EA014958B1 - Антагонисты рецептора il-8 - Google Patents

Антагонисты рецептора il-8 Download PDF

Info

Publication number
EA014958B1
EA014958B1 EA200870465A EA200870465A EA014958B1 EA 014958 B1 EA014958 B1 EA 014958B1 EA 200870465 A EA200870465 A EA 200870465A EA 200870465 A EA200870465 A EA 200870465A EA 014958 B1 EA014958 B1 EA 014958B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
phenyl
carbamide
hydroxy
compound according
Prior art date
Application number
EA200870465A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870465A1 (ru
Inventor
Якоб Буш-Петерсен
Original Assignee
Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смитклайн Бичам Корпорейшн filed Critical Смитклайн Бичам Корпорейшн
Publication of EA200870465A1 publication Critical patent/EA200870465A1/ru
Publication of EA014958B1 publication Critical patent/EA014958B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)

Abstract

Это изобретение относится к новым соединениям формулы (I)и композициям, которые могут быть использованы в лечении болезненных состояний, опосредуемых хемокином Интерлейкином 8 (IL-8).

Description

Уровень техники
По отношению к интерлейкину-8 (1Ь-8) использовали много различных названий, таких как белок-1 аттрактант/активатор нейтрофилов (ΝΑΡ-1), моноцитарный хемотаксический фактор нейтрофилов (ΜΌΝΟΕ), нейтрофил-активизирующий фактор (ΝΑΕ) и Т-лимфоцитарный хемотаксический фактор. Интерлейкин-8 является хемоаттрактантом для нейтрофилов, базофилов и субпопуляции Т-клеток. Он продуцируется большинством ядерных клеток, включая макрофаги, фибробласты, эндотелиальные и эпителиальные клетки, подвергнутые действию ΤΝΕ, 1Ь-1а, ΙΕ-1β или ЬР8, и самими нейтрофилами под действием ЬР8 или хемотаксических факторов, таких как ЕМЬР. М. Ваддюйш е! а1., 1. С1ш. ΙηνοδΙ. 84, 1045 (1989); 1. 8с11гобег е! а1., 1. 1ттипо1. 139, 3474 (1987) апб 1. 1ттипо1. 144, 2223 (1990); 8!пе!ег, е! а1., Бсзепсе 243, 1467 (1989) апб 1. Бю1. Сйет. 264, 10621, 1989); Са§8а!е11а е! а1., 1. 1ттипо1. 148, 3216 (1992).
ΟΚΘα, ΟΚΘβ, ΟΚΘγ и ΝΑΡ-2 также принадлежат к семейству хемокинов а. Как и 1Ь-8, эти хемокины также упоминаются под различными названиями. Например, ΟΚΘα,β,γ называют ΜΟδΑα,β,γ, соответственно (Ме1апота СгоМй 8Ити1а1тд Α^ίνίΙχ·), см. Рэсйтопб е! а1., 1. Се11 Р11у5ю1оду 129, 375 (1986) и Сйапд е! а1., 1. 1ттипо1. 148, 451 (1992). Все хемокины α-семейства, которые содержат звено ЕЬР, непосредственно предшествующее звену СХС, связываются с 1Ь-8 В рецептором (СХСК2).
1Ь-8, ΟΚΘα, ΟΚΘβ, ΟΚΘγ, ΝΑΡ-2 и ΕΝΑ-78 стимулируют множество функций ίπ тйго. Было показано, что они все имеют свойства хемоаттрактантов в отношении нейтрофилов, в то время как 1Ь-8 и ΟΚΘα демонстрировали хемотактическую активность в отношении Т-лимфоцитов и базофилов. Кроме того, 1Ь-8 может индуцировать высвобождение гистамина из базофилов и как у здоровых, так и страдающих аллергией людей. ΟΚΘ-α и 1Ь-8 могут, кроме того, индуцировать высвобождение лизосомальных ферментов и окислительный взрыв из нейтрофилов. Также было показано, что 1Ь-8 увеличивает поверхностную экспрессию Мас-1 (СЭ11Ь/СЭ18) на нейтрофилах без синтеза белка бе πоνо. Это может способствовать усилению адгезии нейтрофилов к клеткам сосудистого эндотелия. Многие известные заболевания характеризуются массивной инфильтрацией нейтрофилов. Как и 1Ь-8, ΟΚΘα, ΟΚΘβ, ΟΚΘγ и ΝΑΡ-2 промотируют аккумуляцию и активацию нейтрофилов, эти хемокины участвуют в механизме разнообразных острых и хронических воспалительных нарушений, включая псориаз и ревматоидный артрит, Ваддюйш е! а1., РЕВ8 Ьей. 307, 97 (1992); Мй1ег е! а1., Сгй. Вет. 1ттипо1. 12, 17 (1992); Θрреπйе1т е! а1., Αππυ. Кет. 1ттипо1. 9, 617 (1991); Бейз е! а1., 1. Сйп. 1пте§!. 87, 463 (1991); МШег е! а1., Αт. Кет. Кекрц·. Όίδ. 146, 427 (1992); Иоппе1у е! а1., Ьапсе! 341, 643 (1993). Кроме того, хемокины ЕЬК (те, которые содержат аминокислотное звено ЕЬК непосредственно перед звеном СХС) также участвуют в ангиостазе, 81пе!ег е! а1., 8с1епсе 258, 1798 (1992).
Ιπ тйго, 1Ь-8, ΟΚΘα, ΟΚΘβ, ΟΚΘγ и ΝΑΡ-2 индуцируют изменение формы нейтрофилов, хемотаксис, высвобождение гранул и окислительный взрыв, связываясь с рецепторами семитрансмембранного, Ο-белок-связанного семейства и активируя их, в особенности, связываясь с рецепторами 1Ь-8, особенно с рецептором ΙΕ-8β (СХСВ2). Тйотав е! а1., 1. Вю1. СЬет. 266, 14839 (1991); и Но1тев е! а1., 8с1епсе 253, 1278 (1991). Имеет прецедент разработка непептидных маломолекулярных антагонистов членов этого семейства рецепторов. Для обзора см. Κ. Рге1бшдег в: Ρ^од^е88 ίπ Эгид Κе8еа^сй, Уо1. 40, рр. 33-98, Викйаивег Уег1ад, Ваве1 1993. Следовательно, рецептор 1Ь-8 представляет собой многообещающую мишень для разработки новых противовоспалительных средств.
Были охарактеризованы два высокоаффинных рецептора 1Ь-8 человека (77% гомологии): СХСЮ, который связывается только с 1Ь-8 с высоким сродством, и СХСР2, который имеет высокое сродство в отношении 1Ь-8, а также для ΟΚΘα, ΟΚΘβ, ΟΚΘγ и ΝΑΡ-2. См. Но1тев е! а1., выше; Мшрйу е! а1., 8с1еисе 253, 1280 (1991); Ьее е! а1., 1. Вю1. Сйет. 267, 16283 (1992); БаБова е! а1., 1. Вю1. Сйет. 261, 25402 (1992); амб Οау1е е! а1., 1. Вю1. Сйет. 268, 7283 (1993).
По-прежнему существует потребностью в лечении, в этой области, в соединениях, которые являются способными к связыванию с рецепторами СХСВ1 и/или СХС^. Поэтому состояния, связанные с увеличением продукции 1Ь-8 (который является ответственным за хемотаксис нейтрофилов и субпопуляции Т-лимфоцитов в область воспаления), по-видимому, могут излечиваться при помощи соединений, которые являются ингибиторами связывания рецептора 1Ь-8.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение включает новые антагонисты рецептора 1Ь-8, представленные формулой (Ι), и композиции, содержащие соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение также включает новые антагонисты рецептора 1Ь-8, представленные формулой (Ι), и комбинации, включающие соединения по изобретению и один или более дополнительных терапевтических ингредиентов.
Настоящее изобретение также включает способ лечения опосредуемых хемокинами заболеваний, причем, хемокином является хемокин, который связывается с рецептором 1Ь-8 а или β, и этот способ
- 1 014958 включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования связывания 1Ь-8 на его рецепторах у млекопитающего, особенно у человека, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I).
Подробное описание изобретения
Соединения формулы (I), которые могут быть использованы в настоящем изобретении, представлены структурой:
в которой
X выбран из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила, С1-3алкокси, циано, СР3 и ОСР3;
К2 выбран из группы, состоящей из С3-6циклоалкила, фенила и гетероарила, причем фенил или гетероарил в случае необходимости замещены, один или два раза, независимо, заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, СР3, ОСР3, фенилокси и бензилокси; или
К2 обозначает фенил, замещенный метилендиокси или (дигалогензамещенным)-метилендиокси;
К1 обозначает С4-8гетероцикл (СН2)П, причем гетероцикл в случае необходимости замещен, независимо, один или два раза, заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-3алкила, С(О)ОК4 и С(О)К5;
К4 и К5 независимо обозначают С1-3алкил; и η = 0 или 1;
или
К1 выбран из следующих кольцевых систем (а-к):
в которых КЗ обозначает Н или С1-3алкил;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В рамках изобретения С1-3алкил относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей 1-3 атома углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, или изопропил.
В рамках изобретения циклоалкил относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу из 3-6 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопен тил, циклогексил и т. п.
В рамках изобретения гетероцикл относится к 4-8-членному насыщенному или неароматическому ненасыщенному моноциклическому кольцу, содержащему 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы. Примеры таких колец включают пирролидинил, азетидинил, пиразолидинил, пипериди нил, пиперазинил и т. п.
В рамках изобретения гетероарил относится к 5-6 членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы. Примеры таких моноцик лических ароматических колец включают пиридил, пирролил, пиранил, пиразолил, пиримидил, пирида зинил, пиразинил и т. п.
В рамках изобретения галоген относится к Р, С1, Вг или I.
- 2 014958
В рамках изобретения С|-3алкокси относится к прямой или разветвленной алкоксигруппе, содержащей 1-3 атома углерода. Примерами алкокси, включенных в рамки изобретения, являются метокси, этокси, пропокси и проп-2-окси и т.п.
В рамках изобретения в случае необходимости замещенный, если не определено специфически, означает замещенный, независимо в каждом случае, от одного до трех раз такими группами, как галоген, С1-3алкил, С1-3алкокси, гетероцикл, арил и гетероарил, так что возможные заместители могут быть также замещены, за исключением галогена, от одного до трех раз, независимо, галогеном или С1-2алкилом.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут существовать в рацемических и оптически активных формах. Все эти соединения и диастереомеры находятся в рамках настоящего изобретения.
Предпочтительно, X выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила, С1-3алкокси, циано, СРз и ОСР3.
В одном варианте осуществления X обозначает галоген.
В другом варианте осуществления X выбирают из группы, состоящей из Р, С1 и Вг.
В другом варианте осуществления X обозначает С1.
Предпочтительно К2 выбирают из группы, состоящей из С3-бциклоалкила, фенила и гетероарила, причем фенил или гетероарил в случае необходимости замещены, один или два раза, независимо, заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, СР3, ОСР3, фенилокси и бензилокси; или
К2 обозначает фенил, замещенный метилендиокси или (дигалогензамещенным)метилендиокси.
В одном варианте осуществления К2 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный, независимо, один или два раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, ОСР3 или фенилокси.
В одном варианте осуществления К2 обозначает пиридил, в случае необходимости замещенный один раз галогеном.
В другом варианте осуществления К2 обозначает пиридил, замещенный хлором.
В другом варианте осуществления К2 обозначает фенил, замещенный дифторметилендиокси.
В другом варианте осуществления К2 обозначает С3-бциклоалкил.
В другом варианте осуществления К2 обозначает галогенметилфенил, тригалогенметилоксифенил, дигалогенфенил, этилфенил или фенилоксифенил.
В другом варианте осуществления К2 обозначает 3-фтор-2-метилфенил, 2-трифторметилоксифенил, 2-хлор-3-фторфенил, 2-этилфенил или 2-фенилоксифенил.
В другом варианте осуществления К2 обозначает галогенпиридил.
В другом варианте осуществления К2 обозначает 2-хлор-3-пиридил.
Предпочтительно Я1 обозначает С4-8гетероцикл (СН2)П, причем гетероцикл в случае необходимости замещен, независимо, несколько раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-3алкила, С(О)ОК4 и С(О)В5; и в котором К4 и Р5 обозначают независимо С1-3алкил и η = 0 или 1; или
Р1 выбран из группы, состоящей из следующих кольцевых систем (а-к)
в которых К3 обозначает Н или С1-3алкил.
В одном варианте осуществления Р1 гетероцикл обозначает пирролидинил.
В одном варианте осуществления Р1 гетероцикл выбран из группы, состоящей из азетидинила, пиперидинила и пирролидинила.
В другом варианте осуществления Р1 выбран из группы, состоящей из пирролидинилметила, азе
- 3 014958 тидинила, пиперидинила, пирролидинила и этил-1-пиперидинилкарбоксилата.
В другом варианте осуществления Β1 выбран из группы, состоящей из 3-пирролидинилметила, 3азетидинила, 4-пиперидинила, 3-пиперидинила, 3-пирролидинила и этил-1-пиперидинилкарбоксилата.
Предпочтительно η = 0 или 1.
В одном варианте осуществления η = 0.
В другом варианте осуществления η = 1.
В одном варианте осуществления Β1 обозначает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 2азабицикло [2.2.1] гептила, 8-азабицикло[3.2.1]октила, 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октила, 3азабицикло[3.2.1]октила, 2-азабицикло[2.2.2]октила и 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октила.
В другом варианте осуществления К1 обозначает 3-экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил или 3экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли известны специалисту и включают основные соли неорганических и органических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, уксусная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота и миндальная кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) можно также образовать с фармацевтически приемлемым катионом, например, если заместитель включает карбоксильную группу. Подходящие фармацевтически приемлемые катионы известны специалисту и включают щелочные, щелочно-земельные, аммониевые и четвертичноаммониевые катионы.
Примеры соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничены ими:
П-(4-хлор-2-гидрокси-3-{[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]сульфонил}фенил)-П'-(3фтор-2-метилфенил)карбамид;
П-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3-пирролидинилметил)сульфонил]фенил}-П'-{2-[(трифторметил)окси]фенил}карбамид;
П-[3-(3-азетидинилсульфонил)-4-хлор-2-гидроксифенил]-Л'-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид; П-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3-пирролидинилметил)сульфонил]фенил}-П'-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
П-[3-(3-азетидинилсульфонил)-4-хлор-2-гидроксифенил]-П'-(2-хлор-3-фторфенил)карбамид;
Ы-[4-хлор-2-гидрокси-3 -(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-Ы'-{2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4ил)карбамид;
П-[3-(3-азетидинилсульфонил)-4-хлор-2-гидроксифенил]-П'-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид; П-[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-Л'-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид; П-{3-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илсульфонил]-4-хлор-2-гидроксифенил}-П'-(2-хлор-3пиридинил)карбамид;
П-(2-хлор-3-фторфенил)-П'-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3-пирролидинилметил)сульфонил]фенил}карбамид;
П-[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-Л'-(2-этилфенил)карбамид;
М-[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-М'-{2-[(трифторметил)окси]фенил}карбамид;
П-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3В)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-П'-(2-этилфенил)карбамид;
П-{3-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илсульфонил]-4-хлор-2-гидроксифенил}-П'-(3-фтор-2метилфенил)карбамид;
П-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3В)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-П'-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол4-ил)карбамид;
П-[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-Л'-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид; П-[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-Л'-(2-этилфенил)карбамид;
Ы-[4-хлор-2-гидрокси-3 -(3 -пиперидинилсульфонил)фенил] -Ы'-(2-хлор-3 -пиридинил)карбамид; М-[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-М'-{2-[(трифторметил)окси]фенил}карбамид;
П-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3В)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-П'-{2-[(трифторметил)окси]фенил}карбамид;
П-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-М'-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид;
П-{3-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илсульфонил]-4-хлор-2-гидроксифенил}-П'-[2-(фенилокси)фенил]карбамид;
М-[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-М'-[2-(фенилокси)фенил]карбамид;
4-{[6-хлор-3-({[(3-фтор-2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-2-гидроксифенил]сульфонил}-1пиперидинэтилкарбоксилат;
П-{3-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илсульфонил]-4-хлор-2-гидроксифенил}-П'-(2-хлор-3фторфенил) карбамид;
П-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-М'-(3-фтор-2-метилфенил)кар
- 4 014958 бамид;
4-({6-хлор-2-гидрокси-3-[({[2-(фенилокси)фенил]амино}карбонил)амино]фенил}сульфонил)-1пиперидинэтилкарбоксилат;
М-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3К)-3-иирролидинилсульфонил]фенил}-Ы'-[2-(фенилокси)фенил]карбамид;
М-(2-хлор-3-фторфенил)-Ы'-[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]карбамид;
4-{[6-хлор-3-({[(2-хлор-3-фторфенил)амино]карбонил}амино)-2-гидроксифенил]сульфонил}-1пиперидинэтилкарбоксилат;
Ы-(2-хлор-3 -фторфенил)-Ы'-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3 8)-3 -пирролидинилсульфонил] фенил}карбамид;
Ы-(2-хлор-3 -фторфенил)-Ы'-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3К)-3 -пирролидинилсульфонил] фенил}карбамид;
№{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-№-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
№{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-№-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид; №(2-хлор-3-фторфенил)-№-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}карбамид; М-[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-Ы'-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
М-(2-хлор-3-фторфенил)-Ы'-[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]карбамид и
М-[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-Ы'-(2,3-дихлорфенил)карбамид;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительно соль является гидрохлоридом.
В одном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению включают, но не ограничены ими
П-[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-П'-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
П-[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-П'-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид;
№{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-№-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид;
П-[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-П'-[2-(фенилокси)фенил]карбамид;
4-{[6-хлор-3-({[(3-фтор-2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-2-гидроксифенил]сульфонил}-1пиперидинэтилкарбоксилат;
Ν-{3-[(3 -экзо)-8-азабицикло [3.2.1] окт-3 -илсульфонил]-4-хлор-2-гидроксифенил}-Ы'-(2-хлор-3 фторфенил)карбамид;
№{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-№-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
4-({6-хлор-2-гидрокси-3-[({[2-(фенилокси)фенил]амино }карбонил)амино] фенил}сульфонил)-1пиперидинэтилкарбоксилат;
№{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3В)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-№-[2-(фенилокси)фенил]карбамид;
№(2-хлор-3-фторфенил)-№-[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]карбамид;
4-{[6-хлор-3-({[(2-хлор-3-фторфенил)амино]карбонил}амино)-2-гидроксифенил]сульфонил}-1пиперидинэтилкарбоксилат;
№(2-хлор-3 -фторфенил)-№-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3 8)-3 -пирролидинилсульфонил] фенил}карбамид;
№(2-хлор-3 -фторфенил)-№-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3В)-3 -пирролидинилсульфонил] фенил}карбамид;
№{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-№-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
№{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-№-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид;
№(2-хлор-3-фторфенил)-№-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}карбамид; №[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
№(2-хлор-3-фторфенил)-№-[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]карбамид и №[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-(2,3-дихлорфенил)карбамид;
или их фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению включают, но не ограничены ими:
№{3-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илсульфонил]-4-хлор-2-гидроксифенил}-№-(2-хлор-3фторфенил)карбамид;
№{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-№-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
№{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-№-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид;
№(2-хлор-3-фторфенил)-№-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}карбамид;
№[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
- 5 014958
М-(2-хлор-3-фторфенил)-Ы'-[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]карбамид и М-[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-Ы'-(2,3-дихлорфенил)карбамид; или их фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению включают, но не ограничены ими
М-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3§)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-Ы'-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
М-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3§)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-Ы'-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид; и
М-(2-хлор-3-фторфенил)-Ы'-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}карбамид; или их фармацевтически приемлемую соль.
Способы получения
Соединения по изобретению могут синтезироваться способом, включающим стадии:
А) окисление сульфида согласно формуле (II)
до сульфона согласно формуле (III):
В) гидролиз этого сульфона до аминофенола согласно формуле (IV)
ЕМ
0=8=0
и
С) действие на этот аминофенол изоцианатом или предшественником изоцианата с получением конечного продукта.
Настоящее изобретение также включает новые промежуточные соединения, выбранные из группы, состоящей из формул (II) (III) и (IV)
Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием процедур синтеза, некоторые из
- 6 014958 которых проиллюстрированы ниже в схеме 1. Синтез, предусмотренный в этих схемах, может быть использован для получения соединений формулы (I), имеющих различные группы, которые вводят в реакцию, используя дополнительные заместители, которые соответственно защищают, чтобы добиться совместимости с реакциями, описанными здесь. Последующее удаление защитных групп, в этих случаях, затем приводит к соединениям, имеющим раскрытую здесь природу. После формирования карбамидного ядра другие соединения этих формул могут быть получены с использованием стандартных методик взаимного превращения функциональных групп, известных из уровня техники.
Схема 1
где: а) арилфосфин, ΌΜΕ; а1) ί. ВиЫ, ίί. сера; Ь) К1-ЬС, основание; с) окислитель; й) Н28О4 или НС1; е) К2СХО или Η2(ΌΝ;.
В примерах, где В1 содержат 3° или группу или группы ароматического амина, соединения формулы (I) могут быть получены согласно схеме 1.
Сульфонил хлорид 1 (полученный согласно \¥О 01/68033 А2, включенной в настоящее описание в отношении раскрытия получения соединений согласно схеме 1, 1) восстанавливают до соответствующего тиола 2 в таких условиях, как трифенилфосфин в ΌΜΕ. Альтернативно, соединение 2 может быть получено гашением соответствующего аниона лития (см. \УО 01/68033 А2, включенную в настоящее описание в отношении раскрытия получения соединений согласно схеме 1, 1) серой (§8). Алкилирование 2 затем осуществляют путем обработки с использованием К1-ЬС, где ЬС обозначает удаляемую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат, в присутствии основания. Полученные сульфиды 3 затем окисляют до сульфонов 4 действием окислителя, такого как перекись водорода. Гидролиз бензоксазольной группы приводит к аминофенолам 5, которые, в свою очередь, подвергают действию изоцианата или подходящего предшественника изоцианата, который может быть преобразован в изоцианат ίη δίΐιι. Эта реакция приводит к конечному карбамиду 6.
В случаях, когда В1 содержит 1° или 2° амин, защищенный группой Вос или подобной кислотнолабильной защитной группой, соединения могут быть получены, как показано в схеме 2. Формирование сульфона и гидролиз выполняют, как описано выше, однако, так как последний приводит к удалению группы Вос, она должна быть введена повторно, что может быть сделано в подходящих реакционных условиях, таких как Вос ангидрид и гидроксид натрия, приводя к соединению 5а. После формирования карбамида группу Вос удаляют, получая желаемый продукт 7 в кислых условиях, таких как 4н. соляная кислота в 1,4-диоксане. Наконец, полученный амин может быть далее переработан с помощью операции, известной специалисту как восстановительное аминирование, с получением 2° или 3° аминов 8.
Схема 2
где: а) ί) Н28О4/водн. 1,4-диоксан; ίί) ЫаОН, Вос2О; Ь) В2С=Х=О или Β2ί.ΌΝ3; с) 4н. НС1, 1,4- 7 014958 диоксан; 6) Ναί’ΝΒΗ3. альдегид или кетон.
Промежуточные соединения 4а. 5а. 6а. 7 и 8 представляют собой новые промежуточные соединения в схеме 2.
Примеры синтеза
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. а скорее представляют собой руководство для специалиста по получению и использованию соединений. композиций и способов согласно настоящему изобретению. Хотя описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения. специалисту понятно. что различные изменения и модификации могут быть сделаны без отхода от духа и объема изобретения.
Все ссылки на эфир относятся к простому диэтиловому эфиру. солевой раствор относится к насыщенному водному раствору №С1. ЭСМ относится к дихлорметану. ТЛЕ относится к тетрагидрофурану. ЕЮАс относится к этилацетату. Нех и Нх относятся к гексану. 1М8 относится к промышленному метиловому спирту. ТВМЕ относится к простому трет-бутилметиловому эфиру. ЭМЕ относится к диметилформамиду. ВОС и Вос относятся к трет-бутилоксикарбонилу. Если не указано иное. все температуры выражены в °С (градусах по шкале Цельсия). Все реакции проводят в инертной атмосфере при комнатной температуре. если не указано иное.
Спектры 1Н ЯМР регистрировали на спектрометре 1ео1 Эе11а2 (при 300 МГц). Химические сдвиги выражены в частях на миллион (ррт. единицы δ). Структуры расщепления описывают выдимые мультиплетности и определяются как 8 (синглет). 6 (дублет). 1 (триплет). с.| (квартет). с.|шп1 (квинтет). т (мультиплет). Ьг (уширенный).
Если не указано иное. флэш и хроматография на колонках относятся к флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с использованием указанных систем растворителей.
Данные ЬС-М8 были получены либо на РЕ 8с1ех 8тд1е Циа6гиро1е ЬС/М8 АР1-150. объединенном с системой ЬС 81ита6хи (Контроллер 8СЬ-10А и двойной УФ-детектор). либо на ^а1ет8 т1сгота88 ΖΟ. объединенном с модулем разделения \Уа1ег8 2695.
Исходный материал 1. №(3.4-дихлорфенил)-2.2-диметилпропанамид
3.4-дихлоранилина (150 г) растворяли в 1.0 л ТВМЕ. и раствор охлаждали до 10°С. Гидроксид натрия (140.7 г 30%-ого водного раствора) добавляли при механическом перемешивании. Пивалоилхлорид (125.9 мл) добавляли по каплям. поддерживая внутреннюю температуру 35°С. После добавления температуру реакции поддерживали равной 30-35°С еще 30 мин. Реакционной смеси затем давали охладиться до комнатной температуры и затем выдерживали при 0-5°С в течение 1 ч. Полученный осадок фильтровали и промывали 600 мл смеси вода/МеОН (90/10) и затем 900 мл воды. Полученное твердое вещество высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 55°С в течение 4 дней. Выход: 162 г.
!Н-ЯМР (ДМСО-сЕ) δ 9.46 (с. 1Н). 8.04 (д. 1 = 2.4 Гц. 1Н). 7.65 (дд. 1 = 9.0. 2.4 Гц. 1Н). 7.54 (д. 1 = 9.0 Гц. 1Н). 1.22 (9Н. с).
Исходный материал 2. 6-Хлор-2-(1.1-диметилэтил)-1.3-бензоксазол-7-сульфонилхлорид:
№(3.4-дихлорфенил)-2.2-диметилпропанамид (121 г) растворяли в 720 мл ТНЕ. и раствор охлаждали до -50°С. Добавляли бутиллитий (433 мл. 2.5н. в гексане). поддерживая внутреннюю температуру от 45 до -35°С (конечная темп. -35°С). Выдерживали при -25°С в течение 40 мин. Проверка ВЭЖХ реакционной смеси показала. что осталось 5-10% исходного материала. Дополнительные 35 мл бутиллития добавляли при -30°С. и реакционную смесь выдерживали при температуре от -30 до -25°С в течение дальнейших 30 мин (ВЭЖХ: никаких значительных изменений). Реакционную смесь охлаждали до -45°С и барботировали 8О2 через раствор до достижения насыщенности. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре от -10 до 0°С в течение 45 мин. Через раствор барботировали аргон (2 объема двойного баллона). после чего реакционную смесь охлаждали до -5°С. Добавляли сульфурилхлорид (58.8 мл). поддерживая температуру ниже 22°С. Затем реакционную смесь выдерживали при 10-15°С в течение 1 ч (ВЭЖХ: полное завершение реакции). Добавляли ЕЮАс и смесь концентрировали. промывали водой. насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. высушивали над Мд8О4. и растворитель выпаривали в вакууме. Сырой материал кристаллизовали и растирали с горячим гексаном.
Выход: 87.2 г !Н-ЯМР (ДМСО-сЕ) δ 7.60 (д. 1 = 8.4 Гц. 1Н). 7.34 (д. 1 = 8.4 Гц. 1Н). 1.43 (9Н. с). Промежуточное соединение 1.
Исходный материал 1. №(3.4-дихлорфенил)-2.2-диметилпропанамид (полученный согласно XVО 01/68033 А2. включенной в настоящее описание путем ссылки в отношении раскрытия синтеза Исходного материала 1. также описанного выше) растворяли в сухом ТНЕ (400 мл). затем охлаждали до -75°С в атмосфере аргона. п-ВиЫ (160 мл. 2.5М в гексане. 5 экв.) добавляли по каплям. поддерживая температуру ниже -60°С. После добавления всего п-ВиЫ реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1.5
- 8 014958 ч, затем охлаждали до -70°С и добавляли серу (цветки серы) (13 г) с последующим перемешиванием при температуре от -70°С до комнатной температуры в течение ночи. После перемешивания реакционной смеси при -10°С раствор менял цвет с желтого на коричнево/оранжевый. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили 2н. раствором НС1 (200 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и подщелачивали 2н. раствором ΝαΟΗ до рН 12-13, затем промывали ЕЮАс. Водный слой повторно подкисляли 2М раствором НС1 до рН приблизительно 1 и экстрагировали дихлорметаном (2Х), который промывали водой, высушивали над Να28Ο4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с использованием хроматографии на колонках 1:5 (ЕЮАс/Нех). Выход: 6 г (30%, оранжевое масло).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,39-7,30 (м, 2Н), 4,08 (с, 1Н), 1,50 (9Н, с).
Альтернативно, промежуточное соединение 1 получали следующим образом.
Трифенилфосфин (89 г) растворяли в ЭСМ (200 мл) и ЭМЕ (2,2 мл). Раствор охлаждали в ванне лед/метанол до -1°С. К этому добавляли раствор 6-хлор-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-бензоксазол-7сульфонилхлорида, исходного материала 2 (полученного согласно XVΟ 01/68033 А2, включенной в настоящее описание путем ссылки в отношении раскрытия синтеза исходного материала 2, также описанного выше) (35 г) в ЭСМ (100 мл за 30 мин, поддерживая температуру ниже 15°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили, используя 2н. соляную кислоту (200 мл). Фазы разделяли и органическую фазу упаривали в вакууме. Остаток суспендировали в 2н. гидроксиде натрия (400 мл) и быстро перемешивали в течение 3 ч. Твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали водой. Объединенные фильтрат и смывы охлаждали в ванне со льдом/водой и подкисляли с использованием 5н. соляной кислоты до ~рН 1. Экстрагировали, используя ТВМЕ (400 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая Промежуточное соединение 1 (22,85 г) в форме твердого вещества коричневого цвета.
Промежуточное соединение 2 (общая процедура А).
ι Вос
К суспензии (К)-(+)-3-гидроксипиперидингидрохлорида (1 г) в ЭСМ (20 мл) добавляли Εΐ3Ν (3,04 мл), затем ВОС2О (1,75 г) при 0°С и оставляли на выходные. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали ЭСМ (100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2x50 мл), затем солевым раствором (50 мл), высушивали (Να28Ο4) и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке (флэш, элюирование с градиентом 0-10% ΜеΟΗ/^СΜ). Выход: 1,55 г.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 3,74-3,69 (2Н, м), 3,56-3,48 (1Н, м), 3,18-3,03 (2Н, м), 1,92-1,83 (1Н, м), 1,79-1,71 (2Н, м), 1,55-1,45 (1Н, м), 1,43 (9Н, с).
Промежуточное соединение 3 (общая процедура В).
К раствору промежуточного соединения 2 (1 г) в ЭСМ (10 мл) добавляли Εΐ3Ν (1,38 мл), затем по каплям при 0°С МЮ1 (0,46 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакционную смесь нагревали при комнатной температуре, гасили водой (10 мл) и разделяли. Водный слой экстрагировали ЭСМ (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (40 мл), добавляли лопатку кремнезема, высушивали (Να8Ο4) и концентрировали. Выход: 1,4148 г.
Ή-ЯМР (СОС13) δ 4,71 (1Н, с ушир.), 3,62 (2Н, д ушир.), 3,49-3,27 (2Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,01-1,76 (3Н, м), 1,79-1,71 (2Н, м), 1,55-1,45 (1Н, м), 1,45 (9Н, с).
Промежуточное соединение 4 (общая процедура С).
К суспензии №1Н (0,30 г) в ТНЕ (20 мл) добавляли по каплям промежуточное соединение 1 (используя Исходный материал 1) (1,22 г). После перемешивания в течение 1 ч добавляли промежуточное соединение 3 (1,41 г) в ТНЕ, реакционную смесь нагревали при 80°С и оставляли в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем гасили водным насыщенным NаΗСΟз (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл), высушивали (Να8Ο4) и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке (флэш, 20% ЕЮАС/Нх, силикагель). Выход: 946,9 мг.
- 9 014958
Ή-ЯМР (СБС13) δ 7,50 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 3,82 (д, 1 = 13,4 Гц, 1Н), 3,55-3,45 (м, 1Н), 3,00-2,80 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 5 (общая процедура Ό).
К раствору промежуточного соединения 4 (946,9 мг) в ЭСМ (10 мл) добавляли при -10°С тСРВА (2,31 г) в ЭСМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водным насыщенным ЫаНСО3 (50 мл), затем экстрагировали ЭСМ (2x70 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (50 мл), высушивали (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке (флэш, 30% Е1ОАс/Нх, силикагель). Выход: 353,6 мг (35%, желтое масло). М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 457,08.
Промежуточное соединение 6 (общая процедура Е).
К раствору промежуточного соединения 5 (353 мг) в 1М8 (5 мл) добавляли водный концентрированный раствор НС1 (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С и оставляли на ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, чтобы удалить 1М8. Остаток подщелачивали до рН 12 водным насыщенным ЫаОН, добавляли при 0°С ЕЮАс (30 мл), ВОС2О (1 экв., 0,17 г) и оставляли на ночь. Реакционную смесь разделяли, и водный слой экстрагировали Е1ОАс (2x30 мл). Объединенные органические фазы высушивали (Ыа28О4) и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке (флэш, элюирование с градиентом 10-30% ЕА/Нх). Выход: Выделяли две фракции, содержащие продукт: 58,0 мг и 180,9 мг. М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 291,01.
Промежуточное соединение 7 (общая процедура Р).
3-фтор-2-метиланилин (7,4 г) растворяли в ЭСМ (220 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. После охлаждения до 0°С добавляли водный насыщенный ЫаНСО3 (220 мл), затем трифосген (5,85 г). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После этого времени продукт экстрагировали ЭСМ (2x50 мл). Органические фракции объединяли, высушивали над Мд§О4 и растворитель удаляли в вакууме, получая желтое масло. Добавление гексана приводило к осаждению белой соли, которую отфильтровывали. Удаление гексана в вакууме привело к желтому маслу (7,69 г, 86 %). Ή-ЯМР (СВС13) δ 7,09 (дд, 1Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 8 (общая процедура С).
К раствору промежуточного соединения 6 (60 мг) в ЭСМ (3 мл) добавляли промежуточное соединение 7 (70 мг) и реакционную смесь оставляли на выходные. Реакционную смесь концентрировали и остаток хроматографировали на колонке (флэш, элюирование с градиентом 20%-30% Е1ОАс/Нх).
Выход: 56,2 мг. М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 542,01.
Пример 1. Ы-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил }-Ν'-(3 -фтор-2метилфенил)карбамид (Общая процедура Н)
Промежуточное соединение 8 (56,2 мг) и 4н. НС1/диоксан (3 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре и оставляли на ночь. Промежуточные соединения 6, 5, 4, 3 и 2 получали, как описано
- 10 014958 выше. Промежуточное соединение 1 получали, используя исходный материал 1, для того, чтобы синтезировать пример 1. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в минимальном количестве МеОН, и добавляли ЕьО. Получали твердое вещество, которое отфильтровывали и высушивали. Сырой выход: 28,4 мг. Сырой продукт растворяли в минимальном количестве МеОН и добавляли Е12О. Получали твердое вещество, растворитель декантировали и твердое вещество высушивали. Выход: 18,8 мг. М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 441,98. ЯМР (МеОИ) δ 8,40 (1Н, д, АгН), 7,46 (1Н, д, АгН), 7,19-7,15 (2Н, м, АгН), 6,85 (1Н, т, АгН), 4,14 (1Н, дт, СН), 3,66 (1Н, дд, СН), 3,37 (2Н, д, СН2), 3,04 (1Н, дт, СН) , 2,19 (3Н, С, АгСН3), 2,14-1,69 (4Н, м, 2хСН2).
Промежуточное соединение 9.
Трифосген (7,7 г) в ИСМ (40 мл) добавляли при 0°С к 3-амино-2-хлорпиридину (10 г) в ИСМ (200 мл) и насыщенном водном ЫаСНО3 (200 мл) . Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем продукт экстрагировали ИСМ (2x50 мл), высушивали над Ыа28О4 и растворитель удаляли в вакууме, получая твердое вещество грязно-белого цвета. Растирание с гексаном с последующей фильтрацией твердых частиц и удалением растворителя из элюента привело к продукту в форме бесцветного масла. После промывки продукта аргоном и помещения его в рефрижератор, получали кристаллическое твердое вещество белого цвета (6 г). Ή-ЯМР (СПС13) δ 8,22 (с ушир., 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 10.
К раствору промежуточного соединения 6 (60 мг) в ИСМ (3 мл) добавляли промежуточное соединение 9 (71 мг) и реакционную смесь оставляли на выходные. Реакционную смесь концентрировали и остаток хроматографировали на колонке (флэш, 20-30 % ЕЮАс/Нх, силикагель). Выход: 60,0 мг. М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 544,97.
Пример 2. Ы-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-Н'-(2-хлор-3пиридинил)карбамид
Промежуточное соединение 10 (60 мг) и 4н. НС1/диоксан (3 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре и оставляли на ночь. Промежуточные соединения 6, 5, 4, 3 и 2 получали, как описано выше. Промежуточное соединение 1 получали, используя исходный материал 1 для того, чтобы синтезировать пример 2. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в минимальном количестве МеОН, и добавляли Е1ОАс. Получали твердое вещество, растворитель декантировали, и твердое вещество высушивали. Выход: 9,1 мг. М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 444,91.
ЯМР (МеОИ) δ 8,57 (1Н, дд, АгН), 8,45 (1Н, д, АгН), 8,04 (1Н, дд, АгН), 7,35 (1Н, дд, АгН), 7,19 (1Н, д, АгН), 4,17-4,09 (1Н, м, СН), 3,64 (1Н, дд, СН), 3,39-3,33 (2Н, м, СН2), 3,05 (1Н, дт, СН), 2,15-1,74 (4Н, м, 2хСН2).
Промежуточное соединение 11.
К раствору промежуточного соединения 6 (60 мг) в ИСМ (3 мл) добавляли 2-хлор-3фторфенилизоцианат (79 мг) и реакционную смесь оставляли на выходные. Реакционную смесь концентрировали и остаток хроматографировали на колонке (флэш, элюирование с градиентом 0-30% ЕЮАс/Нх). Выход: 71,2 мг. ВТ: 0,51 (50% ЕА/Нх). М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 561,95.
- 11 014958
Пример 3. нил] фенил } карбамид
Промежуточное соединение 11 (71,2 мг) и 4н. НС1/диоксан (3 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре и оставляли на ночь. Промежуточные соединения 6, 5, 4, 3 и 2 получали, как описано выше. Промежуточное соединение 1 получали, используя исходный материал 1 для того, чтобы синтезировать пример 3. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в минимальном количестве МеОН и добавляли ЕьО. Получали твердое вещество, которое отфильтровывали и высушивали. Выход: 50,1 мг (твердое вещество грязно-белого цвета). М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 461,96. ЯМР (МеОЭ) δ 8,42 (1Н, д, АгН), 7,93 (1Н, д, АгН), 7,26 (1Н, дт, АгН), 7,18 (1Н, д, АгН), 6,95 (1Н, дт, АгН), 4,21-4,11 (1Н, м, СН), 3,66 (1Н, дд, СН), 3,39-3,31 (2Н, м, СН2), 3,03 (1Н, дт, СН), 2,17-1,72 (4Н, м, 2хСН3).
Таблица 1. Промежуточные соединения получали согласно общим процедурам А-Е
Промежуточное соединение Структура Исходный материал (коммерчески доступный) Получение: общие процедуры Общий выход, охарактеризовывание
12 Вос ф 0=8=0 ·*: Вос ф он В-Е 53%, ЬСМЗ {т/ζ, (М+Н)): 391.
13 ΟίφΑ-ΟΗ 4Амнг Вос А В-Е 16%, М3 (τη/ζ, Е3+, М+Н) : 290,97,
14 1 Ν-Вос 0=8-0 νΝΗ, ноАСм_Вос В-Е 11%, М3 (т/ζ, Е8+, М+Н) : 290,97.
15 Вос 9 0=8=0 ΟΙ·γΆΟΗ Вос 1 N Υ он В-Е 5%, ЬСМЗ (т/ζ, (М+Н)) : 363
16 ф 0=8=0 ск/Ц-он Ф он В-0, Е (без повторной процедуры) 37%, К?:0,20 (МеОН)
17 уВос γ-Ν 9 0=8=0 ει-γΑγΟΗ хВос о он В-Е 44%, М3 (т/ζ, ЕЗ1, И+Е--1- Ви): 321,00.
- 12 014958
Промежуточное соединение 18.
Две загрузки 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-амина (1 г и 3,58 г) обрабатывали трифосгеном (566 мг и 2,04 мг) и насыщенным водным ЫаНСО3 (20 мл и 80 мл) в ЭСМ (20 мл и 80 мл) согласно процедуре, описанной для промежуточного соединения 9, получая 3,27 г желаемого продукта после объединения 2 загрузок.
Ή-ЯМР (СПС13) δ 7,05 (т, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н).
Промежуточное соединение 1 получали, используя исходный материал 1 для всех синтезов.
Таблица 2. Примеры, полученные из промежуточных соединений в табл. 1
Прим Структура Название Исходные материалы Получены из промежуточны х соединении Получение общие процедуры Количеств 0 конечного продукта, общий выход %, охарактери зовывание
4 н-^-и 0=5*0 Ήςνρ· М(4-хлор-2-гвдрокси-3 {[(3-эюо)-8-метил-8азабицикло-[3 2 1]окт-3ил]сульфонил} -фенил)Лл-(3-фтор-2метилфенил)-карбамид 16,7 I 400 мг, 56%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н) 482,04
5 и А г А-{4-хлор-2-гидрокси- 3-1(3пирролидинилметил)сульфоннл]-фенил)-Л?<2- [(трифторметил)окси}фенил}-карбамид 14, 2(трифтормет окси)фенил изоцианат <з-н 52 мг, 53%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 493,92
6 н н С1 ΑΓ-[3-(3азетидинилсульфонил)4-хлор-2гидроксифенил]-А'1-(2хлор-3п и ри ди и и л )карб ам ид 15,9 с-н 16 мг, 25%, М8 (т/ζ, ЕЗк М+Н): 416,88
7 г-й д? 0—3*0 А'г-{4-хлор-2-гидроксп-3[(3пирролидинилметил)сульфонил]фенил}-А',-(3фтор-2метилфенил)карбамид 14, 7 σ-н 76 мг, 87%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 441,98
а н А ο=έ·ο И Н С4 АГ-ГНЗазетидинилсульфонил)4-хлор-2гид роке и фен и л]-7ν*-(2хлор-3фторфенил)карбамид 15, 2-хлор-Зфтор фенил изоцианат α-н 11 мг, 17%, М8 (ηι/ζ, Е8+, М+Н): 433,86
9 А-[3-(3азетидинилсульфонил)4-хлор-2гядроксифенил]-.\'-(3 фтор-2метилфенил)карбамид 15,7 о-н 18 мг, 24%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н)- 413,93
10 0=5=0 н н α Д7-(2 -хлор-3 -фторфени л)- Лг-{4-хлор-2-гидрокс11-3Г(3пирролидинилметил)су л ьфо нил]фе н и л карбамид 14, 2-хлор-Зфтор фенил изоцианат σ-н 100 мг, -100%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 461,90
11 ςτ тНхо н н 1 А-[4-хлор-2 -гид рокси-3(3пиперидинилсульфонил) -фенил]-А',-(2зтилфенил)карбамид 13, 2этилфенил изоцианат о-н 52 мг, 60%, М8 (т/ζ, Е8\ М+Н): 437,97
12 оЙ, А'-[4-хлор-2-гидрокси-3 (3пиперидинилсульфонил) фенил]-Л?,-(2-хлор’3пиридинил)карбамид 13,9 σ-н 56 мг, 61%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н) 444,91
- 13 014958
13 ςτ 0=5=0 Αν? Α Л/-[4-хлор-2-гидрокси-3(3пиперидинилсульфонил) -фенил]-Л’-(2[(трифторметил)окси]фенил}карбамид 13, 2- (трифтормето кси)фенил изоцианат О-Н 37 мг, 40%, М8 (т/ζ, 55*, М+Н): 493,92
. .. 14 Ο«3=Ο ЛЦ4-хлор-2-гидрокси-3(3пиперидинилсульфонил) -фенил]-А/-(3 -фтор-2метилфенил)карбамид 13,7 о-н 24 мг, 26%, М5 (т/ζ, Е8*, М+Н): 441,98
15 ςτ Η ά Лг-(2-хлор-3-фторфенил).У-|4-хлор-2-гидрокси-3(3пиперидинилсульфонил) -фенил]карбамид 13, 2-хлор-Зфтор фенил изоцианат С-П 43 мг, 61%, М5 (т/ζ, 28*, М+Н): 461,90
16 ςτ ЛГ-[4-хлор-2-гидрокси-3(3пиперидинилсульфонил) -фенил]-Л’-(2.3днхлорфенил)карбамид 13, 2,3- дихлорфенил изоцианат 1,Н 6 мг, 5%, ЬСМ8 (т/ζ, (М+Н)}: 478
17 Φ ^δχφι, Η Η α ^(2-хлор-З-фторфенил)^[4-хлор-2-гидрокси-3(4пиперидинилсульфонил) -фенил]карбамид 12, 2,3дихлорфенил изоцианат о-н 135 мг, 46%, М8 (т/ζ, Е8-, М+Н): 461,96
18 Η 2 А/-[4-хлор-2-гидрокси-3 (4пиперидинилсульфонил) -феиил]-Л-(3-фтор-2метилфенил)карбамид 12,7 6-Н 145 мг, 53%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 442,04
19 2 -¾¾ А-[4-хлор-2-гидрокси-3 (4пиперидинилсульфонил) -фенил]-.У-{2[(трифторметнл)окси]фенил}карбамид 12,2(трифтормето кси)-фенил изоцианат о-н 103 мг, 47%, М5 (т/ζ, Е8+, М+Н): 493,92
20 φ 0=5=0 ί^} η !нЧ /У-[4-хлор-2-гидрокси-3(4пиперидинилсульфонил) -фенил]-А-’-(2этилфенил)карбамид 12, 2этилфенил изоцианат о-н 27 мг, 15%, М8(т/г, Е8*, М+Н): 437,90
- 14 014958
21 н ф 0=5=0 У-[4-хлор-2-гидрокси-3 (4пиперидинилсульфонил) -фенил]-2У-(2-хлор-3пиридинил)карбамид 12,9 С-Н 70 мг, 25%, Μδ (т/ζ, Е8*, М+Н): 445,03
22 ф Н Н Р У[4-хлор-2-гидрокси-3(4пиперидинилсульфонил) -фенил]-№-(2,2-дифтор1,3-бензодиоксол-4ил)карбамид 12,18 о-н 23 мг, 7%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 489,97
23 к 0=5=0 Υη η Μ м α Ν- (4-хлор-2-гид рокси-3 [(38)-3дирролидинилсульфонил ]-фенил} -Лр+2-хлор-3 пиридинил)карбамид 17,9 о-н 201 мг, 54%, М5 (т/ζ, Е8+, М+Н): 430,97
24 Η 7 ο=δ®ο σΥΎ0Ιί η η | ?/- (4-:<л ορ-2-гид рокси-3 [(38)-3дирролидинилсульфонил ]-фенил}-У-(3-фтор-2метилфенил)карбамид 17,7 С-Н 50 мг, 89%, М8 (т/ζ, Е8*, М+Н): 428,00
25 Η V χαχι, ” Η α У-(2-хлор-3-фторфенил)ν-{4-ΧΒορ-2-πυροκεΗ-3[(38)-3лирролидинилеульфонил ]-фенил)карбамид 17, 2-хлор-Зфтор фенил изоцианат о-н 76 мг, 20%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 447,96
26 Н φ ο=ε=0 Η Й |—ι _ Ό А-{ 4-хлор-2-гидрокси-3 [(38)-3пирролидинилсульфонил ]-фенил}-У-[2(феиилокси)фенил]карбамид 17,2феноксифени я изоцианат С-Н 109 мг, 26%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 488,06
Промежуточное соединение 19.
ОН
Ν-ВОС-нортропинон (6,3 г) растворяли в МеОН (150 мл) и охлаждали до 0°С. NаВН4 добавляли частями, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили водой, подкисляли до рН 3 и экстрагировали ЭСМ (х3). Объединенные органические слои высушивали над №28О4 и концентрировали, получая желаемый продукт (5,0 г, 79%, твердое вещество белого цвета).
Кг: 0,38 (Е1ОАс/Нх: 1/1).
Промежуточное соединение 20.
Промежуточное соединение 19 получали из промежуточного соединения 18 и промежуточного соединения 1 (с использованием исходного материала 1) согласно общим процедурам В, С, Ό и Е. Общий выход: 29%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 316,99.
- 15 014958
Промежуточное соединение 21.
Вос .Вг
В круглодонную колбу на 100 мл в атмосфере аргона добавляли (К)-(-)-Ы-ВОС-3-пирролидинол (1,5 г). Затем добавляли СВг4 (1,5 г), затем сухой ТНР (50 мл), и смесь охлаждали до 5°С. Затем добавляли РР113 за 5 мин и развитие реакции отслеживали с помощью ТЬС. Твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали эфиром. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонках с элюированием 1:3 Е1ОАс:Нх. Выход: 2,3 г (> 100%, используемых без дальнейшей очистки).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 4,48 (уш. с, 1Н), 3,82-3,65 (м, 2Н), 3,62-3,46 (м, 2Н), 2,38-2,18 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н). Промежуточное соединение 22 (общая процедура I).
Промежуточное соединение 1 (1,0 г), промежуточное соединение 21 (1,24 г) и К2СО3 (0,49 г) в метилэтилкетоне (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Промежуточное соединение 1 получали, используя исходный материал 1. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали Е1ОАс, и органические слои высушивали над Ыа28О4 и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках с элюированием 1:4 Е1ОАс:Нх. Выход: 0,60 г (36%, коричневое масло).
'Н-ЯМР (СОС13) δ 7,53 (д, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1= 8,3 Гц, 1Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,70-3,50 (м, 2Н), 3,50-3,27 (м, 2Н), 2,28-2,10 (м, 1Н), 1,90-1,77 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 23.
Промежуточное соединение 22 (0,40 г) перемешивали в ЭСМ (4 мл) при -10°С и добавляли тСРВА (0,68 г). Полученную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили раствором №НСО3. экстрагировали ЭСМ. промывали водой. Органические слои высушивали над Ыа28О4, концентрировали и очищали хроматографией на колонках с элюированием 1:3 Е1ОАс:Нх. Выход: 0,30 г (69%, твердое вещество белого цвета). ЬС-М8 (т/ζ, М+Н): 443.
Промежуточное соединение 24 (общая процедура 1).
Промежуточное соединение 23 (0,30 г) перемешивали в ТНР (2 мл), затем добавляли конц. НС1 и нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, растворитель удаляли и оставшуюся смесь подщелачивали 50%-ным водным раствором ЫаОН. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли ЕЮАс, затем ВОС2О (0,155 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс, и органическую фазу отделяли, высушивали над №ь8О4 и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках с элюированием с градиентом 33-75% ЕЮАс в гексане (количественный) 0,25 г. ЬС-М8 (т/ζ, М+Н-1Ви): 321,00.
Промежуточное соединение 25.
Промежуточное соединение 25 получали из промежуточного соединения 1 (0,5 г) и Ы-ВОС-4бромпиперидина (0,59 г) согласно общим процедурам I, Ό и 1. Выход: 0,50 г (58% в целом). Промежуточное соединение 1 получали, используя исходный материал 1.
- 16 014958
Пример 27. 4-({ (6-хлор-2-гидрокси-3-[({ [2-(фенилокси)фенил]амино }карбонил)амино]фенил}сульфонил)-1-пиперидинэтилкарбоксилат (общая процедура К)
Промежуточное соединение 25 (0,25 г) и 2-феноксифенилизоцианат (0,175 г) растворяли в ОМЕ (3 мл) и реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Избыток ОМЕ выпаривали и оставшуюся смесь загружали на колонку и элюировали смесью 1:3 ЕЮАс:Нх. Выход: 400 мг (количественный, твердое вещество белого цвета) М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 574,17.
Пример 28. №[4-хлор-2тидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-[2-(фенилокси)фенил]карбамид
Пример 27 (0,20 г) перемешивали в СНС13 (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Добавляли йодтриметилсилан (0,21 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакция, однако, не начиналась, пока не были добавлены две загрузки хлортриметилсилана (0,037 г за загрузку) и ΝαΙ (0,051 г за загрузку), и реакционную смесь не нагревали при 75°С в течение еще 6 ч. В это время добавляли ΜеΟΗ и смесь перемешивали в течение еще 30 мин, после чего растворители удаляли и добавляли раствор аммиака в метаноле. Смесь экстрагировали ЭСМ. органический слой промывали водой, высушивали над Να28Ο.4 и концентрировали. Сырой продукт растирали со смесью ЭСМ/эфир и затем очищали хроматографией на колонках с элюированием метанолом. Выход: 10 мг (6%, твердое вещество светло-коричневого цвета) М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 502,06.
Промежуточные соединения 4-6, 8, 10-17, 20, 22-25 являются новыми промежуточными соедине ниями.
Таблица 3. Примеры, полученные из промежуточных соединений 20, 24 и 25.
Прим, Структур» Название Исходные материалы: Получены из промежуточных соединений Получение общие процедуры Количество конечного продукта, общий выход Ч >характеризов ывание
29 *п Л-|2-хлор-3 -фторфенил)- ЛГ- [4-хлор-2-гидрокси-3 [(ЗЯ)-3пирролидинилсульфонил] -фенил}карбамид 24, 2-хлор-3фтор фенил изоцианат о-н 400 мг, 58%, М8 (т/ζ, Εδ\ М+Н)· 447,93
- 17 014958
30 ψ 0=3-0 Μ Η С1 4-{[6-хлор-3-({[(2-хлор-3фторфенил)амино]карбонил} амино)-2гидроксифенил]сульфонил}-1пиперидинэтилкарбоксил ат 25,2-хлор-Зфтор фенил изоцианат О 100 мг, 42%, М8 (т/ζ, Е5+, М+Н): 533,95
31 н я Λ43-[(1Λ,53)-8азабицикло[3.2.1]окт-3илсульфонил]-4-хлор-2гидроксифенил}-А/-(2хлор-3фторфе нил )карб амид 20,2-хлор-Зфтор фенил изоцианат О-Н 285 мг, 42%, МК (т/ζ, Е8*, М+Н): 487,93
32 °у°-^ 2 ААиАр 4- {[6-хлор-3-({ | (3 -фтор- 2-метилфенил)амино]карбонил} амино)-2гидроксифенил]сульфонил}-!пиперидинэтилкарбоксил ат 25,7 6 12мг, 5%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 513,98
33 Нч^гк-Н Я АЧЗ-К1Я, 55)-8- азабицикло[3.2.1]окт-3илсульфонил]-4-хлор-2гидрокснфснил}-,\’-[2(фенилокси)фенил]карбамид 20,2феноксифенил изоцианат о-н 20 мг, 6%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 528,14
34 н я ϊγ9 γ /У-{4-хлор-2-гидрокси-3[(ЗЯ)-3пирролидинилсульфонил] -фенил}^-{2[(трифторметил)окси]фенил}карбамид 14, 2- (трифторметокс и)фенил изоцианат о-н 25 мг, 9%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 479,91
35 н я ΟίγΑοκ Ν^Ι о Н Н 0-/. Р АЦ4-хлор-2-гидрокси-3[(ЗЯ)-3пирролидинилсульфонил] -фенил }-Л'-(2,2-дифтор1,3-бензодиоксол-4ил)карбамид 13,18 О-Н 8 мг, 3%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 475,87
36 Η..,ζ^.·Η АГ-{3-[(1Я,58)-8ачабицикло|3 2.1 |окт-3илсульфонил]-4-хлор-2ги дроксифенил} -Л-(3 фтор-2метилфенил)карбамид 20,7 о-н 43 мг, 15%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 468,09
37 н Р Ххо н н 1 АГ-{4-хлор-2-гидрокси-3[(ЗЯ)-3пирролидинилсульфонил] -фении}-,¥-(2этилфенил)карбамид 24,2этилфенил изоцианат с-н 53 мг, 56%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н): 423,97
38 Ηη^-Η °АХр н н ά АЦЗ-[(1Я, 55)-8азабицикло[3.2.1 ]окг-3илсульфонил]-4-хлор-2гидроксифенил }-Ν-(2хлор-3пиридин ил)карбамид 20, 9 о-н 24 мг, 12%, М8 (т/ζ, Е8+, М+Н)· 471,04
- 18 014958
Способ лечения
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль могут использоваться в получении лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения любого болезненного состояния у человека или другого млекопитающего, которое усилено или вызвано чрезмерной или нерегулируемой продукцией цитокина 1Ь-8 клетками такого млекопитающего, такими как, но не ограничиваясь ими, моноциты и/или макрофаги, или других хемокинов, которые связываются с 1Ь-8 α или β рецептором, также называемым рецептором типа I или II.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредуемого хемокином, причем хемокином является хемокин, который связывается с ГС-8 α или β рецептором, и этот способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, хемокинами являются [Ό-8, СВОа, СВОв, СВОу, ΝΛΡ-2 или ЕЫА-78.
Соединения формулы (I) вводят в количестве, достаточном для ингибирования функций цитокина, в особенности Ш-8, СВОа, СВОв, СВОу, NΛΡ-2 или ЕNА-78, такой, что они биологически даунрегулируются до нормальных уровней физиологической функции, или в некотором случае до недостаточных уровней, что приводит к улучшению в случае болезненного состояния. Патологические уровни Ш-8, СВОа, СВОв, СВОу, NΛΡ-2 или ЕNА-78, например, в контексте настоящего изобретения, составляют: (ί) уровни свободного !Ш-8, больше или равные 1 пикограм на 1 мл; (ίί) любые связанные с клетками Ш-8, СВОа, СВОв, СВОу, NАΡ-2 или ЕNА-78 выше нормальных физиологических уровней; или (ш) присутствие Ш-8, СВОа, СВОв, СВОу, NΛΡ-2 или ЕNА-78 выше основных уровней в клетках или тканях, в которых Ш-8, СВОа, СВОв, СВОу, NΛΡ-2 или ЕNА-78, соответственно, продуцируются.
Существует много болезненных состояний, при которых чрезмерная или нерегулируемая продукция [Ш-8 участвует в усилении и/или порождении заболевания. Хемокин-опосредуемые заболевания включают псориаз, аллергический дерматит, остеоартрит, ревматоидный артрит, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, инсульт, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, реперфузионное повреждение сердца и почек, гломерулонефрит, тромбоз, реакцию трансплантат против хозяина, болезнь Альцгеймера, отторжение аллотрансплантата, малярию, рестиноз, ангиогенез, атеросклероз, остеопороз, гингивит, вирусные заболевания, такие как риновирусные заболевания, или нежелательное высвобождение гематопоэтических стволовых клеток.
Эти заболевания прежде всего характеризуются массивной инфильтрацией нейтрофилов, инфильтрацией Т-клеток или ростом новых сосудов и связаны с увеличенной продукцией Ш-8, СВОа, СВОв, СВОу, NΛΡ-2 или ЕNА-78, которая является ответственной за хемотаксис нейтрофилов в воспалительный участок или направленный рост эндотелиальных клеток. В отличие от других воспалительных цитокинов (Ш-1, ΤΝΡ и Ш-6), Ш-8, СВОа, СВОв, СВОу, NΛΡ-2 или ЕNА-78 имеют уникальное свойство в том, что они промотируют хемотаксис нейтрофилов, высвобождение ферментов, включая, но не ограничиваясь им, высвобождение эластазы, а также продукцию и активацию супероксидов. а-Хемокины, но особенно СВОа, СВОв, СВОу, NАΡ-2 или ЕNА-78, работающие через рецептор Ш-8 типа I или II, могут промотировать неоваскуляризацию опухолей, промотируя направленный рост эндотелиальных клеток. Поэтому ингибирование индуцированных Ш-8 хемотаксиса или активации приведет к непосредственному снижению инфильтрации нейтрофилов.
Недавние исследования также демонстрируют роль хемокинов в лечении ВИЧ инфекций, ШШешап е! а1., №1иге 381, рр. 661 (1996) апб Коир е! а1., №11иге 381, рр. 667 (1996).
Настоящее исследование также показывает использование ингибиторов Ш-8 в лечении атеросклероза. Первая ссылка, ВоБхеП е! а1., I С1т. И-щеЧ. 1998, 101:353-363, демонстрирует, через пересадку костного мозга, что отсутствие рецепторов Ш-8 на стволовых клетках (и, поэтому, на моноцитах/макрофагах) приводит к сокращению развития атеросклеротических бляшек у мышей с дефицитом рецепторов ЛИНП. Дополнительные ссылки: Ароз!о1орои1оз, е! а1., Айепозс1ег. ТйготЬ. Уазс. Вю1. 1996, 16:1007-1012; Ыи, е! а1., Айепозс1ег. ТйготЬ. Уазс. Вю1, 1997, 17:317-323; Виз, е! а1., АШегозс1егоз1з. 1996, 127:263-271.; Лапа е! а1., 1. Вю1. СКет. 1996, 271:8837-8842; Уие, е! а1., Еиг. 1. РЬагтасо1. 1993, 240:81-84; Косй, е! а1., Ат. 1. РаШо1., 1993, 142:1423-1431.; Ьее, е! а1., Iттипо1. Ье!!., 1996, 53, 109-113.; и ТегкеНаиЬ е! а1., Айепозс1ег. ТкготЬ., 1994, 14:47-53.
Настоящее изобретение также относится к средству для лечения повреждений ЦНС с помощью соединений-антагонистов рецептора хемокина формулы (I). Такое лечение обеспечивается в острый период, а также для профилактики повреждения у лиц, считающихся предрасположенными к такому повреждению.
Повреждения ЦНС, как определено здесь, включают как открытые, так и проникающие травмы головы, например, при хирургическом вмешательстве, или закрытые травматические повреждения головы, такие как повреждение области головы. Также в рамки этого определения входят ишемический инсульт, особенно в области мозга.
Ишемический инсульт может быть определен как очаговое неврологическое нарушение, которое
- 19 014958 следует из недостаточного кровоснабжения специфической области мозга, обычно как следствие эмболии, тромбов или местного атероматозного смыкания кровеносного сосуда. Роль воспалительных цитокинов в этой области выявлена, и настоящее изобретение обеспечивает средства для потенциального лечения этих повреждений. Ранее были доступны относительно ограниченные виды лечения острого повреждения, такого как описано.
ΤΝΡ-а представляет собой цитокин провоспалительного действия, включая экспрессию молекулы адгезии лейкоцита к эндотелию. Лейкоциты инфильтруются в области ишемического повреждения мозга, и, следовательно, соединения, которые ингибируют или снижают уровни ΤΝΡ, по-видимому, могут быть использованы для лечения ишемического повреждения головного мозга. См. Ьш с1 а1., 81гоке, Уо1. 25., № 7, рр. 1481-88 (1994), раскрытие которого включено в настоящее описание путем ссылки.
Модели закрытых черепно-мозговых повреждений и лечения смешанными средствами 5-ЬО/СО обсуждаются в δΐιοίιαιηί е1 а1., ί. οί Уакс & СБшса1 РЬу8ю1оду ап! Р11агтасо1оду. νο1. 3, № 2, рр. 99-107 (1992). Было обнаружено, что лечение, которое уменьшает формирование отека, улучшает функциональный результат у подвергаемых лечению животных.
Соединения формулы (I) вводят в количестве, достаточном для ингибирования 1Ь-8, связывание с рецепторами 1Ь-8 α или β, что доказывается уменьшением хемотаксиса и активации нейтрофилов. Открытие того, что соединения формулы (I) являются ингибиторами связывания 1Ь-8, основано на эффектах соединений формулы (I) в тестах ίη νίίΐΌ на связывание с рецептором, которые описаны здесь. Было показано, что соединения формулы (I) являются ингибиторами рецепторов 1Ь-8 типа II.
В рамках изобретения термин опосредуемое ББ-8 заболевание или болезненное состояние относится к любому и всем болезненным состояниям, в которых Гк-8, СКОа, СКО(Б СКОу, ΝΛΡ-2 или ЕЫА78 играет роль либо за счет продукции Ш-8, СКОа, СКОв, СКОу, NАР-2 или ЕNА-78 как таковых, либо за счет того, что Ш-8, СКОа, СКОв, СКОу, NАР-2 или ЕNА-78 вызывают высвобождение других монокинов, таких как, но не ограничиваясь ими, Ш-1, Ш-6 или ΤΝΡ. Болезненное состояние, в котором основной составляющей является, например, Ш-1, и чья продукция или действие усиливается или секретируется в ответ на Ш-8, поэтому следует считать болезненным состоянием, опосредуемым Ш-8.
В рамках изобретения термин опосредуемое хемокином заболевание или болезненное состояние относится к любому и всем болезненным состояниям, в которых играет роль хемокин, который связывается с Ш-8 а или β рецептором, такой как, но не ограничиваясь ими, [Ц-8, СКОа, СКОв, СКОу, NАР-2 или ЕNА-78. Оно включает болезненное состояние, в котором Ш-8 играет роль либо за счет продукции Ш-8 как такового, либо за счет того, что Ш-8 вызывает высвобождение других монокинов, таких как, но не ограничиваясь ими, Ш-1, Ш-6 или ΤΝΡ. Болезненное состояние, в котором основной составляющей является, например, Ш-1, и чья продукция или действие усиливается или секретируется в ответ на Гк-8, поэтому следует считать болезненным состоянием, опосредуемым Ш-8.
В рамках изобретения термин цитокин относится к любому секретируемому полипептиду, который воздействует на функции клеток и представляет собой молекулу, которая модулирует взаимодействия между клетками в иммунной, воспалительной или гематопоэтической реакции. Цитокин включает, но не ограничен ими, монокины и лимфокины, независимо от того, какие клетки их продуцируют. Например, монокин обычно упоминается как продуцируемый и секретируемый одноядерной клеткой, такой как макрофаг и/или моноцит. Многие другие клетки, однако, также продуцируют монокины, такие как ΝΚ-клетки, фибробласты, базофилы, нейтрофилы, зндотелиальные клетки, мозговые астроциты, клетки стромы костного мозга, кератиноциты эпидермиса и В-лимфоциты. Лимфокины обычно упоминаются как продуцируемые лимфоцитами. Примеры цитокинов включают, но не ограничены ими, интерлейкин1 (^-1), интерлейкин-6 ЦБ-6), интерлейкин-8 (^-8), фактор некроза опухоли α (ΤΝΡ-α) и фактор некроза опухоли β (ΤΝΡ-β).
В рамках изобретения термин хемокин относится к любому секретируемому полипептиду, который воздействует на функции клеток и представляет собой молекулу, которая модулирует взаимодействия между клетками в иммунной, воспалительной или гематопоэтической реакции, подобно термину цитокин, раскрытому выше. Хемокин прежде всего секретируется трансмембранно из клеток и вызывает хемотаксис и активацию специфических белых кровяных телец и лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, Τ-клеток, В-клеток, эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток. Примеры хемокинов включают, но не ограничены ими, Ш-8, СКОа, СКОβ, СКОу, ЫАР-2, ЕЫА-78, ГР-10, МБР-1а, МШ-β, РР4 и МСР 1, 2 и 3.
Для использования соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапии его обычно составляют в фармацевтическую композицию в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Это изобретение, поэтому, также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное, нетоксичное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и содержащие их фармацевтические композиции могут быть введены любым из путей, обычно используемых для введения лекарственного средства, например перорально, топически, парентерально или ингаляцией. Соединения формулы
- 20 014958 (I) могут вводиться в обычных лекарственных формах. полученных путем комбинации соединения формулы (I) со стандартными фармацевтическими носителями согласно обычным процедурам. Соединения формулы (I) могут также вводиться в обычных дозах в комбинации с известным вторым терапевтически активным соединением. Эти процедуры могут включать смешивание. грануляцию и прессование или растворение ингредиентов. в зависимости от желаемого препарата. Следует понимать. что форма и характер фармацевтически приемлемого характера или разбавителя диктуется количеством активного ингредиента. с которым он должен быть скомбинирован. путем введения и другими известными переменными. Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не быть вредным для реципиента.
Фармацевтический носитель может быть. например. твердым или жидким. Примерами твердых носителей являются лактоза. фарфоровая глина. сахароза. тальк. желатин. агар-агар. пектин. гуммиарабик. стеарат магния. стеариновая кислота и т.п. Примерами жидких носителей являются сироп. арахисовое масло. оливковое масло. вода и т. п. Точно так же носитель или разбавитель могут включать материал для задержки высвобождения. известный из уровня техники. такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. индивидуально или с воском.
Могут быть использованы самые различные фармацевтические формы. Так. если используется твердый носитель. препарат может быть таблетирован. помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранулы или находиться в форме пастилок или леденцов. Количество твердого носителя широко варьирует. но предпочтительно составляет от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г. Когда используется жидкий носитель. препарат может быть в форме сиропа. эмульсии. мягкой желатиновой капсулы. стерильной жидкости для инъекций. такой как ампула или неводная жидкая суспензия.
Соединения формулы (I) могут вводиться топически. что является несистемным введением. Оно включает нанесение соединения формулы (I) наружно на эпидермис или полость рта и инстилляцию такого соединения в ухо. глаз и нос таким образом. что соединение в основном не поступает в кровоток. Напротив. системное введение относится к пероральному. внутривенному. внутрибрюшинному и внутримышечному введению.
Составы. подходящие для топического введения. включают жидкие или полужидкие препараты. подходящие для проникновения через кожу в зону воспаления. такие как линименты. лосьоны. кремы. мази или пасты и капли. подходящие для введения в глаз. ухо или нос. Активный ингредиент может составлять. для топического введения. от 0.001 до 10 вес./вес.%. например от 1 до 2 вес.% от массы состава. Он может. однако. составлять 10 вес./вес.%. но предпочтительно составляет менее 5 вес./вес.%. более предпочтительно от 0.1 до 1 вес./вес. % от массы состава.
Лосьоны согласно настоящему изобретению включают подходящие для нанесения на кожу или глаз. Лосьон для глаз может включать стерильный водный раствор. в случае необходимости содержащий бактерицид. и может быть получен способами. подобными способам для получения капель. Лосьоны или линименты для нанесения на кожу могут также включать средство для ускорения высыхания и охлаждения кожи. такие как спирт или ацетон. и/или увлажнитель. такой как глицерин или масло. такое как касторовое масло или арахисовое масло.
Кремы. мази или пасты согласно настоящему изобретению представляют собой полутвердые составы активного ингредиента для наружного нанесения. Они могут быть получены путем смешивания активного ингредиента в тонко раздробленной или порошковой форме. индивидуально или в растворе или суспензии в водной или неводной жидкости. при помощи подходящих машин. с сальной или несальной основой. Основа может включать углеводороды. такие как твердый. мягкий или жидкий парафин. глицерин. пчелиный воск. металлическое мыло; мазь на основе камеди; масло природного происхождения. такое как миндальное. кукурузное. арахисовое. касторовое или оливковое масло; ланолин или его производные. или жирную кислоту такую как стеариновая или олеиновая кислота. вместе со спиртом. таким как пропиленгликоль или макрогель. Состав может включать любое подходящее поверхностно-активное средство. такое как анионное. катионное или неионогенное поверхностно-активное вещество. такое как сложный эфир сорбитана или его полиоксиэтиленовое производное. Могут также быть включены суспендирующие агенты. такие как натуральные смолы. производные целлюлозы или неорганические материалы. такие как кремниевые кремнеземы. и другие ингредиенты. такие как ланолин.
Капли согласно настоящему изобретению могут включать стерильные водные или масляные растворы или суспензии и могут быть получены путем растворения активного ингредиента в подходящем водном растворе бактерицидного и/или фунгицидного средства и/или любого другого подходящего консерванта. и предпочтительно включают поверхностно-активное средство. Полученный раствор может быть затем осветлен фильтрацией. перенесен в подходящий контейнер. который затем запечатывают и стерилизуют. обрабатывая в автоклаве или поддерживая в 98-100°С в течение получаса. Альтернативно. раствор может быть стерилизован фильтрацией и помещен в контейнер асептической методикой. Примерами бактерицидных и фунгицидных средств. подходящих для включения в капли. являются нитрат или ацетат фенилртути (0.002%). хлорид бензалкония (0.01%) и хлоргексидинацетат (0.01%). Подходящие растворители для получения масляного раствора включают глицерин. разбавленный спирт и пропиленгликоль.
- 21 014958
Соединения формулы (I) могут вводиться парентерально, т.е. внутривенным, внутримышечным, подкожным, внутриносовым, внутриректальным, внутривлагалищным или внутрибрюшинным введением. Подкожные и внутримышечные формы парентерального введения обычно являются предпочтительными. Подходящие лекарственные формы для такого введения могут быть получены обычными методиками. Соединения формулы (I) могут также вводиться ингаляцией, т.е. внутриносовым и пероральным ингаляционным введением. Подходящие лекарственные формы для такого введения, такие как состав аэрозоля или ингалятор с отмеренными дозами, могут быть получены обычными методиками.
Для всех способов использования, раскрытого здесь для соединений формулы (I), суточная доза при пероральном режиме предпочтительно составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 80 мг/кг полной массы тела. Суточная доза при парентеральном режиме предпочтительно составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 80 мг/кг полной массы тела. Суточная доза при топическом режиме предпочтительно составляет от 0,1 до 150 мг, вводимых 1-4, предпочтительно 2 или 3 раза в день. Суточная доза при режиме ингаляции предпочтительно составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг в сутки. Специалисту также будет понятно, что оптимальное количество и интервал введения индивидуальных доз соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли будут определены в зависимости от природы и степени серьезности подвергаемого лечению состояния, формы, пути и места введения, и конкретного получающего лечение пациента, и что такие оптимумы могут быть определены обычными методиками. Специалисту также будет понятно, что оптимальный курс лечения, то есть число доз соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое в сутки в течение определенного числа дней, может быть установлен специалистом с использованием обычных тестов для определения курса лечения.
Комбинации
Соединение и фармацевтические составы согласно изобретению могут использоваться в комбинации с или включать одно или более других терапевтических средств, например, выбранных из противовоспалительных средств, антихолинергических средств (особенно антагонистов рецептора М!/М2/М3), агонистов в2-адренорецептора, антиинфекционных средств, таких как антибиотики, противовирусные средства или антигистамины. Изобретение, таким образом, относится, в дальнейшем аспекте, к комбинации, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное, вместе с одним или более другими терапевтически активными средствами, например, выбранными из противовоспалительного средства, такого как кортикостероид или ЫЗАГО, антихолинергического средства, агониста в2-адренорецептора, противоинфекционного средства, такого как антибиотик или противовирусное средство, или антигистамин. Один вариант осуществления изобретения охватывает комбинации, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с агонистом в2-адренорецептора и/или антихолинергическим средством, и/или ингибитором РИЕ-4, и/или антигистамином.
Специалисту будет понятно, что, в случае необходимости, другой терапевтический ингредиент(ингредиенты) может использоваться в форме солей, например солей щелочного металла или солей амина, или солей присоединения с кислотой, или пролекарств, или в форме сложных эфиров, например, сложных эфиров низшего алкила, или в форме сольватов, например, гидратов, чтобы оптимизировать активность и/или стабильность, и/или физические свойства, такие как растворимость, терапевтического ингредиента. Также понятно, что, в случае необходимости, терапевтические ингредиенты могут использоваться в оптически чистой форме.
В одном варианте осуществления изобретение охватывает комбинацию, включающую соединение по изобретению вместе с агонистом в2-адренорецептора. Примеры агонистов в2-адренорецептора включают сальметерол (который может быть рацематом или единственным энантиомером, таким как Кэнантиомер), сальбутамол (который может быть рацематом или единственным энантиомером, таким как К-энантиомер), формотерол (который может быть рацематом или единственным диастереомером, таким как К,К-диастереомер), сальмефамол, фенотерол, кармотерол, этантерол, наминтерол, кленбутерол, пирбутерол, флербутерол, репротерол, бамбутерол, индакатерол, тербуталин, и их соли, например ксинафоат (1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилат) сальметерола, сульфат или свободное основание сальбутамола, или фумарат формотерола. В одном варианте осуществления агонисты в2-адренорецептора являются агонистами в2-адренорецептора длительного действия, например, соединениями, которые обеспечивают эффективную бронходилатацию в течение приблизительно 12 ч или дольше. Другие агонисты β2адренорецептора включают описанные в ХАО 2002/066422, XVО 2002/070490, XVО 2002/076933, XVО 2002/024439, АО 2003/072539, АО 2003/091204, АО 2004/016578, АО 2004/022547, АО 2004/037807, АО 2004/037773, АО 2004/037768, АО 2004/039762, АО 2004/039766, АО 2001/42193 и АО 2003/042160.
Другие примеры агонистов в2-адренорецептора включают
3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид;
- 22 014958
3- (3-{[7-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид;
4- {(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол;
4- {(1К)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2(гидроксиметил)фенол;
М-[2-гидроксил-5-[(1Я)-1-гидрокси-2-[[2-4-[[(2Я)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]фенил]этил]амино]этил]фенил]формамид;
Ы-2{2-[4-(3-фенил-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-
5-ил)этиламин и
5- [(Я)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8гидрокси-1Н-хинолин-2-он.
Агонист в2-адренорецептора может быть в форме соли, образованной с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из серной, хлористо-водородной, фумаровой, гидроксинафтоевой (например, 1- или 3-гидрокси-2-нафтоевой), коричной, замещенной коричной, трифенилуксусной, сульфамовой, сульфаниловой, нафталинакриловой, бензойной, 4-метоксибензойной, 2- или 4-гидроксибензойной, 4хлорбензойной и 4-фенилбензойной кислотой.
Подходящие противовоспалительные средства включают кортикостероиды. Примерами кортикостероидов, которые могут использоваться в комбинации с соединениями по изобретению, являются пероральные и ингаляционные кортикостероиды и их пролекарства, которые имеют противовоспалительную активность.
Примеры включают метилпреднизолон, преднизолон, дексаметазон, флутиказонпропионат, 8фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-11 в-гидрокси-16а-метил-17а-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксоандроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты, 8-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 в-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-тиокарбоновой кислоты (флутиказон фуроат), 8-(2-оксотетрагидрофуран-38-ил)овый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси16а-метил-3-оксо-17а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты, 8-цианометиловый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-17а-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты и 8-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-11вгидрокси-16а-метил-17а-( 1-метилциклопропилкарбонил)окси-3-оксоандроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты, сложные эфиры беклометазона (например, 17-пропионат или 17,21-дипропионат), будезонид, флунисолид, сложные эфиры мометазона (например, мометазон фуроат), триамцинолон ацетонид, рофлепонид, циклезонид (16а,17-[[(Я)-циклогексилметилен]бис(окси)]-11 в,21-дигидроксипрегна-1,4диен-3,20-дион), бутиксокорт пропионат, КРЯ-106541 и 8Т-126. В одном варианте осуществления кортикостероиды включают флутиказон пропионат, 8-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16аметил-17а-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксоандроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты, 8-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 в-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты, 8-цианометиловый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси16а-метил-3-оксо-17а-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17втиокарбоновой кислоты и 8-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16а-метил-17а-(1метилциклопропилкарбонил)окси-3-оксоандроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты. В одном варианте осуществления кортикостероид представляет собой 8-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2фуранипкарбонил)окси]-11 в-гидрокси-16а-метил-3 -оксоандроста-1,4-диен-17в-тиокарбоновой кислоты.
Примеры кортикостероидов также включают описанные в νϋ 2002/088167, νϋ 2002/100879, νϋ 2002/12265, νϋ 2002/12266, νϋ 2005/005451, νϋ 2005/005452, νϋ 2006/072599 и νϋ 2006/072600.
Нестероидные соединения, имеющее агонизм в отношении глюкокортикоидов, которые могут обладать селективностью в плане трансрепрессии над трансактивацией и могут быть использованы в комбинированной терапии, включают описанные в следующих опубликованных заявки на патенты и патентах: νθ 2003/082827, νϋ 1998/54159, νϋ 2004/005229, νϋ 2004/009017, νϋ 2004/018429, νϋ 2003/104195, νϋ 2003/082787, νϋ 2003/082280, νϋ 2003/059899, νϋ 2003/101932, νϋ 2002/02565, νϋ 2001/16128, νϋ 2000/66590, νϋ 2003/086294, νϋ 2004/026248, νϋ 2003/061651, νϋ 2003/08277, νϋ 2006/000401, νϋ 2006/000398 и νϋ 2006/015870.
Нестероидные соединения, имеющие агонизм в отношении глюкокортикоидов, которые могут обладать селективностью в плане трансрепрессии над трансактивацией и могут быть использованы в комбинированной терапии, включают описанные в следующих патентах: νϋ 2003/082827, νϋ 1998/54159, νϋ 2004/005229, νϋ 2004/009017, νϋ 2004/018429, νϋ 2003/104195, νϋ 2003/082787, νϋ 2003/082280, νϋ 2003/059899, νϋ 2003/101932, νϋ 2002/02565, νϋ 2001/16128, νϋ 2000/66590, νϋ 2003/086294, νϋ 2004/026248, νϋ 2003/061651 и νϋ 2003/08277.
Примеры противовоспалительных средств включают нестероидные противовоспалительные препараты (Ν8ΑΙΌ).
- 23 014958
Примеры №АШ включают хромогликат натрия. недохромил натрия. ингибиторы фосфодиэстеразы (РЭЕ) (например. теофиллин. ингибиторы РЭЕ4 или смешанные ингибиторы РЭЕ3/РЭЕ4). антагонисты лейкотриена. ингибиторы синтеза лейкотриена (например монтелукаст). ингибиторы ^NО8. ингибиторы триптазы и эластазы. антагонисты бета-2 интегрина и агонисты или антагонисты рецептора аденозина (например. агонисты аденозина 2а). антагонисты цитокина (например. антагонисты хемокина. такие как антагонист ССКЗ) или ингибиторы синтеза цитокина. или ингибиторы 5-липооксигеназы. В одном варианте осуществления изобретение охватывает ингибиторы ^NО8 (индуцируемой синтазы оксида азота) для перорального введения. Примеры ингибиторов ^NО8 включают раскрытые в АО 1993/13055. АО 1998/30537. АО 2002/50021. АО 1995/34534 и АО 1999/62875. Примеры ингибиторов ССК3 включают раскрытые в АО 2002/26722.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединений Формулы (I) в комбинации с ингибитором фосфодиэстеразы 4 (РЭЕ4). например. в случае состава. адаптированного для ингаляции. Ингибитор РЭЕ4. который может быть использован в этом аспекте изобретения. может быть любым соединением. которое известно как или которое действует как ингибитор РЭЕ4. например. как ингибитор РЭЕ4В и/или РЭЕ4Э.
РВЕ4-ингибирующие соединения включают цис-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту. 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4дифторметоксифенил)циклогексан-1-он и цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол]. Кроме того. цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]циклогексан-1-карбоновая кислота (также известная как циломиласт) и ее соли. сложные эфиры. пролекарства или физические формы. которые описаны в патенте США 5552438. выданном 3 сентября 1996.
Другие РЭЕ4-ингибирующие соединения включают ЛАЭ-12-281 Щ-(3.5-дихлор-4-пиридинил)-1[4-фторфенил)метил]-5-гидрокси-а-оксо-1Н-индол-3-ацетамид) от Е1Ьюп (НоГдеп. Ν. е1 а1. 1511 ЕЕМС Ση! 8утр Меб С1ет (8ер1 6-10. ЕбтЬигдк) 1998. АЬ81 Р. 98; СА8 геГегепсе №. 247584020-9); производное 9бензиладенина. названное NС8-613 (Ш8ЕКМ); Ό-4418 от СЫто8с1епсе и 8сЬетшд-Р1оидЬ; бензодиазепиновый ингибитор РЭЕ4. идентифицированный как С^1018 (РЭ-168787). РПхег; производное бензодиоксола. раскрытое Куотеа Накко в АО99/16766; К-34 от Куотеа Накко; У-11294А от №рр (Ьап6е118. ЬЛ. е1 а1. Еиг Ке8р Σ. [Аппи Сопд Еиг Ке8р 8ос (8ер1 19-23. Сепеуа) 1998] 1998. 12 (8ирр1. 28): АЬ81 Р2393); рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-№(3.5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)бензамид) (см. ЕР 0706513 В1 на имя Вук Си16еп ЬотЬетд. например см. пример 5); фталазинон (АО1999/47505) от ВукСи16еп; Пумафентрин. (-)-р-[(4аК*.10Ь8*)-9-этокси-1.2.3.4.4а.10Ь-гексагидро-8-метокси-2метилбензо[с][1.6]нафтиридин-6-ил]-^№диизопропилбензамид. который является смешанным ингибитором РЭЕ3/РЭЕ4. который был получен и опубликован Вук-Си16еп. ныне АИапа; арофиллин. разработанный А1ш1га11-Рго6е8Гагта; УМ554/иМ565 от Уетпа118; или Т-440 (ТапаЬе 8е1уаки; Еиц. К. е1 а1. Σ Ркаттасо1 Ехр Ткег.1998. 284(1): 162). ИТ2585.
Другие РЭЕ4-ингибирующие соединения раскрыты в опубликованных международных заявках на патенты АО 2004/024728. АО 2004/056823. АО 2004/103998 (например. пример 399 или 544). АО 2005/058892. АО 2005/090348. АО 2005/090353 и АО 2005/090354. все на имя 61ахо Стоир Ышйеб.
Примерами антихолинергических средств являются соединения. которые действуют как антагонисты на мускариновых рецепторах. в особенности соединения. которые являются антагонистами рецепторов М1 или М3. двойными антагонистами рецепторов М1/М3 или М2/М3. или пан-антагонистами рецепторов М1/М2/М3. Примеры соединений для введения путем ингаляции включают ипратопиум (например. бромид СА8 22254-24-6. выпускаемый под названием А1тоуеп1). окситропиум (например. бромид СА8 30286-75-0) и тиотропиум (например. бромид СА8 136310-93-5. выпускаемый под названием 8ршуа). Также интерес представляют реватропат (например. гидробромид. СА8 262586-79-8) и ЬА8-34273. который раскрыт в АО2001/04118. Примеры соединений для перорального введения включают пирензепин (СА8 28797-61-7). дарифенацин (СА8 133099-04-4. или СА8 133099-07-7 для гидробромида. выпускаемый под названием ЕпаЬ1ех). оксибутинин (СА8 5633-20-5. выпускаемый под названием Э11горап). теродилин (СА8 15793-40-5). тольтеродин (СА8 124937-51-5. или СА8 124937-52-6 для тартрата. выпускаемый под названием Эе1го1). отилониум (например. бромид СА8 26095-59-0. выпускаемый под названием 8ра8тотеп). троспиум хлорид (СА8 10405-02-4) и солифенацин (СА8 242478-37-1. или СА8 242478-38-2 для сукцината. также известный как УМ-905 и выпускаемый под названием Уе81сате).
Дополнительные соединения раскрыты в АО 2005/037280. АО 2005/046586 и АО 2005/104745. Комбинации по изобретению включают. но не ограничены ими (3-эндо)-3-(2.2-ди-2-тиенилэтенил)-8.8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан йодид; (3-эндо)-3-(2-циано-2.2-дифенилэтил)-8.8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан бромид; 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромид и (1К,58)-3-(2-циано-2.2-дифенилэтил)-8-метил-8-{2-[(фенилметил)окси]этил}-8-азониабицикло[3.2.1]октан бромид.
Другие антихолинергические средства включают соединения. которые раскрыты в заявке на патент США 60/487981. полностью включенной в настоящее описание путем ссылки. Они включают. например:
(эндо)-3-(2-метокси-2.2-дитиофен-2-ил-этил)-8.8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан йодид;
- 24 014958
3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[2.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионитрил; (эндо)-8-метил-3-(2,2,2-трифенилэтил)-8-аза-бицикло[3.2.1]октан; 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионамид; 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионовую кислоту; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан йодид; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониабицикло [3.2.1] октан бромид; 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропан-1-ол; №бензил-3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионамид; (эндо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан йодид; 1-бензил-3-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]карбамид; 1-этил-3-[3-((зндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]карбамид; №[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]ацетамид; №[3-((эндо)-8-метил-8-азабициклэ[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]бензамид; 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-ди-тиофен-2-ил-пропионитрил; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дитиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан йодид; №[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]бензолсульфонамид; [3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]карбамид; №[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]метансульфонамид и/или (эндо)-3-{2,2-дифенил-3-[(1-фенилметаноил)амино]пропил}-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан бромид.
Другие соединения включают (эндо)-3-(2-метокси-2,2-дитиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан йодид; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан йодид; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан бромид; (эндо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан йодид; (эндо)-3-(2-циано-2,2-дитиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан йодид и/или (эндо)-3-{2,2-дифенил-3-[(1-фенилметаноил)амино]пропил}-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан бромид.
В одном варианте осуществления изобретение относится к комбинации, включающей соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антагонистом Н1.
Примеры антагонистов Н1 включают, без ограничения, амелексанокс, астемизол, азатадин, азеластин, акривастин, бромфенирамин, цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин, хлорфенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дескарбоэтоксилоратадин, доксиламин, диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетиризин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратадин, леовкабастин, мизоластин, меквитазин, миансерин, ноберастин, меклизин, норастемизол, клопатадин, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленнамин, темеластин, тримепразин и трипролидин, особенно цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин и фексофенадин. В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации, включающей соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антагонистом Н3 (и/или обратным агонистом). Примеры антагонистов Н3 включают, например, соединения, раскрытые в №Θ 2004/035556 и в №Θ 2006/045416. Другие антагонисты рецептора гистамина, которые могут использоваться в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают антагонисты (и/или обратные агонисты) рецептора Н4, например, соединения, раскрытые в ^аЬ1оπо№к^ е! а1., 1. Меб. СЬет. 46:3957-3960 (2003).
В одном варианте осуществления изобретение относится к комбинации, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антагонистом рецептора ССИ5, таким как 4,4-дифтор-Ы-((18)-3-{3-[3-метил-5-(1-метилэтил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил }-1-фенилпропил)циклогексанкарбоксамид
В одном варианте осуществления изобретение относится к комбинации, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль этого вместе с антагонистом рецептора СХСЮ, таким как N-((1Κ)-1-{3-[4-(этилокси)фенил]-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-2-ил}этил)-N(3-пиридинилметил)-2-{4-[(трифторметил)окси]фенил}ацетамид:
- 25 014958
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к комбинации, включающей соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с ингибитором РЭЕ4.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к комбинации, включающей соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с агонистом (2-адренорецептора.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к комбинации, включающей соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с кортикостероидом.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к комбинации, включающей соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с нестероидным агонистом СК.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к комбинации, включающей соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с антихолинергическим средством.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к комбинации, включающей соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с антигистамином.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к комбинации, включающей соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с ингибитором РЭЕ4 и агонистом (2-адренорецептора.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к комбинации, включающей соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с антихолинергическим средством и ингибитором РЭЕ-4.
Комбинации, упомянутые выше, могут быть представлены для использования в форме фармацевтического состава, и таким образом, фармацевтические составы, включающие комбинацию, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем представляют собой дальнейший аспект изобретения.
Индивидуальные соединения таких комбинаций могут вводиться последовательно или одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических составах. В одном варианте осуществления индивидуальные соединения вводят одновременно в комбинированном фармацевтическом составе. Подходящие дозы известных терапевтических средств могут быть легко определены специалистом.
Изобретение, таким образом, относится в следующем аспекте к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию соединения по изобретению вместе с другим терапевтически активным средством.
Изобретение, таким образом, относится в следующем аспекте к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию соединения по изобретению вместе с ингибитором РЭЕ4.
Изобретение, таким образом, относится в следующем аспекте к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию соединения по изобретению вместе с агонистом (2-адренорецептора.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию соединения по изобретению вместе с кортикостероидом.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию соединения по изобретению вместе с нестероидным агонистом СК.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию соединения по изобретению вместе с антихолинергическим средством.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию соединения по изобретению вместе с антигистамином.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию соединения по изобретению вместе с антагонистом рецептора СXСК3.
Изобретение, таким образом, относится, в следующем аспекте, к фармацевтической комбинации по изобретению вместе с антагонистом рецептора ССК5.
Изобретение будет далее описано при помощи следующих биологических примеров, которые являются просто иллюстративными и не должны быть рассмотрены как ограничивающие объем настояще
- 26 014958 го изобретения.
Биологические примеры
ГЕ-8 и СКО-α хемокин-ингибирующие эффекты соединений согласно настоящему изобретению определяли с помощью следующих тестов ίη νίίτο:
Тест связывания с рецептором:
[125Е| ^-8 (рекомбинантный человеческий) был получен от СЕ НеаЙЪсаге, с удельной активностью 2000 С1/ммоль. Все другие химические соединения имели степень чистоты, подходящую для проведения анализов. Высокие уровни рекомбинантного человеческого СХСК1 (!Ό-8 типа а) и СХСК2 (!Ό-8 типа β) индивидуально экспрессировали в неприлипших клетках Яичника Китайского хомячка (СНО), как описано ранее (Но1те§, е1 а1., 8с1епсе, 1991, 253, 1278). Мембраны получали согласно ранее описанному протоколу, Наоиг, е1 а1., I. Βίο1. Сйет., 249, рр. 2195-2205 (1974)), включенному в настоящее описание в отношении получения мембран, за исключением того, что буфер гомогенизации был модифицирован и содержал 40 мМ Тг15-НС1 (рН 7,5), 1 мМ Мд8О4, 0,5 мМ ЕСТА (этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)-Ы, Ν, Ν', Ν'-тетра-уксусная кислота), 1 мМ РМ8Р (α-толуолсульфонилфторид), 2,5 мг/л лейпептина и 0,1 мг/мл апротинина. Клетки гомогенизировали и центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 мин. Супернатант центрифугировали при 100000хд в течение 1 ч. Супернатант отбрасывали и мембраны сохраняли при -80°С. Мембранную концентрацию белка определяли, используя реактив ВюКаб согласно протоколу производителя, используя бычий сывороточный альбумин (В8А) в качестве стандарта.
Все связывание ^-8 проводили, используя тест сцинтилляционной близости (8РА), используя шарики агглютинина проростков пшеницы в формате планшета с 96 лунками. Мембраны СНО-СХСК1 или СНО-СХСК2 предварительно инкубировали с шариками в связывающем буфере в течение 30 мин при 4°С. Буфер содержал 20 мМ Бис-Триспропановый буфер, рН 8,0, 1 мМ Мд8О4, 0,1 мМ ЕЭТА и 25 мМ №С1. Соединения разбавляли в диметилсульфоксиде с 20Х конечным разведением (конечная концентрация соединения от 1 нМ до 30 мкМ и конечная концентрация ДМСО 5%). Тест проводили на планшетах с 96 лунками (орйр1а1е 96, Раскагб) при комнатной температуре, в 0,1 мл связывающего буфера с мембранами и 0,04% СНАР8 (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропанесульфонат), 0,0025% В8А и 0,23 нМ [125Е| [Б-8. Планшеты встряхивали на платформе в течение 1 ч, в конце инкубации планшеты центрифугировали при 2000 об./мин в течение 5 мин и считывали в счетчике Тор СоипЕ Рекомбинантный ^-8 Ка, СХСК1 или Типа I, рецептор также упомянут здесь как непермиссивный рецептор, а рекомбинантный ^-8 Κβ, СХСК2 или Типа II рецептор упоминается как пермиссивный рецептор.
Использованные в примерах соединения формулы (I), примеры 1-38, показали положительную ингибирующую активность в этом тесте с уровнями Κ\0 <30 мкМ и будут считаться активными.
Тест Хемотаксиса:
Ингибирующие свойства ίη νίίτο этих соединений были определены в тесте хемотаксиса нейтрофилов. Первичные человеческие нейтрофилы выделяли из периферической цельной крови, используя центрифугирование в прерывистом градиенте Перколла, осаждение декстраном и гипотонический лизис. Хемоаттрактанты ^-8 (СХСБ8) или СКО-α (СХСБ1) помещали в нижнюю камеру 96-многолуночной камеры (СйетоТх 8у51ет. №иго РгоЬе, СаййегвЬигд, МИ). Используемая концентрация агониста была концентрацией ЕС80. Эти две камеры были разделены 5 мкм мембраной из поликарбоната. Когда тестировали соединения по изобретению, их предварительно инкубировали с клетками, после чего помещали в верхнюю часть фильтра. Хемотаксис проводили в течение 45 мин в увлажненном термостате при 37°С с 5%-ным СО2. В конце инкубационного периода мембрану удаляли, и мигрировавшие клетки в нижней камере переносили на планшет с 96 лунками. Эти клетки измеряли, используя люминесцентный тест жизнеспособности клеток (Се1Ийег-С1о, Рготеда, Мабщоп, XVI). Каждый образец проверяли в двойном экземпляре, и каждое соединение повторяло по крайней мере три раза. Клетки положительного контроля были клетками без добавленного соединения и представляют максимальный хемотактический ответ. Отрицательный контроль (нестимулированный) был без добавления хемокина к нижней камере. Различие между положительным контролем и отрицательным контролем представляет собой хемотактическую активность клеток.
В этом тесте были проверены примеры 1-3. Соединение считали активным, если значения Κ.'50 составляли <5 мкМ.
Тест Цельной крови человека СБ11Ь
Обозначенные соединения были проверены на их способность ингибировать СКОаиндуцированную экспрессию интегрина СЭ11Ь на нейтрофилах в цельной крови человека.
Забор крови производили (9 мл), используя катетер Бабочка и шприц на 10 мл, содержащий 0,2 мл рабочего Гепарина Натрия. Кровь сохраняли при 37°С до помещения на лед на стадии 5, описанной ниже. Сток-растворы соединения затем разбавляли в 12 раз до максимальной конечной концентрации 120 мкМ. Затем готовили 1/2 Ьод серийные разведения в носителе. 10 мкл разведений соединения или носителя добавляли в подходящие полипропиленовые пробирки 12х75. Сто микролитров цельной крови добавляли в пробирку и инкубировали в течение 10 мин при 37°С на водяной бане с начальным (аккуратным) взбалтыванием и повторным в момент времени 5 мин. Сток СКОа разбавляли 1:166,66 в 0,1 %
- 27 014958
В8А-ОРВ8 до 12х концентрации 120 нМ и 10 мкл разведения ΟΚΟα или 0,1% В8А-ОРВ8 добавляли в подходящие пробирки так, чтобы заключительная концентрация ΟΚΟα равнялась 10 нМ. Пробирки инкубировали в течение 10 мин при 37°С при аккуратном взбалтывании вручную, повторяемом в момент времени 5 мин. Образцы затем помещали на лед и добавляли 250 мкл охлажденного на льду рабочего разведения Се11Е1х с последующей минутной инкубацией на льду. В ходе инкубации ΟΚΟα подготавливали пробирки ЕррепБогГ на 1,5 мл, добавляя подходящие антитела. Каждая пробирка получила 10 мкл СЭ11Ь-Е1ТС и 5 мкл СО 16-РЕ, за исключением изотипического контроля, который получил 10 мкл 1дО2а-Е1ТС вместо СЭ11Ь. Дополнительно 50 мкл фиксированной крови из каждой пробирки добавляли в подходящую пробирку ЕррепБогГ. Образцы инкубировали в течение 20 мин при 4°С в темноте. Дополнительно смеси кровь/антитела в 500 мкл холодного ЭРВ8 добавляли в соответствующую маркированную полистирольную пробирку 12x75. Полученную смесь сохраняли на льду. Добавляли сток ΕΌ8 (10 мкл), и смесь инкубировали в течение 10 мин при 4°С до анализа потока. Образцы сохраняли в затемненной среде. Добавление ΕΌ8 заканчивали, когда образцы собирали на счетной камере потока так, что все образцы разгоняли ~10-20 мин после добавления ΕΌ8.
Объемная скорость потока среды использовалась для аккумуляции потока, и порог ЕЬ3 увеличивали, чтобы удалить красные кровяные клетки из анализа, используя сигнал БО8. Цветную компенсацию устанавливали должным образом, используя немаркированные образцы и одноцветные образцы, чтобы вычесть пятно БО8 в РЕ и пятно РЕ в Е1ТС и Е1ТС в РЕ. Для цитометра ВО Ь8К ЕП8=ЕЬ3, РЕ=ЕЬ2, Е1ТС=ЕЬ1. Были получены минимум 2000-3000 событий, которые удовлетворяют воротам гранулоцита 88С У8. Е8С и были СЭ16 позитивными сигналом ЕЬ2.
Использованные в примерах соединения формулы (I) примеры 1-3, 12, 17, 18, 23 и 26 показали положительную ингибирующую активность в этом тесте со значениями 1С50 <5 мкМ и будут считаться активными. Соединения примеров 1-3, 12, 17, 18, 23 и 26, проверенные в вышеописанном тесте, имели значение 1С50 от приблизительно 2 до приблизительно 0,5 мкМ.
Мобилизация кальция в клетках СΗΟ-К1, стабильно экспрессирукдцих СХСК2 и Οα16:
СΗΟ-К1 клетки, стабильно экспрессирующие СХСК2 и Οα16, выращивали до 80% слияния в ОМЕМ/ЕБ2 (НАМ) 1:1, \\710% ЕС8 (инактивированной высокой температурой), те/2 мМ Ь-глутамина, те/0,4 мг/мл Ο418, поддерживая при 37°С в инкубаторе с 5% СΟ2. За 24 ч до проведения теста клетки собирали и высеивали в плотности 40000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном (РаскагБ У1ете) и возвращали в инкубатор с ί.’Ο2. В день проведения теста соединения последовательно разбавляли в 100% ДМСО в 300Х до желаемой тестируемой концентрации. Среды для выращивания отсасывали от клеток и заменяли 100 мкл среды загрузки (ЕМЕМ с солями Еаг1 \\7Бглутамин, 0,1% В8А, (Воуитшаг СоНеп ЕгасБоп V от 8епо1ощса15 Согр.), 4 мкМ флуоресцентного индикатора сложного Флуо-4-ацетоксиметилового эфира (Е1ио-4, от Мо1еси1аг РгоЬек), и 2,5 мМ пробенцида), и инкубировали в течение 1 ч при 37°С в инкубаторе с СΟ2. Среду загрузки отсасывали и заменяли 100 мкл ЕМЕМ с солями Еаг1 те/Ь-глутамин, 0,1% желатина, и 2,5 мМ пробенцида и инкубировали еще 10 мин. Последовательно разбавленное соединение (3 мкл) в ДМСО (300Х) переносили на 96-луночные планшеты, содержащие 297 мкл ККН (120 мМ ЫаС1, 4,6 мМ КС1, 1,03 мМ ΚΉ^Ο^ 25 мМ ШНОЮ^ 1,0 мМ СаС12, 1,1 мМ МдС12, 11 мМ глюкозы, 20 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4)) те/2,5 мМ пробенцида и 0,1% желатина (соединение теперь в 3Х). Среду отсасывали от клеток, и клетки промывали 3 раза ККН те/2,5 мМ пробенцида, \\70,1% желатина. К лунке добавляли ККН (100 мкл) те/2,5 мМ пробенцида с 0,1% желатина, затем к лунке добавляли 50 мкл 3Х соединения в ККН те/2,5 мМ пробенцида и 0,1% желатина (соединение теперь в 1Х) и инкубировали при 37°С в инкубаторе с СΟ2 в течение 10 мин. Лунки помещали на ЕБ1РК (Е1иоготеБгс Ипащпд Р1а1е КеаБег, Мо1еси1аг Пеуюек, 8иппууа1е СА) для анализа, как описано ранее (8агаи е! а1., 1999). Процент максимальной индуцируемой человеческим 1Ь-8 мобилизации Са2+, индуцированной 1,0 нМ 1Ь-8, концентрацию ЕС80 для СХСК2, определяли для каждой концентрации соединения и 1С50 вычисляли как концентрацию тестируемого соединения, которая ингибирует 50% максимального ответа, индуцированного 1,0 нМ 1Ь-8. Примеры 1-38 показали положительную ингибирующую активность в этом тесте со значениями 1С50 <10 мкМ и будут считаться активными. Соединения 138, проверенные с помощью вышеописанного теста, имели 1С50 от приблизительно 6000 нМ до приблизительно 5 нМ.
Приведенное выше описание полностью раскрывает изобретение, включая его предпочтительные варианты осуществления. Модификации и улучшения вариантов осуществления, специфически раскрытых здесь, находятся в рамках следующей далее формулы изобретения. Без дальнейших уточнений понятно, что специалист, используя предыдущее описание, может использовать настоящее изобретение в наиболее полной степени. Поэтому примеры, приведенные здесь, должны рассматриваться как просто иллюстративные и никоим образом не ограничивающие объем настоящего изобретения. Варианты осуществления изобретения, на которое испрашиваются исключительные права собственности или привилегии, определены следующим образом.

Claims (37)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение согласно формуле (I) в которой
    X выбран из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила, С!-3алкокси, циано, СР3 и ОСР3;
    К2 выбран из группы, состоящей из С3-6циклоалкила, фенила и гетероарила, причем фенил или гетероарил в случае необходимости замещены, один или два раза, независимо заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, СР3, ОСР3, фенилокси и бензилокси; или
    К2 обозначает фенил, замещенный метилендиокси, или фенил, замещенный (ди-галогензамещенным)метилендиокси;
    К1 обозначает С4-8гетероцикл (СН2)п-, в котором гетероцикл представляет собой пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил или азетидин-3-ил, причем каждая группа в случае необходимости замещена независимо один или два раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-3алкила, С(О)ОК4 и С(О)К5;
    или
    К1 выбран из следующих кольцевых систем (а-к)
    К3 обозначает Н или С1-3алкил;
    К4 и К5 независимо обозначают С1-3алкил;
    η = 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором X обозначает галоген.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором X обозначает хлор.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором К2 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный, независимо один или два раза, заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, ОСР3 и фенилокси.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором К2 выбран из группы, состоящей из 3-фтор-2-метилфенила, 2трифторметилоксифенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-этилфенила или 2-фенилоксифенила.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором К2 обозначает 3-фтор-2-метилфенил или 2-хлор-3-фторфенил.
  7. 7. Соединение по п.1, в котором К2 обозначает пиридил, в случае необходимости замещенный один раз галогеном.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором К2 обозначает 2-хлор-3-пиридил.
  9. 9. Соединение по п.1, в котором η = 0.
  10. 10. Соединение по п.9, в котором К1 обозначает пиперидин-3-ил.
  11. 11. Соединение по п.9 или 10, в котором X обозначает галоген.
  12. 12. Соединение по п.1, в котором К1 обозначает 3-экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил или 3экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил.
  13. 13. Соединение по пп.9, 10 или 11, в котором К2 выбран из группы, состоящей из 3-фтор-2метилфенила, 2-трифторметилоксифенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-этилфенила или 2-фенилоксифенила.
  14. 14. Соединение по п.1, представляющее собой И-(4-хлор-2-гидрокси-3-{[(3-экзо)-8-метил-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]сульфонил}фенил)-Ы'-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
    №[3-(3-азетидинилсульфонил)-4-хлор-2-гидроксифенил]-Ы'-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид;
    Ν-[3 -(3-азетидинилсульфонил)-4-хлор-2-гидроксифенил] -Ν' -(2-хлор-3 -фторфенил)карбамид; или
    Ν-[3 -(3-азетидинилсульфонил)-4-хлор-2-гидроксифенил] -Ы'-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 29 014958
  15. 15. Соединение по п.1, представляющее собой №{3-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3илсульфонил]-4-хлор-2-гидроксифенил}-№-(2-хлор-3 -пиридинил)карбамид;
    №{3-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илсульфонил]-4-хлор-2-гидроксифенил}-№-(3-фтор-2метилфенил)карбамид;
    №{3-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илсульфонил]-4-хлор-2-гидроксифенил}-№-[2-(фенилокси)фенил]карбамид; или №{3-[(3-экзо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илсульфонил]-4-хлор-2-гидроксифенил}-№-(2-хлор-3фторфенил)карбамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.1, представляющее собой №{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3- пирролидинилметил)сульфонил] фенил }-Ν'-(3 -фтор-2-метилфенил)карбамид;
    №{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3-пирролидинилметил)сульфонил]фенил}-№-{2-[(трифторметил)окси]фенил}карбамид;
    Х(2-хлор-3-фторфенил)-№-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3-пирролидинилметил)сульфонил]фенил}карбамид;
    №{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3В)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-№-(2-этилфенил)карбамид;
    №{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3В)-3-пирролидинилсульфонил] фенил}-№-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол4-ил)карбамид;
    №{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3В)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-№-{2-[(трифторметил)окси]фенил}карбамид;
    №{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-№-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид;
    №{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-№-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
    №{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3В)-3-пирролидинилсульфонил]фенил}-№-[2-(фенилокси)фенил]карбамид;
    Х(2-хлор-3 -фторфенил)-№-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3 8)-3 -пирролидинилсульфонил] фенил}карбамид или
    Х(2-хлор-3 -фторфенил)-№-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3В)-3 -пирролидинилсульфонил] фенил}карбамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.1, представляющее собой
    Х[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4ил)карбамид;
    Х[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид;
    Х[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-(2-этилфенил)карбамид;
    Х[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-{2-[(трифторметил)окси]фенил}карбамид;
    Х[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид; Х[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-(2-этилфенил)карбамид; Х[4-хлор-2-гидрокси-3 -(3 -пиперидинилсульфонил)фенил] -№-(2-хлор-3 -пиридинил)карбамид; Х[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-{2-[(трифторметил)окси]фенил}карбамид;
    Х[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-[2-(фенилокси)фенил]карбамид;
    4-{[6-хлор-3-({[(3-фтор-2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-2-гидроксифенил]сульфонил}-1пиперидинэтилкарбоксилат;
    4-({6-хлор-2-гидрокси-3-[({[2-(фенилокси)фенил]амино }карбонил)амино] фенил}сульфонил)-1пиперидинэтилкарбоксилат;
    Х(2-хлор-3-фторфенил)-№-[4-хлор-2-гидрокси-3-(4-пиперидинилсульфонил)фенил]карбамид;
    4-{[6-хлор-3-({[(2-хлор-3-фторфенил)амино]карбонил}амино)-2-гидроксифенил]сульфонил}-1пиперидинэтилкарбоксилат;
    №{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-№-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
    №{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-№-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид;
    Х(2-хлор-3-фторфенил)-№-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}карбамид;
    Х[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид;
    Х(2-хлор-3-фторфенил)-№-[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]карбамид; или Х[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-(2,3-дихлорфенил)карбамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.1, представляющее собой №{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-№-(3-фтор-2-метилфенил)кар- бамид;
    №{4-хлор-2-гидрокси-3-[(38)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-№-(2-хлор-3-пиридинил)карбамид;
    Х[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-пиперидинилсульфонил)фенил]-№-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид и
    - 30 014958
    М-(2-хлор-3-фторфенил)-Ы'-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3§)-3-иииеридинилсульфонил]фенил} карбамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.1, представляющее собой П-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3§)-3-пиперидинилсульфонил]фенил}-П'-(3-фтор-2-метилфенил)кар- бамид;
    N-[4-хлор-2-гидрокси-3-(3-иииеридинилсульфонил)фенил]-N'-(3-фтор-2-метилфенил)карбамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по п.19, представляющее собой гидрохлорид.
  21. 21. Соединение по п.1, которое является М-(2-хлор-3-фторфенил)-Ы'-{4-хлор-2-гидрокси-3-[(3§)-3пиперидинилсульфонил]фенил}карбамидом, или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1 или 14-21 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1 или 14-21 в качестве активного терапевтического вещества.
  24. 24. Применение соединения по любому из пп.1 или 14-21 для лечения опосредуемого хемокинами заболевания, причем хемокин связывается с 1Ь-8а или β рецептором у млекопитающего.
  25. 25. Применение соединения по любому из пп.1 или 14-21 для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких и респираторного дистресс-синдрома взрослых.
  26. 26. Применение соединения по любому из пп.1 или 14-21 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения опосредуемого хемокинами заболевания.
  27. 27. Применение соединения по любому из пп.1 или 14-21 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения опосредуемого хемокинами заболевания, причем заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких, респираторного дистресссиндрома взрослых, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и неспецифического язвенного колита.
  28. 28. Применение соединения по любому из пп.1 или 14-21 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из псориаза, аллергического дерматита, остеоартрита, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, респираторного дистресс-синдрома взрослых, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, инсульта, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, реперфузионного повреждения сердца и почек, гломерулонефрита, тромбоза, реакции трансплантат против хозяина, болезни Альцгеймера, отторжения аллотрансплантанта, малярии, рестиноза, ангиогенеза, атеросклероза, остеопороза, гингивита, вирусных заболеваний, таких как риновирусное заболевание, и нежелательного высвобождения гематопоэтических стволовых клеток.
  29. 29. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1 или 14-21 и один или более дополнительных терапевтических ингредиентов.
  30. 30. Применение композиции по п.29, в которой дополнительным терапевтическим ингредиентом является антагонист рецептора СХСК.3 или антагонист рецептора ССК.5.
  31. 31. Способ синтеза соединения по любому из пп.1 или 14-21, включающий стадии:
    а) окисления сульфида согласно формуле (II) (Н) в которой К1 и X имеют значения, определенные согласно формуле (I) в п.1, до сульфона согласно формуле (III) х· (ЧП ,
    Ь) гидролиза этого сульфона до аминофенола согласно формуле (IV)
    - 31 014958
    с) действия на этот аминсфенол изоцианатом или предшественником изоцианата, имеющим формулу Κ20=Ν=Θ или К2СОЫз, с получением конечного продукта, и причем К2 имеет значение, определенное для формулы (I); и присоединение к группе К1 и удаление от группы К1 кислотно-лабильной защитной группы по мере необходимости.
  32. 32. Промежуточное соединение, выбранное из группы, состоящей из формулы (II) (II) и
    формулы (III) в которых К1 и X имеют значения, определенные в формуле (I) по п.1.
  33. 33. Промежуточное соединение, имеющее формулу (IV) (IV) в которой К1 и X имеют значения, определенные в формуле (I) по п.1.
  34. 34. Способ по п.31, в котором кислотно-лабильная защитная группа представляет собой группу IВос.
  35. 35. Соединение по п.32, выбранное из группы, состоящей из
  36. 36. Соединение по п.32, имеющее формулу
  37. 37. Способ по п.31, в котором соединение формулы (I) по п.1 имеет группу К1, защищенную кислотно-лабильной защитной группой ΐ-Вос, и выбрано из
EA200870465A 2006-04-21 2007-04-20 Антагонисты рецептора il-8 EA014958B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79388106P 2006-04-21 2006-04-21
PCT/US2007/067091 WO2007124424A2 (en) 2006-04-21 2007-04-20 Il-8 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870465A1 EA200870465A1 (ru) 2009-04-28
EA014958B1 true EA014958B1 (ru) 2011-04-29

Family

ID=38625766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870465A EA014958B1 (ru) 2006-04-21 2007-04-20 Антагонисты рецептора il-8

Country Status (32)

Country Link
US (4) US7893089B2 (ru)
EP (1) EP2009992B1 (ru)
JP (1) JP5269763B2 (ru)
KR (1) KR101376472B1 (ru)
CN (1) CN101472477B (ru)
AR (1) AR060562A1 (ru)
AU (1) AU2007240365B2 (ru)
BR (1) BRPI0710232B8 (ru)
CA (1) CA2650009C (ru)
CL (1) CL2007001142A1 (ru)
CR (1) CR10391A (ru)
CY (1) CY1113132T1 (ru)
DK (1) DK2009992T3 (ru)
EA (1) EA014958B1 (ru)
ES (1) ES2389680T3 (ru)
HK (1) HK1123683A1 (ru)
HR (1) HRP20120579T1 (ru)
IL (1) IL194811A (ru)
JO (1) JO2796B1 (ru)
MA (1) MA30408B1 (ru)
MX (1) MX2008013600A (ru)
MY (1) MY145810A (ru)
NO (1) NO341736B1 (ru)
NZ (1) NZ572069A (ru)
PE (1) PE20080077A1 (ru)
PL (1) PL2009992T3 (ru)
PT (1) PT2009992E (ru)
SI (1) SI2009992T1 (ru)
TW (1) TWI414517B (ru)
UA (1) UA98456C2 (ru)
WO (1) WO2007124424A2 (ru)
ZA (1) ZA200808358B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200418812A (en) * 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
WO2006043950A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EA014958B1 (ru) * 2006-04-21 2011-04-29 Смитклайн Бичам Корпорейшн Антагонисты рецептора il-8
EP2010180A4 (en) * 2006-04-21 2010-10-13 Glaxosmithkline Llc IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
PE20080943A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-27 Smithkline Beecham Corp Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8
HUE032623T2 (hu) 2008-11-11 2017-10-30 Univ Michigan Regents Anti-CXCR1 kompozíciók és módszerek
US8648118B2 (en) * 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted amide functionalised phenols as medicaments
US8648070B2 (en) * 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted sulfonamide functionalised phenols as medicaments
GB201320021D0 (en) * 2013-11-13 2013-12-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
MX2016014859A (es) * 2014-05-12 2017-06-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden danirixina para tratar enfermedades infecciosas.
CR20160557A (es) * 2014-05-29 2017-01-20 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos derivados de 1-(ciclopent-2-en-1-il)-3-(2-hidroxi-3-(arilsulfonil)fenil)urea como inhibidores cxcr2
AU2015295507A1 (en) * 2014-07-31 2017-02-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Use of CXCR2 antagonists for the prevention and/or treatment of chemotherapy induced peripheral neuropathy (cipn)
CN105061582A (zh) * 2015-07-15 2015-11-18 云南大学 树鼩cxcl8-cxcr1在类风湿关节炎治疗的应用
BR112018011138A2 (pt) 2015-11-30 2018-11-21 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. formulações para administração intravenosa
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US11136315B2 (en) 2018-01-11 2021-10-05 Medshine Discovery Inc. CXCR2 antagonist
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
WO2021004531A1 (zh) * 2019-07-11 2021-01-14 南京明德新药研发有限公司 一种cxcr2拮抗剂的晶型及其应用
CN112851635B (zh) * 2019-11-28 2022-09-16 中国医学科学院药物研究所 环状砜类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
EP3868368A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-25 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 (interleukin-8) activity inhibitor and corticosteroid combination and pharmaceutical composition and use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030050298A1 (en) * 2000-03-10 2003-03-13 Palovich Michael R Il-8 receptor antagonists
US20030109527A1 (en) * 1998-12-16 2003-06-12 Smithkline Beecham Corporation Hydroxy diphenyl urea sulfonamides as IL-8 receptor antagonists
US6664259B2 (en) * 2000-03-16 2003-12-16 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1792156A (en) * 1928-01-17 1931-02-10 Gen Aniline Works Inc 5-halogen-2-amino-1-alkyloxy and 1-aralkyloxy-benzenes and intermediate products thereof and process of preparing them
US2363074A (en) * 1938-06-16 1944-11-21 Geigy Ag J R Halogen substituted acylamino sulphonic acids of the aromatic series and their manufacture
US2407309A (en) * 1942-02-04 1946-09-10 Squibb & Sons Inc Chemotherapeutic agents of the sulphonamide type
US2795610A (en) * 1955-03-31 1957-06-11 Du Pont Hydroxy-phenyl alkyl ureas
BE639588A (ru) 1962-11-06
US3996253A (en) * 1966-01-11 1976-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for the preparation of color images
BE713279A (ru) 1967-04-06 1968-08-16
SE370866B (ru) * 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
CH506240A (de) 1969-02-04 1971-04-30 Ciba Geigy Ag Verwendung von N-Hydroxyphenyl-N'-phenylharnstoffen zur Bekämpfung schädlicher Mikroorganismen ausserhalb der Textilindustrie
US3647819A (en) * 1969-09-19 1972-03-07 Sterling Drug Inc Indazolylphenylureas and indazolyl-phenylthioureas
FR2100943A1 (en) 1970-07-23 1972-03-24 Ici Ltd O-carboylcarbanilides from anthranilic acid and substd - isocyanates - immuno-suppressive agents
US4048333A (en) * 1971-08-23 1977-09-13 Medizinska Akademia Method for treating a picorna virus infection
DE2303761A1 (de) * 1973-01-26 1974-08-01 Henkel & Cie Gmbh Neue n,n'-disubstituierte thioharnstoffe, deren herstellung sowie verwendung als antimikrobielle substanzen
US4008326A (en) * 1973-12-26 1977-02-15 The Upjohn Company Substituted ureas and thioureas and pharmaceutical compositions thereof
US3932434A (en) * 1974-08-30 1976-01-13 Eli Lilly And Company N-2-(6-hydroxybenzothiazolyl)-N'-phenyl (or substituted phenyl) ureas
JPS5598152A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Hokko Chem Ind Co Ltd Phenylurea derivative
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
GB2079480B (en) 1980-07-08 1984-05-16 Kodak Ltd Heat-activated photographic and thermal recording processes employing precursor compounds
US4608205A (en) * 1983-03-09 1986-08-26 American Cyanamid Company Polyanionic benzene ureas
US4591604A (en) * 1984-03-28 1986-05-27 American Cyanamid Company Method of inhibiting the complement system by administering multisulfonated naphthalene ureas
JPH0678298B2 (ja) 1988-03-30 1994-10-05 ワーナー‐ランバート・コンパニー Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素
US5215570A (en) * 1988-10-20 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Sulfamoylphenylureas
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US5206234A (en) * 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
JPH05294935A (ja) * 1991-03-15 1993-11-09 Green Cross Corp:The アミノピリジン系化合物
AU659861B2 (en) 1991-09-10 1995-06-01 Sansho Seiyaku Co., Ltd. Preparation for promoting hair growth
NZ250916A (en) * 1993-02-27 1995-08-28 Nihon Nohyaku Co Ltd N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
US5312831A (en) * 1993-05-12 1994-05-17 American Cyanamid Company Urethanes and ureas that induce cytokine production
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
US5401758A (en) * 1993-10-07 1995-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl cyanoguanidine compounds
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5441984A (en) * 1994-01-06 1995-08-15 Eli Lilly And Company Urea, thiourea and guanidine derivatives
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
DE4413265A1 (de) * 1994-04-16 1995-10-19 Basf Ag Hydroxyphenylharnstoffe
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US6005008A (en) * 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6262113B1 (en) * 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) * 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
KR20000022274A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 Il-8 수용체 길항제
JP2000513359A (ja) 1996-06-27 2000-10-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８受容体拮抗薬
EP0932405A4 (en) * 1996-06-27 2001-10-17 Smithkline Beckman Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
HUP9903922A3 (en) * 1996-06-27 2001-12-28 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
JP2000515495A (ja) 1996-06-27 2000-11-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
US6177448B1 (en) * 1996-08-06 2001-01-23 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JP2002513384A (ja) 1996-08-06 2002-05-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８受容体アンタゴニスト
US6248785B1 (en) * 1996-08-06 2001-06-19 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JP2001527519A (ja) 1996-08-15 2001-12-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
EP0939634A4 (en) 1996-08-15 2001-02-21 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
AR008290A1 (es) * 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Nuevos compuestos que contienen guanidina utiles como antagonistas de los receptores de il-8, composiciones farmaceuticas que los contienenprocedimiento para la preparacion de dichos compuestos y procedimiento para la preparacion de intermediarios.
EP0923373A4 (en) * 1996-08-15 2001-10-17 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGOISTS
JP2001501172A (ja) 1996-08-15 2001-01-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
JP2001501918A (ja) * 1996-08-21 2001-02-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
KR20000070368A (ko) * 1997-01-23 2000-11-25 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 인터루킨-8 수용체 길항제
US5929250A (en) * 1997-01-23 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6436927B1 (en) * 1997-02-12 2002-08-20 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
CA2294064A1 (en) 1997-07-29 1999-02-11 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AR015426A1 (es) * 1997-09-05 2001-05-02 Smithkline Beecham Corp Compuestos de benzotiazol antagonistas del receptor de il-8, composicion farmaceutica que los contiene, su uso para la manufactura de un medicamento,procedimiento para su preparacion, compuestos intermediarios y procedimiento para su preparacion
AR015425A1 (es) * 1997-09-05 2001-05-02 Smithkline Beecham Corp Compuestos de benzotiazol, composicion farmaceutica que los contiene, su uso en la manufactura de un medicamento, procedimiento para su preparacion,compuestos intermediarios y procedimiento para su preparacion
EP1039903A4 (en) 1998-01-16 2001-12-05 Smithkline Beecham Corp INTERLEUKIN-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1047424A4 (en) * 1998-01-20 2002-05-22 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2000006557A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Novel process for making il-8 receptor antagonists
EP1107948A4 (en) 1998-08-28 2002-01-02 Smithkline Beecham IMPROVED SYNTHESIS OF 3-HYDROXY-4-AMINO-BENZONITRILE
WO2000012461A1 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Process for making 2-amino-5-cyanophenol
ZA200102033B (en) * 1998-09-23 2001-09-12 Tularik Inc Arylsulfonanilide ureas.
WO2000069435A1 (en) 1999-05-18 2000-11-23 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AR029637A1 (es) * 1999-05-28 2003-07-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos de guanidina, antagonistas de los receptores de la il-8, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
WO2000072800A2 (en) 1999-05-28 2000-12-07 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US20030225125A1 (en) * 1999-06-16 2003-12-04 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6372933B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-16 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing certain phenyl urea compounds
US6440993B1 (en) * 1999-10-12 2002-08-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AU2001241896A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-12 Smith Kline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AR030273A1 (es) * 2000-03-10 2003-08-20 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
US6767922B2 (en) * 2000-03-14 2004-07-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
CO5280089A1 (es) * 2000-03-16 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas del receptor il-8
UY26627A1 (es) * 2000-03-24 2001-09-28 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
US6653310B2 (en) * 2000-04-07 2003-11-25 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6432960B2 (en) 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
KR20030017526A (ko) * 2000-05-30 2003-03-03 스미스클라인 비참 코포레이션 Ｉｌ-８ 수용체 길항제
US20040132694A1 (en) * 2001-01-16 2004-07-08 Palovich Michael R. Il-8 receptor antagonists
AR032398A1 (es) * 2001-01-16 2003-11-05 Smithkline Beecham Corp Compuesto de escuaramida de sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar dicha composicion
US20030204085A1 (en) 2001-02-02 2003-10-30 Taveras Arthur G. 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
BR0206968A (pt) 2001-02-02 2004-03-09 Schering Corp Ciclobuteno-1,2-dionas 3,4-dissubstituìdas como antagonistas receptores de quimiocina cxc
US20040110954A1 (en) * 2001-03-30 2004-06-10 Palovich Michael R. Methods of synthesizing phenol-contining compounds
US6720321B2 (en) 2001-06-05 2004-04-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
US20040038854A1 (en) * 2001-07-16 2004-02-26 Dillon Susan B. Use of il-8 receptor antagonists in the treatment of virus infections
US20030028042A1 (en) * 2002-08-30 2003-02-06 Palovich Michael R. Il8-receptor antagonists
US20030032802A1 (en) * 2002-08-30 2003-02-13 Palovich Michael R. IL8-receptor antagonists
US20030065170A1 (en) * 2002-09-05 2003-04-03 Widdowson Katherine Louisa Il-8 receptor antagonists
TW200418812A (en) * 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
US20060122173A1 (en) * 2003-06-06 2006-06-08 Jakob Busch-Petersen Il-8 receptor antagonists
CN1984899B (zh) * 2004-05-12 2011-07-27 先灵公司 Cxcr1和cxcr2趋化因子拮抗剂
WO2006043950A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP2010180A4 (en) 2006-04-21 2010-10-13 Glaxosmithkline Llc IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
EA014958B1 (ru) * 2006-04-21 2011-04-29 Смитклайн Бичам Корпорейшн Антагонисты рецептора il-8
PE20080943A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-27 Smithkline Beecham Corp Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8
EP2099300A4 (en) 2006-12-05 2011-12-07 Glaxosmithkline Llc IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030109527A1 (en) * 1998-12-16 2003-06-12 Smithkline Beecham Corporation Hydroxy diphenyl urea sulfonamides as IL-8 receptor antagonists
US20030050298A1 (en) * 2000-03-10 2003-03-13 Palovich Michael R Il-8 receptor antagonists
US6664259B2 (en) * 2000-03-16 2003-12-16 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0710232B1 (pt) 2020-08-11
CN101472477B (zh) 2013-02-20
MA30408B1 (fr) 2009-05-04
NO20084458L (no) 2008-11-19
EP2009992A2 (en) 2009-01-07
US20110105563A1 (en) 2011-05-05
HRP20120579T1 (hr) 2012-08-31
US20090093451A1 (en) 2009-04-09
CY1113132T1 (el) 2016-04-13
MY145810A (en) 2012-04-30
EP2009992B1 (en) 2012-06-27
PE20080077A1 (es) 2008-03-29
CL2007001142A1 (es) 2008-01-25
CN101472477A (zh) 2009-07-01
IL194811A (en) 2012-09-24
PT2009992E (pt) 2012-09-06
NZ572069A (en) 2011-09-30
US7893089B2 (en) 2011-02-22
EP2009992A4 (en) 2010-07-07
HK1123683A1 (en) 2009-06-26
KR101376472B1 (ko) 2014-03-19
JP2009534421A (ja) 2009-09-24
BRPI0710232B8 (pt) 2021-05-25
ZA200808358B (en) 2009-12-30
WO2007124424A3 (en) 2008-10-09
BRPI0710232A2 (pt) 2011-08-02
AU2007240365A1 (en) 2007-11-01
ES2389680T3 (es) 2012-10-30
AR060562A1 (es) 2008-06-25
MX2008013600A (es) 2008-10-31
UA98456C2 (en) 2012-05-25
PL2009992T3 (pl) 2012-11-30
WO2007124424A2 (en) 2007-11-01
US20070249672A1 (en) 2007-10-25
SI2009992T1 (sl) 2012-09-28
CR10391A (es) 2008-11-26
KR20090003345A (ko) 2009-01-09
IL194811A0 (en) 2009-08-03
TW200815352A (en) 2008-04-01
CA2650009A1 (en) 2007-11-01
CA2650009C (en) 2014-07-08
JP5269763B2 (ja) 2013-08-21
DK2009992T3 (da) 2012-08-13
NO341736B1 (no) 2018-01-15
EA200870465A1 (ru) 2009-04-28
AU2007240365B2 (en) 2011-12-15
TWI414517B (zh) 2013-11-11
US20110059937A1 (en) 2011-03-10
JO2796B1 (en) 2014-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014958B1 (ru) Антагонисты рецептора il-8
EA015520B1 (ru) Антагонист рецептора il-8
US8097626B2 (en) IL-8 receptor antagonists
PT2029549E (pt) Derivados de fenil-pirazole como ligandos não esteróides do receptor de glucocorticóides
JP2000516620A (ja) Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ MD TJ RU