JP2007099642A - 含窒素複素環化合物、その製造方法およびそれを用いた医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ＰＤＧＦを選択的に阻害し、かつ活性および安全性の高い化合物、その製造方法およびそれを用いた医薬組成物を提供する。
【解決手段】下記一般式（Ｉ−Ａ）、

で表わされる含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩、それらの製造方法、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物である。
【選択図】なし

Description

本発明は、含窒素複素環化合物、その製造方法およびそれを用いた医薬組成物に関し、詳しくは、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor：血小板由来増殖因子）選択的阻害作用を有する含窒素複素環化合物、その製造方法およびそれを用いた医薬組成物に関する。

ＰＤＧＦは、血小板、マクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞から分泌され、生物の発生過程、創傷治癒過程といった生理的現象の他に、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、網膜症、悪性腫瘍、動脈硬化症およびＰＴＣＡ（percutaneous transluminal coronary angioplasty）後の再狭窄などの疾患における悪性因子として重要な役割を果たしていることが知られている。例えば、腎炎においてＰＤＧＦはメサンギウム細胞に対する強力な増殖因子であり、その役割も大きく、腎機能低下に大きく関与している。

現在、ＰＤＧＦが関与するそれぞれの疾患に応じて、様々な治療薬の開発が進められている。ＰＤＧＦ阻害剤としては、受容体拮抗剤、ＰＤＧＦ産生阻害剤、受容体リン酸化阻害剤、シグナル伝達阻害剤が知られている。例えば、特許文献１には、ＰＤＧＦ受容体拮抗剤として、下記一般式、

で表される構造を基本骨格とする化合物を有効成分とすることを特徴とする治療薬が開示されている。その他、ＰＤＧＦ受容体リン酸化阻害剤としては、特許文献２に、下記一般式、

で表されるカルボスチリル化合物を基本骨格とする化合物を有効成分とすることを特徴とする治療薬が開示されている。
特許３１９５３６３号公報 特開２００１−８９４７１号公報

現在までに、ＰＤＧＦ阻害剤の研究は、数多く報告されており、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、網膜症、悪性腫瘍およびＰＴＣＡ（percutaneous transluminal coronary angioplasty）後の再狭窄などの治療薬の開発が上述したものの他にも、数多く進められている。しかし、ＰＤＧＦに対して選択的な阻害作用を有するものは少なく、活性に関しても未だ満足できるものではなかった。

そこで本発明の目的は、ＰＤＧＦを選択的に阻害し、かつ活性および安全性の高い化合物、その製造方法およびそれを用いた医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の構造を有する含窒素複素環化合物が、ＰＤＧＦによるメサンギウム細胞増殖および自己リン酸化において、選択的な阻害作用を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の含窒素複素環化合物は、下記一般式（Ｉ−Ａ）、

[式中、Ｒ^1aは、シアノ基、アルコキシ基および−ＮＲ^7aＲ^8a（Ｒ^7aおよびＲ^8aはそれぞれ独立にアルキル基であり、Ｒ^7aおよびＲ^8aが隣接する窒素原子とともに下記一般式、

（式中、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に１〜５の整数、Ｗ^1aは−ＣＨ₂−または−Ｏ−である）で表わされる環を形成してもよい）からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基；置換基が置換されていてもよいフェニル基；−Ｘ^1a−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^9a（Ｘ^1aは単結合またはアルキレン、Ｒ^9aは水素原子またはアルキル基である）；下記一般式、

（式中、Ｘ^2aはアルキレン、Ｒ^10aはアルキル基である）で表わされる基；または水素原子であり、
Ｒ^2aは水素原子またはアルキル基であり、
Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＲ^6aはそれぞれ独立に、水素原子；アルコキシ基；ハロゲン原子；アルキル基；アミノ基；ニトロ基；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^11a（Ｒ^11aはアルキル基、アルコキシ基またはフェノキシ基である）；下記一般式、

（式中、Ｙ^1aは酸素原子または硫黄原子、Ｒ^12aは水素原子またはアルキル基、Ｒ^13aおよびＲ^14aはそれぞれ独立に、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、水酸基、カルボキシル基およびピリジル基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；水酸基；フェニル基；水素原子；−Ｘ^3a−ＮＲ^15aＲ^16a（Ｘ^3aは単結合またはアルキレン、Ｒ^15aおよびＲ^16aはそれぞれ独立に水素原子またはアルキル基であり、Ｒ^15aおよびＲ^16aが隣接する窒素原子とともに下記一般式、

（式中、ｍ３およびｍ４はそれぞれ独立に１〜５の整数、Ｗ^2aは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^17a（Ｒ^17aはアルキル基である）および−ＮＲ^18aＲ^19a（Ｒ^18aおよびＲ^19aはそれぞれ独立にアルキル基であり、Ｒ^18aおよびＲ^19aにより環を形成していてもよい）からなる群から選択される置換基が置換されていてもよい）で表わされる環を形成していてもよい）；下記一般式、

（式中、ｍ５およびｍ６は、それぞれ独立に０〜５の整数、Ｘ^4aは単結合またはアルキレン、Ｗ^3aは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、ｍ５およびｍ６が同時に０である場合は除く）で表わされる基（アルキル基が置換されていてもよく、該置換基により環を形成してもよい）；−Ｘ^5a−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^20a（Ｘ^5aはアルキレン、Ｒ^20aは水素原子またはアルキル基であり、Ｘ^5aおよびＲ^20aにより環を形成していてもよい）であり、Ｒ^12aおよびＲ^13aにより、Ｒ^12aおよびＲ^14aにより、またはＲ^13aおよびＲ^14aにより環を形成していてもよく、Ｒ^13aおよびＲ^14aにより環を形成した場合、隣接する窒素原子とともに下記一般式、

（式中、ｍ７およびｍ８はそれぞれ独立に１〜５の整数、Ｗ^4aは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、置換基を有していてもよい）または下記一般式、

（式中、ｍ９およびｍ１０はそれぞれ独立に１〜５の整数であり、置換基を有していてもよい）で表わされる環を形成していてもよい）で表わされる基；下記一般式、

（式中、Ｒ^21a、Ｒ^22aおよびＲ^23aはそれぞれ独立にアルキルであり、Ｒ^21aおよびＲ^22aにより、またはＲ^21aおよびＲ^23aにより環を形成してもよい）で表わされる基；または下記一般式、

（式中、Ｒ^24aはアルキル基である）で表わされる基である]で表わされることを特徴とするもの、またはその医薬上許容される塩である。

また、本発明の他の含窒素複素環化合物は、下記一般式（Ｉ−Ｂ）、

[式中、Ｒ^1bは水素原子またはアルキル基、
Ｒ^2b、Ｒ^3b、Ｒ^4bおよびＲ^5bはそれぞれ独立に水素原子、カルボキシル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^6bまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^7b（Ｒ^6bおよびＲ^7bは−ＮＲ^8bＲ^9b（Ｒ^8b、Ｒ^9bはアルキル基であり、Ｒ^8bおよびＲ^9bにより環を形成してもよい）が置換されていてもよいアルキル基である）である] で表わされることを特徴とするもの、またはその医薬上許容される塩である。

更に、本発明の他の含窒素複素環化合物は、下記一般式（Ｉ−Ｃ）、

[式中、Ｒ^1cは水素原子またはアルキル基、Ｒ^2cは水素原子または−ＯＲ^7c（Ｒ^7cは水素原子またはアシル基である）、
Ｒ^3c、Ｒ^4c、Ｒ^5cおよびＲ^6cはそれぞれ独立に水素原子、ニトロ基、アミノ基、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^8c（Ｒ^8cはアルキル基である）である] で表わされることを特徴とするもの、またはその医薬上許容される塩である。

更にまた、本発明の他の含窒素複素環化合物は、下記一般式（Ｉ−Ｄ）、

[式中、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3dおよびＲ^4dはそれぞれ独立に水素原子、ニトロ基、アミノ基または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^5d（Ｒ^5dは−Ｘ^1d−ＮＲ^6dＲ^7d（Ｘ^1dは単結合またはアルキレン、Ｒ^6dおよびＲ^7dはアルキル基であり、Ｒ^6dおよびＲ^7dにより、Ｘ^1dおよびＲ^6dにより、またはＸ^1dおよびＲ^7dにより環を形成してもよい）またはアルキル基である）である] で表わされることを特徴とするもの、またはその医薬上許容される塩である。

更にまた、本発明の他の含窒素複素環化合物は、下記一般式（Ｉ−Ｅ）、

[式中、Ｗ^1eは−ＮＨ−または−Ｏ−、Ｗ^2eは＝Ｎ−または＝ＣＨ−、
Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3eおよびＲ^4eはそれぞれ独立に水素原子、アミノ基または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^5e（Ｒ^5eは−ＮＲ^6eＲ^7e（Ｒ^6e、Ｒ^7eはアルキル基であり、Ｒ^6eおよびＲ^7eにより環を形成してもよい）が置換されていてもよいアルキル基である）である] で表わされることを特徴とするもの、またはその医薬上許容される塩である。

本発明の製造方法は、上記含窒素複素環化合物（Ｉ−Ａ）またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、下記一般式（ＩI−Ａ）、

（式中、Ｒ^1aは上記のものと同じである）で表わされる７−アザインドール誘導体またはその前駆体と、下記一般式（ＩIＩ−Ａ）、

（式中、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＲ^6aは上記のものと同じである）で表わされるキノキサリン誘導体またはその前駆体と、を反応させる工程を含むことを特徴とするものである。

また、本発明の他の製造方法は、上記本発明の含窒素複素環化合物（I−Ｄ）またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、下記一般式（ＩI−Ｄ）、

で表わされる化合物と、下記一般式（ＩIＩ−Ｄ）、

（式中、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3dおよびＲ^4dは上記のものと同じである）で表わされるキノキサリン誘導体またはその前駆体と、を反応させる工程を含むことを特徴とするものである。

更に、本発明の他の製造方法は、上記本発明の含窒素複素環化合物（Ｉ−Ｅ）またはその医薬上許容される塩のうち、前記Ｗ^1eが−ＮＨ−、Ｗ^2eが＝Ｎ−である化合物の製造方法であって、下記一般式（ＩI−Ｅ）、

で表わされる化合物と、下記一般式（ＩIＩ−Ｅ）、

（式中、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3eおよびＲ^4eは上記のものと同じである）で表わされるキノキサリン誘導体またはその前駆体と、を反応させる工程を含むことを特徴とするものである。

本発明の医薬組成物は、上記本発明の含窒素複素環化合物（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）および（Ｉ−Ｅ）、またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするものである。

なお、本明細書において使用する各置換基等の定義は次の通りである。「アルキル基」は、直鎖でも分枝してもよく、環状であってもよい。炭素数は特に制限されるものではないが、好ましくは１〜１２である。「アルコキシ基」のアルキル基部分は、上記アルキル基と同様に、直鎖でも分枝してもよく、環状であってもよく、炭素数は特に制限されるものではないが、好ましくは１〜１２である。「アルキレン」は、直鎖でも分枝してもよく、炭素数は特に制限されるものではないが、好ましくは炭素数１〜１２である。

本発明の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩は、ＰＤＧＦを選択的に阻害し、それらを有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、選択的なＰＤＧＦ阻害作用を有する治療薬として、腎炎、平滑筋増殖阻害および再狭窄等の種々の疾患への応用が期待できる。また、本発明の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法として、本発明の製造方法を用いることにより、副生成物の生成を抑えることができる。

以下、本発明の好適実施形態について、詳細に説明する。
本発明の含窒素複素環化合物は、下記一般式（Ｉ−Ａ）、

で表わされることを特徴とするものである。式中、Ｒ^1aは、シアノ基、アルコキシ基および−ＮＲ^7aＲ^8a（Ｒ^7aおよびＲ^8aはそれぞれ独立にアルキル基である。Ｒ^7aおよびＲ^8aが隣接する窒素原子とともに下記一般式、

（式中、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に１〜５の整数である。Ｗ^1aは−ＣＨ₂−または−Ｏ−である。）で表わされる環を形成してもよい。）からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基；置換基、好ましくはシアノ基が置換されていてもよいフェニル基；−Ｘ^1a−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^9a（Ｘ^1aは単結合またはアルキレンである。Ｒ^9aは水素原子またはアルキル基である。）；下記一般式、

（式中、Ｘ^2aはアルキレンである。Ｒ^10aはアルキル基である。）で表わされる基；または水素原子である。

Ｒ^1aがシアノ基、アルコキシ基および−ＮＲ^7aＲ^8a（Ｒ^7aおよびＲ^8aは上記のものと同じである）からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基であるものが好ましい。

Ｒ^2aは水素原子またはアルキル基である。Ｒ^2aが水素原子であるものが好ましい。

Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＲ^6aはそれぞれ独立に、水素原子；アルコキシ基；ハロゲン原子；アルキル基；アミノ基；ニトロ基；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^11a（Ｒ^11aはアルキル基、アルコキシ基またはフェノキシ基である。）；下記一般式、

（式中、Ｙ^1aは酸素原子または硫黄原子である。Ｒ^12aは水素原子またはアルキル基である。Ｒ^13aおよびＲ^14aはそれぞれ独立に、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、水酸基、カルボキシル基およびピリジル基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；水酸基；フェニル基；水素原子；−Ｘ^3a−ＮＲ^15aＲ^16a（Ｘ^3aは単結合またはアルキレンである。Ｒ^15aおよびＲ^16aはそれぞれ独立に水素原子またはアルキル基である。Ｒ^15aおよびＲ^16aが隣接する窒素原子とともに下記一般式、

（式中、ｍ３およびｍ４はそれぞれ独立に１〜５の整数である。Ｗ^2aは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｏ−である。アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^17a（Ｒ^17aはアルキル基である）および−ＮＲ^18aＲ^19a（Ｒ^18aおよびＲ^19aはそれぞれ独立にアルキル基であり、Ｒ^18aおよびＲ^19aにより環を形成していてもよい）からなる群から選択される置換基が置換されていてもよい。）で表わされる環を形成していてもよい。）；下記一般式、

（式中、ｍ５およびｍ６は、それぞれ独立に０〜５の整数である。Ｘ^4aは単結合またはアルキレンである。Ｗ^3aは−ＮＨ−または−Ｏ−である。ｍ５およびｍ６が同時に０である場合は除く。）で表わされる基（アルキル基が置換されていてもよく、該置換基により環を形成してもよい。）；−Ｘ^5a−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^20a（Ｘ^5aはアルキレンである。Ｒ^20aは水素原子またはアルキル基である。Ｘ^5aおよびＲ^20aにより環を形成していてもよい。）である。Ｒ^12aおよびＲ^13aにより、Ｒ^12aおよびＲ^14aにより、またはＲ^13aおよびＲ^14aにより環を形成していてもよい。Ｒ^13aおよびＲ^14aにより環を形成した場合、隣接する窒素原子とともに下記一般式、

（式中、ｍ７およびｍ８はそれぞれ独立に１〜５の整数である。Ｗ^4aは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、置換基を有していてもよい。）または下記一般式、

（式中、ｍ９およびｍ１０はそれぞれ独立に１〜５の整数であり、置換基を有していてもよい）で表わされる環を形成していてもよい。）で表わされる基；下記一般式、

（式中、Ｒ^21a、Ｒ^22aおよびＲ^23aはそれぞれ独立にアルキルである。Ｒ^21aおよびＲ^22aにより、またはＲ^21aおよびＲ^23aにより環を形成してもよい。）で表わされる基；または下記一般式、

（式中、Ｒ^24aはアルキル基である）で表わされる基である。

Ｒ^3aが水素原子、Ｒ^5aが水素原子またはハロゲン原子、Ｒ^6aが水素原子であるものが好ましく、Ｒ^5aが水素原子であるものがより好ましい。

Ｒ^4aがアミノ基；ニトロ基；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^11a（Ｒ^11aは上記のものと同じである）；下記一般式、

（式中、Ｙ^1a、Ｒ^12a、Ｒ^13aおよびＲ^14aは上記のものと同じである）で表わされる基；または下記一般式、

（式中、Ｒ^21a、Ｒ^22aおよびＲ^23aは上記のものと同じである）で表わされる基であるものが好ましく、Ｒ^4aが下記一般式、

（式中、Ｙ^1aは酸素原子である。Ｒ^12a、Ｒ^13aおよびＲ^14aは上記のものと同じである）で表わされる基であるものがより好ましく、Ｒ^12aおよびＲ^13aが水素原子、前記Ｒ^14aがアルキル基または下記一般式、

で表わされる基であるものが特に好適である。

本発明の他の含窒素複素環化合物は、下記一般式（Ｉ−Ｂ）、

で表されることを特徴とするものである。式中、Ｒ^1bは、水素原子またはアルキル基である。Ｒ^2b、Ｒ^3b、Ｒ^4bおよびＲ^5bはそれぞれ独立に水素原子、カルボキシル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^6bまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^7b（Ｒ^6bおよびＲ^7bは−ＮＲ^8bＲ^9b（Ｒ^8b、Ｒ^9bはアルキル基であり、Ｒ^8bおよびＲ^9bにより環を形成してもよい）が置換されていてもよいアルキル基である。）である。

Ｒ^1bが炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ^2b、Ｒ^4bおよびＲ^5bが水素原子であるものが好適である。なお、Ｒ^3bが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^7b（Ｒ^7bは上記のものと同じである）であるものが好ましい。ここで、Ｒ^7bが炭素数１〜１２のアルキル基であるものがより好ましい。

また、本発明の他の含窒素複素環化合物は、下記一般式（Ｉ−Ｃ）、

で表されることを特徴とするものである。式中、Ｒ^1cは水素原子またはアルキル基である。Ｒ^2cは水素原子または−ＯＲ^7c（Ｒ^7cは水素原子またはアシル基である。）である。Ｒ^3c、Ｒ^4c、Ｒ^5cおよびＲ^6cはそれぞれ独立に水素原子、ニトロ基、アミノ基、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^8c（Ｒ^8cはアルキル基である）である。

前記Ｒ^1cが炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ^3c、Ｒ^5cおよびＲ^6cが水素原子であるものが好適である。また、Ｒ^2cが水酸基であるものが好ましい。更に、Ｒ^4cが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^8c（Ｒ^8cは炭素数１〜１２のアルキル基である）であるものも好ましい。

更に、本発明の他の含窒素複素環化合物は、下記一般式（Ｉ−Ｄ）、

で表されることを特徴とするものである。式中、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3dおよびＲ^4dはそれぞれ独立に水素原子、ニトロ基、アミノ基または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^5d（Ｒ^5dは−Ｘ^1d−ＮＲ^6dＲ^7d（Ｘ^1dは単結合またはアルキレン、Ｒ^6dおよびＲ^7dはアルキル基であり、Ｒ^6dおよびＲ^7dにより、Ｘ^1dおよびＲ^6dにより、またはＸ^1dおよびＲ^7dにより環を形成してもよい）またはアルキル基である。）である。

Ｒ^1d、Ｒ^3dおよびＲ^4dが水素原子であるものが好ましく、Ｒ^2dが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^5d（Ｒ^5dは上記のものと同じである）であるものも好ましい。

更にまた、本発明の他の含窒素複素環化合物は、下記一般式（Ｉ−Ｅ）、

で表されることを特徴とするものである。式中、Ｗ^1eは−ＮＨ−または−Ｏ−である。Ｗ^2eは＝Ｎ−または＝ＣＨ−である。Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3eおよびＲ^4eはそれぞれ独立に水素原子、アミノ基または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^5e（Ｒ^5eは−ＮＲ^6eＲ^7e（Ｒ^6e、Ｒ^7eはアルキル基であり、Ｒ^6eおよびＲ^7eにより環を形成してもよい）が置換されていてもよいアルキル基である。）である。

Ｒ^1e、Ｒ^3eおよびＲ^4eが水素原子、Ｒ^2eが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^5e（Ｒ^5eは上記のものと同じである）であるものが好ましい。

本発明の含窒素複素環化合物において、その医薬上許容される塩とは、特に制限されるものではなく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩等を挙げることができる。なお、水和物、溶媒和物等であってもよい。

本発明の含窒素複素環化合物（Ｉ−Ａ）の合成方法は特に制限されるものではなく、既知の反応を組み合わせることにより、合成することができるが、好ましくは、本発明の製造方法により合成することが反応条件および収率等の点で有利である。本発明の製造方法は、上記本発明の含窒素複素環化合物（Ｉ−Ａ）またはその医薬上許容される塩を製造するにあたり、下記一般式（ＩI−Ａ）、

（式中、Ｒ^1aは上記のものと同じである）で表わされる７−アザインドール誘導体またはその前駆体と、下記一般式（ＩIＩ−Ａ）、

（式中、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＲ^6aは上記のものと同じである）で表わされるキノキサリン誘導体またはその前駆体と、を反応させる工程を含む。

かかる反応をブレンステッド酸存在下にて行うことが好ましく、ブレンステッド酸として、酢酸またはトリフルオロ酢酸を好適に用いることができる。なお、反応溶液に二酸化マンガンを好適に添加することができ、二酸化マンガンを添加することにより、酸化反応をより進行させることができる。

以下、上記含窒素複素環化合物（Ｉ−Ａ）の合成方法に関し、詳しく説明する。まず、７−アザインドール誘導体（ＩI−Ａ）は、下記反応スキーム１に従い、既知の方法により合成することができる。即ち、未置換の７−アザインドールを、無水ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解させ、水素化ナトリウムを加え、アルキルハライド（Ｒ^1aＸ）と反応させ、定法に従い、適宜精製することにより、目的の７−アザインドール誘導体（ＩI−Ａ）を得ることができる。

反応スキーム１

次いで、得られた７-アザインドール誘導体（ＩI−Ａ）を原料とし、下記反応スキーム２に従い、目的化合物を合成することができる。なお、下記反応スキーム２において、キノキサリン（ＩＩＩ−Ａ−１）は、置換基を有していないが、目的の化合物の置換基に対応させた置換基が導入したものを用いることにより、所望の目的化合物を合成することができる。

反応スキーム２

反応スキーム２における反応の条件としては、例えば、以下の２つを挙げることができる。
第一の反応条件は、まず、各当量の７−アザインドール誘導体（ＩI−Ａ）およびキノキサリン（ＩＩＩ−Ａ−１）を、５〜１０%トリフルオロ酢酸−無水ジメチルホルムアミド混合溶液に溶解させ、適宜、加熱を行い反応させる。反応は、付加反応および酸化反応からなり、当該条件により、付加反応および酸化反応は進行するが、付加反応が進行した後、二酸化マンガンを加え、適宜、加熱を行い反応させることにより、酸化反応がより進行し、収率を向上させることができる。反応終了後、定法に従い適宜精製することにより、目的の化合物（ＩＶ−Ａ）を得ることができる。

第二の反応条件は、まず、各当量の７−アザインドール誘導体（ＩI−Ａ）およびキノキサリン（ＩＩＩ−Ａ−１）を、５〜１０%トリフルオロ酢酸−無水ジメチルホルムアミド混合溶液に溶解させ、適宜、加熱を行い反応させる。水を加え、析出した結晶を濾取する。得られた粗結晶に３%過酸化水素水および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液の混合液を加え、再び加熱を行い反応させる。反応終了後、反応液を酢酸で中和し、定法に従い、適宜精製することにより、目的の化合物（ＩＶ−Ａ）を得ることができる。

また、本発明の含窒素複素環化合物（Ｉ−Ａ）は、７−アザインドール誘導体（ＩI−Ａ）またはその前駆体と、キノキサリン誘導体（ＩIＩ−Ａ）またはその前駆体と、を反応させることを特徴とする本発明の製造方法を用いなくとも、下記スキーム３に示すように、１,２−フェニレンジアミン誘導体（Ｖ−Ａ）およびα―ケトカルボン酸化合物（ＶＩ−Ａ）を使用し、例えば、以下の２つの反応条件により合成することができる。

反応スキーム３

第一の反応条件は、１,２−フェニレンジアミン誘導体（Ｖ−Ａ）およびα―ケトカルボン酸化合物（ＶＩ−Ａ）をエタノールと２ｍｏｌ／Ｌ塩酸の混合溶媒に溶解させ、２−メルカプトエタノールを加え、数時間加熱還流させ反応させる。反応終了後、適宜、精製を行い、目的の化合物（ＶＩＩ−Ａ）を得ることができる。

第二の反応条件は、１,２−フェニレンジアミン誘導体（Ｖ−Ａ）およびα―ケトカルボン酸化合物（ＶＩ−Ａ）を２ｍｏｌ／Ｌ硫酸に溶解させ、数時間加熱還流させ反応させる。反応終了後、適宜、精製を行い、目的の化合物（ＶＩＩ−Ａ）を得ることができる。

上記合成方法は、Ｒ^4aとＲ^5aとがそれぞれ入れ代わって置換されたものが副生成物として生じる。Ｒ^4aとＲ^5aとが同じ置換基である場合には、そのような副生成物を生じることはないが、異なる場合には、副生成物が生じ、精製が困難となる。７−アザインドール誘導体（ＩI−Ａ）またはその前駆体と、キノキサリン誘導体（ＩIＩ−Ａ）またはその前駆体と、を反応させることを特徴とする本発明の製造方法においては、このような問題を生じることはなく、目的化合物を、副生成物を生じることなく得ることができる。

本発明の含窒素複素環化合物（Ｉ−Ｄ）も、含窒素複素環化合物（Ｉ−Ａ）の合成方法と同様な操作により合成することができる。本発明の含窒素複素環化合物（Ｉ−Ｄ）に関する製造方法は、下記一般式（ＩI−Ｄ）、

で表わされる化合物と、下記一般式（ＩIＩ−Ｄ）、

（式中、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3dおよびＲ^4dは上記のものと同じである）で表わされるキノキサリン誘導体またはその前駆体と、を反応させる工程を含む。

上記本発明の製造方法と同様に、かかる反応をブレンステッド酸存在下にて行うことが好ましく、ブレンステッド酸として、酢酸またはトリフルオロ酢酸を好適に用いることができる。なお、反応溶液に二酸化マンガンを好適に添加することができる。

本発明の含窒素複素環化合物（Ｉ−Ｅ）も、含窒素複素環化合物（Ｉ−Ａ）の合成方法と同様な操作により合成することができる。この含窒素複素環化合物（Ｉ−Ｅ）におけるＷ^1eが−ＮＨ−、Ｗ^2eが＝Ｎ−である場合に、上記合成方法５−Ａおよび５−Ｂにより合成を行うと、上記と同様な副生成物を生じるため、本発明の製造方法を用いることが好ましい。

本発明の含窒素複素環化合物（Ｉ−Ｅ）（但し、Ｗ^1eが−ＮＨ−、Ｗ^2eが＝Ｎ−である）に関する製造方法は、下記一般式（ＩI−Ｅ）、

で表わされる化合物と、下記一般式（ＩIＩ−Ｅ）、

（式中、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3eおよびＲ^4eは上記のものと同じである）で表わされるキノキサリン誘導体またはその前駆体と、を反応させる工程を含むことを特徴とするものである。

上記本発明の製造方法と同様に、かかる反応をブレンステッド酸存在下にて行うことが好ましく、ブレンステッド酸として、酢酸またはトリフルオロ酢酸を好適に用いることができる。なお、反応溶液に二酸化マンガンを好適に添加することができる。

本発明の医薬組成物は、上記本発明の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするものである。本発明の医薬組成物はＰＤＧＦ阻害剤として好適であり、腎炎治療薬、平滑筋増殖阻害薬または再狭窄治療薬として有用である。

本発明の医薬組成物の形態は、特に限定されず、必要に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または液剤のような経口剤、または、注射剤、外用剤または坐剤のような非経口剤が挙げられ、定法に従い、製剤とすることができる。

本発明の医薬組成物を腎炎治療薬、平滑筋増殖阻害薬、再狭窄治療薬として用いる場合に、患者の年齢、性別、体重または疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して、１日あたり０．１ｍｇ〜２ｇの範囲で、１日１回〜複数回投与する。

実施例に従い、本発明を詳細に説明する。
本発明の含窒素複素環化合物を適宜、下記手順を用い合成した。なお、合成方法１は７−アザインドール誘導体（ＩI−Ａ）の合成方法であり、合成方法２〜５に示す各種方法において夫々の目的化合物を得た。
合成方法１
各種置換７-アザインドールの合成

７−アザインドールの約１０倍量の無水ジメチルホルムアミド溶液に、３当量の水素化ナトリウムを加え、室温で１時間攪拌した後、３当量のアルキルハライドを加え、さらに室温で攪拌した。ＴＬＣにて反応完結を確認した後、反応液に水を加え、適当な有機溶媒にて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下濃縮して得られる残渣を、必要に応じてカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物を得た。

合成方法２

合成方法２−Ａ：適宜置換基を導入した各当量の７−アザインドール誘導体およびニトロキノキサリンを約２０倍量の５〜１０％トリフルオロ酢酸−無水ジメチルホルムアミドに溶解し、約８０℃で攪拌した。ＴＬＣにて付加反応完結を確認した後、基質の３倍量の二酸化マンガンを加え、同温度で攪拌した。再びＴＬＣにて酸化反応完結を確認した後、セライトを用い残渣を熱時濾過した。有機溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を結晶化、再結晶など適当な精製法により目的物を得た。

合成方法２−Ｂ：適宜置換基を導入した各当量の７−アザインドール誘導体およびニトロキノキサリンを２０倍量の５〜１０％トリフルオロ酢酸−無水ジメチルホルムアミドに溶解し、約８０℃で攪拌した。ＴＬＣにて付加反応完結を確認した後、水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶に約２０倍量の３％過酸化水素水および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液の混合液を加え、再び８０℃で攪拌した。ＴＬＣにて酸化反応完結を確認した後、反応液を酢酸で中和し、析出した結晶を濾取し目的物を得た。

合成方法３

合成方法３−Ａ：適宜置換基を導入した合成方法２で得られたニトロ基置換化合物を１０倍量の無水ジメチルホルムアミドに溶解させ、１／５グラム当量の１０%パラジウム炭素およびトリエチルアミン（基質１ｍｍｏｌに対して８ｍＬ）、ギ酸（基質１ｍｍｏｌに対して１ｍＬ）を加え、加熱還流した。ＴＬＣにて反応完結を確認した後、セライトを用いて触媒を濾別し、有機溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣を結晶化、再結晶など適当な精製法により目的物を得た。

合成方法３−Ｂ：適宜置換基を導入した合成方法２で得られたニトロ基置換化合物および１０％グラム当量の１０％パラジウム炭素を２０倍量の２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液および無水メタノールの混合溶液（１：１）に添加し、水素雰囲気下、室温で攪拌した。ＴＬＣにて反応完結を確認した後、触媒を濾別し、有機溶媒を減圧下濃縮後、酢酸で中和した。析出した結晶を濾取し、メタノールなど適当な有機溶媒で洗浄し、目的物を得た。

合成方法４

合成方法４−Ａ：適宜置換基を導入した合成方法３で得られたアミノ基置換化合物を１０倍量の無水Ｎメチルピロリドンなど適当な溶媒に溶解させ、３当量のクロロギ酸フェニルおよびジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で攪拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、水を加え、析出したフェニルカーバメートを濾取し、その後、無水ジメチルホルムアミドなど適当な反応溶媒を用い、各種対応するアミンを添加し攪拌するか、あるいは反応系内に１０当量の各種対応するアミンを加え、室温で攪拌した。ＴＬＣにて反応完結を確認した後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取して、残渣をメタノールなど適当な有機溶媒で洗浄して目的物を得た。

合成方法４−Ｂ：適宜置換基を導入した合成方法３で得られたアミノ基置換化合物を１０倍量の無水テトラヒドロフランなど適当な溶媒に溶解させ、３当量のトリホスゲンおよびジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で攪拌した。１０当量の各種対応するアミンを加え、室温で攪拌した。ＴＬＣにて反応完結を確認した後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取して、残渣をメタノールなど適当な有機溶媒で洗浄して目的物を得た。

合成方法５

合成方法５−Ａ：適宜置換基を導入した１，２−フェニレンジアミン誘導体（１．６ｍｍｏｌ）および２−（７−アザトリメチルインドール−３−イル）−２−オキソ酢酸誘導体（０．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（９．２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２−メルカプトエタノール（０．８４ｍＬ）を加え、１００℃で数時間還流させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝２０：１）することにより、目的化合物を得た。

合成方法５−Ｂ：適宜置換基を導入した１，２−フェニレンジアミン誘導体（０．２５ｍｍｏｌ）と２−（７−アザトリメチルインドール−３−イル）−２−オキソ酢酸誘導体（０．５ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ硫酸（６ｍＬ）に溶解し、１２０℃、数時間還流させた。反応後室温に戻した後、沈殿物を濾取、水で洗浄した。減圧乾燥により目的化合物を得た。

以下に、実施例として、合成した化合物、その合成方法および物性値を示す。
下記一般式（Ｉ−Ａ−１）、

で表わされる化合物を上記合成方法のうち、下記表１に示す合成方法に準じて合成した。化合物の置換基、合成方法、収率およびＮＭＲデータを以下の表１に示す。

下記一般式（Ｉ−Ａ−２）、

で表わされる化合物を上記合成方法のうち、下記表２〜４に示す合成方法により合成した。化合物の置換基、合成方法、収率およびＮＭＲデータを以下の表２〜４に示す。なお、合成方法未記載の化合物の合成方法に関しては後述する。

下記一般式（Ｉ−Ａ−３）、

で表わされる化合物を上記合成方法のうち、下記表５〜８に示す合成方法により合成した。化合物の置換基、合成方法、収率およびＮＭＲデータを以下の表５〜８に示す。

下記一般式（Ｉ−Ａ−４）、

で表わされる化合物を上記合成方法のうち、下記表９〜２２に示す合成方法により合成した。化合物の置換基、合成方法、収率およびＮＭＲデータを以下の表９〜２２に示す。なお、合成方法未記載の化合物の合成方法に関しては後述する。

下記一般式（Ｉ−Ａ−５）、

で表わされる化合物を上記合成方法のうち、下記表２３〜２５に示す合成方法により合成した。化合物の置換基、合成方法、収率およびＮＭＲデータを以下の表２３〜２５に示す。なお、合成方法未記載の化合物の合成方法に関しては後述する。

下記一般式（Ｉ−Ａ−６）、

で表わされる化合物を上記合成方法のうち、下記表２６〜３１に示す合成方法により合成した。化合物の置換基、合成方法、収率およびＮＭＲデータを以下の表２６〜３１に示す。なお、合成方法未記載の化合物の合成方法に関しては後述する。

下記一般式（Ｉ−Ａ−７）、

で表わされる化合物を上記合成方法のうち、下記表３２〜３９に示す合成方法により合成した。化合物の置換基、合成方法、収率およびＮＭＲデータを以下の表３２〜３９に示す。

下記一般式（Ｉ−Ｂ−１）、

で表わされる化合物を上記合成方法のうち、下記表４０に示す合成方法により合成した。化合物の置換基、合成方法、収率およびＮＭＲデータを以下の表４０に示す。なお、合成方法未記載の化合物の合成方法に関しては後述する。

下記一般式（Ｉ−Ｃ−１）、

で表わされる化合物を上記合成方法のうち、下記表４１に示す合成方法により合成した。化合物の置換基、合成方法、収率およびＮＭＲデータを以下の表４１に示す。なお、合成方法未記載の化合物の合成方法に関しては後述する。

下記一般式（Ｉ−Ｄ−１）、

で表わされる化合物を上記合成方法のうち、下記表４２に示す合成方法により合成した。化合物の置換基、合成方法、収率およびＮＭＲデータを以下の表４２に示す。なお、合成方法未記載の化合物の合成方法に関しては後述する。

下記一般式（Ｉ−Ｅ−１）、

で表わされる化合物を上記合成方法のうち、下記表４３に示す合成方法により合成した。化合物の置換基、合成方法、収率およびＮＭＲデータを以下の表４３に示す。なお、合成方法未記載の化合物の合成方法に関しては後述する。

以下、上記本発明の化合物のうち、表中に合成方法未記載の化合物を含む合成方法に関し詳述する。
化合物１−１の合成
6-methoxy -3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinoxalin-2(1H)-oneの合成
１−メチル−７−アザインドール０．２０ｇ（１．５ｍｍｏｌ)と６−メトキシキノキサリン２（１Ｈ）−オン０．１７ｇ(１ｍｍｏｌ)の１，２−ジクロロエタン５ｍＬ懸濁液に、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを加え、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に戻し水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えアルカリ性としたのち析出物を濾取し、オレンジの固体として標記化合物を８０ｍｇ(収率１７％)得た。

化合物１−２の合成
（１）2-Bromo-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanoneの合成
アルゴン雰囲気下、７−アザインドール（４．２ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を二硫化炭素（２１３ｍＬ）に溶解させ、塩化アルミニウム（３６ｇ）を加え、５０℃に加熱し、ブロモアセチルブロマイド（４．６ｍＬ，５３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、更に３時間を攪拌した。反応液を氷冷下にて冷やし、水（約２００ｍＬ）をゆっくり加え、２時間攪拌した。沈殿物を濾取した後、水で洗浄し、減圧乾燥した。２−ブロモ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル)−エタノンを薄茶色固体として得た（７．９７ｇ， ９４％）。
¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz)δ：4.70(s, 2H), 7.29(dd, 1H, J=4.7, 7.8Hz), 8.36(dd, 1H, J=1.3, 4.7Hz), 8.46(dd, 1H, J=1.3, 7.8Hz), 8.64(s, 1H), 12.7(s, 1H).

（２）Oxo-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-acetic acid methyl esterの合成
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル)−エタノン（１７４ｍｇ， ０．７３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１ｍＬ）と無水ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）混合溶媒に溶解し、二酸化セレン（８１ｍｇ， ０．７３ｍｍｏｌ）を加え、６時間攪拌還流した。反応後水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した後残渣をシリカゲルカラムで精製（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）することにより、無色油状のオキソ−（1Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−3−イル)−酢酸メチルエステルを（５８ｍｇ、収率３９％）得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz)δ：3.91(s, 3H), 7.33(dd, 1H, J=4.8, 7.8Hz), 8.40 (dd, 1H, J=1.5, 4.8Hz), 8.47(dd, 1H, J=1.5, 7.8Hz), 8.61(s, 1H), 13.0(s, 1H).

（３）6,7-Dichloro-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinoxalin-2(1H)-oneの合成
オキソ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステルから上記表記載の合成方法に従い合成した（１２３ｍｇ， 収率７４％）。

化合物１−３の合成
6,7-Diamino-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinoxalin-2(1H)-oneの合成
オキソ−（１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステルから上記表記載の合成方法に従い合成した。

化合物１−４の合成
6,7-Dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinoxalin-2(1H)-oneの合成
オキソ−（１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステルから上記表記載の合成方法に従い合成した。

化合物１−５の合成
6-Amino-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinoxalin-2(1H)-oneの合成
３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル) −６−ニトロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン４５０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）から上記表記載の合成方法に従い合成した。

化合物１−６の合成
（１）6-Ｎitroquinoxalin-2(1H)-oneの合成
２−ヒドロキシキノキサリン２．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の濃硫酸溶液２５ｍＬに、氷冷下、亜硝酸カリウム１．５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で０．５時間攪拌した。反応液に氷水５００ｍＬを加え、析出した結晶を濾取し、結晶を水で洗浄して表記化合物を２．５３ｇ（収率８８％）得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆, 200MHz)δ：7.45 (d, J=9.1Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.39 (dd, J=2.5, 9.1Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.5Hz, 1H), 12.92 (brs, 1H)

（２）3-(1-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-6-nitroquinoxalin-2(1H)-oneの合成
６−ニトロキノキサリン２（１Ｈ）−オンから上記表記載の合成方法に従い合成した。

化合物２−２０の合成
tert-butyl 3-(1,2-dihydro-7-nitro-2-oxoquinoxalin-3-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylateの合成
７−ニトロ−３−（１H−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)キノキサリン２（１Ｈ）−オン６００ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、ジ−tert-ブチルジカーボネート１．２７ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．８２ｍＬ（５．８５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド２０ｍＬ懸濁液に４−ジメチルアミノピリジン１２０ｍｇを添加し、60℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、析出した結晶を濾取し、表記化合物５８８ｍｇ（収率７４％）を得た。

化合物２−２１の合成
（１）6-fluoro-7-nitroquinoxalin-2(1H)-oneの合成
６−フルオロキノキサリン２（１Ｈ）−オン５．００ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）、氷酢酸110mLを加え室温で攪拌しながら、発煙硝酸０．８２ｍＬと氷酢酸４．７ｍＬの混合液を滴下した。室温で２０時間攪拌後、水を加え、析出した結晶を濾取し、表記化合物を１．９ｇ（収率３０％）得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆, 200MHz)δ：8.04 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.99 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 12.61 (brs, 1H)

（２）6-fluoro-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-7-nitroquinoxalin-2(1H)-oneの合成
得られた６−フルオロ−７−ニトロキノキサリン２（１Ｈ）−オンから上記表記載の合成方法に従い合成した。

化合物２−２２の合成
（１）6-chloro-7-nitroquinoxalin-2(1H)-oneの合成
化合物２−２１と同様にして、６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンから、表記化合物を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆, 200MHz)δ：7.89 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.66 (br s, 1H)

（２）6-chloro-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-7-nitroquinoxalin-2(1H)-oneの合成
得られた６−クロロ−７−ニトロキノキサリン２（１Ｈ）−オンから上記表記載の合成方法に従い合成した。

化合物４−１の合成
2-cyclohexyl-N-(1,2-dihydro-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoquinoxalin-7-yl)acetamideの合成
シクロヘキシル酢酸３１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、DMF（一滴）のジクロロメタン５ｍＬ溶液に塩化チオニル１２５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間還流した。溶媒留去後、７−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)キノキサリン２（１Ｈ）−オン５８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のDMF４ｍＬ溶液を加え１０分間室温で超音波照射した。希炭酸水素ナトリウム水を加え析出した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→1：２→１：３)で分離精製することで表記化合物を１５ｍｇ（収率１８％）得た。

化合物４−２の合成
3-cyclohexyl-N-(1,2-dihydro-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoquinoxalin-7-yl)propanamideの合成
化合物４−１と同様にして、２−シクロヘキシルプロピオン酸から、表記化合物を得た。

化合物４−３および４−８７の合成
phenyl 1,2-dihydro-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoquinoxalin-7-ylcarbamate、phenyl 1,2-dihydro-1-methyl-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoquinoxalin-7-ylcarbamateの合成
表記化合物は、対応するアミンとの反応を行わないことを除き、合成方法４−Ａと同様の方法により合成した。即ち、それぞれの基質を１０倍量の無水Ｎメチルピロリドンなど適当な溶媒に溶解させ、３当量のクロロギ酸フェニルおよびジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で攪拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、水を加え、析出したフェニルカーバメートを濾取し、残渣をメタノールなどの適当な有機溶媒で洗浄して目的物を得た。

化合物４−１０および４−１１の合成
7-(3-(cyclohexylmethyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinoxalin-2(1H)-one、(7Z)-7-(3-(cyclohexylmethyl)oxazolidin-2-ylideneamino)-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinoxalin-2(1H)-oneの合成
シクロヘキサンカルボキシアルデヒド３．６ｍＬ（３０．０ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルアミン１．１６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、無水エタノール１２ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素１００ｍｇを添加し、室温で２時間攪拌した。触媒を濾別し、有機溶媒を減圧下濃縮した。無水エタノールに溶解後、ジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミン塩酸塩を３５８ｍｇ（収率１６．８％）得た。

７−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)キノキサリン２（１Ｈ）−オン１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン懸濁液３ｍＬにトリホスゲン１０２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．２ｍＬ（１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した後、反応液に、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル)アミン塩酸塩２２０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．３ｍＬ（１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液に水を加え、有機層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。

残渣の無水テトラヒドロフラン５ｍＬ懸濁液にＤＢＵ０．５ｍＬを添加し、１．５時間加熱還流した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え析出した結晶を濾取後、クロロホルム−メタノールから再結晶し、７−［３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)キノキサリン２（１Ｈ）−オンを２８．１ｍｇ（収率１７．８％）得た。濾液を濃縮し、得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝４：１→ジクロロメタン：メタノール＝１４：１）にて精製して、７−{[(２Ｚ)−３−(シクロヘキシルメチル)−１，３−オキサゾリジン−２−イリデン]アミノ}−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)−キノキサリン２（１Ｈ）−オンを４７．７ｍｇ（収率３０．２％）得た。

化合物４−２７および４−２８の合成
1-(cyclohexylmethyl)-3-(1,2-dihydro-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoquinoxalin-7-yl)thiourea、1-(1,2-dihydro-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoquinoxalin-7-yl)-3-phenylthioureaの合成
それぞれの基質をN-メチルピロリドンなど適当な溶媒に溶解させ、１当量の各種対応するイソチオシアネートおよびジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で撹拌した。反応が完結しない場合は温度を上昇させ、１００℃で撹拌した。反応液にメタノールを加え、析出した結晶を濾取して、残渣をメタノールなどの適当な有機溶媒で洗浄して目的物を得た。

化合物５−１の合成
1-(cyclohexylmethyl)-3-(1,2-dihydro-2-oxo-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinoxalin-7-yl)ureaの合成
tert-ブチル３−（７−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン３−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−カルボキシレート１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を原料に、合成方法４−Ａに準じて合成したウレアの１，２−ジクロロエタン溶液５ｍＬに、トリフルオロ酢酸１ｍＬを添加し、６０℃で１時間、８０℃で０．５時間攪拌した。室温に冷却後、析出した結晶を濾取し、表記化合物を４９．１ｍｇ（２工程収率４５％）得た。

化合物５−２０の合成
{3-{6-[3-(cyclohexylmethyl)ureido]-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}acetic Acidの合成
{３−{６−[３−(シクロヘキシルメチル)ウレイド]−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン２−イル]−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−イル}酢酸メチルエステル２００ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬ、水５ｍＬの混合液に水酸化ナトリウム１００ｍｇを加え室温で１５時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄して表記化合物を１７２ｍｇ（収率８８．４％）得た。

化合物５−２１の合成
methyl 4-{3-{6-[3-(cyclohexylmethyl)ureido]-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}butanoic acidの合成
化合物５−２０と同様にして、[３−(６−{[(シクロヘキシルメチルアミノ)カルボニル]アミノ}−３−ヒドロキシキノキサリン２−yl)−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−イル]ブタン酸エチルエステルから表記化合物を合成した。

化合物５−２２の合成
1-(cyclohexylmethyl)-3-(1,2-dihydro-3-(1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoquinoxalin-7-yl)ureaの合成
[3-(6-{[(シクロヘキシルメチルアミノ)カルボニル]アミノ}-3-ヒドロキシキノキサリン2-yl)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]酢酸 60mg（0.12mmol）、ジイソプロピルエチルアミン 0.1ｍLの無水ジメチルホルムアミド溶液 1.2ｍLにジエチルシアノフォスフェート 0.08mL（0.5mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にアミノメチルシクロヘキサン 0.3ｍLを加え、さらに3.8時間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1→5：1→クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝17：3：1）にて精製して表記化合物を３１．５ｍｇ（収率４７．２％）得た。

化合物６−１の合成
1-(1,2-Dihydro-2-oxo-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinoxalin-7-yl)-3-pentylureaの合成
tert-ブチル３−（７−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン３−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−カルボキシレート１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を原料に、合成方法４−Ａに準じて合成したウレアの１，２−ジクロロエタン溶液５ｍＬに、トリフルオロ酢酸１ｍＬを添加し、８０℃で０．５時間攪拌した。室温に冷却後、析出した結晶を濾取し、表記化合物を３９．２ｍｇ（２工程収率３８％）得た。

化合物７−３８の合成
（１）6-Ｎitroquinoxalin-2(1H)-oneの合成
２−ヒドロキシキノキサリン２．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の濃硫酸溶液２５ｍＬに、氷冷下、亜硝酸カリウム１．５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で０．５時間攪拌した。反応液に氷水５００ｍＬを加え、析出した結晶を濾取し、結晶を水で洗浄して表記化合物を２．５３ｇ（収率８８％）得た。

（２）3-(1-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-6-nitroquinoxalin-2(1H)-oneの合成
得られた６−ニトロキノキサリン２（１Ｈ）−オン３００ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）から合成方法２−Ａに準じて合成し、３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル) −６−ニトロキノキサリン２（１Ｈ）−オンを４９０ｍｇ（収率６７％）得た。

（３）6-Amino-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinoxalin-2(1H)-oneの合成
引き続き、得られた３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル) −６−ニトロキノキサリン２（１Ｈ）−オン４５０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を合成方法３−Ａに準じて合成し、表記化合物を４０２ｍｇ（収率９８％）得た。

（４）1-(cyclohexylmethyl)-3-(1,2-dihydro-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoquinoxalin-6-yl)ureaの合成
得られた６−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)キノキサリン２（１Ｈ）−オンから、合成方法４−Ａに準じて合成し、表記化合物を得た。

化合物７−３９の合成
1-(1,2-Dihydro-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoquinoxalin-6-yl)-3-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)ureaの合成
６−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)キノキサリン２（１Ｈ）−オンから、合成方法４−Ａに準じて合成し、表記化合物を得た。

化合物Ｂ−１の合成
（１）methyl 4-formyl-3-nitrobenzoateの合成
４−メチル−３−ニトロ安息香酸５．００ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム６．９ｇの無水ジメチルホルムアミド溶液５０ｍＬにヨウ化メチル２．６ｍＬを加え、６０℃で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮して得られた粗精製物とジメチルホルムアミドジメチルアセタール４．０ｍＬを１００℃で１５時間攪拌した。反応液にジメチルホルムアミドジメチルアセタール４．０ｍＬおよび無水ジメチルホルムアミド２０．０ｍＬを追加し、同温度で６時間攪拌した。引き続き、反応液を過ヨウ素酸ナトリウム１７．７ｇの無水テトラヒドロフラン５０％水溶液１４０ｍＬに滴下し、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製後、得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して表記化合物を３．５０ｇ（収率６１％）得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz)δ：4.02 (s, 3H), 8.01 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.42 (dd, J=1.5, 8.0Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.5Hz, 1H), 10.5 (s, 1H)

（２）methyl 4-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-nitrobenzoateの合成
４−ホルミル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル３．５０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３１７ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール１．１４ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液４．０ｍＬを１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮後に、得られた粗精製物をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して表記化合物を３．８２ｇ（収率９０％）得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz)δ：3.97 (s, 3H), 3.99-4.08 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.26 (dd, J=1.9, 8.0Hz, 1H), 8.52 (d, J=1.9Hz, 1H)

（３）methyl 3-amino-4-(1,3-dioxolan-2-yl)benzoateの合成
４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル３．８２ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液２０ｍＬに１０％パラジウム炭素３８２ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。不溶物を濾別し、有機溶媒を減圧下濃縮して得た粗精製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して表記化合物を１．６７ｇ（収率４９％）得た。

（４）methyl 4-(2-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)acetamido)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)benzoateの合成
３−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル)安息香酸メチルエステル１．６７ｇ（７．４８ｍｍｏｌ）、（１−メチル-1H-ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−アセチルクロライド塩酸塩２．４８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２ｍＬの塩化メチレン溶液をエチレングリコール１．１４ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液４．０ｍＬを２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮後に、得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）にて精製して表記化合物を ８６６ｍｇ（収率２９％）得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz)δ：3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.08 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 3H)

（５）methyl 4-formyl-3-{[(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)acetyl]amino}benzoateの合成
４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)アセトアミド)−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸メチルエステル８６６ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩２８０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、水２ｍＬのアセトン溶液１６ｍＬを１４時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮後に、得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）にて精製して表記化合物を６６３ｍｇ（収率８６．２％）得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz)δ：3.40-3.50 (m, 4H), 3.91-3.94 (m, 8H), 5.19 (s, 1H), 7.21 (dd, J=4.7, 7.9Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.74 (dd, 1.6, 8.0Hz, 1H), 7.93 (dd, 1.5, 7.9Hz, 1H), 8.39 (dd, J=1.5, 4.7Hz, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H)

（６）methyl 3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-7-carboxylateの合成
４−ホルミル−３−{[（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)アセチル]アミノ}安息香酸メチルエステル３３０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド１０１ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の無水メタノール懸濁液１３ｍＬを１時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶を濾取して表記化合物を２３７ｍｇ（収率７５．６％）得た。
¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz)δ：3.92 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.06 (dd, J=4.8, 7.8Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.83 (dd, 1.5, 8.0Hz, 1H), 7.93 (dd, 1.5, 7.8Hz, 1H), 8.36 (dd, J=1.5, 4.8Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.11 (brs, 1H)

（７）3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-7-carboxylic acidの合成
３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸メチルエステル２３６ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液５ｍＬに水酸化ナトリウム１００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍＬを室温で１時間、８０℃で１時間加熱攪拌した。有機溶媒を減圧下濃縮後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶を濾取して表記化合物を２５０ｍｇ（定量的収率）得た。

化合物Ｂ−２の合成
7-amino-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinolin-2(1H)-oneの合成
３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸１４４．９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２ｍＬのtert-ブタノール５ｍＬにジフェニル燐酸アジド０．２ｍＬ（０．９１ｍｍｏｌ）を加え、７．５時間加熱還流した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で１時間加熱還流した後、酢酸で中和し、析出した結晶を濾取して表記化合物を３９．７ｍｇ（収率５７．８％）得た。

化合物Ｂ−３の合成
N-cyclohexylmethyl-3-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-7-carboxamideの合成
３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボジイメダゾールの無水ジメチルホルムアミド溶液３ｍＬを６０℃で３０分間加熱攪拌した。室温に冷却後、氷冷下、アジ化ナトリウム６６．１ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液にアミノメチルシクロヘキサン０．３ｍＬを加え、同温度で１５分間攪拌し、その後室温で１．７５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した粗精製物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製して表記化合物を８．５ｍｇ（収率２６．５％）得た。

化合物Ｂ−６も化合物Ｂ−３と同様に合成した。

化合物Ｃ−１の合成
（１）6-nitro-quinoline 1-oxideの合成
６−ニトロキノリン３．３７ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム６０ｍＬ溶液を−１０℃に冷却してｍ−クロロ過安息香酸（純度６５％） ５．２９ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を加え、冷媒を除去して２０時間撹拌した。希炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで５回抽出し、有機層を希炭酸水素ナトリウム水で７回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮後に、得られた粗精製物に少量のメタノールを加え、析出した固体をろ取することで表記化合物を３．２８ｇ（収率８９％）得た。

（２）2-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinolin-6-amineの合成
６−ニトロキノリン １−オキシド 380mg(2mmol)、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン２６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸３ｍＬおよび無水酢酸５ｍＬの１，２−ジクロロエタン１０ｍＬ溶液を４日間還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水３０ｍＬを加え析出した固体をろ取した。この固体をＤＭＦ１２ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素０．２４ｇを加え、水素雰囲気下、室温で２２時間激しく撹拌した。触媒をろ別し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２→１：４）にて分離精製し、表記化合物を２０２ｍｇ（収率３７％）得た。

化合物Ｃ−２の合成
（１）6-nitro-1-oxyquinolin-3-olの合成
６−ニトロキノリン１．０４ｇ（６ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水２ｍＬの酢酸１０ｍＬ溶液を６０℃で３日間撹拌した。水１０ｍＬを加え析出している固体をろ別した。この固体をＤＭＦ３０ｍＬに溶解させ、メタノール５０ｍＬ加えることで析出した固体をろ取した。この固体をクロロホルム２０ｍＬに分散させ、超音波照射、加熱還流、熱時ろ過することで表記化合物を１７８ｍｇ（収率１４％）得た。

（２）2-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-6-nitroquinolin-3-yl acetateの合成
６−ニトロ−１−オキシキノリン−３−オール１７７ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン１２３ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸０．３ｍＬおよび無水酢酸１．５ｍＬの１，２−ジクロロエタン１．５ｍＬ溶液を２４時間還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７０：１）にて分離精製し、表記化合物を２９７ｍｇ（収率９５％）得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 2.45 ( 3H, s), 4.01 ( 3H, s), 7.28 ( 1H, dd, J = 4.8, 8.0 Hz), 8.04 ( 1H, s), 8.07 ( 1H, s), 8.19 ( 1H, d, J = 9.3 Hz), 8.41 ( 1H, dd, J = 2.5, 9.3 Hz), 8.46 ( 1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.69 ( 1H, d, J = 2.5 Hz), 9.05 ( 1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz).

（３）6-amino-2-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)quinolin-3-yl acetateの合成
２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−６−ニトロキノリン−３−イル アセテート２９７ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素のクロロホルム２０ｍＬ−メタノール１０ｍＬ懸濁液を水素雰囲気、室温で３日間激しく撹拌した。触媒をろ別し、溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１→５０：１）にて分離精製し、表記化合物を４７ｍｇ（収率１７％）得た。

化合物Ｅ−１の合成
7-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)quinoxalin-2(1H)-oneの合成
６−ニトロキノキサリン２（１Ｈ）−オン２６０ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシベンゼン４１４ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸２ｍＬの１，２−ジクロロエタン２６ｍＬ溶液を３日間還流した。ＤＭＦ４ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム水５０ｍＬを加え析出した固体をろ取した。この固体をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素０．０８ｇを加え、水素雰囲気下、室温で２４時間激しく撹拌した。触媒をろ別し、ろ液に過酸化水素水１ｍＬ−メタノール９ｍＬを加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液を水１００ｍＬに注ぎ、析出した固体をろ取することで、表記化合物を１９８ｍｇ（収率４９％）得た。

化合物Ｅ−３の合成
7-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2H-chromen-2-oneの合成
３，４−ジメトキシフェニル酢酸１．２１g（６mmol）、２，４−ジニトロアルデヒド１．２１g（６mmol）およびトリエチルアミン４．１７mL（３０mmol）の無水酢酸３０ｍＬ溶液を１８時間還流した。溶媒を留去することで得られたタール状物にメタノールを加え、不溶物をろ別したろ液に10%パラジウム炭素０．５ｇを加え、水素雰囲気下、室温で１８時間時間激しく撹拌した。触媒をろ別し、溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１→８０：１）にて分離精製し、表記化合物を１２５ｍｇ（収率７％）得た。

化合物Ｅ−４の合成
7-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)quinolin-2(1H)-oneの合成
３，４−ジメトキシフェニル酢酸１．２１ｇ（６ｍｍｏｌ）および２，４−ジニトロアルデヒド１．２１ｇ（６ｍｍｏｌ）の無水酢酸１．８４ｇ（１８ｍｍｏｌ）溶液に室温でトリエチルアミン０．８４ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間、６０℃で１時間１５分撹拌した。水２７ｍＬを加え、６０℃で１５分撹拌した。室温にした後、炭酸カリウム０．８ｍｏｌ／Ｌ水６０ｍＬ滴下し、６０℃で３０分撹拌した。氷冷しながら塩酸でｐＨを３とし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後に得られた茶色油状物にメタノール３０ｍＬと１０％パラジウム炭素０．２ｇを加え、水素雰囲気下、室温で１８時間時間激しく撹拌した。触媒をろ別し、溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１→８０：１）にて分離精製し、表記化合物を７３ｍｇ（収率４％）得た。

合成した化合物を用い、以下の薬理試験を行った。
ヒトメサンギウム細胞（ＮＨＭＣ）を用いた増殖阻害試験
９６ウェルカルチャープレートに、ＮＨＭＣ（２０％含有ＲＰＭＩ１６４０培地）を４×１０³ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌlの条件で播種し、一晩放置した。血清不含ＲＰＭＩ１６４０培地に交換し、さらに一晩放置した。試験直前に培地を０．５%ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地に置換した。次に、無刺激およびコントロールには溶媒のＤＭＳＯ（終濃度０．１％）を、それ以外のウェルにはサンプル（終濃度０．００１〜１０μｍｏｌ／Ｌ）を添加し、６０分間インキュベーションした。その後、recombinant human ＰＤＧＦ−ＢＢ（終濃度１０ｎｇ／ｍＬ） を添加し、４８時間ＣＯ₂インキュベーター内で培養した。培養終了２０時間前に、ＢｒｄＵ(終濃度１０μｍｏｌ／Ｌ) を添加した。培養終了後、培地を除去しハンクス液にて洗浄した。

次に、細胞固定液を加え３０分間固定した。固定液を除去し、１％ＢＳＡ−ＰＢＳにて６０分間ブロッキングを行った。次に、酵素標識ａｎｔｉ−ＢｒｄＵ抗体（終濃度０．０５Ｕ／ｍＬ）を添加し、６０分間放置した。洗浄後、発色基質液（21g/L citric acid monohydrate、8.6g/L NaOH、2mg/10mL 3,3’,5,5’- tetramethylbenzidine、15%DMSO、0.05%H₂O₂）を添加後、１５〜２０分間放置した。１ｍｏｌ／ＬのＨ₂ＳＯ₄を添加して反応停止後、４５０−６３０ｎｍの吸光度を測定した。阻害率は、各々の吸光度から以下の計算式にて算出した。
阻害率（％）= { １−（Ａ−Ｃ ）／（Ｂ−Ｃ）}×１００
上記式中、Ａはサンプル添加ウェルの吸光度、Ｂはコントロールウェルの吸光度、Ｃは無刺激ウェルの吸光度である。また、無刺激ウェルを阻害率１００%として、５０％阻害率濃度（ＩＣ₅₀）を算出した。得られた結果を下記表４４〜４７に示す。

ＰＤＧＦＲβ、ＫＤＲ、ＥＧＦＲ、ｃ−ＭｅｔおよびＩＧＦ−ＩＲ自己リン酸化測定試験
ヒト大動脈平滑筋細胞（ＡＯＳＭＣ）をタイプＩコラーゲンコート１２ウェルプレートに８×１０⁴個の条件で播種し、D−MEM／F−１２培地（１０％ＦＢＳ）中で一晩培養した。次いで、０．１％ＦＢＳ Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地に交換し、一晩培養した。新鮮な培地に置換後、無刺激およびコントロールウェルには、溶媒のＤＭＳＯ（終濃度０．１％) を、それ以外のウェルには各濃度（終濃度：０．００００１〜１０μｍｏｌ／Ｌ）に希釈したサンプルを添加した。ＣＯ₂インキュベータ内で２時間放置後、室温でＰＤＧＦ−ＢＢ （終濃度：５０ｎｇ／ｍＬ） にて５分間刺激した。培地を除去後、１mLの冷ＰＢＳ（−）（１００μｍｏｌ／Ｌ Ｎａ₃ＶＯ₄) で洗浄した。次いで、細胞溶解緩衝液（50mM Tris-HCl (pH7.5)、150mM NaCl、1% Igepal CA-630、0.5% deoxycholate、0.1% sodium dodecyl sulfate、50mM NaF、1mM Na₃VO₄、1/100量 Inhibitor cocktail）を添加し、４℃で３０分間以上放置した。細胞溶解液を回収し、１２,０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心後、上清をＥＬＩＳＡ（enzyme-linked immunosorbent assay） サンプルとした。

ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）をタイプＩコラーゲンコート１２ウェルプレートに１×１０⁵個を播種し、D−MEM／F−１２培地(10% FBS、20ng/mL acidic-FGF、50U/mL heparin)中で一晩培養した。新鮮な培地に置換後、無刺激およびコントロールウェルには、溶媒のＤＭＳＯ（終濃度０．１％）を、それ以外のウェルには各濃度（終濃度：０．００００１〜１０μｍｏｌ／Ｌ）に希釈したサンプルを添加した。ＣＯ₂インキュベータ内で２時間放置後、ｒｈＶＥＧＦ（終濃度：１０ｎｇ／ｍＬ）にて５分間刺激した。以下、ヒト大動脈平滑筋細胞と同様に細胞を溶解し、サンプルを調製した。

ヒト表皮癌細胞（Ａ−４３１）をタイプＩコラーゲンコート１２ウェルプレートに２×１０⁵個を播種し、サブコンフルエントな状態になるまでＤ−ＭＥＭ培地(10% FBS、4.5g glucose)中で培養した。試験前日に、ＦＢＳ無添加のＤ−ＭＥＭ培地(4.5g glucose)に置換し、一晩培養した。新鮮な培地に置換後、無刺激およびコントロールウェルには、溶媒のＤＭＳＯ（終濃度０．１％）を、それ以外のウェルには終濃度１０μｍｏｌ／Ｌとなるようにサンプルを添加した。ＣＯ₂インキュベータ内で２時間放置後、ｒｈＥＧＦ（終濃度：５０ｎｇ／ｍＬ）を添加し室温で３分間もしくはｒｈＨＧＦ（終濃度：１００ｎｇ／ｍＬ）を添加し１０分間刺激した。以下、ヒト大動脈平滑筋細胞と同様に細胞を溶解し、サンプルを調製した。

ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ−７）を１２ウェルプレートに２×１０⁵個を播種し、サブコンフルエントな状態になるまでＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地（１０％ＦＢＳ）中で培養した。試験前日に、ＦＢＳ無添加のＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地に置換し、一晩培養した。新鮮な培地に置換後、無刺激およびコントロールウェルには、溶媒のＤＭＳＯ（終濃度０．１％）を、それ以外のウェルには終濃度１０μｍｏｌ／Ｌとなるようにサンプルを添加した。ＣＯ₂インキュベータ内で２時間放置後、ｒｈＩＧＦ−Ｉ（終濃度：１００ｎｇ／ｍＬ）を添加し、３分間刺激した。以下、ヒト大動脈平滑筋細胞と同様に細胞を溶解し、サンプルを調製した。

各増殖因子受容体に対する抗体（ａｎｔｉ−ＰＤＧＦＲ、ａｎｔｉ−ＫＤＲ、ａｎｔｉ−ＥＧＦＲ、ａｎｔｉ−Ｍｅｔ、ａｎｔｉ−ＩＧＦ−ＩＲ）をＥＬＩＳＡ用プレートに添加しＣＯ₂インキュベータ内で５〜８時間放置した。各ウェルを洗浄液（0.05%tween20-PBS）で洗浄後、１％ＢＳＡ−ＰＢＳにて１時間ブロッキングした。洗浄したのち、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦもしくはＩＧＦ−Ｉで刺激した細胞の溶解液を細胞溶解用緩衝液で適宜希釈し、各ウェルに添加して、４℃で一晩放置した。洗浄液で洗浄後、ペルオキシダーゼ標識ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＹ２０）ａｎｔｉｂｏｄｙを添加した。室温で１時間反応後、洗浄した。発色基質液（21g/L citric acid monohydrate、8.6g/L NaOH、2mg/mL 3,3’,5,5’- tetramethyl -benzidine、15% DMSO、0.05% H₂O₂）を添加し、室温で１０〜１５分間放置した。１ｍｏｌ／Ｌ Ｈ₂ＳＯ₄ にて反応停止後、４５０ｎｍの波長で吸光度を測定した。自己リン酸化阻害率は、各々の吸光度から以下の計算式にて算出した。
阻害率（％）= { １−（Ａ−Ｃ ）／（Ｂ−Ｃ）}×１００
上記式中、Ａはサンプル添加ウェルの吸光度、Ｂはコントロールウェルの吸光度、Ｃは無刺激ウェルの吸光度である。得られた結果を下記表４４〜４７に併せて示す。

マウス抗ＧＢＭ腎炎に対する化合物４−８４の薬効評価
５−６週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスにヤギγグロブリンを１ｍｇ／マウスの用量で免疫した。５日後にマウスの体重で群分けを実施し、各群の体重がほぼ一定となるようにランダムに割り付けた。化合物４−８４を腹腔内投与し、直後にマウス抗ＧＢＭ血清を０．１５ｍＬ静脈注射した。化合物４−８４はその後４日間連日投与し、最終日に尿中蛋白排泄量を蛋白定量用キット（トネインTPII、大塚製薬（株）製）で測定した。血清クレアチニン値ならびに尿中クレアチニン値を自動分析装置（東芝メディカルシステムズ（株）製）により測定し、クレアチニンクリアランスを算出した。また、腎炎を惹起していないマウスを正常マウス群、腎炎を惹起し化合物を投与していないマウスをコントロール群とし、同様に測定した。得られた結果を下記表４８に示す。

Claims (38)

1. 下記一般式（Ｉ−Ａ）、
   

   

   [式中、Ｒ^1aは、シアノ基、アルコキシ基および−ＮＲ^7aＲ^8a（Ｒ^7aおよびＲ^8aはそれぞれ独立にアルキル基であり、Ｒ^7aおよびＲ^8aが隣接する窒素原子とともに下記一般式、
   

   

   （式中、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に１〜５の整数、Ｗ^1aは−ＣＨ₂−または−Ｏ−である）で表わされる環を形成してもよい）からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基；置換基が置換されていてもよいフェニル基；−Ｘ^1a−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^9a（Ｘ^1aは単結合またはアルキレン、Ｒ^9aは水素原子またはアルキル基である）；下記一般式、
   

   

   （式中、Ｘ^2aはアルキレン、Ｒ^10aはアルキル基である）で表わされる基；または水素原子であり、
   Ｒ^2aは水素原子またはアルキル基であり、
   Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＲ^6aはそれぞれ独立に、水素原子；アルコキシ基；ハロゲン原子；アルキル基；アミノ基；ニトロ基；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^11a（Ｒ^11aはアルキル基、アルコキシ基またはフェノキシ基である）；下記一般式、
   

   

   （式中、Ｙ^1aは酸素原子または硫黄原子、Ｒ^12aは水素原子またはアルキル基、Ｒ^13aおよびＲ^14aはそれぞれ独立に、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、水酸基、カルボキシル基およびピリジル基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；水酸基；フェニル基；水素原子；−Ｘ^3a−ＮＲ^15aＲ^16a（Ｘ^3aは単結合またはアルキレン、Ｒ^15aおよびＲ^16aはそれぞれ独立に水素原子またはアルキル基であり、Ｒ^15aおよびＲ^16aが隣接する窒素原子とともに下記一般式、
   

   

   （式中、ｍ３およびｍ４はそれぞれ独立に１〜５の整数、Ｗ^2aは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、アルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^17a（Ｒ^17aはアルキル基である）および−ＮＲ^18aＲ^19a（Ｒ^18aおよびＲ^19aはそれぞれ独立にアルキル基であり、Ｒ^18aおよびＲ^19aにより環を形成していてもよい）からなる群から選択される置換基が置換されていてもよい）で表わされる環を形成していてもよい）；下記一般式、
   

   

   （式中、ｍ５およびｍ６は、それぞれ独立に０〜５の整数、Ｘ^4aは単結合またはアルキレン、Ｗ^3aは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、ｍ５およびｍ６が同時に０である場合は除く）で表わされる基（アルキル基が置換されていてもよく、該置換基により環を形成してもよい）；−Ｘ^5a−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^20a（Ｘ^5aはアルキレン、Ｒ^20aは水素原子またはアルキル基であり、Ｘ^5aおよびＲ^20aにより環を形成していてもよい）であり、Ｒ^12aおよびＲ^13aにより、Ｒ^12aおよびＲ^14aにより、またはＲ^13aおよびＲ^14aにより環を形成していてもよく、Ｒ^13aおよびＲ^14aにより環を形成した場合、隣接する窒素原子とともに下記一般式、
   

   

   （式中、ｍ７およびｍ８はそれぞれ独立に１〜５の整数、Ｗ^4aは−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、置換基を有していてもよい）または下記一般式、
   

   

   （式中、ｍ９およびｍ１０はそれぞれ独立に１〜５の整数であり、置換基を有していてもよい）で表わされる環を形成していてもよい）で表わされる基；下記一般式、
   

   

   （式中、Ｒ^21a、Ｒ^22aおよびＲ^23aはそれぞれ独立にアルキルであり、Ｒ^21aおよびＲ^22aにより、またはＲ^21aおよびＲ^23aにより環を形成してもよい）で表わされる基；または下記一般式、
   

   

   （式中、Ｒ^24aはアルキル基である）で表わされる基である]で表わされることを特徴とする含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 前記Ｒ^1aがシアノ基、アルコキシ基および−ＮＲ^7aＲ^8a（Ｒ^7aおよびＲ^8aは上記のものと同じである）からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基である請求項１記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
3. 前記Ｒ^2aが水素原子である請求項１または２記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
4. 前記Ｒ^3aが水素原子、前記Ｒ^5aが水素原子またはハロゲン原子、前記Ｒ^6aが水素原子である請求項１〜３のうちいずれか一項記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
5. 前記Ｒ^5aが水素原子である請求項４記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
6. 前記Ｒ^4aがアミノ基；ニトロ基；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^11a（Ｒ^11aは上記のものと同じである）；下記一般式、
   

   

   （式中、Ｙ^1a、Ｒ^12a、Ｒ^13aおよびＲ^14aは上記のものと同じである）で表わされる基；または下記一般式、
   

   

   （式中、Ｒ^21a、Ｒ^22aおよびＲ^23aは上記のものと同じである）で表わされる基である請求項１〜５のうちいずれか一項記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
7. 前記Ｒ^4aが下記一般式、
   

   

   （式中、Ｙ^1aは酸素原子、Ｒ^12a、Ｒ^13aおよびＲ^14aは上記のものと同じである）で表わされる基である請求項６記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
8. 前記Ｒ^12aおよびＲ^13aが水素原子、前記Ｒ^14aがアルキル基または下記一般式、
   

   

   で表わされる基である請求項７記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
9. 下記一般式（Ｉ−Ｂ）、
   

   

   [式中、Ｒ^1bは水素原子またはアルキル基、
   Ｒ^2b、Ｒ^3b、Ｒ^4bおよびＲ^5bはそれぞれ独立に水素原子、カルボキシル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^6bまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^7b（Ｒ^6bおよびＲ^7bは−ＮＲ^8bＲ^9b（Ｒ^8b、Ｒ^9bはアルキル基であり、Ｒ^8bおよびＲ^9bにより環を形成してもよい）が置換されていてもよいアルキル基である）である] で表わされることを特徴とする含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
10. 前記Ｒ^1bが炭素数１〜６のアルキル基、前記Ｒ^2b、Ｒ^4bおよびＲ^5bが水素原子である請求項９記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
11. 前記Ｒ^3bが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^7b（Ｒ^7bは上記のものと同じである）である請求項９または１０記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
12. 前記Ｒ^7bが炭素数１〜１２のアルキル基である請求項１１記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
13. 下記一般式（Ｉ−Ｃ）、
    

    

    [式中、Ｒ^1cは水素原子またはアルキル基、Ｒ^2cは水素原子または−ＯＲ^7c（Ｒ^7cは水素原子またはアシル基である）、
    Ｒ^3c、Ｒ^4c、Ｒ^5cおよびＲ^6cはそれぞれ独立に水素原子、ニトロ基、アミノ基、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^8c（Ｒ^8cはアルキル基である）である] で表わされることを特徴とする含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
14. 前記Ｒ^1cが炭素数１〜６のアルキル基、前記Ｒ^3c、Ｒ^5cおよびＲ^6cが水素原子である請求項１３記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
15. 前記Ｒ^2cが水酸基である請求項１３または１４記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
16. 前記Ｒ^4cが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^8c（Ｒ^8cは炭素数１〜１２のアルキル基である）である請求項１３〜１５のうちいずれか一項記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
17. 下記一般式（Ｉ−Ｄ）、
    

    

    [式中、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3dおよびＲ^4dはそれぞれ独立に水素原子、ニトロ基、アミノ基または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^5d（Ｒ^5dは−Ｘ^1d−ＮＲ^6dＲ^7d（Ｘ^1dは単結合またはアルキレン、Ｒ^6dおよびＲ^7dはアルキル基であり、Ｒ^6dおよびＲ^7dにより、Ｘ^1dおよびＲ^6dにより、またはＸ^1dおよびＲ^7dにより環を形成してもよい）またはアルキル基である）である] で表わされることを特徴とする含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
18. 前記Ｒ^1d、Ｒ^3dおよびＲ^4dが水素原子である請求項１７記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
19. 前記Ｒ^2dが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^5d（Ｒ^5dは上記のものと同じである）である請求項１７または１８記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
20. 下記一般式（Ｉ−Ｅ）、
    

    

    [式中、Ｗ^1eは−ＮＨ−または−Ｏ−、Ｗ^2eは＝Ｎ−または＝ＣＨ−、
    Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3eおよびＲ^4eはそれぞれ独立に水素原子、アミノ基または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^5e（Ｒ^5eは−ＮＲ^6eＲ^7e（Ｒ^6e、Ｒ^7eはアルキル基であり、Ｒ^6eおよびＲ^7eにより環を形成してもよい）が置換されていてもよいアルキル基である）である] で表わされることを特徴とする含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
21. 前記Ｒ^1e、Ｒ^3eおよびＲ^4eが水素原子、Ｒ^2eが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^5e（Ｒ^5eは上記のものと同じである）である請求項２０記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
22. 請求項１〜８のうちいずれか一項記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、下記一般式（ＩI−Ａ）、
    

    

    （式中、Ｒ^1aは上記のものと同じである）で表わされる７−アザインドール誘導体またはその前駆体と、下記一般式（ＩIＩ−Ａ）、
    

    

    （式中、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5aおよびＲ^6aは上記のものと同じである）で表わされるキノキサリン誘導体またはその前駆体と、を反応させる工程を含むことを特徴とする含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
23. 前記反応をブレンステッド酸存在下にて行う請求項２２記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
24. 前記ブレンステッド酸が酢酸またはトリフルオロ酢酸である請求項２３記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
25. 反応溶液に二酸化マンガンを添加する請求項２３または２４記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
26. 請求項１７〜１９のうちいずれか一項記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、下記一般式（ＩI−Ｄ）、
    

    

    で表わされる化合物と、下記一般式（ＩIＩ−Ｄ）、
    

    

    （式中、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^3dおよびＲ^4dは上記のものと同じである）で表わされるキノキサリン誘導体またはその前駆体と、を反応させる工程を含むことを特徴とする含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
27. 前記反応をブレンステッド酸存在下にて行う請求項２６記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
28. 前記ブレンステッド酸が酢酸またはトリフルオロ酢酸である請求項２７記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
29. 反応溶液に二酸化マンガンを添加する請求項２７または２８記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
30. 請求項２０または２１記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩のうち、前記Ｗ^1eが−ＮＨ−、Ｗ^2eが＝Ｎ−である化合物の製造方法であって、下記一般式（ＩI−Ｅ）、
    

    

    で表わされる化合物と、下記一般式（ＩIＩ−Ｅ）、
    

    

    （式中、Ｒ^1e、Ｒ^2e、Ｒ^3eおよびＲ^4eは上記のものと同じである）で表わされるキノキサリン誘導体またはその前駆体と、を反応させる工程を含むことを特徴とする含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
31. 前記反応をブレンステッド酸存在下にて行う請求項３０記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
32. 前記ブレンステッド酸が酢酸またはトリフルオロ酢酸である請求項３１記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
33. 反応溶液に二酸化マンガンを添加する請求項３１または３２記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
34. 請求項１〜２１のうちいずれか一項記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
35. ＰＤＧＦ阻害剤である請求項３４記載の医薬組成物。
36. 腎炎治療薬である請求項３５記載の医薬組成物。
37. 平滑筋増殖阻害薬である請求項３５記載の医薬組成物。
38. 再狭窄治療薬である請求項３５記載の医薬組成物。