JPH11504922A - 蛋白チロシンキナーゼ媒介細胞増殖を抑制するためのピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉの６−アリールピリド〔2,3-d〕ピリミジン７−イミン、７−オンおよび７−チオン類は蛋白チロシンキナーゼの阻害剤であり、このため、これにより媒介される細胞増殖の治療に有用である。化合物はガン、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および乾癬の治療に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 蛋白チロシンキナーゼ媒介細胞増殖を抑制 するためのピリド〔2,3-d〕ピリミジン類 発明の分野 本発明は蛋白チロシンキナーゼ（PTK）媒介細胞増殖の抑制に関する。特に本 発明は、ピリド〔2,3-d〕ピリミジンおよび細胞の増殖および蛋白チロシンキナ ーゼの酵素活性の抑制におけるその使用に関する。 発明の背景 多くの疾患は細胞の増殖と分化が制御不能であるという特徴を有する。 これらの疾患の状態には種々の細胞およびガン、アテローム性動脈硬化症および 再狭窄のような罹患状態が関与している。生育因子の刺激、自己リン酸化および 細胞内蛋白基質のリン酸化が増殖性疾患の病理化学における重要な生物学的現象 である。 正常細胞においては蛋白基質上のチロシン残基のリン酸化が、剌激された細胞 外生育因子受容体により開始される細胞内生育シグナリング経路において重要な 機能を果たす。例えば血小板由来生育因子（PDGF）、腺維芽細胞生育因子（FGF ）、および表皮生育因子（EGF）のような生育因子とそれらに対応する各細胞外 受容体との会合により、その受容体の細胞内チロシンキナーゼ酵素ドメインが活 性化され、これにより各細胞内基質または受容体自身のリン酸化が触媒される。 リガンド結合に応答した生育因子受容体のリン酸化は自己リン酸化として知られ ている。 例えば、EGF受容体はその２つの最重要リガンドとしてEGFおよび変換生育因子 α(TGFα)を有する。受容体は正常な成人では最小限のみの機能しか有さないよ うに思われるが、大部分のガン、特に結腸ガンおよび乳癌の疾患過程に関与して いる。緊密な関係を有するErb-B2および Erb-B3受容体はその主要リガンドとしてHeregulin族を有し、受容体の過剰発現 および突然変移は予後不良の乳癌における主要な危険因子であることが明らかに されている。 血管平滑筋（VSMC）の増殖と指向性移行は血管リモデリング、再狭窄およびア テローム性動脈硬化症のような過程における重要な要素である。血小板由来生育 因子は最も強力な内因性VSMC有糸分裂促進物質および化学誘引物質の１つとされ ている。PDGF-Aおよび-B鎖およびPDGF受容体の血管mRNA過剰発現はバルーン傷害 ラット頸動脈において観察されている(J．Cell．Biol.，111：2149-2158(1990)) 。この傷害モデルにおいては、PDGFの注入により脈管内膜の肥厚化とVSMCの移行 も大きく促進される（J．Clin．Invest.，89：507-511(1992)）。更に、PDGF中 和抗体はバルーン傷害後の脈管内膜の肥厚化を顕著に低減する（Science，253： 1129-1132(1991)）。PDGFシグナルトランスダクション経路をブロックするチル ホスチン（Tyrphostin）受容体チロシンキナーゼ阻害剤はラット腕傷害モデルに おいてin vivoでPDGF促進受容体チロシンキナーゼリン酸化を抑制することが解 っている（Drug Develop．Res.，29：158-166(1993)）。 酸性腺維芽細胞生育因子（aFGF）および塩基性腺維芽細胞生育因子（bFGF）は 両方とも多くの生物学的活性、例えば、細胞の増殖および分化を促進する能力を 有する。VSMCにFGFが関与していることを裏付ける直接の証拠は、LindnerとReid y（Proc．Natl．Acad．Sci.，USA，88：3739-3743(1991)）により報告されてお り、これらの研究者はラット頸動脈のバルーン血管形成術の前にbFGFに対する中 和抗体を注射により全身投与することにより、傷害の２日後の測定で80％より大 きく傷害誘発中膜SMC増殖を抑制することを明らかにしている。損傷を受けた細 胞か ら放出されたbFGFがパラクリン的に作用してVSMCの生育を誘発すると考えられる 。最近LindnerとReidy(Cir．Res.，73：589-595(1993))はバルーン傷害ラット頸 動脈の正面標本においてVSMCおよび内皮細胞を複製する際にbFGFのmRNAとFGFR-1 の両方の発現が増大したことを報告している。データは傷害を受けた動脈におい てbFGFおよびFGFR-1のリガンド／受容体系が新内膜形成につながるVSMCの継続的 増殖応答に関与している可能性を示す証拠となっている。 Buchdunger等Proc．Natl．Acad．Sci.，92巻，1995年3月，2558-2562において 、PDGF受容体チロシン蛋白キナーゼ阻害剤によるin vitroおよびin vivoの両方 のPDGFシグナルトランスダクション経路の抑制について報告している。化合物は 星状細胞腫細胞系統を用いた腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を示している。 即ち、EGF、PDGF、FGFおよび他の生育因子はガン、アテローム性動脈硬化症お よび再狭窄のような細胞増殖性疾患の病理機序において中枢の役割をしている。 対応する受容体と会合することにより、これらの生育因子はDNA合成および細胞 分裂に至る最初の生化学的現象の１つとしてチロシンキナーゼ活性を促進する。 これにより、細胞内生育因子シグナルトランスダクション経路を有する蛋白チロ シンキナーゼを阻害する化合物は細胞増殖性疾患の治療に有用な薬剤となる。我 々は今回特定のピリド〔2,3-d〕ピリミジン類が蛋白チロシンキナーゼを阻害し 、アテローム性動脈硬化症、再狭窄およびガンの治療および予防に有用であるこ とを発見した。 幾つかのピリド〔2,3-d〕ピリミジンが知られている。例えば、米国特許3,534 ,039号は一連の2,7−ジアミノ−６−アリールピリド〔2,3-d〕ピリミジン化合物 を利尿剤として開示しており；米国特許3,639,401号は 一連の６−アリール−2,7−ビス〔(トリアルキルシリル)アミノ〕ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン化合物を利尿剤として開示しており；米国特許4,271,164号は一連 の６−置換アリールピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−アミンおよび誘導体を抗 高血圧剤として開示しており；欧州特許出願0 537 463 A2号は除草剤として有用 な一連の置換ピリド〔2,3-d〕ピリミジンを開示している。上記した参考文献の 何れも本発明の化合物を記載しておらず、またこのような化合物がアテローム性 動脈硬化症、再狭窄、乾癬およびガンの治療に有用であることも示唆していない 。 発明の要約 本発明は蛋白チロシンキナーゼの阻害に有用であり、このためアテローム性動 脈硬化症、再狭窄、乾癬およびガンの細胞増殖性疾患の治療に有効なピリド〔2, 3-d〕ピリミジンとして特徴づけられる新しい化合物を提供する。特に本発明は 、下記式Ｉ： 〔式中、 ＸはNH、Ｎ−アシル、ＯまたはＳであり； R₁はNR₃R₄、S(O)₀、₁または₂-R₃またはOR₃であり； R₂、R₃およびR₄は独立して水素、(CH₂)nPhただしPhはフェニルまたは置換フェ ニルであり、そしてｎは０、１、２または３であるもの；ヘテロ芳香族、シクロ アルキル、C₁−C₆アルカノイル、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルおよびC₂− C₆アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はNR₅R₆ 、フェニル、置換フェニル、チオアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、カル ボキシ、ハロゲン、シク ロアルキルで置換されていてよく、そしてここでR₅およびR₆は独立して、水素、 C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、(CH₂)nPhただしPhがフ ェニルまたは置換フェニルであり、そしてｎが０、１、２または３であるもの、 シクロアルキル、ヘテロ芳香族であり、そしてR₅とR₆はそれらが連結している窒 素原子と一緒になって炭素原子３〜７個を有し場合により窒素、置換された窒素 、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１、２または３個を含むような環 を形成することができ； R₄は更に-C(=O)R₃、-C(=O)OR₃、-SO₂R₃、-SO₂NR₅R₆、-C(=O)NR₅R₆、-C(=S)NR₅ R₆、-C(=NH)R₃、-C(=NH)NR₅R₆であることもでき、そしてR₃とR₄はそれらが連結 している窒素原子と一緒になって炭素原子３〜７個そして場合により窒素、酸素 およびイオウから選択されるヘテロ原子１、２または３個を含むような環を形成 でき； Arはフェニル、置換フェニルまたはヘテロ芳香族である〕の化合物および医薬 上許容されるその塩により定義される化合物に関する。 好ましい化合物は、ArがフェニルまたはC₁−C₆アルキルおよびハロから選択さ れる基、特にクロロまたはブロモのようなハロ１個または２個で置換されている フェニルであるような上記式を有する。 更に好ましい化合物は、R₂がC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、フェニルお よびベンジルのような(CH₂)nPh、またはシクロプロピルのようなC₃−C₆シクロア ルキルであるような化合物である。 特に好ましい化合物群はＸがＯであるような上記式を有する。 別の好ましい化合物群はＸがNHであるような化合物である。これらはイミンで あり、ＸがＯであるような化合物をもたらす中間体として特に有用である。 特に好ましい化合物は、R₁がNH₂またはNHR₃であり、ここでR₃が場合によりNR₅ R₆で置換されたC₁−C₆アルキルであるような上記式を有する。 特に好ましい本発明の化合物群は下記式： 〔式中、R₁はNR₃R₄、OR₃またはSR₃であり、ここでR₃は水素またはC₁−C₆アルキ ルであり、そしてR₄は水素またはC₁−C₆アルカノイルであり；R₂はC₁−C₆アルキ ルであり、そしてR₇およびR₈は独立してC₁−C₆アルキルまたはハロ、特にクロロ 、フルオロまたはブロモである〕を有する。好ましいアルキル基はNR₅R₆で置換 されており、ここでR₅およびR₆は水素またはアルキルであるか、またはそれらが 連結している窒素原子と一緒 形成し、ここでR₉は水素、C₁−C₆アルキルまたは(CH₂)_nPhである。 別の好ましい化合物群は下記式： 〔式中、R₁、R₂、R₇およびR₈は上記のとおり定義される〕を有する。 別の好ましい化合物群は下記式： 〔式中、R₁、R₂、R₇およびR₈は上記のとおり定義される〕を有する。 R₂が水素である場合は、化合物は下記： の互変異体として存在することができる。 最も好ましい本発明の化合物は、下記式： 〔式中、R₂、R₇、R₈およびArは上記のとおり定義される〕を有する。理想的には R₂はメチルまたはエチルのようなアルキルであり、そしてR₇およびR₈はクロロま たはブロモのようなハロである。最も好ましいAr基はフェニル、理想的にはハロ 、C₁−C₆アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、カルボキシ、C₁−C₆アルコ キシカルボニルおよびヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ 、C₁−C₆アルキルアミノおよびジ−C₁−C₆アルキルアミノで置換されたC₁−C₆ア ルキルから選択される基１個、２個または３個で置換されたフェニルである。特 に好ましいこれらの化合物群は下記式： 〔式中R₁₀はフェニル、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒド ロキシメチル、２−ジエチルアミノエトキシ、メトキシカルボニルメチル、カル ボキシ、カルボキシメチル、エトキシカルボニル、２−カルボキシエチルまたは ２−エトキシカルボニルエチルである〕を有する。 本発明はまた医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに式Ｉの化 合物を含有する医薬製剤を提供する。 本発明の範囲に包含される化合物は、EGFおよびerb B2、3および4のような他 の受容体のEGF族；FGF、PDGF、V-srcおよびC-srcのチロシンキナーゼドメインの 基質部位の１つ以上に対して特異的な親和性を有する。本発明の範囲に包含され る化合物は受容体のPDGF自己リン酸化を効果的に抑制し、そして血管平滑筋の増 殖および移行を抑制した。 蛋白キナーゼの阻害剤として、本発明の化合物は哺乳類の白血病、ガン、乾癬 、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑筋増殖、および術後血管狭窄および再 狭窄を含む増殖性疾患の抑制において有用である。 本発明の更に別の実施態様は、血管平滑筋増殖により誘発される疾患を有する 対象の治療方法である。その方法は、治療を要する対象に式Ｉの化合物有効量を 投与することにより血管平滑筋の増殖および／または移行を抑制することを包含 する。 発明の詳細な記述 本発明の化合物は非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態として存在 することができる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は非溶媒和形態と同等 であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。 式Ｉの化合物において、“C₁−C₆アルキル”という用語は炭素原子１〜６個を 有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ −ペンチル、ｎ−ヘキシル等を包含する。 “ハロ”とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。 “C₂−C₆アルケニル”とは炭素原子２〜６個および二重結合１個を有する直鎖 または分枝鎖の炭化水素基を指し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテ ニルブチル、３−ヘキセン−１−イル等を包含する。典型的なC₂−C₆アルキニル 基はプロピニル、２−ブテン−１−イル、３−ペンチン−１−イル等を包含する 。 “C₃−C₆シクロアルキル”とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシ ルおよびシクロペンチルのような環状ヒドロカルビル基を指す。 “C₁−C₆アルコキシ”とは酸素を介して結合した上記アルキル基を指し、その 例としてはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる 。 “C₁−C₆アルカノイル”基はカルボニルを介して連結したアルキル、 チル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルが包含される。 たはアリール（Ar）を指す。例えば、アシルには置換アルカノイルを含 むC₁−C₆アルカノイルが包含され、ここでアルキル部分はNR₅R₆またはカルボキ シル基またはヘテロ環基で置換されることができる。典型的なアシル基にはアセ チル、ベンゾイル等が包含される。 上記したアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基は置換されて いてよい。アルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基の一部となっ てよい置換基はNR₅R₆、フェニル、置換フェニル、チオアルキル（C₁−C₆）、C₁ −C₆アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C₁−C₆アルコキシカルボニル、ハロ 、シクロアルキルおよび５−または６員の炭素環または窒素、置換された窒素、 酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１または２個を有するヘテロ環であ る。“置換された窒素”とはC₁−C₆アルキルまたは(CH₂)_nPhを有する窒素である 。 即ち置換されたアルキル基の例には、２−アミノエチル、２−ジエチルアミノ エチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニ ルブチル、メチルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチ ル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、 ３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチルおよび２−(４−メチルピペラジ ニル)エチルが包含される。 即ち置換されたアルケニル基の例には、２−ジエチルアミノエテニル、３−ア ミノ−２−ブテニル、３−（１−ピペラジニル）−１−プロペニル、３−ヒドロ キシ−１−プロペニル、２−(１−ｓ−トリアジニル)エテニル、３−フェニル− ３−ペンテニル等が包含される。 置換されたアルキニル基の例には、２−メトキシエチニル、２−エチルスルフ ァニルエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−(ブチニル)、３−フェニル− ５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニ ル、４−シクロブチル−４−ヘキシニル等が包 含される。 典型的な置換アルコキシ基にはアミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２− ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプ ロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ等が包含される。 更に、置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例にはジメチルアミノ メチル、カルボキシメチル、４−ジエチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５− エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テ トラヒドロピリジニルブチル−３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テ トラヒドロチアゾル−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニル メチル等が包含される。 “Ar”という用語は未置換または置換された芳香族およびヘテロ芳香族基を指 す。ヘテロ芳香族基は環原子４〜９個を有し、うち１〜４個はＯ、ＳおよびＮか ら選択される。好ましい基は５−または６員の芳香族環内に１または２個のヘテ ロ原子を有する。単環系および２環系が包含される。典型的なAr基には、フェニ ル、３−クロロフェニル、2,6−ジブロモフェニル、ピリジル、３−メチルピリ ジル、ベンゾチエニル、2,4,6−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニ ル、フラニル、3,4−ジエチルフラニル、ナフチル、4,7−ジクロロナフチル等が 包含される。 好ましいAr基はフェニルおよびハロ、アルキル、アルコキシ、チオ、チオアル キル、ヒドロキシ、アルカノイル、-CN、-NO₂、-COOR₈、-CF₃、アルカノイルオ キシまたは式-NR₅R₆のアミノから独立して選択される基１、２または３個で置換 されたフェニルである。アルキルおよびアルコキシ基は上記したとおり置換され ることができる。例えば、典型的な基 2,6−ジ置換フェニルが特に好ましい。 即ち好ましい典型的なAr置換フェニル基には、２−アミノフェニル、３−クロ ロ−４−メトキシフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2,6−ジエチルフェニル、 ２−ｎ−ヘキシル−３−フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒド ロキシメチルフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2,6−ジクロロフェニル、４ −(３−アミノプロポキシ)フェニル−、2,6−ジフルオロフェニル、２−クロロ −６−メチルフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、2,6−ジメトキシフェニル 、４−（ジエチルアミノエトキシ）フェニル、2,6−ジヒドロキシフェニル、2,6 −ジブロモフェニル、2,6−ジニトロフェニル、2,6−ジ−（トリフルオロメチル ）フェニル、３−（ジメチルアミノエチル）フェニル、2,6−ジメチルフェニル 、2,3,6−トリメチルフェニル、2,6−ジブロモ−４−メチルフェニルなどが包含 される。 好ましい実施態様においては、式ＩのR₁は基NR₃R₄であり、ここでR₃およびR₄ は独立して、水素、C₁−C₆−アルキル、基NR₅R₆で置換されたC₁−C₆−アルキル であり、ここでR₃は水素であり、そしてR₄はC₁−C₅−アルカノイルまたはCOOHで 置換されたアルカノイルである。このようなNR₃R₄の例にはアミノ、メチルアミ ノ、ジイソプロピルアミノ、アセチ ルアミノ、プロピオニルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、３−エチルアミノ ブチルアミノ、３−ジ−ｎ−プロピルアミノープロピルアミノ、４−ジエチルア ミノブチル、アミノ、および３−カルボキシプロピオニルアミノが包含される。 R₃およびR₄はそれらが連結している窒素原子と一緒になって環を形成することが でき、これはヘテロ原子、好ましくは窒素を２個以上含んでいてよい。このよう な環状NR₃R₄基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニ ル、４−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モル ホリニル等が包含される。R₃およびR₄は更にオキソ基１個または２個で置換され た環状基を形成することもできる。例えば、R₃が水素でありR₄がアルカノイル( 即ちC₁−C₅−アルキルC=O）であり、アルキルがカルボキシまたはハロのような 置換基を有している場合は、このような基は環化されて環状ケトンとされること ができる。典型的な基には２−ケトピロリジニルおよび１−ピロリジニル−2,5 −ジオンが包含される。上記したとおり、好ましい化合物群はR₃が水素でありR₄ がアリール、特にフェニルおよびアミノアルキルおよびアミノアルコキシ、例え ばジメチルアミノエチルおよびジメチルアミノエトキシのような基で置換された フェニルであるような化合物である。 式Ｉの化合物は更に医薬上許容される酸付加塩および／または塩基塩の両方を 形成することができる。このような形態の全ては本発明の範囲内に包含される。 式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩は塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化 水素酸、ヨウ化水素酸、リン等の無機酸から誘導した塩、並びに、脂肪族モノお よびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン ジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスル ホン酸等のような有機酸から誘導した塩を包含する。即ち、このような塩には、 硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リ ン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物 、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩 、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイ ン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ ニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩 、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル ホン酸塩等が包含される。更に、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、およ びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩（例えばBergeS.M.，等のPharmaceutical Sa lts，J．of Pharmaceutical Science，66：1-19(1977)参照）も包含される。 塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で十分な量の所望の酸と遊離の塩基型 を接触させて塩を生成することにより調製する。遊離の塩基型は従来の方法で塩 型を塩基に接触させ、遊離の塩基を単離することにより再生する。遊離の塩基型 は極性溶媒中の溶解度のような特定の物性において対応する塩型とは有る程度異 なるが、その他の点においては、本発明の目的のためには塩はその対応する遊離 塩基と同等である。 医薬上許容される塩基付加塩はアルカリおよびアルカリ土類金属または有機ア ミンのような金属またはアミンを用いて形成する。カチオンとして使用する金属 の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適当なア ミンの例は、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン 、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカ インである（例えばBerge S.M.，等のPharmaceutical Salts，J．of Pharmaceutical Science，66：1-19(1 977)参照）。 酸性化合物の塩基付加塩（例えばR₃がカルボキシメチルまたは３−カルボキシ ブチルのようなカルボキシアルキル基である場合）は、従来の方法で十分な量の 所望の塩基と遊離の酸型を接触させて塩を生成することにより調製する。遊離の 酸型は従来の方法で塩型を酸に接触させ、遊離の酸を単離することにより再生す る。遊離の酸型は極性溶媒中の溶解度のような特定の物性において対応する塩型 とは有る程度異なるが、その他の点においては、本発明の目的のためには塩はそ の対応する遊離酸と同等である。 本発明の形態は現時点で好ましいと考えられる実施態様を構成しているが、他 の多くの形態が考えられる。本明細書では考えられる同等の形態や本発明の派生 形態の全てを記載するわけではない。本明細書で使用する用語は限定するのでは なく説明することを意図しており、本発明の範囲内で多様な変更が可能であると 考えられる。 式Ｉの化合物はスキームＩ−VIIに記載した合成に従って調製する。これらの スキームは厳密な構造を記載している場合が多いが、その方法は、有機化学で標 準的な方法により反応性の官能基の保護と脱保護を適切に考慮すれば、式Ｉの類 縁化合物にも広範に適用される。例えば、ヒドロキシ基は望ましくない副反応を 防止するために、一般的には分子の他の部位における化学反応の間エーテルまた はエステルに変換することが必要である。ヒドロキシ保護基は容易に脱離され遊 離のヒドロキシとなる。アミノ基およびカルボン酸基も同様に誘導して望ましく ない副反応から保護する。典型的な保護基およびこれらを連結および脱離するた めの方法は、GreeneとWutsによりProtective Groups in Organic Synthesis， John Wiley and Sons，New York（第2版；1991）およびMcOmieによりProtective Groups of Organic Chemistry，Plenum Press，New York，1973に詳細に記載さ れている。 スキームＩはピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−オンおよび本発明の７−( 8H)−イミド、ＸがＯまたはNHであるような式Ｉの化合物を調製するための典型 的な方法を記載したものである。合成は、エチルエトキシメチレンシアノアセテ ートのようなシアノアセテートを２−メチル−２−チオシュード尿素スルフェー トのようなチオシュード尿素と反応させて５−シアノ−４−ヒドロキシ−２−（ メチルスルファニル）ピリミジンとすることにより開始する。この反応はHelv． Chim．Acta.，42：763-772（1959）に詳細に記載されている。次に４−ヒドロキ シピリミジンをオキシ塩化リンまたはチオニルクロリドのようなハロゲン化剤と 反応させて４−ハロピリミジン、例えば５−シアノ−４−クロロ−２−（メチル スルファニル）ピリミジンとする。次にハロピリミジンをアミンR₂NH₂と反応さ せて５−シアノ−４−置換アミノ−２−(メチルスルファニル)ピリミジンとする 。使用するアミンは、R₂を式Ｉの最終生成物で望ましいような基、例えば、メチ ルのようなアルキルとするか、または、R₂は後で除去できる基、例えばベンジル 等とすることによりR₂が水素であるような式Ｉの化合物を生成することができる 。R₂が水素であるような化合物は定法によりアルキル化およびアシル化できる。 ハロピリミジンをアミンR₂NH₂との間の反応は典型的には等モル量のハロピリ ミジンとアミンをトルエン、キシレン、塩化メチレン等のような非反応性の有機 溶媒中、約50℃〜約150℃の温度で混合することにより行う。所望により過剰の アミンを用いることができる。次に生成された４−アミノピリミジンをヒドラジ ンまたは置換ヒドラジンと反応させ て２−メチルスルファニル基を置き換えることにより２−ヒドラジノ−４−置換 アミノ−５−シアノピリミジンを得る。ヒドラジノピリミジンを水性無機酸中亜 硝酸ナトリウムと反応させることによりヒドラジン基のジアゾ化を起こし、２− アジド−４−（置換アミノ）−５−シアノピリミジンを得る。この化合物をラネ ーニッケルのような還元剤と反応させることによりシアノ基とアジド基の両方の 水素化が起こり、２−アミノ−４−（置換アミノ）−５−ピリミジンカルボキシ アルデヒドが得られる。 ４−（置換アミノ）−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドは市販の４−ハロ −５−ピリミジンカルボン酸エステルを出発物質として調製することもできる。 例えば、２−メチルスルファニル−４−クロロ−５−ピリミジンカルボン酸エチ ルエステル(Aldrich Co.より入手)をメチルアミン、ベンジルアミン等のような アミンR₂NH₂と反応させて４−クロロ基を置き換え、相当する２−メチルスルフ ァニル−４−(置換アミノ)−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステルとするこ とができる。エステル基は例えばテトラヒドロフラン中リチウムアルミニウムハ イドライドと反応させることによりアルコールに還元され、そして次にジクロム 酸ナトリウム、酸化マグネシウム(II)のような酸化剤と反応させることによりア ルコール基を酸化してアルデヒドとし、相当する２−メチルスルファニル−４− （置換アミノ）−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドとする。２−メチルスル ファニル基はヒドラジンと置き換えられ、ヒドラジノ基は上記したとおりジアゾ 化されその後還元されて所望の２−アミノ−４−（置換アミノ）−５−ピリミジ ンカルボキシアルデヒドが得られる。 次に、スキームＩに示すとおり、ピリミジンカルボキシアルデヒドを 塩基の存在下、そして、キシレン、２−エトキシエタノール、ジオキサン等のよ うな溶媒中、アリールアセトニトリルと反応させる。使用できる典型的な塩基に は、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、金属ナトリウム、炭酸カリウム 等が包含される。ピリミジンカルボキシアルデヒドおよびアリールアセトニトリ ルは典型的にはほぼ等モル量で使用する。使用できる典型的なアリールアセトニ トリルにはフェニルアセトニトリル、2,6−ジクロロフェニルアセトニトリル、2 ,6−ジメチルフェニルアセトニトリル、ｏ−トリルアセトニトリル、ピリジルア セトニトリル、フラニルアセトニトリル、ナフチルアセトニトリル等が包含され る。反応は典型的には、メチルまたはエチルセロソルブ、ジグライム、ジメチル ホルムアミド等のような非反応性溶媒中、約50℃〜約200℃の高温で行い、一般 的には約２〜約24時間以内に実質的に終了する。生成物であるＸがNHでありR₁が NR₃R₄であるような式Ｉの６−アリール−７−イミノ−８−置換−7,8-ジヒドロ ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミンは反応混合物に水を添加すること により容易に単離され、その際一般的には生成物が析出する。生成物イミンは、 所望により、酢酸エチル、アセトン、イソプロパノール等のような溶媒から再結 晶させるか、またはシリカゲルのような固体支持体上のクロマトグラフィーによ り、更に精製することができる。 このようにして調製された６−アリール−７−イミノ−８−置換−7,8−ジヒ ドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミンは下記： 〔式中R₂、R₃、R₄およびArは上記の通り定義される〕の式を有する。このように して得られた典型的なイミンには以下のものが包含される。 ６−アリール−７−イミノ−８−置換−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−２−イルアミンは有用な治療薬であり、同時に、塩酸、硫酸、リン酸等の ような無機酸中単に加熱することにより相当する７−ケト誘導体に容易に変換さ れるため、中間体でもある。加水分解は一般的には約60℃〜約200℃の温度で行 う場合は約５〜約24時間後に実質的に終了する。生成物である２−アミノ−６− アリール−８−置換ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−オンは例えば減圧下 の蒸発および酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン等のような共通の溶媒 からの再結晶化により反応溶媒を除去することにより、容易に単離される。 あるいは本発明の７−オキソピリド〔2,3-d〕ピリミジンはスキームIIに示す とおり無機酸中７−アミノピリドピリミジンを単に加水分解する ことにより調製することもできる。７−アミノピリドピリミジンは米国特許3,53 4,039号に記載の方法により容易に得られる。７−アミノピリドピリミジンを濃 塩酸、硫酸、リン酸等のような無機酸中に単に溶解する。加水分解反応は約80℃ 〜約200℃で行った場合一般的に約12時間〜約24時間で終了する。生成物は反応 溶媒を除去し、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の ような溶媒から結晶化することにより容易に単離される。 あるいは、７−オキソピリド〔2,3-d〕ピリミジンは以下： 〔式中R₂、R₃、R₄およびArは上記の通り定義され、そしてアルキルはメチル、エ チル、イソブチル等のような低級アルキル基である〕に示すとおり、2,4−ジア ミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドをアリールアセトエステルと反応さ せることにより調製できる。反応体は一般的にジメチルホルムアミド、テトラヒ ドロフランまたはエチルセロソルブ等のような非反応性溶媒中で混合し、そして アリールアセトエステルは一般的にピリミジンに対して過剰量で、例えば0.5〜1 .0モル過剰量で使用する。反応はナトリウムメトキシドまたは水素化ナトリウム のような塩基の存在下で行い、約50〜約120℃の高温で行った場合は一般的に約 ２時間〜約24時間以内に終了する。生成物である７−オキソピリド〔2,3-d〕ピ リミジンは反応溶媒を除去し、メタノール、酢酸エチル等のような有機溶媒から 生成物を結晶化することにより回収する。工程は２−オキシ（R₁＝-OR₃）および ２−チオ（R₁＝-SR₃）４−アミノ−５−ピ リミジンカルボキシアルデヒドを用いて相当する本発明の７−オキソ−２−オキ シおよび２−チオピリド〔2,3-d〕ピリミジンを得ることにより実施することが できる。 式ＩのR₂が水素ではない本発明の化合物は、上記した反応において置換アミン R₂NH₂を用いるか、または、R₂が水素であるようなピリドピリミジンをアルキル 化することにより、例えばスキームIIに示すとおり、容易に調製される。反応は 一般的に、ピリドピリミジンを等モル量または過剰量のアルキル化剤、例えばヨ ウ化メチル、ベンジルブロミド、ヨウ化３−ヘキセン−１−イル等のようなアル キルハライドと、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等のような相互溶 媒中で混合することにより行う。反応を触媒し、酸捕獲剤として機能させるため に水素化ナトリウムのような塩基を添加することができる。生成物である８−置 換ピリドピリミジンは、反応溶媒を除去することにより容易に単離され、所望に よりクロマトグラフィーまたはトルエン、アセトン等からの結晶化により更に精 製される。 スキームIIIは２−アミノピリドピリミジンとアシル化剤およびジアセチル化 剤との反応によるアミドおよび環状アミノ系の形成を説明するものである。例え ば、下記式： 〔式中R₂は水素ではなく、ＸはＯまたはＳであり、そしてArは上記の通り定義さ れる〕の２−アミノピリドピリミジンを等モル量または僅かに過剰量の酸ハロゲ ン化物または酸無水物と反応させることにより、２−アミノ基のアシル化を行う ことができる。典型的な酸ハロゲン化物には アセチルクロリド、臭化ベンゾイル、ヨウ化プロピオニル等が包含される。一般 的に用いられる無水物には、無水酢酸、無水プロピオニル、および無水酢酸酪酸 のような混合無水物が包含される。無水コハク酸等のようなアシル化剤を用いて スキームIIIに示す通り環状イミドを形成することもできる。 ＸがＳであるような本発明の化合物は、下記式： 〔式中R₁、R₂およびArは上記のとおり定義される〕を有する。このようなピリド ピリミジンチオンは相当する７−オキソ化合物（即ち、Ｘ＝Ｏのもの）を等量の Lawesson試薬または５硫化リンと溶媒中、好ましくはピリジンまたはトルエン中 、約90℃〜約125℃の温度で、約１〜約24時間反応させることにより調製する。 生成物は、全ての反応溶媒を単に除去することにより容易に単離され、そして所 望により、結晶化、クロマトグラフィー等のような通常の方法により更に精製す ることができる。 また本発明の２−オキシ、２−チオおよび２−アミノピリドピリミジン、下記 式： の化合物は、スキームIVおよびＶに記載する通り調製することもできる。 スキームIVはピリド〔2,3-d〕ピリミジン環系の２位に塩基性側鎖を有 する化合物、例えば、R₁がNR₃R₄でありR₃が水素またはNR₅R₆で置換されたC₁−C₆ アルキルであり、R4が水素であるようなものの合成方法を説明するものである。 第１段階では、４−メチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カ ルボアルデヒドのようなアルデヒドを、N,N−ジメチルホルムアミドのような相 互溶媒中、そして１〜５モル過剰の塩基、好ましくは、粉末炭酸カリウムまたは 炭酸セシウムの存在下、好ましくは110℃〜153℃の範囲の温度で、0.5〜25時間 、2,6−ジクロロフェニルアセトニトリルのようなアリールアセトニトリル誘導 体と縮合させる。得られた７−イミノ−２−メチルスルファニル誘導体は種々の ２−アミノ誘導体の調製のために有用である。例えば、N,N−ジエチルアミノプ ロピルアミンのような第１アミン100〜500パーセントモル過剰量で100℃〜150℃ の範囲の温度で約１〜約24時間処理することにより、相当する２−置換アミノ誘 導体が得られる。約100℃未満の温度の沸点を有するアミン、例えばメチルアミ ン、エチルアミン、プロピルアミン等の場合、適切な加圧ボンベを用いることに より所望の反応温度に到達することができる。得られた２−アミノ−７−イミノ 誘導体は所望により、６時間〜７日間の長時間、還流温度で、濃塩酸または硫酸 のような無機の強酸と反応させることにより、容易に加水分解されて、２−アミ ノ−７−オキソ誘導体となる。 あるいは、７−イミノ−２−メチルスルファニル誘導体をアシルハライドまた はアシル無水物、例えばアセチルクロリドまたは無水プロピオン酸との反応によ りアシル化することにより、相当する７−アシルイミノ−２−メチルスルファニ ルピリドピリミジンとすることができる。これらの化合物は上記したとおりアミ ンと反応させて、２−メチルスルファニル基の置換を行い、７位にアシルイミノ 基を有する（即ちＸ＝Ｎア シル）２−アミノピリドピリミジンとすることができる。７−アシルイミノ誘導 体は上記したとおり強酸と反応させることにより７−アシルイミノ基を加水分解 して７−オキソ基とすることができる。 式Ｉのスルファニル化合物、即ちR₁がSR₃であるような化合物は、ｍ−クロロ 過安息香酸、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム、過硫酸水素カリウム等のような 試薬と反応させることにより容易に酸化されて相当するスルホキシドおよびスル ホンとなる。上記したとおり、式Ｉのスルファニル、スルフィニルおよびスルホ ニル誘導体は、それらが容易にアミン（HNR₃R₄）と反応して親核置換を起こすた め、相当するアミノ誘導体を生成するために特に有用である。これは本発明の２ −アリールアミノおよび２−ヘテロアリールアミノ化合物（例えばR₃がフェニル またはピリジル）を調製するための特に好ましい方法である。上記した酸化およ び親核置換反応は、スキームVIに示すとおりである。 式Ｉのスルファニル化合物の酸化は、これを等モル量の酸化剤、好ましくはｍ −クロロ過安息香酸と反応させて相当するスルホキシドとするか、または２モル 当量と反応させて相当するスルホンとすることにより行う。酸化は典型的にはク ロロホルムまたはジクロロメタンのような有機溶媒中で行い、25℃〜45℃で行っ た場合は典型的には１〜24時間以内に終了する。より大量の酸化剤を用いてより 長く反応を行うことによりスルホンの形成の終了を確実に行うことができる。相 当するスルホキシドまたはスルホンは濾過によるか、または減圧下蒸留による反 応溶媒の除去により、容易に単離される。 アミンはスルファニル、スルフィニルおよびスルホニル基を容易に置換してR₁ がNR₃R₄であるような式Ｉの化合物を与える。これはアリールアミノ化合物、即 ちフェニルアミノ、置換フェニルアミノ、ヘテロアリ ールアミノ（例えばピリジルアミノ、チエニルアミノ）および置換ヘテロアリー ルアミノ（例えばエチルピリジルアミノ）を生成するための特に好ましい方法で ある。置換はスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル化合物をアミン、好 ましくは第１または第２アミンと混合することにより行う。一般的にアミンはス ルファニル、スルフィニルまたはスルホニル化合物に対して過剰量、例えば、約 20〜500モル過剰量で使用する。反応体は一般的に純粋な状態で、または相互有 機溶媒中、例えば、ジメチルホルムアミド、（エトキシエチル）エーテル、氷酢 酸、ジメチルスルホキシド等の中で混合する。反応は約100℃〜約250℃の高温で 行う場合は一般的に約５分〜約６時間後に終了する。生成物、即ちR₁がNR₃R₄で あるような式Ｉの化合物は、濾過により、または、反応溶媒を蒸発除去すること により、容易に単離される。生成物は、所望により結晶化、クロマトグラフィー 等により更に精製することができる。 あるいは本発明の２−アミノピリドピリミジン(R₁がNR₃R₄であるような式Ｉの 化合物)は2,4−ジアミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドをアリールアセ トニトリル(ArCH₂CN)と反応させることにより調製することもできる。2,4−ジア ミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒドは容易に入手できる２−スルファニ ルまたはスルフィニルピリミジンからアミンを用いた親核置換により上記した通 り調製することができる。例えば、２−スルファニル−４−置換アミノ−５−ア ルコキシカルボニルピリミジンをオキサジリジンのような酸化剤と反応させるこ とにより、相当するスルホキシドまたはスルホンを得ることができる。スルホキ シドまたはスルホン置換基はアミン（HNR₃R₄）との反応により容易に置き換えら れ、相当する2,4−ジアミノ−５−アルコキシカルボニルピリミジンが得られる 。アルコキシカルボニル部分は定法（即ち還元してアル コールとし、アルコールを酸化してアルデヒドとする方法）によりアルデヒドに 変換することができる。2,4−ジアミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド はアリールアセトニトリルと容易に反応し、本発明の２−アミノ−６−アリール ピリドピリミジンが得られる。以上の反応はスキームVIIに記載する。 上記したとおり、本発明の化合物の一部は塩基性の置換基、例えばアミノ基の 存在により、本来は塩基性である。R₁がNR₃R₄であるような式Ｉの化合物は、典 型的には塩基性である。このような塩基性化合物は、多くの無機または有機性の 酸とも医薬的に許容される塩を容易に形成する。塩は典型的には結晶性であり、 一般的に水溶性であり、このため、経口投与等によく適している。 スキームＶは２−オキシピリドピリミジンの合成を記載している。上記したと おり２−メチルスルファニル中間体は、一般的には等モル量の水素化ナトリウム およびアルコールを用いて形成されるエトキシエタノールナトリウム塩のような アルコレートと反応させることができる。エトキシエタノールは典型的には反応 溶媒として使用される。反応は約100℃〜約150℃の高温で最も良好に行うことが でき、通常は約15分〜６時間後に終了する。得られた２−（２−エトキシ）エト キシエーテルは約５分〜約１時間、無機の強酸、好ましくは６Ｎ塩酸と反応させ ることにより２−ヒドロキシ化合物に容易に変換される。２−ヒドロキシ−７− イミノ誘導体は無機の強酸、好ましくは濃塩酸との、還流温度での６時間〜７日 間の長時間反応により、加水分解されて７−オキソ化合物とすることができる。 ２−ヒドロキシ誘導体（好ましくはR₂が水素以外の場合）のアルキル化およびア ラルキル化は、所望により、典型的には粉末炭酸カリウムのような塩基の存在下 、相互溶媒中、好ましくはジメチ ルホルムアミド中、ヨウ化メチル、ベンジルブロミド、ジエチルアミノエチルク ロリド等のようなアルキル化剤と反応させることにより行ってよい。このような 反応は約25℃〜100℃の温度で行う場合、通常は約２時間以内に終了する。生成 物は、反応溶媒を除去することにより容易に単離され、そして結晶化、クロマト グラフィーなどにより更に精製することができる。 式中Ｌはクロロまたはブロモのような脱離基であり、ｍは１、２、３または４の 整数である。 以下の詳細な実施例は本発明の化合物の合成を更に説明するものである。実施 例は説明を意図するのみであり、本発明をいかなる点においても制約するもので はない。 実施例１ ５−シアノ−４−ヒドロキシ−２−(メチルスルファニル)ピリミジン メタノール(800ml)中の新しく蒸留したエチルエトキシメチレンシアノアセテ ート（118.99ｇ）の溶液に、５℃で２−メチル−２−チオシュード尿素（107.69 ｇ）を添加した。この混合物に、メタノール(800ml)中に金属ナトリウム(35.59 ｇ)を溶解することにより調製したメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液 を添加した。反応混合物を室温に戻し、６時間撹拌した。一夜放置した後、溶媒 を減圧下に除去し、残存物を撹拌しながら50℃の水1500mlに溶解し、溶液を熱時 濾過した。濾液を濃塩酸でpH２まで酸性化し、室温で一夜放置した。生成物を濾 過して集め、乾燥し、５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルピ リミジン48.33ｇを得た。この生成物は更に精製することなく、次段階 に直接用いた。 実施例２ ４−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニルピリミジン 実施例１の５−シアノ−４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン （48.33ｇ）およびオキシ塩化リン（150ml）の混合物を３時間還流下に加熱した 。反応混合物を室温に戻し、濾過し、濾液を真空下に濃縮乾固させた。残存物を 塩化メチレンと氷水との間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグ ネシウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残存物を撹拌しながらヘキ サン(750ml)中還流下に加熱した。熱ヘキサン溶液を不溶性物質から傾瀉分取し 、室温に戻し、標題化合物４−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニルピ リミジン32ｇを得た。 実施例３ ５−シアノ−４−メチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン ジエチルエーテル(700ml)中の実施例２の４−クロロ−５−シアノ−２−メチ ルスルファニルピリミジンの冷溶液（５℃）に20分間メチルアミンガスをバブリ ングした。反応混合物を５℃で30分間撹拌し、次に、室温に戻し、一夜撹拌した 。シリカゲルプレート上の薄層クロマトグラフィーによれば応は不完全であった 。反応混合物を再度５℃に冷却し、メチルアミンガスを更に20分間撹拌しながら 懸濁液にバブリングした。反応混合物を６時間25℃で撹拌し、次に一夜放置した 。不溶生成物を集め撹拌しながら水中に懸濁した。懸濁液を濾過し、生成物を真 空下に乾燥して標題化合物５−シアノ−４−メチルアミノ−２−メチルスルファ ニルピリミジン25.87ｇを得た。融点185〜187℃ 元素分析値：C₇H₈N₄S： 計算値：C，46.54; H，4.47; N，31.09 測定値：C，46.62; H，4.61; N，31.43 実施例４ ５−シアノ−２−ヒドラジノ−４−メチルアミノピリミジン エタノール(250ml)中の実施例３の５−シアノ−４−メチルアミノ−２−メチ ルスルファニルピリミジン(25.86ｇ)およびヒドラジン水和物（52ml）の混合物 を３時間撹拌しながら還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、不溶性の 生成物を濾過して集め、冷水性エタノール（１：１）で洗浄し、標題化合物23ｇ を得た。エタノールから結晶化させ５−シアノ−２−ヒドロジノ−４−メチルア ミノピリミジンの分析上純粋な試料を得た。融点247〜249℃ 元素分析値：C₆H₈N₆： 計算値：C，43.90; H，4.91; N，51.21 測定値：C，44.05; H，4.92; N，51.39 実施例５ ２−アジド−５−シアノ−４−メチルアミノピリミジン 水(260ml)および濃塩酸(26.5ml)の混合物中の実施例４の５−シアノ−２−ヒ ドロジノ−４−メチルアミノピリミジン（21.7ｇ）の冷溶液（５℃）に水（25ml ）中のNaNO₂（10.03ｇ）の溶液をオーバーヘッドメカニカルスターラーを用いな がら滴下添加した。白色沈殿が形成され、添加終了後、反応混合物を更に20分間 ５℃で撹拌した。不溶性の生成物を濾過し、冷水で洗浄し、一夜高真空下で23℃ で乾燥後、標題化合物を得た。エタノールから結晶化することにより、分析上純 粋な２−アジド−５−シアノ−４−メチルアミノピリミジンの試料を得た。融点 225〜230℃ 元素分析値：C₆H₅N₇： 計算値：C，41.14; H，2.88; N，55.99 測定値：C，40.88; H，2.81; N，55.82 実施例６ ２−アミノ−４−メチルアミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド 50％水性ギ酸400ml中の実施例５の２−アジド−５−シアノ−４−メチルアミ ノピリミジン(22.24ｇ)の懸濁液に、ラネーニッケル触媒(５ｇ)を添加した。反 応混合物をParr水素化装置中、水素雰囲気下（40.1psi）に撹拌した。混合物を 室温で振盪するに従い、激しくガスが発生した。30分後装置を脱気し、更にラネ ーニッケル（５ｇ）を添加し、装置に再度水素を充填し、混合物を一夜振盪した 。触媒を濾過して除去し、濾液を高真空下に蒸発させた。残存物を水中に懸濁し 濾過した。不溶性の物質を集め沸騰水450mlに溶解した。水溶液を濾過し、濾液 のpHを１Ｎ水酸化ナトリウムで７に合わせた。沈殿した生成物を濾過して集め、 エタノールから再結晶させ、２−アミノ−４−メチルアミノ−５−ピリミジンカ ルボキシアルデヒド5.0ｇを得た。 実施例７ ６−（2,6−ジメチルフェニル）−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジヒドロピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミン −10℃の２−エトキシエタノール（７ml）に撹拌しながら水素化ナトリウム（ 鉱物油中60％懸濁液、2.08ミリモル）を慎重に添加した。混合物を室温に戻し、 2,6−ジメチルフェニルアセトニトリル(1.5ｇ、10.33ミリモル)、次いで実施例 ６の２−アミノ−４−メチルアミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド(1.5 ｇ、 9.86ミリモル)を添加した。得 られた反応混合物を２時間還流下に加熱し、放冷して室温とし、水中に注ぎこん だ。不溶性の粗生成物を集め、フィルター上で乾燥した。生成物を沸騰酢酸エチ ル中に溶解し、沈殿形成直前まで熱ヘキサンに添加した。熱溶液を濾過し、冷却 により生成物が析出し、６−(2,6−ジメチルフェニル)−７−イミノ−８−メチ ル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミン1.22ｇが得られ た。融点197〜198℃ 元素分析値：C₁₆H₁₇N₅・0.15H₂O： 計算値：C，68.14; H，6.18; N，24.83 測定値：C，68.19; H，6.14; N，24.60 実施例８ ６−(２−メチルフェニル)−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジヒドロピリド〔2 ,3-d〕ピリミジン−２−イルアミン ２−メチルフェニルアセトニトリル（0.72ｇ、5.45ミリモル）および２−アミ ノ−４−メチルアミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（0.79ｇ、5.19ミ リモル）を出発物質として実施例７に記載した方法と同様の方法により標題化合 物を調製した。上記したとおり、対応する塩基および溶媒として水素化ナトリウ ム（鉱物油中60％懸濁液、0.083ｇ、2.08ミリモル）および２−エトキシエタノ ールを用いた。生成物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させることにより精製 し、６−（２−メチルフェニル）−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジヒドロピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミン0.68ｇを得た。融点189〜190℃ 元素分析値：C₁₅H₁₅N₅： 計算値：C，67.91; H，5.70; N，26.40 測定値：C，67.52; H，5.71; N，26.33 実施例９ ６−フェニル−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−２−イルアミン フェニルアセトニトリル(6.5ml)および２−アミノ−４−メチルアミノ−５− ピリミジンカルボキシアルデヒド（8.10ｇ）を出発物質として実施例７に記載し た方法と同様の方法により標題化合物を調製した。ただしここでは、この反応に おいて水素化ナトリウムの代わりにナトリウムメトキシド(0.5ｇ)を使用した。 生成物はイソプロピルアルコールから再結晶させることにより精製し、６−フェ ニル−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２ −イルアミン9.2ｇを得た。融点201〜203℃ 元素分析値：C₁₄H₁₃N₅： 計算値：C，66.91; H，5.21; N，27.87 測定値：C，66.74; H，5.22; N，27.90 実施例10 2,7−ジアミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン (米国特許3,534,039号の方法により調製)ナトリウム0.14ｇおよび２−エトキ シエタノール60mlから調製したナトリウム２−エトキシエトキシドの溶液に、2, 4−ジアミノ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド2.07ｇおよび2,6−ジクロロ フェニルアセトニトリル2.79ｇを添加した。混合物を４時間還流下に加熱し、放 冷して室温とし、析出した生成物を濾過しジエチルエーテルで洗浄し、2,7−ジ アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジンを得た。融 点325〜332℃ 実施例11 ２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７−オール 濃塩酸（200ml）中の実施例10の2,7−ジアミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル )ピリド〔2,3-d〕ピリミジン（30.6ｇ）の溶液を24時間還流下に加熱した。反応 混合物を放冷して室温とし、濾過し、水で洗浄し、真空下に乾燥し、粗生成物を 16.5ｇを得た。濾液を更に24時間還流し、冷却により、更に生成物8.8ｇを得た 。２回の収量を合わせ、ジメチルホルムアミドから再結晶させ、ジエチルエーテ ルで２回洗浄し、真空下に乾燥して２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オールを得た。融点（分解）410℃ 元素分析値：C₁₃H₈Cl₂N₄O： 計算値：C，50.84; H，2.62; N，18.24 測定値：C，50.45; H，2.87; N，18.09 実施例12 ２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７(8H)−オン ジメチルホルムアミド中の実施例11の２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニ ル)−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オール（3.7ｇ）の混合物に水素化ナト リウム（鉱物油中50％懸濁液、0.64ｇ）を添加した。形成したスラリーを溶液と なるまで0.5時間65℃で加熱した。次に50℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（1 0ml）中のヨウ化メチル(2.0ｇ)の溶液を反応混合物に滴下添加した。反応混合物 を加温し、３時間60℃〜80℃に保持した。室温に冷却後、反応混合物を氷水に注 ぎこんだ。不溶性の白色の生成物を濾過し、水で洗浄し、チャコールを用いてエ タノールから再結晶させ、２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メ チルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−オン1.9ｇを得た。融点235 〜237℃ 元素分析値：C₁₄H₁₀Cl₂N₄O： 計算値：C，52.36; H，3.14; N，17.44 測定値：C，52.03; H，3.24; N，17.46 実施例13 ２−アミノ−６−(2,6−ジメチルフェニル)−８−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７(8H)−オン 実施例７の６−(2,6−ジメチルフェニル)−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジ ヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミン(0.96ｇ)および水性６Ｎ塩 酸（25ml）の混合物を２日間還流下に加熱した。混合物を放冷して室温とし、一 夜雰囲気温度で放置した。不溶性の白色固体を濾過して集め、水で洗浄し、風乾 した。粗生成物を熱エタノールに溶解し、沈殿形成直前まで熱酢酸エチルを添加 し、熱溶液を濾過した。冷却により、純粋な生成物が晶出し、２−アミノ−６− (2,6−ジメチルフェニル)−８−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−オ ン25mgが得られた。融点：235℃で徐々に分解 元素分析値：C₁₆H₁₆N₄O・1HCl・0.15H₂O： 計算値：C，59.38; H，5.53; N，17.31 測定値：C，59.42; H，5.37; N，17.53 実施例14 ２−アミノ−６−（２−メチルフェニル）−８−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７(8H)−オン 実施例８の６−（２−メチルフェニル）−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジ ヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミン（0.30ｇ）および濃塩酸（0 .6ml）の混合物に、水(11ml)を添加した。反応混合物 を20時間還流した後、放冷して室温とした。反応混合物から生じた白色沈殿を濾 過し、水で洗浄した。生成物を真空下に乾燥し、２−アミノ−６−(２−メチル フェニル)−８−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−オン0.21ｇを得た 。融点239〜241℃ 元素分析値：C₁₅H₁₄N₄O・1.46HCl： 計算値：C，56.45; H，4.88; N，17.55 測定値：C，56.47; H，4.68; N，17.59 実施例15 Ｎ−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒド ロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕アセトアミド ２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−７(8H)−オン(実施例12より)64.2mgおよび無水酢酸１mlの混合物を還 流下に加熱した。得られた溶液を20分間還流下に維持し、常圧で濃縮して約0.25 mlとした。溶液を25℃に冷却し、ジエチルエーテル（１ml）で希釈した。分離し た結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−〔６−(2,6−ジクロロフェニ ル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２ −イル〕アセトアミド44.0mgを得た。融点258〜260℃ 質量スペクトル(CI)363(M⁺＋1) 元素分析値：C₁₆H₁₂Cl₂N₄O₂： 計算値：C，52.91; H，3.33; N，15.43 測定値：C，52.73; H，3.47; N，15.09 実施例16 Ｎ−〔〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−７−オキソ−８−メチル−7,8−ジヒ ドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕コハク酸 ２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−７(8H)−オン（実施例12より）0.40ｇ(1.25ミリモル)および無水コハ ク酸2.00ｇ（10.0ミリモル）の混合物を145℃で反応させた。10分後、均質な溶 融物を冷却し、水25mlで磨砕した。混合物を５分間沸点で加熱することにより過 剰の無水物を加水分解した。混合物を熱時濾過し、フィルターケーキを沸騰水10 mlで洗浄した。乾燥したフィルターケーキ（0.50ｇ）をメタノール：クロロホル ム（１：20）８mlで磨砕した。不溶性の固体を濾過し、同じ溶媒１mlで洗浄し、 純粋な標題化合物0.037ｇを得た。融点214〜218℃ 元素分析値：C₁₈H₁₄Cl₂N₄O₄・0.8H₂O： 計算値：C，49.62; H，3.61; N，12.86 測定値：C，49.26; H，3.16; N，12.83 実施例17 １−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−７−オキソ−８−メチル−7,8−ジヒド ロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕ピロリジン−2,5−ジオン 実施例16で得られたメタノール−クロロホルム濾液をシリカゲル上のクロマト グラフィーに付し、１：20v/v メタノール：クロロホルムで溶離し、純粋な結晶 性のＮ−〔〔６−(2,6−クロロフェニル)−７−オキソ−８−メチル−7,8−ジヒ ドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕ピロリジン−2,5−ジオン0.161ｇ を得た。融点303〜305℃ 元素分析値：C₁₈H₁₂Cl₂N₄O₃： 計算値：C，53.62; H，3.00; N，13.89 測定値：C，53.75; H，2.90; N，13.79 実施例18 ４−メチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシアルデ ヒド 50％水性ギ酸150ml中の５−シアノ−４−メチルアミノ−２−メチルスルファ ニルピリミジン（実施例３）4.00ｇ（0.022モル）の溶液を水湿潤ラネーニッケ ル6.0ｇと反応させた。混合物を12時間25℃で撹拌した。固体を濾過し、50％水 性ギ酸40mlで洗浄した。氷浴で冷却しながら、固体が完全に析出するまで緑色の 濾液にゆっくり冷炭酸カリウム飽和溶液を添加した。(pHはなお酸性；pH約５)。 固体を酢酸エチル200ml中に抽出し、溶液を乾燥（炭酸カリウム）し、濾過し、 濃縮した。収量2.30ｇ（57％）；融点98〜100℃；tlc（１：１ヘキサン：酢酸エ チル）１スポットRf 0.5 質量スペクトル(CI)184(M＋1) 元素分析値：C₇H₉N₃OS： 計算値：C，45.89; H，4.95; N，22.93 測定値：C，46.24; H，4.88; N，23.11 実施例18Ａ ４−メチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシアルデ ヒドの代替合成法 テトラヒドロフラン260ml中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ピ リミジンカルボキシレートエチルエステル(18.66ｇ、80.4ミリモル)の溶液に、 トリエチルアミン（34ml、244ミリモル）、次いでメチルアミンの40％水溶液30m lを添加した。溶液を25℃で30分間撹拌し、真空下に濃縮し、クロロホルムと飽 和水性重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。固体をヘキサンに懸濁し 、濾過し、４−メチ ルアミノ−２−メチルスルファニル−５−ピリミジンカルボキシレートエチルエ ステル14.70ｇ（81％）を得た。融点91〜93℃ 元素分析値：C₉H₁₃N₃O₂S： 計算値：C，47.56; H，5.76; N，18.49 測定値：C，47.93; H，5.67; N，18.58 テトラヒドロフラン60ml中の４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−５ −ピリミジンカルボキシレートエチルエステル（4.36ｇ、19.3ミリモル）の溶液 をテトラヒドロフラン40ml中のリチウムアルミニウムハイドライド（1.10ｇ、29 .0ミリモル）の室温懸濁液に滴下添加した。10分後、水２ml、15％NaOH ２ml、 更に水７mlを用いて、反応を慎重にクエンチングした。混合物を１時間撹拌し、 形成した白色沈殿を濾過して除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、真空下に 濃縮し、３：１ヘキサン：酢酸エチルを添加した。固体を集め、４−メチルアミ ノ−２−メチルスルファニル−５−ピリミジンメタノール2.99ｇ（84％）を得た 。融点155〜157℃ 元素分析値：C₇H₁₁N₃OS： 計算値：C，45.39; H，5.99; N，22.68 測定値：C，45.42; H，5.93; N，22.42 酢酸７mlに溶解した４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−５−ピリミ ジンメタノール（2.40ｇ、13.0ミリモル）を酢酸６ml中の２クロム酸ナトリウム −２水塩（1.30ｇ、4.4ミリモル）の溶液に添加した。室温２時間の後、更に酢 酸１ml中の２クロム酸ナトリウム−２水塩（0.30ｇ、1.0ミリモル）を添加した 。3.5時間の総反応時間後、明黄色の固体を濾過して除去した。濾液に水（30ml ）を添加し、次いで塩基性(pH9.0)となるまで水性水酸化アンモニウムを添加し た。混合物を冷蔵 庫中で30分間冷却した。沈殿を集め、酢酸エチルに溶解し、溶液を硫酸マグネシ ウム上に乾燥した。濾過し、真空下に濃縮して４−メチルアミ−２−メチルスル ファニル−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド0.72ｇ（30％）を得た。融点99 〜101℃ 元素分析値：C₇H₉N₃OS： 計算値：C，45.89; H，4.95; N，22.93 測定値：C，45.80; H，4.96; N，22.86 実施例19 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデンアミン 粉末炭酸カリウム(0.8ｇ、5.8ミリモル)をジメチルホルムアミド2.0ml中の実 施例18のアルデヒド0.220ｇ(1.2ミリモル)および2,6−ジクロロフェニルアセト ニトリル0.235ｇ（1.26ミリモル）（約５％過剰）の溶液に添加した。混合物を ６時間125℃で撹拌しながら加熱した。酢酸エチル(５ml)を冷却した溶液に添加 し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。残存するガ ム状物を水10mlで磨砕し、得られた固体を濾過し、水で十分洗浄し、乾燥した。 この粗生成物をクロロホルムで湿潤させたシリカゲルカラム上にクロロホルム溶 液を適用することによりクロマトグラフィーに付した。カラムは１：１(v/v)ヘ キサン：酢酸エチルで溶離し、tlc（１：１ヘキサン：酢酸エチル）でRf 0.25の スポットを有する画分を分取した。溶媒を蒸発させて固体を得た。固体生成物を 約0.51の塩化メチレン中に溶解した。結晶が形成した。石油エーテル（約２ml） を添加し、結晶を濾過して６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−２− メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデンアミン0 .168ｇ（40％）を得た。融 点198〜200℃ 質量スペクトル(CI)351(M＋1) 元素分析値：C₁₅H₁₂Cl₂N₄S： 計算値：C，51.29; H，3.44; N，15.95 測定値：C，51.31; H，3.41; N，15.73 実施例20 〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジヒドロピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕−(３−ジエチルアミノプロピル)アミン N,N−ジエチルアミノプロピルアミン３ml中の実施例19のメチルスルファニル 誘導体0.275ｇ（0.78ミリモル）の溶液を16時間135℃のオイルバス(ポット温度 約125℃)中撹拌しながら加熱した。過剰のアミンを減圧下蒸発させ、残存する油 状物をジエチルエーテル10mlに溶解した。混濁した溶液を「セライト」で清浄化 し、濾過し、濃縮した。残存物を石油エーテルで磨砕し、濾過し、0.288ｇ(85％ 収率)を得た。酢酸エチル−石油エーテルから再結晶させて〔６−(2,6−ジクロ ロフェニル)−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−２−イル〕−（３−ジエチルアミノプロピル）アミンと同定された純粋な 生成物を得た。融点154〜156℃ 質量スペクトル(CI)433(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₂₆Cl₂N₆・0.25H₂O： 計算値：C，57.60; H，6.10; N，19.19 測定値：C，57.46; H，5.85; N，19.16 実施例21 〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジ ヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕−(３−ジエチルアミノプロピル )アミン 濃塩酸５ml中の実施例20のイミノ誘導体0.111ｇ(0.25ミリモル)の溶液を６日 間還流下に加熱した。水性の酸を減圧下に蒸発させ、残存物を水1.0mlに溶解し た。10％炭酸カリウム水溶液を添加することによりガム状物を完全に沈殿させた 。溶媒を傾瀉し、ガム状物を塩化メチレン15mlに溶解した。溶液を無水炭酸カリ ウム上に乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残存するガム状物をジエチルエー テル0.5mlに溶解した。形成した結晶性の生成物を濾過し、乾燥して〔６−(2,6 −ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d 〕ピリミジン−２−イル〕−（３−ジエチルアミノプロピル）アミンを得た。 質量スペクトル(CI)434(M⁺) 実施例22 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(２−エトキシエトキシ)−８−メチル− ８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イリデンアミン 鉱物油中60％水素化ナトリウム40.0mg(1.0ミリモル)相当量をエトキシエタノ ール5.0mlに撹拌しながら添加した。水素の発生が終了した後、実施例19のメチ ルスルファニル誘導体0.351ｇ(1.0ミリモル)を添加した。溶液を15分間135℃で 加熱した。反応混合物を冷却した。氷水(50ml)を添加してガム状の固体を析出さ せた。この物質をジエチルエーテル中に抽出し、溶液を乾燥（炭酸カリウム）し 、濃縮して15mlの容量とした。分離した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄 し、６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−（２−エトキシエトキシ）−８−メチ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデンアミンと同定される生成 物を得た。融点133〜135℃ 質量スペクトル(CI)393(M＋1) 元素分析値：C₁₈H₁₈Cl₂N₄O₂： 計算値：C，54.97; H，4.61; N，14.25 測定値：C，55.05; H，4.65; N，14.15 実施例23 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−ヒドロキシ−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2 ,3-d〕ピリミジン−７−イリデンアミン ６Ｎ塩酸1.0ml中の実施例22のエトキシエチルエーテル78.0mg(0.20ミリモル) の溶液を５分間還流下に加熱した。溶媒を減圧下に蒸発除去した。残存する固体 塩酸塩をエタノール−酢酸エチルから再結晶させ結晶性の６−（2,6−ジクロロ フェニル）−２−ヒドロキシ−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−イリデンアミン塩酸塩を得た。融点255〜260℃ 質量スペクトル(CI)321(M＋1) 元素分析値：C₁₄H₁₀C₁₂N₄O・HCl・0.3C₂H₅OH： 計算値：C，47.21; H，3.48; N，15.08 測定値：C，47.21; H，3.40; N，14.73 実施例24 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−ヒドロキシ−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2 ,3-d〕ピリミジン−７−オン 濃塩酸5.0ml中の実施例23のイミノ誘導体76.0mg(0.19ミリモル)の溶液を３日 間還流下に加熱し、次に溶媒を蒸発除去した。残存物を水で磨砕し、濾過し、乾 燥して水和物として６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−ヒドロキシ−８−メチ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オンを得た。 質量スペクトル(CI)322(M⁺) 元素分析値：C₁₄H₉Cl₂N₃O₂・1.25H₂O： 計算値：C，48.78; H，3.37; N，12.19 測定値：C，48.68; H，3.25; N，11.96 実施例25 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕− ８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例24の２−ヒドロキシ誘導体0.173ｇ（0.5ミリモル）、２−ジエチルアミ ノエチルクロリド塩酸塩0.086ｇ（0.5ミリモル）、ジメチルホルムアミド３mlお よび粉末無水炭酸カリウム1.0ｇの混合物を24時間室温で撹拌した。水（25ml） を添加し、粗生成物を沈殿させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し 、６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕− ８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オンと同定される所望の 化合物を得た。 実施例26 ２−アミノ−６−フェニル−８−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)− オン 実施例14の方法と同様の酸加水分解法により実施例９の６−フェニル−７−イ ミノ−８−メチル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミン から上記化合物を調製した。融点250〜255℃ 実施例27 ２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７(8H)−チオン ピリミジン10ml中の実施例12の２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)− ８−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−オン0.321ｇ (1.0ミリモル)およびLawesson試薬0.404ｇ（1.0ミリモル）の混合物を24時間撹 拌しながら還流下に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を水20mlで磨砕し 、濾過し、フィルターケーキを水で十分洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィ ーにより精製し、２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチルピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−チオンと同定される所望の化合物を得た。 実施例28 Ｎ−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファニル− ８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデン〕アセトアミド 実施例19の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデンアミン0.161ｇ（0.46ミ リモル）および無水酢酸1.0mlの混合物を沸点まで加熱して溶液とした。２分間 還流後、溶液を半分の容量となるまで濃縮し、これにより結晶が生じた。混合物 を冷却し、エーテル２mlを添加し、生成物を濾過し、エーテルで洗浄した。融点 229〜231℃ 質量スペクトル(CI)393(M⁺) 元素分析値：C₁₇H₁₄Cl₂N₄OS： 計算値：C，51.92; H，3.59; N，14.25 測定値：C，52.12; H，3.62; N，14.20 実施例29 Ｎ−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４−ジエチルアミノブチルアミノ )−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデン〕アセトアミ ド 実施例28のＮ−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルス ルファニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデン〕アセトアミド0 .112ｇ（0.29ミリモル）および４−(ジエチルアミノ)ブチルアミン1.0ml（大過 剰）の混合物を撹拌しながら135℃のオイルバス中加熱した。１時間後、溶液を 減圧下に濃縮し、残存物を酢酸エチル１mlで磨砕した。石油エーテル（１ml）を 添加し、生成物を濾過した。 質量スペクトル(CI)489(M⁺) 実施例30 ２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチルピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−７(8H)−オン ジメチルホルムアミド５ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、27mg)の懸濁液に、 実施例11の２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７(8H)−オン（172mg、0.56ミリモル）を添加した。混合物を１時間50℃に 加熱して透明な溶液とした。ヨウ化エチル（60μl、0.75ミリモル）を添加し、 溶液を3.5時間50℃で撹拌し、室温に冷却し、氷水30ml中に注ぎ込んだ。形成し た沈殿を濾過して除去し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、 硫酸マグネシウム 上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュ クロマトグラフィーに付し、２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８− エチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−オン104mg（55％）を得た。融点20 7〜209℃ 元素分析値：C₁₅H₁₂Cl₂N₄O： 計算値：C，53.75; H，3.61; N，16.71 測定値：C，53.84; H，3.67; N，16.57 実施例31 ２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−プロピル−８Ｈ−ピリド〔2,3 -d〕ピリミジン−７−オン ジメチルホルムアミド６ml中のNaH(鉱物油中60％、31mg)の懸濁液に、実施例1 1の２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン− ７(8H)−オン(205mg、0.67ミリモル)を添加した。混合物を１時間50℃に加熱し て透明な溶液とした。１−ヨードプロパン(100μl、1.03ミリモル)を添加し、溶 液を10分間50℃で撹拌し、室温に冷却し、氷水40ml中に注ぎ込んだ。形成した沈 殿を濾過して除去し、水で洗浄した。残存物を乾燥し、１：１ヘキサン：酢酸エ チルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノ− ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−プロピル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジ ン−７−オン159mg（68％）を得た。融点196〜197℃ 元素分析値：C₁₆H₁₄Cl₂N₄O： 計算値：C，55.03; H，4.04; N，16.04 測定値：C，55.28; H，4.22; N，15.81 実施例32 ２−アミノ−８−ブチル−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８Ｈ−ピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン ジメチルホルムアミド６ml中のNaH(鉱物油中60％、34mg)の懸濁液に、２−ア ミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−オ ン(202mg、0.66ミリモル)を添加した。混合物を50℃に加熱して透明な溶液とし た。１−ヨードブタン(105μl、0.92ミリモル)を添加し、溶液を30分間50℃で撹 拌し、室温に冷却し、氷水40ml中に注ぎ込んだ。形成した沈殿を濾過して除去し 、水で洗浄した。残存物を乾燥し、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤とする フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノ−８−ブチル−６−(2 ,6−ジクロロフェニル)−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン152mg(64 ％)を得た。融点202〜205℃ 元素分析値：C₁₇H₁₆Cl₂N₄O・0.08EtOAc： 計算値：C，56.18; H，4.52; N，15.13 測定値：C，56.39; H，4.64; N，14.99 実施例33 ２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−イソブチル−８Ｈ−ピリド〔2 ,3-d〕ピリミジン−７−オン ジメチルホルムアミド８ml中のNaH(鉱物油中60％、36mg)の懸濁液に、２−ア ミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−オ ン(205mg、0.67ミリモル)を添加した。混合物を20分間60℃に加熱して透明な溶 液とした。１−ヨード−２−メチルプロパン(110μL、0.94ミリモル)を添加し、 溶液を30分間50℃で撹拌した。更に１−ヨード−２−メチルプロパン(40μL、0. 34ミリモル)を添加し、溶液を40分間50℃で撹拌し、次に、室温に冷却し、氷水4 0ml中に注ぎ込んだ。形成した沈殿を濾過して除去し、水で洗浄した。ガム状の 残存物を 酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾 過し、真空下に濃縮した。得られた固体を、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離 剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノ−６−(2,6− ジクロロフェニル)−８−イソブチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− オン123mg(51％)を得た。融点193〜195℃ 元素分析値：C₁₇H₁₆Cl₂N₄O： 計算値：C，56.21; H，4.44; N，15.42 測定値：C，56.60; H，4.59; N，15.11 実施例34 ２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−(３−ジメチルアミノプロピ ル)−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン ジメチルホルムアミド８ml中のNaH(鉱物油中60％、50mg)の懸濁液に、２−ア ミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−オ ン（319mg、1.04ミリモル）を添加した。混合物を1.5時間70℃に加熱して透明な 溶液とした。ジメチルホルムアミド６ml中のNaH(鉱物油中60％、68mg)を含有す る第２のフラスコに３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩(248mg、1.56ミ リモル)を添加した。この懸濁液を30分間室温で撹拌し、次に10分間70℃で加熱 し、２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン− ７(8H)−オンのナトリウム塩の上記溶液に添加した。形成した懸濁液を３時間70 ℃で加熱し、次に室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下 に濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンを添加した。得られた固体を濾過して集め 、真空下に乾燥し、２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−（３− ジメチルアミノプロピル）−８Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン216mg（53％）を得た。融点136〜141℃ 元素分析値：C₁₈H₁₉Cl₂N₅O： 計算値：C，55.11; H，4.88; N，17.85 測定値：C，55.07; H，5.00; N，17.53 実施例35 〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−８−イル〕酢酸メチルエステル ジメチルホルムアミド６ml中のNaH(鉱物油中60％、38mg)の懸濁液に、２−ア ミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−オ ン(203mg、0.66ミリモル)を添加した。混合物を40分間50℃に加熱して透明な溶 液とした。メチルクロロアセテート（90μL、1.03ミリモル）を添加し、溶液を2 0分間50℃で加熱し、次に室温に冷却し、氷水30ml上に注ぎこんだ。形成した沈 殿を濾過して除去し、水で洗浄した。水性の濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層 を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。固体を合わせ、１：１ヘキ サン：酢酸エチル〜全酢酸エチルの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィ ーで精製し、〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−７−オキソ−７ Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−８−イル〕酢酸メチルエステル152mg（61％） を得た。融点188〜190℃ 元素分析値：C₁₆H₁₂Cl₂N₄O₃： 計算値：C，50.68; H，3.19; N，14.77 測定値：C，50.74; H，3.31; N，14.39 実施例36 〔２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔2 ,3-d〕ピリミジン−８−イル〕酢酸ｔ−ブチルエステル ジメチルホルムアミド10ml中のNaH(鉱物油中60％、67mg)の懸濁液に、２−ア ミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H)−オン (398mg、1.30ミリモル)を添加した。混合物を40分間45℃〜50℃に加熱して透明 な溶液とした。ｔ−ブチルブロモアセテート(250μL、1.69ミリモル)を添加し、 溶液を数分間50℃で加熱し、次に室温に冷却し、氷水60mg上に注ぎ込んだ。形成 した沈殿を濾過して除き、水で洗浄した。固体を１：２ヘキサン：酢酸エチル〜 全酢酸エチルの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、〔２− アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−８−イル〕酢酸ｔ−ブチルエステル165mg（30％）を得た。 融点171〜173℃ 元素分析値：C₁₉H₁₈Cl₂N₄O₃： 計算値：C，54.17; H，4.31; N，13.30 測定値：C，54.17; H，4.34; N，13.08 実施例37 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン ６Ｎ塩酸2.0ml中の実施例28のＮ−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メ チル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリ デン〕アセトアミド0.20ｇ（0.51ミリモル）溶液を沸点まで撹拌しながら加熱し た。結晶を即座に分離した。濃厚な混合物を更に２分間沸点で加熱し、冷却し、 濾過した。フィルターケーキを水で十分洗浄し、乾燥し、0.175ｇ（92％）を得 た。融点249〜251℃ 質量スペクトル(CI)352(M⁺) 元素分析値：C₁₅H₁₁Cl₂N₃OS・1.4H₂O： 計算値：C，47.58; H，3.57; N，11.16 測定値：C，47.60; H，3.12; N，11.14 実施例38 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−〔３−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)プロピルアミノ〕−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルフ ァニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.152ｇ（0.43ミリモル） および１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン1.0ｇ（6.40ミリモ ル）の混合物を170℃のオイルバス(ポット温度約160℃)中３時間撹拌しながら加 熱した。過剰のアミンを減圧下蒸発させた。水（５ml）を添加し、分離したガム 状物を10％塩化メチレン−エーテル50ml中に抽出した。有機層を水10mlで３回洗 浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、チャコール処理し、濾過し、濃縮した。残存す るガム状物をエーテル３mlに溶解した。誘導により分離した結晶を濾過し、エー テルで洗浄し、0.033ｇを得た。融点170〜172℃ 質量スペクトル(CI)461(M⁺) 元素分析値：C₂₂H₂₆Cl₂N₆O： 計算値：C，57.27; H，5.68; N，18.21 測定値：C，57.39; H，5.70; N，18.10 実施例39 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メタンスルホニル−８−メチル−８Ｈ−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 50％〜60％のｍ−クロロ過安息香酸の0.346ｇ(1.00ミリモル)相当量（推定50 ％過酸存在）をクロロホルム15ml中の実施例37の６−(2,6−ジ クロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン−７−オン0.165ｇ（0.47ミリモル）の撹拌溶液に25℃で添加し、 溶液を一夜撹拌した。ジメチルスルホキシド0.25ｇ（3.20ミリモル）相当量を添 加し、過剰な過酸が有る場合はそれが還元されるようにした。15分後、クロロホ ルム溶液を飽和重炭酸ナトリウム30ml、次いで水で洗浄した。分離した有機層を 硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して約５mlの容量とした。結晶が分離 した。石油エーテル約５mlを添加し、濾過し、0.165ｇ（92％）を得た。融点＞2 90℃ 質量スペクトル(CI)384(M⁺) 元素分析値：C₁₅H₁₁Cl₂N₃O₃S： 計算値：C，46.89; H，2.89; N，10.94 測定値：C，47.14; H，2.96; N，10.87 実施例40 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルアミノ−８Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−メチルスルフ ァニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.165ｇ（0.47ミリモル） 相当量を磁気撹拌子の入った圧力試験管内に入れた。試験管をドライアイス−ア セトンバス中で冷却し、モノメチルアミンガス約３mlを試験管内で凝集させた。 ジメチルホルムアミド(1.0ml)を添加し、試験管を閉鎖し、放置して室温に戻し た。撹拌しながら反応混合物を110℃オイルバス中遮蔽物後方で加熱した。10分 後、固体は全て溶液に移行した。溶液を20時間オイルバス中で加熱した。試験管 を氷−アセトンバス中で冷却し、開封し、加温して室温とし、過剰のアミンを排 気した。ジメチルホルムアミドの大部分を減圧下に蒸発させ、結晶を得 た。固体を水５mlで磨砕し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、0.128ｇを得た。 酢酸エチル−石油エーテルから再結晶させることにより精製し、純粋な生成物0. 081ｇを得た。融点243〜244℃ 質量スペクトル(CI)335(M⁺) 元素分析値：C₁₅H₁₂Cl₂N₄O： 計算値：C，53.75; H，3.61; N，16.71 測定値：C，53.91; H，3.64; N，16.80 実施例41 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−ジメチルアミノ−８−メチル−８Ｈ−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オンおよびジメチルアミンガス を出発物質として実施例40に記載の方法と同様にして上記化合物を調製した。融 点256〜258℃ 質量スペクトル(CI)349(M⁺) 元素分析値：C¹⁶H¹⁴Cl₂N₄O： 計算値：C，55.03; H，4.04; N，16.04 測定値：C，55.13; H，4.06; N，16.03 実施例42 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−エチルアミノ−８−メチル−８Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オンおよびエチルアミンガスを 出発物質として実施例40に記載の方法と同様にして上記化合物を調製した。融点 180〜182℃ 質量スペクトル(CI)349(M⁺) 元素分析値：C₁₆H₁₄Cl₂N₄O： 計算値：C，55.03; H，4.04; N，16.04 測定値：C，55.17; H，4.08; N，16.07 実施例43 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.165ｇ(0.47ミリモル)、エ タノールアミン1.0ｇ（16.4ミリモル）およびジメチルホルムアミド0.5mlの混合 物を1.5時間撹拌しながら125℃のオイルバス中で加熱した。形成した溶液を真空 下に濃縮し、残存するガム状物を水５mlで磨砕した。粘着性の固体を濾過し、水 で十分洗浄し、アセトン／石油エーテルから再結晶させて純粋な生成物0.071ｇ を得た。融点128〜131℃ 質量スペクトル(CI)365(M⁺) 元素分析値：C₁₆H₁₄Cl₂N₄O₂・0.7C₃H₆O： 計算値：C，53.56; H，4.52; N，13.81 測定値：C，53.88; H，4.46; N，14.17 実施例44 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−イソプロピルアミノ−８−メチル−８Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オンおよびイソプロピルアミン を出発物質として実施例40に記載の方法と同様にして上記化合物を調製した。融 点194〜196℃ 質量スペクトル(CI)363(M⁺) 元素分析値：C₁₇H₁₆Cl₂N₄O： 計算値：C，56.21; H，4.44; N，15.42 測定値：C，56.17; H，4.48; N，15.43 実施例45 ２−ブチルアミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−８Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.177ｇ(0.50ミリモル)、ｎ −ブチルアミン10mlおよびジメチルホルムアミド1.0mlの混合物を還流下（110℃ のオイルバス）撹拌しながら加熱した。１時間後、溶液の形成が完了した。20時 間の還流の後、過剰なアミンおよびジメチルホルムアミドを蒸発させ、残存物を 水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、乾燥し、0.180ｇを得た。酢酸エチル／石油 エーテルから再結晶させ、純粋な生成物0.116ｇを得た。融点184〜186℃ 質量スペクトル(CI)377(M⁺) 元素分析値：C₁₈H₁₈Cl₂N₄O： 計算値：C，57.31; H，4.81; N，14.85 測定値：C，57.41; H，4.81; N，14.83 実施例46 ２−ベンジルアミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−8H−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.165ｇ(0.47ミリモル)、ベ ンジルアミン0.50ｇ(4.70ml)およびジメチルホルムアミド0.5mlの混合物を120℃ のオイルバス中撹拌しながら加熱した。５分後、溶液の形成が完了した。５時間 の還流の後、過剰なアミンおよびジメチルホルムアミドを減圧下蒸発させ、残存 物をアセトン１mlおよび石油エーテル２mlの溶液で磨砕した。粘着性の固体を濾 過し、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶させ、純粋な生成物0.092ｇを得た 。融点217〜219℃ 質量スペクトル(CI)411(M⁺) 元素分析値：C₁₇H₁₄Cl₂N₄O₅： 計算値：C，61.33; H，3.92; N，13.62 測定値：C，61.30; H，4.02; N，13.59 実施例47 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル プロピルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.165ｇ(0.47ミリモル)、Ｎ −（３−アミノプロピル）モルホリン1.00ｇ(6.90 ml)およびジメチルホルムアミド0.5mlの混合物を125℃のオイルバス中撹拌しな がら加熱した。２分後、溶液の形成が完了した。1.5時間後、過剰なアミンおよ びジメチルホルムアミドを減圧下蒸発させ、残存物を水５mlで磨砕した。ガム状 物を酢酸エチル25mlに溶解し、溶液を水２×５mlで洗浄し、乾燥（炭酸カリウム ）し、濃縮した。エーテル５ml中に溶解することにより純粋な生成物の結晶が分 離し、0.101ｇを得た。融点140〜142℃ 質量スペクトル(CI)448(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₂₃Cl₂N₄O₂： 計算値：C，56.26; H，5.17; N，15.62 測定値：C，56.48; H，5.24; N，15.53 実施例48 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ ルアミノ〕−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.165ｇ(0.47ミリモル)、２ −（3,4−ジメトキシフェニル）エチルアミン0.80ｇ（4.40ミリモル）およびジ メチルホルムアミド0.5mlの混合物を125℃のオイルバス中撹拌しながら加熱した 。２分後、溶液の形成が完了した。５時間後、過剰なアミンおよびジメチルホル ムアミドを減圧下蒸発させ、残存物を水10mlで磨砕した。ガム状物をエーテル75 mlに溶解し、溶液を水２×10mlで洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）した。このエー テル溶液に塩化水素ガスを通してガム状物を沈殿させることにより塩酸塩を調製 した。エーテルを傾瀉し、ガム状物を２−プロパノール2.0mlに溶解した。 結晶を誘導して分離した。エーテル（10ml）を添加し、純粋な結晶を濾過し、エ ーテルで洗浄し、0.034ｇを得た。融点152〜155℃ 質量スペクトル(CI)485(M⁺) 元素分析値：C₂₄H₂₂Cl₂N₄O₃・HCl・0.75C₃H₈O： 計算値：C，55.61; H，5.16; N，9.88 測定値：C，55.32; H，5.28; N，9.50 実施例49 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−〔（ピリジン−２−イルメチ ル）アミノ〕−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.165ｇ（0.47ミリモル）、 ２−（アミノメチル）ピリジン1.08ｇ（10.0ミリモル）およびジメチルホルムア ミド0.5mlの混合物を130℃のオイルバス中撹拌しながら加熱した。２分後、溶液 の形成が完了した。２時間後、過剰なアミンおよびジメチルホルムアミドを減圧 下蒸発した。残存物にエーテル（５ml）を添加した。即座に結晶が形成した。水 （５ml）を添加し、混合物全体を濾過した。フィルターケーキをエーテル５ml、 水５mlで洗浄し、次に乾燥して0.164ｇを得た。酢酸エチルから再結晶させて純 粋な生成物0.75ｇを得た。融点198〜201℃ 質量スペクトル(CI)412(M⁺) 元素分析値：C₂₀H₁₅Cl₂N₅O： 計算値：C，58.27; H，3.67; N，16.99 測定値：C，58.36; H，3.82; N，16.82 実施例50 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−〔（ピリジン−３− イルメチル）アミノ〕−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.165ｇ(0.47ミリモル)およ び３−（アミノメチル）ピリジン1.08ｇ（10.0ミリモル）を出発物質として、実 施例49に記載の方法と同様に操作して上記化合物を調製し、純粋な生成物0.053 ｇを得た。融点224〜226℃ 質量スペクトル(CI)412(M⁺) 元素分析値：C₂₀H₁₅Cl₂N₅O： 計算値：C，58.27; H，3.67; N，16.99 測定値：C，58.36; H，3.78; N，16.79 実施例51 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−（２−ピリジン−２−イルエ チルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ビリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.165ｇ(0.47ミリモル)およ び２−(２−アミノエチル)ピリジン1.00ｇ（8.20ミリモル）を出発物質として、 実施例49に記載の方法と同様にして上記化合物を調製し、純粋な生成物0.082ｇ を得た。融点173〜174℃ 質量スペクトル(CI)426(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₇Cl₂N₅O： 計算値：C，59.17; H，4.02; N，16.43 測定値：C，59.28; H，4.11; N，16.29 実施例52 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピ ペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−８−メチル−８Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.165ｇ（0.47ミリモル）お よび１−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン1. 00ｇ（4.00ミリモル）を出発物質として、実施例49に記載の方法と同様にして上 記化合物を調製し、純粋な生成物0.103gを得た。融点187〜188℃ 質量スペクトル(CI)553(M⁺) 元素分析値：C₂₈H₃₀Cl₂N₆O₂： 計算値：C，60.76; H，5.46; N，15.18 測定値：C，61.04; H，5.41; N，15.20 実施例53 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−メタンスルフィニル−８−メチル−８Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン この化合物は、実施例39と同様であるが反応時間を短くした１回の操作におい て、実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルフ ァニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オンのｍ−クロロ過安息香酸 化の副生成物として単離した。融点244〜247℃ 質量スペクトル(CI)368(M⁺) 元素分析値：C₁₅H₁₁Cl₂N₃O₂S 計算値：C，48.93; H，3.01; N，11.41 測定値：C，48.42; H，3.20; N，11.05 実施例54 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−フェニルアミノ−8H −ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン アニリン1.00ｇ（10.70ミリモル）中の実施例39の６−（2,6−ジクロロフェニ ル）−２−メタンスルホニル−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −７−オン0.113ｇ(0.29ミリモル)の溶液を３分間還流温度(184℃)に維持した。 過剰のアニリンの大部分を減圧下に蒸発させた。残存するガム状物を酢酸エチル 1.0mlに溶解した。誘導により結晶が形成し、0.088ｇを得た。暗色を除くためク ロロホルム、次いで50％ヘキサン−酢酸エチルを溶離剤としたシリカゲルクロマ トグラフィーにより更に精製し、純粋な結晶性生成物0.046ｇを得た。融点247〜 249℃ 質量スペクトル(CI)397(M⁺) 元素分析値：C₂₀H₁₄Cl₂N₄O： 計算値：C，60.47; H，3.55; N，14.10 測定値：C，60.25; H，3.64; N，14.00 実施例55 ２−（３−ブロモフェニルアミノ）−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン ３−ブロモアニリン0.50ｇ(2.90ミリモル)中の実施例39の６−（2,6−ジクロ ロフェニル）−２−メタンスルホニル−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−７−オン0.155ｇ（0.40ミリモル）の溶液を５分間還流温度(251℃)に 維持した。過剰な３−ブロモアニリンの大部分を減圧下に蒸発させた。冷却した 残存ガム状物をエーテル1.0mlで磨砕した。形成した紫色の結晶を濾過し、エー テル２mlで洗浄し、0.186ｇを得た。暗色を除くため、クロロホルム、次いで50 ％ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーにより更 に精製し、純粋な結晶性生成物0.104ｇを得た。融点246〜248℃ 質量スペクトル(CI)447(M⁺) 元素分析値：C₂₀H₁₃BrCl₂N₄O： 計算値：C，50.45; H，2.75; N，11.77 測定値：C，50.53; H，2.76; N，11.52 実施例56 ２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン ４−クロロアニリン0.50ｇ（3.90ミリモル）中の実施例39の６−(2,6−ジクロ ロフェニル)−２−メタンスルホニル−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−オン0.113ｇ（0.29ミリモル）の混合物を５分間沸点(238℃)で撹拌 しながら加熱した。冷却した暗青色の反応溶液に酢酸エチル（３ml）を添加した 。石油エーテル（３ml）を添加することにより暗色固体の沈殿形成を完了した。 これを濾過し、50％ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、0.078ｇを得た。粗製の固 体をクロロホルム、次いで50％ヘキサン−酢酸エチルを溶離剤としたシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して暗色を除き、純粋な結晶性生成物0.056ｇを 得た。融点255〜256℃ 質量スペクトル(CI)431(M⁺) 元素分析値：C₂₀H₁₃Cl₃N₄O： 計算値：C，55.64; H，3.04; N，12.98 測定値：C，55.75; H，3.04; N，12.97 実施例57 ２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソル−５−イルアミノ）−６−（2,6−ジクロロフェ ニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例39の６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メタンスルホニル−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.113ｇ(0.29ミリモル)およ び3,4−メチレンジオキシアニリン0.50ｇ(3.70ミリモル)の混合物を200℃のオイ ルバス中撹拌しながら加熱した。得られた溶液を５分間加熱し、室温に冷却した 。酢酸エチル（２ml）を添加し、痕跡量の固体を濾過した。濾液中ゆっくり形成 した結晶を濾過し、酢酸エチル２mlで洗浄し、0.080ｇを得た。固体をクロロホ ルム、次いで50％ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としたシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製して暗色を除き、純粋な結晶性生成物0.054ｇを得た。融点240 〜241℃ 質量スペクトル(CI)441(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₄Cl₂N₄O₃： 計算値：C，57.16; H，3.20; N，12.70 測定値：C，56.95; H，3.11; N，12.47 実施例58 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ ）−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例39の６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−メタンスルホニル−８−メチ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.550ｇ(1.25ミリモル)および ４−アミノピリジン1.50ｇ（16.0ミリモル）の混合物を150℃のオイルバス中撹 拌しながら加熱した。得られた溶液を10分間加熱し、室温に冷却した。硬化した 溶融物をメタノール３mlで磨砕した。24時間放置後、形成した顆粒状の固体を濾 過し、メタノール２mlおよびエーテル２mlで洗浄し、0.471ｇを得た。塩酸塩を 以下の通り調製した。すなわち、上記粗製の塩基をメタノール５mlに懸濁した。 撹拌しながら、 ２Ｎ塩酸１mlを添加して完全な溶液とした。溶液が僅かに混濁するまで更に塩酸 を添加した。誘導により分離した結晶を濾過し、10％メタノール−エーテル10ml 次いでエーテルで洗浄し、0.485ｇを得た。メタノール／エーテルから再結晶さ せ、純粋な結晶性生成物0.405ｇを得た。融点338〜340℃ 質量スペクトル(CI)398(M⁺) 元素分析値：C₁₉H₁₃Cl₂N₅O・HCl-H₂O： 計算値：C，50.40; H，3.56; N，15.47 測定値：C，50.78; H，3.18; N，15.50 実施例59 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−〔４−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）ブチルアミノ〕−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.152ｇ(0.43ミリモル)およ び１−（４−アミノブチル）−４−メチルピペラジン0.50ｇ(2.90ミリモル)の混 合物を170℃のオイルバス中撹拌しながら加熱した。２分後、溶液が形成した。 ２時間後、溶液を室温に冷却し、暗色のガム状物をエーテル25mlに溶解した。溶 液を水４×５mlで洗浄した。着色物質の大部分は洗浄水中に排出された。エーテ ル溶液を炭酸カリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して約２mlの容量とした。誘導 により分離した結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、0.063ｇを得た。融点130〜13 2℃ 質量スペクトル(CI)475(M⁺) 元素分析値：C₂₃H₂₈Cl₂N₆O： 計算値：C，58.11; H，5.94; N，17.68 測定値：C，58.39; H，5.99; N，17.53 実施例60 ２−シクロヘキシルアミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−８Ｈ −ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例39の６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−メタンスルホニル−８−メチ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.100ｇ(0.26ミリモル)および シクロヘキシルアミン0.300ｇ(3.00ミリモル)の混合物を沸点(134℃)で加熱した 。形成した溶液を２分間還流下に加熱した。過剰なアミンの大部分を減圧下蒸発 した。残存するガム状物を熱酢酸エチル２mlに溶解した。石油エーテル（２ml） を添加し、冷却した溶液から分離した結晶を濾過し、水で洗浄し、0.090ｇを得 た。酢酸エチルから再結晶させて純粋な結晶性生成物0.048ｇを得た。融点242〜 244℃ 質量スペクトル(CI)403(M⁺) 元素分析値：C₂₀H₂₀Cl₂N₄O： 計算値：C，59.56; H，5.00; N，13.89 測定値：C，59.92; H，5.03; N，13.86 実施例61 ６−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒド ロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕ヘキサン酸ｔ−ブチルエステ ル 実施例39の６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メタンスルホニル−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.152ｇ(0.40ミリモル)およ び５−アミノヘキサン酸ｔ−ブチルエステル0.750ｇ(4.00ミリモル)の混合物を1 20℃のオイルバス中撹拌しながら加熱し て完全な溶液とした。10分後、溶液を室温に冷却し、10％重硫酸カリウム溶液20 mlを氷片とともに添加した。分離したガム状物をエーテル30ml中に抽出した。有 機層を水３×５mlで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮し、２ml とした、誘導により分離した結晶を濾過し、エーテル１mlで洗浄し、0.150ｇを 得た。融点70〜75℃ 質量スペクトル(CI)491(M⁺) 元素分析値：C₂₄H₂₈Cl₂N₄O₃・0.2 H₂O： 計算値：C，58.22; H，5.78; N，11.32 測定値：C，57.84; H，5.71; N，11.04 実施例62 ６−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒドロ ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕ヘキサン酸 25℃のトリフルオロ酢酸0.75ml中の実施例61の６−〔６−(2,6−ジクロロフェ ニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン− ２−イルアミノ〕ヘキサン酸ｔ−ブチルエステルの溶液を１時間放置した。トリ フルオロ酢酸の大部分を蒸発させた。残存するガム状物を水２mlで磨砕し、傾瀉 した。メタノール（１ml）を添加し、ガム状物の大部分を溶解すると同時に、は っきりした輪郭の結晶が形成された。水(１ml)を添加し、固体を濾過し、乾燥し 、0.100ｇを得た。融点240〜242℃ 質量スペクトル(CI)435(M⁺) 元素分析値：C₂₀H₂₀Cl₂N₄O₃・CF₃CO₂H・0.75CH₃OH： 計算値：C，47.65; H，4.22; N，9.77 測定値：C，47.38; H，4.28; N，9.72 実施例63 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−ｐ−トリルアミノ−８Ｈ−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例39の６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−メタンスルホニル−８−メチ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.113ｇ(0.29ミリモル)および ４−メチルアニリン0.50ｇ（4.70ミリモル）の混合物を180℃のオイルバス中撹 拌しながら加熱した。得られた溶液を10分間加熱した。過剰な４−メチルアニリ ンの多くを減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチル１mlに溶解した。暗色溶液 から分離した結晶を濾過し、酢酸エチル２ml、次いでエーテルで洗浄し、0.111 ｇを得た。酢酸エチルから再結晶させ、純粋な生成物0.050ｇを得た。融点243〜 245℃ 質量スペクトル(CI)411(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₆Cl₂N₄O： 計算値：C，61.33; H，3.92; N，13.62 測定値：C，61.11; H，4.00; N，13.41 実施例64 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例39の６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−メタンスルホニル−８−メチ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.113ｇ(0.29ミリモル)および ４−メトキシアニリン0.50ｇ（4.10ミリモル）の混合物を180℃のオイルバス中 撹拌しながら加熱した。得られた溶液を10分間加熱した。過剰なアニリンの多く を減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチル２mlに溶解した。暗色溶液から分離 した結晶を濾過し、酢酸エチル２mlで洗浄し、0.102ｇを得た。酢酸エチルから 再結晶させ、純粋な生成物0.047ｇを得た。融点221〜223℃ 質量スペクトル(CI)427(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₆Cl₂N₄O₂： 計算値：C，59.03; H，3.77; N，13.11 測定値：C，59.19; H，3.84; N，13.07 実施例65 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデンアミン 粉末無水炭酸カリウム20ｇ相当量をジメチルホルムアミド50ml中の４−エチル アミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボアルデヒド4.95ｇ（0. 025モル）および2,6−ジクロロフェニルアセトニトリル5.25ｇ（0.028ミリモル ）の溶液に添加した。混合物を16時間130℃のオイルバス中(ポット温度約120℃) 撹拌しながら加熱した。混合物を冷却し、濾過した。フィルターケーキをジメチ ルホルムアミド30mlで洗浄した。僅かに混濁するまで水を濾液に添加した。誘導 により分離した結晶を濾過し、50％ジメチルホルムアミド／水20ml、次いで水20 mlで洗浄し、乾燥し、4.30ｇを得た。融点217〜219℃ 質量スペクトル(CI)365(M⁺) 実施例66 Ｎ−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メチルスルファニル− ８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデン〕アセトアミド 実施例65の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデンアミン2.70ｇ（7.40ミ リモル）および無水酢酸15mlの混合物を撹拌しながら沸点まで加熱した。形成し た溶液を５分間還流下に加熱し、減圧下に濃縮 し、約８mlの容量とした。溶液を冷却し、エーテル（８ml）を添加した。分離し た輪郭の明確な結晶を濾過し、エーテル５mlおよび石油エーテル10mlで洗浄し、 2.68ｇを得た。融点175〜177℃ 質量スペクトル(CI)407(M⁺) 実施例67 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例66のＮ−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メチルス ルファニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデン〕アセトアミド2 .40ｇ（5.90ミリモル）相当量を25℃の６Ｎ塩酸35mlに溶解した。溶液を沸点ま で撹拌しながら加熱した。１分後、生成物の結晶が分離した。沸点で更に５分後 、混合物を冷却し、濾過し、フィルターケーキを順次、６Ｎ塩酸５ml、水15ml、 ２−プロパノール５ml、そして、エーテル５mlで洗浄し、2.11ｇ（98％）を得た 。50％クロロホルム／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィー により純粋な生成物を単離した。融点233〜236℃ 質量スペクトル(CI)366(M⁺) 元素分析値：C₁₆H₁₃Cl₂N₃OS・0.1C₄H₈O₂・0.25H₂O： 計算値：C，51.89; H，3.80; N，11.07 測定値：C，51.89; H，3.58; N，10.99 実施例68 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン クロロホルム50mlの実施例67の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル− ２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン− ７−オン0.66ｇ（1.80ミリモル）の溶液を50％〜60％ｍ−クロロ過安息香酸(推 定過酸50％存在)1.50ｇ(4.32ミリモル)で撹拌しながら処理した。溶液を16時間 室温で放置した。ジメチルスルホキシド0.50ｇ（6.80ミリモル）相当量を添加し て過剰な過酸を還元した。15分後、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液２×30ml、 次いで水30mlで洗浄した。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、 濾過し、濃縮して10mlの容積とした。僅かに混濁するまで石油エーテルを添加し た。分離した結晶を濾過し、エーテルで洗浄して0.401ｇを得た。融点214〜216 ℃ 質量スペクトル(CI)398(M⁺) 元素分析値：C₁₆H₁₃Cl₂N₃O₃S・0.25H₂O： 計算値：C，47.70; H，3.38; N，10.43 測定値：C，47.41; H，3.17; N，10.23 実施例69 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−フェニルアミノ−8H−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例68の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メタンスルホニ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.134ｇ(0.33ミリモル)および アニリン0.500ｇ(5.40ミリモル)の混合物を還流するまで195℃のオイルバス中撹 拌しながら加熱した。形成した溶液を５分間還流下に維持した。過剰のアニリン の大部分を減圧下に蒸発させた。残存するガム状物を酢酸エチル15mlに溶解した 。比較的少量の不溶性物質を濾過した後、溶液をシリカゲル層で濾過し、紫色を 除いた。濾液を濃縮して２mlの容量とした。僅かに混濁するまで石油エーテルを 添加した。誘導により分離した結晶を濾過し、50％エーテル／石油エーテルで洗 浄し、0.068ｇを得た。融点223〜225℃ 質量スペクトル(CI)411(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₆Cl₂N₄O・0.25C₄H₈O₂： 計算値：C，60.98; H，4.19; N，12.93 測定値：C，61.19; H，4.29; N，12.57 実施例70 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−〔３−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）プロピルアミノ〕−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オ ン 実施例67の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.150ｇ（0.41ミリモル）お よび１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン0.500ｇ（3.20ミリモ ル）の混合物を180℃のオイルバス中で加熱した。形成した溶液を0.5時間加熱し た。過剰のアミンの大部分を減圧下に蒸発させた。残存するルガム状物を水２ml で磨砕し、傾瀉した。ガム状物をエーテル15mlに溶解した。溶液を水３×５mlで 洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して２mlの容量とした。僅か に混濁するまで石油エーテルを添加した。誘導により分離した結晶を濾過し、75 ％エーテル／石油エーテル２mlで洗浄し、0.90ｇを得た。融点126〜128℃ 質量スペクトル(CI)475(M⁺) 元素分析値：C₂₃H₂₈Cl₂N₆O・0.4H₂O： 計算値：C，57.24; H，6.01; N，17.42 測定値：C，57.33; H，6.04; N，17.07 実施例71 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(２−メトキシフェニルアミノ) −８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例39の６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−メタンスルホニル−８−メチ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.113ｇ（0.29ミリモル）およ び２−メトキシアニリン0.50ｇ（4.10ミリモル）の混合物を175℃のオイルバス 中撹拌しながら加熱した。得られた溶液を５分間加熱し、室温に冷却した。エー テル（２ml）を添加した。形成した結晶を濾過し、エーテル１mlで洗浄し、0.07 0ｇを得た。固体をクロロホルムを溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィー により精製して暗色を除いた。エーテルから再結晶させて、純粋な生成物0.029 ｇを得た。融点200〜201℃ 質量スペクトル(CI)427(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₆Cl₂N₄O₂： 計算値：C，59.03; H，3.77; N，13.11 測定値：C，59.09; H，3.87; N，13.02 実施例72 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例39の６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メタンスルホニル−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.113ｇ（0.29ミリモル）お よび３−メトキシアニリン0.50ｇ（4.10ミリモル）の混合物を175℃のオイルバ ス中撹拌しながら加熱した。得られた溶液を５分間加熱し、室温に冷却した。エ ーテル（２ml）を添加した。形成した結晶を濾過し、エーテル２mlで洗浄し、0. 083ｇを得た。固体をクロロホルムを溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィ ーにより精製して暗色を除いた。エーテルから再結晶させて、純粋な生成物0.03 7ｇを 得た。融点203〜204℃ 質量スペクトル(CI)427(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₆Cl₂N₄O₂・0.5H₂O： 計算値：C，57.81; H，3.93; N，12.84 測定値：C，57.98; H，3.82; N，12.71 実施例73 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニルアミ ノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例39の６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メタンスルホニル−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.113ｇ(0.29ミリモル)およ び３−メチル−４−メトキシアニリン0.40ｇ(2.90ミリモル)の混合物を165℃の オイルバス中撹拌しながら加熱した。得られた溶液を５分間加熱し、室温に冷却 した。エーテル（１ml）を添加した。形成した結晶を濾過し、エーテル２mlで洗 浄し、0.109ｇを得た。クロロホルム次いで酢酸エチルを溶離剤としたシリカゲ ルクロマトグラフィーにより固体を精製して暗色を除いた。酢酸エチル溶出液を 濃縮して３mlの容量とした。冷却により、純粋な生成物0.060ｇを分離した。融 点218〜220℃ 質量スペクトル(CI)441(M⁺) 元素分析値：C₂₂H₁₈Cl₂N₄O₂： 計算値：C，59.88; H，4.11; N，12.70 測定値：C，59.88; H，4.14; N，12.57 実施例74 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−（４−メトキシフェ ニルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン ジメチルホルムアミド0.5ml中の実施例68の６−（2,6−ジクロロフェニル）− ８−エチル−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− オン0.100ｇ(0.25ミリモル)および４−メトキシアニリン0.061ｇ(0.50ミリモル) の溶液を10分間還流下に加熱した。水３滴を添加した。誘導により結晶が形成し た。更に水３滴を添加し、更に粘着性の固体を沈殿させた。傾瀉後、固体を酢酸 エチル0.5mlおよび石油エーテル0.5mlで磨砕した。固体を濾過し、50％酢酸エチ ル／石油エーテルで洗浄し、乾燥し、0.080ｇを得た。シリカゲルの層を通して 酢酸エチル溶液を濾過することにより精製した。濾液を１mlまで濃縮して純粋な 結晶性生成物0.033gを得た。融点213〜215℃ 質量スペクトル(CI)441(M⁺) 元素分析値：C₂₂H₁₈Cl₂N₄O₂： 計算値：C，59.88; H，4.11; N，12.70 測定値：C，59.52; H，4.17; N，12.56 実施例75 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニルア ミノ）−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例74の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−（４−メトキシ フェニルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.048ｇ(0.11 ミリモル)および濃（48％）臭化水素酸15mlの混合物を３時間還流下撹拌しなが ら加熱した。得られた溶液を冷却したころ結晶が生じ、0.033ｇを得た。 質量スペクトル(CI)427(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₆Cl₂N₄O₂・HBr・H₂O： 計算値：C，47.93; H，3.64; N，10.65 測定値：C，47.78; H，3.29; N，10.46 実施例76 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−（４−エトキシフェニルアミノ）−８−エ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例68の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メタンスルホニ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.150ｇ(0.38ミリモル)および ４−エトキシアニリン0.500ｇ(3.60ミリモル)の混合物を10分間160℃のオイルバ ス中溶融した。暗紫色の溶融物を冷却し、温氷酢酸１mlに溶解した。この溶液を 水で10mlとなるまで希釈し、固体を沈殿させた。固体を濾過し、水で十分洗浄し 、乾燥し、0.140ｇを得た。シリカゲル層を通して酢酸エチル溶液を濾過し、シ リカゲルを酢酸エチルで洗浄することにより精製した。濾液を濃縮して２mlの容 量とし、石油エーテル２mlを添加した。誘導により分離した結晶を濾過し、エー テルで洗浄し、0.094ｇを得た。融点192〜194℃ 質量スペクトル(CI)455(M⁺) 元素分析値：C₂₃H₂₀Cl₂N₄O₂： 計算値：C，60.67; H，4.43; N，12.30 測定値：C，60.62; H，4.53; N，12.11 実施例77 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−（3,4−ジメトキシフェニルアミノ）−８− エチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例68の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メタンスルホニ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.150ｇ(0.38ミリモル)および 3,4−ジメトキシアニリン0.500ｇ（3.30ミリモル）の 混合物を５分間160℃のオイルバス中加熱した。暗青色の溶液を冷却し、温氷酢 酸２mlに溶解した。この溶液を水で10mlとなるまで希釈し、固体を沈殿させた。 固体を濾過し、水で十分洗浄し、乾燥し、0.200ｇを得た。シリカゲル層を通し て酢酸エチル溶液（25ml）を濾過し、シリカゲルを酢酸エチルで洗浄することに より精製した。濾液を濃縮して３mlの容量とした。誘導により分離した結晶を濾 過し、酢酸エチル１ml次いでエーテル１mlで洗浄し、0.116ｇを得た。融点221〜 223℃ 質量スペクトル(CI)471(M⁺) 元素分析値：C₂₃H₂₀Cl₂N₄O₃： 計算値：C，58.61; H，4.28; N，11.89 測定値：C，58.31; H，4.31; N，11.71 実施例78 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−エチル−２−(3,4,5−トリメトキシフェ ニルアミノ)−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例68の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メタンスルホニ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.150ｇ(0.38ミリモル)および 3,4,5−トリメトキシアニリン0.500ｇ(2.70ミリモル)の混合物を５分間160℃の オイルバス中加熱した。暗色の溶液を冷却し、温氷酢酸２mlに溶解した。この溶 液を水で15mlとなるまで希釈し、紫色の固体を沈殿させた。固体を濾過し、水で 十分洗浄し、乾燥し、0.140ｇを得た。シリカゲル層を通して酢酸エチル溶液（3 0ml）を濾過し、シリカゲルを酢酸エチルで洗浄することにより精製した。濾液 を濃縮して３mlの容量とした。誘導により分離した結晶を濾過し、酢酸エチル１ mlおよびエーテル１mlで洗浄し、0.054ｇを得た。融点275〜278℃ 質量スペクトル(CI)501(M⁺) 元素分析値：C₂₄H₂₂Cl₂N₄O₄： 計算値：C，57.50; H，4.42; N，11.17 測定値：C，57.41; H，4.51; N，10.98 実施例79 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ ）−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.165ｇ(0.47ミリモル)、３ −アミノピリジン塩基0.500ｇ（5.30ミリモル）および３−アミノピリジン塩酸 塩0.066ｇ(0.50ミリモル)の混合物を１時間210℃のオイルバス中撹拌しながら加 熱した。水(５ml)を冷却した反応混合物に添加し、固体を析出させた。固体を濾 過し、水で十分洗浄し、乾燥し、0.147ｇを得た。クロロホルム次いで酢酸エチ ルを溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物 を含有する酢酸エチル溶出液を濃縮して２mlとした。誘導により分離した結晶を 濾過し、酢酸エチル0.5mlおよびエーテル１mlで洗浄し、0.810ｇを得た。融点24 7〜248℃ 質量スペクトル(CI)398(M⁺) 元素分析値：C₁₉H₁₃Cl₂N₅O： 計算値：C，57.30; H，3.29; N，17.59 測定値：C，57.33; H，3.38; N，17.43 実施例80 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フ ェニルアミノ〕−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.155ｇ(0.40ミリモル)、４ −（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリン0.167ｇ（0.80ミリモル）および（ ２−メトキシエチル）エーテル(bp 162℃)１mlの混合物を150℃のオイルバス中 撹拌しながら加熱した。固体は全て10分間かけて徐々に溶解した。溶液を更に10 分間加熱し、100℃に冷却した。僅かに混濁するまで水を滴下添加した。誘導に より分離した結晶を濾過し、エーテル0.5mlおよび水２mlで洗浄し、乾燥して0.1 05ｇを得た。クロロホルム、次いで酢酸エチル、そして最後に10％メタノール／ クロロホルムを溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を 含有する画分を得た。溶出液を蒸発乾固させた。残存する不定型の固体を温酢酸 エチル１mlに溶解した。誘導により分離した結晶を濾過し、酢酸エチルおよびエ ーテルで簡単に洗浄し、0.042ｇを得た。融点141〜143℃ 質量スペクトル(CI)512(M⁺) 元素分析値：C₂₆H₂₇Cl₂N₅O₂： 計算値：C，60.94; H，5.31; N，13.67 測定値：C，60.96; H，5.36; N，13.52 実施例81 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−〔５−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）ペンチルアミノ〕−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−オン 実施例37の６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.165ｇ（0.47ミリモル）お よび１−（５−アミノペンチル）−４−メチルピペラジン0.50ｇ（2.70ミリモル ）の混合物を180〜185℃のオイルバス中撹拌しながら加熱した。２分後、溶液が 形成した。0.5時間後、溶液を室温に冷却し、水５mlを添加してタフィーのよう なガム状物を析出させた。傾瀉しガムを再度水５mlで磨砕した。傾瀉しガム状物 をエーテル35ml中に溶解回収した。エーテル溶液を水２×50mlで洗浄し、乾燥（ 炭酸カリウム）し、濃縮して５mlとした。石油エーテルを添加して僅かに混濁さ せた。誘導により分離した結晶を濾過し、80％エーテル／酢酸エチルで洗浄し、 0.060ｇを得た。融点110〜112℃ 質量スペクトル(CI)489(M⁺) 元素分析値：C₂₄H₃₀Cl₂N₆O： 計算値：C，58.90; H，6.18; N，17.17 測定値：C，58.75; H，6.14; N，16.96 実施例82 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−（３−ヒドロキシメチルフェニルアミノ） −８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例39の６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−メタンスルホニル−８−メチ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.155ｇ(0.40ミリモル)および ３−（ヒドロキシメチル）アニリン0.500ｇ(4.10ミリモル)の混合物を10分間180 ℃のオイルバス中加熱した。約120℃で氷酢酸２mlを添加し、ガム状物を溶解さ せた。水（20ml）を添加し、固体を析出させた。混合物を濾過した。フィルター ケーキを水で十分洗浄し、 乾燥し、0.130ｇを得た。クロロホルム次いで酢酸エチルを溶離剤とするシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を含有する画分を得た。酢 酸エチル溶出液を濃縮して１mlの容量とした。誘導により分離した結晶を濾過し 、酢酸エチル0.5ml次いでエーテル１mlで洗浄し、0.059ｇを得た。融点215〜217 ℃ 質量スペクトル(CI)427(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₆Cl₂N₄O₂： 計算値：C，59.03; H，3.77; N，13.11 測定値：C，59.14; H，3.91; N，12.78 実施例83 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（3,5−ジメトキシフェニルアミノ）−８ −メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例39の６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メタンスルホニル−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.155ｇ（0.40ミリモル）お よび3,5−ジメトキシアニリン0.400ｇ（2.60ミリモル）の混合物を５分間160℃ のオイルバス中加熱した。約100℃で氷酢酸１mlを添加し、溶融物を溶解させた 。水（10ml）を添加し、ガム状物を沈殿させた。傾瀉し、ガム状物を塩化メチレ ン35mlに溶解した。溶液を水２×20mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、 チャコール処理し、濾過し、濃縮した。残存するガム状物をクロロホルム次いで ２：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製し、純粋な生成物を含有する画分を得た。溶出液をほぼ蒸発乾固させた時 点で結晶が分離した。結晶を濾過し、エーテル0.5mlで洗浄し、0.059ｇを得た。 融点228〜230℃ 質量スペクトル(CI)457(M⁺) 元素分析値：C₂₂H₁₈Cl₂N₄O₃： 計算値：C，57.78; H，3.97; N，12.25 測定値：C，57.93; H，4.07; N，12.16 実施例84 ｛４−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒド ロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝酢酸メチルエステ ル 実施例39の６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メタンスルホニル−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.226ｇ(0.58ミリモル)およ び４−アミノフェニル酢酸メチルエステル塩基0.40ｇ（2.80ミリモル）の混合物 を160〜165℃のオイルバス中加熱した。得られた溶液を10分間加熱し、室温に冷 却した。溶液を氷酢酸１mlで処理し、溶解した。水（10ml）を添加してガム状物 を沈殿させた。混合物を傾瀉し、残存するガム状物をクロロホルム20mlに溶解し た。クロロホルム溶液を水25mlで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し 、濃縮した。クロロホルム、次いで50％ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシ リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を含有する画分を得た 。溶出液を濃縮乾固させ、固体0.141ｇを得た。酢酸エチルから再結晶させ、結 晶0.054ｇを得た。融点224〜226℃ 質量スペクトル(CI)469(M⁺) 元素分析値：C₂₃H₁₈Cl₂N₄O₃： 計算値：C，58.86; H，3.87; N，11.94 測定値：C，59.10; H，3.94; N，11.85 実施例85 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イ ルアミノ)−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例 39の６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メタンスルホニル−８−メチル−８ Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.155ｇ(0.40ミリモル)および５−ア ミノ−２−メトキシピリジン0.50ｇ(4.00ミリモル)の混合物を160℃のオイルバ ス中撹拌しながら加熱した。形成した溶液を10分間加熱し、室温に冷却した。水 （10ml）を添加してガム状物を沈殿させた。混合物を傾瀉し、残存するガム状物 を水５mlで磨砕した。形成した茶色の固体を濾過し、水で十分洗浄し、乾燥し、 0.135ｇを得た。クロロホルム、次いで酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を含有する画分を得た。溶出液を 濃縮して２mlとした。誘導により分離した結晶を濾過し、酢酸エチル0.2ml次い でエーテル0.5mlで洗浄し、0.045ｇを得た。融点233〜235℃ 質量スペクトル(CI)428(M⁺) 元素分析値：C₂₀H₁₅Cl₂N₅O₂： 計算値：C，56.09; H，3.53; N，16.35 測定値：C，56.07; H，3.53; N，16.06 実施例86 ｛４−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒド ロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝酢酸 実施例84の｛４−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ −7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝酢酸 メチルエステル0.065ｇ(0.14ミリモル)相当量を撹拌しながら熱メタノール25ml に溶解した。沸点において、２Ｎ水酸化ナトリ ウム１mlを添加した。１時間還流後、溶液を濃縮して５mlとした（固体が溶液か ら形成した）。水（10ml）を添加して溶液を形成した。氷酢酸（0.25ml）を添加 して固体の遊離酸生成物を析出させた。固体を濾過し、水で十分洗浄し、乾燥し 、0.060ｇを得た。50％メタノール／塩化メチレン60mlに溶解することにより精 製した。痕跡量の固体を濾過し、濾液を撹拌しながら濃縮して２mlとした。分離 した固体を濾過し、0.5mlのメタノールおよびエーテルで洗浄した。0.050ｇを得 た。融点286〜290℃ 質量スペクトル(CI)455(M⁺) 元素分析値：C₂₂H₁₆Cl₂N₄O₃： 計算値：C，58.04; H，3.54; N，12.31 測定値：C，58.28; H，3.59; N，12.19 実施例87 ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(３−ヒドロキシフェニルアミノ)−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例39の６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メタンスルホニル−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.155ｇ（0.40ミリモル）お よび３−アミノフェノール0.50ｇ（4.60ミリモル）の混合物を10分間160℃のオ イルバス中溶融した。溶融物を約100℃に冷却し、氷酢酸５mlを添加して溶解し た。僅かに混濁するまで水を添加した。誘導により分離した結晶を濾過し、水で 十分洗浄し、乾燥して0.104ｇを得た。酢酸エチル／石油エーテルから再結晶さ せて純粋な結晶性生成物0.035ｇを得た。融点290〜292℃ 質量スペクトル(CI)413(M⁺) 元素分析値：C₂₀H₁₄Cl₂N₄O₂・0.25H₂O： 計算値：C，57.50; H，3.50; N，13.41 測定値：C，57.68; H，3.50; N，13.36 実施例88 ４−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒドロ ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕安息香酸エチルエステル 実施例39の６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メタンスルホニル−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.226ｇ(0.58ミリモル)およ び４−アミノ安息香酸エチルエステル0.40ｇ(2.42ミリモル)の混合物を170℃の オイルバス中溶融させて透明な溶融物とした。15分後熱溶融物中結晶が分離し始 めた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル２mlで磨砕した。石油エーテル（１ml） を添加した。混合物を濾過し、フィルターケーキをエーテル２mlで洗浄し、0.20 0ｇを得た。酢酸エチルから再結晶させて純粋な生成物0.078ｇを得た。融点278 〜280℃ 質量スペクトル(CI)469(M⁺) 元素分析値：C₂₃H₁₈Cl₂N₄O₃・0.1H₂O： 計算値：C，58.63; H，3.89; N，11.89 測定値：C，58.43; H，4.01; N，11.61 実施例89 ３−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒドロ ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕安息香酸エチルエステル 実施例39の６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メタンスルホニル−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.226ｇ (0.58ミリモル)および３−アミノ安息香酸エチルエステル0.40ｇ(2.42ミリモル) の混合物を170℃のオイルバス中溶融させて透明な溶融物とした。６分後溶融物 を冷却して約100℃とした。氷酢酸(１ml)添加して溶融物を溶解した。水（５ml ）を添加して固体を析出させた。固体を濾過し、水で十分洗浄し、メタノール２ mlで磨砕した。混合物を濾過し、フィルターケーキを１mlのメタノール次いでエ ーテルで洗浄し、0.194ｇを得た。酢酸エチルから再結晶させて純粋な生成物0.0 75ｇを得た。融点238〜240℃ 質量スペクトル(CI)469(M⁺) 元素分析値：C₂₃H₁8Cl₂N₄O₃： 計算値：C，58.86; H，3.87; N，11.94 測定値：C，58.91; H，3.96; N，11.87 実施例90 ３−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒド ロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕安息香酸 実施例89の３−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7 ,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕安息香酸エチルエ ステル0.065ｇ（0.139ミリモル）相当量を沸騰メタノール75mlに溶解した。２Ｎ 水酸化ナトリウム（２ml）を添加し、透明な溶液を２時間還流下に維持した。溶 液を撹拌しながら濃縮し、約15mlとした。混濁した溶液を熱時濾過し、痕跡量の 固体を除去した。濾液を濃縮して約４mlとした。水（５ml）を添加し、混濁した 混合物とした。氷酢酸（１ml）を添加し、綿状の固体を沈殿させた。固体を濾過 し、水で十分洗浄し、乾燥し、0.048ｇを得た。温ジメチルホルムアミド４ml中 に溶解し、エーテル20mlを添加することにより精製した。透明な溶液 から徐々に分離してきた結晶を濾過し、エーテル、次いで水で洗浄し（これによ り、痕跡量の酢酸ナトリウムが存在する場合はそれを除き）、0.025ｇを得た。 融点＞300℃ 質量スペクトル(CI)441(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₄Cl₂N₄O₃： 計算値：C，57.16; H，3.20; N，12.70 測定値：C，56.88; H，3.42; N，12.52 実施例91 ４−｛４−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジ ヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝酪酸エチルエ ステル 実施例39の６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メタンスルホニル−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.452ｇ（1.16ミリモル）お よび４−アミノフェニル酪酸エチルエステル塩基1.00ｇ（4.83ミリモル）の混合 物を160〜165℃のオイルバス中加熱した。１分後溶液が形成した。10分後、反応 混合物を約100℃に冷却し、氷酢酸２mlを添加して粘稠な物質を溶解した。水（2 0ml）を添加してガム状物を沈殿させた。混合物を傾瀉し、残存するガム状物を 水３×10mlで磨砕した。ガム状物を塩化メチレン25mlに溶解し、溶液を水25mlで 洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させた。残存する物質を熱 酢酸エチル２mlに溶解した。誘導により分離した結晶を濾過し、エーテル２mlで 洗浄し、0.358ｇを得た。更にシリカゲルクロマトグラフィーで精製して痕跡量 の不純物を除去する必要があった。化合物のクロロホルム溶液をカラムに入れ、 生成物を50％ヘキサン／酢酸エチルで溶離した。溶出液を濃縮し、ガム状物を温 エーテル５mlに溶解した。結晶種を 使用することにより純粋な結晶0.256ｇを分離した。融点169〜170℃ 質量スペクトル(CI)511(M⁺) 元素分析値：C₂₆H₂₄Cl₂N₄O₃： 計算値：C，61.06; H，4.73; N，10.96 測定値：C，61.19; H，4.76; N，10.86 実施例92 ４−｛４−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジ ヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝酪酸 実施例91の４−｛４−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オ キソ−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝ 酪酸エチルエステル0.170ｇ(0.33ミリモル)の熱撹拌溶液に２Ｎ水酸化ナトリウ ム５ml相当量を添加した。溶液を１時間還流下に維持した。氷酢酸（１ml）を添 加し、反応溶液を蒸発させて約25mlとした。水（50ml）を添加し、固体を析出さ せた。混合物を濾過し、フィルターケーキを水で十分洗浄し、乾燥し、0.130ｇ を得た。この条件下では加水分解は完了しなかった。１：20メタノール：クロロ ホルムを溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して原 料エステルを除去し、純粋な酸55mgを得た。融点169〜171℃ 質量スペクトル(CI)483(M⁺) 元素分析値：C₂₄H₂₀Cl₂N₄O₃： 計算値：C，59.64; H，4.17; N，11.59 測定値：C，59.77; H，4.24; N，11.44 実施例93 （2,6−ジクロロフェニル）−８−エチル−２−(ピリジン−４−イルア ミノ)−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例68の６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−メタンスルホニル−８−エチ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン0.126ｇ(0.31ミリモル)および ４−アミノピリジン0.300ｇ(3.20ミリモル)の混合物を10分間150℃のオイルバス 中撹拌しながら加熱した。３分後、結晶を分離した。混合物を冷却し、メタノー ル１mlを添加した。固体を濾過し、１mlのメタノール次いでエーテルで洗浄し、 0.100ｇを得た。塩酸塩を以下の通り調製した。上記した精製の塩基をメタノー ル２mlに懸濁した。２Ｎ塩酸１mlを添加し、混合物を加温して溶液とした。更に ２Ｎ塩酸２mlを添加した。誘導により分離した結晶を懸濁し、順次２Ｎ塩酸１ml 、酢酸エチル２ml次にエーテルで洗浄し、0.110ｇを得た。メタノール／エーテ ルから再結晶させ、純粋な結晶性生成物0.063ｇを得た。融点325〜330℃ 質量スペクトル(CI)412(M⁺) 元素分析値：C₂₀H₁₅Cl₂N₅O・HCl： 計算値：C，53.53; H，3.59; N，15.61 測定値：C，53.48; H，3.74; N，15.38 実施例94 ４−エチルアミノ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキシレートエチルエ ステル テトラヒドロフラン150ml中の４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジン カルボキシレートエチルエステル（10.00ｇ、43.10ミリモル）の室温溶液に、ト リエチルアミン(18.5ml、133ミリモル)、次いでエチルアミンの70％水溶液９ml を添加した。溶液を30分間撹拌し、次に真空下に濃縮し、クロロホルムと重炭酸 ナトリウム飽和水溶液との間に分配 した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して油状物として４ −エチルアミノ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキシレートエチルエス テル9.32ｇ（90％）を得た。 元素分析値：C₁₀H₁₅N₃O₂S： 計算値：C，49.77; H，6.27; N，17.41 測定値：C，49.77; H，6.24; N，17.30 実施例95 ４−エチルアミノ−２−メチルチオ−５−ピリミジンメタノール テトラヒドロフラン100ml中の４−エチルアミノ−２−メチルチオ−５−ピリ ミジンカルボキシレートエチルエステル(8.93ｇ、37.1ミリモル)の溶液をテトラ ヒドロフラン100ml中のリチウムアルミニウムハイドライド（2.30ｇ、60.5ミリ モル）の室温懸濁液に滴加した。10分後、反応混合物を水4.5ml、15％水酸化ナ トリウム4.5ml、および水16mlで慎重にクエンチングし、混合物を1.5時間撹拌し た。白色沈殿を濾過して除き、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、 １：１ヘキサン：酢酸エチルを添加した。固体を集めて４−エチルアミノ−２− メチルチオ−５−ピリミジンメタノール6.77ｇ（92％）を得た。融点152〜156℃ 元素分析値：C₈H₁₃N₃OS： 計算値：C，48.22; H，6.58; N，21.09 測定値：C，48.14; H，6.61; N，20.85 実施例96 ４−エチルアミノ−２−メチルチオ−５−ホルミルピリミジン クロロホルム600ml中の４−エチルアミノ−２−メチルチオ−５−ピリミジン メタノール（6.44ｇ、32.4ミリモル）に、３分間かけて酸化マ ンガン(21.0ｇ、241ミリモル)を添加した。懸濁液を２時間室温で撹拌し、更に 酸化マンガン5.5ｇを添加した。4.5時間撹拌を継続した。次に、混合物をセライ トで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、４−エチルアミ ノ−２−メチルチオ−５−ホルミルピリミジン6.25ｇ（97％）を得た。融点58〜 61℃ 元素分析値：C₈H₁₁N₃OS： 計算値：C，48.71; H，5.62; N，21.30 測定値：C，48.62; H，5.60; N，21.28 実施例97 ４−エチルアミノ−２−メタンスルフィニルピリミジン−５−カルボン酸エチル エステル クロロホルム70ml中の４−エチルアミノ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカ ルボキシレートエチルエステル(2.011ｇ、8.34ミリモル)の室温溶液に、(±)− トランス−２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン(2.70ｇ 、10.34ミリモル)を添加した。溶液を７時間室温で撹拌し、次に真空下に濃縮し た。残存物を酢酸エチル〜酢酸エチル中３％メタノールの勾配溶離によるフラッ シュクロマトグラフィーにより精製し、４−エチルアミノ−２−メタンスルフィ ニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル2.07ｇ（97％）を得た。融点54 〜56℃ 元素分析値：C₁₀H₁₅N₃O₃S： 計算値：C，46.68; H，5.88; N，16.33 測定値：C，46.56; H，5.68; N，16.23 実施例98 ４−エチルアミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボン酸エチルエス テル アニリン４ml中の４−エチルアミノ−２−メタンスルフィニルピリミジン−５ −カルボン酸エチルエステル（166mg、0.65ミリモル）の溶液を30分間110℃に加 熱した。溶液を室温に冷却し、真空下に濃縮した。２：１ヘキサン：酢酸エチル を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより得られた白色固体158mg（8 7％）はNMRによれば主に所望の生成物であった。 実施例99 （４−エチルアミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−イル）メタノール テトラヒドロフラン６ml中の４−エチルアミノ−２−フェニルアミノピリミジ ン−５−カルボン酸エチルエステル(109mg、0.38ミリモル)の溶液をテトラヒド ロフラン５ml中のリチウムアルミニウムハイドライド（35mg、0.92ミリモル）の 室温懸濁液に滴加した。25分後、更にリチウムアルミニウムハイドライド30mgを 添加し、撹拌を30分間継続した。水120μL、15％水酸化ナトリウム200μL、そし て水300μLで反応混合物を慎重にクエンチングした。１時間撹拌後、白色沈殿を 濾過して除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、酢酸エチルを 溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、（４−エ チルアミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−イル）メタノール36mg（39％ ）を得た。融点174〜176℃ 元素分析値：C₁₃H₁₆N₄O： 計算値：C，63.92; H，6.60; N，22.93 測定値：C，63.97; H，6.58; N，22.79 実施例100 ４−エチルアミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボアルデ ヒド クロロホルム15ml中の（４−エチルアミノ−２−フェニルアミノピリミジン− ５−イル）メタノール(173mg、0.71ミリモル)の溶液に、酸化マンガン(600mg、6 .89ミリモル)を添加した。一夜室温で撹拌した後、混合物をセライトのパッドで 濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、４−エチルアミノ− ２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボアルデヒド170mg（99％）を得た。 融点155〜157℃ 元素分析値：C₁₃H₁₄N₄O： 計算値：C，64.45; H，5.82; N，23.12 測定値：C，64.31; H，6.01; N，22.98 実施例101 (８−エチル−７−イミノ−６−チオフェン−３−イル−７，８−ジヒドロピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル)フェニルアミン ２−エトキシエタノール５ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、27mg)の懸濁液に 、３−チオフェンアセトニトリル(168mg、1.36ミリモル)を添加した。室温で５ 分間撹拌後、４−エチルアミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボア ルデヒド(300mg、1.24ミリモル)を添加し、反応混合物を２時間120℃で加熱し、 暗茶色溶液を得た。冷却した時点で溶液を水に注ぎ込み、沈殿を形成させた。得 られた沈殿を濾過して除き、水で洗浄した。粗生成物を５％メタノール／塩化メ チレン、次いで10％メタノール／塩化メチレンを溶離剤とするフラッシュクロマ トグラフィーにより精製した。生成物画分を濃縮して（８−エチル−７−イミノ −６−チオフェン−３−イル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２− イル）フェニルアミン340mg（78％）を得た。融点220〜222℃ 質量スペクトル(CI)348(M⁺) 元素分析値：C₁₉H₁₇N₅S： 計算値：C，65.68; H，4.93; N，20.16 測定値：C，64.42; H，4.86; N，19.78 実施例102 ８−エチル−２−フェニルアミノ−６−チオフェン−３−イル−８Ｈ−ピリド〔 2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例116の方法に従って、(８−エチル−７−イミノ−６−チオフェン−３− イル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル)フェニルアミンか ら上記化合物を調製した。５％メタノール／塩化メチレン、次いで10％メタノー ル／塩化メチレンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を 精製した。融点223〜225℃ 質量スペクトル(CI)349(M⁺) 元素分析値：C₁₉H₁₆N₄OS： 計算値：C，65.49; H，4.63; N，16.08 測定値：C，65.33; H，4.49; N，15.73 実施例103 (８−エチル−７−イミノ−６−チオフェン−２−イル−7,8−ジヒドロピリド〔 2,3-d〕ピリミジン−２−イル)フェニルアミン ２−エトキシエタノール５ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、27mg)の懸濁液に 、２−チオフェンアセトニトリル(168mg、1.36ミリモル)を添加した。室温で５ 分間撹拌後、４−エチルアミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボア ルデヒド(300mg、1.24ミリモル)を添加し、反応混合物を２時間120℃で加熱し、 暗茶色溶液を得た。冷却した時点で溶液を水に注ぎ込み、沈殿を形成させた。得 られた沈殿を濾過して除 き、水で洗浄した。粗生成物を５％メタノール／塩化メチレン、次いで10％メタ ノール／塩化メチレンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製 した。生成物画分を濃縮して（８−エチル−７−イミノ−６−チオフェン−２− イル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル）フェニルアミン37 0mg（85％）を得た。融点204〜205℃ 質量スペクトル(CI)348(M⁺) 元素分析値：C₁₉H₁₇N₅S： 計算値：C，65.68; H，4.93; N，20.16 測定値：C，64.38; H，4.90; N，19.78 実施例104 ８−エチル−２−フェニルアミノ−６−チオフェン−２−イル−８Ｈ−ピリド〔 2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例116の方法に従って、(８−エチル−７−イミノ−６−チオフェン−２− イル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル)フェニルアミンか ら上記化合物を調製した。５％メタノール／塩化メチレン、次いで10％メタノー ル／塩化メチレンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を 精製した。融点223〜225℃ 質量スペクトル(CI)349(M⁺) 元素分析値：C₁₉H₁₆N₄OS： 計算値：C，65.49; H，4.63; N，16.08 測定値：C，65.36; H，4.78; N，15.72 実施例105 （６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−８−エチル−７−イミノ−7,8− ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル）フェニルアミ ン ２−エトキシエタノール５ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、12mg)の懸濁液に 、２−ブロモ−６−クロロフェニルアセトニトリル（286mg、1.24ミリモル）を 添加した。室温で５分間撹拌後、４−エチルアミノ−２−フェニルアミノピリミ ジン−５−カルボアルデヒド(200mg、0.83ミリモル)を添加し、反応混合物を３ 時間130℃で加熱し、暗茶色溶液を得た。冷却した時点で形成した沈殿を水20ml で磨砕した。沈殿を濾過して除き、エーテルで洗浄し、（６−（２−ブロモ−６ −クロロフェニル）−８−エチル−７−イミノ−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−２−イル）フェニルアミン178mgを得た。 実施例106 ６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−８−エチル−２−フェニルアミノ− ８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン （６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−８−エチル−７−イミノ−7,8 −ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル）フェニルアミン(150mg)を無 水酢酸１mlに添加し、５分間還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して 得られた油状物を10分間６Ｎ塩酸10mlと共に還流下に加熱した。反応混合物を冷 却し、水30mlを添加し、沈殿を形成した。沈殿を濾過して除き、水で洗浄した。 得られた固体を乾燥し、６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−８−エチル −２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン130mgを得 た。融点：195℃で軟化、210℃〜214℃で融解 質量スペクトル(CI)457(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₆N₄OBrCl・HCl： 計算値：C，51.24; H，3.48; N，11.38 測定値：C，50.58; H，3.51; N，11.32 実施例107 〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔2,3 -d〕ピリミジン−８−イル〕酢酸 塩化メチレン４ml中の実施例36の〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル )−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−８−イル〕酢酸ｔ−ブチル エステル(157mg、0.37ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸２mlを添加した。 溶液を５時間室温で撹拌し、次に、真空下に濃縮した。形成した油状物を塩化メ チレンと塩水との間に分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせ、 硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮してガム様の固体を得た。 ジエチルエーテルを添加し、形成した沈殿を集めた。ヘキサンを濾液に添加し、 再度、形成した沈殿を集めた。固体を合わせて80℃で真空下に乾燥し、HPLCで97 ％より高純度の〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−７−オキソ−７ Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−８−イル〕酢酸71mg(52％)を得た。融点297〜 300℃（分解） 元素分析値：C₁₅H₁₀Cl₂N₄O₃： 計算値：C，49.34; H，2.76; N，15.34 測定値：C，46.01; H，2.77; N，13.28 実施例108 ２−アミノ−８−ベンジル−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８Ｈ−ピリド〔2,3 -d〕ピリミジン−７−オン ジメチルホルムアミド６ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、34mg)の懸濁液に２ −アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７（８ Ｈ）−オン（200mg、0.65ミリモル）を添加した。混合 物を50℃に加熱し、透明な溶液とした。ベンジルブロミド（110μL、0.92ミリモ ル）を添加し、溶液を５分間50℃で加熱し、室温で２時間撹拌した後、氷水40ml 上に注ぎ込んだ。形成した沈殿を濾過して除き、水で洗浄した。酢酸エチルを溶 離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで固体を精製し、生成物181mgを得た 。酢酸エチルを溶離剤とする２回目のクロマトグラフィー、次いで真空下に乾燥 することにより、２−アミノ−８−ベンジル−６−（2,6−ジクロロフェニル） −８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン110mg(43％)を得た。融点220〜2 22℃ 元素分析値：C₂₀H₁₄Cl₂N₄O： 計算値：C，60.47; H，3.55; N，14.10 測定値：C，60.55; H，3.69; N，13.93 実施例109 ２−アミノ−８−（３−ブロモベンジル）−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８ Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン ジメチルホルムアミド８ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、38mg)の懸濁液に、 ２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７( ８Ｈ)−オン（200mg、0.65ミリモル）を添加した。混合物を20分間50℃に加熱し 、透明な溶液とした。加熱マントルを外し、３−ブロモベンジルブロミド（240 μL、0.96ミリモル）を添加した。10分後、反応混合物を氷水30ml上に注ぎ込ん だ。形成した沈殿を濾過して除き、水で洗浄した。１：１ ヘキサン：酢酸エチ ルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで固体を精製し、次いで真空下 に乾燥して、２−アミノ−８−（３−ブロモベンジル）−６−（2,6−ジクロロ フェニル）−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン178mg（58％）を得た 。融点195℃で軟化、215℃で融解 元素分析値：C₂₀H₁₃BrCl₂N₄O： 計算値：C，50.45; H，2.75; N，11.77 測定値：C，50.82; H，2.91; N，11.63 実施例110 ４−〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−８−イルメチル〕安息香酸メチルエステル ジメチルホルムアミド７ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、36mg)の懸濁液に、 ２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７( ８Ｈ)−オン（195mg、0.64ミリモル）を添加した。混合物を20分間40〜50℃に加 熱し、透明な溶液とした。メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート(206mg、0. 90ミリモル)を添加し、反応混合物を15分間40〜50℃に加熱し、次に氷水30ml上 に注ぎ込んだ。形成した沈殿を濾過して除き、水で洗浄した。固体を１：１ヘキ サン：酢酸エチルから１：２ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離によるフラッシュ クロマトグラフィーで精製し、次に真空下に乾燥して0.16当量の酢酸エチルを含 有する４−〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−７−オキソ−７Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−８−イルメチル〕安息香酸メチルエステル204mgを 得た。融点235〜237℃ 元素分析値：C₂₂H₁₆Cl₂N₄O₃・0.16C₄H₈O₂： 計算値：C，57.95; H，3.68; N，11.93 測定値：C，57.87; H，3.74; N，11.67 実施例111 ２−アミノ−８−（2,6−ジクロロベンジル）−６−（2,6−ジクロロフェニル） −８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン ジメチルホルムアミド８ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、36mg)の懸濁液に２ −アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７（８ Ｈ）−オン（208mg、0.68ミリモル）を添加した。混合物を10分間70℃に、次い で30分間50℃に加熱し、透明な溶液とした。α−ブロモ−2,6−ジクロロトルエ ン（215mg、0.90ミリモル）を添加し、反応混合物を25分間50℃に加熱し、次に 氷水上に注ぎ込んだ。形成した沈殿を濾過して除き、水で洗浄した。１：１ヘキ サン：酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで固体を精製し 、次に真空下に乾燥して２−アミノ−８−（2,6−ジクロロベンジル）−６−（2 ,6−ジクロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン112mg(3 5％)を得た。融点274〜276℃ 元素分析値：C₂₀H₁₂Cl₄N₄O： 計算値：C，51.53; H，2.59; N，12.02 測定値：C，51.92; H，2.68; N，11.84 実施例112 ２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−(４−メトキシベンジル)− ８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン ジメチルホルムアミド８ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、38mg)の懸濁液に２ −アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(８ Ｈ)−オン（208mg、0.68ミリモル）を添加した。混合物を１時間50℃に加熱し、 透明な溶液とした。４−メトキシベンジルクロリド（130μL、0.95ミリモル）を 添加し、反応混合物を30分間50℃に加熱し、次に氷水上に注ぎ込んだ。形成した 沈殿を濾過して除き、水で洗浄した。１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤とす るフラッシュクロマトグラフィーで固体を精製し、次に真空下に乾燥して２−ア ミノ−６ −（2,6−ジクロロベンジル）−８−（４−メトキシベンジル）−８Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン208mg(72％)を得た。融点208〜209℃ 元素分析値：C₂₁H₁₆Cl₂N₄O₂： 計算値：C，59.03; H，3.77; N，13.11 測定値：C，59.39; H，3.92; N，12.88 実施例113 ２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−ピリジン−４−イルメチル− ８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン ジメチルホルムアミド６ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、32mg)の懸濁液に２ −アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(８ Ｈ)−オン（200mg、0.65ミリモル）を添加し、混合物を70℃に加熱した。ジメチ ルホルムアミド４ml中トリエチルアミン(220μL、1.59ミリモル)を含有する第２ のフラスコに、４−ピコリルクロリド塩酸塩(137mg、0.84ミリモル)を添加した 。この暗赤色の混合物を２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2 ,3-d〕ピリミジン−７（８Ｈ）−オンのナトリウム塩の上記溶液に添加した。混 合物を70℃に加熱し、次に室温に冷却した。混合物を氷水20mlに注ぎ込み、形成 した沈殿を濾過して除き、水で洗浄した。この固体を酢酸エチル中10％メタノー ルで洗浄し、粗生成物96mgを得た。濾液を濃縮して更に77mgの粗生成物を得た。 酢酸エチル〜酢酸エチル中10％メタノールの勾配溶離によるフラッシュクロマト グラフィーにより精製して分析用試料として２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフ ェニル)−８−ピリジン−４−イルメチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン− ７−オンを得た。融点268〜270℃ 元素分析値：C₁₉H₁₃Cl₂N₅O： 計算値：C，57.30; H，3.29; N，17.59 測定値：C，57.62; H，3.57; N，17.31 実施例114 ２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−（３−フェニルプロピル）− ８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン ジメチルホルムアミド10ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、58mg)の懸濁液に２ −アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７（８ Ｈ）−オン（320mg、1.04ミリモル）を添加した。混合物を60℃に加熱し、透明 な溶液とした。１−クロロ−３−フェニルプロパン（260μL、1.81ミリモル）を 添加し、反応混合物を35分間60℃で加熱し、次に氷水上に注ぎ込んだ。形成した ガム様の固体を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し た。濾過し、真空下に濃縮し、得られた油状物を１：３ヘキサン：酢酸エチルを 溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物345mgを得 た。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させ、真空下に乾燥し、２−アミノ− ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−（３−フェニルプロピル）−８Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン253mg（57％）を得た。融点161〜163℃ 元素分析値：C₂₂H₁₈Cl₂N₄O： 計算値：C，62.13; H，4.27; N，13.17 測定値：C，62.08; H，4.37; N，13.15 実施例115 （８−エチル−７−イミノ−６−フェニル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−２−イル）−２−フェニルアミン ２−エトキシエタノール５ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、８mg)の懸濁液に フェニルアセトニトリル(100μL、0.87ミリモル)を添加した。室温で５分間撹拌 後、４−エチルアミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボアルデヒド (200mg、0.83ミリモル)を添加し、反応混合物を24時間90℃で加熱し、暗茶色の 溶液を得た。これを室温に冷却し、次に水20mlに注ぎ込んだ。形成した沈殿を濾 過して除き水で洗浄した。残存物を乾燥し、３％メタノール／塩化メチレンを溶 離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(８−エチル−７−イ ミノ−６−フェニル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル)− ２−フェニルアミン145mg（51％）を得た。融点196〜197℃ 質量スペクトル(CI)342(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₉N₅： 計算値：C，73.88; H，5.61; N，20.51 測定値：C，73.22; H，5.59; N，20.29 実施例116 ８−エチル−６−フェニル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−７−オン (８−エチル−７−イミノ−６−フェニル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−２−イル)−２−フェニルアミン(150mg)を無水酢酸２mlに添加し、２ 分間還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物10分間６ Ｎ塩酸10mlとともに還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、水20mlを添加し、 沈殿を生じさせた。沈殿を濾過して除き、水で洗浄した。得られた固体を２時間 45℃で真空オーブン中乾燥し、８−エチル−６−フェニル−２−フェニルアミノ −８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン122mg(81％)を得た。融点197〜2 00℃(分解) 質量スペクトル(CI)343(M⁺) 元素分析値：C₂₁H₁₈N₄O・0.5HCl： 計算値：C，69.94; H，5.17; N，15.53; Cl，4.92 測定値：C，69.30; H，5.07; N，15.44; Cl，5.21 実施例117 （６−（3,5−ジメチルフェニル）−８−エチル−７−イミノ−7,8−ジヒドロピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル）−２−フェニルアミン ２−エトキシエタノール５ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、16mg)の懸濁液に3 ,5−ジメチルフェニルアセトニトリル(126mg、0.87ミリモル)を添加した。室温 で５分間撹拌後、４−エチルアミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カル ボキシアルデヒド(200mg、0.83ミリモル)を添加し、反応混合物を２時間115℃で 加熱し、暗茶色の溶液を得た。冷却により、溶液を固化させ、水30mlで磨砕した 。形成した沈殿を濾過して除きジエチルエーテルで洗浄した。残存物を乾燥し、 （６−（3,5−ジメチルフェニル）−８−エチル−７−イミノ−7,8−ジヒドロピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル）−２−フェニルアミン232mg（76％）を得 た。融点243〜244℃ 元素分析値：C₂₃H₂₃N₅： 計算値：C，74.77; H，6.27; N，18.95 測定値：C，73.84; H，6.30; N，18.72 実施例118 ６−（3,5−ジメチルフェニル）−８−エチル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン （６−（3,5−ジメチルフェニル）−８−エチル−７−イミノ−7,8−ジヒドロ ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル）−２−フェニルアミン (150mg)を無水酢酸１mlに添加し、２分間還流下に加熱した。反応混合物を冷却 し、濃縮し、得られた油状物を10分間６Ｎ塩酸10mlと共に還流下に加熱した。反 応混合物を冷却し、水20mlを添加し、沈殿を形成させた。沈殿を濾過して除き、 水で洗浄した。得られた固体を２時間45℃の真空オーブン中で乾燥し、６−(3,5 −ジメチルフェニル)−８−エチル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン−７−オン140mg（93％）を得た。融点220〜223℃ 質量スペクトル(CI)371(M⁺) 元素分析値：C₂₃H₂₂N₄O・HCl： 計算値：C，67.89; H，5.70; N，13.77 測定値：C，67.58; H，5.68; N，13.59 実施例119 (８−エチル−７−イミノ−６−ピリジン−４−イル−7,8−ジヒドロピリド〔2, 3-d〕ピリミジン−２−イル)−２−フェニルアミン 実施例115の方法に従い、４−ピリジルアセトニトリルおよび４−エチルアミ ノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボアルデヒドから80％収率で調製 した。 実施例120 ８−エチル−２−フェニルアミノ−６−ピリジン−４−イル−８Ｈ−ピリド〔2, 3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例116の方法に従い、(８−エチル−７−イミノ−６−ピリジン−４−イル −7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル)−２−フェニルアミン から60％収率で調製した。融点：230℃で軟化 質量スペクトル(CI)344(M⁺) 元素分析値：C₂₀H₁₇N₅O・HCl： 計算値：C，63.24; H，4.78; N，18.44 測定値：C，63.92; H，4.70; N，18.66 実施例121 (８−エチル−７−イミノ−６−ナフタレン−２−イル−7,8−ジヒドロピリド〔 2,3-d〕ピリミジン−２−イル)フェニルアミン ２−エトキシエタノール５ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、27mg)の懸濁液に ２−ナフチルアセトニトリル(227mg、1.36ミリモル)を添加した。室温で５分間 撹拌後、４−エチルアミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボアルデ ヒド(300mg、1.24ミリモル)を添加し、反応混合物を１時間110℃で加熱し、暗茶 色の溶液を得た。冷却後、溶液を水30mlに注ぎ込み、沈殿を形成させた。形成し た沈殿を濾過して除き水で洗浄した。粗生成物を５％メタノール／塩化メチレン 、次いで10％メタノール／塩化メチレンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラ フィーにより精製した。生成物画分を濃縮して、黄色固体として（８−エチル− ７−イミノ−６−ナフタレン−２−イル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミ ジン−２−イル）フェニルアミン400mg（82％）を得た。融点236〜242℃ 質量スペクトル(CI)392(M⁺) 元素分析値：C₂₅H₂₁N₅： 計算値：C，76.70; H，5.41; N，17.89 測定値：C，75.58; H，5.49; N，17.58 実施例122 ８−エチル−６−ナフタレン−２−イル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド〔 2,3-d〕ピリミジン−７−オン (８−エチル−７−イミノ−６−ナフタレン−２−イル−7,8−ジヒド ロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル)フェニルアミン(150mg)を無水酢酸１m lに添加し、２分間還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた 油状物を10分間６Ｎ塩酸10mlとともに還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、 水40mlを添加し、沈殿を形成させた。沈殿を濾過して除き、水で洗浄した。得ら れた固体を真空オーブン中乾燥して８−エチル−６−ナフタレン−２−イル−２ −フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オンを得た。融点 ：254〜256℃ 質量スペクトル(CI)393(M⁺) 元素分析値：C₂₅H₂₀N₄O・HCl： 計算値：C，70.00; H，4.94; N，13.06 測定値：C，68.61; H，4.97; N，12.83 実施例123 (６−ビフェニル−４−イル−８−エチル−７−イミノ−7,8−ジヒドロピリド〔 2,3-d〕ピリミジン−２−イル)フェニルアミン ２−エトキシエタノール５ml中のNaH(鉱物油中60％懸濁液、27mg)の懸濁液に ４−ビフェニルアセトニトリル(263mg、1.36ミリモル)を添加した。室温で５分 間撹拌後、４−エチルアミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボキシ アルデヒド(300mg、1.24ミリモル)を添加し、反応混合物を１時間110℃で加熱し 、暗茶色の溶液を得た。冷却後、溶液を水に注ぎ込み、沈殿を形成させた。形成 した沈殿を濾過して除き水で洗浄した。粗生成物を５％メタノール／塩化メチレ ン、次いで10％メタノール／塩化メチレンを溶離剤とするフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製した。生成物画分を濃縮して、（６−ビフェニル−４−イル −８−エチル−７−イミノ−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イ ル）フェニルアミン427mg(83％)を得た。融点245〜249℃ 質量スペクトル(CI)418(M⁺) 元素分析値：C₂₇H₂₃N₅： 計算値：C，77.67; H，5.55; N，16.78 測定値：C，76.16; H，5.54; N，16.36 実施例124 ６−ビフェニル−４−イル−８−エチル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド〔 2,3-d〕ピリミジン−７−オン 実施例116の方法に従って、(６−ビフェニル−４−イル−８−エチル−７−イ ミノ−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル)フェニルアミンか ら調製した。融点235℃で軟化 質量スペクトル(CI)419(M⁺) 元素分析値：C₂₇H₂₂N₄O・HCl： 計算値：C，71.28; H，5.10; N，12.32 測定値：C，69.22; H，5.10; N，11.85 式Ｉの化合物は価値ある蛋白チロシンキナーゼ阻害剤であり増殖性疾患の治療 のための抗細胞増殖剤として治療上の価値を有する。これらの化合物は１つ以上 の蛋白キナーゼ、PDGF、FGF、EGF、ウイルス−src(V-src)、および細胞−src(C- src)の強力な抑制剤である。すなわち本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化 症、再狭窄およびガンの治療において有用である。化合物の治療対象となる特定 の腫瘍には、An．Rev．Respr．Dis.，142：554〜556(1990)に記載のもののよう な小型細胞肺癌；Cancer Research，52：4773〜4778(1992)に記載のヒト乳癌；C ancer Research，52：1457〜1462(1992)に記載の種類の低等級ヒト膀胱癌；J．C lin．Invest.，91：53〜60(1993)に記載のヒト結腸直腸癌；およびJ．Surg．Res .，54：293〜294に記載のものが包含される。 本発明の化合物はチロシンキナーゼ阻害を測定するために用いられる標準的な 検定法において評価される。この検定法は以下の通り実施した。 表皮生育因子受容体チロシンキナーゼの精製 ヒトEGF受容体チロシンキナーゼを以下の方法によりＡ431表皮様癌腫細胞から 単離した。細胞を50％Dulbeccoの変性イーグル培地および10％ウシ胎児血清含有 50％HAM F-12栄養培地中ローラーボトル内で生育させた。約10⁹個の細胞を20mM ２−(４Ｎ−〔２−ヒドロキシメチル〕ピペラジン−１−イル)エタンスルホン酸 、pH7.4、５mMエチレングリコールビス(２−アミノエチルエーテル)N,N,N′,N′ −テトラ酢酸、１％トリトンX-100、10％グリセロール、0.1mMオルトバナジン酸 ナトリウム、５mMフッ化ナトリウム、４mMピロホスフェート、４mMベンズアミド 、１mMジチオスレイトール、80μg／mlアプロチニン、40μg／mlロイペプチンお よび１mMフェニルメチルスルホニルフロリドを含有する２倍容の緩衝液中で細胞 溶解させた。10分間25,000×Ｇで遠心分離した後、上澄みを、予め50mM Hepes、 10％グリセロール、0.1％トリトンX-100および150mMNaCl（平衡化緩衝液）で平 衡化させておいた小麦胚芽アグルチニンセファロース10mlを用いて４℃で２時間 平衡化させた。混入蛋白は平衡化緩衝液中１Ｍ NaClで樹脂から洗いだし、酵素 は平衡化緩衝液中0.5Ｍ Ｎ−アセチル−１−Ｄ−グルコサミンで溶離させた。 IC₅₀値の測定 IC₅₀値を測定するための酵素検定を25mM Hepes、pH7.4、５mM MgCl₂、２mM Mn Cl₂、50μMバナジン酸ナトリウム、５〜10ng EGF受容体チロシンキナーゼ、200 μM基質ペプチド(アミノ酸由来Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-T yr⁴⁷²-Glu-Glu-Val-NH₂(Tyr⁴⁷²はEGF受容体 チロシンキナーゼによりホスホリル化されるPLC-g内の４つのチロシンのうちの １つであることが解っている(Wahl，M.I.等、J．Biol．Chem.，265：3944〜3948 (1990))、およびこの部位を包囲する酵素配列由来のペプチドは優れた酵素基質 である)、１μCi〔³²P〕ATP添加10μM ATPを含有する総容量0.1ml中で行い、室 温で10分間インキュベートした。反応停止のために75mMリン酸２mlを添加し、2. 5cmのホスホセルロースフィルターディスクを通すことによりペプチドを結合さ せた。フィルターを５回75mMリン酸で洗浄し、シンチレーション液(Ready gel B eckman)５mlとともにバイアルに入れた。 PDGFおよびFGFチロシンキナーゼ検定 マウスPDGF−βおよびヒトFGF-1(flg)の受容体チロシンキナーゼの全長cDNAは J．Escobedoから入手し、そして、J．Biol．Chem.，262：1482〜1487(1991)に記 載の通り調製し、そしてPCRプライマーは細胞内チロシンキナーゼドメインをコ ードするDNAのフラグメントを増幅するように設計した。フラグメントをバキュ ロウイルスベクターに組み込み、AcMNPV DNAにコントラストフエクトさせ、組み 換えウイルスを単離した。SF９昆虫細胞をウイルスに感染させて蛋白を過剰発現 させ、細胞溶解物を用いて検定を行った。検定は96穴プレート（100μL／インキ ュベーション／ウエル）中で行い。条件はγ³²P-ATPからグルタメートチロシン 共重合体基質への³²Pの取り込みを測定するために最適なものとした。すなわち 、各ウエルには、25mM Hepes(pH7.0)、150mM NaCl、0.1％トリトンX-100、0.2mM PMSF、0.2mM Na₃VO₃、10mM MnCl₂および750μg／mlポリ（４：１）グルタメー ト−チロシン含有インキュベーション緩衝液82.5μL、次いで阻害剤2.5μLおよ び酵素溶解物(7.5μg／μL FGF-TKまたは6.0μg／μL PDGF-TK)５μLを添加して 反応を開始した。。25℃で 10分間インキュベートした後、γ³²P-ATP(0.4μCi＋50μM ATP)10μLを各ウエル に添加し、試料を更に10分間25℃でインキュベートした。20mMピロリン酸ナトリ ウム含有30％トリクロロ酢酸(TCA)100μLを添加し、物質をガラス繊維フィルタ ーマット(Wallac)上に沈殿させることにより、反応を停止した。フィルターを３ 回100mMピロリン酸含有15％TCAで洗浄し、フィルター上に保持された放射能をWa llac 1250 Betaplateリーダーで計数した。非特異的活性は、緩衝液のみ（酵素 非含有）の試料のインキュベーション後のフィルター上残存放射能として定義し た。特異的酵素活性は総活性（酵素＋緩衝液）−非特異的活性として定義した。 特異的活性を50％阻害した化合物の濃度（IC₅₀）を阻害曲線から求めた。 V-srcおよびC-srcのキナーゼ検定 V-srcおよびC-srcのキナーゼはＮ−末端２−17アミノ酸に対する抗ペプチドモ ノクローナル抗体を用いてバキュロウイルス感染昆虫細胞溶解物から精製した。 0.65μmラテックスビーズに共有結合させた抗体を150mM NaCl、50mMトリスpH7.5 、１mM DTT、１％NP-40、２mM EGTA、１mMバナジン酸ナトリウム、１mM PMSF、 各々１μg／mlのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニンを含有する昆 虫細胞溶解物緩衝液の懸濁液に添加した。C-srcまたはV-src蛋白の何れかを含有 する昆虫細胞溶解物を回転しながら４℃で３〜４時間上記ビーズとともにインキ ュベートした。溶解物のインキュベーション終了時、ビーズを溶解緩衝液で３回 洗浄し、10％グリセロール含有溶解緩衝液中に再懸濁し、凍結した。これらのラ テックスビーズを解凍し、40mMトリスpH7.5、５mM MgCl₂を含有する検定緩衝液 中３回洗浄し、同じ緩衝液中に懸濁した。0.65μmポリビニリデン膜底部を有す るミリポア95穴プレートに反応成分：10μL V-srcまたはC-srcビーズ、10μLの2.5mg／mlポリGluTyr基質、0.2μCi標識³²P-A TP含有５μM ATP、阻害剤含有５μL DMSOまたはその溶媒対照および最終容量125 μLとするための緩衝液を入れた。ATPを添加することにより室温で反応を開始し 、10分後、氷上で５分間、125μLの30％TCA、0.1Ｍピロリン酸ナトリウムを添加 することによりクエンチングした。次にプレートを濾過し、15％TCA、0.1Ｍピロ ホスフェート250μLずつで２回、ウエルを洗浄した。フィルターをパンチし、液 体シンチレーションカウンターで計数し、エルブスタチンのような既知の阻害剤 と比較しながら阻害活性についてデータを検討した。方法はJ．Med．Chem.，37 ：598〜609(1994)により詳細に記載されている。 細胞培養 RossのJ．Cell．Biol.，30：172〜186(1971)の方法に従ってラット大動脈平滑 筋細胞(RASMC)をラットの胸部大動脈から単離摘出した。細胞を10％ウシ胎児血 清(FBS，Hyclone，Logan，Utah)、１％グルタミン（Gibco）および１％ペニシリ ン／ストレプトマイシン（Gibco）を含有するDulbeccoの変性イーグル培地(DMEM ，Gibco)中生育させた。細胞が平滑筋細胞であることの確認は、その「ヒルアン ドバレー」生育パターンにより、そして、SMI∝−アクチン（Sigma）に特異的な モノクローナル抗体による蛍光染色により、行った。RASMCは全実験において継 代培養５〜20代のものを用いた。被験化合物は溶媒の一貫性と化合物の溶解度を 確保するためにジメチルスルホキシド（DMSO）中に調製した。適切なDMSO対照を 被験化合物と同時に評価した。 〔³H〕−チミジン取り込み検定 RASMCを10％FBS含有DMEM中24穴プレートにプレーティングした（30,000個／ウ エル）。４日後、細胞は全面培養状態に達し、更に２日 間0.2％FBS含有DMEM／Ｆ12培地(Gibco)中インキュベートすることにより無活動 状態とした。0.5ml／ウエル血清置換培地（DMEM／Ｆ12＋１％CPSR-2、Sigma製） 中、PDGF-BB、bFGFまたはFBS＋被験化合物と共に、22時間細胞をインキュベート することによりDNA合成を誘導した。18時間後、0.25μCi／ウエル〔³H〕チミジ ンを添加した。４時間後、放射性培地を除き、細胞を冷ホスフェート緩衝食塩水 １mlで２回洗浄し、次に冷５％トリクロロ酢酸で２回洗浄することによりインキ ュベーションを停止した。酸可溶性画分を0.25Ｎ水酸化ナトリウム0.75ml中溶解 し、放射能を液体シンチレーション計数により測定した。IC₅₀値はグラフ上で求 めた。 PDGF受容体自己リン酸化 RASMCを100mmのディッシュ中全面培養まで生育させた。生育培地を除去し、血 清非含有培地と交換し、細胞を更に24時間37℃でインキュベートした。次に被験 化合物を直接培地に添加し、細胞を更に２時間インキュベートした。２時間後、 PDGF-BBを最終濃度30ng／mlで添加し、５分間37℃に保持してPDGF受容体の自己 リン酸化を促進した。生育因子処理の後、培地を除去し、細胞を冷ホスフエート 緩衝食塩水で洗浄し、即座に溶解緩衝液(50mM HEPES〔pH7.5〕、150mM NaCl、10 ％グリセロール、１％トリトンX-100、１mM EDTA、１mM EGTA、50mM NaF、１mM オルトバナジン酸ナトリウム、30mM ｐ−ニトロフェニルホスフェート、10mMピ ロリン酸ナトリウム、１mMフェニルメチルスルホニルフロリド、10μg／mlアプ ロチニンおよび10μg／mlロイペプチン)１mlで溶解した。溶解物を10分間10,000 ×Ｇで遠心分離した。上澄みをウサギ抗ヒトPDGF型AB受容体抗体(１：1000)10μ Lと共に２時間インキュベートした。インキュベーション後、蛋白−Ａ−セファ ロースビーズを添加して２時間連続 混合し、ビーズに結合した免疫複合体を溶解洗浄緩衝液１mLで４回洗浄した。免 疫複合体Laemmli試料緩衝液30μL中に溶解し、４〜20％SDSポリアクリルアミド ゲル中電気泳動した。電気泳動後、分離した蛋白をニトロセルロースに移行させ 、抗ホスホチロシン抗血清で免疫ブロッティングした。〔¹²⁵I〕−プロテインＡ と共にインキュベートした後、チロシンリン酸化蛋白濃度をリン撮影分析により 検知し、密度測定により蛋白のバンドを定量した。IC₅₀値は密度測定データから 求めた。 移植腫瘍試験 本発明の化合物の数値（例えば実施例54および80の化合物）は移植腫瘍に感染 した動物の寿命を延長させている。試験ではＦ１雑種マウスを用いた。マウスに は第０日に腹水または腫瘍ブライの希釈物を接種した。接種物の試料をチオグリ コレート培地中インキュベートすることにより腫瘍物質の全体的汚染がないかど うか調べた。全供試動物に腫瘍を接種した後、試験のために無作為に割り付けた 。対照群マウスには溶媒を、投与群マウスには溶媒に溶解した本発明の化合物を 、主に尾部テザー（tether）から注入することにより投与した。全マウスとも毎 日モニタリングして急性毒性および他の臨床兆候があるかどうか観察した。対照 群および投与群の動物の生存は毎日確認した。試験は一般的に60日間継続し、そ の時点で全生存マウスを安楽死させた。 以下の表ＩおよびIIは上記の検定・試験において分析した本発明の代表的化合 物の生物学的データを示すものである。 本発明の化合物はまた種々のヒト結腸腺癌から得た細胞を用いた試験において 評価されている。３種のこのようなヒト細胞系統をHCT-8、SW-620およびHT-29と した。典型的な試験法では、種々の濃度で本発明の化合物を含有する0.3％軟質 寒天に細胞を懸濁し、１％寒天充填物の入った６穴プレートにプレーティングし た。細胞プレートを一般的には２週間湿潤二酸化炭素（５％）インキュベーター 中37℃でインキュベートした。インキュベーション期間終了時、１mg／mlのｐ− ヨードニトロテトラゾリウムバイオレットでウエルを染色することにより細胞コ ロニーを検出した。細胞を光コロニーカウンターで計数した。被験化合物非含有 対照プレートと比較して50％の水準で細胞コロニーの形成を抑制するために要す る被験化合物の濃度をIC₅₀として記録した。ヒト結腸腺癌細胞 に対する幾つかの本発明の化合物のIC₅₀を表IIIに記載した。 上記した通り、式Ｉの化合物はガンおよび感染、再狭窄およびアテローム性動 脈硬化症のような他の増殖性疾患の治療のために有用である。 本発明の化合物は閉塞動脈のバルーン血管形成後の再狭窄の治療のために特に 有用である。石灰化した動脈の血管形成術を受けた者の約40％で再狭窄が起こり 、このような心臓症状を有する患者のこの種の治療に関る重大問題となっている 。本発明の化合物は以下に記載するような標準的な試験において評価した場合に 良好な活性を示す。 ラット頚動脈バルーン血管形成術 雄性Sprague-Dawleyラット（350〜450ｇ）を２群にわけ、１群のラット（ｎ＝ 10）には薬剤(100mg／kg PO、BID)を投与し、もう１群のラットにはビヒクルを 与えた(２ml／kg PO、BID(ｎ＝10))。全ラットとも２日間予備投与した後に手術 し、屠殺時まで毎日術後薬剤投与を続けた。 ラット頚動脈のバルーン傷害は以下の実施計画に従って行った。ラットをテラ ゾール（0.1ml／100ｇ、IM）麻酔し、首上前方正中切開を介して頚動脈を露出さ せた。頚動脈を内部および外部の頚動脈分岐部で単離した。２Ｆ塞栓切除用カテ ーテルを外部頚動脈に挿入し、大動脈湾部の高さまで総頚動脈を下降前進させた 。バルーンを膨張させ、カテーテルを侵入点まで引き戻し、次に収縮させた。こ の操作を更に２回反復した。次に塞栓切除用カテーテルを取り出し、内部頚動脈 を通る血流に影響がないようにしながら外部頚動脈を結紮した。外科切開部を閉 鎖し、ラットを麻酔から回復させた後、飼育ケージに戻した。 術後種々の時点でラットをCO₂吸引により安楽死させ、頚動脈を灌流固定し、 組織学的検査に付した。患部の大きさの形態学的測定は、ラット個体別に中膜の 比として表した頚動脈内膜の面積を測定することにより行った。各ラットから最 大16ケ所の切開部を作成し、頚動脈の長手方向に下行する患部の大きさを均一に 表わすようにした。血管の断面積はPrinston Gamma Tech(Princeton，New Jerse y)の画像分析プログラムを用いて定量した。 本発明の化合物は経皮および直腸投与を含む広範な種類の経口および非経腸剤 形に製剤して投与できる。当業者の知るとおり、以下に記載する剤形は活性成分 として式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当する医薬上許容される塩または溶 媒和物の何れかを含有することができる。 本発明の更に別の実施態様は、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と ともに式Ｉの化合物を含有する医薬製剤である。本発明の化合物を用いて医薬組 成物を調製するためには、医薬上許容される担体は個体または液体のいずれであ ることもできる。固体調製物には粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐薬 、および分散性顆粒が包含される。固 体担体は希釈剤、フレーバー剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤またはカプセ ル化剤として機能する１つ以上の物質であることができる。 粉末の場合は、担体は細密分割固体、例えばタルクまたは澱粉であり、これら は細密分割活性成分との混合物中に存在する。 錠剤の場合は、活性成分は適当な比率で必要なバインダー特性を有する担体と 混合され、所望の形状と大きさになるように圧縮成形される。 本発明の製剤は好ましくは活性成分約５〜約70％以上含有する。適当な担体に は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク チン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カル ボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等が包含さ れる。経口使用のための好ましい剤形は、カプセルであり、これは、活性成分が 別の担体を伴うか伴うことなく担体により包囲され、これによりそれと組合わせ られるような、担体としてカプセル化物質を有する活性化合物の製剤を包含する 。同様にカシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸薬 、カシェ剤およびロゼンジは経口投与に適する個体剤形として使用できる。 坐薬を調製するためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカ カオバターの混合物を溶融し、その中に活性成分を撹拌などにより均質に分散さ れる。次に溶融した均質な混合物を都合よい大きさの型に注ぎ込み、冷却し、固 化させる。 液体製剤には、溶液、懸濁液および乳液、例えば、水または水−プロピレング リコール溶液が包含される。非経腸注射のためには、液体調製物をポリエチレン グリコール水溶液、等張性食塩水、５％グルコース水溶液などの中に溶解させて 製剤することができる。 経口使用に適する水溶液は、水に活性成分を溶解し、適当な着色料、フレーバ ー剤、安定化剤および濃厚化剤を適宜添加することにより調製することができる 。 経口使用に適する水性懸濁液は細密分割活性成分を粘稠な物質、例えば天然ま たは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ ウムおよび他の良く知られた懸濁剤とともに水中に分散することにより調製でき る。 更に使用直前に経口投与用液体製剤に変換することを意図した個体剤形も包含 される。このような液体剤形には溶液、懸濁液および乳液が包含される。これら の調製物は活性成分のほかに、着色料、フレーバー、安定化剤、緩衝剤、人工お よび天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤などを含有してよい。ワックス 、重合体、微粒子などを用いて徐放性剤形を調製することもできる。また、浸透 性ポンプを用いて長時間にわたり活性化合物を均一に供給することもできる。 本発明の医薬調製物は好ましくは単位剤形である。このような剤形では調製物 は活性成分適量を含有する単位用量に再分割される。単位剤形は、パッケージが 異なる量の製剤を含むようなパッケージされた調製物、例えばパック入りの錠剤 、カプセルおよびバイアルまたはアンプル入りの粉末であることができる。また 、単位剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジそのものであるか、ま たはこれらの適切な数量がパッケージされた形態であることができる。 式Ｉの化合物の治療有効量は、一般的に約１mg〜約100mg／kg体重／日である 。典型的な成人の用量は、一日当たり約50〜約800mgである。単位用量調製物中 の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の力価に応じて、約0.1mg〜約500 mg、好ましくは約0.5mg〜約100mgで変更また は調節してよい。組成物は所望により、他の適合する治療薬も含有できる。式Ｉ の化合物による治療の必要な対象には、単回投与により、または24時間にわたる 副数回投与により、約１〜約500mg／日を投与する。 実施例125 経口投与用ハードゼラチンカプセルの形態の医薬製剤を以下の成分を用いて調 製した。 上記した成分を混合し、460mgの量でハードゼラチンカプセルに充填した、典 型的な活性成分は、６−（２−メチル−１−ナフチル）−７−イミノ−８−イソ プロピル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミンであった 。組成物を術後再狭窄治療のために１日２〜４回投与した。 実施例126 経口用懸濁液製剤 ソルビトール溶液を蒸留水40mlに添加し、ピリドピリミジンをそれに懸濁した 。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバーを添加し、溶解した。蒸留水で 100mlとした。シロップml当たり活性成分５mgを含有するものとした。 実施例127 活性成分各60mg含有錠剤 活性成分、澱粉およびセルロースを45メッシュUSシーブに通し、十分混合した 。得られた粉末にポリビニルピロリドン溶液を混合し、次にNo．14メッシュUSシ ーブを通した。顆粒を50〜60℃で乾燥し、No．18メッシュUSシーブに通した。予 めNo．60メッシュUSシーブに通しておいてカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ス テアリン酸マグネシウムおよびタルクを次に顆粒に添加し、混合後、錠剤成形器 上で圧縮成形して、各150mgの錠剤を得た。 上記調製で用いた典型的な活性成分は実施例12の化合物であった。 実施例128 注射による投与に適する非経腸組成物は、0.9％塩化ナトリウム水溶 液250mlに２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−７−チオキソピリド〔 2,3-d〕ピリミジン100mgを溶解し、溶液のpHを約7.0に調節することにより調製 した。この製剤は乳癌の治療に特に適していた。 実施例129 坐薬の調製 ２−メチルスルファニル−６−(2,5−ジクロロフェニル)ピリド〔2,3-d〕ピリ ミジン−7(8H)−オン500mgおよびテオプロマ油1500mgの混合物を60℃で均質に混 合した。テーパーモールドで混合物を24℃に冷却した。各坐薬は約２ｇであり、 細菌感染の治療のために毎日１〜２回投与できた。 実施例130 局所用調製物 実施例131 徐放性調製物 ６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４−(２−ジエチルアミノエ トキシ)フェニルアミノ〕−８−メトキシ−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン− ７−オン塩酸塩500ミリグラムを浸透圧ポンプ錠剤に入れ、再狭窄の治療および 防止のために経口投与した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者 ドウハーテイ，アネツト・メアリアン アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．チユーリツプツリーコート106 (72)発明者 ハンビー，ジエイムズ・マリーノー アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．チヤドコート4390 (72)発明者 クルツチユコ，シルベスター アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．プラツト5143 (72)発明者 パーネク，ロバート・リー アメリカ合衆国ミシガン州 48188．カン トン．キングズウエイ404

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式： 〔式中ＸはNH、Ｎ−アシル、ＯまたはＳであり； R₁はNR₃R₄、S(O)₀、₁または₂-R₃またはOR₃であり； R₂、R₃およびR₄は独立して水素、(CH₂)_nPhただしPhはフェニルまたは置換フ ェニルであり、そしてｎは０、１、２または３であるもの、ヘテロ芳香族、シク ロアルキル、C₁−C₆アルカノイル、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルおよびC₂ −C₆アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はNR₅R₆ 、フェニル、置換フェニル、チオアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、カ ルボキシ、ハロゲン、シクロアルキルで置換されていてよく、そしてここでR₅お よびR₆は独立して、水素、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニ ル、(CH₂)_nPhただしPhがフェニルまたは置換フェニルであり、そしてｎが０、１ 、２または３であるもの、シクロアルキル、ヘテロ芳香族であり、そしてR₅とR₆ はそれらが連結している窒素原子と一緒になって、炭素原子３〜７個を有し場合 により窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子１、２または３個を含 む環を形成することができ、 R₄は更に-C(=O)R₃、-C(=O)OR₃、-SO₂R₃、-SO₂NR₅R₆、-C(=O)NR₅R₆、-C(=S)NR₅ R₆、-C(=NH)R₃、-C(=NH)NR₅R₆であることもでき、そしてR₃とR₄はそれらが連結 している窒素原子と一緒になって炭素原子３〜７個そして場合により窒素、酸素 およびイオウから選択されるヘテロ原 子１、２または３個を含むような環を形成でき； Arはフェニル、置換フェニルまたはヘテロ芳香族である〕の化合物および医 薬上許容されるその塩。 ２．下記式： 〔式中R₇およびR₈は独立してC₁−C₆アルキルおよびハロであり、R₁、R₂および Ｘは前記の通り定義される〕の請求項１記載の化合物。 ３．R₂がC₁−C₆アルキルまたは置換C₁−C₆アルキルである請求項２記載の化合物 。 ４．R₁がNR₃R₄である請求項３記載の化合物。 ５．R₃が水素である請求項４記載の化合物。 ６．R₄が水素である請求項５記載の化合物。 ７．ＸがNHである請求項６記載の化合物。 ８．６−（2,6−ジメチルフェニル）−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジヒドロ ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミン； ６−(２−メチルフェニル)−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジヒドロピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミン；および ６−フェニル−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−２−イルアミンである請求項７記載の化合物。 ９．下記式： 〔式中 R₂はC₁−C₆アルキルであり、R₃は水素またはC₁−C₆アルキルであり、R₄ はC₁−C₆アルキルまたは置換C₁−C₆アルキルであり、そしてR₇およびR₈はC₁−C₆ アルキルまたはハロである〕の請求項２記載の化合物。 10．６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−〔３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)プロピルアミノ〕−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルアミノ−８Ｈ−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−ジメチルアミノ−８−メチル−８Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−エチルアミノ−８−メチル−８Ｈ−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−８ −メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−イソプロピルアミノ−８−メチル−８ Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ２−ブチルアミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−８Ｈ−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ２−ベンジルアミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−８Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−(３−モルホリン−４− イルプロピルアミノ)−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔２−(3,4−ジメトキシフェニル)エ チルアミノ〕−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−〔(ピリジン−２−イル メチル)−アミノ〕−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−〔(ピリジン−３−イル メチル)−アミノ〕−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−(２−ピリジン−２−イ ルエチルアミノ)−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−｛３−〔４−(２−メトキシフェニル )ピペラジン−１−イル〕プロピルアミノ｝−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d 〕ピリミジン−７−オン； ６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−〔４−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)ブチルアミノ〕−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オ ン； ６−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒ ドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕ヘキサン酸ｔ−ブチルエス テル； ６−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ− 7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕ヘキサン酸； ６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−エチル−２−〔３−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)プロピルアミノ〕−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− オン； ６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−〔５−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)ペンチルアミノ〕−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７− オン； ４−｛４−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8 −ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝酪酸エチ ルエステル；および ４−｛４−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8 −ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝酪酸 である請求項９記載の化合物。 11．ＸかＯである請求項６記載の化合物。 12．２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７(8H)−オン； ２−アミノ−６−フェニル−８−メチルピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７(8H )−オン； ２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−エチルピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７(8H)−オン； ２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−プロピル−８Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ２−アミノ−８−ブチル−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−イソブチル−８Ｈ−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−(３−ジメチルアミノプ ロピル)−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； 〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−８−イル〕酢酸メチルエステル； 〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−８−イル〕酢酸ｔ−ブチルエステル； 〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−８−イル〕酢酸； ２−アミノ−８−ベンジル−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ２−アミノ−８−（３−ブロモベンジル）−６−(2,6−ジクロロフェニル) −８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ４−〔２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−８−イルメチル〕安息香酸メチルエステル； ２−アミノ−８−（2,6−ジクロロベンジル）−６−（2,6−ジクロロフェニ ル）−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−(４−メトキシベンジル )−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ２−アミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−ピリジン−４−イルメチ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン；および ２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−(３−フェニル プロピル）−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン である請求項11記載の化合物。 13．２−アミノ−６−（2,6−ジメチルフェニル）−８−メチルピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７(8H)−オンである請求項11記載の化合物。 14．２−アミノ−６−（２−メチルフェニル）−８−メチルピリド〔2,3-d〕ピ リミジン−７(8H)−オンである請求項11記載の化合物。 15．R₄がNR₅R₆で置換されたC₁−C₆アルキルである請求項５記載の化合物。 16．R₅およびR₆が共にC₁−C₆アルキルである請求項15記載の化合物。 17．ＸがNHである請求項16記載の化合物。 18．〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−７−イミノ−８−メチル−7,8−ジヒド ロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕−(３−ジエチルアミノプロピル)ア ミンである請求項11記載の化合物。 19，ＸがＯである請求項16記載の化合物。 20．〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒド ロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕−(３−ジエチルアミノプロピル)ア ミンである請求項19記載の化合物。 21．Ｎ−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒ ドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕アセトアミドである請求項19記載 の化合物。 22．ＸがＳである請求項６記載の化合物。 23．２−アミノ−６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７(8H)−チオンである請求項22記載の化合物。 24．ＸがＯである請求項４記載の化合物。 25．Ｎ−〔〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−７−オキソ−８−メチル −7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕スクシナミック酸であ る請求項24記載の化合物。 26．１−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−７−オキソ−８−メチル−7,8−ジヒ ドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル〕ピロリジン−2,5−ジオンである請 求項24記載の化合物。 27．R₁がOR₃である請求項３記載の化合物。 28．ＸがNHである請求項27記載の化合物。 29．６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−８−メチル−８Ｈ−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデンアミンである請求項28記載の化合物。 30．６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（２−エトキシエトキシ）−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデンアミンである請求項28 記載の化合物。 31．ＸがＯである請求項27記載の化合物。 32．６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−８−メチル−８Ｈ−ピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オンである請求項31記載の化合物。 33．６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔２−(ジエチルアミノ)エトキシ〕 −８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オンである請求項31記 載の化合物。 34．R₁がS(O)₀、₁または₂-R₃である請求項３記載の化合物。 35．ＸがNHまたはＯである請求項34記載の化合物。 36．６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファニル−８ Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデンアミン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メチルスルファ ニル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデンアミン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−メタンスルフィニル−８−メチル−８ Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファニル−８ Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−メタンスルホニル−８−メチル−８Ｈ −ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファニル−８ Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン；および ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メタンスルホニル−８Ｈ −ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン である請求項35記載の化合物。 37．ＸがＮ−アシルである請求項34記載の化合物。 38．Ｎ−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−メチルスルファニ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデン〕アセトアミド；および Ｎ−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−メチルスルファニ ル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデン〕アセトアミド である請求項37記載の化合物。 39．Ｎ−〔６−（2,6−ジクロロフェニル）−２−(４−ジエチルアミノブチルア ミノ)−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−イリデン〕アセト アミドである請求項３記載の化合物。 40．下記式： 〔式中R₂はC₁−C₆アルキルまたは置換C₁−C₆アルキルであり、ＸはＯまたはNH であり、そしてArはフェニル、置換フェニル、ピリジンまたは置換ピリジルであ る〕の請求項１記載の化合物。 41．６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−フェニルアミノ−８Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ２−(３−ブロモフェニルアミノ)−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ２−(４−クロロフェニルアミノ)−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メ チル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソル−５−イルアミノ）−６−(2,6−ジクロロ フェニル)−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−(ピリジン−４−イルアミ ノ)−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−２−ｐ−トリルアミノ−８Ｈ −ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(４−メトキシフェニルアミノ)−８− メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−フェニルアミノ−８Ｈ− ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(２−メトキシフェニルアミ ノ)−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(３−メトキシフェニルアミノ)−８− メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(４−メトキシ−３−メチルフェニルア ミノ)−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−(４−メトキシフェニルア ミノ)−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−(４−ヒドロキシフェニル アミノ)−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(４−ヒドロキシフェニルアミノ)−８ −エチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)−８ −エチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−(3,4,5−トリメトキシフ ェニルアミノ)−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−（2,6−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−(ピリジン−３−イルア ミノ)−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２〔４−(２−ジエチルアミノエトキシ)フ ェニルアミノ〕−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(３−ヒドロキシメチルフェニルアミノ )−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−８ −メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ｛４−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジ ヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝酢酸メチルエ ステル； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(６−メトキシピリジン−３−イルアミ ノ)−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ｛４−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジ ヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕フェニル｝酢酸； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−２−(３−ヒドロキシフェニルアミノ)−８ −メチル−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ４−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒ ドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕安息香酸エチルエステル； ３−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒ ドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕安息香酸エチルエステル； ３−〔６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル−７−オキソ−7,8−ジヒ ドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イルアミノ〕安息香酸； ６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−エチル−２−（ピリジン−４−イルア ミノ）−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； （６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−８−エチル−７−イ ミノ−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−８−イル〕フェニルアミン； （６−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−８−エチル−２−フェニルア ミノ−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； （８−エチル−７−イミノ−６−フェニル−7,8−ジヒドロピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−２−イル）−２−フェニルアミン； ８−エチル−６−フェニル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕 ピリミジン−７−オン； （６−（3,5−ジメチルフェニル）−８−エチル−７−イミノ−7,8−ジヒド ロピリド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル）−２−フェニルアミン；および （６−(3,5−ジメチルフェニル)−８−エチル−２−フェニルアミノ−８Ｈ −ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン である請求項40記載の化合物。 42．下記式： 〔式中R₂はC₁−C₆アルキルまたは置換C₁−C₆アルキルであり、ＸはNHまたはＯ であり、そしてR₄はフェニルまたは置換フェニルである〕の請求項１記載の化合 物。 43．８−エチル−２−フェニルアミノ−６−チオフェン−３−イル−８Ｈ−ピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； ８−エチル−７−イミノ−６−チオフェン−２−イル−7,8−ジヒドロピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル）フェニルアミン； ８−エチル−２−フェニルアミノ−６−チオフェン−２−イル−８Ｈ−ピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； （８−エチル−７−イミノ−６−ピリジン−４−イル−7,8−ジヒドロピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル）−２−フェニルアミン； ８−エチル−２−フェニルアミノ−６−ピリジン−４−イル−８Ｈ−ピリド 〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； （８−エチル−７−イミノ−６−ナフタレン−２−イル−7,8−ジヒドロピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル）フェニルアミン； ８−エチル−６−ナフタレン−２−イル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン； （６−ビフェニル−４−イル−８−エチル−７−イミノ−7,8−ジヒドロピ リド〔2,3-d〕ピリミジン−２−イル）フェニルアミン；および ６−ビフェニル−４−イル−８−エチル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリ ド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オン である請求項42記載の化合物。 44．R₃が水素でありそしてR₄がシクロアルキルである請求項１記載の化合物。 45．２−シクロヘキシルアミノ−６−(2,6−ジクロロフェニル)−８−メチル− ８Ｈ−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−７−オンである請求項44記載の化合物。 46．医薬上許容される担体とともに請求項１記載の化合物を包含する医薬製剤。 47．Arがフェニルまたは置換フェニルである化合物を用いる請求項46記載の製剤 。 48．ＸがNHまたはＮ−アシルである化合物を用いる請求項47記載の製 剤。 49．ＸがＯである化合物を用いる請求項47記載の製剤。 50．ＸがＳである化合物を用いる請求項47記載の製剤。 51．請求項１の化合物有効量を細胞増殖により媒介される疾患の治療の必要な哺 乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。 52．請求項１の化合物の抗ガン量をガンの治療に必要な哺乳類に投与することを 包含するガンの治療方法。 53．請求項１の化合物の有効量をアテローム性動脈硬化症の治療の必要な哺乳類 に投与することを包含するアテローム性動脈硬化症の治療方法。 54．請求項１の化合物の抗乾癬量を乾癬の治療の必要な哺乳類に投与することを 包含する乾癬の治療方法。 55．請求項１の化合物の有効量を再狭窄の治療の必要な哺乳類に投与することを 包含する再狭窄の治療方法。