JP2009534421A - Il−8受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はまた、式(I)で示される新規IL−8受容体アンタゴニストならびに本発明の化合物および1種またはそれ以上のさらなる治療成分を含む組み合わせを含む。
本発明は、さらに、ケモカインがIL−8αまたはβ受容体に結合するケモカイン介在疾患の治療方法であって、有効量の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を含む。
本発明は、また、IL−8のその受容体への結合の阻害が必要な哺乳動物における該阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式(I)で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
Xは、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、シアノ、CF3、およびOCF3からなる群から選択され;
R2は、C3−6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、該フェニルまたはヘテロアリール基は、独立して、C1−3アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、フェニルオキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される置換基により1または2回置換されていてもよく;あるいは
R2は、メチレンジオキシまたは(ジ−ハロ−置換)−メチレンジオキシにより置換されているフェニルであり;
R1はC4−8ヘテロサイクリル(CH2)nであり、ここに、該ヘテロサイクリル基は、独立して、C1−3アルキル、C(O)OR4およびC(O)R5からなる群から選択される置換基により1または2回置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、C1−3アルキルであり;
nは0または1であり;
あるいは
R1は、下記環系(a−k):
から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
本明細書において用いられる場合、「シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子の飽和単環式環を意味する。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「C1−3アルコキシ」は、1〜3個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびプロプ−2−オキシ等が挙げられる。
さらなる具体例において、XはF、ClおよびBrからなる群から選択される。
さらなる具体例において、XはClである。
R2は、メチレンジオキシまたは(ジ−ハロ−置換)−メチレンジオキシにより置換されているフェニルである。
一の具体例において、R2は、ハロゲンにより1回置換されていてもよいピリジルを意味する。
さらなる具体例において、R2は、ジフルオロメチレンジオキシにより置換されたフェニルである。
さらなる具体例において、R2は、ハロメチルフェニル、トリハロメチルオキシフェニル、ジハロフェニル、エチルフェニルまたはフェニルオキシフェニルである。
さらなる具体例において、R2はハロピリジルである。
さらなる具体例において、R2は2−クロロ−3−ピリジルである。
ここに、R4およびR5が、独立して、C1−3アルキルであり;nが0または1である;
あるいは
R1は、以下の環系(a−k):
からなる群から選択される。
一の具体例において、R1ヘテロサイクリル基は、アゼチジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される。
適当には、nは0または1である。
さらなる具体例において、nは1である。
N−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−{[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]スルホニル}フェニル)−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3−ピロリジニルメチル)スルホニル]フェニル}−N’−{2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}尿素;
N−[3−(3−アゼチニルスルホニル)−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル]−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3−ピロリジニルメチル)スルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−[3−(3−アゼチニルスルホニル)−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル]−N’−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)尿素;
N−[3−(3−アゼチニルスルホニル)−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル]−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−{3−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルスルホニル]−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3−ピロリジニルメチル)スルホニル]フェニル}尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2−エチルフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−{2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−エチルフェニル)尿素;
N−{3−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルスルホニル]−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2−エチルフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−{2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−{2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−{3−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルスルホニル]−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル}−N’−[2−(フェニルオキシ)フェニル]尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−[2−(フェニルオキシ)フェニル]尿素;
4−{[6−クロロ−3−({[(3−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−2−ヒドロキシフェニル]スルホニル}−1−ピペリジンカルボン酸エチル;
N−{3−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルスルホニル]−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル}−N’−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
4−({6−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[({[2−(フェニルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}スルホニル)−1−ピペリジンカルボン酸エチル;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−[2−(フェニルオキシ)フェニル]尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]尿素;
4−{[6−クロロ−3−({[(2−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−2−ヒドロキシフェニル]スルホニル}−1−ピペリジンカルボン酸エチル;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]尿素;および
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2,3−ジクロロフェニル)尿素
またはその医薬上許容される塩を含む。
適当な塩は塩酸塩である。
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−[2−(フェニルオキシ)フェニル]尿素;
4−{[6−クロロ−3−({[(3−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−2−ヒドロキシフェニル]スルホニル}−1−ピペリジンカルボン酸エチル;
N−{3−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルスルホニル]−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル}−N’−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
4−({6−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[({[2−(フェニルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}スルホニル)−1−ピペリジンカルボン酸エチル;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−[2−(フェニルオキシ)フェニル]尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]尿素;
4−{[6−クロロ−3−({[(2−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−2−ヒドロキシフェニル]スルホニル}−1−ピペリジンカルボン酸エチル;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]尿素;および
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2,3−ジクロロフェニル)尿素
またはその医薬上許容される塩を含む。
N−{3−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルスルホニル]−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル}−N’−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]尿素;および
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2,3−ジクロロフェニル)尿素;
またはその医薬上許容される塩を含む。
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;および
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
またはその医薬上許容される塩を含む。
本発明の化合物は、工程:
A)式(II):
B)スルホンを式(IV):
C)アミノフェノールをイソシアネートまたはイソシアネート前駆体に曝して、最終生成物を得ること;
を含む方法により合成することができる。
以下に実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではなく、むしろ当業者に本発明の化合物、組成物および方法に対するガイダンスを与えるためのものである。本発明の特定の実施例が記載されている場合、当業者は、種々の変更および修飾を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができることは明らかだろう。
LC−MSデータは、Shimadzu LC システム(SCL−10A ControllerおよびデュアルUV検出器)を備えたPE Sciex Single Quadrupole LC/MS API−150、またはWaters2695セパレーションモジュールを備えたWatersマイクロマスZQのいずれかで得た。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド:
3,4−ジクロロアニリン(150g)を1.0LのTBMEに溶解し、溶液を10℃に冷却した。水酸化ナトリウム(140.7gの30%水溶液)を、機械的に撹拌しながら加えた。塩化ピバロイル(125.9mL)を、内部温度を35℃以下に保ちながら滴下した。添加後、反応物の温度を30−35℃にさらに30分間維持した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、ついで、0−5℃で1時間保持した。得られた沈殿物を濾過し、600mLの水/MeOH(90/10)、ついで、900mLの水で洗浄した。得られた固体を、減圧オーブンにて55℃で4日間乾燥した。収量:162g.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.46(s,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.65(dd,J=9.0.2.4Hz,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),1.22(9H,s)
6−クロロ−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−7−スルホニルクロライド:
N−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(121g)を720mLのTHF中に溶解し、溶液を−50℃に冷却した。ブチルリチウム(433mL、ヘキサン中2.5N)を、内部温度を−45℃と−35℃の間に保ちながら加え(最終温度:−35℃)。−25℃で40分間保持した。反応混合物をHPLCでチェックして、5−10%の出発物質が残っていることがわかった。さらに35mLのブチルリチウムを−30℃で加え、反応物を−30〜−25℃でさらに30分間保持した(HPLC:有意な変化は無かった)。反応混合物を−45℃に冷却し、SO2を溶液に、飽和するまで通気した。ついで、反応混合物を−10〜0℃で45分間撹拌した。アルゴン(2ダブルバルーン容量)を溶液にバブリングし、ついで、反応混合物を−5℃に冷却した。塩化スルフリル(58.8mL)を、温度を22℃以下に保持しながら加えた。ついで、反応混合物を10−15℃に1時間保持した(HPLC:完了)。EtOAcを加え、混合物を濃縮して、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗物質が結晶化し、これを熱ヘキサンでトリチュレートした。収量:87.2g;1H−NMR(DMSO−d6)δ7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),1.43(9H,s)
トリフェニルホスフィン(89g)をDCM(200ml)およびDMF(2.2ml)中に溶解した。溶液を氷/メタノール浴で−1℃に冷却した。これに、6−クロロ−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−7−スルホニルクロライド,出発物質2(WO01/68033A2(出発物質2の合成の教示の範囲で出典明示により本明細書に組み入れる)に従って調製し、また、上記も記載されている)(35g)のDCM(100ml)中溶液を、温度を15℃以下に保ちながら30分にわたって加えた。反応混合物を窒素雰囲気下18時間室温にて撹拌した。反応混合物を2N塩酸(200ml)を用いてクエンチした。相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。残渣を2N水酸化ナトリウム(400ml)中に懸濁させ、3時間強く撹拌した。固体を濾過により除去し、水で洗浄した。合した濾液および洗浄液を、氷/水浴で冷却し、5N塩酸を用いて約pH1に酸性化した。これを、TBME(400ml)を用いて抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、中間体1(22.85g)を褐色固体として得た。
式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、かかる哺乳動物の細胞、例えば、限定するものではないが、単球および/またはマクロファージ、またはI型受容体もしくはII型受容体とも称されるIL−8α受容体もしくはβ受容体に結合する他のケモカインによる過剰または未制御のIL−8サイトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされる病態の予防または治療的処置用の医薬の製造において用いることができる。
本発明の化合物および医薬処方はまた、1種またはそれ以上の他の治療剤、例えば抗炎症剤、抗コリン剤(特に、M1/M2/M3受容体アンタゴニスト)、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症薬、例えば抗生物質、抗ウイルス剤、または抗ヒスタミン剤と組み合わせて用いることができる。かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または医薬上許容される誘導体と、例えば、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドまたはNSAID、抗コリン剤、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染症薬、例えば、抗生物質または抗ウイルス剤、または抗ヒスタミン剤から選択される1種またはそれ以上の他の治療活性剤との組み合わせを提供する。本発明の一の具体例は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体とβ2−アドレナリン受容体アゴニスト、および/または抗コリン作用薬、および/またはPDE−4阻害剤、および/または抗ヒスタミン剤の組み合わせを包含する。
3−(4−{[6−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)
ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(3−{[7−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{(1R)−2−[(6−{2−[(2,6−ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
4−{(1R)−2−[(6−{4−[3−(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
N−[2−ヒドロキシル−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[[2−4−[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド;
N−2{2−[4−(3−フェニル−4−メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン−5−イル)エチルアミン;および
5−[(R)−2−(2−{4−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
が挙げられる。
(3−エンド)−3−(2,2−ジ−2−チエニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨウダイド;
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド;
4−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1−{2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド;および
(1R,5S)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−{2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド
を含む。
これらは、例えば:
(エンド)−3−(2−メトキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウダイド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオニトリル;
(エンド)−8−メチル−3−(2,2,2−トリフェニル−エチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオン酸;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウダイド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロパン−1−オール;
N−ベンジル−3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド;
(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウダイド;
1−ベンジル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素;
1−エチル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−アセトアミド;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンズアミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−プロピオニトリル;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウダイド;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンゼンスルホンアミド;
[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−メタンスルホンアミド;および/または
(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド
を含む。
(エンド)−3−(2−メトキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウダイド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウダイド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド;
(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウダイド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウダイド;および/または
(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド
を含む。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、β2−アドレナリン受容体アゴニストを含む組み合わせを提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、コルチコステロイドを含む組み合わせを提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、抗コリン作用薬を含む組み合わせを提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、抗ヒスタミン剤を含む組み合わせを提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、抗コリン作用薬およびPDE−4阻害剤を含む組み合わせを提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、PDE4阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、β2−アドレナリン受容体アゴニストを含む医薬組成物を提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、非ステロイド性GRアゴニストを含む医薬組成物を提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、抗コリン作用薬を含む医薬組成物を提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、抗ヒスタミン剤を含む医薬組成物を提供する。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と、CCR5受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物のIL−8、およびGRO−αケモカイン阻害効果を、以下のインビボアッセイにより測定した。
[125I]IL−8(ヒト組み換え)を、GE Healthcareから入手した(比活性2000Ci/mmol)。他のすべての薬品は分析グレードであった。高レベルの組み換えヒトCXCR1(IL−8α型)およびCXCR2(IL−8β型)受容体は、個々に、非付着性チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞においてすでに記載されているように発現させた(Holmes, et al., Science, 1991, 253, 1278)。膜をHaour, et al., J. Biol. Chem., 249 pp2195-2205 (1974)(膜調製に必要な範囲において出典明示により本明細書に組み入れる)に記載のプロトコルに従って調製した。ただし、ホモジナイゼーション緩衝液を40mMのTris−HCL(pH7.5),1mMのMgS04,0.5mMのEGTA(エチレン−グリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’テトラ−酢酸),1mMのPMSF(α−トルエンスルホニルフルオライド),2.5mg/Lのロイペプチンおよび0.1mg/mlのアプロチニンに修飾した。細胞をホモジナイズし、2,000rpmで10分間遠心分離に付した。上清を100,000xgで1時間遠心分離に付した。上清を廃棄し、膜を−80℃で貯蔵した。膜蛋白質濃度を、BioRad試薬を用いて、標準としてウシ血清アルブミン(BSA)を用いる製造プロトコールで測定した。
これらの化合物のインビトロ阻害特性を、好中球走化性アッセイで試験した。主要なヒトの好中球は、パーコール不連続勾配遠心分離法、デキストラン沈降および低張性溶解を用いる抹消全血から単離した。化学誘導物質IL−8(CXCL8)またはGRO−α(CXCL1)を、96マルチウェルチャンバー(ChemoTx System、Neuro Probe、Gaithersburg、MD)のボトムチャンバーに置いた。用いたアゴニスト濃度はEC80濃度であった。2つのチャンバーは、5umポリカーボネート膜で分離されている。本発明の化合物を試験する場合、これらは、フィルターの上部に置く前に、細胞と予めインキュベートした。走化性は加湿インキュベーター中37℃で5%CO2と45分間で進行することが認められた。インキュベーション期間の最後に、膜を除去し、ボトムチャンバー中の移行細胞を96ウェルプレートに移した。これらの細胞を発光細胞生存アッセイ(Celltiter−Glo、Promega、Madison、WI)を用いて測定した。個々の試料を多重に試験し、個々の化合物を少なくとも3回繰り返した。ポジティブ対照細胞は、化合物添加がない細胞であり、最大走化性応答を示す。ネガティブ対照(非刺激)は、ケモカインをボトムチャンバーに添加しない。ポジティブ対照とネガティブ細胞の違いは、細胞の走化性活性を意味する。
実施例1〜3をこのアッセイにて試験した。化合物は、IC50値が<5uMである場合活性と考えられる。
指定の化合物を、ヒト全血中の好中球でのインテグリンCD11bGROα−誘導発現を阻害する能力について試験した。
バタフライ針および0.2mLのナトリウムヘパリンを含む10mlシリンジを用いて採血した(9ml)。血液を、以下の工程5で氷にオクマで37℃に保った。化合物貯蔵溶液を12倍希釈し、最大最終濃度は120uMであった。ビヒクルでハーフログ連続希釈を行った。10マイクロリットルの化合物希釈液またはビヒクルを、約12×75ポリプロピレンチューブに加えた。チューブ当たり百マイクロリットルの全血を加え、10分間37℃水浴でインキュベートし、最初に(ゆっくり)撹拌し、5分で再び撹拌した。GROαストックを0.1%BSA−DPBSで「12×」濃度120nMに1:166.66希釈し、10ulのGROα希釈液または0.1%BSA−DPBSを適当なチューブに加え、最終GROα濃度を10nMにした。チューブを10分間37℃でインキュベートし、手でゆっくりと撹拌し、5分で再び撹拌した。ついで、試料を氷に置き、250ulの氷冷CellFix処理希釈液を加え、ついで、氷上で1分インキュベートした。適当な抗体を添加することによるGROαインキュベーションの間に、1.5mlエッペンドルフチューブを準備した。すべてのチューブに10ulのCD11b−FITCおよび5ulのCD16−PEを加えた:ただし、イソ型対照には、CD11bの代わりに10ulのIgG2a−FITCを加えた。個々のチューブからの50ulの固定血を適当なエッペンドルフチューブに加えた。ついで、試料を20分間4℃で暗所でインキュベートした。血液/抗体混合物を500ulの冷DPBSに加え、これを適当に標識化した12x75ポリスチレンチューブに加えた。得られた混合物を氷上で保持した。LDSストック(10ul)を加え、混合物を10分間4℃でインキュベートし、ついで、フロー分析した。試料を暗所に保持した。試料をフロー血球計算機に集めながらLDS添加をずらし、試料をLDS添加後約10〜20分間走らせた。
CXCR2およびGα16を安定に発現するCHO−K1細胞を、インキュベーター中5%CO2、37℃を維持して、DMEM/F12(HAM’s)1:1、w/10%のFCS(熱不活性化)、w/2mMのL−グルタミン、w/0.4mg/mlのG418中80%の密集度に成長させた。アッセイ前24時間で、細胞を収穫し、96ウェル・黒壁・透明底プレート(Packard View)のウェルあたり40,000細胞を加え、CO2インキュベーターに戻した。アッセイの日、化合物を、100%DMSOで、所望のアッセイ濃度に300X希釈した。成長培地を吸引し、100ulのロード培地(アール塩w/L−グルタミン、0.1%BSA、(Bovuminar Cohen Fraction V Seriologicals Corp.)、4uMのFluo−4−アセトキシメチルエステル蛍光指示染料(Fluo−4 AM、Molecular Probes)、および2.5mMのプロベネシドを含むEMEM)で置換し、CO2インキュベーター中37℃で1時間インキュベートした。ロード培地を吸引し、アール塩w/L−グルタミン、0.1%ゼラチン、および2.5mMプロベネシド含有100uLのEMEMで置換し、さらに10分間インキュベートした。DMSOで300X連続希釈した化合物(3ul)を、297マイクロリットルのKRH(120mMのNaCl、4.6mMのKCl、1.03mMのKH2PO4、25mMのNaHCO3、1.0mMのCaCl2、1.1mMのMgCl2、11mMグルコース、20mMのHEPES(pH7.4))w/2.5mMプロベネシドおよび0.1%ゼラチン(化合物は3X)を含有する96ウェルプレートに移した。培地を吸引し、細胞をKRHw/2.5mMプロベネシド、w/0.1%ゼラチンで3回洗浄した。KRH(100ul)w/0.1%ゼラチンを含む2.5mMプロベネシドをウェルに加え、ついで、50ulのKRHw/2.5mMプロベネシドおよび0.1%ゼラチン中3X化合物をウェルに加え(化合物は1X)、CO2インキュベーター中で10分間インキュベートした。プレートを、(Sarau et al., 1999)に記載のような分析用のFLIPR(蛍光{けいこう}イメージングプレートリーダー、Molecular Devices、Sunnyvale CA)に置いた。1.0nMのIL−8により誘発される最大ヒトIL−8誘導Ca2+動員のパーセント(CXCR2に関するEC80濃度)を、個々の化合物の濃度に関して測定し、試験化合物の濃度としてIC50(1.0nMのIL−8により誘発される最大応答の50%を阻害する濃度)を計算した。実施例1〜38は、正の阻害活性をこのアッセイにおいて示し、IC50値は<10uMであり、活性であると考えられる。上記アッセイにより試験した化合物1〜38は、約6000nM〜約5nMのIC50を有する。
Claims (33)
- 式(I):
Xは、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、シアノ、CF3、およびOCF3からなる群から選択され;
R2は、C3−6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここに、該フェニルまたはヘテロアリール基は、独立して、C1−3アルキル、ハロゲン、CF3、OCF3、フェニルオキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される置換基により1または2回置換されていてもよく;あるいは
R2は、メチレンジオキシまたは(ジ−ハロ−置換)−メチレンジオキシにより置換されているフェニルであり;
R1はC4−8ヘテロサイクリル(CH2)nであり、ここに、該ヘテロサイクリル基は、独立して、C1−3アルキル、C(O)OR4およびC(O)R5からなる群から選択される置換基により1または2回置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、C1−3アルキルであり;
nは0または1であり;
あるいは
R1は、下記環系(a−k):
から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Xがハロゲンである、請求項1記載の化合物。
- XがClである、請求項1記載の化合物。
- R2が、独立して、C1−3アルキル、ハロゲン、OCF3およびフェニルオキシからなる群から選択される置換基により1または2回置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
- R2が、3−フルオロ−2−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルオキシフェニル、2−クロロ−3−フルオロフェニル、2−エチルフェニルまたは2−フェニルオキシフェニルからなる群から選択される、請求項4記載の化合物。
- R2が3−フルオロ−2−メチルフェニルまたは2−クロロ−3−フルオロフェニルである、請求項5記載の化合物。
- R2がハロゲンにより1回置換されていてもよいピリジルである、請求項1記載の化合物。
- R2が2−クロロ−3−ピリジルである、請求項7記載の化合物。
- nが0であり、R1がヘテロサイクリルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、アゼチジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- nが1であり、R1がピロリジニルである、請求項1記載の化合物。
- R1が3−エキソ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルまたは3−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルである、請求項1記載の化合物。
- N−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−{[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]スルホニル}フェニル)−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3−ピロリジニルメチル)スルホニル]フェニル}−N’−{2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}尿素;
N−[3−(3−アゼチニルスルホニル)−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル]−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3−ピロリジニルメチル)スルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−[3−(3−アゼチニルスルホニル)−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル]−N’−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)尿素;
N−[3−(3−アゼチニルスルホニル)−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル]−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−{3−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルスルホニル]−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3−ピロリジニルメチル)スルホニル]フェニル}尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2−エチルフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−{2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−エチルフェニル)尿素;
N−{3−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルスルホニル]−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2−エチルフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−{2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−{2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−{3−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルスルホニル]−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル}−N’−[2−(フェニルオキシ)フェニル]尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−[2−(フェニルオキシ)フェニル]尿素;
4−{[6−クロロ−3−({[(3−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−2−ヒドロキシフェニル]スルホニル}−1−ピペリジンカルボン酸エチル;
N−{3−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルスルホニル]−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル}−N’−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
4−({6−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[({[2−(フェニルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}スルホニル)−1−ピペリジンカルボン酸エチル;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−[2−(フェニルオキシ)フェニル]尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]尿素;
4−{[6−クロロ−3−({[(2−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−2−ヒドロキシフェニル]スルホニル}−1−ピペリジンカルボン酸エチル;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]尿素;および
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2,3−ジクロロフェニル)尿素;
からなる群から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−[2−(フェニルオキシ)フェニル]尿素;
4−{[6−クロロ−3−({[(3−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−2−ヒドロキシフェニル]スルホニル}−1−ピペリジンカルボン酸エチル;
N−{3−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルスルホニル]−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル}−N’−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
4−({6−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[({[2−(フェニルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}スルホニル)−1−ピペリジンカルボン酸エチル;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}−N’−[2−(フェニルオキシ)フェニル]尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(4−ピペリジニルスルホニル)フェニル]尿素;
4−{[6−クロロ−3−({[(2−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−2−ヒドロキシフェニル]スルホニル}−1−ピペリジンカルボン酸エチル;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3R)−3−ピロリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]尿素;および
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2,3−ジクロロフェニル)尿素;
からなる群から選択される請求項13記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - N−{3−[(3−エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルスルホニル]−4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル}−N’−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]尿素;および
N−[4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−(3−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(2,3−ジクロロフェニル)尿素;
からなる群から選択される、請求項14記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素;
N−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}−N’−(2−クロロ−3−ピリジニル)尿素;および
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−N’−{4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−[(3S)−3−ピペリジニルスルホニル]フェニル}尿素;
からなる群から選択される、請求項15記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 医薬上許容される塩が塩酸塩である、請求項13〜16いずれか1項記載の化合物。
- 請求項1または13記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 活性治療剤として用いるための請求項1または13記載の化合物。
- 哺乳動物における、ケモカインがIL−8αまたはβ受容体に結合するケモカイン介在疾患の治療において用いるための、請求項1または13記載の化合物。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患、または成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択される疾患の治療において用いるための、請求項1または13記載の化合物。
- ケモカイン介在疾患の治療において用いるための医薬の製造における請求項1または13記載の化合物の使用。
- 疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、または成人呼吸窮迫症候群からなる群から選択されるケモカイン介在疾患の治療において用いるための医薬の製造における、請求項1または13記載の化合物の使用。
- 哺乳動物における、ケモカインがIL−8αまたはβ受容体に結合するケモカイン介在疾患の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項1または13記載の化合物の使用を投与することを含む方法。
- 哺乳動物が、乾癬、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、卒中、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、心臓および腎臓の再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種移植拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、ライノウイルスのようなウイルス性疾患および望ましくない造血幹細胞放出からなる群から選択されるケモカイン介在疾患を患っている、請求項24記載の方法。
- 哺乳動物が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、または成人呼吸窮迫症候群を患っている請求項25記載の方法。
- 哺乳動物が、慢性閉塞性肺疾患を患っている請求項26記載の方法。
- 請求項1または13記載の化合物および1または2個のさらなる治療剤を含む医薬組み合わせ。
- さらなる治療剤がCXCR3受容体アンタゴニストまたはCCR5受容体アンタゴニストである、請求項28記載の組み合わせ。
- 除去され、ついで再導入される酸に不安定な保護基によりR1基を保護する、請求項30記載の化合物の製造方法。
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