MX2012002317A - Compuestos de urea que contienen heteroarilo 5,6-biciclicos como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Compuestos de urea que contienen heteroarilo 5,6-biciclicos como inhibidores de cinasa.

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MX2012002317A
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Xinglong Xing
Qishan Wang
Ren Kong
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Ascepion Pharmaceuticals Inc
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de urea que contienen heteroarilo 5,6-bicíclicos de la fórmula I o II y el uso de ellos para tratar condiciones mediadas por proteína cinasa tales como VEGFR2, c-Met, PDGFRß c-Kit, CSF1R o EphA2.(ver fórmula (I y II)).

Description

COMPU ESTOS DE U REA QU E CONTI E N EN H ETEROARI LO 5.6- BICÍC LICQS COMO I N H I BI DORES DE CI NASA Antecedentes de la invención Las proteína cinasas constituyen la familia más grande de las enzimas humanas, y abarcan mucho más de 500 proteínas. Se ha descubierto que las cinasas desempeñan un papel clave en muchos procesos biológicos básicos en la célula que incluyen, sin limitación, la proliferación de las células, su supervivencia, su motilidad, su morfogénesis, su angiogénesis, y así sucesivamente. Además, se han descubierto muchas cinasas que intervienen y afectan una cantidad de entornos patológicos tales como cánceres, enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias, enfermedades oculares y enfermedades cardiovasculares. En general, las cinasas transmiten señales de célula a célula o intracelulares por fosforilación proteínas corriente abajo en las vías de transducción de señales de manera tal que las proteínas situadas corriente abajo se activan y sus señales pueden pasar de un paso al siguiente abajo de la cascada de señalización . Estas vías de transducción de señales están bien reguladas en la célula bajo condiciones fisiológicas normales. Son activadas y apagadas adecuadamente en repuesta a cambios en los entornos intra- y extracelulares. Sin embargo, en muchos entornos patológicos, una o varias vías de transducción de señales demuestran frecuentemente ser hiperactivas y responsables de la presentación y progresión de enfermedades. Por lo tanto, la función de bloqueo de las cinasas en entornos patológicos por agentes qu ímicos o biológicos que conducen a la disrupción de las vías de señalización que intervienen en los procesos patológicos podrían potencialmente destruir o reducir la progresión de las enfermedades y, por ello, conferir beneficios clínicos a los pacientes del caso. Entre las muchas cinasas relacionadas con enfermedades, las tirosina cinasas receptoras c-Met (receptor HGF/SF), VEGFR2 (KDR, Flk1 ) , PDGFRp y c-Kit han sido bien caracterizadas y se consideran objetivos efectivos para terapias para tratar enfermedades tales como cánceres, enfermedades autoinmunes e inflamatorias, y enfermedades oculares. Véase, por ejemplo, Carmeliet, P. , Nature, 2005, 438:932-936; Ferrara, N. et al. , Nature, 2005, 438: 967-974; Comoglio, P. M. et al. , Nature Reviews: Fármaco Discovery, 2008, 7: 504-516.
La angiogénesis, que es la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los preexistentes, desempeña un papel importante en muchos entornos patológicos, que incluyen cáncer, inflamación crónica, retinopatía diabética, psoriasis, artritis reumatoide y degeneración macular. La terapia antiangiogénica representa un enfoque importante para el tratamiento de los tumores sólidos y de otras enfermedades asociadas con la vascularización desregulada. Dado que existe una sucesión continua de drogas inhibidoras de la angiogénesis, aprobadas, tales como bevacizumab, sorafenib y sunitinib para el tratamiento de cánceres, el beneficio clínico de la terapia antiangiogénica ha adquirido una evidencia creciente. Véase, por ejemplo, Atkins, M. et al. , Discovery, 2006, 5: 279-280; Wilhelm, S. et al. , Nature Reviews: Drug Discovery, 2006, 5: 835-844.
El proceso de la angiogénesis requiere acciones concertadas de múltiples mediadores de la angiogénesis como también la participación de diferentes tipos de células. Se han identificado mediadores clave de la angiogénesis, que incluyen VEGF, FGF y angiopoyetina 1 y 2 (Ang 1 y Ang2) que se ligan a sus receptores cognados (VEGFRs, FGFRs y Tie1 y Tie2, respectivamente) expresados en células endoteliales, así como también el factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) que se liga a su receptor (PDGFRa) expresado en células estromales productoras de VEGF o en su receptor (PDGFRP) expresado en pericitos y células lisas de los músculos. Las moléculas que incluyen VEGF, FGF, PDGF, VEGFRs, FGFRs, PDGFRs, Tie1 y Tie2 son componentes clave de múltiples vías de señalización diferentes que funcionan en paralelo de manera de regular la angiogénesis tanto en entornos fisiológicos como clínicos. Entre estas moléculas, la trayectoria de transducción de señales mediada por VEGFR2 desempeña el papel más importante en la angiogénesis de los tumores.
Se ha desarrollado una cantidad de anticuerpos monoclonales (mAbs) contra componentes individuales de la trayectoria de la angiogénesis tales como VEGF y FGF, para bloquear la angiogénesis, y los mismos muestran desacelerar el crecimiento de los tumores en estudios fisiológicos y clínicos. Sin embargo, para una trayectoria lineal, apuntar a un único componente de la trayectoria es menos efectivo que el bloqueo simultáneo de múltiples componentes de la trayectoria. Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores de cinasa de pequeñas moléculas múltiples es deseable para lograr una inhibición más eficiente de la angiogénesis. Dado que se apunta a VEGFR2 y PDGFR tanto mediante sorafenib como mediante sunitinib, los beneficios clínicos demostrados en el uso de ambos fármacos validan de manera no ambigua la VEGFR2 y/o PDGFRP cinasa como objetivo efectivo en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer. Véase, por ejemplo, Atkins, M. et al., supra; Wilhelm, S. et al., supra.
El c-Kit de proto-oncógeno, también conocido como KIT, CD-117, receptor del factor de células madre o como receptor del factor del crecimiento de mastocitos, es un receptor tirosina cinasa y un miembro de la subfamilia del dominio dividido de las cinasas. La activación del c-Kit por un ligando natural, factor de células madre (SCF), promueve la dimerización del receptor y autofosforilación en los residuos de tirosina Tyr567 y Tyr719. Véase, por ejemplo, Chian R. et al, Blood, 2001, 98: 1365-1373. La señalización a través de c-Kit desempeña un pape importante en la transformación y diferenciación celular, lo que incluye la proliferación, supervivencia, adhesión y quimiotaxis. Véase, por ejemplo, Linnekin D., Int. J. Biochem. Cell Biol. , 1999, 31: 1053-1074. La expresión de C-Kit ha sido objeto de informes en una amplia variedad de enfermedades humanas malignas tales como el cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC), tumores estromales gastrointestinales (GIST), cáncer colorrectal, y así sucesivamente. Como un objetivo bien probado en la terapia del cáncer, los inhibidores de c-Kit tales como Gleevec® han sido utilizados para tratar el C L, GIST y otros cánceres.
La tirosina cinasa C-Met es un receptor de superficie celular normalmente activado por su ligando natural, el factor de crecimiento/factor de dispersión de los hepatocitos (HGF/SF). Al ligarse con el HGF, la proteína c-Met se activa por autofosforilación y recluta efectores corriente abajo en su dominio citoplásmico. El complejo de señalización de múltiples proteínas, complejo, puede a su vez activar una cantidad de eventos de señalización intracelulares corriente abajo en células epiteliales y conducir a una amplia gama de respuestas celulares que incluye pero sin limitación la proliferación, supervivencia, angiogénesis, sanación de las heridas, regeneración de los tejidos, dispersión, motilidad e invasión. Véase, por ejemplo, Comoglio, P. M. et al., supra; y Benvenuti, S. y Comoglio, P. M., J. Cellular Physiology, 2007, 213: 316-325.
Numerosas evidencias han implicado el c-Met como uno de los objetivos moleculares líderes en la terapia del cáncer. Véase, por ejemplo, Knudsen, B.S. et al., Current Opinión in Genetics & Development, 2008, 18: 87-96. El C-Met ha sido implicado como un proto-oncógeno, que se encuentra genómicamente ampliado, sobreexpresado, mutado o activado de manera aberrante en muchos tipos de cánceres, lo que sugiere sus roles en el crecimiento de los tumores, grado de invasión y metástasis. En adición, se ha encontrado una activación elevada de c-Met en tumores sólidos que desarrollan una resistencia frente a las terapias anti-EGFR durante el trascurso del tratamiento, lo que implica un rol de compensación de la activación del c-Met frente a la trayectoria de señalización del EGFR (Véase, por ejemplo, Smolen, G. A et al., Proc. Nati Acad. Sci. USA, 2006, 103: 2316-2321; Lutterbach, B. et al., Cáncer Res., 2007, 67: 2081-2088). Por lo tanto, la inhibición de la señalización del c-Met se considera como una estrategia terapéutica potencialmente efectiva contra tumores sólidos cuyo desarrollo es accionado total o parcialmente por c-Met (Véase, por ejemplo, Smolen, G. A et al., supra). Por lo tanto, desde el punto de vista farmacéutico es preferible desarrollar inhibidores de cinasa consistentes en moléculas pequeñas contra el c-Met para el tratamiento del cáncer.
En algunos estudios se ha informado que las terapias antiangiogénicas pueden conducir a una mayor invasión local y a una metástasis distal de células tumorales y por lo tanto suscitar la progresión maligna con el resultado de la formación de tumores (Véase, por ejemplo, Ebos, J.M.L. et al., Cáncer Cell, 2009, 15: 232-239; Paez-Ribes, M. et al., Cáncer Cell, 2009, 15: 220-231). Este hallazgo, no previsto pero importante, requiere una nueva generación de terapias antiangiogénicas que no solamente destruyan la angiogénesis de los tumores y detengan el crecimiento de los tumores sino que también sean capaces de impedir la invasión tumoral y la metástasis al mismo tiempo. Debido a los roles importantes que el c-Met desempeña en el grado de invasión de los tumores y en la metástasis, es fuertemente concebible que la inhibición simultánea de VEGF/VEGFR2 y de las vías de señalización del c-Met producirán resultados clínicos mejores que la generación actual de terapia antiangiogénica en el tratamiento de los tumores sólidos (Véase, por ejemplo, Loges, S. et al. , Cáncer Cell, 2009, 15: 167-170).
Esta invención provee una solución por el hecho de combinar dos mecanismos terapéuticos antitumor con fármacos de moléculas pequeñas que apunten a una o varias proteína cinasas (por ejemplo, tanto VEGFR2 como c-Met), que ofrecen ventajas clínicas no previstas con respecto a las terapias antiangiogénicas actualmente disponibles.
Breve descripción de la invención En términos generales, la presente invención provee compuestos de la fórmula I o I I y métodos en los que se utilizan estos compuestos para el tratamiento de condiciones mediadas por una o varias proteína cinasas (por ejemplo, VEGFR2 o c-Met o PDGFR o c-Kit o CSF1 R o EphA2 o cualquiera de sus combinaciones) tales como tumor, artritis reumatoide, enfermedad inmunológíca, inflamación aguda, nefritis, retinitis diabética, psoriasis o degeneración macular.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I o II, sus formas cristalinas, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, estereoisómeros, solvatos, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas.
I II En la fórmula I o II: U, V, X, Y y Z son cada uno, de modo independiente, N o C-R1; L es O, S(0)n, N-R2 o alquileno que está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R3 independientes; R2 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)-alquilo, -C(=0)-arilo o -C(=0)-heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos Q1 independientes; L' es un enlace covalente, -C(=0)-, -C(=0)-alquileno o alquileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R4 independientes; E, G y J son cada uno, de modo independiente, N o C-R5; el anillo de 5 miembros de A está conectado a L y el anillo de 6 miembros de A está conectado al grupo urea en la fórmula I o II ; en otras palabras, el nitrógeno fijo en A tal como se indica en A1 , A2 y A3 está conectado con el ligador L; Ar es arilo o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R6 independientes; R1 , R3, R4, R5 y R6 son cada uno, de modo independiente, H, halo, -CN, -CF3, -N02, -N H2, -OH , -OCF3, -OCH3, -CO2H , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos Q2 independientes; Q1 y Q2 son cada uno, de modo independiente, H , halo, -CN , -CF3, -OCF3, -NO2 , oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloarilo, -OR7, -S(0)„R8, -NR9R10, -S02NR9R1 0, -C(0)R1 1 , -C(0)NR9R10, -C(0)OR12, -OC(0)R13, -NR9C(0)R1 1 , -NR9S(0)2R14, -NR15C(0)NR9R10, -NR1 5S(0)2NR9R1° o -NR1 5S(0)NR9R10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos independientes H, halo, -CN, -OH , -NH2, -N02, oxo, -CF3, -OCF3, -C02H, -S(0)nH, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloarilo u -O-alquilo, cada uno de los cuales puede estar parcial o totalmente halogenado; R7, R8, R1 1 , R12, R1 3, R14 o R15 son cada uno, de modo independiente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloarilo; R9 y R10 son cada uno, de modo independiente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloarilo; o cuando en -NR9R10, R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 12 miembros, en donde dicho anillo opcionalmente incluye uno o varios heteroátomos siendo cada uno, de modo independiente, O, N o S(0)„; y n es 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades, X, Y, Z, V y U son cada uno, de modo independiente, C-R1 , dando así el compuesto de la fórmula la o lia, en donde los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes. la lia En algunas modalidades, cada R1 es H y L' es un enlace covalente.
En algunas modalidades, Y es N y X, Z, V y U son cada uno, de modo independiente, C-R1 , dando así el compuesto de la fórmula Ib o llb, en donde los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes.
Ib llb En algunas modalidades, cada R1 es H y L' es un enlace covalente.
En algunas modalidades, Z es N; y X, Y, V y U son cada uno, de modo independiente, C-R1, dando así el compuesto de la fórmula le o lie, en donde los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes. le lie En algunas modalidades, cada R1 es H y L' es un enlace covalente.
En algunas modalidades, el compuesto es de la fórmula I; X es N; e Y, Z y V son cada uno, de modo independiente, C-R1, dando así el compuesto de la fórmula Id, en donde los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes.
Id En algunas modalidades, cada R1 es H y L' es un enlace covalente.
En algunas modalidades, el compuesto es de la fórmula I; X y Z son cada uno N ; e Y y V son cada uno, de modo independiente, C-R1 , dando así el compuesto de la fórmula le en donde los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes. le En algunas modalidades, cada R es H y L' es un enlace covalente.
En algunas modalidades, L es alquileno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R3 independientes.
En algunas modalidades, L es alquileno (por ejemplo, metileno, etileno, propileno o i-propileno).
En algunas modalidades, L' es un enlace covalente.
En algunas modalidades, Ar es fenilo o indolinilo y está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos siendo cada uno, de modo independiente, halo, alcoxi, alquilo, haloalcoxi, ciano, oxo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, A es A1-a, A1-b, A1-c, A1-d, A1-e, A1-f, A1-g, A1-h, A1-i, A2-a, A2-b, A3-a, A3-b, A3-c, A3-d o A3-e (tal como se indica más abajo) y está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 independientes.
A -' A2-a A2-b A3-a A3-b A3-c A3-d A3-e En algunas modalidades, A es A1-a, A1-b, A1-d, A1-e, A1-g, A2-a, A2-b, A3-a o A3-c y está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 independientes.
En algunas modalidades, A es A1-a, A1-b, A1-d, A1-g, A2-a o A2-b y está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 independientes.
En algunas modalidades, A es A1-a o A2-a y está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 independientes.
En algunas modalidades, A es A1-a o A2-a sin sustituyente opcional.
En algunas modalidades, el compuesto tiene la estructura: En algunas modalidades, Ar es fenilo, naftilo, piridinilo, pirido ni lo , pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiofenilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, 2-oxindolilo o indolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos siendo cada uno, de modo independiente, halo, alcoxi, alquilo, haloalcoxi, ciano, oxo o opcionalmente sustituido heterocicloalquilo.
En algunas modalidades, el compuesto es 1 -Fenil-3-[1 -( 1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1 -(2-Fluorofenil)-3-[1 -(1 H-pirrolo[2,3- 5]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1 -(3-Fluorofenil)-3-[1 -( 1 H-pirrolo[2,3-/9]piridin-3-ilmetil)-1 H-rndol— 4— il]urea; 1_(4-Fluorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-jt»lpiridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-/5]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Met¡lfenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]piridin-3-¡lmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea; 1-(4-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]p¡rid¡n-3-ilmetil)-1H' indol-4-il]urea; 1-(2-Tr¡fluorometoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)— 1 H— indol— 4— il]urea; 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-/j]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£)]piridin-3-ilmetil)- 1 H-indol-4-il]urea; 1_(4_Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-d]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Cianofenil)-3-[1-(1W-pirrolo[2,3-/3]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea; 1-(4-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/9]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1 W-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/5]piridin-3-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-bromofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-t»]piridin-3-Mmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-metilfen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2,5-Dimetoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-trifluometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-3-[1-(1 /-/-pirrolo[2,3-/)]piridin-3— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1 tf-pirrolo[2,3-&]piridin-3-ilmeti I)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ti]piridin-3-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometil-5-metilfenil)-3-[1-(1 /-/-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1 -(2-0X0-2, 3-dihidro-1H-indol-5-M)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-Mmetil)-1/--indol-4-il]urea; 1-[4-(5-oxopirrolidin-2-il)fenil]-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)— H-indol-4-il]urea; 1-Fenil-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-4-ilmetil)-1H- ¡ndol-4-il]urea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-3]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-¡l]urea; 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-.?]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea; 1-(4-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Bromofen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]pir¡din-4-¡lmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]pindin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-j]p¡r¡din-4-¡lmet¡l)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Metilfenil)-3-[1-(1ry-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metox¡fen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]pirid¡n-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metox¡fen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-j]p¡rid¡n-4-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Metox¡fen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]pir¡din-4-ilmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-M]urea; 1-(3-Tr¡fluorometoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-6]pir¡din-4-ilmet¡l)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 7-pirrolo[2,3-/3]pirid¡n-4-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 /-/-p¡rrolo[2,3-í?]pir¡d¡n-4-¡lmetil)-1 W-¡ndol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1/--pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-1 W-¡ndol-4-M]urea; 1-(2-C¡anofenil)-3-[1-(1 V-pirrolo[2,3-í)]p¡r¡d¡n-4-ilmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-C¡anofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea; 1-(2-Metoxil-5-fluorofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-)]p¡r¡d¡n-4-ilmetil)-1 W-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i ]p¡rid¡n-4- ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-bromofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-fc»]piridin-4-ilmetii)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-£»]piridin-4-ilmetit)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2,5-Dimetoxifenil)-3-[1-(1 --pirrolo[2,3-£)]piridin-4— ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-trifluometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetit)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-4-ilmeti I)— 1 H-indol-4-M]urea; 1-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-£i]piridin 4— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-4-ilmeti I)— 1 H— indo!— 4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometil-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-M)-3-[1-(1tf-pirrolo[2,3-£>]pirid in— 4— ilmetil)— 1 /-/-indol-4-il]urea; 1— [4— (5— oxopirrolidin-2— il)fenil]-3— [1— ( 1 H— pirrolo[2,3— £»]piridin—¦ ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-Fenil-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-3-ilrnetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 W-indol-4-M]urea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-0]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 /-/-indol-4-M]urea; 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-3]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 W-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 /--indol-4-il]urea; 1-(2-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/9]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 W-indol-4-il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1W-pirrolo[2,3-ó]p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-2l3-dihidro-1 W-indol-4-il]urea; 1-(2-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro— 1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 W-indol-4-il]urea; 1-(4-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]pirid"m-3-ilmetil)-2,3- dihidro-1 /7-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Metox¡fen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]pirid¡n-3-ilmet¡l)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-f)]piridin-3-ilmet¡l)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Metoxifenil)-3-[1-(1W-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro— 1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ft]piridin-3-ilmetil)— 2 , 3— dihidro— 1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-ilmetil)-2,3— dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3— £)]piridin— 3— ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 -— pirrolo[2,3— £>]piridin— 3— ilmetil)— 2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 H— pirrolo[2, 3— £>]piridin— 3— ¡Imetil)— 2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro— 1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(4-C¡anofen¡l)-3-[1-(1 V-pirrolo[2,3-?]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro— 1 indol-4— il]urea; 1-(2-Metoxil-5-fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]p¡ridin-3- ¡Imetilll)-2,3-dihidro-1H-indol-4-¡l]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1/-/-p¡rrolo[2,3-?]pirid¡n-3- ¡ImetilI))— 2, 3— dihidro— V-mdol-4-il]urea; 1-(2- etoxil-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ft]piridin-3- ¡Imetilll)-2,3— dihidro-1 W-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-metilfen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3- ¡Imetilll)-2,3-dihidro-1H-indol-4-¡l]urea; 1-(2,5-D¡metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-ilmetil)-2,3-dih¡dro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2- etoxil-5-trifluomet¡lfen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-¿»]pirid¡n-3 ilmeti ll)l-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-[1-(1 W-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmeti ll)l-2,3-dih¡dro-1 tf-indol-4-M]urea; 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-[1-(1 /-/-pirrolo[2,3-)]p¡r¡d¡n-3-ilmeti ll))-2,3-dihidro-1 AY-¡ndol-4-M]urea; 1-(2-Fluoro-5-trifluorometilfen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ib]p¡r¡din- 3-¡lme ittil)-2,3-dihidro-1 --indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-ó]pir¡d¡n-3-¡Imeti ll))-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-4-il]urea¡ 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1 /-/-p¡rrolo[2,3-£>]piridin-3- ¡Imeti ll)l-2,3-dihidro-1 AV-indol-4-ilJurea; 1-(2-Trifluorometil-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]p¡ridin- 3-ilme ;ttil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1 -(2-???-2, 3-dihidro-1H-¡ndol-5-il)-3-[1-(1H-pirrolo[2, 3- £>]piridin— 3— il metí I )— 2 , 3-d ¡h¡dro-1 /-/-indo l-4-il] urea; 1-[4-(5-oxopirrolid¡n-2-il)fen¡l]-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-Fen¡l-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-4-ilmet¡l)-2,3-dihidro-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-6]pirid¡n-4-ilmetil)-2,3-dihidro— 1 H-indol-4-il]urea; 1_(3_Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-3]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro— 1 W-indol-4-¡l]urea; 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1 tf-pirrolo[2,3-b]pindin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-N]urea; 1-(4-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Bromofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-j]piridin-4-¡lmet¡l)-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-4-il]urea; 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-2,3-d¡hidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Bromofen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]pir¡din-4-¡lmet¡l)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2- etilfen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3- ]pirid¡n-4-¡lmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Metilfen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-2,3-dihidro-1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-2I3-dihidro-1 y-indol-4-il]urea; 1-(3-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-M]urea; 1-(4- etoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-TrifluorometoxifenM)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-/5]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-rndol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 -/-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Cianofenil)-3-[1-(1 /--pirrolo[2, 3-£>]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-C¡anofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-t)]pir¡din-4-¡lmetil)-2,3- dihidro-1 H-indol-4-M]urea; 1-(4-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-fluorofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-/?]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-bromofenM)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2,5-Dimetoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-trifluometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil )-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-/5]piridin-4-ilmetil )l-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3- ]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-d]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-£»]piridin-4-MmetM)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometil-5-metilfenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-&]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 --indol-4-il]urea; 1-[4-(5-oxopirrolidin-2-il)fenil]-3-[1-(1 V-pirrolo[2,3-j]piridin-4-ilmeti l)-2, 3-d ihidro-1 H-indol-4-il] urea; 1-(2-cloro-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2-bromo-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-£»]piridin-3-ilmetil)— 1 W-indol-4-il]urea; 1-(2-fluoro-6-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/5]piridin-3-ilmeti I)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-morfolinometilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£)]piridin-3-ilmeti I)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metil-3-fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/5]piridin-3-ilmetil)— 1 W-indol-4-M]urea; 1-(2-Metil-3-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metil-3-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ft]piridin-3-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-cloro-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-bromo-5-metilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-t>]piridin-4- ilmet¡l)-1 H-¡ndol-4-M]urea; 1-(2-fluoro-6-clorofen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-£>]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-¡l]urea; 1-(4-morfolinometilfen¡l)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-3]pirid¡n-4-ilmetil)— 1 H-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Metil-3-fluorofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡ridin-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metil-3-clorofen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]p¡r¡din-4-ilmetil)-1/-/-¡ndol-4-¡l]urea; 1-(2-Met¡l-3-bromofen¡l)-3-[1-(1 H-p¡rrolo[2,3-/5]pir¡d¡n-4-ilmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Metoxi-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]pirid¡n-4-¡lmetil)-2,3-d¡hidro-1H-indol-4-il]urea.
En algunas otras modalidades, el compuesto es: 1-Fenil-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]p¡r¡din-3-ilmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ü]piridin-3-ilmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3- ]p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Clorofenil)-3-[1-(1W-pirrolo[2,3-/?]pir¡d¡n-3-ilmetil)-1H-indol— 4— il]u rea ; 1-(2-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-¡lmetil)-1H-¡ndol-4-¡l]urea; 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-í)]p'ir¡d¡n-3-ilmet¡l)-1H- indol-4-il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-3]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxifenil)-3-[1-(1W-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metoxifenil)-3-[1-(1W-pirrolo[2,3-/?]piridin-3-ilmetil)-1H-indol— 4— il]urea; 1-(4-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-5]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metilfen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]p¡ridin-3-¡lmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-3]piridin-3-ilmetil)-1H-indol— 4— il]urea; 1-(4-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-5]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-jb]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea; 1— (2— Trif luorometilfenil)— 3-[1— (1 H— irroIo[2,3— ¿»]piridin— 3— ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 /-/-pirrolo[2,3-/)]pindin-3-Mmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/3]piridin-3-ilmetil)-17-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ib]piridin-3-i I meti I)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-3]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-&]piridin-3-MmetM)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-ilmetil)— 1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2,5-Dimetoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1 7-indol-4-il]urea; 1-(2-fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-t>]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-Fenil-3-[1-(1 y-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4- iljurea ; 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-/b]piridin-4-ilmetil)-1 --indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea; 1-(2-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-9]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-&]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea; 1-(2-Metoxifenil)-3-[1-(1 V-pirrolo[2,3-/3]piridin-4-ilmetil)-1 H indol-4-il]urea; 1-(3-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-1H indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1 V-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-¿)]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-4-ilmetil)-1/V-indol-4-il]urea; 1_(4-Fluorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-¡lmetil)-1 H-indol-4-¡l]urea; 1_(3_Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/5]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-1/-/-indol-4-M]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-:]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i ]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea; 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetí I)— 1 /- ndol-4-M]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-¿)]p¡ridin-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-M]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-¿)]pir¡din-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1 -pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-bromo-5-metilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(2-fluoro-4-clorofenM)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3- ]piridin-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-N]urea; 1-(2-Metil-3-fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ilmetil)— 1 --¡ndol-4-M]urea; 1-(2-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 V-pirrolo[2,3-/9]piridin-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea 1-(2-Metilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-t>]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; o 1-(2-Metoxi-5-clorofenil)-3-[1-(1 -/-pirrolo[2,3-t>]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea.
En algunas otras modalidades, el compuesto es: 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-4-ilmetil)-1H-¡ndol-4-¡l]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-5]piridin-4-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/j]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/3]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-/?]piridin-4-ilmet¡l)-1H-indol-4-il]urea¡ 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]pirid¡n-4-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea; 1-(3-Cianofen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-/b]p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ft]piridin-4-ilmetil)-1/--¡ndol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]p¡rid¡n-4-¡lmetil)-1 --indol-4-il]urea¡ 1-(2-Fluoro-5-clorofen¡l)-3-[1-(1tf-pirrolo[2,3-6]pir¡din-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-M]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]p¡r¡din-4-¡lmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-)]p¡r¡din-4-i I meti I)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metox¡l-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-£)]p¡r¡din-4-¡lmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡din-3-¡lmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-BromofenM)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3--)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol— 4— il]urea ; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/;]pir¡din-3-ilmet¡l)-1 H-indol-4-¡l]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]pir¡din-3-¡lmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-C¡anofenil)-3-[1-(1W-pirrolo[2,3-/)]pirid¡n-3-ilmet¡l)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Metox¡l-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ib]p¡ridin-3-ilmetil)— 1 H-indol-4-M]urea; o 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-3-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea.
En algunas otras modalidades, el compuesto es 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-¿»]piridin-4-ilmetil)-1 H- indo!— — ¡IJurea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-4-ilmetil)-1W-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-FluorofenM)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]pindin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 -/-pirrolo[2,3-t»]piridin— 4— ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetit)— 1 H-indol-4-M]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/9]piridin-4-ilmeti I)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1W-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4— il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]p¡rid¡n-3-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]piridin-3-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; o 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-6]piridin-3-i I m eti I)— 1 H-indol-4-il]urea.
En algunas modalidades, el compuesto es: 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-1H-¡ndol-4-¡l]urea¡ 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-1/--¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-)]p¡r¡d¡n-4-¡lmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ft]pirid¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndol-4-¡l]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/9]pirid¡n-3-ilmet¡l)-1H-indol-4-M]urea; 1-(3-Cianofen¡l)-3-[1-(1 AV-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmet¡l)-1 H-indol-4-il]urea; o 1-(2-Fluoro-5-bromofen¡l)-3-[1-(1/-/-p¡rrolo[2,3-£)]p¡ridin-3-í Imeti I)— 1 H-indol-4-il]urea.
En algunas modalidades, el compuesto es: 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3- 9]p¡r¡din-4-¡lmetil)-1 H-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-/5]p¡r¡din-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-to]piridin-4-ilmeti I)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]pir¡din-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Met¡lfenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-6]piridin-3-ilmet¡l)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-É»]p¡ridin-3-¡lmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-í)]p¡r¡din-3-¡lmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-)]piridin-3-¡lmet¡l)-1 /-/-indol-4-il]urea; o 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-)]p¡rid¡n-3-¡lmetil)-1H-¡ndol-4-M]urea.
En algunas modalidades, el compuesto es: 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1 V-pirrolo[2,3-&]pirid¡n-4-ilmetil)-1H-indol— 4— il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1 V-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea¡ 1-(3- etilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-j]pir¡d¡n-4-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-i ]pirid¡n-4-¡lmetíl)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Fluorofen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]pir¡d¡n-4-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]pir¡d¡n-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-í)]piridin-4-ilmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 H-p¡rrolo[2,3-/j]pir¡din-4-¡lmet¡l)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-í)]p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)-1 H— indol— 4— üjurea; o 1-(2-Fluoro-5-clorofen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/5]pirid¡n-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea.
En algunas modalidades, el compuesto es: 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol— 4— il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-ilmetil)-1H- indol-4-¡l]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-ilmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea¡ 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]p¡rid¡n-4-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-í)]p¡rid¡n-4-ilmetil)-1H-indol— 4— il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-3]piridin-4-ilmetil)-1 --indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-¿»]pirid¡n-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-¡l]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]pir¡din-4-ilmetil)— 1 H-¡ndol-4-il]urea¡ 1-(2-Metox¡l-5-clorofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmeti I)— 1 H-¡ndol-4-il]urea¡ 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]pirid¡n-3-¡lmetil)-1Ay-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-í?]p¡r¡d¡n-3-ilmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; o 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1/-/-p¡rrolo[2,3-í»]pir¡d¡n-3-ilmetil)— 1 /-/-indol-4-il]urea.
En algunas modalidades, el compuesto es: 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-)]p¡rid¡n-4-ilmetil)-1H- indol— 4— il]urea ; 1-(3-C¡anofen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ü)]pir¡d¡n-4-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1— (3— Trifluorometilfenil)— 3-[1— (1 --pirrolo[2,3—)]piridin— 4— ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 /-/-pirrolo[2,3-?]piridin-4-ilmetil)-1/-/-indol-4-M]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)— 1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1 tf-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-MetoxM-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-£i]piridin-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; o 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea.
En algunas modalidades, el compuesto es: 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea¡ 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/>]piridin-4-ilmet¡l)-1 H-¡ndol-4-¡l]urea; 1-(3-Met¡lfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-1H- indol— 4— il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-Jb]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]p¡r¡d¡n-4-ilmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; o 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea.
En algunas modalidades, el compuesto es: 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-ilmet¡l)-1H-¡ndol-4-M]urea; 1-(3-Tr¡fluoromet¡lfen¡l)-3-[1-(1/-/-p¡rrolo[2,3-)]p¡r¡din-4-ilmet¡l)-1H-indol-4-M]urea; 1-(4-Trifluorometilfen¡l)-3-[1-(1 -/-pirrolo[2,3-¿)]p¡rid¡n-4-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-/?]piridin-4-ilmetil)— 1 H-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]p¡ridin-4-¡Imetil)— 1 H-indol-4-il]urea; o 1-(2-Fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-4-¡lmetil)-1W-indol-4-il]urea.
En algunas modalidades, el compuesto es: 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-¿)]piridin-4-il meti I)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol— 4-il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-3]piridin-3-ilmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea¡ 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4— il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-3]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1W-pirrolo[2,3-?]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-itmetil)— 1 -/— indol— 4-il]urea; o 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]piridin-3-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea.
En algunas modalidades, el compuesto es: 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i]piridm-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1 /-/-pirrolo[2,3-/3]piridin-4-ilmetil)— 1 -/-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-£»]piridin-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-M]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-d]piridin-4-Mmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; o 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; En algunas modalidades, el compuesto es: 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1 -(4— Trifluorometilfenil)— 3— [1-(1 /-— pirrolo[2,3— fc]piridin— 4-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)— 1 H— indol— 4— il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£»]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; o 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1/--pirrolo[2,3-3]piridin-3-ilmetil)— 1 H— indol— 4— il]urea.
En otro aspecto de la presente invención, se proveen composiciones farmacéuticas cada una de las cuales incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos arriba descritos y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden cualquier forma que sea adecuada para un método de administración previsto, por ejemplo inyectable, aerosol, crema, gel, cápsula, pildora, comprimido, jarabe, gotas oftálmicas o ungüento.
Los compuestos arriba descritos presentan un efecto inhibidor sobre una o varias proteína cinasas, por ejemplo, c-Met, VEG FR2 , PDG FR , c-Kit, CSF 1 R y EphA2.
Por lo tanto, en otro aspecto de la invención se provee un método para tratar un paciente que tiene una condición mediante por la actividad anormal de una proteína cinasa (por ejemplo, proteína cinasa sobreexpresada). El método incluye administrar al paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas arriba descritas. El compuesto o composición farmacéutica puede administrarse de cualquier manera adecuada, por ejemplo por vía intravenosa, subcutánea, oral, parenteral o tópica. Los ejemplos de una proteína cinasa de este tipo incluyen: VEGFR2, c-Met, RON , PDGFRa, PDGFR , c-Kit, CSF 1 R, EphA2, Alk, Tie-1 , Tie-2 , Flt3, FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, EGFR, Her2, Abl, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Src, Lck, IGF-1 R e I R. Los ejemplos de una condición de este tipo incluyen cáncer, tumor, artritis reumatoide, enfermedad inmunológica, inflamación aguda, nefritis, retinitis diabética, psoriasis y degeneración macular. El tumor o cáncer pueden ser, por ejemplo, cáncer de huesos (por ejemplo, sarcoma de Ewing , osteosarcoma, condrosarcoma o enlaces ortopédicos), tumor cerebral y del CNS (por ejemplo, neuroma acústico, tumor de médula espinal, tumor cerebral), cáncer de mama, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer anal), cáncer endocrino (por ejemplo, carcinoma adrenocortical, cáncer pancreático (por ejemplo carcinoma pancreático tal como cáncer endocrino exócrino), cáncer de pituitaria, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides, cáncer del timo, neoplasma endocrino u otro cáncer endocrino), cáncer gastrointestinal (por ejemplo, cáncer de estómago, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado, cáncer de vesícula biliar, cáncer de hígado, cáncer extrahepático de ducto biliar o tumor carcinoide gastrointestinal), cáncer genitourinario (por ejemplo, cáncer testicular, cáncer de pene o cáncer de próstata), cáncer ginecológico (por ejemplo, cáncer cervical, cáncer ovariano, cáncer vaginal, cáncer de útero/endometrio, cáncer de vulva, cáncer gestacional trofoblástico, cáncer de trompas de Falopio o sarcoma uterino) . Cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, de la cavidad oral, cáncer de las glándulas salivales, laringe, hipofaringe, orofaringe, nasal, paranasal o nasofaringe) leucemia (por ejemplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células del plasma), cáncer de los pulmones (por ejemplo, adenocarcinoma, carcinoma p), linfoma (por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma relacionado con AI DS), cáncer de los ojos (por ejemplo, retinoblastoma o melanoma intraocular), cáncer de la piel (por ejemplo, melanoma, cáncer de piel no melanoma o cáncer de células de Merkel), carcinoma de los tejidos blandos (por ejemplo, sarcoma de Kaposi), cáncer del sistema urinario (por ejemplo, cáncer de los ríñones, tumor de Wilm, cáncer de vejiga, cáncer uretral o cáncer de células transicionales) y otros tipos o trastornos relacionados ((por ejemplo, histiocitosis, mesotelioma, cáncer metastático, tumores carcinoides, neurofibromatosis, tumores de células madre, tumor de células redondas pequeñas desmoplásicos, tumor rhabdoide maligno, ataxia-telangiectasia, síndrome de ruptura de Nijmegen, síndrome de Rotmund-Thomson, síndrome de Li-Fraumeni, enfermedad de Hipple-Lindau, síndrome de Beckwit-Wiedemann, síndrome de Down, síndrome de Denis-Drash, síndrome de WAGR, o neoplasma intraepitelial cervical o CI N).
Las entidades qu ímicas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, los compuestos de la fórmula I o I I y todas las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados en la presente incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, formas cristales (lo que incluye polimorfos y clatratos), quelatos, complejos no covalentes, profármacos y mezclas de ellos. En determinadas modalidades, los compuestos descritos en la presente se hallan presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Por ello, las expresiones "entidad qu ímica" y "entidades químicas" también abarcan las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, formas cristalinas, quelatos, complejos no covalentes, profármacos y mezclas.
Como se indicó en lo que precede, los profármacos también recaen dentro de los alcances de entidades químicas, ejemplo los derivados de éster o amida de los compuestos de la fórmula I o I I . El término "profármacos" incluye cualquier compuesto que se transformen en compuestos de la fórmula I o I I cuando se los administre a un paciento, por ejemplo, durante el procesamiento metabólico del profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, acetato, formato y benzoato de, y derivados similares de grupos funcionales (tales como grupos alcohol o amina) en los compuestos de la fórmula I o I I .
Tal como se lo utiliza en el presente, el término "solvato" se refiere a la entidad química formada por la interacción de un solvente y un compuesto. Los solvatos adecuados abarcan los solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, lo que incluye monohidratos y hemihidratos.
Tal como se lo utiliza en el presente, el término "quelato" se refiere a la entidad química formada por la coordinación de un compuesto con un ión metal en dos (o más) puntos.
Tal como se la utiliza en el presente, la expresión "complejo no covalente" se refiere a la entidad qu ímica formada por la interacción de un compuesto y otra molécula, en la cual no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la formación del complejo puede tener lugar a través de interacciones de van der Waals, uniones de hidrógeno e interacciones electrostáticas (también denominados uniones iónicas).
Se utilizó la expresión "agente activo" para indicar una entidad química que tiene una actividad biológica. En determinadas modalidades, un "agente activo" es un compuesto que tiene una utilidad farmacéutica. Por ejemplo, un agente activo puede un agente terapéutico anticáncer.
Tal como se usa en la presente, el término "alquilo", usado solo o como parte de un resto más grande (por ejemplo, como en "cicloalquenila/qu/'/o" o "haloa/gu//ox¡"), se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático saturado. Contiene 1 a 8 (por ejemplo, 1 a 6 ó 1 a 4) átomos de carbono. Como resto, se puede mencionar como -CnH2 n+ i - Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-heptilo y 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o varios sustituyentes.
Tal como se usa en la presente, el término "alquileno", usado solo o como parte de un resto más grande (por ejemplo, como en "arila/qty/'/enooxi" o "arilhaloa/qu/'/enoxi"), se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático saturado con dos puntos radicales para formar dos enlaces covalentes con otros dos restos. Contiene 1 a 8 (por ejemplo, 1 a 6 ó 1 a 4) átomos de carbono. Como resto, se puede mencionar como -CnH2 n-. Los ejemplos de un grupo alquileno incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-) y propileno (-CH2CH2C H2— ) .
Tal como se usa en la presente, el término "alquinilo", usado solo o como parte de un resto más grande (por ejemplo, como en "a/gu/m/alquilo" o "haloa/qfty/'n/7alcoxi"), se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático con al menos un enlace triple. Contiene 2 a 8 (por ejemplo, 2 a 6 ó 2 a 4) átomos de carbono. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, pero sin limitación, propargilo y butinilo.
Tal como se usa en la presente, el término "alquenilo", usado solo o como parte de un resto más grande (por ejemplo, as en "a/Qten/7alqu¡lo" o "alquenila\cox\"), se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático con al menos un enlace doble. Contiene 2 a 8 (por ejemplo, 2 a 6 ó 2 a 4) átomos de carbono. Un grupo alquenilo con un enlace doble se puede mencionar como -CnH2n-i o -CnH2n-3 con dos enlaces dobles. Como un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero sin limitación, alilo, isoprenilo, 2-butenilo y 2-hexenilo.
Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquilo", usado solo o como parte de un resto más grande (por ejemplo, como en "c/c/oa/Qt/7alquilo" o "haloc/c/oa/gu/'/alcoxi"), se refiere a un sistema de anillos mono-, bi- o tricíclicos (fusionados o en puente o espirales) saturados carbocíclicos. Contiene 3 a 12 (por ejemplo, 3 a 10 ó 5 a 10) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3,2,1]octilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[3,3,1]nonilo, biciclo[3,3,2.]decilo, biciclo[2,2,2]octilo, adamantilo, azacicloalquilo o ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo.
Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquenilo", usado solo o como parte de un resto más grande (por ejemplo, como en "c/'c/oa/c/i/em/alquilo" o "cianoc/c/oa/qt/en/7alcoxi"), se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos no aromáticos que tienen uno o varios enlaces dobles. Contiene 3 a 12 (por ejemplo, 3 a 10 ó 5 a 10) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclopentenilo, 1 ,4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo[2,2,2]octenilo o biciclo[3,3,1]nonenilo.
Tal como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo", usado solo o como parte de un resto más grande (por ejemplo, como en "heterocic¡oalquila\qu\\o" o "heterocicloalcoxi"), se refiere a una estructura de anillos saturados de 3 a 16 miembros mono-, bi- o tricíclicos (fusionados o en puente o espirales)), en donde uno o varios de los átomos de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S o combinaciones de ellos). Además de los heteroátomos, el heterocicloalquilo puede contener 3 a 15 átomos de carbono (por ejemplo, 3 a 12 ó 5 a 10). Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1 ,4-dioxolanilo, 1 ,4-ditianilo, 1 ,3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo[b]tiofeneilo, 2-oxa-biciclo[2,2,2]octilo, 1-aza-biciclo[2,2,2]octilo, 3-aza-biciclo[3,2,1]octilo y 2,6-dioxa-tr¡ciclo[3,3, 1 ,03,7]nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monocíclico puede estar fusionado con un resto de fenilo tal como tetrahidroisoquinolina.
Tal como se usa en la presente, el término "arilo", usado solo o como parte de un resto más grande (por ejemplo, como en "aralquilo", "aralcoxi" o "haloar/'/oxialquilo"), se refiere a un sistema de anillos monocíclicos (por ejemplo, fenilo); bicíclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo o tetrahidronaftilo); y tricíclicos (por ejemplo, fluorenilo, tetrahidrofluorenilo, tetrahidroantracenilo o antracenilo) en donde el sistema de anillos monocíclicos es aromático (por ejemplo, fenilo) o al menos uno de los anillos en un sistema biciclico o triciclico es aromático (por ejemplo, fenilo). Los grupos bicíclicos y tricíclicos incluyen, pero sin limitación, anillos carbocíclicos benzofusionados de 2 ó 3 miembros. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye fenilo fusionado con dos o más restos carbocíclicos C4_8.
Tal como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que tienen 5 a 1 5 átomos del anillo, en donde al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N , O, S o combinaciones de ellos) y en donde el sistema de anillos monocíclicos es aromático o al menos uno de los anillos en los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos es aromático. Contiene por ejemplo, 5 a 12 ó 8 a 10 átomos del anillo. Un grupo heteroarilo incluye, pero sin limitación, un sistema de anillos benzofusionados con 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye benzofusionados con uno o dos restos de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H— indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo). Algunos ejemplos de heteroarilo son piridilo, 1 H-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benzítiazolilo, xantenilo, tioxantenilo, fenotiazinilo, dihidroindolilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purilo, quinolinilo, quinazolinilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizilo, benzo-1 ,2, 5— tiadiazolilo y 1 ,8-naftiridilo.
Tal como se usa en la presente, el término "sistema de anillos bicíclicos en puente" se refiere a un sistema de anillos heterocicloalquilo bicíclicos o sistema de anillos cicloalquilo bicíclicos en donde los anillos tienen al menos dos átomos en común. Los ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos en puente incluyen, pero sin limitación, adamantanilo, norbornanilo, biciclo[3,2, 1 ]octilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[3, 3, 1 ]nonilo, biciclo[3,2, 3]nonilo, 2-oxabíciclo[2,2,2]octilo, 1 -azabiciclo[2,2,2]octilo, 3-azabiciclo[3,2, 1 ]octilo y 2,6-dioxatriciclo[3, 3, 1 ,03,7]nonilo.
Tal como se usa en la presente, el término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Tal como se usa en la presente, el término "independiente", por ejemplo, como en "opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R3 independientes", significa que, cuando la cantidad de sustituyentes es más de uno (por ejemplo, dos o tres) , estos múltiples sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se usa en la presente, el término "opcionalmente" (por ejemplo, como en "opcionalmente sustituido con") significa que el resto en la emisión está sustituido o no sustituido y que la sustitución se produce sólo cuando es químicamente viable. Por ejemplo, H no puede ser sustituido con un sustituyente; y un enlace covalente o grupo -C(=0)- no puede ser sustituido con un sustituyente.
Tal como se usa en la presente, un grupo "oxo" se refiere a =0.
Tal como se usa en la presente, un grupo "carbonilo" se refiere a -C(O)- o -C(=0)-.
Tal como se usa en la presente, un grupo "ciano" se refiere a - CN .
Tal como se usa en la presente, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRx-CO-NRYRz cuando está incluido en forma terminal en un compuesto o -NRx-CO-NRY- cuando está incluido en forma interna en un compuesto.
Tal como se lo utiliza en el presento, el término "sustituido", tanto si está precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de los radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes específicos han sido descritos en las definiciones y más adelante en la descripción de compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituido por más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado; el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Un sustituyente anillo, tal como un heterocicloalquilo, puede estar unido a otro anillo, tal como un, cicloalquilo, de manera de formar un sistema anillo espiro-bicíclico, en donde ambos anillos comparten un átomo en común. Como reconocerá una persona con la pericia habitual en la especialidad, las combinaciones de sustituyentes abarcados por esta invención abarcan aquellas combinaciones que resultan en la formación de compuestos estables o clínicamente factibles.
Por razones de comodidad , y tal como se entiende comúnmente, la expresión "opcionalmente sustituido" solamente se aplica a las entidades químicas que de hecho puedan recibir sustituciones con sustituyentes adecuados, y no a aquellas que desde el punto de vista qu ímico no pueden ser sustituidas. Por lo tanto, es efectivo solamente cuando es químicamente posible. Por ejemplo, cuando "R2 es H , alquilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)-alquilo, -C(=0)-arilo o -C(=0)-heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos Q1 independientes, y si bien la expresión "cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos Q1 independientes, se aplica gramaticalmente a H, pero dado que H (átomos de hidrógeno) no puede ser químicamente sustituido, por ello de hecho la expresión no se aplica a H . A título de otro ejemplo si "L' es un enlace covalente, -C(=0)-, -C(=0)-alquileno o alquileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R4 independientes, la expresión "cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R4 independientes", no regirá para un enlace covalente o -C(=0)- dado que estos dos no pueden sustituirse qu ím icamente.
Tal como se lo utiliza en el presente, el término "estable" o "químicamente factible" se refiere a compuestos que no alteran de manera sustancial cuando se los expone a condiciones para permitir su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para una o varias de las finalidades reveladas en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable compuesto o químicamente factible es uno que no se altera de manera sustancial cuando se lo mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en la ausencia de humedad o de otras condiciones químicamente reactivas, por lo menos durante una semana.
Tal como se las utiliza en el presento, el término "o" como en, por ejemplo "uno o varios alcoxi, alquilo, ciano, independientes, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" (énfasis añadido) puede significar "o" o "y". En otras palabras, en este escenario, por ejemplo, los sustituyentes (cuando haya más de uno) pueden ser dos grupos halo o un grupo halo y un grupo alquilo. En otro ejemplo, "VEGFR2 o c-Met" puede significar "VEGFR2," "c-Met," o "VEGFR2 y c-Met".
Tal como se la utiliza en el presento, la expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a aquellas sales de los compuestos que son seguras y efectivas para su uso interno (o para su uso tópico, en caso de ser necesario) en un sujeto (por ejemplo, un mam ífero tal como un paciente humano, un perro o un gato) y que posee la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos de la invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Determinados compuestos de la invención pueden formar sal farmacéuticamente aceptable con diversos aminoácidos. Las sales de base adecuadas incluyen, pero sin limitación, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y dietanolamina. Para una revisión de sales farmacéuticamente aceptables, véase BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977), incorporado en la presente a título de referencia., Tal como se lo utiliza en el presente, el término "sujeto" para un tratamiento, se refiere por lo general, y de manera intercambiable, a un "paciente", tal como un animal (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano, un gato o un perro).
Tal como se la utiliza en la presente, la expresión "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad requerida para conferir un efecto terapéutico al paciente tratado, y típicamente se determina en función de la edad, área superficial, peso y condición del paciente. La interrelación para animales y humanos (en base a miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) ha sido descrita por Freireich et al., Cáncer Chemoter. Rep., 50: 219 (1966). El área superficial del cuerpo puede determinarse de manera aproximada en base a la altura y peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970).
A menos que se indique otra cosa, todas las partes radicales cíclicas identificadas en la presente pueden ser unidas a otra parte en cualquiera de las fórmulas incluidas de la presente en cualquiera de sus átomos de anillo.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras ilustradas en la presente tienen por objeto abarcar la totalidad de las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura, por ejemplo las configuraciones y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) y los isómeros conformaciones (Z) y (E). Por ello, los isómeros estereoquímicas individuales, así como también las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los compuestos se hallan dentro de los alcances de la invención. A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de la invención se hallan dentro de los alcances de la invención.
Tal como se la utiliza en la presente, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de esta invención se refiere a una cantidad que es efectiva, cuando se la administra a un paciente, humano o no humano, para el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad suficiente para tratar una enfermedad o trastorno que responde a la inhibición de la cinasa. La cantidad terapéuticamente efectiva puede establecerse por vía experimental, por ejemplo ensayando la concentración en la sangre, de la entidad química o teóricamente, para lo cual se calcula la biodisponibilidad.
Tal como se lo utiliza en la presente, el término "significativo" se refiere a cualquier cambio detectable que sea significativo desde el punto de vista estadístico en un ensayo de hipótesis estándar, paramétrico o no paramétrico, tal como la prueba t de Student, donde p < 0,05.
Tal como se lo utiliza en la presente, el término "paciente" o "sujeto" se refiere a un animal, tal como un mam ífero, por ejemplo un human, un perro o un gato, que ha sido o será el objeto de un tratamiento, observación o experimento. Los métodos de la invención pueden ser útiles en aplicaciones tanto terapéuticas como veterinarias.
Tal como se la utiliza en el presente, la expresión "cinasa de angiogénesis" se refiere a una cinasa que interviene en la angiogénesis. Sus ejemplos incluyen VEGFR2, PDGFR y c-Met.
Tal como se lo utiliza en la presente, el término "inhibición" se refiere a una disminución en la actividad de la cinasa como respuesta directa o indirecta a la presencia de compuestos de la fórmula I o II, referido a la actividad de la cinasa en ausencia del compuesto. La disminución puede deberse a la interacción directa del compuesto con la cinasa o puede deberse a la interacción del compuesto con uno o varios factores distintos que a su vez influyen sobre la actividad de la cinasa. Por ejemplo, la presencia del compuesto puede por ejemplo disminuir la actividad de la cinasa por el hecho de ligarse directamente a la cinasa, lo cual hace que (de manera directa o indirecta) otro factor disminuye la cantidad de la cinasa presenten en la célula u organismo.
Tal como se los utiliza en el presente, los términos "tratamiento" o "tratar" se refiere a cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente, lo que incluye: (a) prevenir la enfermedad, es decir haciendo que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; (b) inhibir la enfermedad; (c) retardar o detener el desarrollo de los síntomas clínicos; o (d) aliviar la enfermedad, es decir, ocasionar la regresión de los síntomas clínicos.
Tal como se la utiliza en el presente, la expresión "enfermedades o trastornos que reaccionan a la inhibición de la cinasa" se refiere a condiciones patológicas que dependen, por lo menos en parte, de la actividad de una o varias proteína cinasas, por ejemplo, las cinasas de angiogénesis. Las cinasas participan , directa o indirectamente, en las vías de transducción de las señales de una variedad de actividades celulares, lo que incluye la proliferación de las células, su diferenciación e invasión. Las enfermedades que reaccionan a la inhibición de la cinasa incluyen pero sin limitación: el crecimiento de los tumores, el crecimiento de los tumores que soportan la angiogénesis y las enfermedades que se caracterizan por un desarrollo excesivo de la vasculatura local tales como la retinopatía diabética, degeneración macular e inflamación.
Tal como se la utiliza en el presente, la expresión "cambio en la angiogénesis" se refiere a un cambio en la red vascular o en la calidad de la vasculatura. Los cambios en la angiogénesis pueden medirse mediante muchos parámetros y, pueden evaluarse en base a la aparición retardada de estructuras neovasculares, menor presentación de estructuras neovasculares, cambios en la permeabilidad vascular, cambios en el flujo de la sangre, gravedad retardada o disminuir de efectos que dependen de la angiogénesis, crecimiento vascular detenido o regresión de la vasculatura anterior.
Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I o II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En la fórmula I o I I : U, V, X, Y y Z son cada uno, de modo independiente, N o C-R1 ; L es O, S(0)n, N-R2 o alquileno que está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R3 independientes; R2 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)-alquilo, -C(=0)-arilo o -C(=0)-heteroar¡lo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos Q independientes; L' es un enlace covalente, -C(=0)-, -C(=0)-alquileno o alquileno y está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R4 independientes; A es , , en donde ?, D, ?, G y J son cada uno, de modo independiente, N o C-R5; el anillo de 5 miembros de A está conectado a L y el anillo de 6 miembros de A está conectado al grupo urea en la fórmula I o I I ; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R6 independientes; R1 , R3, R4, R5 y R6 son cada uno, de modo independiente, H, halo, -CN, -CF3, -IM02, -NH2, -OH, -OCF3, -OCH3, -C02H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos Q2 independientes; Q1 y Q2 son cada uno, de modo independiente, H , halo, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloarilo, -OR7, -S(0)nR8, -NR9R10, -S02N R9R1 °, -C(0)R1 1 , -C(0)NR9R10, -C(0)OR12, -OC(0)R13, -NR9C(0)R1 1 , -NR9S(0)2R14, -NR15C(0)NR9R10, -N R1 5S(0)2N R9R10 o -NR15S(0)NR9R10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos independientes H, halo, -CN , -OH, -NH2 l -N02 l oxo, -CF3, -OCF3, -C02H, -S(0)nH, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloarilo, cada uno de los cuales puede estar parcial o totalmente halogenado u -O-alquilo que puede estar parcial o totalmente halogenado; R7, R8, R1 1 , R12, R1 3, R14 o R1 5 son cada uno, de modo independiente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloarilo; R9 y R1 0 son cada uno, de modo independiente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloarilo; o cuando en -NR9R10, R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 12 miembros, en donde dicho anillo opcionalmente incluye uno o varios heteroátomos siendo cada uno, de modo independiente, O, N o S(0)„; y n es 0, 1 ó 2.
Esquemas sintéticos generales Los compuestos de esta invención se pueden sintetizar a partir de materiales de partida disponibles en comercios o conocidos por medio de métodos conocidos. Las rutas de síntesis de ejemplo para producir estos compuestos son provistos en los esquemas mostrados más abajo en donde los sustituyentes son como se definen en la presente a menos que se observe otra cosa. Estos esquemas genéricos son sólo con fines ilustrativos y no limitativos y se pueden aplicar para preparar otros compuestos que incluyen diferentes variables a las mostradas explícitamente más abajo.
Se usan las siguientes abreviaturas: NMR = Resonancia magnética nuclear TMS = Tetrametilsilano Diclorometano Tetrahidrofurano Acetato de etilo Acetonitrilo Dimetiisulfóxido f-Butiloxicarbonilo N, N-Dimetilformamida Éter dimetílico Ácido trifluoroacético Cloroformo Dimetiisulfóxido deuterado Cromatografía en capa fina Cromatografía líquida rendimiento Minuto(s) Hora(s) Día(s) Temperatura ambiente Tiempo de retención Litro Mililitro Milimol Gramo Miligramo Grupo saliente PG Grupo protector Esquema 1 : El intermediario 4 se puede preparar en varias etapas a partir de 7-azaindol (1 ) disponible en comercios de acuerdo con el Esquema 1 ilustrado con anteroridad. Específicamente, se obtuvo 4-cloro-7-azaindol (2) por oxidación de material de partida 1 con un oxidante, tales como ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA) o peróxido de hidrógeno u otro peroxiácido, seguido de tratamiento con POCI3 o SOCI2. El compuesto 2 se convirtió luego en alcohol 3 por cianación catalizada con Pd, hidrólisis mediada con base o ácido, esterificación y reducción. El grupo hidroxilo en el compuesto 3 se reemplazó con un grupo saliente (LG), tales como Cl, Br, I , MeS03-, TfO- y TsO-, por reacción con SOCI2, CBr4+PPh3 l PBr3, MeS02CI, Tf20, TsCI, etc. El grupo amino (NH) en el anillo azaindolilo se protegió con un grupo protector de nitrógeno usado comúnmente (PG), por ejemplo, Boc o Cbz u otro carbamato, PhS02- u otro organosulfonilo, p-metoxibencilo (PMB), metoximetilo (MOM), [ -(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM), etc.
Esquema 2: El intermediario 7 se puede preparar con facilidad en tres etapas a partir de 7-azaindol (1 ) disponible en comercios. Al tratar con Me2NH y formaldehído, el compuesto 1 se convirtió en amina 5, que se protegió con un grupo protector de nitrógeno (PG), por ejemplo, Boc o Cbz u otro carbamato, PhS02- u otro organosulfonilo, p-metoxibencilo (PMB), metoximetilo (MOM), [p-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM), etc. , para dar el compuesto 6. El compuesto 6 se convirtió en cloruro 7 por reacción con un cloroformiato, tales como cloroformiato de metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo o /'-butilo.
Esquema 3: Los intermediarios 1 1 se pueden preparar en cuatro etapas a partir de 7-azaindol (1 ) disponible en comercios tal como se indica en el Esquema 3. Al tratar con DMF y POCI3, el compuesto 1 se convirtió en aldehido 8, que se protegió con un grupo Boc para dar el compuesto 9. El compuesto 9 se redujo luego en un alcohol primario 10 con NaBH4. El tratamiento de este alcohol 10 con tetracloruro de carbono/trifenilfosfina o tetrabromuro de carbono/ trifenilfosfina dio un correspondiente compuesto de cloruro o bromuro 11.
Esquema 4: El Esquema 4 muestra la síntesis de compuestos de ejemplo de la fórmula I o II. El intermediario A-1 o A-2, preparado en los esquemas 1-3, reaccionó con compuestos nitrogenados arilo o heteroarilo mono- o bicíclicos disponibles en comercios en condiciones básicas para generar el compuesto C-1 o C-2. La reducción del grupo nitro por hidrogenación catalítica (los catalizadores comúnmente usados son a base de Pd o Pt), Fe/HCI o Zn/HOAc o SnCI2 para dar aminas D-1 o D-2, que reaccionaron con isocianato E-1 o amina E-2 mediada por fosgeno o trifosgeno o carbonildiimidazol para obtener el producto de urea I o II después de eliminar el grupo protector (PG) en condiciones ácidas o básicas. Por ejemplo, el 4-nitroindol (12) se alquiló con cloruro 13 en presencia de NaH, seguido de protección con Boc para dar el compuesto 14. El grupo nitro de 14 se redujo en grupo amino por hidrogenación catalizada con Pd/C para generar la amina 15. El compuesto 15 reaccionó fácilmente isocianato de arilo para obtener producto de urea que se desprotegió por tratamiento con HCI para formar el producto final 16. Según la misma secuencia de reacción , se generó la urea 20 a partir de 4-nitroindol (12) y cloruro 17.
Esquema 5: El Esquema 5 muestra otra vía para sintetizar compuestos de la fórmula I o II. El 4-nitroindol F disponible en comercios se redujo a 4-aminoindol G, que reaccionó con isocianato E-1 o amina E-2 mediada por fosgeno o trifosgeno o carbonildiimidazol para obtener el producto de urea H. Después del tratamiento con NaBH3CN+AcOH, H se convirtió en el compuesto I. La alquilación de I con el intermediario A-1 o A-2, preparado en los esquemas 1-3 dio los compuestos J-1 o J-2, que se pueden convertir en el producto I o II después de la eliminación del grupo protector (PG) en condiciones ácidas o básicas. Por ejemplo, la hidrogenación de 4-nitroindol (12) dio amina 21, que reaccionó con isocianato 22 para obtener la urea 23. El compuesto 23 se redujo en el compuesto de indolinilo 24, que se alquiló exitosamente con 17 para generar el compuesto 25. El compuesto 25 también se desprotegió con HCI para formar el compuesto blanco 26 o se oxidó por medio de DDQ en 27, que dio el compuesto blanco 28 después de la eliminación del grupo Boc.
Métodos experimentales y analíticos generales A menos que se indique otra cosa, todos los materiales/reactivos se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin ulterior purificación. Los espectros de NMR se registraron en un instrumento Bruker o Varían 300 ó 400 MHz a temperatura ambiente con TMS o el pico de solvente residual como el estándar interno. Las posiciones de línea o múltiplos se indican en ppm (d) y las constantes de acoplamiento (J) se san en valores absolutos en Hertz (Hz). Las multiplicidades en los espectros de 1H NMR se abrevian de la siguiente manera: s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), quint (quinteto), m (multiplete), mc (multiplete centrado), br o amplio (ampliado). Los espectros de masa (MS) se midieron por medio de métodos ESI. Las reacciones se controlaron por medio de cromatografía en capa fina (TLC) en gel de sílice 60 F-254 (0.2 mm) y se visualizaron usando luz UV. La cromatografía instantánea se realizó con gel de sílice (400-230 de malla).
Preparación I: 2-Metoxi-5-clorofenilisocianato (l nt-4) A una suspensión de ácido 2-metoxi-5-clorobenzoico (lnt-1 , 18,7 g, 100 mmol) en diclorometano seco (120 mL) bajo nitrógeno se añadió gota a gota cloruro de tionilo (25 mL, 1 30 mmol). Después de calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, se formó una solución clara. La evaporación del exceso de cloruro de tionilo y solvente dio un producto sólido lnt-2, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
A una solución de ácido cloruro lnt-2 en acetona (100 mL) bajo nitrógeno se añadió azida sódica (7,8 g , 120 mmol) y 50 m L de agua. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se añadieron otros 50 mL de agua. La mezcla se filtró y la torta filtrante se lavó con agua y se secó para obtener acilazida lnt-3 en forma de un sólido blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
La acilazida lnt-3 obtenida de la etapa previa se disolvió en tolueno seco (100 mL). La solución resultante se añadió lentamente a un recipiente de base redonda vacío precalentado en un baño de aceite a 1 10 °C. Se observó evolución de nitrógeno, que cesó después de aproximadamente 1 h de adición. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida para obtener un residuo sólido amarillento, que se recristalizó en éter de petróleo para obtener el producto deseado lnt-4 en forma de cristales blancos (10,3 g, 56% durante 3 etapas), que se volvió amarillento al reposar.
MS (ESI+): m/z 238,0 (100) [M + eOH + Na, 35CI]+, 240,0 (33) [M+MeOH+Na, 37CI]+.
Preparación II: 1-(f-Butiloxicarbon¡l)-4-clorometil-7-azaindol (lnt-11) A una solución de 7-azaindol (lrtt-5, 23,6 g, 200 mmol) en DME/heptano (1:2, 300 mL) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (85 % en peso, 44,7 g, 220 mmol) en porciones. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con heptano (100 mL). Después de secar, se obtuvieron 51,9 g de -óxido de 3-clorobenzoato de 7-azaindol (51,9 g, 89%). P. f. 140-143 °C.
A ??-óxido de 3-clorobenzoato de 7-azaindol (51,9 g, 178 mmol) se añadió oxicloruro de fósforo (200 mL) a temperatura ambiente. La solución se calentó con agitación a 85-90 °C durante la noche. El oxicloruro de fósforo se destiló a presión reducida. Se añadió agua y la mezcla se alcalinizó hasta pH 9 con solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio. La suspensión se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos recogidos se suspendieron en agua (200 mL), se agitaron, se filtraron y se secaron para obtener el producto lnt-6 (21,7 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ó" 11,40 (brs, 1H), 8,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
Una suspensión de 4-cloro-7-azaindol (lnt-6, 18,2 g, 119 mmol) en dimetilacetamida (100 mL) se desgasificó y luego se llevó con nitrógeno. A esta suspensión se añadió zinc en polvo (720 mg, 11 mmol), difenilfosfinoferroceno (2,1 g, 3,8 mmol), cianuro de zinc (8,2 g, 69,8 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (1,74 g, 1,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 120 °C bajo nitrógeno durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua (300 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó secuencialmente con cloruro de amonio saturado acuoso, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea en columna para proporcionar lnt-7 (12,3 g, rendimiento: 70%).
MS (ESf): m/z 144,1 [M + H]+.
Una mezcla de lnt-7 (11,5 g, 80 mmol), hidróxido de sodio (32 g, 800 mmol), agua (100 mL) y alcohol etílico (100 mL) se calentó hasta reflujo. Después de 6 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. Los sólidos se recogieron por filtración para obtener ácido 7-azaindol-4-carboxílico (10,4 g, 80%), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Una mezcla de ácido 7-azaindol-4-carboxílico (10,4 g, 64 mmol), cloruro de tionilo (17,8 g, 150 mmol) y alcohol etílico (150 ml_) se calentó hasta reflujo. Una vez completa la reacción (por TLC), la mezcla se concentró, se alcalinizó hasta pH 9 con carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna para dar lnt-8 (11,0 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10,51 (brs, 1H), 8,45 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
A la solución de lnt-8 (9,5 g, 50 mmol) en THF (150 mL) se añadió borhidruro de sodio (3,8 g, 100 mmol) y cloruro de calcio (11,1 g, 100 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 6 h. Una vez completa la reacción (por TLC), se añadieron metanol y agua, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener lnt-9 (5,0 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,84 (brs, 1H), 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,74 (q, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,65 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,92 (d, J = 5,2 Hz, 2H).
Una mezcla de lnt-9 (4,4g, 30 mmol) y cloruro de tlonilo ( 1 1 ,9 g, 100 mmol) en DCM (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla se concentró, se alcalinizó hasta pH 9 con carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna para proporcionar lnt-10 (4,3 g, 87%).
MS (ESI+): m/z 167,0 (1 00) [M + H, 35CI]+, 169,0 (33) [M+H, 37CI]+.
Un recipiente de base redonda se cargó con lnt-10 (4,2 g , 25 mmol), (Boc)20 (1 0, 9g , 50 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cat.), trietilamina (75 mmol) y DCM (80 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, luego se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna para proporcionar lnt-1 1 (6, 1 g , 91 %).
Preparación I I I : 1 -(í-Butiloxicarbonil)-3-clorometil-7-azaindol (lnt-14) Alcohol isopropílico ( 100 mL) se añadió a una mezcla de 7- azaindol (lnt-5, 8,3 g, 70 mmol), clorhidrato de dimetilamina (5,7 g, 70 mmol) y formaldehído (solución acuosa al 38%, 5,5 g, 70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a reflujo durante 2 h. La suspensión resultante se evaporó hasta sequedad al vacío, se añadieron agua (50 ml_) y ácido clorhídrico conc. (5 ml_) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio y se concentró para dar el producto lnt-12, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) d 11,44 (s, 1H), 8,18, 8,17 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,98, 7,96 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,03, 7,01 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,12 (s, 6H).
Un recipiente de base redonda se cargó con lnt-12 de la etapa anterior, (Boc)20 (30g, 140 mmol), 4-dimetilaminopiridina (cat.), trietilamina (210 mmol) y DCM (80 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró hasta sequedad, se purificó por cromatografía instantánea en columna para obtener el producto lnt-13 (12,7 g, 66% para dos etapas).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió cloroformiato de isobutilo (6,8 g, 50 mmol) al lnt-13 (12,4 g, 45 mmol) en tolueno (100 mL), la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna para dar el producto lnt-14 (1,6 g, 12% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ó" 8,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 1,67 (s, 9H).
Preparación IV: 1-(í-Butiloxicarbonil)-3-clorometil-7-azaindol (lnt-14) Un recipiente de tres bocas se cargó con dimetilformamida (33 ml_, 425 mmol) y se enfrió en un baño de hielo y sal. Se añadió oxicloruro de fósforo (35 ml_, 340 mmol) con agitación durante un período de 0,5 h. Después de otros 10 min, se añadió 7-azaindol (lnt-5, 10,8 g, 91 mmol) mientras que la temperatura en el recipiente no debería superar los 10 °C. La mezcla resultante luego se agitó a 80 °C durante 48 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió hielo picado para producir una solución clara acuosa de color cereza que se neutralizó con hidróxido de sodio (s). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía instantánea en columna para dar el producto lnt-15 (6,6 g, 50%).
Un recipiente de base redonda se cargó con lnt-15 (6,6 g, 45 mmol), (Boc)20 (1 0,7 g , 50 mmol), 4-dimetilaminopiridina (55 mg, 0,45 mmol), trietilamina ( 1 3 g, 130 mmol) y DCM (50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró hasta sequedad y se purificó por cromatografía instantánea en columna para obtener el producto lnt-16 (9,8 g , 89%).
Una mezcla de 1 -(rer-butiloxicarbonil)-3-formil-7-azaindol (lnt-16, 9,8 g , 40 mmol) y borhidruro de sodio ( 1 ,7 g, 44 mmol) en metanol (50 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 4 h. La TLC mostró que la reacción estaba completa. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía instantánea en columna para obtener alcohol lnt-17 (8,4 g, 85%).
Una mezcla de 1 -(ter-butiloxicarbonil)-3-(hidroximetil)-7-azaindol (lnt-17, 8,4 g, 34 mmol), trifenilfosfina (9,9 g , 37 mmol), CCI4 seco (50 mL) en DM F seca (35 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 48 h. Los solventes se eliminaron y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna para dar cloruro lnt-14 (3,45 g, 38%). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) <5 8,55 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 4,76 (s, 2H) , 1 ,67 (s, 9H).
Ejemplo 1 : Clorhidrato de 1 -(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1 -( 1 H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea Un recipiente de base redonda se cargó con 4-nitroindol (4,8 g, 30 mmol), paladio sobre carbón (1 0% , 480 mg) y THF (50 mL) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La TLC mostró que la reacción estaba completa. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para obtener 4-amino-1 H-indol, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Una solución de 5-cloro-2-metoxifenilisocianato (lnt-4, 5,5 g, 30 mmol) en DCM (20 mL) se añadió gota a gota al 4-amino-1 H-indol en DCM (30 mL) de la etapa A y la mezcla resultante se agitó durante la noche, luego se filtró para dar el producto crudo 1 -(5-cloro-2- metox¡fenil)-3-(1 H-¡ndol-4-M)urea (6,6 g, 70%), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
A una mezcla de 1 -(5-cloro-2-metoxifenil)-3-( 1 /-/-indol-4-il)urea (6, 3 g, 20 mmol) en ácido acético (50 mL) se añadió en porciones NaBH3CN (1 ,9 g , 30 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua, se neutralizó con NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar 1 -(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)urea cruda (6,3 g, 100%), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-cf6) d 8,72 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 7, 14 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,03-6,94 (m , 2H), 6,83 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 3,88 (s, 3H) , 3,44-3,40 (m , 2H), 2,86 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
A una mezcla de 1 -(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(2, 3-dihidro-1 H-indol-4-il)urea (2,2 g, 7 mmol), carbonato de potasio ( 1 , 16 g , 8,4 mmol) y DMF (30 m L) se añadió en porciones 1— (f— butiloxicarbonil)— 4-clorometil-7-azaindol (lnt-1 1 , 2,2 g, 8,4 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C hasta completar la reacción (por TLC). Luego se añadió agua, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía instantánea en columna para proporcionar el producto (1 ,9 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,40 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 9H). 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-{1-[1-(f-butiloxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-j ]piridin-4-ilmetil]— 2, 3-dihidro— 1 H-indol— 4— il}urea (500 mg, 0,92 mmol) se añadió a una solución al 25% de HCI en metanol. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró para obtener el producto clorhidrato de 1-(2-metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-¿]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea (412 mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-/6): d 12,67 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03-6,90 (m, 4H), 6,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,42 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 8,4 Hz, 2H). MS (ESI+): m/z 448,4 (100) [M + H, 35CI]+, 450,3 (33) [M+H, 37CI]+.
Ejemplo 2a: clorhidrato de 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3— ¿>]piridin-4— ilmetil)— 1 H— indol— — i l]urea A una solución de 1-(2-metoxil-5-clorofenil)-3-{1-[1-(í-butiloxicarbonil)— 1 --pirrolo[2,3—£>]piridin— 4— ilmetil]— 2,3-dihidro-1 --indol-4-il}urea (1,64 g, 3 mmol) (del Ejemplo 1) en acetona (20 mL) se añadió en porciones DDQ (6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna para proporcionar el producto (1,05g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,09 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71-6,68 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,67 (s, 9H). 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-{1-[1-(r-butiloxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-ilmetil]-1 H-indol-4-il}urea (500 mg, 0,92 mmol) se añadió a una solución al 25% de HCI en metanol. La mezcla se agitó durante la noche, luego se concentró para obtener el producto clorhidrato de 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3- j]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea (400 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6): ó" 12,08 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,05-6,96 (m, 4H), 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,91 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 446,2 (100) [M + H, 35CI]+, 448,3 (33) [M + H, 37CI] + .
Ejemplo 2b: clorhidrato de 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3— ¿3]piridin— 4— ilmetil)— 1 H— indol— 4— il]urea El compuesto del título también se preparó de acuerdo con el siguiente método. Específicamente, hidruro de sodio (144 mg, 6 mmol) se añadió a una solución de 4-nitroíndol (973 mg, 6 mmol) en THF y la mezcla resultante se agitó durante 4 h. 1-(r-butiloxicarbonil)-4-clorometil-7-azaindol (lnt-11, 1,5 g, 5,5 mmol) luego se añadió. Una vez completa la reacción (por TLC), la mezcla se neutralizó con saturada acuosa cloruro de amonio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía instantánea en columna para proporcionar 4-[(4-nitro-1H-indol-1-il)metil]-1H-pirrolo[2,3-/)]piridina (254 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 10,00 (brs, 1H), 8,26 (d, J = 4,8, 1H), 8,20 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2, 1H), 7,41 (d, J = 1,6, 1H), 7,40 (d, J = 1,6, 1H), 7,29 (t, J = 8,0, 1H), 6,70 (d, J = 4,0, 1H), 6,33 (d, J = 1,6, 1H), 5,76 (s, 2H).
Un recipiente de base redonda se cargó con 4-[(4-nitro-1 H-indol-1-il)metil]-1H-pirrolo[2,3-)]piridina (526 mg, 1,8 mmol), Boc20 (786 mg, 3,6 mmol), 4-dimetilaminopiridina (cat.) y DCM (30 mL). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna para obtener el producto 4-[(4-nitro— 1 H— indol— 1— il)metil]— 1— (í— butiloxicarbonil)— 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (516 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): ó" 8,38 (d, J = 4,8, 1H), 8,10 (d, J = 8,4, 1H), 7,59 (d, J = 4,0, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,2, 1H), 7,31 (d, J = 3,2, 1H), 7,17 (t, J = 8,0, 1H), 6,70 (d, J = 5,2, 1H), 6,14 (d, J = 4,0, 1H), 5,62 (s, 2H), 1,61 (s, 9H).
En un recipiente de base redonda se añadió 4-[(4-nitro-1 H-¡ndol— 1— i l)meti I]— 1— (f— butiloxicarboni I)— 1 H-pirrolo[2,3-£>]pirid¡na (500 mg, 1,3 mmol), paladio sobre carbón (50 mg, 10%) y THF (30 mL). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 h, luego se filtró, se concentró para obtener 4-[(4-amino-1H-indol-1-il)metil]-1-(í-butiloxicarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-6]piridina (450 mg).
A una solución de 4-[(4-amino-1 H-indol-1-il)metil]-1-(r-butiloxicarboni!)— 1 H— pirrolo[2,3— /)]piridina (450 mg) en DCM se añadió 5-cloro-2-metoxifenilisocianato (lnt-4, 275 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, luego se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna para dar el producto deseado 1-(2-metoxil-5-clorofenil)-3-{1-[1-(í-butiloxicarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-£i]piridin— 4— ilmetil]— 1 H-indol— 4— il}urea (540 mg, 80% para dos etapas). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,40 (d, J = 1,6, 1H), 8,34 (s, J = 4,2, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (d, J = 4,0, 1H), 7,46 (d, J = 7,6, 1H), 7,12 (t, J = 8,0, 1H), 7,03 (d, J = 3,2, 1H), 6,96 (J = 8,4, 1H), 6,90, 6,87 (dd, J = 8,8, 2,8, 1H), 6,68-6,64 (m, 3H), 6,27 (d, J = 4,4, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,66 (s, 9H). 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-{1-[1-(r-butiloxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-ib]piridin-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}urea (500 mg, 0,92 mmol) se añadió a una solución al 25% de HCI en metanol. La mezcla se agitó durante la noche, luego se concentró para obtener el producto clorhidrato de 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea (400 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12,08 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,05-6,96 (m, 4H), 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 3: clorhidrato de 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3— £i]piridin— 3-ilmetil)— 1 7— indol— 4— il]urea El hidruro de sodio (144 mg, 6 mmol) se añadió a una solución de 4-nitroindol (973 mg, 6 mmol) en THF y la mezcla resultante se agitó durante 4 h. Luego se añadió 1-(f-Butiloxicarbonil)-3-clorometil-7-azaindol (lnt-14, 1,5 g, 5,5 mmol). Al completar (por TLC), la reacción se neutralizó con saturada acuosa cloruro de amonio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna para proporcionar 3-[(4-nitro-1H-indol-1-il)metil]-1H-pirrolo[2,3-6]piridina (547 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): ó" 9,54 (brs, 1H), 8,34 (brs, 1H), 8,16 (d, J = 7,6, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4, 1H), 7,41 (d, J = 3,6, 1H), 7,31(8, 1H), 7,29 (d, J = 9,6, 2H), 7,08 (t, J = 6,4, 1H), 5,57 (s, 2H).
Un recipiente de base redonda se cargó con 3-[(4-nitro-1 H-indol— 1— il)metil]— 1 -— pirrolo[2, 3— ¿>]piridina (526 mg, 1,8 mmol), Boc20 (786 mg, 3,6 mmol), 4-dimetilaminopiridina (cat.), trietilamina (5,4 mmol) y DCM (30 ml_). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna para obtener el producto 3— [(4— nitro— 1 H— indol— 1— il)metil]— 1— (f— butiloxicarbonil)— 1 H— pirrolo[2,3— j ]piridina (516 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,51 (d, J = 4,0, 1H), 8,17 (d, J = 8,0, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (d, J = 6,8, 1H), 7,39(d, J = 2,8, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 6,8, 2,8, 1H), 5,49 (s, 2H), 1,67 (s, 9H).
Un recipiente de base redonda se cargó con 3— [(4— nitro— 1 H— indol-1-il)metil]-1-(r-butiloxicarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-ó]piridina (510 mg, 1,3 mmol), Pd/C (50 mg, 10%) y THF (30 mL). La mezcla luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 h, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 3-[(4-amino-1 H-indol-1-il)metil]—1—(í— butiloxicarbonil)— 1 H— pirrolo[2 , 3— ¿»]piridina (470 mg).
Una solución de 3-[(4-amino-1H-indol-1-il)metil]-1-(r-butiloxicarbonil)-1 AV-pirrolo[2,3-¿»]piridina de la etapa anterior y 5-cloro-2-metoxifenilisocianato (lnt-14, 275 mg, 1,5 mmol) en tolueno se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna para obtener el producto 1-(2-metoxil-5-clorofenil)-3-{1-[1-(r-butiloxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-¿)]piridin— 3— ilmetil]— 1 H— indol— 4— i l}urea (518 mg, 73% para dos etapas). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): ó" 8,49 (d, J = 5,2, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0, 1H), 7,31 (t, J = 6,8, 2H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,09 (t, J = 6,0, 1H), 6,91 (d, J = 8,8, 1H), 6,71-6,68 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,67 (s, 9H).
A 1-(2-metoxil-5-clorofenil)-3-{1-[1-(f-butiloxicarbonil)-1 /-- pirrolo[2,3-5]piridin-3-ilmetil]-1H-indol-4-il}urea (500 mg, 0,92 mmol) se añadió solución metanólica de cloruro de hidrógeno (25%) y la mezcla resultante se agitó durante la noche, luego se concentró para dar el producto clorhidrato de 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1 H- pirrolo[2,3-¿»]piridin-3-ilmetil)-1 A7-indol-4-il]urea (412 mg, 93%). MS (ESI+): m/z 446,4 (100) [M+H, 35CI]+, 448,3 (33) [M + H, 37CI]+.
Procedimiento general 1: Según el Procedimiento general 1, el cloroformiato de fenilo (1 mmol) se añadió a una solución de arilamina (1 mmol) y NaHC03 (1 mmol) en DC . Una vez completa la reacción (por TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta sequedad para proporcionar arilcarbamato de fenilo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Una mezcla de arilcarbamato de fenilo, Et3N (3 mmol) y 3-[(4- amino-1 -— indol— 1— il)metil]— 1— (f— butiloxicarbonil)— 1 H-pirrolo[2,3- j]piridina (1 mmol) en MeCN (30 mL) se agitó a 80 °C hasta completar la reacción (por TLC). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna para dar el producto de urea.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general 1 o los procedimientos para preparar el Ejemplo 3: Ejemplo 4: clorhidrato de 1— Fenil— 3— [1— ( 1 -— pirrolo[2 , 3— £?]piridin— 3— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESf): m/z 382,7 [M + H] + Ejemplo 4A: 1-Fenil-3-{1-[1-(f-butiloxicarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-¿]piridin— 3— ilmetil]— 1 H-indol-4-il}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ó" 8,38 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15-7,14 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 1,63 (s, 9H).
Ejemplo 5: clorhidrato de 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1 /7-pirrolo[2,3-¿>]piridin— 3— ilmetil)— 1 H-indol-4— il]urea MS (ESI+): m/z 400,7 [M+H]+ Ejemplo 6: clorhidrato de 1— (3-Fluorofenil)-3— [1— (1 H-pirrolo[2,3-¿>] pi rid i n— 3— i I met i I)— 1 /V-indol-4-il]urea MS (EST): m/z 400,7 [M + H]+ Ejemplo 7: clorhidrato de 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-/>]piridin— 3— ilmetil)— 1 /-/-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 400,7 [M + H]+ Ejemplo 8: clorhidrato de 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin— 3— ilmetil)— 1 /-/-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 416,7 (100) [M+H, 35CI]+, 418,6 (33) [M+H, 37CI]+ Ejemplo 8A: 1— (2— Clorofenil)— 3— { 1— [ 1— (f— buti loxicarbon il)— 1 H-pirrolo[2,3— ¿>]piridin— 3— ilmetil]— 1 H— indol-4-il}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ó" 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 3H), 7,06-6,98 (m, 3H), 6,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 1,59 (s, 9H).
Ejemplo 9: clorhidrato de 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin— 3— ilmetil)— 1 /-/-indo l-4-il] urea MS (ESI+): m/z 416,7 (100) [M + H, 35CI]+, 418,6 (33) [M+H, 37CI]+ Ejemplo 10: clorhidrato de 1 -(4-Clorofeni l)-3— [ 1— ( 1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin— 3— ilmetil)— 1 /-/-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 416,7 (100) [M + H, 35CI]+, 418,7 (33) [M+H, 37CI]+ Ejemplo 11: clorhidrato de 1-(2-Bromofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3- 6]piridin— 3— ilmetil)— 1 /-/-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 460,6 (98) [M+H, 79Br]\ 462,6 (100) [M + H, 81Br]+ Ejemplo 12: clorhidrato de 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin— 3— ilmetil)— 1 /--indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 460,6 (98) [M+H, 79Br]+, 462,6 (100) [M+H, 81Br]+ Ejemplo 12A. 1-(3-Bromofen¡l)-3-{1-[1-(f-but i !oxi carbón ¡l)-1 H-pirrolo[2,3-/5]piridin-3-ilmetil]-1H-indol-4-il}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 4H), 6,99 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 1,67 (s, 9H).
Ejemplo 13: clorhidrato de 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-¿>] pi rid i n— 3— i I m eti I)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 460,6 (98) [M+H, 79Br]\ 462,6 (100) [M + H, 81Br]+ Ejemplo 14: clorhidrato de 1-(2— Metilfenil)— 3-[1— (1 AY-pirrolo[2,3-ftjpiridin— 3— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,51 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,11-8,10 (m, 2H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,99-6,86 (m, 3H), 6,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,20 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 396,5 [M+H]+ Ejemplo 15: clorhidrato de 1-(3-Met¡lfen¡l)-3-[1-(1 /-/-pirro lo [2, 3-£>]piridin— 3— ilmetil)— 1 H-indol-4-M]urea MS (ESI+): m/z 396,7 [ +H]+ Ejemplo 16: clorhidrato de 1-(4-Metilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-¿5]piridin— 3— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 396,7 [M+H]+ Ejemplo 17: clorhidrato de 1-(2-Metoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-í)]pirid in— 3— ilmeti I)— 1 --indol-4— il]urea MS (ESI+): m/z 412,7 [M+H]+ Ejemplo 18: clorhidrato de 1-(3-Metoxifenil)-3-[1-(1 /-/-pirro lo [2, 3-6]pirid in— 3— ilmeti l)—1 /-/-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 412,7 [M + H]+ Ejemplo 18A: 1— (3— Metoxifeni I)— 3— { 1— [1— (f— butiloxicarbonil)— 1 H-pirrolo[2, 3— f)]piridin— 3— ilmetil]— -— indol— 4— i l}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ó" 8,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,62 (s, 9H).
Ejemplo 19: clorhidrato de 1-(4-Metoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-í»]piridin— 3— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 412,7 [M+H]+ Ejemplo 20: clorhidrato de 1-(2-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2, 3— £)]piridin— 3— ilmetil)— 1 — indol— — iljurea MS (ESI+): m/z 466,3 [M + H]+ Ejemplo 21: clorhidrato de 1-(3-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-¿?]piridin-3-ilmetil)-1 /-/-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 466,3 [M+H]+ Ejemplo 22: clorhidrato de 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 /-/-pirroIo[2,3-ó]piridin— 3-ilmetil)— 1 H— indol— 4— il]urea MS (ESI+): m/z 466,3 [M + H]+ Ejemplo 22A: 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-{1-[1-(f-butíloxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-5]piridin-3-ilmetil]-1H-indol-4-il}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8,42 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 3H), 6,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 1,64 (s, 9H).
Ejemplo 23: clorhidrato de 1-(2-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 450,4 [M + H]+ Ejemplo 24: clorhidrato de 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-ft]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 450,4 [M + H]+ Ejemplo 25: clorhidrato de 1— (4— Trif luorometilfenil)— 3— [1— ( 1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin— 3-ilmetil)-1 indol-4— i l]urea MS (ESI+): m/z 450,4 [M + H] + Ejemplo 26: clorhidrato de 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin— 3— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 407,7 [M + H]+ Ejemplo 27: clorhidrato de 1 -(4-Cianofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-t>]pirid in— 3— ilmetil)— 1 /-/-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 407,7 [M+H]+ Ejemplo 28: clorhidrato de 1-(2-Fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£»]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 434,4 (100) [M + H, 35CI]+, 436,4 (33) [ + H, 37CI]+ Ejemplo 29: clorhidrato de 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2, 3— ¿?]piridin— 3— ilmetil)— 1 H— indol-4— il] urea MS (ESI+): m/z 434,4 (100) [M+H, 35CI]+, 436,4 (33) [M+H, 37CI]+ Ejemplo 30: clorhidrato de 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3— ¿)]piridin— 3— ilmetil)— 1 H— indot— — il]urea MS (ESI*): m/z 478,3 (98) [M + H, 79Br]+, 480,3 (100) [M+H, 81Br]+ Ejemplo 31: clorhidrato de 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 430,5 [M+H]+ Ejemplo 31 A: 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11,67 (s, 1H), 8,92-8,91 (m, 2H), 8,16 (dd, J = 4,4, 1,2 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 11,2, 9,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 9,2, 3,6 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo 32: clorhidrato de 1-(2,5-Dimetoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin— 3— ilmetil)— 1 -— indol— 4— iljurea MS (ESf): m/z 442,5 [M + H] + Ejemplo 32 A: 1-(2,5-Dimetoxifenil)-3-{1-[1-(f-butiloxicarbonil)-1H-pirrolo[2, 3— ¿»]piridin— 3— il metil]— 1 H— indol— 4— il}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,48 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7, 1 2 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,0, 4,4 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1 ,67 (s, 9H).
Procedimiento general 2: Según el procedimiento general 2, cloroformiato de fenilo (1 mmol) se añadió a una solución de arilamina ( 1 mmol) y NaHC03 ( 1 mmol) en DCM. Después de completar la reacción (por TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta sequedad para proporcionar arilcarbamato de fenilo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Una mezcla de arilcarbamato de fenilo, Et3N (3 mmol) y 4-amino-1 H-indol ( 1 mmol) en MeCN (30 ml_) se agitó a 80 °C hasta completar la reacción (por TLC). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna para dar 1— aril— 3— (1 H— indol— 4— il)urea, que se redujo en el intermediario de indolinilo. La alquilación con el lnt-1 1 seguido de oxidación con DDQ y eliminación de Boc da el producto final según los procedimientos para preparar los Ejemplos 1 y 2.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general 2 y los ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 33: clorhidrato de 1-Fenil-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-ilmetil)-1 H— indol— 4— il Jurea MS (ESI*): m/z 382,7 [M+H]+ Ejemplo 34: clorhidrato de 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1 /-/-pirrolo[2,3-£>]piridin— — ilmetil)— 1 /-/-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 400,7 [M + H]+ Ejemplo 35: clorhidrato de 1— (3— Fluorofenil)-3— [1— (1 H-pirrolo[2,3-£>] pi rid i n— 4— i I meti I)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 400,7 [M+H]+ Ejemplo 35A: 1-(3-FluorofenM)-3-{1-[1-(f-butiloxicarbonil)-1 H-pirrolo[2,3— ¿)]piridin— 4— ilmetil]— 2,3— dihidro— 1 H— indol— 4— il}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3) <58,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,14 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,62-6,61 (m, 2H), 6,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 9H).
Ejemplo 36: clorhidrato de 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3- ¿>]pirid in— 4— Umetil)— 1 /--indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 400,7 [M + H]+ Ejemplo 37: clorhidrato de 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1 -/-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 416,7 (100) [M+H, 35CI]+, 418,6 (33) [M+H, 37CI]+ Ejemplo 38: clorhidrato de 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin— 4— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 416,7 (100) [M + H, 35CI]+, 418,5 (33) [M+H, 37CI]+ Ejemplo 39: clorhidrato de 1-(4-Clorofenil)-3-[1-(1 /-/-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea MS (ESI + ): m/z 416,7 (100) [M + H, 35CI]+, 418,6 (33) [M+H, 37CI]+ Ejemplo 40: clorhidrato de 1-(2-Bromofenil)-3-[1-(1 /-/-pirro lo [2, 3-£»]piridin— — ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 460,6 (98) [M+H, 79Br]+, 462,7 (100) [ + H, 81Br]+ Ejemplo 41. clorhidrato de 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin— 4— ilmetil)— 1 /-/-indol-4-il]urea MS (EST): m/z 460,6 (98) [M + H, 79Br]+, 462,7 (100) [ +H, 81Br]+ Ejemplo 42: clorhidrato de 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£)]piridin— — ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 460,6 (98) [M + H, 79Br]+, 462,6 (100) [M + H, 8 Br]+ Ejemplo 42A: 1-(4-Bromofenil)-3-{1-[1-(f-butiloxicarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-}]piridin-4-ilmetil]-1H-indol-4-il}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 68,61 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07-7,05 (m, 3H), 6,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 1,35 (s, 9H).
Ejemplo 43: clorhidrato de 1-(2-Metilfen¡l)-3-[1-(1 H-p¡rrolo[2,3-t>]piridin— — ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI + ): m/z 396,5 [M + H]+ Ejemplo 44: clorhidrato de 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin— 4— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 396,7 [M + H]+ Ejemplo 45: clorhidrato de 1— (4-Metilfenil)— 3— [1— (1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin— 4— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 396,7 [M + H] + Ejemplo 46: clorhidrato de 1 -(2-Metoxifenil)— 3— [1—(1 --pirrolo[2,3— £)]p¡ridin— 4— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 412,7 [M + H]+ Ejemplo 47: clorhidrato de 1-(3-Metoxifenil)-3-[1-(1 7-pirrolo[2,3-D]pirid¡n-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 412,7 [M + H]+ Ejemplo 48: clorhidrato de 1-(2-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3— ¿)]piridin-4— ilmetil)— 1 -— indol— — iljurea MS (ESI+): m/z 466,5 [M+H]+ Ejemplo 49: clorhidrato de 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2, 3— ¿»]piridin-4— ilmetil)— 1 H— indol— — iljurea MS (ESI+): m/z 466,5 [M + H] + Ejemplo 49A: 1— (4-Trif luorometoxifenil)— 3— {1— [1— (f— butiloxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-D]piridin-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-4-il}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3): <58,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,30 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,12 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,65 (s, 9H).
Ejemplo 50: clorhidrato de 1-(2-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3— ]piridin— 4— ilmetil)— 1 H— indol— 4— iljurea MS (ESI+): m/z 450,4 [M + H]+ Ejemplo 51: clorhidrato de 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H- pirrolo[2,3— ¿j]piridin— — ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 450,4 [M + H]+ Ejemplo 52: clorhidrato de 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]pirid¡n-4-¡lmetil)-1H-¡ndol-4-¡l]urea MS (ESI+): m/z 450,4 [M + H] + Ejemplo 52A: 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-{1-[1-(f-butiloxicarbonil)-1 H-p¡rrolo[2,3-ó]pir¡d¡n-4-¡lmet¡l]-1/-/-indol-4-¡l}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (s, 4H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,74 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 1,65 (s, 9H).
Ejemplo 53: clorhidrato de 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-jb]piridin— 4— ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea MS (EST): m/z 407 ,7 [M+H]+ Ejemplo 53A: 1-(3-Cianofenil)-3-{1-[1-(f-butiloxicarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-4-il}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,02 (bs, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,09 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,66 (s, 9H).
Ejemplo 54: clorhidrato de 1— (4— Cianofenil)— 3— [1— ( 1 H— pirrolo[2, 3— £)]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea MS (ESI+): miz 407,7 [M+H]+ Ejemplo 55: clorhidrato de 1-(2-Fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2, 3— £>]p¡ridin— 4— ilmetil)— 1 H— indol— 4— il]urea MS (ESI+): m/z 434,4 (100) [M + H, 35CI]\ 436,4 (33) [M+H, 37CI]4 Ejemplo 56: clorhidrato de 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2 ,3— 6]piridin— 4— ilmetil)— 1 H— indol— 4— il]urea MS (ESI+): m/z 434,4 (100) [M+H, 3 CI]+, 436,4 (33) [M+H, 37CI]+ Ejemplo 57: clorhidrato de 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2 , 3— 6]piridi n— 4— ilmetil)— 1 /-/-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 478,3 (98) [M+H, 79Br]+, 480,3 (100) [M+H, 81Br]+ Ejemplo 57 A: 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-{1-[1-(f-butiloxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-ilmetil]-2,3-dihidro-1H-indol-4-il}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,48-8,45 (m, 2H), 7,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 4,4, 2,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,35 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,67 (s, 9H).
Ejemplo 58: clorhidrato de 1-(2-Bromo-5-metilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3— £>]piridin— 4— ilmetil)— 1 W-indol-4-il]urea MS (ESI+): m/z 474,3 (98) [M + H, 79Br]+, 476,3 (100) [M+H, 81Br]+ Ejemplo 58 A: 1-(2-Bromo-5-metilfenil)-3-{1-[1-(r-butiloxicarbonil)-1 H— pirrolo[2,3— ¿»]piridin-4-ilmetil]— 2,3-dihid ro— 1 H-indol-4-il}urea 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,64 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,67 (s, 9H).
Ejemplo 59: clorhidrato de 1-(2-Metil-3-fluorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2, 3— £)]piridin-4— ilmetil)— 1 H— i ndol— — i l]u rea MS (ESI+): m/z 414,5 [M+H]+ Ejemplo 60: ensayos bioquímicos de c-Kit, CSF-1R y EPHA2 Puede utilizarse un ensayo de unión de competencia estándar para ensayar la capacidad de un compuesto de esta invención para competir in vitro con cinasas, tanto previstas como no previstas.
Para seleccionar un compuesto sistemáticamente contra una gran cantidad de cinasas humanas, se llevó a cabo un ensayo de unión de competencia en base a una tecnología de unión dependiente de sitio activo mediante el servicio de KINOMEscan (Ambit Biosciences, San Diego, Cal. , Estados Unidos). En este ensayo se combinaron tres componentes: cinasa rotulada con DNA, ligando inmovilizado y el compuesto de ensayo. La capacidad del compuesto de ensayo para competir contra el ligando inmovilizado fue medida mediante PCR cuantitativa del DNA del rótulo de DNA.
Una cantidad de los compuestos de esta invención fue sometida a la selección sistemática mediante este ensayo de unión bajo una concentración de 100 nM, y se consignaron los resultados como "%Ctrl"; los números más bajos indican un "impacto" más fuerte en esta matriz. Los resultados de bajos números para los ejemplos 44 y 56 se han resumido en la siguiente tabla: Ejemplo 61 : ensayos basados en células PDGFRp Para ensayar un compuesto de esta invención y para identificar antagonistas de PDGFR ß puede utilizarse un ensayo estándar basado en células para la actividad de la PDGFR ß cinasa.
Específicamente, se empezó por disolver un compuesto a ser probado en DIVISO hasta obtener una concentración de 10 mM, y se almacenó a -20 °C. La actividad de la PDGFR en las células depende del nivel de fosforilación de su dominio intracelular inducido por el ligando. A efectos de expresar el PDGFRp en la célula, se clonó una secuencia de PDGFRp de longitud completa en el vector PC-DNA3.1 . Seguidamente se transfectó el plásmido en células CHO. A las 48 horas después de la transfección, se confirmó la expresión de PDGFR en las células CHO mediante western blotting normal.
Para seleccionar sistemáticamente el compuesto de esta invención, se utilizó el kit ELISA (R&D Systems, Minneapolis, N , Estados Unidos). Un día antes de la selección, se cultivaron células CHO transfectada con plásmido de ????? de longitud completa en medio DMEM sin la presencia de suero. En el día de la selección, en el medio de DMEM se añadieron varias concentraciones de compuestos (de 0,5 nM a 500 nM). Dos horas después se añadió 20% de FBS (Fetal Bovine Serum , suero fetal bovino) en el medio para estimular la expresión de fosforo-PDGFR . Los Usados de células de aproximadamente 5 x 1 05 células CHO transfectadas fueron hecho reaccionar con anticuerpo anti-fósforo-PDGFR o antitotal PDGFRp en la placa de 96 cavidades, en la presencia de anticuerpos de detección, el fósforo-PDGFR o el PDGFRp total fueron detectados mediante estreptavidina-HRP (R&D Systems), seguido por detección quimioluminiscente.
Los compuestos así ensayados mostraron por lo general un fuerte efecto inhibidor sobre la fosforilación PDGFR inducida por el factor de crecimiento o activada de manera constitutiva. Algunos de estos compuestos demostraron presentar un IC50 de 1 00 nM o menos, y algunos otros compuestos presentaron IC50 aun menores tales como 1 0 nM o menos. Como tales, los compuestos de esta invención pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades en las que interviene la angiogénesis.
El porcentaje de la actividad de la PDGFR3 cinasa que permaneció en la presencia de un compuesto con la concentración de 100 nM, se ha consignado en la siguiente tabla para cada compuesto ensayado, en donde A indica que el porcentaje de la actividad remanente de la cinasa es inferior al 70 %, y B indica que el porcentaje es mayor o igual al 70%.
Ejemplo 62: ensayos basados en células VEGFR2 Para ensayar los compuestos de esta invención y para identificar antagonistas de VEGFR2 puede utilizarse un ensayo estándar basado en células para la actividad de la VEGFR2.
Específicamente, se empezó por disolver un compuesto a ser ensayado en DMSO hasta obtener una concentración de 1 0 mM, y se almacenó a - 20°C. La actividad de la VEGFR2 en las células depende del nivel de fosforilación en su dominio intracelular inducido por el ligando. A efectos de expresar el VEGFR2 en las células, se clonó una secuencia de VEGFR2 de longitud completa en el vector PC-DNA3.1 . Seguidamente se transfectó el plásmido en células CHO. A las 48 horas se confirmó la expresión de VEGFR2 en las células CHO mediante western blotting normal.
Para seleccionar sistemáticamente los compuesto de esta invención, se utilizó el kit ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN, Estados Unidos). Un día antes de la selección, se cultivaron células CHO transfectadas con plásmido de VEGFR2 de longitud completa en medio DMEM sin la presencia de suero. En el día de la selección, en el medio de DMEM se añadieron varias concentraciones de compuestos (de 0,5 nM a 500 nM). Dos horas después se añadió 20% de FBS (Fetal Bovine Serum , suero fetal bovino) en el medio para estimular la expresión de fósforo-VEGFR2. Los lisatos de células de aproximadamente 5 x 105 células CHO transfectadas fueron hecho reaccionar con anticuerpo anti-fósforo-VEGFR2 o antitotal VEGFR2 en placas de 96 cavidades. En la presencia de anticuerpos de detección, el fósforo-VEGFR2 o VEG FR2 total fueron detectados mediante estreptavidina-H RP (R&D Systems), seguido por detección quimioluminiscente.
Los com puestos así ensayados mostraron por lo general un fuerte efecto inhibidor sobre la fosforilación de VEGFR2 inducida por el factor de crecim iento o activada de manera constitutiva. Algunos de estos compuestos demostraron presenta r un IC50 de 1 00 nM o menos, y alg unos otros compuestos presentaron I C50 aun menores tales como 1 0 nM o menos. Como tales, los compuestos de esta invención pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades en las que interviene la ang iogénesis .
El porcentaje de la actividad de la VEGFR2 cinasa que permaneció en la presencia de un com puesto con la concentración de 100 n M, se ha consignado en la sig uiente tabla para cada com puesto ensayado, en donde A indica que el porcentaje de la actividad remanente de la cinasa es inferior al 70% , y B indica q ue el porcentaje es mayor o igual al 70% .
Ejemplo 63: Ensayo basado en células C-Met Para ensayar los compuestos de esta invención en cuanto a su efecto inhibidor y identificar antagonistas de c-Met, puede utilizarse un procedimiento para el ensayo estándar para la actividad de la c-Met cinasa.
Específicamente, se empezó por disolver un compuesto a ser ensayado en DMSO hasta obtener una concentración de 1 0 mM, y se almacenó a - 20°C. La actividad de c-Met en las células depende del nivel de fosforilación en su dominio intracelular inducido por el ligando, el HGF (hepatocyte growth factor, factor del crecimiento hepático). A efectos de inducir las células para que produzcan fosfato c-Met, se cultvaron células A549 de NSCLC (None Small Cell Lung Cáncer, cáncer pulmonar de células no pequeñas) dependientes de HGF.
Para seleccionar sistemáticamente los compuestos de esta invención en cuanto a su efecto inhibidor sobre la c-Met cinasa, se utilizó el kit ELISA (R&D Systems). Un día antes del procedimiento de la selección, se cultivaron células A549 en DMEM sin la presencia de suero. En el d ía del procedimiento de la selección, en el medio de cultivo se añadieron varias concentraciones de compuestos (de 0,5 nM a 500 nM). Dos horas después se añadió 20% de FBS (Fetal Bovine Serum, suero fetal bovino) en el medio para estimular la expresión de fósforo-c-Met. Después de 20 minutos, los lisatos de células de aproximadamente 5 x 1 05 células A549 fueron hechas reaccionar con anticuerpo anti-fósforo-c Met o antitotal fósforo c-Met en placas de 96 cavidades. En la presencia de anticuerpos de detección, el fósforo-c Met o el c-Met total fueron detectados mediante estreptavidina-HRP (R&D Systems), seguido por detección quimioluminiscente.
Los compuestos así ensayados mostraron por lo general un fuerte efecto inhibidor sobre la fosforilación de c-Met inducida por el factor de crecimiento o activada de manera constitutiva. Algunos de estos compuestos demostraron presentar un IC50 de 1 00 nM o menos, y algunos otros compuestos fueron aún más efectivos con un IC50 de 1 0 nM o menos. Una actividad inhibidora de la cinasa, de este tipo, es útil en el tratamiento de enfermedades asociados con angiogénesis, crecimiento invasivo, transición de epitelial a mesenquimal (EMT), y migración de células tales como cánceres.
El porcentaje de la actividad de la c-Met cinasa que permaneció en la presencia de un compuesto con la concentración de 100 nM, se ha consignado en la siguiente tabla para cada compuesto ensayado, en donde A indica que el porcentaje de la actividad remanente de la cinasa es inferior al 70 %, y B indica que el porcentaje es mayor o igual al 70%.
Algunos otros compuestos de la presente invención presentan una buena actividad inhibidora tanto contra VEGFR2 como contra c-Met o VEGFR2, PDGFR3 y c-Met o VEGFR2, c-Met y c-Kit o algunas otras combinaciones de cinasas entre VEGFR2, c-Met, RON, PDGFRa, PDGFR , c-Kit, CSF1R, EphA2, Alk, Tie-1, Tie-2, Flt3, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, EGFR, Her2, Abl, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Src, Lck, IGF-1R o IR tirosina cinasas receptoras. Tales actividades inhibidoras múltiplex contra diversas tirosina cinasas receptoras, que se hallan entre los objetivos de algunos fármacos que han demostrado una efectividad en el tratamiento de determinadas condiciones clínicas, son de extremo interés en el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis, crecimiento invasivo, transición de epitelial a mesenquinal (EMT), lo que incluye cáncer, artritis reumatoide, restenosis arterial, enfermedades inmunológicas, inflamación aguda, nefropatía agudas y crónicas, retinopatía diabética, psoriasis y degeneración macular.
Ejemplo 64: ensayos en vivo de eficacia antitumor A unos ratones atímicos hembra {nu/nu) Balb/c de 4 - 6 semanas de edad se les inyectó subcutáneamente (s.c.) células de cáncer humano de mama MDA-MB-231, células de cáncer pulmonar de células no pequeñas A459, células de glioblastoma humano U87-MG, células de cáncer de próstata humano PC-3, cáncer de colon humano HT-29, carcinoma hepatocelular humano BEL-7404, o células de cáncer gástrico humano MKN-45 (células ATCC, 5*106 células suspendidas en medio DMEM I). Se inició el tratamiento después de que la masa de tumor desarrollada a partir de las células tumorales implantadas s.c. llegara a un volumen medio de 200-400 mm3. Se distribuyeron los ratones aleatoriamente en grupos de a tres para ensayo de eficacia con muestras pequeñas de manera tal que el volumen tumoral mediano es aproximadamente igual entre todos los grupos. Para los ensayos de eficacia de grandes muestras, los ratones fueron distribuidos aleatoriamente en grupos de 13 a 14 individuos en cada grupo. Cada grupo fue tratado sea con los compuestos (disueltos en una mezcla 2:1 de PEG400 y 0.01N HCI (v/v)) o sin compuestos (vehículo solamente, mezcla 2:1 de PEG400 y 0.01N HCI (v/v)) una vez por día una dosis de 12,5, 25, 50 o 100 mg/kg mediante cebado oral. Se evaluaron los volúmenes de los tumores por lo menos 2 veces por semana mediante un calibre, desde el inicio del tratamiento. Se calculó el volumen de los tumores mediante la fórmula ½*?_?\?/2 (L: longitud del eje mayor del tumor, W: longitud del eje menor del tumor). Se aplicó el tratamiento durante por lo menos 2 semanas, o hasta que el volumen del tumor alcanzara un tamaño de aproximadamente 2.500 mm3 o mayor. Después del experimento los ratones fueron sacrificados de manera humana.
La eficacia de los compuestos para reducir el crecimiento de los tumores, fue evaluado mediante el índice de la inhibición del crecimiento de los tumores (TGI). Se calculó el TGI para un período de tratamiento dado, para lo cual se utilizaron los volúmenes medios de los tumores de acuerdo con la siguiente fórmula: TGI = 100*(Vgrupo de vehículo— VgrUp0 <je tratamiento)~Vgrupo de vehículo en donde Vgrupo de vehículo representa el volumen medio de los tumores para el grupo tratado con vehículo y Vg ru p o de tratamiento representa el volumen medio del tumor para el grupo tratado con un compuesto.
El TGI para los compuestos de esta invención en los ensayos de eficacia antitumor in vivo se indica en la siguiente tabla para cada compuesto ensayado, en donde B indica que el TGI para el compuesto de esta invención es de entre 0 % y 50 %, y A indica que el TGI es mayor o igual al 50% .
En la siguiente tabla se resumen los resultados de los estudios de eficacia de los compuestos ensayados: Otras modalidades Debe entenderse que si bien la invención ha sido descrita en conjunción con la descripción detallada de la misma, la descripción precedente tiene por objeto ilustrar y no el de limitar los alcances de la invención, los cuales se definen por los alcances de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones se hallan dentro los alcances de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones a las cuales se haga referencia en la presente se incorporan en su totalidad a título de referencia.

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de la fórmula I o II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, I II en donde: U, V, X, Y y Z son cada uno, de modo independiente, N o C-R1 ; L es O, S(0)n, N-R2 o alquileno que está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R3 independientes; R2 es H , alquilo, arilo, heteroarilo, -C(=0)-alquilo, -C(=0)-arilo o -C(=0)-heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos Q1 independientes; L' es un enlace covalente, -C(=0)-, -C(=0)-alquileno o alquileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R4 independientes; A es , en donde B, D, E, G y J son cada uno, de modo independiente, N o C-R5; el anillo de 5 miembros de A está conectado a L y el anillo de 6 miembros de A está conectado al grupo urea en la fórmula I o I I ; Ar es arilo o heteroarilo y está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R6 independientes; R1 , R3, R4, R5 y R6 son cada uno, de modo independiente, H, halo, -CN, -CF3, -N02, -NH2, -OH, -OCF3, -OCH3, -C02H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos Q2 independientes; Q1 y Q2 son cada uno, de modo independiente, H , halo, -CN, -CF3, -OC F3 , -N O2 , oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloarilo, -OR7, -S(0)nR8, -NR9R10, -S02NR9R1°, -C(0)R1 1 , -C(0)NR9R10, -C(0)OR12, -OC(0)R13, -NR9C(0)R1 1 , -NR9S(0)2R14, -NR1 5C(0)NR9R10, -N R15S(0)2NR9R10 o -NR15S(0)N R9R10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos independientes H, halo, -CN, -OH, -NH2, -N02, oxo, -CF3, -OC F3, -C02H , -S(0)nH, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloarilo u -O-alquilo, cada uno de los cuales puede estar parcial o totalmente halogenado; R7, R8, R1 1 , R12, R 3, R 4 o R1 5 son cada uno, de modo independiente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloarilo; R9 y R10 son cada uno, de modo independiente, H , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloarilo; o cuando en -NR9R10, R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 12 miembros, en donde dicho anillo opcionalmente incluye uno o varios heteroátomos siendo cada uno, de modo independiente, O, N o S(0)„; y n es 0, 1 ó 2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde X, Y, Z, V y U son cada uno, de modo independiente, C-R1 , dando así el compuesto de la fórmula la o lia, en donde los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes. la lia
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde cada R1 es H y L' es un enlace covalente.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Y es N y X, Z, V y U son cada uno, de modo independiente, C-R1 , dando así el compuesto de la fórmula Ib o llb, en donde los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde cada R1 es H y L' es un en lace covalente .
6. El com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Z es N; y X, Y, V y U son cada uno, de modo independiente, C-R1 , dando así el com puesto de la fórmula le o lie, en donde los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes. le He
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde cada R1 es H y L' es un en lace covalente.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es de la fórmula I ; X es N; e Y, Z y V son cada uno, de modo independ iente, C-R1 , dando así el compuesto de la fórmula Id, en donde los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes. Id
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde cada R1 es H y L' es un enlace covalente.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es de la fórmula I; X y Z son cada uno N ; e Y y V son cada uno, de modo independiente, C-R , dando así el compuesto de la fórmula le, en donde los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes. le
1 1 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde cada R1 es H y L' es un enlace covalente.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde L es alquileno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R3 independientes.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 2, en donde L es alquileno.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 3, en donde L es metileno, etileno, propileno o i-propileno.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde L' es un enlace covalente.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde L' es un enlace covalente.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Ar es fenilo, naftilo, piridinilo, piridonilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiofenilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, 2-oxindolilo o indolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos, siendo cada uno, de modo independiente, halo, alcoxi, alquilo, haloalcoxi, ciano, oxo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 7, en donde L' es un enlace covalente.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde L es alquileno.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 9, en donde L es metileno, etileno, propileno o i-propileno.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde A es A1-a, A1-b, A1-c, A1-d, A1-e, A1-f, A1-g, A1-h, A1-i, A2-a, A2-b, A3-a, A3-b, A3-c, A3-d o A3-e, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 independientes. A1-¡ A2-a A2-b A3-a A3-b A3-c A3-d ?3-T
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde A es A1-a, A1-b, A1-d, A1-e, A1-g, A2-a, A2-b, A3-a o A3-c, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 independientes.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde A es A1-a, A1-b, A1-d, A1-g, A2-a o A2-b, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 independientes.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde A es A1-a o A2-a, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 independientes.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde A es A1-a o A2-a.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde A es A1-a, A1 -b, A1 -c, A1-d, A1 -e, A1 -f, A1 -g, A1 -h, A1-i, A2-a, A2-b, A3-a, A3-b, A3-c, A3-d o A3-e, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 independientes.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde A es A1 -a, A1 -b, A1-d, A1-e, A1-g, A2-a, A2-b, A3-a o A3-c, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 independientes.
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde A es A1 -a, A1 -b, A1 -d, A1-g, A2-a o A2-b, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 independientes.
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en donde A es A1-a o A2-a, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R5 independientes.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde A es A1-a o A2-a.
31 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es:
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro grupos, siendo cada uno, de modo independiente, fluoro, bromo, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi o oxopirrolidinilo; o Ar es indolinilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres o cuatro grupos, siendo cada uno, de modo independiente, fluoro, bromo, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi o oxo.
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es: 1-Fenil-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-nilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-fo]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea¡ i_(4_Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/ ]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-iljurea; 1-(4-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-¡IJurea; 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4- il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metilfenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]piridin-3-ilmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/5]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4- etilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2- etoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3- etoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4- etoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-¿)]p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-indol-4-iljurea; 1-(2-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-3-ilmet¡l)-1 H-indol— — il]urea; 1-(3-Tr¡fluorometoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-5]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£)]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-ó]pirid¡n-3-ilmetil)-1 H-indol— — il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-f)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetM)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-1 W-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-3-ilmetil)-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2- etoxil-5-bromofenil)-3-[1-(1 W-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-&]piridin-3-Mmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2,5-Dimetoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2- etoxil-5-trifluometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-3-ilmetil)-1 7-indol-4-M]urea; 1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-1H-¡ndol-4-¡l]urea; 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmeti I)— 1 H-indol-4-il]urea¡ 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1 -indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-3-ilmetil)-1 V-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometil-5-metilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-3-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-[4-(5-oxopirroMdin-2-il)fenil]-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-Fenil-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-0]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-iljurea; 1-(3-Fluorofen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-ilmet¡l)-1H-¡ndol-4-M]urea; 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/j]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-N]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-t>]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-4-Mmetil)-1H-indol-4-iljurea; 1-(2-Bromofen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]pir¡d¡n-4-ilmet¡l)-1H-indol-4- iljurea; 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/9]piridin-4-ilmetil)-1/--indol-4-il]urea; 1-(2-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]p¡r¡din-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4— Metilfenil)— 3— [1— (1 H-pirrolo[2,3-/?]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/5]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]pir¡din-4-ilmetil)-1W-¡ndol-4-¡l]urea; 1-(4-Metox¡fen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]piridin-4-ilmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 -/-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ft]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]piridin-4-ilmetil)-1 --indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-0]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]piridin-4-ilmetil)-1AV-indol-4-M]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-.)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Cianofenil)-3-[1-(1 --pirrolo[2,3-f)]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-C¡anofen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-C¡anofenil)-3-[1-(1 tf-pirrolo[2,3-fc]piridin-4-ilmetil)-1 tf-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-fluorofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-1 W-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3- 9]piridin-4-ilmetil)-1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2,5-Dimetoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-trifluometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-4-ilmetil)-1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-3]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)— 1 W-indol-4-il]urea 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1 /--pirrolo[2,3-£>]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-4-Mmetil)-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometil-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmeti I)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-[4-(5-oxopirrolidin-2-il)fenil]-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i]piridin-4-ilmetil)— 1 H-indol-4-il]urea; 1-Fenil-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-/5]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-J ]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-fa]piridin-3-Mmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-M]urea; 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1 W-pirrolo[2,3-G]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-M]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/3]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-M]urea; 1-(4-Clorofen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/5]p¡ridin-3-ilmetil)-2,3-d¡hidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-.)]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1/--indol-4-il]urea; 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-t»]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-M]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/7]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(4-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(3-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Metoxifenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-/j]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-2,3 dihidro-1 V-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 -pirrolo[2,3-?]piridin-3-ilmetil)-2,3 dihidro-1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 -/-pirrolo[2,3-£]piridin-3-ilmetil)-2, 3 dihidro— 1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-¿]piridin-3-ilmet¡l)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/i]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1 /-/-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro 1/-/-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-0]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro 1/-/-indol-4-il]urea; 1-(4-Cianofenil)-3-[1-(1 V-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-2>3-dihidro 1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-fluorofenil)-3-[1-(1 --pirro!o[2,3-3]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-t>]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-bromofenil)-3-[1-(1/--pirrolo[2,3-i)]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1/--indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-Mmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2,5-Dimetoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3— i>]piridin— 3— ilmetil)-2,3— dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-trifluometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-fe]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3— b]piridin— 3-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1 7-pirrolo[2,3-£>]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ii]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-M]urea; 1-(2-Trifluorometil-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-[4-(5-oxopirrolidin-2-il)fenil]-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-d]piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-Fenil-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-mdol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1^-pirrolo[2,3-?]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1_(3_Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-}]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro- 1/-/-¡ndol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]pirid¡n-4-ilmeti!)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Bromofen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]pir¡din-4-¡lmet¡l)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1 W-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2>3-dihidro-1 7-indol-4-il]urea; 1-(2-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 --indol— 4-il]urea; 1-(2-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-j]piridin-4-Mmetil)-2,3-dihidro-1/-/-¡ndol-4-il]urea¡ 1-(3-Metoxifenil)-3-[1-(1W-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 -/— indol— 4— il]urea; 1-(2-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-j]piridin-4-ilmetM)-2,3-dihidro-1AY-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 W-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]pir¡din-4-ilmet¡l)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluoromet¡lfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]pirid¡n-4-¡lmetil)-2,3-dihidro-1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-M]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-0]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 Y-indol-4-M]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(4-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ib]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 -— indol— 4— il]urea; 1-(2-Metoxil-5-fluorofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-fi]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]piridin-4-ilmetil)-2,3-d¡h¡dro-1 /--indol-4-il]urea; 1-(2,5-Dimetoxifenn)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3- dihidro— 1 /-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-trifluometMfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ft]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-0]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-M]urea; 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-[1-(1/--pirrolo[2,3-i ]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-3-[1-(1r-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-0]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-M]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-D]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometil-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-j]piridin-4-MmetM)-2,3-dihidro-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-[4-(5-oxopirrolidin-2-il)fenil]-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-D]piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-cloro-5-metilfenil)-3-[1-(1W-pirrolo[2,3-0]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-bromo-5-metilfen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-fluoro-6-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-&]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(4-morfolinometilfenil)-3-[1-(1 V-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metil-3-fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/9]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metil-3-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metil-3-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-cloro-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-bromo-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-fluoro-6-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-}]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-morfol¡nomet¡lfen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ü]pir¡d¡n-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metil-3-fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-j]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2- etil-3-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metil-3-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2- etoxi-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-2,3- dihidro-1 H-¡ndol-4-M]urea.
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es: 1-Fenil-3-[1 -(1 H— pirrolo[2,3-£>]piridin-3-ilmetil)-1 H— indol-4— il]urea; 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Clorofenil)-3-[1-(1 --pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il] urea ; 1-(2-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-iljurea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-jb]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-to]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-iljurea; 1-(4-Metoxifenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-¿)]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-iljurea; 1-(2-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4- i I] u rea ; 1-(4-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]pir¡d¡n-3-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-í)]p¡r¡din-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndol-4-iljurea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]p¡rid¡n-3-ilmetil)-1H-indol-4-iljurea; 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-¡Ijurea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-to]p¡r¡din-3-ilmetil)-1H-indol-4-¡l]urea; 1-(4-Cianofen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-¡lmetil)-1H-indol-4-¡l]urea; 1-(2-Tr¡fluorometilfen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndol-4-¡l]urea; 1-(3-Trifluoromet¡lfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluoromet¡lfenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-&]p¡ridin-3-ilmet¡l)-1H-¡ndol-4-il]urea¡ 1-(2-Trifluorometoxifen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]pir¡din-3-ilmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(3-Tr¡fluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-í)]p¡r¡din-3-ilmet¡l)-1H-i n d o I—4— i I ] u re a ; 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]p¡r¡din-3-¡lmet¡l)-1H-indol-4-il]urea¡ 1-(2-Fluoro-5-clorofen¡l)-3-[1-(1 W-pirrolo[2,3-6]p¡rid¡n-3-ilmetil)-1 H-i nd ol— 4— i l]u rea ; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1/-/-p¡rrolo[2,3-ó]piridin-3-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-metoxifen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/5]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-íl]urea; 1-(2-Metox¡l-5-clorofen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-/)]p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2,5-Dimetoxifenil)-3-[1-(1 --pirrolo[2,3-¿>]piridin-3-ilmetil)-1 -¡ndol-4-¡l]urea; 1-(2-fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-Fenil-3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-t>]piridin-4-ilmetil)-1 H-¡ndol-4-il]urea; 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1 V-pirrolo[2,3-/]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmet¡l)-1H-indol-4-¡l]urea; 1-(4-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-¡l]urea¡ 1-(2-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]p¡rid¡n-4-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Bromofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-í)]p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-ib]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-iljurea; 1-(2-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/b]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-¡IJurea; 1-(3-Metoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-5]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ft]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1^-pirrolo[2,3-i?]piridin-4-ilmetil)-1r-indol-4-iljurea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-iljurea; 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-MJurea; 1-(4-Cianofenil)-3-[1-(1 V-pirrolo[2,3-)]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-3]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/?]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3--9]piridin-4-ilmetil)-1H- indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1/-/-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-M]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-bromo-5-metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-&]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metil-3-fluorofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-ó]pirid¡n-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Trifluorometoxifenil)-3-[1-(1 -/-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-ilmetil)-1/--indol-4-il]urea; 1-(2-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-¡l]urea¡ o 1-(2-Metoxi-5-clorofenil)-3-[1-(1 -pirrolo[2,3-ó]pir¡din-4-ilmet¡l)-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]urea.
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1-(2-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-¿)]piridin-4-iimetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-iljurea; 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-?]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-¡l]urea; 1-(2-Fluorofenil)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-/j]p¡ridin-4-ilmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(3-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Fluorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-i)]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-¡l]urea; 1-(3-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/5]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(4-Trifluorometilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-ilmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea¡ 1-(2-Fluoro-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/5]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-t»]piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-4-il]urea; 1-(2-fluoro-4-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-5]piridin-4-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]p¡rid¡n-4-¡lmetil)-1/-/-indol-4-il]urea; 1-(3-Clorofen¡l)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-ilmetil)-1H-¡ndol-4-il]urea; 1-(4-Bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-)]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4- ¡l]urea¡ 1-(3-Metilfenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-&]piridin-3-ilmetil)-1H-indol-4-il]urea; 1-(2-Fluorofen¡l)-3-[1-(1H-p¡rrolo[2,3-5]piridin-3-ilmet¡l)-1H-indol-4-il]urea; 1-(3-Cianofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-1H-indol-4-iljurea; 1-(2-Metoxil-5-clorofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-¡lmetil)-1H-indol-4-il]urea; o 1-(2-Fluoro-5-bromofenil)-3-[1-(1H-pirrolo[2,3-/)]p¡r¡din-3-'ilmet¡l)-1 /-/-indol-4-il]urea.
36. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 y un portador farmacéuticamente aceptable. Un método para tratar un paciente que tiene una condición mediada por la proteína cinasa, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36.
37. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la proteína cinasa es VEGFR2, c-Met, RON, PDGFRa, PDGFR , c-Kit, CSF1R, EphA2, Alk, Tie-1, Tie-2, Flt3, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, EGFR, Her2, Abl, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Src, Lck, IGF-1R o IR.
38. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la condición es tumor, artritis reumatoidea, enfermedad autoinmune, inflamación aguda, nefritis, retinitis diabética, psoriasis o degeneración macular.
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