CN102066372A

CN102066372A - 含脲基的5，6元杂芳双环化合物作为激酶抑制剂

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Publication number: CN102066372A
Application number: CN2010800015609A
Authority: CN
Inventors: 江山; 邢兴龙; 王其杉; 孔韧
Original assignee: ASCEPION PHARMACEUTICALS Inc
Current assignee: Kong Jingxin
Priority date: 2009-08-24
Filing date: 2010-08-20
Publication date: 2011-05-18
Anticipated expiration: 2030-08-20
Also published as: KR20120089459A; IN2012DN01983A; EA201290073A1; WO2011023081A1; JP2013502444A; AU2010289143A1; ECSP12011691A; CN102066372B; TN2012000042A1; MA33559B1; BR112012003462A2; CO6491087A2; US20120122895A1; ZA201200890B; EP2470533A1; IL218114A0; EP2470533A4; MX2012002317A; CA2769151A1; SG178092A1

Abstract

本发明提供含脲基的5，6元双环杂芳基化合物I和II，以及使用其治疗由蛋白激酶引起的疾病，这些激酶包括VEGFR2，c-Met，PDGFRβ，c-Kit，CSF1R或EphA2。

Description

含脲基的5，6元杂芳双环化合物作为激酶抑制剂

背景技术

蛋白激酶构成了人类酶的最大家族，包含超过500种蛋白。激酶在细胞许多的基础生物过程中扮演重要角色，包括但不限于细胞增殖、存活、运动、形态形成、血管发生等。此外，多数激酶被发现与许多病理过程相关，如癌症、自身免疫疾病、炎症性疾病、眼部疾病和心血管疾病等。通常情况下，激酶通过磷酸化信号通道的下游蛋白来传递细胞-细胞之间或者细胞内的信号。下游蛋白被激活，这样信号可以在信号级联中一步一步往下传递。在正常的生理条件下，这些信号转导通道在细胞中受到很好的调节。作为对细胞内或者细胞间环境的响应，他们被适当的激活或者关闭。在许多病理过程中，一个或者多个信号转导通道经常会表现得过于活跃，从而导致疾病的发生和发展。因此，使用化学或者生物制剂抑制疾病过程中激酶的功能，截断病理过程中的信号通道，可以阻断或者减缓疾病的发展，从而获得针对相关病人的临床效果。在许多与疾病相关的激酶中，受体酪氨酸激酶c-Met(HGF/SF受体)，VEGFR2(KDR，Flk1)，PDGFRβ和c-Kit得到了很好的研究，且在临床治疗疾病中被认为是有效的靶点，如在癌症，自身免疫疾病，炎症疾病和眼部疾病等疾病中。见Carmeliet，P.，Nature，2005，438：932-936；Ferrara，N.et al.，Nature，2005，438：967-974；Comoglio，P.M.et al.，Nature Reviews：DrugDiscovery，2008，7：504-516。

血管发生，即在现存血管的基础上形成新血管，在病理过程中扮演着重要角色，包括癌症、慢性炎症、糖尿病视网膜症、银屑病、类风湿性关节炎以及黄斑变性。抗血管生成疗法代表着治疗实体瘤和其他与血管生长紊乱有关疾病的有潜力的重要手段。从一系列已批准的用于癌症治疗的抗血管生成抑制剂药物来看，如bevacizumab、sorafenib以及sunitinib，其临床效果不断得到确认。见Atkins，M.et al.，Discovery，2006，5：279-280；Wilhelm，S.et al.，Nature Reviews：Drug Discovery，2006，5：835-844。

血管生成过程需要多种血管生长调节因子以及各种类型的细胞共同参与。许多重要的血管生成调节因子已经被发现，包括VEGF、FGF和血管蛋白1和2(angiopoietin 1and 2，或Ang 1and Ang 2)，他们结合内皮细胞表达的相应受体(依次为VEGFRs、FGFRs和Tie1、Tie2)。血小板源生长因子(PDGF)结合其受体PDGFRα和PDGFRβ，其中PDGFRα表达于分泌VEGF的血管基质细胞表面，而PDGFRβ则表达于血管周细胞核平滑肌细胞表面。以上各种分子，包括VEGF、FGF、PDGF、VEGFRs、FGFRs、PDGFRs、Tie1和Tie2，是多个不同信号通道的重要组分，这些信号通道共同调节生理和病理过程中的血管生成。在这些分子中，由VEGFR2介导的信号转导通道在肿瘤的血管生成中扮演尤为关键的角色。

许多针对单一的血管生成信号通道组分分子如VEGF和FGF的单克隆抗体已被研制出来，可用于抑制血管生长，它们在临床前和临床研究中均表现出延缓肿瘤生长的功效。但是，对于线性的信号通道来说，针对该通道的单一组分进行抑制不如针对该通道的多个组分同时抑制有效。因此，发展多靶点的小分子激酶抑制剂被认为有望获得更为有效的血管生成抑制效果。由于VEGFR2和PDGFRβ同时是sorafenib和sunitinib的靶标，因而这两种药物的临床疗效毫无疑问地证实了VEGFR2和PDGFRβ激酶是疾病治疗的重要靶点，比如癌症。见Atkins，M.et al.，supra；Wilhelm，S.et al.，supra。

c-Kit原癌基因，也被命名为KIT、CD-117、干细胞因子受体或柱状细胞生长因子受体，它是酪氨酸激酶受体，split激酶区域亚家族成员之一。干细胞因子(SCF)，c-Kit的天然配体对c-Kit的活化，启动了受体的二聚化和酪氨酸残基Tyr567和Tyr719的自磷酸化。见Chian R.et al，Blood，2001，98：1365-1373。c-Kit介导的信号传导在细胞的迁移和分化包括增殖、存活、附着和趋化作用中扮演重要角色。见Linnekin D.，Int.J.Biochem.Cell Biol.，1999，31：1053-1074。c-Kit的表达在多种人类恶性肿瘤中均有报道，如小细胞肺癌(SCLC)，肠胃间质肿瘤(GIST)，结肠直肠癌等。作为在癌症治疗中已被证实为有效的靶标，c-Kit抑制剂如被用于治疗CML，GIST和其他癌症。

c-Met酪氨酸激酶是细胞表面受体，在正常情况下由其天然配体-肝细胞生长因子(HGF)/离散因子(Scatter factor)活化。通过与HGF的结合，c-Met蛋白发生自磷酸化而活化，并动员下游效应因子结合到其胞浆区域。其结果是得到多蛋白信号转导复合体，可进一步活化内皮细胞中的多个下游胞内信号转导事件，最终导致广泛的细胞反应，包括但不限于增殖、存活、血管生成、伤口愈合、组织再生、扩散、运动和侵染等反应。见，如Comoglio，P.M.et al.，supra；and Benvenuti，S.and Comoglio，P.M.，J.Cellular Physiology，2007，213：316-325。

大量的证据表明，c-Met是癌症治疗中的重要靶点之一。见Knudsen，B.S.etal.，Current Opinion in Genetics & Development，2008，18：87-96。c-Met被揭示为原癌基因，在多种肿瘤中，经常可以发现c-Met基因的基因扩增、过度表达、突变或者非正常性激活，这表明了它在肿瘤生长、侵袭和转移中所起的作用。此外，在治疗过程中发现：在对EGFR药物产生耐药性的实体瘤中，c-Met的表达大量增加，这表明c-Met的表达激活是对EGFR信号通道的补偿。(见，如，Smolen，G.A.et al.，Proc.Natl Acad.Sci.USA，2006，103：2316-2321；Lutterbach，B.et al.，Cancer Res.，2007，67：2081-2088)。因此，可以认为，针对c-Met信号通道进行阻断能够治疗全部或者部分由c-Met主导生长的实体瘤(见，如Smolen，G.A et al.，supra)。因此，发展针对c-Met的小分子激酶抑制剂用于治疗癌症在药学上是有发展前景的。

有研究报道抗血管生成治疗法可以导致肿瘤细胞的局部侵染和末端转移，从而引起了肿瘤的恶性生长(见，如Ebos，J.M.L.et al.，Cancer Cell，2009，15：232-239；Paez-Ribes，M.et al.，Cancer Cell，2009，15：220-231)。这个预料之外但却非常重要的发现对发展新一代抗血管生成治疗法提出了新的要求。新一代治疗法不但要能够破坏肿瘤的血管新生，阻碍肿瘤生长，而且同时要能够阻止肿瘤的侵染和转移。由于c-Met在肿瘤的侵染和转移中所扮演的重要角色，可以想象，在实体瘤的治疗中，相较于现有的抗血管生成治疗法，能同时抑制VEGF/VEGFR2和c-Met信号通道的治疗法将产生更好的临床疗效(见，如Loges，S.et al.，Cancer Cell，2009，15：167-170)。

本发明提供一种解决方案，该方案为联合了两种抗肿瘤治疗机理即靶向针对一个或多个蛋白激酶的小分子药物(如VEGFR和c-Met)，能产生比现有的抗血管生成治疗法更好的临床疗效。

简要说明

本发明提供了具有化学式I或者II的化合物，以及使用这些化合物通过抑制一个或者多个蛋白激酶(如，VEGFR2、c-Met、PDGFR、c-Kit、CSF1R、EphA2或它们的任何组合)以治疗肿瘤、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、急性炎症、肾炎、糖尿病视网膜症、银屑病、黄斑变性的方法。

在一方面，本发明提供了如化学式I或II的化合物及其晶体形式、螯合物、非共价复合物、前体药、立体异构体、溶剂合物、N-氧化物、药学上可接受的盐以及混合物。

在化学式I或II中：

U，V，X，Y和Z各自独立选自N或C-R¹：

L是O，S(O)_n，N-R²，或是选择性地被一个或多个独立的R³基团取代的亚烷基；

R²是氢，烷基，芳基，杂芳基，-C(＝O)-烷基，-C(＝O)-芳基，或-C(＝O)-杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q¹基团取代；

L’是共价键，-C(＝O)-，-C(＝O)-亚烷基，或亚烷基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R⁴基团取代；

A是

其中B，D，E，G和J分别独立选自N或C-R⁵，A中的五元环与化学式I或II中的L连接，A中的六元环与化学式I或II中的脲基连接；

Ar是芳基或杂芳基，可选择性地被一个或多个独立的R⁶基团取代；

R¹，R³，R⁴，R⁵和R⁶各自独立地选自氢，卤素，-CN，-CF₃，-NO₂，-NH₂，-OH，-OCF₃，-OCH₃，-CO₂H，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基烷基，或杂芳基烷基，上述任何基团可选择性地被一个或多个独立的Q²基团取代；

Q1和Q2各自独立地选自氢，卤素，-CN，-CF₃，-OCF₃，-NO₂，氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，杂环芳基，-OR⁷，-S(O)_nR⁸，-NR⁹R¹⁰，-SO₂NR⁹R¹⁰，-C(O)R¹¹，-C(O)NR⁹R¹⁰，-C(O)OR¹²，-OC(O)R¹³，-NR⁹C(O)R¹¹，-NR⁹S(O)₂R¹⁴，-NR¹⁵C(O)NR⁹R¹⁰，-NR¹⁵S(O)₂NR⁹R¹⁰或-NR¹⁵S(O)NR⁹R¹⁰，上述任何基团可选择性地被一个或多个独立的氢，卤素，-CN，-OH，-NH₂，-NO₂，氧基，-CF₃，-OCF₃，-CO₂H，-S(O)_nH，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，杂环芳基或-O-烷基取代，上述任何取代基可被部分或者全部卤化；

R⁷，R⁸，R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴或R¹⁵各自独立选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基和杂环芳基；

R⁹和R¹⁰各自独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，或杂环芳基；或当在-NR⁹R¹⁰中时，R⁹和R¹⁰和与之相连的氮原子一起形成3-12元的饱和或不饱和环，这里所述环可选择性地包括一个或多个各自独立的O，N，或S(O)_n的原子；

n为0，1，或2。

在一些体现形式中，X、Y、Z、V和U是各自独立的C-R¹，因此给定如化学式Ia或IIa的化合物，其中R¹基团可以是相同或不同的。

在一些体现形式中，每一个R¹是氢，L’是共价键。

在一些体现形式中，Y是N，同时X，Z，V和U是各自独立的C-R¹，因此给定如化学式Ib或IIb的化合物，其中R¹基团可以是相同或不同的。

在一些体现形式中，每一个R¹是氢，L’是共价键。

在一些体现形式中，Z是N，同时X，Y，V和U是各自独立的C-R¹，因此给定如化学式Ic或IIc的化合物，其中R¹基团可以是相同或不同的。

在一些体现形式中，每一个R¹是氢，L’是共价键。

在一些体现形式中，一种如化学式I的化合物，其中X是N，同时Y，Z和V是各自独立的C-R¹，因此给定如方程式Id的化合物，其中R¹基团可以是相同或不同的。

在一些体现形式中，每一个R¹是氢，L’是共价键。

在一些体现形式中，一种如化学式I的化合物；其中X和Z是N；Y和V是各自独立的C-R¹，因此给定如方程式Ie的化合物，其中R¹基团可以是相同或不同的。

在一些体现形式中，每一个R¹是氢，L’是共价键。

在一些体现形式中，L是亚烷基，可选择性地被一个或多个R³基团取代。

在一些体现形式中，L是亚烷基(如，亚甲基，亚乙基，亚丙基，或亚异丙基)。

在一些体现形式中，L’是共价键。

在一些体现形式中，Ar是苯基或吲哚啉基，可选择性地被一个或多个卤素，烷氧基，烷基，卤代烷氧基，氰基，氧基，或可被选择性取代的杂环烷基取代。

在一些体现形式中，A是A1-a，A1-b，A1-c，A1-d，A1-e，A1-f，A1-g，A1-h，A1-i，A2-a，A2-b，A3-a，A3-b，A3-c，A3-d，或A3-e(如下图所示)，并可选择性地被一个或多个R⁵基团取代。

在一些体现形式中，A是A1-a，A1-b，A1-d，A1-e，A1-g，A2-a，A2-b，A3-a或A3-c，并可选择性地被一个或多个独立的R⁵基团取代。

在一些体现形式中，A是A1-a，A1-b，A1-d，A1-g，A2-a或A2-b，并可选择性地被一个或多个独立的R⁵基团取代。

在一些体现形式中，A是A1-a或A2-a，并可选择性地被一个或多个独立的R⁵基团取代。

在一些体现形式中，A是没有任何取代的A1-a或A2-a。

在一些体现形式中，化合物是下列结构：

在一些体现形式中，Ar是苯基，萘基，吡啶基，吡啶酮基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，恶唑基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，2-氧吲哚基，或二氢吲哚基，并可选择性地被一个或多个独立的卤素，烷氧基，烷基，卤代烷氧基，氰基，氧基，或选择性取代的杂环烷基取代。

在一些体现形式中，所述化合物如下：

1-苯基-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-[4-(5-氧代四氢吡咯基-2-基)苯基]-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-苯基-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-三氟甲氧基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-[4-(5-氧代四氢吡咯基-2-基)苯基]-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-苯基-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2，5-二甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-三氟甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-三氟甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲基-5-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-[4-(5-氧代四氢吡咯基-2-基)苯基]-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-苯基-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2，5-二甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-三氟甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-三氟甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲基-5-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2氯-5-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-溴-5-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-4-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-6-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-吗啉代甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲基-5-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲基-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2氯-5-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-溴-5-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-6-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-吗啉代甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲基-5-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲基-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲。

在一些体现形式中，所述化合物如下：

1-苯基-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-三氟甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-三氟甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-苯基-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-三氟甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(3-三氟甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(4-三氟甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-氟-4-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-(2-甲基-3-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

在一些体现形式中，所述化合物如下：

1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；或

在一些体现形式中，所述化合物如下：

1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲。

在一些体现形式中，所述化合物如下：

1-(2-氟-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲。

在一些体现形式中，所述化合物如下：

1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲。

在一些体现形式中，所述化合物如下：

1-(3-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；或

1-(4-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲。

在一些体现形式中，所述化合物如下：

1-(3-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；或

1-(4-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲。

在一些体现形式中，所述化合物如下：

1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；或

1-(2-氟-4-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲。

在一些体现形式中，所述化合物如下：

本发明的另一个方面是提供药物组合物，该组合物包含治疗有效剂量的上述任何化合物和药学上可接受的载体。药物组合物的剂型可以是如下任何一种：注射剂、气溶剂、乳膏、胶体、胶囊、丸剂、片剂、糖浆剂、眼部滴剂或软膏。

上述化合物对一个或多个激酶表现出抑制效果，例如c-Met、VEGFR2、PDGFRβ、c-Kit、CSF1R和EphA2。

与之相符的，本发明的另一个方面提供了一种方法，该方法用于治疗由于非正常的蛋白激酶活性(如，蛋白激酶的过度表达)而引发疾病的患者。该方法包括对有需求的患者使用治疗有效剂量的上述任何化合物或药物组合物。化合物或药物组合物可以以适合的形式给药，如静脉，皮下，口服，腹腔注射，或表面给药。激酶的举例包括VEGFR2、c-Met、RON、PDGFRα、PDGFRβ、c-Kit、CSF1R、EphA2、Alk、Tie-1、Tie-2、Flt3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、EGFR、Her2、Abl、AuroraA、Aurora B、Aurora C、Src、Lck、IGF-1R和IR。疾病的举例包括癌症、肿瘤、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、急性炎症、肾炎、糖尿病视网膜症、银屑病和黄斑变性。肿瘤或癌症可以是，如，骨癌(如尤因氏肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤或orthopaedics links)、脑部或CNS肿瘤(如听觉神经瘤、脊索瘤、脑瘤brain tumor ring of hope)、胸癌、胸癌、结肠直肠癌(如直肠癌)、内分泌腺癌(即肾上腺皮质癌、胰脏癌(即胰脏癌如外分泌胰脏癌)、脑垂体癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、胸腺癌、多发性内分泌腺瘤或其他内分泌腺癌、胃肠癌(如胃癌、食道癌、小肠癌、胆囊癌、肝癌、肝外胆管癌或胃肠内良性肿瘤)、泌尿生殖器癌症(如睾丸癌、阴茎癌或前列腺癌)、妇科癌症(如脊神经癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、外阴癌、妊娠滋养层癌、输卵管癌或子宫瘤)、头部和颈部癌(即口腔、嘴唇、唾液腺癌、喉头、咽下部、口咽癌、鼻、鼻旁或鼻咽癌)、非白血性白血病(如急性淋巴白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴白血病、慢性骨髓白血病、毛细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞白血病)、肺癌(如腺癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、淋巴瘤(如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、AIDS-相关的淋巴瘤)、眼癌(如成视网膜细胞瘤或眼内黑素瘤)、皮肤癌(如黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、Merkel细胞癌)、软组织肉瘤(如卡波西肉瘤)、泌尿系统癌(如肾癌、Wilm氏肿瘤、膀胱癌、尿道癌或transitional cell cancer迁移细胞癌)以及其他的类型和相关疾病(如组织细胞增多症、间皮瘤、迁移性癌症、良性肿瘤、多发性神经纤维瘤、胚组织瘤、促结缔组织增生的小环细胞瘤、恶性杆状细胞瘤、硬纤维瘤、运动失调性毛细血管扩张症、Nijmegen断裂综合征、罗-汤二氏综合征、李弗劳明综合征、von Hipple-Lindau疾病、Beckwith-Wiedemann综合征、唐氏综合征、Denys-Drash综合征、WAGR综合征或CIN子宫颈上皮内瘤样病变)。

本发明的化合物实体包括但不限于如化学式I或II的化合物及其所有形式的可药用制剂。这里详述的化合物的可药用制剂包括可药学上可接受的盐、溶剂合物、晶型(包括多晶和包合物)、螯合物、非共价复合物、前体药及其混合物。在某些体现形式中，所述化合物以药学上可接受的盐形式存在。因此，术语“化合物实体”和其复数形式也包含了药学上可接受的盐、溶剂合物、晶型、螯合物、非共价复合物、前体药和混合物。

如上所述，前体药也落入化合物实体的范围，例如化学式I或II的化合物的酯或酰胺衍生物。术语“前体药”包含了任何化合物，这些化合物在对病人给药后，如通过代谢过程变成为化学式I或II所示化合物。前体药的举例包括但不限于化学式I或II所示化合物的醋酸盐，甲酸盐和苯甲酸盐和类似官能团的衍生物(如醇或者胺)。

如本文所用，术语“溶剂合物”指通过溶剂和化合物相互作用形成的化合物实体。适当的溶剂合物为可药用的溶剂合物，例如水合物，包括单水合物和半水合物。

如本文所用，术语“螯合物”指化合物与金属离子以两个或多个点配位形成的化合物实体。

如本文所用，术语“非共价复合物”一词指化合物和另一个分子通过相互作用形成的化合物实体，其中化合物和该分子之间并无共价键形成。例如，复合化可以通过范德华相互作用，氢键和静电相互作用(也被称为离子键)而发生。

术语“活性剂”用于指明具有生物活性的化合物实体。在某些体现形式中，“活性剂”为一种具有医药效用的化合物。例如，活性剂可以是一种抗癌药物。

如本文所用，术语“烷基”，可单独使用或作为大取代基的一部分使用(如，在“环烯基烷基”或“卤代烷氧基”中)，指饱和的脂肪族碳氢化合物基团。烷基可包含1到8(如，1到6或1到4)个碳原子。作为一个基团，烷基可被写成-C_nH_2n+1。烷基基团可以是直链或分支链。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正庚基和2-乙基己基。烷基基团可被一个或多个基团取代(即，选择性取代)。

如本文所用，术语“亚烷基”，可单独使用或作为大取代基的一部分使用(如，在“芳基亚烷氧基”或“卤代芳基亚烷氧基”中)，指饱和脂肪族碳氢化合物基团，这些基团带有两个可与其他基团形成两个共价键的连接点。亚烷基可包含1到8(如，1到6或1到4)个碳原子。作为一个基团，亚烷基可被写为-C_nH_2n-。亚烷基的举例包括但不限于亚甲基(-CH₂-)，亚乙基(-CH₂CH₂-)，和亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)。

如本文所用，术语“炔基”，可单独使用或作为大取代基的一部分使用(如，在“炔基烷基”或“卤代炔基烷氧基”中)，指至少具有一个三键的脂肪族碳氢化合物基团。炔基包含2到8(即2到6或2到4)个碳原子。一个炔基基团可以是直链或分支链。炔基基团的举例包括但不限于炔丙基和丁炔基。

如本文所用，术语“烯基”，可单独使用或作为大取代基的一部分使用(如，在“烯基烷基”或“烯基基烷氧基”中)，指至少具有一个双键的脂肪族碳氢化合物基团。烯基包含2到8(如，2到6或2到4)个碳原子。具有一个双键的烯基基团可以记为-C_nH_2n-1，或具有两个双键的可以记为-C_nH_2n-3。类似烷基基团，烯基基团可以是直链或分支链。烯基基团的举例包括但不限于烯丙基，异平基，2-丁烯基和2-己烯基。

如本文所用，术语“环烷基”，可单独使用或作为大取代基的一部分使用(如，在“环烷基烷基”或“卤代环烷基烷氧基”中)，指饱和的单个，两个，或三个(稠合或桥连或螺环)碳环系。环烷基可包含3到12(如，3到10或5到10)个碳原子。环烷基的举例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环乙基，环庚基，金刚烷基，降冰片基，立方烷基，八氢茚基，十氢萘基，二环[3.2.1]辛烷基，二环[2.2.2]辛烷基，二环[3.3.1]壬烷基，二环[3.3.2]葵烷基，二环[2.2.2]辛烷基，金刚烷基，氮杂环烷基，或((氨羰基)环烷基)环烷基。

如本文所用，术语“环烯基”，可单独使用或作为大取代基的一部分使用(如，在“环烯基烷基”或“氰基环烯基烷氧基”中)，指具有一个或多个双键的非芳香碳环体系。环烯基可包含3到12(如，3到10或5到10)个碳原子。环烯基的举例包括环戊烯基，1，4-环己-二烯基，环庚烯基，环辛烯基，六氢茚基，八氢萘基，环己烯基，环戊烯基，双环[2.2.2]辛烯基，或双环[3.3.1]壬烯基。

如本文所用，术语“杂环烷基”，可单独使用或作为大基团的一部分使用(如，在“杂环烷基烷基”或“杂环烷氧基”中)，指饱和的3到16元单环，双环，或三环(稠合或桥连或螺环)结构，其中一个或多个环原子为杂原子(如，N，O，S及其组合)。除了杂原子，杂环烷基可以包含3到15个碳原子(如，3到12或5到10个)。杂环烷基的举例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二氧六环基、1，4-二噻烷基、1，3-二氧六环基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、硫代吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢吡喃基、八氢硫代吡喃基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、九氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧代双环[2.2.2]辛烷基、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基和2，6-二氧代三环[3.3.1.03，7]壬烷。一个单环的杂环烷基可以与苯环稠合，如四氢异喹啉。

如本文所用，术语“芳基”，可单独使用或作为大基团的一部分使用(如，在“芳烷基”，“芳烷氧基”，或“卤代芳氧烷基”)，指单环(如苯环)；双环(如茚基、萘基或四氢萘基)；三环(如芴基、四氢芴基、四氢蒽基或蒽基)环系，其中单环是一个芳基(如苯环)，或在双环或三环环系中至少有一个环是芳基(如苯环)。双环和三环基团包括但不限于苯并2或3员碳环。例如，苯并基团包括苯环和两个或多个C4-8碳环基团稠合。

如本文所用，术语“杂芳基”指具有5到15个原子的单环，双环，或三环体系，其中至少一个环原子是杂原子(如N、O、S或他们的组合)，并且其中单环体系是芳香环，或者双环或三环体系中至少有一个环是芳香环。杂芳基可以包含如5到12或8到10个环原子。杂芳基包括但不限于具有2到3个环的苯并环体系。苯并基团包括苯与一个或两个4到8元的杂环烷基的稠合(如吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫代苯基、喹啉基或异喹啉基)。一些杂芳基的举例有吡啶基1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨基、噻吨基、吩噻嗪基、二氢吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊二烯基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹啉基、苯并-1，2，5-噻重氮基和1，8-萘基。

如本文所用，术语“桥连双环系”指双环杂环烷基体系或双环环烷基体系，环中至少具有两个共用的原子。桥连双环体系的举例包括但不限于金刚烷基、降冰片基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[3.2.3]壬烷基、2-氧代双环[2.2.2]辛烷基、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2，6-二氧代三环[3.3.1.03，7]壬烷基。

如本文所用，“卤代”一词指氟代、氯代、溴代或碘代。

如本文所用，术语“独立的”，如，在“选择性地被一个或多个独立的R3基团取代”中，意指当取代基的数目多于一个时(如两个或三个)，多个取代基可以是相同或者不同的。

如本文所用，术语“选择性地”一词(如在“选择性地被取代”中)意指所论及的基团可以被取代或不被取代，而且取代仅发生在化学上可能的位置。例如，H原子不能被取代基取代，共价键或者-C(＝O)-基团不能被取代基取代。

如本文所用，“氧基”指＝O。

如本文所用，“羰基”指-C(O)-或-C(＝O)-。

如本文所用，“氰基”指-CN。

如本文所用，当在化合物末端时，“脲基”基团指结构-NR_X-CO-NR_YR_Z，当在化合物中间时，指结构-NR_X-CO-NR_Y-。

如本文所用，“取代”一词不管前面是否有“选择性”一词，都指用特定取代基替换给定结构中的氢原子。具体的取代基在上面的定义中以及在下面的化合物描述及其实施例中进行了描述。除非另外说明，在每个可能发生取代的位点上，被选择性取代的基团可以具有取代基；当任何给定结构中有多于一个位置可被多于一个选自特定基团的取代基取代时，每一个取代位置的取代基可以是相同或不同的。一个环状取代基，如杂环烷基，可以连接到另一个环如环烷基上，形成一种螺旋双环体系，即两个环共用同一个原子。作为现有领域普通技术人员之一可以认识到，本发明中取代基之间的组合的结果是可获得稳定的或化学上可行的化合物。

为了方便起见以及作为一般性的理解，术语“选择性地取代”一词仅用于事实上可以被适合的取代基取代的化合物实体，而不是那些化学上不能被取代的化合物。因此，它仅在化学上可行时有效。例如，在“R²是氢，烷基，芳基，杂芳基，-C(＝O)-烷基，-C(＝O)-芳基，或-C(＝O)-杂芳基，任何基团可选择性地被一个或多个独立的Q¹基团取代，”中，尽管短语“任何基团可选择性地被一个或多个独立的Q¹基团取代”语法上来讲可用于氢，但是因为氢(氢原子)在化学上不可能被取代，因而这种情况并不应用于氢。作为另一个例子，在“L’是共价键、-C(＝O)-、-C(＝O)-亚烷基、或亚烷基，任何基团可选择性地被一个或多个独立的R⁴基团取代”中，取代将不应用于共价键或-C(＝O)-，因为这两者在化学上不可能被取代。

如本文所用，术语“稳定”或“化学上可行”指化合物在生产，检验，甚至回收，纯化等条件下其本质不发生改变，而且在上述一个或多个目的下，其本质不发生改变。在一些体现形式中，一个稳定的或化学上可行的化合物指的是这样的化合物，它在40摄氏度或40摄氏度以下，在不潮湿或缺乏其他的化学反应条件的情况下，可保存至少一周。

如本文所用，“或”一词，如，在“一个或多个独立的卤代基，烷氧基，烷基，氰基，氧基，或选择性取代的杂环烷基”中可以指“或”或“和”。换句话说，在这种语境中，例如，取代基(多于一个时)可以是两个卤基或一个卤基和一个烷基。在另一个例子中，“VEGFR2或c-Met”可意指“VEGFR2”，“c-Met”，或“VEGFR2和c-Met”。

如本文所用，词组“药学上可接受的盐”意指本发明中化合物的盐，这些盐可以安全有效地内用(或局部使用)于客体(如，哺乳动物如人类患者、狗或猫)，并且具有预期的生物活性。药学上可接受的盐包括本发明化合物的酸或者碱基团所成的盐。药学上可接受的酸性盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、乙酰葡萄糖酯、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对苯甲磺酸盐和巴莫酸盐(即，1，1’-甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。发明中的某些化合物可与不同氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱性盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于药学上可接受的盐的综述可见Berge等，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19，包括参考文献在内。

如本文所用，“客体”一词有时与“患者”可替换使用，在治疗中一般指动物(如，哺乳动物如人，猫，或狗)。

如本文所用，“有效剂量”被定义为在被治疗病人上可产生临床效果所需要的剂量。典型情况下，该剂量由年龄，表面积，体重和病人的状况所决定。在Freireich et al.，Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966)一文中描述了动物和人剂量之间的内在关系(基于毫克每平方米身体表面积)。身体表面积可由病人的身高和体重大致地测定。见，如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。

除非另外指明，否则本文所指环状取代基与本文所包括的任何化学式中的另一部分结合时，这种结合可发生在环状取代基的任何一个原子上。

除非另外说明，本文所描述的结构意指包括该结构所有的立体异构形式(如，对映异构体，非对映异构体，以及几何(或构象)异构)，例如，每一个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)的构象异构体。因此，当前化合物的单个立体化学异构体或对映异构体，非对映异构体，和几何(或构象)异构体的混合物均在本发明所包括的范围内。除非另外说明，本发明化合物的所有互变异构体均包括在本发明的范围内。

如本文所用，本发明化合物的“治疗上的有效剂量”一词指为了治疗疾病而用药于人类或者非人类患者的有效剂量。如，治疗上的有效剂量可以是足以治疗对激酶抑制敏感的疾病或病症的用量。治疗上的有效剂量可以是由实验确定，例如通过测量化合物的血药浓度，或通过对生物可利用度的理论计算获得。

如本文所用，术语“显著的”指任何可检测到的具有统计学显著性的变化，在标准的参数假设检验或非参数假设检验中，例如Student’s检验中p＜0.05。

如本文所用，“患者”或“客体”一词指动物，如哺乳动物，例如人，狗，或猫，这些动物已经或将要成为治疗、观察和实验的对象。本发明的方法可同时用于治疗人类和兽医的应用。

如本文所用，“血管生成的激酶”一词指在血管发生中起作用的激酶。其例子包括VEGFR2，PDGFRβ和c-Met。

如本文所用，术语“抑制”指相比于缺失化合物情况下，作为对化学式I或II所示化合物存在的直接或间接反应，表现出的酶活性降低。这种下降可能由化合物与酶的直接相互作用引起，也可能由化合物与一个或多个其他影响酶活性的因子的相互作用引起。例如，化合物的存在可以通过直接结合酶而降低酶的活性，也可通过(直接或间接地)其他因子而降低酶活性，或通过(直接或间接地)降低酶在细胞或器官中的存在量而降低酶活性。

如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”一词指对患者疾病的任何治疗，包括：(a)阻止疾病的发展，即疾病引起的临床症状不再发展；(b)抑制疾病；(c)使临床症状的发展放慢或抑制；或(d)缓解疾病，使临床症状复原。

如本文所用，“对激酶抑制敏感的疾病或病症”一词指至少部分依赖于一个或多个蛋白激酶活性的病理状况，例如，血管生成激酶。激酶直接或间接地参与了许多细胞活动的信号转导通道，这些细胞活动包括细胞增殖，分化和侵染。对激酶抑制敏感的疾病包括但不限于肿瘤生长，支持实体瘤生长的血管生成，和以局部血管过度增长为特征的疾病如糖尿病视网膜症，黄斑变性和炎症。

如本文所用，术语“血管生成的变化”指血管网络的变化或血管系统的质变。血管生成的变化可使用多种参数进行测量，例如，评估新生血管结构的延迟出现，新生血管结构的放慢发展，新生血管结构发生的降低，血管通透性的变化，血流的变化，血管发生依赖性疾病效应严重程度的放慢或降低，血管生长的抑制，或先前血管系统的复原。

详细说明

本发明提供了如化学式I或II的化合物，及其在药学上可接受的盐。

在化学式I或II中：

U，V，X，Y和Z各自独立选自N或C-R¹：

A是

n为0、1或2。

通用合成方法

本发明中的化合物通过工业原料或者已知起始物经由已知方法合成得到。所例举制备这些化合物的合成路线在下面的图表中列出，其中的取代基除另外说明外均已明确定义。这些通用合成路线仅做说明，不具限制作用，并且可以应用来制备以下没有明确列出的其他包括不同取代的化合物。

下表所列为所使用的简称：

NMR ＝核磁共振

TMS ＝四甲基硅烷

DCM ＝二氯甲烷

THF ＝四氢呋喃

EtOAc ＝乙酸乙酯

MeCN ＝乙腈

DMSO ＝二甲亚砜

Boc ＝叔丁氧羰基

DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺

DME ＝二甲氧基乙烷

TFA ＝三氟乙酸

CDCl₃ ＝氘代氯仿

DMSO-d₆ ＝氘代二甲亚砜

TLC ＝薄板层析

HPLC ＝高效液相色谱

Min ＝分钟

h ＝小时

d ＝天

RT or rt ＝室温

t_R ＝保留时间

L ＝升

mL ＝毫升

mmol or mM ＝毫摩尔

g ＝克

mg ＝毫克

LG ＝离去基团

PG ＝保护基团

反应路线1：

如上所示，中间体4可以从工业原料7-氮杂吲哚(1)经过数步合成得到。起始原料1经氧化，氧化剂如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢或者其它过氧酸，氧化后以POCl₃或者SOCl₂氯代得到4-氯-7-氮杂吲哚(2)。化合物2经钯催化氰化、碱水解、酸化、酯化，还原后得到醇(3)。化合物3中的醇羟基可以与SOCl₂、CBr₄+PPh₃、PBr₃、MeSO₂Cl、Tf₂O、TsCl等反应转化成离去基团(LG)，如Cl、Br、I、MeSO₃-、TfO-或者TsO-。氮杂吲哚环上的氨基的保护可以通过常用的氮保护基(PG)，如Boc、Cbz、其它碳酰胺、PhSO₂-或者其它有机磺酸基，对甲氧苄基(PMB)、甲氧甲基(MOM)、[β-(三甲硅基)乙氧甲基]甲基(SEM)等等。

反应路线2：

中间体7可以很方便地从工业原料7-氮杂吲哚(1)经过三步反应合成得到。1与二甲胺，甲醛缩合即得胺5，之后经过氨基保护(PG)，如、Boc、Cbz或者其它碳酰胺、PhSO₂-或者其它有机磺酸基，对甲氧苄基(PMB)、甲氧甲基(MOM)、[β-(三甲硅基)乙氧甲基]甲基(SEM)等得到化合物6。化合物6与氯甲酸酯(如甲酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯)反应得到中间体7。

反应路线3：

如反应路线3所示，中间体11可以从工业原料7-氮杂吲哚(1)经过四步反应合成。化合物1以DMF/三氯氧磷处理得到醛8，醛8再以Boc保护得到化合物9，化合物9以硼氢化钠还原得到醇10，醇10最后经四氯化碳/三苯基磷或者四溴化碳/三苯基磷处理得到相应的氯化物或者是溴化物11。

反应路线4

以上反应路线4列出了式I或II所示化合物的合成路线。根据反应路线1-3可以制得中间体A-1或A-2，再与工业原料单环或双环芳基或杂芳基硝基化合物在碱性条件下反应得到C-1或C-2。催化加氢还原硝基(一般所用催化剂为Pd-或Pt-负载)，或者以Fe/HCl、Zn/HOAc或SnCl₂还原得到胺D-1或D-2，胺与异腈酸酯E-1反应，或者与胺E-2和光气，三光气或羰基二咪唑反应，再于酸性或碱性条件下脱去保护基(PG)即得到脲I或II。例如，4-硝基吲哚(12)在NaH的条件下与13反应所得烷基化产物以Boc保护得到14。化合物14中的硝基经Pd/C催化加氢还原得到胺15。化合物15与已制备的异腈酸酯反应得到脲，最后以HCl处理脱去保护基得到最终产物16。根据相同的反应路线，从4-硝基吲哚(12)与17出发可以合成得到化合物20。

反应路线5：

合成路线5列出了另外一种合成式I或II所示化合物的路线。从工业原料4-硝基吲哚F出发，还原硝基得到4-氨基吲哚G，再与异氰酸酯E-1或者与胺E-2和光气，三光气或羰基二咪唑反应即得到脲H。H以NaBH₃CN和醋酸的体系进行还原得到化合物I，I与合成路线1-3所示的中间体A-1或者A-2进行烷基化反应得到J-1或J-2，最后在酸性或者碱性条件下除去保护基(PG)即得产品I或者II。例如，还原4-硝基吲哚(12)得到胺21，再与异氰酸酯22反应得到脲23。化合物23还原得到吲哚啉化合物24，24可以与17成功烷基化得到25。化合物25可以以HCl脱保护即得目标产物26或者以DDQ氧化到27，再脱去Boc保护基得到目标产物28。

通用实验和分析方法

除特别说明，所有原料与试剂都是直接购买得到，未经进一步纯化。核磁共振光谱图在Bruker或者Varian 300或者400MHz仪器上室温测定，以TMS或残留溶剂峰作为内标。化学位移用ppm(δ)表示，峰信号用s(单峰)，d(双峰).t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)表示。化学位移和多重度分别以ppm(δ)和偶合常数(J)表示(Hz)。氢核磁共振谱中的峰信号缩写分别为：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)。质谱(MS)以ESI方式测定。反应检测所用薄层层析(TLC)采用硅胶60F-254(0.2mm)，紫外显示。快速柱层析用230～400目硅胶填充的玻璃柱进行。

制备I.2-甲氧基-5-氯苯甲酰异腈酸酯

氮气保护下，在2-甲氧基-5-氯苯甲酸(Int-1，18.7g，100mmol)的干燥二氯甲烷溶液(120mL)中滴加二氯亚砜(25mL，130mmol)。滴加完毕，回流2小时后反应液变澄清，浓缩后得到的固体即为Int-2，不经纯化直接进行下一步反应。

氮气保护下，在酰氯Int-2的丙酮(100mL)溶液中加入叠氮化钠(7.8g，120mmol)和50mL水。室温搅拌2小时后再加入50mL水。过滤，滤饼水洗，干燥即得白色固体酰基叠氮Int-3，不经纯化直接进行下一步反应。

将上一步得到的酰基叠氮Int-3溶于干燥的甲苯(100mL)中，缓慢升温至回流，体系中放出氮气，继续加热1小时。冷却到室温，浓缩，得到黄色固体，以石油醚重结晶得到白色晶体，即为产物Int-4(10.3g，三步56％产率)，久置会变成黄色。MS(ESI⁺)：m/z 238.0(100)[M+MeOH+Na，³⁵Cl]⁺，240.0(33)[M+MeOH+Na，³⁷Cl]⁺.

制备II：1-(叔丁氧羰基)-4-氯甲基-7-氮杂吲哚(Int-11)

将7-氮杂吲哚(Int-5，23.6g，200mmol)溶解于乙醚/正庚烷(1∶2，300mL)中，分批加入间氯过氧苯甲酸(85wt％，44.7g，220mmol)。混合物室温搅拌3小时。过滤，正庚烷洗涤(100mL)，干燥即得氮-氧化-7-氮杂吲哚-3-氯苯甲酸(51.9g，89％)，mp 140-143℃。

在氮-氧化-7-氮杂吲哚-3-氯苯甲酸(51.9g，178mmol)中慢慢加入氧氯化磷(200mL)，溶解后加热至85-90℃过夜。减压蒸去氧氯化磷，剩余物中加入水，以氢氧化钠水溶液中和至pH 9。冷却到室温，抽滤，得到的滤饼重新悬浮于水中(200mL)，搅拌，过滤，得到产品Int-6(21.7g，80％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ11.40(brs，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，7.43(d，J＝3.6Hz，1H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)。

将4-氯-7-氮杂吲哚(Int-6，18.2g，119mmol)溶于脱气的氮，氮-二甲基乙酰胺(100mL)中，氮气保护下于混合物中加入锌粉(720mg，11mmol)，1，1′-双二苯基膦二茂铁(2.1g，3.8mmol)，氰化锌(8.2g，69.8mmol)，以及二苄叉丙酮钯(1.74g，1.9mmol)，混合物加热至120℃并保持2小时。冷至室温，加入水(300mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化铵洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品以柱层析分离得到Int-7(12.3g，yield：70％)。

MS(ESI⁺)：m/z 144.1[M+H]⁺。

将Int-7(11.5g，80mmol)，氢氧化钠(32g，800mmol)，水(100mL)，乙醇(100mL)的混合物加热回流6小时，冷至室温，以浓盐酸酸化，析出固体，抽滤即得7-氮杂吲哚-4-甲酸(10.4g，80％)，不经纯化直接进行下一步反应。

将7-氮杂吲哚-4-甲酸(10.4g，64mmol)，二氯亚砜(17.8g，150mmol)的乙酸乙酯(150mL)溶液加热回流至反应完全(TLC检测)，浓缩，以碳酸钾中和至pH9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物以柱层析分离得到Int-8(11.0g，90％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.51(brs，1H)，8.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.75(d，J＝4.4Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，4.50(q，J＝7.2Hz，2H)，1.49(t，J＝7.2Hz，3H)。

于Int-8(9.5g，50mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入硼氢化钠(3.8g，100mmol)和氯化钙(11.1g，100mmol)，混合物加热回流6小时。反应完全后(TLC检测)，加入甲醇和水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物以柱层析分离得到Int-9(5.0g，67％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.84(brs，1H)，8.22(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51(t，J＝2.8Hz，1H)，7.31(d，J＝6.4Hz，1H)，6.74(q，J＝1.6Hz，1H)，5.65(t，J＝6.0Hz，1H)，4.92(d，J＝5.2Hz，2H)。

在Int-9(4.4g，30mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二氯亚砜(11.9g，100mmol)，室温搅拌过夜。混合物浓缩，以碳酸钾中和至pH 9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物以柱层析分离得到Int-10(4.3g，87％)。

MS(ESI⁺)：m/z 167.0(100)[M+H，35Cl]⁺，169.0(33)[M+H，37Cl]⁺。

圆底烧瓶中加入Int-10(4.2g，25mmol)，二碳酸二叔丁酯(10.9g，50mmol)，4-二甲氨基吡啶(催化剂)，三乙胺(75mmol)以及二氯甲烷(80mL)，室温搅拌6小时后浓缩，剩余物柱层析分离得到Int-11(6.1g，91％)。

制备III.1-(叔丁氧羰基)-3-氯甲基-7-氮杂吲哚(Int-14)

将7-氮杂吲哚(Int-5，8.3g，70mmol)溶于异丙醇(100mL)中，加入二甲胺盐酸盐(5.7g，70mmol)，38％甲醛水溶液(5.5g，70mmol)。混合物室温搅拌过夜后再回流2小时。冷却，浓缩，加入水(50mL)和浓盐酸(5mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得Int-12，不经纯化直接进行下一步反应。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.44(s，1H)，8.18，8.17(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.98，7.96(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(d，J＝2.8Hz，1H)，7.03，7.01(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，3.51(s，2H)，2.12(s，6H).

圆底烧瓶中加入上一步所得Int-12，二碳酸二叔丁酯(30g，140mmol)，DMAP(催化剂)，三乙胺(210mmol)以及二氯甲烷(80mL)，混合物搅拌过夜，浓缩，柱层析分离得到Int-13(12.7g，两步66％)。

氮气保护下于Int-13(12.4g，45mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入氯甲酸异丁酯(6.8g，50mmol)，室温搅拌过夜。加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物以柱层析分离得到Int-14(1.6g，12％yield)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.55(d，J＝4.4Hz，1H)，8.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.27-7.24(m，1H)，4.76(s，2H)，1.67(s，9H)。

制备V：1-(叔丁氧羰基)-3-氯甲基-7-氮杂吲哚(Int-14)

三口烧瓶中加入DMF(33mL，425mmol)，冰盐浴冷却后再缓慢滴加三氯氧磷(35mL，340mmol)，加完后搅拌10分钟，再加入7-氮杂吲哚(Int-5，10.8g，91mmol)，控制温度不超过10℃。混合物加热至80℃保持48小时至反应完全。冷却，加入碎冰，混合物变澄清，氢氧化钠中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析分离得到产物Int-15(6.6g，50％).

圆底烧瓶中加入Int-15(6.6g，45mmol)，二碳酸二叔丁酯(10.7g，50mmol)，4-二甲氨基吡啶(催化剂)，三乙胺(130mmol)以及二氯甲烷(80mL)，室温搅拌6小时后浓缩，剩余物柱层析分离得到Int-16(9.8g，89％).

1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰基-7-氮杂吲哚(Int-16，9.8g，40mmol)，硼氢化钠(1.7g，44mmol)，甲醇(50mL)的混合物室温搅拌至反应完全，TLC检测，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析得到醇Int-17(8.4g，85％).

1-(叔丁氧羰基)-3-(羟甲基)-7-氮杂吲哚(Int-17，8.4g，34mmol)，三苯基磷(9.9g，37mmol)，干燥CCl4(50mL)以及干燥DMF(35mL)的混合物室温搅拌48h。旋去溶剂，残留物以柱层析分离即得氯化物Int-14(3.45g，38％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.55(d，J＝4.4Hz，1H)，8.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.27-7.24(m，1H)，4.76(s，2H)，1.67(s，9H).

例1：1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

圆底烧瓶中加入4-硝基吲哚(4.8g，30mmol)，钯碳(10％，480mg)，和THF(50mL)，混合物在氢气气氛下搅拌过夜至反应完全。过滤，滤液浓缩即得4-氨基吲哚，不需纯化直接进行下一步反应。

将5-氯-2-甲氧基异氰酸酯(Int-4，5.5g，30mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加到上一步得到的4-氨基吲哚二氯甲烷(30mL)中，滴完搅拌过夜，过滤即得粗品1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(1H-吲哚-4-基)脲(6.6g，70％)，不需纯化直接进行下一步反应。

1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(1H-吲哚-4-基)脲(6.3g，20mmol)的乙酸(50mL)溶液中分批加入NaBH₃CN(1.9g，30mmol)，混合物室温搅拌至反应完全。反应液以NaHCO₃溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，食盐水洗，干燥，浓缩，即得1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)脲(6.3g，100％)，不需纯化直接进行下一步反应。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.72(s，1H)，8.65(s，1H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(d，J＝6.3Hz，1H)，7.03-6.94(m，2H)，6.83(t，J＝6.0Hz，1H)，6.20(d，J＝5.7Hz，1H)，5.47(s，1H)，3.88(s，3H)，3.44-3.40(m，2H)，2.86(t，J＝6.3Hz，2H).

1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)脲(2.2g，7mmol)，碳酸钾(1.16g，8.4mmol)，以及DMF(30mL)的混合物中分批加入1-(t叔丁氧羰基)-4-氯甲基-7-氮杂吲哚(Int-11，2.2g，8.4mmol)，混合物加热到80℃反应至完全(TLC检测)。加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，食盐水洗，干燥，浓缩，残留物柱层析即得1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}脲(1.9g，50％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝4.0Hz，1H)，6.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.51(s，2H)，3.78(s，3H)，3.40(t，J＝8.4Hz，2H)，2.98(t，J＝8.0Hz，2H)，1.67(s，9H).

将1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}脲(500mg，0.92mmol)加入25％的盐酸甲醇溶液，混合物搅拌过夜后浓缩即得产品1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]脲(412mg，93％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.67(s，1H)，8.77(s，1H)，8.71(s，1H)，8.39(d，J＝6.0Hz，1H)，8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(t，J＝2.4Hz，1H)，7.42(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03-6.90(m，4H)，6.26(d，J＝8.0Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.88(s，3H)，3.42(t，J＝8.4Hz，2H)，2.95(t，J＝8.4Hz，2H).MS(ESI⁺)：m/z 448.4(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，450.3(33)[M+H，³⁷Cl]⁺.

例2a：1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}脲(1.64g，3mmol)(从例1制备)的丙酮溶液(20mL)中分批加入DDQ(6mmol)，混合物室温搅拌过夜，旋去溶剂，残留物柱层析即得产品1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}脲(1.05g，64％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝6.8Hz，2H)，7.26-7.25(m，1H)，7.14(s，1H)，7.09(t，J＝6.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71-6.68(m，2H)，6.57(s，1H)，5.41(s，2H)，3.64(s，3H)，1.67(s，9H).

将1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}脲(500mg，0.92mmol)加入到25％的盐酸甲醇溶液，混合物搅拌过夜后浓缩即得产品1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲(400mg，90％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.08(s，1H)，9.23(s，1H)，8.79(s，1H)，8.28(d，J＝2.8Hz，1H)，8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝6.0，2.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.50(d，J＝3.2Hz，1H)，7.05-6.96(m，4H)，6.79(d，J＝3.2Hz，1H)，6.73(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(t，J＝2.0Hz，1H)，5.80(s，2H)，3.91(s，3H).MS(ESI⁺)：m/z 446.2(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，448.3(33)[M+H，³⁷Cl]⁺.

例2b：1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

题头化合物也可以如下所示路线合成。

将氢化钠(144mg，6mmol)加入到4-硝基吲哚(973mg，6mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中，室温搅拌4小时后加入1-(叔丁氧羰基)-4-氯甲基-7-氮杂吲哚(Int-11，1.5g，5.5mmol)。反应完全后(TLC检测)加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物以柱层析分离得到4-[(4-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(254mg，16％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.00(brs，1H)，8.26(d，J＝4.8，1H)，8.20(d，J＝8.0，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝1.2，1H)，7.41(d，J＝1.6，1H)，7.40(d，J＝1.6，1H)，7.29(t，J＝8.0，1H)，6.70(d，J＝4.0，1H)，6.33(d，J＝1.6，1H)，5.76(s，2H).

圆底烧瓶中加入4-[(4-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(526mg，1.8mmol)，二碳酸二叔丁酯(786mg，3.6mmol)，DMAP(催化剂)，以及二氯甲烷(30mL)。混合物室温搅拌过夜，浓缩，柱层析分离即得产品4-[(4-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(516mg，73％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.38(d，J＝4.8，1H)，8.10(d，J＝8.4，1H)，7.59(d，J＝4.0，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝3.2，1H)，7.31(d，J＝3.2，1H)，7.17(d，J＝8.0，1H)，6.70(d，J＝5.2，1H)，6.14(d，J＝4.0，1H)，5.62(s，2H)，1.61(s，9H).

圆底烧瓶中加入4-[(4-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(510mg，1.3mmol)，钯碳(50mg，10％)以及四氢呋喃(30mL)。混合物在氢气下室温搅拌2小时后过滤浓缩即得4-[(4-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(450mg)。

将5-氯-2-甲氧苯基异腈酸酯(Int-14，275mg，1.5mmol)加入到4-[(4-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(450mg)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌过夜。浓缩，柱层析分离得到1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}脲(540mg，两步80％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.40(d，J＝1.6，1H)，8.34(s，J＝4.2，1H)，7.91(s，1H)，7.76(s，1H)，7.63(d，J＝4.0，1H)，7.46(d，J＝7.6，1H)，7.12(t，J＝8.0，1H)，7.03(d，J＝3.2，1H)，6.96(J＝8.4，1H)，6.90，6.87(dd，J＝8.8，2.8，1H)，6.68-6.64(m，3H)，6.27(d，J＝4.4，1H)，5.51(s，2H)，3.60(s，3H)，1.66(s，9H).

将1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}脲(500mg，0.92mmol)加入到25％的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜，浓缩即得产品1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐(400mg，90％).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.08(s，1H)，9.23(s，1H)，8.79(s，1H)，8.28(d，J＝2.8Hz，1H)，8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝6.0，2.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.50(d，J＝3.2Hz，1H)，7.05-6.96(m，4H)，6.79(d，J＝3.2Hz，1H)，6.73(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(t，J＝2.0Hz，1H)，5.80(s，2H)，3.91(s，3H).

例3：1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

将氢化钠(144mg，6mmol)加入到4-硝基吲哚(973mg，6mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中，室温搅拌4小时后加入1-(叔丁氧羰基)-3-氯甲基-7-氮杂吲哚(Int-14，1.5g，5.5mmol)。反应完全后(TLC检测)加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物以柱层析分离得到3-[(4-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(547mg，34％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.54(brs，1H)，8.34(brs，1H)，8.16(d，J＝7.6，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4，1H)，7.41(d，J＝3.6，1H)，7.29(d，J＝9.6，2H)，7.08(t，J＝6.4，1H)，5.57(s，2H)。

圆底烧瓶中加入3-[(4-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡啶，Boc₂O(786mg，3.6mmol)，DMAP(催化剂)，三乙胺(5.4mmol)和二氯甲烷(30mL)，混合物室温搅拌过夜，浓缩，柱层析分离得到3-[(4-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(516mg，73％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.51(d，J＝4.0，1H)，8.17(d，J＝8.0，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.45(d，J＝6.8，1H)，7.39(d，J＝2.8，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.10(dd，J＝6.8，2.8，1H)，5.49(s，2H)，1.67(s，9H).

圆底烧瓶中加入3-[(4-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(510mg，1.3mmol)，钯碳(50mg，10％)以及四氢呋喃(30mL)。混合物在氢气下室温搅拌2小时后过滤，浓缩即得3-[(4-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(470mg)。

将5-氯-2-甲氧苯基异腈酸酯(Int-14，275mg，1.5mmol)加入到上一步得到的3-[(4-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶的甲苯(30mL)溶液中，室温搅拌过夜。浓缩，柱层析分离得到1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吲哚-4-基}脲(518mg，两步73％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.49(d，J＝5.2，1H)，8.33(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(d，J＝8.0，1H)，7.31(t，J＝6.8，2H)，7.26-7.25(m，1H)，7.14(s，1H)，7.09(t，J＝6.0，1H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，6.71-6.68(m，2H)，6.57(s，1H)，5.41(s，2H)，3.64(s，3H)，1.67(s，9H)。

将1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吲哚-4-基}脲(500mg，0.92mmol)加入到盐酸甲醇溶液中(25％)，混合物搅拌过夜，浓缩即得1-(2-甲氧基-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐(412mg，93％)。

MS(ESI⁺)：m/z 446.4(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，448.3(33)[M+H，³⁷Cl]⁺.

通用步骤1：

通用步骤1中，将氯甲酸苯酯(1mmol)加入到芳香胺(1mmol)的二氯甲烷溶液和NaHCO₃(1mmol)的混合物中，反应完全后(TLC检测)，浓缩至干即得芳香胺甲酸苯酯，可以不需提纯直接进行下一步反应。

将芳香胺甲酸苯酯，Et₃N(3mmol)以及3-[(4-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(1mmol)在MeCN(30mL)溶液中的混合物加热回流至反应完全，浓缩，柱层析分离即得产物脲。

以下制备与实施例均按照通用步骤1或者合成例3的方法进行：

例4：1-苯基-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 382.7[M+H]⁺

例4A：1-苯基-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吲哚-4-基}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.38(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.42(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.15-7.14(m，2H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.89-6.87(m，1H)，6.79(d，J＝3.2Hz，1H)，6.09(d，J＝2.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，1.63(s，9H).

例5：1-(2-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 400.7[M+H]⁺

例6：1-(3-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 400.7[M+H]⁺

例7：1-(4-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 400.7[M+H]⁺

例8：1-(2-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 416.7(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，418.6(33)[M+H，³⁷Cl]⁺

例8A：1-(2-氯苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吲哚-4-基}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.48(s，1H)，7.38(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.14(m，3H)，7.06-6.98(m，3H)，6.86(t，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝2.8Hz，1H)，5.34(s，2H)，1.59(s，9H).

例9：1-(3-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐MS

(ESI⁺)：m/z 416.7(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，418.6(33)[M+H，³⁷Cl]⁺

例10：1-(4-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 416.7(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，418.7(33)[M+H，³⁷Cl]⁺

例11：1-(2-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 460.6(98)[M+H，⁷⁹Br]⁺，462.6(100)[M+H，⁸¹Br]⁺

例12：1-(3-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 460.6(98)[M+H，⁷⁹Br]⁺，462.6(100)[M+H，⁸¹Br]⁺

例12A：1-(3-溴苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吲哚-4-基}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.44(d，J＝4.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.29-7.21(m，2H)，7.14-7.04(m，4H)，6.99(d，J＝3.2Hz，1H)，6.34(d，J＝2.0Hz，1H)，5.38(s，2H)，1.67(s，9H).

例13：1-(4-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 460.6(98)[M+H，⁷⁹Br]⁺，462.6(100)[M+H，⁸¹Br]⁺

例14：1-(2-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.51(s，1H)，8.71(s，1H)，8.11-8.10(m，2H)，7.79-7.76(m，2H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝3.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.99-6.86(m，3H)，6.53(d，J＝2.8Hz，1H)，5.43(s，2H)，2.20(s，3H).MS(ESI⁺)：m/z 396.5[M+H]⁺

例15：1-(3-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 396.7[M+H]⁺

例16：1-(4-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 396.7[M+H]⁺

例17：1-(2-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 412.7[M+H]⁺

例18：1-(3-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 412.7[M+H]⁺

例18A：1-(3-甲氧苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吲哚-4-

基}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.08(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.44(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.29(t，J＝1.6Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.09(m，2H)，7.03(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，6.54(d，J＝3.2Hz，1H)，6.50(dd，J＝4.8Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.75(s，3H)，1.62(s，9H).

例19：1-(4-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 412.7[M+H]⁺

例20：1-(2-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 466.3[M+H]⁺

例21：1-(3-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 466.3[M+H]⁺

例22：1-(4-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 466.3[M+H]⁺

例22A：1-(4-三氟甲氧苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吲哚-4-基}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.42(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.89(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.36(s，1H)，7.34(s，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.04-7.01(m，3H)，6.89(d，J＝3.2Hz，1H)，6.21(d，J＝3.6Hz，1H)，5.31(s，2H)，1.64(s，9H).

例23：1-(2-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 450.4[M+H]⁺

例24：1-(3-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 450.4[M+H]⁺

例25：1-(4-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 450.4[M+H]⁺

例26：1-(3-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 407.7[M+H]⁺

例27：1-(4-腈基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 407.7[M+H]⁺

例28：1-(2-氟-4-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 434.4(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，436.4(33)[M+H，³⁷Cl]⁺

例29：1-(2-氟-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 434.4(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，436.4(33)[M+H，³⁷Cl]⁺

例30：1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 478.3(98)[M+H，⁷⁹Br]⁺，480.3(100)[M+H，⁸¹Br]⁺

例31：1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 430.5[M+H]⁺

例31A：1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.67(s，1H)，8.92-8.91(m，2H)，8.16(dd，J＝4.4，1.2Hz，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(d，J＝3.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝11.2，9.2Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.56(d，J＝3.2Hz，1H)，6.51(td，J＝9.2，3.6Hz，1H)，5.50(s，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H).

例32：1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 442.5[M+H]⁺

例32A：1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-1H-吲哚-4-基}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.48(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.96(d，J＝3.2Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.47(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.12(d，J＝3.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(d，J＝3.6Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.8，3.6Hz，1H)，5.40(s，2H)，3.78(s，3H)，3.61(s，3H)，1.67(s，9H).

通用步骤2：

通用步骤2中，将氯甲酸苯酯(1mmol)加入到芳香胺(1mmol)的二氯甲烷溶液和NaHCO₃(1mmol)的混合物中，反应完全后(TLC检测)，浓缩至干即得芳香胺甲酸苯酯，可以不需提纯直接进行下一步反应。

将芳香胺甲酸苯酯，Et3N(3mmol)以及4-氨基吲哚(1mmol)在MeCN(30mL)溶液中的混合物加热回流至反应完全，浓缩，柱层析分离即得产物1-芳基-3-(1H-吲哚-4-基)脲，之后按照实施例1和2的方法经还原成吲哚啉化合物，再与Int-11烷基化，DDQ氧化，最后脱去Boc保护基得到最终产物

以下制备与实施例均按照通用步骤2或者合成例1和2的方法进行：

例33：1-苯基-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 382.7[M+H]⁺

例34：1-(2-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 400.7[M+H]⁺

例35：1-(3-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 400.7[M+H]⁺

例35A：1-(3-氟苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-yl}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，8.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.64(d，J＝4.4Hz，1H)，7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.14(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝9.6Hz，1H)，6.62-6.61(m，2H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.31(t，J＝8.0Hz，2H)，2.84(t，J＝8.0Hz，2H)，1.67(s，9H).

例36：1-(4-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 400.7[M+H]⁺

例37：1-(2-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 416.7(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，418.6(33)[M+H，³⁷Cl]⁺

例38：1-(3-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 416.7(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，418.5(33)[M+H，³⁷Cl]⁺

例39：1-(4-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 416.7(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，418.6(33)[M+H，³⁷Cl]⁺

例40：1-(2-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 460.6(98)[M+H，⁷⁹Br]⁺，462.7(100)[M+H，⁸¹Br]⁺

例41.1-(3-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 460.6(98)[M+H，⁷⁹Br]⁺，462.7(100)[M+H，⁸¹Br]⁺

例42：1-(4-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 460.6(98)[M+H，⁷⁹Br]⁺，462.6(100)[M+H，⁸¹Br]⁺

例42A：1-(4-溴苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-yl}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.61(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(d，J＝5.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝4.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.07-7.05(m，3H)，6.88(d，J＝2.8Hz，1H)，6.76(t，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝5.2Hz，1H)，6.47(d，J＝2.8Hz，1H)，6.04(d，J＝4.0Hz，1H)，5.36(s，2H)，1.35(s，9H).

例43：1-(2-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 396.5[M+H]⁺

例44：1-(3-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 396.7[M+H]⁺

例45：1-(4-甲苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 396.7[M+H]⁺

例46：1-(2-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 412.7[M+H]⁺

例47：1-(3-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 412.7[M+H]⁺

例48：1-(4-甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 466.5[M+H]⁺

例49：1-(4-三氟甲氧苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 466.5[M+H]⁺

例49A：1-(4-三氟甲氧苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-yl}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.39(d，J＝4.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.62(d，J＝4.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.42(s，1H)，7.16(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10-7.06(m，4H)，6.99(s，1H)，6.60(d，J＝4.4Hz，1H)，6.30(t，J＝4.4Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.12(t，J＝8.0Hz，2H)，2.53(t，J＝8.0Hz，2H)，1.65(s，9H).

例50：1-(2-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 450.4[M+H]⁺

例51：1-(3-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 450.4[M+H]⁺

例52：1-(4-三氟甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 450.4[M+H]⁺

例52A：1-(4-三氟甲基苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-yl}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.37(d，J＝4.8Hz，1H)，7.62(d，J＝4.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.50(s，4H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，6.48(d，J＝3.2Hz，1H)，6.24(d，J＝4.4Hz，1H)，5.56(s，2H)，1.65(s，9H).

例53：1-(3-氰基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 407.7[M+H]⁺

例53A：1-(3-氰基苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-yl}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，8.02(bs，1H)，7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝4.4Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝4.8Hz，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.63(s，1H)，6.62(d，J＝4.0Hz，1H)，6.39(d，J＝7.6Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.09(t，J＝8.0Hz，2H)，2.37(t，J＝8.0Hz，2H)，1.66(s，9H).

例54：1-(4-氰基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 407.7[M+H]⁺

例55：1-(2-氟-4-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 434.4(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，436.4(33)[M+H，³⁷Cl]⁺

例56：1-(2-氟-5-氯苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 434.4(100)[M+H，³⁵Cl]⁺，436.4(33)[M+H，³⁷Cl]⁺

例57：1-(2-氟-5-溴苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 478.3(98)[M+H，⁷⁹Br]⁺，480.3(100)[M+H，⁸¹Br]⁺

例57A：1-(2-氟-5-溴苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-yl}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.48-8.45(m，2H)，7.65(d，J＝4.4Hz，1H)，7.24(d，J＝2.8Hz，1H)，7.20(d，J＝4.8Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(td，J＝4.4，2.8Hz，1H)，6.92(d，J＝4.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.63(d，J＝4.4Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.35(t，J＝8.0Hz，2H)，2.89(t，J＝8.4Hz，2H)，1.67(s，9H).

例58：1-(2-溴-5-甲基苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 474.3(98)[M+H，⁷⁹Br]⁺，476.3(100)[M+H，⁸¹Br]⁺

例58A：1-(2-溴-5-甲基苯基)-3-{1-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-yl}脲

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.47(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.64(d，J＝3.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.18(m，2H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝4.4Hz，1H)，6.39(d，J＝8.0Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.50(s，2H)，3.41(t，J＝8.0Hz，2H)，3.00(t，J＝8.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.67(s，9H).

例59：1-(2-甲基-3-氟苯基)-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲盐酸盐

MS(ESI⁺)：m/z 414.5[M+H]⁺

例60：c-Kit，CSF-1R，和EPHA2生化检测

用标准竞争性结合检测法来检测在体外条件下，本发明化合物与各种激酶竞争性结合的能力。

为了筛选出对不同激酶有抑制作用的化合物，我们使用KINOMEscan(Ambit Biosciences，圣地亚哥，加州，美国)服务的活性位点结合技术对发明化合物进行了竞争性结合率的检测。此检测方法包括三部分-带有特定DNA序列的激酶、固定配体和需要检测的化合物。通过对激酶的特定DNA部分进行定量PCR检测就能估算出发明化合物对固定配体的竞争性替换能力。

在100nM的浓度下，用此结合检测法对一系列本发明化合物进行了筛选，其结果用“％Ctrl”来表示，数值低表示在此反应体系内具有很高的结合率，从实例44，实例56得出的测试结果可用下表来表示：

化合物名称	c-Kit	CSF-1R	EPHA2
				实例56	3.8	3.4	12
实例44	0.35	0.8	6

例61：细胞水平上检测PDGFRβ

本发明化合物可用标准细胞水平检测法来检测其对PDGFRβ激酶活性的作用，同时此方法还可用于发现PDGFRβ的拮抗物。

具体地说，需要检测的化合物需先溶解于10mM的DMSO中，并储存在-20度冰箱内。细胞内PDGFRβ活性则取决于被配体激活的PDGFRβ在胞内区的磷酸化水平。PDGFRβ的DNA全部序列被克隆到PC-DNA3.1载体中，并将质粒转染进CHO细胞，48小时后，细胞内表达的PDGFRβ蛋白量可用常规western blotting来检测。

用ELISA试剂盒来检测并筛选本发明化合物：在筛选前，带有PDGFRβDNA序列的质粒被全部转染进CHO细胞。在筛选前一天，这些CHO细胞改换在无血清的培养基中继续生长，检测当天，各种不同浓度的化合物(浓度从0.5nM到500nM)被分别加入培养基中，两小时后，20％的小牛血清加入进培养基，并刺激细胞内PDGFRβ蛋白的磷酸化表达，大约有5x10⁵转染的CHO细胞最终被降解，并在96孔板内与磷酸化PDGFRβ抗体或PDGFRβ抗体进行抗原抗体反应，并在检测抗体存在的情况下，磷酸化PDGFRβ以及PDGFRβ的蛋白表达量可通过Streptavidin-HRP(R&D Systems)用化学发光检测法来检测出来。

用这种方法一般能检测出发明化合物对通过生长因子激活或者持续的磷酸化PDGFRβ的表达能产生明显的抑制磷酸化的作用。一些化合物的抑制PDGFRβ磷酸化的IC₅₀在100nM以下(包含100nM)，一些化合物的抑制活性IC₅₀在10nM以下(包含10nM)。这样，本发明化合物能用于治疗涉及血管生成的各种疾病。

下表表明各个发明化合物在100nM的浓度下，对PDGFRβ激酶的磷酸化抑制作用，用剩余活性的百分比来表示，A表明剩余PDGFRβ蛋白激酶活性的百分比低于70％，B表明高于或等于70％。

例62：细胞水平上检测VEGFR2

本发明化合物可用标准细胞水平检测法来检测其对VEGFR2激酶活性的作用，同时此方法还可用于发现VEGFR2的拮抗物。

具体地说，需要检测的化合物需先溶解于10mM的DMSO中，并储存在-20度冰箱内。细胞内VEGFR2活性则取决于被配体激活的VEGFR2在胞内区磷酸化的水平。VEGFR2的DNA全部序列被克隆到PC-DNA3.1载体中，并将质粒转染进CHO细胞，48小时后，细胞内表达的VEGFR2蛋白量可用常规western blotting来检测。

ELISA试剂盒被用来检测筛选本发明化合物。在筛选前，带有VEGFR2DNA序列的质粒被全部转染进CHO细胞。在筛选前一天，这些CHO细胞改换在无血清的培养基中继续生长，检测当天，各种不同浓度的化合物(浓度从0.5nM到500nM)被分别加入培养基中，两小时后，20％的小牛血清加入进培养基，并刺激细胞内VEGFR2蛋白的磷酸化表达，大约有5x10⁵转染的CHO细胞最终被降解，并在96孔板内与磷酸化VEGFR2抗体或VEGFR2抗体进行抗原抗体反应，并在检测抗体存在的情况下，磷酸化VEGFR2以及VEGFR2的蛋白表达量可通过Streptavidin-HRP用化学发光检测法来检测出来。

用这种方法一般能检测出发明化合物对通过生长因子激活或者持续的磷酸化VEGFR2的表达能产生明显的抑制磷酸化的作用。一些化合物的抑制VEGFR2磷酸化的IC₅₀在100nM以下(包含100nM)，一些化合物的抑制活性IC₅₀在10nM以下(包含10nM)。这样，本发明化合物能用于治疗涉及血管生成的各种疾病。

下表表明各个发明化合物在100nM的浓度下，对VEGFR2激酶的磷酸化抑制作用，用剩余活性的百分比来表示，A表明剩余VEGFR2蛋白激酶活性的百分比低于70％，B表明高于或等于70％。

例63：细胞水平上检测c-Met

本发明化合物可用标准细胞水平检测法来检测其对c-Met激酶活性的作用，同时此方法还可用于发现c-Met的拮抗物。

具体地说，需要检测的化合物需先溶解于10mM的DMSO中，并储存在-20度冰箱内。细胞内c-Met活性则取决于被配体(肝生长因子)激活的c-Met在胞内区的磷酸化水平。为刺激细胞产生磷酸化c-Met，能被肝生长因子激活的非小细胞肺癌A549细胞在含10％胎牛血清的培养基(DMSO)中培育生长。

用ELISA试剂盒可检测并筛选本发明化合物对c-Met激酶活性的抑制作用：筛选前一天，A549细胞改换在无血清的培养基中生长，到检测当天，各种不同浓度的化合物(浓度从0.5nM到500nM)被分别加入培养基中，两小时后，20％的小牛血清加入进培养基，并刺激细胞内c-Met蛋白的磷酸化表达，大约有5x10⁵的A549细胞最终被降解，并在96孔板内与磷酸化c-Met抗体或c-Met抗体进行抗原抗体反应，并在这些检测抗体存在的情况下，磷酸化c-Met以及c-Met的蛋白表达量可通过Streptavidin-HRP用化学发光检测法来测得。

用这种方法一般能检测出发明化合物对通过生长因子激活或者持续的磷酸化c-Met的表达能产生明显抑制磷酸化的作用。一些化合物的抑制c-Met磷酸化的IC₅₀在100nM以下(包含100nM)，一些化合物的抑制活性IC₅₀在10nM以下(包含10nM)。这样，本发明化合物能用于治疗涉及血管生成，侵袭生长，细胞转移和上皮细胞间质转型(EMT)的各种疾病。

下表表明各个发明化合物在100nM的浓度下，对c-Met激酶的磷酸化抑制作用，用剩余活性的百分比来表示，A表明剩余c-Met蛋白激酶活性的百分比低于70％，B表明高于或等于70％。

另外一些发明化合物具有同时抑制VEGFR2和c-Met双激酶活性的能力，或者是具有能同时抑制VEGFR2，PDGFRβ和c-Met三激酶活性的能力，或者具有能同时抑制VEGFR2，c-Met和c-Kit三激酶活性的能力，或者是具有能同时抑制下列通过不同组合(VEGFR2，c-Met，RON，PDGFRα，PDGFRβ，c-Kit，CSF 1R，EphA2，Alk，Tie-1，Tie-2，Flt3，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，EGFR，Her2，Abl，Aurora A，Aurora B，Aurora C，Src，Lck，IGF-1R，orIR等酪氨酸蛋白激酶受体)产生的多激酶活性的能力。这种能同时对几个酪氨酸蛋白激酶受体均有抑制作用的化合物在临床上具有明显的应用价值，尤其是针对与血管生成，侵润生长，上皮细胞间质转型和细胞移动有关的疾病包括肿瘤，风湿性关节炎，动脉再狭窄，自身免疫疾病，急性炎症，急性慢性肾病，糖尿病性视网膜病变，银屑病和黄斑变性等各种疾病。

例64.体内抗肿瘤效果

将人乳腺癌肿瘤细胞MDA-MB-231，人非小细胞肺癌细胞A549，人胶质母细胞瘤细胞U87-MG，人前列腺癌细胞PC-3，人大肠癌细胞HT-29，人肝癌细胞BEL7404和人胃癌细胞MKN-45(从ATCC购买的各类肿瘤细胞5x10⁵悬浮于100ul DMEM培养液中)分别注射入雌性裸鼠(Balb/c athymic mice)皮下，并在肿瘤生长至平均200-400mm³大小左右的时候开始口服给药，裸鼠被随机分成数组，在小样本药效学试验中，每组包含裸鼠3只，各组的肿瘤大小平均值基本相差不多；在大样本药效学试验中，裸鼠被分为非用药组(只含有溶液，无药物；溶液成分为PEG400与0.01N的HCl以2∶1的体积比配成)，和用药组(药物溶解于溶液中，溶液成分同非用药组)，每组包含裸鼠13或14只，用药剂量包括12.5mg/kg，25mg/kg，50mg/kg和100mg/kg等。用药方式为口服，每天一次。肿瘤大小可用卡尺来测量，从用药开始时每周两次；其测量公式为1/2×L×W²(L：肿瘤长轴长度，W：肿瘤短轴长度)。给药时间不少于两周或者至少等到肿瘤大小达到2500mm³甚至更大。试验完成后，裸鼠被人道处死。

用肿瘤生长抑制率(TGI)来表示化合物对肿瘤生长的抑制效果。在治疗期间肿瘤生长抑制率(TGI)可根据每组肿瘤测量的平均大小通过下面的公式来计算：

TGI＝100×(V_{Vehicle_group}-V_{Treatment_group})÷V_{Vehicle_group}

在这里，V_{Vehicle_group}表明在非用药组中的肿瘤平均大小。V_{Treatmenf_group}表明在用药组中的肿瘤平均大小。

在体内药效学试验中，每个化合物的肿瘤生长抑制率(TGI)在下面用表格形式表示，B表明化合物的肿瘤生长抑制率在0％至50％之间。A表明化合物的肿瘤生长抑制率在50％或者以上。

下表综合了不同化合物的体内药效学结果：

其他体现形式

需要理解并且认可的是，虽然本发明用了以上详尽的描述进行了说明，但是上述的描述仅意欲阐述说明解释而不应被用来限制本发明的范围，该范围在本申请的权利要求中进行了定义。其他方面、利益和修改也在该权利要求范围内。本申请引用的所有发表物的内容的全部都以参考资料的形式引入本申请并且成为本申请的一部分。

Claims

1.一种如化学式I或II所示的化合物及其药学上可接受的盐，

其中：

U，V，X，Y和Z各自独立选自N或C-R¹；

A是

n为0，1，或2。

2.一种如权利要求1所述的化合物，其中X，Y，Z，V和U是各自独立的C-R¹，因此给定如化学式Ia或IIa的化合物，其中R¹基团可以是相同或不同的。

3.一种如权利要求2所述的化合物，其中每一个R¹是氢，L’是共价键。

4.一种如权利要求1所述的化合物，其中Y是N，同时X，Z，V和U是各自独立的C-R¹，因此给定如化学式Ib或IIb的化合物，其中R¹基团可以是相同或不同的。

5.一种如权利要求4所述的化合物，其中每一个R¹是氢，L’是共价键。

6.一种如权利要求1所述的化合物，其中Z是N，同时X，Y，V和U是各自独立的C-R¹，因此给定如化学式Ic或IIc的化合物，其中R¹基团可以是相同或不同的。

7.一种如权利要求6所述的化合物，其中每一个R¹是氢，L’是共价键。

8.一种如权利要求1所述化合物，这种化合物来自化学式I；X是N；同时Y，Z和V是各自独立的C-R¹，因此给定如化学式Id的化合物，其中R1基团可以是相同或不同的。

9.一种如权利要求8所述的化合物，其中每一个R¹是氢，L’是共价键。

10.一种如权利要求1所述化合物，这种化合物来自化学式I；X和Z是N；同时Y和V是各自独立的C-R¹，因此给定如化学式Ie的化合物，其中R¹基团可以是相同或不同的。

11.一种如权利要求10所述的化合物，其中每一个R¹是氢，L’是共价键。

12.一种如权利要求1所述化合物，其中L是亚烷基，可选择性地被一个或多个独立的R³基团取代。

13.一种如权利要求12所述化合物，其中L是亚烷基。

14.一种如权利要求13所述化合物，其中L是亚甲基，亚乙基，亚丙基，或亚异丙基。

15.一种如权利要求14所述化合物，其中L’是共价键。

16.一种如权利要求1所述化合物，其中L’是共价键。

17.一种如权利要求1所述化合物，其中Ar是苯基，萘基，吡啶基，吡啶酮基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，咪唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，恶唑基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，2-氧吲哚基，或二氢吲哚基，并可选择性地被一个或多个独立的卤素，烷氧基，烷基，卤代烷氧基，氰基，氧基，或选择性取代的杂环烷基取代。

18.一种如权利要求17所述化合物，其中L’是共价键。

19.一种如权利要求18所述化合物，其中L是亚烷基。

20.一种如权利要求19所述化合物，其中L是亚甲基，亚乙基，亚丙基，或亚异丙基。

21.一种如权利要求19所述化合物，其中A是A1-a，A1-b，A1-c，A1-d，A1-e，A1-f，A1-g，A1-h，A1-i，A2-a，A2-b，A3-a，A3-b，A3-c，A3-d，或A3-e，上述每个基团选择性地被一个或多个R⁵基团取代。

22.一种如权利要求21所述化合物，其中A是A1-a，A1-b，A1-d，A1-e，A1-g，A2-a，A2-b，A3-a或A3-c，上述每个基团选择性地被一个或多个独立的R⁵基团取代。

23.一种如权利要求22所述化合物，其中A是A1-a，A1-b，A1-d，A1-g，A2-a或A2-b，上述每个基团选择性地被一个或多个独立的R⁵基团取代。

24.一种如权利要求23所述化合物，其中A是A1-a或A2-a，上述每个基团选择性地被一个或多个独立的R⁵基团取代。

25.一种如权利要求24所述化合物，其中A是A1-a或A2-a。

26.一种如权利要求1所述化合物，其中A是A1-a，A1-b，A1-c，A1-d，A1-e，A1-f，A1-g，A1-h，A1-i，A2-a，A2-b，A3-a，A3-b，A3-c，A3-d，或A3-e，上述每个基团选择性地被一个或多个R⁵基团取代。

27.一种如权利要求26所述化合物，其中A是A1-a，A1-b，A1-d，A1-e，A1-g，A2-a，A2-b，A3-a或A3-c，上述每个基团选择性地被一个或多个独立的R⁵基团取代。

28.一种如权利要求27所述化合物，其中A是A1-a，A1-b，A1-d，A1-g，A2-a或A2-b，上述每个基团选择性地被一个或多个独立的R⁵基团取代。

29.一种如权利要求28所述化合物，其中A是A1-a或A2-a，上述每个基团选择性地被一个或多个独立的R⁵基团取代。

30.一种如权利要求29所述化合物，其中A是A1-a或A2-a。

31.一种如权利要求1所述化合物，这种化合物是：

32.一种如权利要求1所述化合物，其中Ar是苯基，可选择性地被一个或两个或三个或四个取代基取代，每个取代基各自独立选自氟，溴，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，或氧代吡咯烷基；或Ar是吲哚啉，可选择性地被一个或两个或三个或四个取代基取代，每个取代基各自独立选自氟，溴，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，或氧基。

33.一种如权利要求1所述化合物，该化合物是：

1-苯基-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-苯基-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

34.一种如权利要求1所述化合物，该化合物是：

1-苯基-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

1-苯基-3-[1-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]脲；

35.一种如权利要求1所述化合物，该化合物是：

36.一种药物组合物，该组合物包含治疗有效剂量的权利要求1-35中任何一项的化合物和药学上可接受的载体。

37.一种治疗经蛋白激酶中介的疾病的方法，该方法包括：给予病人治疗有效剂量的权利要求1-35中任何一项的化合物或者权利要求36中的药物组合物。

38.一种如权利要求37所述的方法，其中激酶包括VEGFR2，c-Met，RON，PDGFRα，PDGFRβ，c-Kit，CSF1R，EphA2，Alk，Tie-1，Tie-2，Flt3，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，EGFR，Her2，Abl，Aurora A，Aurora B，Aurora C，Src，Lck，IGF-1R或IR。

39.一种如权利要求37所述的方法，其中治疗的疾病包括肿瘤，类风湿性关节炎，自身免疫疾病，急性炎症，肾炎，糖尿病视网膜症，银屑病和黄斑变性。