CZ20012150A3 - Sulfonamid hydroxydifenylmočoviny jako antagonista IL-8 receptoru - Google Patents

Sulfonamid hydroxydifenylmočoviny jako antagonista IL-8 receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ20012150A3
CZ20012150A3 CZ20012150A CZ20012150A CZ20012150A3 CZ 20012150 A3 CZ20012150 A3 CZ 20012150A3 CZ 20012150 A CZ20012150 A CZ 20012150A CZ 20012150 A CZ20012150 A CZ 20012150A CZ 20012150 A3 CZ20012150 A3 CZ 20012150A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
urea
chloro
hydroxy
aminosulfonyl
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
CZ20012150A
Other languages
English (en)
Inventor
Qi Jin
Brent W. Mccleland
Michael R. Palovich
Katherine L. Widdowson
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20012150A3 publication Critical patent/CZ20012150A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

Tento vynález se týká sulfonamidových substituovaných sloučenin difenylmočoviny, farmaceutických prostředků, způsobů jejich přípravy a jejich použití při léčení onemocnění zprostředkovaných IL-8, GROa, GROS, GROgama, NAP-2 a ENA-78.
Dosavadní stav techniky
Pro interleukin-8 (IL-8) se používá řada různých názvů, jako je neutrofilní atraktant/aktivační protein-1 (NAP-1), neutrofilní chemotaktický faktor odvozený od monocytů (MDNCF), neutrofilní aktivační faktor (NAF) a chemotaktický faktor lymfocytů T. Interleukin-8 je chemoatraktantem pro neutrofily, basofily a podskupinu T-buněk. Vytváří se v řadě jaderných buněk včetně makrofágů, fibroblastů, buněk endothelu a epithelu vystavených TNF, IL-Ια, IL-1S nebo LPS a samotnými neutrofily při vystavení účinkům LPS nebo chemotaktických faktorů, jako je FMLP. M. Baggiolini a kol., J. Clin. Invest., 84. 1045 (1989), J. Schroder a kol., J. Immunol. , na, 3474 (1987) a J. Immunol., 144, 2223 (1990), Strieter a kol., Science, 243. 1467 (1989) a J. Biol. Chem., 264. 10621 (1989), Cassatella a kol., J. Immunol., 148.
3216 (1992).
GROa, GROS, GROgama a NAP-2 rovněž patří do skupiny chemokinů. Podobně jako IL-8 se tyto chemokiny rovněž označují různými názvy. Například GROty,S,gama se uvádí jako
MGSAcř,S respektive gama (aktivita stimulující růst melanomu), viz Richmond a kol., J. Cell Physiology, 129. 375
(1986) a Chang a kol., J. Immunol., 148, 451 (1992). Veškeré chemokiny skupiny a, které mají motiv ELR přímo před motivem CXC se váží na receptor IL-8 B (CXCR2).
IL-8, GROa, GROS, GROgama, NAP-2 a ENA-78 stimulují řadu funkcí in vitro. Ukazuje se, že mají vlastnosti chemoatraktantů pro neutrofily, zatímco IL-8 a GROa rovněž vykazují chemotaktickou aktivitu pro T-lymfocyty a basofily. Navíc může IL-8 indukovat uvolňování histaminu z basofilů normálních i atopických jednotlivců. GROa a IL-8 může navíc indukovat uvolňování lysosomálního enzymu a propuknutí rychlých respiračních dějů z neutrofilů. IL-8 též zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez proteinové syntézy de novo. To může přispívat ke zvýšené adhezi neutrofilů k buňkám cévního endothelu. Mnohá onemocnění lze charakterizovat masivní neutrofilní infiltrací. Jelikož IL-8, GROa, GROS, GROgama a NAP-2 podporují akumulaci a aktivaci neutrofilů, účastní se tyto chemokiny širokého rozmezí akutních i chronických zánětlivých poruch včetně psoriázy a revmatické arthritidy. Baggiolini a kol., FEBS Lett., 307. 97 (1992), Miller a kol., Crit. Rev. Immunol., 12, 17 (1992), Oppenheim a kol., Annu. Rev. Immunol., 2., 617 (1991), Seitz a kol., J. Clin. Invest., £7, 463 (1991), Miller a kol., Am. Respir. Dis., 146. 427 (1992), Donnely a kol., Lancet, 341, 643 (1993) . Navíc se chemokiny ELR (ty, které obsahují aminokyselinový motiv ELR těsně před motivem CXC) rovněž účastní angiostásy, Strieter a kol., Science, 258. 1798 (1992) .
In vitro indukují IL-8, GROa, GROS, GROgama a NAP-2 změnu tvaru neutrofilů, chemotaxi, uvolňování granulí a vzplanutí respiračních dějů vazbou na receptory a aktivací těchto receptorů 7-transmembránové skupiny spojené * · · · · · s G-proteinem, zejména vazbou na receptory IL-8, nej zřetelněji na receptor IL-8B (CXCR2). Thomas a kol., J. Biol.
Chem., 266. 14839 (1991) a Holmes a kol., Science, 253. 1278 (1991). Rozvoj nepeptidových antagonistů o malé molekule pro členy této receptorové skupiny má precedent. Ohledně přehledu viz R. Freidinger v Progress in Drug Research, díl 40, s. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. IL-8 receptor tedy představuje slibný cíl pro rozvoj nových protizánětlivých prostředků.
Byly charakterizovány dva receptory lidského IL-8 o vysoké afinitě (77% homologie): IL-8Ra, který se váže s vysokou aktivitou pouze na IL-8, a IL-8RB, který má vysokou afinitu pro IL-8 stejně tak jako pro GROa, GROS, GROgama a NAP-2. Viz Holmes a kol., výše, Murphy a kol., Science, 253. 1280 (1991), Lee a kol., J. Biol. Chem., 267. 16283 (1992), LaRosa a kol., J. Biol. Chem., 267. 25402 (1992) a Gayle a kol., J. Biol. Chem., 268. 7283 (1993).
V této oblasti je ještě třeba se zabývat sloučeninami schopnými vazby na receptor IL-8a nebo S. Proto by se stavy spojené se vzrůstem tvorby IL-8 (který je odpovědný za chemotaxi podskupin neutrofilů a T-buněk do místa zánětu) mohly zlepšovat sloučeninami, které jsou inhibitory vazby receptoru IL-8.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob léčení onemocnění zprostředkovaného chemokinem, kde tento chemokin je takový, který se váže na receptor IL-8 a nebo b a tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Zejména je tímto chemok i nem IL - 8 .
Tento vynález se též týká způsobu inhibice vazby
IL-8 na jeho receptory u savce, který tuto inhibici potřebuje, zahrnující podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Tento vynález též poskytuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo zřeďovací látku.
Sloučeniny obecného vzorce I použitelné v tomto vynálezu mají následující strukturu
(I) ve které
R^ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, skupina NRsR_,, hydroxylová skupina, skupina 0Ra, Cx_s alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci_ů alkylová) skupina, aryl-(C24 alkenylová) skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(C s alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Ci4 alkylová) skupina, heteroaryl- (C alkenylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklický kruh-(C^ alkylová) skupina nebo heterocyklický kruh-(C2 <i alkenylová) skupina a všechny tyto zbytky mohou být případné substituované jednou až třikrát nezávisle na sobě atomy halogenu, nitroskupinou, Cx alkylovou skupinou substituovanou atomy halogenu, Ci4 alkylovou skupinou, aminoskupinou, mono nebo di-(C alkylsubstituovanou) aminoskupinou, skupinou 0Ra, C(O)Ra, NR^CfOjOR^, OC(O)NReR7, hydroxylovou skupinou, skupinou NR C(O)R , S(0) R , C(O)NR R , C(O)OR , S (O) NR R , 9 a. m ’ a. β 7 a t S 7
NHS(O)tRa. Alternativně se mohou dva substituenty R^ spojovat s vytvořením tříčlenného až desetičlenného kruhu, případně substituovaného a obsahujícího navíc k případně substituované C alkylové skupině nezávisle na sobě 1 až 3 skupiny NR^, 0, S, SO nebo S02, které mohou být případně nenasycené, je alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci_iX alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl- alkylová) skupina, heterocyklická skupina, skupina COOR^' nebo heterocyklický kruh-(C alkylová) skupina a všechny tyto skupiny mohou být případně substituované,
Ra' je alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl- (Ci4 alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklický kruh-(C alkylová) skupina a všechny tyto skupiny mohou být případně substituované,
τη je celé číslo 1 až 3,
τη' je nula nebo celé číslo 1 až 2,
η je celé Číslo 1 až 3,
q je 0, nebo celé číslo 1 až 10,
t je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2,
s je celé číslo 1 až 3,
R X se nezávisle na sobě volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C alkylová skupina, Cx alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C2io alkenylová skupina, C alkoxysku- pina, C alkoxyskupina substituovaná atomem halo- genu, azidová skupina, skupina S(O)tR^, (CReRe) S(O)fcR4, hydroxylová skupina, C 4 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, aryl-(C alkenylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroaryl-(C2 χο alkenylová) skupina, heteroaryl-(C alkyloxyskupina), heterocyklická skupina, he- terocyklický kruh-(C alkylová) skupina, heterocyk- lický kruh-(C alkyloxyskupina), heterocyklický kruh-(C2 alkenylová) skupina, skupina (CRBRe)cg._ NR R , (CR R ) C(0)NR R , (C alkenyl)-C(0)NR R , (CR R ) C(O)NR R , S(O) R , (CR R ) C(0)R , (C a a q 4 3.0' 3 a' v a a <a xx' 2-10 alkenyl) -C(O)Rxi, (C2_io alkenyl) -C (0) OR^ , (CRaRJqC(O)OR , (CR R ) OC(O)R , (CR R ) NR C(O)R , xx' s a' <a xx' a a ca 4 xx' (CR R ) C(NR )NR R , (CR R ) NR C(NR )R , (CR R ) a a <3 4 4 s ' aáca 4 s xx a a <a
NHS(O) R , (CR R ) S(O) NR R nebo mohou dva zbytky R tvořit O-(CH2)gO nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh a alkylová, arylové, arylakylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované,
R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, případně substituovaná C alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(Ci4 alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl- (C 4 alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklický kruh-(C alkylová) skupina nebo skupiny a R__ spolu s dusíkem, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně zahrnovat přídavný heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku a síry,
R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo C alkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkyl-(Ci4 heteroalkylová) skupina, které mohou být všechny případně substituované nebo Re a R? spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný až šestičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku či síry a který může být případně substituovaný,
Y je atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, Cx alkylová skupina, C2_xo alkenylová skupina, Cx_io alkoxyskupina, 0χχΟ alkoxyskupina substituovaná atomem halogenu, azidová skupina, sku·· • · ·* · pina (CR R ) S(0) R , (CR R ) OR , hydroxylová skupína, alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, arylová skupina, aryl-(Cx alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-{Ci4 alkyloxyskupina), aryl-(C2_xo alkenylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroaryl-(Cx_4 alkyloxyskupina) , heteroaryl- (C2_xo alkenylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklický kruh-(C alkylová) skupina, heterocyklický kruh-(C2XO alkenylová) skupina, skupina (CRQRe)^NR^Rs, (C2_1Q alkenyl)-C(O)NR R , (CR R ) C(0)NR R . (CRR) C(0)NR4Rxo, S(O)3Re, (CReRe)caC(0)Rii, (C2_xo alkenyl)-C(O)Ri:l, (CRsRe)<aC(0)0Rix, (C2_xo alkenyl) -C (0) ORxi, (CR^^NR^CCOJR^, (CR^RJ^NHS<°)A3' (CReRe)qC(NR4)NR4Rs, (CReRa) (NR^)C(NRs)RX1 nebo dvě skupiny Y mohou společně vytvářet 0-(CH2)^-0 nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh a alkylové, arylové, arylaikylově, heteroarylová, heteroarylalkylová, heterocyklická, heterocykloalkylové skupiny mohou být případně substituované, je je atom vodíku nebo C alkylová skupina, atom vodíku nebo Cx_4 alkylová skupina,
R xo je skupina (Cx_xo alkyl)-C(0)=Rs, atom vodíku, případně substituovaná C 4 alkylová příR
X X je skupina, případně substituovaná arylová skupina, pádně substituovaná aryl-(C alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl- (Ci<i alkylová) skupina, ·· ···· ♦· ·* ·· • · · » · · · · · « • * ♦ · · · · · • * « · · · · · «·«· · «· ·· ·♦ · případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaný heterocyklický kruh-(Ci4 alkyl ová) skupina,
R^ je ve vhodných případech Cie alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C 4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C^ 4 alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklický kruh-(C alkylová) skupina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít při veterinárním ošetřování jiných savců než člověka, kteří potřebují inhibici IL-8 nebo dalších chemokinů, které se váží na receptory IL-8 a a £. Ošetřování při chorobách zprostředkovaných chemokiny u zvířat, terapeutické či profylaktické, zahrnuje chorobné stavy jako jsou ty, které se popisují v oddílu Způsoby léčení.
Ve vhodných případech jsou R& nezávisle na sobě atom vodíku, skupina NR^R^, hydroxylová skupina, skupina OR^, C_l_ů alkylová skupina, arylová skupina, aryl- alkylová) skupina, aryl-(C alkenylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heteroaryl-(C2 alkenylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklický kruh-(C alkylová) skupina nebo heterocyklický kruh-(C24 alkenylová) skupina a všechny tyto skupiny mohou být případně jednou až třikrát nezávisle substituované atomem halogenu, nitroskupinou, C alkylovou skupinou substituovanou atomem halogenu, C alkylovou skupinou, aminoskupinou, mo10 no- nebo di-(C alkyl) substituovanou aminoskupinou, cykloalkylovou skupinou, cykloalkyl-(C alkylovou) skupinou, skupinou OR , C(O)R , NR C(O)OR , OC(O)NR R , aryloxyskupinou, aryl-(C oxyskupinou), hydroxyskupinou, Ci4 alkoxySkupinou, skupinou NR C(O)R , S(0) 'R , C(O)NR R , C(O)OH,
C(O)ORa, S(O)tNR6Rv, NHS(0)t.Ra. Alternativně se mohou dva substituenty R& spojovat s vytvořením tříčlenného až desetičlenného kruhu případně substituovaného a obsahujícího navíc k atomům uhlíku nezávisle na sobě 1 až 3 skupiny NRg, atom kyslíku, atomy síry, skupiny SO nebo SO^, které mohou být případně substituované.
Ve vhodných případech je R alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklický kruh-(C alkylová) skupina a všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.
Ve vhodných případech se R nezávisle na sobě zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C alkylová skupina substituovaná atomy halogenu, jako je skupina CF3, C alkylová skupina, jako je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo n-propylová skupina, C2_io alkenylová skupina, C alkoxyskupina, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, C 1O alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, jako je trifluormethoxyskupina, azidová skupina, skupina (CRBRa)qS (O) R , kde t je 0, 1 nebo 2, hydroxylová skupina, hydroxy-(C alkylová) skupina, jako je skupina methanolu či ethanolu, arylová skupina, jako je fenylová skupina či naftylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, jako je benzylová skupina, aryloxyskupina, jako je fenoxyskupina, aryl-(Ci4 alkyloxyskupina), jako je benzyloxyskupina, hete11 roarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroaryl-(Ci_4 alkyloxyskupina), aryl-(C2 xO alkenylová) skupina, heteroaryl-(C2 alkenylová) skupina, heterocyklický kruh-(Caxo alkenylová) skupina, skupina (CReRa)<_£NR4R5, (C2io alkenyl)-C(O)NR4Rs, (CRQRe)(0)NR4Rs, (CReRa)(0)NR4Rxo, S(O)3H, S(O)sRa, (CRaRe)qC(0)NRxx, (C2_xO alkenyl)C(O)OR1X, (Cs_ío alkenyl)-CORXX, (CR.R.>,C(O)RXX, (CR.R.)^C(O)OR1X, (CR.R,)<x0C(O)Rxx, (CR.R.) (0) Rxx, (CR.R.)^C(NR )NR R , (CR R ) NR C(NR )R , (CR R ) NHS(0) R , (CRQRa)(0)tNR4Rs. Veškeré skupiny obsahující arylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované, jak se definuje níže.
Pojem skupiny obsahující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a heterocyklickou skupinu, který se zde používá, se týká kruhu i alkylové skupiny nebo, pokud se vyskytují, alkenylových kruhů, jako je arylový kruh, arylalkylový kruh a arylalkenylový kruh. Pojem skupiny a kruhy se může navzájem zaměňovat.
Ve vhodných případech jsou R4 a Rs nezávisle na sobě atom vodíku, případně substituovaná C 4 alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(Cx alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl-(C alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklický kruh-(C 4 alkylová) skupina nebo R4 a Rs spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně zahrnovat další heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku a síry.
Ve vhodných případech je Ra nezávisle atom vodíku nebo Cx_4 alkylová skupina.
Ve vhodných případech je Rg atom vodíku nebo C alkylová skupina.
Ve vhodných případech je q 0 nebo celé číslo 1 až 10.
Ve vhodných případech je R (C alkyl)-C(O) R , jako je skupina CH^CfO^H nebo CH^C (O) 2CH3.
Ve vhodných případech je R atom vodíku, C alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklický kruh-(C alkylová} skupina.
Ve vhodných případech je R atom vodíku, C alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná arylalkylová skupina.
Ve vhodných případech je R C alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklický kruh-fC^^ alkylová) skupina, kde všechny arylové, heteroarylové a heterocyklická skupiny mohou být případně substituované.
Ve vhodných případech se Y nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C_l__lo alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C alkylová skupina, C=_ιο alkenylová skupina, C io alkoxyskupina, alkoxyskupina substituovaná atomem halogenu, azidová skupina, skupina (CReRe)(O)tRa, hydroxylová skupina, hydroxy-(C alkylová) skupina, arylová skupina, ♦ » ··*· ·· ·* ·· • « · ·*«· * » · • · · · ·· « · * · ···*·«· ···· « ·· «· ·* ··« aryl-(Cx<i alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C14 alky loxy skupina) , heteroarylová skupina, heteroarylaikylová skupina, heteroaryl-(CX4 alkyloxyskupina), heterocyklická skupina, heterocyklický kruh-(Cx-4 alkylová) skupina, aryl-(C x alkenylová) skupina, heteroaryl-(C2 io alkenylová) skupina, heterocyklický kruh-(C2_xo alkenylová) skupina, skupina (CR R ) NR R , (C _ alkenyl)-C(O)NRR, (CR R ) C(O)NR4Rs, (CRňRe)caC(0)NR4iR;LO, S (O) 3H, S(O)3Ra, (CReRs)^C(O)Rix, (C3xo alkenyl)-C(O)Rix,(C2_io alkenyl)-C(O)0Rxx, (CRRJ^OÍOR^, (CReR8) qoc (O) Rxx, (CRaRa) <C (NRJ NR^Rs , (CReRJtaNR4C(NR5)Rxx, (CReRa)cjNR4C(O)Rxx, (CRaRj ^NHS(0) R , nebo (CR R ) S(O) NR R , nebo dva zbytky Y mohou společně vytvářet skupinu O-(CH2)s~O nebo pětičlenný až šestičlenný, nasycený či nenasycený kruh. Výše popsané arylové, heteroarylové, a heterocyklická skupiny mohou být případně substituované tak, jak se zde definuje.
Ve vhodných případech je s celé číslo 1 až 3.
Pokud Y vytváří dioxymůstek, je s přednostně 1. Pokud Y vytváří přídavný nenasycený kruh, je přednostně šestičlenným kruhem vedoucím k naftylenovému kruhovému systému. Tyto kruhové systémy mohou být jednou až třikrát substituované dalšími skupinami Y, které se definují výše.
Ve vhodných případech je R^ alkylová skupina, aryl-(Cx alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl- (C alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklický kruh-(Cx_4 alkylová) skupina, kde všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.
Y je přednostně atom halogenu, Cx_4 alkoxyskupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituo14 ·· 4·«·
váná aryloxyskupina nebo arylalkoxyskupina, methylendioxyskupina, skupina NR^R=, thio-(C1_4 alkylová) skupina, thioarylová skupina, alkoxyskupina substituovaná atomem halogenu, případně substituovaná C 4 alkylová skupina nebo hydroxyalkylová skupina. Přednostněji Y představuje atom halogenu, 2 atomy halogenu, alkoxyskupinu, 2 alkoxyskupiny, methyl endioxyskupinu, arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, přednostněji jsou monosubstituované nebo disubstituované polohy 2' respektive 2'-, 3'.
I když skupina Y může být v jakékoliv poloze kruhu, je číslo n přednostně 1. I když R i Y mohou být atomy vodíku, je přednostně alespoň jeden kruh substituovaný, přednostněji jsou oba kruhy substituované.
Pojem případně substituovaný, jak se zde používá, pokud není konkrétněji definován, znamená takové skupiny, jako je atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, hydroxylovou skupinu, C o alkylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou, C alkoxyskupinu, jako je methoxyskupina či ethoxyskupina, S(O)-(Ciio alkylovou) skupinu, kde m' je 0, 1 nebo 2, jako je methylthioskupina, methyl sulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina, aminoskupinu, mono- a disubstituovanou aminoskupinu, jako je skupina NR R , skupinu NHC(O)R , C(O)NR R , COOR , S(O)4S*· 4 4 5 4 t
NR^R5, NHS(0)fcR2o, Ci ;lo alkylovou skupinu, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo terč.butylová skupina, alkylovou skupinu substituovanou atomy halogenu, jako je skupina CF3, případně substituovanou arylovou skupinu, jako je fenylová skupina nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinu, jako je benzylová skupina či fenethylová skupina, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, případně substituo15 ··
vanou heterocykloalkylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu, kde arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupiny mohou být substituované jednou či dvakrát atomy halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou, C alkoxyskupinou, skupinou S(O) (Cx_io alkylovou) skupinou, aminoskupinou, mono- a disubstituovanou alkylaminoskupinou, jako je skupina NR4Rs, C11O alkylovou skupinou nebo <\_χο alkylovou skupinou substituovanou atomy halogenu, jako je skupina CF3R2o je ve vhodných případech Ci4 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklický kruh-(Cx_4 alkylová) skupina.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru a zahrnují bazické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina Šúavelová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Navíc se mohou farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I též vytvářet s farmaceuticky přijatelným kationtem. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou dobře známé tomu, kdo má zkušenost v oboru, a zahrnují kationty alkalických kovů, kovů alkalických zemin, amonný kationt a kvarterní amonné kationty.
Následující pojmy mají následující významy.
Halogen - veškeré halogeny, to jest chlor, fluor, brom a jod.
C.^ alkylová skupina nebo alkylová skupina
- skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, pokud není délka řetězce jinak omezená, včetně avšak bez omezení methylové skupiny, ethylové skupiny, n-propylové skupiny, isopropylové skupiny, n-butylové skupiny, sek.butylové skupiny, isobutylové skupiny, terč.butylové skupiny, n-pentylové skupiny a podobně.
Cykloalkylová skupina se zde používá pro cyklickou skupinu přednostně o 3 až 8 atomech uhlíku zahrnující, avšak bez omezení, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a podobně.
Alkenylová skupina se zde používá pro jakýkoliv výskyt skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem o 2 až 10 atomech uhlíku, pokud není délka řetězce jinak omezená, včetně avšak bez omezení, ethenylové skupiny, 1-propenylové skupiny, 2-propenylové skupiny, 2-methyl-1-propenylové skupiny, 1-butenylové skupiny, 2-butenylové skupiny a podobně.
Arylová skupina - fenylová skupina a naftylová skupina.
Heteroarylová skupina (jako taková nebo v kombinaci s heteroaryloxyskupinou nebo heteroarylalkylovou skupinou - pětičlenný až desetiČlenný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden či více kruhů obsahuje jeden či více heteroatomů zvolených z případů atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je, avšak bez omezení, pyrrolový kruh, pyra17 ·· ···· * · ·· 99 • · · · · ♦ * ··» • * « · ·· · · • · · · · ♦ · · zolovy kruh, furanový kruh, thiofenový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, chinazolinylový kruh, pyridinový kruh, pyrimidinový kruh, oxazolový kruh, tetrazolový kruh, thiazolový kruh, thiadiazolový kruh, triazolový kruh, imidazolový kruh nebo benzimidazolový kruh.
Heterocyklický (jako takový nebo v jakékoliv kombinaci, jako je heterocykloalkylový) - nasycený či částečně nasycený čtyřčlenný až desetičlenný kruhový systém, ve kterém jeden či více kruhů obsahuje jeden či více heteroatomů zvolených ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku či atom síry jako je, avšak bez omezení, pyrrolidinový, piperidinový kruh, piperazinový kruh, morfolinový kruh, tetrahydropyranový kruh, thiomorfolinový kruh nebo imidazolidinový kruh. Dále může být síra případně oxidovaná na sulfon či sulfoxid.
Arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina se zde používá k označení alkylové skupiny, jak se definuje výše, připojené na arylovou, heteroarylovou či heterocyklickou skupinu, jak se zde definuje, pokud se neuvádí jinak.
Sulfinylová skupina - oxid S(0) odpovídajícího sulfidu, pojem thio se vztahuje k sulfidu a pojem sulfonyl se vztahuje k plně oxidované skupině S(0)2.
Kde dvě skupiny (nebo dvě skupiny Y) mohou spolu tvořit pětičlenný či šestičlenný, nasycený či nenasycený kruh znamená vytvoření aromatického kruhového systému, jako je naftalenová nebo fenylová skupina s připojeným šestičlenným částečně nasyceným či nenasyceným kruhem, jako je Ce cykloalkenylový kruh, to jest hexenový kruh, nebo C= cyklo18 • to toto·· * to alkenylový kruh, to jest cyklopentenový kruh.
Ilustrativními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny podle následujícího seznamu:
N-(2-hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν' -(2,3-dichlor fenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-N”-benzylaminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-N-benzylaminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-<N,N-dimethyl)aminosulfonyl-4-chlorfenyl]
-Ν' - (2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-N,N-dimethylaminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-<2-hydroxy-3-N-methylaminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν' -(2-bromfeny1)močovina
N-(2-hydroxy-3-N-methylaminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-[N-(methoxykarbonylmethyl)aminosulfonyl]-4-chlorfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-[N-(methoxykarbonylmethyl)aminosulfonyl]19
- • « • · • • * • • · • · •
• « • • • •
• • • « • · ♦ •
·· · · • • · ·· ·♦ ·
-4-chlorfenyl]-Ν' - (2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-[(N-2-karboxymethyl)aminosulfonyl]-4-chlorfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-[(N-2-karboxymethyl)aminosulfonyl]-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl]-Ν'-fenylmočovina
N- (2-hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν' -(2-fenoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy~3-[N-(3-karboxyethyl)-aminosulfonyl]-4-chlorfenyl) -Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2-methoxyfenyl)močovina
N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν'-(2,3-metbylendioxyfenyl)močovina v« ··»♦ ·· • a · · a ♦ · ··· • · « · «« · * a ♦ ♦ · · · a a φ a··· · *i ·· «· ···
N-(2-benzyloxyfenyl)-Ν' -(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)močovina
N-[3-(N-allylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N~(2-trifluorethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2,3-dichlorfenyl)-Ν' -[2-hydroxy-4-methoxy-3-N-(fenylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[2-hydroxy-4-methoxy-3-N-(fenylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[3-[N-[3-(terč.butoxykarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-N'-[3 -[N-[3 -(terč.butoxykarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
·» ·· • · · » · ·· «· • · • · trifluoracetat N-[3-[N-(3-aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2-bromfenyl)močoviny hydrochlorid N-[3-[N-(3-aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny trifluoracetat N-[3-[N-(3-aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-(2-bromfenyl)-Ν'-[3-[N~[2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[3-[N-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-N1 - [3- [ [4-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[3-[[4-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina trifluoracetat N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-piperazinylsulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny trifluoracetat N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]močoviny
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(3-methylthiopropy1)aminosulfonyl] fenyl] -Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina
- ·< • · ♦ • < • t * * • · • * ·♦ • · ♦ · « a · •
• • • · • · • · •
♦ ••a • 4 · 4·
draselná sůl N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny sodná sůl N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-[N,N-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[4-chlor-3-[N,N-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-[N-[2-(dimethylamino)ethyl]-aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močoviny hydrochlorid N-[4-chlor-3-[N-[2-(dimethylamino)ethyl]-aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-N’-(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(methylsulfonyl)propyl]-aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(methylsulf onyl) propyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina hydrochlorid N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(morfolinyl)ethyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny hydrochlorid N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(morfolinyl)ethyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-chlorfenyl)močoviny
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(4-morfo23 linyl)ethyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorfolinylsulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3 -(4-thiomorfolinylsulfonyl)fenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[4-chlor-3-[N”,N-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[Nn-[3-(methylsulfinyl)propyl ]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(methylsulf inyl) propyl] aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N-[(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl) methyl]aminosulfonyl]fenyl]-4-chlor-2-hydroxyfeny1]močovina
N-[3-[N-[(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorfolinosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorfolinosulfonyl)fenyl]močovina
trifluoracetat N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močoviny
N-[3-(1-azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[3-(1-azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[3-(1-azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina draselná sůl N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močoviny sodná sůl N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-3-<N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močoviny
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-(N-cyklopropylaminosulfonyl)-2 -hydroxyf enyl]močovina
N- [4-chlor-3-(Ν'-cyklopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2-chlorfenyl)močovina
N- [4-chlor-3-(Ν'-cyklopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-propylaminosulfonyl)fenyl]močovina * · 4 4 4 · · ·*·· 4 · · · ♦
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-propylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-propylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-(N-ethylaminosulfonyl)]-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[4-chlor-3-(N-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2-chlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-3-(N-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxylpentyl]-aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[3-[N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]-aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorf enyl)močovina
N-[3-[N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]-aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3 -(N-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]močovina
N-(2,3-dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]močovina
• · ♦ · · * ···« ·· ·
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N-[[(2-bromfenylamino)karboxy]ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[3-[N-(2-benzyloxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(N-cyklopropylmethylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(N-cyklopropylmethylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(N-cyklopropylmethylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(N-methoxy-N-methylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(N-methoxy-N-methylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(N-methoxy-N-methylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(N-pyrrolidinylsulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -
- (2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3 -(N-pyrrolidinylsulfonyl)-4-chlorfenyl]-N1 -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(N-pyrrolidinylsulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -
- (2-chlorfenyl)močovina «··· ·· ·· * * · · ♦ · · • · · · · ·
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-piridinylaminosulfonyl]fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-piridinylaminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-N’-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[[(2S)-(tetrahydro-2 -furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-cyklopentylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-cyklopentylaminosulfonyl)fenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina a N-(2-chlorfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-cyklopentylaminosulfonyl)fenyl]močovina • · « · · · • · • · · ♦ · · • ♦·· · · * ··
N- (2-bromfenyl) -Ν' - [4-chlor-2-hydroxy-3- (N-isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-chlorfenyl)-N1-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-isoxazolidinylaminosulfonyl) fenyl] močovina
N-(2-chlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N- [4-chlor-2-hydroxy-3-(N-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-chlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-N-(tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν’ -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina _ «· ·»·· ·· ·· ·· · · * · · · · · « · · ♦ * · · · • ♦ · · · · · · ····« ·· · · ♦ · *
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν'-(2-chlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfonylfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-karboxy)azetidin-l-yl]sulfonylfenyl]-Ν’ -(2,3-dichlorfenyl)močovina hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(4-morfolinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]močoviny hydrochlorid N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(4-morfolinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a hydrochlorid N-[4-chlor-2~hydroxy-3-[N-[3-(4-morfolinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina
N- [4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]-N1-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylsulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[Ξ-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin- 30
-1-yl]sulfonylfenyl]-Ν’ -(2-chlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-{-)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxykarbonyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-N*-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-karboxy)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N -(terč.butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[3-[N-(terč.butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina a N-[3-[N-(terč.butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N- [3-[N-5-[(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina hydrochlorid N-[3-[N-(5-amino-5-karboxypentyl)aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny hydrochlorid N-[3-[N-(5-amino-5-karboxypentyl)aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny hydrochlorid N-[3-[N-(5-amino-5-karboxypentyl)aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-N'-(2-bromfenyl)močoviny
f< ««·· v * v • v • · •
·«· * *
N- [4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl )-2 -hydroxyfeny1]močovina
N- [4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[3-[N-[2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina trifluoracetat N-[3-[N-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N- [3- [N-[2-(terc.butoxykarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N- [3- [N-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-brom-3 - fluorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlor-3 -fluorf enyl)močovina hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-[(1-ethyl- 32 -
pyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močoviny hydrochlorid N-[4-chlor-3-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methylaminosulf onyl] -2-hydroxyfeny1]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny hydrochlorid N-[4-chlor-3-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methylaminosulf onyl] -2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Způsoby přípravy
Sloučeniny obecných vzorců I až VII lze obdržet použitím způsobů přípravy, z nichž nekteré jsou znázorněné ve schématech níže. Způsoby přípravy v těchto schématech jsou použitelné pro přípravu sloučenin obecných vzorců I a VII s řadou různých skupin R, R a Z, které reagují s použitím případných substituentů, které jsou vhodným způsobem chráněné pro dosažení kompatibility s reakcemi, které se zde popisují. Následné odstranění chránících skupin v těchto případech poskytuje sloučeniny obecně popisované povahy. Když se vytvoří jádro močoviny, lze další sloučeniny těchto vzorců připravit s použitím standardních způsobů pro interkonverzi funkčních skupin dobře známých v oboru.
Schéma 1 • « · · · · « *
a)i)NCS, AcOH, H2O, jiNRRH, pyr b)H2SO4,HNO3 c)NaOAc, 18~crown-6d)H2S04, MeOH e) Pd/C, H2 f)RCNO, DMF
Požadovaná 4-chlor-N-(3-sulfonamido-2-hydroxyfenyl)-N”-fenylmočovina se může připravit z komerčně dostupného 2,6-dichlorthiofenolu s použitím způsobu znázorněného ve schématu 1. Thiol se může oxidovat na odpovídající sulfonylhalid s použitím halogenačního prostředku, jako je NCS, NBS, plynný chlor nebo plynný brom, za přítomnosti protického rozpouštědla, jako je voda, kyselina octová nebo alkohol či jejich kombinace. Výtěžek lze zvýšit pufrovacím prostředkem, jako je octan sodný či draselný v reakční směsi a reakce se provádí při teplotě místnosti nebo za nižší teploty. Odpovídající sulfonylhalid lze poté kondenzovat s aminem za přítomnosti báze, jako je pyridin,triethylamin, uhličitan draselný nebo hydrid sodný s vytvořením analogického sulfonamidu 2 - schéma 1. Dichlorsulfonamid 2 - schéma 1 lze ni34
trovat s použitím silných nitračních prostředí, jako je kyselina dusičná v kyselině sírové, s vytvořením aromatické nitrosloučeniny 3 - schéma 1. Chlor v poloze ortho k nitroskupině lze selektivně hydrolyzovat s použitím acetatu, jako je octan sodný, za přítomnosti korunového etheru, jako je 18-crown-6 s vytvořením acetatu 4 - schéma 1. Acetatovou skupinu lze hydrolyzovat za kyselých podmínek v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol či ethanol, s katalytickým množstvím kyseliny s vytvořením fenolu 5 - schéma 1. Nitroskupinu lze redukovat za podmínek dobře známých v oboru, jako je použití vodíku a palladia na uhlíku, chloridu cínatého v methanolu, zinku v kyselině octové nebo thiolu, s vytvořením odpovídajícího anilinu 5 - schéma 1. Anilin lze poté kopulovat s komerčně dostupným isokyanatem nebo thioisokyanatem s vytvořením žádané močoviny nebo thiomočoviny. Alternativně lze žádané isokyanaty obdržet kondenzací aminu s trifosgenem za přítomnosti báze (jako je uhličitan draselný) nebo reakcí karboxylové kyseliny s difenylfosforazidem za přítomnosti báze (jako je triethylamin).
Schéma 2
a)NaH, RX b)NaH RX
Pokud se sulfonamid 1 - schéma 2 (3 - schéma 1) zbaví funkční skupiny, R'=R=H, může se poté opatřit funkční skupinou podle požadavku alkylací. Sulfonamid se deprotonuje s použitím báze, jako je hydrid sodný, a poté se alkyluje s použitím alkylhalidu, jako je benzylbromid nebo methyljodid, s vytvořením sloučeniny 2 - schéma 2. Sulfonamid lze poté alkylovat podruhé s použitím hydridu sodného a dalšího alkylhalidu s vytvořením sloučeniny 3 - schéma 2. Tuto sloučeninu lze převést na požadovanou močovinu s použitím způsobu vypracovaného ve schématu 1.
S chéma 3
a)i)NCS, AcOH, H2O ii)NaOH MeOH HNO3 c)NaOH MeOH d) PCI5, POCI3 eJNHRR, Et3N
Alternativní způsob pro obdržení sloučeniny 5 - schéma 3 (3 - schéma 1) se popisuje výše ve schématu 3, kde lze komerčně dostupný 2,6-dichlorthiol oxidovat na sulfonylhalid s použitím halogenačního prostředku, jako je NCS, NBS, chlor nebo brom, za přítomnosti protického rozpouštědla, jako je alkohol, kyselina octová nebo voda. Sulfonylhalid lze hydrolyzovat s použitím hydroxidu kovu, jako je hydroxid sodný nebo draselný s vytvořením odpovídající soli sulfonové kyseliny. Tato sulfonová kyselina se poté může nitrovat za nitračních podmínek, jako je použití kyseliny dusičné v rozpouštědle silné kyseliny, jako je kyselina sírová, s obdržením kyseliny nitrofenylsulfonové 3 - schéma 3. Sulfonovou kyselinu 3 - schéma 3, lze převést na sulfonamid 5 - schéma ., ...· ·· ·· ··« • · · · ·· · · « * · » ·· · ♦ · · « · · · · · · • »· 9 · * · · · “ s použitím třístupňové reakce zahrnující vytvoření soli kovu s použitím báze, jako je hydroxid sodný, hydrid sodný nebo uhličitan sodný s obdržením sloučeniny 4 - schéma 3. Sůl sulfonové kyseliny se poté převede na sulfonylchlorid s použitím chloridu fosforečného nebo oxychloridu fosforečného jako rozpouštědla. Sulfonylchlorid lze poté převést na odpovídající sulfonamid s použitím žádaného aminu HNR'R v triethylaminu při teplotách od -78 °C do 60 °C s obdržením odpovídajícího sulfonamidu 5 - schéma 3 (3 - schéma 1). Sulfonamid 5 - schéma 3 lze dále zpracovat způsoby obsaženými ve schématu 1. Tento způsob se neomezuje na 2,6-dichlorfenylthiol, může se též použít na 2,6-difluorfenylthiol,
2,6-dibromfenylthiol a 2,6-dijodfenylthiol. Halogeny v těchto sloučeninách lze převést na odpovídající kyanosloučeniny, aminosloučeniny, thioly nebo alkoxysloučeniny nukleofilními vytěsňovacími reakcemi s použitím nukleofilních prostředků, jako jsou alkylthiolaty, alkoxidy, aminy a kyanidy. Halogeny lze též dále opatřit funkční skupinou spojováním na palladiu a karbonylaČními reakcemi dobře známými v oboru s obdržením odpovídajících amidových, karbonylových, alkenylových, alkylových, fenylových a heterocyklických substituovaných produktů podle obecných vzorců I až VII.
Nové meziprodukty podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecných vzorců II, III, IV, V, VI a VII.
ve kterých Ri není atomem vodíku.
Nové syntetické kroky popisované v tomto vynálezu zahrnují převedení chlorované sloučeniny obecného vzorce vil na fenol obecného vzorce III s použitím octanu sodného a 18-C-6 s následnou hydrolýzou kyselinou sírovou a methanolem a stejnou transformaci dosaženou v jednom kroku s použitím hydridu sodného a vody v tetrahydrofuranu.
aa ····
(VI!)
Další nový syntetický krok zahrnuje nitraci sulfonové kyseliny nebo sodné soli obecného vzorce Vlil na nitrosloučeninu obecného vzorce IX s použitím kyseliny dusičné v kyselině sírové.
R = H nebo Na.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález se dále popisuje s odkazem na následující příklady, které jsou pouze ilustrativní a nezamýšlejí se tak, aby představovaly omezení rozsahu tohoto vynálezu. Veškeré teploty se udávají ve stupních Celsia, veškerá rozpouštědla jsou o nejvyšším dosažitelném stupni čistoty a veškeré reakce probíhají za bezvodých podmínek v atmosféře argonu, pokud se neuvádí jinak.
V těchto příkladech se všechny teploty vyjadřují ve stupních Celsia. Hmotnostní spektra se měří na hmotnostním • · ·· · 4 ♦ « f······ ·«·· * ·· ·* ·· «·· spektrometru VG Zab s použitím ostřelování rychlými atomy, pokud se neuvádí jinak. Spektra ^H-NMR se zaznamenávají při 250 MHz s použitím Brukerova spektrometru AM 250 nebo AM 400. Uvedené multiplicity jsou: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br znamená široký signál. Sat znamená nasycený roztok, eq znamená podíl molárního ekvivalentu reagující složky vzhledem k základní reakční složce. Purifikace, výtěžky a spektrální charakteristiky pro každou jednotlivou sloučeninu se popisují níže.
Příklad 1
Příprava sodné soli N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-(2-bromfenyl)-Ν' -(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)močoviny
2.6- Dichlorbenzensulfonylchlorid
Do směsi 200 ml kyseliny octové, vody a dichlormethanu (objemový poměr 3/1/4) se přidá 2,6-dichlorbenzenthiol (10 g, 55,8 mmol), N-chlorsuccinimid (37,28 g, 279 mmol) a octan draselný (2,29 g, 27,9 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C a poté se udržuje při teplotě místnosti přes noc. Směs se poté zředí 200 ml dichlormethanu a promyje vodou (3x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením žádaného produktu (11 g, 80 %).
TH NMR (CDC13): Ó 7,57 (d, 2H), 7,47 (t, 1H).
2.6- Dichlorbenzensulfonamid
Roztok 2,6-diochlorbenzensulfonylchloridu(10,50 g, 42,77 mmol) ve 100 ml pyridinu se přidává po kapkách do 100 ml pyridinu při promývání roztoku bezvodým plynným amoniakem. Po 4 h pří teplotě 0 °C se směs okyselí na ρΗ>1 6N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetatem. Spojené organické vrstvy se poté vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením požadovaného produktu (8,69 g, 90 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 225,0, 227,1 (Μ) .
2,6-Dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Do roztoku 2,6-dichlorbenzensulfonamidu (7,8 g, 34,5 mmol) ve 30 ml koncentrované kyseliny sírové se při 0 °C přidává po kapkách kyselina dusičná (1,74 ml, 41,4 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 h a poté se přidá 200 ml vody s obdržením sraženiny. Výsledná směs se zfiltruje. Bílá tuhá látka se oddělí, promyje vodou a vysuší ve vakuu s obdržením požadovaného produktu (7,17 g, 76 %).
XH NMR (DMSO-dJ : δ 8,25 (s, 2H) , 8,20 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) .
2-Acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamid
Roztok 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamidu (2,04 g, 7,5 mmol), octanu sodného (2,21 g, 22,5 mmol) a 18-crown-6 (5,95 g, 22,5 mmol) v 50 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 7 d. Směs se okyselí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se odpaří s obdržením surové látky. Sloupcová chromatografie na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan/ /kyselina octová (objemový poměr 50/49/1) poskytuje požado- 42 váný produkt (1,67 g, 76 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 293,1, 295/1 (M~) .
6-Chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Roztok 2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (1,72 g, 5,83 mmol), chlortrimethylsilanu (2 ml) a dýmavé kyseliny sírové (0,5 ml) v methanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 h. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí ethylacetatem a promyje vodou. Organická vrstva se poté vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením požadovaného produktu (1,0 g, 68 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 251,1, 253,2 (M~) .
-Amino-6-chlor-2 -hydroxybenzensulfonamid
K roztoku 6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu (1,1 g, 4,36 mmol) v ethylacetatu se přidá 10% palladium na uhlíku (500 mg). Směs se promývá proudem argonu a poté se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 4 h při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje celitem a celit se promyje methanolem. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením požadovaného produktu (0,9 g, 93 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 221,1, 223,1 (Μ) .
N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Roztok 3 -amino-6-chlor-2 -hydroxybenzensulfonamidu (0,88 g, 3,9 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanatu (0,62 ml, 4,6 mmol) v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 30/70 až 50/50) s následným překrystalováním z dichlořmethanu a hexanu poskytuje požadovaný produkt (1,18 g, 74 %) o teplotě tání 241 až 242 °C.
N- (2-Bromfenyl)-Ν' -(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylf eny1)močovina
Roztok 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (65 mg, 0,29 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanatu (45 μΐ, 0,36 mmol) ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemové poměry 30/70 až 40/60) poskytuje požadovaný produkt (50 mg, 41 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 418,2, 420,2, 422,2 <M“).
Sodná sůl N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
K roztoku N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl-N'-(2,3-dichlorfenyl)močoviny (1,47 g, 59 mmol) ve 150 ml acetonu se přidá 2,46 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (1,45 M). Směs se míchá po dobu 16 h při teplotě místnosti a
rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonu a dichlormethanu s obdržením požadovaného produktu (1,41 g, 91 %) .
XH NMR (DMSO-de): 0 9,27 (s, 2H), 8,01 (m, 3H) , 7,77 (d, 1H) , 7,26 (m, 2H) , 6,05 (d, 1H).
Příklady 2 a 3
Příprava N-[3-(N-benzylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-[3-(N-benzylaminosulf onyl) -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny
N-Benzyl-2-acetyl- 6 -chlor-3-nitrobenzensulfonamid
Směs 2-acetyl-6-chlor-3~nitrobenzensulfonamidu (500 mg, 1,69 mmol), uhličitanu draselného (469 mg, 3,39 mmol) a benzylbromidu (0,24 ml, 2,0 mmol) ve 20 ml N,N-dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 24 h. Směs se okyselí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetatem. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením surové látky. Sloupcová chromatografie na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan/kyselina octová (objemový poměr 50/49/1) poskytuje požadovaný produkt (274 mg, 42 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 383,3, 385,3 (Μ’) .
N-Benzyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Roztok N-benzy1-2 -acetyl-6-chlor-3 -nitrobenzensulfonamidu (225 mg, 0,59 mmol), 0,1 ml chlortrimethylsilanu ···· ·· ·♦ ·· • · · · · · · · · • · · · · · ** a 2 kapky dýmavé kyseliny sírové v ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 h. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí ethylacetatem a promyje vodou. Organická vrstva se poté vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením požadovaného produktu (189 mg, 94 %).
XH NMR (DMSO-dJ : Ó 7,92 (d, 1H) , 7,18 (m, 5H) , 6,93 (d, 1H), 4,15 (S, 2H).
N-Benzyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
K roztoku N-benzyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu (180 mg, 0,52 mmol) v ethylacetatu se přidá 10% palladium na uhlíku (70 mg). Směs se promyje proudem argonu a poté se míchá pod atmosférou vodíku po dobu 1 h při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje celitem a celit se promyje methanolem. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením požadovaného produktu (140 mg, 85 %).
NMR (DMSO-de): δ 8,73 (t, 1H), 7,24 (m, 5H), 6,78 (d, 1H), 4,09 (d, 2H).
N-[3-(N-Benzylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
K roztoku N-benzyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulf onamidu (54 mg, 0,17 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanatu (34 μΐ, 0,26 mmol) ve 2 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 60/40) poskytuje požadovaný produkt (10 mg, 12 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 498,2, 500,1,
502.1 (Μ).
N-[3-(N-Benzylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
Roztok N-benzy1-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (80 mg, 0,26 mmol) a 2-bromfenylisokyanatu (47 μΐ, 0,38 mmol) ve 2 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 30/70 až 70/30) poskytuje požadovaný produkt (80 mg, 61 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 508,1, 510,2,
512.2 (Μ’).
Příklady 4 a 5
Příprava N-[4-chlor-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-(2-bromfenyl) -Ν' -[4-chlor-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močoviny
N,N-dimethyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Ke směsi 2-acetyl~6-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (300 mg, 1,02 mmol) a a hydridu sodného (122 mg, 3,06 mmol) v 10 ml N,N-dimethylformamidu se přidá jodmethan (0,64 ml,
10.2 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Výsledná směs se okyselí 1N vodným roztokem kyseliny ·· ···· • ·· chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetatem. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením surové látky. Sloupcová chromátografie na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan/kyselina octová (objemový poměr 50/49/1) poskytuje požadovaný produkt (140 mg, 4 9 %) .
XH NMR (DMSO-ds): 5 8,05 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 2,87 (s, 6H) .
N,N-Dimethyl-3-amino-6 -chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
K roztoku N,N-dimethyl~6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu (140 mg, 0,50 mmol) v ethylacetatu se přidá 10% palladium na uhlíku (50 mg). Směs se promyje proudem vodíku a poté se míchá pod atmosférou vodíku po dobu 1,5 h při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje celitem a celit se promyje methanolem. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením požadovaného produktu (100 mg, 80%).
XH NMR (DMSO-dJ : 6 6,87 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,82 (S, 6H).
N-[4-Chlor-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-NT-(2,3-dichlorfenyl)močovina
Roztok N,N-dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (80 mg, 0,32 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanatu (50 μΐ, 0,38 mmol) ve 2 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromátografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 20/80) s následným překrystalováním ze směsi ethylacetatu s hexanem poskytuje požadovaný • · ···· ♦♦ ·· « · ♦ · · · · • * · · ·· • · ♦ · · · • ·· · · · ··
produkt (63 mg, 45 %).
XH NMR (DMSO-dg): δ 10,51 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,27 (S, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,32 (m, 2H) , 7,16 (d, 1H), 2,87 (s, 6H) .
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl) -2-hydroxyfenyl]močovina
Roztok N, N-dimethyl-3 -amino-6-chlor-2 -hydroxybenzensulfonamidu (80 mg, 0,32 mmol) a 2-bromfenylisokyanatu (47 μΐ, 0,38 mmol) ve 2 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromátografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 20/80) s následným překrystalováním z ethylacetatu a hexanu poskytuje požadovaný produkt (88 mg, 62 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 446,2, 448,3,
450,3 (M~).
Příklady 6 a 7
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-methylaminosulfonyl)fenyl]-N’-(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-methylaminosulfonyl)fenyl]močoviny
N-Methyl-2-acetyl- 6 -chlor-3-nitrobenzensulfonamid
Ke směsi 2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (300 mg, 1,02 mmol) a hydridu sodného (53 mg, 1,32 mmol) v ml N,N-dimethylformamidu se přidá jodmethan (70 μΐ, 1,12 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 66 h.
Směs se okyselí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetatem. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením surové látky. Sloupcová chromatografie na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan/kyselina octová (objemový poměr 50/49/1) poskytuje požadovaný produkt (185 mg, 59 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 307,3, 309,3 (Μ) .
N-Methyl- 6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Roztok N-methyl-2 -acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (170 mg, 0,55 mmol), 0,5 ml chlortrimethylsilanu a 3 kapek dýmavé kyseliny sírové v ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 h. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zředí ethylacetatem a promyje vodou. Organická vrstva se poté vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením požadovaného produktu (160 mg, >100 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 265,2, 267,2 (Μ) .
N-Methyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
K roztoku N-methyl-6-chlor~2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu (140 mg, 0,53 mmol) v ethylacetatu se přidá 10% palladium na uhlíku (60 mg) . Směs se promyje proudem argonu, poté se míchá pod atmosférou vodíku po dobu 1,5 h při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje celitem a celit se promyje methanolem. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením požadovaného • ··· · »· ·· · * 4 • « ♦ · · · · · ♦ ·· • · ··«« · · · « · · · · ♦ · · · v · • · ···♦·· ··*· * ·· ·· ·♦ ··· produktu (160 mg, >100 %).
^•H NMR (DMSO-d ): 5 7,95 (Široký s, 1H) , 6,85 (d,
1H) , 6,79 (d, 1H), 2,48 (d, 3H) .
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-(N-methylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Roztok N-methyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (70 mg, 0,29 mmol) a 2,3 dichlorfenylisokyanatu (57 μΐ, 0,44 mmol) ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 66 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 30/70) poskytuje požadovaný produkt (60 mg, 49 %, tři stupně).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 422,3, 424,3,
426,3 (Μ-).
Ν' -(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chIor-2-hydroxy-3-(N-methylaminosulf onyl) fenyl]močovina
Roztok N-methyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (70 mg, 0,29 mmol) a 2-bromfenylisokyanatu (55 μΐ, 0,44 mmol) ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 66 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 30/70) poskytuje požadovaný produkt (85 mg, 67 %, tři stupně).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 432,2, 434,2, ♦ » ···· ♦* ·» ·♦ • · · * · ♦ · · · • · · · ·* · * • · · · · · ♦ · ««·· ·· ·· ·· ·
436,3 (Μ-).
Příklady 8, 9, 10 a 11
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(methoxykarbonyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny N- [3- [NM-(2-karboxymethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny, N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(methoxykarbonyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina a N-(2-bromfenyl)-Ν'- [3-[N-(2-karboxymethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[2-(Methoxykarbonyl)methyl]-2-acetyl-6~chlor-3-nitrobenzensulfonamid
Ke směsi 2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (300 mg, 1,02 mmol) a hydridu sodného (81 mg, 2,02 mmol) v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá methylbromacetat (106 μΐ, 1,12 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 20 h s následným přidáním dalšího hydridu sodného (81 mg, 2,02 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 66 h. Výsledná směs se okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje etnylacetatem. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením surové látky. Sloupcová chromatografie na silikagelu poskytuje elucí směsí ethylacetat/hexan/kyselina oc* , » · V V > Til / ·Λ F’ Λ___
L-^UVCL CLllU Vý1 XJ XJ / -> S / -T- / V yx WJ V v f
%) .
NMR (DMSO-d ): δ 7,76 (d, 1H) , 6,12 (d, 1H) , 4,57 (S, 2H), 3,66 (S, 3H), 2,22 (s, 3H).
«4 ····
N- [2-(Methoxykarbonyl)methyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Roztok N-[2-(methoxykarbonyl)methyl]-2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (350 mg, 0,95 mmol), 0,5 ml chlortrimethylsilanu a 3 kapky dýmavé kyseliny sírové v methanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 h. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zředí ethylacetatem a promyje vodou. Organická vrstva se poté vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením požadovaného produktu (182 mg, 59 %).
Hmotnostní spektrometrie El-MS (m/z) 323,0, 325,0 (Μ) .
N-[2-(Methoxykarbonyl)methyl] -3-amino~6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
K roztoku N-[2-(methoxykarbonyl)methyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu (170 mg, 0,52 mmol) v ethylacetatu se přidá 10% palladium na uhlíku (80 mg). Směs se promyje proudem vodíku a poté se míchá pod atmosférou vodíku po dobu 3 h při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje celitem a celit se promyje methanolem. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením směsi žádaného produktu a nečistoty. Směs se použije pro další krok bez dalšího čištění.
Λ* i- / J 1TT\ / (d, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(methoxykarbonyl)methyl]-aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Roztok N-[2-(methoxykarbonyl)methyl]-3-amino-653
0« ···· ·· 00 ·> 0 • 0 · · ♦ · * * ·· é ♦ · · 0 * · « * • · ···♦»··· · • · · · ♦ · v 0· ··♦· Φ ·· 0« «000»
-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (0,26 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanatu (41 μΐ, 0,31 mmol) ve 2 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 40/60) poskytuje požadovaný produkt (35 mg, 28 % ve dvou stupních).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 479,9, 482,0,
483,9 (Μ) .
N-3- [N-[2-(Karboxymethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina
Směs N- [4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(methoxykarbonyljmethyl]aminosulfonyl]fenyl]-N1-(2,3-dichlorfenyl)močoviny (20 mg, 0,041 mmol) a monohydrátu hydroxidu lithného (40 mg, 0,95 mmol) v 5 ml methanolu (95 %) se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Směs se okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové s obdržením bílé sraženiny. Výsledná směs se poté zfiltruje, bílá tuhá látka se oddělí a vysuší ve vakuu s obdržením požadovaného produktu (15 mg, 78 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 465,9, 467,9,
469,9 (M~).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(methoxykarbonyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
Roztok N-[2-(methoxykarbonyl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (0,26 mmol) a 2-bromfenyl i sokyana tu (38 μΐ, 0,31 mmol) ve 2 ml N,N-dimethyl54
e· ···· * · · • 9 «· • • • · * 4» • · • 4 • *
4 »·
• · • * * • ·
·« • a Φ4
formamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromatografií elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 30/70) poskytuje požadovaný produkt (40 mg, 31 % ve dvou stupních).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 489,9, 491,9,
493,9 ÍM').
N-(2-Bromfenyl)-Ν'-3-[N-[2-(karboxymethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
Směs N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3- [N- [2- (methoxykarbonyl)methyl] aminosulfonyl] fenyl]močoviny (15 mg, 0,03 mmol) a monohydrátu hydroxidu lithného (20 mg, 0,48 mmol) v 5 ml methanolu (95 %) se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Směs se okyselí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové s obdržením bílé sraženiny. Výsledná směs se poté zfiltruje, bílá tuhá látka se oddělí a vysuší ve vakuu s obdržením požadovaného produktu (10 mg, 70 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 476,1, 478,1, 490,1 (M~).
S použitím způsobů analogických způsobům popsaným výše se připraví následující sloučeniny.
Příklad 12
N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Roztok 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (40
- ·· 9 · • 99·· • • 9» • 9 • 9 ·· • · 99 *9 • 9 9 9 9 99 •
* • 9 9 • 9 9 9 9
♦ Mí • «9 *9 • 9 • 9 9
mg, 0,18 mmol) a 2-chlorfenylisokyanatu (33 mg, 0,22 mmol) v 1 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 30/70) s následujícím překrystalováním z acetonu a hexanu poskytuje požadovaný produkt (30 mg, 44 %).
Hmotnostní spektrometrie El-MS (m/z) 374,3, 376,1 (Μ) .
Příklad 13
N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν’-fenylmočovina
Podle obecného způsobu pro tvorbu močoviny popsaného v příkladu 12 se podrobí 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (40 mg, 0,18 mmol) a fenylisokyanat (32 mg, 0,27 mmol) kopulační reakci s vytvořením požadované močoviny (25 mg, 41 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 340,3, 342,3 (M) .
Příklad 14
N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2-fenoxyf enyl)močovina
Podle obecného způsobu pro tvorbu močoviny popsaného v příkladu 12 se podrobí 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (40 mg, 0,18 mmol) a 2-fenoxyfenylisokyanat (46 mg, 0,22 mmol) kopulační reakci s vytvořením požadované mo• 4
Čoviny (41 mg, 52 %).
XH NMR (DMSO-d ): Ó 10,69 (s, 1H), 9,25 (2, 1H),
9,11 (s, 1H) , 8,18 (m, 4H), 7,41 (m, 2H) , 7,04 (m, 8H),
6,84 (d, 1H).
Příklady 15 a 16
Příprava sodné soli N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N~(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-N’-(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]močoviny
Následuje obecný způsob tvorby sulfonamidu.
N-(2-Methoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
K roztoku 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchloridu (600 mg, 2,06 mmol) v 15 ml dichlormethanu se při -78 °C přidává po kapkách roztok 2-methoxyethylaminu (155 mg, 2,06 mmol) a triethylaminu (770 μΐ, 5,15 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Směs se zahřívá na teplotu místnosti a míchá po dobu 16 h. Směs se okyselí na ρΗ>1 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje etnylacecatem. Spojené organické vrstvy se poté odpaří s obdržením surové látky. Sloupcová chromatografie na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 30/70) poskytuje požadovanou látku (640 mg, 94 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 327,1, 329,1 (Μ) .
Následuje obecný způsob hydrolýzy dichlorsulfonamidu
• ·♦ · na fenol.
N-(2-Methoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Směs N-(2-methoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamidu (490 mg, 1,49 mmol), 60% hydridu sodného (179 mg, 4,47 mmol) a vody (27 μΐ, 1,49 mmol) se zahřívá na teplotu 35 °C pod atmosférou argonu po dobu 3 d, Reakční směs se sleduje nukleární magnetickou resonancí XH NMR. Přidá se 0,1 ekvivalentu vody ke směsi v době, kdy reakce není ukončená. Rozpouštědlo se odpaří v době, kdy je reakce téměř ukončená, jak ukazuje XH NMR. Zbytek se zředí ethylacetatem a promyje 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením surové látky. Sloupcová chromatografie na silikagelu poskytuje elucí směsí ethylacetat/hexan/kyselina octová (objemový poměr 40/58/2) požadovaný produkt (270 mg, 58 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 309,1, 311,1 (Μ) .
Následuje obecný způsob hydrogenace nitrosloučeniny na anilin.
N-(2-Methoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
K roztoku N-(2-methoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu (260 mg, 0,84 mmol) v ethylacetatu se přidá 10% palladium na uhlíku (100 mg). Směs se promývá proudem argonu a poté se míchá pod atmosférou vodíku po dobu 3 h při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje celitem a celit se promyje methanolem. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením požadovaného produktu (210 mg, 89 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 281,1, 283,1 (M~) .
Následuje obecný způsob tvorby močoviny.
N- [4-Chlor-2-hyd.roxy-3- [Ν'1- (2-methoxyethyl)aminosulfonyl] fenyl]-N1-(2,3-dichlorfenyl)močovina
Roztok N-(2-methoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxy~ benzensulfonamidu (772 mg, 2,75 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanatu (560 mg, 3,03 mmol) ve 2 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetát/hexan (objemový poměr 30/70) s následným překrystalováním z acetonu a hexanu poskytuje požadovaný produkt (720 mg, 56 %).
Elementární analýza: teoretické množství (%)
- C 41,00, H 3,44, N 8,96, nalezené množství (%) - C 40,77, H 3,28, N 8,83.
Následuje obecný způsob tvorby sodné soli.
Sodná sůl N-[4-chlor-2-hydroxy~3-[N-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
K roztoku N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny (307 mg, 0,66 mmol) ve 30 ml acetonu se přidá 1,20 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (0,54 M). Směs se míchá po dobu h při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu s obdržením požadovaného produktu (288 mg, 89 %).
XH NMR (DMSO-d ): δ 9,31 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,05 (d, 1H), 3,36 (t, 2H) , 3,20 (S, 3H), 2,80 (m, 2H).
N-(2-Bromfenyl)-N’-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina
Podle obecného způsobu přípravy močoviny popsaného v příkladu 15 se N-(2-methoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (140 mg, 0,50 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (119 mg, 0,60 mmol) podrobí kopulační reakci s tvorbou požadované močoviny (174 mg, 72 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 476,0, 478,0, 479,9 (M).
Příklad 17
Příprava N- [4-chlor-2-hydroxy-3-(3-karboxyethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
a) N-(3-Ethoxykarbonylethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,5 g, 5,17 mmol), ethylester S-alaninu (0,95 ml,
6,2 mmol) a triethylamin (1,8 ml, 12,9 mmol) s vytvořením požadovaného produktu (1,8 g, 94 %) .
• ·· · ·
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 370 (M-H) .
b) N-(3-Karboxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-(3-ethoxykarbonylethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,82 g, 4,9 mmol), hydrid sodný (60 %, 588 mg, 14,7 mmol) a voda (106 mg, 5,88 mmol) s vytvořením požadovaného produktu (1,0 g, 63 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 323,5 (M-H)-.
c) N-(3-Karboxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 se N-(3-karboxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (100 mg, 0,3 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (100 mg) s vytvořením požadovaného produktu (62 mg, 68 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 293,5 (M-H)
d) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-karboxyethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-(3-karboxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (62 mg, 0,21 mmol) a 2-bromfenyl isokyanat (42 mg, 0,21 mmol) kopulační reakci s tvorbou požadované močoviny (35 mg, 34 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 491,7 (M-H)“.
Příklady 18, 19 a 20
Příprava N-(2-bromfenyl)-N*-[4-chlor-2-hydroxy-3-(isopropylaminosulf onyl) fenyl] močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny a N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
a) N-isopropyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,5 g, 5,17 mmol), isopropylamin (0,44 ml, 5,17 mmol) a triethylamin (1,08 ml, 7,76 mmol) s vytvořením požadovaného produktu (1,3 g, 81 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 312 (M-H)“.
b) N-isopropyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-isopropyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,3 g, 4,15 mmol), hydrid sodný (60%, 500 mg, 12,45 mmol) a voda (89 mg, 4,98 mmol) s vytvořením požadovaného produktu (0,7 g, 57 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 293,5 (M-H)-.
c) N-isopropyl-3-amino- 6 -chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v
I* · «·« ·· příkladu 15 se redukuje N-isopropyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (0,7 g, 2,38 mmol) vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (0,7 g) s vytvořením požadovaného produktu (0,62 g, 98 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 263,5 (M-H)-.
d) N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-isopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (220 mg, 0,88 ml) a 2-bromfenylisokyanat (174 mg, 0,88 mmol) kopulační reakci s vytvořením požadované močoviny (110 mg, 29 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 461,7 (M-H)-.
d) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se N-isopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (188 mg, 0,75 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (141 mg, 0,75 mmol) podrobí kopulační reakci s tvorbou požadované močoviny (104 mg, 32 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 451,7 (M-H)-.
f) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v « · · · · · • o ··*« · · ♦ «a·· « ·· ·· *· *·· příkladu 15 se N-isopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulf onamid (220 mg, 0,88 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (135 mg, 0,88 mmol) podrobí kopulační reakci s tvorbou požadované močoviny (110 mg, 32 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 417,1 (M-H)~.
Příklad 21
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl]-Ν' -(2-methoxyfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 12 se 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (40 mg, 0,18 mmol) a 2-methoxyfenylisokyanat (32 mg, 0,22 mmol) podrobí kopulační reakci s tvorbou požadované močoviny (23 mg, 34 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 370,3, 372,1 (Μ“) .
Příklad 22
N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-N’-(2,3-methylendioxyfenyl)močovina
Kyselina 2,3-(methylendioxy)benzoová
Roztok 2,3-(methylendioxy)benzaldehydu (160 mg, 1,06 mmol), uhličitanu draselného (960 mg, 6,9 mmol) a 2,4 ml peroxidu vodíku (30 až 32 hmotnostních % ve vodě) v 10 ml methanolu se míchá po dobu 16 h při teplotě místnosti. Směs se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí IN vodným • · «·· · + ·· ·· · · · · · · • « « · · · · ♦ * · ♦ * · *·· · roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH>l a poté se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a poté se odpaří s obdržením požadovaného produktu (170 mg, 96 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 164,8 (M~).
N-(4-Chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2,3-methylendioxyfenyl)močovina
Směs kyseliny 2,3-(methylendioxy)benzoové (170 mg, 1,02 mmol), difenylfosforylazidu (338 mg, 1,23 mmol) a triethylaminu (0,17 ml, 1,23 mmol) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 d. Směs se odpaří. Ke zbytku v 1 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (40 mg, 0,18 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 50/50) poskytuje požadovaný produkt (40 mg, 10 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 386,2, 388,2 (Μ) .
Příklad 23
N-(2-Benzyloxyfenyl)-Ν' -(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 12 se podrobí 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (52 mg, 0,23 mmol) a 2-benzyloxyfenylisokyanat (40 mg, 0,17 mmol) kopulační reakci s tvorbou požadované močoviny (20 mg, 26 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 446,2, 448,3,
450,2 (Μ).
Příklad 24
N-[3-(N Allylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxvfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-Allyl-2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamid
Směs 2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (150 mg, 0,51 mmol), uhličitanu draselného (84 mg, 0,61 mmol) a allylbromidu (0,18 ml, 2,0 mmol) ve 3 ml N, N-dimethy 1 formamidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 d. Směs se okyselí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethylacetatem. Rozpouštědlo se odpaří s obdržením surové látky. Chromatografie na sloupci silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan/kyselina octová (objemový poměr 50/49/1) poskytuje požadovaný produkt (40 mg, 12 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 333,3, 335,2 (Μ) .
N-Allyl- 6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Roztok N-allyl-2-acetyl-6-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (30 mg, 0,09 mmol), 0,1 ml chlortrimethylsilanu a 2 kapky dýmavé kyseliny sírové v ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 h. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí ethylacetatem a promyje vodou. Organická vrstva se poté vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením požadovaného produktu (26 mg, 100 %).
• · • v ·· ·
• • • · · · • · ·
« • • · · · • · ·
• · · · • • · · · M · *
NMR (MeOD-d ):5 8,01 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H), 5,70 -4 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,05 (m, 1H) , 3,62 (m, 2H).
N-Allyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Roztok N-allyl-6 -chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu (25 mg, 0,09 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (101 mg, 0,44 mmol) v 5 ml ethanolu se míchá při teplotě místnosti. Směs se odpaří, zbytek se zředí ethylacetatem a 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením surového produktu (20 mg), který se použije v dalším kroku bez čištění.
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 263,1, 265,2 (Μ) .
N-[3-(N-Allylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Roztok surového N-allyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu (20 mg) a 2,3-dichlorfenylisokyanatu (12 μΐ, 0,09 mmol) v 1 ml N,N-dimethy1formamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 30/70) poskytuje požadovaný produkt (10 mg, 29 % ve dvou stupních).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 450,2, 452,2,
454,1 (Μ).
Příklad 25
Příprava N-(4-chlor-2-hydroxy-3-[N”-(2-trifluorethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν’-(2,3-dichlorfenyl)močoviny
Kyselina 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonová
K roztoku 2,6-dichlorbenzensulfonylchloridu (35,53 g, 0,146 mol) v methanolu (600 ml) se přidá hydrát hydroxidu lithného (12,64 mg, 0,301 mol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. Reakční směs se zfiltruje pro odstranění suspendovaných tuhých složek a odpaří. Výsledná tuhá látka se vysuší ve vakuu přes noc pro odstranění zbytku methanolu. Tuhá látka se poté rozpustí v kyselině sírové (300 ml) a ochladí v ledové lázni. Roztok kyseliny sírové (35 ml) a kyseliny dusičné (13,2 ml) se pomalu přidává k této reakční směsi v průběhu 90 min. Reakční směs se ponechá ohřát přes noc na teplotu místnosti a poté se pomalu vylije do ledové vody (1200 ml) a extrahuje ethylacetatem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením kyseliny 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonové (44,35 g, 99 %) ve formě dihydrátu.
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 270 (M-H)“'
2,6-Díchlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid
Hydroxid draselný (12,07 g, 0,215 mol) se přidá k roztoku dihydrátu kyseliny 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonové (44,35 g, 0,144 mol) v methanolu (850 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14 h. Reakční směs se odpaří a zbývající tuhá látka se suší přes noc ve vakuu. K ní se přidá chlorid fosforečný (30,00 g, 0,144
mol), poté oxychlorid fosforečný (475 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Poté se reakČní směs ochladí na teplotu místnosti a odpaří. Výsledná směs se vyjme ethylacetatem a ochladí v ledové lázni. K reakční směsí se pomalu přidávají kousky ledu pro potlačení zbývajícího chloridu fosforečného. Když se přestanou tvořit bublinky, přidá se voda a reakční směs se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením
2,3-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchloridu (40,42 g, 97 %) .
HNMR (DMSO-dJ : 5 7,88 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
N-(2-trifluorethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu pro tvorbu sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (560 mg, 1,93 mmol), 2-trifluorethylaminhydrochlorid (261 mg, 1,93 mmol) a triethylamin (0,89 ml, 5,79 mmol) s vytvořením požadovaného produktu (490 mg, 72 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 351,1, 353,1 (M-) .
N-(2-trifluorethyl)- 6-chlor-3-nitrobenzensulfonamid
K roztoku N-(2-trifluorethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulf onamidu (130 mg, 0,36 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 60% hydrid sodný (43 mg, 1,08 mmol) a methanol (15 μΐ, 0,36 mmol). Směs se míchá po dobu 16 h při teplotě místnosti. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan/kyselina octová (objemový poměr 49/50/1) poskytuje požadovaný produkt (44 mg, 33 %) .
«9 »··· ·· ·· ··· « V 9 · 9 9 · · · ·· · · · ♦♦· · · • 9 ······♦·· * ·*····· «··· 9 ·· »♦ ··♦··
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 331,1, 335,1 (Μ) .
N-(2-trifluorethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se redukuje N-(2-trifluorethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (40 mg, 0,12 mmol) vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (20 mg) s vytvořením požadovaného produktu (36 mg, 100 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 303,1, 305,1 ÍM“) .
N-([4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(2-trifluorethyl)aminosulfonyl] fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-(2-trifluorethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (36 mg, 0,12 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (27 mg, 0,14 mmol) kopulační reakci s tvorbou požadované močoviny (23 mg, 38 %).
XH NMR (MeOD-d ): Ó 8,28 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,24
4>
(m, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,79 (m, 2H).
Příklad 26 a 27
Příprava N-(2,3-dichlorfenyl)-Ν' -[2-hydroxy-4-methoxy-3-(N-fenylaminosulfonyl)fenyl]močoviny a N-(2-bromfenyl)-Ν' -[2-hydroxy-4-methoxy-3-(N-fenylaminosulfonyl)fenyl]močoviny
• · ·« *· ♦♦ • · · · ♦ · · ♦ · ·· · ·
N-Fenyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (540 mg, 1,85 mmol), anilin (173 mg, 1,85 mmol) a triethylamin (0,61 ml, 5,55 mmol) s tvorbou požadovaného produktu (130 mg, 20 %).
’Ή NMR (MeOD-d ): δ 7,65 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,15 (m, 3H).
N-Fenyl-2-hydroxy- 6 - me thoxy-3 -ni trobenz ensu1f onamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu reaguje N-fenyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (130 mg, 0,37 mmol) 60% hydrid sodný (44 mg, 1,11 mmol) a methanol (15 μΐ, 0,37 mmol). Surová směs (70 mg) se použije v dalším kroku bez purifikace.
N-Feny1-3 -amino- 2 -hydroxy-6-methoxybenzensulf onamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se redukuje surový N-fenyl-2-hydroxy-6-methoxy-3-nitrobenzensulfonamid (70 mg) vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (35 mg). Surová směs se použije v dalším kroku bez čištění.
N-(2,3-Diochlorfenyl)-N’-[2-hydroxy-4-methoxy-3-(N-fenylaminosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-fenyl-3-amino-2-hydroxy~671
• * ···· ··
• « · • • • • • * • ·
• · • • • •
♦ • « • ♦ • • •
··· • · • · * · » ·
-methoxybenzensulfonamid a 2,3-dichlorfenylisokyanat (43 mg, 0,23 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (3,5 mg, 4 % ve třech stupních).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 480,2, 482,1 (M~) .
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[2-hydroxy-4-methoxy-3-(N-fenylaminosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-fenyl-3-amino-2-hydroxy-6-methoxybenzensulfonamid a 2-bromfenylisokyanat (46 mg, 0,23 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (5,0 mg, 5,6 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 490,1, 492,1 (Μ“) .
Příklady 30 a 31
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morfo1inylsulfonyl)fenyl]močoviny a a N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morfolinylsulfonyl)tenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
2,6-Dichlor-l-(4-morfolinylsulfonyl)-3-nitrobenzen
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (500 mg, 1,72 mmol), morfolin (150 mg, 1,72 mmol) a triethylamin (479 μΐ, 3,44 mmol) s vytvořením požadovaného produktu (430 mg, 73 %).
«··· ·« ·4 44· >4 4 44444444 *4 44 44 4 4* • 4 «4 44 444 44 « « 4444 4*4 • 444 4 44 4« ·4444
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 341,0 (M“).
6-Chlor-2-hydroxy-l-(4-morfolinylsulfonyl)-3-nitrobenzen
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-l-(4-morfolinylsulfonyl)-3-nitrobenzen (410 mg, 1,20 mmol), 60% hydrid sodný (144 mg, 3,6 mmol) a voda (26 μΐ, 1,44 mmol) s vytvořením požadovaného produktu (220 mg, 57 %).
Hmotnostní spektroemtrie EI-MS (m/z) 321,1, 323,1 (M-) .
4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-morfolinylsulfonyl)anilin
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se 6-chlor-2-hydroxy-l-(4-morfolinylsulfonyl)-3-nitrobenzen (210 mg, 0,65 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (100 mg) s vytvořením požadovaného produktu (180 mg, 95 %).
XH NMR (MeOD-dJ: δ 6,28 (m, 2H), 3,68 (t, 4H), 3,30 (t, 4H).
N-(2-Bromfenyl)-N1-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morfolinylsulfonyl )f enyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morfolinylsulfonyl)anilin (90 mg, 0,31 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (46 μΐ, 0,37 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (81 mg, 53 %).
·· ·«·· · k ·« ·»· é 4 · · · « · ·* • · · · * « · · · · · · · · · ♦ · · * · ····♦·· «··i «· φ· · ♦··«
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 487,76, 489,75, 491,74 (M).
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morfolinylsulf onyl)anilin (90 mg, 0,31 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (70 μΐ, 0,37 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (77 mg, 52 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 477,68, 479,72, 481,63 (Μ“).
Příklady 32 a 36
Příprava N- [3- [N- [3-(terc.butoxykarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a trifluoracetatu N-[3-[N-(3-aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N- [3-(terč.Butoxykarbonylamino)propyl]-2,6-dichiox-3-ňitrObenzensulfonamid
Podle obecného způsobu pro tvorbu sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,0 g, 3,44 mmol), terč.butyl-N-(3-aminopropyl)karbamat (0,60 mg, 3,44 mmol) a triethylamin (960 μΐ, 6,88 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,44 g, 98 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 426,1, 428,1,
430,1 (M-H)’.
N- [3-(terč.Butoxykarbonylamíno)propyl]-6-chlor-2-hydroxy-3 -ni t robenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu reaguje N-[3-(terč.butoxykarbonylamíno)propyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (450 mg, 1,05 mmol), 60% hydrid sodný (168 mg, 4,2 mmol) a voda (21 μΐ, 1,15 mmol) s obdržením požadovaného produktu (250 mg, 58 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 408,1, 410,1 (M-H) ~ .
N-[3-(terč.Butoxykarbonylamíno)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu se N-[3-(terc.butoxykarbonylamino)propyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (250 mg, 0,61 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (100 mg) s vytvořením požadovaného produktu (220 mg, 95 %).
NMR (MeUD-d ): Ó 6,82 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
N- [3- [N,T- [3- (terč .Butoxykarbonylamíno)propyl] -aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-[3-(terč.butoxykarbonylamíno)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (110 mg, «* * · · < · ·«*· * « ···· · · · • · ··««»··« · • · ······· ««»« · ·· <♦ ·* *»»
0,29 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (65 mg, 0,35 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (90 mg, 55 %) Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 565,64, 567,74, 569,60 (M).
Následuje obecný způsob odstranění chránící skupiny Boc.
Trifluoracetat N-[3-[N-[3-(terč.butoxykarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močoviny
Roztok N-[3-[N-[3-(terč.butoxykarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny (33 mg, 0,058 mmol) v 1 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí methanolem a odpaří. Tento krok se opakuj e dvakrát s obdržením surové látky. Překrystalování z methanolu a vody poskytuje požadovaný produkt (23 mg, 68 %) .
Hmotnostní spektrometrie ei-mS (m/z) 466,7, 470,8 (Μ) .
Příklady 33, 34 a 35
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N-[3-(terč.butoxykarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močoviny, trifluoracetatu N-[3-[N-(3-aminopropyl)aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny a hydrochloridu N-[3-[N-(3-aminopropyl)amino76
«« ·· ·<
♦ · • • · * * • ·
• v • * «· i» ♦
* • P · • » • ·
A ·« * « • ·
sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N-[3-(terc.butoxykarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-[3-(terc.butoxykarbonylamino)~ propyl]3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (110 mg, 0,29 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (69 mg, 0,35 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (140 mg, 84 %) Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 575,53, 577,61, 579,62 (M~).
Trifluoracetat N-[3-[N-(3-aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu pro odstranění chránící skupiny Boc popsaného v příkladu 36 se N-(2-bromfenyl)-N’ -[3-[N -[3-(terč.butoxykarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl] močovina (21 mg, 0,036 mmol) míchá v 1 ml kyseliny trifluoroctové s obdržením požadovaného produktu (16 mg, 75 %).
NMR (MeOD-d ): δ 8,28 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,05 (m, 4H) , 1,87 (m, 2H) .
Hydrochlorid N-[3-[N-(3-aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny «
* · · ·
Roztok N-(2-bromfenyl)-Ν'-[3-[N-[3-(terc.butoxykarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močoviny (59 mg, 0,102 mmol) v 1 ml 4,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 min. Rozpouštědlo se odpaří. Překrystalování z acetonu a hexanu poskytuje požadovaný produkt (45 mg, 85 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS 477,0 (M*).
Příklad 37 a 38
Příprava N-(2-bromfenyl)-N’-[3-[N~[2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močoviny a N-[3-[N -(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny terc.Butyl-N-(2-aminoethyl)karbamat
Roztok ethylendiaminu (3,0 g, 49,9 mmol), di(terc.butyl)dikarbonatu (3,63 g, 16,6 mmol) a triethylaminu (6,95 ml, 49,9 mmol) ve 100 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Směs se zfiltruje pro oddělení tuhé látky vytvořené v průběhu reakce. Filtrát se promyje vodou., vysuší síranem hořečnatým, odpaří a vysuší ve vakuu s obdržením požadovaného produktu (1,79 g, 67 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS 160,97 (M*).
N-[2-(terč.Butoxykarbonylamino)ethyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu pro tvorbu sulfonamidu popsa78
ného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,0 g, 3,44 mmol), terč.butyl-N-[2-aminoethyl)karbamat (0,5 g, 3,44 mmol) a triethylamin (0,72 ml, 5,16 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,29 g, 90 %).
NMR (MeOD-d ): δ 7,93 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 3,12 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
N-[2-(terč.Butoxykarbonylamino)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje N-[2-(terč.butoxykarbonylamino) -ethyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,63 g, 3,94 mmol), 60% hydrid sodný (630 mg, 15,8 mmol) a voda (71 μΐ, 3,94 mmol) s vytvořením požadovaného produktu (200 mg, 13%) .
NMR (MeOD-d ): δ 8,10 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 1,41 (S, 9H).
N-[2-(terč.Butoxykarbonylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulf onamid
Podle obecného způsobu nydrogenace popsaného v příkladu 15 reaguje N-[2 -(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (1,63 g, 3,94 mmol), 60% hydrid sodný (630 mg, 15,8 mmol) a voda (71 μΐ, 3,94 mmol) s vytvořením požadovaného produktu (200 mg, 13%) .
NMR (MeOD-d ): δ 8,10 (d, 1H), 7,21 (d, 1H) , 3,15 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 1,41 (s, 9H).
N-[2-(terč.Butoxykarbonylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-279
-hydroxyben z ensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se N-[2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (200 mg, 0,51 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (100 mg) s obdržením požadovaného produktu (170 mg, 92 %).
XH NMR (MeOD-dJ: 5 6,84 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 1,42 (s, 9H) .
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[3-[N~[2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-(2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (170 mg, 0,47 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (92 mg, 0,47 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (120 mg, 49 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS 565,0 (M*).
Trifluoracetat N-L3-[N-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu pro odstranění chránící skupiny Boc popsaného v příkladu 36 se N-(2-bromfenyl)-N1- [3- [N~ [2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina (80 mg, 0,14 mmol) míchá v kyselině trifluoroctové s obdržením požadovaného produktu (22 mg, 34 %) .
• ·· ·
Hmotnostní spektrometrie LC-MS 465,0 (M-).
Příklady 39 a 42
Příprava trifluoracetatu N-(2-bromfenyl)-N'-[3-[[4-(terc.~ butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močoviny a trifluoracetatu N-(2-bromfenyl)-N’-[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperazin-l-yl)sulfonylfenyl]močoviny
1-[4-(terč.Butoxykarbony1)piperazin-l-yl]sulfonyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzen
Podle obecného způsobu přípravy sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (500 mg, 1,72 mmol), terč.butyl-l-piperazinkarboxylat (320 mg, 1,72 mmol) a triethylamin (479 μΐ, 3,44 mmol) s obdržením požadovaného produktu (650 mg, 84 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS 440,2 (M*) .
1-[4-(terc.Butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]sulfonyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzen
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu reaguje 1-[4-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]-sulfonyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzen (200 mg, 0,45 mmol), 60% hydrid sodný (54 mg, 1,35 mmol) a voda (8 μΐ, 0,45 mmol) s obdržením požadovaného produktu (60 mg, 32 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 420,1, 422,1 (M+) .
·· ··· · *· φ· * « ♦ · « · ·
3-[4-(terč.Butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyani1in
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se 1-(4-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]-sulfonyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzen (256 mg, 0,61 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (120 mg) s obdržením požadovaného produktu (220 mg, 93 %) .
XH NMR (MeOD-dJ : δ 6,84 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 1,43 (S, 9H).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[3-[[4-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se 3-[4-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl ]-sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilin (110 mg, 0,28 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (67 mg, 0,34 mmol) podrobí kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (60 mg, 36 %).
Elementární analýza: teoretické množství (%)
- C 44,80, H 4,44, N 9,50, nalezené množství(%) - C 44,65, H 4,15, N 9,20.
Trifluoracetat N-(2-bromfenyl)-N’-[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperazin-l-yl)sulfonylfenyl]močoviny
Podle obecného způsobu pro odstranění chránící skupiny Boc popsaného v příkladu 36 se N-(2-bromfenyl)-Ν'-(3-((4-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina (10 mg, 0,019 mmol) míchá v kyselině trifluoroctové s obdržením požadovaného produktu (5
mg, 49 %).
XH NMR (MeOD-d ): δ 8,28 (d, 1H), 7,91 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,14 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H), 3,64 (t, 4H) , 3,33 (m, 4H) .
Příklady 40 a 41
Příprava N-[3-[4-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a trifluoracetatu N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperazin-l-yl)sulfony1fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-[3-[4-(terč.Butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 3-[4-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilin (110 mg, 0,28 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (64 mg, 0,34 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (34 mg, 25 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 576,65, 578,65, 580,67 (M).
Trifluoracetat N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperazin-l-yl)sulfonylfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu pro odstranění chránící skupiny Boc popsaného v příkladu 36 se N-[3-[4-(terč.
-butoxykarbonyl)pipera zin-l-yl]sulf ony1-4 -chlor-2 -hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina (20 mg, 0,034 mmol) míchá v kyselině trifluoroctové s obdržením
požadovaného produktu (13,5 mg, 66 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 481,7, 485,7 (M*) .
Příklady 43, 51 a 60
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny,
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N -[3-(methylsulfonyl)propyl] aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(methylsulfinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-(3-Methylthiopropyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje
2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (2 g, 6,88 mmol),
3-(methylthio)propylamin (0,72 g, 6,88 mmol) a triethylamin (1,92 ml, 13,76 mmol) s obdržením požadovaného produktu (2,07 g, 82 %).
XH NMR (MeuD-d^) : δ 7,93 (d, 1H) , 7,79 (d, 111} , 3,16 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
N-(3-Methylthiopropyl)- 6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulf onamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-(3-methylthiopropyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,0 g, 2,78 mmol), 60% hydrid sodný (330 mg, 8,13 mmol) a voda (59 μΐ, 3,25 mmol) s obdržením požadované ho produktu (650 mg, 69 %) .
Hmotnostní spektroemtrie EI-MS (m/z) 339,86, 341,84 (Μ) .
N-(3-Methylthiopropyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se N-(3-methylthiopropyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzen- sulfonamid (300 mg, 0,88 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (150 mg) s obdržením požadovaného produktu (250 mg, 91 %).
XH NMR (MeOD-d ): δ 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,63 (m, 2H).
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-(3-methylthiopropyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (250 mg, 0,80 mmol) a
2,3-dichlorfenylisokyanat (182 ťíiy, 0,97 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (278 mg, 70 %).
1H NMR (MeOD-d ): δ 8,29 (d, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 7,24 4 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,07 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (m, 2H).
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(methylsulfonyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina ·« ···· *· ** ·· · «· * · · · « · · · · · · · · · · · « · · · · · * · · · * • a · · · « · · · «·* · ·* *· ·* «««
Roztok N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -¢2,3-dichlorfenyl)močoviny (50 mg, 0,10 mmol) a oxonu (93 mg, 0,15 mmol) v acetonitrilu (13 ml) a vodě (7 ml) se míchá po dobu 3 d při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan/kyselina octová (objemový poměr 49/50/1) s následným překrystalováním z acetonu a hexanu poskytuje požadovaný produkt (46 mg, 87 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 527,53, 529,57, 531,55 (M*).
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(methylsulfinyl)propyl]aminosulfonyl] fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Roztok N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny (50 mg, 0,10 mmol) a jodistanu sodného (26 mg, 0,12 mmol) v acetonitrilu (6 ml) a vodě (2 ml) se míchá po dobu 3 d při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Překrystalování z acetonu a hexanu poskytuje požadovaný produkt (42 mg, 81 %).
XH NMR (DMSO-de) : δ 9,32 (s, 1H) , 9,27 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,07 (m, 1H) , 7,33 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,47 (Ξ, 3H), 1,79 (m, 2H).
Příklady 44, 52 a 61
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]fenyl]močoviny,
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N~[3-(methylsulfonyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]močoviny a N-(2-bromfenyl) -Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(methylsulfinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]močoviny
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N”~(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-(3-methylthiopropyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (250 mg, 0,80 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (191 mg, 0,97 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (300 mg, 74 %).
XH NMR (MeOD-d ): δ 8,28 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 3,08 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (m, 2H).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(methylsulfonyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
Podle způsobu oxidace popsaného v příkladu 51 reaguje N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina (50 mg, 0,10 mmol) a oxon (91 mg, 0,15 mmol) s obdržením požadovaného produktu (41 mg, 77 %).
Elementární analýza: nalezené množství (%) - C 37,58, H 3,37, N 7,59, teoretické množství (%) - C 37,75, H 3,54, N
7,77.
N- (2-Bromfenyl) -Ν' - [4-chlor-2-hydroxy-3- [N''- [3- (methylsulfinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
4 · 4· 4
44·· • * 4 4 ♦ ·4* • 4 4 ♦ 4« 4· • 44 44 444*
4 «444 4*
44*4· ·4 **· ·
Podle způsobu oxidace popsaného v příkladu 61 reaguje N-(2-bromfenyl) -Ν' - [4-chlor-2-hydroxy-3- [N- (3-methylthiopropyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina (50 mg, 0,10 mmol) a jodistan sodný (25 mg, 0,12 mmol) s obdržením požadovaného produktu (8 mg, 16 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS 526,0 (M*).
Příklady 47, 58, 48 a 59
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-[N,N-di-(2-methoxyethyl) aminosulfonyl] -2-hydroxyfenyl]močoviny,
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močoviny, N-[4-chlor-3-[N,N-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-N’-(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-[4-chlor-3-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N,N-di(2-Methoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v přikladu 15 reaguje 2,b-dichlor-B-nitrobenzensulfonylchlorid (1,82 g, 6,26 mmol), bis(2-methoxyethyl)amin (830 mg, 6,26 mmol) a triethylamin (1,7 ml, 12,52 mmol) s obdržením požadovaného produktu (2,16 g, 89 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 387,2 (M*) .
N,N-di-(2-Methoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
- 88 Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N,N-di-(2-methoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (800 mg, 2,07 mmol), 60% hydrid sodný (248 mg, 6,21 mmol) a voda (45 μΐ, 2,48 mmol) s obdržením požadovaného produktu (420 mg, 55 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 366,89, 368,81 (Μ”) .
N,N-di-(2-Methoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se N,N-di-(2-methoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (100 mg, 0,27 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (50 mg) s obdržením požadovaného produktu (80 mg, 87 %).
1H NMR (MeOD-d4): δ 6,85 (m, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,47 (t, 4H), 3,21 (s, 6H).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-[N-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N,N-di-(2-methoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (40 mg, 0,12 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (23 mg, 0,12 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (39 mg, 61 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 534,6, 536,6 (Μ’) .
• v · ·· ·
N- (2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-[N,N”-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močovina
Roztok N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-[N,N-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močoviny (9,9 mg, 0,018 mmol) a bromid hlinitý (4,2 mg, 0,018 mmol) ve 2 ml ethanthiolu se míchá po dobu 16 h při teplotě místnosti. Směs se odpaří. Zbytek se zředí ethylacetatem, poté se promyje 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Překrystalování z acetonu a methanolu poskytuje požadovaný produkt (4 mg, 44 %) .
XH NMR (MeOD-d ): δ 8,30 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 3,68 (t, 4H), 3,51 (m, 4H).
N-[4-Chlor-3-[N,N-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N,N-di-(2-methoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (40 mg, 0,12 mmol) a
2,3-dichlorfenylisokyanat (22 mg, 0,12 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (55 mg, 87 %).
XH NMR (MeOD-d ): δ 8,27 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,23 (s, 6H) .
N-[4-Chlor-3-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina ··· 99 999« φ 9 9 9 9 9 9 9 9*
9 · 9 99 9· * 999999
99999 99 99 999
Podle způsobu odstranění chránící skupiny popsaného v příkladu 58 reaguje N-[4-chlor-3-[N,N-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina (15 mg, 0,028 mmol) a bromid hlinitý (18,7 mg, 0,07 mmol) s obdržením požadovaného produktu (2 mg, 14 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS 500,0 (M*).
Příklady 49 a 50
Příprava hydrochloridu N-(2-bromfenyl)-N’-[4-chlor-3-[N- [2-(dimethylamino)ethyl]aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močoviny a hydrochloridu N-[4-chlor-3-tN-[2-(dimethylamino)ethyl]aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl) močoviny
N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulf onamid
Podle obecného způsobu pro tvorbu sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulf onylchlorid (400 mg, 1,38 mmol), N,N-dimethylethylendiamin (121 mg, 1,38 mmol) a triethylamin (0,39 ml, 2,76 mmol) s obdržením surového produktu (480 mg), který se použije pro další krok hydrolýzy bez čištění.
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 341,88 (M_.
N- [2-(Dimethylamino)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu reaguje surový N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,6-dichlor91
·· ··*· • · ·· •
• · · • · • · • ·
♦ • · ·· • ·
» · • i • · • · •
·♦·· · ·· ·· «· • · ·
-3-nitrobenzensulfonamid (480 mg), 60% hydrid sodný (168 mg,
4,2 mmol) a voda (25 μΐ, 1,4 mmol). Surový produkt (80 mg) se použije v dalším kroku bez čištění.
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 321,98, 323,96 (Μ’] .
N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se surový N-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (80 mg) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (40 mg) s obdržením surového produktu (70 mg), který se použije pro tvorbu močoviny bez čištění.
Hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-[N-[2-(dimethylamino) ethyl]aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močoviny
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (35 mg) a 2-bromfenylisokyanat (28 mg, u, 14 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (12 mg, 20 % ve čtyřech stupních).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 490,7, 492,7, 494,7 (M*).
Hydrochlorid N-[4-chlor-3-[N-[2-(dimethylamino)ethyl]aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν’ -(2,3-dichlorfenyl)močoviny ·· ··· · • ·
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (35 mg) a
2,3-dichlorfenylisokyanat (26 mg, 0,14 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (5,8 mg, 10 % ve čtyřech stupních).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 482,80, 484,78 (M*) .
Příklady 53, 54 a 55
Příprava hydrochloridu N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N- [2-(morfolinyl)ethyl]aminosulfonyl]fenyl]-N’-(2,3-dichlorfenyl)močoviny, hydrochloridu N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N- [2-(morfolinyl)ethyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl) močoviny a N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]aminosulfonyl]fenyl]močoviny
N-[2-(Morfolinyl)ethyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v
-11- _______- _ pjl-Ljvxdu-u xo rectyu.jti z onylciiiorid (600 mg, 2,07 mmol), 4-(2-aminoethyl)morfolin (269 mg, 2,07 mmol) a triethylamin (0,58 ml, 4,13 mmol) s obdržením požadovaného produktu (593 mg, 75 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 384,0 (M-).
N- [2-(Morfolinyl)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid a* ··· ·
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N- [2-(morfolinyl)ethyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (400 mg, 1,04 mmol), 60% hydrid sodný (125 mg, 3,12 mmol) a voda (23 μΐ, 1,25 mmol) s obdržením surového produktu (600 mg), který se použije pro hydrogenaci bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 363,95, 365,94 (Μ) .
N-[2-(Morfolinyl)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se surový N-[2-(morfolinyl)ethyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (300 mg) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (80 mg) s obdržením surového produktu (300 mg), který se použije při kroku přípravy močoviny bez čištění.
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 338,93, 340,98 (M*) .
ethyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-[2-(morfolinyl)ethyl]-3 -amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (150 mg) a
2,3-dichlorfenylisokyanat (49 mg, 0,26 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (23 mg, 15 % ve třech stupních).
• · «·»4 ·· ·· ·· • « 0*·* · · · · · · · · · · • · · · ♦ · · · * ·' · · · · · ♦ # ··«·* · ♦ · · · · ·
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 522,72, 524,65, 526,70 (M*).
Hydrochlorid N-(4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(morfolinyl)ethyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-[2-(morfolinyl)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (183 mg) a 2-chlorfenylisokyanat (40 mg, 0,26 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (50 mg, 39 % ve třech stupních) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS 489,2 (M*).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2- (4-morfolinyl)ethyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-[2-(morfolinyl)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (150 mg) a 2-bromfenylisokyanat (51 mg, 0,26 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (10 mg, 7 % ve třech stupních).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 535,64, 537,56, 539,61 (M*).
Příklady 56 a 57
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorfolinylsulfonyl)fenyl]-N’-(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorfolinylsulfonyl)f enyl]močoviny »· ·♦·· · ·* ·· · • * » »·· · · · · * * ♦ · ·· · · · • · *·«····· · • · ····«· ·«·· * ·· »· ·· ···
2,6-Díchlor-3-nitro-1-(4-thiomorfolinylsulfonyl)benzen
Podle obecného způsobu pro tvorbu sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (2,0 g, 6,88 mmol), thiomorfolin (710 mg, 6,88 mmol) a triethylamin (1,92 ml, 13,76 mmol) s obdržením požadovaného produktu (2,30 g, 94 %) .
XH NMR (MeOD-d4): δ 7,95 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 3,68 (t, 4H), 2,69 (t, 4H).
6-Chlor-2-hydroxy-3-nitro-l-(4-thiomorfolinylsulfonyl)benzen
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitro-l-(4-thiomorfolinylsulfonyl) benzen (1,04 g, 2,91 mmol), 60% hydrid sodný (349 mg, 8,73 mmol) a voda (63 μΐ, 3,50 mmol) s obdržením požadovaného produktu (330 mg, 33 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 336,89, 338,93 (Μ) .
4-Chlor-2-hydroxy-3 -(4-thiomorfolinylsulfonyl)anilin
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se 6-chlor-2-hydroxy-3-nitro-l-(4-thiomorfolinylsulfonyl)benzen (330 g, 0,97 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (150 mg) s obdržením požadovaného produktu (240 mg, 80 %).
XH NMR (MeOD-dJ : Ó 7,08 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,59
·««« ··
• · · • • • · • •
« · • · a •
• · • 9 • · • •
• ♦ · · « ·· • · • 9
(t, 4H) , 2,68 (t, 4H) .
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorfolinylsulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 4-chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorfolinylsulfonyl )anilin (120 mg, 0,36 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (68 mg, 0,36 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (50 mg, 28 %).
ΧΗ NMR (MeOD-d ): δ 8,31 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 2,69 (m, 4H).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorfolinylsulfonyl) fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 4-chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorfolinylsulfonyl) anilin (120 mg, 0,26 mmol) a 2-bromfenyl i sokyanat (72 mg, 0,36 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (110 mg, 60 %).
XH NMR (DMSO-d ): Ó 9,25 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 3,54 (t, 4H), 2,67 (t, 4H).
Příklad 45
Draselná sůl N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
Obecný způsob popsaný v příkladu 15 poskytuje drasel97
·· 9«
« · « « • • • • • ·
♦ • • * •
• · • ♦ 9 * • «
♦ • « * » ··
nou sůl N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν'-(2,3 -dichlorfenyl)močoviny.
ΞΗ NMR (DMSO-dg): δ 9,27 (s, 2H), 8,01 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,15 (m, 1H).
Příklad 46
Sodná sůl N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
Obecný způsob popsaný v příkladu 15 poskytuje sodnou sůl N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorf enyl )močoviny.
XH NMR (DMSO-dJ : δ 9,27 (s, 2H), 8,01 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,05 (d, 1H).
Příklady 62, 67, 63 a 66
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N-[(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močoviny, hydrochloridu N-(2-bromfenyl)-N’-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl] fenyl]močoviny, N-[3-[N -[(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močoviny a trifluoracetatu N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-[(1-terc.Butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu pro tvorbu sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,2 g, 4,13 mmol), N-(terc.butoxykarbonyl)-4-aminomethylpiperidin (0,88 g, 4,13 mmol) a triethylamin (0,86 ml, 6,20 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,52 g, 79 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 468,2 (M*) .
N- [(1-terč.Butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-[(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (800 mg, 1,89 mmol), 60% hydrid sodný (227 mg, 5,67 mmol) a voda (41 μΐ, 2,27 mmol) s obdržením požadovaného produktu (495 mg, 58 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 447,92, 449,84 (Μ') .
N-[(1-terc.Butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-3-amino- 6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se N-[(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl] -6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (480 mg, 1,07 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (240 mg). Surový produkt (460 mg) se použije v dalším kroku bez čištění.
XH NMR (MeOD/dJ : Ó 6,86 (m, 2H), 4,00 (d, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,00 (m, 2H) .
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[3-[N-[(1-terč.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se surový N-[(1-terc.butoxcykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-3-amino-6-chlor-2 -hydroxybenzensulfonamid (230 mg) a 2-bromfenylisokyanat (129 mg, 0,65 mmol) podrobí kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (110 mg, 30 % ve dvou stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 619,0 (M*) .
Hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N -[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močoviny
Roztok N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N~[(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močoviny (27 mg, 0,044 mmol) v 1,0 ml 4,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 min. Směs se odpaří. Překrystalování z acetonu a hexanu poskytuje požadovaný produkt (16 mg, 65 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 519,2 (M*) .
N-[3-[N-[(1-terc.Butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-[(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (230 mg) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (122 mg,
100
0,65 mmol) kopulaČní reakci s obdržením požadované močoviny (100 mg, 29 % ve dvou stupních).
rH NMR (MeOD-dJ : δ 8,29 (d, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 7,25 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 4,35 (d, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,49 (m,
2H), 1,69 (m, 3H) , 1,43 (s, 9H) , 1,00 (m, 2H) .
Trifluoracetat N- [4-chlor-2-hydroxy-3- [N'*~ [ (piperidin-4-yl) methyl]aminosulfonyl]fenyl](2,3-dichlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu odstranění chránící skupiny
Boc popsaného v příkladu 36 se N-[3-[N-[(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-y1)methyl]aminosulfony1]-4 -chlor- 2 -hydroxyfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina (20 mg, 0,033 mmol) míchá v kyselině trifluoroctové s obdržením požadovaného produktu (9 mg, 44 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 509,0 (M*) .
Příklady 64, 140, 65 a 141
Příprava sodné soli N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorf olinosulf onyl) fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny, sodné soli N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorfolinosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny, N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4 -chlor-2-hydroxy-3 -(1-oxidothiomorfolinosulfonyl)fenyl]močoviny a N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorf olinosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
6-Chlor-2-hydroxy-3-nitro-1-(1-oxidothiomorfolinosulfonyl)benzen
Roztok 6-chlor-2-hydroxy-3-nitro-1-(4-thiomorfo102 • 444 sulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu tvorby soli popsaného v příkladu 15 se podrobí N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorfolinosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina (275 mg, 0,53 mmol) a 0,50 N vodný roztok hydroxidu sodného (1,06 ml, 0,53 mmol) reakci s obdržením požadované soli (250 mg, 87 %).
XH NMR (DMSO-dJ : 6 9,30 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,67 (d, 1H) , 7,25 (til, 2H) , 5,89 (d, 1H) , 3,68 (m, 4H) , 2,90 (t, 2H) , 2,75 (t, 3H) .
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3~(1-oxidothiomorfolinosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 14 se podrobí 4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorf olinosulfonyl)anilin (88 mg, 0,27 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (65 mg, 0,33 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (65 mg, 46 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 524,2 (M+) .
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorfolinosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorf olinosulfonyl)anilin (117 mg, 0,35 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (58 mg, 0,28 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (58 mg, 35 %).
101 linosulfonyl)benzenu (100 mg, 0,30 mmol) a jodistanu sodného (95 mg, 0,44 mmol) v acetonitrilu (10 ml) a vodě (2 ml) se míchá o dobu 3 d při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří s obdržením požadovaného produktu (106,4 mg, 100 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 352,89, 354,87 (M“) .
4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorfolinosulfonyl)anilin
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se 6-chlor-2-hydroxy-3-nitro-l-(1-oxidothiomorfolinosulf onyl) benzen (103 mg, 0,29 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (59 mg) s vytvořením požadovaného produktu (89 mg, 95 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 325,0 (M*).
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorfolinosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorfolinosulf onyl) anilin (117 mg, 0,35 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (72 mg, 0,38 mmol) kopulační reakci s obdrže-
ním požadované močoviny (79 mg, 44 %) .
XH NMR (DMSO-d ): 6 9,34 (s, 1H), 9,27 (S, 1H) , 8,28
(d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7 ,32 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 3, 75 (m,
2H) , 3,65 (m, 2H) , 2,89 (m, 4H)
Sodná sůl N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorfolino103
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 478,0 (1ΥΓ) .
Příklady 68, 69 a 70
Příprava N-[3-(1-azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny, N-[3-(1-azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny a N-[3-(1-azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
1-(Azetidin-l-yl)sulfonyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzen
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,0 g, 3,44 mmol), azetidinhydrochlorid (320 mg, 3,44 mmol) a triethylamin (1,44 ml, 10,32 mmol) s obdržením požadovaného produktu (510 mg, 48 %).
ΧΗ NMR (MeOD-d4: δ 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 4,16 (t, 4H), 2,29 (m, 2H).
1-(Azetidin-l-yl)sulfonyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzen
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje 1-(azetidin-l-yl)sulfonyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzen (510 mg, 1,64 mmol), 60% hydrid sodný (197 mg, 4,92 mmol) a voda (35 μΐ, 1,97 mmol) s obdržením požadovaného produktu (240 mg, 50 %).
XH NMR (MeOD-dJ : 6 8,09 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,15 (t, 4H), 2,29 (m, 2H).
3-(Azetidin-l-yl)sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilin
104 * ·« · ·♦
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se redukuje 1-(azetidin-l-yl)sulfonyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzen (240 mg, 0,82 mmol) vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (110 mg) s obdržením požadovaného produktu (215 mg, 100 %).
τΗ NMR (MeOD-dJ : 6 6,91 (m, 2H), 4,01 (t, 4H), 2,23 (m, 2H) .
N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 3-(azetidin-l-yl)sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilín (215 mg, 0,82 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (195 mg, 0,98 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (69 mg, 18 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS 462,0 (M*),
N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 3-(azetidin-l-yl)sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilin (235 mg, 0,9 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (134 mg, 0,9 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (200 mg, 54 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS 416,0 (M*).
N-[3-(1-Azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' 105 · ····
-(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 3-(azetidin-l-yl)sulfonyl-4-chlor-2-hydroxyanilin (235 mg, 0,9 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (169 mg, 0,9 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (160 mg, 40 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS 450,0 (M*).
Příklad 71
Draselná sůl N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močoviny
Obecný způsob popsaný v příkladu 15 se provede s obdržením draselné soli N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-3-(N”,N-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močoviny.
TH NMR (DMSO-de): δ 9,20 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,93 (d, 1H), 2,83 (s, 6H).
Příklad 72
Sodná sůl N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močoviny
Obecný způsob popsaný v příkladu 15 se provede s obdržením sodné soli N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močoviny.
Elementární analýza: teoretické množství (%) (1,25
106 *« «*·« »· ·· ·· • · · · o · · · *· · · • » · · ·· · * · · • · · · · · · · «««* · ·· ·· ·· · ekvivalentu vody) - C 36,53, H 3,37, N 8,52, Na 4,66, nalezené množství (%) - C 36,32, H 3,34, N 8,38, Na 4,69.
Příklady 73, 74 a 75
N-(2-Bromfenyl)-Ν'[4-chlor-3-(N-cyklopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močoviny, N-[4-chlor-3-(N-cyklopropylaminosulf onyl) -2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny a N-[4-chlor-3-(N-cyklopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-Cyklopropyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,39 g, 4,78 mmol), cyklopropylamin (273 mg, 4,78 mmol) a triethylamin (1,0 ml, 7,17 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,15 g, 77 %) .
XH NMR (MeOD-dJ : δ 7,72 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 2,34 (m, 1H), 0,75 (m, 4H).
N-Cyklopropy1-6-chlor-2 -hydroxy-3 -ni t robenzensulf onamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-cyklopropyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,15 g, 3,70 mmol), 60% hydrid sodný (444 mg, 11,1 mmol) a voda (67 μΐ, 3,70 mmol) s obdržením požadovaného produktu (740 mg, 68 %).
XH NMR (MeOD-d ): δ 8,06 (d, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 2,29 (m, 1H), 0,60 (m, 4H).
107 •· ··♦· «to ·· ··* • ♦ · · · ♦ » ·« • · ·· · · · « » «to····*·· • * · « · · to * to «••«to ·* ·· ♦*···
N-Cyklopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se N-cyklopropyl- 6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (740 mg, 2,53 mmol) redukuje vodíkem za přítomností 10% palladia na uhlíku (350 mg) s obdržením požadovaného produktu (660 mg, 99 %) .
XH NMR (MeOD-d ): δ 6,83 (m, 2H) , 2,20 (Μ, 1H) , 0,56 (m, 4H).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-(N-cyklopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-cyklopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxýbenzensulfonamid (220 mg, 0,84 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (199 mg, 1,01 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (135 mg, 35 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 462,0 (M4·) .
N-[4-Chlor-3-(N-cyklopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-cyklopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (220 mg, 0,84 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (155 mg, 1,01 mmol) s obdržením požadované močoviny (150 mg, 43 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 416,2 (M*) .
108 *« *··♦ ·♦ ♦· ·· * · · · · · · · • * · · ♦· · · • * ··«··· ·«·» ·· ·· ··
N- [4-Chlor-3-(N-cyklopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-cyklopropyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (220 mg, 0,84 mmol) a 2,3-dichlorf enylisokyanat (190 mg, 1,01 mmol) s obdržením požadované močoviny (176 mg, 46 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 452,0 (M-) .
Příklady 76, 77 a 78
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-propylaminosulfonyl)fenyl]močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-propylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N- [4-chlor-2-hydroxy-3-<N-propylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
N-Propyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu pro tvorbu sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,3 g, 4,48 mmol), propylamin (264 mg, 4,48 mmol) a triethylamin (0,94 ml, 6,72 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,0 g, 71 %).
XH NMR (MeOD-dJ : δ 7,92 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 3,00 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
N-Propy1- 6-chlor-2 -hydroxy-3 -ni t robenzensulf onamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu
109 ♦ · »··· · · reaguje N-propyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,0 g, 3,19 mmol), 60% hydrid sodný (393 mg, 3,19 mmol) a voda (58 μΐ, 3,19 mmol) s obdržením požadovaného produktu (650 mg, 69 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 295,0 (M*).
N-Propyl-3 -amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se N-propyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (650 mg, 2,2 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (320 mg) s obdržením požadovaného produktu (560 mg, 96 %), XH NMR (MeOD-d ): δ 6,83 (m, 1H), 2,86 (t, 2H), 1,50 *4 (m, 2H) , 087 (t, 3H) .
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-propylaminosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-propyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (186 mg, 0,71 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (140 mg, 0,71 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (149 mg, 46 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 464,0 (M*) .
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N-propylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného
110
9 9 999 9 • 4 9 9 99 9 9 99 4 9 ·
• · 9 9 9 9 • 4 «
• · 9 · · 99 ·4 ·· 4«
v příkladu 15 se podrobí N-propyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (186 mg, 0,71 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (133 mg, 0,71 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (259 mg, 81 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 452,0 (M+).
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N-propylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-propyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (186 mg, 0,71 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (108 mg, 0,71 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (148 mg, 50 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 418,2 (M*) .
Příklady 79, 80 a 81
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-3-(N-ethylaminosulfonyl) -2-hydroxyfenyl]močoviny, N-[4-chlor-3-(N-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny a N-[4-chlor-3-(N-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-Ethyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (800 mg, 2,75 mmol), ethylamin (4,13 ml, 8,26 mmol) a triethylamin (1,15 ml, 8,36 mmol) s obdržením požadovaného produktu (610 mg, 74 %).
111
• · 000 0 *0 00
• 0 • · 00 0 0
• 0 * 0 0 · 0 0
• 00* Φ 00 ·· • 0 • «
XH NMR (MeOD-d ): 6 7,92 (d, 1H), 7,78 (d, 1H) , 3,08 (q, 2H), 1,11 (t, 3H).
N-Ethyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-ethyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid {1,16 g, 3,88 mmol), 60% hydrid sodný (466 mg, 11,64 mmol) a voda (70 μΐ, 3,88 mmol). Surový produkt (1,34 g) se použije v dalším kroku bez čištění.
XH NMR (MeOD-dJ : δ 8,07 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,05 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
N-Ethyl-3 -amino-6-chlor-2-hydroxybenz ensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se surový N-ethyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (1,34 g) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (400 mg) s obdržením požadovaného produktu (800 mg, 82 % ve dvou stupních).
H NMR (MeOD-d ): δ 6,85 (d, 1H), 6,78 (d, 1H) , 2,85 (q, 2H), 0,95 (t, 3H) .
‘ N-(2-bromfenyl)-Nf-[4-chlor-3-(N-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-ethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (266 mg, 1,06 mmol) a 2-bromfenylisokyanat kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (211 mg,
%) .
112 ·* ·>♦· «♦ «· ·« ♦ * · · * * · * · ♦ ♦ ♦ * « • · · · « ♦« * ·
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 450,0 (M*) .
N-[4-Chlor-3-(N-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-ethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (266 mg, 1,06 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (163 mg, 1,06 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (142 mg, 33 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 404,0 (M*) .
N-[4-Chlor-3-(N-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-ethyl-3-amino-6-chlor-2~hydroxybenzensulfonamid (266 mg, 1,06 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (193 mg, 41 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 440,0 (RT).
Příklady 82 a 136
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močoviny a trifluoracetatu N-[3-[N-(5-amino-5-karboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl] -Ν' -(2-bromfenyl)močoviny
113 •· « ·« ·· * • · · · · • · · · · • · · · · · · · ♦ » • · · · · · * · ·
N-[5-(terc.Butoxykarbonylamino)-5-methoxykarbonylpentyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (2,0 g, 6,88 mmol), (Boc-Lys-OMe)acetat (2,206 g, 6,88 mmol) a triethylamin (2,4 ml, 17,2 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,25 g, 35 %) .
XH NMR (MeOD-d ): δ 7,93 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (S, 3H), 3,04 (t, 2H) , 1,69 (m, 2H) , 1,50 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
N- [5-(terc.Butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]-6-chlor-2~hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-methoxykarbonylpentyl]-2, 6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,2 g, 2,33 mmol), 60% hydrid sodný (379 mg, 9,32 mmol) a voda (84 μΐ,
4,66 mmol) s obdržením požadovaného produktu (850 mg, 76 %).
XH NMR (MeOD-dJ : δ 8,05 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,00 (m, 1H) , 3,01 (t, 2H), 1,72 (m, 2H) , 1,50-1,65 (m, 4H) , 1,44 (S, 9H).
N- [5-(terc.Butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]-3-amino- 6 -chlor-2 -hydroxybenzensulf onamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl] -6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (204 mg,
0,42 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na
114 • 4 ···· ·«·· • 4 4 444444« • 4 4 4 44 44 uhlíku (100 mg) s obdržením požadovaného produktu (189 mg, 100 %) .
TH NMF. (MeOD-d ): Ů 6,84 (m, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 2,92 (t, 2H) , 1,75 (m, 2H), 1,55 (m, 4H) , 1,44 (S, 9H) .
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[3-[Nn-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]- 3 -amino-6 -chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (189 mg, 0,42 mmol) a 2-bromfenylisokyanat kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (20 mg, 7 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 651,2 (M*) .
Trifluoracetat N-[3-[N-(5-amino-5-karboxypentyl)aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-N’-(2-bromfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu odstranění chránící skupiny Boc popsaného v příkladu 36 se N-(2-bromfenyl)-Ν'-[3- [N-[5-terc.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina (108 mg, 0,17 mmol) míchá v 1 ml kyseliny trifluoroctové s obdržením požadovaného produktu (75 mg, 66 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 551,2 (M*) .
Příklady 83 a 137
Příprava N-[3-[N~[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karbo115
4 4 • * • · · 4 • · · · • · ··
• • • · « 4 • • *
• 4« • A 4« «
xypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a hydrochloridu N-[3-[N”-(5-amino-5-karboxypentyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-[3-[N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-[5-(terč.butoxykarbonylamino) -5-karboxypentyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (233 mg, 0,518 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (98 mg, 0,518 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (100 mg, 30 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 641,2 (M*) .
Trifluoracetat N-[3-[N-(5-amino-5-karboxypentyl)aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu odstranění chránící skupiny Boc popsaného v příkladu 36 se N-[3-[N-[5-terč.butoxykarbonylamino) -5-karboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina (100 mg, 0,16 mmol) míchá v 1 ml kyseliny trifluoroctové s obdržením požadovaného produktu (78 mg, 74 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 541,0 (M*) .
Příklady 84 a 85
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(2116 • ·· •· • ·· • ··
-hydroxyethyl)]aminosulfonyl]močoviny a N-(2-bromfenyl)-Ν' - [3- [N’’- [[ (2-bromfenylamino)karboxy] ethyl] aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močoviny
2-Benzyloxyethylamin
K roztoku ethanolaminu (5 g, 81,8 mmol) ve 100 ml suchého terahydrofuranu se přidá 60% hydrid sodný (3,27 g, 81,8 mmol) při teplotě místnosti. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 min a poté se přidá benzylchlorid (9,32 g, 73,6 mmol). výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Směs se odpaří, zbytek se zředí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem. Vodná vrstva se upraví na pH > 14 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením požadovaného produktu (10,11 g, 82 %).
ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,34 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,93 (t, 2H).
N-(2-Benzyloxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (2,0 g, 6,88 mmol), 2-benzyloxyethylamin (1,04 g, 6,88 mmol) a triethylamin (1,92 ml, 13,76 mmol) s obdržením požadovaného produktu (2,31 g, 83 %).
TH NMR (MeOD-dJ : δ 7,69 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,25 (rn, 3H), 7,14 (d, 2H) , 4,26 (S, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,36 (t, 2H) .
N-(2-Benzyloxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfon-
amid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-(2-benzyloxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (2,31 g, 5,7 mmol), 60% hydrid sodný (683 mg, 17,1 mmol) a voda (103 μΐ, 5,72 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,70 g, 77 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 387,5 (M+) .
N-(2-Hydroxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se N-(2-benzyloxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (366 mg, 0,95 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (170 ml). Surový produkt (265 mg) se používá v dalším kroku bez čištění.
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(2-hydroxyethyl)]aminosulfonyl]močovina a N-(2-bromfenyl)-Ν'-[3-[N-[[(2--bromfenylamino)karboxy]ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-(2-hydroxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (265 mg) a 2-bromfenylisokyanat (187 mg, 0,95 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny 84 (54 mg, 12 % ve dvou stupních), hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 466,0 (M*), a močoviny 85 (10 mg, 1,6 % ve dvou stupních), hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 663,0 (M*).
Příklady 86 a 149
118 • · ·
Příprava N-[3-[N-(2-benžyloxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-[3-[N- (2-hydroxyethyl) aminosulf onyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-(2-Benzyloxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Směs N-(2-benzyloxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamidu (157 mg, 0,41 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) a 5% vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) se míchá při teplotě místnosti a přidá se dithioniČitan sodný (1,5 g) po podílech 0,2 g. Směs se okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením požadovaného produktu (120 mg, 82 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 357,0 (M*).
N-[3-[N(2-Benzyloxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-(2-benzyloxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (119 mg, 0,33 mmol) a
2,3-dichlorfenylisokyanat (44 mg, 0,23 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (94 mg, 75 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 546,0 (M*).
N-[3-[N(2-Hydroxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
119
• * v · *
♦ · • »
K roztoku N-[3-[N(2-benzyloxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny (46 mg, 0,08 mmol) ve 3 ml dichlormethanu se přidá jodtrimethylsilan (38 mg, 0,19 mmol). Směs se míchá po dobu 16 h při teplotě místnosti. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí ethylacetat/hexan (objemový poměr 60/40) poskytuje požadovaný produkt (14 mg, 37 %)
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 455,8 (M+) .
Příklady 87, 88 a 89
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-(N-cyklopropylmethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močoviny, N-[4-chlor-3-(N-cyklopropylmethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-[4-chlor-3-(N-cyklopropylmethylaminosulfonyl) -2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
N-Cyklopropylmethyl-2,6-dichlor-3 -ni t robenz ensulf onamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,5 g, 5,2 mmol), aminomethylcyklopropanhydrochlorid (0,56 g, 5,2 mmol) a triethylamin (1,8 ml, 12,9 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,28 g, 84 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 325 (M+).
6-Chlor-N-cyklopropylmethyl-2 -hydroxy-3 -ni t robenz ensulf on amid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu
120 reaguje N-cyklopropylmethyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (0,85 g, 2,6 mmol), 80% hydrid sodný (0,23 g, 9,8 mmol) a voda (56 μΐ, 3,1 mmol) s obdržením požadovaného produktu (0,58 g, 72 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 307 (NT).
- Ami n o- 6-chlor-N-cyklopropylmethy1-2 -hydroxybenz ensu1fonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se 6-chlor-N-cyklopropylmethyl-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (0,1 g, 3,2 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (0,1 g) s obdržením požadovaného produktu (0,08 g, 89 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 277 (M*).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -{4-chlor-3-(N-cyklopropylmethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 3-amino-6-chlor-N-cyklopropylmethyl-2-hydroxybenzensulfonamid (0,23 g, 0,77 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (100 μΐ, 0,81 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,19 g, 52 %),
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 474 (M*) .
N-[4-Chlor-3-(N-cyklopropylmethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 3-amino-6-chlor-N-cyklopropylmethyl-2-hydroxybenzensulfonamid (0,23 g, 0,77 mmol) a
121 ·· ··*·
2-chlorfenylisokyanat {100 μΐ, 0,76 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny {0,19 g, 53 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 464 (M-).
N- [4-Chlor-3-(N-cyklopropylmethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 3-amino-6-chlor-N-cyklopropylmethyl-2-hydroxybenzensulfonamid (0,23 g, 0,77 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (95 μΐ, 0,79 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,07 g, 21 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 430 (Μ*).
Příklady 90, 91 a 92
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-methoxy-N-methylaminosulfonyl)fenyl]močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-methoxy-N-methylaminosulfonyl)-fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-(2-chlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-methoxy-N-methylaminosulfonyl)fenyl]močoviny (N-Methoxy-N-methyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,5 g, 5,2 mmol), N,O-dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,52 g, 5,3 mmol) a triethylamin (2,0 ml, 14,3 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,04 g, 63 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 315 (Μ*) .
- 122 (N-Methoxy-N-methyl)- 6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje (N-methoxy-N-methyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,0 g, 3,2 mmol), 80% hydrid sodný (0,30 g, 9,6 mmol) a voda (58 μΐ, 3,2 mmol) s obdržením požadovaného produktu (0,66 g, 69 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 297 (M*) .
(N-Methoxy-N-methyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se (N-methoxy-N-methyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (0,66 g, 2,2 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (0,66 g) s obdržením požadovaného produktu (0,50 g, 85 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 266,8 (M*).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-methoxy-N-methylaminosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N -methoxy-N11 -methyl) -3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,15 g, 0,56 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (69 μΐ, 0,56 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,12 g, 45 %)
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 464 (M*).
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-(N-methoxy-N-methylaminosulfonyl)- 123
-fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-methoxy-N-methyl)-3-amino- 6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,15 g, 0,56 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (74 μΐ, 0,56 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,086 g, 34 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 454 (M*).
N-(2-Chlorfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-methoxy-N-methylaminosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-methoxy-N-methyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,15 g, 0,56 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (68 μΐ, 0,56 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,077 g, 33 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 420 (M*).
Příklady 93, 94 a 95
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-pyrrolidinylaminosulfonyl)fenyl]močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-pyrrolidinylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-(2-chlorfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-pyrrolidinylaminosulfonyl)fenyl]močoviny (N-Pyrrolidinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonyl··» ·
124 chlorid (1,51 g, 5,2 mmol), pyrrolidin (435 μ.1, 5,2 mmol) a triethylamin (1,1 ml, 7,8 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,16 g, 68 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 325 (M*).
(N-Pyrrolidinyl)- 6-chlor-2 -hydroxy-3 -nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje (N-pyrrolidinyl)-2,6-dichlor~3-nitrobenzensulfonamid (1,12 g, 3,4 mmol), 80% hydrid sodný (0,31 g, 10,3 mmol) a voda (74 μΐ, 4,1 mmol) s obdržením požadovaného produktu (0,94 g, 69 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 307 (M·*-) .
(N-Pyrrolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se (N-pyrrolidinyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (0,73 g, 2,4 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (0,73 g) s obdržením požadovaného produktu (0,69 g, surový produkt).
Hmotnostní spektrometrie MS (m/z) (M+H) 276,9,
278,89, 279,88.
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-pyrrolidinylaminosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-pyrrolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,23 g, 0,83 mmol)
125 • * a 2-bromfenylisokyanat (102 μΐ, 0,83 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,1 g, 26 %)
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 476 (M*).
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-(N-pyrrolidinylaminosulfonyl)-fenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-pyrrolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,23 g, 0,83 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (110 μΐ, 0,83 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,10 g, 26 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 464 (M-).
N-(2-Chlorfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-pyrrolidinylaminosulfonyl) fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-pyrrolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,23 g, 0,83 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (100 μΐ, 0,83 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,1 g, 28 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 420 (M*).
Příklady 96 a 97
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-pyridinylaminosulfonyl)fenyl]močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-pyridinylaminosulfonyl)fenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močoviny • · to
126 to
N-(4-Pyridinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (500 mg, 1,72 mmol), 4-aminopyridin (165 mg, 1,75 mmol) a triethylamin (0,36 ml, 2,58 mmol) s obdržením požadovaného produktu (446 mg, 76 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 346 (M-H)-).
(N-4 -Pyridinyl)-6-chlor- 2 -hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje (N-4-pyridinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (540 mg, 1,55 mmol), 80% hydrid sodný (217 mg, 7,25 mmol) a voda (0,045 ml, 2,46 mmol) s obdržením požadovaného produktu (170 mg, 33 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 328 (M-H)-.
N-(4-Pyridinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se N- (4-pyridinyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulf onamid (22,0 mg, 0,066 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (10,3 mg) s obdržením požadovaného produktu (18,0 g, 90 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 298 (M-H)-.
N- (2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylaminosulfonyl] fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného
127 • * * · · · · · · ·«·« · ·· *· ·· ··♦ v příkladu 15 se podrobí N-(4-pyridinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (52,6 mg, 0,17 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (0,0216 ml, 0,17 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (66,5 mg, 76 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 496 (M-H)_.
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-(4-pyridinyl)-3-amino~6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (52,6 mg, 0,17 mmol) a 2,3-dichlorfenyl isokyanat (0,023 ml, 0,17 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (62,8 mg, 73 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 485 (M-H)“.
Příklady 98 a 99
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[[2- (tetrahydro-2-furanyl)methyl] aminosulfonyl] fenyl]močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3~dichlorfenyl)močoviny
N- (2-Tetrahydrofurfuryl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (997 mg, 3,43 mmol), 2-tetrahydrofurfurylamin (0,37 ml, 3,58 mmol) a triethylamin (0,72 ml, 5,16 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,04 g, 86 %).
128
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 346 (M-H) .
N- (2-Tetrahydrofurfuryl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensul fonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje (N-2-tetrahydrofurfuryl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (660 mg, 1,86 mmol), 80% hydrid sodný (169 mg, 5,63 mmol) a voda (0,035 ml, 1,95 mmol) s obdržením požadovaného produktu (380 mg, 61 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 335 (M-H)-.
N-(2-Tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se N-(2-tetrahydrofurfuryl)-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (340 mg, 1,01 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (158 mg) s obdržením požadovaného produktu (304 mg, 98 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 305 (M-H)-.
N-(2-Bromfenyl)-N*-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-(2-tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (152 mg, 0,49 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (0,061 ml, 0,49 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (98 mg, 40 %).
- 129 Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 504 (M-H)“.
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-(2-tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (152 mg, 0,49 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (0,065 ml, 0,49 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (184 mg, 76 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 492 (M-H)-.
Příklady 100 a 101
Příprava N-(2-bromfenyl)-N1-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-((2R)-Tetrahydrofurfuryl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (993 mg, 3,41 mmol), (2R)-tetrahydrofurfurylamin (0,36 ml, 3,49 mmol) a triethylamin (0,72 ml, 5,16 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,17 g, 97 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 353 (M-H)“) .
N-((2R)-Tetrahydrofurfuryl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
130 ·♦
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-((2R)-tetrahydrofurfuryl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,17 g, 3,29 mmol), 80% hydrid sodný (303 mg, 10,1 mmol) a voda (0,063 ml, 3,49 mmol) s obdržením požadovaného produktu (690 mg, 63 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 335 (M-H).
N- ((2R)-Tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se redukuje N-((2R)-tetrahydrofurfuryl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (660 mg, 1,96 mmol) vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (303 mg) s obdržením požadovaného produktu (563 mg, 94 %).
Hmotnostní spektrometrie El-MS (m/z) 305 (M-H).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-((2R)-tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (260 mg, 0,85 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (0,11 ml, 0,85 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (127 mg, 30 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 504 (M-H)~.
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
131
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-((2R)-tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (260 mg, 0,85 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (0,11 ml, 0,85 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (306 mg, 75 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 492 (M-H)_.
Příklady 102 a 103
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N- ((2S)-Tetrahydrofurfuryl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,00 mg, 3,44 mmol), (2S)-tetrahydrofurfurylamin (0,33 ml, 3,20 mmol) a triethylamin (0,72 ml, 5,17 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,12 g, 99 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 353 (M-H)“) .
N-((2S)-Tetrahydrofurfuryl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzen~ sulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-((2S)-tetrahydrofurfuryl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,12 g, 3,15 mmol), 80% hydrid sodný (284 mg, 9,47 mmol) a voda (0,057 ml, 3,16 mmol) s obdržením ··
132 požadovaného produktu (280 mg, 26 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 335 (M-H)-.
N- ((2S)-Tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se redukuje N-((2Ξ)-tetrahydrofurfuryl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (270 mg, 0,80 mmol) vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (140 mg) s obdržením požadovaného produktu (226 mg, 94 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 305 (M-H).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[[(2S)-(tetrahydro- 2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-((2S)-tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (113 mg, 0,37 mmol) a 2-bromf enylisokyanat (0,045 ml, 0,37 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (143 mg, 77 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 504 (M-H)-.
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-((2S)-tetrahydrofurfuryl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (113 mg, 0,37 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (0,049 ml, 0,37 mmol) kopulační
133 ** ···♦
reakci s obdržením požadované močoviny (52,5 mg, 29 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 492 (M-H).
Příklady 104, 105 a 106
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-cyklopentylaminosulfonyl)fenyl]močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-cyklopentylaminosulfonyl)fenyl]-N*-(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-(2-chlorfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-cyklopentylaminosulfonyl)fenyl]močoviny (N-Cyklopentyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,6 mg, 5,5 mmol), cyklopentylamin (0,54 ml, 5,5 mmol) a triethylamin (1,1 ml, 7,8 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,1 g, 59 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 339 (M*).
(N-Cyklopentyl)- 6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje (N-cyklopentyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (0,76 g, 2,2 mmol), 80% hydrid sodný (0,22 g, 7,3 mmol) a voda (45 μΐ, 2,5 mmol) s obdržením požadovaného produktu (0,49 mg, 68 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 321 (M*).
(N-Cyklopentyl)-3 -amino- 6-chlor-2 -hydroxybenz ensulf onamid
134 ** • · ·· * · • ♦ · · · · • · ·· ·♦ ·
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se redukuje (N-cyklopentyl)-6-chlor-2-hydroxybenzensulf onamid (0,54 mg, 1,7 mmol) vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (0,54 g) s obdržením požadovaného produktu (0,45 g, surový produkt).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 291 (M*) .
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-cyklopentylaminosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-cyklopentyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,15 g, 0,52 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (64 μΐ, 0,52 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,1 g, 39 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 488 (M*).
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N-cyklopentylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-cyklopentyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,15 g, 0,52 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (68 μΐ, 0,52 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,10 mg, 40 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 478 (M*) .
N-(2-Chlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-cyklopentylaminosulfonyl) fenyl]močovina
135 • *· • · ♦ « ··
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-cyklopentyl)-3-amino-6-chlor- 2-hydroxybenzensulfonamid (0,15 g, 0,52 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (62 μΐ, 0,52 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,1 mg, 43 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 444 (M*).
Příklady 107, 108 a 109
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-(2-chlorfenyl)-N’-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-isoxazolidiny1aminosulf onyl)fenyl]močoviny
N-(Ethoxykarbonyl)isoxazolidin
K roztoku hydroxidu draselného (6,4 g, 0,11 mol) a hydroxyurethanu (12 g, 0,11 mol) v ethanolu (50 ml) se přidá
1,3-dibrompropan (5,8 ml, 0,057 mol). Výsledná suspenze se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se přidá další podíl hydroxidu draselného (3,2 g, 0,055 mol) a dibrompropanu (2,90 ml, 0,028 mol). Směs se poté vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h, ochladí se na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje ve vroucím etheru třikrát a zfiltruje. Spojené filtráty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Podíl 3 g surového produktu se purifikuje sloupcovou chromatografií (gradientově eluce směsí ethylacetat/hexan) s obdržením 1,18 g N-(ethoxykarbonyl)isoxazolidinu.
136
« · · · «· ·· * 1H NMR (CDC1J : δ 1,15 (t, 3H) , 2,15 (q, 2H) , 3,55 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,1 (q, 2H).
Isoxazolidinhydrochlorid
N-(Ethoxykarbonyl)isoxazolidin (1,18 g, 9,1 mmol) se rozpustí ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (6N, 7 ml) a vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se tento roztok promyje etherem (3x) a poté se odpaří s obdržením surového isoxazolidinhydrochloridu, který se překrystaluje ze směsi ethanol/ether s obdržením 0,79 g (80 %) isoxazolidinhydrochloridu.
XHNMR (CDC13, CH3OD): δ 2,5 (q, 2H), 3,55 (t, 2H),
4,2 (t, 2H).
(N-lsoxazolidinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,5 mg, 5,2 mmol), isoxazolidinhydrochlorid (0,56 ml, 5,2 mmol) a triethylamin (2,2 ml, 15,5 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,2 g, 71 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 327 (M-) .
(N-lsoxazolidinyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu reaguje (N-isoxazolidinyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfon amid (1,08 g, 3,3 mmol), 80% hydrid sodný (0,3 g, 10,0 mmol) a voda (72 μΐ, 4 mmol) s obdržením požadovaného produktu (0,79 mg, 77 %).
137 • · ♦ » · · · • · ♦ ·· · ♦ • · ·»♦··· • · ·♦ ·· ··
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 309 (M*).
(N-Isoxazolidinyl)- 3-amino-6 -chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se redukuje (N-isoxazolidinyl)-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid {0,84 mg, 2,7 mmol) vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (0,84 g) s obdržením požadovaného produktu (0,75 g, surový produkt).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 279 (M-).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-isoxazolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,25 g, 0,90 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (110 μΐ, 0,90 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,1 g, 23 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 479 (M*).
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(N”-isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-isoxazolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,25 g, 0,90 mmol) a 2,3-dichlorf enyl isokyanat (120 μΐ, 0,91 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,10 mg, 24 %) .
138 • · · · · * ♦
• * ♦ *
·· ♦·
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 466 (M-).
N-(2-Chlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-isoxazolidinyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,25 g, 0,90 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (110 μΐ, 0,91 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,1 mg, 23 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 432 (M*).
Příklady 110, 111 a 112
Příprava N-(2-bromfenyl)-N*-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-(2-chlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]močoviny
N-(Ethoxykarbonyl)tetrahydroisoxazin
K roztoku hydroxidu draselného (3,34 g, 59,6 mmol) a hydroxyurethanu (6,1 g, 58,5 mmol) v ethanolu (25 ml) se přidá 1,4-dibrombutan (3,5 ml, 29,3 mmol). Výsledná suspenze se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Po ochlazeni směsi na teplotu místnosti se přidá další podíl hydroxidu draselného (1,65 g, 29,4 mmol) a dibrompropanu (1,8 ml, 15 mmol). Směs se poté vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h, ochladí se na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje ve vroucím etheru třikrát a zfiltruje.
- 139
♦ * • • • • • · · ♦ ♦ · ·· ·· « · • • · •
* • · · * • · •
• ··· • ·· ·· • «
Spojené filtráty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Podíl 4 g surového produktu se purifikuje sloupcovou chromatografií (gradientova eluce směsí ethylacetat/hexan) s obdržením 1,85 g N-(ethoxykarbonyl)tetrahydroisoxazinu.
XH NMR (CDC1 ): δ 1,05 (q, 3H), 1,45 (dd, 2H), 1,55 (dd, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (q, 2H).
Tetrahydroisoxazinhydrochlorid
N-(Ethoxykarbonyl)tetrahydroisoxazin (1,85 g, 11,6 mmol) se rozpustí ve vodném roztoku kyseliny chlorodvodíkové (6N, 7,8 ml) a vaří pod zpětným chladičem po dobu 7 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se tento roztok promyje etherem (3x) a poté se odpaří s obdržením surového tetraisoxazinhydrochloridu, který se překrystaluje ze směsi ethanol/ether s obdržením 0,74 g (52 %) tetraisoxazinhydrochloridu.
XH NMR (CH^OD) : δ 1,85 (dd, 2H) , 1,95 (dd, 2H) , 3,4 (t, 2H), 4,25 (t, 2H).
(N-Tetrahydroisoxazyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,75 mg, 6,0 mmol), tetrahydroisoxazinhydrochlorid (0,63 ml, 5,1 mmol) a triethylamin (2,2 ml, 15,5 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,32 g, 75 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 341 (M*).
(N - Te t rahyd ro i s oxa zyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
- 140 -
« · * MM 4 4 4 4 4 4» • • 4* 4 4 4
φ • 4 • 4 • 4
• 4 · • • 4 4 4
• * φ 4 ♦ • 4 4 4
• * • • 44 • 4 • 4 4
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje (N-tetrahydroisoxazyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (0,1 g, 0,29 mmol), 80% hydrid sodný (26 mg, 0,88 mmol) a voda (6,3 μΐ, 0,35 mmol) s obdržením požadovaného produktu (50 mg, 53 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 323 (NT).
(N-Tetrahydroisoxazyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se redukuje (N-tetrahydroisoxazyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (0,76 mg, 2,35 mmol) vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (0,76 g) s obdržením požadovaného produktu (0,89 g, surový produkt).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 293 (M*).
N- (2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-tetraisoxazyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,3 g, 1,0 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (126 μΐ, 1,0 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,1 g, 20 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 490 (M*).
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3- (N'!-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl) fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
141
• · « · ·»·· ·
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-tetrahydroisoxazyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,3 g, 1,0 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (135 μΐ, 1,0 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,10 mg, 20 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 480 (M*).
N-(2-Chlorfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-hydroxy-3 -(N-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí (N-tetrahydroisoxazyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (0,3 g, 1,0 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (124 μΐ, 1,0 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (0,1 mg, 22 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 446 (M*) .
Příklady 113, 114 a 115
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -(4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
N-(2-Isopropoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonyl142 • ·♦ · chlorid (1,50 mg, 5,16 mmol), 2-aminoethylisopropylether (0,533 g, 5,16 mmol) a triethylamin (1,42 ml, 10,32 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,63 g, 89 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 357,0 (M*) .
N-(2-lsopropoxyethyl)~6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-(2-isopropoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,635 g, 4,58 mmol), 60% hydrid sodný (0,41 g, 13,74 mmol) a voda (0,099 ml, 5,50 mmol). Surový produkt (1,676 g) se použije v dalším kroku bez čištění.
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 340 (M-H)-.
N-(2-Isopropoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se redukuje N-(2-isopropoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (1,17 g) vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (350 mg). Surový produkt (1,086 g) se použije v dalším stupni bez čištění.
XH NMR (MeOD-dJ : 5 6,92 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 1,05 (d, 6H).
N-(2-Bromfenyl)-N’-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného
- 143 - .··.·*
v příkladu 15 se podrobí N-(2-isopropoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (362 mg) a 2-bromfenylisokyanat (0,132 ml, 1,07 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (155 mg, 29 % ve třech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 508 (M-H)*.
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-(2-isopropoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (362 mg) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (0,141 ml, 1,07 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (264 mg, 50 % ve třech stupních) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 498 (M-H)*.
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-(2-isopropoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (362 mg) a 2-chlorfenylisokyanat (0,129 ml, 1,07 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (170 mg, 34 % ve třech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 462 (M-H)*.
Příklady 116, 117 a 118
144
Příprava N-(2-bromfenyl)-N'-[4-chlor-2-hydroxy-3- [ (2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]močoviny, N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-[4-chlor-2-hydroxy-3- [ (2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
N-(2-Ethoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (1,50 mg, 5,16 mmol), 2-aminoethylethylether (0,46 g, 5,16 mmol) a triethylamin (1,42 ml, 10,32 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,78 g, 100 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 345,0 (M*) .
N-(2-Ethoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-(2-ethoxyethyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,78 g, 5,16 mmol), 80% hydrid sodný (0,46 g, 15,48 mmol) a voda (111 μΐ, 6,20 mmol). Surový produkt (1,63 g) se použije v dalším kroku bez čištění.
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 325,0 (M*).
N-(2-Ethoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfon amid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se redukuje surový N-(2-ethoxyethyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (0,98 g) vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (250 mg). Surový produkt (1,01
145
g) se použije v dalším stupni bez čištění.
XH NMR (MeOD-d ): Ó 6,88 (m, 2H), 3,40 (t, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 3,13 (t, 2H) , 1,08 (t, 3H) .
N- (2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-(2-ethoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (333 mg) a 2-bromfenyl i sokyanat (204 mg, 1,03 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (130 mg, 26 % ve třech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 494 (M-H)*.
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-(2-ethoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (333 mg) a 2,3-dichlorfenyl i sokyanat (194 mg, 1,03 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (185 mg, 37 % ve třech stupních) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 484,0 (M-H)*.
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl] fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-(2-ethoxyethyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (333 mg) a 2146
-chlorfenylisokyanat (158 mg, 1,03 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (138 mg, 30 % ve třech stupních) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 448,2 (M-H)*.
Příklady 119, 120 a 121
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfonylfenyl]močoviny,
N-[4-chlor-2-hydroxy-3~[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfony1fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-karboxy)-azetidin-l-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
2-Acetoxy-L-azetidin
Roztok L-azetidín-karboxylové kyseliny (700 mg, 6,92 mmol) a 1 ml chlortrimethylsilanu v 10 ml methanolu se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Směs se odpaří se získáním kvantitativního množství produktu (796 mg), bez čištění.
H NMR (CDC13): 6 9,49 (s, 1H), 5,20 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,71 (m, 1H) .
2,6-Dichlor-l-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfonyl-3-nitrobenzen
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (2,01 g, 6,92 mmol), 2-acetoxy-L-azetidin
147 ¢796 mg, 6,92 mmol) a triethylamin (1,75 ml, 17,3 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,84 g, 72 %).
^H NMR (CDC13): δ 7,68 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 5,09 (t, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,49 (m, 1H).
6-Chlor-2-hydroxy-1-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzen
K roztoku 2,6-dichlor-1-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzenu (1,94 g) při teplotě místnosti se přidá peroxid draslíku (946 mg, 13,3 mmol) po částech 50 mg. Směs se míchá po dobu 20 h. Směs se okyselí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetatem. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan/kyselina octová (objemový poměr 40/58/2) poskytuje požadovaný produkt (767 mg, 42 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 351,0 (M*).
6-Chlor-2-hydroxy-l-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfonylanilin
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se 6-chlor-2-hydroxy-1-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfonyl-3-nitrobenzen (742 mg, 2,12 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (250 mg) s obdržením požadovaného produktu (649 mg, 96 %).
XH NMR (MeOD-d ): δ 6,86 (m, 2H), 4,95 (t, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,45 (m, 2H).
148
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 6-chlor-2-hydroxy-1-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfonylanilin (325 mg, 1,01 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (201 mg, 1,01 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (390 mg, 74 %). třech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 520,0 (M+).
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfonylfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 6-chlor-2-hydroxy-1-[(2-methoxykarbonyl) azetidin-l-yl] sulfonylanilin (325 mg, 1,01 mmol) a a 2,3-dichlorfenylisokyanat (190 mg, 1,01 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (479 mg, 93 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 510,0 (M*) .
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[(2-karboxy)azetidin-l-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Roztok N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny (359 mg, 0,71 mmol) a monohydrátu hydroxidu lithného (296 mg) v methanolu (10 ml) a vodě (1 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Směs se odpaří, zbytek se okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se zfiltruje, bílá tuhá látka se oddělí a vysuší ve vakuu s ob
149 držením požadovaného produktu (332 mg, 95 %) .
Hmotnostní spektrometrie (m/z) 496,0 (M-).
Příklady 122, 123 a 124
Příprava hydrochloridu N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(4-morfolinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]močoviny, hydrochloridu N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N”-[3-(4-morfolinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a hydrochloridu N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(4-morfolinyl)propyl]aminosulfonyl] fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
N-[3-(4-Morfolinyl)propyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulf onamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (2,0 mg, 6,88 mmol), 4-(3-aminopropyl)morfolin (993 g, 6,88 mmol) a triethylamin (1,92 ml, 13,76 mmol) s obdržením požadovaného produktu (2,04 g, 74 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 398,0 (M*).
N- [3-(4-Morfolinyl)propyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulf onamid (1,0 g, 2,51 mmol), 60% hydrid sodný (301 mg, 7,53 mmol) a voda (54 μΐ, 3,0 mmol). Směs se okyselí 4,ON roztokem kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu a odpaří
150
V * · · · ♦ 9 · « « • · · · «« · se s obdržením surového produktu (1,01 g) , který se použije v dalších krocích bez čištění.
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 380 (M-*·) .
N- [3-(4-Morfolinyl)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se surový N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (1,01 g) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (250 mg). Surový produkt (890 mg) se použije v dalším stupni bez čištění.
2H NMR (MeOD-dJ: δ 6,86 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,15 (m, 6H), 2,98 (t, 2H), 1,92 (m, 2H).
Hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(4-morfolinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]močoviny
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (297 mg) a 2-bromfenylisokyanat (166 mg, 0,83 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (191 mg, 30 % ve třech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 549,2 (M-H)*.
Hydrochlorid N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(4-morfolinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného
151 *· ···· ·· ·· ·· * · · · · · · · « • · · · · · · ♦ • · ·····♦ •♦·* ·· « «· v příkladu 15 se podrobí surový N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (297 mg) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (157 mg, 0,83 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (134 mg, 28 % ve třech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 539,2 (M*).
Hydrochlorid N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(4-morfolinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (297 mg) a 2-chlorfenylisokyanat (127 mg, 0,83 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (133 mg, 29 % ve třech stupních) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 503,2 (M*).
Příklady 125 a 126
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-) - (2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močoviny a N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[Ξ-(-)-(2-hydroxyme thyl)pyrrolidin-1-yl]sulf ony1fenyl]močoviny
2,6-Dichlor-l-[Ξ-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl- 3-nitrobenzen
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (2,0 mg, 6,88 mmol), S-(-)-2-(methoxymethyl)pyrro152 lidin ¢793 mg, 6,88 mmol) a triethylamin (1,9 ml, 13,76 mmol) s obdržením požadovaného produktu (2,2 g, 87 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 369,0 (M-*“) .
6-Chlor-2-hydroxy-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonyl-3-nitrobenzen
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-l-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzen (1,0 g, 2,71 mmol), 60% hydrid sodný (325 mg, 8,13 mmol) a voda (59 μΐ, 3,3 mmol). Surový produkt (1,0 g) se použije v dalším kroku bez čištění.
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 351,0 (M*) .
4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylanilin
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se surový 6-chlor-2-hydroxy-i-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonyl-3-nitrobenzen (1,0 g) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (320 mg) . Surový produkt (0,92 mg) se použije v dalším kroku bez čištění .
H NMR (MeOD-d ): δ 6,91 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,83-1,97 (m, 6H) .
N-(2-Bromfenyl)-N’-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-methoxymethyl )pyrrolidin-1-y1]sulf onylf enyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného
153 • · · · « · · « · ♦ · · ♦ ♦· · * v příkladu 15 se podrobí surový 4-chlor-2-hydroxy-3- [S- (-)-(2--methoxymethyl)pyrrolidin-i-yl]sulfonylanilin {306 mg) a 2-bromfenylisokyanat (188 mg, 0,95 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (170,4 mg, 35 % ve třech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 520,0 (M*).
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina
K roztoku N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor~2-hydroxy-3-[3-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močoviny (92 mg, 0,18 mmol) v dichlormethanu v ledové lázni se přidává 1,0 M roztok bromidu boritého (0,53 ml, 0,53 mmol) v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 16 h. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan (objemový poměr 50/50) poskytuje požadovaný produkt (65 mg, 73 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 506,0 (M*) .
Příklady 127 a 128
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina a
N- [4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3- [S- (-) - (2-methoxymethyl)pyrroličtin-1-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v
154 příkladu 15 se podrobí surový 4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylanilin (306 mg) a
2,3-dichlorfenylisokyanat (179 mg, 0,95 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (218 mg, 45 % ve třech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 510,2 (M*) .
N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle způsobu odstranění chránící skukpiny popsaného v příkladu 126 reaguje N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina (80 mg, 0,16 inmol) a l,0M roztok bromidu boritého (0,78 ml, 0,78 mmol) s obdržením požadovaného produktu (50 mg, 64 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 494,0 (M*).
Příklady 129 a 130
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina a
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]-Ν’ -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový 4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-) -(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylanilin (306 mg) a
2-chlorfenylisokyanat (146 mg, 0,96 mmol) kopulační reakci • · «44 4 • 4 • 4 s obdržením požadované močoviny (129 mg, 29 % ve třech stupních) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 474,2 (M-*·) .
N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle způsobu odstranění chránící skupiny popsaného v příkladu 126 reaguje N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina (63 mg, 0,13 mmol) a l,0M roztok bromidu boritého (0,65 ml, 0,65 mmol) s obdržením požadovaného produktu (35 mg, 58 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 460,0 (M*).
Příklady 131 a 132
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxykarbonyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina a
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy~3-[S-(2-karboxy)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina
2,6-Dichlor-l-[S-(2-methoxykarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzen
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (4,79 g, 16,5 mmol), hydrochlorid methylesteru L-prolinu (2,73 g, 16,5 mmol) a triethylamin (4,60 ml, 33 mmol) s obdržením požadovaného produktu (5,02 g, 79 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 383,0 (M*) .
• · *♦ ♦· • * · · · · · · · · • · · · «· · · _ i -. ·· ·♦*···♦·
-L Ό * * ******
6-Chlor-2-hydroxy-l-[S-(2-methoxykarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonyl-3-nitrobenzen
K roztoku 2,6-dichlor-l-[S-(2-methoxykarbonyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonyl-3-nitrobenzenu (1,0 g, 2,6 mmol) se při teplotě místnosti přidává peroxid draslíku (370 mg, 5,2 mmol) po dílech 50 mg. Směs se míchá po dobu 16 h. Směs se okyselí 1N vodným roztokem chlorovodíku a extrahuje ethylacetatem. Purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan/kyselina octová (objemový poměr 50/48/2) poskytuje požadovaný produkt (384 mg, 40 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 365,2 (M_) .
4-Chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxykarbonyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylanilin
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se 6-chlor-2-hydroxy-1-[S-(2-methoxykarbonyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonyl-3-nitrobenzen (380 mg, 1,04 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (110 mg) s obdržením požadovaného produktu (340 mg, 98 %).
XH NMR (MeOD-dJ : δ 6,84 (m, 2H) , 4,58 (m, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H) .
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxykarbonyl) pyrrolidin-l-yl] sulfonylfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxykarbonyl) pyrrolidin-l-yl] sulfonylanilin (339 mg, 1,01 mmol)
157 a 2-bromfenylisokyanat (201 mg, 1,01 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (223 mg, 41 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 534,0 (M*) .
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-karboxy)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina
K roztoku N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxykarbonyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močoviny (40 mg, 0,075 mmol) a monohydrátu hydroxidu lithného (40 mg) v methanolu (10 ml) a vodě (1 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Směs se odpaří, zbytek se okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se zfiltruje, bílá tuhá látka se oddělí a vysuší ve vakuu s obdržením požadovaného produktu (39 mg, 100 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 520,0 (M*) .
Příklady 133, 134 a 135
Příprava N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N-(terč.butyl)aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]močoviny, N-[3-[Nn-(terč.butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a N-[3-[N-(terč.butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
N-(terč.Butyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonyl158
4·*·«· »♦ ·· · ·· * · « 4 · * 4··«« ·« 4·»· 4 ·* • · · · 4 · 4 ·«
444« 4 fe »44*4 chlorid (2,0 g, 6,88 mmol), terč.butylamin (503 mg, 6,88 mmol) a triethylamin (1,43 ml, 10,32 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,67 g, 75 %) .
XH NMR (MeOD-dJ : δ 7,91 (d, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 1,25 (S, 9H).
N-(terč.Butyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N-(terč.butyl)-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,67 g, 5,1 mmol), 60% hydrid sodný (612 mg, 15,3 mmol) a voda (92 μΐ, 5,1 mmol) s obdržením surového produktu (1,54 g), který se použije v dalším kroku bez čištění.
XH NMR (MeOD-dJ : δ 8,00 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 1,24 (s, 9H).
N-(terč.Butyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se surový N-(terč.butyl)-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (1,54), redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (670 mg). Surový produkt (1,23 g) se použije v dalším kroku bez čištění.
ΧΗ NMR (MeOD-d ): δ 6,82 (m, 2H) , 1,22 (s, 9H) .
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[3-[N-(terč.butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-(terč.butyl)-3-amino-6- 159 -
-· 4« * 4 *
• 4 4 4 4 ♦ 4 4 4 ··
4 · 4 4 • 4 • · •
· • 4 • 4 • 4 4 •
• 4 * 4 • · 4 · •
• 444 4 4* «4 44
-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (410 mg) a 2-bromfenylisokyanat (322 mg, 1,62 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (228 mg, 32 % ve třech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 478,0 (M*) .
N-[3-[N-(terc.Butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-(terč.butyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (410 mg) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (304 mg, 1,62 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (336,1 mg, 49 % ve třech stupních) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 468,0 (M*) .
N- [3- [N-(terč.Butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-(terč-butyl)-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (410 mg) a 2-chlorfenylisokyanat (249 mg, 1,62 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (243 mg, 38 % ve třech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 432,0 (Mx) .
Příklady 138 a 139
Příprava N-[3-[N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlor
160 fenyl)močoviny a hydrochloridu N-[3-[N-(5-amino-5-karboxypentyl) aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
N-[3-[N~[5-(terč.Butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'~ (2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)- 5-karboxypentyl]-3 -amino- 6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (233 mg, 0,52 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (80 mg, 0,52 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (97 mg, 31 %)
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 605,2 (M*) .
Hydrochlorid N-[3-[N~(5-amino-5-karboxypentyl)aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu odstranění chránící skupiny Boc z příkladu 36 se míchá N-[3-[N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2-chlorfenyl)močovina (104 mg, 0,17 mmol) v 1 ml kyseliny trifluoroctové s obdržením požadovaného produktu (64 mg, 61 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 505,0 (M*).
Příklady 142, 143 a 144
Příprava N-[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl) -2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny, N-(2161
-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močoviny a N-[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl) -2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
6-Chlor-l-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxy-3-nitrobenzen
Roztok 6-chlor-2-hydroxy-3-nitro-1-(4-thiomorfolinylsulf onyl) benzenu (563 mg, 1,67 mmol) a kyseliny m-chlor perbenzoové (1,73 g, 5,01 mmol) v dichlormethanu (60 ml) se míchá po dobu 3 d při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetatem a promyje vodou s obdržením surové látky. Purifikace sloupcovou chromátografií na silikagelu elucí směsí ethylacetat/hexan/kyselina octová (objemový poměr 49/50/1) poskytuje požadovaný produkt (230 mg, 37 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 368,92, 371,03 (M*) .
4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxyanilin
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se 6-chlor-1-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxy-3-nitrobenzen (220 mg, 0,60 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (100 mg) s obdržením požadovaného produktu (186 mg, 92 %).
XH NMR (MeOD-d4): δ 6,88 (m, 2H), 3,85 (t, 4H), 3,22 (t, 4H).
N- [4-Chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
162
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 4-chlor-3-(l,i-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxyanilin (62 mg, 0,18 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (41 mg, 0,22 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (32 mg, 34 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 528,0 (M-) .
N-(2-Bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosu1fonyl)-2 -hydroxyf eny1]močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 4-chlor-3-(l,l-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxyanilin (62 mg, 0,18 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (44 mg, 0,22 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (28 mg, 29 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 539,8 (M*) .
N-[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí 4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl) -2-hydroxyanilin (62 mg, 0,018 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (34 mg, 0,22 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (29 mg, 32 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 496,0 (M~) .
Příklady 145 a 146
163
Příprava trifluoracetatu N-[3-[N-[2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-N1-(2,3-dichlorfenyl)močoviny a trifluoracetatu N-[3-[N- (2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N- [3- [N- [2-{terč.Butoxykarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-[2-(terc.butoxykarbonylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (220 mg, 0,60 mmol) a 2,3-dichlorfenylisokyanat (125 mg, 0,66 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (220 mg, 66 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 553,2 (M“).
Trifluoracetat N-[3-[N~(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu odstranění chránící skupiny Boc popsaného v příkladu 36 se N-[3-[N-[2-(terč.butoxykarbonyl amino) ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina (56 mg, 0,10 mmol) míchá v kyselině trifluoroctové s obdržením požadovaného produktu (57 mg, 100 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 453,0 (M*) ,
Příklady 147 a 148
Příprava trifluoracetatu N-[3-[N-[2-(terč.butoxykarbonyl
164 • · 0 · amino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny a trifluoracetatu N-[3-[N-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-N'- (2-chlorfenyl)močoviny
N-[3-[N~[2-(terč.Butoxykarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí N-[2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (220 mg, 0,60 mmol) a 2-bromfenylisokyanat (101 mg, 0,66 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (169 mg, 54 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 519,2 (M^) .
Trifluoracetat N-[3-[N-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu odstranění chránící skupiny Boc popsaného v příkladu 36 se N-[3-[N-[2-(terč.butoxykarbonylamino) ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2-chlorfenyl)močovina (57 mg, 0,11 mmol) míchá v kyselině trifluoroctové s obdržením požadovaného produktu (51 mg, 87 %).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 419,2 (M*) .
Příklad 150
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
a) N-Dimethyl-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
165
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (2,0 g, 6,9 mmol), dimethylamin (2,0 M roztok v methanolu, 3,5 ml, 6,9 mmol) a triethylamin (1,44 ml, 10,35 mmol) s obdržením požadovaného produktu (1,45 g, 70,4 %) .
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 298 (M-H).
b) N,N-Dimethyl-6-chlor-2~hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu 15 reaguje N,N-dimethyl-2,6-dichlor-3“nitrobenzensulfonamid (2,64 g, 8,83 mmol), hydrid sodný (60%, 1,06 g, 26,5 mmol) a voda (191 mg, 10,6 mmol) s obdržením požadovaného produktu (2,3 g, 93 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 279,5 (M-H)_.
c) N,N-Dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se N,N-dimethyl-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (2,3 g, 8,2 mmol) redukuje vodíkem za přítomnosti palladia na uhlíku (2,3 g) s obdržením požadovaného produktu (2,0 g, 97 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 249,5 (M-H).
d) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3 -(N,N-dimethylaminosulfonyl) fenyl]-N*-(2-chlorfenyl)močovina
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného
166 v příkladu 15 se podrobí N,N-dimethyl-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (200 mg, 0,8 mmol) a 2-chlorfenylisokyanat (123 mg, 0,8 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (270 mg, 83 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 403,2 (M-H)_.
Příklad 151
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlor-3-fluorfenyl)močoviny
a) 2-chlor-3-fluomitrobenzen
K roztoku 3-fluornitrobenzenu (2 g, 14,2 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) ochlazenému na teplotu -78 °C se přidá N-chlorsukcinimid (5,69 g, 42,6 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml), NaHMDS (1M roztok v tetrahydrofuranu (28,4 ml, 28,4 mmol) se poté přidává po kapkách při udržování vnitřní teploty pod hodnotou -75 °C. Výsledná směs se míchá po dobu 30 min při teplotě -78 °C. Poté se rozdělí mezi 5% kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetat. Spojená organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a chromatografie výsledné tuhé látky na silikagleu (20% směs ethylacetat/hexan) poskytuje požadovaný produkt (231 mg, 9,2 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 176,5 (M*).
b) 2-Chlor-3-fluoranilin
K roztoku 2-chlor-3-fluornitrobenzenu (231 mg, 1,32 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá chlorid cínatý (1,48 g,
167
6,6 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (vodný roztok) do pH 7. Poté se roztok extrahuje ethylacetatem (3x) . Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku s obdržením požadovaného produktu (136 mg, 71 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 146,5 (M*).
c) N- [4-Chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlor-3 - fluorfenyl)močovina
K roztoku 2-chlor-3-fluoranilinu (136 mg, 0,94 mmol) v toluenu (10 ml) se přidá trifosgen (11 mg, 0,37 mmol) a triethylamin (0,13 ml, 1,12 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 4 h. Poté se odpaří za sníženého tlaku a přidá se 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (104 mg, 0,47 mmol) v dimethylformamidu (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Chromatografie výsledné kapaliny na silikagelu (30% směsí ethylacetat/hexan) poskytuje požadovaný produkt (80 mg, 43 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 395,2 (M*) .
Příklad 152
Příprava N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-brom-3-fluorfenyl)močoviny
K roztoku 3-fluornitrobenzenu (2 g, 14,2 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) ochlazenému na teplotu -78 °C se přidá N-bromsukcinimid (7,58 g, 42,6 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml), poté se po kapkách přidává NaHMDS (1M roztok
168 v tetrahydrofuranu, 28,4 ml, 28,4 mmol) při udržování vnitřní teploty pod hodnotou -75 °C. Výsledná směs se míchá po dobu 30 min při teplotě -78 °C. Poté se rozdělí mezi 5% kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetat. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují. Rozpouštědlo se odpaří a chromatografie výsledné tuhé látky na silikagelu (20% směsí ethylacetat/hexan) poskytuje požadovaný produkt (300 mg, 9,6 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 221 (M*).
b) 2-Chlor-3-fluoranilin
K roztoku 2-brom-3-fluornitrobenzenu (100 mg, 0,46 mmol) v ethanolu (5 ml) se přidá chlorid cínatý (520 mg, 2,3 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného do pH 7. Poté se směs extrahuje ethylacetatem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku s obdržením požadovaného produktu (80 mg, 93 %) .
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 191 (M*).
c) N-[4-Chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-brom-3 -fluorfenyl)močovina
K roztoku 2-brom-3-fluoranilinu (42 mg, 0,22 mmol) v toluenu (5 ml) se přidá trifosgen (26 mg, 0,09 mmol) a triethylamin (0,04 ml, 0,26 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 4 h. Poté se odpaří za sníženého tlaku a přidá se 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (44 mg, 0,2 2 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) . Reakční směs
169 se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h. Chromatografie výsledné kapaliny na silikagelu (30% směsí ethylacetat/hexan) poskytuje požadovaný produkt (7 mg, 7 %).
Hmotnostní spektrometrie EI-MS (m/z) 439,6 (M*) .
Příklady 153, 154 a 155
Příprava hydrochloridu N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-3-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močoviny, hydrochloridu N-[4-chlor-3-[(l-ethylpyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorf enyl) močoviny a hydrochloridu N-[4-chlor-3-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν’ -(2-chlorfenyl)močoviny
N-[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu tvorby sulfonamidu popsaného v příkladu 15 reaguje 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid (2,0 g, 6,88 mmol), 2-aminomethyl-1-ethyl-pyrrolidin (882 mg, 6,88 mmol) a triethylamin (1,92 ml, 13,76 mmol). Surový produkt (2,64 g) se použije v dalším kroku bez čištění.
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 382,0 (M+) .
N-[(l-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrolýzy popsaného v příkladu reaguje surový N-[(l-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonamid (1,50 g), 60% hydrid sodný
170 « ·· · (471 mg, 11,78 mmol) a voda (85 μΐ, 4,72 mmol) s obdržením surového produktu (1,98 g), který se použije v dalším kroku bez čištění.
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 364,2 (M*).
N- [ (1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
Podle obecného způsobu hydrogenace popsaného v příkladu 15 se surový N-[(l-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid (2,18 g) redukuje vodíkem za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (300 mg). Surový produkt (1,85 g) se použije v dalším kroku bez čištění.
Hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močoviny
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-[(l-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3~amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (616 mg) a 2-bromfenylisokyanat (176 mg, 0,89 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (14 mg, 3 % ve čtyřech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 533,0 (M*).
Hydrochlorid N-[4-chlor-3-I(i-ethylpyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-N*-(2,3-dichlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-[(l-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3~amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (616 mg)
171 ♦♦ ···♦ φ · · · · * * · • · · · · · • · · · · · ♦ • · «φ · · ·♦· a 2,3-dichlorfenylisokyanat (167 mg, 89 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (13 mg, 2,3 % ve čtyřech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 523,2 (Mj .
Hydrochlorid N-[4-chlor-3-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
Podle obecného způsobu tvorby močoviny popsaného v příkladu 15 se podrobí surový N-[(l-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid (410 mg) a 2-chlorfenylisokyanat (249 mg, 1,62 mmol) kopulační reakci s obdržením požadované močoviny (50 mg, 9,6 % ve čtyřech stupních).
Hmotnostní spektrometrie LC-MS (m/z) 487,2 (M+) .
Způsob ošetřování
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou použít při přípravě léku pro profylaktické či terapeutické ošetřování jakéhokoliv chorobného stavu u člověka či jiného savce, který propukne nebo je způsoben následkem nadměrné či neregulované tvorby cytokinu IL-8 v buňkách takového savce, jako jsou, avšak bez omezení na tyto typy buněk, monocyty a/nebo makrofágy, nebo jiných chemokinů, které se váží na receptor IL-8 α nebo β, který se též uvádí jako receptor typu I nebo typu II.
V souladu s tím poskytuje tento vynález způsob léčení choroby zprostředkované chemokinem, kde tento chemokin je takový, který se váže na receptor IL-8 a nebo β a tento způ
172 •« ···· sob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Konkrétně jsou těmito chemokiny IL-8, GROa, GROS, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají v množství postačujícím pro inhibici funkce cytokinů, konkrétně IL-8, GROa, GROS, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 takovým způsobem, že se biologicky regulují snížením k normálním hladinám fyziologické funkce nebo v některých případech k subnormálním hladinám pro zlepšení chorobného stavu. Abnormální hladiny IL-8, GROa, GROS, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78, například v souvislosti s tímto vynálezem, představují (i) hladiny volného IL-8 vyšší než nebo rovné 1 pg/ml, (ii) jakýkoliv IL-8, GROa, GROS, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 související s buňkou nad normálními fyziologickými hladinami nebo (iii) přítomnost IL-8, , GROqj, GROS, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 nad bazálními hladinami v buňkách či v tkáních, ve kterých se IL-8, GROa, GROS, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 tvoří.
Sloučeniny obecného vzorce I mají obecně delší poločas a zlepšenou perorální biologickou dostupnost než sloučeniny popisované v publikacích WO 96/25157 a WO 97/29743, jejichž uveřejnění se zde zahrnuje formou odkazu.
Existuje mnoho chorobných stavů, při kterých se neregulovaná tvorba IL-8 účastní náhlého propuknutí nebo způsobení onemocnění. Choroby zprostředkované chemokiny zahrnují psoriázu, atopickou dermatitidu a osteoarthritidu, revmatickou arthritidu, astma, chronickou obstrukční plicní chorobu, syndrom respirační tísně dospělých, zánětlivé střevní onemocnění, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, mrtvici, septický šok, mnohočetnou sklerosu, endotoxický šok, gramne173 ···*·· ·· · · · · * * · * · · · · ···· • · ···· · * * • a ·····*·* · • · · · · · · · · ···· 4 ·4 ·· ·· ·♦· gativní sepsi, toxický šokový syndrom, kardiální a renální reperfusní poškození, glomerulonefritidu, trombózu, reakci štěpu proti příjemci, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí aloimplantátu, malárii, restenosu, angiogenesi, atherosklerosu, osteoporosu, záněty dásní a nežádoucí uvolňování hemopoetických kmenových buněk a choroby způsobené respiraČními viry, herpesviry a viry žloutenky, meningitidu, herpetickou encephalitidu, vasculitidu CNS, traumatické poškození mozku, tumory centrální nervové soustavy, subarachnoidální krvácení, trauma po chirurgických výkonech, intersticiální pneumonitidu, hypersensitivitu, arthritidu vyvolanou krystalky, akutní a chronickou panktreatitidu, akutní alkoholickou hepatitidu, nekrotizující enterokolitidu, chronickou sinusitidu, uveitidu, polymyositidu, vaskulitidu, akné, žaludeční a dvanácterníkové vředy, celiakální onemocnění, esofagitidu, glositidu, obstrukci dýchacích cest, přecitlivělost dýchacích cest, bronchiolitis obliterans, organizující se pneumonii, bronchiektasie, bronchiolitidu, bronchiolitis obliterans, chronickou bronchitidu, cor pulmonae, dušnost, emphysem, hyperkapneu, hyperinflaci, hypoxemii, hypoxii, chirurgické zmenšení objemu plic, plicní fibrosu, plicní hypertensi, hypertrofii pravé komory, sarkoidosu, onemocnění drobných dýchacích cest, poruchy ventilace-perfuse, sípot a lupus.
Tyto choroby jsou především charakterizované masivní neutrofilní infiltrací, infiltrací T-buňkami nebo neovaskulárním růstem a souvisejí se zvýšenou tvorbou IL-8, GROce, GROB, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78, které jsou odpovědné za chemotaxi neutrofilů k místu zánětu nebo za směrový růst endotheliálních buněk. Oproti ostatním zánětlivým cytokinům (IL-1, TNF a IL-6) mají IL-8, GROa, GROB, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 jedinečnou vlastnost podpory chemotaxe neutrofilů s uvolňováním enzymů včetně avšak bez omezení uvolňování *4 *4*4
174
I* * ·*44 • « 4 4 «φ44 • * 444««· * * 44 ·« *44· • « «44*4« »* *4 · · · *· elastasy stejně tak jako tvorby superoxiďu a aktivace. α-chemokiny, avšak zejména GROa, GROS, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 působící prostřednictvím receptorů IL-8 typu I nebo II, mohou podporovat neovaskularizaci tumorů podporou směrového růstu buněk endothelu. Proto by inhibice chemotaxe indukované IL-8 vedla k přímému potlačení neutrofilní infiltrace .
Nedávný důkaz též zahrnuje úlohu chemokinů při léčení infekcí HIV, Littleman a kol., Nátuře, 381. 661 (1996) a Koup a kol., Nátuře, 381, 667 (1996).
Nynější důkaz se též týká použití inhibitorů IL-8 při léčení atherosklerosy. První odkaz [Boisvert a kol., 101. 353-363 (1998)] ukazuje prostřednictvím transplantace kostní dřeně, že nepřítomnost receptorů IL-8 na kmenových buňkách (a tím na monocytech/makrofázích) vede ke snížení rozvoje atherosklerotických plátů u myší s nedostatečností receptorů LDL. Další podporující odkazy jsou: Apoštolopoulos a kol., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 16. 1007-1012 (1996), Liu a kol., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 17, 317-323 (1997), Rus a kol., Atherosclerosis, 122, 263-267 (1996), Wang a kol., J. Biol. Chem., 271, 8837-8842 (1996), Yue a kol., Eur. J. Pharmacol., 240. 81-84 (1993), Koch a kol., Am. j. Pathol., 142. 1423-1431 (1993), Lee a kol.,
Immunol. Lett., 53, 109-113 (1996) a Terkeltaub a kol., Arterioscler. Thromb., 14, 47-53 (1994).
Tento vynález též poskytuje prostředky ošetřování při akutní léčbě stejně tak jako při prevenci u jednotlivců, u kterých lze očekávat odpověď na sloučeniny obecného vzorce
I, které jsou antagonisty chemokinových receptorů, při poškození centrální nervové soustavy.
175
*· «««*· 9 9 w 9 9« 9
v 9 9 « « • • « • ··
• * • • • 9 • •
* · • 9 9 9 •
♦ ·*« 9 • · 9 4 < · «99
Poškození centrální nervové soustavy se zde definuje tak, že zahrnuje otevřené i penetrující trauma v oblasti hlavy, jako je tomu při chirurgických výkonech, nebo uzavřené traumatické poškození v oblasti hlavy, jako je tomu při poranění v této oblasti. Tato definice též zahrnuje ischemickou mrtvici, zejména v oblasti mozku.
Ischemickou mrtvici lze definovat jako ohniskovou neurologickou poruchu, která vyplývá z nedostatečného zásobování krví v dané oblasti mozku, obvykle následkem embolie, thrombu nebo místního atheromatického uzávěru cévy. Ukazuje se úloha zánětlivých cytokinů v této oblasti a tento vynález poskytuje prostředek pro možnou léčbu těchto poškození. Dosud je k dispozici málo způsobů léčení pro tento typ akutního poškození.
TNF-cť je cytokin s prozánětlivým působením včetně molekulární exprese adhese leukocytů na endothel. Leukocyty infiltrují ischemické poškození mozku, takže sloučeniny, které inhibují nebo snižují hladiny TNF, by byly užitečné pro léčbu ischemického poškození mozku. Viz publikaci Liu a kol·., Stroke, 25, 1481-1488 (1994), jejíž znění se zde zahrnuje formou odkazu.
Modely uzavřených poškození hlavy a léčení směsnými prostředky 5-LO/CO diskutují Shohami a kol. v publikaci J. of Vasc & Clinical Physiology and Pharmacology, 2, 99-107 (1992), jejíž znění se zde zahrnuje formou odkazu. Zjišťuje se, že léčba s potlačením tvorby otoku zlepšuje funkční výsledky u léčených zvířat.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají v množství
176 *· ·«· * * ·· ·Γ · « · « ··«· · · · · • « · · · · · • · ♦··♦··♦· * • « · · · · * · · • ·· · · · * ·· · · ·· · dostatečném pro inhibici vazby IL-8 na a nebo β receptory IL-8, jak ukazuje snížení neutrofilní chemotaxe a aktivace. Objev, že sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory vazby IL-8, se zakládá na účincích sloučenin obecného vzorce I ve vazebných receptorových rozborech in vitro, které se zde popisují. Ukazuje se, Že sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory typu II receptoru IL-8.
Pojem onemocnění nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8 se týká veškerých chorobných stavů, při kterých hraje úlohu IL-8, GROa, GROB, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78, bud' tvorbou IL-8, GROa, GROS, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 samotných nebo tím, že IL-8, GROce, GROS, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 způsobuje uvolňování dalšího monokinu, jako je, avšak bez omezení, IL-1, IL-6 nebo TNF. Chorobný stav při kterém je podstatnou složkou například IL-1 a, při kterém se jeho tvorba či působení náhle zvyšuje nebo nastává sekrece jako odpověď na IL-8, je tedy třeba uvažovat jako chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Pojem onemocnění nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokinem se týká kterýchkoliv a veškerých chorobných stavů, při kterých hraje roli některý chemokin, který se váže na receptory IL-8 a nebo β, jako je, avšak bez omezení, IL-8, GROa, GROS, GROgama. NAP-2 nebo ENA-78. To by zahrnovalo chorobný stav, při kterém hraje roli IL-8, buď tvorbou IL-8 samotného nebo tím, že IL-8 způsobuje uvolňování dalšího monokinu, jako je, avšak bez omezení, IL-1, IL-6 nebo TNF. Chorobný stav, při kterém je podstatnou složkou například IL-1, jehož tvorba propuká nebo se uskutečňuje jako odpověď na IL-8, je tedy třeba uvažovat jako chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
177 · · · 4 · • ·
Pojem cytokin, jak se zde používá, se týká kteréhokoliv uvolňovaného polypeptidu, který ovlivňuje funkce buněk a který je molekulou modulující interakci mezi buňkami při imunitní zánětlivé Či hemopoetické odpovědi. Cytokin zahrnuje, avšak bez omezení, monokiny a lymfokiny bez ohledu na to, která buňka je vytváří. Monokin se například obecně uvádí jako složka vytvářená a vylučovaná mononukleárními buňkami, jako jsou makrofágy a/nebo monocyty. Monokiny však tvoří též řada dalších buněk, jako jsou buňky přirození zabiječi, fibroblasty, basofily, neutrofily, buňky endothelu, mozkové astrocyty, buňky stromatu kostní dřeně, epidermální keratinocyty a B-lymfocyty. Lymfokiny se obecně uvádějí jako složky vytvářené lymfocyty. Příklady cytokinů zahrnují, avšak bez omezení, Interlekin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), faktor nekrosy tumoru-alfa (TNF-a) a faktor nekrosy tumoru-beta (TNF-β).
Pojem chemokin, jak se zde používá, se týká jakéhokoliv vylučovaného polypeptidu, který ovlivňuje funkce buněk a který představuje molekulu modulující interakce mezi buňkami při imunitní zánětlivé či hemopoetické odpovědi, podobně jako je tomu pro pojem cytokin výše. Chemokin se především vylučuje průchodem buněčnými membránami a způsobuje chemotaxi a aktivaci specifických bílých krvinek a leukocytů, neutrofilů, monocytů, makrofágů, T-buněk, B-buněk, buněk endothelu a buněk hladkého svalstva. Příklady chemokinů zahrnují, avšak bez omezení, IL-8, GROa, GROfi, GROgama, NAP-2, ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-lOř, MIP-E, PF4 a MCP 1, 2 a 3.
Pro použití sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli v terapii se tato sloučenina běžně zahrnuje do farmaceutických prostředků v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Proto se tento vynález též týká farmaceutické178
• · »♦· · • • · ·· •
• · • • • • · « • • *
* « • • v • • •
• • · • • •
• · · · • • • · * · • * ·
ho prostředku zahrnujícího účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou či zřeďovací látku.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky, které je zahrnují, se mohou vhodným způsobem podávat kteroukoliv z cest konvenčně používaných pro podávání léků, například perorálně, lokálně, parenterálně nebo inhalací. Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat v konvenčních dávkových formách připravených kombinací sloučeniny obecného vzorce I se standardními farmaceutickými nosiči podle konvenčních způsobů. Sloučeniny obecného vzorce I lze též podávat v konvenčních dávkách v kombinaci se známou druhou terapeuticky účinnou látku. Tyto způsoby mohou zahrnovat míšení, granulaci a lisování nebo rozpouštění složek podle potřeby s vytvořením požadovaného přípravku. Je třeba si uvědomit, že způsob a povaha farmaceuticky přijatelné zřeďovací látky se určuje množstvím účinné složky, se kterou se má kombinovat, cestou podávání a dalšími dobře známými proměnnými. Nosná látka (nosné látky) musí být přijatelná v tom smyslu, že je kompatibilní s dalšími složkami prostředku a nepoškozuje příjemce.
Použitý farmaceutický nosič může být například buď tuhý nebo kapalný. Příklady tuhých nosičů jsou laktosa, bílá hlinka, sacharosa, mastek, želatina, agar, pektin, akáciová klovatina, stearat hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobně. Nosná či zřeďovací látka může též zahrnovat látku pro zpoždění účinku dobře známou v oboru, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat, samotný nebo s voskem.
179 « I · ·· · · · · · * • · · ««· » ♦ « « • · · · * · · · * • * ·· ♦· ··· · * • · ««*· · · v «··· · ·· ·· ·· ··«
Lze použít široké rozmezí farmaceutických forem. Proto, pokud, se použije tuhý nosič, může se prostředek tabletovat, uzavírat do tvrdých želatinových tobolek ve formě prášku nebo pelet nebo ve formě pilulek či pastilek. Množství tuhého nosiče se v širokém rozmezí mění, avšak přednostně je od zhruba 25 mg do zhruba 1 g. Pokud se použije kapalný nosič, je přípravek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové tobolky, sterilní kapaliny pro injekce, jako je ampule, nebo nevodné kapalné suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat lokálně, to jest nesystémovým způsobem podávání. To zahrnuje aplikaci sloučeniny obecného vzorce I vně na epidermis nebo povrch bukální dutiny a instilaci této sloučeniny do ucha, oka a nosu takovým způsobem, že sloučenina nevstupuje významně do krevního řečiště. Oproti tomu se systémové podávání týká perorálního, intravenosního, intraperitoneálního nebo intramuskulárního způsobu podávání.
Formulace vhodné pro lokální podávání zahrnují kapalné nebo polokapalné přípravky vhodné pro pronikání kůží k místu zánětu, jako jsou mazání, vodné roztoky, krémy, masti Či pasty a kapky vhodné pro podávání do oka, ucha či nosu . Účinná složka může představovat pro lokální podávání od 0,001 do 10 hmotnostních %, například od 1 do 2 hmotnostních % z celkového množství prostředku. Může však činit až 10 hmotnostních %, avšak přednostně nebude představovat více než 5 hmotnostních %, přednostněji od 0,1 do 1 hmotnostního % z celkového množství prostředku.
Vodné roztoky podle tohoto vynálezu zahrnují ty, které jsou vhodné pro aplikaci na kůži či do oka. Oční roztok může zahrnovat sterilní vodný roztok obvykle obsahující bak180
tericidní látku a může se připravovat způsoby podobnými způsobům pro přípravu kapek. Vodné roztoky či mazání pro aplikaci na kůži mohou též zahrnovat prostředek urychlující vysychání a chladící pokožku, jako je alkohol či aceton, a/nebo zvlhčující prostředek, jako je glycerol nebo olej, jako je ricinový olej nebo arašídový olej.
Krémy, masti či pasty podle tohoto vynálezu jsou polotuhé přípravky účinné složky pro vnéjší aplikaci. Mohou se připravovat smísením účinné složky do jemně rozmělněné nebo práškové formy, samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné či nevodné kapalině s použitím vhodného strojního zařízení, s bází obsahující mazivo nebo bez maziva. Báze může zahrnovat uhlovodíky, jako je tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, rostlinný sliz, olej přirozeného původu, jako je mandlový olej, kukuřičný olej, arašídový olej, ricinový olej nebo olivový olej, tuk z vlny nebo jeho deriváty nebo mastnou kyselinu, jako je kyselina stearová nebo kyselina olejová spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Přípravek může zahrnovat jakýkoliv povrchově aktivní prostředek, jako jsou aniontové, kationtové nebo neiontové povrchově aktivní látky, jako je ester sorbitolu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Lze též zahrnout suspenzační prostředky, jako jsou přirozené klovatiny, celulosové deriváty nebo anorganické látky, jako jsou křemičité hlinky a další složky, jako je lanolin.
Kapky podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné či olejové roztoky či suspenze a mohou se připravovat rozpouštěním účinné složky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního prostředku a/nebo jiného ochranného konzervačního prostředku a přednostně zahrnují též povrchově aktivní prostředek. Výsledný roztok se může
181 potom čeřit filtrací, přenášet do vhodné nádobky, která se potom uzavře a sterilizuje autoklávováním nebo udržováním při teplotě 98 až 100 °C po dobu půl hodiny. Alternativně lze roztok sterilizovat filtrací a přenášet do nádobky aseptickým způsobem. Příklady baktericidních a fungicidních prostředků vhodných pro zavedení do kapek jsou dusičnan či octan fenylrtuřnatý (0,002 %) , benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexidinacetat (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olej ovitého roztoku zahrnují glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat parenterálně, to jest intravenosním, subkutánním, intranasálním, intrarektálním, intravaginálním nebo intraperitoneálním způsobem podávání. Subkutánní a intramuskulární způsoby parenterálního podávání se obecně preferují. Příslušné dávkové formy pro toto podávání lze připravit konvenčními způsoby. Sloučeniny obecného vzorce I lze též podávat inhalací, to jest intranasálním či perorálním inhalačním podáváním. Příslušné dávkové formy pro takové podávání, jako jsou aerosolové přípravky nebo inhalátory s odměřováním dávky, lze připravit konvenčními způsoby.
Pro všechny způsoby použití, které se zde uveřejňují pro sloučeniny obecného vzorce I, bude dávkový perorální rozpis přednostně od zhruba 0,01 do zhruba 80 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní parenterální dávkový rozpis zhruba 0,001 až zhruba 80 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní režim lokálního podávání bude přednostně od 0,1 mg do 150 mg podávaných jednou až čtyřikrát, přednostně dvakrát nebo třikrát denně. Denní inhalační dávkový rozpis bude přednostně od zhruba 0,01 mg/kg do zhruba 1 mg/kg denně. Ten, kdo má zkušenost v oboru, si rovněž uvědomí, že optimální množství a intervaly me
182 zi jednotlivými dávkami sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli se stanoví povahou a rozsahem léčeného stavu, způsobem, cestou a místem podávání a pro konkrétního pacienta, který se má léčit, a že tyto optimální podmínky lze určit konvenčními způsoby. Ten, kdo má zkušenost v oboru, si rovněž uvědomí, že optimální léčebnou kůru, to jest počet dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaných denně po definovaný počet dnů, určí ten, kdo má zkušenost v oboru, s použitím konvenčního způsobu zkoušek pro určení léčebné kůry.
Následuje popis vynálezu s odkazem na následující biologické příklady, které jsou pouze ilustrativní a nezamýšlejí se tak, že by znamenaly omezení rozsahu tohoto vynálezu .
Biologické příklady
Inhibiční účinky sloučenin podle tohoto vynálezu na chemokiny IL-8 a GRO-α se určí následujícími rozbory in vitro .
Zkoušky vazby na receptory
Lidský rekombinantní [12SI] IL-8 pochází od Amersham Corp., Arlington Heights, IL a jeho specifická aktivita je 2000 Ci/mmol. GRO-α pochází od NEN-New England Nuclear. Všechny ostatní chemikálie jsou čistoty p.a. Vysoké hladiny rekombinantních lidských receptorů IL-8 typu a a S se individuálně exprimují v buňkách vaječníků čínského křečka, jak popisuje Holmes a kol., Science, 253, 1278 (1991). Membrány buněk ovárií čínského křečka se homogenizují dříve popsaným způsobem [Haour a kol., J. Biol. Chem., 249, 2195-2205
183 •· ··*· (1974)]. Změna spočívá v homogenizačním pufru 10 mM Tris-HCl, 1 mM síranu horečnatého, 0,5 mM EDTA, 1 mM PMSF (α-toluensulfonylfluorid), 0,5 mg/litr leupeptinu, pH 7,4. Koncentrace membránového proteinu se stanoví s použitím mikrosoupravy Pierce Co. a bovinního serumalbuminu jako standardu. Veškeré rozbory se provádějí na formátu 96-jamkové desky. Každá reakční směs obsahuje IL-8 (0,25 nM) nebo 12SI GRO-α a 0,5 /ig/ml IL-8Ra nebo 1,0 Ag/ml IL-8RS membrán ve 20 mM Bis-Trispropanu a 0,4 mM Tris HC1, pufr o pH 8,0 s obsahem 1,2 mM síranu horečnatého, 0,1 mM EDTA, 25 mM sodíku a 0,03 % CHAPS. Navíc se přidává daný lék či sloučenina předem rozpuštěná v dimethylsulfoxidu tak, aby konečná koncentrace byla mezi 0,01 nM a 100 μΜ. Zkoušky se zahajují přídavkem 125l-IL-8. Po 1 h při teplotě místnosti se provádí sběr z desky s použitím 96-jamkového zařízení Tomtec na filtrační materiál ze skleněných vláken s 1% polyethyleniminem/0,5% BSA a provede se promytí 3x pufrem 25 mM chloridu sodného, 10 mM TrisHCl, 1 mM síranu hořečnatého, 0,5 mM EDTA, 0,03 % CHAPS, pH 7,4. Filtr se poté vysuší a měří se četnost impulsů kapalinovým scintilačním počítačem Betaplate. Receptor rekombinantního IL-8Ra (typu I) se zde též uvádí jako nepermisivní receptor a rekombinantní receptor IL-8R& (typu II) se uvádí jako permisivní receptor.
Representativní sloučeniny obecného vzorce I, příklady 1 až 106, vykazují positivní inhibiční aktivitu v této zkoušce při hladinách ICso <30 μΜ.
Zkouška chemotaxe
Inhibiční vlastnosti těchto sloučenin in vitro se stanoví zkouškou neutrofilní chemotaxe, jak se popisuje v Current Protocols in Immunology, díl I, dodatek 1, článek
184 ·« ··»·
6.12.3., jehož uveřejnění se zde zahrnuje jako celek formou odkazu. Neutrofily se isolují z lidské krve podle popisu v Current Protocols in Immunology, díl I, dodatek 1, článek 7.23.1, jehož uveřejnění se zde zahrnuje jako celek formou odkazu. Chemoatraktanty IL-8, GRO-α, GRO-B, GRO-gama a NAP-2 se umístí do spodní komory 48-jamkového zařízení multiwell (Neuro Probe, Cabin John, MD) při koncentraci mezi 0,1 a 100 nM. Obě komory se navzájem oddělí polykarbonátovým filtrem 5 μΜ. Při testování sloučenin podle tohoto vynálezu se sloučeniny mísí s buňkami (0,001 až 1000 nM) těsně před přídavkem buněk do vrchní komory. Inkubace pokračuje po dobu mezi zhruba 45 a 90 min zhruba při teplotě 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru s atmosférou 5% oxidu uhličitého. Na konci doby inkubace se polykarbonátová membrána odstraní a její vrchní strana se promyje, poté se membrána obarví způsobem Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Buňky vykazující chemotaxi k chemokinu se počítají pomocí mikroskopu. Obecně se pro každý vzorek počítají čtyři pole, počty se průměrují s obdržením průměrného počtu buněk, které migrovaly. Každý vzorek se testuje ve třech provedeních a každá sloučenina se opakuj e alespoň čtyřikrát. Pro některé buňky (buňky positivní kontroly) se nepřidává žádná sloučenina a tyto buňky představují maximální chemotaktickou odpověď buněk. V případu požadavku na negativní (nestimulovanou) kontrolu se nepřidává žádný chemokin do spodní komory. Rozdíl mezi positivní kontrolou a negativní kontrolou představuje chemotaktickou aktivitu buněk.
Zkouška uvolňování elastasy
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují ohledně jejich schopnosti zabránit uvolňování elastasy z lidských neutrofilů. Neutrofily se isolují z lidské krve, jak se po185
·· ···· «Φ ·· • 4
4 4 · • • • · • 4 • «
* · • • • · * ·
• · • · * 4
«»«4 · ♦ ♦ • 4 «4 • ·
pisuje v Current Protocols in Immunology, díl I, dodatek 1, článek 7.23.1. PMN (polymorfonukleární buňky), 0,88 x 10e, suspendované v Ringerově roztoku (chlorid sodný 118, chlorid draselný 4,56, hydrogenuhličitan sodný 25, dihydrogenfosforečnan draselný 1,03, glukosa 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) se umístí do jednotlivých jamek 96-jamkové desky v objemu 50 μΐ. K této desce se přidává zkoušená sloučenina (0,001 až 1000 nM) v objemu 50 μΐ, Cytochalasin B v objemu 50 μΐ (20 μg/ml) a Ringerův pufr v objemu 50 μΐ. Tyto buňky se ponechají ohřát (37 °C, 5 % oxidu uhličitého, 95% relativní vlhkost) po dobu 5 min před přídavkem IL-8, GROa, GROS, GROgama nebo NAP-2 o konečné koncentraci 0,01 až 1000 nM. Reakce pokračuje po dobu 45 min, poté se 96-jamková deska centrifuguje (800 g, 5 min) a odebere se 100 μΐ supernatantu. Supernatant se přidá na další 96-jamkovou desku s následným přidáním umělého elastasového substrátu (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) do konečné koncentrace 6 μg/ml rozpuštěného ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem. Deska se ihned umístí na fluorescenční zařízení pro odečítání 96-jamkových desek (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) a údaje se odečítají v intervalech 3 min podle způsobu Nakajimy a kol., J. Biol. Chem., 254, 4027 (1979). Množství uvolněné elastasy z polymorfonukleárních buněk se vypočítá měřením míry degradace MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
TNF-α ve zkoušce traumatického poškození mozku
Tato zkouška poskytuje vyšetření exprese mRNA faktoru nekrosy tumoru ve specifických oblastech mozku po experimentálně indukovaném laterálním kapalinovém perfusním traumatickém poškození mozku (TBI) u krys. Dospělé krysy Sprague-Dawley (n = 42) se v narkose sodnou solí pentobarbitalu
186 ·· ···· (60 mg/kg intraperitoneálně) podrobí laterálnímu kapalinovému perkusnímu poškození mozku o mírné závažnosti (0,24 MPa) zaměřenému na levou tempoparietální kůru (n a 18) nebo operaci bez poškození (narkosa a operace bez poškození, n = 18). Zvířata se utratí dekapitací v časech 1, 6 a 24 h po poškození, mozky se vyjmou a připraví se vzorky tkání levé (poškozené) parietální kůry (LC), odpovídající oblasti v kontralaterální pravé kůře (RC), kůry přilehlé k poškozené parietální kůře (LA) , odpovídající přilehlé oblasti v pravé kůře (RA) levého hipokampu (LH) a pravého hipokampu (RH). Celková RNA se isoluje a provede se Northernovo blotování a kvantitativní vyjádření vzhledem k RNA TNF-α positivní kontroly (makrofágy = 100 %).Význačný vzrůst exprese mRNA TNF-α se pozoruje ve vzorcích LH (104+17 % positivní kontroly, p < 0,05 ve srovnání s operací bez poškození), LC (105 ± 21 %, p < 0,01) a LA (69 ± 8 %, p < 0,01) v traumatizované hemisféře 1 h po poškození. Zvýšená exprese mRNA TNF-α se rovněž pozoruje v LH (46 ± 8 %, p < 0,05), LC (30 + 3 %, p < 0,01) a LA (32 ± 3 %, p < 0,01) po 6 h, která vymizí 24 h po poškození. V kontralaterální hemisféře se exprese mRNA TNF-α zvyšuje v RH (46 + 2 %, p < 0,01), RC (4 ± 3 %) a RA (22 + 8 %) 1 h po poranění a v RH (28 ± 11 %), RC (7 ± 5 %) a RA (26 ± 6 %, p < 0,05) 6 h po poranění, avšak nikoliv 24 h po poranění. U zvířat operovaných bez poranění se nepozorují žádné konsistentní změny exprese mRNA TNF-α v žádné ze oblastí mozku, v žádné hemisféře a v žádném časovém intervalu. Tyto výsledky ukazují, že po parasagitálním kapalinovém perkusním poškození mozku se dočasná exprese mRNA TNF-a pozměňuje ve specifických oblastech mozku včetně oblastí netraumatizované hemisféry. Jelikož je TNF-α schopen indukovat faktor růstu nervů (NGF) a stimulovat uvolňování dalších cytokinů z aktivovaných astrocytů, hraje toto posttraumatické pozměnění genové exprese TNF-α důležitou úlohu při akutní
187 ·· ··· i regenerační odpovědi na trauma CNS.
Model poškození CNS pro mRNA IL-lfi
Tato zkouška charakterizuje regionální expresi mRNA interleukinu-lS (IL-1S) ve specifických oblastech mozku po experimentálním laterálním kapalinovém perkusním traumatickém poškození mozku (TBI) u krys. Dospělé krysy Sprague-Dawley (n = 42) se podrobí narkose sodnou solí pentobarbitalu (60 mg/kg intraperitoneálně) a laterálnímu kapalinovému perkusnímu poškození mozku o mírné závažnosti (0,24 MPa) zaměřenému na levou temporaparietální kůru (n = 18) nebo operaci bez poškození (narkosa a operace bez poškození). Zvířata se utratí v časech 1,6 a 24 h po poškození, mozky se vyjmou a připraví se vzorky tkání levé (poškozené) parietální kůry (LC), odpovídající oblasti kontralaterální pravé kůry (RC), kůry přilehlé k poškozené parietální kůře (LA) odpovídající přilehlé oblasti v pravé kůře (RA, levého hipokampu (LH) a pravého hipokampu (RH). Celková RNA se isoluje a provede se Northernovo blotování a kvantitativní vyjádření mRNA IL-lfi mozkové tkáně jako procento relativní radioaktivity IL-1E positivní makrofágové RNA, která se nanese na stejný gel. 1 h po poškození mozku lze pozorovat význačný a významný vzrůst exprese mRNA IL-Ιβ v LC (20,0 ± 0,7 % positivní kontroly, n = 6, p < 0,05 ve srovnání s operovanými zvířaty bez poškození), LH (24,5 ± 0,9 %, p < 0,05) a LA (21,5 ± 3,1 %, p < 0,05) v poškozené hemisféře a tyto hodnoty zůstávají zvýšené do 6. h po poškození v LC (4,0 ± 0,4 %, n = 6, p < 0,05) a LH (5,0 + 1,3 %, p < 0,05). U zvířat operovaných bez poškození nedochází k žádné expresi mRNA IL-Ιβ v žádné z příslušných oblastí mozku. Tyto výsledky ukazují, že po TBI je exprese mRNA IL-Ιβ regionálně stimulovaná ve specifických oblastech mozku. Tyto regionální změny cytokinů, ja188 ko je IL-1S, hrají úlohu ve stavech po traumatu.
Veškeré publikace včetně, avšak bez omezení, patentů a patentových přihlášek citované v této specifikaci se zde zahrnují formou odkazu tak, jako kdyby každá jednotlivá publikace zde byla specificky a jednotlivě popsána v plném znění.
Popis poskytnutý výše plně popisuje vynález včetně jeho preferovaných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění, která se zde popisují, patří do rámce následujících nároků. Bez dalšího zpracování lze uvažovat, že ten, kdo má zkušenost v oboru, využije s použitím předchozího popisu tento vynález v jeho plném rozsahu. Proto příklady, které se zde popisují, jsou sestaveny čistě jako ilustrativní a žádným způsobem nepředstavují omezení rozsahu tohoto vynálezu. Ztělesnění tohoto vynálezu, jehož exkluzivní vlastnictví se nárokuje, se definují níže.

Claims (18)

1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
Rto jsou nezávisle na sobě atom vodíku, skupina NReR?, hydroxylová skupina, skupina OR^, C alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, aryl-(Ca_4 alkenylová) skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(C alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heteroaryl- (C., alkenylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklický kruh-{C^ alkylová) skupina nebo heterocyklický kruh-(C2 alkenylová) skupina a všechny tyto zbytky mohou být případně substituované jednou až třikrát nezávisle na sobě atomy halogenu, nitroskupinou, alkylovou skupinou substituovanou atomy halogenu, C 4 alkylovou skupinou, aminoskupinou, mono nebo di-(C alkylsubstituovanou) aminoskupinou, skupinou 0Ra, C(O)R&, NR^C(O)0Ra, OC(0)NR6R7, hydroxylovou skupinou, skupinou
190 *« · · · · · · · * • · ♦ · «* ♦ · • « · ♦ ♦ · · · · · • · ······ ·»·« · ·♦ ·+ ♦ · ·
R a NR C(O)R , S(O) R , C(O)NR R , C(O)OR , S (0) NR R , & at m1 a 6 7 a t 6 7 NHS(O) R . Alternativně se mohou dva substituenty P. ta “ spojovat s vytvořením tříčlenného až desetičlenného kruhu, případně substituovaného a obsahujícího navíc k případně substituované Cx alkylové skupině nezá- visle na sobě 1 až 3 skupiny NRe, 0, S, SO nebo S02, které mohou být případně nenasycené, je alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cx 4 alkylová) skupina, heterocyklická skupina, skupina COORa' nebo heterocyklický kruh-(Cx4 alkylová) skupina a všechny tyto skupiny mohou být případně substituované, R ' je alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cx alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklický kruh-(Cx4 alkylová) skupina a všechny tyto skupiny mohou být případně substituované, m 1U ’ je celé číslo 1 až 3, je nula nebo celé číslo 1 až 2, n je celé číslo 1 až 3, q je 0, nebo celé číslo 1 až 10, t je 0 nebo celé Číslo 1 nebo 2, s je celé číslo 1 až 3,
191
R se nezávisle na sobě volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C alkylová skupina, Cx_χο alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, _ alkenylová skupina, Cxxo alkoxyskupina, Cx_ alkoxyskupina substituovaná atomem halogenu, azidová skupina, skupina S{O)tR4, (CRs Re) S(O)feR , hydroxylová skupina, Cx4 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, arylová skupina, aryl-(Ci4 alkylová) skupina, aryl-(C=_xo alkenylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-{Cx^ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroaryl-(C^_xo alkenylová) skupina, heteroaryl-(Cx alkyloxyskupina), heterocyklická skupina, heterocyklický kruh-(C alkylová) skupina, heterocyklický kruh-(C alkyloxyskupina), heterocyklický kruh-(C2 Xo alkenylová) skupina, skupina (c:R-8Ra)^NR4Rs, (CR8Ra) ^CÍOJNRJ^, (C=_xo alkenyl) -C (0) NR4Rs, (CR R ) C(0)NR R , S (0) R , (CR R ) C(0)R , (C alkenyl)-C(0)R f (C alkenyl)-C(0)OR , (CR R) C(O)OR1X, (CR.Re)aOC(O)Rix, (CR.Re),NR<lC(O)R11, (CR.R.),C(NR<>)NR,R,, (CRaRal ^NR^C ÍNRg) Rxx, (CR.R.)
NHS(O) R „, {CR R ) S(0) NR R nebo mohou dva zbytky Rx tvořit 0-(CH_J ^0 nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh a alkylové, arylové, arylakylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované,
R4 a Rs jsou nezávisle na sobě atom vodíku, případně substituovaná Cx alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-{Cx4 alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl192 • 4 f«4 4
-(C alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklický kruh- alkylová) skupina nebo skupiny a R spolu s dusíkem, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně zahrnovat přídavný heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku a síry,
R a R jsou nezávisle na sobe atom vodíku nebo C Λ alkylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, alkyl-(Cx4 heteroalkylová) skupina, které mohou být všechny případně substituované nebo Re a Rv spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný až šestičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku či síry a který může být případně substituovaný,
Y je atom vodíku, atom halogenu, nitroskupína, kyanoskupina, Cx χο alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, Cx_xo alkylová skupina, C2_χο alkenylová skupina, C x alkoxyskupina, Cxxo alkoxyskupina substituovaná atomem halogenu, azidová skupina, skupina (CR R ) S(0) R , (CR R ) OR , hydroxylová skupína, Cx alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, arylová skupina, aryl-(C,_ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(Cx_4 alkyloxyskupina), aryl- (C _LO alkenylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroaryl-(Cxalky loxy skupina ) , heteroaryl-(C2_xo alkenylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklický kruh-(C 4 alkylová) skupina, heterocyklický kruh-(C2iO alkenylová) skupina, skupina (CRsRs) ^NR^R^., (CaxO alkenyl)-C(O)NRR , (CR R ) C(O)NR R , (CRR) C“ 4 5 8 Θ 4 5 8 S CJ
193
• 9 9 • 9 9 · 9 9 99 * « 9 · 9« • · • • 9 9 • 9 9 9 9 9 »9·· 9 9·* 99 «9 a*
(0)NR4Rxo, S(O)3Ra, (CRaRa)í5C(O)R:Lx, (C3_xo alkenyl) -C(O)Rxi, (CRsRe)taC(O)ORii, (C= _χΟ alkenyl) -C (O) ΟΕχχ, (CRsRe)eaOC(O)R:Li, (CR^RJ^NR^CÍOJR^, (CRaR8)^NHSícrr^sco^nrj^, (CR^J^CÍNRJNRJ^, (CR R ) (NR )C(NR )R nebo dvě skupiny Y mohou spoa S <3 4 S 1X léčně vytvářet 0-(CH2)e-0 nebo pětičlenný až Šestičlenný nasycený či nenasycený kruh a alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklické, heterocykloalkylové skupiny mohou být případně substituované,
Rq je atom vodíku nebo Cx4 alkylová skupina,
R^ je atom vodíku nebo Cx_4 alkylová skupina,
R1O je skupina (Cxxo alkyl)-C(0)2Ra,
Rx je atom vodíku, případně substituovaná Cx_4 alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(Cx4 alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl-(Cx4 alkylová) skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaný heterocyklický kruh-(Cx_4 alkyl ová) skup ina,
Rx3 je ve vhodných případech Cx_4 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Cx4 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Cx_4 alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklický kruh-(C 4 alkylová) skupina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
194
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R představuje substituci v poloze 4 skupinou odebírající elektron.
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R je atom halogenu, kyanoskupina nebo nitroskupina.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R je atom ha1ogenu.
5. Sloučenina podle nároku 4, ve které Rx je navzájem nezávisle atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu.
6. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y představuje jeden substituent v poloze 2' nebo 3* nebo dva substituenty v polohách 2’ a 3' monocyklického kruhu.
7 . Sloučenina podle nároku θ / ve které Y je atom ha- 1ogenu. 8 . Sloučenina podle nároku 4, ve které Y je nezávisle atom fluoru, chloru nebo bromu. 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které R je atom vo-
díku, C alkylová skupina nebo Cx_ alkylová skupina substituovaná skupinou C(O)OH nebo C(O)OR^.
10. Sloučenina podle nároku 1, ve které Y je atom halogenu, n je 1 nebo 2, Εχ je atom halogenu, m je 1 nebo 2 a R^ je nezávisle na sobě atom vodíku, Cxalkylová skupina, C 4 alkylová skupina substituovaná skupinou C(O)OH nebo CÍOJOR^.
195
11. Sloučenina podle nároku 1, která se volí z následujícího seznamu sloučenin:
N-(2-hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl)-N'-(2-bromfenyl )močovina
N-(2-hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν’ -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-N-benzylaminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-N-benzylaminosulfonyl-4-chlorfenyl)-N1-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(N,N-dimethyl)aminosulfonyl-4-chlorfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-N,N-dimethylaminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-N-methylaminosulfonyl-4-chlorfenyl)-N*-(2-bromfenyl)močovina
N-(2 hydroxy-3-N-methylaminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-[N-(methoxykarbonyimethyl)aminosulfonyl]-4-chlorfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N- [2-hydroxy-3- [N’’- (methoxykarbonyimethyl) aminosulfonyl] -4-chlorfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
196
N-[2-hydroxy-3-[(N-2-karboxymethyl)aminosulfonyl]-4-chlorfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-[(N-2-karboxymethyl)aminosulfonyl]-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl]-Ν'-fenylmocovina
N-(2-hydroxy-3-aminosulfonyl-4-chlorfenyl)-Ν' -(2-fenoxyfenyl)močovina
N-(2-hydroxy-3-[N-(3-karboxyethyl)-aminosulfonyl]-4-chlorfenyl) -Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(isopropylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N- (4-chlor-2 hydroxy 2 aminosulfonyl f^nyi) -N’ - (2-methoxyfenyl)močovina
N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2,3-methylendioxyfenyl)močovina
N-(2-benzyloxyfenyl)-N*-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonyl197 · · fenyl)močovina
N-[3-(N-allylaminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[NH-(2-trifluorethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2,3-dichlorfenyl)-Ν' -[2-hydroxy-4-methoxy-3-N-(fenylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[2-hydroxy-4-methoxy-3-N-(fenylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoví na [3 _ _ [3 (tcrc .butoxykarbony1 ^-í přeny11 aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-N’-[3-[N~[3-(terč.butoxykarbonylamino)propyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2 -hydroxyf enyl]močovina trifluoracetat N-[3-[N-(3-aminopropyl)aminosulfonyl]198 *·«·** · · * · «· · • * · φ * φ · ·* φ · • · ·«·· ♦ *φ • · · ♦ · · · ♦ · ·φ · · ♦ · · · · · •4·· · ·4 ·· ·· φφφ
-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny hydrochlorid N-[3-[N-(3-aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močoviny trifluoracetat N-[3-[N~(3-aminopropyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2, 3-dichlorfenyl)močoviny
N-(2-bromfenyl)-Ν'-[3-[N-[2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[3-[N-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-{2-bromfenyl)-Ν' -[3-[[4-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
N- [3- [ [4-(terč.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]sulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina trifluoracetat N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-piperazinylsulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny trifluoracetat N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]močoviny
N- [4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(3-methylthiopropyl)aminosulfonyl] fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-(3-methylthiopropyl) aminosulfonyl]fenyl]močovina draselná sůl N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)199 «· «··· · · · 4 ·*4 • · 4«·· · ·4 » • · · · · · · ·φ • 4 · » ·· ·»· 4« • · · · 4 4 4 44
4··· 9 4« *♦ 4««44
-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny sodná sůl N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-[N,N-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[4-chlor-3-[N,N-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-[N-[2-(dimethylamino)ethyl]-aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močoviny hydrochlorid N-[4-chlor-3-[N-[2-(dimethylamino)ethyl]-aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(methylsulfonyl)propyl]-aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(methylsulfonyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina hydrochlorid N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(morfolinyl)ethyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močoviny hydrochlorid N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(morfolinyl)ethyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-chlorfenyl)močoviny
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[2-(4-morfolinyl) ethyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
200 • ·« ·
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorfolinylsulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(4-thiomorfolinylsulf onyl) fenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[4-chlor-3-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν’ -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(methylsulfinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(methylsulfinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N-[(1-terč.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[3-[Νυ-[(1-terč.butoxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(l-oxidothiomorfolinosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorfolinosulfonyl)fenyl]močovina trifluoracetat N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[(piperidin-4201 • 4 9 · · · * · • 9 · « · ·♦ ♦ · · »
-yl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[(piperidin-4-yl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močoviny
N- [3-(1-azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N- [3-(1-azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' - (2-chlorfenyl)močovina
N-[3-(1-azetidinylsulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina draselná sůl N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močoviny sodná sůl N-(2-bromfenyl)-N’-[4-chlor-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močoviny
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-(N-cyklopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[4-chlor-3-(Ν'-cyklopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-3-(Ν’-cyklopropylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Nř-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N”-propylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N- [4-chlor-2-hydroxy-3-(N-propylaminosulfonyl)fenyl]
- 202
-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-propylaminosulfonyl)fenyl]-N1 -(2-chlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-<N-ethylaminosulfonyl)]-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[4-chlor-3-(N-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-3-(N-ethylaminosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-N'-[3-[N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxylpentyl]-aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
N- [3- [N”- [5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]-aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-N*-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[3-[N-[5-(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]-aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorf enyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]močovina
N- (2,3-dichlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N~[í(2-bromfenylamino)karboxy]203 ·· 4444 44 *4 ··4
4 4 * · · 4 4 · »··
4 4 4 · 44 4 ·4
4 4 44 ······*
4 4 4444444
44·4 4 44 44 *4444 ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[3-[N-(2-benzyloxyethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-{N-cyklopropylmethylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -¢2,3-dichlorfenyl)močovina
N- [2-hydroxy-3-CN-cyklopropylmethylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N- [2-hydroxy-3-(N-cyklopropylmethylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(N-methoxy-N-methylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(N-methoxy-N-methylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N- [2-hydroxy-3-(N-methoxy-N-methylaminosulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-{N-pyrrolidinylsulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoví na
N-[2-hydroxy-3-(N-pyrrolidinylsulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' -(2-bromfenyl)močovina
N-[2-hydroxy-3-(N-pyrrolidinylsulfonyl)-4-chlorfenyl]-Ν' - (2-chlorfenyl)močovina
N-{2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-piridinylamino204 sulfonyl]fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(4-piridinylaminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N- (2-bromfenyl)-Ν’ -[4-chlor-2-hydroxy-3-[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[[2-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[[(2R)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]močovina
N- [4-chlor-2-hydroxy-3-[[(2S)-(tetrahydro-2-furanyl)methyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-cyklopentylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-cyklopentylaminosulfonyl)fenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina a N-(2-chlorfenyl)-Ν'- [4-chlor-2-hydroxy-3-(N”-cyklopentylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]močovina
- 205 N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-chlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-isoxazolidinylaminosulfonyl) fenyl]močovina
N-(2-chlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-chlorfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-N-(tetrahydroisoxazylaminosulfonyl)fenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-isopropoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-N1-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-ethoxyethyl)aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
206 ·· ·*«· ·· ♦· *· « · ···· • « · · · · · · • « »······ ··· · ♦· ♦· ·· ···
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-methoxykarbonyl)azetidin-l-yl]sulfonylfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[(2-karboxy)azetidin-l-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[N- [3-(4-morfolinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]močoviny hydrochlorid N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N-[3-(4-morfolinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny a hydrochlorid N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[N~[3-(4-morfolinyl)propyl]aminosulfonyl]fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny
N-(2-bromfenyl)-N*-[4-chlor-2-hydroxy-3 -[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-N1-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-hydroxymethy1)pyrrolidin-1-yl]sulf onylfeny1]močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N- [4-chlor-2-hydroxy-3- [S- (-)- (2-hydroxymethyl) pyrroličLin-1-ylsulfonyl]fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-ÍS-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
207 • · ··«* · ·· ·· ·· · · · · · · · · • « · · ·· · · • * · · · · · · · · 4 · ····♦· ·«··· · · ·· · · *
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-}-(2-hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]-N*-(2-chlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-N*-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-methoxykarbonyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(2-karboxy)pyrrolidin-l-yl]sulfonylfenyl]močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν' -[3-[N-(terč.butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfeny1]močovina
N-[3-[N-(terč.butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovina a N-[3 -[N-(terč.butyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorf enyl)močovina
N- [3- [N-5-[(terč.butoxykarbonylamino)-5-karboxypentyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina hydrochlorid N-[3-[N-(5-amino-5-karboxypentyl)aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny hydrochlorid N-[3-[N-(5-amino-5-karboxypentyl)aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny hydrochlorid N-[3-[N-(5-amino-5-karboxypentyl)aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-N'-(2-bromfenyl)močoviny
N-[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxy
208 fenyl]-N1 - (2,3-dichlorfenyl)močovina
N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxyfenyl]močovina
N-[4-chlor-3-(1,1-dioxidothiomorfolinosulfonyl)-2-hydroxyfenyl] -Ν' -(2-chlorfenyl)moČovina
N- [3- [N-[2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl] -4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina trifluoracetat N-[3-[N-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny
N- [3- [N-[2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl]aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-N'-(2-chlorfenyl)močovina
N-[3-[N-(2-aminoethyl)aminosulfonyl]-4-chlor-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-brom-
- 3 -fluorfenyl)močovina
N- [4-chlor-2-hydroxy-3-(aminosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2-chlor-
- 3 -fluorf enyl)močovina hydrochlorid N-(2-bromfenyl)-Ν' -[4-chlor-3-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methylaminosulfony1]-2-hydroxyfenyl]močoviny
209 · »·♦♦ ·· »* ♦· • * a · · · · » · • a · · ·« a a • · a a a · a a a • aaa · ·· ·♦ aa aa· hydrochlorid N-[4-chlor-3-[(l-ethylpyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močoviny hydrochlorid N-[4-chlor-3-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methylaminosulfonyl]-2-hydroxyfenyl]-Ν' -(2-chlorfenyl)močoviny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Sloučenina podle nároku 11 zvolená z následujícího seznamu sloučenin:
N-(4-chlor-2-hydroxy-3-aminosulfonylfenyl)-Ν' -(2,3- dichlorfenyl )močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-[S-(-)-(2-methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylfenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(N-isoxazolidinylaminosulfonyl)fenyl]-N'-(2, 3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-2-hydroxy-3-(1-oxidothiomorfolinosulfonyl)fenyl]-Ν' -(2,3-dichlorfenyl)močovina
N-[4-chlor-3-[N,N-di-(2-methoxyethyl)aminosulfonyl]- 2-hydroxyfenyl1-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina.
13. Sloučenina podle nároku 12, která je ve formě sodné soli.
14. Sloučenina podle nároku 13, která je ve formě draselné soli.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí
210 ·♦·· se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo zřeďovací látku.
16. Způsob léčení onemocnění zprostředkovaného chemokinem, vyznačující se tím, že se chemokin váže na receptor IL-8 a nebo b u savce a spočívající v podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny vzorce podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačuj ící se t í m, Že je tento savec postižený onemocněním zprostředkovaným některým chemokinem zvoleným z případů atopické dermatitidy, osteoarthritidy, revmatické arthritidy, astmatu, chronické obstrukční plicní choroby, syndromu respirační tísně dospělých, zánětlivého střevního onemocnění, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy, mrtvice, septického šoku, mnohoČetné sklerosy, endotoxického šoku, psoriasy, gramnegativní sepse, syndromu toxického šoku, reperfušního poškození srdce a ledvin, glomerulonefritidy, thrombosy, reakce mezi štěpem a hostitelem, Alzheimerovy choroby, odmítnutí aloštěpu, malárie, restenosy, angiogenese, atherosklerosy, osteoporosy, gingivitidy a nežádoucího uvolňování hemopoetických kmenových buněk, chorob způsobených respiračními viry, herpesviry a viry hepatitidy, meningitidy, herpetické encephalitidy, vaskulítídy centrální nervové soustavy, traumatického poškození mozku, tumorů centrální nervové soustavy, subarachnoidálního krvácení, traumatu po chirurgickém výkonu, cystické fibrosy, předčasných stahů před porodem, kašle, pruritu, intersticiální pneumonitidy, přecitlivělosti, arthritidy indukované krystaly, Lymeho arthritidy, fibrodysplasia ossificans progressiva, akutní a chronické pankreatitidy, akutní alkoholické hepatitidy, nekrotizující en211 terokolitidy, chronické sinusitidy, uveitidy, polymyositidy, vaskulitidy, akné, gastrických a duodenálních vředů, celiakalní choroby, esofagitidy, glositidy, obstrukce dýchacích cest, nadměrné reakce dýchacích cest, bronchiolitis obliterans, organizované pneumonie, bronchiektasie, bronchiolitis obliterans, chronické bronchitidy, cor pulmonae, dusnosti, emfysemu, hyperkapney, hyperinflace, hypoxemie, hypoxie, zmenšení objemu plic chirirgickým výkonem, plicní fibrosy, plicní hypertense, hypertrofie pravé komory, sarkoidosy, onemocnění menších dýchacích cest, ventilačně perfusní poruchy, sípotu a lupusu.
18. Sloučenina zvolená ze skupin odpovídaj ících obecným vzorců II, III, IV, V nebo VI níže:
R není atom vodíku.
X
19. Způsob převedení chlorovaného derivátu obecného vzorce VII na fenol obecného vzorce III, vyznačuj í sírovou a methanolem c í se t í m, že tento chlorovaný derivát reaguje s octaném sodným a 18-C-6 s následnou hydrolýzou kyselinou
212 *· «··» (Vlil) (IX) kde
R představuje atom vodíku nebo sodíku a
R odpovídá definici v nároku 1 výše.
20. Způsob převedení chlorovaného derivátu obecného vzorce VII na fenol obecného vzorce III, vyznačuj íc í se t í m, že tento chlorovaný derivát reaguje s hydridem sodným a vodou v tetrahydrofuranu.
R = H nebo Na
213 ·· ···» (Vlil) (IX) kde
R představuje atom vodíku nebo sodíku a
R odpovídá definici v nároku 1 výše.
21. Způsob převedení sloučeniny obecného vzorce VIII na nitrosloučeninu obecného vzorce IX, vyznačuj ící se t í m, že sulfonová sloučenina reaguje s kyselinou dusičnou v prostředí kyseliny sírové
CZ20012150A 1998-12-16 1999-12-15 Sulfonamid hydroxydifenylmočoviny jako antagonista IL-8 receptoru CZ20012150A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11248198P 1998-12-16 1998-12-16
US13700399P 1999-06-01 1999-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012150A3 true CZ20012150A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=26810001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012150A CZ20012150A3 (cs) 1998-12-16 1999-12-15 Sulfonamid hydroxydifenylmočoviny jako antagonista IL-8 receptoru

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6500863B1 (cs)
EP (1) EP1161232B1 (cs)
JP (1) JP2002532419A (cs)
KR (1) KR20010101243A (cs)
CN (1) CN1334726A (cs)
AR (1) AR029605A1 (cs)
AT (1) ATE262328T1 (cs)
AU (1) AU748799B2 (cs)
BG (1) BG105661A (cs)
BR (1) BR9916159A (cs)
CA (1) CA2355890A1 (cs)
CO (1) CO4990929A1 (cs)
CZ (1) CZ20012150A3 (cs)
DE (1) DE69915888T2 (cs)
DK (1) DK1161232T3 (cs)
DZ (1) DZ2964A1 (cs)
EA (1) EA005210B1 (cs)
ES (1) ES2217871T3 (cs)
HK (1) HK1043535B (cs)
HU (1) HUP0104686A3 (cs)
IL (1) IL143507A0 (cs)
MA (1) MA25366A1 (cs)
NO (1) NO20012948L (cs)
NZ (1) NZ511993A (cs)
OA (1) OA11731A (cs)
PE (1) PE20001323A1 (cs)
PL (1) PL348179A1 (cs)
PT (1) PT1161232E (cs)
SK (1) SK8222001A3 (cs)
TR (1) TR200101772T2 (cs)
UY (1) UY25842A1 (cs)
WO (1) WO2000035442A1 (cs)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
AR029637A1 (es) 1999-05-28 2003-07-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos de guanidina, antagonistas de los receptores de la il-8, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
JP2003525302A (ja) * 2000-03-01 2003-08-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
JP2004504270A (ja) * 2000-03-10 2004-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
AR030273A1 (es) * 2000-03-10 2003-08-20 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
JP2003527360A (ja) * 2000-03-14 2003-09-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
AR030689A1 (es) * 2000-03-14 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3-aminosulfonil-2-hidroxifenil urea, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de dichos compuestos en la manufactura de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas
US6664259B2 (en) * 2000-03-16 2003-12-16 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AR031098A1 (es) * 2000-03-16 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
UY26627A1 (es) * 2000-03-24 2001-09-28 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
US6653310B2 (en) 2000-04-07 2003-11-25 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JP2004505978A (ja) * 2000-08-09 2004-02-26 ベーリンガー　インゲルハイム　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド （Ｒ）−３−（４−ブロモベンジル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オンの合成
EP1847263A3 (en) * 2000-12-18 2009-08-26 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
WO2002057230A1 (en) * 2001-01-16 2002-07-25 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP1383488A2 (en) * 2001-03-30 2004-01-28 SmithKline Beecham Corporation Methods of synthesizing phenol-containing compounds
TW200303742A (en) * 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
US20030207872A1 (en) * 2002-01-11 2003-11-06 Bayer Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
CN1658849A (zh) * 2002-06-05 2005-08-24 株式会社医药分子设计研究所 Ap－1和nfat活化抑制剂
WO2009039091A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
AR041834A1 (es) 2002-10-29 2005-06-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de difenilurea sustituido con sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
DK1626714T3 (da) 2003-05-20 2007-10-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Dirarylurinstoffer mod sygdomme medieret af PDGFR
WO2005009961A2 (en) 2003-07-23 2005-02-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
WO2006043950A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EA014958B1 (ru) * 2006-04-21 2011-04-29 Смитклайн Бичам Корпорейшн Антагонисты рецептора il-8
CN101495113A (zh) * 2006-04-21 2009-07-29 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il-8受体拮抗剂
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
TW200817006A (en) 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
EP2110019A1 (de) 2008-04-19 2009-10-21 Bayer CropScience AG Herbizide Verbindungen auf Basis von N-Azinyl-N'-phenylsulfonylharnstoffen
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
EP3241554B1 (en) 2009-06-29 2020-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Quinoline-8-sulfonamide derivatives having an anticancer activity
ES2812537T3 (es) 2009-10-21 2021-03-17 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
JP2013508318A (ja) * 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
WO2011073248A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Galderma Research & Development Use of compounds in the treatment or prevention of skin disorders
CN103764147B (zh) 2011-05-03 2018-05-22 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗的丙酮酸激酶活化剂
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN104114543B (zh) 2012-01-06 2019-03-15 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
AU2013331626B2 (en) * 2012-10-15 2018-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2015006592A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EA036325B1 (ru) 2014-03-14 2020-10-27 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтическая композиция на основе твердой дисперсии ингибитора idh1
FR3030515B1 (fr) * 2014-12-23 2017-01-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes antagonistes des recepteurs cxcr1 et cxcr2 aux chimiokines, et leur utilisation dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines
PT3307271T (pt) 2015-06-11 2023-10-10 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos de utilização de ativadores da piruvato-cinase
UA123401C2 (uk) 2015-10-15 2021-03-31 Аджиос Фармасьютікалз, Інк. Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин
SG10202111435UA (en) 2015-10-15 2021-12-30 Les Laboratoires Servier Sas Combination therapy for treating malignancies
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CN112778167A (zh) * 2019-11-01 2021-05-11 邵阳学院 一种快速制备n-苯磺酰基氨基酸酯类化合物的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3972886A (en) * 1972-07-13 1976-08-03 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Certain 4-phenoxy-3-heteroarylmethyl or ethyl sulfamyl benzoic acid derivatives
US4155930A (en) * 1978-07-11 1979-05-22 American Cyanamid Company Ureylene phenylene anionic naphthalenesulfonic acids
US4786316A (en) * 1984-07-13 1988-11-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal ortho-sulfamoyl sulfonamides
US6218539B1 (en) * 1996-06-27 2001-04-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
KR20000022273A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 Il-8 수용체 길항제
WO1998052558A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS

Also Published As

Publication number Publication date
EA200100659A1 (ru) 2001-12-24
HUP0104686A2 (hu) 2002-04-29
AU748799B2 (en) 2002-06-13
DE69915888D1 (de) 2004-04-29
AR029605A1 (es) 2003-07-10
CO4990929A1 (es) 2000-12-26
PL348179A1 (en) 2002-05-06
NO20012948L (no) 2001-06-15
US20030109527A1 (en) 2003-06-12
KR20010101243A (ko) 2001-11-14
DE69915888T2 (de) 2005-01-13
US6500863B1 (en) 2002-12-31
ATE262328T1 (de) 2004-04-15
DK1161232T3 (da) 2004-07-26
HK1043535A1 (en) 2002-09-20
DZ2964A1 (fr) 2004-03-15
BR9916159A (pt) 2001-12-04
ES2217871T3 (es) 2004-11-01
BG105661A (en) 2002-02-28
HK1043535B (zh) 2005-01-07
WO2000035442A1 (en) 2000-06-22
EP1161232B1 (en) 2004-03-24
HUP0104686A3 (en) 2005-06-28
CA2355890A1 (en) 2000-06-22
CN1334726A (zh) 2002-02-06
EA005210B1 (ru) 2004-12-30
UY25842A1 (es) 2001-04-30
SK8222001A3 (en) 2001-12-03
IL143507A0 (en) 2002-04-21
MA25366A1 (fr) 2002-04-01
TR200101772T2 (tr) 2002-04-22
OA11731A (en) 2005-05-12
PT1161232E (pt) 2004-08-31
NO20012948D0 (no) 2001-06-14
NZ511993A (en) 2003-12-19
EP1161232A4 (en) 2002-09-18
PE20001323A1 (es) 2001-01-07
EP1161232A1 (en) 2001-12-12
JP2002532419A (ja) 2002-10-02
AU3123700A (en) 2000-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012150A3 (cs) Sulfonamid hydroxydifenylmočoviny jako antagonista IL-8 receptoru
CZ425698A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
CZ425598A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
JP2008517054A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CZ20023007A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
US6680317B2 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2003527360A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
US6653310B2 (en) IL-8 receptor antagonists
US6767922B2 (en) IL-8 receptor antagonists
KR20020091130A (ko) Ｉｌ-８ 수용체 길항제
US20030050298A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US6664259B2 (en) Il-8 receptor antagonists
US20030065170A1 (en) Il-8 receptor antagonists
JP2003527361A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
MXPA01006240A (en) Hydroxy diphenyl urea sulfonamides as il-8 receptor antagonists
CZ257999A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru