PL184093B1

PL184093B1 - Nowe związki pirydo [ 2,3-d] pirymidynowe i kompozycje je zawierające

Info

Publication number: PL184093B1
Application number: PL96323089A
Authority: PL
Inventors: Clifton J. Blankley; Diane H. Boschelli; Annette M. Doherty; James M. Hamby; Sylvester Klutchko; Robert L. Panek
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1995-05-03
Filing date: 1996-04-26
Publication date: 2002-08-30
Also published as: SK141097A3; EE9700274A; CZ288160B6; EP0823908A1; DE69636671D1; NO975033L; PL323089A1; GEP20002032B; CA2214219A1; CN1083452C; CZ327597A3; CA2214219C; IL117923A; WO1996034867A1; BG102003A; EA199700356A1; AU713727B2; NO310110B1; ES2274526T3; NO975033D0

Abstract

1. Nowe zwiazki pirydo[2,3-d]pirymidynowe o wzorze I wzór I w którym X oznacza NH, N-acyl, O lub S; R 1 oznacza grupe o wzorze NR3 R4, SR3, lub OR3; R2 oznacza grupe o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl an oznacza 0,1,2 lub3, grupe heteroaromatyczna, cykloalkil, C 1 -C6-alkanoil, C 1 -C6-alkil, C2-C6-alkenyl 1 C2-C6 -alkinyl, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe moga byc podstawione przez grupe N R5R6, fenyl, pod- stawiony fenyl, tioalkil, alkiloksyl, grupe hydroksylowa, grupe karboksylowa, atom chlorowca, cykloalkil, przy czym R5 i R6 niezaleznie oz- naczaja atom wodoru, C 1 -C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupe o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony feny] a n oznacza 0,1,2 lub 3, cykloalkil, grupe heteroaromatyczna, a R5 1 R6 razem z atomem azotu do którego s a przylaczone m oga tworzyc pierscien o 3 do 7 atomach wegla i ewentualnie zawierajacy 1,2 lub 3 heteroatomy, wybrane sposród atomów azotu, atomu tlenu i atomu siar- ki; Rs 1 R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe (CH2)nPh w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,1,2 lub 3, grupe heteroaromatyczna, cykloalkil, C 2 -C6-alkanoil, C2-C6-alkil, C2-C6-al kenyl i C2-C6-alkmyl, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe 1 alkinylowe moga byc podstawione przez grupe N R 5R6, fenyl, podstawiony fenyl, tioalkil, alkiloksyl, grupe hydroksylowa, grupe karboksy- lowa, atom chlorowca, cykloalkil, przy czym R5 i R6 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, C 1 -C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupe o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0 ,1 ,2 l ub 3, cykloalkil, grupe heteroaromatyczna, a R 5 i R6 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone m oga tworzyc pierscien o 3 do 7 atomach wegla 1 ewentualnie zawierajacy 1,2 lub 3 hete- roatomy, wybrane sposród atomów azotu, atomu tlenu i atomu siarki; R4 moze dodatkowo oznaczac grupe o wzorze -C(=O )R3, -C(=O )O R3, SO2R3. SO2NR5R6, C(=O )NRsR6, C(=S)NRsR6, C(=NH)R3, -C(=NH)NR5R6, a R3 i R4 m oga razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworzyc pierscien o 3 do 7 atomach wegla 1 ewentualnie zawierajacy 1,2 lub 3 heteroatomy, wybrane sposród atomów azotu, tle- nu i siarki, Ar oznacza fenyl, podstawiony fenyl lub grupe heteroaromatyczna; i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych związków pirydo[2,3-d]pirymidyn i kompozycji je zawierających przeznaczonych do inhibitowania białka kinazy tyrozynowej (PTK) pośredniczącego w proliferacji komórkowej, do inhibitowania proliferacji komórkowej i aktywności enzymatycznej białka kinazy tyrozynowej.

Wiele stanów chorobowych charakteryzuje się niekontrolowaną proliferacją i różnicowaniem się komórek. Te stany chorobowe obejmująróżne typy komórek i chorób, takie jak rak, miażdżyca tętnic i nawrót zwężenia. Ważnymi wydarzeniami biologicznymi w mechanizmach patologii chorób proliferacyjnych są stymulacja czynnika wzrostu, autofosforylacja i fosforylacja substratów białka wewnątrzkomórkowego.

W normalnych komórkach fosforylacja reszt tyrozynowych substratu białkowego spełnia krytyczną funkcję w wewnątrzkomórkowej ścieżce przesyłania sygnału wzrostu, inicjowanego przez stymulowane pozakomórkowe receptory czynnika wzrostu. Np., połączenie czynników wzrostu, takich jak komórkowy czynnik wzrostu pochodzący z płytek (PDGF), czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), i naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) z ich odpowiednimi receptorami pozakomórkowymi aktywuje wewnątrzkomórkowe domeny enzymu kinazy tyrozynowej tych receptorów, katalizując przez to fosforylację albo substratów wewnątrzkomórkowych, albo samych receptorów. Fosforylacja receptorów czynnika wzrostu jako reakcja na ligand wiążący jest znana jako autofosforylacja.

Np., receptor eGf zawiera jako swoje dwa najważniejsze ligandy EGF i transformujący czynnik wzrostu α (TGFa). Receptory okazują się mieć tylko niewielkie funkcje u normalnych dorosłych ludzi, ale są uwikłane w procesy chorobowe znacznej części wszystkich chorób rakowych, zwłaszcza raka okrężnicy i raka piersi. Ściśle spokrewnione receptory Erb-B2 i Erb-B3 mająjako ich główne ligandy rodzinę heregulin, a nadekspresję i mutację receptora wskazuje się jednoznacznie jako główny czynnik w złych rokowaniach raka piersi.

Proliferacja i ukierunkowana migracja komórek naczyniowych mięśni gładkich (VSMC) są istotnymi częściami takich procesów jak przebudowa naczyń, nawrót zwężenia naczyń i miażdżyca tętnic. Czynnik wzrostu pochodzący z płytekjestjednym z najmocniejszych endogennych mitogenów VSMC i chemicznych czynników powinowactwa. Podwyższoną naczyniową ekspresję mRNA łańcuchów PDGF-A i -B oraz receptorów PDGF obserwowano u szczurów w balonowo uszkodzonych tętnicach szyjnych [(J. Cell. Biol., 111:21^^-2158 (1990)]. W tym modelu uszkodzenia, infuzja PDGF także bardzo zwiększą pogrubienie błony wewnętrznej naczynia i migrację VSCM [J. Clin. Invest., 89:507-511 (1992)]. Co więcej, przeciwciała neutralizujące

184 093

PDGF znacznie zmniejszają pogrubienie błony wewnętrznej naczynia następujące po balonowym uszkodzeniu tętnicy [Science, 253:1129 -1132 (1991)]. Wykazano, że tryptosynowy receptor inhibitorów kinazy tyrozyny, blokujący ścieżkę przenoszenia sygnału PDGF inhibituje stymulowaną fosforylację receptora kinazy tyrozynowej in vivo w modelu szczura z mankietowym uszkodzeniem naczyń ([Drug Develop. Res., 29:158 -166 (1993)].

Zarówno kwasowy czynnik wzrostu fibroblastów (aFGF) jak i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF) wykazująwiele działań biologicznych, włącznie ze zdolnością do przyspieszania proliferacji i różnicowania komórek. Bezpośredni dowód potwierdzający uwikłanie FGF w VSMC został przedstawiony przez Lindnera i Reidy [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3739-3743 (1991)], którzy wykazali, że układowa injekcja neutralizującego przeciwciała przeciw bFGF przed balonową plastyką tętnic szyjnych szczura inhibituje wywołaną przez zranienie przyśrodkową proliferację SMC mierzoną po dwóch dniach od zranienia o więcej niż 80%. Prawdopodobnie bFGF uwalniany z uszkodzonych komórek działa podobnie jak parakryna, pobudzając wzrost VSMC. Ostatnio Lindner i Reidy [Cir. Res., 73:589-595 (1993) wykazali wzrost ekspresji obu mRNA zarówno dla bFGF jak i FGFR-1 w replikacji VSMC i śródbłonka w preparatach balonowo uszkodzonych tętnic szyjnych szczura. Dane dostarczają dowodu, że w uszkodzonych tętnicach układ ligand/receptor bFGF i FGFR-1 może być uwikłany w ciągłą proliferacyjną reakcję VSMC, prowadzącą do utworzenia nowej błony wewnętrznej naczynia.

Buchdunger i inni. Proc. Natl. Acad. Sci., Vol 92, marzec 1995,2558 - 2562 zrelacjonowali hamowanie ścieżki przenoszenia sygnału PDGF zarówno in vi/ro jak i in vivo przez inhibitor receptora PDGF białka kinazy tyrozynowej. Związek ten wykazywał działanie przeciwnowotworowe w modelach nowotworowych z użyciem linii komórkowych gwiaździaka.

Tak więc, EGF, PDGF, FGF i inne czynniki wzrostu grają podstawową rolę w mechanizmach patologii chorób związanych z proliferacją komórek, takich jak rak, miażdżyca tętnic i nawrót zwężenia. Po połączeniu z ich odpowiednimi receptorami, te czynniki wzrostu stymulują aktywność kinazy tyrozynowej jako jedno z początkowych zdarzeń biochemicznych, prowadzących do syntezy DNA i podziału komórek. Wynika stąd, że związki inhibitujące białko kinazy tyrozynowej związane ze ścieżkami przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego czynnika wzrostu są przydatnymi środkami do leczenia chorób związanych z proliferacją komórek. Obecnie odkryto, że pewne pirydo[2,3-d]pirymidyny inhibitują białko kinazy tyrozynowej i sąprzydatne do leczenia miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia tętnic i raka oraz do zapobiegania tym chorobom.

Znanych jest szereg pirydo[2,3-d]pirymidyn. Np., w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3534039 ujawniono szereg związków 2,7-diamino-6-arylopirydo[2,3-d]pirymidynowych jako środki diuretyczne; w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3639401 ujawniono szereg związków 6-arylo-2,7-bis[(trialkilosililo)amino]pirydo[2,3-d]pirymidynowych jako środki diuretyczne; w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4271164 ujawniono szereg 6-podstawionych arylopirydo [2,3-d]pirymidyno-7-amin i ich pochodnych jako środki przeciwnadciśnieniowe; w opublikowanym opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0537463 A2 ujawniono szereg podstawionych pirydo[2,3-d]pirymidyn, przydatnych jako herbicydy. Żadna z cytowanych publikacji nie dotyczy związków według wynalazku ani nie sugeruje, że związki takie są użyteczne do leczenia miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia tętnic i raka.

Według wynalazku nowe związki pirydo[2,3-d]pirymidynowe mają wzór I

wzór I

184 093 w którym X oznacza NH, N-acyl, O lub S; R1 oznacza grupę o wzorze NR3R4, SR3, lub OR3; R2 oznacza grupę o wzorze (CH₂)_nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,1,2 lub 3; grupę heteroaromatyczną, cykloalkil, C_rC₆-alkanoil, C₂-C₆-alkil, C₂-C₆-aIkenyl i C2-C6-alkinyl, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mogą być podstawione przez grupę NR5R6, fenyl, podstawiony fenyl, tioalkil, alkiloksyl, grupę hydroksylową, grupę karboksylową, atom chlorowca, cykloalkil, przy czym R₅ i R niezależnie oznaczająatom wodoru, C_rC₆-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupę o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,1,2 lub 3; cykloalkil, grupę heteroaromatyczną, a R5 i R6 razem z atomem azotu do którego sąprzyłączone mogą tworzyć pierścień o 3 do 7 atomach węgla i ewentualnie zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, atomu tlenu i atomu siarki; R3 i R4 niezależnie oznaczająatom wodoru, grupę (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0, 1, 2 lub 3; grupę heteroaromatyczną, cykloalkil, C_rC₆-alkanoil, C₁-C6-alkil, C₂-C₆-alkenyl i C₂-C6-alkinyl, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mogąbyć podstawione przez grupę NR₅R₆, fenyl, podstawiony fenyl, tioalkil, alkiloksyl, grupę hydroksylową, grupę karboksylową, atom chlorowca, cykloalkil, przy czym R_si R6 niezależnie oznaczająatom wodoru, C_rC6-alkil, C₂-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupę o wzorze (CH2)_nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,1,2 lub 3, cykloalkil, grupę heteroaromatyczną, a R5 i R6 razem z atomem azotu do którego sąprzyłączone mogą tworzyć pierścień o 3 do 7 atomach węgla i ewentualnie zawierający 12 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, atomu tlenu i atomu siarki; R4 może dodatkowo oznaczać grupę o wzorze -C(=O)R₃, -C(=O)OR₂, -SO₂R₃, SO₂NR₅R6, C(=O)NR₅R_ń, C(=S)NR₅R₆, C(=NH)R₃, C(=NH)NR₅R₆, a R3 i R4 mogą razem z atom azotu, do którego sąprzyłączone, tworzyć pierścień o 3 do 7 atomach węgla i ewentualnie zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki; Ar oznacza fenyl, podstawiony fenyl lub grupę heteroaromatyczną; i jego farmaceutycznie dopuszczalną. sól.

Korzystne związki mają powyższy wzór, w którym Ar oznacza fenyl lub fenyl podstawiony 1 lub 2 grupami, wybranymi spośród C₂-C6-alkilu i atomu chlorowca, zwłaszcza atomu chlorowca, takiego jak atom chloru lub atom bromu.

Dalszymi korzystnymi związkami są te, w których R₂ oznacza CrC^-alkil, C₂-C6-alkenyl, grupa o wzorze (CH₂)nPh, takajak fenyl lub benzyl, lub C3-C6-cykloalkil, takijakcyklopropyl.

Szczególnie korzystna grupa związków ma powyższy wzór, w którym X oznacza O.

Inną korzystną grupą związków są związki, w których X oznacza NH. Są to iminy, i są one szczególnie przydatnejako związki pośrednie, prowadzące do związków, w których X oznacza O.

Dalsze korzystne związki mają powyższy wzór, w którym R1 oznacza NH₂ lub NHR3, gdzieR3 oznacza C_rC6-alkil, ewentualnie podstawiony grupą NR5R.6.

Szczególnie korzystna grupa związków według wynalazku ma wzór

w którym R, oznacza grupę o wzorze NR3R4, OR3 lub SR4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub C1 -C ₆-alkil, a R4 oznacza atom wodoru lub C1 -C₆-alkanoil;R2 oznacza C1 -C₆-alkil, a R7 i R_g niezależnie oznaczają C₍-C₆-alkil lub atom chlorowca, zwłaszcza atom chloru, fluoru lub bromu. Korzystne grupy alkilowe sąpodstawione grupąo wzorze NR5R6, w którym R₅ i R₆ oznaczająatom wodoru lub alkil, albo razem z atomem azotu, do którego sąprzyłączone, tworząpierścień cykliczny zawierający 2 heteroatomy, np. o wzorach

184 093

ΛΛ

Ο Ν

W w których Rg oznacza atom wodoru, C,-C₆-aikil lub grupę o wzorze (CH2)_nPh. Inna korzystna grupa związków ma wzór

-Acyl w którym Rj, R2, R7 i Rg mają wyżej podane znaczenie. Inna korzystna grupa związków ma wzór

w którym Rj, R₃, R7 i Rg mają wyżej podane znaczenie.

Należy przyznać, że gdy R2 oznacza atom wodoru, związki te mogą istnieć w następujących postaciach tautomerycznych

Najkorzystniejsze związki według wynalazku mają wzór

w którym R2, R7, Rg i Ar mają wyżej podane znaczenie.

184 093

Idealnie, R2, oznacza alkil, taki jak metyl lub etyl, a R₇ i R₈ oznaczają atom chlorowca, taki jak atom chloru lub bromu. Najkorzystniejszą grupą Ar jest fenyl, zwłaszcza fenyl podstawiony jedną, dwoma lub trzema grupami, wybranymi spośród atomów chlorowca, C,-C₆-alkilu, hydroksylu, C_rC₆-alkoksylu, karboksylu, C₁-C₆-alkoksykarbonylu, i Cj-C^alkilu podstawionego grupą hydroksylową, karboksylową alkoksykarbonylową, aminową Cj^-alkiloaminową i di-Cj^-alkiloaminową Szczególnie korzystna grupa takich związków ma wzór

w którym Rj₀ oznacza fenyl, atom chloru, atom bromu, metyl, metoksyl, hydroksyl, hydroksymetyl, 2-dietyloaminoetoksyl, metoksykarbonylometyl, karboksyl, karboksymetyl, etoksykarbonyl, 2-karboksyetyl lub 2-etoksykarbonyloetyl.

Wynalazek zapewnia także preparaty farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką.

Związki wchodzące w zakres wynalazku mają szczególne powinowactwo do jednego lub większej liczby miejsc substratowych domen kinazy tyrozynowej EGF i innych receptorów z rodziny EGF, takich jak erb B2,3 i 4; FGF, PDGF, V-src i C-src. Związki według wynalazku skutecznie inhibitują. autofosforylację PDGF receptora i inhibitują proliferację i migrację komórek naczyniowych mięśni gładkich.

Jako inhibitory białka kinazy, związki według wynalazku są przydatne do zwalczania zaburzeń proliferacyjnych włącznie z leukemią, rakiem, łuszczycą, proliferacją komórek naczyniowych mięśni gładkich związaną z miażdżycą tętnic, pooperacyjnym zwężeniem naczyń i nawrotem zwężenia naczyń u ssaków·.

Dalsząpostacią wynalazku jest sposób leczenia pacjentów cierpiących na choroby spowodowane przez proliferację komórek naczyniowych mięśni gładkich. Sposób ten obejmuje inhibitowanie proliferacji komórek naczyniowych mięśni gładkich przez podawanie skutecznie działającej ilości związku o wzorze I pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia.

Szczegółowy opis wynalazku

Związki według wynalazku mogą istnieć w postaci niesolwatowej jak również w postaci solwatów, włącznie z wodzianami. Zwykle, postacie solwatu, włącznie z postacią wodzianu, są równoważne postaci niesolwatowanej i wchodzą w zakres wynalazku.

W związkach o wzorze i określenie „Ci-C6-alkil” oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik węglowodorowy o 1 do 6 atomach węgla, i obejmuje np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, n-heksyl, i podobne.

„Atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu.

„C₂-C6-alkenyl oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik węglowodorowy o 2 do 6 atomach węgla i jednym podwójnym wiązaniu, i obejmuje etenyl, 3-buten-1-yl, 2-etenylobutyl,

3-heksen-1-yl, i podobne. Zwykle, grupy C2-C6-alkinylowe obejmują propynyl, 2-butyn-1-yl, 3-pentyn-l-yl, i podobne.

„C3-C6-cykloalkil” oznacza cykliczną grupę węglowodorową, taką jak cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl i cyklopentyl.

184 093 „C-Cg-alkoksyl” oznacza grupy alkilowe wspomniane wyżej, związane poprzez atom tlenu. Przykładowymi takimi grupami sągrupy metoksy, etoksy, izopropoksy, t-butoksy, i podobne.

Grupy „C,-C₆-alkanoilowe” są grupami alkilowymi połączonymi poprzez karbonyl, to O I znaczy grupy o wzorze Ci-Cs-alkil-C-. Takie grupy obejmująformyl, acetyl, propionyl, butyryl, i izobutyryl.

„Acyl” oznacza grupę alkilową lub arylową(Ar), przyłączoną poprzez grupę karbonylową -C(=O)-. Np., acyl obejmuje C1-C₆-alkanoil, włącznie z podstawionym alkanoilem, w którym część alkilowa może być podstawiona grupą NR5R6 lub grupą karbocykliczną. lub heterocykliczną. Do typowych grup acylowych należą acetyl, benzoil, i podobne grupy.

Grupy alkilowa, alkenylowa, alkoksylowa i alkinylowa, opisane poprzednio, mogą być podstawione. Grupami podstawiającymi, które mogą być częścią grup alkilowej, alkenylowej, alkoksylowej i alkinylowej są grupa NR5R6, fenyl, podstawiony 5 fenyl, tioalkil (C1-C6), C1-C₆-alkoksyl, hydroksyl, karboksyl, C₁-C6-alkoksykarbonyl, atom chlorowca, cykloalkil, i 5lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny, zawierający 1 lub 2 heteroatomy, wybranych spośród atomów azotu, podstawionego atomu azotu, tlenu i siarki. „Podstawiony atom azotu” oznaczą atom azotu podstawiony C_rC6-alkilem lub grupą (CH2)_nPh.

Przykładowymi podstawionymi grupami alkilowymi są więc 2-aminoetyl, 2-dietyloaminometyl, 2-dimetyloaminopropyl, etoksykarbonylometyl, 3-fenylobutyl, metylosulfanilometyl, metoksymetyl, 3-hydroksypentyl, 2-karboksybutyl, 4-chlorobutyl, 3-cyklopropylopropyl, 3-morfolinopropyl, piperazynylometyl, i 2-(4-metylopiperazynylo)etyl.

Do przykładowych podstawionych grup alkenylowych należą więc 2-dietyloaminoetenyl, 3-amino-2-butenyl, 3-(1-piperazynylo)-1-propenyl, 3-hydroksy-1-propenyl, 2-(1-s-triazynylo)-etenyl, 3-fenylo-3-pentenyl, i podobne.

Do przykładowych podstawionych grup alkinylowych należą więc 2-metoksyetynyl,

2- etylosulfaniloetynyl, 4-(1-piperazynylo)-3-butynyl, 3-fenylo-5-heksynyl, 3-dietyloamino-3-butynyl, 4-cyklobutylo-4-heksynyl, i podobne.

Do typowych podstawionych grup alkoksylowych należą aminometoksyl, trifiuorometoksyl, 2-dietyloaminoetoksyl, 2-etoksykarbonyloetoksyl, 3-hydroksypropoksyl, 6-karboksyheksyloksyl, i podobne.

Ponadto, do przykładowych podstawionych grup alkilowych, alkenylowych i alkinylowych należą dimetyloaminometyl, karboksymetyl, 4-dietyloammo-3-buten-1-yl, 5-etylometyloamino-3-pentyn-1-yl, 4-morfolinobutyl, 4-tetrahydropirydynylobutylo-3-imidazolidyn-1-ylopropyl, 4-tetrahydrotiazol-3-ylobutyl, fenylometyl, 3-chlorofenylometyl, i podobne.

Określenia „Ar” oznacza niepodstawione i podstawione grupy aromatyczne i heteroaromatyczne. Grupy heteroaromatyczne mają 4 do 9 atomów w pierścieniu, przy czym jeden do czterech z nich jest wybranych spośród atomów O, S i N. Korzystne grupy zawierają 1 do 2 heteroatomów w 5- lub 6-członowym pierścieniu aromatycznym. Należą do nich układy mono- i bicykliczne. Do typowych grup Ar należą fenyl, 3-chlorofenyl, 2,6-dibromofenyl, pirydyl,

3- metylopirydyl, benzoteenyl, e,4,6-trib6omorenyL 4n^tl^4o-^itn/^tbu^i^^^rL· euranyl, a,4-dietylofuranyl, naftyl, 0,7-dichloronaytnl, i podobne.

Korzystnymi grupami Ar są fenyl i fenyl podstawiony 1,2 lub 3 grupami niezależnie wybranymi spośród atomów chlorowca, alkilu, alkoksylu, grupy tio, tioalkilu, hydroksylu, grupy o alkanoilowej, -CN, -NO2 -COOR₈, -CF3, grupy alkanoiloksylowej, lub grupy aminowej o wzorze -NR₅R₆. Grupy alkilowe i alkoksylowe mogą być podstawione, jak opisano dnio. Np., do typowych grup należy karOoksnalkil, to znaczy C1-C6-alkil

I

COOH alkoksykarbonyloalkilo- C1-C₆-alkil, hydroksyalkil i hydroksyCOO- C1-C6-alkil

184 093 alkoksyl, (ϋ)θ lub _r C_rC₆-alkil, i alkoksyalkil, to znaczy CpR-alkil.

I I

OH O-alkil

Najkorzystniejszyjest dipodstawiony fenyl, a szczególnie korzystnyjest 2,6-dipodstawiony fenyl.

Do typowych podstawionych grup fenylowych Ar należą więc grupy 2-aminofenylowa,

3- chloro-4-metoksyfenylowa, 2,6-dimetylofenylowa, 2,6-dietylofenylowa, 2-n-heksylo-3fluorofenylowa, 3-hydroksyfenylowa, 4-hydroksymetylofenylowa, 3,4-dimetoksyfenylowa, 2,6-dichlorofenylowa, 4-(3-aminopropoksy)fenylowa, 2,6-difluorofenylowa, 2-chloro-6-metylofenylowa, 2,4,6-trichlorofenylowa, 2,6-dimetoksyfenylowa, 4-(dietyloaminoetoksy)fenylowa, 2,6-dihydroksyfenylowa, 2,6-dibromofenylowa, 2,6-dinitrofenylowa, 2,6-di (trifluorometylo)fenylowa, 3-(dimetyloaminoetylo)fenylowa, 2,6-dimetylofenylowa, 2,3,6-trimetylofenylowa, 2,6-dibromo-4-metylofenylowa, i podobne.

W korzystnej postaci, IR we wzorze I oznacza grupę o wzorze -NR3R, w którym R3 R₄ niezależnie oznai^i^iaj^atom wodoru;, CpCg-alkil, (R-R-alkil podstawiony grupąo wzorze -NR5R.6, i w którym R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza R^-alkanoil lub alkanoil podstawiony grupą COOH.

Przykładowe takie grupy -NR3R4 obejmują grupę aminową, metyloaminową, diizopropyloaminową, acetyloaminową, propionyloaminową, 3-aminopropyloaminową, 3-etylojminobutyloaminową, 3-di-n-propyloaminopropyloaminową, 4-dietyloaminobutyloaminową, i 3-karboksypropionyloaminową. R31R4, razem z atomem azotu, do którego sąprzyłączone, mogą tworzyć pierścień, który może zawierać 2 lub większą liczbę heteroatomów, korzystnie atomów azotu. Przykładowe takie cykliczne grupy NR3R4 obejmują pirolidynyl, piperazynyl,

4- metylopiperazynyl, 4-benzylopipernzynyr pnydynyL piperydypyf pirazynyl, morfoimyr, i podobne. R3 i R4 mog^ponadto tworzyć pierścień cykliczny, podstawiony 1 lub 2 grupami okso. Np., gdy R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza alkanoil (to znaczy grupę Cj-Cj-alkil-Cj^O)), w której grupa alkilowa zawiera podstawnik, taki j ak grupa karboksylowa lub atom chlorowca, to grupy takie można caklizywać, tworząc cykliczne ketony. Do typowych takich grup pαleżą2-kytopirylidapal i 1-nirylidynalo-2,5-dion. Jak wspomniano poprzednio, korzystną grupą związków sązwiązki, w których R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza aryl, zwłaszcza fenyl i fenyl podstawiony grupami takimi jak aminoalkil i aminoarkyksal, np. dimytaloαminyetal i dimetalyamipoytyksal. '

Związki o wzorze I sąponadto zdolne do tworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tak z kwasamijak i/lub z zasadami. Wszystkie te postacie wchodząw zakres wynalazku.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze I obejmują sole pochodzące od kwasów nieorganicznych, takichjak kwas solny, azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorywa, jodywydorywa, fosforawy i podobne, jak również sole pochodzące od kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy mono- i dikαrboksaIywe, fypyIopodstawione kwasy alkanowe, kwasy hadroksyalkanowe, kwasy alkapydiowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe, i podobne. Do soli takich należą więc siarczany, pirysiarczapy, wodorosiarczany, siarczyny, wydyrysiarczypa, azotany, fosforany, mypywydorofosforjpy, diwodyryfosforapy, metafosforany, pirofosforapy, chlorki, bromki, jodki, octany, prop^nia^, kaprylany, izymaślana, szczawiany, mawiany, bursztaniana, sole kwasu subarynowego, sebacaniαpy, fumarany, maleiniany, migdalany, benzoesany, chlorybyozoesapy, mety^benzoesany, d^itrobenzoesany, ftalany, benzynysulfoniαna, toluepysulfoniαpa, fypalyyctαpy, cytryniany, mleczany, maleipiany, winiany, mytαnosulfyniapy, i podobne. W grę wchodzą także sole aminokwasów, takie jak a^many i podobne, i glukyniapy, galakturypiane [patrz, np. Berge S.M. et al „Pharmaceutical Salts”, J. of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977).

Sole addycyjne z kwasami wspomnianych zasadowych związków wytwarza się, kontaktując związek w postaci wolnej zasady z dostateczną ilością pożądanego kwasu, aby w znany sposób wytworzyć sól. Postać wolnej zasady można zregenerować przez kontaktowanie postaci soli z zasadą i wyodrębnianie w znany sposób wolnej zasady. Związki w postaci wolnej zasady

184 093 różnią się nieco od odpowiadających im postaci soli pewnymi właściwościami fizycznymi, takimi jak rozpuszczalność w polarnych rozpuszczalnikach, ale pod innymi względami sole sąrównowane dla celów wynalazku odpowiadającym im związkom w postaci wolnej zasady.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami tworzy się z metalami lub aminami, takimi jak metale alkaliczne i metale ziem alkalicznych lub organiczne aminy. Przykładowymi stosowanymi metalami są kationy sodu, potasu, magnezu, wapnia i podobne. Przykładowymi odpowiednimi aminami są N,N'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, cholina, dietanoloamina, etylenodiamina, N-metyloglukamina, i prokaina [patrz, np. Berge S.M. et al „Pharmaceutical Salts”, J. of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977).

Sole addycyjne z zasadami wspomnianych kwasowych związków (np. Gdy R3 oznacza grupę karboksyalkilową, taką jak karboksymetyl lub 3-karboksybutyl) wytwarza się, kontaktując związek w postaci wolnego kwasu z dostateczną ilością pożądanej zasady, aby w znany sposób wytworzyć sól. Postać wolnego kwasu można zregenerować przez kontaktowanie postaci soli z kwasem i wyodrębnianie w znany sposób związku w postaci wolnego kwasu. Związki w postaci wolnego kwasu różnią się nieco od odpowiadających im postaci soli pewnymi właściwościami fizycznymi, takimi jak rozpuszczalność w polarnych rozpuszczalnikach, ale pod innymi względami sole są równoważne dla celów wynalazku odpowiadającym im związkom w postaci wolnej zasady.

Chociaż opisane tu postacie wynalazku stanowią obecnie postacie korzystne, możliwe jest wiele innych. Nie zamierzą się tu wymieniać wszystkich możliwych równoważnych postaci lub odmian. Zrozumiałejest, że stosowane tu określenia majązaledwie charakter opisowy a nie ograniczający, i że można dokonywać różnych zmian bez wychodzenia poza ideę i zakres wynalazku.

Związki o wzorze I można wytwarzać według syntez przedstawionych na schematach 1 -7. Chociaż schematy te często podają konkretne struktury, zilustrowane metody odnoszą się szeroko do analogicznych związków o wzorze I, przy czym przykłada się właściwą uwagę do zabezpieczania i usuwania grup zabezpieczających reaktywne grupy funkcyjne standardowymi metodami stosowanymi w chemii organicznej. Np., grupy hydroksylowe, w celu zabezpieczenia przed niepożądanymi reakcjami ubocznymi, zwykle podczas reakcji chemicznych w innych miejscach cząsteczki muszą być przekształcone w estry lub etery. Grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową łatwo ulega usunięciu, dając wolną grupę hydroksylową. Grupy aminowe i grupy kwasów karboksylowych podobnie przekształca się w pochodne aby zabezpieczyć je przed niepożądanymi reakcjami ubocznymi. Typowe grupy zabezpieczające i sposoby ich przyłączania i odszczepiania opisano wyczerpująco w publikacji Greene and Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, John Wiley and Sons, New York, (2nd Ed, 1991), i McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press, New York, 1973.

Schemat 1 przedstawia typowy sposób wytwarzania pirydo[2,3-d]pirymidyn-7(8H)-onów i 7-(8H)-imidów według wynalazku, związków o wzorze I, w którym X oznacza o lub NH. Syntezę rozpoczyna się, poddając cyjanooctan, taki jak etoksymetylenocyjanooctan etylu reakcji z tiopseudomocznikiem, takim jak siarczan 2-metylo-2-tiopseudomocznika, z wytworzeniem

5-cyjano-4-hydroksy-2-(metylosulfanilo)pirymidyny. Reakcję tę opisano dokładniej w Helv.Chim.Acta., 42 : 763 - 772 (1959)). 4-hydroksypirymidynę poddaje się następnie reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak tlenochlorek fosforu lub chlorek tionylu, otrzymując 4-chlorowcopirymidynę, np. 5-cyjano-4-chloro-2-(metylosulfanilo)pirymidynę. Chlorowcopirymidynę poddaje się następnie reakcji z aminą R2NH2, otrzymując 5-cyjano-4-podstawioną-amino-2-(metylosulfanilo)pirymidynę.

Grupa R2 w stosowanej aminie może być grupą pożądaną w końcowym produkcie o wzorze I, np. alkilem takim jak metyl, lub R2może być grupą, którą można później usunąć, np. grupę benzylową lub podobny wytwarzając związki o wzorze I, w którym R₂ oznacza atom wodoru. Związki, w których r₂ oznacza atom wodoru można alkilować lub acylować znanymi sposobami.

Reakcję pomiędzy chlorowcopirymidyną a aminą o wzorze R₂NH₂ zwykle prowadzi się, mieszając równomolowe ilości chlorowcopirymidyny i aminy w organicznym rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak toluen, ksylen, chlorek metylenu, lub podobne,

184 093 w temperaturze około 50°C do około 150°C. Jeśli to pożądane, można stosować nadmiar aminy. Wytworzoną4-aminopirydynę poddaje się następnie reakcji z hydrazyną lub podstawionąhydrazyną aby wyprzeć grupę 2-metylosulfanilową, otrzymując 2-hydrazyno-4-podstawiona amina-5-cyjanopirymidynę. Hydrtazynopirymidynę poddaje się reakcji z azotynem sodowym w wodnym roztworze kwasu nieorganicznego, prowadząc dwuazowanie grupy hydrazynowej, otrzymując 2-azydo-4-(podstawiona amina)-5-cyjanopirymidynę. Reagowanie tego związku ze środkiem redukującym, takim jak nikiel Raneya, powoduje uwodornienie zarówno grupy cyjanowej jak i grupy azydowej z utworzeniem 2-amino-4-(podstawiona amina)-5-pirymidynokarboksyaldehydu.

4-(podstawiona amina)-5-pirymidynokarboksyaldehydy można alternatywnie wytwarzać, wychodząc z dostępnego w handlu estru kwasu 4-chlorowco-5-pirymidynokarboksylowego. Np., ester etylowy kwasu 2-metylosulfanilo-4-chloro-5-pirymidynokarboksylowego (dostępny z Aldrich Co.) można poddać reakcji z aminą R2NH2, takąjak metyloamina, benzyloamina lub podobna amina, wypierając grupę 4-chloro i otrzymując odpowiedni ester etylowy kwasu 2-metylosulfanilo-4-(podstawiona amina)-5-pirymidynokarboksylowego. Grupę estrową redukuje się do alkoholu, np. przez reakcję z wodorkiem litowoglinowym w tetrahydrofuranie, i następnie utlenia się grupę alkoholową do aldehydu w reakcji z utleniaczem, takim jak dichromian sodowy, tlenek magnezowy (II), lub podobnym, otrzymując odpowiedni 2-metylosulfanilo-4-(podstawiona amina)-5-pirymidynokarboksyaldehyd. Grupę 2-metylosulfanilową wypiera się hydrazyną, a grupę hydrazynowądwuazuje się i następnie redukuje jak opisano wyżej, otrzymując pożądany 2-amino-4-(podstawiona amina)-5-pirymidynokarboksyaldehyd.

Pirymidynokarboksyaldehyd poddaje się następnie reakcji z aryloacetonitrylem w obecności zasady i w rozpuszczalniku, takim jak ksylen, 2-etoksyetanol, dioksan, lub podobny, jak przedstawiono na schemacie 1. Do typowych zasad, które można stosować, należą wodorek sodu, metanolan sodowy, metaliczny sód, węglan potasowy, i podobne. Pirymidynokarboksyaldehyd i aryloacetonitryl zwykle stosuje się w ilościach w przybliżeniu równomolowych. Do typowych aryloacetonitryli, które można stosować, należą fenyloacetonitryl, 2,6-dichlorofenyloacetonitryl, 2,6-dimetylofenyloacetonitryl, o-toliloacetonitryl, pirydyloacetonitryl, furaniloacetonitryl, naftyloacetonitryl, i podobne. Reakcję zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak metylo- lub etylocellosolve, diglyme, dimetyloformamid, lub w podobnym rozpuszczalniku, w podwyższonej temperaturze od około 50°C do około 200°C i zwykle zostaje zakończona w ciągu od około 2 do około 24 godzin. Produkt, 6-arylo-7-imino-8-podstawiona-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamma o wzorze I, w którym X oznacza NH, a R1 oznacza grupę NR3R4 łatwo wyodrębnia się przez dodanie wody do mieszaniny reakcyjnej, co zwykle powoduje wytrącenie się produktu. Produkt iminowy można dalej oczyszczać, o ile to potrzebne, przez rekrystalizację z rozpuszczalników, takichjak octan etylu, aceton, izopropanol, i podobne, lub metodą chromatografii na stałych nośnikach, takich jak żel krzemionkowy.

Tak wytworzona 6-arylo-7-imino-8-podstawiona-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamina ma wzór

«2 w którym R2, R2. R4 i Ar mają wyżej podane znaczenie. Do tak wytworzonych imin należą związki o poniższych podstawnikach

184 093

R2	R3	R4	Ar
CH3	H	CH3	fenyl
cyklopropyl	CH3	CH3	3-metoksyfenyl
3-butynyl	Et	acetyl	1-naftyl
3-chlorofenyl	H	H	3-pirydyl
3-aminopropyl	H	2-furyl	2-tienyl
benzyl	-CH2-CH2-CH2-CH2	2,3,5-tribromofenyl HCl
Et	Et	Et	fenyl
Et	H	-CHjCHj—/N—CH₃	fenyl
Et	H	0	2-jodofeny]
Me	H		2,6-dibromofenyl

6- arylo-7-imino-8-podstawione-7,8-dihydropirydo[2,3-d]-pirymidyn-2-yloaminy są przydatnymi środkami terapeutycznymi, jak również związkami pośrednimi, gdyż łatwo je przekształcić w odpowiednią 7-ketopochodną przez proste ogrzewanie w kwasie nieorganicznym, takimjak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, lub podobne kwasy. Hydroliza zwykle ulega zakończeniu po około 5 do około 24 godzinach, gdy prowadzi się ją w temperaturze od około 60°C do około 200°C. Produkt, 2-amino-6-arylo-8-podstawiony-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on łatwo wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalnika reakcji, np. przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, i krystalizację ze zwykłych rozpuszczalników, takich jak octan etylu, aceton, tetrahydrofuran, i podobne rozpuszczalniki.

7- okso-pirydo[2,3-d]piiyimdyny według wynalazku można alternatywnie wytwarzać poprostu hydrolizując 7-aminopirydopirymidynę w kwasie nieorganicznym, jak to zilustrowano na schemacie 2. 7-aminopirydopirymidyn są łatwo dostępne sposobami opisanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3534039. 7-aminopirydopirymidynę po propstu rozpuszcza się w kwasie nieorganicznym, takim jak stężony kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, i podobne kwasy. Reakcja hydrolizy zwykle ulega zakończeniu po około 12 do około 24 godzinach, gdy prowadzi się ją w temperaturze od około 80°C do około 200°C. Produkt łatwo wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalnika reakcji i krystalizację z rozpuszczalnika, takiego jak dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, dioksan, lub podobne rozpuszczalniki.

7-okso-pirydo[2,3-d]pirymidyny można alternatywnie wytwarzać, poddając reakcji

2,4-diamino-5-pirymidynokarboksy-aldehyd z acetoestrem arylowym jak przedstawiono niżej:

184 093 gdzieR2, R₃, R4 i Ar mają wyżej podane znaczenie, a alkil oznacza niższą grupę alkilową, takąjak metyl, etyl, izobutyl, i podobne. Reagenty zwykle miesza się razem w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub etyl cellosolve, a acetoester arylowy zwykle stosuje się w nadmiarze, np. w 0,5 do 1,0 molowym nadmiarze w stosunku do pirymidyny. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak metanolan sodowy lub wodorek sodu, i zwykle ulega ona zakończeniu w ciągu około 2 do około 24 godzinach, gdy prowadzi się jąw podwyższonej temperaturze od około 50°C do około 120°C. Wytworzone jako produkt 7-okso-pirydo[2,3-d]pirymidyny odzyskuje się przez usunięcie rozpuszczalnika reakcji i krystalizację produktu z organicznego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, octan etylu, lub podobne rozpuszczalniki. Proces można prowadzić, stosując 2-oksy (Rj = -OR3) i 2-tio (R, = -SR3) 4-amino-5-pirymidynokarboksyaldehydów, wytwarzając odpowiednie 7-oksy-2-oksy i 2-tiopirydo[2,3-d]pirymidyny według wynalazku.

Związki według wynalazku, w których we wzorze IR₂ ma znaczenie inne niż atom wodoru łatwo wytwarza się, stosując w wyżej opisanej reakcji podstawioną aminę R₂NH₂, lub alternatywnie przez alkilowanie pirydopirymidyny, w którejR₂ oznacza atom wodoru, np. jak zilustrowano na schemacie 2. Reakcję zwykle prowadzi się, mieszając pirydopirymidynę z równomolową ilością lub nadmiarem środka alkilującego, np. halogenku alkilu, takiego jak jodek metylu, bromek benzylu, jodek 3-heksen-1 -ylu, lub podobne, we wspólnym dla nich rozpuszczalniku, takim jak toluen, ksylen, dimetyloformamid, lub podobne. Można dodawać zasadę, takąjak wodorek sodu, aby katalizował reakcję i działał jako środek wiążący kwas. Produkt, 8-podstawioną pirydopirymidynę, łatwo wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalników reakcji i dalsze oczyszczanie, o ile to pożądane, przez chromatografię lub krystalizację z toluenu, acetonu i podobnych rozpuszczalników.

Schemat 3 ilustruje reakcję 2-aminopirydopirymidyn ze środkami acylującymi i diacylującymi, z utworzeniem amidów i cyklicznych układów aminowych. Np., 2-amino-pirydopirymidynę o wzorze:

w którymR₂ ma znaczenie inne niż atom wodoru, X oznacza O lub S, a Ar ma wyżej podane znaczenie można poddawać reakcji z równomolową ilością lub z niewielkim nadmiarem halogenku kwasowego lub bezwodnika kwasu aby przeprowadzić acylowanie grupy 2-aminowej. Do typowych halogenków kwasowych należą chlorek acetylu, bromek benzoilu, jodek propionylu, i podobne. Do zwykle stosowanych bezwodników należąbezwodnik octowy, bezwodnik propionylowy, i mieszane bezwodniki, takie jak bezwodnik octowomasłowy. Do tworzenia cyklicznych imidów można stosować środki acylujące takich jak bezwodnik kwasu bursztynowego, jak przedstawiono na schemacie 3.

Związki według wynalazku, w których X oznacza S mają wzór:

184 093 w którymR_b R2 i Ar mają wyżej podane znaczenie. Te pirydopirymidynotiony wytwarza się, poddając reakcji odpowiednie związki 7-okso (to znaczy związki, w których X = O) z równoważną ilościąreagenta Lawessonąlub z pięciosiarczkiem fosforu w rozpuszczalniku, korzystnie w pirydynie lub toluenie, w podwyższonej temperaturze od około 90°C do około 125°C w ciągu od około 1 do około 24 godzin. Produkt łatwo wyodrębnia się, po prostu usuwając wszystek rozpuszczalnik reakcji, i można go dalej oczyszczać, o ile to potrzebne, rutynowymi metodami, takimi jak krystalizacja, chromatografia, i podobne.

2-oksy, 2-tio, i 2-amino-pirydopirymidyny według wynalazku, związki o wzorze

można wytwarzać jak opisano na schematach 4 i 5.

Schemat 4 przedstawia sposób syntezy związków z zasadowym łańcuchem bocznym w pozycji 2 układu pierścieniowego pirydo[2,3-d]pirymidyny, np. gdy R oznacza grupę NR3R4 a R3 oznacza atom wodoru lub C_rC₆-alkil podstawiony grupą NR5R6 zaś R4 oznacza atom wodoru. W pierwszym etapie, aldehyd taki jak 4-metyloamino-2-metylosulfanilopirymidyno-5-karbaldehyd kondensuje się z pochodną acetonitrylu, takąjak 2,6-dichlorofenyloacetonitryl, we wspólnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, i w obecności 1 do 5 molowego nadmiaru zasady, korzystnie sproszkowanego węglanu potasowego lub węglanu cezu, w temperaturze korzystnie w granicach od 110°C do 153°C, w ciągu 0,5 do 25 godzin. Powstałe pochodne 7-imino-2-metylosulfanilowe są przydatne do wytwarzania różnych pochodnych 2-aminowych. Np., traktowanie 100 do 500% molowym nadmiarem pierwszorzędowej aminy, takiej jak N,N-dietyloamino-propyloamina, w temperaturze w granicach 100°C do 150°C, wciągu około 1 do około 24 godzin, daje odpowiednie 2-podstawione aminopochodne. W przypadku amin wrzących w temperaturze niższej niż około 100°C, np. metyloaminy, etyloaminy, propyloaminy, i podobnych amin, dla osiągnięcia odpowiedniej temperatury reakcji można stosować bombę ciśnieniową. Powstałe 2-amino-7-iminopochodne łatwo ulegają hydrolizie, jeśli trzeba, do 2-amino 7-oksopochodnych w reakcji z mocnym kwasem nieorganicznym, takim jak stężony kwas solny lub kwas siarkowy, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w ciągu dłuższego okresu czasu, w granicach od 6 godzin do 7 dni.

Alternatywnie, pochodne 7-imino-2-metylosulfanilowe można acylować w reakcji z halogenkiem acylu lub bezwodnikiem acylowym, wytwarzając odpowiednie 7-acyloimino-2-metylosulfanilopirydopirymidyny. Związki te można poddawać reakcji z aminą, jak opisano wyżej, aby przeprowadzić wyparcie grupy 2-metylosulfanilowej, otrzymując 2-aminopirydopirymidynę z grupą acyloiminową w pozycji 7 (to znaczy X = N-acyl). Pochodne 7-acyloimidowe można poddawać reakcji z mocnym kwasem, jak opisano wyżej, aby przeprowadzić hydrolizę grupy 7-acyloaminowej do grupy 7-okso.

Związki sulfanilowe o wzorze I, to znaczy związki w których R1 oznacza grupę SR3 dająsię łatwo utleniać do odpowiednich sulfotlenków i sulfonów w reakcji ze środkami takimi jak kwas m-chloronadbenzoesowy, nadtlenek wodoru, nadboran sodowy, wodoronadsiarczan potasowy, i podobne. Jak wspomniano wyżej, pochodne sulfanilowe, sulfinylowe i sulfonylowe o wzorze I są szczególnie przydatne do wytwarzania odpowiednich pochodnych aminowych, gdyż łatwo reagująz aminami (HNR3R4), podlegając reakcji nukleofilowego podstawienia. Jest to szczególnie korzystny sposób wytwarzania związków 2-aryloaminowych i 2-heteroaryloaminowych

184 093 według wynalazku (np. związków, w których R3 oznacza fenyl lub pirydyl). Reakcje poprzedzającego utleniania i nukleofilowego podstawienia zilustrowano na schemacie 6.

Utlenianie związku sulfanilowego o wzorze I osiąga się, poddając je reakcji z równomolową ilością utleniacza, korzystnie kwasu m-chloronadbenzoesowego, z wytworzeniem· odpowiedniego sulfotlenku, lub z dwoma molowymi równoważnikami, z wytworzeniem odpowiedniego sulfonu. Utlenianie zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chloroform lub dichlorometan, i zwykle ulega ono zakończeniu w ciągu 1 do 24 godzin gdy prowadzi się je w temperaturze 25°C do 45°C. Większe ilości utleniacza i dłuższe czasy reakcji zapewniają całkowite wytworzenie sulfonu. Odpowiedni sulfotlenek lub sulfon łatwo wyodrębnia się przez filtracj ę lub przez usunięcie rozpuszczalnika reakcj i przez odparowanie pod zmniej szonym ciśnieniem.

Aminy łatwo wypierają grupy sulfanilowe, sulfmylowe i sulfonylowe, tworząc związki o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę NR3R4. Jest to szczególnie korzystny sposób wytwarzania związków arylowoaminowych, to znaczy związków fenyloaminowych, podstawionych fenyloaminowych, heteroaryloaminowych (np. pirydyloaminowych, tienyloaminowych), i podstawionych związków heteroaryloaminowych (np. etylopirydoaminowych). Reakcję podstawiania prowadzi się, mieszając związek sulfanilowy, sulfnylowy lub sulfonylowy z aminą, korzystnie z aminąpierwszorzędowąlub drugorzędową. Aminę zwykle stosuje się w nadmiarze, np. około 20 do 500 molowym nadmiarze w stosunku do związku sulfanilowego, sulfinylowego lub sulfonylowego. Reagenty zwykle miesza się same lub we wspólnym rozpuszczalniku organicznym, np. w dimetyloformamidzie, eterze etoksyetylowym, lodowatym kwasie octowym, dimetylosulfotlenku, i podobnych. Reakcja zwykle zostaje zakończona w ciągu od około 5 minut do około 6 godzin gdy prowadzi się ją w podwyższonej temperaturze od około 100°C do około 250°C. Produkt, związek o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę NR3R4, łatwo wyodrębnia się przez filtrację lub przez usunięcie rozpuszczalnika reakcji przez odparowanie. Produkt można dalej oczyszczać, o ile trzeba, przez krystalizację, chromatografię, lub w podobny sposób.

2-aminopirydopirymidyny według wynalazku (wzór I, w którym R1 oznacza grupę NR3R4) można alternatywnie wytwarzać, poddając reakcji 2,4-diamino-5-pirymidynokarboksyaldehyd z aryloacetonitrylem (ArC^CN). 2,4-diamino-5-pirymidynokarboksyaldehydu można wytwarzać z łatwo dostępnych 2-sulfanilo- lub sulfinylo- pirymidyn przez nukleofilowe podstawienie aminą, jak opisano wyżej. Np., 2-sulfanilo-4-podstawiony amino-5-alkoksykarbonylopirymidynę można poddawać reakcji ze środkiem utleniającym, takim jak oksazyrydyna, otrzymując odpowiedni sulfotlenek lub sulfon. Podstawnik sulfotlenkowy lub sulfonowy łatwo daje się podstawić w reakcji z aminą (HNR3R4), otrzymując odpowiednią 2,4-diamino-5-alkoksykarbonylopirymidynę. Resztę alkoksykarbonylową można przekształcać w resztę aldehydową standardowymi metodami (to znaczy redukcję do alkoholu i utlenianie alkoholu do aldehydu).

2,4-diamino-5-pirymidynokarboksyaldehyd łatwo reaguje z aryloacetonitrylem z wytworzeniem 2-amino-6-arylo-pirydopirymidyny według wynalazku. Opisane reakcje przedstawiono na schemacie 7.

Jak wspomniano wyżej, pewne związki według wynalazku mają charakter zasadowy ze względu na grupę podstawiający która jest zasadowa, taką jak np. grupa aminowa. Związki o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę o wzorze NR3R4 są zwykle zasadowe. Takie zasadowe związki łatwo tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole z dowolną liczbą kwasów nieorganicznych i organicznych. Sole sązwykle krystaliczne, i na ogół rozpuszczalne w wodzie, i dlatego dobrze nadają się do podawania doustnie i podobnie.

Schemat 5 przedstawia syntezę 2-oksypirydopirymidyn. Pośredni związek 2-metylosulfanilowy, taki jak opisano wyżej, można poddawać reakcji z alkoholanem, takim jak sól sodowa etoksyetanolu, powstającej zwykle z równoważnych ilości wodorku sodu i alkoholu. Etoksyetanol zwykle stosuje się jako rozpuszczalnik reakcji. Reakcja najlepiej przebiega w podwyższonej temperaturze od około 100°C do około 150°C, i zwykle ulega zakończeniu w ciągu od około 15 minut do 6 godzin. Powstały eter 2-(2-etoksy)etoksylowy łatwo przekształca się w związek 2-hydroksylowy w reakcji z mocnym kwasem nieorganicznym, korzystnie 6 N kwasem solnym, pro184 093 wadzonej w ciągu od około 5 minut do około 1 godziny. Pochodną2-hydroksy-7-iminowąmożna hydrolizować do związku 7-okso, poddając go w ciągu dłuższego czasu reakcji z mocnym kwasem nieorganicznym, korzystnie stężonym kwasem solnym, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu od 6 godzin do 7 dni. Alkilowanie i aralkilowanie 2-hydroksypochodnej (korzystnie gdy R₂ ma znaczenie inne niż atom wodoru) można prowadzić jak to jest pożądane w reakcji ze środkiem alkilującym, takimjak jodek metylu, bromek benzylu, chlorek dietyloaminoetylu, i podobne, w ich wzajemnym rozpuszczalniku, korzystnie w dimetyloformamidzie, zwykle w obecności zasady, takiej jak sproszkowany węglan potasowy. Reakcje takie zwykle ulegają zakończeniu w ciągu 2 godzin, gdy prowadzi się je w temperaturze od około 25°C do 100°C. Produkt łatwo wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalników reakcji, a dalsze oczyszczenie można osiągnąć przez krystalizację, chromatografię, lub w podobny sposób.

184 093

NH

NH1/2 H₂SO₄

NaOMe

->

MeOH

ch₃s

N

nh₂nh₂

NHRh₂nh

Ar

Schemat 1

184 093

Schemat 2

184 093

środek acylujący

-►

L

II o

gdzie L oznacza grupę odszczepialną, taką jak atom chloru lub bromu, a m oznacza liczbę całkowitą 1, 2, 3, lub 4.

Schemat 3

184 093 .CHO

MeS N

Cl

K₂CO₃, DMF 'NHR₂ 120°C MeS 'N 6 godzin 40%

H₂N — — Cg alkil

Cl

N NH

RAcyl L lub (Acyl)₂-O

C_x Cg alkil

NR₅Rg

NRgRg

Schemat 4

184 093

pod chłodnicą zwrotną

Schemat 5

184 093

R

Schemat 6

184 093

R₃S

O

II c—o. alkil

AA

N halo r₂nh₂

-C—O alkil r₃s

NHRutlenianie o

o hnr₃r₄ o

II .c—o alkil

N

r₃r₄it N

NHR, redukcja ▼

o

Schemat 7

184 093

Ο

II

Schemat 7 (ciąg dalszy)

Następujące szczegółowe przykłady dalej ilustrują syntezy związków według wynalazku. Przykłady majątylko charakter ilustracyjny i nie ograniczająwynalazku pod żadnym względem.

Przykład I. 5-cyjano-4-hydroksy-2-(metylosulfanilo)pirymidyna.

Do roztworu świeżo destylowanego etoksymetylenocyjanooctanu etylu (118,99 g) w metanolu (800 ml) w temperaturze 5°C dodano 2-metylo-2-tiopseudomocznik (107,69 g). Do tej mieszaniny dodano roztwór matanolanu sodowego w metanolu, sporządzony przez rozpuszczenie metalicznego sodu (35,59 g) w metanolu (800 ml). Pozwolono na ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i mieszano ją w ciągu 6 godzin. Po odstaniu przez noc, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 1500 ml wody w temperaturze 50°C podczas mieszania, i roztwór sączono na gorąco. Przesącz zakwaszono do pH 2 stężonym HCl i pozostawiono do odstania przez noc w temperaturze pokojowej. Produkt gromadzono przez odsączenie i suszono, otrzymując 48,33 g 5-cyjano-4-hydroksy-2-metylosulfanilopirymidyny. Produkt ten stosowano bezpośrednio w następnym etapie, bez dalszego oczyszczania.

Przykład II. 4-chloro-5-cyjano-2-metylosulfanilopirymidyna.

Mieszaninę 5-cyjano-4-hydroksy-2-metylosulfanilopirymidyny (48,33 g) z przykładu I i tlenochlorek fosforu (150 ml) ogrzewano w ciągu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę z lodem. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją wodą, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ogrzewano, mieszając, w heksanie (750 ml), w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Gorący roztwór w heksanie zdekantowano z nad nierozpuszczalnego materiału i pozwolono na jego ochłodzenie do temperatury pokojowej, otrzymując 32 g tytułowego związku, 4-chloro-5-cyjano-2-metylosulfanilopirymidyny.

184 093

Przykład III. 5-cyjano-4-metyloamlno-2-metnlosulyanilopirymidnna.

Przez zimny (5°C) roztwór 4-chloro-5-cnjano-2-mftnlosulfanilopirnmidynn z przykładu

II w eterze etylowym (700 ml) przepuszczano w ciągu 20 minut gazową metyloaminę. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 5°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się jej do temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Cienkowarstwowa chromatografia na płytkach żelu krzemionkowego wykazała, że reakcja nie przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjnąponownie oziębiono do temperatury 5°C i przez zawiesinę, mieszając, w ciągu 20 następnych minut przepuszczano gazową metyloaminę w postaci pęcherzyków. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze 25°C i pozostawiono do odstania przez noc. Zebrano nierozpuszczalny produkt, i mieszając przeprowadzono go w stan zawiesiny w wodzie. Zawiesinę przesączono a produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 25,87 g tytułowego związku, 5-cyjano-0-mftnloamino-2-metnlo-sulfanilopirymidn; temperatura topnienia 185 - 187°C.

Analiza elementarna dla CyH^S:

Obliczono: C, 46,65; H,4477; N, 31,09;

Znaleziono: C, 46,62; H, 4,61 ; N, 31,43.

Przykład IV. 5-cnjano-2-hndrazyno-4-mftyloaminopirymidyna.

Mieszaninę 5-cyjano-0-mftnloamino-2-mftnlosulfanilopirymidnnn (25,86 g) z przykładu

III i wodzianu hydrazyny (52 ml) w etanolu (250 ml) ogrzewano w ciągu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a nierozpuszczalny produkt gromadzono przez odsączenie, i przemyto zimnym wodnym roztworem etanolu (1:1), otrzymując 23 g tytułowego związku. Po krystalizacji z etanolu uzyskano analitycznie czystą próbkę 5-cyjano-2-hydraznno-0-metnloaminopirnmidnnn; temperatura topnienia 247 - 249°C.

Analiza elementarna dla C₆H8N₆:

Obliczono: C, 43,90; H^l ; 14 ,5,221;

Znaleziono: C ,44,05; H ,4,22 ; 14 ,5^39.

Przykład V. 2-azndo-5-cnjano-0-mftnloaminopirnmidyna.

Do zimnego (5°C) roztworu 5-cyjano-2-hydrazyno-0-mftnloaminoplrnmidyny (21,7 g) z przykładu IV w mieszaninie wody (260 ml) i stężonego HCl (26,5 ml) wkroplono roztwór NaNO2 (10,03 g) w wodzie (25 ml), mieszając go podwieszonym mieszadłem mechanicznym. Powstawał biały osad, a po zakończeniu wkraplania, mieszaninę reakcyrnąmifsz.ano w ciągu dalszych 20 minut w temperaturze 5°C. Nierozpuszczalny produkt odsączono i przemyto zimną wodą, otrzymując 22,4 g tytułowego związku po wysuszeniu w ciągu nocy pod wysoce zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 23°C. Po krystalizacji z etanolu uzyskano analitycznie czystą, próbkę 2-azydo-5-cyjano-0-metyloaminopirymidyny; temperatura topnienia 225 230°C.

Analiza elementarna dla C₆H₅N₇:

Obliczono: C, , 4114 ; H ,2,88 ; N, 55,99;

Znaleziono: C , 40,88; H , 22811 ; N, 55,82.

Przykład VI. 2-amino-4-metyloamino-5-pirnmidynokarboksyaldehnd.

Do zawiesiny 2-azndo-5-cyjano-4-mftyloaminopirymidyny (22,24 g) z przykładu V w 400 ml 50% wodnego roztworu kwasu mrówkowego dodano katalizator stanowiący nikiel Raney'a (5 g). ' Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w atmosferze wodoru (40,1 psi) w aparacie Parr'a do uwodorniania. Podczas wytrząsania mieszaniny w temperaturze pokojowej, następowało gwałtowne wydzielanie się gazu. Po 30 minutach aparat odpowietrzono, dodano dodatkową ilość niklu Rane/a (5 g), aparat ponownie załadowano wodorem, i mieszaninę wytrząsano w ciągu nocy. Usunięto katalizator przez filtrację i przesącz odparowano pod wysoce zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w wodzie i przesączono. Zebrano nierozpuszczalny materiał i rozpuszczono w 450 ml wrzącej wody. Roztwór wodny przesączono i pH przesączu doprowadzono do 7, za pomocą 1 n wodorotlenku sodowego. Wytrącony produkt gromadzono przez, filtrację

184 093 i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 5,0 g 2-amino-4-metyloamino-5-pirymidynokarboksyaldehydu.

Przykład VII. 6-(2,6-dimetylofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo [2,3-d] pirymidyno-2-yloamina.

Do 2-etoksyetanolu (7 ml) w temperaturze -10°C, mieszając, dodano ostrożnie wodorek sodowy (60% zawiesina w oleju mineralnym, 83 mg, 2,08 mmola). Pozwolono na ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i dodano 2,6-dimetylofenyloacetonitrylu (1,5 g, 10,33 mmola), a następnie 2-amino-4-metyloamino-5-piiymidynokarboksyaldehyd (1,5 g, 9,86 mmola) z przykładu VI. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny do temperatury pokojowej, i wlano ją do wody. Zebrano nierozpuszczalny surowy produkt i suszono go na sączku. Produkt oczyszczano przez rozpuszczenie we wrzącym octanie etylu i dodawanie gorącego heksanu do punktu tuż przed wytrąceniem. Gorący roztwór przesączono, a po jego ochłodzeniu wytrącał się produkt, dając 1,22 g 6-(2,6-dimetylofenyło)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyno-2-yloaminę; temperatura topnienia 197 - 198°C.

Analiza elementarna dla C^H ^5-0,15 H₂0:

Obliczono: C, 68,14; H, 6,18; N, 24,83;

Znaleziono: C, 68,19; H, 6,14; N, 24,60.

Przykład VIII. 6-(2-metylofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d] pirymidyno-2-yloamina.

Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano wyżej w przykładzie VII, wychodząc z 2-metylofenyloacetonitrylu (0,72 g, 5,45 mmola) i 2-amino-4-metyloamino-5pirymidynokarboksyaldehydu (0,79 g, 5,19 mmola). Jak opisano wyżej, jako odpowiednią zasadę i rozpuszczalnik stosowano wodorek sodowy (60% zawiesina w oleju mineralnym, 0,083 g, 2,08 mmola) i 2-etoksyetanol. Produkt oczyszczano przez krystalizację z mieszaniny octan etylu - heksan, otrzymując 0,68 g 6-(2-metylofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyno-2-yloaminy; temperatura topnienia 189 -190°C.

Analiza elementarna dla C^H^^:

Obliczono: C ,67,91 , H, 5,70; N, 26,40;

Znaleziono: C, 67,52; H, 5,71; N, 26,33.

P rz y k ł ad IX. 6-fenylo-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyno-2-yloamina.

Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano wyżej w przykładzie VII, wychodząc z fenyloacetonitrylu (6,5 ml) i 2-amino-4-metyloamino-5-pirymidynokarboksyaldehydu (8,10 g). Jednakże w tej reakcji zamiast wodorku sodowego stosowano metanolan sodowy. Produkt oczyszczono przez rekrystalizację z alkoholu izopropylowego, otrzymując 9,2 g 6-fenylo-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyno-2-yloaminy; temperatura topnienia 201 - 203 °C.

Analiza elementarna dla C^H^^:

Obliczono: C, ,66,91; H, 5,21; N, 27,87;

Znaleziono: C, 66,74, H, 5,22; N, 26,90.

Przykład X. 2,7-dijmino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo-[2,3-d]pirymidynα.

(Wytworzona sposobem według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3534039).

Do roztworu 2-etoksyetanolanu sodowego, otrzymanego z 0,14 g sodu i 60 ml 2-etoksyetanolu, dodano 2,07 g 2,4-di-amino-5-pirymidynokarboksyaldehydu i 2,79 g 2,6-dichlorofenyloacetonitrylu. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 4 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, pozwolono na jej ochłodzenie do temperatury pokojowej, i wytrącony produkt przesączono i przemyto eterem etylowym, otrzymując 2,7-di-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidynę; temperatura topnienia 325 - 332°C.

184 093

Przykład XI. 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ol.

Roztwór 2,7-diamino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyny (30 g) z przykładu X w stężonym HCl (200 ml) ogrzewano w ciągu 24 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, przesączono ją, przemyto wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 16,5 g surowego produktu. Przesącz ogrzewano w ciągu dalszych 24 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, i po ochłodzeniu uzyskano dalsze 8,8 g produktu. Dwie uzyskane frakcje połączono i rekrystalizowano z dimetyloformamidu, przemyto dwukrotnie eterem etylowym i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,9 g 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo) pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-ol; temperatura topnienia z rozkładem 410°C.

Analiza elementarna dla C^HgC^^O:

Obliczono: C, 50,84; H, 2,62; N, 18,24;

Znaleziono: C, 50,45; H, 2,87; N, 18,09.

Przykład XII. 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on.

Do mieszaniny 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-olu (3,7 g) z przykładu XI w dimetyloformamidzie dodano NaH (50% zawiesina w oleju mineralnym, 0,64 g). Powstałą zawiesinę ogrzewano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 65°C aż do powstania roztworu. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 50°C i wkroplono roztwór jodku metylu (2,0 g) w dimetyloformamidzie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano i utrzymywano w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°C do 80°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem. Nierozpuszczalny biały produkt odsączono, przemyło wodą, i rekrystalizowano z etanolu, stosując węgiel drzewny, otrzymując 1,9 g 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu; temperatura topnienia 235 - 237°C.

Analiza elementarna dla C14H_wCl2N4O:

Obliczono: C, 52,36; H, 3,14; N, 17,44;

Znaleziono: C, 52,03; H, 3,24; N, 17,46.

Przykład XIII. 2-amino-6-(2,6-dimetylofenylo)-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on.

Mieszaninę 6-(2,6-dimetylofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloaminy (0,96 g) z przykładu VII i wodnego 6N roztworu HCl (25 ml) ogrzewano w ciągu 2 dni w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i odstanie w ciągu nocy w temperaturze otoczenia. Nierozpuszczalne białe ciało stałe gromadzono przez filtrację, przemyto wodą i suszono na powietrzu. Surowy produkt rozpuszczono w gorącym etanolu dodając gorącego octanu etylu do punktu tuż przed wytrąceniem i przesączając gorący roztwór. Po jego ochłodzeniu krystalizował czysty produkt, dając 25 mg 2-amino-6-(^,6-dimetylofenylo)-8-metylopir^^rdo[2,3-d]pir^'midyno-7(8H)-onu; temperatura topnienia ze stopniowym rozkładem powyżej 235°C.

Analiza elementarna dla C_]6Hi₆N4O · HCl 0,15 H2O:

Obliczono: C, 59,38; H, 5,53; N, 17,31;

Znaleziono: C , 59,42; H, 5,37; N, 17,53.

Przykład XIV. 2-amino-6-(2-metylofenylo)-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8 H)-on.

Do mieszaniny 6-(2-metolofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloaminy (0,30 g) z przykładu VIII i stężonego HCl (0,6 ml) dodano wody (11 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 20 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną a następnie pozwolono najej ochłodzenie do temperatury pokojowej. Biały osad z mieszaniny reakcyjnej odsączono i przemyto wodą. Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,21 g 2-amino-6-(2-metylofenylo)-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-cinu;temperalura topnienia 239 - 241°C.

Analiza elementarna dla C15H14N4O · 1,46 HCl:

Obliczono: C ,56,45; H, 4,88; N, 17,55;

Znaleziono: C, 56,47; H, 4,68; N, 17,59.

184 093

Przykład XV. N-[6-(2,6-dichIorofepyly)-8-mytalo-7-okso-7,8-dihydrypirado[2,3-d]pirymidan-2-yly]acetoamid.

Mieszaninę 64,2 mg (0,20 mmola) 2-amino-6-(2,6-dichloryfypyly)l8-mytalypirady[2,3-d]niramidyno-7 (8H)-onu z przykładu XII i 1 ml bezwodnika octowego ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Powstały roztwór utrzymywano w ciągu 20 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 0,25 ml. Roztwór ochłodzono do temperatury 25°C i rozcieńczono eterem etylowym (1 ml). Wydzielone kryształy przesączono i przemyto eterem etylowym, otrzymując N-[6-(2,6-dichloryfypylo)-8-mytaly-7-okso-7,8-dihadropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-aly]αcytamid w ilości 44,0 mg; temperatura topnienia 258 - 260°C.

MS (CI) 363 (M+ +1).

Analiza elementarna dla C^H^Cy^^:

Obliczono: C, 52,91; H, 3,33; N, 15,43;

Znaleziono: C, 52,73; H, 3,47; N, 15,05».

Przykład XVI. Kwas N-{[6-(2,6-dichlyrofepalo)-7-oksy-8-mytyly-7,8-dihadrypirado[2,3ld]piramidyp-2-ylo]aminobursztepowy.

Mieszaninę 0,40 g (1,25 mmola) 2-amipy-6-(2,6-dichlprofypyly)-8-mytaIypirydy [2,3-d]pirymidyny-7(8H)-onu (z przykładu XII) i 2,00 g (10,0 mmoli) bezwodnika bursztynowego poddawano reakcji w temperaturze 145°C. Po 10 minutach jednorodny stop ochłodzono i roztarto z 25 ml wody Mieszaninę ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze wrzenia, aby zhydrolizować nadmiar bezwodnika. Mieszaninę przesączono na gorąco, a placek osadu przemyto 10 ml wrzącej wody. Wysuszony placek osadu (o ciężarze 0,50 g) roztarto z 8 ml mieszaniny metanol: chloroform (1: 20). Nierozpuszczalne ciało stałe odsączono i przemyto 1 ml tego samego rozpuszczalnika, otrzymując 0,037 g czystego związku tytułowego; temperatura topnienia 214 - 218°C.

Analiza elementarna dla C_lgHlyCl2NyOy · 0,8 H₂O:

Obliczono: C ,49,62i H,3,61i N, 12,86;

Znaleziono: C ,49,26i H, 346, N, 12,83.

Przykład XVII. 1-[6l(2,6ldichlorofenylo)-7-okso-8-mytaly-7,8-dihydronirado[2,3-d]pirymidyp-2-ylo]pirolidyno-2,5ldiop.

Przesącz metanol-chloroform z przykładu XVI poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną metanol : chloroform o stosunku objętościowym 1 : 20, otrzymując 0,161 g czystego krystalicznego N-{[6-(2,6-di-chlorofenylo)-7-okso-8-mytylo-7,8-dihydrypiΓedo[2,3-d]piremideP-2-aly]pirylidyno-2,5-diopu; o temperaturze topnienia 303 - 305°C.

Analiza elementarna dla Cl₈Hl2Cl2NyO3:

Obliczono: C , 53,62 , H, 3,00; N, 13,89;

Znaleziono: C , 53775, H, 2,90 N, 13,79.

Przykład XVIII. 4lmyteloamipo-2-mytalysulfapilopiremidyny-5-karbyksyaldehyd.

Roztwór 4,00 g (0,022 mola) 5-crJαpo-4-meteloamino-2-metylosułfapilypirymidany (z przykładu III) w 150 ml 50% wodnego roztworu kwasu mrówkowego poddano reakcji z 6,0 g zwilżonego wodą niklu Rane/a. Mieszaninę mieszany w ciągu 12 godzin w temperaturze 25°C. Ciało stałe odsączono i przemyty 40 ml 50% wodnego roztworu kwasu mrówkowego. Podczas chłodzenia w kąpieli lodowej, do zielonego przesączu dodany powoli zimny nasycony roztwór węglanu potasowego, aż do osiągnięcia całkowitego strącenia ciała stałego (pH jest ciągle kwaśne; pH wynosi około 5). Ciało stałe ekstrahowany w do 200 ml octanu etylu, a roztwór suszypy (węglanem potasowym), przesączony i zatężono; ciężar 2,3 g (57%); temperatura topnienia 98 100°C; chromatografia cienkowarstwowa tle (1:1 heksan : octan etylu) jeden punkt Rf 0,5.

Widmo masowe (CI) 184 (M+ + 1).

Analiza elementarna dla C₇H₉N3OS:

Obliczono: C , 45,89, H, 4,95; N, 22,93;

Znaleziono: C ,46,24, H, 4,88; N, 23,11.

184 093

Przykład XVIIIA. Alternatywna synteza 4-metyloamino-2-metylosulfanilopirymidyno-5-karboksyaldehydu.

Do roztworu 4-chloro-2-metylosulfanilo-5-pirymidynokarboksylanu etylu (18,66 g, 80,4 mmola) w 260 ml tetrahydrofuranu dodano trietyloaminę (34 ml, 244 mmoli), a następnie 30 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy. Roztwór mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdzielono pomiędzy chloroform i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Waastwę organiczną przemyto solanką, suszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymując białe ciało stałe. Ciało stałe zawieszono w heksanie i przesączono, otrzymując 14,70 g (81%) 4-metyloamino-2-metylosulfanilo-5-pirymidynokarboksylanu etylu; temperatura topnienia 9ł - 93°C.

Analiza elementarna dla C9H₁₃N₃O2S:

Obliczono: C, 47,56; H, 5,76; N, 18,49;

Znaleziono: C, 47,93; H, 5,67; N, 18,58.

Roztwór 4-metyloamino-2-metylosulfanilo-5-pirymidyno-karboksylanu etylu (4,36 g, 19,3 mmola) w 60 ml tetrahydrofuranu wkroplono do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (1,10 g, 29,0 mmola) w 40 ml tetrahydrofuranu o temperaturze pokojowej. Po 10 minutach reakcję ostrożnie przerwano 2 ml wody, 2 ml 15% roztworu NaOH, i dodatkowymi 7 ml wody. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny, a powstający biały osad usunięto przez filtrację i przemyło go octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano mieszaninę 3 :1 heksan : octan etylu. Zgromadzono ciało stałe, otrzymując 2,99 g (84%) 4-metyloamino2-metylosulfanilo-5-pirymidynometanolu; temperatura topnienia 155 - 157°C.

Analiza elementarna dla C7H_nN₃OS:

Obliczono: C, 45,39; H, 5,99; N, 22,68;

Znaleziono: C, 45,42; H, 5,93; N, 22,42.

4-metyloamino-2-metylosulfanilo-5-pirymidynometanol (2,40 g, 13,0 mmola) w 7 ml kwasu octowego dodano do roztworu dwuwodzianu dwuchromianu sodowego (1,30 g, 4,4 mmola) w 6 ml kwasu octowego. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej dodano dodatkowąporcję roztworu dwuwodzianu dwuchromianu sodowego (0,3 g, 1,0 mmola) w 1 ml kwasu octowego. Po całkowitym czasie trwania reakcji wynoszącym 3,5 godziny, jasno-żółte ciało stałe usunięto przez filtrację. Do przesączu dodano wodę (30 ml), a następnie wodny roztwór wodorotlenku amonowego aż do osiągnięcia zasadowości (pH 9,0). Mieszaninę chłodzono w ciągu 30 minut w zamrażarce. Zgromadzono wytrącony osad i rozpuszczono go w octanie etylu, a roztwór suszono nad MgSO4. Przesączenie i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 0,72 g (30%) 4-metyloamino-2-metylosulfanilo-5-pirymidynokarboksyaldehydu; temperatura topnienia 99 -101°C.

Analiza elementarna dla C7H9N3OS:

Obliczono: C, 45,89; H, 4,95; N, 22,93;

Znaleziono: C, 45,80; H, 4,96; N, 22,86.

Przykład XIX. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylo-sulfanilo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyn-7-ylidenoamina.

Do roztworu 0,220 g (1,2 mmola) aldehydu z przykładu XVIII i 0,235 g (1,26 mmola) (około 5% nadmiar) 2,6-dichlorofenyloacetonitrylu w 2,0 ml dimetyloformamidu dodano sproszkowany węglan potasowy (0,8 g; 5,8 mmola). Mieszaninę ogrzewano, mieszając, wciągu 6 godzin w temperaturze 125°C. Do ochłodzonej mieszaniny dodano octanu etylu (5 ml) i ciało stałe odsączono i przemyło octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą żywicę roztarto z 10 ml wody i powstałe ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono. Surowy materiał poddano chromatografii umieszczając roztwór chloroformu na kolumnie z żelu krzemionkowego, zwilżonej chloroformem. Kolumnę eluowano mieszaniną 1 : 1 (objętościowo) heksan : octan etylu, gromadząc frakcje dające podczas chromatografii cienkowarstwowej plamkę o współczynniku R_f 0,25 (1:1 heksan : octan etylu). Odparowanie rozpuszczalników dało ciało stałe. Stały produkt rozcieńczono w około 0,5 ml chlorku metylenu. Rozwijały się kryształy. Dodano eter naftowy (ok. 2 ml) i odsączono kryształy, otrzymując 0,168

184 093 g (40%) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylidenoaminy; temperatura topnienia 198 - 200°C.

Widmo masowe (CI) 351 (M+ + 1).

Analiza elementarna dla C^H^C^^S:

Obliczono: C, 51,29; H, 3,4-4; N, 15,95;

Znaleziono: C, 51,31; H, 3,41; N, 15,73.

Przykład XX. [6-(2,6-dichlorofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-(3-dietyloaminopropylo)amina.

Roztwór 0,275 g (0,78 mmola) pochodnej metylosulfanilowej z przykładu XIX w 3 ml N,N-dietyloaminopropyloaminy ogrzewano, mieszając, w ciągu 16 godzin na łaźni olejowej o temperaturze 135°C (temperatura w kolbie = około 125°C). Nadmiar aminy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały olej rozpuszczono w 10 ml eteru etylowego. Mętny roztwór klarowano „celitem”, przesączono i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem naftowym i przesączono; uzyskano 0,288 g (wydajność 85%). Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu eter naftowy uzyskano czysty produkt, identyfikowany jako [6-(2,6-dichlorofenylo)-7-imino8-metylo-7,8-di-hydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-(3-dietyloaminopropylo)-amina; temperatura topnienia 154 - 156°C.

Widmo masowe (CI) 43 3 (M⁺).

Analiza elementarna dla C₂₁H₂₆C1₂N₆ 0,22 H₂O:

Obliczono: C, 57,,(0 H, 6,10; N, 19J9;

Znaleziono: C, 55,46; Η, 5,,8; N, HJK

Przykład XXI. [6-(2,6-dichlorofenyló)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo [2,3-d]pirymtdyn-6-ylo]-(3-dietyloaminoprΌpylo)amma.

Roztwór 0,111 g (0,25 mmola) iminopochodnej z przykładu XX w 5 ml stężonego kwasu solnego ogrzewano w ciągu 6 dni w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wodny roztwór kwasu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono w 1,0 ml wody. Dodano 10% wodny roztwór węglanu potasowego, aby całkowicie wytrącić żywicę. Rozpuszczalnik zdekantowano, a żywicę rozpuszczono w 15 ml chlorku metylenu. Roztwór wysuszono nad bezwodnym węglanem potasowym, przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałą żywicę rozpuszczono w 0,5 ml eteru etylowego. Utworzony krystaliczny produkt odsączono i wysuszono, otrzymując [6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn2-ylo] -(3 -dietyloaminopropylo)aminę.

Widmo masowe (CI) 434 (M+).

Przykład XXII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(2-etoksyetoksy)-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d] pirymidyn-7-ylidenoamina.

Do 5,0 ml etoksyetanolu dodano, mieszając, 40,0 mg (1,0 mmol) 60% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym. Po ustaniu wydzielania się wodoru dodano 0,351 g (1,0 mmol) pochodnej metylosulfanilowej z przykładu XIX. Roztwór ogrzewano w ciągu 15 minut w temperaturze 135°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Dodano do niej wody z lodem (50 ml) aby strącić lepkie ciało stałe. Materiał ten ekstrahowano do eteru etylowego, roztwór suszono (węglanem potasowym) i zatężono do objętości 15 ml. Oddzielone kryształy przesączono i przemyto eterem etylowym, uzyskując produkt identyfikowany jako 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(2-etoksyetoksy)-8-metylo-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyn-7-ylidenoamina; temperatura topnienia 133 - 135°C.

Widmo masowe (CI) 393 (M + 1).

Analiza elementarna dla C₁₈H₁₈C96N₄O2:

Obliczono: C ,^^,/77 ; H,4,61; N, 14,25;

Znaleziono: C; 55,05; H; 4,65; N; 14,15.

Przykład XXIII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-hydroksy-8-metylo-8H-pirydo [2,3-d] pirymidyn-7 -ylidenoamina.

Roztwór 78,0 mg (0,20 mmola) eteru etoksyetylowego z przykładu XXII w 1,0 ml 6N kwasu solnego ogrzewano w ciągu 5 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą stałą sól chlorowodor32

184 093 kowąrekrystalizowano z mieszaniny etanol - octan etylu, uzyskując krystaliczny chlorowodorek 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-hydroksy-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyn-7-ylidenoammy; temperatura topnienia 255 - 260°C.

Widmo masowe (CI) 321 (M + 1).

Analiza elementarna dla C^H^C^^O · HCl · 0,3 C2H5OH:

Obliczono: C, 47,21; H, 3,48; N, 15,08;

Znaleziono: C, 47,21; H, 3,40; N, 14,73.

Przykład XXIV. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-hydroksy-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Roztwór 76,0 mg (0,19 mmola) iminopochodnej z przykładu XXIII w 5,0 ml stężonego kwasu solnego ogrzewano w ciągu 3 dni w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie. Pozostałość roztarto z wodą, przesączono i wysuszono, otrzymując 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-hydrok.sy-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyno-7-on, jako wodzian.

Widmo masowe (CI) 322 (M+).

Analizą elementarna dla C1₄H9Cl2N3O2 · 1,25 H₂O:

Obliczono: C, 48,78; H, 3,37; N, 12,19;

Znaleziono: C, 48,68; H, 3,25; N, 11,96.

Przykład XXV. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-[2-(dietyloamino)etoksy]-8-metylo-8H-pirydo[2,3 -d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,173 g (0,5 mmola) 2-hydroksypochodnej z przykładu XXIV, 0,086 g (0,5 mmola) chlorowodorku chlorku 2-dietyloaminoetylu, 3 ml dimetyloformamidu i 1,0 g sproszkowanego bezwodnego węglanu potasowego mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (25 ml), w celu strącenia surowego produktu. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, otrzymując żądany związek identyfikowany jako 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-[2-(dietyloamino)etoksy]-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Przykład XXVI. 2-amino-6-fenylo-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on.

Tytułowy związek wytworzono z 6-fenylo-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloaminy z przykładu IX metodą hydrolizy kwasowej w podobny sposób jak opisano w przykładzie XIV; temperatura topnienia 250 - 255°C.

Przykład XXVII. 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metyiopirydo[2,3-d]pirymidyn -7(8H)-tion.

Mieszaninę 0,321 g (1,0 mmola) 2-amino-6-(2,6-dichiorofenylo)-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu z przykładu XII i 0,404 g (1,0 mmola) reagenta Lawessona w 10 ml pirydyny ogrzewano w ciągu 24 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z 20 ml wody, przesączono a placek osadu przemyto dobrze wodą. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, otrzymując żądany związek identyfikowany jako 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-tion.

Przykład XXVIII. N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyn-7 -ylidenojacetamid.

MeS'

184 093

Mieszaninę 0,161 g (0,46 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyn-7-ylidenoaminy z przykładu XIX i 1,0 ml bezwodnika octowego ogrzewano do utworzenia roztworu w temperaturze wrzenia. Po 2 minutach ogrzewania w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, roztwór zatężono do połowy objętości, po czym tworzyły się kryształy. Mieszaninę ochłodzono, dodano 2 ml eteru a produkt odsączono i przemyto eterem; temperatura topnienia 229 - 231°C.

Widmo masowe (CI) 393 (M+).

Analiza elementarna dla C^H^CI^OS:

Obliczono: C, 51,92; H, 3,59; N, 14,25;

Znaleziono: C, 52J2, H, 3,62, N, 11,20.

Przykład XXIX. N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(4-dietyloaminobutyloamino)-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylideno]acetamid.

NE^

Mieszaninę 0,112 g (0,29 mmola) N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyn-7-ylideno]acetamidu z przykładu XXVIII i 1,0 ml (duży nadmiar) 4-(dietyloamino)butyloaminy ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 135°C. Po 1 godzinie, roztwór zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z 1ml octanu etylu. Dodano eteru naftowego (1 ml) i produkt przesączono.

Widmo masowe (CI) 489 (M+).

Przykład XXX. 5-ammo-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylopirydo[5,3-d]pirymidyno-7(8H)-on.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 27 mg) w 5 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu (172 mg, 0,56 mmola) z przykładu XI. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 50°C aż do powstania klarownego roztworu. Dodano jodku etylu (60 pl, 0,75 mmola) i roztwór mieszano w ciągu 3,5 godziny w temperaturze 50°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 30 ml wody z lodem. Otrzymany osad usunięto przez odsączenie i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa z eluowaniem octanem etylu dała 104 mg (55%) 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu; temperatura topnienia 207 - 209°C.

Analiza elementarna dla C^H^Cy^O:

Obliczono: C, 53,75; H,3,61; N, 11,711

Znaleziono: 84,53,84, H, 3,67; N, ,1,57.

Przykład XXXI. 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-propylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 31 mg) w 6 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu z przykładu XI (205 mg,

184 093

0,67 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 50°C aż do powstania klarownego roztworu. Dodano 1 -jodopropan (100 pl, 1,03 mmola) i roztwór mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze 50°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 40 ml wody z lodem. Otrzymany osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Pozostałość wysuszono i oczyszczono metodąchromatografii rzutowej, eluując mieszaniną 1:1 heksan: octan etylu, otrzymując 159 mg (68%) 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-propylo-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyno-7-onu; temperatura topnienia 196 - 197°C.

Analiza elementarna dla C^H^C^^O:

Obliczono: C, 55,03, H, 4,04; N , 16,04;

Znaleziono: C, 55,28, H, 4,22; N, 15,81.

Przykład XXXII. 2-amino-8-butylo-6-(2,6-dichlorofenylo)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 34 mg) w 6 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu (202 mg, 0,66 mmola). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 50°C, aż do powstania klarownego roztworu. Dodano

1- jodobutan (105 pl, 0,92 mmola) i roztwór mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 40 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Pozostałość wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując gradientem 1: 1 heksan: octan etylu do wyłącznie octanu etylu, otrzymując 152 mg (64%) 2-amino-8-butylo-6-(2,6-dichlorofenylo)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu; temperatura topnienia 202 - 205°C.

Analiza elementarna dla C1₇H,6Cl2N4O · 0,08 EtOAc:

Obliczono: C, 56,18; H, 4,52, 1^133;

Znaleziono: C, 56,39; HI, 4,64; N, 14,99.

Przykład XXXIII. 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-izobutylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 36 mg) w 8 ml dimetyloformamidu dodano

2- amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu (205 mg, 0,67 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 20 minut w temperaturze 60°C, aż do powstania klarownego roztworu. Dodano 1-jodo-2-metylopropan o (110 pl, 0,94 mmola) i roztwór mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C. Dodano dodatkową ilość 1-jodo-2-metylopropanu (40 pl, 0,34 mmola) i roztwór mieszano w ciągu 40 minut w temperaturze 50°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 40 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyło wodą. Żywicznąpozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując mieszaniną 1 : 1 heksan : octan etylu i otrzymując 123 mg (51%) 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-izobutylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu; temperatura topnienia 193 - 195°C.

Analiza elementarna dla C₁7H₁6C2₂N₄O:

Obliczono: C, 56,21; H, 4,44, N , 15,42;

Znaleziono: C, 56,60, H, 4,59, N ,

Przykład XXXIV. 2-amino-6-(2,6-dichlorofenyIo)-8-(3-dimetyloaminopropylo) -8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 50 mg) w 8 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu (319 mg, 1,04 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 70°C, aż do powstania klarownego roztworu. W drugiej kolbie zawierającej NaH (60% w oleju mineralnym, 68 mg) w 6 ml dimetyloformamidu dodano chlorowodorek chlorku 3-dimetyloaminopropylu (248 mg, 1,56 mmola). Zawiesinę tę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, następnie ogrzewano w ciągu 10 minut w temperaturze 70°C i dodano do powyższego roztworu soli sodowej 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu. Powstałą zawiesinę ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 70°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej

184 093 i przesączono, przemywając octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano octan etylu i heksan. Otrzymane ciało stałe gromadzono przez odsączenie i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 216 mg (53%) 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-(3-dimftnloaminopropylo)-8H-pirndo[2,3-d]pirnmidyno-7-onu; temperatura topnienia 136- 141°C.

Analiza elementarna dla C^H^C^^O:

Obliczono: C, 55,11; H, 4,88; N,

Znaleziono: C, , 55,07; H , 5,00 ; N, 117,5.

Przykład XXXV. Ester metylowy kwasu [2-amino-6-(2,6^-dlchloroffnnlo)-7-okso-7H-pirydo[2,3-d]pirnmidnn-8-ylo]octowfgo.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 38 mg) w 6 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichloroffnnlo)pirndo[2,3-d]pirymidnno-7(8H)-onu (203 mg, 0,55 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 40 minut w temperaturze 50°C, aż do powstania klarownego roztworu. Dodano chlorooctan metylu (90 gl, 1,03 mmola) i roztwór ogrzewano w ciągu 20 minut w temperaturze 50°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 30 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Uwodniony przesącz ekstrahowano z octanem etylu i warstwę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Ciała stałe połączono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując gradientem 1 : 1 heksan: octan etylu aż do samego octanu etylu, otrzymując 152 mg (61%) estru metylowego kwasu [2-amlno-6-(2,6-dichk-IΌfenylo)-7-okso-7H-pirndo[2,3-d]pirymidyn-8-nlo]octowego; temperatura topnienia 188 - 190°C.

Analiza elementarna dla Cl₆Hl2Cl2NoO₃:

Obliczono: C, 50,68 ; H, 3,191, N, 1137;

Znaleziono: C ,5(,774; H, 3,31; N, 11,39.

Przykład XXXVI. Ester t-butylowy kwasu t2-ammo-6-(2,6-dichloroffnnlo)-7-okso-7H-pirndo[2,3 -d]pirymidyn-8-ylo] octowego.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 67 mg) w 10 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-pirydo[2,3-d]pirnmidnno-7(8H)-onu (398 mg, 1,30 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 40 minut w temperaturze od 45°C do 55°C, co spowodowało powstanie klarownego roztworu. Dodano bromooctan t-butylu (250 gl, 1,69 mmola) i roztwór mieszano w ciągu kilku minut w temperaturze 50°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 60 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemycie wodą. Ciało stałe oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując gradientem 1 : 2 heksan : octan etylu aż do samego octanu etylu, otrzymując 165 mg (30%) estru t-butylowego kwasu [2-amino-6-(2,6-dichloroffnylo)-7-okso-7H-pirndo[2,3-d]pirnmidyn-8-ylo]octowfgo; temperatura topnienia 171 -173 °C.

Analiza elementarna dla Cl3H_lgCl2NoO3:

Obliczono: C, 54,17; 1,,431 ; N, 19.r0;

Znaleziono: C, 54,17; H, 434; N, , 1,08.

Przykład XXXVII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirndo [2,3-d]plr^mldnno-7-on.

Roztwór 0,20 g (0,51 mmola) N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulyanilo-8H-pirndo[23-d]pirymidyn-7-ylideno]acftamidu z przykładu XXVIII w 2,0 ml 6N kwasu solnego ogrzewano, mieszając, do temperatury wrzenia. Natychmiast oddzielono kryształy. Gęstą mieszaninę ogrzewano w ciągu 2 dodatkowych 2 minut w temperaturze wrzenia, ochłodzono i przesączono. Placek osadu przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,175 g (92%); temperatura topnienia 249 - 251 °C.

Widmo masowe (CI) 352 (M+).

Analiza elementarna dla C15HnCl2N3OS 1,4 Η₂θ2

Obliczono: C, 47,58; H, 3,57 ; N, HjH;

Znaleziono: C, 47,60; H, 35^^2^, N, 11,19.

184 093

Przykład XXXVIII. 6-(2,6-dichlo]Ofenylo)-8-metylo-2-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo) propyloamino]-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,152 g (0,43 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i 1,0 g (6,40 mmoli) 1-(3-aminopropylo)-4-metylopiperazyny ogrzewano, mieszając, w ciągu 3 godzin na łaźni olejowej o temperaturze 170°C (temperatura w kolbie T = około 160°C). Nadmiar aminy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (5 ml) i oddzieloną żywicę ekstrahowano 50 ml 10% chlorku metylenu w eterze. Fazę organiczną przemyto trzykrotnie 10 ml wody, wysuszono (węglan potasu), potraktowano węglem drzewnym, przesączono i zatężono. Pozostałą żywicę rozpuszczono w 3 ml eteru. Kryształy oddzielone po zaszczepieniu odsączono i przemyto eterem; ciężar 0,033 g; temperatura topnienia 170 - 172°C.

Widmo masowe (CI) 461 (M⁺).

Analiza elementarna dla ChąHUJ^NftO:

Obliczono: C, 57,27; H, 5,68 ; N, 18,21;

Znaleziono: C, 57,39, HI, 5,,70, N, 18,10.

Przykład XXXIX. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfonylo-8-metylo-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do mieszanego roztworu 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metyio2-metyiosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII w 15 ml chloroformu dodano w temperaturze 25°C 0,346 g (1,00 mmol) 50% do 60% kwasu m-chloronadbenzoesowego (zakładając w nim obecność 50% nadkwasu), i roztwór mieszano w ciągu nocy. Dodano 0,25 g (3,20 mmoli) dimetylosulfotlenku w celu zredukowania wszelkiego nadmiaru nadkwasu. Po 15 minutach, roztwór chloroformowy przemyto 30 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego a następnie wodą. Oddzieloną warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do objętości około 5 ml. Oddzielono kryształy. Dodano około 5 ml eteru naftowego i przesączono; ciężar 0,165 g (92%); temperatura topnienia > 290°C.

Widmo masowe (CI) 384 (M+).

Analiza elementarna dla C15H11CI2N3O3S:

Obliczono: C, 46,89; H, 2,89; N, 10,94;

Znaleziono: C, 47,14; H, 2,96; N, 10,87.

Przykład XL. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylo-amino-8H-pirydo[2,3 -d]pirymidyno-7-on.

W rurze ciśnieniowej z mieszadłem magnetycznym umieszczono 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII. Rurę chłodzono w kąpieli stanowiącej mieszaninę suchy lód - aceton i w rurze skroplono około 3 ml gazowej monometyloaminy. Dodano dimetyloformamid (1,0 ml), rurę zamknięto i pozwolono na ogrzanie się jej do temperatury pokojowej. Mieszając, mieszaninę reakcyjną ogrzewano za ekranem w łaźni olejowej o temperaturze 110°C. Po 10 minutach całe ciało stałe przeszło do roztworu. Roztwór ogrzewano w ciągu 20 godzin na łaźni olejowej. Rurę chłodzono w kąpieli suchy lód - aceton, otworzono i ogrzano do temperatury pokojowej aby usunąć nadmiar aminy. Większość dimetyloformamidu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując kryształy. Ciało stałe roztarto z 5 ml wody, przesączono, przemyto wodą i wysuszono; ciężar 0,128 g. Oczyszczanie prowadzono przez rekrystalizację z mieszaniny octan etylu - eter naftowy, otrzymując czysty produkt; temperatura topnienia 243-244°C.

Widmo masowe (CI) 335 (M+).

Analiza elementarna dla C^C^O:

Obliczono: C, 5^715, H, 3,61, N, ^6/71;

Znaleziono: C, 53,91, H, 3,64, N, 16,80.

184 093

Przykład XLI. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-dimetyllcammo-8-melylc-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7-on.

Związek ten wytwarzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie XL, wychodząc z 6-(2,6-dichlcrofenylc)-8-metylc-2-metylcsulfanilo-8H-piΓydc[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i gazowej dimetyloaminy; temperatura topnienia 256 - 258°C.

Widmo masowe (CI) 349 (M+).

Analiza elementarna dla C^HuCkN^O:

Obliczono: C, ,55,03 ; H, 4,04; N, 16,04;

Znaleziono: C ,5533; H, 4,06, N, 11,00.

Przykład XLII. 6-(2,6-dichldOfe Jn^llo)^2-ety loamino-S-mety lo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Związek ten wytwarzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie XL, wychodząc z 6-(2,6-dichlorcfenylc)-8-metylc-2-metylosulfanilo-8.H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i gazowej etyloaminy; temperatura topnienia 180 - 182°C.

Widmo masowe (CI) 349 (M+).

Analiza elementarna dla C16H14G2N4O:

Obliczono: C , 55,03, H, 4,04; N, H,00;

Znaleziono: C, 55J7, H, 4,08; N, ,1,00.

Przykład XLIII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-(2-hydrcksyelyloamino)-8-melylo-4H-pirydc [2,3 -d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylc-2-melylosulfanilc-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-cnu z przykładu XXXVII, 1,0 g (16,4 mmoli) etanoloaminy i 0,5 ml dimetyloformamidu ogrzewano, mieszając, w ciągu 1,5 godziny na łaźni olejowej w temperaturze 125°C. Otrzymany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałą żywicę roztarto z 5 ml wody. Kleiste ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i rekrystalizowano z mieszaniny aceton/eter naftowy, otrzymując 0,071 g czystego produktu; temperatura topnienia 128 - 131°C.

Widmo masowe (CI) 365 (M+).

Analiza elementarna dla C₁₆H14Cl2N4O2 · 0,7 C3H6O:

Obliczono: C, 53,56; H ,4,52; N, 11,811

Znaleziono: C, 53,88; H,,^,66; N, 1 4,117

Przykład XLIV. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-izoprcpyloamino-8-metylo-8H-pirydc [2,3 -d]pirymidyno-7-on.

Związek trn wytwarzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie XL, wychodząc z 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-melylo-2-metylcsulfanilc-8H-pirydc[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i izopropylami; temperatura topnienia 194 -196°C.

Widmo masowe (CI) 363 (M+).

Analiza elementarna dla C1₇H16Cl2N4O:

Obliczono: C, 56,21; H,4,44; N, 11,42;

Znaleziono: C, 56,17; H,4,48; N, , 1,433

Przykład XLV. 2-bulyΊoamino-6-(2,6-dichlcrofenyΊc)-8-metylo-8H-pirydc[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,177 g (0,50 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilc -4H-pirydc[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 10 ml n-butyloaminy i 1,0 ml dimetyloformamidu ogrzewano, mieszając, do temperatury wrzenia (łaźnia olejowa o temperaturze 110°C). Po 1 godzinie, rozpuszczanie było całkowite. Po 20 godzinach ogrzewania w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną nadmiar aminy i dimetyloformamidu odparowano, a pozostałą żywicę roztarto z wodą, odsączono, przemyto wodą i wysuszono; ciężar 0,180 g. Rekrystalizacja z mieszaniny ocetan etylu/eter naftowy dała czysty produkt; ciężar 0,116 g; temperatura topnienia 184 -186°C.

Widmo masowe (CI) 377 (M+).

184 093

Analiza elementarna dla C^H^C^^O:

Obliczono: ,315 7,3H; H; 4,81; N, 14,85;

Znaleziono: C, 57,41 H,4,81; N, 14,93.

Przykład XLVI. 2-benzyloammo-6:)-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 0,50 g (4,70 mmoli) benzyloaminy i 0,5 ml dimetylofomamidu ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej w temperaturze 120°C. Po 5 minutach rozpuszczanie było zakończone. Po 5 godzinach odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar aminy i dimetyloformamidu, a pozostałość roztarto z roztworem 1 ml acetonu i 2 ml eteru naftowego. Kleiste ciało stałe odsączono i rekrystalizowano z mieszaniny ocetan etylu/eter naftowy, otrzymując 0,092 g czystego produktu; temperαturatopnienia2-7 -219°C.

Widmo masowe (CI) 411 (M+).

Analiza elementarna dla C-7Hl4Cl5N4O7:

Obliczono: <33 61,3H; 12; 3,92; N, 11,62;

Znaleziono: ^061,3^; H; 4,02; N,

Przykład XLVII. 6-(5,6-dichlorofenylo)-8-metyIo-2-(morfolin-4-yIo-propyloαmmo) -8H-pirydo[2,3 -d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 1,00 g (6,90 mmoli) N-(3-aminopropylo)morfoliny i 0,5 ml dimetyloformamidu ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 125°C. Po 2 minutach rozpuszczanie było zakończone. Po 1,5 godziny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar aminy i dimetyloformamidu, a pozostałość roztarto z 5 ml wody. Żywicę rozpuszczczono w 35 ml octanu etylu i roztwór przemyto 2 x 5 ml wody, suszono (węglan potasu) i zatężono. Po rozpuszczeniu w 5 ml eteru oddzielono kryształy czystego produktu; ciężar 0,101 g; temperatura topnienia 140 - 142°C.

Widmo masowe (CI) 448 (M+).

Analiza elementarna dla C5-H53CI5N4O2:

Obliczono: H; 5,17; N, 11,62;

Znaleziono: C\ 5 óAH, 14; 5,24; N, 11,:^^.

Przykład XLVIII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etyloammo] -8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 0,80 g (4,40 mmoli) 2-(3,4-dimetoksyfenylo)etyloaminy i 0,5 ml dimetyloformamidu ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 125^. Po 2 minutach rozpuszczanie było zakończone. Po 5 godzinach odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar aminy i dimetyloformamidu, a pozostałość roztarto z 10 ml wody. Żywicę rozpuszczczono w 75 ml eteru a roztwór przemyto 2 x 10 ml wody i suszono (węglan potasu). Sól chlorowodorkowąwytworzono, przepuszczając przez ten roztwór gazowy chlorowodór aby wytrącić żywicę. Eter zdekantowano a żywicę rozpuszczono w 2 ml 2-propanolu. Kryształy oddzielono po ich zaszczepieniu. Dodano eter (10 ml) i czyste kryształy odsączono i przemyto eterem; ciężar 0,034 g; temperatura topnienia 152 - 177^OC.

Widmo masowe (CI) 485 (M+).

Analiza elementarna dla C54H52Cl5N4O3 · HCl · 0,75 C3H80:

Obliczono: C, 55,61; H, 5,16; N, 9,88;

Znaleziono: C, 55,32; H, 5,28; N, 9,50.

Przykład XLIX 6-(5,6-dichlorofenyIo)-8-metylo-2-[(pirydyn-5-yIometylo)ammo] -8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo -8H-pirydo[5,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 1,08 g (10,0 mmoli) 2-(aminometylo) pirydyny i 0,5 ml dimetyloformamidu ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 130°C. Po 2 minutach rozpuszczanie było zakończone. Po 2 godzinach odparowano pod

184 093 zmniejszonym ciśnieniem nadmiar aminy i dimetyloformamidu. Do pozostałości dodano eter (5 ml). Natychmiast rozwinęły się kryształy. Dodano wodę (5 ml) i całą, mims/aninę przesączono. Placek osadu przemyto 5 ml eteru, 5 ml wody, a następnie wysuszono; ciężar 0,164 g. Rekrystalizacja z octanu i etylu dała 0,075 g czystego produktu; temperatura topnienia 198 - 201°C.

Widmo masowe (CI) 412 (M+).

Analiza elementarna dla C2qH₁₅C12N₅O:

Obliczono: C, 58,27; H, 3,67; N, 16,99;

Znaleziono: C, 58,36; H, 3,82; N, 16,82.

Przykład L. 6-(2,6-dichlorΌfenyld)-8-metyld-2-[(pirydyn-3-yldmetylołamino]-8H-plrydd[2,3-d]plrymidyno-7-on.

Związek ten wytwarzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie XLIX, wychodząc z 0,165 g (0,470 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metyldtulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]-plrymidyno-7-dnu z przykładu XXXVII i 1,08 g (10,0 mmoli) 3-(amindmetylołplrydyny, otrzymując 0,053 g czystego produktu; temperatura topnienia 224 - 226°C.

Widmo masowe (CI) 412 (M+).

Analiza elementarna dla C2()H₁₅Cl2N₅O:

Obliczono: C, 58,27; H , 3,7; ; N, 16,99;

Znaleziono: C, 58,36; H , 2^,7; ; N, 16,79.

Przykład LI. 6-(2,6-dichlordfenyld)-8-metykl-2-(2-pirydyn-2-yldetyldamino)-8H-plrydd[2,3-d]plrymidynd-7-dn.

Związek ten wytwarzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie XLIX, wychodząc z 0,165 g (0,470 mmola) 6-(2, 6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metyldsulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i 1,00 g (8,20 mmoli) 2-(2-aminoetylołplrydyny, otrzymując 0,082 g czystego produktu; temperatura topnienia 173 - 174°C.

Widmo masowe (CI) 426 (M+).

Analiza elementarna dla C21H17CI2N5O:

Obliczono: C, 59,17; H, 4,02 ; N, 16,43;

Znaleziono; C, H ,4,11 ; N, 16,29.

Przykład LII. 6-(2,6-dic hloro feny yo)-2 - {{3-[4--2 2-ne toksy feny yo)p ipcrcaryn-1 -ylo^opyloaminoj^-metylo^H-pirydo-^^-djpirymidyno^-on.

Związek ten wytwarzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie XLIX, wychodząc z 0,165 g (0,470 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo [2,3-d]-pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i 1,00 g (4,00 mmoli) 1-(3-amindpropylo)-4-(2-metoksyfenyld)piperjzyny, otrzymując 0,103 g czystego produktu; temperatura topnienia 187- 188°C.

Widmo masowe (CI) 553 (M+).

Analiza elementarna dla C27H3₀Cl2N6O2:

Obliczono: C, 60,76; H ,5,46 ; N, 15,18;

Znaleziono: C, 61,04; H, 54U ; N, 15,20.

Przykład LIII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfίnylo-7-metyld-7H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7-on.

Związek ten wyodrębniano jako produkt uboczny w procesie utleniania 6-(2,6-dichldrdfenylo)-7-metyld-2-metylotulfanild-8H-plrydd[2,3-d]pirymidynd-7-onu z przykładu XXXVII kwasem m-chloronadbenzoesowym w jednym przebiegu, podobnym do opisanego w przykładzie XXXIX, lecz w krótszym czasie przebiegu reakcji; temperatura topnienia 244 - 247°C.

Widmo masowe (Cl) 368 (M+).

Analiza elementarna dla C15H_hC12N302S:

Obliczono: C, 48,93; Η, 30Π, N, 11,41;

Znaleziono: C, 48,42; PI , 3200, N, 11,05.

184 093

Przykład LIV. 6-(2,6-dichIorofypaly)-8-metalo-2-fepyloamipo-8H-pirady[2,3-d]pirymidyno^-on.

Roztwór 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2,6-dichloryfepyIo)-2lmetaposulfypaly-8-mytyly-8H-pirado[2,3-d]pirymidaPo-7lOPu z przykładu XXXIX w 1,00 g (10,70 mmoli) aniliny utrzymywano w ciągu 3 minut w temperaturze wrzenia (184°C) pod chłodnicą zwrotną. Większość nadmiaru aniliny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą żywicę ryznuszczczypo w 1,0 ml octanu etylu. Kryształy rozwinięto przez zaszczepienie; ciężar 0,088 g. Dalsze oczyszczanie dla usunięcia ciemnego zabarwienia prowadzony metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie 50% mieszaniną heksan - octan etylu, otrzymując czysty krystaliczny produkt; ciężar 0,046 g; temperatura topnienia 247 - 249°C.

Widmo masowe (CI) 397 (M+).

Analiza elementarna dla C20H14CI2N4O:

Obliczono: C, H, 3,55, N, 14,10;

Znaleziono: C, 60,25, H, 3,64, N, 14,00.

Przykład LV. 2-(3-bromofenyloamino)-6-(2,6-dichlorofynylo)l8-metaly-8H-pirydo [2,3 -d]nirymidypo-7-on.

Roztwór 0,155 g (0,40 mmola) 6-(2,6-dichIyrofepyly)l2-mytaposulfopaly-8-mytalo-8H-pirado[2,3-d]pirymidePo-7-opu z przykładu XXXIX w 0,50 g (2,90 mmoli) 3-brymyapiIipa utrzymywano w ciągu 5 minut ogrzewano w temperaturze wrzenia (251°C) pyd chłodnicą zwrotną. Większość nadmiaru 3-6γοιομρϊ1ϊρ/ odparowany pod zmniejszonym ciśnieniem. Ochłodzoną pozostałą żywicę roztarto z 1,0 ml eteru. Fioletowe kraształa, które się rozwinęły, odsączono i przemyto 2 ml eteru; ciężar 0,186 g. Dalsze oczyszczanie dla usunięcia ciemnego zabarwienia prowadzono metodą chromatografii oa żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie 50% mieszaniną heksao/octan etylu. Otrzymując czysty krystaliczny produkt; ciężar 0,104 g; temperatura topnienia 246 - 248°C.

Widmo masowe (CI) 447 (M+).

Analiza elementarna dla C20H13BrCl2N4O:

Obliczono: C, 65,45, H, 2,75, N, 11177;

Znaleziono: C ,50,53, H ,2,76, N, H^.

Przykład LVI. 2-(4-chlyrofypyloam.ipy)-6-(2,6-dichlorofypaly)-8-metaly-8H-pirado [2,3-d]piramidapy-7-op.

Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2,6-dichlyrofepaly)-2-mytaPosulfopalo-8-mytaly-8H-pirydo[2,3-d]piremidapy-7-opu z przykładu XXXIX w 0,50 g (3,90 mmoli) y-chloroapilipa ogrzewano, mieszając, w ciągu 5 minut w temperaturze wrzenia (23 8°C). Dodano octan etylu (3 ml) aby ochłodzić ciemnoniebieski roztwór reakcyjny· Dodano eter naftowy (3 ml), aby zakończyć wytrącanie ciemnego ciała stałego, które odsączono i przemyto mieszaniną 50% heksan octan etylu; ciężar 0,078 g. Surowe ciało stałe oczyszczano w celu usunięcia ciemnego zabarwienia metodą chromatografii oa żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie 50% mieszaniną heksan - octan etylu, otrzymując czysty krystaliczny produkt; ciężar 0,056 g; temperaturą topnienia 255 - 256°C.

Widmo masowe (CI) 431 (M+).

Analiza elementarną dla C2()H13Cl3N4₀:

Obliczono: C, 55,64, H, 3,04, N, 12,98;

Znaleziono: C, 55,75, H , 3,04, N, 11,97.

Przykład LVII. 2l(bypzo[1,3]diyksyl-5-ilyαmipo)-6-(2,6-dichloryfepyly)-8-metylOl 8H-pirado[2,3-d]pirymidypo-7-op.

Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2,6-dichlorofepalo)-2-mytaposulfypaly-8-metaly-8H-pirado[2,3-d]pirymidypo-7lOPU z przykładu XXXIX i 0,50 g (3,70 mmoli) 3,4-metylypodioksaαpilipy ogrzewano i mieszano na łaźni olejowej o temperaturze 200°C. Otrzymany roztwór reakcyjny ogrzewano w ciągu 5 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano octan etylu (2 ml) i odsączono śladowe ilości ciała stałego. Kryształy, które rozwijały się wolno w przesączu, odsączono i przemyto 2 ml octanu etylu; ciężar 0,080 g. Ciało stałe oczyszczano

184 093 w celu usunięcia ciemnego zabarwienia metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie 50% mieszaniną heksan/octan etylu, otrzymując czysty krystaliczny produkt; ciężar 0,054 g; temperatura topnienia 240 - 241 °C.

Widmo masowe (CI) 441 (M+).

Analiza elementarna dla C6₁H₁4Cl6N4O₃:

Obliczono: ^57,16; H; 3,20; N, HJO;

Znaleziono: C; 56,95; H; 3,11; N, 11,44.

Przykład LVIII. 6-(2,6-dichłorofenylo)-8-metylo-2-(pirydyn-4-yloamino)-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,770 g (1,25 mmola) 6-(2,6-dichloro:fe:^;yl^)-^-^etanosulfonylo-8-metylo-8H-pirydo[6,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 1,50 g (16,0 mmoli) 4-aminopirydyny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 150°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 10 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Stwardniały stop roztarto z 3 ml metanolu. Po 24 godzinach odstania, powstałe ziarniste ciało stałe odsączono i przemyto 2 ml metanolu i 2 ml eteru; ciężar 0,471 g. Sól chlorowodorkową wytwarzano w następujący sposób: wytworzonąw powyższy sposób surową zasadę zawieszono w 5 ml metanolu. Mieszając, w celu zakończenia rozpuszczania dodano 1 ml 2N kwasu solnego. Dodatkowy kwas solny dodawano aż do uzyskania lekko mętnego roztworu. Kryształy, które wydzieliły się po zaszczepieniu odsączono i przemyto 10 ml mieszaniny 10% metanolu w eterze a następnie eterem; ciężar 0,485 g. Rekrystalizacja z mieszaniny metanol/eter dała czysty krystaliczny produkt; ciężar 0,405 g; temperatura topnienia 338 - 340°C.

Widmo masowe (CI) 398 (M+).

Analiza elementarna dla C₁₉H₁3Cl6N7O · HC1 · H^O:

Obliczono: C, 50,40; H, 3,56; N, 15,47;

Znaleziono: C, 50,78; H, 3,18; N, 15,50.

Przykład LIX. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-im^'^t^y^to^i^^[ⁱ^'^(^z^'^ⁱm^tt^di^opii^ier:^;^;^'n-1-ylo)butyloamino]-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,176 g (0,43 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i 0,50 g (2,90 mmoli) 1-(4-aminobutylo)-4-metylopiperazyny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 170°C. Po 2 minutach rozpuszczanie było zakończone. Po 2 godzinach roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, a ciemną żywicę rozpuszczono w 25 ml eteru. Roztwór przemyto 4x5 ml wody. Większość zabarwienia przeszła do wody przemywającej. Roztwór eterowy suszono nad węglanem potasu, przesączono i zatężono do objętości około 2 ml. Kryształy, które wydzieliły się po zaszczepieniu odsączono i przemyto eterem; ciężar 0,063 g; temperatura topnienia 130-132°C.

Widmo masowe (CI) 475 (M+).

Analiza elementarna dla C63H6₈Cl6N₆O:

Obliczono: C, 58,11; H, 5,94; N; 17,68;

Znaleziono: ^ 58,39, H, 5,99; N; 17,53.

Przykład LX. 2-cykloheksyloamino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,100 g (0,26 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfonylo-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,300 g (3,00 mmole) cykloheksyloaminy ogrzewano do temperatury wrzenia (134°C). Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 2 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Większość nadmiaru aminy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą żywicę rozpuszczono w 2 ml gorącego octanu etylu. Dodano eteru (2 ml) i kryształy, które wydzieliły się z chłodzonego roztworu odsączono i przemyto wodą; ciężar 0,090 g. Rekrystalizacja z octanu etylu dała czysty krystaliczny produkt; 0,048 g; temperatura topnienia 242 - 244°C.

Widmo masowe (CI) 403 (M+).

184 093

Analiza elementarna dla C₂8H28Cl₂NoO:

Obliczono: ' C, 59,56, H; 5,00; N, 13,89;

Znaleziono: <92 59,9H; H; 5,03; N, 123,86.

Przykład LXI. Ester t-butylowy kwasu 6-[6-(2;6-dichlorofenylo)-8-mftylo-7-okso-7,8-dihydropirndo[2,3-d]pirymidnn-2-yloamino]heksanowego.

Mieszaninę 0,152 g (0,40 mmola) 6-(2;6-dichloroffnylo)-2-m4tanosulfonnlo-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,750 g (4,00 mmole) estru t-butylowego kwasu 5-amlnoheksanowfgo ogrzewano i mieszano na łaźni olejowej o temperaturze 120°C do powstania roztworu. Po 10 minutach roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 20 ml 10% roztworu wodorosiarczanu potasowego w obecności tłuczonego lodu. Wydzieloną żywicę ekstrahowano do 30 ml eteru. Fazę organiczną przemyto 3 x 5 ml wody, wysuszono (siarczan magnezowy), przesączono i zatężono do objętości 2 ml. Kryształy, wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto 1 ml eteru; ciężar 0,150 g; temperatura topnienia 70 - 75°C.

Widmo masowe (CI) 491 (M+).

Analiza elementarna dla C2oH28Cl2No03 · 0,2 H₂O:

Obliczono: C, 58,22; H, 5,78; N, 11,32;

Znaleziono: C, 57,84; H, 5,71; N, 11,04.

Przykład LXII. Kwas 6-[6-(2,6-dichloroyenylo)-8-metylo-7-okso-7;8-dihydropirydo [2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]hfksanowy.

Roztwór 0,095 g (0,19 mmola) estru t-butylowego kwasu 6-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihndropirndo-[2,3-d]pirnmidyn-2-yloamino]hfksanowego z przykładu LXI w 0,75 ml kwasu trójfluorooctowego pozostawiono do odstania w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C. Odparowano większość kwasu trójfluorooctowego. Pozostałą żywicę roztarto z 2 ml wody i zdekantowano. W celu rozpuszczenia większości żywicy dodano metanol (1 ml), gdy rozwinęły się wyraźne kryształy. Dodano wody (1 ml) i ciało stałe odsączono i wysuszono; ciężar 0,100 g; temperatura topnienia 240 - 242°C.

Widmo masowe (CI) 435 (M+).

Analiza elementarna dla C28H28Cl2NoO3 · CF₂,CO₂H · 0,75 CH3OH:

Obliczono: C, 47,65; H, 4,22; N, 9,77;

Znaleziono: C, 47,38; H, 4,28; N, 9,72.

Przykład LXIII. 6-(2;6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-p-toliloamino-8H-pirndo [2,3 -d]pirnmidnno-7-on.

Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2;6-dichloroffnylo)-2-metanosulfonnlo-8-mftylo-8H-pirydo[2;3-d]pirymidnno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,50 g (4,70 mmoli) 4-metyloanilinn ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 180°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 10 minut. Większość nadmiaru 0-mftyloaniliny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1ml octanu etylu. Kryształy, wydzielone z ciemnego roztworu odsączono i przemyto 2 ml octanu etylu a następnie eterem; ciężar 0,111 g. Rekrystalizacja z octanu etylu dała czysty produkt; ciężar 0,050 g; temperatura topnienia 243 - 245°C.

Widmo masowe (CI) 411 (M+).

Analiza elementarna dla C2lHl₆Cl2NoO:

Obliczono: C, 61,33; H, 3,92; N, 13,62;

Znaleziono: C, 61,11; H, O;08; N, 13,41.

Przykład LXIV. 6-(2;6-dichlorofenylo)-2-(0-mftoksyfenyloammo)-8-mftylo-8H-pirydo[2;3-d]pirnmidnno-7-on.

Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2;6-dichloroffnnlo)-2-m4tanosulfonnlo-8-mftylo-8H-pirydo[2;3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu X2XXIX i 0,50 g (4,10 mmola) 4-mftoksnaniliny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 180°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 10 minut. Większość nadmiaru aniliny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 2 ml octanu etylu. Kryształy wwyzi^lelnn z cieeM^ne^o roztworzą odsączono i przemyto 2 ml octanu etylu; ciężar 0,102 g. Rekrystalizacja z octanu etylu dała czysty produkt; ciężar 0,047 g; temperatura topnienia 221 - 223°C.

184 093

Widmo masowe (CI) 427 (M+).

Analiza elementarna dla ^H^C^N^j:

Obliczono: C, 59,03; H, 3,77; N, 13,11;

Znaleziono: C, 59,19; H, 3,84; N, 13,07.

Przykład LXV. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metylosulfamlo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyn-7-ylidenoamina.

Do roztworu 4,95 g (0,025 mola) 4-etyioamino-2-metykłsuifaniiopirymidyno-5karboksyaldehydu i 5,25 g (0,028 mola) 2,6-dichlorofenyloacetonitryiu w 50 ml dimetyloformamidu dodano sproszkowany bezwodny węglan potasu w ilości 20 g. Mieszaninę ogrzewano, mieszając, w ciągu 16 godzin na łaźni olejowej o temperaturze 130°C (temperatura w kolbie = około 120°C). Mieszaninę ochłodzono i przesączono. Placek osadu przemyto 30 ml dimetyloformamidu. Do przesączu dodano wodę aż do osiągnięcia lekkiego zmętnienia. Kryształy, które wydzieliły się po zaindukowaniu krystalizacji odsączono, przemyto 20 ml 50% mieszaniny dimetyloformamid/woda a następnie 20 ml wody i wysuszono; ciężar 4,30 g; temperatura topnienia 217 - 219°C.

Widmo masowe (CI) 365 (M+).

Przykład LXVI. N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyn-7-ylideno]acetamid.

Mieszaninę 2,70 g (7,40 mmoli) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metyiosulfaniio-8Hpirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylidenoaminy z przykładu LXV i 15 ml bezwodnika octowego ogrzewano, mieszając, do temperatury wrzenia. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 5 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 8 ml. Roztwór ochłodzono i dodano eter (8 ml). Wydzielone dobrze ukształtowane kryształy odsączono i przemyto 5 i ml eteru i 10 ml eteru naftowego; ciężar 2,68 g; temperatura topnienia 175 - 177°C.

Widmo masowe (CI) 407 (M+).

Przykład LXVII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metylosulfamlo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7-on.

W 35 ml 6N kwasu solnego w temperaturze 25°C rozpuszczono 2,40 g (5,90 mmoli) N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylideno]acetamidu z przykładu LXVI. Roztwór ogrzewano, mieszając, do temperatury wrzenia. Po 1 minucie wydzieliły się kryształy produktu. Po dalszych 5 minutach w temperaturze wrzenia, mieszaninę ochłodzono, odsączono, a placek osadu przemyto kolejno 5 ml 6N kwasu solnego, 15 ml wody, 5 ml 2-propanolu i 5 ml eteru; ciężar 2,11 g (98%). Czysty produkt wyodrębniano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 50% mieszaniną chloroform/octan etylu; temperatura topnienia 233 - 236°C.

Widmo masowe (CI) 366 (M+).

Analiza elementarna dla C^H^CI^OS · 0,1 C₄H₈O₂ · 0,25 H₂O:

Obliczono: C, 51,89; H, 3,80; N, 11,07;

Znaleziono: C, 51,89; H, 3,58; N, 10,99.

Przykład LXVIII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metanosulfonylo-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.

Roztwór 0,66 g (1,80 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu LXVII w 50 ml chloroformu potraktowano, mieszając, 1,50 g (4,32 mmoli) 50% do 60% kwasem m-chloronadbenzoesowym (zakładając obecność 50% nadkwasu). Pozwolono na odstanie się roztworu w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano 0,50 g (6,80 mmoli) dimetylosulfotlenku aby zmniejszyć nadmiar nadkwasu. Po 15 minutach roztwór przemyto 2 x 30 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego a następnie 30 ml wody. Roztwór chloroformowy wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono do objętości 10 ml. Dodawano eter naftowy aż do osiągnięcia lekkiego zmętnienia. Wydzielone kryształy odsączono i przemyło eterem; ciężar 0,401 g; temperatura topnienia 214 - 216°C.

184 093

Widmo masowe (CI) 398 (M+).

Analiza elementarna dla C-₆H-3CI5N3O3S · 0,25 H2O:

Obliczono: C, 47,70; H, 3,38; N, 10,43;

Znaleziono: C, 47,41 H, 3,17; N, 10,23.

Przykład LXIX. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-e'^lo-2-fenyloamino-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,134 g (0,33 mmoli) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-5-metjnosulfonyIo-8Hpirydo[2,3-d]pirymidyn-7-onu z przykładu LXVIII i 0,500 g (5,40 mmoli) aniliny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 195°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór utrzymywano w ciągu 5 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Większość nadmiaru aniliny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą żywicę rozpuszczono w 15 ml octanu etylu. Po odsączeniu stosunkowo niewielkiej ilości nierozpuszczalnego materiału, roztwór przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego aby usunąć fioletowe zabarwienie. Przesącz zatężono do objętości 2 ml. Dodawano eter naftowy aż do osiągnięcia lekkiego zmętnienia. Kryształy, które wydzieliły się po zapoczątkowaniu krystalizacji odsączono i przemyto 50% mieszaniną eter/eter naftowy; ciężar 0,068 g; temperatura topnienia 223 - 225°C.

Widmo masowe (CI) 411 (M+).

Analiza elementarna dla C5-H-₆CI5N4O · 0,25 C4H8O2:

Obliczono: C, 60,98; H,4,19; N, 12,93;

Znaleziono: C, 6-,-9; H, 4,29; N, 12,57.

Przykład LXX. 6-(2,6^-dichlorofcin/l<o)-^^^^t^Z/l<^^^-[[^^('4-^^m^t^t^^l³I^ii^^c^^I^r^^;zz^^r^^l-ylo)propyloamino]-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,150 g (0,41 mmoli) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metylosulfanilo-8Hpirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu LXVII i 0,500 g (3,20 mmoli) 1-(3-aminopropylo)-4-metylopiperazyny ogrzewano na łaźni olejowej o temperaturze 180°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 0,5 godziny. Większość nadmiaru aminy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą żywicę roztarto z 2 ml wody i zdekantowano. Żywicę rozpuszczono w 15 ml eteru. Roztwór przemyto 3 x 5 ml wody, wysuszono (siarczanem sodowym), przesączono i zatężono do objętości 2 ml. Dodawano eter naftowy aż do osiągnięcia lekkiego zmętnienia. Kryształy, które wydzieliły się po zapoczątkowaniu krystalizacji odsączono i przemyto 2 ml 75% mieszaniny eter/eter naftowy; ciężar 0,90 g; temperatura topnienia 126 - 128°C.

Widmo masowe (CI) 475 (M+).

Analiza elementarna dla C53H5_gCl5N₆O · 0,4 HIO:

Obliczono: C, 57,24, ^,<^^^1,

Znaleziono: C, 57,33; H, 6,04, N, 17,07.

Przykład LXXI. 6-(2,6-dichlorofenylo)-5-(2-metoksyfenyloamino)-8-metylo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfonylo-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,50 g (4,10 mmoli) 2-metoksyaniliny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 175°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 5 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano eter (2 ml). Powstałe kryształy odsączono i przemyto 1 ml eteru; ciężar 0,070 g. Ciało stałe oczyszczano w celu usunięcia ciemnego zabarwienia metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem. Rekrystalizacja z eteru dała czysty produkt; ciężar 0,029 g; temperatura topnienia 200 - 20^0.

Widmo masowe (CI) 427 (M+).

Analiza elementarna dla C5-H-₆CI5N4O2:

Obliczono: C, 59,03; H, 3,77; N, 1311

Znaleziono: C, 59,09; H, 3,87; N, 13,02.

184 093

Przykład LXXII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(3-metoksyfepyloamino)-8-metyly-8H-nirydo[2,3-d]pirrmidypy-7-yp.

Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6l(2,6-dich!orofenylo)-2-metaposulfbpyly-8-metylo-8H-pirado[2,3-d]-piramidaPOl7-oPu z przykładu XXXIX i 0,50 g (4,10 mmoli) 3-metoksaapilipa ogrzewano, mieszając, oa łaźni olejowej o temperaturze 175°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 5 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano eter (2 ml). Powstałe kryształy odsączono i przemyto 2 ml eteru; ciężar 0,083 g. Ciało stałe oczyszczano w celu usunięcia ciemnego zabarwienia metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem. Rekrystalizacja z eteru dała czysty produkt; ciężar 0,037 g; temperatura topnienia 203 - 204°C.

Widmo masowe (CI) 427 (M+).

Analiza elementarna dla C21H1₆Cl2N4O₂ · 0,5 H₂O:

Obliczono: C, 57,81; H, 3,93; N, 12,84;

Znaleziono: C, 57,98; H, 3,82; N, 12,71.

Przykład LXXIII. 6-(2,6-dichlopylo)-2-(4lmytoksy-3-metalyfypylyamLipy)-8-metalo8H-pirydo [2,3 -d]piramidaPO-7-oo.

Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2,6-dichlorofepylo)-2-metapysulfypaly-8-metalo-8H-pirado[2,3-d]pirymidapy-7-opu z przykładu XXXIX i 0,40 g (2,90 mmoli) 3-metaly-4-metoksaαpilipa ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 165°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 5 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano eter (1 ml). Powstałe kryształy odsączono i przemyto 2 ml eteru; ciężar 0,109 g. Ciało stałe oczyszczano w celu usunięcia ciemnego zabarwienia metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie octanem etylu. Eluat w octanie etylu zatężono do objętości 3 ml. Podczas chłodzenia wydzieliły się czyste kryształy produktu; ciężar 0,060 g; temperatura topnienia 218 - 220°C.

Widmo masowe (CI) 441 (M+).

Analiza elementarna dla C22H18CI2N4O2:

Obliczono: C, 59,88; H,4,11; N, 12,70;

Znaleziono: C, 59,88; H,4,14, N, 12,57.

Przykład LXXIV. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-(4-metoksyfenyloamino)-8H-pirydo [2,3 ld]pirymidepy-7-oo.

Roztwór 0,100 g ( 0,25 mmola) 6l(2,6-dich]orofynylo)-8-etyly-2-metaposulfypylOl8Hnirydo[2,3-d]pirymidyno-7-oPu z przykładu LXVIII i 0,061 g (0,50 mmola) 4-mytyksyapilipa w 0,5 ml dimetyloformamidu ogrzewano w ciągu 10 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano 3 krople wody. i Kryształy wydzielały się po zainicjowaniu krystalizacji. Dodano dodatkowe 3 krople wody aby wytrącić dodatkowe kleiste ciało stałe. Po dekantacji, ciało stałe roztarto z 0,5 ml octanu etylu i 0,5 ml eteru naftowego. Ciała stałe odsączono, i przemyto 50% mieszaniną octan etylu/eter naftowy i wysuszono; ciężar 0,080 g; Oczyszczanie prowadzono przez przesączenie roztworu w octanie etylu przez warstwę żelu krzemionkowego. Zatężeoie przesączu do objętości 1 ml dało czasta, krystaliczny produkt; ciężar 0,033 g; temperatura topnienia 213 - 215°C.

Widmo masowe (CI) 441 (M+).

Analiza elementarna dla C22H18C12N4O2:

Obliczono: C, 59,88; H,4,11; N, 12,70;

Znaleziono: C, 59,52; H ,4,17; N, 12,56.

Przykład LXXV. 6-(2,6-dichlorofepylo)l8-etaly-2-(4lhydroksyfepyloamipy)-8H-pirado[2,3-d]pirymidaPo-7-op.

Mieszaninę 0,048 g (0,11 mmola) 6-(2,6-dichloryfepyly)-8-etalo-2-(4-mytoksafepaloamino)-8H-pirado[2,3-d]pirymidrPOl7-onu z przykładu LXXIV i 15 ml stężonego (48%) kwasu bromowodorowego ogrzewano, mieszając, w ciągu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po chłodzeniu otrzymanego roztworu uzyskano kryształy; ciężar 0,033 g; temperatura topnienia 255 - 258°C.

Widmo masowe (CI) 427 (M+).

184 093

Analiza elementarna dla C6lHl₆Cl6N4O₂· HBr · H2O:

Obliczono: C, H, 3,64; N, 10,65;

Znaleziono: C, 47,78; H, 3,29; N, 10,46.

Przykład LXXVI. 6-(6,6-dichlorofenylo)-2-(4-etoksyfenyloamino)-8-etylo-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,050 g (0,08 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metanosulfonylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu LXVIII i 0,500 g (3,6 mmoli) 4-etoksyaniliny stopiono w ciągu 10 minut na łaźni olejowej o temperaturze 160°C. Ciemnofioletowy stop ochłodzono i rozpuszczono w 1ml lodowatego kwasu octowego. Roztwór rozcieńczono wodądo objętości 10 ml, aby strącić ciało stałe. Ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,140 g. Oczyszczanie prowadzono przez przesączenie roztworu w octanie etylu przez warstwę żelu krzemionkowego i przemycie żelu krzemionkowego octanem etylu. Przesącz zatężono do objętości 2 ml i dodano 2 ml eteru naftowego. Kryształy, wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto eterem; ciężar 0,094 g; temperatura topnienia 192 - 194°C.

Widmo masowe (CI) 455 (M+).

Analiza elementarna dla C63H6oCl6N₄O6:

Obliczono: C, 60,67; H , 4,43 ; N; 12,30;

Znaleziono: C, 60,62; H , 4,53; N; 12,11.

Przykład LXXVII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-6-(3,4-dimetoksyfenyloamino)-8-etylo8H-pirydo[2,3 -d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,150 g (0,38 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metanosulfonylo-8Hpirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu LXVIII i 0,500 g (3,30 mmoli) 3,4-dimetoksyaniliny ogrzewano w ciągu 5 minut na łaźni olejowej o temperaturze 160°C. Ciemnoniebieski roztwór ochłodzono i rozpuszczono w 2 ml gorącego lodowatego kwasu octowego. Roztwór ten rozcieńczono wodą do objętości 10 ml, aby strącić ciało stałe. Ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,200 g. Oczyszczanie prowadzono przez przesączenie roztworu w octanie etylu (25 ml) przez warstwę żelu krzemionkowego i przemycie żelu krzemionkowego octanem etylu. Przesącz zatężono do objętości 3 ml. Kryształy, wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto 1 mloctmu etyluanaslępnia Imle^tnu; cięioa0,116o;t9mpera1u·atopnieme221 -223°C.

Widmo masowe (CI) 471 (M+).

Analiza elementarna dla C63H6oCl6N4O3:

Obliczono: C ,58,61 ; H, 4,28; N;11,^^;

Znaleziono: C,58,3; ; H,4,31; N; 11,71.

Przykład LXXVIII. 6-(2,6-dichlorcfenylo)-8-etylo-2-(3,4,7-trimeteksyfenyloaminc)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-cn.

Mieszaninę 0,150 g (0,38 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylc)-8-etylo-2-metancsalfonylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-cna z przykładu LXVIII i 0,500 g (2,70 mmoli) 3,4,5-trimetoksyaniliny ogrzewano w ciągu 5 minut na łaźni olejowej o temperaturze 160°C. Ciemny roztwór ochłodzono i rozpuszczono w 2 ml gorącego lodowatego kwasu octowego. Roztwór ten rozcieńczono wodą do objętości 15 ml, aby strącić fioletowe ciało stałe. Ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,140 g. Oczyszczanie prowadzono przez przesączenie roztworu w octanie etylu (30 ml) przez warstwę żelu krzemionkowego i przemycie żelu krzemionkowego octanem etylu. Przesącz zatężono do objętości 3 ml. Kryształy wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto 1 ml octanu etylu i 1 ml eteru; ciężar 0,054 g; temperaturą topnienia 275 - 278°C.

Widmo masowe (CI) 501 (M+).

Analiza elementarna dla C64H66Cl6N4O4:

Obliczono: C, 57,50; H; 4,42; N; 11,17;

Znaleziono: C, 57,41; H;4,51; N; 10,98.

184 093

Przykład LXXIX. 6-(2,6-dichlorofenylo)-4-Inetylo-2-(pirydyn-3-yloaminc)-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7 -on.

Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metytosulfanilo -8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 0,500 g (5,30 mmoli) zasady 3-aminopirydynowej i 0,066 g (0,50 mmola) chlorowodorku 3-aminopirydyny ogrzewano, mieszając, w ciągu 1 godziny na łaźni olejowej o temperaturze 210°C. Dodano wodę (5 ml) aby schłodzić mieszaninę reakcyjną w celu strącenia ciała stałego. Ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,147 g. Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie octanem etylu. Eluent stanowiący octan etylu zawierający czysty produkt zatężono do objętości 2 ml. Kryształy wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto 0,5 ml octanu etylu i 1 ml eteru; ciężar 0,810 g; temperatura topnienia 247 - 248°C.

Widmo masowe (CI) 398 (M+).

Analiza elementarna dla C^^Cb^O:

Obliczono: C , 57330 , H, 3,29; N, 17,59;

Znaleziono: C, 5733 , H, 3,38; N, 17,43.

Przykład LXXX. 6-(2,6-dichlcrofenylo)-2-[4-(2-dietyloamincetoksy)fenylcamino] -8-metylo-4H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-cn.

Mieszaninę 0,155 g (0,40 mmola) 6-(2,6-di<^l^ll^c^<^^'c^n^^lc)^^^^m^t^lyllC-^-:^metylcsulfanilo -8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 0,167 g (0,80 mmola) 3-(2-dielylcaminceloksy)aniliny i 1 ml (2-metoksyetylo)eteru (temperatura wrzenia 162°C), ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 150°C. Całe ciało stałe stopniowo rozpuszczało się w ciągu 10 minut. Roztwór ogrzewano w ciągu następnych 10 minut i ochłodzono do temperatury 100°C. Wkraplano wodę aż do osiągnięcia lekkiego zmętnienia. Kryształy wydzielone po wywołaniu krystalizacj i odsączono, przemyto 0,5 ml eteru i 2 ml wody i wysuszono; ciężar 0,105 g. Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii z eluowaniem chloroformem, następnie octanem etylu a wreszcie 10% roztworem metanol/chloroform, aby otrzymać frakcję czystego produktu. Eluent odparowano do suchości. Pozostałe bezpostaciowe ciało stałe rozpuszczono w 1 ml gorącego octanu etylu. Kryształy wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto oszczędnie octanem etylu i eterem; ciężar 0,042 g; temperatura topnienia 141 - 143°C.

Widmo masowe (CI) 512 (M+).

Analiza elementarna dla C26H27G2N5O2:

Obliczono: C, 60,94, H,5,31; N, 13,67;

Znaleziono: C, 60,96, Et, 5,36, N, 13,52!.

Przykład LXXXI. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo) penlyloamino]-8H-pirydc[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metyto-2-metytosulfanik)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i 0,50 g (2,70 mmoli) 1-(5-amincpentylo)-4-melylopiperazyny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze od 180°C do 185 °C. Po 2 minutach rozpuszczenie było całkowite. Po 0,5 godziny roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 5 ml wody aby odsączyć żywicę podobną do cukierka toffi. Żywicę zdekantowano i roztarto ponownie z 5 ml wody, zdekantowano i przeniesiono do 35 ml eteru. Roztwór eterowy przemyto 2 x 50 ml wody, wysuszono (węglanem potasowym) i zatężono do objętości 5 ml. Dodawano eter naftowy aż do osiągnięcia lekkiego zmętnienia. Kryształy wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto 80% mieszaniną eter/eter naftowy; ciężar 0,060 g; temperatura topnienia 110-112°C.

Widmo masowe (CI) 489 (M+).

Analiza elementarna dla C24H3₀Cl2N6O:

Obliczono: C , 58,90, H, 6,18; N, 17,17;

Znaleziono: C ,5835 , H, 6,14; N, 16,96.

184 093

Przykład LXXXII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(3-hydrdksymetylofenyldamind)-8-metyld-8H-pirydo[2,3-d]pirymldynd-7-on.

Mieszaninę 0,155 g (0,40 mmola) 6-(2,6-dlohldrofenylo)-2-metanosulfonyld-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,500 g (4,10 mmoli) 3-(hydroksymetylołanlllny ogrzewano w ciągu 10 minut na łaźni olejowej o temperaturze 180°C. W temperaturze około 120°C dodano 2 ml lodowatego kwasu octowego, aby rozpuścić żywicę. Dodano wodę (20 ml), aby strącić ciało stałe. Mieszaninę przesączono. Placek osadu przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,130 g. Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie octanem etylu aby otrzymać frakcję zawierającą czysty produkt. Eluent stanowiący octan etylu do objętości 1 mh Kryształy wydzielone po klrrstaillζacji odsączono i przemyto 0,5 ml ocannu etylu a następnie 1 ml eteru; ciężar 0,059 g; temperatura topnienia 215 - 217°C.

Widmo masowe (CI) 427 (M+).

Analiza elementarna dla C21Hj6Cl2N4O2:

Obliczono: C, 59,03; H, 3,77, N, N3 ,11,

Znaleziono: C, 59,14; H, H,^, N, N2,72,

Przykład LXXXIII. 6-(2,6-diohlorofenyld)-2-(7,5-dlmetdksyfenyloaminoł-8-metylo8H-pirydo[2,3-d]plrrmldrnd-7-on.

Mieszaninę 0,155 g (0,40 mmola) 6-(2,6-dichlorofenyldł-2-metanosnlfdnrlo-8-metyld-8H-pirydd[2,7-d]-plrymldyno-7-onn z przykładu XXXIX i 0,400 g (2,60 mmoli) 7,5-dimetdktyaniliny ogrzewano w ciągu 5 minut na łaźni olejowej w temperaturze 160°C. W temperaturze około 100°C do stopu, w celujego rozpuszczenia, dodano 1 ml lodowatego kwasu octowego. Dodano wodę (10 ml), aby strącić żywicę. Zdekantowano i rozpuszczono żywicę w 35 ml chlorku metylenu. Roztwór przemyto 2 x 20 ml wody, suszono (siarczanem magnezowym), poddano obróbce węglem drzewnym i zatężono. Pozostałą żywicę oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie mieszaniną 2 : 1 heksan : octan etylu, aby otrzymać frakcję zawierającą czysty produkt. Eluent odparowano prawie do suchości, kiedy to wydzieliły się kryształy. Kryształy przesączono i przemyto 0,5 ml eteru; ciężar 0,059 g; temperatura topnienia 228 - 230°C.

Widmo masowe (CI) 457 (M+).

Analiza elementarna dla Cn^^b^Oy

Obliczono: C, 57,78; H, 3,97; N, 12,25;

Znaleziono: C, 57,93; H, 4,07; N, 12,16.

Przykład LXXXIV. Ester metylowy kwasu {4-[6-(2,6-dichlorofenrld)-8-metyld-7-okso-7I8 -dihydroplrydd [2,3 -d]pirrmidrny2 -rloamino]fenrld} octowego.

Mieszaninę 0,226 g (0,58 mmola) 6-(2,6-dichldrofenyloł-2-metandsulfdnyld-8-metyld-8H-pirydo[2,3-d]plrrmidrnd-7-onu z przykładu XXXIX i 0,40 g (2,80 mmoli) estru metylowego kwasu 4-amlndfenylodctowegd w postaci zasady ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 160°C do 165°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 10 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór traktowano 1 ml lodowatego kwasu octowego, aby rozpuścić ciało stałe. Aby strącić żywicę, dodano wodę (10 ml). Mieszaninę zdekantowano a pozostałą żywicę rozpuszczono w 20 ml chloroformu. Roztwór chloroformu przemyto 25 ml wody, suszono (siarczan magnezowy), przesączono i zatężono. Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie 50% mieszaniną heksan/octan etylu, otrzymując frakcję zawierającą czysty produkt. Eluent zatężono do suchości aby otrzymać ciało stałe; ciężar 0,141 g. Rekrystalizacja z octanu etylu dała kryształy; ciężar 0,054 g; temperatura topnienia 224 - 226°C.

Widmo masowe (CI) 469 (M+).

Analiza elementarna dla C^H^C^^O^

Obliczono: C,58,86, H, 3,87 , N, 11,94;

Znaleziono: C, , 59110, H, 3,94 , N, 11,85.

184 093

Przykład LXXXV 6-(2,6-dichlorofenyk-)-2-(6-metoksypίrndyn-3-yloamino)-8-metnlo-8H-pirndo[2,3-d]peInmidnno-7-on.

Mieszaninę 0,155 g (0,40 mmola) 6-(2,6-dichlornyennlo)-2-mftanosulyonnln-8-metnln-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,50 g (4,00 mmoli) 5-aminn-2-metnksypirndyny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej w temperaturze 160°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 10 minut i ochłodzono do temperatury pokoj owej. Dodano wodę (10 ml) aby strącić żywicę. Mieszaninę zdekantowano a pozostałą żywicę roztarto z 5 ml wody. Powstałe brązowe ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i suszono; ciężar 0,135 g. Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii na żelu krzeminnknwnm z eluowaniem chloroformem a następnie octanem etylu, aby otrzymać frakcję zawierającą czysty produkt. Eluent zatężono do objętości 2 ml. Kryształy wydzielone po wywianiu krystalizacji odsączono i przemyto 0,2 ml octanu etylu a następnie 0,5 ml eteru; ciężar 0,045 g; temperatura topnienia 233 -235°C.

Widmo masowe (CI) 428 (M+).

Analiza elementarna dla C20H15Cl2N5O2:

Obliczono: C, 5^,^^^ H,, 3,53; N, 1635;

Znaleziono: C, 56,07; H, 3,53; N, 11,06.

Przykład LXXXVI. Kwas {^^[(^^((^,;^-^<^di^i^ll^o^<^^-y^I^nrll-)'^^^^y^¹^yl^<^^7-okso-7,8-dihydrnpi^do [2,3 -d]pirnmidnn-2 -yloamino] fenylo} octowy.

W 25 ml gorącego metanolu rozpuszczono, mieszając, ester metylowy kwasu {4-[6-(2,6-dichlornyenylo)-8-mftrΊo-7-oksn-7,8-dίhydropirndo[2,3-d]pirymidnIn-2-ylnaminn]eenyln} octowego z przykładu LXXXIV w ilości 0,065 g (0,14 mmola). W temperaturze wrzenia dodano 1 ml 2N wodorotlenku sodu. Po 1 godzinie ogrzewania w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, roztwór zatężono do objętości 5 ml (ciało stałe było poza roztworem). Dla całkowitego rozpuszczenia dodano wodę (10 ml). Dodano lodowaty kwas octowy (0,25 ml), aby strącić stały produkt wolny od kwasu. Ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i suszono; ciężar 0,060 g. Oczyszczanie prowadzono przez rozpuszczenie w 60 ml 50% mieszaniny metannl/chlnrek metylenu. Śladowe ilości ciał stałych odsączono, a przesącz zatężnnn, mieszając, do objętości 2 ml. Wydzielone ciało stałe odsączono i przemyto 0,5 ml metanolu i eteru; ciężar 0,050 g; temperatura topnienia 286 - 290°C.

Widmo masowe (CI) 455 (M+).

Analiza elementarna dla C22Hl₆Cl2N0^3:

Obliczono: C, 58,043 H, 3,54; N, 12,31;

Znaleziono: 28,5838 ; 91,3,59; N, 12,19.

Przykład LXXXVII. 6-(2;6-dichlorofenylo)-2-(3-hydroksyyenyloamino)-8-metyln8H-pirydo[23-d]pirnmidnno-7-nn.

Mieszaninę 0,155 g (0,40 mmola) 6-(2;6-dichlorofenylo)-2-mftanosulfonylo-8-metyln-8H-pirydo[23-d]pirymidynn-7-onu z przykładu XXXIX i 0,50 g (4,60 mmoli) 3-aminnyennlu stopiono w ciągu 10 minut na łaźni nlfjnwej w temperaturze 160°C. Stop ochłodzono do temperatury około 100°C i dodano 5 ml lodowatego kwasu octowego, aby go rozpuścić. Dodawano wodę aż do uzyskania niewielkiego zmętnienia. Kryształy wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,100 g; Rekrystalizacja z mieszaniny octan etylu/eter naftowy dała czysty krystaliczny produkt; ciężar 0,035 g; temperatura topnienia 290 - 292°C.

Widmo masowe (CI) 413 (M+).

Analiza elementarna dla C28H_IoCl2NoO2 · 0,25 H2O:

Obliczono: C, 57,50; H, 3,50; N, 13,41;

Znaleziono: C, 57,68; H, 3,50; N, 13,36.

Przykład LXXXVIII. Ester etylowy kwasu 0-[6-(2,6-dichlornyenyln)-8-metyln-7-nkso-7;8-dihydropirydo[2;3-d]pirnmidnn-2-nloaminn]bfnzoesnwfgn.

Mieszaninę 0,22, g (0,58 mmola) 6-(2;6-dichloroffnnln)-2-mftanosulyonnln-8-metnln-8H-pirydo[2,3-d]pirnmidnno-7-nnu z przykładu XXXIX i 0,40 g (2,42 mmoli) estru etylowego kwasu 0-aminnb4nzo4sowegn stapiano na łaźni olejowej w temperaturze 170°C aby otrzymać

184 093 klarowny stop. Po 15 minutach, w gorącym stopie zaczęły wydzielać się kryształy. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i roztarto z 2 ml octanu etylu. Dodano eter naftowy (1 ml). Mieszaninę przesączono, a placek osadu przemyło 2 ml eteru; ciężar 0,200 g; Rekrystalizacja z octanu etylu dała czysty produkt; ciężar 0,078 g; temperatura topnienia 278 - 280°C.

Widmo masowe (CI) 469 (M+).

Analiza elementarna dla ^HuC^N,^ · 0,1 H₂O:

Obliczono: C, 58,63; H, 3,89; N, 11,89;

Znaleziono: C, 58,43; H, 4,01; N, 11,61.

Przykład LXXXIX. Ester etylowy kwasu 3-[6-(2,6-dichiorofenylo)-8-metyIo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]benzoesowego.

Mieszaninę 0,226 g (0,58 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfonylo-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,40 g (2,42 mmoli) estru etylowego kwasu 3-aminobenzoesowego stapiano na łaźni olejowej w temperaturze 170°C aby otrzymać klarowny stop. Po 6 minutach stop ochłodzono do temperatury około 100°C. Dodano lodowaty kwas octowy (1 ml), aby rozpuścić stop. Dodano wodę (5 ml) w celu strącenia ciała stałego. Ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i roztarto z 2 ml metanolu. Mieszaninę przesączono, a placek osadu przemyto 1 ml metanolu a następnie eterem; ciężar 0,194 g; Rekrystalizacja z octanu etylu dała czysty produkt; ciężar 0,075 g; temperatura topnienia 238 -240°C.

Widmo masowe (CI) 469 (M+).

Analiza elementarna dla C^H^^N^,:

Obliczono: ^58,8^ H, 3,87; N, U,94;

Znaleziono: C, 58,91; H, 3,96; N, 11,87.

P r z y k ł a d XC. Kwas 3-[6-(2,6-dichiorofenyio)-8-metyio-7-okso-7,8-dihydropirydo [2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]benzoesowy.

Ester etylowy kwasu 3-[6-(2,6-dichiorofenyIo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]benzoesowego w ilości 0,065 g (0,139 mmola) z przykładu LXXXIX rozpuszczono w 75 ml wrzącego metanolu. Dodano roztwór 2N wodorotlenku sodowego (2 ml), i klarowny roztwór utrzymywano w ciągu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór zatężono, mieszając, do objętości około 15 ml. Mętny roztwór przesączono na gorąco, aby usunąć ślady ciał stałych, przesącz zatężono do objętości około 4 ml. Dodano wodę (5 ml), otrzymując mętną mieszaninę. Dodano lodowaty kwas octowy (1 ml) aby wytrącić kłaczkowaty osad. Ciało stałe odsączono, przemyło dokładnie wodą, i suszono, otrzymując 0,048 g produktu. Oczyszczanie prowadzono przez rozpuszczenie w 4 ml ciepłego dimetyloformamidu i dodanie 20 ml eteru. Kryształy, wolno wydzielające się z klarownego roztworu odsączono i przemyto eterem a następnie wodą (aby usunąć wszelkie ślady octanu sodu); 0,025 g produktu; temperatura topnienia > 300°C.

Widmo masowe (CI) 441 (M+).

Analiza elementarna dla C₂7Hl4CI₂N4^3:

Obliczono: C, 57,16, H, 3,20, N, 12,70.

Znaleziono: C, 56.88, H,, 3.42, N, 12.52.

Przykład XCI. Ester etylowy kwasu 4- {4-[6-(2,6-dichlorofenyle)-8-metylo-7-okso-7,

8-dihydropirydo[2, 3-d] pirymidyn-2-yloamino]fenylo}masłowego.

Mieszaninę 0,452 g (1,16 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfonylo-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 1,00 g (4,83 mmoli) estru etylowego kwasu 9-aminofenyiomasłowego w postaci zasady ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 160°C do 165°C. Po upływie 1 minuty, rozpuszczenie było całkowite. Po 10 minutach, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury około 100°C, i dodano 2 ml lodowatego kwasu octowego, aby rozpuścić lepki materiał. Dodano wodę (20 ml) aby wytrącić żywicę. Mieszaninę zdekantowano, i pozostałą żywicę roztarto 3 razy z 10 ml wody. Żywicę rozpuszczono w 25 ml chlorku metylenu, i roztwór przemyto 25 ml wody, suszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Pozostały materiał rozpuszczono w 2 ml gorącego octanu etylu. Wydzielone kryształy odsączono i przemyto 2 ml eteru; otrzymując 0,358 g produktu. Dalsze oczyszczanie me184 093 todą chromatografii na żelu krzemionkowym było konieczne aby usunąć ślady zanieczyszczeń. Chloroformowy roztwór związku umieszczono na kolumnie, i eluowano produkt 50% mieszaniną heksan/octan etylu. Eluent zatężono, i żywicę rozpuszczono w 5 ml ciepłego eteru. Po zaszczepieniu oddzielono czyste kryształy, otrzymując 0,256 g produktu; temperatura topnienia 169 - 170°C.

Widmo masowe (CI) 5-1(M⁺).

Analiza elementarna dla C5₆H54Cl5N4O3:

Obliczono: C ,61,06 ; H ,4773 , N, 10,96.

Znaleziono: C,6l1l9; H, 476 , N, 10,86.

Przykład XCII. Kwas 4- {4-[6-(2.6-dichlorofeny]o)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo [2,3 -d]pirymidyn-2-yloamino] fenylo} masłowego.

Do 5 ml gorącego 2N roztworu wodorotlenku sodu, mieszając, dodano roztwór 0,170 g (0,33 mmola) estru etylowego kwasu 4-{4-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]fenylo}masłowego z przykładu XCI. Roztwór utrzymywano w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano lodowaty kwas octowy (1 ml), i roztwór reakcyjny odparowano do objętości około 25 ml. Dodano wodę (50 ml), aby wytrącić ciało stałe. Mieszaninę przesączono, a placek osadu przemyto dokładnie wodą i wysuszono, otrzymując 0,130 g produktu. Hydroliza w tych warunkach nie przebiega do końca. Produkt oczyszczano metodąchromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 1: 20 metanol: chloroform, aby usunąć wyjściowy ester, i otrzymując 55 mg czystego kwasu; temperatura topnienia 169 - 171°C.

Widmo masowe (CI) 483 (M+).

Analiza elementarna dla C54H5₀CI5N4O3:

Obliczono: C, 59,64, H,4,17; N, 11,59.

Znaleziono: C, 5^9777, H, 4,24, N, 11,44.

Przykład XCIII. (5,6-dichIorofenylo)-8-etylo-8H-pirydo-[5,3-d]pirymidyno-7-on.

Mieszaninę 0,126 g (0,31 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfonylo-8-etylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu, 0,25 molowy hydrat, z przykładu LXVIII i 0,300 g (3,20 mmola) 4-aminopirydyny ogrzewano w ciągu 10 minut, mieszając, na łaźni olejowej w temperaturze 150°C. Po 3 minutach oddzielono kryształy. Mieszaninę ochłodzono i dodano - do niej 1 ml metanolu. Odsączono ciało stałe, przemyto 1 ml metanolu a następnie eterem; otrzymując 0,100 g produktu. Sól chlorowodorkową wytwarzano następująco: Powyższą surową zasadę zawieszono w 2 ml metanolu. Dodano 1 ml 2N kwasu solnego i mieszaninę ogrzano do całkowitego rozpuszczenia. Dodano dalsze 2 ml 2N kwasu solnego. Tak wydzielone kryształy odsączono i przemyto kolejno 1 ml 2N kwasu solnego, 2 ml octanu etylu, a następnie eterem; otrzymuj ąc 0,--0 g produktu. Rekrystalizacja z mieszaniny metanol/eter dała czysty krystaliczny produkt; w ilości 0,063 g; temperatura topnienia 325 - 330°C.

Widmo masowe (CI) 412 (M+).

Analiza elementarna dla C5₀Hl7Cl5N5O · HC1:

Obliczono: C, H, 3,59, N, -5,61.

Znaleziono: C, 53,48; H, 3,74, N, 15,38.

Przykład XCIV. 4-Etyloαtnlno-2-Inetylotio-7-pίrymidynokarboksylan etylu.

Do roztworu 4-chIoro-2-metylotio-7-pirymidynokarboksylαnu etylu (10,00 g, 43,10 mmoli) w 150 ml tetrahydrofuranu o temperaturze pokojowej dodano trietyloaminę (-8,7 ml, 133 mmole), a następnie 9 ml 70% wodnego roztworu etyloaminy. Roztwór mieszano w ciągu 30 minut, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdzielono pomiędzy chloroform i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezu, przesączono, i zatężono, otrzymując 9,32 g (90%) 4-etyIoαmino-5-metyIotio-7-pirymidynokarboksylanu etylu w postaci oleju.

Analiza elementarna dla C_I0Hl7N3O5S:

Obliczono: C, 49,77; H, 6,27; N,11,4L

Znaleziono: C, 49,77; H, 6,24; N, 17,30.

184 093

Przykład XCV. 4-Etyloamind-2-metyldtio-5-pirymidynometanol.

Roztwór 4-etyldamlnd-2-metylotio-5-pirymidynokarboksylanu etylu (8,93 g, 37,1 mmola) w 100 ml tetrahydrofuranu wkropldnd do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (2,30 g, 60,5 mmola) o temperaturze pokojowej w 100 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutach, ostrożnie przerwano reakcję 4,5 ml wody, 4,5 ml 15% NaOH, i 16 ml wody, i mieszaninę mieszano w ciągu 1,5 godziny. Biały osad osunięto przez odsączenie i przemycie octanem etylu. Ptzesącz zatężono w pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano mieszaninę 1 : 1 heksan : octan etylu. Zebrano powstałe ciało stałe, otrzymując 6,77 g (92%) 4-etyloamino-2-metylotio-5-pirymidyndmetanolul temperatura topnienia 152 - 156°C.

Analiza elementarna dla CgE^^OS:

Obliczono: C, 48,22; H, 6,58; N, 21,09.

Znaleziono: C, 48,14; H, 6,61; N, 20,85.

Przykład XCVI. 4-Etyldamino-2-metylotid-5-formyloplrrmldyna.

Do 4-etyloamino-2-metylotio-5-pirymidynometanolu (6,44 g, 32,4 mmola) w 600 ml chloroformu dodano w ciągu 3 minut tlenek manganu (21,0 g, 241 mmoli). Zawiesinę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, i dodano dodatkowe 5,5 g tlenku manganu. Mieszanie kontynuowano w ciągu 4,5 godziny. Mieszaninę przesączono następnie przez celite, przemywając chloroformem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6,25g (97%) 4-etyloammo-2-metyldtio-5-fdrmrlopirymidrny; temperatura topnienia 58 - 61°C.

Analiza elementarna dla Cg^^OS:

Obliczono: C, 48,71; H, 5,62; N, 21,30.

Znaleziono: C, 44,,65 H, 5,60; N, 21,28.

Przykład XCVII. Ester etylowy kwasu 4-etyloamino-2-metanosulfinylopirymidyno-5 -karboksylowego.

Do roztworu 4-etyloamlnd-2-metylotid-5-pirymidrnokarbdktrlanu etylu (2,077 g, 8,34 mmole) w 70 ml chloroformu o temperaturze pokojowej dodano (±ł-trans-2-(fenrlosulfonylo)-3-fenrldxazrrydrnę (2,70 g, 10,34 mmoli). Roztwór mieszano w ciągu 7 godzin w temperaturze pokojowej a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem gradientem octan etylu do 3% metanolu w octanie etylu, otrzymując 2,07-g (97%) estru etylowego kwasu 4-etyloamind-2-metanosulflnyldplrymldrnd-5-karboksyldwegdl temperatura topnienia 54 - 56°C.

Analiza elementarna dla C;₀H;₅N7O7S:

Obliczono: C, 46,68; H, 5,88; N, 76,33.

Znaleziono: C, 46,56; H, 5,68; N, 76,27.

Przykład XCVIII. Ester etylowy kwasu 4-etyloamind-2-fenyloamlnopirymidyno-, -karboksylowego.

Roztwór estru etylowego kwasu 4-etyloamino-2-metandsulfίcrΊdplrymldynd-5karboksylowego (166 mg, 0,65 mmol) w 4 ml aniliny ogrzewano w ciągu 30 minut w temperaturze 110°C. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa z eluowaniem mieszaniną2 : 1 heksan : octan etylu dała 158 mg (87%) białego ciała stałego, które na podstawie widma NMR zidentyfikowano jako stanowiące w głównej mierze pożądany produkt.

Przykład XClX. (4-Etrldamlno-2-fenyloamindplrymldyn-5-yldłmetjnol.

Roztwór estru etylowego kwasu 4-etyloamino-2-fenyldamlndplrymidrnd-5-karboksytowego (109 mg, 0,38 mmol) w 6 ml tetrahydrofuranu wkroplono do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (35 mg, 0,92 mmol) w 5 ml tetrahydrofuranu o temperaturze pokojowej. Po 25 minutach dodano dodatkowe 30 mg wodorku litowo-glinowego i mieszanie kontynuowano w ciągu 30 minut. Reakcję ostrożnie przerwano 120 pl wody, 200 pl 15% NaOH i 300 pl wody. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny usunięto biały osad przez odsączenie z przemywaniem octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i surowy materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem octanem etylu, otrzymując 36 mg (39%) (4-etyloamino-2-fenrlamlnoplrymldrn-5-rldłmetanol; temperatura topnienia 174 - 176°C.

184 093

Analiza elementarna dla C13H16N4O:

Obliczono: C, , 63,92; H, 6,60; N, 22,93.

Znaleziono: C , 63,97; H, 6,58; N, 22,1^.

Przykład C. 4-Etyleamino-2-fenyloaminepirymidync-7-karbcksyaldehyd

Do roztworu (4-eaylcaminc-2-fenyloaminopirymidyn-7-ylo)-meaanolu (173 mg, 0,71 mmol) w 15 ml chloroformu dodano tlenek manganu (600 mg, 6,89 mmoli). Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę przesączono przez warstwę celitu, przemywając chloroformem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując Γ70 mg (99%) 4-etyloaminc-2-fenylaminepirymidyno-7-karbaldehyd; temperatura topnienia 155 - 157°C.

Analiza elementarna dla C13H14N4O:

Obliczono: C, 64,45; H, 5,82; N, 23,12.

Znaleziono: C, 64,31; H, 6,01; N, 22,98.

Przykład CI. (6-eaylo-7-imino-6-tiofen-3-ylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylc)fenyloamina.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 27 mg) w 5 ml 2-etcksyeaancla dodano 3-tiofenoaceaoniaryla (168 mg, 1,36 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej, dodano 4-eaylcamino-2-fenylamincpirymidync-7-karbaldehyd (300 mg, 1,24 mmola), mieszaninę reakcyjna ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 120°C, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu, roztwór wylano do wody, co spowodowało wytrącenie osadu. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej, eluując 5% mieszaniną metanol/chlorek metylenu, a następnie 10% mieszaniną metanol/chlorek metylenu. Zatężenie frakcji produktu dało 340 mg (78%) (7-etylo-7-iminc-6-tiofen-3-ylo-7,8-dihydropirydc[2,3-d]pirymidyn-2-yto)fenyloaminy; temperatura topnienia 220 - 222°C.

Widmo masowe (CI) 348 (M+).

Analiza elementarna dla C^Kn^S:

Obliczono: C ,65,68; H,4,93; N, 20,16.

Znaleziono: C ,64,4; ; H,4,86; N, 11,78.

Przykład CII. 6-etylo-2-fenyloaminc-6-ticfen-3-ylo-8H-pirydc[2,3-d]pioymidync-7-en.

Związek ten wytwarzano z (8-etylo-7-imino-6-tiefen-3-ylo-7,6-dihydropirydc [2,3-d]pirymidyn-2-ylo)fenyloaminy, postępując jak w przykładzie CXVI. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej, eluując mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu, a następnie mieszaniną 10% metanol/chlorek metylenu; temperatura topnienia 223 - 225°C.

Widmo masowe (CI) 349 (M+).

Analiza elementarna dla C19H16N4OS:

Obliczono: C , 65499 ; H, 4,63; N, 11,08.

Znaleziono: C , 6533, H, 4,49; N, 11,17.

Przykład CIII. (6-etyle-7-immo-6-tiofen-2-ylo-7,8-dihydropirydc [2,3-d]pirymidyn2 -ylo)fenyloamina.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 27 mg) w 5 ml 2-eacksyeaanclu dodano 2-tiofenoacetonitryl (168 mg, 1,36 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej dodano 4-etyloamine-6-fenyloamincpirymidyne-5-karbaldehyd (300 mg, 1,24 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 120°C, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu roztwór wylano do wody, co spowodowało wytrącenie osadu. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej, eluując 5% mieszaniną metancl/chtorek metylenu, a następnie 10% mieszaniną metanol/chlorek metylenu. Zatężenie frakcji produktu dało 370 mg (85%) (6-etylo-7-imino-6-tiofen-2-ylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yto)fenytoaminy; temperatura topnienia 204 - 205°C.

Widmo masowe (CI) 348 (M+).

184 093

Analiza elementarna dla C₁₉H₁₇N₅S:

Obliczono: C, 65,68, H, 4,93; N, 20,16.

Znaleziono: C, 64,38, Hi, 4,90; N, 19,78.

Przykład CIV. 8-etyly-2-fepylyamipo-6-tiyfep-2-aly-8H-pirydy[2,3-d]piremddypy-7-op.

Związek ten wytwarzano z (8-etyly-7-imiPO-6-ΐiofyp-2-alo-7,8-dihydropirrdo [2,3-d] pirymidyp-2-eΊo)fypaloamipa, postępując jak w przykładzie CXVI. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej, eluując 5% mieszaniną metaool/chlorek metylenu a następnie 10% mieszaniną metanol/chlorek metylenu; temperatura topnienia 223 - 225°C.

Widmo masowe (CI) 349 (M+).

Analiza elementarna dla ^ęH^łROS:

Obliczono: C, 65,49, , N, 16,08;

Znaleziono: C, 65,36, H, 4,78; N, 15,72.

Przykład CV. [6-(2-brymy-6-chIyryfypaly)-8-etaly-7-imipy-7,8-dihydrynirydy [2,3-d]piramidaP-2-yly)fypaloamipa.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 12 mg), w 5 ml 2-etoksaytapolu dodano 2-bromOl6-chlorofypyloacetopitryl (286 mg, 1,24 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej, dodano 4-ytyloamipOl2-fypaloamipypirymidypo-5lkarbyksyaldyhad (200 mg, 0,83 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 130°C, uzyskując ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu powstawał osad, który roztarto z 20 ml wody. Osad usunięto przez odsączenie i przemyto eterem, otrzymując 178 mg [6-(2-bromo-6chlorofypalo)-8-ytelo-7-imipo-7,8-dihydropirady[2,3-d]piramidyp-2-ylo)fepyloamipa.

Przykład CVI. 6l(2-bromo-6-chlorofepaly)-8-ytaly-2-fepaloamipo-8H-pirado [2,3-d]pirymidyno-7-on.

[6-(2-bromo-6-chklrofenylo)-8-etyly-7-imipy-7,8-dihadrynirado[2,3-d]piremidaP-2-ylo)fepyloamipę (150 mg) dodano do 1 ml bezwodnika octowego i ogrzewano w ciągu 5 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzony i zatężono, otrzymuj ąc olej, który ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicązwrotnąw ciągu 30 minut z 10 ml 6N HCl. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do niej 30 ml wody, powodując wytrącenie osadu. Osad oddzielono przez odsączenie i przemyto wodą. Powstały osad suszony, otrzymując 130 mg 6-(2-bromOl6-chlyrofenyly)-8-ytalo-2-fenyloamipo-8H-pirado[2,3-d]pirymidanol7-opu; mięknącego w temperaturze 195°C i topniejącego w temperaturze 210 - 214°C.

Widmo masowe (CI) 457 (M+).

Analiza elementarna dla C2iH₁₆N4OBrCl · HCl:

Obliczono: C, 51,24; H, 3,48; N, 11,38;

Znaleziono: C, 50,58; H, 3,51; N, 11,32.

Przykład CVII. Kwas [2-amino-6-(2,6-dichlorofeoylo)-7-okso-7H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-8 -ylo] octowy.

Do roztworu estry t-butylowego kwasu [2-amipo-6-(2,6-dichlorofynylo)-7-okso-7H-pirydo[2,3-d]piramidyp-8-alo]octowego (157 mg, 0,37 mmola) z przykładu XXXVI w 4 ml chlorku metylenu dodano 2 ml kwasu trifiuorooctowego. Roztwór mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatężono go pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały olej rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i solankę. Warstwę wodna przemyto octanem etylu i warstwy organiczne połączono, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując gumowate ciało stałe. Dodano eter etelowa i zebrano powstały osad. Do przesączu dodano heksan i ponownie zebrano powstały osad. Ciała stałe połączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C, otrzymując 77 mg (52%) kwasu [2-ajmpo-6-(2,6-dichlyrofepylo)-7-okso-7Hlpirydo[2,3-d]pirymidrP-8-eΊo]octywego o czystości > 97% uzyskanej metodą HPLC, temperatura tynniyn-a 297 -300°C.

Analiza elementarna dla ^C15^5H0c¹2^N4^O3 ^:

Obhczopo: C, 49,34; H, 2,76; N, 15,34;

Znaleziono: C, 46,01; H, 2,77; N, 13,28.

184 093

Przykład CVIII. 2-ammo-4-benzylo-6-(2,6-dlchlorofenylo)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 34 mg), w 6 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlcrofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7(4H)-on (200 mg, 0,65 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury 50°C, otrzymując klarowny roztwór. Dodano bromek benzylu (110 μ|, 0,92 mmola), i roztwór ogrzewano w ciągu 5 minut, mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, i wylano do 40 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Ciało stałe oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem octanem etylu, otrzymując 181 mg produktu. Druga chromatografia z eluowaniem octanem etylu i następnie suszeniem pod zmniejszonym ciśnieniem dała 110 mg (43%) 2-aminc-8-benzylo-6(2,6-dichlorofenylo)-4H-pirydc[2,3-d]pirymidyn-7-onu, temperatura topnienia 220 - 222°C.

Analiza elementarna dla C20HuCl2N4O:

Obliczono: C, 60,47; H, 3,55; N, 14,10;

Znaleziono: C , 60,55 , fi, 3,69, N, 13,93.

Przykład CIX. 2-amino-4-(3-bromobenzylo)-6-(2,6-dichloro.fenylc)-4H-pirydc [2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 38 mg), w 8 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlcrofenylc)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7(8H)-on (200 mg, 0,65 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 20 minut w temperaturze 50°C, otrzymując klarowny roztwór. Usunięto płaszcz grzejny i dodano bromek 3-bromobenzylu (240 μΐ, 0,96 mmola). Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną wylano do 30 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Ciało stałe oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 1 :1 heksan: octan etylu, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 178 mg (58%) 2-amino-8-(3-bromobenzylo)-6-(2,6-dichlorofenylo)-8H-pirydc[2,3-d]pπymidynoU-onu, temperatura mięknienia 195°C, temperatura topnienia 215°C.

Analiza elementarna dla C20H13BrCl₂N^^:

Obliczono: C , 50,45, H ,2775 , N, 11J7;

Znaleziono: C ,50,82, H, 2,91, N, 11,63.

Przykład CX. Ester metylowy kwasu 4-[2-aminc-6-(2,6-dichlorofenylc)-7-okso-7H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-8-ylometylc]benzoescwego.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 36 mg), w 7 ml dimetyloformamidu dodano 2-aminc-6-(2,6-dichlorofenylc)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7(8H)-cn (195 mg, 0,64 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 20 minut w temperaturze 50°C, otrzymując klarowny roztwór. Dodano 4-(brcmcmetylo)benzcesan metylu (206 mg, 0,90 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 15 minut w temperaturze 40°C do 50°C, po czym wylano ją do 30 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Ciało stałe oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem gradientem 1:1 heksan: octan etylu do 1:2 heksan: octan etylu, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 204 mg estru metylowego kwasu 4-[2-amino-6-(2,6-dichlcrofenylc)-7-okso-7H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-8-ylometylo]benzoesowego, zawierającego 0,16 równoważnika octanu etylu; temperatura topnienia 235 - 237°C.

Analiza elementarna dla C22H]6Cl2N4O3 · 0,16 C4H8O2:

Obliczono: C, 57,95; H, 3,68; N, 11,93;

Znaleziono: C, 57,87; H, 3,74; N, 11,67.

Przykład CXI. 2-amino-8-(2,6-dichlorobenzylo)-6-(2,6-dichlcrcfenylo)-8H-pirydc [2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 36 mg), w 8 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorcfenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7(8H)-cn (208 mg, 0,68 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 10 minut w temperaturze 70°C, a następnie w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C, otrzymując klarowny roztwór. Dodano α-brcmo-2,6-dichlcrctoluen (215 mg, 0,90 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 25 minut w temperaturze 50°C, po czym wylano ją do wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą.

184 093

Ciało stałe oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 1: 1 heksan: octan etylu, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 112 mg 2-amino-8-(2,6-dichlorobenzylo)-6-(2,6-dichlorofenylo)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu; temperatura topnienia 235 - 237°C.

Analiza elementarna dla C2oHj2Cl9N4O:

Obliczono: C, 5153; 11,2,59, N, 12,02;

Znaleziono: C, 51,H2 , H ,2,68; N, 11,84.

Przykład CXII. 2-amino-8-(2,6-dichIorofenyio)-8-(4-metoksybenzyio)-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 38 mg), w 8 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7(8H)-on (208 mg, 0,68 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 50°C, otrzymując klarowny roztwór. Dodano chlorek 4-metoksybenzylu (130 (tg, 0,95 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C, po czym wylano jądo wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Ciało stałe oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 1 :1 heksan: octan etylu, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 208 mg (72%) 2-amino-8-(2,6-dichiorofenyio)-8-(4-metoksybenzylo)-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyno-7-onu; temperatura topnienia 235 - 237°C.

Analiza elementarna dla C27H76Cl2N9O2:

Obliczono: C, 59,03; H, 3,77; N, 13,,11

Znaleziono: C, 59,H9 , H , 3,92; N, 12288.

Przykład CXIII. 2-amino-6-(2,6-dichIorofenyIo)-8-pirydyn-9-yIometyIo)-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 32 mg), w 6 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichIorofenylo)pirydo[2,C-d]pirymidyn-7(8H)-on (200 mg, 0,65 mmola) i mieszaninę ogrzano do temperatury 70°C. W drugiej kolbie, zawierającej trietyloaminę (220 μΐ, 1,59 mmola) w 4 ml N,N-dimetyloformamidu dodano chlorowodorek chlorku 4-pikohlu (137 mg, 0,84 mmola). Otrzymaną ciemnoczerwoną mieszaninę dodano do powyższego roztworu soli sodowej 2-amino-6-(2,6-dichlorofenyIo)pirydo[2,C-d]pirymidyno-7(8H)-onu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 70°C, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę wylano ją do 20 ml wody z lodem, a powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Ciało stałe przemyto 10% metanolem w octanie etylu, otrzymując 96 mg surowego produktu. Przesącz zatężono, otrzymując dodatkowe 77 mg surowego produktu. Próbkę analityczną uzyskano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem gradientem octan etylu do 10% metanolu w octanie etylu, otrzymując 2-amino-6-(2,6-dichiorofenylo)-8-pirydyn-9-yIometyIo)-8H-pirydo[2,C-d]pirymidyno-7-on; temperatura topnienia 268 - 270°C z rozkładem.

Analiza elementarna dla Ck^C^^O:

Obliczono: C, 57,HO, H, 3,29; N,

Znaleziono: C, 57,H,, H, 3,57; Ν, Π^Ι.

Przykład CXIV. 2-amino-6-(2,6-dichIorofenyio)-8-(C-fenylopropyio)-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 58 mg), w 10 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,C-d]pirymidyno-7(8H)-on (320 mg, 1,04 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C, otrzymując klarowny roztwór. Dodano 1-chioro-Cfenylopropan (260 μΐ, 1,81 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 35 minut w temperaturze 60°C, po czym wylano ją do wody z lodem. Powstały gumowaty osad rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i suszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano olej, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 1: 3 heksan : octan etylu, otrzymując 345 mg surowego produktu. Rekrystalizacja z octanu etylu i heksanu z następnym suszeniem pod zmniejszonym ciśnieniem dało 253 mg (57%) 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-(3-fenylopropylo)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu; temperatura topnienia 161 - 163°©

184 093

Analiza elementarna dla C55H-₈Cl5N4O:

Obliczono: C, 62113, H,, 4,27, N,, 13,1^;

Znaleziono: C,, 62,08, H, 4,37 , N, 13,15.

Przykład CXV. (8-etylo-7-imino-6-fenylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo) -2-fenyloamina.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 8 mg), w 5 ml 2-etoksyetanolu dodano fenyloacetonitryl (100 μΐ, 0,87 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej dodano 4-etyIoαmino-5-fenyIoaminopirymidyno-5-kαrbaIdehyd (200 mg, 0,83 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze 90°C, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Roztwór ten ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym wylano go do 20 ml wody. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Pozostałość suszono i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 3% metanolu w chlorku metylenu, otrzymując 145 mg (51%) (8-etylo-7-imino-6-fenylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo)-2-fenyloaminy; temperatura topnienia 196 - 197°C.

Widmo masowe (CI) 342 (M+).

Analiza elementarna dla C5lHl9N7:

Obliczono: C, 73,88, H, 5,61, N, 20,51;

Znaleziono: C, H, 5,59, N, 20,29.

Przykład CXVI. 8-etylo-6-fenylo-2-fenyloamino-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do 2 ml bezwodnika octowego dodano 8-etylo-7-imino-6-fenylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo)-2-fenyloaminę (150 mg) i całość ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono, otrzymując olej, który ogrzewano w ciągu 10 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 10 ml 6N HCl. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano 20 ml wody, powodując wytrącenie się osadu. Osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Powstałe ciało stałe suszono w suszarce w ciągu 2 godzin w temperaturze 45°% otrzymując 122 mg (81%) 8-etylo-6-fenylo-2-fenyloamino-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on; temperatura topnienia 197 - 200°C z rozkładem.

Widmo masowe (CI) 343 (M+).

Analiza elementarną dla C21H₁₈N4O · 0,5 HCl:

Obliczono: C, 69,94; H, ^Π; N, 15,535 Cl, 4,92;

Znaleziono: C, 69,30, H, 5,07; N, 15,4^4-5 0,5,21.

Przykład CXVII. [6-(3,5-dimetylofenylo)-8-etylo-7-imino-18-dihydropirydo [2,3 -d]pirymidyn-2-ylo] -2 -fenyloamina.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 16 mg), w 5 ml 2-etoksyetanolu dodano 3,7-dimetylofenyloαcetonitryI (126 mg, 0,87 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej dodano 4-etyIoamino-2-fenyIoaminopirymidyno-7-karboksyaldehyd (200 mg, 0,83 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 1 ^C, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu roztwór zestalono i roztarto w 30 ml wody. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto eterem etylowym. Pozostałość suszono, otrzymując 232 mg (76%) [6-(3,5-dimetylofenylo)-8-etylo-7-imino-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-2-fenyloaminy; temperatura topnienia 243 - 244°C.

Analiza elementarna dla C23H23N5:

Obliczono: C , 74777, H, 6,27; N, 18,95;

Znaleziono: C, 73,84, H, 6,30; N, 18,72.

Przykład CXVIII. 6-(3,5-dimetylofenylo)-8-etylo-2-fenyloamino-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do 1 ml bezwodnika octowego dodano [6-(3,5-dimetylofenylo)-8-etylo-7-imino-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-2-fenyloaminę i ogrzewano w ciągu 2 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono, otrzymując olej, który ogrzewano w ciągu 10 minut z 10 ml 6N HCl w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do niej 20 ml wody, powodując wytrącenie osadu. Osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Powstałe ciało stałe suszono w ciągu 2

184 093 godzin w temperaturze 45°C w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 140 mg (93%) 6-(3,5-dimetylofenyl^o)-8-etylo-2-fenylniarmno-8H-pirndo[2,3-d]pirnmidnnn-7-nnu; tempe ratura topnienia 220 - 223°C.

Widmo masowe (CI) 371 (M+).

Analiza elementarna dla C23H22N4O · HCl:

Obliczono: C ,67,89; H, 5,70; N ,13,77;

Znaleziono: C ,6738 ; H, 5,68; N,13,59.

Przykład CXIX. (8-ftylo-7-imino-6-pirndyn-4-ylo-7;8-dihydropirydo[2,3-d]pirnmldnn-2-yln)-2-ffnnlnamina.

Wytwarzano z wydajnością 80% z 0-pirndnlnacftonitrylu i 4-etyloammo-2-yenyloaminopirnmidnnn-5-karbaldehydu zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu CXV.

Przykład CXX. 8-ftylo-2-fenyloamino-6-pirndyn-4-ylo-8H-pirndo[2,3-d]pirymidyno-7-nn.

Wytwarzano z wydajnością 60% z (8-etylo-7-imino-6-pirydyn-4-ylo-7,8-dihndrnplrndo[2;3-d]pirymidyn-2-ylo)-2-ffnnlown zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu CXVI, temperatura topnienia - mięknie w temperaturze 230°C.

Widmo masowe (CI) 344 (M+).

Analiza elementarna dla C2₀H1₇N₅O · HCl:

Obliczono: C , ; H, 4,78; N ,18,44;

Znaleziono: C ,63,92; H, 0;70; N, 18,66.

Przykład CXXI. (8-etylo-7-immo-6-naftalen-2-ylo-7,8-dihndropirydo[2,3-d]pirnmidyn-2-nln)-2-yenyloamina.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 27 mg), w 5 ml 2-ftoksyftanolu dodano 2-naftnlnacftonitryl (227 mg, 1,36 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej dodano 0-ftyloamino-2-yennloaminopirymidnnn-5-karbaldehnd (300 mg, 1,24 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 110°C, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu roztwór wylano do 30 ml wody, co spowodowało wytrącenie się osadu. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 5% metanolem w chlorku metylenu, a następnie 10% metanolem w chlorku metylenu. Zatężenie frakcji produktu dało 400 mg (82%) (8-etylo-7-imino-6-naftalfn-2-ylo-7;8-dihydropirydn[2,3-d]pirnmidnn-2-nlo)fenyloaminy; temperatura topnienia 236 - 242°C.

Widmo masowe (CI) 392 (M+).

Analiza elementarna dla C25H21N₅:

Obliczono: C, 76J0; H, 5;41; N, 77,32;

Znaleziono: C ,7538 ; H, 5,49; N, 1738

Przykład CXXII. 8-etylo-6-naytalen-2-ylo-2-fenyloamino-8H-pirndn[2,3-d]pirymidyno-7-on.

Do 1 ml bezwodnika octowego dodano (8-etyln-7-iminn-6-naftalfn-2-ylo-7;8-dihydropirydo[2;3-d]pirnmidnn-2-nlo)fenylnaminę (150 mg) i ogrzewano w ciągu 2 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężnnO; otrzymując olej, który ogrzewano w ciągu 10 minut z 10 ml 6N HCl w warunkach wrzenia pod chłndnicązwrotną. Następnie mieszaninę reakcyJnąochłndznIno i dodano do niej 40 ml wody, powodując wytrącenie osadu. Osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Powstałe ciało stałe suszono w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 8-etyln-6-naftalen-2-ylo-2-fenyloamino-8H-pirydo^, 3-d]pirnmidyno-7-on; temperatura topnienia 254 - 256°C.

Widmo masowe (CI) 393 (M+).

Analiza elementarna dla C25H20N4O · HCl:

Obliczono: C , 70,00; H, 4,94; N, 13,06;

Znaleziono: C, 68,61 ; H, 4,97 ; N, 12,83.

184 093

Przykład CXXIII. 6-blfenyl-4-ylo-8-etylo-7-imino-7,8-dihydropirydd[2,7-d]plrymidyn2-rlołfenrloamlna.

Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 27 mg), w 5 ml 2-etoksyetanolu dodano d-biienyloacetonitryl (263 mg, 1,36 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej dodano 4-etyloamino-2-fenrldaminoplrymldyno-5-karbaldehyd (300 mg, 1,24 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze U0°C, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu roztwór wylano do wody, co spowodowało wytrącenie się osadu. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 5% metanolem w chlorku metylenu, a następnie 10%) metanolem w chlorku metylenu. Zatężenie frakcji produktu dało 427 mg (83%) 6-bifenyl-4-ylo-8-etyld-7-imino-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylołfenrloammrl temperatura topnienia 245 - 249°C.

Widmo masowe (CI) 418 (M+).

Analiza elementarna dla C27H23N₅:

Obliczono: C, 77,67; H, 5,55, N, 16,78;

Znaleziono: 0,76,16; H, 5,54, N, 16,36.

Przykład CXXIV. 6)-bifenrΊ-4-ylo-8-etylo-2-fenyklamίno-8H-pirydd[2,7-d]pirymldyno-7-on.

Wytwarzano z (6-bifenrl-4-yΊo-8-etyld-7-imino-7,8-dihydropirydo[2,7-d]pirymidr'n2-ylo) fenylowy zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu CXVI, temperatura topnienia -mięknie w temperaturze 235°C.

Widmo masowe (CI) 419 (M+).

Analiza elementarna dla C27H22N4O · HCl:

Obliczono: 0,71,28; H, 5,10; N, 12,32;

Znaleziono: C, 69,22; H, 5,10; N, 11,85.

Związki o wzorze I są cennymi inhibitorami białka kinazy tyrozynowej i mają cenne właściwości terapeutyczne jako środki przeciw proliferacji komórek do leczenia chorób związanych z proliferacją komórek. Związki te są silnymi inhibitorami jednego lub większej liczby białek kinaz, PDGF, FGF, EGF, viral-src (V-src) i komórkowego-src (C-src). Związki według wynalazku są więc przydatne w leczeniu miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia i raka. Do konkretnych nowotworów, traktowanych tymi związkami, należą marokomórkowr rak płuc, taki jak opisany w An. Rev. Respir. Dis., 142:554-556 (1990); ludzki rak piersi, jak opisany w Cancer Research, 52:4773-4778 (1992); rak pęcherza u ludzi, typu opisanego w Cancer Research, 52:1457-1462 (1992); rak okrężnicy i odbytnicy u ludzi, taki jak omówiony w J. Clw. Invest., 91:53-60 (1993); i w J. Surg. Res., 54: 293-294 (1993).

Związki według wynalazku oceniano w standardowych próbach, stosowanych do oceniania inhibitowania kinazy tyrozynowej. Jedną z takich prób prowadzi się następująco:

OCZYSZCZANIE RECEPTORA NASKÓRKOWEGO CZYNNIKA WZROSTU KINAZY TYROZYNOWEJ.

Ludzkie receptory EGF kinazy tyrozynowej wyizolowano z rakowych komórek naskórzakowych A431 w następujący sposób. Komórki hodowano w obracających się butlach na pożywce składającej się w 50% z pożywki Delbuco Moditied Eagle i w 50% z pożywki HAM F-12 (Gibco), zawierającej 10% cielęcej surowicy płodowej. Około 10⁹ komórek poddano lizie w dwóch objętościach buforu zawierającego 20 mM kwas 2-[4N-(2-hydrdksymetylo)piperazyn-1-ylo]etandsulfonowy, pH 7,4, 5 mM kwas etylenoglikdlobitbetaaminoetylo-N,N'-tetraoctowy, 1% Triton X-100, 10% glicerol, 0,1 mM ortowanadian sodowy, 5 mM fluorek sodowy, 4 mM pirofosforan, 4 mM benzamid, 1 mM ditiotreitol, 80 pg/ml aprotyniny, 40 pg/ml leupeptyny i 1 mM fluorek fenyldmetylosulfonylu. Po wirowaniu w ciągu 10 minut przy 25000 g, supematant równoważono w ciągu 2 godzin w temperaturze 4°C 10 ml aglutrninosefarozr z zarodków pszenicy, zrównoważonej poprzednio buforem zawierającym 50 mM Hepes, 10% glicerol, 0,1% TritonX-100i 150mMNaCl| pH7,5 (bufor równoważący). Białka zanieczyszczające wymywa60

184 093 no z żywicy 1M NaCl w buforze równoważącym, i eluowano enzym 0,5 M roztworem N-acetylo-1-D-glikozaminy w buforze równoważącym.

OZNACZANIE WARTOŚCI IC50

Tworzono próbkę enzymu do oznaczeń o całkowitej objętości 0,1 ml, zawierającą 25 mM Hepes, pH 7,4,5 mM MgCf, 2 mM MnCf, 50 μM wanadianu sodowego, 5 -10 ng receptora EGF kinazy tyrozynowej, 200 μM podłoża peptydowego, np. (Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr⁴27-Glu-Glu-Val-NH2), pochodzącego z aminokwasu (Tyr⁴²7 pokazano jako jedną z czterech tyrozyn w PLC-g, które są fosforylowane przez receptor EGF kinazy tyrozynowej [Wah1M. I. Et al., J. Biol. Chem., 265:3944-3948 (1990)] apeptydy pochodzące z sekwencji enzymu otaczającej to miejsce są doskonałymi podłożami dla enzymu), 10 μM ATP zawierającego 1 iCi [³²P]ATP, i inkubowano w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut. Reakcję przerywano przez dodanie 2 ml 75 mM kwasu fosforowego i przepuszczano całość przez 2,5 cm krążek filtrujący z fcsfccelulczy aby związać peptyd. Filtr przemyto pięciokrotnie 75 mM roztworem kwasu fosforowego i umieszczono we fiolce wraz z 5 ml płynu scyncylacyjnego (Ready gel Beckman).

PRÓBY Z RECEPTOREM PDGF IFGF KINAZY TYROZYNOWEJ

Pełnej długości cDNA mysiego PDGF-p i ludzkiego FGF-1 (fig.) receptorów kinazy tyrozynowej otrzymany z J. Escobedo spreparowano jak opisano w J. Biol. Chem., 262: 1428-1487 (1991), i skonstruowano primery PCR w celu wzmocnienia fragmentu DNA kodującego wewnątrzkomórkową domenę kinazy tyrozynowej. Fragment ten wtapiano w wektor bakułowirusa, współtransfekowano DNA AcMNPV i izolowano rekombinantowy wirus. Wirusem zakażano komórki owadzie SF9 aby uzyskać nadekspresję białka, i do prób stosowano lizat komórek. Próby prowadzono na płytce z 96 wgłębieniami (100 (ll/inkubację/wgłębienie) i optymalizowano warunki aby oznaczyć włączanie ³2P z y-³²P-ATP do substratu, stanowiącego kopolimer glutaminiancwo-tyrozynowy. Krótko mówiąc, do każdego wgłębienia dodano 82,5 (l buforu do inkubowania, zawierającego 25 mM Hepes (pH 7,0), 150 mM NaCI, 0,1 % Triton X-100,0,2 mM PMSF, 0,2 mM Na3VO4,10 mM MnCl₂ i 750 (ig/ml Poly (4:1) glutaminianu - tyrozyny, a następnie 2,5 il inhibitora i 5 ll lizatu enzymu (7,5 ig/ptl FGF-TK lub 6,0 ftg/ll pDgF-TK) aby zapoczątkować reakcję. Po 10 minutach inkubacji w temperaturze 25°C, do każdego zagłębienia dodano 10 ,ll y^P-ATP (0,4 iCi plus 50 iM ATP) i próbki inkubowano w ciągu dodatkowych 10 minut w temperaturze 25°C. Reakcję zakończono przez dodanie 100 fil 30% kwasu lrichlorocctowego (TCA), zawierającego 20 mM pirofosforanu sodowego i strącano materiał na maty filtracyjne z włókna szklanego (Wallac). Filtry przemyto trzykrotnie 15% TCA zawierającym 100 mM pirofosforanu sodowego i zliczano radioaktywność pozostałą na filtrze za pomocą czytnika Wallac 1250 Betaplate. Niespecyficzną aktywność definiowano jako radioaktywność zachowaną na filtrach po inkubowaniu próbek z samym buforem (bez enzymu). Specyficzną aktywność enzymatyczną definiowano jako całkowitą aktywność (enzym plus bufor) minus niespecyficzna aktywność. Stężenie związku inhibitującego specyficzną aktywność o 50% (IC50) oznaczano w oparciu o krzywą inhibitowania.

PRÓBY Z V-SRC I C-SRC KINAZY

V-src i C-src kinazy wyodrębniano w postaci oczyszczonej z lizatów komórek owadzich zainfekowanych bakulowirusem, stosując monoklonalne przeciwciało przeciwbiałkowe ukierunkowane przeciw N-terminalnym aminokwasom 2-17. Przeciwciało, związane kowalentnie z paciorkami lateksowymi o rozmiarach 0,65 Hm, dodano do zawiesiny buforu buforującego lizę komórek owadzich, składającego się ze 150 mM NaCl, 50 mM Tris o pH 7,5, 1 mM DTT, 1% NP-40,2 mM EGTA, 1 mM wanadianu sodowego, 1 mMPMSF, 1 (ig/ml każdego spośród leupeptyny, pepstatyny i aprotyniny. Lizat komórek owadzich zawierający albo białko C-src albo białko V-src inkubowano w tych paciorkach w ciągu 3-4 godzin w temperaturze 4°C z rotacją. Na koniec inkubacji lizatu, paciorki przemyto trzykrotnie buforem lizującym zawierającym 10% glicerolu, i zamrażano. Paciorki lateksowe odmrożono, przemyto trzykrotnie próbką buforu, składającego się z 40 mM Tris o pH 7,5 i 5 mM MgC^, i przeprowadzono w zawiesinę w tym samym buforze. Na płytce Millipore z 96 wgłębieniami z poliwinylidynowymi membranami de184 093 nnymi o grubości 0,65 pm dodano następujące składniki reakcji: 10 pl paciorków z V-src i C-src, 10 pl 2,5 mg/ml substratu poly GluTyr, 5 pM ATP zawierającego znaczony 3²P-ATP o aktywności 0,2 pCi, 5 pl DMSO zawierającego inhibitory lub jako próbkę kontrolną rozpuszczalnika, i bufor do objętości końcowej 125 pl. Reakcję rozpoczynano w temperaturze pokojowej przez dodanie ATP i przerywano w 10 minut później przez dodanie w ciągu 5 minut na lodzie 125 pl 30% TCA i 0,1 M pirofosforanu sodowego. Płytkę następnie filtrowano a wgłębienia przepłukano dwoma 250 pl porcjami 15% TCA z 0,1 M pirofosforanem. Filtraty rozbito, zliczono w ciekłym liczniku scyntylacyjnym, a uzyskane dane badano pod kątem aktywności inhibitującej w porównaniu ze znanym inhibitorem, takim jak erbestatyna. Sposób ten opisano dokładniej w J. Med. Chem., 37:598-609 (1994).

HODOWLA KOMÓREK

Komórki mięśni gładkich aorty szczura (RASMC) wyizolowano z aorty piersiowej szczurów i eksplantowano zgodnie z metodą Ross, J. Celi. Biol., 30:172-186 (1971). Komórki hodowano w zmodyfikowanej pożywce Eagla Dulbecco (DMEM, Gibco) zawierającej 10% cielęcej surowicy płodowej (FBS, Hyclone, Logan, Utah), 1% glutaminy (Gibco) i 1% penicyliny/streptomycyny (Gibco). Komórki identyfikowano jako komórki mięśni gładkich na podstawie ich modelu wzrostu „wzgórze i dolina” i za pomocą barwienia fluorescencyjnego monoklonalnym przeciwciałem specyficznym dla α-aktyny SMC (Sigma). We wszystkich próbach w przejściach od 5 do 20 stosowano RASMC. Badane związki przygotowywano w dimetylosulfotlenku (DMSO) w celu uzyskania zgodności wehiculum i zapewnienia rozpuszczenia związku. Wraz z badanymi związkami oceniano jednocześnie odpowiednie próby kontrolne DMSO.

PRÓBA WŁĄCZENIA [3H]-TYMIDYNY

Na płytce z 24 wgłębieniami umieszczono RASMC (30000 komórek/wgłębienie) w DMEM z 10% FBS. Po 4 dniach komórki osiągnęły stan zlewania się i uczyniono je nieaktywnymi przez inkubację w ciągu dalszych 2 dni w pożywce DMEM/F12 (Gibco), zawierającej 0,2% FBS. Syntezę DNA indukowano, inkubując komórki w ciągu 22 godzin albo z PDGF-BB, bFGF, albo z FBS, z dodatkiem badanego związku, w pożywce zawierającej surowicę w ilości 0,5 ml/wgłębienie (DMEM/F12 + 1% CPSR-2 z Sigma). Po 18 godzinach dodano 0,25 pCi/wgłębienie ^Hj-tymidyny. W cztery godziny później inkubację przerywano, usuwając media radioaktywne, przemywając komórki dwukrotnie 1 ml zimnego roztworu soli buforowanego fosforanem, i następnie przemywając dwukrotnie 5% zimnym kwasem trichlorooctowym. Frakcję nierozpuszczalną poddawano lizie w 0,75 ml 0,25 N NaOH i oznaczano radioaktywność licznikiem z ciekłym scyntylatorem. Wartości IC50 określano graficznie.

AUTOFOSFORYLACJA RECEPTORA PDGF

Komórki RASMC hodowano w naczynkach o średnicy 100 mm aż do zlania się. Usuwano pożywkę wzrostową zastępowano ją pożywką pozbawioną surowicy, i inkubowano komórki w ciągu dodatkowych 24 godzin w temperaturze 37°C. Następnie dodawano bezpośrednio do pożywki badane związki i inkubowano komórki w ciągu dodatkowych 2 godzin. Po 2 godzinach, w temperaturze 37°C w ciągu 5 minut dodano PDGF-BB w końcowym stężeniu 30 ng/ml aby stymulować autofosforylację receptora PDGF. Po obróbce czynnikiem wzrostu usunięto pożywkę a komórki przemyto zimnym roztworem soli buforowanym fosforanem i natychmiast poddano lizie 1ml buforu lizującego (50 mMHEPES [pH7,5], 150mMNaCI, 10% glicerolu, P/oTriton X-1 00,1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 50 mM NaF, 1 mM ortowanadianu sodowego, 30 mM fosforanu p-nitrofenylu, 10 mM pirofosforanu sodowego, 1 mM fluorku fenylometylosulfonylu, 10 pg/ml aprotyniny, i 10 pg/ml leupeptyny). Lizaty odwirowywano w ciągu 10 minut przy 10000xg. Supematanty inkubowano w ciągu 2 godzin z receptorem przeciwciała typu AB króliczego przeciwludzkiego PDGF (1:1000). Po inkubowaniu, w ciągu 2 godzin, przy ciągłym mieszaniu, dodano perełki proteina-A-sepharoza, i kompleksy immunizujące związane z perełkami przemyto czterokrotnie 1 ml lizującego buforu przemywającego. Kompleksy immunizujące rozpuszczono w 30 (pl próbce buforu Laemmli i poddano elektroforezie w 4 - 20% żelach poliakryloamidu SDS. Po elektroforezie, oddzielone białka przenoszono do nitrocelulozy i znaczono immunologicznie antyserum antyfosfatyrozynowym. Po inkubacji [-²7J]-białkiem-A, wykrywano

184 093 poziom fosforylowanych białek tyrozyny metodą analizy obrazu fosforu i oznaczano pasma białek metodą densytometru. Wartości IC₅q generowano na podstawie danych densytometrycznych.

PRÓBA Z TRANSPLANTOWANYM GUZEM

Kilka związków według wynalazku (np., związki z przykładów LIV i LXXX) zwiększało czas życia zwierząt zakażonych transplantowanymi guzami. Do prób używano hybrydowych myszy FI. Myszy otrzymywały w dniu 0 płyn puchlinowy lub rozcieńczony wyciąg z guza mózgu. Próbkę szczepionki inkubowano w pożywce tioglikolanowej w celu sprawdzenia zanieczyszczenia materiałem nowotworowym. Po wszystkich próbach zwierzęta losowo wybrane do prób zaszczepiano guzami. Zwierzęta kontrolne otrzymywały wehiculum, podczas gdy zwierzęta leczone otrzymywały związek według wynalazku rozpuszczony w wehiculum, zwykle przez infuzję do ogonowych struktur wiążących. Wszystkie zwierzęta codziennie kontrolowano pod kątem toksyczności ostrej i innych symptomów klinicznych. Codziennie określano ilość zwierząt, które przeżyły, zarówno w grupie kontrolnej jak i w grupie leczonej. Próbę prowadzono zwykle w ciągu 60 dni, po czym wszystkie zwierzęta, które przeżyły, uśmiercano.

W następujących tablicach 1 i 2 przedstawiono dane biologiczne dla reprezentatywnych związków według wynalazku, badanych w opisanych poprzednio próbach.

Tabela 1

Inhibitowanie białka kinaz tyrozynowych (IC50 ąM lub % inhibitowania przy 50 ąM)

Przykład	PDGFr-TK	FGFr-TK	C-src TK	EGF-FL
1	2	3	4	5
VII	42%	28%
VIII	48	48
IX	.35	34
X	21,2	3,0	0,225
XII	4,87	1,32	2,67	5,6
XIII	2,56	6,20	0,29	88%
XIV	1,41	7,65	3,92	65%
XV	5,18	5,79	4,22
XVI	5,45	6,49	3,1
XVII	16,5	56,7
XIX	16%	20%
XX	27%	21,9
XXI	8,85	1,97	0,963	93%
XXII	13%	17%
XXIII	16%	34%
XXIV	13%	16%
XXVI	11,3	19,8
XXVIII	0%	0%
XXIX	32%	17,2
XXX	0,98	0,54	0,155	77%
XXXI	1,2	0,46	100%	100%
XXXII	0,875	0,737	33%	100%
XXXIII	1,84	0,426	0,89	95%

184 093

Ciąg dalszy tabeli 1

1	2	3	4	5
XXXIV	2,73	1,2	0,037	2,9
XXXV	3,57	1,91	0,34	3,2
XXXVI	7,53	1,45	0,56
XXXVII	33%	29%	33%	42%
XXXVIII	1,09	0,23	0,003	8,7
XXXIX	1,98	0,125
XXXIX	19%	5,5	26%	24%
XL	3,22	1,45
XLI	16%	0%	12%	52%
XLII	4,49	0,8	0,588	82%
XLIII	5,35	1,35	0,325	67%
XLFV	2,09	0,88	1,57	64%
XLV	5,68	4,04	2,39	85%
XLVI	17,6	18,1
XLVII	5,98	1,26	36%	70%
XLVIII	17,9	19,6	2,54	64%
XLIX	4,65	4,01	0,813	61%
L	7,31	4,17	3,24	59%
LI	7,16	8,03	3,57	55%
LII	5,36	3,63	1,05	45%
LIII	20%	45%	15%	0,85
LIV	0,231	0,84	0,024	0,078
LV	1,8	2,20	0,059	0,308
LVI	1,68	3,01	0,070
LVII	0,44	0,646	0,050	0,089
LVIII	0,071	0,159	0,023	0,119
LIX	0,853	0,201	0,32	0,21
LX	9,38	6,52	1,64
LXI	26,5	8,6	64%
LXII	0,736	0,453	0,365	1,0
LXIII	1,01	1,05	0,033	0,14
LXIV	0,546	0,403	0,020	0,065
LXVII	31%	27%
LXVIII	22,9%	12,5
LXIX	0,593	0,214	0,079	0,12
LXX	0,475	0,109	0,070
LXXI	1,14	3,46	6,0	0,54

184 093

Ciąg dalszy tabeli 1

1	2	3	4	5
LXXII	0,259	0,365	0,052	0,033
LXXIII	1,3	0,45	0,037	0,16
LXXIV	0,76	0,277	0,079	0,13
LXXV	0,353	0,141	0%	0,021
LXXVI	2,38	0,466	33%	0,3
LXXVII	1,11	0,124	0,019	0,094
LXXVIII	1,69	0,143	46%	0,097
LXXIX	0,102	0,172	0,044	0,11
LXXX	0,105	0,045	0,006	0,035
LXXXI	0,743	0,279	94%	4,5
LXXXII	0,14	0,122	0,004
LXXXIII	1,18	0,333	0,019	0,059
LXXXIV	0,39	0,25	0,023	0,63
LXXXV	0,37	0,56	0,013	1,32
LXXXVI	0,07	0,061	0,009	0,013
LXXXVII	0,35	0,17	0,020	0,14
LXXXVIII	38,0	69,0	0,095
LXXXIX	1,48	1,49	0,014
XC	0,14	0,11	0,006	0,15
XCIII	0,076	0,087	0,009	0,25
CII	0,355	28%
CIII	0,15	1,06
CIV	0,373	58,0
CVI	1,23	0,415
CVII	43%	9,24	52%
CVIII	5,05	1,19	0,158	87%
CIX	9,29	3,37	0,240	8,866
cx	25%	20,3	17,19	64%
CXI	3,15	1,5	0,041	1,4
CXII	11,2	9,1	1,16	19%
CXIII	1,76	0,97	87%	6,7
CXIV	5,17	3,31	1,09	3,2
cxv	0,17	0,097
CXVI	0,152	1,96	1,38	0,18
CXVII	38,0	0,8
CXVIII	12%	29%	0%
CXIX	1,83	2%	29%

184 093

Ciąg dalszy tabeli 1

1	2	3	4	5
cxx	44%	29%
CXXI	1,46	0,171
CXXII	33,0	20,0
CXXIII	24%	26%
CXXIV	38%	15%	11%

Tabela 2

Próby komórkowe (IC50 = pM)

Przykład	Inhibitowanie autdfdsforylaoji receptora stymulowanego przez PDGF w komórki mięśni gładkich aorty szczura
XII	9,4
LIV	0,016
LV	0,06
LVIII	0I0;3
LXXX	0,26

Związki według wynalazku oceniano także w próbach, w których stosowano komórki z różnych ludzkich gruczolakoraków okrężnicy. Trzy takie ludzkie linie komórkowe zidentyfikowano jako HCT-8, SW-620, i HT-29. W typowej próbie, komórki zawieszano w 0,3% miękkim agarze, zawierającym związek według wynalazku w różnych poziomach stężenia, i umieszczono na płytkach z sześcioma wgłębieniami, przy czym każda płytka zawierała 1% tampon agarowy. Płytki z komórkami inkubowano w temperaturze 37°C w inkubatorze z nawilgoconym dwutlenkiem węgla (5%), zwykle w ciągu 2 tygodni. Pod koniec okresu inkubacji wykrywano kolonie komórek przez zabarwienie wgłębień mg/ml fioletu p-jodonitrotetrazolowego. Komórki zliczano za pomocą optycznego licznika kolonii. Stężenie badanego związku, potrzebne do inhibitowania tworzenia się kolonii komórek przy poziomie 50% w stosunku do płytek kontrolnych nie zawierających badanego związku rejestrowano jako IC5₀. Wartości IC₅₀ dla kilku związków według wynalazku wobec komórek ludzkich gruczolakoraków okrężnicy podano w tabeli 3.

Tabela 3

Inhibitowanie ludzkiego gruczolakoraka okrężnicy IC 50 (pM)

Związek z przykładu nr.	HCT-8	sw-620	HT-29
XXXVIII	3,15
LIV	0,52	0,14	0,49
LV	0,11	0,12	0,43
LVI		1,1
LVII	0,25	0,52	0,74
LVIII	0,17	0,13	0,38
LXIII	1,0
LXIX			1,Π
LXX			3,5

184 093

Jak podano wyżej, związki o wzorze I są przydatne do leczenia raka i innych chorób związanych z proliferacją komórek, takich jak łuszczyca, nawrót zwężenia i miażdżyca tętnic.

Związki według wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia nawrotu zwężenia występującego po balonowej chirurgii plastycznej zwężonych arterii. Zwężenie naczyń występuje u około 40% osobników podlegających chirurgii plastycznej zwapnionych tętnic i stanowi główny problem związany z tą formą leczenia pacjentów, cierpiących na takie choroby serca. Związki według wynalazku wykai^jiądobrą aktywność, gdy ocenia się je w standardowych próbach, takich jak opisano niżej.

BALONOWA NACZYNIOWA CHIRURGIA PLASTYCZNA TĘTNIC SZYJNYCH SZCZURA.

Męskie osobniki szczurów rasy Sprague-Dawley (350 - 450 g) podzielono na dwie grupy, poddawane zabiegom: jedną grupę szczurów (n = 10) traktowano lekiem (100 mg/kg PO, BID), a druga grupa otrzymywała zaróbkę (2 ml/kg PO, BID). Wszystkie zwierzęta traktowano wstępnie w ciągu 2 dni przed zabiegiem chirurgicznym, i w dalszym ciągu po zabiegu chirurgicznym otrzymywały codziennie porcję leku aż do czasu ich uśmiercenia.

Balonowe zranienie tętnic szyjnych szczura prowadzono według następującego sposobu postępowania. Szczury usypiano Telazolem (0,1 ml/100 g śródmięśninwn); i eksponowano ich tętnicę szyjną przez nacięcie na środku szyi. Tętnicę szyjną izolowano w miejscu rozwidlenia na wewnętrzną i zewnętrzną tętnicę szyjną. W zewnętrznej tętnicy szyjnej umieszczono wziernik embolektomiczny 2F i wprowadzano go wzdłuż tętnicy do poziomu łuku tętnicy głównej. Nadmuchiwano balon i wziernik wyciągano na powrót do punktu wprowadzenia, a następnie wypuszczano z balonu powietrze. Postępowanie to powtarzano dwukrotnie lub większą ilość razy. Następnie usuwano wziernik fmOnlektnmicznn i podwiązywano zewnętrzna tętnicę szyjną, pozostawiając niezakłócony przepływ przez wewnętrznątętnicę szyjną. Zamykano nacięcia chirurgiczne i pozwalano zwierzętom obudzić się ze snu przed ponownym umieszczeniem ich w klatce.

W różnym czasie po zabiegu chirurgicznym zwierzęta uśmiercano poprzez inhalację CO2, a tętnicę szyjną ustalano perfuzyjnie i poddawano badaniu histologicznemu. Morfologicznego określenia rozległości zmian chorobowych dokonywano, mierząc powierzchnię błony wewnętrznej tętnicy szyjnej, wnrażonąjako stosunek do powierzchni błony środkowej naczynia krwionośnego u poszczególnych zwierząt. Z każdego zwierzęcia preparowano do 16 cięć, aby uzyskać jednolitą reprezentację rozmiarów rozległości zmian chorobowych wzdłuż długości tętnicy szyjnej . Ocfniannj’akościnwn przekroje poprzeczne naczyń krwionośnych, stosując program analizy obrazu z Princeton Gamma Tech (Princeton, New Jersey).

Związki według wynalazku można formułować i podawać w szerokiej gamie doustnych i pozajelitowych possacć dawek, włącznie z podawaniem przez skórę i doodbytniczo. F^<zi^(n^ii^<i przyzna, że następujące postacie dawek mogą zawierać jako substancję czynną albo związek o wzorze I albo odpowiadającą mu farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat związku o wzorze I.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający związek o wzorze I wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką. Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związkami według wynalazku, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe lub ciekłe. Do stałych postaci preparatów należąproszki, tabletki, pigułki, kapsułki, torebki, czopki i dający się dyspergować granulat. Stałym nośnikiem może być jedna lub większa liczba substancji, które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki smakowe, środki wiążące, środki konserwujące, środki powodujące rozpad tabletek, lub materiał zakapsułkowany.

W proszkach nośnikifmjfst drobno rozdrobnione ciało stałe, takie jak talk lub skrobia, stanowiące mieszaninę z drobno rozdrobnioną substancją czynną.

W tabletkach substancja czynna jest zmieszana w odpowiednich proporcjach z nośnikiem o koniecznych właściwościach wiążących i sprasowana do pożądanego kształtu i rozmiarów.

Preparaty według wynalazku korzystnie zawierają od około 5% do około 70% substancji czynnej. Do odpowiednich nośników należą węglan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karbo184 093 ksymetylocelulozy, niskotopliwy wosk, masło kakaowe, i podobne. Korzystnąpostaciądo podawania doustnie są kapsułki, zawierające preparat substancji czynnej z materiałem kapsuł kującymjako nośnikiem, zapewniające kapsułki, w których substancja czynna z innymi nośnikami lub bez nich jest otoczona przez nośnik, który jest w ten sposób w połączeniu z tą substancją czynną. Podobnie, do grupy tej należą także torebki i cukierki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, torebki i cukierki do ssania można stosować jako stałe postacie dawek, nadające się do podawania doustnie.

Aby wytworzyć czopki, najpierw stapia się niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, i dysperguje się w nim homogenicznie substancję czynną, np. przez mieszanie. Stopioną homogeniczną mieszaninę wylewa się następnie do form o dogodnych rozmiarach, pozwala na jej ostygnięcie, a tym samym zestalenie.

Do ciekłych postaci preparatów należą roztwory, zawiesiny i emulsje, np. roztwory w wodzie lub w mieszaninie woda-glikol propylenowy. Do iniekcji pozajelitowych można formułować ciekłe preparaty w postaci roztworów w wodnym roztworze glikolu polietylenowego, w izotonicznym roztworze soli, w 5% wodnym roztworze glikozy, i podobne roztwory.

Roztwory wodne nadające się do stosowania doustnie można sporządzać przez rozpuszczenie substancji czynnej w wodzie i dodanie, w miarę potrzeby, odpowiednich środków barwiących, smakowych, stabilizujących i zagęszczających.

Zawiesiny wodne, nadające się do podawania doustnie, można sporządzać przez dyspergowanie drobno rozdrobnionej substancji czynnej w wodzie z lepkim materiałem, takim jak gumy naturalne i syntetyczne, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, i inne dobrze znane środki suspendujące.

W zakres wynalazku wchodzątakże preparaty w postaci stałej, do przekształcania, na krótko przed użyciem, w preparaty w postaci ciekłej do podawania doustnie. Do takich ciekłych postaci należą roztwory, zawiesiny, i emulsje. Preparaty te mogą zawierać, oprócz substancji czynnej, barwniki, środki smakowe, stabilizatory, środki buforujące, sztuczne i naturalne środki słodzące, dyspergujące, zagęszczające, solubilizujące, i podobne. Do wytwarzania postaci dawek o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej można stosować woski, polimery i podobne substancje. Można także stosować pompy osmotyczne, aby dostarczać substancję czynnąjednolicie w ciągu długiego czasu.

Preparaty farmaceutyczne według wynalazku mają korzystnie postać dawek jednostkowych. W takiej postaci, preparatjest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednią ilość substancji czynnej. Postać dawki jednostkow-ej może być opakowaniem preparatu, zawierającym oddzielne ilości preparatu, takie jak opakowane tabletki, kapsułki, i proszki we fiolkach lub ampułkach. Dawka jednostkowa może mieć też postać kapsułek, tabletek, opłatków, lub cukierków do ssania, lub zawierać którąkolwiek z tych postaci w formie opakowania.

Skuteczna leczniczo dawka związku o wzorze I wynosi zwykle od około 1 mg do około 100 mg/kg ciężaru ciała dziennie. Zwykle dawka dla dorosłych wynosi od około 50 do około 800 mg/dzień. Ilość substancji czynnej w dawce jednostkowej preparatu może zmieniać się lub być dostosowywana w ilości od około 0,1 mg do około 500 mg, korzystnie około 0,5 mg do 100 mg, w zależności od konkretnego zastosowania i mocy substancji czynnej. Kompozycja może, jeśli trzeba, zawierać także inne kompatybilne substancje działające leczniczo. Pacjentowi wymagającemu leczenia związkiem o wzorze I podaje się dawkę od około 1 do około 500 mg dziennie, albo pojedynczo, albo w postaci dawki wielokrotnej w ciągu 24 godzin.

Przykład CXXV.

Sporządzono preparat farmaceutyczny w postaci twardych kapsułek żelatynowych do podawania doustnego, stosując następujące składniki:

184 093

	Ilość (mg/kapsułkę)
Substancja czynna	250
Sproszkowana skrobia	200
Stearynian magnezu	10
Razem	460 mg

Powyższe składniki zmieszano i wypełniono nimi twarde kapsułki żelatynowe w ilościach 460 mg. Typową substancją czynną jest 6-(2-metylo-1-naftyld)-7-imino-8-izdproprlo-7,8-dihydropirydo-[2, 7-d]plrymidrn-2-yloamma. Kompozycję podawano 2 do 4 razy dziennie do leczenia pdohirurgloznego nawrotu zwężenia.

Przykład CXXVI

Preparat w postaci zawiesiny do podawania doustnie

Składnik	Ilość
2-(oykloprdprloamino)-6-(2-bromo-4-metoksy-5-etylotldfenyld)-8-n-hektyloplrydo[2I3-d]pi-	500 mg
rymidrnd-7(8Hł-dn
Roztwór sorbitu (70% N.F.)	40 ml
Benzoesan sodowy	150 mg
Sacharyna	10 mg
Środek smakowy o smaku wiśni	50 mg
Woda destylowana q.s do	100 ml

Roztwór sorbitu dodano do 40 ml wody destylowanej i zawieszono w nich pirydopirymidynę. Dodano i rozpuszczono sacharynę, benzoesan sodowy i środek smakowy. Objętość uzupełniono wddądestrlowaną do 100 ml. Każdy mililitr syropu zawierał 5 mg substancji czynnej.

Przykład CXXVII

Tabletki zawierające każda 60 mg substancji czynnej

Substancja czynna 60 mg	60,0 mg
Skrobia 45 mg	45,0 mg
Celuloza mikrokrystaliczna	35,0 mg
Poliwinylopirolidon (jako 10% roztwór w wodzie)	4,0 mg
Karboksymetylan sodowy skrobi	4,5 mg
Stearynian magnezowy	0,5 mg
Talk	1,0 mg
Razem	150,0 mg

Substancje czynne, skrobię i celulozę przesiano przez sito No. 45 mesh według standardu US i dokładnie wymieszano. Z otrzymanymi proszkami zmieszano roztwór poliwinyloprolidonu i całość przesiano przez sito No 14 US mesh według standardu US. Granulki suszono w temperaturze 50 - 60°C i przesiano przez sito No 18 mesh według standardu US. Sól sodowąkarboksymetyldskrobl, stearynian magnezowy i talk przesiano najpierw przez sito No 60 mesh według standardu US i następnie dodano do granul, które po wymieszaniu sprasowywano w tabletkarce, otrzymując tabletki, każda o ciężarze 150 mg.

Typową substancjączynną, stosowanąw powyższym sposobiejest związek z przykładu XII.

184 093

Przykład CXXVIII

Sporządzano kompozycję pozajelitową nadającą się do podawania przez wstrzyknięcie, rozpuszczając 100 mg 2-aminn-6-(2,6-dichlorofenyln)-7-tioksopirndn[2,3-d]pirymidnny w 250 ml 0,9% wodnego roztworu chlorku sodowego i nastawiając pH roztworu na około 7. Preparat ten dobrze nadaje się do leczenia raka piersi.

Przykład CXXIX

Wytwarzanie czopków.

Mieszaninę 500 mg 2-metylosuyanilo-6-(2,6-dichloroyenylo)pirydo[2,3-d]plrymldnno-7(8H)-onu i 1500 ml masła kakaowego mieszano w temperaturze 60°C do osiągnięcia jednorodności. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 24°C w stożkowych formach. Każdy z czopków ważył około 2 g i możnaje było podawać 1 do 2 razy każdego dnia w celu leczenia zakażeń bakteryjnych.

Przykład CXXX

Preparaty do stosowania miejscowo

Składnik	Ilość (mg)
2-acetamldo-6-(2-naftylo)-8-etyloplrydo-[2;3-d]plrnmldynn-7(8H)-nn	20
Glikol propylenowy	188
Wazelina	500
Alkohol cetearylown	50
Stearynian glicerylu	100
Stearynian PEG 100	100
Cetfth-20	50
Jednozasadowy fosforan sodowy	80
Razem	1000

Przykład CXXXI

Preparat o powolnym uwalnianiu substancji czynnej.

W tabletce będącej pompą osmotyczną umieszczono 500 mg chlorowodorku 6-(2,6-dichloroffnylo)-2- [4-(2-dietylnaminoetn-ksn)ffnyloamino] -8 -metoksy- 8H-pirydo [2,3 -d]pirymidnnn-7-nnu i podawano doustnie w celu leczenia i zapobiegania nawrotowi zwężenia.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki pirydo[2,3-d]pirymidynowe o wzorze I wzór I w którym X oznacza NH, N-acyl, O lub S; Rj oznacza grupę o wzorze NR3R4, SR3, lub OR3; R2 oznacza grupę o wzorze (CH₂)_nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,12 lub 3; grupę heteroaromatyczną, cykloalkil, C_rC₆-alkanoil, C,-C₆-alkil, C2-C₆-alkenyl i C2-C6-alkinyl, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mogą być podstawione przez grupę NR₅R6, fenyl, podstawiony fenyl, tioalkil, alkiloksyl, grupę hydroksylową, grupę karboksylową, atom chlorowca, cykloalkil, przy czym R5 i R6 niezależnie oznacz ająatom wodoru, C) -C₆-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupę o wzorze (C^^Ph, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,1,2 lub 3, cykloalkil, grupę heteroaromatyczną, a R5i R_ćrazem z atomem azotu do którego sąprzyłączone mogątworzyć pierścień o 3 do 7 atomach węgla i ewentualnie zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, atomu tlenu i atomu siarki; R3 i R₄ niezależnie oznaczająatom wodoru, grupę (C^)nPh w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0, 1, 2 lub 3, grupę heteroaromatyczną, cykloalkil, C^-alkanoil, C2-C6-alkil, C2-C6-aIkenyl i C2-C6-alkinyl, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mogąbyć podstawione przez grupę NR₅R₆, fenyl, podstawiony fenyl, tioalkil, alkiloksyl, grupę hydroksylową, grupę karboksylową, atom chlorowca, cykloalkil, przy czym R5 i Rniezależnie oznaczająatom wodoru, C,-C₆-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C₆-alkinyl, grupę o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,1,2 lub 3, cykloalkil, grupę heteroaromatyczną, a R5I R6 razem z atomem azotu do którego sąprzyłączone mogą tworzyć pierścień o 3 do 7 atomach węgla i ewentualnie zawierający 12 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, atomu tlenu i atomu siarki; R4 może dodatkowo oznaczać grupę o wzorze -C(=O)R3, -C(=O)OR3, SO2R3, SO2NR₅R6, C(=O)NR₅R6, C(=S)NR₅R6, C(=NH)R3, -C(=NH)NR₅R₆, a R3I R4 mogą razem z atomem azotu, do którego sąprzyłączone, tworzyć pierścień o 3 do 7 atomach węgla i ewentualnie zawierający 12 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki; Ar oznacza fenyl, podstawiony fenyl lub grupę heteroaromatyczną; i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1 o wzorze

184 093 w którym R7 i R₈ niezależnie oznaczają C,-C₆-alkil lub atom chlorowca.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R2 oznacza C]-C₆-alkil.
4. Związek według zastrz. 3, w którym R, oznacza grupę o wzorze NR3R4.
5. Związek według zastrz. 4, w którym R3 oznacza atom wodoru.
6. Związek według zastrz. 5, w którym R4 oznacza atom wodoru.
7. Związek według zastrz. 6, w którym X oznacza grupę NH.
8. Związek według zastrz. 7, stanowiący 6-(2,6-dimetylofenylo)-7-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloaminę;
9. Związek według zastrz. 7, stanowiący 6-(2-metylofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloaminę;
10. Związek według zastrz. 7, stanowiący 6-fenylo-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo [2,3 -d]pirymidyn-2 -yloaminę.
11. Związek według zastrz. 6, w którym X oznacza O.
12. Związek według zastrz. 11, którym jest 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on;

2-amino-6-fenylo-8-metylopirydo[2, 3-d]pirymidyno-7(8H) -on; lub 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7 (8H)-on;
13. Związek według zastrz. 11, którym jest 2-amino-6-(2,6-dimetylofenylo)-8-metylo-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on;
14. Związek według zastrz. 11, którym jest 2-amino-6-(2-metylofenylo)-8-metylo-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on;
15. Związek według zastrz. 5, w którym R4 oznacza C_rC₆alkil podstawiony NR₅R6·
16. Związek według zastrz. 15, w którym R₅ i R6 obydwa oznaczają ^^alkil.
17. Związek według zastrz. 16, w którym X oznacza NH.
18. Związek według zastrz. 17, stanowiący [6-(2,6-dichlorofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-(3-dietyloaminopropylo)aminę.
19. Związek według zastrz. 16, w którym X oznacza O.
20. Związek według zastrz. 19, stanowiący [6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-(3-dietyloaminopropylo)aminę.
21. Związek według zastrz. 19, stanowiący N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]acetamid.
22. Związek według zastrz. 6, w którym X oznacza S.
23. Związek według zastrz. 22, stanowiący 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylopirydo[2, 3-d]pirymidyn-7(8H)-tion.
24. Związek według zastrz. 4, w którym X oznacza O.
25. Związek według zastrz. 24, stanowiący kwas N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]aminobursztynowy.
26. Związek według zastrz. 24, stanowiący 1-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]pirolidyno-2,5-dion.
27. Związek według zastrz. 3, w którym R1 oznacza grupę OR3.
28. Związek według zastrz. 27, w którym X oznacza NH.
29. Związek według zastrz. 28, stanowiący 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-hydroksy-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylidenoaminę.
30. Związek według zastrz. 28, stanowiący 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(2-etoksyetoksy)-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylidenoaminę.
31. Związek według zastrz. 27, w którym X oznacza O.
32. Związek według zastrz. 31, stanowiący 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-hydroksy-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
33. Związek według zastrz. 31, stanowiący 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-[2-(dietyloamino)etoksy]-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
34. Związek według zastrz. 3, w którym R1 oznacza grupę SR3.
35. Związek według zastrz. 34, w którym X oznacza NH.

184 093
36. Związek według zastrz. 35, stanowiący 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylidenoaminę;.
37. Związek według zastrz. 34, w którym X oznacza N-acyl.
38. Związek według zastrz. 37, stanowiący N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2, 3-d]-pirymidyn-7-ylideno]acetamid;
39. Związek według zastrz. 3, stanowiący N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(4-dietyloaminobutyloamino)-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylideno]acetamid.
40. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I określony w zastrzeżeniu 1 razem z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem.
41. Kompozycja według zastrz. 40, znamienna tym, że zawiera związek, w którym Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl.
42. Kompozycja według zastrz. 41, znamienna tym, że zawiera związek, w którym X oznacza NH lub N-Acyl.
43. Kompozycja według zastrz. 41, znamienna tym, że zawiera związek, w którym X oznacza O.
44. Kompozycja według zastrz. 41, znamienna tym, że zawiera związek, w którym X oznacza S.