MXPA02011868A - Antagonistas de receptor de interleucina 8. - Google Patents

Antagonistas de receptor de interleucina 8.

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MXPA02011868A
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alkyl
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Katherine L Widdowson
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Smithkline Beecham Corp
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Abstract

Esta invencion se refiere al uso novedoso de dianilino-squaratos en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quimocina interleucina 8, IL-8.

Description

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE INTERLEUCINA 8 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un grupo novedoso de compuestos de dianilino-squarano, procedimientos para la preparación de los mismos, su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 y ENA-78, y composiciones farmacéuticas para usar en dicha terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han aplicado muchos nombres diferentes a la interleucina 8 (IL-8), tales como proteína 1 de atracción/activación de neutrófilos (NAP-1 ), factor quimiotáctico de neutrófiios derivado de monocito (MDNCF), factor de activación de neutrófilos (NAF) y factor quimiotáctico de linfocitos de células T. La interleucina 8 es un quimioatrayente de neutrófilos, basófilos y un subgrupo de células T. Es producida por una mayoría de células nucleadas incluyendo macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1a, IL-1ß o LPS, y por los neutrófilos mismos cuando se exponen a LPS u otros factores quimiotáctícos tales como FMLP, M. Baggiolini y otros, J. Clin. Invest, 84, 1045 (1989); J. Schroder y otros, J. Immunol., 139, 3474 (1987) y J. Immunol., 144, 2223 (1990); Strieter y otros, Science, 243, 1467 (1989), y J.
Biol. Chem., 264, 10621 (1989); Cassatella y otros, J. Immunol. 148, 3216 (1992). GROa, GROß, GRO? y NAP-2 también pertenecen a la familia de quimocinas a. Igual que IL-8, estas quimocinas también han sido referidas con diferentes nombres. Por ejemplo, GRO a, ß y y han sido referidas como MGSA (actividad estimulante de crecimiento de melanoma) a, ß y y, respectivamente; véase Richmond y otros, J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang y otros, J. Immunol. 148, 451 (1992). Todas estas quimocinas de la familia a que poseen el motivo ELR precediendo directamente al motivo CXC, se unen al receptor IL-8 B. IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 y ENA-78 estimulan varias funciones in vitro. Se ha mostrado que todas tienen propiedades quimioatrayentes de neutrófilos, mientras que se ha demostrado que IL-8 y GROa tienen actividad quimiotáctica de linfocitos T y basófilos. Además, IL-8 puede inducir liberación de histamina de basófilos tanto de individuos normales como atópicos. Además, GRO-a y IL-8 pueden inducir liberación de enzima lisosomal y explosión respiratoria de neutrófilos. También se ha visto que IL-8 aumenta la expresión en superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) sobre neutrófilos, sin síntesis de proteína nueva. Esto puede contribuir a un incremento de adhesión de los neutrófilos a células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas están caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos. Como IL-8, GROa, GROß, GRO? y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, se ha implicado a estas quimocinas en una amplia gama de trastornos inflamatorios agudos y crónicos que incluyen psoriasis y artritis reumatoide. Baggiolini y otros, FEBS Lett., 307, 97 (1992); Miller y otros, Crít. Rev. Immunol., 12, 17 (1992); Oppenheim y otros, Annu. Rev. immunol., 617 (1991); Seitz y otros, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller y otras, Ann, Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely y otros, Lancet 341 , 643 (1993). Además, también se ha implicado a las quimocinas ELR (las que contienen el motivo ELR de aminoácidos justo antes del motivo CXC) en angiostasis, Strleter y otros, Science 258, 1798 (1992). in vitro, IL-8, GROa, GROß, GRO? y NAP-2 inducen cambio de forma de neutrófilos, quimiotaxis, liberación de granulo y explosión respiratoria, uniéndose a receptores de la familia de siete receptores enlazados a proteína G de transmembrana y activando a los mismos, en particular por unión a los receptores de IL-8, muy notablemente el receptor B. Thomas y otros, J. Biol. Chem., 266, 14839 (1991); y Holmes y otros, Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de antagonistas de molécula pequeña no peptídicos para miembros de esta familia de receptores ya tiene precedente. Para una revisión, véase R. Freidinger en "Progress in Drug Research" , vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basilea, 1993. Por lo tanto, el receptor de IL-8 representa un blanco prometedor para el desarrollo de agentes antiinflamatorios novedosos. Se han caracterizado dos receptores humanos de IL-8 de alta afinidad (77% de homología): IL-8Ra, que se une solo a IL-8 con alta afinidad, y IL-8RB, que tiene alta afinidad por IL-8 y también por GRO-a, GROß, GRO? y NAP-2. Véase Holmes y otros, arriba citados; Murphy y otros, Science 253, 1280 (1991); Lee y otros, J. Biol. Chem., 267, 16283 (1992); LaRosa y otros, J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle y otros, J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993). En este campo persiste la necesidad de compuestos que sean capaces de unirse al receptor IL-8 a o ß para tratamiento. Por lo tanto, ios compuestos que son inhibidores de la unión del receptor de IL-8 serían benéficos para tratar condiciones asociadas con un incremento de la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y subgrupos de células T en el sitio de inflamación).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención provee un método de tratamiento de una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina es una quimocina que se une a un receptor IL-8 a o ß, y dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la quimocina es IL-8. Esta invención también se refiere a un método de inhibición de la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero en necesidad de la misma, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) útiles en la presente invención están representados por la estructura: ( en donde: Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de d-io sustituido con halógeno, alquilo de CMO, alquenilo de C2-10. alcoxi de C-MO, alcoxi de CMO sustituido con halógeno, azida, (CR8R8) S(O)tR4, hidroxi, hidroxi-alquilo de GM, arilo, aril-alquilo de C-M, ariloxi, aril-alquiloxi de C1-4, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterociclo-alquilo de C1-4, heteroaril-alquiloxi de C1-4, aril-alquenilo de C2_?0, heteroaril-alquenilo de C2.?o, heterociclo-alquenilo de Q2-10, (CR8Rs)qNR4R5, alquen¡l(C2.?o)-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R?o, S(0)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(0)Rn, alquenil(C2.10)- C(O)Rn, alqu?nil(C2-?o)-C(0)OR??(CR8R8)qC(0)ORi2, (CR8R8)qOC(0)Rn, (CRßR8)qNR4C(0)R??I (CR8R8)qNHS(O)2R17, (CR8R8)qS(O)2NR4R5; o dos porciones R-t juntas forman 0-(CH2)sO- o un anillo insaturado de 5 a 6 miembros; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; t es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2; s es un entero que tiene un valor de 1 a 3; R y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcíonalmente, aril-alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroaril-alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente, heterociclo y heterociclo-alquilo de C1.4, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que comprende opcíonalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; Y se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C-MO sustituido con halógeno, alquilo de C-MO, alquenilo de C2-?o, alcoxi de C1-10, alcoxi de C1-10 sustituido con halógeno, azida, (CR8R8)qS(O)tR4, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-4, arilo, aril-alquilo de C1-4, ariloxi, aril-alquiloxi de C-M, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroaril-alquiloxi de Ct-4, heterociclo, heterociclo-alquilo de C- , aril-alquenilo de C2-?0, heteroaril-alquenilo de C2-10, heterociclo-alquenilo de C2-?0, (CRsR8)qNR4R5, alquenil(C2-?o)-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5! (CR3R8)qC(0)NR4R?o, S(0)3H, S(0)3R8, (CR8Rß)qC(0)R??, alquenil(C2.10)- C(O)Rn, alquenil(C2-10)-C(O)OR11, C(O)Rn, (CRßR8)qC(0)ORi2, (CRßRßJqOCÍOJRn, (CR8R8)gNR4C(O)R?1, (CR8R8)qNHS(O)2Rd, y (CR8R8)qS(O)2NR4R5; o dos porciones Y juntas forman O-(CH2)sO- o un anillo insaturado de 5 a 6 miembros; n es un entero que tiene un valor de 1 a 5; m es un entero que tiene un valor de 1 a 4; Ra es hidrógeno o alquilo de C ; RIO es alquil(C?.10)-C(O)2Rs; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C , arilo sustituido opcionalmente, aril-alquilo de CM sustituido opcionalmente, heteroariio sustituido opcionalmente, heteroaril-alquilo de CM sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente y heterociclo-alquilo de C sustituido opcionalmente; R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-10, arilo sustituido opcionalmente y arilalquilo sustituido opcionalmente; R17 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CM. arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de CM, heterociclo y heterociclo-alquilo de CM, en donde los anillos de arilo, heteroarilo y heterociclo están sustituidos opcionalmente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos diferentes de humano en necesidad de inhibición de IL-8 u otras quimocinas que se unen a los receptores IL-8RA y RB. Las enfermedades mediadas por quimocina para tratamiento terapéutico o profiláctico en animales, incluyen estados patológicos como los que se indican aquí en la sección de Métodos de Tratamiento.
Los siguientes términos, como se usan aquí, se refieren a: • "halógeno"- todos los halógenos, esto es, cloro, flúor, bromo y yodo. • "alquilo de C2.5" o "alquilo" -porciones de cadena recta y ramificada de 2 a 5 átomos de carbono, a menos que se limite de otra forma la longitud de la cadena, que incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, y similares. • El término "alquenilo" se usa aquí en todas las ocurrencias para indicar porciones de cadena recta o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que se limite la longitud de la cadena, que incluyen, sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares. • "arilo" -fenilo y naftilo. • "heteroarilo" (por si solo o en cualquier combinación tal como "heteroariloxi" o "heteroaril-alquilo") -un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O o S, tales como por ejemplo, sin limitación, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, ¡midazol o bencimidazol. • "heterociclo" (por si solo o en cualquier combinación tal como "heterociclo-alquilo") -un sistema de anillo de 4-10 miembros saturado o parcialmente insaturado en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O o S, tales como por ejemplo, sin limitación, pirroiidina, piperidina, piperazina, morfoiina, tetrahidropirano o imidazolldina. • El término "aril-alquilo" o "heteroaril-alquilo" o "heterociclo-alquilo" se usa aquí para indicar alquilo de C- O como se define arriba, unido a una porción arilo, heteroarilo o heterociclo, también como se definen aquí, a menos que se indique de otra forma. Los compuestos ilustrativos de fórmula (I) incluyen: 3-(2-hidrox¡-fenilam¡no)-4-(2-bromofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2,3-diclorofenilamino)-3-ciclobuteno- 1,2-diona; 3-(4-nitro-2-hidroxi-fenilamino)-4-fen¡lamino-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(4-ciano-2-hidroxi-fenilámino)-4-fenilamino-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-metoxi-bencilamino)-4-fenilamino-3-ciclobuteno-1 ,2-dlona; 3-(4-ciano-2-hidrox¡-fenilamino)-4-(2-bromofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(4-ciano-2-hidroxi-fenilámino)-4-(2-ciorofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(4-ciano-2-hidroxi-feniIamino)-4-(2,3-diclorofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-fenilfenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2- diona; 3-(2-hidroxi-feniIamino)-4-(2-metoxifenilamino)-3-c¡clobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-etilfenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-fenoxifenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-clorofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 6-cloro-3-(3,4-dioxo-2-fenilamino-1-ciclobutenilamino)-2-hidroxi-bencenosulfonamida; 3,4-bis-(4-ciano-2-h¡droxifenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2,3-dimetilfenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-metil-4-bromofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-propilfenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-metil-3-ciorofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2,3-dimetoxifenilamino)-3-ciclobuteno-1,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-cioro-3-metilfen¡lamino)-3- ciciobuteno-1 ,2-diona; 3-(4-nitro-2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-bromofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(4-nitro-2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-clorofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; S^-bis-^-nitro^-hidroxifenilaminoJ-S-ciclobuteno-l ^-diona; 3-[(2-hidroxi-fenil)-metil-amino]-4-fenilamino-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(3-hidroxi-piridin-2-ilam¡no)-4-fenilamino-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Métodos de Preparación Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener aplicando procedimientos de síntesis, algunos d los cuales se ilustran en los siguientes esquemas. La síntesis provista en estos esquemas es aplicable en la producción de compuestos de fórmula (I) que tienen una variedad de diferentes grupos R, Ri y arilo, los cuales se hacen reaccionar empleando sustituyentes opcionales que están protegidos adecuadamente para obtener compatibilidad con las reacciones aquí resumidas. En tales casos, la desprotección subsecuente produce entonces los compuestos de la naturaleza general descrita. Una vez que se ha establecido el núcleo de guanidina, se pueden preparar más compuestos de estas fórmulas aplicando técnicas normales para interconversión de grupos funcionales, bien conocidas en la técnica. Aunque los esquemas se muestran solo con compuestos de fórmula (I), es solamente para fines de ilustración.
ESQUEMA 1 H a) Br2, NaOAc, HOAc; b) CuCN, DMF, reflujo; c) (BOC)2O, DMAP, TEA; d) K2CO3, MeOH; e) TFA. La anilina 6 deseada -esquema 1- se puede preparar a partir de la benzoxSzolinona 1 disponible comerclalmente -esquema 1. El bromuro 2 -esquema 1- se puede preparar de la benzoxazolinona 1 -esquema 1- usando condiciones normales de bromación tales como bromo y acetato de sodio en ácido acético. El bromuro 2 -esquema 1- puede ser convertido al cianuro 3 -esquema 1- usando procedimientos normales tales como cianuro de cobre (I) en DMF a reflujo. La amida 3 -esquema 1- puede ser convertida al compuesto 4 BOC-protegido -esquema 1- usando condiciones normales tales como BOC-anhídrido y trietilamina con una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina en cloruro de metileno u otro solvente orgánico adecuado. La oxazolinona 4 -esquema 1- puede ser convertida a la anilina 6 deseada -esquema 1-, primero mediante hidrólisis al fenol 5 -esquema 1- usando condiciones normales tales como carbonato de potasio en metanol, seguido por remoción del grupo protector BOC usando condiciones normales tales como ácido trifiuoroacético en cloruro de metileno u otro solvente orgánico adecuado, para dar la anilina 6 -esquema 1.
ESQUEMA 2 Los compuestos de la estructura 5 serán obtenidos a partir del dimetileter-squarato 1 como se esboza en el esquema 2. El intermediario 3 se puede obtener haciendo reaccionar el dietileter-squarato 1 con la anilina deseada 2 en etanol u otro solvente orgánico adecuado a reflujo. El compuesto squarano deseado 5 se puede obtener haciendo reaccionar el squarano 3 con una segunda anilina 4 en etanol u otro solvente orgánico adecuado a reflujo.
Ejemplos de Síntesis La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos que son solamente ilustrativos y no han de ser considerados como una limitación del alcance de ia presente ¡nvención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados; todos los solventes son de la pureza más alta disponible; y todas las reacciones se realizan bajo condiciones anhidras en una atmósfera de argón, a menos que se indique de otra manera. En los ejemplos, todas las temperaturas son en grados centígrados (°C). Se realizaron espectros de masa en un espectrómetro de masa VG Zab usando bombardeo con átomos rápidos, a menos que se indique de otra manera. Se registraron espectros de 1H-RMN (en adelante "RMN") a 250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o An 400. Las multiplicidades indicadas son: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, y br indica una señal amplia. Sat. indica una solución saturada; eq. indica la proporción de un equivalente molar de reactivo con respecto al reactivo principal. 3-(2.3-Dicloroanilino)-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1.2-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-hidroxianiiino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (100 mg, 0.43 mmoles) en tolueno (2 ml) y DMSO (1 gota), se le agregó 2,3-dlcloroaniiina (0.07 mi, 0.43 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C en la noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo para remover el tolueno y se secó al vacío. LC-MS (m/z) 349 (M+). 3-(2-Bromoanilino)-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1.2-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSO (1.5 ml), se le agregó 2-bromoanilina (36.9 mg, 0.21 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitrilo:agua) y el producto se concentró. El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 359 (M"). 3-(2-Fenilan¡lino)-4-(2-hidroxian¡lino)-3-ciclobuteno-1.2-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSO (1.5 ml), se le agregó 2-aminobifenilo (36.3 mg, 0.21 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitrilo:agua) y el producto se concentró. El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 357.2 (M+). 3-(2-Metoxianilino)-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1.2-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-hidroxianiiino)-3-cicIobuteno-1 ,2-dlona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSÓ (1.5 ml), se le agregó 2-metoxianillna (0.024 ml, 0.21 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitrilo:agua) y el producto se concentró. El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 311.4 (M+). 3-(2-Etilanilino)-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1.2-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-hidroxianil¡no)-3-ciciobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSO (1.5 ml), se le agregó 2-etilanllina (0.024 ml, 0.21 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitrilo:agua) y el producto se concentró.
El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 309 (M+). 3-(2-FenQXÍanilino)-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1.2-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-h¡droxianilino)-3-c¡clobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSO (1.5 ml), se le agregó 2-fenoxianilina (49 mg, 0.21 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitrilo:agua) y el producto se concentró. El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 373 (M+). 3-(2-Cloroanil¡no)-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1.2-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-hidroxlanilino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSO (1.5 ml), se le agregó 2-cloroaniilna (0.023 ml, 0.21 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitrllo:agua) y el producto se concentró. El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 315 (M+). 3-f2-Metilanilino)-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1.2-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSO (1.5 ml), se le agregó 2-metilanllina (0.023 ml, 0.21 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitrilo:agua) y el producto se concentró.
El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 295 (M+). 3-(2.3-Dimetilanilino)-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1.2-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSO (1.5 ml), se le agregó 2,3-dimetilanllina (0.026 mi, 0.21 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitriIo:agua) y el producto se concentró.
El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 309 (M+). 3-(4-Bromo-2-metilanilino)-4-(,2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1.2-diona A una solución de 3-etox¡-4-(2-hldroxianllino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSO (1.5 ml), se le agregó 4-bromo-2-metilaniiina (40 mg, 0.21 mmoles), y [a reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitrilo:agua) y el producto se concentró. El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 373 (M+). 3-(2-Propilanilino)-4-(2-h¡drox¡anilino)-3-ciclobuteno-1.2-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-h¡droxianllino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSO (1.5 ml), se le agregó 2-propilanilina (0.030 ml, 0.21 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitrilo:agua) y el producto se concentró. El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 323 (M+). 3-(3-Cloro-2-met¡lanilino)-4-(2-h¡droxianilino)-3-ciclobuteno-1.2-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-hidroxianilino)-3-cicIobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSO (1.5 ml), se le agregó 3-cloro-2-metilaniiina (0.026 ml, 0.21 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitrilo:agua) y el producto se concentró. El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 329 (M+).
S^.S-Metoxianilino -^-hidroxianilino -S-ciclobuteno-l^-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-hidroxianilino)-3-c¡clobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSO (1.5 mi), se le agregó 2,3-metoxianllina (0.031 ml, 0.21 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitrilo:agua) y el producto se concentró.
El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 341 (M+).
S-^-ClorQ-S-metilanilino -CS-hidroxianilino S-ciclobuteno-l ^-diona A una solución de 3-etoxi-4-(2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en DMSO (1.5 ml), se ie agregó 2-cIoro-3-metilanilina (0.026 ml, 0.21 mmoies), y la reacción se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se purificó en HPLC (acetonitrilo:agua) y el producto se concentró. El sólido se secó al vacío. LC-MS (m/z) 329 (M+). 3-(2-Hidroxianil¡no)-4-(2-bromoanilino)-3-ciclobuteno-1.2-d¡ona A bromoanilina (74 mg, 0.43 mmoles), se le agregaron 214 µl de trimetilaluminio 2M en tolueno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gases; después se le agregó 3-etoxi-4- (2-hidroxianilino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (50 mg, 0.21 mmoles) en 1 ml de cloruro de metileno. La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo con agua, seguido por tratamiento acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Después de HPLC Gilson, se obtuvieron 14 mg (12%) de producto purificado. LCMS(H+) 359. 3-(2-Bromoan¡lino)-4-(2-hidroxi-4-cianoanilino)-3-ciclobuteno-1.2-diona Una solución de 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (1.2 ml, 8.12 mmoles) y 3-hidroxi-4-aminobenzonitrilo (1.25 g, 8.11 mmoles) en etanol, se calentó a 85°C durante la noche. Se formó un precipitado de color tostado. El sólido se filtró y se recogió. Se obtuvieron 1.12 g (53%) de 3-etoxi-4-(2-hidroxi-4-cianoaniiino)-3-ciclobuteno-1 ,2-dlona. LC/MS(H+) 259. - Una mezcla de 3-etoxi-4-(2-hidroxi-4-cianoaniiino)-3-ciclobuteno-1,2-dlona (0.7 g, 2.71 mmoles) y 2-bromoanllina (0.47 g, 2.73 mmoles) se calentó en 6 ml de DMSO durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó acetato de etilo, y se forman precipitados. El filtrado se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Después de HPLC Gilson se obtuvieron 34 mg (3%) de producto purificado. LC/MS (H+) 386. 3-(2-Bromoanilino)-4-(2-hidroxi-4-nitroaniiino)-3-ciclobuteno-1.2-diona Una solución de 3-etoxi-4-(2-hidroxi-4-nitroanilino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (0.39 g, 1.4 mmoles) y 2-bromoanilina (0.36 g, 2.09 mmoles) en 2 ml de DMSO se calentó a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ie agregó acetato de etilo, y se forma un precipitado. El filtrado se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Por titulación de acetona y hexano se obtuvieron 106 mg (19%) de 3-(2-bromoanilino)-4-(2-hidroxi-4-nitroanilino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona. LCMS(H+) 404. 3-(2.3-D¡cloroanilino)-4-(2-hidroxi-4-nitroanil¡no)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona Una solución de 3-etoxi-4-(2-h¡droxi-4-nitroanilino)-3-c¡clobuteno-1 ,2-diona (0.40 g, 1.44 mmoles) y 2,3-dicloroanilina (0.34 g, 2.10 mmoles) en 2 ml de DMSO, se calentó a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó acetato de etilo, y se forma un precipitado. Se recogió ia torta del filtro. Por titulación de acetona y hexano sé obtuvieron 68 mg (11 %) de 3-(2-cloroanillno)-4-(2-hidroxi-4-nitroanilino)-3-ciclobuteno-1,2-diona. LCMS(H+) 394.
Método de Tratamiento Los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado patológico en un humano u otro mamífero, que sea exacerbado o causado por producción excesiva o irregular de citocina IL-8 por las células de dicho mamífero, tales como por ejemplo, sin limitación, monocitos y/o macrófagos, o de otras quimocinas que se unen al receptor IL-8 a o ß, también conocido como receptor tipo I o tipo II. Por consiguiente, la presente invención provee un método de tratamiento de una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina es una quimocina que se une a un receptor IL-8 a o ß; dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, las quimocinas son IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78. Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la función de citocina, en particular IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, de modo que estas son reguladas biológicamente hasta niveles normales de acción fisiológica, o en algunos casos hasta niveles subnormales a fin de mejorar el estado patológico. Niveles anormales de IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-8 libre mayores o iguales a 1 picogramo por mi; (¡i) cualquier IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 asociada a célula por arriba de los niveles fisiológicos normales; o (iii) la presencia de IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 por arriba de los niveles básales en células o tejidos en los cuales se produce IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 respectivamente. En general, se ha visto que los compuestos de fórmula (I) tienen una t?/2 más larga y biodisponibilidad oral mejorada sobre los compuestos descritos en WO 96/25157 y WO 97/29743, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia. Hay muchos estados patológicos en los cuales está implicada la producción excesiva o irregular de IL-8 en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Las enfermedades mediadas por quimocina incluyen psoriasis, dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de molestia respiratoria de adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, apoplejía, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, sepsis de gram negativos, síndrome de choque tóxico, daño de reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedero, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, restenosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación indeseable de células troncales hematopoyéticas, y enfermedades causadas por virus respiratorios, virus de herpes y virus de hepatitis, meningitis, encefalitis por herpes, vasculitis de SNC, lesión traumática del cerebro, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma posquirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástrica y duodenal, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, neumonía organizada de bronquiolitis obliterante, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnia, hiperinflación, hipoxemia, hipoxia, reducción quirúrgica de volumen de pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricuiar derecha, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias pequeñas, desequilibrio de ventilación-perfusión, sibilancia y lupus. Estas enfermedades están caracterizadas principalmente por infiltración masiva de neutrófilos, infiltración de células T o crecimiento neovascular, y están asociadas con una producción incrementada de IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos hacia el sitio inflamatorio o el crecimiento direccional de células endoteliales. A diferencia de otras citocinas inflamatorias (IL-1 , TNF, y IL-6), IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 tienen la propiedad única de promover quimiotaxis de neutrófilos, liberación de enzima que incluye sin ¡imitación liberación de elastasa, así como también la producción y activación de superóxido. Las quimocinas a, pero particularmente GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, trabajando a través del receptor de IL-8 de tipo I o II, pueden promover la neovascularización de tumores promoviendo el crecimiento direccional de células endoteliales. Por lo tanto, la ¡nhibición de quimiotaxis o activación inducida por IL-8 conduciría a una reducción directa de la infiltración de neutrófilos. Evidencia reciente también implica la función de quimocinas en el tratamiento de infecciones de VIH, Littleman y otros, Nature 381 , pp. 661 (1996) y Koup y otros, Nature 381 , pp. 667 (1996). Evidencia presente también indica el uso de inhibidores de IL-8 en el tratamiento de la aterosclerosis. La primera referencia, Boisvert y otros, J. Clin. Invest, 1998, 101 :353-363, muestra por medio de transplante de médula ósea, que la ausencia de receptores de IL-8 sobre células troncales (y por lo tanto sobre monocitos/macrófagos) conduce a una reducción en el desarrollo de placas ateroscleróticas en ratones deficientes de receptor de LDL. Referencias de apoyo adicionales son: Apostolopoulos y otros, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012; Liu y otros, Arterioscler.
Thromb. Vas. Biol, 1997, 17:317-323; Rus y otros, Atherosclerosis 1996, 127:263-271.; Wang y otros, J. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue y otros, Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch y otros, Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431 ; Lee y otros, Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113.; y Terkeltaub y otros, Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53. La presente ¡nvención también provee un medio para tratar lesiones del SNC, en una condición aguda y también para prevención en aquellos individuos considerados susceptibles a dichas lesiones, por medio de los compuestos antagonistas de receptor de quimocina de fórmula (I). Las lesiones del SNC, como se define aquí, incluyen trauma abierto o penetrante de cabeza, por ejemplo por cirugía o por lesión traumática cefálica cerrada, tal como una lesión en la región de la cabeza. También se incluye dentro de esta definición el ataque isquémico, particularmente en el área del cerebro. El ataque isquémico puede ser definido como un trastorno neurológico focal que resulta del suministro insuficiente de sangre a un área particular del cerebro, usualmente como consecuencia de un émbolo, trombos o cierre ateromatoso local del vaso sanguíneo. La función de las citocinas inflamatorias en esta área se ha ido elucidando y la presente invención provee un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Se han tenido disponibles relativamente pocos tratamientos para una lesión aguda como las mencionadas.
El TNF-a es una citocina con acciones proinflamatorias que incluyen expresión de la molécula de adhesión de leucocito endotellal. Los leucocitos se infiltran en las lesiones cerebrales isquémicas y por lo tanto los compuestos que inhiben o reducen los niveles de TNF serían de utilidad para el tratamiento de lesión cerebral isquémica. Véase Lui y otros, Stroke, Vol. 25. No. 7, pp. 1481-88 (1994), cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Modelos de lesiones cefálicas cerradas y tratamiento con agentes 5-LO/CO mixtos, son expuestos por Shohami y otros, J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, pp. 99-107 (1992), cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Se encontró que el tratamiento, con formación reducida de edema, mejora el resultado funcional en los animales tratados. Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la unión de IL-8 a los receptores IL-8 alfa o beta, uniéndose a estos receptores, tal como es evidente por una reducción de la quimiotaxis y activación de neutrófiios. El descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la unión de IL-8, se basa en los efectos de los compuestos de fórmula (I) en las pruebas de unión de receptor in vitro que se describen en la presente. Se ha mostrado que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de los receptores de IL-8 de tipo II. Como se usa aquí, ei término "enfermedad o estado patológico mediado por IL-8" se refiere a todas y cada una de las enfermedades en las cuales tienen una función IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, ya sea por producción misma de IL-8, GROa , GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 o porque IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 causan la liberación de otra monocina tal como por ejemplo, sin limitación, IL-1 , IL-6 o TNF. Una enfermedad en la cual por ejemplo la IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a IL-8, sería considerada por lo tanto como una enfermedad mediada por IL-8. Como se usa aquí, el término "enfermedad o estado patológico mediado por quimocina" se refiere a todas y cada una de las enfermedades en las cuales tiene una función una quimocina que se une a un receptor IL-8 a o ß, ta! como por ejemplo, sin limitación, IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78. Esto incluiría una enfermedad en la cual IL-8 tiene una función, ya sea por la producción misma de IL-8 o porque IL-8 ocasiona la liberación de otra monocina tal como por ejemplo, sin limitación, IL-1 , IL-6 o TNF. Una enfermedad en la cual por ejemplo IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a IL-8, sería considerada por lo tanto como una enfermedad mediada por IL-8. Como se usa aquí, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una cltocina incluye sin limitación monocinas y linfocinas, sin considerar qué células las producen. Por ejemplo, una monocina es referida generalmente como producida y secretada por una célula mononuclear tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monocinas, tales como células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos de cerebro, células de estroma de la médula ósea, queratinocitos epidurales y linfocitos B. Las linfocinas son referidas generalmente como producidas por células linfocitos. Ejemplos de citocinas incluyen, sin limitación, interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6), interieucina 8 (IL-8), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y factor de necrosis tumoral beta (TNF-ß). Como se usa aquí, el término "quimocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética, similarmente al término "citocina" de arriba. Una quimocina es secretada principalmente a través de las transmembranas celulares y ocasiona quimiotaxis y activación de leucocitos y células blancas específicas, neutrófilos, monocltos, macrófagos, células T, células B, células endoteliales y células del músculo liso. Ejemplos de quimocínas incluyen, sin limitación, IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1a, MlP-ß, PF4, y MCP 1, 2 y 3. Para usar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable dei mismo en terapia, normalmente será formulado en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica normal. Por lo tanto, esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva, no tóxica, de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que los incorporan, pueden administrarse convenientemente mediante cualquiera de las vías usadas convencionalmente para administración de medicamentos, por ejemplo oralmente, tópicamente, parenteralmente o por medio de inhalación. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en formas de dosis convencionales preparadas combinando un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticos normales de acuerdo con los procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar en dosis convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden incluir mezclar, granular y comprimir, o disolver los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que ia forma y carácter del vehículo o diiuyente farmacéuticamente aceptable son dictadas por la cantidad de ingrediente activo con el cual se combina, la vía de administración y otras variables bien conocidas. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no ser nocivos para el receptor de los mismos. Ei vehículo farmacéutico empleado puede ser por ejemplo un sólido o líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, sulfato de calcio, sacarosa, talco, gelatina, agar, peptina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y similares. De igual manera, el diluyente o vehículo puede incluir un material de liberación prolongada bien conocido en la técnica tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. Se pueden emplear una amplia variedad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede ser tableteada, colocada en una cápsula dura de gelatina en forma de polvo o pella o en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido varía ampliamente pero de preferencia será de aproximadamente de 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula blanda de gelatina, líquido inyectable estéril tal como una ampolleta o suspensión líquida no acuosa. Los compuestos de fórmula (I) se pueden, administrar tópicamente, esto es, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de fórmula (I) externamente a la epidermis o la cavidad bucal, y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, para que el compuesto no entre significativamente a la corriente sanguínea. En contraste, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, ¡ntraperitoneal e intramuscular. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetración a través de la piel al sitio de inflamación, tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0.001% a 10% p/p, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender hasta 10% p/p, pero de preferencia comprende menos de 5% p/p, de preferencia de 0.1% a 1% p/p de la formulación. Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen las adecuadas para su aplicación a la piel u ojo. Una loción para el ojo puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida, y se puede preparar mediante métodos similares a los de la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado para refrescar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como gllcerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de maní. Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Se pueden preparar mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en forma de polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de la maquinaria adecuada, con una base grasosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendras, de maíz, de maní, de ricino o de oliva; grasa de lana o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido esteárico o ácido oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no ¡ónico, tal como un éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo. También se pueden incluir agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silíceos y otros ingredientes tales como lanolina. Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones estériles acuosas u oleosas, y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservador adecuado, e incluyen preferiblemente un agente tensioactivo. La solución resultante se puede clarificar después por medio de filtración, transferirse a un recipiente adecuado que después se sella y esteriliza mediante autoclave o se mantiene a 98-100°C durante media hora. Alternativamente, la solución se puede esterilizar por filtración y transferirse al recipiente por medio de una técnica aséptica. Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para la inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0.002%), cloruro de benzalconio (0.01 %) y acetato de clorhexidina (0.01 %). Los solventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, esto es, mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Las formas subcutáneas e intramuscular de administración parenteral generalmente son preferidas. Las formas dosificadas apropiadas para dicha administración se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar por inhalación, esto es, por inhalación intranasal y oral. Las formas dosificadas apropiadas para dicha administración, tal como una formulación de aerosol o un inhalador dosificador, se pueden preparar mediante las técnicas convencionales. Para todos los métodos de uso aquí descritos para los compuestos de fórmula (I), el régimen de dosificación oral diaria será preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación parenteral diaria será de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria será preferiblemente de 0.1 mg a 150 mg, administrada de una a cuatro veces al día, preferiblemente de dos a tres veces al día. El régimen de dosificación de inhalación diaria será preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. También será reconocido por la persona experta en la materia que la cantidad óptima y separación de dosificaciones individuales de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, serán determinadas por la naturaleza y la magnitud de la condición tratada, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente particular a tratar, y que lo óptimo - » puede ser determinado mediante técnicas convencionales. También será apreciado por el experto en la materia que el curso óptimo de tratamiento, esto es, el número de dosis de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dada por día durante un número definido de días, puede ser determinado por el experto en la materia usando el curso convencional de las pruebas de determinación de tratamiento. A continuación la invención será descrita por referencia a los siguientes ejemplos biológicos, que son solamente ilustrativos y no han de ser considerados como una limitación del alcance de la presente ¡nvención.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los efectos inhibidores de quimocina IL-8 y GRO-a de los compuestos de ia presente invención se determinaron por medio de la siguiente prueba in vitro.
Pruebas de unión de receptor: Se obtuvo [125I]IL-8 (humana recombinante) de Amersham Corp., Ariington Heights, Illinois, con actividad específica de 2000 Ci/mmol. Se obtuvo GRO-a de NEN-New England Nuclear. Todos los otros reactivos químicos eran de grado analítico. Se expresaron individualmente altos niveles de receptores IL-8 tipo a y ß humanos recombinantes en células de ovario de hámster chino, según lo descrito previamente (Holmes y otros, Science, 1991 , 253, 1278). Las membranas de ovario de hámster chino se homogeneizaron de acuerdo con un protocolo previamente descrito (Haour y otros, J. Biol. Chem., 249 pp 2195-2205 (1974)). Excepto que el amortiguador de homogeneización se cambio a 10mM Tris-HCL, 1 mM MgSO4, 0.5mM EDTA (ácido etilendiaminatetraacético), 1mM PMSF (fluoruro de a-toluenosulfonilo), 0.5 mg/L leupeptina, pH 7.5. La concentración de proteína de'membrana se determinó usando un equipo de microprueba Pierce Co. usando seroalbúmina de bovino como estándar. Todas las pruebas se realizaron en un formato de microplaca de 96 pozos. Cada mezcla de reacción contenía 125I IL-8 (0.25 nM) o 125l GRO-a y 0.5 µg/mL de IL-8Ra o 1.0 µg/mL de IL-8Rß de membranas en 20 mM de Bis-trispropano y 0.4 mM de amortiguador Tris HCl, pH 8.0, conteniendo 1.2 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 25 mM NaCI y 0.03% CHAPS. Además, se agregó el fármaco o compuesto de interés que se había disuelto previamente en DMSO a fin de alcanzar una concentración final entre 0.01 nM y 100 uM. Esta prueba se inició mediante la adición de 125l-IL-8. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la placa se cosechó usando un cosechador de 96 pozos Tomtec sobre una estera de filtro de fibra de vidrio bloqueado con polietilenimina 1 % /BSA 0.5%, y se lavó 3 veces con 25 mM NaCi, 10 mM TrisHCI, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 0.03% CHAPS, pH 7.4. Después se secó el filtro y se contó en el contador de escintilación de líquidos Betaplate. El receptor IL-8Ra o tipo I recombinante también es referido aquí como el receptor no permisivo, y el receptor IL-8Rß o tipo II recombinante es referido como el receptor permisivo.
Todos los compuestos ejemplificados de fórmula (I) indicados aquí en la sección de Síntesis química, ejemplos 1 a 15, exhibieron una Cl50 de aproximadamente 45 a aproximadamente < 1 µg/ml en los modelos permisivos de inhibición de receptor de IL-8. De los compuestos probados, se encontró que los compuestos de los ejemplos 1 a 12 también son inhibidores de la unión de Gro-a a un nivel aproximadamente igual.
Prueba de quimiotaxis: Las propiedades inhibidoras in vitro de estos compuestos se determinan en la prueba de quimiotaxis de neutrófilos como se describe en "Current Protocols in Immunology", vol. I, Supl I, Unidad 6.12.3., cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Se aislan neutrófilos de sangre humana según se describe en "Current Protocois in Immunology" Vol. I, Supl 1 Unidad 7.23.1 , cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Los quimioatrayentes IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2, se colocan en la cámara inferior de una cámara de 48 pozos múltiples (Neuro Probé, Cabln John, Maryland) a una concentración entre 0.1 y 100 nM. Las dos cámaras se separan por medio de un filtro de poiicarbonato de 5 um. Cuando se prueban los compuestos de esta invención, se mezclan con las células (0.001-1000 nM) antes de la adición de las células a la cámara superior. La incubación se deja proceder entre aproximadamente 45 y 90 minutos, a una temperatura de alrededor de 37°C en una incubadora humedecida con CO2 al 5%. Al final del período de incubación, la membrana de pollcarbonato se retira y se lava la parte superior; después se marca la membrana usando el protocolo de marcación Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, Illinois, E.U.A.). Las células que han quimioatraido a la qulmocina se cuentan visualmente usando un microscopio. Generalmente se cuentan cuatro campos para cada muestra; estos números se promedian para dar el número promedio de células que han emigrado. Cada muestra se prueba en triplicado y cada compuesto se repite por lo menos cuatro veces. Para algunas células (células de control positivo) no se añade compuesto; estas células representan la respuesta quimiotáctica máxima de las células. En el caso que se desee un control negativo (no estimulado), no se añade quimocina a la cámara ¡nferior. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.
Prueba de liberación de elastasa: Se prueba la capacidad de los compuestos de esta invención para prevenir la liberación de elastasa de neutrófilos humanos. Los neutrófilos se aislan de sangre humana como se describe en "Current Protocols in Immunology" Vol. I, Supl 1 Unidad 7.23.1. Se colocan 0.88 x 106 células PMNs suspendidas en solución de Ringer (NaCI 118, KCl 4.56, NaHCO3 25, KH2P04 1.03, Glucosa 11.1 , HEPES 5 mM, pH 7.4) en cada pozo de una placa de 96 pozos en un volumen de 50 uL. A esta placa se le agrega el compuesto de prueba (0.001-1000 nM) en un volumen de 50 ul, cltocalasina B en un volumen de 50 ul (20 ug/ml) y amortiguador de Ringer en un volumen de 50 ul. Se deja calentar estas células (37°C, 5% C02, 95% HR) durante 5 minutos antes de añadir IL-8, GROa, GROß, GRO?, o NAP-2, a una concentración final de 0.01-1000 nM. La reacción se deja proceder durante 45 minutos antes de centrifugar la placa de 96 pozos (800 x g 5 min) y se retiran 100 ul del sobrenadante. Este sobrenadante se añade a una segunda placa de 96 pozos, seguido por un substrato artificial de elastasa (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, California) a una concentración final de 6 ug/ml, disuelto en solución salina amortiguadora de fosfato. Inmediatamente, la placa se coloca en una lectora de placas de 96 pozos fluorescente (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, Massachusetts), y se recolectan datos a intervalos de 3 minutos de acuerdo con el método de Nakajima y otros, J. Biol. Chem. 254 4027 (1979). La cantidad de elastasa liberada de los PMNs se calcula midiendo ¡a velocidad de degradación de MeOSuc-Ala-Aia-Pro-Val-AMC.
TNF-a en prueba de lesión traumática de cerebro: La presente prueba provee examen de la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones específicas de cerebro después de lesión traumática cerebral (TBI) de percusión de fluido lateral inducida experimentalmente en ratas. Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) con pentobarbital de sodio (60 mg/kg, i.p.) y se sometieron a lesión cerebral de percusión de fluido lateral de severidad moderada (2.4 atm), centrada sobre la corteza tempoparietal izquierda (n=18), o a tratamiento "falso" (anestesia y cirugía sin lesión, n=18). Los animales se sacrificaron por decapitación a un tiempo de 1 , 6 y 24 horas después de la lesión; los cerebros se extirparon y se prepararon muestras de tejido de la corteza parietal izquierda (lesionada) (LC), el área correspondiente en la corteza contralateral derecha (RC), la corteza adyacente a la corteza parietal lesionada (LA), el área adyacente correspondiente en la corteza derecha (RA), el hipocampo izquierdo (LH) y el hipocampo derecho (RH). Se aisló ARN total y se realizó hibridación de Northern blot y se cuantificó con respecto a un ARN de TNF-a de control positivo (macrófago = 100%). Se observó un notable aumento en la expresión de ARNm de TNF-a en LH (104±17% del control positivo, p<0.05 en comparación con el falso), LC (105±21%, p<0.05) y LA (69±8%, p<0.01 ) en el hemisferio traumatizado 1 hora después de la lesión. También se observó un aumento de la expresión de ARNm de TNF-a en LH (46±8%, p<0.05), LC (30±3%, p<0.01) y LA (32±3%, p<0.01 ) a las 6 horas, que se resuelve 24 horas después de la lesión. En el hemisferio contralateral, la expresión de ARNm de TNF-a aumentó en RH (46±2%, p<0.01), RC (4±3%) y RA (22±8%) en 1 hora y en RH (28±11 %), RC (7±5%) y RA (26±6%, p<0.05) a las 6 horas pero no a las 24 horas después de la lesión. En tratamiento falso (cirugía sin lesión) y en animales intactos, no se observaron cambios consistentes en la expresión de ARNm de TNF-a en ninguna de las 6 áreas del cerebro de ningún hemisferio en ningún momento. Estos resultados indican que después de lesión cerebral por percusión de fluido parasagital, la expresión temporal de ARNm de TNF-a es alterada en regiones específicas del cerebro, incluyendo las del hemisferio no traumatizado. Puesto que el TNF-a es capaz de inducir el factor de crecimiento de nervio (NGF) y estimular la liberación de otras citoclnas a partir de astrocitos activados, esta alteración postraumática en la expresión genética de TNF-a desempeña una función importante en la respuesta aguda y regenerativa a trauma del SNC.
Modelo de lesión del SNC para ARNm de IL-ß Esta prueba caracteriza ia expresión regional de ARNm de interleucina 1ß (IL-1ß) en regiones específicas de cerebro después de lesión traumática cerebral (TBI) de percusión de fluido lateral experimental en ratas. Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) con pentobarbital de sodio (60 mg/kg, i.p.) y se sometieron a lesión cerebral de percusión de fluido lateral de severidad moderada (2.4 atm), centrada sobre la corteza tempoparietal izquierda (n=18), o a tratamiento "falso" (anestesia y cirugía sin lesión, n=18). Los animales se sacrificaron 1 , 6 y 24 horas después de la lesión; los cerebros se extirparon y se prepararon muestras de tejido de la corteza parietal izquierda (lesionada) (LC), el área correspondiente en la corteza contralaterai derecha (RC), la corteza adyacente a la corteza parietal lesionada (LA), el área adyacente correspondiente en la corteza derecha (RA), el hipocampo izquierdo (LH) y el hipocampo derecho (RH). Se aisló ARN total y se realizó hibridación de Northern blot, y la cantidad de ARNm de IL-1 ß de tejido cerebral se presentó como porcentaje de radioactividad relativa de ARN de macrófago positivo de IL-1ß que fue cargado en el mismo gel. Después de 1 hora de la lesión cerebral, se observó un notable aumento en la expresión de ARNm de IL-1ß en LC (20.0±0.7% del control positivo, n=6, p<0.05 en comparación con el animal de tratamiento falso), LH (24.5±0.9%, p<0.05) y LA (21.5±3.1 %, p<0.05) en el hemisferio lesionado, que permaneció elevado hasta 6 horas después de la lesión en el LC (4.0±0.4%, n=6, p<0.05) y LH (5.0±1.3%, p<0.05). En tratamiento falso y en animales intactos, no se observó expresión de ARNm de IL-1ß en ninguna de las áreas del cerebro respectivas. Estos resultados Indican que después de TBI, la expresión temporal de ARNm de IL-1ß es estimulada regionalmente en regiones específicas del cerebro. Estos cambios regionales en citocinas tales como IL-1ß, tienen una función después del trauma. Todas las publicaciones citadas en esta especificación, que incluyen sin limitación patentes y solicitudes de patente, se incorporan aquí como referencia como si cada publicación individual fuera indicada específica e individualmente como incorporada por referencia en la presente como se señala completamente. La descripción anterior expone completamente la ¡nvención incluyendo modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades descritas específicamente en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin mayor elaboración, se cree que el experto en la materia puede utilizar la presente invención en toda su extensión usando ia descripción anterior. Por lo tanto, los ejemplos de la presente se consideran solamente ilustrativos y de ninguna manera una limitación del alcance de la presente invención. Las modalidades de la invención en las cuales se reclama propiedad o privilegio exclusivo se definen como sigue.

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula: (i) en donde: Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de CMO sustituido con halógeno, alquilo de C-i-io, alquenilo de C2-?0, alcoxi de C- O, alcoxl de C?-?0 sustituido con halógeno, azida, (CRsRsíqSÍO R-t, hidroxi, hidroxi-alquilo de C?.4, arilo, aril-alquilo de C1-4, ariloxi, aril-alquiloxi de C1.4, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterociclo-alquilo de C-?-4, heteroaril-alquiloxi de Ci^, aril-alquenilo de C
2.?0, heteroaril-alquenllo de C2-10, heterociclo-alquenilo de C2-10, (CR8R8)qNR4R5j alquenll(C2.?o)-C(0)NR4R5, (CRsR8)qC(0)NR4R?o, S(0)3H, S(0)3Rs, (CRsR^qC^Rn, alquenil(C2-?o)-C(O)Rn, alqueni C?-ioí-CÍO RníCRsRß^CÍOÍOR^, (CRsRsjqOCÍOJRn, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R17, (CRßRsíql y (O)2NR4R5; o dos porciones R1 juntas forman 0-(CH2)sO- o un anillo insaturado de 5 a 6 miembros; q es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; t es 0 o un entero que tiene un valor de 1 o 2; s es un entero que tiene un valor de 1 a 3; R4 y R5 • se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo de C1-4 sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroaril-alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente, heterociclo y heterociclo-alquilo de C1-4, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; Y se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C-MO sustituido con halógeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alcoxl de CMO, alcoxi de CMO sustituido con halógeno, azida, (CRsRsJqSÍO R-v, hidroxi, hidroxi-alquilo de C?-4, arilo, aril-alqullo de C1-4, ariloxi, aril-alquiloxi de C-?_4, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroaril-alquiloxi de C1-4, heterociclo, heteroclclo-alquilo de C- , aril-alquenilo de C2-10, heteroaril-alquenilo de C2.10, heterociclo-alquenilo de C2-10, (CR8R8)qNR4Rd, alquenil(C2. 10)-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(0)3R8, (CRsR8)qC(0)Rn, alquenil(C2-?o)-C(0)R??, alquenil(C2.10)-C(O)OR , C(0)Rn, (CR8R8)qC(O)OR12, (CR8R8)qOC(0)Rn, (CR8Rß)qNR4C(0)R11 l (CR8R8)qNHS(0)2Rd, y (CR8R8)qS(0)2NR4R5; o dos porciones Y juntas forman O-(CH2)sO- o un anillo insaturado de 5 a 6 miembros; n es un entero que tiene un valor de 1 a 5; m es un entero que tiene un valor de 1 a 4; Rs es hidrógeno o alquilo de C1-4; R10 es alquil(C?-?o)-C(O)2R8; Rn se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4, arilo sustituido opcionalmente, arilalquilo de C1-4 sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heteroaril-alquilo de C-M sustituido opcionalmente, heterociclo sustituido opcionalmente y heterociclo-alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente; R?2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-MO, arilo sustituido opcionalmente y arilalquilo sustituido opcionalmente; Ru se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-M, ariio, arilalqullo, heteroarilo, heteroaril-alquilo de C1-4, heterociclo y heterociclo-alqullo de C1-4, en donde los anillos de arilo, heteroarilo y heterociclo están sustituidos opcionalmente. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es: 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-bromofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2,3-diclorofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(4-nitro-2-hidroxi-fenilamino)-4-fenilamino-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(4-ciano-2-hidroxi-fenilamino)-4-fenilamino-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-metoxi-bencilamino)-4-fenilarnino-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(4-ciano-2-hidroxi-fen¡lamino)-4-(2-bromofenilam¡no)-3-ciclobuteno-1 ,2-dlona; 3-(4-c¡ano-2-h¡droxi-fenilamlno)-4-(2-clorofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(4-ciano-2-hidroxi-fenilamlno)-4-(2,3-diclorofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-d¡ona; 3-(2-hidroxi-fenilamlno)-4-(2-fenilfenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-d¡ona; 3-(2-hldroxi-fenilamino)-4-(2-metoxifenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-feniiamino)-4-(2-etiIfenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-fenoxifenilamino)-3-ciclobuteno-1,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-ciorofenilamlno)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 6-cloro-3-(3,4-dioxo-2-fenilamino-1 -ciclobutenilamino)-2-hldroxi-bencenosulfonam¡da; 3,4-bis-(4-ciano-2- hidroxifenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-feniiamino)-4-(2,3-dimetilfenilamino)-3-c¡clobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-met¡l-4-bromofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-propilfenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-h¡droxi-fenilamino)-4-(2-metil-3-clorofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2,3-dimetoxifenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-cloro-3-metilfenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-dlona; 3-(4-nitro-2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-bromofenilamino)-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; 3-(4-nitro-2-hidroxi-fenilamino)-4-(2-clorofenilamlno)-3-ciclobuteno-1 ,2-d¡ona; 3,4-bis-(4-nitro-2-hidroxifenilamino)-3-c¡clobuteno-1 ,2-diona; 3-[(2-hidroxi-fenil)-metll-amino]-4-fenilamino-3-ciclobuteno-1 ,2-dlona; 3-(3-hidroxi-piridin-2-¡lamino)-4-fenilamino-3-ciclobuteno-1 ,2-diona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
4.- El uso de un compuesto de fórmula de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina se une a un receptor IL-8 a o ß en un mamífero.
5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el mamífero sufre de una enfermedad mediada por quimocina, seleccionada de dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de molestia respiratoria de adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, apoplejía, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, psoriasis, sepsis de gram negativos, síndrome de choque tóxico, daño de reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedero, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, restenosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación indeseable de células troncales hematopoyéticas, enfermedades causadas por virus respiratorios, virus de herpes y virus de hepatitis, meningitis, encefalitis por herpes, vasculitis de SNC, lesión traumática del cerebro, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, trauma posquirúrgico, fibrosis cística, parto prematuro, tos, prurito, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, artritis de Lyme, fibrodisplasla osifica progresiva, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástrica y duodenal, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, neumonía organizada de bronquiolitis obliterante, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, disnea, enfisema, hipercapnia, hiperinflación, hipoxemia, hipoxia, reducción quirúrgica de volumen de pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias pequeñas, desequilibrio de ventilación-perfusión, sibilancia y lupus.
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