CN101472477B - Il-8受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的化合物及其组合物，在治疗趋化因子白细胞介素-8(IL-8)介导的疾病状态的用途。

Description

IL-8受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及新的砜化合物、药物组合物、其制备方法和它们在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78介导的疾病中的用途。
发明背景
白细胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)具有很多不同的名称，如嗜中性粒细胞吸引/活化蛋白-1(NAP-1)、单核细胞衍生的嗜中性粒细胞趋化因子(MDNCF)、嗜中性粒细胞活化因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白细胞介素-8为嗜中性粒细胞、嗜碱细胞和T-细胞亚型的化学引诱物(chemoattractant)。其由许多有核细胞生成，包括暴露于TNF、IL-1α、IL-1β或LPS的巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞，和当暴露于LPS或趋化因子如FMLP由嗜中性粒细胞本身生成。M.Baggiolini等人，J.Clin. Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等人，J.Immunol.139，3474(1987)和J. Immunol.144，2223(1990)；Strieter等人，Science 243，1467(1989)和J.Biol. Chem.264，10621(1989)；Cassatella等人，J.Immunol.148，3216(1992)。
GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子α家族。象IL-8一样，这些趋化因子也有着不同的名称。例如GROα、β、γ分别称为MGSAα、β和γ(黑素瘤生长刺激活性)，参见Richmond等人，J.Cell Physiology 129，375(1986)和Chang等人，J.Immunol 148，451(1992)。所有这些α-家族的趋化因子结合至IL-8B受体(CXCR2)，这些趋化因子具有直接在CXC基序前的ELR基序。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在体外刺激很多功能。它们都显示具有对嗜中性粒细胞的化学引诱物特性，而IL-8和GROα已显示T-淋巴细胞和嗜碱细胞趋化的活性。此外，IL-8可从正常和异位的个体的嗜碱细胞中诱导组胺释放。此外，GRO-α和IL-8可从嗜中性粒细胞中诱导溶菌酶(lysozomal)释放和突发性呼吸(respiratory burst)。也已显示IL-8增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性粒细胞上的表面表达而没有新生的蛋白合成。这可有助于嗜中性粒细胞与血管内皮细胞的粘合力增加。许多已知的疾病的特征为大量嗜中性粒细胞浸润。由于IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促进嗜中性粒细胞的积聚和活化，因此这些趋化因子涉及于广泛的急性和慢性炎性疾病，包括牛皮癣和类风湿性关节炎，Baggiolini等人，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等人，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等人，Annu.Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等人，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等人，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等人，Lancet 341，643(1993)。此外，ELR趋化因子(那些含氨基酸ELR基序恰好在CXC基序前的趋化因子)还在血管钙化中涉及，Strieter等人，Science 258，1798(1992)。
在体外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通过结合至并活化七跨膜、G蛋白偶联家族的受体，尤其是通过结合至IL-8受体、特别是IL-8β受体(CXCR2)而诱导中性白细胞形状变化、趋化性、颗粒释放和突发性呼吸。Thomas等人，J.Biol.Chem.266，14839(1991)；和Holmes等人，Science 253，1278(1991)。已经开发了对于该受体家族成员的非肽小分子拮抗剂。作为参考，参见R.Freidinger in：Progress in Drug Research，Vol.40，pp.33-98，Birkhauser Verlag，Basel 1993。因此，该IL-8受体代表一种开发新的抗炎剂的有希望的靶点。
两种高亲合人IL-8受体(77％同源性)已被表征：CXCR1，其以高亲和力仅结合IL-8，和CXCR2，其对IL-8以及GROα、GROβ、GROγ和NAP-2具有高亲和力。参见Holmes等人，supra；Murphy等人，Science 253，1280(1991)；Lee等人，J.Biol.Chem.267，16283(1992)；LaRosa等人，J.Biol.Chem.267，25402(1992)；和Gayle等人，J.Biol.Chem.268，7283(1993)。
在该领域仍然需要能与CXCR1和/或CXCR2受体结合的用于治疗的化合物。因此，与IL-8生成增加(其为嗜中性粒细胞和T-细胞亚型进入炎性位点的趋化性的原因)相关的病症将受益于IL-8受体结合抑制剂的化合物。
发明内容
本发明包括由式(I)表示的新的IL-8受体拮抗剂，和包含该化合物以及可药用载体或稀释剂的组合物。
本发明还包括由式(I)表示的新的IL-8受体拮抗剂，和包含该化合物和一种或多种其它治疗成分(therapeutic ingredient)的组合(combination)。
本发明还包括治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子是结合IL-8α或β受体的趋化因子，且该方法包括给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明还涉及在需要的哺乳动物(特别是人)中抑制IL-8结合至其受体的方法，其包括给药有效量的式(I)化合物。
发明详述
本发明中的式(I)的化合物由以下结构表示：
Figure G2007800232789D00031
其中：
X选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、CF3和OCF3；
R2选自C3-6环烷基、苯基和杂芳基，其中所述苯基或杂芳基部分任选独立地被选自C1-3烷基、卤素、CF3、OCF3、苯氧基和苄氧基的取代基取代一次或两次；或
R2为被亚甲二氧基(methylenedioxy)或(二卤代)-亚甲二氧基取代的苯基；
R1表示C4-8杂环基(CH2)n，其中所述杂环基部分任选独立地被选自C1-3烷基、C(O)OR4和C(O)R5的取代基取代一次或两次；
R4和R5独立地为C1-3烷基；和
n为0或1；
或
R1选自下述环体系(a-k)：
其中R3为H或C1-3烷基；
或其可药用盐。
在此使用的″C1-3烷基″是指含1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在此使用的″环烷基″是指3至6个碳原子的饱和单环烃环。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在此使用的″杂环基″是指含有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的4-8元饱和的或非芳香的、不饱和的单环。这些环的实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基等。
在此使用的″杂芳基″是指含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-6元芳香单环。这些芳香单环的实例包括吡啶基、吡咯基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等。
在此使用的″卤素″或″卤代″是指F、Cl、Br或I。
在此使用的″C1-3烷氧基″是指含1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。烷氧基在此的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丙-2-氧基等。
除非另有说明，在此使用的″任选被取代″是指在各种情况下被卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代一次至三次，而该任选的取代基(除了卤素)可进一步独立地被卤素或C1-2烷基取代一至三次。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称的碳原子，且可以以外消旋形式和光学活性形式存在。所有这些化合物和非对映异构体都包括在本发明的范围内。
适宜地，X选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、CF3和OCF3。
在一个实施方案中，X为卤素。
在另一个实施方案中，X选自F、Cl和Br。
在另一个实施方案中，X为Cl。
适宜地，R2选自C3-6环烷基、苯基和杂芳基，其中所述苯基或杂芳基部分任选独立地被选自C1-3烷基、卤素、CF3、OCF3、苯氧基和苄氧基的取代基取代一次或两次；或
R2为被亚甲二氧基或(二卤代)-亚甲二氧基取代的苯基。
在一个实施方案中，R2表示任选独立地被选自C1-3烷基、卤素、OCF3或苯氧基的取代基取代一次或两次的苯基。
在一个实施方案中，R2表示任选被卤素取代一次的吡啶基。
在另一个实施方案中，R2表示被氯取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，R2表示被二氟亚甲二氧基取代的苯基。
在另一个实施方案中，R2表示C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，R2表示卤代甲基苯基、三卤代甲氧基苯基、二卤代苯基、乙基苯基或苯氧基苯基。
在另一个实施方案中，R2表示3-氟-2-甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯-3-氟苯基、2-乙基苯基或2-苯氧基苯基。
在另一个实施方案中，R2表示卤代吡啶基。
在另一个实施方案中，R2表示2-氯-3-吡啶基。
适宜地，R1表示C4-8杂环基(CH2)n，其中所述杂环基部分任选独立地被选自C1-3烷基、C(O)OR4和C(O)R5的取代基取代一次或两次；和
其中R4和R5独立地为C1-3烷基；且n为0或1；
或
R1选自以下环体系(a-k)：
Figure G2007800232789D00061
其中R3为H或C1-3烷基。
在一个实施方案中，所述R1杂环基部分为吡咯烷基。
在一个实施方案中，所述R1杂环基部分选自氮杂环丁烷基、哌啶基和吡咯烷基。
在另一个实施方案中，R1选自吡咯烷基甲基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基和1-哌啶基羧酸乙酯(ethyl-1-piperidinylcarboxylate)。
在另一个实施方案中，R1选自3-吡咯烷基甲基、3-氮杂环丁烷基、4-哌啶基、3-哌啶基、3-吡咯烷基和1-哌啶基羧酸乙酯。
适宜地，n为0或1。
在一个实施方案中，n为0。
在另一个实施方案中，n为1。
在一个实施方案中，R1表示杂环基，且其选自2-氮杂二环[2.2.1]庚基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛基。
在另一个实施方案中，R1表示3-外-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基或3-外-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基。
合适的可药用盐是本领域技术人员熟知的，且包括无机和有机酸的碱盐，所述的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹甲酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和扁桃酸。此外，例如，如果取代基包含羧基部分，式(I)化合物的可药用盐也可与可药用阳离子而形成。合适的可药用阳离子是本领域技术人员熟知的，且包括碱、碱土、铵和季铵阳离子。
示例性的本发明的化合物包括，但不限于：
N-(4-氯-2-羟基-3-{[(3-外)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]磺酰基}苯基)-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3-吡咯烷基甲基)磺酰基]苯基}-N′-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}脲；
N-[3-(3-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯-2-羟基苯基]-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3-吡咯烷基甲基)磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-[3-(3-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯-2-羟基苯基]-N′-(2-氯-3-氟苯基)脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxol)-4-基)脲；
N-[3-(3-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯-2-羟基苯基]-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-{3-[(3-外)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基磺酰基]-4-氯-2-羟基苯基}-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3-吡咯烷基甲基)磺酰基]苯基}脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(2-乙基苯基)脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3R)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}-N′-(2-乙基苯基)脲；
N-{3-[(3-外)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基磺酰基]-4-氯-2-羟基苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3R)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}-N′-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(2-乙基苯基)脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3R)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}-N′-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-{3-[(3-外)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基磺酰基]-4-氯-2-羟基苯基}-N′-[2-(苯氧基)苯基]脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-[2-(苯氧基)苯基]脲；
4-{[6-氯-3-({[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-羟基苯基]磺酰基}-1-哌啶羧酸乙酯；
N-{3-[(3-外)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基磺酰基]-4-氯-2-羟基苯基}-N′-(2-氯-3-氟苯基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
4-({6-氯-2-羟基-3-[({[2-(苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}磺酰基)-1-哌啶羧酸乙酯；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3R)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}-N′-[2-(苯氧基)苯基]脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]脲；
4-{[6-氯-3-({[(2-氯-3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)-2-羟基苯基]磺酰基}-1-哌啶羧酸乙酯；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3R)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]脲；和
N-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；
或其可药用盐。
适合地，所述盐为盐酸盐。
在一个实施方案中，本发明的化合物包括，但不限于：
N-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-[2-(苯氧基)苯基]脲；
4-{[6-氯-3-({[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)-2-羟基苯基]磺酰基}-1-哌啶羧酸乙酯；
N-{3-[(3-外)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基磺酰基]-4-氯-2-羟基苯基}-N′-(2-氯-3-氟苯基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
4-({6-氯-2-羟基-3-[({[2-(苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}磺酰基)-1-哌啶羧酸乙酯；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3R)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}-N′-[2-(苯氧基)苯基]脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]脲；
4-{[6-氯-3-({[(2-氯-3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)-2-羟基苯基]磺酰基}-1-哌啶羧酸乙酯；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3R)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]脲；和
N-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；
或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包括，但不限于：
N-{3-[(3-外)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基磺酰基]-4-氯-2-羟基苯基}-N′-(2-氯-3-氟苯基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]脲；和
N-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲；
或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包括，但不限于：
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；和
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}脲；
或其可药用盐。
制备方法
本发明的化合物可通过包括以下步骤的方法合成：
A)氧化根据式(II)的硫化物：
生成式(III)的砜：
Figure G2007800232789D00102
B)水解所述砜生成式(IV)的氨基苯酚：
和
C)将该氨基苯酚与异氰酸酯(isocyanate)或异氰酸酯前体反应，生成最终产物。
本发明还包括新的中间体，且其选自式(II)、(III)和(IV)：
Figure G2007800232789D00111
式(I)的化合物可通过使用合成步骤来获得，其中的一些步骤在下面流程图1中示例性的列出。这些流程图中提供的合成适于制备具有多种不同基团的式(I)的化合物，运用经合适保护的任选取代基，将其反应，以与此处所列的反应相一致。在那些情况下，随后脱保护接着得到一般公开性质的化合物。一旦建立起该脲核(urea nucleus)，这些通式的其它化合物可通过使用现有技术中已知的官能团互换的标准技术来进行制备随后脱保护，在那些情况下，然后获得自然通常公开的化合物。一旦建立起该脲核(ureanucleus)，这些通式的其它化合物可通过使用现有技术中已知的标准技术来实现官能团的互换。
流程图1
Figure G2007800232789D00121
a)芳基膦，DMF；a1)i.BuLi，ii硫；b)R1-LG，碱；c)氧化剂；d)H2SO4或HCl；e)R2C＝N＝O或R2CON3
在其中R1包含一个或多个3°或芳香胺部分的实施例中，式(I)的化合物可根据流程图1制备。
磺酰氯1(根据WO 01/68033A2制备，以能够教导如何制备流程图1化合物1的程度在此引入作为参考)在如DMF中的三苯基膦的条件下还原成相应的硫醇2。或者，该化合物2可通过用硫(S8)猝灭(quenching)相应的锂阴离子而制备(参见WO 01/68033A2，以能够教导如何制备流程图1化合物1的程度在此引入作为参考)。然后在碱存在下通过用R1-LG处理对2进行烷基化，其中LG表示离去基团如氯、溴、碘或磺酸酯(sulfonate)。然后通过将其与氧化剂如过氧化氢反应，将所得的硫化物3氧化生成砜4。水解该苯并噁唑部分生成氨基苯酚5，然后再将其与异氰酸酯或可原位转化为异氰酸酯的合适的异氰酸酯前体反应。该反应生成最终的脲6。
在其中R1包含被Boc基团或类似的酸不稳定的保护基团保护的1°或2°胺的情况下，所述化合物可按照流程图2制备。该砜的生成和水解如上所述进行，然而，因为后者将导致Boc基团的脱去，必须将其再次引入，这可通过在合适的反应条件如Boc酸酐和氢氧化钠的条件下而实现，得到化合物5a。生成脲之后，在酸性条件下(如在4N盐酸的1，4-二噁烷溶液中)去除Boc基团，得到所需的产物7。最后，可通过本领域技术人员已知的方法，如还原胺化将所得的胺进一步处理，生成2°或3°胺8。
流程图2
Figure G2007800232789D00131
a)i)H2SO4/aq.1，4-二噁烷ii)NaOH，Boc2O；b)R2C＝N＝O或R2CON3 c)4NHCl，1，4-二噁烷；d)NaCNBH3，醛或酮
中间体4a、5a、6a、7和8表示流程图2中新的中间体。
合成实施例
以下实施例示例性地说明本发明。这些实施例不是为了限制本发明的范围，而是为本领域技术人员提供制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。尽管描述了本发明的具体实施方案，技术人员会理解在不偏离本发明的精神和范围内可以作出各种变化和改良。
所有所述的醚是指乙醚；盐水是指饱和的NaCl水溶液，DCM是指二氯甲烷，THF是指四氢呋喃，EtOAc是指乙酸乙酯，Hex和Hx是指己烷，IMS是指工业用甲醇化酒精，TBME是指叔丁基甲基醚，DMF是指二甲基甲酰胺，BOC和Boc是指叔丁氧基羰基。除非另有所指，所有温度以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，所有反应在惰性气氛和室温下进行。
1H NMR谱在Jeol Delta2(300MHz)光谱仪上记录。化学位移表示为百万分之几(ppm，δ单位)。裂分模式描述了表观多重性，且表示为s(单峰)、d(两重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
除非另有所述，“快速”和“柱色谱”是指使用所述溶剂体系在二氧化硅上的快速柱色谱。
LC-MS数据自PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150与ShimadzuLC系统(SCL-10A Controller和双UV检测器)的组合或自Waters micromassZQ与Waters 2695分离模件来获得。
起始原料1：
N-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺：
将3，4-二氯苯胺(150g)溶于1.0L TBME中，并将该溶液冷却至10℃。在机械搅拌下加入氢氧化钠(140.7g，30％水溶液)。滴加新戊酰氯(125.9mL)，同时保持内部温度在35℃之下。加入之后，将反应温度在30-35℃再保持30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并随后在0-5℃保持1小时。过滤所得沉淀物并用600mL水/MeOH(90/10)洗涤，然后用900mL水洗涤。所得固体在真空烘箱并在55℃干燥4天。产量：162g。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.0.2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，1.22(9H，s)。
起始原料2：
6-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-苯并噁唑-7-磺酰氯：
将N-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(121g)溶于720mL THF中，并将该溶液冷却至-50℃。添加丁基锂(433mL，2.5N的己烷溶液)，同时保持内部温度在-45℃至-35℃(最终温度：-35℃)。在-25℃保持40分钟。Hplc检测该反应混合物显示剩余5-10％的起始原料。在-30℃下，添加另外35mL的丁基锂，并将该反应在-30至-25℃再保持30分钟(HPLC：没有显著变化)。将该反应混合物冷却至-45℃，并将SO2鼓泡至该溶液中，直到溶液看起来达到饱和为止。随后，将该反应混合物在-10至0℃搅拌45分钟。将氩气(2气球体积(2-double-balloon volumes))鼓入该溶液，随后将反应混合物冷却至-5℃。加入磺酰氯(58.8mL)并同时保持温度低于22℃。随后，将反应混合物在10-15℃下保持1小时(HPLC：反应完全)。加入EtOAc并将混合物浓缩，用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并将溶剂真空蒸发。将粗产物结晶并用热的己烷研制。产量：87.2g。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，1.43(9H，s)。
中间体1：
Figure G2007800232789D00151
将起始原料1，N-(3，4-二氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(根据WO01/68033A2制备，以达到教导合成起始原料1的程度将其引入作为参考，也描述于上)溶于无水THF(400mL)中，然后在氩气氛下冷却至-75℃。滴加n-BuLi(160mL，2.5M的己烷溶液，5当量)，同时保持温度低于-60℃。一旦加入所有n-BuLi，将该反应在-5℃下搅拌1.5小时，然后冷却至-70℃，并加入硫(“硫黄华”)(13g)，随后在-70℃至室温搅拌过夜。在-10℃搅拌该反应混合物之后，该溶液颜色由黄色变为棕色/橙色。将该反应混合物冷却至0℃，然后用2N HCl溶液(200mL)猝灭，并搅拌10分钟。分离有机层并用2N NaOH溶液碱化至pH为12-13，然后用EtOAc洗涤。将水层再用2MHCl溶液酸化至pH约为1，并用二氯甲烷萃取(2X)，用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，使用1∶5(EtOAc/己烷)洗脱。产量：6g(30％，橙色油)。1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.30(m，2H)，4.08(s，1H)，1.50(9H，s)。
或者，中间体1以下述方法制备：
将三苯基膦(89g)溶于DCM(200ml)和DMF(2.2ml)中。将该溶液在冰/甲醇浴中冷却至-1℃。经30分钟，向其中加入6-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-苯并噁唑-7-磺酰氯、起始原料2(根据WO01/68033A2制备，以达到教导合成起始原料2的程度将其引入作为参考，也描述于上)(35g)于DCM(100ml)中的溶液，并保持温度低于15℃。将反应混合物在室温和氮气下搅拌18小时。使用2N盐酸(200ml)猝灭反应混合物。分离相并真空蒸发有机相。将该残余物悬浮于2N氢氧化钠(400ml)中，并快速搅拌3小时。通过过滤除去固体并用水洗涤。合并的滤液和洗出物在冰/水浴中冷却，并使用5N盐酸酸化至～pH1。将其用TBME(400ml)萃取。该有机相用硫酸镁干燥，并在真空下蒸发，得到中间体1(22.85g)，其为棕色固体。
中间体2：(通用方法A)
Figure G2007800232789D00161
在0℃下，向(R)-(+)-3-羟基哌啶盐酸盐(1g)于DCM(20mL)中的悬浮液中加入Et3N(3.04mL)，随后加入BOC2O(1.75g)，然后将其放置过周末。加入水(50mL)并用DCM(100mL)萃取。合并的有机相用水洗涤(2×50mL)，然后用盐水洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)，并浓缩。该残余物过柱(快速，用梯度为0-10％MeOH/DCM洗脱)。产量：1.55g。1H-NMR(CDCl3)δ3.74-3.69(2H，m)，3.56-3.48(1H，m)，3.18-3.03(2H，m)，1.92-1.83(1H，m)，1.79-1.71(2H，m)，1.55-1.45(1H，m)，1.43(9H，s)。
中间体3：(通用方法B)
Figure G2007800232789D00162
在0℃下，向中间体2(1g)于DCM(10mL)中的溶液中加入Et3N(1.38mL)，随后滴加MsCl(0.46mL)。在0℃下搅拌1小时后，将反应温热至室温，用水(10mL)猝灭，并分离。该水层用DCM萃取(2×20mL)。合并的有机相用水洗涤(40mL)，加入一角匙二氧化硅，干燥(NaSO4)并浓缩。产量：1.4148g。1H-NMR(CDCl3)δ4.71(1H，br s)，3.62(2H，br d)，3.49-3.27(2H，m)，3.04(3H，s)，2.01-1.76(3H，m)，1.79-1.71(2H，m)，1.55-1.45(1H，m)，1.45(9H，s)。
中间体4：(通用方法C)
Figure G2007800232789D00171
向NaH(0.30g)于THF(20mL)中的悬浮液中滴加中间体1(使用起始原料1)(1.22g)。搅拌1小时后，添加于THF中的中间体3(1.41g)并将反应加热至80℃并过夜。将该反应混合物冷却至室温，然后用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。反应混合物用DCM萃取(2×50mL)。合并的有机相用水洗涤(100mL)，干燥(NaSO4)，并浓缩。残余物过柱(快速，20％EtOAC/己烷，二氧化硅)。产量：946.9mg.1H-NMR(CDCl3)δ7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，3.82(d，J＝13.4Hz，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.00-2.80(m，2H)。
中间体5：(通用方法D)
Figure G2007800232789D00172
在-10℃下，向中间体4(946.9mg)于DCM(10mL)中的溶液中加入于DCM(10mL)中的mCPBA(2.31g)。将反应在-10℃下搅拌1小时，然后温热至室温。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)猝灭，然后用DCM萃取(2×70mL)。合并的有机相用水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。残余物过柱(快速，30％EtOAc/己烷，二氧化硅)。产量353.6mg(35％，黄色油状物)。MS(m/z，ES+，M+H)：457.08。
中间体6：(通用方法E)
Figure G2007800232789D00181
向中间体5(353mg)于IMS(5mL)中的溶液中加入浓HCl水溶液(5mL)。然后将反应加热至80℃并过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩以去除IMS。残余物用饱和的NaOH水溶液碱化至pH12，在0℃加入EtOAc(30mL)、BOC2O(1当量，0.17g)并过夜。分离反应混合物，且水层用EtOAc萃取(2×30mL)。干燥合并的有机相(用Na2SO4)，并浓缩。残余物过柱(快速，用梯度10％-30％的EA/Hx洗脱)。产量：分离出含两部分产物的级分：58.0mg和180.9mg。MS(m/z，ES+，M+H)：291.01。
中间体7：(通用方法F)
将3-氟-2-甲基苯胺(7.4g)在室温和氩气氛下溶于DCM(220mL)中。冷却至0℃后，添加饱和的NaHCO3水溶液(220mL)，然后加入三光气(5.85g)。将反应在0℃下搅拌1小时。随后，将产物用DCM萃取(2×50mL)。合并有机级分，用MgSO4干燥并真空除去溶剂得到黄色油状物。加入己烷得到白色的盐的沉淀，将其滤除。真空去除己烷，得到黄色油状物(7.69g，86％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.09(dd，1H)，6.92-6.85(m，2H)，2.24(s，3H)。
中间体8：(通用方法G)
Figure G2007800232789D00191
向中间体6(60mg)于DCM(3mL)中的溶液中添加中间体7(70mg)，并将反应放置过周末。浓缩反应混合物，并将残余物过柱(快速，用梯度20％-30％EtOAc/己烷洗脱)。产量：56.2mg。MS(m/z，ES+，M+H)：542.01。
实施例1：N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲(通用方法H)
Figure G2007800232789D00192
将中间体8(56.2mg)和4N HCl/二噁烷(3mL)一起在室温搅拌并过夜。中间体6、5、4、3和2如上制备。使用起始原料1制备中间体1用于合成实施例1。将反应混合物浓缩并添加溶于最少量MeOH和Et2O的残余物。粉碎固体并将其过滤和干燥。粗产量：28.4mg。粗产物溶于加入的最少量的MeOH和Et2O。粉碎固体，将溶剂倾析并干燥固体。产量：18.8mg。MS(m/z，ES+，M+H)：441.98。NMR(MeOD)δ8.40(1H，d，ArH)，7.46(1H，d，ArH)，7.19-7.15(2H，m，ArH)，6.85(1H，t，ArH)，4.14(1H，dt，CH)，3.66(1H，dd，CH)，3.37(2H，d，CH 2)，3.04(1H，dt，CH)，2.19(3H，S，ArCH 3)，2.14-1.69(4H，m，2xCH 2)。
中间体9：
Figure G2007800232789D00201
在0℃下，将于DCM(40mL)中的三光气(7.7g)加入于DCM(200mL)和饱和的NaCHO3水溶液(200mL)中的3-氨基-2-氯吡啶(10g)。然后将反应搅拌1小时。然后产物用DCM萃取(2×50mL)，用Na2SO4干燥并真空除去溶剂，得到灰白色固体。用己烷研制，然后过滤该固体并从洗脱液中除去溶剂，得到产物，为无色油状物。在用氩气吹扫该产物后，将其置于冰箱，得到白色结晶固体(6g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.22(br s，1H)，7.45(d，1H)，7.27-7.20(m，1H)。
中间体10：
向中间体6(60mg)于DCM(3mL)中的溶液中添加中间体9(71mg)，并将反应放置过周末。浓缩该反应混合物并将残余物过柱(快速，20-30％EtOAc/己烷，二氧化硅)。产量：60.0mg。MS(m/z，ES+，M+H)：544.97。
实施例2.N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲
Figure G2007800232789D00203
将中间体10(60mg)和4N HCl/二噁烷(3mL)一起在室温搅拌并过夜。中间体6、5、4、3和2如上制备。使用起始原料1制备中间体1以合成实施例2。浓缩反应混合物并添加溶于最少量MeOH和EtOAc中的残余物。粉碎固体，倾析溶剂并干燥固体。产量：9.1mg。MS(m/z，ES+，M+H)：444.91。NMR(MeOD)δ8.57(1H，dd，ArH)，8.45(1H，d，ArH)，8.04(1H，dd，ArH)，7.35(1H，dd，ArH)，7.19(1H，d，ArH)，4.17-4.09(1H，m，CH)，3.64(1H，dd，CH)，3.39-3.33(2H，m，CH 2)，3.05(1H，dt，CH)，2.15-1.74(4H，m，2xCH 2)。
中间体11：
Figure G2007800232789D00211
向中间体6(60mg)于DCM(3mL)中的溶液中添加2-氯-3-氟苯基异氰酸酯(79mg)并将反应放置过周末。浓缩反应混合物并将残余物过柱(快速，用梯度为0-30％EtOAc/己烷洗脱)。产量：71.2mg。Rf：0.51(50％EA/己烷)。MS(m/z，ES+，M+H)：561.95。
实施例3.N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}脲
Figure G2007800232789D00212
将中间体11(71.2mg)和4N HCl/二噁烷(3mL)一起在室温搅拌并过夜。中间体6、5、4、3和2如上制备。使用起始原料1制备中间体1以合成实施例3。浓缩该反应混合物并添加溶于最少量MeOH和Et2O的残余物。粉碎固体并过滤和干燥。产量：50.1mg(灰白色固体)。MS(m/z，ES+，M+H)：461.96。NMR(MeOD)δ8.42(1H，d，ArH)，7.93(1H，d，ArH)，7.26(1H，dt，ArH)，7.18(1H，d，ArH)，6.95(1H，dt，ArH)，4.21-4.11(1H，m，CH)，3.66(1H，dd，CH)，3.39-3.31(2H，m，CH 2)，3.03(1H，dt，CH)，2.17-1.72(4H，m，2xCH 2)。
表1.中间体根据通用方法A-E制备。
中间体18：
根据对于中间体9描述的方法，将两批2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-胺(1g和3.58g)用在DCM(20mL和80mL)中的三光气(566mg和2.04mg)和饱和的NaHCO3水溶液(20mL和80mL)处理，在将两批合并后得到3.27g所需产物。1H-NMR(CDCl3)δ7.05(t，1H)，6.90(d，1H)，6.82(d，1H)。
使用起始原料1制备中间体1用于所有合成。
表2.由表1中中间体制备的实施例
Figure G2007800232789D00241
Figure G2007800232789D00251
Figure G2007800232789D00261
Figure G2007800232789D00271
中间体19：
将N-Boc-降托品酮(nortropinone)(6.3g)溶于MeOH(150mL)中，并冷却至0℃。将NaBH4分批加入，并将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时。将反应用水猝灭，酸化至pH3并用DCM萃取(x3)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩，得到所需产物(5.0g，79％，白色固体)。Rf：0.38(EtOAc/己烷：1/1)。
中间体20：
Figure G2007800232789D00273
根据通用方法B、C、D和E，由中间体18和中间体1(使用起始原料1)制备中间体19。总产率：29％，MS(m/z，ES+，M+H)：316.99。
中间体21：
Figure G2007800232789D00281
在氩气氛下，向100mL圆底烧瓶添加(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇(1.5g)。然后加入CBr4(1.5g)，再加入无水THF(50mL)，并将混合物冷却至5℃。然后经5分钟加入PPh3，反应用TLC跟踪。过滤除去固体并用乙醚洗涤。浓缩滤液并通过柱色谱纯化，用1∶3EtOAc∶己烷洗脱。产量：2.3g(＞100％，不用进一步纯化而使用)。1H-NMR(CDCl3)δ4.48(br s，1H)，3.82-3.65(m，2H)，3.62-3.46(m，2H)，2.38-2-18(m，2H)，1.46(s，9H)。
中间体22：(通用方法I)
Figure G2007800232789D00282
将中间体1(1.0g)、中间体21(1.24g)和K2CO3(0.49g)在甲基乙基酮(10mL)中在室温下搅拌过夜。使用起始原料1制备中间体1。将反应用水猝灭，用EtOAc萃取，并将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，用1∶4EtOAc∶己烷洗脱。产量：0.60g(36％，棕色油状物)。1H-NMR(CDCl3)δ7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.70-3.50(m，2H)，3.50-3.27(m，2H)，2.28-2.10(m，1H)，1.90-1.77(m，1H)，1.47(s，9H)，1.44(s，9H)。
中间体23：
在-10℃下，将中间体22(0.40g)在DCM(4mL)中搅拌，并添加mCPBA(0.68g)。所得混合物在-10℃下搅拌30分钟。该反应用NaHCO3溶液猝灭，用DCM萃取，用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化，用1∶3EtOAc∶己烷洗脱。产量：0.30g(69％，白色固体)。LCMS(m/z，M+H)：443。
中间体24：(通用方法J)
Figure G2007800232789D00292
将中间体23(0.30g)在THF(2mL)中搅拌，然后添加浓HCl，并加热至80℃过夜。冷却该反应混合物，去除溶剂并将剩余混合物用50％NaOH水溶液碱化。将混合物冷却至0℃并添加EtOAc，随后添加BOC2O(0.155g)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并分离有机相，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，用梯度为33-75％的EtOAc的己烷溶液洗脱。0.25g(定量的)。LCMS(m/z，M+H-tBu)：321.00。
中间体25：
Figure G2007800232789D00293
根据通用方法I、D和J，由中间体1(0.5g)和N-Boc-4-溴哌啶(0.59g)制备中间体25。产量：0.50g(58％总产率)。使用起始原料1制备中间体1。
实施例27.4-({6-氯-2-羟基-3-[({[2-(苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}磺酰基)-1-哌啶羧酸乙酯(通用方法K)
将中间体25(0.25g)和2-苯氧基苯基异氰酸酯(0.175g)溶于DMF(3mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发过量的DMF并将剩余混合物装载在柱上，用1∶3EtOAc∶己烷洗脱。产量：400mg(定量的，白色固体)MS(m/z，ES+，M+H)：574.17。
实施例28.N-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-[2-(苯氧基)苯基]脲
Figure G2007800232789D00302
在室温和氩气氛下，将实施例27(0.20g)在CHCl3(2mL)中搅拌。加入三甲基碘硅烷(0.21g)，并将混合物加热回流过夜。该反应没有发生，直到添加两批三甲基氯硅烷(0.037g两批(pr.batch))和NaI(0.051g两批)才开始，并将反应加热至75℃再保持6小时。此时，添加MeOH并将混合物再搅拌30分钟，然后去除溶剂，添加氨的甲醇溶液。该混合物用DCM萃取，用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物用DCM/醚研制然后通过柱色谱纯化，用甲醇洗脱。产量：10mg(6％，浅棕色固体)MS(m/z，ES+，M+H)：502.06。
中间体4-6、8、10-17、20、22-25为新的中间体。
表3.由中间体20、24和25制备的实施例
Figure G2007800232789D00311
Figure G2007800232789D00321
治疗方法
式(I)的化合物或其可药用盐可用于制备用于在人或其它哺乳动物中预防性治疗或治疗性治疗任何疾病状态的药物，该疾病由哺乳动物细胞(例如，但不限于，单核细胞和/或巨噬细胞)生成的过度的或未调节的IL-8细胞因子或其它结合至IL-8α或β受体的趋化因子(也称为I型或II型受体)恶化或引起的。
因此，本发明提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中该趋化因子是结合至IL-8α或β受体的趋化因子，且该方法包括给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。具体地，该趋化因子为IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
式(I)的化合物以足以抑制细胞因子(特别是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78)功能的量给药，以使它们被生物调节降至生理功能的正常水平，或在一些情况下降至低于正常水平，从而来改善疾病状态。异常水平的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78，例如，在本发明中，由以下几种情况组成：(i)游离IL-8水平大于或等于1皮克/mL；(ii)任何细胞相关的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78高于正常生理水平；或(iii)在细胞或组织中存在IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78高于基础水平，其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78分别生成。
存在许多疾病状态，其中在恶化和/或造成该疾病中涉及过度的或未调节的IL-8产生。趋化因子介导的疾病包括牛皮癣、特应性皮炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、中风、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症(gram negative sepsis)、中毒性休克综合症、心脏和肾再灌注损伤(cardiac and renal reperfusion injury)、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗寄主反应(graft vs.host reaction)、阿尔茨海默氏病、同种异体移植排斥、疟疾、再狭窄(restinosis)、血管生成、动脉粥样硬化、骨质疏松、龈炎、病毒病(viral disease)例如鼻病毒或不希望的造血干细胞释放。
这些疾病的主要特征为大量嗜中性粒细胞浸润(massive neutrophilinfiltration)、T-细胞浸润或新生血管生长(neovascular growth)，且其与增加的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78产生相关，该增加的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78产生是造成嗜中性粒细胞进入炎性位点的趋化性或内皮细胞的定向生长的原因。与其它炎性细胞因子(IL-1、TNF和IL-6)不同，IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78具有促进嗜中性粒细胞趋化性、酶释放(包括但不限于弹性蛋白酶释放)以及过氧化物产生和活化的独特性质。该α-趋化因子，尤其是GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78，通过IL-8I型或II型受体发挥功效，可通过促进内皮细胞的定向生长促进肿瘤的新血管形成。因此，抑制IL-8诱导的趋化性或活化将导致嗜中性粒细胞浸润的直接减少。
最近的证据也表明趋化因子在治疗HIV感染中的作用，Littleman等人，Nature 381，pp.661(1996)和Koup等人，Nature 381，pp.667(1996)。
目前的证据也表明使用IL-8抑制剂可治疗动脉粥样硬化。第一份文献，Boisvert等人，J.Clin.Invest，1998，101：353-363表明，通过骨髓移植，IL-8受体在干细胞(并且因此在单核细胞/巨噬细胞)的缺失导致在LDL受体缺失小鼠中粥样硬化斑块发展的减少。其它支持的文献为：Apostolopoulos等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1996，16：1007-1012；Liu等人，Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol，1997，17：317-323；Rus等人，Atherosclerosis.1996，127：263-271.；Wang等人，J.Biol.Chem.1996，271：8837-8842；Yue等人，Eur. J.Pharmacol.1993，240：81-84；Koch等人，Am.J.Pathol.，1993，142：1423-1431.；Lee等人，Immunol.Lett.，1996，53，109-113.；和Terkeltaub等人，Arterioscler.Thromb.，1994，14：47-53。
本发明还提供通过趋化因子受体拮抗剂式(I)的化合物治疗CNS损伤的方法。这种治疗在紧急治疗(acute setting)中使用，也用来在那些认为易于损伤的个体中预防损伤。
在此定义的CNS损伤包括开放性或穿通性头部创伤，例如通过手术，或闭合性头颅损伤，例如通过对头部区域的损伤。同样在此定义内的为缺血性发作(ischemic stroke)，特别是对于脑区域。
缺血性发作可定义为局部神经疾病，其由对特定脑区域的不充足的血液供给所致，通常为栓子、血栓症或血管的局部粥样闭合的结果。炎性细胞因子在该区域的作用已经显现出来，而本发明提供有效治疗这些损伤的方法。对于例如在此所述的急性损伤的相对较小的治疗已经可以得到。
TNF-α是具有促炎作用的细胞因子，包括内皮细胞白细胞粘附分子表达。白细胞渗入缺血性脑损伤中，且抑制或减少TNF水平的化合物可用于治疗缺血性脑损伤。参见Liu等人，Stroke，Vo1.25.，No.7，pp.1481-88(1994)，将其公开内容引入作为参考。
闭合性头部损伤的模型和用混合的5-LO/CO试剂治疗在Shohami等人，J.of Vaisc&Clinical Physiology and Pharmacology，Vol.3，No.2，pp.99-107(1992)中讨论。发现了减少水肿形成的治疗，从而改善在那些治疗的动物中的功能结果。
式(I)的化合物以足以抑制IL-8结合至IL-8α或β受体的量给药，如通过嗜中性粒细胞趋化性和激活减少所证明。式(I)化合物为IL-8结合的抑制剂的发现是基于式(I)化合物在体外受体结合测试的效果，其在本文中描述。已经显示式(I)化合物为II型IL-8受体抑制剂。
如在此使用的术语″IL-8介导的疾病或疾病状态″是指在其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78通过以下方式起作用的任一以及全部疾病状态：通过其本身生成IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78，或通过IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78引起别的单核因子被释放，该单核因子例如但不限于IL-1、IL-6或TNF。疾病状态，其中例如IL-1为主要组分，且其产生或作用随IL-8而加剧或分泌，因此可认为是IL-8介导的疾病状态。
如在此使用的术语″趋化因子介导的疾病或疾病状态″是指其中结合至IL-8α或β受体的趋化因子起作用的任一以及全部疾病状态，该趋化因子例如但不限于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。这将包括下述疾病状态，其中IL-8通过本身产生IL-8起作用或通过IL-8引起另外的单核因子被释放起作用，该单核因子例如但不限于IL-1、IL-6或TNF。疾病状态，其中例如IL-1为主要组分，且其产生或作用随IL-8而加剧或分泌，因此可认为是IL-8介导的疾病状态。
如在此使用的，术语″细胞因子″是指任一分泌的多肽，其影响细胞功能且为调节细胞在免疫、炎性或造血反应中细胞间相互作用的分子。细胞因子包括，但不限于，单核因子和淋巴因子，而不考虑何种细胞产生它们。例如，单核因子通常是指由单核细胞(例如巨噬细胞和/或单核细胞)产生和分泌。然而许多其它细胞也产生单核因子，例如自然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱细胞、嗜中性粒细胞、内皮细胞、脑星形细胞、骨髓基质细胞、表皮角化细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子通常是由淋巴细胞产生的。细胞因子的实例包括，但不限于，白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)。
如在此使用的术语″趋化因子″是指任一影响细胞功能的分泌的多肽，且为调节免疫、炎性或造血反应中的细胞间的相互作用的分子，类似于上述术语″细胞因子″。趋化因子主要通过细胞跨膜分泌，并引起特定的白细胞和粒细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、T-细胞、B-细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的趋化性和活化。趋化因子的实例包括，但不限于，IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78、IP-10、MIP-1α、MIP-β、PF4、和MCP 1、2和3。
为在治疗中使用式(I)化合物或其可药用盐，通常将其根据标准药物实践配制成药物组合物。因此，本发明还涉及包含有效的、无毒性量的式(I)化合物以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。
式(I)的化合物、其可药用盐和掺入其的药物组合物可通过任何常规给药途径方便的给药，例如口服、局部、肠胃外或吸入给药。式(I)的化合物可以常规剂型给药，该常规剂型根据常规方法将式(I)化合物与标准药物载体组合而制备。式(I)的化合物可以常规剂量与已知的第二治疗活性化合物组合给药。这些方法可包括视情况混合、制粒和压片或溶解成分以形成所需的制剂。应理解可药用载体或稀释剂的形式和特征由与其组合的活性成分的量、给药途径和其它已知变量而指示。该载体必须是″可接受的″，能与其它制剂成分相容且不有害于其接受者。
该使用的药物载体可为，例如固体或液体。固体载体的实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，该载体或稀释剂可包括现有技术已知的延时(time delay)物质，例如单独的甘油单硬脂酯或甘油二硬脂酯或与蜡组合。
可使用许多类型的药物形式。因此，如果使用固体载体，该制剂可被压片以粉末或小丸形式置于硬明胶胶囊中，或以含片(troche)或锭剂形式。固体载体的量可有很大改变但优选为约25mg至约1g。当使用液体载体，该制剂是以糖浆、乳剂、软胶胶囊、注射用无菌液体如安瓿或非水液体混悬液形式。
式(I)的化合物可局部给药，即非全身给药。这包括外部施用式(I)化合物于表皮或口腔，和将这种化合物滴入耳、眼和鼻，以使该化合物不大量地进入血流中。相反，全身给药是指口服、静脉内、腹腔内和肌内给药。
适用于局部给药的制剂包括适用于穿透皮肤进入炎症位点的液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，和适用于给药于眼、耳或鼻的滴剂。该活性成分可占用于局部给药的制剂的0.001％至10％w/w，例如1％至2％重量。然而其可占制剂的高达10％w/w，但优选占小于5％w/w，更优选为制剂的0.1％至1％w/w。
根据本发明的洗剂包括那些适于施用于皮肤或眼的洗剂。眼洗剂可包含任选含杀菌剂的无菌水溶液，且可按类似于制备滴剂的方法制备。施用于皮肤的洗剂或搽剂可包括促进干燥和冷却皮肤的试剂，例如醇或或丙酮，和/或湿润剂例如甘油或油(如蓖麻油或花生油)。
根据本发明的乳剂、软膏或糊剂为用于外敷的活性成分的半固体制剂。可通过将以细粒或粉末形式的活性成分单独或在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液中进行混合而制备它们，并借助合适的机械装置，借助油脂性基质或非油脂性基质。该基质可包括烃类，如硬石蜡、软石蜡或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；粘质；天然源的油，如扁桃仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸如硬脂酸或油酸与如丙二醇的醇或大粒凝胶。该制剂可掺入任何合适的表面活性剂，如阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或非离子表面活性剂，如脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可包含悬浮剂如天然胶、纤维素衍生物或无机物，如硅质二氧化硅(silicaceous silicas)，和其它成分如羊毛脂。
根据本发明的滴剂可包括无菌水性或油性溶液或悬浮液，且可通过将活性成分溶解在杀菌的和/或杀真菌的试剂和/或任何其它合适的防腐剂的合适水溶液中而制备，且优选包括表面活性剂。然后可通过过滤将所得溶液澄清，转移至合适的容器中，然后密封并通过高压灭菌或在98-100℃保持半小时而灭菌。或者，可通过过滤灭菌溶液并通过无菌操作转移至容器中。适用于加入滴剂中的杀菌和杀真菌的试剂的实例为硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。制备油性溶液的合适溶剂包括甘油、稀释的醇和丙二醇。
可肠胃外给药式(I)的化合物，即通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹腔内给药。肠胃外给药的皮下和肌内形式通常是优选的。这种给药的适当的剂型可通过常规方法制备。式(I)的化合物也可通过吸入给药，即通过鼻内和口腔吸入给药。这种给药的合适剂型，如气雾剂或压力定量气雾剂可通过常规方法制备。
对于所有在此公开的式(I)的化合物的使用方法，每日口服剂量方案优选总体重的约0.01至约80mg/kg。每日肠胃外剂量方案优选总体重的约0.001至约80mg/kg。每日局部剂量方案优选0.1mg至150mg，给药1至4次/日，优选2或3次/日。每日吸入剂量方案优选每日约0.01mg/kg至约1mg/kg。本领域技术人员也应理解式(I)化合物或其可药用盐的最佳量和每次给药的间隔将由治疗的疾病的性质和程度，给药形式、途径和位点，和具体治疗的病人而确定，且这些最佳方案可通过常规技术而确定。本领域技术人员也应理解治疗的最佳过程，即对于限定天数的每天给予的式(I)化合物或其可药用盐的剂量的次数，其可通过本领域技术人员使用治疗确定检测的常规过程而确定。
组合：
根据本发明的化合物和药物制剂可与一种或多种其它治疗剂组合使用或包括一种或多种其它治疗剂，该一种或多种其它治疗剂例如选自抗炎剂、抗胆碱能药(特别是M1/M2/M3受体拮抗剂)、β2-肾上腺素受体激动剂、抗感染药(如抗生素)、抗病毒剂或抗组胺药。因此本发明另一方面提供一种组合，其包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物与一种或多种治疗活性药物，例如选自抗炎剂(如皮质类固醇或NSAID)、抗胆碱能药、β2-肾上腺素受体激动剂、抗感染药(如抗生素)或抗病毒剂或抗组胺药。本发明一个实施方案包括组合，其包括式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物与β2-肾上腺素受体激动剂和/或抗胆碱药，和/或PDE-4抑制剂和/或抗组胺药。
对本领域技术人员清楚的是，视需要其它治疗成分可以盐形式使用，例如作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐，或前药，或酯(例如低级烷基酯)，或作为溶剂合物(例如水合物)，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性(如溶解性)。同样清楚的是，视需要可将治疗成分以光学纯形式使用。
在一个实施方案中，本发明包括含本发明化合物和β2-肾上腺素受体激动剂的组合。
β2-肾上腺素受体激动剂的实例包括沙美特罗(其可为外消旋化合物或单一对映异构体，如R-对映异构体)、沙丁胺醇(其可为外消旋化合物或单一对映异构体，如R-对映异构体)、福莫特罗(其可为外消旋化合物或单一非对映异构体，如R，R-非对映异构体)、沙甲胺醇、非诺特罗、卡莫特昔罗、依坦特罗、那明特罗、克仑特罗、吡布特罗、氟丁特罗、瑞普特罗、班布特罗、吲哚卡特罗(indacaterol)、特布他林及其盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐(1-羟基-2-萘甲酸盐)、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱或福莫特罗的富马酸盐。在一个实施方案酯，所述β2-肾上腺素受体激动剂为长效β2-肾上腺素受体激动剂，例如，提供有效支气管扩张约12小时或更长的化合物。其它β2-肾上腺素受体激动剂包括那些公开于WO2002/066422、WO2002/070490、WO2002/076933、WO2003/024439、WO2003/072539、WO2003/091204、WO2004/016578、WO2004/022547、WO2004/037807、WO2004/037773、WO2004/037768、WO2004/039762、WO2004/039766、WO2001/42193和WO2003/042160中的激动剂。
β2-肾上腺素受体激动剂的其它实例包括：
3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；
3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚；
N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺；
N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮(quinolinon)-5-基)乙基胺；和
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。
该β2-肾上腺素受体激动剂可以为与可药用酸形成的盐的形式，该可药用酸选自硫酸、盐酸、富马酸、羟基萘酸(例如1-或3-羟基-2-萘酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸。
合适的抗炎剂包括皮质类固醇。可用于与本发明化合物组合的皮质类固醇的实例是那些口服和吸入的皮质类固醇及其具有抗炎活性的前药。
实例包括甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄(androsta)-1，4-二烯-17β-硫代羰酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羰酸S-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1，4-二烯-17β-硫代羰酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄-1，4-二烯-17β-硫代羰酸S-氰基甲基酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羰酸S-氟甲基酯、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如莫米松糠酸酯)、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德(16α，17-[[(R)-环己基亚甲基]双(氧基)]-11β，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)、布替可特丙酸酯、RPR-106541和ST-126。在一个实施方案中皮质类固醇包括丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羰酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羰酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄-1，4-二烯-17β-硫代羰酸S-氰基甲基酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羰酸S-氟甲基酯。在一个实施方案中该皮质类固醇为6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羰酸S-氟甲基酯。
皮质类固醇的实例包括那些公开于WO2002/088167、WO2002/100879、WO2002/12265、WO2002/12266、WO2005/005451、WO2005/005452、WO2006/072599和WO2006/072600中的皮质类固醇。
具有糖皮质激素激动作用(agonism)并可具有对转活(transactivation)的反式阻抑作用(transrepression)选择性、且可用于组合治疗的非甾体化合物包括那些在以下公开的专利申请和专利中所涉及的：WO2003/082827、WO1998/54159、WO2004/005229、WO2004/009017、WO2004/018429、WO2003/104195、WO2003/082787、WO2003/082280、WO2003/059899、WO2003/101932、WO2002/02565、WO2001/16128、WO2000/66590、WO2003/086294、WO2004/026248、WO2003/061651、WO2003/08277、WO2006/000401、WO2006/000398和WO2006/015870。
具有糖皮质激素激动作用可具有对转活的反式阻抑作用选择性、且可用于组合治疗的非甾体化合物包括那些在以下专利中所涉及的：WO2003/082827、WO1998/54159、WO2004/005229、WO2004/009017、WO2004/018429、WO2003/104195、WO2003/082787、WO2003/082280、WO2003/059899、WO2003/101932、WO2002/02565、WO2001/16128、WO2000/66590、WO2003/086294、WO2004/026248、WO2003/061651和WO2003/08277。
抗炎剂的实例包括非甾体抗炎药(NSAID’s)。
NSAID’s的实例包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如，茶碱、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白细胞三烯拮抗剂、白细胞三烯合成的抑制剂(例如孟鲁司特)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如趋化因子拮抗剂，如CCR3拮抗剂)或细胞因子合成的抑制剂或5-脂加氧酶抑制剂。在一个实施方案中，本发明包括用于口服给药的iNOS(可诱导性一氧化氮合酶)抑制剂。iNOS抑制剂的实例包括那些公开于WO1993/13055、WO1998/30537、WO2002/50021、WO1995/34534和WO1999/62875中的。CCR3抑制剂的实例包括那些公开于WO2002/26722中的CCR3抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供使用式(I)的化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的组合，例如在适用于吸入的制剂的情况。该用于本发明该方面的PDE4抑制剂可为任何已知的化合物或公开作为PDE4抑制剂，例如作为PDE4B和/或PDE4D抑制剂。
PDE4抑制化合物包括顺式-4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]。还包括顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也已知为西洛司特)及其盐、酯、前药或物理形式，其描述于1996年9月3日授权的美国专利5,552,438。
其它PDE4抑制化合物包括源自Elbion(Hofgen，N.等人15th EFMC IntSymp Med Chem(Sept 6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98中的AWD-12-281(N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-[4-氟苯基)甲基]-5-羟基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺)；CAS参考No.247584020-9)；命名为NCS-613(INSERM)的9-苄基腺嘌呤衍生物；源自Chiroscience和Schering-Plough的D-4418；产自Pfizer的称为CI-1018(PD-168787)的苯并二氮杂
Figure G2007800232789D00421
PDE4抑制剂；由Kyowa Hakko公开于WO99/16766的苯并二氧杂环戊烯衍生物；源自Kyowa Hakko的K-34；源自Napp(Landells，L.J.等人Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)：Abst P2393)的V-11294A；罗氟司特(roflumilast)(3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)(参见Byk Gulden Lomberg的EP 0 706 513 B1，例如参见其实施例5)；源自Byk-Gulden的2，3-二氮杂萘酮(WO1999/47505)；普马芬群(Pumafentrine)，(-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-己氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺，其为混合的PDE3/PDE4抑制剂，由Byk-Gulden制备和公开，目前Altana；由Almirall-Prodesfarma正在研发的阿罗茶碱；源自Vernalis的VM554/UM565；或T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等人J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)：162)和T2585。
其它的PDE4抑制化合物公开于公开的国际专利申请WO2004/024728、WO2004/056823、WO2004/103998(例如其中公开的实施例399或544)、WO2005/058892、WO2005/090348、WO2005/090353和WO2005/090354，全部都以Glaxo Group Limited的名义。
抗胆碱能药的实例为那些在毒蕈碱受体作为拮抗剂的化合物，尤其是那些作为M1或M3受体的拮抗剂的化合物、M1/M3或M2/M3受体的双重拮抗剂或M1/M2/M3受体的泛-拮抗剂。经吸入给药的示例性化合物包括异丙托铵(ipratropium)(例如，作为溴化物，CAS 22254-24-6，以Atrovent名称卖)，氧托铵(oxitropium)(例如作为溴化物，CAS 30286-75-0)和噻托铵(tiotropium)(例如，作为溴化物，CAS 136310-93-5，以Spiriva名称卖)。同样感兴趣的为瑞伐托酯(例如，作为氢溴化物，CAS 262586-79-8)和LAS-34273，其公开于WO2001/04118。口服给药的示例性化合物包括哌仑西平(CAS28797-61-7)、达非那新(以Enablex名称销售的氢溴化物CAS 133099-04-4或CAS 133099-07-7)、奥昔布宁(CAS 5633-20-5，以Ditropan名称销售)、特罗地林(CAS 1793-40-5)、托特罗定(其酒石酸盐CAS 124937-51-5或CAS124937-52-6，以Detrol名称销售)、奥替铵(otilonium)(例如，作为溴化物CAS 26095-59-0，以Spasmomen名称销售)、曲司氯铵(CAS 10405-02-4)和solifenacin(其琥珀酸盐CAS 242478-37-1或CAS 242478-38-2，也已知为YM-905，且以Vesicare名称销售)。
其它化合物公开于WO 2005/037280、WO 2005/046586和WO2005/104745。本发明的组合包括，但不限于：
(3-内)-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮鎓杂双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(3-内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓杂双环[3.2.1]辛烷溴化物；
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物；和
(1R，5S)-3-(2-氰基-2，2-二苯基乙基)-8-甲基-8-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-8-氮鎓杂双环[3.2.1]辛烷溴化物。
其它抗胆碱能药包括公开于美国专利申请60/487981的化合物，将其全部在此引入作为参考。这些包括，例如：
(内)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓杂-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈；
(内)-8-甲基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓杂-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓杂-双环[3.2.1]辛烷溴化物；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-1-醇；
N-苄基-3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；
(内)-3-(2-氨基甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓杂-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
1-苄基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；
1-乙基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-乙酰胺；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓杂-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；
[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-甲磺酰胺；和/或
(内)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮鎓-双环[3.2.1]辛烷溴化物。
其它化合物包括：
(内)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓杂-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓杂-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓杂-双环[3.2.1]辛烷溴化物；
(内)-3-(2-氨基甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓杂-双环[3.2.1]辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓杂-双环[3.2.1]辛烷碘化物；和/或
(内)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮鎓杂-双环[3.2.1]辛烷溴化物。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其可药用盐与H1拮抗剂的组合。H1拮抗剂的实例包括，但不限于，amelexanox、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、他洛他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、美克洛嗪、诺阿司咪唑、奥洛他定、哌香豆司特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利马嗪和曲普利啶，特别是西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪和非索非那定。在另一实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其可药用盐与H3拮抗剂(和/或反激动剂)的组合。H3拮抗剂的实例包括，例如，那些公开于WO2004/035556和WO2006/045416的化合物。其它可与本发明的化合物组合使用的组胺受体拮抗剂包括H4受体的拮抗剂(和/或反激动剂)，例如公开于Jablonowski等人，J.Med.Chem.46：3957-3960(2003)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其可药用盐与CCR5受体拮抗剂的组合，该受体拮抗剂如4，4-二氟-N-((1S)-3-{3-[3-甲基-5-(1-甲基乙基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)环己烷甲酰胺(carboxamide)：
Figure G2007800232789D00451
在一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其可药用盐与CXCR3受体拮抗剂如N-((1R)-1-{3-[4-(乙基氧基)苯基]-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙酰胺的组合：
Figure G2007800232789D00461
因此，在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物与PDE4抑制剂的组合。
因此，在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物与β2-肾上腺素受体激动剂的组合。
因此，在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物与皮质类固醇的组合。
因此，在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物与非甾体GR激动剂的组合。
因此，在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物与抗胆碱药的组合。
因此，在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物与抗组胺药的组合。
因此，在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物与PDE4抑制剂和β2-肾上腺素受体激动剂的组合。
因此，在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物和/或其可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物与抗胆碱药和PDE-4抑制剂的组合。
上述组合可以方便地以药物制剂的形式提供使用，因此包含上述组合与可药用稀释剂或载体的药物制剂代表本发明的另一方面。
这类组合的化合物可以依次或同时以单独或组合的药物制剂的形式给药。在一个实施方案中，该单独的化合物将在组合的药物制剂中同时给药。本领域技术人员将易于理解已知治疗剂的合适剂量。
因此，在另一方面，本发明提供包含本发明化合物与另一治疗活性剂组合的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供包含本发明化合物与PDE4抑制剂组合的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供包含本发明化合物与β2-肾上腺素受体激动剂组合的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供包含本发明化合物与皮质类固醇组合的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供包含本发明化合物与非甾体GR激动剂组合的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供包含本发明化合物与抗胆碱药组合的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供包含本发明化合物与抗组胺药组合的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供包含本发明化合物与CXCR3受体拮抗剂组合的药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供本发明与CCR5受体拮抗剂组合的药物组合。
本发明将参考以下生物实施例进行描述，其仅仅为示例性的，而不作为对本发明范围的限制。
生物实施例
本发明化合物的IL-8和GRO-α趋化因子抑制作用通过以下体外测试确定：
受体结合测定：
[125I]IL-8(人重组体)得自GE Healthcare，具有特异性活性2000Ci/mmol。所有其它化学品为分析等级。高水平的重组体人CXCR1(α型IL-8)和CXCR2(β型IL-8)受体各自在非贴壁的中国仓鼠卵巢(ChineseHamster Ovary，CHO)细胞中表达，如先前所述(Holmes，等人，Science，1991，253，1278)。根据先前所述的方案(Haour，等人，J.Biol.Chem.，249pp2195-2205(1974))制备膜，将其引入作为参考，以制备本文的膜所需的程度为限，除了匀浆缓冲液改为40mM Tris-HCL(pH 7.5)、1mM MgSO4、0.5mMEGTA(乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N’，N’-四-乙酸)、1mM PMSF(α-甲苯磺酰氟)、2.5mg/L抑酶醛肽和0.1mg/ml抑肽酶。将细胞匀浆并在2,000rpm离心10分钟。上清液在100,000xg离心1小时。去除上清液并将膜保存在-80℃。使用BioRad试剂根据制造商方案使用牛血清白蛋白(BSA)作为标准测定膜蛋白浓度。
所有IL-8结合使用亲近闪烁检测(Scintillation Proximity Assays，SPA)使用麦胚凝集素珠以96-孔板模式进行。膜CHO-CXCR1或CHO-CXCR2在结合缓冲液中在4℃与珠预培养30分钟。缓冲液包含20mM Bis-Trispropane缓冲液，pH8.0，包含1mM MgSO4、0.1mM EDTA和25mM NaCl。化合物在DMSO中稀释，最终稀释为20X(终化合物浓度在1nM至30uM且终DMSO浓度为5％)。试验在96孔板(optiplate 96，Packard)中在室温下在0.1mL含膜和0.04％CHAPS(3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐)、0.0025％BSA和0.23nM[125I]IL-8的结合缓冲液中进行。将板在平台上摇动1小时，在培养结束时，将板以2,000rpm离心5分钟，用Top Count计数器进行计数。所述的重组体IL-8Rα、CXCR1或I型受体在此也称为非许可受体，所述的重组体IL-8Rβ、CXCR2或II型受体称为许可受体。
式(I)的示例性化合物，实施例1-38，在此试验中表现出阳性抑制活性，IC50水平＜30uM，并且认为是有活性的。
趋化性测定：
这些化合物的体外抑制特性在嗜中性粒细胞趋化性试验中测定。使用percoll不连续梯度离心、右旋糖酐沉降和低渗裂解(hypotonic lysis)从外周全血分离原代人中性白细胞。将化学引诱物IL-8(CXCL8)或GRO-α(CXCL1)置于96多孔室(ChemoTx System，Neuro Probe，Gaithersburg，MD)的底室。使用的激动剂浓度为EC80浓度。通过5μm聚碳酸酯膜分隔两室。当测试本发明化合物时，将它们与细胞预培养，然后置于滤器的上部。在加湿培养箱中于37℃和5％CO2下进行趋化性测试45分钟。在培养期间结束时，去除膜并使底室中迁移的细胞转移至96孔板中。使用发光细胞生存力测试(Celltiter-Glo，Promega，Madison，WI)测定这些细胞。每种样品一式二份进行测试且每种化合物重复实验3次。阳性对照细胞是没有添加化合物的细胞，且代表最大趋化反应。阴性对照(未刺激的)是在底室中不添加趋化因子。阳性对照和阳性对照的差异表示细胞的趋化活性。
在此试验中测试实施例1至3。如果IC50值＜5uM，则化合物认为是有活性的。
CD11b人全血测定：
测试所示化合物抑制GROα诱导整联蛋白CD11b在人全血中的嗜中性粒细胞上的表达的能力。
使用蝴蝶型管(butterfly line)和含有0.2mL工作肝素钠(working SodiumHeparin)的10ml注射器抽血(9ml)。将血液保存在37℃，直到下面的步骤5中放置在冰上为止。然后，将化合物储备溶液稀释至最大最终浓度的12倍，120uM。然后，在溶媒中进行半对数(Half Log)系列稀释。然后，将10微升该化合物稀释物或溶媒加入到适宜的12×75聚丙烯管中。每管加入100微升全血并在37℃水浴中培养10分钟，该水浴开始时(温和)振荡并在5分钟时再次振荡。将该GROα储备液在0.1％BSA-DPBS中稀释1∶166.66至120nM的″12x″浓度，接着将10ul的GROα稀释液或0.1％BSA-DPBS加入到适宜的管中，这样最终的GROα浓度等于10nM。将这些管在37℃培养10分钟，最初温和地手动振荡并在5分钟时再次振荡。然后，将样品放在冰上，加入250ul冰冷的CellFix工作稀释液，接着在冰上培养1分钟。在GROα培养期间，准备1.5ml Eppendorf管，加入适宜的抗体。除同种型对照物接受10uL的IgG2a-FITC而不是CD11b外，每管接受10ul的CD11b-FITC和5ul的CD16-PE。将每管中的50uL经固定的血液加入到适宜的Eppendorf管中。然后，样品在4℃在黑暗中培养20分钟。将加入到500ul冷DPBS中的血液/抗体混合物加入到适当标记的12×75聚苯乙烯管中。所得混合物保持在冰上。加入LDS储备液(10uL)，接着将该混合物在4℃培养10分钟。接着进行流式分析。将样品保存在黑暗环境中。使LDS的加入与样品在流式细胞仪上的收集错开，这样所有样品在LDS加入后运行～10-20分钟。
使用中等流速进行流式收集且使用LDS信号增加FL3阈值以从分析中除去红细胞。使用未标记的样品和单一颜色样品以减去LDS到PE中的溢出和该PE到FITC的溢出和FITC到PE的溢出，从而适当地设定颜色补偿。对于BD LSR细胞计数器，LDS＝FL3，PE＝FL2，FITC＝FL1。收集SSC对FSC满足粒细胞门并且FL2信号显示CD16阳性的最少2000-3000个事件。
在此试验中，实施例1-3、12、17、18、23和26中的式(I)的示例性化合物，表现出阳性抑制活性，IC50值＜5uM，认为是有活性的。通过上述试验测试的实施例1-3、12、17、18、23和26的化合物具有约2uM至约0.5uM的IC50。
在稳定表达CXCR2和Gα16的CHO-K1细胞中的钙动员：
稳定表达CXCR2和Gα16的CHO-K1细胞在DMEM/F12(HAM’s)1∶1，w/10％FCS(热灭活)，w/2mM L-谷氨酰胺，w/0.4mg/ml G418中生长至80％汇合，同时在37℃5％CO2培养箱中孵育。在试验前24小时，收获细胞并以每孔40,000细胞铺板在96孔黑色壁、透明底的板(Packard View)中，接着放回到CO2培养箱中。在试验当天，化合物在100％DMSO中连续稀释至300X所需的试验浓度。从细胞中吸出生长培养基并用100uL负载培养基(EMEM含Earl″s盐w/L-谷氨酰胺，0.1％BSA，(来自Seriologicals公司的Bovuminar Cohen级分V)、4uM氟-4-乙酰氧基甲基酯荧光指示剂染料(Fluo-4AM，来自Molecular Probes)，和2.5mM丙磺舒)替换，接着在37℃在CO2培养箱中培养1小时。吸出负载培养基，用100uL含Earl″s盐w/L-谷氨酰胺、0.1％明胶和2.5mM丙磺舒的EMEM替换，接着再培养10分钟。将在DMSO中连续稀释过的300X化合物(3ul)转入到含297微升KRH(120mM NaCl，4.6mM KCl，1.03mM KH2PO4，25mM NaHCO3，1.0mM CaCl2，1.1mM MgCl2，11mM葡萄糖，20mM HEPES(pH7.4))w/2.5mM丙磺舒和0.1％明胶的96孔板中(化合物现在为3X)。从细胞中吸出培养基，细胞用KRH w/2.5mM丙磺舒、w/0.1％明胶洗涤3次。将含0.1％明胶的KRH(100ul)w/2.5mM丙磺舒加入到孔中，然后将50ul在KRH w/2.5mM丙磺舒和0.1％明胶中的3X化合物加入到孔中(化合物现在为1X)，接着在37℃在CO2培养箱中培养10分钟。将板放到FLIPR上(荧光成像板读数器(FluorometricImaging Plate Reader)，Molecular Devices，Sunnyvale CA)进行之前所述的分析(Sarau等人，1999)。对于化合物每一浓度，分别测定相对于由1.0nM IL-8(CXCR2的EC80浓度)所诱导的最大人IL-8诱导的Ca2+动员(maximal humanIL-8-induced Ca2+ mobilization)的百分比，并计算IC50，所述IC50为抑制1.0nM IL-8诱导的最大应答的50％的测试化合物浓度。在此试验中，实施例1-38表现出阳性抑制活性，IC50值＜10uM，认为是有活性的。由上述试验所测定的化合物1-38具有约6000nM至约5nM的IC50。
上面的说明充分公开了本发明，包括其优选实施方案。本文特别公开的实施方案的变化和改进都在权利要求的范围之内。一般认为，本领域技术人员不需要更多的发挥，根据前面的说明就可以最大程度地利用本发明。因此，在此的实施例仅仅是举例说明，而不是以任何方式限定本发明的范围。其中要求保护排他权或特权的本发明实施方案在权利要求书中进行了定义。

Claims (14)

1.根据式(I)的化合物：
Figure FSB00000828447400011
其中：
X为Cl；
R2为3-氟-2-甲基苯基或2-氯-3-氟苯基；或
R2为2-氯-3-吡啶基；
R1为3-吡咯烷基甲基、3-氮杂环丁烷基、4-哌啶基、3-哌啶基、3-吡咯烷基；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其为：
N-[3-(3-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯-2-羟基苯基]-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-[3-(3-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯-2-羟基苯基]-N′-(2-氯-3-氟苯基)脲；或
N-[3-(3-氮杂环丁烷基磺酰基)-4-氯-2-羟基苯基]-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
或其可药用盐。
3.根据权利要求1的化合物，其为：
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3-吡咯烷基甲基)磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3-吡咯烷基甲基)磺酰基]苯基}脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}脲；或
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3R)-3-吡咯烷基磺酰基]苯基}脲；
或其可药用盐。
4.根据权利要求1的化合物，其为：
N-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(4-哌啶基磺酰基)-苯基]脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}脲；
N-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；或
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-[4-氯-2-羟基-3-(3-哌啶基磺酰基)苯基]脲；
或其可药用盐。
5.根据权利要求1的化合物，其选自：
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲；
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲；和
N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}脲；
或其可药用盐。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中所述可药用盐为盐酸盐。
7.化合物，其为：
N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲，或其可药用盐。
8.化合物，其为N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲。
9.化合物，其为N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(2-氯-3-吡啶基)脲，或其可药用盐。
10.化合物，其为N-(2-氯-3-氟苯基)-N′-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}脲，或其可药用盐。
11.药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项的化合物以及可药用载体或稀释剂。
12.药物组合物，其包含化合物N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲或其可药用盐，以及可药用载体或稀释剂。
13.药物组合物，其包含化合物N-{4-氯-2-羟基-3-[(3S)-3-哌啶基磺酰基]苯基}-N′-(3-氟-2-甲基苯基)脲以及可药用载体或稀释剂。
14.根据权利要求1至10中任一项的化合物在制备用于治疗趋化因子介导的疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病和成人呼吸窘迫综合征。
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