR4R5, (CRgRg )qC(NR4)NR4R5, (CRgRg) qNR4C (NR5) Rn, nebo mohou dvě části Y tvořit dohromady -O-(CH2)SO- nebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh, a kde alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroaryiové skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou mohou být popřípadě substituovány, n je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3, m je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
    R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkylová skupina s i až 4 atomy uhlů. ku., nebo Rg a R7 -dohromady· s dusi= kem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru,
    Rg je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R10 je (Ci-ioalkyl) C (0) ZR8,
    Ru je vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylové skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroaryiové skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylové skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heterocyklická skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R12 je vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina,
    - 247 9 999 99 > » 9 9 9 ··· 9 9
    9 · 99 999 ¢99 99 9999··· 9· 99
    Rn je vhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 .atomy uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rb je NR6R7, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, he.teroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo kafrový zbytek, přičemž všechny z těchto skupin mohou být popřípadě substituovány, nebo • flfl* • flfl fl fl flfl · fl* ·*
    - 248 • ·* • fl>fl« hvězdička * označuje místo pro připojeni kruhu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 17 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo rozpouštědlo.
  19. 19. Způsob léčby chorobného stavu u savců zprostředkovaného chemokinem, kde se chemokin váže na -.receptor IL-8a nebo b, vyznačující se tím, že se řečenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce podle nároku 17.
  20. 20. Sloučenina obecného vzorce (la):
    NHSíObR, kde
    X je kyslík nebo síra,
    Ra je alkýlová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které má alkýlová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, «
    heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkýlová skupina má 1 až' 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny tyto mohou být popřípadě substituovány,
    Rb ' je NR6R7, alkýlová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, ve- které alkýlová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina,
    - 249 ··* ·« heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku nebo kafrový zbytek, přičemž všechny z těchto skupin mohou být popřípadě jednou až třikrát nezávisle na sobě substituovány halogenskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    NK9C ( 0 ) Ra , S(O)m;Ra, C'(O)'NR6R7,
    Re a R7 jsou nezávisle na sobě s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující kyslík, dusík nebo síru, přičemž tento kruh může být popřípadě substituován, t Λ. V tT ----1___/-«. 1 .1,,, \ neuu oo x/ , vodík nebe- alkylová skupina a R? dohromady s dusíkem, ke
    Rg je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou vodík,
    Ri je nezávisle vybrán ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkenylové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, azidoskupiny, S(O)tR4 , (CRgRs) qS (0) tR4 , hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, arylové skupiny, aralkylové skupiny, ve které alkylová skupina ♦
    - 250 • »· ·· ··· • · #· · · * • v · « ··* » I • · · ·· «· obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny, ve které alkenylová část obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heteroarylalkenylové skupiny, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, heterocyklické skupiny, heterocyklické skupiny s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 1Ό atomy uhlíku,' (CRgRaj qNRíRs/ CČR8R8)qC (O)NR4R5,· (C2-io álkenyl)C(O)NR4R5, (CReRs) qC (O) NR4Ri0, S(O)3Rs, <CR8R8) qC (O) Ru, (C2_ io alkenyl)C(0)Rn, (C2_10 alkenyl) C (O) ORu, (CR8R8) qC (O) ORu, (CR8R8)qOC(O)Ru, {CReR8)qNR4C(O)Rn, (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, (CR8Rs)qNR4C(NR5)Ru, (CRsRa) qNHS (O2) Rn, (CR8R8) qS (0) 2NR4R5, nebo mohou dvě části Ri tvořit dohromady -O-(CH2)SO- nebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh a kde alkylové, arylové, aralkylové, heteroarylové,, heterocyklické části mohou být popřípadě substituovány, t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylové skupina, popřípadě' substituovaná heteroarylalkylové skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s *
    - 251 • ft · « » ««ftft ftft·· · ftft «ftftftft • ft ft ftft ··· ··« ftft ··· ··· ftft ftft navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující
    O/N/S,
    Y je vodík, halogen, nitroskupina,· kyanoskupina, alkylové skupina s 1 až 10· atomy uhlíku'substituované halogenskupinou, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyiová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 .až 10 atomy .uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, azidoskupina, (CR0Rg) qs (O) tR4, (CR8R8)aOR4, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, arylová skupina, aralkylová skupina, 've které alkylová skupina obsahuje 1 až 4'atomy uhlíku, aryloxyskupina, *
    arylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina/ ve které alkenyiová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje .1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenyiové skupina, ve které alkenyiová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CRgRg) qNR4R5, (C2-10 alkenyl)C(O)NR4R5, (CRSR8) qC (0) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)Rn, (C2-10 alkenyl)C(O)Rn, (CR8R8) qC (O) ORn, (C2-10 alkenyl) C (O) ORU, (CR8R8)qOC(O)Rn, (CR0R8)qNR4C(O)Ru, (CR8R8) qNHS (O) 2Rb, (CR8R8)qS (O)2NR4R5, (CR8R8)qC (NR4)NR4R5, (CR8Re) qNR4C (NR5) Ru, nebo mohou dvě části Y tvořit dohromady -0-(CH2)50- nebo 5- nebo
    - 252 Φ φ φ φ
    φ · φ · β-členný nenasycený kruh, a kde alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou mohou být popřípadě substituovány, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, n je celé číslo mající hodnotu od 1 .do 3, m je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
    Re je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rio je (Ci-ioalkyl) C (O) 2Rez
    Ríi je vodík,-popřípadě-substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heterocyklická skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R12 je vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina,
    Ri3 je vhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    - 253 · φ « ·« • · φ φφφφ · • * φ · « φ·· φφφφ ·· ·Φ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, kde Rx je substituován ve 3-poloze, 4- poloze nebo disubstituován v 3,4poloze skupinou odnímající elektron.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 20 nebo 21, kde Y je monosubstituován v 2'-poloze nebo 3'-poloze, nebo je disubstituován ve 2'- nebo 3'-poloze monocyklického kruhu.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 20 nebo 21, kde n a m jsou každý roven 1 nebo více.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 20, kterou je:
    N-[4-nitro-2- (fenylsulfonylamino)fenyl]-N'-fenylmočovina
    N-[(2-fenylsulfamido)4-kyanfenyl]-N'-(2-bromfenyl)močovina
    N-[2-(aminosulfonamidofenyl)fenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
    N-[2-(aminosulfonylstyryl)fenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
    2-{[(3,4-di-methoxyfenylsulfonyl)amino]fenyl}-N'-(2bromfenyl)močovina
    N-{2-[(4-acetamidofenylsulfonyl)amino]fenyl}-N'-(2bromfenyl)močovina
    N-{2-[aminosulfonyl(2-thienyl)]fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močovina
    N-{2-[aminosulfonyl(3-tolyl)]fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močovina ·
    N-(2-[aminosulfonyl(8-chinolyl)]fenyl}-N' -(2-bromfenyl)močovina • a
    - 254 -
    Ν- [2- (aminosulfonylbenzyl) fenyl·] -Ν' - (2-bromfenyl)močovina
    N-{2-[[(2-(trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]amino]fenyl}-N' (2-bromfenyl)močovina
    N-(2-bromfenyl)-N'-[(2-dimethylaminosulfonylamino)fenyl]močovina
    N-[2-(fenethylsulfonylamino)fenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
    N-{2-[(2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl)sulfonylamino]fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močovina
    N-(2-[(2,3-dichlor-5-thienyl)sulfonylamino]fenyl}-N'-(2bromfenyl)močovina
    N-{2-[ (3,5-bistrifluormethylfenyl)sulfonylamino]fenyl}-N' (2-bromfenyl)močovina
    N-{2-[(2-benzyl)sulfonylamino]-(trifluormethyl)fenyl}-N'(2-bromfenyl)močovina
    N-{2-[(2- (3-nitrofenyl)sulfonylamino]fenyl}-N'-(2brornfenyl)močovina
    N-{2-[(2-(4-fenoxyfenyl)sulfonylamino]fenyl}-N'- (2bromfenyl)močovina
    N-{[(2-(1Ξ)-10-kafrsulfonylamino]fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močovina
    N-{[(2- (IR)-10-kafrsulfonylamino]fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močovina
    N-{2- [2- [2-nitro-(4-trifluormethyl)fenyl]sulfonylamino]fenyl}-N'-(2-bromfenyl)močovina
    9
    - 255 N-{{2-[2-amino-(4-trifluormethyl)fenyl]sulfonylamino}fenyl}-Ν' -(2-bromfenyl)močovina nebo » · 99 *♦•9 1
    9 1
    9« 99
    N-[2-(aminosulfonylfenyl)-3-aminofenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
  25. 25. Farmaceutický prostředek vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 20 až 24 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo rozpouštědlo.
  26. 26. Sloučenina obecného vzorce π(τ;<· (Ic) kde
    X je kyslík nebo síra,
    Xi je kyslík nebo síra,
    Ri je nezávisle vybrán ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, alkenylové skupiny s 2'až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 'až .10 atomy uhlíku substituované halogenskupinou, azidoskupiny, S(O)tR4/ (CR8Re) qS (O) tR4 , hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, arylové skupiny, aralkylové skupiny, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupiny, ve které alkenylová část obsahuje. 2. až 10 atomů uhlíku, • ·
    - 256 • fl · • flfl ·· fl • · * · a fl· a fl · «· aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylová skupiny, heteroarylalkenylová skupiny, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10. atomů.uhlí ku, heteroarylalkyloxyskupiny, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomů uhlíku, heterocyklické skupiny, heterocyklické skupiny s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklické skupiny s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CRgRg ) qNRqRg, (CRgRg) qC (O) NR4R5, (C2-10 alke nyl) C (O) NR4R5, (CRgRg) qC(0)NR4Rw, S(O)3R8, (CRgRg) qC (O)Rn, (C220 alkenyl) C (O) Rn, (C2-io alkenyl) C (O) ORn, (CRgRg) qC (O) ORn, (CRgRgkOCÍOJRn, (CR8R8)qNR4C(O) Rlv, (CRgRg) qC (NRJ NR4R5, {CR8R8)qNR4C(NR5)Rn, (CRgRg) qNHS (0) 2RX3, (CRgRg) qS (O) 2NR4R5, nebo mohou dvě části Ri tvořit dohromady -O-(CH2)SO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh, kde alkýlová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina a heterocyklická skupina mohou být popřípadě substituovány, t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3,
    R4 a R3 jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě substituovaná alkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkýlová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, ve které alkýlová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou • · «V připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny obsahující O/N/S,
    Y je vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina,. alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná halogenskupinou, azídoskupina, (CRsRe) qS (O) tP-4, (CR8R9)qOR4 , hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupiiioú, arylová skupina, aralkylová skupina., .ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina, arylalkyloxyskupina, ve které álkyloxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkyloxyskupina, ve které alkyloxyskupina obsahuje 1 až -4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 10 atomů uhlíku, heterocykllcká skupina, heterocykllcká skupina s navázanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocykllcká skupina s navázanou alkenylovou skupinou s 2 až 10 atomy uhlíku, (CReR8)qNR4R5', (C2_10 alkenyl)C(O)NR4R5, (CR8Re) qC (0) NR4R5, (CR8Re)qC(O)NR4R10, S(O)3Rs, (CRgRs) qC (0) Rn, (C2-io alkenyl)C(0)Rn, (CR8R8)qC(0)0Ru, (C2-io alkenyl)C(O)ORllz (CR8R8) qOC(O)Rn, (CR8Re)qNR4C(O)R„, (CR8R8) qNHS (O) 2Rb, (CR8R8) qS (0) 2NR4R8, (CReR8) qC (NR4) NR4R5, (CR8Rs) qNR4C (NR5) Rn, nebo mohou dvě části Y tvořit dohromady -0-(CH2)30- nebo 5- nebo 6-členný nenasycený kruh a kde alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heteroarylová skupina,
    258 • * · · · · · • · 0 ftft Φ O β ··· ·· ♦·· ··· ·· ·· ί
    heteroaryialkylová skupina, heterocyklická skupina a heterocyklická skupina s připojenou alkylovou skupinou jsou popřípadě substituovány, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, n je celé číslo mající hodnotu 1 až 3, m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3,
    R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vodík, popřípadě 'substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R6 a R7 dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 7-členný kruh, který může popřípadě navíc obsahovat . heteroatom vybraný ze skupiny obsahuj ící 'kyslík,, dusík nebo síru,
    Rs je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4. atomy uhlíku,
    Rio je (Ci-walkyl) C (O) 2Rg,
    Rn je vodík, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylové skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R12 je vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná aralkylová skupina,
    R13 je vhodně alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, aralkylová skupina, ve které alkylová • *
    259 • fcfc • · v · · • a ·» »· · « a
    9 9 • a «a skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina nebo heterocyklická skupina s navázanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rb je NR6R7, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylová skupina, ve které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylalkenylová skupina, ve- které alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkylová skupina š i až 4 atomy uhlíku, heterocyklická skupina, ke které je připojena alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo kafrový zbytek, přřičemž všechny z těchto skupin mohou být popřípadě substituovány, s podmínkou, že pokud n = 1, potom Y je substituována ve 2- nebo 3-poloze, pokud n = 2, potom Y je disubstituován v poloze 2',3', v poloze 2',5', v poloze 2',6', v poloze 3',5' nebo 3',6', pokud n = 3, potom Y je trisubtituován ' 2',3',5' nebo 2',3',6', v polohách dále za podmínky, že pokud Xi je 0, m = 2, Ri je 2-terc.-butyl, 4-methyl a n =
    3, potom Y není 2'-OH, 3'-terč.-butyl, 5'-methyl,
    260 pokud Xi je O, m = 1, 2'-OH, 5'-methyl,
    Ri je 4-methyl a n = 2, potom Y není pokud Xi je O, m 2' , 6'-diethyl, pokud Xi je O, m 2'-5'-dimethyl, pokud Xi je S, m 2-methoxyskupina,
    1, Ri je vodík a n = 2, potom Y není
    1, Ri je 6-OH a n = 2, potom Y není
    1, Rl je 4-ethyl a n = 1, potom Y není nebo její farmaceuticky .přijatelná sůl.
  27. 27. ‘sloučenina podle nároku 26/ kde Ri je'substituován ve 3-poloze, 4-poloze nebo disubstituován v poloze 3,4 skupinou odnímající elektron.
  28. 28. Sloučenina podle nároků 26 nebo 27, kde Y je monosubstituován ve 2-poloze, 3-poloze nebo disubstituován v poloze 2,3 monocyklického kruhu.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 26 nebo 27, kde n a m jsou každý roven 1 nebo' více.
  30. 30. Farmaceutický prostředek vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 26 až 29 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo rozpouštědlo.
  31. 31. Způsob výroby kyanfenolového derivátu obecného vzorce:
    OH
    C=N
    261 • · · » * · • · ·
    Μ* ·· ·Φ« ·»·· • · Φ· »· · · · • · · ·· ·· kde
    Rt má význam jako je definován výše pro obecný vzorec (I), vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje
    a) reagování sloučeniny obecného vzorce kde
    X je halogen, s kyanidem měcíným, dimethylformamidem, triethylaminem a katalytickým množstvím dimethylaminopyridinu.
  32. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačuj ící se t í m, že teplota je od zhruba 60 do asi 80°C, a X je brom.
CZ982569A 1995-02-17 1996-08-21 Antagonista IL-8 receptoru CZ256998A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39026095A 1995-02-17 1995-02-17
PCT/US1996/002260 WO1996025157A1 (en) 1995-02-17 1996-02-16 Il-8 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ256998A3 true CZ256998A3 (cs) 1999-02-17

Family

ID=34840760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982569A CZ256998A3 (cs) 1995-02-17 1996-08-21 Antagonista IL-8 receptoru

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ256998A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5780483A (en) IL-8 receptor antagonists
US6262113B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US5886044A (en) IL-8 receptor antagonists
US6005008A (en) IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
US6271261B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6133319A (en) IL-8 receptor antagonists
US6218539B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6204294B1 (en) IL-8 receptor antagonists
CZ20012150A3 (cs) Sulfonamid hydroxydifenylmočoviny jako antagonista IL-8 receptoru
AU766083B2 (en) IL-8 receptor antagonists
CA2278427A1 (en) Il-8 receptor antagonists
KR20040014901A (ko) Ｉｌ-８ 수용체 길항제
CA2280048A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ256998A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
WO1997049287A1 (en) Il-8 receptor antagonists
IL141121A (en) Process for preparing cyano-phenol derivatives
JP2003527361A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CA2432662A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CA2377397A1 (en) Il-8 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic