MXPA01013005A - Antagonistas de receptor de interleucina-8. - Google Patents

Antagonistas de receptor de interleucina-8.

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Abstract

Esta invencion se refiere a compuesto novedoso de formula (1), y composiciones farmaceuticas de los mismos, y metodo de tratamiento de esta de enfermedad mediada por la quimocina, interleucina-8 (lL-8).

Description

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE INTERLEUCINA-8 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos benzo-2-triazol sustituidos novedosos, composiciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación, y el uso de los mismos para tratar enfermedades mediadas por IL-8, GROa, GROß, GRO?, y NAP-2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han aplicado muchos nombres diferentes a interleucina-8 (IL-8), tal como proteína de atracción/activación de neutrófilo-1 (NAP-1 ), factor quimiotáctico de neutrófilos derivados de monocitos (MDNCF), factor de activación de neutrófilos (NAF), y factor quimiotáctico de linfocitos de células T. La interleucina-8 es un quimioatrayente de neutrófilos, basófilos, y un subconjunto de células T. Se produce por una gran parte de células nucleadas que ¡ncluyen macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1a, IL-1 ß o LPS, o mediante los mismos neutrófilos cuando se exponen a LPS o factores quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini et al, J. Clin. Invest. 84. 1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, et al, Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264. 10621 (1989); Cassatella et al, J. Immunol. 148, 3216 (1992).
Groa, GROß, GRO? y NAP-2 también pertenecen a la familia de a quimocinas. Como IL-8, estas quimocinas también han sido referidas con diferentes nombres. Por ejemplo, GROa, ß, ? han sido referidas como MGSAa, b, y g respectivamente (Actividad Estimulante de Crecimiento de Melanoma), véase Richmond et al, J. Cell Phvsioloqy 129, 375 (1986) y Chang et al, J. Immunol 148, 451 (1992). Todas las quimocinas de la familia a que poseen el motivo ELR que precede directamente al motivo CXC se unen al receptor B de IL-8. IL-8, Groa, GROß, GRO?, NAP-2, y ENA-78 estimulan un número de funciones in vitro. Todas han mostrado tener propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, mientras que IL-8 y GROa han demostrado actividad quimiotáctica de basófilos y linfocitos T. Además, IL-8 puede inducir liberación de histamina a partir de basófilos tanto de individuos normales como atópicos. Además, GRO-a e IL-8 pueden inducir liberación de enzima lisozomal y rompimiento respiratorio a partir de neutrófilos. IL-8 también ha mostrado incrementar la expresión de superficie de Mac-1 (CD11 b/CD18) en neutrófilos sin la síntesis de proteína de novo. Esto puede contribuir a adhesión incrementada de los neutrófilos a células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas están caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos. Debido a que IL-8, Groa, GROß, GRO?, y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimocinas han sido implicadas en una amplia escala de trastornos inflamatorios agudos y crónicos que incluyen psoriasis y artritis reumatoide, Baggiolini et al, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991 ); Seitz et al.. J. Clin. Invest. 87, 463 (1991 ); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993). Además, las quimocinas ELR (aquéllas que contienen el motivo de aminoácidos ELR justo antes del motivo CXC) también han sido implicadas en angiostasis, Strieter et al, Science 258, 1798 (1992). In vitro, IL-8, y NAP-2 inducen cambio en la forma de neutrófilos, quimiotaxis, liberación de granulos y rompimiento respiratorio, al unirse y activar receptores de la familia asociada a proteína G con siete secciones transmembranales, en particular al unirse a receptores de IL-8, particularmente al receptor B, Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991 ); y Holmes et al., Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de antagonistas no peptídicos de molécula pequeña para miembros de esta familia de receptor tiene antecedentes. Para una revisión, véase R. Freidinger en: Progress in Druq Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Por lo tanto, el receptor de IL-8 representa un objetivo prometedor para el desarrollo de novedosos agentes antiinflamatorios. Se han caracterizado dos receptores de IL-8 humanos de alta afinidad (77% de homología): IL-8Ra, que se une solamente a IL-8 con alta afinidad, y IL-8RB, que tiene alta afinidad para IL-8, así como para GROa, GROß, GRO?, NAP-2. Véase Holmes et al., anteriormente mencionado; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991 ); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).
A J HJtf »i» . - Permanece en este campo la necesidad de tratamiento, para compuestos los cuales sean capaces de unirse al receptor a o b de IL-8. Por lo tanto, las condiciones asociadas con un incremento en producción de IL-8 (la que es responsable de la quimiotaxis de subconjuntos de células T y neutrófilos en el sitio de inflamación) se beneficiarían de compuestos los cuales son inhibidores de unión a receptor de IL-8.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina es aquélla la cual se une a un receptor a o ß de IL-8 y cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) ó (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la quimocina es IL-8. Esta invención también se refiere a un método para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero en necesidad del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) ó (II). La presente invención también provee compuestos novedosos de fórmula (I), y (II) y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), y (II) y un vehículo o diluyente farmacéutico. Los compuestos de fórmula (I) útiles en la presente invención se representan por la estructura: en donde R es -NH-C(X2)-NH-(CR?3Ri4)v-Z; Z es W, HET, ,un alquilo de d.10 opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido; X es C(X?)2, C(O), C(S), S(O)2, PO(OR4), ó C=N-R19; Xi es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C- O, NR4R5, NR4R5-alquilo de CMO, C(O)NR4Rs, alquilo de CMO opcionalmente sustituido, alcoxi de C1.10, alcoxi de C-MO halo sustituido, hidroxi, arilo, arilalquilo de C1.4, ariloxi, arilalquiloxi de C1.4, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico, alquilo de C- heterocíclico, o heteroarilalquiloxi de C1-4; X2 es =O, o =S; R1 se selecciona de manera independiente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de CMO halosustituido, alquilo de C- O, alquenilo de C2-10, alcoxi de C-MO halosustituido, azida, (CRsRß)q S(0)tR4, hidroxi, hidroxialquilo de C1.4, arilo, arilalquilo de C- , ariloxi, arilalquiloxi de C1-4, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico, alquilo heterocíclico de C-|. > heteroarilalquiloxi de C-?-4, arilalquenilo de C2-10, heteroarilalquenilo de C2-10, alquenilo heterocíclico de C2-10, (CR8R8)qNR4R5, C(O)NR4R5-alquenilo de C2-?o, (CR8R8)q C(0)NR4R5, (CR8R8)q C(O)NR4R?o, S(0)3H, S(O)3R8, (CR8R8)q C(0)Rn, C(O)R? alquenilo de C2-10, C(0)ORn -alquenilo de C2-?0; (CR8R8)q C(0)OR?2, (CR8R8)q OC(O)Rn, (CR8R8)qNR4C(O)R??, (CR8R8)q NHS(O)2R?7, ó (CR8R8)q S(O)2NR4R5, o dos porciones de R-i juntas puede formar O-(CH2)sO- o un anillo de 5 a 6 elementos saturado o no saturado; y donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar todas opcionalmente sustituidas; n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; q es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 10; s es un entero que tiene un valor de 1 a 3; t es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 4; p es un entero que tiene un valor de 1 a 3; HET es heteroarilo opcionalmente sustituido; R y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de C- opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de C1.4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, heterocíclico, alquilo de C heterocíclico, o R y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S; Y se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C1.10, halógeno sustituido, alquilo de CMO, alquenilo de C2.10. alcoxi de CMO, alcoxi de CMO halogenosustituido, azida, (CRsR8)q S(O)tR4, hidroxi, hidroxialquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, ariloxi, arilalquiloxi de CM. heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi de CM; heterocíclico, alquilo heterocíclico de CM, arilalquenilo de C2-10, heteroarilalquenilo de C2-10, alquenilo heterocíclico de C2-10, (CR8R8)q NR4R5, C(O)NR4R5-alquenilo de C2-?o, (CR8R8)q C(O)NR4R5, (CR8R8)q C(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)q C(0)Rn; C(0)Rn-alquenilo C2-10, C(O)OR? alquenilo de C2-?o, (CR8R8)q C(O)OR?2, (CR8R8)q OC(0)Rn, (CR8R8)q NR4C(0)Rn, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)q NR4C(NR5)Rn, (CR8R8)q NHS(O)2Ra, o (CR8R8)q S(O)2NR4R5, o dos porciones Y juntas pueden formar O-(CH2)sO- o un anillo de 5 a 6 elementos saturado o no saturado; y en donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo, y heterocíclico pueden estar opcionalmente substituidas; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo de CM, O Re y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional cuyo heteroátomo se selecciona de oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de CM, R10 es C(O)2R8-alquilo de CMO, R-11 es hidrógeno, alquilo de CM, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ^ .-^ .. - ? aab t^&.A heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o alquilo de CM heterocíclico opcionalmente sustituido; R12 es hidrógeno, alquilo de C- O, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; R?3 y RM son independientemente hidrógeno o alquilo de CM opcionalmente sustituido, o uno de R13 y Ru puede ser arilo opcionalmente sustituido; R15 y Ríe son independientemente hidrógeno o un alquilo de CM opcionalmente sustituido; R17 es alquilo de CM, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico o alquilo heterocíclico de CM, en donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidas; R-iß es hidrógeno, alquilo de C?.10 opcionalmente sustituido, alcoxi de C-Mo, alcoxi de C-1.10 halosustituido, hidroxi, arilalquilo de CM, arilalquenilo de C2-4, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2-4, heterocíclico, o alquilo de CM heterocíclico en donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidas; R-19 es ciano, nitro, S(O)2NR4R5, S(O)2R-?7, alquilo, arilalquilo de CM, arilalquenilo de C2. , heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2-4, heterocíclico, o alquilo de C heterocíclico; y en donde las porciones que contienen alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar todas opcionalmente sustituidas; Ra es NR6R7, alquilo, arilalquilo de C1-4, arilalquenilo de C2-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM. heteroarilalquenilo de C2.4, heterocíclico, O alquilo de CM heterocíclico, y donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar todas opcionalmente sustituidas; 10 El anillo que contiene E se selecciona opcionalmente de: 15 el asterisco * denota el punto de unión del anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (II) útiles en la presente invención se representan por la estructura: iaMliMülMM t í if. ú-i? i i m m . i tria n -J».^».„, . - ..Ja..fc faK^ *+. &¿Lr¿..Hí?m . tj?. -. en donde R es -NH-C(X2)-NH-(CR?3Ri4)v-Z; Z es W, HET, , alquilo de CMO opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, o alquinilo de C2.-?o opcionalmente sustituido; X es N, o C(X?); X-i es hidrógeno, halógeno, alquilo de C-MO, NR4R5, NR R5-alquilo de C1-10, C(O)NR4R5, C(0)NR4R5-alquilo de C-MO, alquilo de CMO opcionalmente sustituido, alcoxi de C O, alcoxi de C-MO halo sustituido, hidroxi, arilo, arilalquilo de CM, ariloxi, arilalquiloxi de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico, alquilo de CM heterocíclico, o heteroarilalquiloxi de CM; X2 es =0, o =S; R-i se selecciona de manera independiente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de CMO halosustituido, alquilo de C-MO, alquenilo de C2-10, alcoxi de CMO halosustituido, azida, (CR8Rs)q S(O) R4, hidroxi, hidroxialquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, ariloxi, arilalquiloxi de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico, alquilo heterocíclico de CM, heteroarilalquiloxi de ? , arilalquenilo de C2-10, heteroarilalquenilo de C2-10, alquenilo heterocíclico de C2-10. (CR8R8)qNR4R5, C(O)NR4R5-alquenilo de C2-10, (CR8R8)q C(0)NR4R5, (CR8R8)q C(O)NR4R?o, S(0)3H, S(O)3R8, (CR8R8)q C(0)Rn, C(0)R? alquenilo de C2-10, C(0)ORn -alquenilo de C2-10; (CR8Rd)q C(O)OR12, (CR8R8)q OC(0)Rn, (CR8R8)qNR4C(O)Rn, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)q NHS(O)2R? , ó (CR8R8)q S(O)2NR4R5, o dos porciones de R-i juntas puede formar 0-(CH2)sO- o un anillo de 5 a 6 elementos saturado o no saturado; y donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar todas opcionalmente sustituidas; n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; q es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 10; t es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; s es un entero que tiene un valor de 1 a 3; v es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 4; p es un entero que tiene un valor de 1 a 3; HET es heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de C opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico, alquilo de CM heterocíclico, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S; Y se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C O, halógeno sustituido, alquilo de C O, alquenilo de C2-10, alcoxi de CMO, alcoxi de C O halosustituido, azida, (CR8R8)q S(O)tR , hidroxi, hidroxialquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, ariloxi, arilalquiloxi de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi de CM; heterocíclico, alquilo heterocíclico de CM, arilalquenilo de C2-10, heteroarilalquenilo de C2-10, alquenilo heterocíclico de C2-10, (CR8R8)q NR4R5, C(O)NR4R5-alquenilo de C2-10, (CR8R8)q C(O)NR4R5, (CR8R8)q C(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)q C(O)Rn; C(O)Rn-alquenilo C2.?0, C(O)OR? alquenilo de C2-?o, (CR8R8)q C(O)OR12, (CR8R8)q OC(O)Rn, (CR8R8)q NR4C(O)Rn, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)q NR4C(NR5)Rn, (CR8R8)q NHS(O)2Ra, o (CR8R8)q S(O)2NR4R5, o dos porciones Y juntas pueden formar O-(CH2)sO- o un anillo de 5 a 6 elementos saturado o no saturado; y en donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo, y heterocíclico pueden estar opcionalmente substituidas; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo de CM, O Rß y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional cuyo heteroátomo se selecciona de oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de CM, R10 es C(O)2R8-alquilo de C O, Rn es hidrógeno, alquilo de CM, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o alquilo de CM heterocíclico opcionalmente sustituido; R-12 es hidrógeno, alquilo de C O, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; R-13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo de CM opcionalmente sustituido, o uno de R13 y R14 puede ser arilo opcionalmente sustituido; R15 y R16 son independientemente hidrógeno o un alquilo de CM opcionalmente sustituido; R17 es alquilo de CM, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico o alquilo heterocíclico de CM, en donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidas; Ra es NR6R7, alquilo, arilalquilo de C1-4, arilalquenilo de C2-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2-4, heterocíclico, O alquilo de CM heterocíclico, y donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar todas opcionalmente sustituidas; W es El anillo que contiene E se selecciona opcionalmente de: el asterisco * denota el punto de unión del anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (I) y (II) también se pueden utilizar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, diferentes a humanos, en necesidad de inhibición de IL-8 u otra quimocina las cuales se unen a los receptores de a y b de IL-8. Las enfermedades mediadas por quimocina para tratamiento terapéutica o profilácticamente en mamíferos, ¡ncluyen estados de enfermedad tales como aquellos mencionados en la presente en la sección de métodos de tratamiento. Como se ve fácilmente, la diferencia entre los compuestos de la fórmula (I) y (II) yace en la insaturación del anillo que contiene A, y por lo tanto las sustituciones en la porción X. Los términos remanentes, definidos a continuación, son los mismos para ambos compuestos de fórmula (I) y (II) a menos que se indique de otra manera.
En los compuestos de fórmula (I), Ri adecuadamente se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C O halo sustituido, tal como CF3; alquilo de C O, tal como metilo, etilo, isopropilo, o n-propilo; alquenilo de C2-10; alcoxi de C O, tal como metoxi, o etoxi; alcoxi de C O halo sustituido, tal como trifluorometoxi; azida, (CR8R8)q S(O)tR4, en donde t es 0, 1 ó 2; hidroxi; hidroxialquilo de CM, tal como metanol o etanol; arilo, tal como fenilo o naftilo; arilalquilo de CM, tal como bencilo; ariloxi, tal como fenoxi; arilalquiloxi de CM, tal como benciloxi; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquiloxi de CM; arilalquenilo de C2.-?o; heteroarilalquenilo de C2-?o, alquenilo heterocíclico de C2-10, (CR8R8)q NR4R5, C(O)NR4R5-alquenilo de C2-10, (CR8R8)q C(O)NR4R5, (CR8R8)q C(O)NR4R?o, S(O)3R8, (CR8R8)q C(O)Rn; C(O)Rn-alquenilo C2--?o, C(O)ORn-alquenilo de C2-?o, (CR8R8)q C(O)OR12, (CR8R8)q OC(0)Rn, (CR8R8)q NR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)q NF^CÍNRsJRn, (CR8R8)q NHS(O)2Ra, o (CR8R8)q S(O)2NR4R5, o dos porciones Y juntas pueden formar O-(CH2)sO- o un anillo de 5 a 6 elementos saturado o no saturado; y en donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo, y heterocíclico pueden estar opcionalmente substituidas; Preferiblemente, Ri es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, CF3, (CR8R8)q C(O)NR4R5, C(O)NR4R5-alquenilo de C2-10, (CR8R8)q C(O)R4R10, C(O)OR-i2-alquen¡lo de C2-10, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2-10, o S(O)2NR4R5- Más preferiblemente, R-i es halógeno, ciano, o nitro. Para los compuestos de la fórmula (I) y (II), Ri preferiblemente está en la posición 4. i SJiíkd ? ** ,*??l*tm*. -^m m ~ m.*Am. . . . .. . .**. *+«... «- - . ~ » V. « í. . i.m *Al . i Para el uso en la presente el término "porciones que contienen el arilo, heteroarilo, y heterocíclico" se refiere tanto al anillo como al alquilo, o si se incluye, los anillos alquenilo, tales como arilo, arilalquilo, y anillos arilalqueniio. El término "porciones" y "anillos" pueden utilizarse intercambiablemente a lo largo de la presente. Adecuadamente, s es un entero que tiene un valor de 1 a 3. Se reconoce que la porción Ri puede sustituirse ya sea en el anillo de benceno o en el anillo que contiene X, si es posible. Cuando Ri forma un dioxipuente, s es preferiblemente 1. Cuando Ri forma un anillo insaturado adicional, este es preferiblemente de 6 miembros resultando en un sistema de anillo naftileno. Estos sistemas de anillo pueden sustituirse independientemente, 1 a 3 veces por las otras porciones Ri como se definió anteriormente. Adecuadamente, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1.4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de C opcionalmente sustituido, heterocíclico, alquilo de C heterocíclico, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S. Adecuadamente, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo de CM, o Re y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede contener opcionalmente un _ . tt..fci.á*ifcfcj .*».<*«... . heteroátomo adicional cuyo heteroátomo se selecciona de oxígeno, nitrógeno o azufre. Adecuadamente, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-4- Adecuadamente, q es 0 ó un entero que tiene un valor de 1 a 10. Adecuadamente, Río es C(O)2R8-alquilo de CMO, tal como CH2C(O)2H o CH2C(O)2CH3. Adecuadamente, Rn es hidrógeno, alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico, o alquilo de C heterocíclico. Adecuadamente, R?2 es hidrógeno alquilo de C O, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido. Adecuadamente, R13 y R son independientemente hidrógeno, o un alquilo de CM opcionalmente sustituido el cual puede ser recto o ramificado como se define en la presente o uno de R13 y Ru son un arilo opcionalmente sustituido. Adecuadamente, v es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 4. Cuando R13 o Ru están en un alquilo opcionalmente sustituido, la porción alquilo puede sustituirse una a tres veces independientemente por halógeno; alquilo de CM halosustituido tal como trifluorometilo; hidroxi; hidroxialquilo de CM, alcoxi de CM! tal como metoxi, o etoxi, alcoxi de C O, halosustituido, S(O)tR4; arilo; NR4SR5; NHC(O)R4; C(O)NR4; C(O)NR4R5; o C(O)OR8.
Adecuadamente R17, es alquilo de CM, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico, o alquilo de CM heterocíclico, en donde todas las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden todas estar opcionalmente sustituidas. Adecuadamente, Y se selecciona independientemente a partir de hidrógeno; halógeno; nitro; alquilo de CMO, halosustituido; alquilo de CMO; alquenilo de C2.-?o; alcoxi de C O; alcoxi de CMO halosustituido; azída; (CR8R8)qS(O)tR4; hidroxi; hidroxialquilo de CM; arilo; arilalquilo de CM; ariloxi; arilalquiloxi de CM; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquiloxi de CMÍ heterocíclico, alquilo de CM heterocíclico; arilalquenilo de C2-10; heteroarilalquenilo de C2.-?o; alquenilo de C2.-?o; heterocíclico; (CR8R8)qNR4R5; C(O)NR4R5-alquenilo de C2.?0; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(0)NR R?o; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)Ru; C(O)R? alquenilo de C2.10; C(O)OR? alquenilo de C2-?0; (CR8R8)qC(O)OR?2; (CR8R8)qOC(O)ORn; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R??; (CR8R8)qNHS(o)2Ra; o (CR8R8)qS(O)2NR4R5; o dos porciones Y juntas pueden formar O-(CH2)s-0 o un anillo de 5 a 6 miembros saturado o ¡nsaturado. Las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico mencionadas anteriormente pueden todas opcionalmente sustituidas como se definió en la presente. Cuando Y forma un dioxipuente, s es preferiblemente 1. Cuando Y forma un anillo ¡nsaturado adicional, este es preferiblemente uno de 6 miembros resultando en un sistema de anillo naftileno. Estos sistemas de anillo pueden sustituirse 1 a 3 veces mediante otras porciones Y como se definió anteriormente.
Adecuadamente, Ra es NR6R7, alquilo, arilalquilo de C , arilalquenilo de C2.4, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2-4, heterocíclico, alquilo de C heterocíclico, en donde todos los anillos que contienen el arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos. Y preferiblemente es halógeno, alcoxi de CM, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi o arilalcoxi opcionalmente sustituido, metilendioxi, NR4R5, tioalquilo de CM, tioarilo, alcoxi halosustituido, alquilo de CM opcionalmente sustituido, o alquilo hidroxi. Y es más preferiblemente halógeno mono-sustituido, halógeno disustituido, alcoxi mono-sustituido, alcoxi disustituido, metilendioxi, arilo, o alquilo más preferiblemente estos grupos son mono o di-sustituidos en la posición 2'- o en la posición 2'-, 3'- sobre un anillo de fenilo. Mientras Y puede estar sustituida en cualesquiera de las posiciones del anillo, n es preferiblemente 1. Mientras tanto R-i e Y pueden ambos ser hidrógeno, se prefiere que al menos uno de los anillos que este sustituido, preferiblemente que ambos anillos estén sustituidos. Adecuadamente, R es -NH-C(X2)-NH-(CR?3Ru)v-Z.
Adecuadamente, Z es un alquilo de C O opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2-10 opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido. Adecuadamente, p es un entero que tiene un valor de 1 a 3. X2 es adecuadamente =O, o =S.
En los compuestos de fórmula (I), adecuadamente X es C(X?)2, C(O), C(S), S(O)2, POÍOPu) o C=N-R19. Adecuadamente, R19 es ciano, nitro, S(O)2NR4R5, S(O)2Ri7, alquilo, arilalquilo de CM, arilalquenilo de C2-4, heteroarilo, heteroarilaquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2-4, heterocíclico, alquilo de CM heterocíclico, en donde los anillos que contienen el alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden todos estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente R19 es ciano. Cuando X es C(X-?)2, X1 es adecuadamente independientemente hidrógeno, halógeno, NR^; NR4R5-alquilo de CMO, C(O)NR4R5, C(0)NR4R5-alquilo de CMO, alquilo de C O opcionalmente sustituido, alcoxi de C O; alcoxi de C O halosustituido, arilo; arilalquilo de CM; ariloxi; arilalquiloxi de CM; heteroarilo; heteroarilalquilo; heterocíclico, alquilo de CM heterocíclico; o heteroarilalquiloxi de Cµ. El grupo alquilo de CMO puede estar opcionalmente sustituido una o más veces por hidroxi, NR4R5, o halógeno, preferiblemente, al menos uno de X-? es hidrógeno. Preferiblemente, para los compuestos de fórmula (I), X es C(S) o una porción C(O), más preferiblemente C(O). Adecuadamente, R 8 es hidrógeno, alquilo de C O opcionalmente sustituido, alcoxi de CMO, alcoxi de CMO halosustituido, hidroxi, arilalquilo de CM, arilalquenilo de C2.4, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2.4, heterocíclico, o alquilo de CM heterocíclico, en donde todos los anillos arilo, heteroarilo y heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente R18 es hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno.
¡¡.Vt M. i i En los compuestos de fórmula (II), adecuadamente X es N, o C(X-?), preferiblemente X es N. Preferiblemente, cuando X es C(X?), X-? es hidrógeno o alquilo halosustituido. Se reconoce que en los compuestos de fórmula (II) el sistema de anillo puede existir en una forma tautomérica. Adecuadamente cuando Z es un anillo heteroarilo, (HET) este es adecuadamente un anillo heteroarilo o un sistema de anillo. Sí la porción HET es un sistema de multi anillo, el anillo que contiene el heteroátomo no necesita estar directamente unido a la porción de urea a través de la unión (R-?3Ru)v del anillo(s) en estos sistemas de anillos pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en la presente. Preferiblemente en la porción HET es un piridilo, el cual puede ser 2-, 3- o 4-piridilo. Si el anillo es un anillo de sistema múltiple este es preferiblemente benzimidazol, benzotiofen, o un anillo indol. Otros anillos de interés ¡ncluyen, pero no se limitan a tiofeno, furano, pirimidina, pirróla, pirazol, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol, o benzimidazol. El anillo HET puede estar opcionalmente sustituido independientemente una a 5 veces, preferiblemente 1 a 3 veces por Y como se definió anteriormente. La sustituciones pueden ser en cualquiera de los anillos del sistema HET tal como en un anillo de bencimidazol.
. I sá J. ^,*toAs-*^* f*H Adecuadamente R-?5 y R-?6 son independientemente hidrógeno, o un alquilo de CM opcionalmente sustituido como se definió anteriormente para R13 y Adecuadamente W es: adecuadamente, el anillo que contiene E se selecciona opcionalmente a partir de: el asterisco * denota el punto de la unión del anillo. El anillo E denotado por su punto de unión a través del asterisco (*) puede estar opcionalmente presente. Si no está presente el anillo es una porción fenilo la cual se sustituye por el término R-i como se muestra. El anillo E puede estar sustituido por la porción (Y) en cualquier anillo, saturado o insaturado, y se muestra para propósitos en la presente sustituido solamente en el anillo (s) insaturado. A pesar de que Y en el término W puede estar sustituida en cualquiera de las 5 posiciones de la porción fenilo (cuando E está ausente), Y está preferiblemente mono-sustituida en la posición 2' o posición 3', con la posición 4' preferiblemente no estando sustituida. Si el anillo fenilo se disustituye, i. í ^ j .,;- s -i... ,i - . A,^^... ggg ^^j^^^ iü- ií » j||¿^ j los sustituyentes están preferiblemente en la posición 2' o 3' de un anillo monocíclico. A pesar de que tanto R-i como Y pueden ambos ser hidrógeno, se prefiere que al menos uno de estos anillos este sustituido, preferiblemente ambos anillos están sustituidos. Como se utiliza en la presente, "opcionalmente sustituidos" a menos que específicamente se defina debe significar tales grupos como halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi, alquilo de CMO hidroxi sustituido; alcoxi de CMO, tal como metoxi o etoxi; S(O)m'- alquilo de CMO en donde m es 0, 1 o 2, tal como metil tio, metil sulfinilo o metil sulfonilo; amino, amino mono y di-sustituido, tal como el grupo NR4R5; NHC(O)R4; C(O)NR4R5; C(O)OH; S(O)2NR4R5; NHS(O)2R20, CMO, alquilo de CMO, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, o t-butilo; alquilo de CMO halo sustituido, tal como CF3 un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenitilo, heterocíclico opcionalmente sustituido, alquilo heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en donde estas porciones arilo, heteroarilo, o heterocíclicas pueden estar sustituidas una a dos veces por halógeno; hidroxi; alquilo hidroxi sustituido; alcoxi de C O; S(O)m-alquilo de CMO; amino, mono y di-sustituido, tal como en el grupo NR4R5; alquilo de C O, O alquilo de CMO halosustituido, tal como CF3. R2o es adecuadamente alquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico, o alquilo de CM heterocíclico.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son conocidas para los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también se pueden formar con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende una porción carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son conocidos para los expertos en la técnica e ¡ncluyen cationes alcalinos, alcalino térreos, de amonio y amonio cuaternario. Los siguientes términos, como se utilizan en la presente, se refieren a: "halógeno" - cualquier halógeno, que sea cloro, flúor, bromo y yodo, "alquilo de C O" O "alquilo" - tanto porciones de cadena recta como ramificada de 2 a 5 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena esté limitada de otra forma, que incluye pero no se limite a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ¡so-butilo, tert-butilo, n-pentilo y similares. El término "alquenilo" se utiliza en la presente en todos los casos para referirse a porciones de cadena recta o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena esté limitada a los mismos, que incluye pero no se limita a etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares. "arilo" - fenilo y naftilo; "heteroarilo" (por sí mismo o en alguna combinación, tal como "heteroariloxi", o "heteroarilalquilo") - un sistema de anillo aromoático de 5-10 elementos en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, O ó S, tales como sin limitarse a pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol o benzimidazol. "heterocíclico" (por sí mismo o en alguna combinación, tal como "alquilo heterocíclico") - un sistema de anillo saturado o parcialmente ¡nsaturado de 4-10 elementos en el cual uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, O ó S; tales como sin limitarse a pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano o imidazolidina. "Arilalquiio" o "heteroarilalquilo" o "alquilo heterocíclico" se utiliza en la presente para referirse a alquilo de CMO, como se define anteriormente, unido a una porción arilo, heteroarilo o heterocíclico, también como se define en la presente, a menos que se indique de otra forma. "sulfinilo"- el óxido S(O) de sulfuro correspondiente, el término "tio" se refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere a la porción completamente oxidada S(O)2. "en donde dos porciones R-i (o dos porciones Y) pueden formar juntas un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado" se utiliza en la presente para que indique la formación de un sistema de anillo aromático, tal como naftileno, o una porción fenilo que tiene unido un anillo de 6 miembros parcialmente saturados o insaturados tal como ciclo alquenilo de C6, es decir, hexeno, o una porción cicloalquenilo de C5, tal como ciclopenteno. Los compuestos ejemplificados de fórmula (I) incluyen: N-4-(Benzimidazolin-2-ona-N'-(2'-bromofenil)urea: N-4-(1 H, 3H-2.1 ,3,-benzotiazol 2,2-dióxido)-N'-(2-bromofenil)urea N-4-(7-Ciano-1-N-met¡l-benzimidazolin-2-tiona)-N'-(2,3-diclorofen¡l)urea N-4-(7-Ciano-benzimidazolin-2-tiona)-N'-(2 bromofenil)urea N-4-(7-Ciano-1-metil-benzimidazolin-2-t¡ona)-N'-(2 bromofenil )u rea N-4-(7-Ciano-1-metilbenz¡midazolin-2-ona)-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-4-(7-Ciano-benzim¡dazolin-2-ona)-N'-(2-bromofenil)urea N-4-(7-Ciano-benzimidazolin-2-tion)-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-4-(7-Ciano benzimidazolin-2-imina)-N'-(2-bromofenil)urea; y N-(4-Ciano-2-oxo-3-metilbenzimidazol-7-il)-N'-(2-bromofenil)urea. Los compuestos ejemplificados de fórmula (II) incluyen: N-7-(Benzotriazol)-N'-(2-bromofenil)urea; N-7-(4-Bromobenzotriazole)-N'-(2,3-diclorofenil)urea; N-7-(4-Bromo-2-trifluorometil-benzimidazolil)-N'-(2-bromofenil)urea; N-4-(2-Trifluorometil-benzimidazol¡l)-N'-(2-bromofenil)urea N-7-(4-Ciano-benzotriazol)-N'-(2,3-diclorofenil)urea . i ¡•.t. .a..4JaAmt, N-7-(4-C¡ano-benzotriazol)-N'-(2-bromofenil)urea N-7-(4-C¡ano-2-trifluorometil-benzimidazolil)-N'-(2-bromofenil)urea N-7-(4-Ciano-benzimidazoil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea; y N-7-(4-Ciano-benzimidazolil)-N'-(2-bromofenil)urea. Para los propósitos en la presente, la nomenclatura anteriormente mencionada se basa en el número de los sistemas de anillos como siguen: 2 (para la fórmula (II)) Métodos de preparación Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas a continuación. La síntesis provista en estos esquemas es aplicable para producir compuestos de fórmula (I) que tienen una variedad de grupos diferentes de Z y R-i, los cuales se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales los cuales están debidamente protegidos, para conseguir compatibilidad con las reacciones señaladas en la presente. La desprotección posterior, en esos casos, provee entonces compuestos de la naturaleza generalmente descrita. Una vez que el núcleo de urea se ha establecido, se pueden preparar compuestos adicionales de estas fórmulas aplicando técnicas estándares para interconversión de grupos funcionales, conocidas en la técnica. Aunque los esquemas se muestran con varios compuestos de fórmula (I) esto es i Aa á A vieja * < simplemente para propósitos de ilustración solamente y no una limitación sobre el grado de síntesis disponible utilizando estos métodos.
ESQUEMA 1 a) NaNO2, HOAc Si el compuesto heterocíclico 2-nitro sustituido 2-esquema 1 no está comercialmente disponible este se puede hacer al tratar la 3-nitro fenilendiamina comercialmente disponible 1 -esquema 1 con nitrito de sodio en un solvente aprótico tal como HOAc.
ESQUEMA 2 a) trifosgeno, EtN, DMF Si el compuesto heterocíclico 2-nitro sustituido 2-esquema 2 no está comercialmente disponible este se puede hacer al tratar la 3-nitro fenilendiamina comercialmente disponible 1 -esquema 2 con trifosgeno y trietilamina en DMF o tiofosgeno para formar la tiourea. O alternativamente con otro carbonilo sin grupos residuales tal como carbonildiimidazol.
ESQUEMA 3 a) anhídrido trifluoroacético b) tolueno, reflujo Si el compuesto heterocíclico 2-nitro sustituido 2-esquema 3 no está 15 comercialmente disponible este se puede ser al tratar la 3-nitro fenilendiamina comercialmente disponible 1 -esquema 3 con el anhídrido correspondiente y luego sometiendo a reflujo en tolueno.
ESQUEMA 4 20 a) EUN, THF, -70°C b) SOCI2 c) m-CPBA d) H2, Pd/C e) NaNO3, 3M H2SO4 Si el compuesto heterocíclico 2-nitro sustituido 3-esquema 4 no está comercialmente disponible este se puede hacer al tratar el compuesto 2-esquema 4, bajo condiciones de nitración estándares (utilizando HNO3 o NaNOs) a 23°C. Si el compuesto heterocíclico 2-esquema 4 no está comercialmente disponible este se puede hacer a partir de la 1 ,2-dimetildiamina comercialmente disponible 1-esquema 4 con trietilamina a -70°C, y luego cloruro de tionilo seguido por oxidación con m-CPBA y la reducción de los grupos bencilo utilizando H2/Pd en MeOH.
ESQUEMA 5 i 2 a) PhOP(O)CI2 b) NaNO3 Si el compuesto heterocíclico 2-nitro sustituido 2-esquema 5 no está comercialmente disponible este se puede ser al tratar la 1 ,2-diamina comercialmente disponible 1 -esquema 5 con PhOP(O)CI2 seguido por condiciones de nitración estándares (utilizando HNO3 o NaNOs) a 23°C.
ESQUEMA 6 a) Formaldehído, reflujo Si el compuesto heterocíclico 2-esquema 6 no está comercialmente disponible este se puede hacer al tratar la 1 ,2-diamina comercialmente disponible 1 -esquema 6 con formaldehído a reflujo.
ESQUEMA 7 a) H2 PD/C, MeOH b) PhNCO, DMF, 80°C Si la anilina deseada 2-esquema 7 no está comercialmente disponible el compuesto nitro correspondiente 1 -esquema 4 entonces se reduce bajo condiciones estándares (H2 Pd/C o SnCI2). La fenilurea orto sustituida en 3-esquema 7 puede prepararse mediante condiciones estándares que implican la condensación del isocianato de arilo sustituido comercialmente disponible *•*•**•" » *•- - " «•-« J.-- --t.d>.» »t . t .? (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi.) con la anilina correspondiente 2-esquema 7 en un solvente aprótico tal como (DMF o tolueno). ESQUEMA 8 a) CuCN, piridina, DMF b) TMHI, DMSO, Na-tertpentóxido c) NaNO2, HOAC d) Pd/C H2 MeOH Si el compuesto heterocíclico 7 amino sustituido 4-esquema 8 no está comercialmente disponible este se puede hacer al tratar la 2-bromo-5-nitroanilina comercialmente disponible 1 -esquema 8 con un nucleófilo tal como, cianuro de cobre (I) o alternativamente este se puede utilizar para reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, y la piridina en un solvente aprótico tal como DMF para formar la 2-ciano-5-nitroanilina 2-esquema 8. La diamina 3-esquema 8 puede entonces formarse al hacer reaccionar 2-ciano-5-nitroanilina 2-esquema 8 con yoduro de tetrametilhidrazina y una base fuerte tal como t-pentóxido de sodio, en un solvente aprótico tal como DMSO. El 7-amino-4-cianobenzotriazol 4-esquema 8 puede hacerse al hacer reaccionar la diamina 3-esquema 8 con nitrito de sodio, en un solvente aprótico tal como HOAc, seguido por la reducción del grupo nitro con un agente reductor adecuado, tal como Pd/C en MeOH. Alternativamente la diamina 3-esquema 8 puede utilizarse para sintetizar los otros heterocíclicos nombrados descritos en la presente. Los anillos aromáticos de los compuestos pueden funcionalizarse adicionalmente mediante condiciones bien conocidas en la técnica tal como brominación y otras reacciones de sustitución electrófila. Estos sustituyentes pueden manipularse adicionalmente utilizando sustituciones nucleófilas estándares tales como reacción con un anión (tal como metóxido de sodio), o en una reacción química de acoplamiento catalizada por paladio. El compuesto heterocíclico con amino 4-esquema-8 puede entonces convertirse a la áurea correspondiente mediante la condensación con un ¡socianato comercialmente disponible. Otro aspecto de la presente invención son los compuestos novedosos de la fórmula: cuando R-i y m son como define en la fórmula (II). Preferiblemente, R-i es bromo o ciano. Preferiblemente R-i está sustituida en la posición 4 del anillo. Otro aspecto de la presente invención son los compuestos novedosos de fórmula (IV): " '•' 'ME -. -...,. ..,... - . .. .. . .... ... .. . .. ... . .... . .A:. . ,.. .„,. ...í.. .. ^ ?.l .?. en donde R-i y m son como se definió para la fórmula (II), con la condición de que R1 es diferente a hidrógeno. Preferiblemente Ri es ciano o bromo. Otro aspecto de la presente invención es el procedimiento novedoso para hacer un compuesto de la fórmula: al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: 10 15 con nitrito de sodio en un solvente prótico, seguido por la reducción del grupo nitro para rendir un compuesto de fórmula (lll). Finalmente, otro aspecto de la presente invención es el procedimiento análogo para producir un compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente, cuyo procedimiento comprende 20 a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: con un compuesto de la fórmula: C(X2)-N-(CR?3Ru)v-Z; en donde Ri, m, X2, R13, Ru, y Z son como se definió en la fórmula (II) para producir un compuesto de fórmula (II).
EJEMPLOS SINTÉTICOS Ahora la descripción será descrita con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales simplemente son ilustrativos y no serán interpretados como una limitación del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas están dadas en grados centígrados, todos los solventes son de la más alta pureza disponible y todas las reacciones corren bajo condiciones anhidras en una atmósfera de argón, al menos que se indique de otra forma. En los ejemplos, todas las temperaturas están en grados centígrados (°C). Los espectros de masa se realizaron con un espectrómetro de masa VG Zab utilizando bombardeo rápido de átomos, a menos que se indique de otra forma. Los espectros de 1H RMN (en lo sucesivo "RMN") se registraron a 250 MHz utilizando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas son: s=singlete, d=doblete, q=cuarteto, m=multiplete y br indica una señal amplia. Sat. Indica una solución saturada, eq indica la proporción de una equivalente molar de un reactivo con relación al reactivo principal.
Método general B: Síntesis de N,N' - fenilurea. A una solución de isocianato de fenilo (1.0 equivalentes) en dimetilformamida (1ml) se añadió la anilina correspondiente (1.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 80°C hasta terminar (3-16 horas), luego se removió el solvente bajo vacío. La purificación, rendimiento y características espectrales de cada compuesto individual se listan a continuación.
EJEMPLO 1 Preparación de N-r5-bromo-2-benzotriazoll-N'-r2,3-diclorofenillurea a) Preparación de 4-nitrobenzotriazol A una solución de 3-nitro-fenilendiamina (15.3 g, 100 milimoles (en adelante mmoles)) en ácido acético (50 mililitros (en adelante "ml")) se agitó con nitrito de sodio (6.9 g, 100 mmoles). La mezcla se calentó entonces a 60°C por 1 hora (en adelante "hr"). Luego la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua, el producto deseado se precipitó de la solución y la mezcla se filtró para dar el producto deseado (10.7 gramos (en adelante "g"), 65%). 1H NMR (CD3SOCD3): d 8.58 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.61 (t, 1 H). b) Preparación de 4-aminobenzotriazol A una solución de 4-nitrobenzotriazol (4 g, 24.4 mmoles) en metanol (250 ml) se añadió Pd/C al 10% (1.0 g). La mezcla se sometió a flujo con argón, luego el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos (en adelante "min") y una atmósfera de hidrógeno se mantuvo a presión de balón por 4 horas. La mezcla de reacción se sometió a chorro con argón y se añadió adicionalmente Pd/C al 10% (1.0 g) y se mantuvo una atmósfera de nitrógeno a presión de balón durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH2CI2) dio el producto deseado (2.0 g, 82%). 1H NMR (CD3S02CD3): d 8.71 (s, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 5.90 (s, 1 H). c) Preparación de 4-amino-7-bromobenzotriazol A una solución de 4-aminobenzotriazol (550 miligramos (en adelante "mg"), 4J mmoles) en ácido acético (10 ml) se añadió bromuro de potasio (520 mg, 4.4 mmoles), molibdato de amonio (67 mg, 0.55 mmoles) y peróxido de hidrógeno (0.5 ml, 30%). La mezcla se agitó a 25°C por 3 horas. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc/hexano (1 equivalente/1 equivalente)) dio el producto deseado (400 mg, 45%). 1H NMR (CD3SO2CD3): d 7.29 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.05 (bs, 3H). É=jt^ ^^^^^ ^i d) Preparación de N-7-f4-bromo-f2,41-benzotriazol1-N'-[2,3-diclorofenillurea N-[5-bromo-2-benzotriazol]-N'-[2,3-diclorofen¡l]urea se preparó a partir de 4-amino-7-bromobenzotriazol (330 mg, 1.50 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el método general B. El producto se purificó mediante cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc/hexano (2 equivalentes/3 equivalentes)). (410 mg, 68%). 1H NMR (CD3SOCD3): d 10.42 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.20 (dd, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.33 (m, 2H).
EJEMPLO 2 Preparación de N-7-fbenzimidazolin-3-ona1-N'-r2-bromofen¡nurea a) Preparación de 4-nitro-benzomidazolin-2-ona A una solución de 3-nitro-fenilendiamina (1.0 g, 6.53 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) se le añadió trifosgeno (0.775 g, 2.60 mmoles) y trietilamina (1 ml, 7.80 mmoles). Luego la mezcla se calentó a 80°C por aproximadamente 1 hora. Entonces los solventes se evaporaron y el producto se precipitó de la solución con cloruro de metileno/hexano (1 equivalente/20 equivalentes). (700 mg, 64%). 1H NMR (CD3SO2CD3): d 11.61 (s, 1 H), 11.35 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H). , t ..?íf^^^ b) Preparación de 4-amino-benz¡midazolin-2-ona A una solución de 4-nitro-benzimidazolin-2-ona (700 mg, 3.9 mmoles) en metanol (50 ml) y ácido acético (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (200 mg). La mezcla se sometió a lavado a chorro con argón, luego el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos y una atmósfera de hidrógeno se mantuvo a presión de balón durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 10%/CH2CI2) dio el producto deseado (500 mg, 86%). 1H NMR (CD3SO2CD3): d 10.34 (s, 1H), 10.01 (s, 1 H), 6.66 (t, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 5.15 (bs, 2H). c) Preparación de N-íbenzimidazolin-3-ona1-N'-[2-bromofeninurea N-[benzimidazolin-3-ona]-N'-[2-bromofenil]urea se preparó a partir de 4-amino-benz¡midazolin-2-ona (80 mg, 0.54 mmoles) de conformidad con el procedimiento en el método general B. El producto se purificó mediante cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc/hexano (1 equivalente/1 equivalente)). (120 mg, 64%. 1H NMR (CD3SOCD3): d 10.68 (s, 1H), 10.03 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 6.92 (d, 2H), 6.73 (d, 1 H).
EJEMPLO 3 Preparación de N-r4-bromo-2-trifluorometil-7-bencimidazol¡n-N'-r2- bromofenipurea 5 a) Preparación de 4-nitro-2-trifluorometilbencimidasol A una solución de 3-nitro-fenilendiamina (1.0g, 6.53 mmol) se le añadió anhídrido trifluoroacético (1.37gm 6.53 mmol). Luego la mezcla se agitó por una hora. Entonces los solventes se evaporaron y el producto se sometió a reflujo en tolueno por 2 horas. Luego los solventes se evaporaron y se obtuvo el 10 producto deseado (1.43 g, 95%). 1H NMR (CD3SO2CD3): d 9.40 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.58 (t, 1H). b) Preparación de 4-amino-2-trifluorometilbencimidazol. A una solución de 4-nitro-2-trifluorometilbencimidazol (700 mg, 3.0 15 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió Pd/C al 10% (200 mg). La mezcla se lavó a chorro con argón, luego el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno a presión de balón durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice 20 (MeOH al 10%/CH2CI2) dio el producto deseado (560 mg, 93%). 1H NMR (CD3SO2CD3): d 10.49 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.52 (bs, 2H). c) Preparación de 4-amino-7-bromo-2-trifluorometilbencimidazol A una solución de 4-amino-2-trifluorometilbencimidazol (180 mg, 0.9 mmol) en ácido acético (10 ml) se le añadió bromuro de potasio (117 mg, 0.99 mmol), molibdato de amonio (12 mg, 0.099 mmol) y peróxido de hidrógeno (0.2 ml, 30%). La mezcla se agitó a 25°C por 3 horas. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc/hexano(1 equivalente/1 equivalente)) dio el producto deseado (103 mg, 39%). 1H NMR (CD3OD): d 7.11 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H). d) Preparación de N-f4-bromo-2-trifluorometil-7-bencimidazol¡n-N?-r2-bromofenillurea N-[4-bromo-2-trifluorometil-7-bencimidazolil]-N'-[2-bromofenil]urea se preparó a partir de 4-amino-7-bromo-2-trifluorometilbencimidazol (33 mg, 0.54 mmol) de conformidad con el procedimiento en el método general B. El producto se purificó mediante cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc/hexano (1 equivalente/1 equivalente)). (35 mg, 63%). 1H NMR (CD3SOCD3): d 9.95 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.01 (t, 1 H). fcgl t- 35 A.Á Á.
EJEMPLO 4 Preparación de N-r4-triazoifenip-N'-r2-bromofenil1urea a) Preparación de 2, 6-Dinitro (1-fenilsulfon¡l)anilina A la solución de 2, 6-Dinitroanilina (2 g, 10.92 mmol) en THF (20 mL), se le añadió hidruro de sodio (437 mg, 10.92 mmol). Después de 10 minutos, se añadió el cloruro de bencensulfonilo (1.4 mL, 10.92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Entonces, la mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida y la cromatografía del líquido resultante sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo (5 equivalente/1 equivalente)) dio el producto (2.6 g, 74%. EI-MS) m/z 324 (M*). b) Preparación de 2, 6-Diamino(1-fenilsulfonil)amina A la solución de 2, 6-Dinitrol (l-fenilsulfoni)anilina (450 mg, 1.39 mmol) en etanol (10 mL), se le añadió cloruro de estaño (II) (1.57 g, 6.95 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 4 horas. Entonces se enfrió a temperatura ambiente. El NaHCO3 (acuoso) se añadió a pH=7. Luego se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto (33 mg, 92%). EI-MS m/z 264 (M*). c) Preparación de N-(2-Bencensulfonilamino-3-aminofenil)-N'-(2- bromofeniDurea A una solución 2-bromo fenil isocianato (0J6 mg, 1.28 mmol) en DMF (1.5 mL), se añadió 2, 6-diamino(1-fenilsulfonil)anilina (338 mg, 1.28 mmol). 5 La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 16 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. La cromatografía del líquido resultante sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo (5 equivalentes/1 equivalente a 1 equivalente/ 1 equivalente)) dio el producto (430 mg, 73%). EI-MS m/z 461 (M*). 10 d) Preparación de N-(4-Triazofen¡l)-N'-(2-bromofenil)urea) La N-(2-Bencenesulfonilamino-3-aminofenil)-N'-(2-bromofenil)urea (235 mg, 0.51 mmol) se añadió a HCI/H2O (0.51 mL/1.02 mL), y se enfrió a 0°C. Se añadió nitrato de sodio (35.4 mg 0.51 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 minutos. El cianuro de sodio (25 mg, 15 0.51 mmol) se añadió a la mezcla de reacción y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. Entonces se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, secaron sobre MgSO4. Se filtraron y concentraron bajo presión reducida y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice dio el 20 producto (100 mg, 59%). EI-MS m/z 333 (M*).
EJEMPLO 5 Preparación de N-7-f2-trifluorometilbencimidazolin-N'-r2-bromofeninurea a) Preparación de 4-n¡tro-2-trifluorometilbencimidazol A una solución de 3-nitro-fenilenediamina (1.0 g, 6.53 mmol) se le añadió anhídrido trifluoroacético (1.37 g, 6.53 mmol). La mezcla entonces se agitó por 1 hora. Los solventes entonces se evaporaron y el producto se sometió a reflujo en tolueno por 2 horas. Los solventes entonces se evaporaron y se obtuvo el producto deseado (1.43g, 95%). 1H NMR (CD3SO2CD3): d 9.40(s, 1 h), 8.31 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H). b) Preparación de 4-amino-2-trifluorometilbencimidazol A una solución de 4-nitro-2-trifluorometilbencimidazol (700mg, 3.0mmol) en metanol (50 ml) y se añadió Pd/C al 10% (200 mg). La mezcla se lavó a chorro con argón, el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos, y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno a una presión de balón durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 10%/CH2CI2) dio el producto deseado (560 mg, 93%). 1H NMR (CD3SO2CD3): d 10.49 (s, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 5.52 (bs, 2H). c) Preparación de N-7-í2-trifluormetil bencimidazol¡n-N'-í2- bromofenillurea N-7-[2-trifluormetil bencimidazolil]-N'-[2-bromofenil]urea se preparó a partir de 4-amino-2-trifluorometilbenzamidazol (360 mg, 1.79 mmol) de conformidad con el procedimiento en el método general B. El producto se purificó mediante cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc/hexano(1 equivalente/1 equivalente)). (35 mg, 63%). 1H NMR (CD3S02CD3): d 9.94 (s, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (d, 1 H), 7.00 (t, 1 H). 10 EJEMPLO 6 Preparación de N-(4-ciano-1 H-benzotriazol-7-il)-N'(2,3-diclorofenil)urea a) Preparación de 2-cíano-5-nitroanilina 15 Una solución de 2-bromo-5-nitroanilina (5.0 g, 23 mmol) en dimetil formamida (100 ml) y piridina (20 ml) se agitó con cianuro de cobre (I) (2.05 g, 64 mmol). Luego la mezcla se calentó a 160°C por 48 horas. Entonces la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite, el celite se lavó con acetato de etilo. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante 20 sobre gel de sílice (EtOAc/ al 25%/hexano) dio el producto deseado (2.64 g, 70%). 1H NMR (CD3COCD3): d 7.75 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 6.25 (bs, 2H). b) Preparación de 2-ciano-5-nitro-fenilendiamina A una solución de 2-ciano-5-nitroanilina (435 mg, 2.67 mmol) en dimetiisulfóxido (25 ml) se añadió yoduro de tetrametilhidrazina (534 mg, 2.67 mmol) y t-pentóxido de sodio (880 mg, 8.01 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, entonces la reacción se detuvo con HCl al 10%. Los sólidos precipitados se filtraron y la solución remanente se extrajo con acetato de etilo, el solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexano) dio el producto deseado (254 mg, 53%). 1H NMR (CD3COCD3): d 7.49 (d, 1 H), 7.03 (bs, 2H), 6.80 (d, 1 H), 5.78 (bs, 2H). c) Preparación de 4-ciano-7-nitrobenzotriazol Una solución de 2-ciano-5-nitro-fenilendiamina (120 mg, 0.67 mmol) en ácido acético (20 ml) se agitó con nitrito de sodio (50 mg, 0.72 mmol). Luego la mezcla se calentó a 60°C por 1 hora. Entonces la reacción se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexano) dio el producto deseado (120 mg, 95%). 1H NMR (CD3COCD3): d 8.70(d, 1H), 8.25 (d, 1H). d) Preparación de 4-ciano-7-am¡nobenzotriazol A una solución de 4-ciano-7-nitrobenzotriazol (120 mg, 0.63 mmol) en metanol (250 ml) se añadió Pd/C al 10% (1.0 g). La mezcla se lavó a chorro con argón, entonces el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno a presión de balón por 4 horas. La mezcla de reacción se lavó a chorro con argón y se añadió adicionalmente Pd/C al 10% (1.0 g) y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno a presión de balón por 1 hora. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre el gel de sílice (MeOH al 5%/CH2CI2) dio el producto deseado (95 mg, 94%). 1H NMR (CD3OD): d 7.58 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H). e) Preparación de N-r5-c¡ano-2-benzotriazoll-N'-r2.3-diclorofen¡nurea N-[5-ciano-2-benzotr¡azol]-N'-[2,3-diclorofenil]urea se preparó a partir de 7-amino-4-cianobenzotriazol (95 mg, 0.60 mmol) de conformidad con el procedimiento en el método general B. El producto se purificó mediante cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc/hexano (2 equivalentes/3 equivalentes)). (410 mg, 68%). 1H NMR (CD3COCD3): d 10.85 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.20 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.36 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H).
EJEMPLO 7 Preparación de N-(2-Bromofenih-N'-(4-ciano-1 H-benzotriazol-7-ihurea A una solución de 2-bromo-5-nitroanilina (5.0 g, 23 mmol) en dimetilformamida (100 ml) y piridina (20 ml) se agitó con cianuro de cobre (I) (2.05 g, 64 mmol). La mezcla se calentó entonces a 160°C por 48 horas. Entonces la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite, el celite se lavó con acetato de etilo. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc al 25%/hexano) dio el producto deseado (2.64 g, 70%). 1H NMR (CD3COCD3): d 7.75 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 6.25 (bs, 2H). b) Preparación de 2-ciano-5-nitro-fenilendiamina A una solución de 2-ciano-5-nitroanilina (435 mg, 2.67 mmol) en dimetiisulfóxido (25 ml) se añadió yoduro de tetrametilhidrazina (534 mg, 2.67 mmol) y t-pentóxido de sodio (880 mg, 8.01 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, la reacción se detuvo con HCl al 10%. Los sólidos precipitados se filtraron y el sólido remanente se extrajo con acetato de etilo, el solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice EtOAc al 25%/hexano) dio el producto deseado (254 mg, 53%). 1H NMR (CD3COCD3): d 7.49 (d, 1 H), 7.03 (bs, 2H), 6.80 (d, 1 H), 5.78 (bs, 2H). c) Preparación de 4-ciano-7-nitrobenzotriazol A una solución de 2-ciano-5-nitro-fenilendiamina (120 mg, 0.67 mmol) en ácido acético (20 ml) se agitó con nitrito de sodio (50 mg, 0.72 mmol). Luego la mezcla se calentó a 60°C por 1 hora. Entonces la reacción se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexano) dio el producto deseado (120 mg, 95%). 1H NMR (CD3COCD3): d 8.70 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H). d) Preparación de 4-c¡ano-7-aminobenzotriazol A una solución de 4-ciano-7-nitrobenzotriazol (120 mg, 0.63 mmol) en metanol (250 ml) se añadió Pd/C al 10% (1.0 g). La mezcla se lavó a chorro con argón, luego el hidrógeno se burbujeó a través de la solución por 10 minutos y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno a presión de balón por 4 horas. La mezcla de reacción se lavó a chorro con argón y se añadió adicionalmente Pd/C al 10% (1.0 g) y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno a presión de balón por 1 hora. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El solvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH2CI2) dio el producto deseado (95 mg, 94%). 1H NMR (CD3OD): d 7.58 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H). e) Preparación de N-r4-ciano-í1.41-benzotriazol-7¡n-N'-r2-bromofenillurea N-[5-c¡ano-2-benzotriazol]-N'-[2-bromofenil]urea se preparó a partir de 7-amino-4-cianobenzotriazol (95 mg, 0.60 mmol) de conformidad con el procedimiento en el método general B. El producto se purificó mediante cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (EtOAc/hexano (2 equivalentes/3 equivalentes)). (410 mg, 68%). 1H NMR (CD3SO2CD3): d 10.83 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.06 (t, 1 H). Utilizando los procedimientos análogos a los indicados anteriormente o en los esquemas, los siguientes compuestos pueden sintetizarse: EJEMPLO 8 N-(2H-4H-3,2,4-benzotriazol 3,3-dióxido)-N,-(2-bromofenil)urea 1H NMR (DMSO-de): d 10.96 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J=11.50Hz),7.63 (d, 1 H, J=11.50Hz), 7.35 (t, 1 H), 7.18 (d, 1 H, J=11.50), 7.01 (t, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.60 (d, 1 H, J=11.50). * t it-JÍ í. « j. A -aftft-- - .*..***,& EJEMPLO 9 N-(5-ciano-4-N-metil-benzimidazolin-3-tiona)-N'-(2,3-dicloro-fenil)urea 1H NMR (DMSO-de): d 11.20 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J=13.25Hz), 7.45 (d, 1H, J=13.25Hz), 7.37 (m, 2H), 3.94 (d, 3H).
EJEMPLO 10 N-(5-ciano-benzimidazolin-3-tiona)-N'-(2 bromofenil)urea 1H NMR (DMSO-de): d 11.57 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=13.25Hz), 7.68 (d, 1H, J=13.25Hz), 7.54 (d, 1H, J=13.25), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.07 (t, 1H).
EJEMPLO 11 N-(5-ciano-4-N-metil-benzimidazolin-3-tiona)-N'-(2 bromofenil)urea 1H NMR (DMSO-d6): d 11.25 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=13.25Hz), 7.67 (d, 1H, J=13.25Hz), 7.61 (d, 1H, J=13.25Hz), 7.50 (d, 1H, J=13.25), 7.39 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 3.94 (s, 3H) i:-t i -¿.rt.i.,.í ,h-.Á..l : i .s., .rriín¿?L.,¡r¿ ,rr^r¡¿¿ EJEMPLO 12 N-(4-ciano-2-oxo-3-metilbenzimidazol-7-il)-N'-(2,3-diclorofenil)urea 1H NMR (DMSO-de): d 10.94 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (m, 1 H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.26 (d, 1 H, J=13.25Hz), 3.55 (s, 3H).
EJEMPLO 13 N-(4-ciano-2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazol-7-il)-N'-(2-bromo-fenil)urea 1H NMR (DMSO-de): d 11.86 (s, 1 H), 10.82 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.65 (d, 1 H, J=13.25Hz), 8.11 (d, 1 H, J=13.25Hz), 7.85 (t, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.50 (t, 1 H).
EJEMPL0 14 N-(4-ciano-2-trifluorometil-7-benzimidazolil)-N'-(2-bromofenil)urea 1H NMR (DMSO-de): d 10.30 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.96 (m, 2H), 7.85 (d, 1 H, J=13.25Hz), 7.66 (d, 1 H, J=13.25Hz), 7.49 (t, 1 H), 7.07 (t, 1H).
EJEMPLO 15 N-(4-ciano-7-benzimidazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea 1H NMR (DMSO-de): d 10.45 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J=13.25Hz), 7.85 (t, 1H), 7.37 (m, 2H).
EJEMPLO 16 N-(4-ciano-7-benzimidazolil)-N'-(2-bromofenil)urea 1H NMR (Acetona-de): d 11.81 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), .26 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.06 (t, 1H).
EJEMPLO 17 N-(5-ciano-benzim¡dazolin-3-tiona)-N'-(2,3-diclorofenil)urea 1H NMR (DMSO-de): d 11.54 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), .15 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J=13.25Hz), 7.40-7.30 (t, m, 3H).
EJEMPLO 18 N-(5-ciano-N-ciano-2-guanidina)-N'-(2-bromofenil)urea 1H NMR (DMSO-d6): d 10.89 (s, 1 H), 11.02 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J=13.25Hz), 7.66 (d, 1 H, J=13.25Hz), 7.50 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.06 (t, 1 H).
EJEMPLO 19 N-(4-ciano-2-oxo-3-metilbenzimidazol-7-il)-N'-(2-bromofenil)urea agente denominado: N-4-(7-ciano-1 -metilbenzimidazolin-2-ona)-N'-(2- bromofenil)urea 1H NMR (DMSO-de): d 10.89 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, 1 H, J=13.25), 7.76 (d, 1 H, J=13.25Hz), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, 1 H, J=13.25), 7.03 (t, 1 H), 3.57 (s, 3H).
Método de tratamiento Los compuestos de fórmula (I) y/o fórmula (II), o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden utilizar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad de un humano, u otro mamífero, el cual es exacerbado o causado por producción excesiva o no regulada de citocina de IL-8 mediante dicha células de mamífero, tal como pero sin limitarse a monocitos y/o macrófagos, u otras quimocinas que se unen al receptor a o ß de IL-8, también referido como el receptor tipo I o tipo II. Para los propósitos en la presente invención, los términos "compuestos de fórmula (I)", o "fórmula (I)" también se referirán a "compuestos de fórmula (II)" o "fórmula (II)" a menos que se indique de otra manera. En consecuencia, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por quimocina, en donde la quimocina es aquella que se une a un receptor a o ß de IL-8 y cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, las quimocinas son IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78. Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la función de citocina, en particular IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, de modo que están biológicamente regulados hacia abajo en niveles normales de función fisiológica, o en algún caso, a niveles subnormales, para mejorar el estado de enfermedad. Los niveles anormales de IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, se producen, por ejemplo en el contexto de la presente invención, y constituyen: (i) niveles de IL-8 libre mayores o iguales a 1 picogramo por mL; (ii) cualquier célula asociada con IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 arriba de niveles fisiológicos normales; o (iii) la presencia de IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 por encima de niveles base en células o tejidos en IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, respectivamente.
Existen muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en la exacerbación o causa de la enfermedad. Las enfermedades mediadas por quimocina incluyen psoriasis, dermatitis atópica, artritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque, choque séptico, choque endotóxico, sepsis de gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesión de reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra hospedero, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, restinosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis, liberación no deseada de células madre hematopoyéticas y enfermedad causada por virus respiratorios, incluyendo pero no limitados a rhinovirus y virus de la influenza, herpesvirus, incluyendo pero no limitado a herpes simplex I y II, y virus de hepatitis, incluyendo pero no limitado a virus de Hepatitis B y Hepatitis C. La asociación de interleucina-8 y rhinovirus puede encontrarse en artículos tales como: Turner, et al., Clin. Infect. Dis (1998), 24(4), 840-846; Sanders, et al., J. Virol. (1998), 72(2), 934-942; Sethi, et al., Clin. Exp. Immunol. (1997), 110(3), 362-369; Zhu, et al., Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1 ), L814-L824; Terajima, et al., Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L749-L759; Grumberg, et al., Clin. Exp. Allergy (1997), 27(1), 36-45; y Johnston, et al., J. Infect. Dis (1997), 175(2), 323-329. La asociación de interleucina-8 y osteoporosis fue puede encontrarse en artículos tales como: Streckfus et al., J. Gerontol., Ser. A (1997), 52a(6), M343-M351; Hermann, T. WO 95/31722; y Chaudhary, et al., Endocrinology (Baltimore) (1992), 130(5), 2528-34. Estas enfermedades están principalmente caracterizadas por infiltración de neutrófilos masiva, infiltración de células T, o crecimiento neovascular, y están asociadas con producción incrementada de IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2 que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio o el crecimiento direccional de células endoteliales. En contraste con otras citocinas inflamatorias (IL-1 , TNF, y IL-6), IL-8, GROa, GROß, GRO? o NAP-2, tiene la única propiedad de promover quimiotaxis de neutrófilos, liberación de enzimas que incluye pero no se limita a liberación de elastasa, así como producción y activación de superóxido. Las a-quimocinas, pero particularmente, GROa, GROß, GRO? o NAP-2, que trabajan a través del receptor tipo I o II de IL-8 pueden promover la neovascularización de tumores al promover el crecimiento direccional de células endoteliales. Por lo tanto, la inhibición de quimiotaxis o activación inducida por IL-8 conduciría a una reducción directa en la infiltración de neutrófilos. La evidencia reciente implica además el papel de quimocinas en el tratamiento de infecciones de VIH, Littleman et al., Nature 381, pp, 661 (1996) y Koup et al., Nature 381 , pp 667 (1996). La presente invención provee además un medio para tratar, en un ajuste agudo, así como evitar, en aquellos individuos considerados susceptibles a, lesiones de CNS por parte de los compuestos antagonistas de receptor de quimocina de fórmula (I). •••*' "l f«?tttf-* • ^IBii'f — - -r *- -? - • i-t-- -- .. ¡ .«..«.....i...
Las lesiones de CNS como se definen en la presente, incluyen tanto traumatismos abiertos o penetrantes de cabeza, tales como mediante cirugía, o una lesión de traumatismo cerrado de cabeza, tal como mediante una lesión a la región de la cabeza. También se incluye dentro de esta definición, el choque isquémico, particularmente en el área del cerebro. El choque isquémico se puede definir como un trastorno neurológico focal que resulta de suministro sanguíneo insuficiente a un área de cerebro particular, normalmente con una consecuencia de una embolia, trombos, o cierre ateromatoso local del vaso sanguíneo. El papel de citocinas inflamatorias en esta área ha surgido y la presente invención provee un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Ha estado disponible un tratamiento relativamente pequeño, para una lesión aguda tal como las anteriores. TNF-a es una citocina con acciones proinflamatorias, que incluyen expresión de molécula de adhesión a leucocitos endoteliales. Los leucocitos se infiltran en lesiones de cerebro isquémicas y por lo tanto, los compuestos los cuales inhiben o disminuyen niveles de TNF serían útiles para tratamiento de lesión de cerebro isquémica. Véase Liu et al., Stroke, Vol 25., No. 7, pp 1481-88 (1994), cuya descripción se incorpora a la presente como referencia. Los modelos de lesiones cerradas de cabeza y tratamiento con agentes 5-LO/CO combinados se discute en Shohami et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, pp. 99-107 (1992), cuya descripción se incorpora a la presente como referencia. Se encontró que el tratamiento que redujo formación de edema mejora el resultado funcional en estos animales tratados. La evidencia actual también indica el uso de inhibidores de IL-8 en el tratamiento de arteriosclerosis. La primera referencia, Boisvert et al., J Clin Invest, 1998, 101 :353-363 muestra, a través del transplante de medula ósea, que la ausencia de receptores a IL-8 en las células madre (y, por lo tanto, en monocitos/macrófagos) lleva a una reducción en el desarrollo de placas arterioescleróticas en los ratones deficientes en el receptor de LDL. Las referencias que apoyan adicionalmente son: Apostolopoulos, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996, 16:1007-1012; Liu, et al., Arterioscler Thromb Case Biol, 1997, 17:317-323; Rus, et aU Atherosclerosis, 1996, 127:263-271.; Wang et al., J Biol Chem. 1996, 271 :8837-8842; Yue, et al., Eur J Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch, et al., Am J Pathol, 1993, 142:1423-1431.; Lee, et al., Immunol Lett, 1996, 53, 09-113; y Terkeltaub et al., Arterioscler Thromb, 1994, 14:47-53. Los compuestos de fórmula (I) son administrados en una cantidad suficiente para inhibir unión a los receptores alfa o beta de IL-8 tal como se comprueba a través de una reducción en activación y quimiotaxis de neutrófilos. El descubrimiento de que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de unión a IL-8, se basa en los efectos de los compuestos de fórmulas (I) en los análisis in vitro de unión a receptor los cuales se describen en la presente. Se han mostrado los compuestos de fórmula (I), en algunos casos, como inhibidores dobles tanto de receptores recombinantes tipo I como tipo II de IL-8. De preferencia, los compuestos son inhibidores solamente de un receptor, de preferencia del tipo II. ^g £^Üj^^_ . AJt -ü*.» .l i Como se utiliza en la presente, el término "estado de enfermedad o trastorno mediado por IL-8" se refiere a cualquier y todo estado de enfermedad en el cual IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 juega un papel, ya sea mediante producción de los mismos IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78, o mediante IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78 ocasionando la liberación de otra monocina, tal como pero no limitada a IL-1 , IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad en el cual por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a IL-8, será considerado por lo tanto un estado de enfermedad mediado por IL-8. Como se utiliza en la presente, el término "estado de enfermedad o enfermedad mediada por quimocina" se refiere a cualquier y todo estado de enfermedad en el cual una quimocina que se une a un receptor a o ß de IL-8 juega un papel, tal como pero no limitado a IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2 o ENA-78. Esto incluiría un estado de enfermedad en el cual IL-8 juega un papel, ya sea mediante producción del mismo IL-8, o mediante IL-8 ocasionando la liberación de otra monocina, tal como pero sin limitarse a IL-1, IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad en el cual por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta a IL-8, será considerado por lo tanto un estado de enfermedad mediado por IL-8. Como se utiliza en la presente, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de células y es una molécula la cual modula interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye pero no se limita a monocinas i . - 1»y-a J A * t i .i-. y linfocinas, sin considerar las células que las producen. Por ejemplo, una monocina es generalmente referida como producida y secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monocinas, tales como células asesinas, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromáticas de médula ósea, queratinocitos epidemiales y B-linfocitos. Las linfocinas son generalmente referidas como producidas por células linfocíticas. Los ejemplos de citocinas incluyen pero no se limitan a lnterleucina-1 (IL-1), lnterleucina-6 (IL-6), lnterleucina-8 (IL-8), Factor alfa de Necrosis Tumoral (TNF- a) y Factor beta de Necrosis Tumoral (TNF-ß). Como se utiliza en la presente, el término "quimocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de células y es una molécula la cual modula interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética, similar al término anterior de "citocina". Una quimocina es principalmente secretada a través de transmembranas celulares y ocasiona quimiotaxis y activación de glóbulos blancos sanguíneos específicos y leucocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células T, células D, células endoteliales y células de músculo liso. Los ejemplos de quimocinas incluyen, pero no se limitan a IL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1a, MIP- ß, PF4, y MCP 1 , 2, y 3. Con el fin de utilizar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo en terapia, éste normalmente será formulado en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Por lo tanto, esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva, no tóxica de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que los incorporan, pueden administrarse de manera conveniente a través de cualquiera de las vías convencionalmente utilizadas para administración de fármaco, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente, o mediante inhalación. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en formas de dosificación convencionales preparadas al combinar un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticos estándares de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto conocido terapéuticamente activo. Estos procedimientos pueden implicar mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea adecuado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable está regulada por la cantidad de ingrediente activo con el cual será combinado, la vía de administración y otras variables conocidas. El vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y que no sea nocivo para el receptor de la misma. El vehículo farmacéutico empleado puede ser por ejemplo, un sólido o líquido. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, magnesia, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de olivo, agua y similares. Igualmente, el vehículo o diluyente puede incluir material de retraso de tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo solo o con una cera. Se puede utilizar una amplia variedad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se utiliza un vehículo sólido, la preparación se puede formar en tabletas, colocar en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de pella o en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero de preferencia será de aproximadamente 25 mg. a aproximadamente 1 g. Cuando se utilice un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, líquido inyectable estéril tal como una ampolleta o suspensión líquida no acuosa. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar tópicamente, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de fórmula (I) extemalmente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de modo que el compuesto no entre significativamente a la corriente sanguínea. En contraste, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intreperitoneal e intramuscular. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para penetración a través de la piel hacia el sitio de inflamación tal como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0.001% a 10% p/p, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender tanto como 10% p/p, pero de preferencia comprenderá menos de 5% p/p, preferiblemente de 0.1% a 1% p/p de la formulación. Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen aquéllas adecuadas para aplicación a la piel u ojo. Una loción para ojo puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y se puede preparar a través de métodos similares a aquéllos para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y para enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de aráquida. Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Se pueden hacer mezclando el ingrediente activo en forma de polvo o finamente dividida, sólo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, suave o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como almendra, maíz, aráquida, ricino u olivo; grasa de lana o sus derivados o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar m. ^ íd ¿ .?. íaiié . .;. ^? .m m t .tmí. cualquier agente activo de superficie adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitan o un derivado de polioxietileno del mismo. También se pueden incluir agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales 5 como sílices silíceos, y otros ingredientes tales como lanolina. Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender suspensiones aceitosas o acuosas estériles y se pueden preparar al disolver el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservador adecuado, y de 10 preferencia incluyendo un agente activo de superficie. La solución resultante se puede luego clarificar mediante filtración, transferir a un contenedor adecuado el cual luego es sellado y esterilizado mediante autoclave o mantenerlo a 98-100°C durante media hora. De manera alternativa, la solución se puede esterilizar mediante filtración y transferir al contenedor mediante una técnica aséptica. 15 Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en las gotas son acetato o nitrato fenilmercúrico (0.002%), cloruro de benzalconio (0.01%) y acetato de clorhexidina (0.01%). Los solventes adecuados para la preparación de una solución aceitosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol. 20 Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, es decir mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente, se prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral.
Las formas de dosificación adecuadas para dicha administración se pueden preparar a través de técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar mediante inhalación, esto es, mediante administración intranasal e inhalación oral. Las formas de dosificación adecuadas para dicha administración, tal como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden preparar a través de técnicas convencionales. Para todos los métodos de uso descritos en la presente para los compuestos de fórmula (I), el régimen de dosificación oral diaria será preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación parenteral diaria aproximadamente 0.001 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria de preferencia será de 0J mg a 150 mg, administrada de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. El régimen de dosificación de inhalación diaria de preferencia será de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. Un experto en la técnica también reconocerá que la cantidad óptima y espacio de dosificaciones individuales de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, será determinada por la naturaleza y grado de la condición que es tratada, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente particular que es tratado, y que dichos factores óptimos se pueden terminar a través de técnicas convencionales. El experto en la técnica también apreciará que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dado al día durante un número definido ,?:,? ?.H:á..¿. de días, lo pueden determinar los expertos en la técnica utilizando pruebas de uso convencional de determinación de tratamiento. Ahora la invención será descrita con referencia a los siguientes ejemplos biológicos, los cuales son simplemente ilustrativos y no se interpretarán como una limitación del alcance de la presente invención.
EJEMPLO BIOLÓGICOS Se determinaron los efectos inhibidores de quimocina de IL-8, y Gro-a de compuestos de la presente invención mediante el siguiente análisis in vitro: Pruebas de unión a receptor: [125l] IL-8 (recombinante humano) se obtuvo de Amersham Corp., Ariington Heights, IL, con actividad específica de 2000 Ci/mmoles. Gro-a se obtuvo de NEN-New England Nuclear: Todos los demás químicos eran de grado analítico. Los altos niveles de receptores a y ß de tipo IL-8 humanos recombinantes se expresaron individualmente en células de ovario de hámster chino como se describió anteriormente (Holmes, et al., Science, 1991 , 253, 1278). Las membranas de ovario de hámster chino se homogeneizaron de acuerdo a un protocolo previamente descrito (Haour, et al., J Biol Chem., 249 pp 2195-2205 (1974)). A excepción de que el regulador de pH de homogeneización se cambió a 10mM de Tris-HCl, 1mM de MgS04, 0.5mM de EDTA (ácido m.. -. *..^. A. Z. t..^... ^ i.e^a.i . ... etilendiamintetraacético), I mMPMSF (fluoruro de a-toluensulfonilo), 0.5 mg/L de Leupeptina, pH 7.5. La concentración de proteína de membrana se determinó utilizando equipo de microanálisis de Pierce Co. utilizando albúmina de suero de bovino como un estándar. Todos los análisis se realizaron en un formato de microplaca de 96 pozos. Cada mezcla de reacción contenía membranas de 125l IL-8 (0.25 nM) o 5l Gro-a y 0.5 µg/mL de IL-8Ra ó 1.0 µg/mL de IL-8Rß en 20 mM de Bis-Trispropano y 0.4 mM de reguladores de pH de Tris HCl, pH 8.0, que contiene 1.2 mM de MgSO4, 0J mM de EDTA, 25 mM de NaCI y CHAPS al 0.03%. Además, se añadió el fármaco o compuesto de interés el cual había sido predisuelto en DMSO a manera de llegar a una concentración final de entre 0.01 nM y 100 µM. El análisis se inició con la adición de 125µ .8. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la placa se recolectó utilizando un recolectador Tomtec de 96 pozos sobre un molde de filtro de fibra de vidrio bloqueado con polietilenimina al 1 %/BSA al 0.5% y lavado tres veces con 25 mM NaCI, 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgS04, 0.5 mM EDTA, 0.03% CHAPS, pH 7.4. El filtro luego se secó y se contó en el contador de centelleo líquido placa beta. El receptor recombinante tipo I o IL-8 Ra, también se refiere en la presente como el receptor no permisivo y el receptor recombinante tipo II o IL-8 Rß, el referido como el receptor permisivo. Los compuestos representativos de fórmula (I), y (II), ejemplo 1 a 11 , y 13 a 19 en la presente demostraron actividad inhibidora positiva de <30 µmg en este ensayo. Para el compuesto del ejemplo 12 no se demostró actividad M i ilt.*, 1l , t.-?A . t .?. *Í?lml?** . . . - .I. . m. i ...,. -i—. .... m. ......... ^, ->.=, m- . m ?já...Ú.&JÍ a <30 µmg en este ensayo, probablemente debido a la solubilidad de los productos.
Análisis de quimiotaxis Las propiedades inhibidoras in vitro de estos compuestos son determinadas en el análisis de quimiotaxis de neutrófilos como se describe en Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1 , Unidad 6J2.3., cuya descripción se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Los neutrófilos fueron aislados de la sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, Unidad 7.23.1 , cuya descripción se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Los quimioatrayentes IL-8, GRO-a, GRO-ß, GRO-? y NAP-2 se colocaron en la cámara inferior de una cámara de 48 pozos múltiples (Neuro Probé, Cabin John, MD) a una concentración entre 0.1 y 100 nM. Las dos cámaras son separadas a través de un filtro de policarbonato de 5 µm. Cuando se someten a prueba los compuestos de esta invención, se mezclan con las células (0.001 - 1000 nM) justo antes de la adición de las células a la cámara superior. Se deja proseguir la incubación durante aproximadamente 45 y 90 minutos a aproximadamente 37°C en un incubador humidificado con CO2. al 5%. Al final del periodo de incubación, la membrana de policarbonato es removida y se lava el lado superior, la membrana luego es teñida utilizando el protocolo de tinción Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, E.U.A.). Las células las cuales han sometido a quimiotaxis a la quimocina se cuentan visualmente utilizando un microscopio. Generalmente, se cuentan 4 campos para cada muestra, estos números son promediados para dar el número promedio de células que migraron. Cada muestra es sometida a prueba por triplicado y cada compuesto es repetido al menos 4 veces, a ciertas células (células de control positivo) no se añade compuesto, estas células representan la respuesta quimiotáctica máxima de las células. En el caso en el que se desea un control negativo (no estimulado), no se añade quimocina a la cámara inferior. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.
Análisis de liberación de elastasa Los compuestos de esta invención son sometidos a prueba para determinar su capacidad de evitar liberación de elastasa a partir de neutrófilos humanos. Los neutrófilos son aislados de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1 , Unidad 7.23J . Las células PMN 0.88 x 106 suspendidas en solución de Ringer (NaCI 118, KCl 4.56, NaHCO3 25, KH2PO4 1.03, Glucosa 11.1 HEPES 5 mM, pH 7.4) son colocadas en cada pozo de una placa de 96 pozos en un volumen de 50 ul. A esta placa se añade el compuesto de prueba (0.001 - 1000 nM) en un volumen de 50 ul, citocalasina B en un volumen de 50 ul (20 ug/ml) y regulador de pH de Ringer en un volumen de 50 ul. Estas células se dejan calentar (37°C, 5% CO2, 95% RH) durante 5 minutos antes de añadir IL-8, GRO-a, GRO-ß, GRO-? y NAP-2 en una concentración final de 0.01 - 1000 nM. La reacción se deja proseguir durante 45 minutos antes de centrifugar la placa de 96 pozos (800 x g 5 min) y remover 100 tu.An ^ J&A. ^^sjj^^^^ »^^g^^- ul del sobrenadante. Este sobrenadante se añade a una segunda placa de 96 pozos mediante un sustrato de elastasa artificial (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) a una concentración final de 6 ug/ml disuelta en solución salina regulada de fosfato. Inmediatamente, la placa es colocada en un lector de placa de 96 pozos fluorescente (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) y se recolectan datos en intervalos de 3 minutos de acuerdo con el método de Nakajima et al J. Biol Chem 254 4027 (1979). La cantidad de elastasa liberada de los PMN se calcula al medir la velocidad de degradación de MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
TNF-a en análisis de lesión cerebral traumática Este análisis provee examinación de la expresión de ARNm de factor de necrosis tumoral en regiones cerebrales específicas que siguió a la lesión cerebral traumática de percusión de fluido lateral experimentalmente inducido (TBI) en ratas. Puesto que TNF-a es capaz de inducir factor de crecimiento nervioso (NGF) y estimular la liberación de otras citocinas a partir de astrocitos activados, esta alteración postraumática en expresión de gen de TNF-a juega un papel importante tanto en la respuesta aguda como regenerativa para trauma de CNS. Un ensayo adecuado puede encontrarse en WO 97/35856 o WO 97/49286 cuyas descripciones se incorporan en la presente como referencias. i .i. ?r-a ?t -rJvtili ?rS ^ M-*¿rm... r .. .
Modelo de elección de CNS para IL-ß ARNm Este análisis caracteriza la expresión regional de ARNm de interleucina-lß (IL-1 ß) en regiones cerebrales específicas siguiendo a la lesión cerebral traumática de percusión de fluido lateral experimental (TBI) en ratas. Los resultados indican que siguiendo a TBI, se estimula regionalmente la expresión temporal de 1L-1 ß ARNm en regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en citocinas, tales como IL-1 ß juegan un papel en la patología post-traumática o secuelas regenerativas de lesión cerebral. Un ensayo adecuado puede encontrarse en WO 97/35856 o WO 97/49286 cuyas descripciones se incorporan en la presente como referencias.
Ensayo de arteriosclerosis in vivo Los modelos in vivo para medir la arteriosclerosis en los ratones se basan en el ensayo de Paigen et al con pequeñas modificaciones como se describe a continuación. Véase Paigen B, Morrow A, Holmes PA, Mitchell D, Williams RA. Quantitative assessment of atherosclerotic lesions ¡n mice. Atheriosclerosis 68: 231-240 (1987); y Groot PHE, van Vlijmen BJM, Benson GM, Hofker MH, Schiffelers R, Vidgeon-Hart M, Havekes LM. Quantitative assessment of atherosclerotic lesions in mice en APOE*3 Leiden transgenic mice and its relationship to serum cholesterol exposure. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 16: 926-933 (1996). ¡_iiA* ^^ÍJU Sección y tinción de seno aórtico Las secciones transversales de la raíz aórtica se toman como se describió previamente (1 ,2). Brevemente, los corazones se bisectan justo por debajo del nivel de la arteria y la base del corazón más la raíz aórtica se toman para análisis. Después de equilibrar el tejido en compuesto OCT durante toda la noche los corazones se sumergen en compuesto OCT en un recipiente para crióstato (Bright Instrument Company Ltd., UK) con la aorta mirando hacia el recipiente. El tejido se congela al rodear el recipiente con hielo seco. Entonces los corazones se seccionaron perpendicularmente al eje de la aorta, iniciando dentro del corazón y trabajando en la dirección de la aorta. Una vez que la raíz de la aorta se había identificado por la aparición de las tres hojillas de válvulas, las secciones alternadas de 10 mm se toman y se montan sobre portaobjetos gelatinizados. Las secciones se secan al aire por 1 hora y se enjuagan subsecuentemente brevemente en alcohol isopropílico al 60%. Las secciones se tiñen con aceite rojo O, se contratiñen con hematoxilina de Mayer, se cubren utilizando gelatina de glicerol y se sellan con barniz de uñas.
Cuantificación de la arteriosclerosis en la raíz aórtica Diez secciones alternadas de la raíz aórtica se visualizan utilizando un microscopio Olympus BH-2 equipado con un objetivo 4x y una cámara de vídeo (Hitachi, HV-C10). Veinticuatro imágenes parciales a color se adquieren y analizan utilizando una PC (Datacell Pentium P5-133, Datacell, Berks, U.K.) ajustada con un tablero de barrido de imagen (Snapper, Active Imaging Ltd, Berks, U.K.) y se corre el software Óptimas (versión 5.1 , Óptimas Corp., WA, U.S.A.). Las imágenes se capturaron bajo luz, microscopio, cámara y condiciones de PC idénticas. La cuantificación de las áreas de lesión arterioesclerótica se lleva a cabo al dibujar a mano alrededor de las lesiones utilizando el software Óptimas. Se establecen los umbrales de color que cuantifican las áreas que están teñidas en rojo dentro de las lesiones. Los valores absolutos para las áreas transversales de las lesiones y las áreas teñidas en rojo se obtienen al calibrar el software utilizando una imagen de la rejilla sobre un portaobjetos hemocitómetro. Todas las publicaciones, que incluyen pero no se limitan a patentes y solicitudes de patente, mencionadas en esta especificación se incorporan a la presente como referencia como si cada publicación individual estuviera específica e individualmente indicada para ser incorporada como referencia a la presente expuesta en su totalidad. La descripción anterior detalla completamente la invención incluyendo modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente descritas en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que el experto en la técnica puede utilizar, usando la descripción anterior, la presente invención en su grado más completo. Por lo tanto, los ejemplos de la presente serán interpretados como ilustrativos simplemente y no como una limitación del alcance de la o invención en ninguna forma. Las modalidades de la invención en las cuales se reclama un privilegio o propiedad exclusiva se definen de la siguiente manera.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- El uso de un compuesto de conformidad con la fórmula: alquilo de C O opcionalmente sustituido, un alquenilo de C Xinopcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido; X es C(X1)2, C(O), C(S), S(O)2, PO(OR4), ó C=N-R-|9; X1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de CM0> NR4R5, NR4R5-alquilo de CMO, C(O)NR4R5, alquilo de C O opcionalmente sustituido, alcoxi de CM0, alcoxi de CMO halo sustituido, hidroxi, arilo, arilalquilo de CM, ariloxi, arilalquiloxi de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico, alquilo de CM heterocíclico, o heteroarilalquiloxi de CM; X2 es =O, o =S; R-i se selecciona de manera independiente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de CMO halosustituido, alquilo de CMO, alquenilo de C2-10, alcoxi de CMO halosustituido, azida, (CR8R8)q S(O)tR4, hidroxi, hidroxialquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, ariloxi, arilalquiloxi de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico, alquilo heterocíclico de CM, heteroarilalquiloxi de CM, arilalquenilo de C2-10, heteroarilalquenilo de C2-10, alquenilo heterocíclico de C2.?0, (CR8R8)qNR4R5, C(O)NR4R5-alquenilo de C2.?0, (CR8R8)q C(O)NR4R5, (CR8R8)q C(O)NR4R?o, S(0)3H, S(O)3R8, (CR8R8)q C(0)Ru, C(O)Ru-alquenilo de C2-?o, C(O)ORu -alquenilo de C2.?0; (CR8R8)q C(0)OR12) (CR8R8)q OC(O)Ru, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)q NHS(O)2R17, ó (CR8R8)q S(O)2NR4R5, o dos porciones de Ri juntas puede formar O-(CH2)sO- o un anillo de 5 a 6 elementos saturado o no saturado; y donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar todas opcionalmente sustituidas; n es un entero que tiene un valor de 1 a 3; m es un entero que tiene un valor de 1 a 3; q es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 10; s es un entero que tiene un valor de 1 a 3; t es 0, o un entero que tiene un valor de 1 ó 2; v es 0, o un entero que tiene un valor de 1 a 4; p es un entero que tiene un valor de 1 a 3; HET es heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de CM opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de CM opcionalmente sustituido, heterocíclico, alquilo de CM heterocíclico, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S; Y se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo de C O, halógeno sustituido, alquilo de C O, alquenilo de C2.?0> alcoxi de CMO, alcoxi de C1-10 halogenosustituido, azida, (CR8R8)q S(O)tR4, hidroxi, hidroxialquilo de CM, arilo, arilalquilo de CM, ariloxi, arilalquiloxi de CM, heteroarilo, heteroarilalquilo,
*JS Á ti. .É heteroarilalquiloxi de CM; heterocíclico, alquilo heterocíclico de CM, arilalquenilo de C2-10, heteroarilalquenilo de C2-10, alquenilo heterocíclico de C2-10, (CR8R8)q NR4R5, C(O)NR4R5-alquenilo de C2-10, (CR8R8)q C(O)NR4R5, (CR8R8)q C(0)NR4R?o, S(0)3R8, (CR8R8)q C(O)Ru; C(0)Rn-alquenilo C2-10, C(O)ORu-alquenilo de C2-10, (CR8R8)q C(O)OR?2, (CR8R8)q OC(O)Ru, (CR8R8)q NR4C(0)Rn, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)q NR^NRsJRn, (CR8R8)q NHS(0)2Ra, o (CR8R8)q S(O)2NR4Rs, o dos porciones Y juntas pueden formar O-(CH2)sO- o un anillo de 5 a 6 elementos saturado o no saturado; y en donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo, y heterocíclico pueden estar opcionalmente substituidas; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo de CM, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional cuyo heteroátomo se selecciona de oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de CM; R10 es C(O)2R8-alquilo de CMO; R11 es hidrógeno, alquilo de CM, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo de C opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo de C opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o alquilo de CM heterocíclico opcionalmente sustituido; R?2 es hidrógeno, alquilo de CMO, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; R13 y Ru son independientemente hidrógeno o alquilo de CM opcionalmente sustituido, o uno de R13 y Ru puede ser arilo opcionalmente sustituido; R15 y R16 son independientemente hidrógeno o un alquilo de CM opcionalmente sustituido; R17 es alquilo de CM, arilo, arilalquilo, iíÁ r J. t eteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heterocíclico o alquilo heterocíclico de CM, en donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidas; R?8 es hidrógeno, alquilo de CMO opcionalmente sustituido, alcoxi de CMO, alcoxi de C O halosustituido, hidroxi, arilalquilo de C , arilalquenilo de C2-4, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2-4, heterocíclico, o alquilo de C heterocíclico en donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidas; R1ß es ciano, nitro, S(O)2NR4Rs, S(O)2R?7, alquilo, arilalquilo de CM, arilalquenilo de C2-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2_4, heterocíclico, o alquilo de CM heterocíclico; y en donde las porciones que contienen alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar todas opcionalmente sustituidas; Ra es NR6R , alquilo, arilalquilo de C1-4, arilalquenilo de C2-4, heteroarilo, heteroarilalquilo de CM, heteroarilalquenilo de C2^, heterocíclico, O alquilo de heterocíclico, y donde las porciones que contienen arilo, heteroarilo y heterocíclico pueden estar todas opcionalmente sustituidas; W el anillo que contiene E se selecciona opcionalmente de tAAM.au*».-> asLA. t... el asterisco * denota el punto de unión del anillo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimocina en un mamífero, donde la quimocina se une a un receptor IL-8 a o ß, seleccionado del grupo que consiste de malaria, malaria, restinosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis, liberación no deseada de células madre hematopoyéticas y enfermedad causada por virus respiratorios, herpesvirus, y virus de hepatitis. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde Ri es halógeno, ciano, nitro, CF3, C(O)NR4R5, C(O)NR4R5-alquen¡lo, C(O)R4R?o, C(O)OR?2-alquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, o
3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X es C(O) o C(S).
4.- El uso como se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde Z es W.
5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde Y es halógeno, alcoxi de CM, arilo opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, metilen dioxi, NR4R5, tioalquilo de CM, tioarilo, alcoxi halosustituido, alquilo de CM opcionalmente sustituido, o hidroxialquilo.
6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: -4-(Benzimidazolin-2-ona-N'- (2'-bromofenil)urea: N-4-(1H, 3H-2,1,3,-benzotiazol 2,2-dióxido)-N'-(2- bromofenil)urea; N-4-(7-Ciano-1-N-metil-benzimidazolin-2-tiona)-N'-(2,3- 5 diclorofenil)urea; N-4-(7-Ciano-benzimidazolin-2-tiona)-N'-(2 bromofenil)urea; N- 4-(7-Ciano-1 -metil-benzimidazolin-2-tiona)-N'-(2 bromofenil)urea; N-(4-Ciano-2- oxo-3-metilbenzimidazol-7-il)-N'-(2-bromofenil)urea; N-4-(7-Ciano-benzimidazolin- 2-ona)-N'-(2-bromofenil)urea; N-4-(7-Ciano-benzimidazolin-2-tiona)-N'-(2,3- diclorofenil)urea; N-4-(7-Ciano benzimidazolin-2-imina)-N'-(2-bromofenil)urea; o 10 una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
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