PL184093B1 - Nowe związki pirydo [ 2,3-d] pirymidynowe i kompozycje je zawierające - Google Patents
Nowe związki pirydo [ 2,3-d] pirymidynowe i kompozycje je zawierająceInfo
- Publication number
- PL184093B1 PL184093B1 PL96323089A PL32308996A PL184093B1 PL 184093 B1 PL184093 B1 PL 184093B1 PL 96323089 A PL96323089 A PL 96323089A PL 32308996 A PL32308996 A PL 32308996A PL 184093 B1 PL184093 B1 PL 184093B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- pyrimidin
- methyl
- pyrido
- dichlorophenyl
- Prior art date
Links
- 159000000018 pyrido[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 title description 13
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 title description 13
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title description 7
- -1 C1-C6-alkanoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 210
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 66
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 145
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 115
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- DTGQGHKWGPQNFT-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-imine Chemical compound N=C1N(C)C2=NC(SC)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl DTGQGHKWGPQNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- CWCLGIJGJSHBLC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(N)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CWCLGIJGJSHBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LBROOSUMSRZQMN-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-2-(2-ethoxyethoxy)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-imine Chemical compound N=C1N(C)C2=NC(OCCOCC)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl LBROOSUMSRZQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BLSJVNBQZLDNRJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-2-[2-(diethylamino)ethoxy]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(OCCN(CC)CC)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl BLSJVNBQZLDNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYPDXKXBFNUDPU-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1N(C)C=2NC(=O)N=CC=2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl DYPDXKXBFNUDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RARNNEKMSBLJMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl RARNNEKMSBLJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZGPSGJALDBJQT-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-7-imino-8-methyl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound Cn1c2nc(O)ncc2cc(-c2c(Cl)cccc2Cl)c1=N VZGPSGJALDBJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGZYPNVWEUGADC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ylidene]acetamide Chemical compound CC(=O)N=C1N(C)C2=NC(SC)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl AGZYPNVWEUGADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZIZVSOJWFYEFJY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2,6-dimethylphenyl)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C1=CC2=CN=C(N)N=C2N(C)C1=O ZIZVSOJWFYEFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OWDNZMXTFKWHAY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-methyl-6-(2-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC2=CN=C(N)N=C2N(C)C1=O OWDNZMXTFKWHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 314
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 180
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 113
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 107
- 239000000047 product Substances 0.000 description 84
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 79
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 52
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 45
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 31
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 26
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- GYCLATOFCGMDCS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound OC1=NC2=NC(N)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl GYCLATOFCGMDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- LCKCHOMHDSHDJF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(SC)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl LCKCHOMHDSHDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 6
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 6
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 6
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 6
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXSMLHFRHDAPCE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(methylamino)pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CNC1=NC(N)=NC=C1C=O PXSMLHFRHDAPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BADVXFUKYQHVBO-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl BADVXFUKYQHVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- WZUYRUCXPBGUOM-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidin-2-amine Chemical class N1=CC=CC2=NC(N)=NC=C21 WZUYRUCXPBGUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AOEJUUCUKRUCEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CC#N AOEJUUCUKRUCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTLKENCFQIAAJK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-6-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC=C(C#N)C(=O)N1 XTLKENCFQIAAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- GACTZGDNEYDRRN-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-8-ethyl-2-methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl GACTZGDNEYDRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical class NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGUCZWYLSKPURM-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CNC1=NC(SC)=NC=C1C=O WGUCZWYLSKPURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGIRTCCCRNZFSQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC=C(C#N)C(Cl)=N1 IGIRTCCCRNZFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSVMKZJNKXEGIN-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical class C1=NC=NC2=NC(=O)CC=C21 JSVMKZJNKXEGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 3
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000005694 halopyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVBZDRKTCAJYLN-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=NC=NC2=CC(N)=CN=C21 UVBZDRKTCAJYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC#N WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABOLDLVTFQCAHP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC#N ABOLDLVTFQCAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQUXBIDNWAFZLO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-(2-methylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(CC(C)C)C2=NC(N)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl AQUXBIDNWAFZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUIUBDNROOVQI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-7-thione Chemical compound S=C1N(C)C2=NC(N)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WJUIUBDNROOVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URPMELUGCLZPCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-propylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(CCC)C2=NC(N)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl URPMELUGCLZPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRNVMCXGAZFVMN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-butyl-6-(2,6-dichlorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(CCCC)C2=NC(N)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZRNVMCXGAZFVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSEYKDNBMMUBTH-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-8-ethyl-6-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(C=3C=CC=CC=3)C(=O)N(CC)C2=NC=1NC1=CC=CC=C1 HSEYKDNBMMUBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SRHAOKRCKAAHLB-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-8-ethyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(SC)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl SRHAOKRCKAAHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBGDFSNTQAQYRD-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YBGDFSNTQAQYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HFTNNOZFRQLFQB-UHFFFAOYSA-N ethenoxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC=C HFTNNOZFRQLFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDDZMXQAZJMGPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methylamino)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1NC VDDZMXQAZJMGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1Cl SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WECNRVNLIPIUEN-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,6-dichlorophenyl)-8-ethyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ylidene]acetamide Chemical compound CC(=O)N=C1N(CC)C2=NC(SC)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WECNRVNLIPIUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CC=N1 CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1 ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVYKGGUDGOFMCF-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethanol;sodium Chemical compound [Na].CCOC(C)O ZVYKGGUDGOFMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEZZEOHNSDWFOS-UHFFFAOYSA-N 1-iodohex-3-ene Chemical compound CCC=CCCI PEZZEOHNSDWFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003456 2,6-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(*)C(=C1[H])[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPVVBKDFLCZFT-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylamino)-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C(=O)N(C)C2=NC=1NC1CCCCC1 SPPVVBKDFLCZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAQZDZHAWDJHJF-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CO1 XAQZDZHAWDJHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRIXVSKQGIVOTD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-(3-phenylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(CCCC=2C=CC=CC=2)C2=NC(N)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl NRIXVSKQGIVOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBVMUPBNZYODAD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C2=NC(N)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl RBVMUPBNZYODAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQDVHGJYRQHKDS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-[3-(dimethylamino)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(CCCN(C)C)C2=NC(N)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl GQDVHGJYRQHKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZYDUHZJJDQHA-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-6-(3,5-dimethylphenyl)-8-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(C=3C=C(C)C=C(C)C=3)C(=O)N(CC)C2=NC=1NC1=CC=CC=C1 ANZYDUHZJJDQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXGUFQFMTFDRMC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylpiperazine Chemical compound C1CC1C1NCCNC1 SXGUFQFMTFDRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPUAPGRZGJOIBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=NC(SC)=NC=C21 WPUAPGRZGJOIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQRMWUNUKVUHQO-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CC=CC2=C1 OQRMWUNUKVUHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWDVLDJVZIHA-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC#N)=CC=C21 LPCWDVLDJVZIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJFSDHYITXRUPT-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinyl-1h-pyrimidine Chemical class O=S=C1N=CC=CN1 DJFSDHYITXRUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CS1 CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1OC XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXKRSMDVDRFSBV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCCN)CC1 NXKRSMDVDRFSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDZKNPQAPGGAFJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical class NC1=NC=NC=C1C=O PDZKNPQAPGGAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005696 4-halopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OBHFIWYKTXHXKN-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-8-ethyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-imine Chemical compound N=C1N(CC)C2=NC(SC)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl OBHFIWYKTXHXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGZLCVPKWOCDZ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NC)=NC=C2C=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl UZGZLCVPKWOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOKSFKATMBKCHB-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(pyridin-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C(=O)N(C)C2=NC=1NC1=CC=NC=C1 YOKSFKATMBKCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORFNYWLKDSNNF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-5-phenyl-1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C(=NC(N)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SORFNYWLKDSNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYNDHKAKRXRMZ-UHFFFAOYSA-N 7-imino-8-methyl-6-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound N=C1N(C)C2=NC(N)=NC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 DNYNDHKAKRXRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 7-ketodehydroepiandrosterone Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 0.000 description 1
- WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical class N1=CN=C2NC(=O)C=CC2=C1 WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000201370 Autographa californica nucleopolyhedrovirus Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKVZMEVWDADKHC-UHFFFAOYSA-N Cl.Cn1c2[nH]c(=O)ncc2cc(-c2c(Cl)cccc2Cl)c1=N Chemical compound Cl.Cn1c2[nH]c(=O)ncc2cc(-c2c(Cl)cccc2Cl)c1=N LKVZMEVWDADKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000846416 Homo sapiens Fibroblast growth factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108010058765 Oncogene Protein pp60(v-src) Proteins 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100037596 Platelet-derived growth factor subunit A Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 102100031167 Tyrosine-protein kinase CSK Human genes 0.000 description 1
- 101710086605 Tyrosine-protein kinase CSK Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150046773 V-SRC gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- IKEBXDQECRVZEU-UHFFFAOYSA-N [H+].[H+].[H+].[PH4+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O Chemical class [H+].[H+].[H+].[PH4+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O IKEBXDQECRVZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- BVQHHUQLZPXYAQ-UHFFFAOYSA-N acetyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)=O BVQHHUQLZPXYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGPKUAJPRLFEIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(ethylamino)-2-methylsulfinylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCNC1=NC(S(C)=O)=NC=C1C(=O)OCC BGPKUAJPRLFEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012757 fluorescence staining Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- JILXUIANNUALRZ-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCCN JILXUIANNUALRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940100460 peg-100 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLCSNYFRXVGJJF-UHFFFAOYSA-N propanoyl iodide Chemical compound CCC(I)=O GLCSNYFRXVGJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNYFAJZQMFNULQ-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-3-amine;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CN=C1 XNYFAJZQMFNULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGHXQFTWKRQTG-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC=N1 QDGHXQFTWKRQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- BVUAIIPVLGTEMU-UHFFFAOYSA-N sodium;2-ethoxyethanolate Chemical compound [Na+].CCOCC[O-] BVUAIIPVLGTEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940052907 telazol Drugs 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007143 thioglycolate medium Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-amine Chemical compound NC1=CC=CS1 GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N tricaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki pirydo[2,3-d]pirymidynowe o wzorze I wzór I w którym X oznacza NH, N-acyl, O lub S; R 1 oznacza grupe o wzorze NR3 R4, SR3, lub OR3; R2 oznacza grupe o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl an oznacza 0,1,2 lub3, grupe heteroaromatyczna, cykloalkil, C 1 -C6-alkanoil, C 1 -C6-alkil, C2-C6-alkenyl 1 C2-C6 -alkinyl, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe moga byc podstawione przez grupe N R5R6, fenyl, pod- stawiony fenyl, tioalkil, alkiloksyl, grupe hydroksylowa, grupe karboksylowa, atom chlorowca, cykloalkil, przy czym R5 i R6 niezaleznie oz- naczaja atom wodoru, C 1 -C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupe o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony feny] a n oznacza 0,1,2 lub 3, cykloalkil, grupe heteroaromatyczna, a R5 1 R6 razem z atomem azotu do którego s a przylaczone m oga tworzyc pierscien o 3 do 7 atomach wegla i ewentualnie zawierajacy 1,2 lub 3 heteroatomy, wybrane sposród atomów azotu, atomu tlenu i atomu siar- ki; Rs 1 R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe (CH2)nPh w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,1,2 lub 3, grupe heteroaromatyczna, cykloalkil, C 2 -C6-alkanoil, C2-C6-alkil, C2-C6-al kenyl i C2-C6-alkmyl, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe 1 alkinylowe moga byc podstawione przez grupe N R 5R6, fenyl, podstawiony fenyl, tioalkil, alkiloksyl, grupe hydroksylowa, grupe karboksy- lowa, atom chlorowca, cykloalkil, przy czym R5 i R6 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, C 1 -C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupe o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0 ,1 ,2 l ub 3, cykloalkil, grupe heteroaromatyczna, a R 5 i R6 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone m oga tworzyc pierscien o 3 do 7 atomach wegla 1 ewentualnie zawierajacy 1,2 lub 3 hete- roatomy, wybrane sposród atomów azotu, atomu tlenu i atomu siarki; R4 moze dodatkowo oznaczac grupe o wzorze -C(=O )R3, -C(=O )O R3, SO2R3. SO2NR5R6, C(=O )NRsR6, C(=S)NRsR6, C(=NH)R3, -C(=NH)NR5R6, a R3 i R4 m oga razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworzyc pierscien o 3 do 7 atomach wegla 1 ewentualnie zawierajacy 1,2 lub 3 heteroatomy, wybrane sposród atomów azotu, tle- nu i siarki, Ar oznacza fenyl, podstawiony fenyl lub grupe heteroaromatyczna; i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowych związków pirydo[2,3-d]pirymidyn i kompozycji je zawierających przeznaczonych do inhibitowania białka kinazy tyrozynowej (PTK) pośredniczącego w proliferacji komórkowej, do inhibitowania proliferacji komórkowej i aktywności enzymatycznej białka kinazy tyrozynowej.
Wiele stanów chorobowych charakteryzuje się niekontrolowaną proliferacją i różnicowaniem się komórek. Te stany chorobowe obejmująróżne typy komórek i chorób, takie jak rak, miażdżyca tętnic i nawrót zwężenia. Ważnymi wydarzeniami biologicznymi w mechanizmach patologii chorób proliferacyjnych są stymulacja czynnika wzrostu, autofosforylacja i fosforylacja substratów białka wewnątrzkomórkowego.
W normalnych komórkach fosforylacja reszt tyrozynowych substratu białkowego spełnia krytyczną funkcję w wewnątrzkomórkowej ścieżce przesyłania sygnału wzrostu, inicjowanego przez stymulowane pozakomórkowe receptory czynnika wzrostu. Np., połączenie czynników wzrostu, takich jak komórkowy czynnik wzrostu pochodzący z płytek (PDGF), czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), i naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) z ich odpowiednimi receptorami pozakomórkowymi aktywuje wewnątrzkomórkowe domeny enzymu kinazy tyrozynowej tych receptorów, katalizując przez to fosforylację albo substratów wewnątrzkomórkowych, albo samych receptorów. Fosforylacja receptorów czynnika wzrostu jako reakcja na ligand wiążący jest znana jako autofosforylacja.
Np., receptor eGf zawiera jako swoje dwa najważniejsze ligandy EGF i transformujący czynnik wzrostu α (TGFa). Receptory okazują się mieć tylko niewielkie funkcje u normalnych dorosłych ludzi, ale są uwikłane w procesy chorobowe znacznej części wszystkich chorób rakowych, zwłaszcza raka okrężnicy i raka piersi. Ściśle spokrewnione receptory Erb-B2 i Erb-B3 mająjako ich główne ligandy rodzinę heregulin, a nadekspresję i mutację receptora wskazuje się jednoznacznie jako główny czynnik w złych rokowaniach raka piersi.
Proliferacja i ukierunkowana migracja komórek naczyniowych mięśni gładkich (VSMC) są istotnymi częściami takich procesów jak przebudowa naczyń, nawrót zwężenia naczyń i miażdżyca tętnic. Czynnik wzrostu pochodzący z płytekjestjednym z najmocniejszych endogennych mitogenów VSMC i chemicznych czynników powinowactwa. Podwyższoną naczyniową ekspresję mRNA łańcuchów PDGF-A i -B oraz receptorów PDGF obserwowano u szczurów w balonowo uszkodzonych tętnicach szyjnych [(J. Cell. Biol., 111:21^^-2158 (1990)]. W tym modelu uszkodzenia, infuzja PDGF także bardzo zwiększą pogrubienie błony wewnętrznej naczynia i migrację VSCM [J. Clin. Invest., 89:507-511 (1992)]. Co więcej, przeciwciała neutralizujące
184 093
PDGF znacznie zmniejszają pogrubienie błony wewnętrznej naczynia następujące po balonowym uszkodzeniu tętnicy [Science, 253:1129 -1132 (1991)]. Wykazano, że tryptosynowy receptor inhibitorów kinazy tyrozyny, blokujący ścieżkę przenoszenia sygnału PDGF inhibituje stymulowaną fosforylację receptora kinazy tyrozynowej in vivo w modelu szczura z mankietowym uszkodzeniem naczyń ([Drug Develop. Res., 29:158 -166 (1993)].
Zarówno kwasowy czynnik wzrostu fibroblastów (aFGF) jak i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF) wykazująwiele działań biologicznych, włącznie ze zdolnością do przyspieszania proliferacji i różnicowania komórek. Bezpośredni dowód potwierdzający uwikłanie FGF w VSMC został przedstawiony przez Lindnera i Reidy [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3739-3743 (1991)], którzy wykazali, że układowa injekcja neutralizującego przeciwciała przeciw bFGF przed balonową plastyką tętnic szyjnych szczura inhibituje wywołaną przez zranienie przyśrodkową proliferację SMC mierzoną po dwóch dniach od zranienia o więcej niż 80%. Prawdopodobnie bFGF uwalniany z uszkodzonych komórek działa podobnie jak parakryna, pobudzając wzrost VSMC. Ostatnio Lindner i Reidy [Cir. Res., 73:589-595 (1993) wykazali wzrost ekspresji obu mRNA zarówno dla bFGF jak i FGFR-1 w replikacji VSMC i śródbłonka w preparatach balonowo uszkodzonych tętnic szyjnych szczura. Dane dostarczają dowodu, że w uszkodzonych tętnicach układ ligand/receptor bFGF i FGFR-1 może być uwikłany w ciągłą proliferacyjną reakcję VSMC, prowadzącą do utworzenia nowej błony wewnętrznej naczynia.
Buchdunger i inni. Proc. Natl. Acad. Sci., Vol 92, marzec 1995,2558 - 2562 zrelacjonowali hamowanie ścieżki przenoszenia sygnału PDGF zarówno in vi/ro jak i in vivo przez inhibitor receptora PDGF białka kinazy tyrozynowej. Związek ten wykazywał działanie przeciwnowotworowe w modelach nowotworowych z użyciem linii komórkowych gwiaździaka.
Tak więc, EGF, PDGF, FGF i inne czynniki wzrostu grają podstawową rolę w mechanizmach patologii chorób związanych z proliferacją komórek, takich jak rak, miażdżyca tętnic i nawrót zwężenia. Po połączeniu z ich odpowiednimi receptorami, te czynniki wzrostu stymulują aktywność kinazy tyrozynowej jako jedno z początkowych zdarzeń biochemicznych, prowadzących do syntezy DNA i podziału komórek. Wynika stąd, że związki inhibitujące białko kinazy tyrozynowej związane ze ścieżkami przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego czynnika wzrostu są przydatnymi środkami do leczenia chorób związanych z proliferacją komórek. Obecnie odkryto, że pewne pirydo[2,3-d]pirymidyny inhibitują białko kinazy tyrozynowej i sąprzydatne do leczenia miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia tętnic i raka oraz do zapobiegania tym chorobom.
Znanych jest szereg pirydo[2,3-d]pirymidyn. Np., w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3534039 ujawniono szereg związków 2,7-diamino-6-arylopirydo[2,3-d]pirymidynowych jako środki diuretyczne; w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3639401 ujawniono szereg związków 6-arylo-2,7-bis[(trialkilosililo)amino]pirydo[2,3-d]pirymidynowych jako środki diuretyczne; w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4271164 ujawniono szereg 6-podstawionych arylopirydo [2,3-d]pirymidyno-7-amin i ich pochodnych jako środki przeciwnadciśnieniowe; w opublikowanym opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0537463 A2 ujawniono szereg podstawionych pirydo[2,3-d]pirymidyn, przydatnych jako herbicydy. Żadna z cytowanych publikacji nie dotyczy związków według wynalazku ani nie sugeruje, że związki takie są użyteczne do leczenia miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia tętnic i raka.
Według wynalazku nowe związki pirydo[2,3-d]pirymidynowe mają wzór I
wzór I
184 093 w którym X oznacza NH, N-acyl, O lub S; R1 oznacza grupę o wzorze NR3R4, SR3, lub OR3; R2 oznacza grupę o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,1,2 lub 3; grupę heteroaromatyczną, cykloalkil, CrC6-alkanoil, C2-C6-alkil, C2-C6-aIkenyl i C2-C6-alkinyl, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mogą być podstawione przez grupę NR5R6, fenyl, podstawiony fenyl, tioalkil, alkiloksyl, grupę hydroksylową, grupę karboksylową, atom chlorowca, cykloalkil, przy czym R5 i R niezależnie oznaczająatom wodoru, CrC6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupę o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,1,2 lub 3; cykloalkil, grupę heteroaromatyczną, a R5 i R6 razem z atomem azotu do którego sąprzyłączone mogą tworzyć pierścień o 3 do 7 atomach węgla i ewentualnie zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, atomu tlenu i atomu siarki; R3 i R4 niezależnie oznaczająatom wodoru, grupę (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0, 1, 2 lub 3; grupę heteroaromatyczną, cykloalkil, CrC6-alkanoil, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl i C2-C6-alkinyl, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mogąbyć podstawione przez grupę NR5R6, fenyl, podstawiony fenyl, tioalkil, alkiloksyl, grupę hydroksylową, grupę karboksylową, atom chlorowca, cykloalkil, przy czym Rs i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru, CrC6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupę o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,1,2 lub 3, cykloalkil, grupę heteroaromatyczną, a R5 i R6 razem z atomem azotu do którego sąprzyłączone mogą tworzyć pierścień o 3 do 7 atomach węgla i ewentualnie zawierający 12 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, atomu tlenu i atomu siarki; R4 może dodatkowo oznaczać grupę o wzorze -C(=O)R3, -C(=O)OR2, -SO2R3, SO2NR5R6, C(=O)NR5Rń, C(=S)NR5R6, C(=NH)R3, C(=NH)NR5R6, a R3 i R4 mogą razem z atom azotu, do którego sąprzyłączone, tworzyć pierścień o 3 do 7 atomach węgla i ewentualnie zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki; Ar oznacza fenyl, podstawiony fenyl lub grupę heteroaromatyczną; i jego farmaceutycznie dopuszczalną. sól.
Korzystne związki mają powyższy wzór, w którym Ar oznacza fenyl lub fenyl podstawiony 1 lub 2 grupami, wybranymi spośród C2-C6-alkilu i atomu chlorowca, zwłaszcza atomu chlorowca, takiego jak atom chloru lub atom bromu.
Dalszymi korzystnymi związkami są te, w których R2 oznacza CrC^-alkil, C2-C6-alkenyl, grupa o wzorze (CH2)nPh, takajak fenyl lub benzyl, lub C3-C6-cykloalkil, takijakcyklopropyl.
Szczególnie korzystna grupa związków ma powyższy wzór, w którym X oznacza O.
Inną korzystną grupą związków są związki, w których X oznacza NH. Są to iminy, i są one szczególnie przydatnejako związki pośrednie, prowadzące do związków, w których X oznacza O.
Dalsze korzystne związki mają powyższy wzór, w którym R1 oznacza NH2 lub NHR3, gdzieR3 oznacza CrC6-alkil, ewentualnie podstawiony grupą NR5R.6.
Szczególnie korzystna grupa związków według wynalazku ma wzór
w którym R, oznacza grupę o wzorze NR3R4, OR3 lub SR4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub C1 -C 6-alkil, a R4 oznacza atom wodoru lub C1 -C6-alkanoil;R2 oznacza C1 -C6-alkil, a R7 i Rg niezależnie oznaczają C(-C6-alkil lub atom chlorowca, zwłaszcza atom chloru, fluoru lub bromu. Korzystne grupy alkilowe sąpodstawione grupąo wzorze NR5R6, w którym R5 i R6 oznaczająatom wodoru lub alkil, albo razem z atomem azotu, do którego sąprzyłączone, tworząpierścień cykliczny zawierający 2 heteroatomy, np. o wzorach
184 093
ΛΛ
Ο Ν
W w których Rg oznacza atom wodoru, C,-C6-aikil lub grupę o wzorze (CH2)nPh. Inna korzystna grupa związków ma wzór
-Acyl w którym Rj, R2, R7 i Rg mają wyżej podane znaczenie. Inna korzystna grupa związków ma wzór
w którym Rj, R3, R7 i Rg mają wyżej podane znaczenie.
Należy przyznać, że gdy R2 oznacza atom wodoru, związki te mogą istnieć w następujących postaciach tautomerycznych
Najkorzystniejsze związki według wynalazku mają wzór
w którym R2, R7, Rg i Ar mają wyżej podane znaczenie.
184 093
Idealnie, R2, oznacza alkil, taki jak metyl lub etyl, a R7 i R8 oznaczają atom chlorowca, taki jak atom chloru lub bromu. Najkorzystniejszą grupą Ar jest fenyl, zwłaszcza fenyl podstawiony jedną, dwoma lub trzema grupami, wybranymi spośród atomów chlorowca, C,-C6-alkilu, hydroksylu, CrC6-alkoksylu, karboksylu, C1-C6-alkoksykarbonylu, i Cj-C^alkilu podstawionego grupą hydroksylową, karboksylową alkoksykarbonylową, aminową Cj^-alkiloaminową i di-Cj^-alkiloaminową Szczególnie korzystna grupa takich związków ma wzór
w którym Rj0 oznacza fenyl, atom chloru, atom bromu, metyl, metoksyl, hydroksyl, hydroksymetyl, 2-dietyloaminoetoksyl, metoksykarbonylometyl, karboksyl, karboksymetyl, etoksykarbonyl, 2-karboksyetyl lub 2-etoksykarbonyloetyl.
Wynalazek zapewnia także preparaty farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką.
Związki wchodzące w zakres wynalazku mają szczególne powinowactwo do jednego lub większej liczby miejsc substratowych domen kinazy tyrozynowej EGF i innych receptorów z rodziny EGF, takich jak erb B2,3 i 4; FGF, PDGF, V-src i C-src. Związki według wynalazku skutecznie inhibitują. autofosforylację PDGF receptora i inhibitują proliferację i migrację komórek naczyniowych mięśni gładkich.
Jako inhibitory białka kinazy, związki według wynalazku są przydatne do zwalczania zaburzeń proliferacyjnych włącznie z leukemią, rakiem, łuszczycą, proliferacją komórek naczyniowych mięśni gładkich związaną z miażdżycą tętnic, pooperacyjnym zwężeniem naczyń i nawrotem zwężenia naczyń u ssaków·.
Dalsząpostacią wynalazku jest sposób leczenia pacjentów cierpiących na choroby spowodowane przez proliferację komórek naczyniowych mięśni gładkich. Sposób ten obejmuje inhibitowanie proliferacji komórek naczyniowych mięśni gładkich przez podawanie skutecznie działającej ilości związku o wzorze I pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia.
Szczegółowy opis wynalazku
Związki według wynalazku mogą istnieć w postaci niesolwatowej jak również w postaci solwatów, włącznie z wodzianami. Zwykle, postacie solwatu, włącznie z postacią wodzianu, są równoważne postaci niesolwatowanej i wchodzą w zakres wynalazku.
W związkach o wzorze i określenie „Ci-C6-alkil” oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik węglowodorowy o 1 do 6 atomach węgla, i obejmuje np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, n-heksyl, i podobne.
„Atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu.
„C2-C6-alkenyl oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik węglowodorowy o 2 do 6 atomach węgla i jednym podwójnym wiązaniu, i obejmuje etenyl, 3-buten-1-yl, 2-etenylobutyl,
3-heksen-1-yl, i podobne. Zwykle, grupy C2-C6-alkinylowe obejmują propynyl, 2-butyn-1-yl, 3-pentyn-l-yl, i podobne.
„C3-C6-cykloalkil” oznacza cykliczną grupę węglowodorową, taką jak cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl i cyklopentyl.
184 093 „C-Cg-alkoksyl” oznacza grupy alkilowe wspomniane wyżej, związane poprzez atom tlenu. Przykładowymi takimi grupami sągrupy metoksy, etoksy, izopropoksy, t-butoksy, i podobne.
Grupy „C,-C6-alkanoilowe” są grupami alkilowymi połączonymi poprzez karbonyl, to O I znaczy grupy o wzorze Ci-Cs-alkil-C-. Takie grupy obejmująformyl, acetyl, propionyl, butyryl, i izobutyryl.
„Acyl” oznacza grupę alkilową lub arylową(Ar), przyłączoną poprzez grupę karbonylową -C(=O)-. Np., acyl obejmuje C1-C6-alkanoil, włącznie z podstawionym alkanoilem, w którym część alkilowa może być podstawiona grupą NR5R6 lub grupą karbocykliczną. lub heterocykliczną. Do typowych grup acylowych należą acetyl, benzoil, i podobne grupy.
Grupy alkilowa, alkenylowa, alkoksylowa i alkinylowa, opisane poprzednio, mogą być podstawione. Grupami podstawiającymi, które mogą być częścią grup alkilowej, alkenylowej, alkoksylowej i alkinylowej są grupa NR5R6, fenyl, podstawiony 5 fenyl, tioalkil (C1-C6), C1-C6-alkoksyl, hydroksyl, karboksyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, atom chlorowca, cykloalkil, i 5lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny, zawierający 1 lub 2 heteroatomy, wybranych spośród atomów azotu, podstawionego atomu azotu, tlenu i siarki. „Podstawiony atom azotu” oznaczą atom azotu podstawiony CrC6-alkilem lub grupą (CH2)nPh.
Przykładowymi podstawionymi grupami alkilowymi są więc 2-aminoetyl, 2-dietyloaminometyl, 2-dimetyloaminopropyl, etoksykarbonylometyl, 3-fenylobutyl, metylosulfanilometyl, metoksymetyl, 3-hydroksypentyl, 2-karboksybutyl, 4-chlorobutyl, 3-cyklopropylopropyl, 3-morfolinopropyl, piperazynylometyl, i 2-(4-metylopiperazynylo)etyl.
Do przykładowych podstawionych grup alkenylowych należą więc 2-dietyloaminoetenyl, 3-amino-2-butenyl, 3-(1-piperazynylo)-1-propenyl, 3-hydroksy-1-propenyl, 2-(1-s-triazynylo)-etenyl, 3-fenylo-3-pentenyl, i podobne.
Do przykładowych podstawionych grup alkinylowych należą więc 2-metoksyetynyl,
2- etylosulfaniloetynyl, 4-(1-piperazynylo)-3-butynyl, 3-fenylo-5-heksynyl, 3-dietyloamino-3-butynyl, 4-cyklobutylo-4-heksynyl, i podobne.
Do typowych podstawionych grup alkoksylowych należą aminometoksyl, trifiuorometoksyl, 2-dietyloaminoetoksyl, 2-etoksykarbonyloetoksyl, 3-hydroksypropoksyl, 6-karboksyheksyloksyl, i podobne.
Ponadto, do przykładowych podstawionych grup alkilowych, alkenylowych i alkinylowych należą dimetyloaminometyl, karboksymetyl, 4-dietyloammo-3-buten-1-yl, 5-etylometyloamino-3-pentyn-1-yl, 4-morfolinobutyl, 4-tetrahydropirydynylobutylo-3-imidazolidyn-1-ylopropyl, 4-tetrahydrotiazol-3-ylobutyl, fenylometyl, 3-chlorofenylometyl, i podobne.
Określenia „Ar” oznacza niepodstawione i podstawione grupy aromatyczne i heteroaromatyczne. Grupy heteroaromatyczne mają 4 do 9 atomów w pierścieniu, przy czym jeden do czterech z nich jest wybranych spośród atomów O, S i N. Korzystne grupy zawierają 1 do 2 heteroatomów w 5- lub 6-członowym pierścieniu aromatycznym. Należą do nich układy mono- i bicykliczne. Do typowych grup Ar należą fenyl, 3-chlorofenyl, 2,6-dibromofenyl, pirydyl,
3- metylopirydyl, benzoteenyl, e,4,6-trib6omorenyL 4n^tl^4o-^itn/^tbu^i^^rL· euranyl, a,4-dietylofuranyl, naftyl, 0,7-dichloronaytnl, i podobne.
Korzystnymi grupami Ar są fenyl i fenyl podstawiony 1,2 lub 3 grupami niezależnie wybranymi spośród atomów chlorowca, alkilu, alkoksylu, grupy tio, tioalkilu, hydroksylu, grupy o alkanoilowej, -CN, -NO2 -COOR8, -CF3, grupy alkanoiloksylowej, lub grupy aminowej o wzorze -NR5R6. Grupy alkilowe i alkoksylowe mogą być podstawione, jak opisano dnio. Np., do typowych grup należy karOoksnalkil, to znaczy C1-C6-alkil
I
COOH alkoksykarbonyloalkilo- C1-C6-alkil, hydroksyalkil i hydroksyCOO- C1-C6-alkil
184 093 alkoksyl, (ϋ)θ lub r CrC6-alkil, i alkoksyalkil, to znaczy CpR-alkil.
I I
OH O-alkil
Najkorzystniejszyjest dipodstawiony fenyl, a szczególnie korzystnyjest 2,6-dipodstawiony fenyl.
Do typowych podstawionych grup fenylowych Ar należą więc grupy 2-aminofenylowa,
3- chloro-4-metoksyfenylowa, 2,6-dimetylofenylowa, 2,6-dietylofenylowa, 2-n-heksylo-3fluorofenylowa, 3-hydroksyfenylowa, 4-hydroksymetylofenylowa, 3,4-dimetoksyfenylowa, 2,6-dichlorofenylowa, 4-(3-aminopropoksy)fenylowa, 2,6-difluorofenylowa, 2-chloro-6-metylofenylowa, 2,4,6-trichlorofenylowa, 2,6-dimetoksyfenylowa, 4-(dietyloaminoetoksy)fenylowa, 2,6-dihydroksyfenylowa, 2,6-dibromofenylowa, 2,6-dinitrofenylowa, 2,6-di (trifluorometylo)fenylowa, 3-(dimetyloaminoetylo)fenylowa, 2,6-dimetylofenylowa, 2,3,6-trimetylofenylowa, 2,6-dibromo-4-metylofenylowa, i podobne.
W korzystnej postaci, IR we wzorze I oznacza grupę o wzorze -NR3R, w którym R3 R4 niezależnie oznai^i^iaj^atom wodoru;, CpCg-alkil, (R-R-alkil podstawiony grupąo wzorze -NR5R.6, i w którym R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza R^-alkanoil lub alkanoil podstawiony grupą COOH.
Przykładowe takie grupy -NR3R4 obejmują grupę aminową, metyloaminową, diizopropyloaminową, acetyloaminową, propionyloaminową, 3-aminopropyloaminową, 3-etylojminobutyloaminową, 3-di-n-propyloaminopropyloaminową, 4-dietyloaminobutyloaminową, i 3-karboksypropionyloaminową. R31R4, razem z atomem azotu, do którego sąprzyłączone, mogą tworzyć pierścień, który może zawierać 2 lub większą liczbę heteroatomów, korzystnie atomów azotu. Przykładowe takie cykliczne grupy NR3R4 obejmują pirolidynyl, piperazynyl,
4- metylopiperazynyl, 4-benzylopipernzynyr pnydynyL piperydypyf pirazynyl, morfoimyr, i podobne. R3 i R4 mog^ponadto tworzyć pierścień cykliczny, podstawiony 1 lub 2 grupami okso. Np., gdy R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza alkanoil (to znaczy grupę Cj-Cj-alkil-Cj^O)), w której grupa alkilowa zawiera podstawnik, taki j ak grupa karboksylowa lub atom chlorowca, to grupy takie można caklizywać, tworząc cykliczne ketony. Do typowych takich grup pαleżą2-kytopirylidapal i 1-nirylidynalo-2,5-dion. Jak wspomniano poprzednio, korzystną grupą związków sązwiązki, w których R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza aryl, zwłaszcza fenyl i fenyl podstawiony grupami takimi jak aminoalkil i aminoarkyksal, np. dimytaloαminyetal i dimetalyamipoytyksal. '
Związki o wzorze I sąponadto zdolne do tworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tak z kwasamijak i/lub z zasadami. Wszystkie te postacie wchodząw zakres wynalazku.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze I obejmują sole pochodzące od kwasów nieorganicznych, takichjak kwas solny, azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorywa, jodywydorywa, fosforawy i podobne, jak również sole pochodzące od kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy mono- i dikαrboksaIywe, fypyIopodstawione kwasy alkanowe, kwasy hadroksyalkanowe, kwasy alkapydiowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe, i podobne. Do soli takich należą więc siarczany, pirysiarczapy, wodorosiarczany, siarczyny, wydyrysiarczypa, azotany, fosforany, mypywydorofosforjpy, diwodyryfosforapy, metafosforany, pirofosforapy, chlorki, bromki, jodki, octany, prop^nia^, kaprylany, izymaślana, szczawiany, mawiany, bursztaniana, sole kwasu subarynowego, sebacaniαpy, fumarany, maleiniany, migdalany, benzoesany, chlorybyozoesapy, mety^benzoesany, d^itrobenzoesany, ftalany, benzynysulfoniαna, toluepysulfoniαpa, fypalyyctαpy, cytryniany, mleczany, maleipiany, winiany, mytαnosulfyniapy, i podobne. W grę wchodzą także sole aminokwasów, takie jak a^many i podobne, i glukyniapy, galakturypiane [patrz, np. Berge S.M. et al „Pharmaceutical Salts”, J. of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977).
Sole addycyjne z kwasami wspomnianych zasadowych związków wytwarza się, kontaktując związek w postaci wolnej zasady z dostateczną ilością pożądanego kwasu, aby w znany sposób wytworzyć sól. Postać wolnej zasady można zregenerować przez kontaktowanie postaci soli z zasadą i wyodrębnianie w znany sposób wolnej zasady. Związki w postaci wolnej zasady
184 093 różnią się nieco od odpowiadających im postaci soli pewnymi właściwościami fizycznymi, takimi jak rozpuszczalność w polarnych rozpuszczalnikach, ale pod innymi względami sole sąrównowane dla celów wynalazku odpowiadającym im związkom w postaci wolnej zasady.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami tworzy się z metalami lub aminami, takimi jak metale alkaliczne i metale ziem alkalicznych lub organiczne aminy. Przykładowymi stosowanymi metalami są kationy sodu, potasu, magnezu, wapnia i podobne. Przykładowymi odpowiednimi aminami są N,N'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, cholina, dietanoloamina, etylenodiamina, N-metyloglukamina, i prokaina [patrz, np. Berge S.M. et al „Pharmaceutical Salts”, J. of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977).
Sole addycyjne z zasadami wspomnianych kwasowych związków (np. Gdy R3 oznacza grupę karboksyalkilową, taką jak karboksymetyl lub 3-karboksybutyl) wytwarza się, kontaktując związek w postaci wolnego kwasu z dostateczną ilością pożądanej zasady, aby w znany sposób wytworzyć sól. Postać wolnego kwasu można zregenerować przez kontaktowanie postaci soli z kwasem i wyodrębnianie w znany sposób związku w postaci wolnego kwasu. Związki w postaci wolnego kwasu różnią się nieco od odpowiadających im postaci soli pewnymi właściwościami fizycznymi, takimi jak rozpuszczalność w polarnych rozpuszczalnikach, ale pod innymi względami sole są równoważne dla celów wynalazku odpowiadającym im związkom w postaci wolnej zasady.
Chociaż opisane tu postacie wynalazku stanowią obecnie postacie korzystne, możliwe jest wiele innych. Nie zamierzą się tu wymieniać wszystkich możliwych równoważnych postaci lub odmian. Zrozumiałejest, że stosowane tu określenia majązaledwie charakter opisowy a nie ograniczający, i że można dokonywać różnych zmian bez wychodzenia poza ideę i zakres wynalazku.
Związki o wzorze I można wytwarzać według syntez przedstawionych na schematach 1 -7. Chociaż schematy te często podają konkretne struktury, zilustrowane metody odnoszą się szeroko do analogicznych związków o wzorze I, przy czym przykłada się właściwą uwagę do zabezpieczania i usuwania grup zabezpieczających reaktywne grupy funkcyjne standardowymi metodami stosowanymi w chemii organicznej. Np., grupy hydroksylowe, w celu zabezpieczenia przed niepożądanymi reakcjami ubocznymi, zwykle podczas reakcji chemicznych w innych miejscach cząsteczki muszą być przekształcone w estry lub etery. Grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową łatwo ulega usunięciu, dając wolną grupę hydroksylową. Grupy aminowe i grupy kwasów karboksylowych podobnie przekształca się w pochodne aby zabezpieczyć je przed niepożądanymi reakcjami ubocznymi. Typowe grupy zabezpieczające i sposoby ich przyłączania i odszczepiania opisano wyczerpująco w publikacji Greene and Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, John Wiley and Sons, New York, (2nd Ed, 1991), i McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press, New York, 1973.
Schemat 1 przedstawia typowy sposób wytwarzania pirydo[2,3-d]pirymidyn-7(8H)-onów i 7-(8H)-imidów według wynalazku, związków o wzorze I, w którym X oznacza o lub NH. Syntezę rozpoczyna się, poddając cyjanooctan, taki jak etoksymetylenocyjanooctan etylu reakcji z tiopseudomocznikiem, takim jak siarczan 2-metylo-2-tiopseudomocznika, z wytworzeniem
5-cyjano-4-hydroksy-2-(metylosulfanilo)pirymidyny. Reakcję tę opisano dokładniej w Helv.Chim.Acta., 42 : 763 - 772 (1959)). 4-hydroksypirymidynę poddaje się następnie reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak tlenochlorek fosforu lub chlorek tionylu, otrzymując 4-chlorowcopirymidynę, np. 5-cyjano-4-chloro-2-(metylosulfanilo)pirymidynę. Chlorowcopirymidynę poddaje się następnie reakcji z aminą R2NH2, otrzymując 5-cyjano-4-podstawioną-amino-2-(metylosulfanilo)pirymidynę.
Grupa R2 w stosowanej aminie może być grupą pożądaną w końcowym produkcie o wzorze I, np. alkilem takim jak metyl, lub R2może być grupą, którą można później usunąć, np. grupę benzylową lub podobny wytwarzając związki o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru. Związki, w których r2 oznacza atom wodoru można alkilować lub acylować znanymi sposobami.
Reakcję pomiędzy chlorowcopirymidyną a aminą o wzorze R2NH2 zwykle prowadzi się, mieszając równomolowe ilości chlorowcopirymidyny i aminy w organicznym rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak toluen, ksylen, chlorek metylenu, lub podobne,
184 093 w temperaturze około 50°C do około 150°C. Jeśli to pożądane, można stosować nadmiar aminy. Wytworzoną4-aminopirydynę poddaje się następnie reakcji z hydrazyną lub podstawionąhydrazyną aby wyprzeć grupę 2-metylosulfanilową, otrzymując 2-hydrazyno-4-podstawiona amina-5-cyjanopirymidynę. Hydrtazynopirymidynę poddaje się reakcji z azotynem sodowym w wodnym roztworze kwasu nieorganicznego, prowadząc dwuazowanie grupy hydrazynowej, otrzymując 2-azydo-4-(podstawiona amina)-5-cyjanopirymidynę. Reagowanie tego związku ze środkiem redukującym, takim jak nikiel Raneya, powoduje uwodornienie zarówno grupy cyjanowej jak i grupy azydowej z utworzeniem 2-amino-4-(podstawiona amina)-5-pirymidynokarboksyaldehydu.
4-(podstawiona amina)-5-pirymidynokarboksyaldehydy można alternatywnie wytwarzać, wychodząc z dostępnego w handlu estru kwasu 4-chlorowco-5-pirymidynokarboksylowego. Np., ester etylowy kwasu 2-metylosulfanilo-4-chloro-5-pirymidynokarboksylowego (dostępny z Aldrich Co.) można poddać reakcji z aminą R2NH2, takąjak metyloamina, benzyloamina lub podobna amina, wypierając grupę 4-chloro i otrzymując odpowiedni ester etylowy kwasu 2-metylosulfanilo-4-(podstawiona amina)-5-pirymidynokarboksylowego. Grupę estrową redukuje się do alkoholu, np. przez reakcję z wodorkiem litowoglinowym w tetrahydrofuranie, i następnie utlenia się grupę alkoholową do aldehydu w reakcji z utleniaczem, takim jak dichromian sodowy, tlenek magnezowy (II), lub podobnym, otrzymując odpowiedni 2-metylosulfanilo-4-(podstawiona amina)-5-pirymidynokarboksyaldehyd. Grupę 2-metylosulfanilową wypiera się hydrazyną, a grupę hydrazynowądwuazuje się i następnie redukuje jak opisano wyżej, otrzymując pożądany 2-amino-4-(podstawiona amina)-5-pirymidynokarboksyaldehyd.
Pirymidynokarboksyaldehyd poddaje się następnie reakcji z aryloacetonitrylem w obecności zasady i w rozpuszczalniku, takim jak ksylen, 2-etoksyetanol, dioksan, lub podobny, jak przedstawiono na schemacie 1. Do typowych zasad, które można stosować, należą wodorek sodu, metanolan sodowy, metaliczny sód, węglan potasowy, i podobne. Pirymidynokarboksyaldehyd i aryloacetonitryl zwykle stosuje się w ilościach w przybliżeniu równomolowych. Do typowych aryloacetonitryli, które można stosować, należą fenyloacetonitryl, 2,6-dichlorofenyloacetonitryl, 2,6-dimetylofenyloacetonitryl, o-toliloacetonitryl, pirydyloacetonitryl, furaniloacetonitryl, naftyloacetonitryl, i podobne. Reakcję zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak metylo- lub etylocellosolve, diglyme, dimetyloformamid, lub w podobnym rozpuszczalniku, w podwyższonej temperaturze od około 50°C do około 200°C i zwykle zostaje zakończona w ciągu od około 2 do około 24 godzin. Produkt, 6-arylo-7-imino-8-podstawiona-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamma o wzorze I, w którym X oznacza NH, a R1 oznacza grupę NR3R4 łatwo wyodrębnia się przez dodanie wody do mieszaniny reakcyjnej, co zwykle powoduje wytrącenie się produktu. Produkt iminowy można dalej oczyszczać, o ile to potrzebne, przez rekrystalizację z rozpuszczalników, takichjak octan etylu, aceton, izopropanol, i podobne, lub metodą chromatografii na stałych nośnikach, takich jak żel krzemionkowy.
Tak wytworzona 6-arylo-7-imino-8-podstawiona-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamina ma wzór
«2 w którym R2, R2. R4 i Ar mają wyżej podane znaczenie. Do tak wytworzonych imin należą związki o poniższych podstawnikach
184 093
R2 | R3 | R4 | Ar |
CH3 | H | CH3 | fenyl |
cyklopropyl | CH3 | CH3 | 3-metoksyfenyl |
3-butynyl | Et | acetyl | 1-naftyl |
3-chlorofenyl | H | H | 3-pirydyl |
3-aminopropyl | H | 2-furyl | 2-tienyl |
benzyl | -CH2-CH2-CH2-CH2 | 2,3,5-tribromofenyl HCl | |
Et | Et | Et | fenyl |
Et | H | -CHjCHj—/N—CH3 | fenyl |
Et | H | 0 | 2-jodofeny] |
Me | H | 2,6-dibromofenyl |
6- arylo-7-imino-8-podstawione-7,8-dihydropirydo[2,3-d]-pirymidyn-2-yloaminy są przydatnymi środkami terapeutycznymi, jak również związkami pośrednimi, gdyż łatwo je przekształcić w odpowiednią 7-ketopochodną przez proste ogrzewanie w kwasie nieorganicznym, takimjak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, lub podobne kwasy. Hydroliza zwykle ulega zakończeniu po około 5 do około 24 godzinach, gdy prowadzi się ją w temperaturze od około 60°C do około 200°C. Produkt, 2-amino-6-arylo-8-podstawiony-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on łatwo wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalnika reakcji, np. przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, i krystalizację ze zwykłych rozpuszczalników, takich jak octan etylu, aceton, tetrahydrofuran, i podobne rozpuszczalniki.
7- okso-pirydo[2,3-d]piiyimdyny według wynalazku można alternatywnie wytwarzać poprostu hydrolizując 7-aminopirydopirymidynę w kwasie nieorganicznym, jak to zilustrowano na schemacie 2. 7-aminopirydopirymidyn są łatwo dostępne sposobami opisanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3534039. 7-aminopirydopirymidynę po propstu rozpuszcza się w kwasie nieorganicznym, takim jak stężony kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, i podobne kwasy. Reakcja hydrolizy zwykle ulega zakończeniu po około 12 do około 24 godzinach, gdy prowadzi się ją w temperaturze od około 80°C do około 200°C. Produkt łatwo wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalnika reakcji i krystalizację z rozpuszczalnika, takiego jak dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, dioksan, lub podobne rozpuszczalniki.
7-okso-pirydo[2,3-d]pirymidyny można alternatywnie wytwarzać, poddając reakcji
2,4-diamino-5-pirymidynokarboksy-aldehyd z acetoestrem arylowym jak przedstawiono niżej:
184 093 gdzieR2, R3, R4 i Ar mają wyżej podane znaczenie, a alkil oznacza niższą grupę alkilową, takąjak metyl, etyl, izobutyl, i podobne. Reagenty zwykle miesza się razem w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub etyl cellosolve, a acetoester arylowy zwykle stosuje się w nadmiarze, np. w 0,5 do 1,0 molowym nadmiarze w stosunku do pirymidyny. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak metanolan sodowy lub wodorek sodu, i zwykle ulega ona zakończeniu w ciągu około 2 do około 24 godzinach, gdy prowadzi się jąw podwyższonej temperaturze od około 50°C do około 120°C. Wytworzone jako produkt 7-okso-pirydo[2,3-d]pirymidyny odzyskuje się przez usunięcie rozpuszczalnika reakcji i krystalizację produktu z organicznego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, octan etylu, lub podobne rozpuszczalniki. Proces można prowadzić, stosując 2-oksy (Rj = -OR3) i 2-tio (R, = -SR3) 4-amino-5-pirymidynokarboksyaldehydów, wytwarzając odpowiednie 7-oksy-2-oksy i 2-tiopirydo[2,3-d]pirymidyny według wynalazku.
Związki według wynalazku, w których we wzorze IR2 ma znaczenie inne niż atom wodoru łatwo wytwarza się, stosując w wyżej opisanej reakcji podstawioną aminę R2NH2, lub alternatywnie przez alkilowanie pirydopirymidyny, w którejR2 oznacza atom wodoru, np. jak zilustrowano na schemacie 2. Reakcję zwykle prowadzi się, mieszając pirydopirymidynę z równomolową ilością lub nadmiarem środka alkilującego, np. halogenku alkilu, takiego jak jodek metylu, bromek benzylu, jodek 3-heksen-1 -ylu, lub podobne, we wspólnym dla nich rozpuszczalniku, takim jak toluen, ksylen, dimetyloformamid, lub podobne. Można dodawać zasadę, takąjak wodorek sodu, aby katalizował reakcję i działał jako środek wiążący kwas. Produkt, 8-podstawioną pirydopirymidynę, łatwo wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalników reakcji i dalsze oczyszczanie, o ile to pożądane, przez chromatografię lub krystalizację z toluenu, acetonu i podobnych rozpuszczalników.
Schemat 3 ilustruje reakcję 2-aminopirydopirymidyn ze środkami acylującymi i diacylującymi, z utworzeniem amidów i cyklicznych układów aminowych. Np., 2-amino-pirydopirymidynę o wzorze:
w którymR2 ma znaczenie inne niż atom wodoru, X oznacza O lub S, a Ar ma wyżej podane znaczenie można poddawać reakcji z równomolową ilością lub z niewielkim nadmiarem halogenku kwasowego lub bezwodnika kwasu aby przeprowadzić acylowanie grupy 2-aminowej. Do typowych halogenków kwasowych należą chlorek acetylu, bromek benzoilu, jodek propionylu, i podobne. Do zwykle stosowanych bezwodników należąbezwodnik octowy, bezwodnik propionylowy, i mieszane bezwodniki, takie jak bezwodnik octowomasłowy. Do tworzenia cyklicznych imidów można stosować środki acylujące takich jak bezwodnik kwasu bursztynowego, jak przedstawiono na schemacie 3.
Związki według wynalazku, w których X oznacza S mają wzór:
184 093 w którymRb R2 i Ar mają wyżej podane znaczenie. Te pirydopirymidynotiony wytwarza się, poddając reakcji odpowiednie związki 7-okso (to znaczy związki, w których X = O) z równoważną ilościąreagenta Lawessonąlub z pięciosiarczkiem fosforu w rozpuszczalniku, korzystnie w pirydynie lub toluenie, w podwyższonej temperaturze od około 90°C do około 125°C w ciągu od około 1 do około 24 godzin. Produkt łatwo wyodrębnia się, po prostu usuwając wszystek rozpuszczalnik reakcji, i można go dalej oczyszczać, o ile to potrzebne, rutynowymi metodami, takimi jak krystalizacja, chromatografia, i podobne.
2-oksy, 2-tio, i 2-amino-pirydopirymidyny według wynalazku, związki o wzorze
można wytwarzać jak opisano na schematach 4 i 5.
Schemat 4 przedstawia sposób syntezy związków z zasadowym łańcuchem bocznym w pozycji 2 układu pierścieniowego pirydo[2,3-d]pirymidyny, np. gdy R oznacza grupę NR3R4 a R3 oznacza atom wodoru lub CrC6-alkil podstawiony grupą NR5R6 zaś R4 oznacza atom wodoru. W pierwszym etapie, aldehyd taki jak 4-metyloamino-2-metylosulfanilopirymidyno-5-karbaldehyd kondensuje się z pochodną acetonitrylu, takąjak 2,6-dichlorofenyloacetonitryl, we wspólnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, i w obecności 1 do 5 molowego nadmiaru zasady, korzystnie sproszkowanego węglanu potasowego lub węglanu cezu, w temperaturze korzystnie w granicach od 110°C do 153°C, w ciągu 0,5 do 25 godzin. Powstałe pochodne 7-imino-2-metylosulfanilowe są przydatne do wytwarzania różnych pochodnych 2-aminowych. Np., traktowanie 100 do 500% molowym nadmiarem pierwszorzędowej aminy, takiej jak N,N-dietyloamino-propyloamina, w temperaturze w granicach 100°C do 150°C, wciągu około 1 do około 24 godzin, daje odpowiednie 2-podstawione aminopochodne. W przypadku amin wrzących w temperaturze niższej niż około 100°C, np. metyloaminy, etyloaminy, propyloaminy, i podobnych amin, dla osiągnięcia odpowiedniej temperatury reakcji można stosować bombę ciśnieniową. Powstałe 2-amino-7-iminopochodne łatwo ulegają hydrolizie, jeśli trzeba, do 2-amino 7-oksopochodnych w reakcji z mocnym kwasem nieorganicznym, takim jak stężony kwas solny lub kwas siarkowy, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w ciągu dłuższego okresu czasu, w granicach od 6 godzin do 7 dni.
Alternatywnie, pochodne 7-imino-2-metylosulfanilowe można acylować w reakcji z halogenkiem acylu lub bezwodnikiem acylowym, wytwarzając odpowiednie 7-acyloimino-2-metylosulfanilopirydopirymidyny. Związki te można poddawać reakcji z aminą, jak opisano wyżej, aby przeprowadzić wyparcie grupy 2-metylosulfanilowej, otrzymując 2-aminopirydopirymidynę z grupą acyloiminową w pozycji 7 (to znaczy X = N-acyl). Pochodne 7-acyloimidowe można poddawać reakcji z mocnym kwasem, jak opisano wyżej, aby przeprowadzić hydrolizę grupy 7-acyloaminowej do grupy 7-okso.
Związki sulfanilowe o wzorze I, to znaczy związki w których R1 oznacza grupę SR3 dająsię łatwo utleniać do odpowiednich sulfotlenków i sulfonów w reakcji ze środkami takimi jak kwas m-chloronadbenzoesowy, nadtlenek wodoru, nadboran sodowy, wodoronadsiarczan potasowy, i podobne. Jak wspomniano wyżej, pochodne sulfanilowe, sulfinylowe i sulfonylowe o wzorze I są szczególnie przydatne do wytwarzania odpowiednich pochodnych aminowych, gdyż łatwo reagująz aminami (HNR3R4), podlegając reakcji nukleofilowego podstawienia. Jest to szczególnie korzystny sposób wytwarzania związków 2-aryloaminowych i 2-heteroaryloaminowych
184 093 według wynalazku (np. związków, w których R3 oznacza fenyl lub pirydyl). Reakcje poprzedzającego utleniania i nukleofilowego podstawienia zilustrowano na schemacie 6.
Utlenianie związku sulfanilowego o wzorze I osiąga się, poddając je reakcji z równomolową ilością utleniacza, korzystnie kwasu m-chloronadbenzoesowego, z wytworzeniem· odpowiedniego sulfotlenku, lub z dwoma molowymi równoważnikami, z wytworzeniem odpowiedniego sulfonu. Utlenianie zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chloroform lub dichlorometan, i zwykle ulega ono zakończeniu w ciągu 1 do 24 godzin gdy prowadzi się je w temperaturze 25°C do 45°C. Większe ilości utleniacza i dłuższe czasy reakcji zapewniają całkowite wytworzenie sulfonu. Odpowiedni sulfotlenek lub sulfon łatwo wyodrębnia się przez filtracj ę lub przez usunięcie rozpuszczalnika reakcj i przez odparowanie pod zmniej szonym ciśnieniem.
Aminy łatwo wypierają grupy sulfanilowe, sulfmylowe i sulfonylowe, tworząc związki o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę NR3R4. Jest to szczególnie korzystny sposób wytwarzania związków arylowoaminowych, to znaczy związków fenyloaminowych, podstawionych fenyloaminowych, heteroaryloaminowych (np. pirydyloaminowych, tienyloaminowych), i podstawionych związków heteroaryloaminowych (np. etylopirydoaminowych). Reakcję podstawiania prowadzi się, mieszając związek sulfanilowy, sulfnylowy lub sulfonylowy z aminą, korzystnie z aminąpierwszorzędowąlub drugorzędową. Aminę zwykle stosuje się w nadmiarze, np. około 20 do 500 molowym nadmiarze w stosunku do związku sulfanilowego, sulfinylowego lub sulfonylowego. Reagenty zwykle miesza się same lub we wspólnym rozpuszczalniku organicznym, np. w dimetyloformamidzie, eterze etoksyetylowym, lodowatym kwasie octowym, dimetylosulfotlenku, i podobnych. Reakcja zwykle zostaje zakończona w ciągu od około 5 minut do około 6 godzin gdy prowadzi się ją w podwyższonej temperaturze od około 100°C do około 250°C. Produkt, związek o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę NR3R4, łatwo wyodrębnia się przez filtrację lub przez usunięcie rozpuszczalnika reakcji przez odparowanie. Produkt można dalej oczyszczać, o ile trzeba, przez krystalizację, chromatografię, lub w podobny sposób.
2-aminopirydopirymidyny według wynalazku (wzór I, w którym R1 oznacza grupę NR3R4) można alternatywnie wytwarzać, poddając reakcji 2,4-diamino-5-pirymidynokarboksyaldehyd z aryloacetonitrylem (ArC^CN). 2,4-diamino-5-pirymidynokarboksyaldehydu można wytwarzać z łatwo dostępnych 2-sulfanilo- lub sulfinylo- pirymidyn przez nukleofilowe podstawienie aminą, jak opisano wyżej. Np., 2-sulfanilo-4-podstawiony amino-5-alkoksykarbonylopirymidynę można poddawać reakcji ze środkiem utleniającym, takim jak oksazyrydyna, otrzymując odpowiedni sulfotlenek lub sulfon. Podstawnik sulfotlenkowy lub sulfonowy łatwo daje się podstawić w reakcji z aminą (HNR3R4), otrzymując odpowiednią 2,4-diamino-5-alkoksykarbonylopirymidynę. Resztę alkoksykarbonylową można przekształcać w resztę aldehydową standardowymi metodami (to znaczy redukcję do alkoholu i utlenianie alkoholu do aldehydu).
2,4-diamino-5-pirymidynokarboksyaldehyd łatwo reaguje z aryloacetonitrylem z wytworzeniem 2-amino-6-arylo-pirydopirymidyny według wynalazku. Opisane reakcje przedstawiono na schemacie 7.
Jak wspomniano wyżej, pewne związki według wynalazku mają charakter zasadowy ze względu na grupę podstawiający która jest zasadowa, taką jak np. grupa aminowa. Związki o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę o wzorze NR3R4 są zwykle zasadowe. Takie zasadowe związki łatwo tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole z dowolną liczbą kwasów nieorganicznych i organicznych. Sole sązwykle krystaliczne, i na ogół rozpuszczalne w wodzie, i dlatego dobrze nadają się do podawania doustnie i podobnie.
Schemat 5 przedstawia syntezę 2-oksypirydopirymidyn. Pośredni związek 2-metylosulfanilowy, taki jak opisano wyżej, można poddawać reakcji z alkoholanem, takim jak sól sodowa etoksyetanolu, powstającej zwykle z równoważnych ilości wodorku sodu i alkoholu. Etoksyetanol zwykle stosuje się jako rozpuszczalnik reakcji. Reakcja najlepiej przebiega w podwyższonej temperaturze od około 100°C do około 150°C, i zwykle ulega zakończeniu w ciągu od około 15 minut do 6 godzin. Powstały eter 2-(2-etoksy)etoksylowy łatwo przekształca się w związek 2-hydroksylowy w reakcji z mocnym kwasem nieorganicznym, korzystnie 6 N kwasem solnym, pro184 093 wadzonej w ciągu od około 5 minut do około 1 godziny. Pochodną2-hydroksy-7-iminowąmożna hydrolizować do związku 7-okso, poddając go w ciągu dłuższego czasu reakcji z mocnym kwasem nieorganicznym, korzystnie stężonym kwasem solnym, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu od 6 godzin do 7 dni. Alkilowanie i aralkilowanie 2-hydroksypochodnej (korzystnie gdy R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru) można prowadzić jak to jest pożądane w reakcji ze środkiem alkilującym, takimjak jodek metylu, bromek benzylu, chlorek dietyloaminoetylu, i podobne, w ich wzajemnym rozpuszczalniku, korzystnie w dimetyloformamidzie, zwykle w obecności zasady, takiej jak sproszkowany węglan potasowy. Reakcje takie zwykle ulegają zakończeniu w ciągu 2 godzin, gdy prowadzi się je w temperaturze od około 25°C do 100°C. Produkt łatwo wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalników reakcji, a dalsze oczyszczenie można osiągnąć przez krystalizację, chromatografię, lub w podobny sposób.
184 093
NH
NH1/2 H2SO4
NaOMe
->
MeOH
ch3s
N
nh2nh2
NHRh2nh
Ar
Schemat 1
184 093
Schemat 2
184 093
środek acylujący
-►
L
II o
gdzie L oznacza grupę odszczepialną, taką jak atom chloru lub bromu, a m oznacza liczbę całkowitą 1, 2, 3, lub 4.
Schemat 3
184 093 .CHO
MeS N
Cl
K2CO3, DMF 'NHR2 120°C MeS 'N 6 godzin 40%
H2N — — Cg alkil
Cl
N NH
RAcyl L lub (Acyl)2-O
Cx Cg alkil
NR5Rg
NRgRg
Schemat 4
184 093
pod chłodnicą zwrotną
Schemat 5
184 093
R
Schemat 6
184 093
R3S
O
II c—o. alkil
AA
N halo r2nh2
-C—O alkil r3s
NHRutlenianie o
o hnr3r4 o
II .c—o alkil
N
r3r4it N
NHR, redukcja ▼
o
Schemat 7
184 093
Ο
II
Schemat 7 (ciąg dalszy)
Następujące szczegółowe przykłady dalej ilustrują syntezy związków według wynalazku. Przykłady majątylko charakter ilustracyjny i nie ograniczająwynalazku pod żadnym względem.
Przykład I. 5-cyjano-4-hydroksy-2-(metylosulfanilo)pirymidyna.
Do roztworu świeżo destylowanego etoksymetylenocyjanooctanu etylu (118,99 g) w metanolu (800 ml) w temperaturze 5°C dodano 2-metylo-2-tiopseudomocznik (107,69 g). Do tej mieszaniny dodano roztwór matanolanu sodowego w metanolu, sporządzony przez rozpuszczenie metalicznego sodu (35,59 g) w metanolu (800 ml). Pozwolono na ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i mieszano ją w ciągu 6 godzin. Po odstaniu przez noc, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 1500 ml wody w temperaturze 50°C podczas mieszania, i roztwór sączono na gorąco. Przesącz zakwaszono do pH 2 stężonym HCl i pozostawiono do odstania przez noc w temperaturze pokojowej. Produkt gromadzono przez odsączenie i suszono, otrzymując 48,33 g 5-cyjano-4-hydroksy-2-metylosulfanilopirymidyny. Produkt ten stosowano bezpośrednio w następnym etapie, bez dalszego oczyszczania.
Przykład II. 4-chloro-5-cyjano-2-metylosulfanilopirymidyna.
Mieszaninę 5-cyjano-4-hydroksy-2-metylosulfanilopirymidyny (48,33 g) z przykładu I i tlenochlorek fosforu (150 ml) ogrzewano w ciągu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę z lodem. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją wodą, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ogrzewano, mieszając, w heksanie (750 ml), w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Gorący roztwór w heksanie zdekantowano z nad nierozpuszczalnego materiału i pozwolono na jego ochłodzenie do temperatury pokojowej, otrzymując 32 g tytułowego związku, 4-chloro-5-cyjano-2-metylosulfanilopirymidyny.
184 093
Przykład III. 5-cyjano-4-metyloamlno-2-metnlosulyanilopirymidnna.
Przez zimny (5°C) roztwór 4-chloro-5-cnjano-2-mftnlosulfanilopirnmidynn z przykładu
II w eterze etylowym (700 ml) przepuszczano w ciągu 20 minut gazową metyloaminę. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 5°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się jej do temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Cienkowarstwowa chromatografia na płytkach żelu krzemionkowego wykazała, że reakcja nie przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjnąponownie oziębiono do temperatury 5°C i przez zawiesinę, mieszając, w ciągu 20 następnych minut przepuszczano gazową metyloaminę w postaci pęcherzyków. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze 25°C i pozostawiono do odstania przez noc. Zebrano nierozpuszczalny produkt, i mieszając przeprowadzono go w stan zawiesiny w wodzie. Zawiesinę przesączono a produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 25,87 g tytułowego związku, 5-cyjano-0-mftnloamino-2-metnlo-sulfanilopirymidn; temperatura topnienia 185 - 187°C.
Analiza elementarna dla CyH^S:
Obliczono: C, 46,65; H,4477; N, 31,09;
Znaleziono: C, 46,62; H, 4,61 ; N, 31,43.
Przykład IV. 5-cnjano-2-hndrazyno-4-mftyloaminopirymidyna.
Mieszaninę 5-cyjano-0-mftnloamino-2-mftnlosulfanilopirymidnnn (25,86 g) z przykładu
III i wodzianu hydrazyny (52 ml) w etanolu (250 ml) ogrzewano w ciągu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a nierozpuszczalny produkt gromadzono przez odsączenie, i przemyto zimnym wodnym roztworem etanolu (1:1), otrzymując 23 g tytułowego związku. Po krystalizacji z etanolu uzyskano analitycznie czystą próbkę 5-cyjano-2-hydraznno-0-metnloaminopirnmidnnn; temperatura topnienia 247 - 249°C.
Analiza elementarna dla C6H8N6:
Obliczono: C, 43,90; H^l ; 14 ,5,221;
Znaleziono: C ,44,05; H ,4,22 ; 14 ,5^39.
Przykład V. 2-azndo-5-cnjano-0-mftnloaminopirnmidyna.
Do zimnego (5°C) roztworu 5-cyjano-2-hydrazyno-0-mftnloaminoplrnmidyny (21,7 g) z przykładu IV w mieszaninie wody (260 ml) i stężonego HCl (26,5 ml) wkroplono roztwór NaNO2 (10,03 g) w wodzie (25 ml), mieszając go podwieszonym mieszadłem mechanicznym. Powstawał biały osad, a po zakończeniu wkraplania, mieszaninę reakcyrnąmifsz.ano w ciągu dalszych 20 minut w temperaturze 5°C. Nierozpuszczalny produkt odsączono i przemyto zimną wodą, otrzymując 22,4 g tytułowego związku po wysuszeniu w ciągu nocy pod wysoce zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 23°C. Po krystalizacji z etanolu uzyskano analitycznie czystą, próbkę 2-azydo-5-cyjano-0-metyloaminopirymidyny; temperatura topnienia 225 230°C.
Analiza elementarna dla C6H5N7:
Obliczono: C, , 4114 ; H ,2,88 ; N, 55,99;
Znaleziono: C , 40,88; H , 22811 ; N, 55,82.
Przykład VI. 2-amino-4-metyloamino-5-pirnmidynokarboksyaldehnd.
Do zawiesiny 2-azndo-5-cyjano-4-mftyloaminopirymidyny (22,24 g) z przykładu V w 400 ml 50% wodnego roztworu kwasu mrówkowego dodano katalizator stanowiący nikiel Raney'a (5 g). ' Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w atmosferze wodoru (40,1 psi) w aparacie Parr'a do uwodorniania. Podczas wytrząsania mieszaniny w temperaturze pokojowej, następowało gwałtowne wydzielanie się gazu. Po 30 minutach aparat odpowietrzono, dodano dodatkową ilość niklu Rane/a (5 g), aparat ponownie załadowano wodorem, i mieszaninę wytrząsano w ciągu nocy. Usunięto katalizator przez filtrację i przesącz odparowano pod wysoce zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w wodzie i przesączono. Zebrano nierozpuszczalny materiał i rozpuszczono w 450 ml wrzącej wody. Roztwór wodny przesączono i pH przesączu doprowadzono do 7, za pomocą 1 n wodorotlenku sodowego. Wytrącony produkt gromadzono przez, filtrację
184 093 i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 5,0 g 2-amino-4-metyloamino-5-pirymidynokarboksyaldehydu.
Przykład VII. 6-(2,6-dimetylofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo [2,3-d] pirymidyno-2-yloamina.
Do 2-etoksyetanolu (7 ml) w temperaturze -10°C, mieszając, dodano ostrożnie wodorek sodowy (60% zawiesina w oleju mineralnym, 83 mg, 2,08 mmola). Pozwolono na ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i dodano 2,6-dimetylofenyloacetonitrylu (1,5 g, 10,33 mmola), a następnie 2-amino-4-metyloamino-5-piiymidynokarboksyaldehyd (1,5 g, 9,86 mmola) z przykładu VI. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny do temperatury pokojowej, i wlano ją do wody. Zebrano nierozpuszczalny surowy produkt i suszono go na sączku. Produkt oczyszczano przez rozpuszczenie we wrzącym octanie etylu i dodawanie gorącego heksanu do punktu tuż przed wytrąceniem. Gorący roztwór przesączono, a po jego ochłodzeniu wytrącał się produkt, dając 1,22 g 6-(2,6-dimetylofenyło)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyno-2-yloaminę; temperatura topnienia 197 - 198°C.
Analiza elementarna dla C^H ^5-0,15 H20:
Obliczono: C, 68,14; H, 6,18; N, 24,83;
Znaleziono: C, 68,19; H, 6,14; N, 24,60.
Przykład VIII. 6-(2-metylofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d] pirymidyno-2-yloamina.
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano wyżej w przykładzie VII, wychodząc z 2-metylofenyloacetonitrylu (0,72 g, 5,45 mmola) i 2-amino-4-metyloamino-5pirymidynokarboksyaldehydu (0,79 g, 5,19 mmola). Jak opisano wyżej, jako odpowiednią zasadę i rozpuszczalnik stosowano wodorek sodowy (60% zawiesina w oleju mineralnym, 0,083 g, 2,08 mmola) i 2-etoksyetanol. Produkt oczyszczano przez krystalizację z mieszaniny octan etylu - heksan, otrzymując 0,68 g 6-(2-metylofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyno-2-yloaminy; temperatura topnienia 189 -190°C.
Analiza elementarna dla C^H^^:
Obliczono: C ,67,91 , H, 5,70; N, 26,40;
Znaleziono: C, 67,52; H, 5,71; N, 26,33.
P rz y k ł ad IX. 6-fenylo-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyno-2-yloamina.
Tytułowy związek wytworzono w podobny sposób jak opisano wyżej w przykładzie VII, wychodząc z fenyloacetonitrylu (6,5 ml) i 2-amino-4-metyloamino-5-pirymidynokarboksyaldehydu (8,10 g). Jednakże w tej reakcji zamiast wodorku sodowego stosowano metanolan sodowy. Produkt oczyszczono przez rekrystalizację z alkoholu izopropylowego, otrzymując 9,2 g 6-fenylo-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyno-2-yloaminy; temperatura topnienia 201 - 203 °C.
Analiza elementarna dla C^H^^:
Obliczono: C, ,66,91; H, 5,21; N, 27,87;
Znaleziono: C, 66,74, H, 5,22; N, 26,90.
Przykład X. 2,7-dijmino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo-[2,3-d]pirymidynα.
(Wytworzona sposobem według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3534039).
Do roztworu 2-etoksyetanolanu sodowego, otrzymanego z 0,14 g sodu i 60 ml 2-etoksyetanolu, dodano 2,07 g 2,4-di-amino-5-pirymidynokarboksyaldehydu i 2,79 g 2,6-dichlorofenyloacetonitrylu. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 4 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, pozwolono na jej ochłodzenie do temperatury pokojowej, i wytrącony produkt przesączono i przemyto eterem etylowym, otrzymując 2,7-di-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidynę; temperatura topnienia 325 - 332°C.
184 093
Przykład XI. 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ol.
Roztwór 2,7-diamino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyny (30 g) z przykładu X w stężonym HCl (200 ml) ogrzewano w ciągu 24 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, przesączono ją, przemyto wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 16,5 g surowego produktu. Przesącz ogrzewano w ciągu dalszych 24 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, i po ochłodzeniu uzyskano dalsze 8,8 g produktu. Dwie uzyskane frakcje połączono i rekrystalizowano z dimetyloformamidu, przemyto dwukrotnie eterem etylowym i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,9 g 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo) pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-ol; temperatura topnienia z rozkładem 410°C.
Analiza elementarna dla C^HgC^^O:
Obliczono: C, 50,84; H, 2,62; N, 18,24;
Znaleziono: C, 50,45; H, 2,87; N, 18,09.
Przykład XII. 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on.
Do mieszaniny 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-olu (3,7 g) z przykładu XI w dimetyloformamidzie dodano NaH (50% zawiesina w oleju mineralnym, 0,64 g). Powstałą zawiesinę ogrzewano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 65°C aż do powstania roztworu. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 50°C i wkroplono roztwór jodku metylu (2,0 g) w dimetyloformamidzie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano i utrzymywano w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°C do 80°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem. Nierozpuszczalny biały produkt odsączono, przemyło wodą, i rekrystalizowano z etanolu, stosując węgiel drzewny, otrzymując 1,9 g 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu; temperatura topnienia 235 - 237°C.
Analiza elementarna dla C14HwCl2N4O:
Obliczono: C, 52,36; H, 3,14; N, 17,44;
Znaleziono: C, 52,03; H, 3,24; N, 17,46.
Przykład XIII. 2-amino-6-(2,6-dimetylofenylo)-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on.
Mieszaninę 6-(2,6-dimetylofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloaminy (0,96 g) z przykładu VII i wodnego 6N roztworu HCl (25 ml) ogrzewano w ciągu 2 dni w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i odstanie w ciągu nocy w temperaturze otoczenia. Nierozpuszczalne białe ciało stałe gromadzono przez filtrację, przemyto wodą i suszono na powietrzu. Surowy produkt rozpuszczono w gorącym etanolu dodając gorącego octanu etylu do punktu tuż przed wytrąceniem i przesączając gorący roztwór. Po jego ochłodzeniu krystalizował czysty produkt, dając 25 mg 2-amino-6-(^,6-dimetylofenylo)-8-metylopir^rdo[2,3-d]pir^'midyno-7(8H)-onu; temperatura topnienia ze stopniowym rozkładem powyżej 235°C.
Analiza elementarna dla C]6Hi6N4O · HCl 0,15 H2O:
Obliczono: C, 59,38; H, 5,53; N, 17,31;
Znaleziono: C , 59,42; H, 5,37; N, 17,53.
Przykład XIV. 2-amino-6-(2-metylofenylo)-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8 H)-on.
Do mieszaniny 6-(2-metolofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloaminy (0,30 g) z przykładu VIII i stężonego HCl (0,6 ml) dodano wody (11 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 20 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną a następnie pozwolono najej ochłodzenie do temperatury pokojowej. Biały osad z mieszaniny reakcyjnej odsączono i przemyto wodą. Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,21 g 2-amino-6-(2-metylofenylo)-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-cinu;temperalura topnienia 239 - 241°C.
Analiza elementarna dla C15H14N4O · 1,46 HCl:
Obliczono: C ,56,45; H, 4,88; N, 17,55;
Znaleziono: C, 56,47; H, 4,68; N, 17,59.
184 093
Przykład XV. N-[6-(2,6-dichIorofepyly)-8-mytalo-7-okso-7,8-dihydrypirado[2,3-d]pirymidan-2-yly]acetoamid.
Mieszaninę 64,2 mg (0,20 mmola) 2-amino-6-(2,6-dichloryfypyly)l8-mytalypirady[2,3-d]niramidyno-7 (8H)-onu z przykładu XII i 1 ml bezwodnika octowego ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Powstały roztwór utrzymywano w ciągu 20 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 0,25 ml. Roztwór ochłodzono do temperatury 25°C i rozcieńczono eterem etylowym (1 ml). Wydzielone kryształy przesączono i przemyto eterem etylowym, otrzymując N-[6-(2,6-dichloryfypylo)-8-mytaly-7-okso-7,8-dihadropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-aly]αcytamid w ilości 44,0 mg; temperatura topnienia 258 - 260°C.
MS (CI) 363 (M+ +1).
Analiza elementarna dla C^H^Cy^^:
Obliczono: C, 52,91; H, 3,33; N, 15,43;
Znaleziono: C, 52,73; H, 3,47; N, 15,05».
Przykład XVI. Kwas N-{[6-(2,6-dichlyrofepalo)-7-oksy-8-mytyly-7,8-dihadrypirado[2,3ld]piramidyp-2-ylo]aminobursztepowy.
Mieszaninę 0,40 g (1,25 mmola) 2-amipy-6-(2,6-dichlprofypyly)-8-mytaIypirydy [2,3-d]pirymidyny-7(8H)-onu (z przykładu XII) i 2,00 g (10,0 mmoli) bezwodnika bursztynowego poddawano reakcji w temperaturze 145°C. Po 10 minutach jednorodny stop ochłodzono i roztarto z 25 ml wody Mieszaninę ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze wrzenia, aby zhydrolizować nadmiar bezwodnika. Mieszaninę przesączono na gorąco, a placek osadu przemyto 10 ml wrzącej wody. Wysuszony placek osadu (o ciężarze 0,50 g) roztarto z 8 ml mieszaniny metanol: chloroform (1: 20). Nierozpuszczalne ciało stałe odsączono i przemyto 1 ml tego samego rozpuszczalnika, otrzymując 0,037 g czystego związku tytułowego; temperatura topnienia 214 - 218°C.
Analiza elementarna dla ClgHlyCl2NyOy · 0,8 H2O:
Obliczono: C ,49,62i H,3,61i N, 12,86;
Znaleziono: C ,49,26i H, 346, N, 12,83.
Przykład XVII. 1-[6l(2,6ldichlorofenylo)-7-okso-8-mytaly-7,8-dihydronirado[2,3-d]pirymidyp-2-ylo]pirolidyno-2,5ldiop.
Przesącz metanol-chloroform z przykładu XVI poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną metanol : chloroform o stosunku objętościowym 1 : 20, otrzymując 0,161 g czystego krystalicznego N-{[6-(2,6-di-chlorofenylo)-7-okso-8-mytylo-7,8-dihydrypiΓedo[2,3-d]piremideP-2-aly]pirylidyno-2,5-diopu; o temperaturze topnienia 303 - 305°C.
Analiza elementarna dla Cl8Hl2Cl2NyO3:
Obliczono: C , 53,62 , H, 3,00; N, 13,89;
Znaleziono: C , 53775, H, 2,90 N, 13,79.
Przykład XVIII. 4lmyteloamipo-2-mytalysulfapilopiremidyny-5-karbyksyaldehyd.
Roztwór 4,00 g (0,022 mola) 5-crJαpo-4-meteloamino-2-metylosułfapilypirymidany (z przykładu III) w 150 ml 50% wodnego roztworu kwasu mrówkowego poddano reakcji z 6,0 g zwilżonego wodą niklu Rane/a. Mieszaninę mieszany w ciągu 12 godzin w temperaturze 25°C. Ciało stałe odsączono i przemyty 40 ml 50% wodnego roztworu kwasu mrówkowego. Podczas chłodzenia w kąpieli lodowej, do zielonego przesączu dodany powoli zimny nasycony roztwór węglanu potasowego, aż do osiągnięcia całkowitego strącenia ciała stałego (pH jest ciągle kwaśne; pH wynosi około 5). Ciało stałe ekstrahowany w do 200 ml octanu etylu, a roztwór suszypy (węglanem potasowym), przesączony i zatężono; ciężar 2,3 g (57%); temperatura topnienia 98 100°C; chromatografia cienkowarstwowa tle (1:1 heksan : octan etylu) jeden punkt Rf 0,5.
Widmo masowe (CI) 184 (M+ + 1).
Analiza elementarna dla C7H9N3OS:
Obliczono: C , 45,89, H, 4,95; N, 22,93;
Znaleziono: C ,46,24, H, 4,88; N, 23,11.
184 093
Przykład XVIIIA. Alternatywna synteza 4-metyloamino-2-metylosulfanilopirymidyno-5-karboksyaldehydu.
Do roztworu 4-chloro-2-metylosulfanilo-5-pirymidynokarboksylanu etylu (18,66 g, 80,4 mmola) w 260 ml tetrahydrofuranu dodano trietyloaminę (34 ml, 244 mmoli), a następnie 30 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy. Roztwór mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdzielono pomiędzy chloroform i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Waastwę organiczną przemyto solanką, suszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymując białe ciało stałe. Ciało stałe zawieszono w heksanie i przesączono, otrzymując 14,70 g (81%) 4-metyloamino-2-metylosulfanilo-5-pirymidynokarboksylanu etylu; temperatura topnienia 9ł - 93°C.
Analiza elementarna dla C9H13N3O2S:
Obliczono: C, 47,56; H, 5,76; N, 18,49;
Znaleziono: C, 47,93; H, 5,67; N, 18,58.
Roztwór 4-metyloamino-2-metylosulfanilo-5-pirymidyno-karboksylanu etylu (4,36 g, 19,3 mmola) w 60 ml tetrahydrofuranu wkroplono do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (1,10 g, 29,0 mmola) w 40 ml tetrahydrofuranu o temperaturze pokojowej. Po 10 minutach reakcję ostrożnie przerwano 2 ml wody, 2 ml 15% roztworu NaOH, i dodatkowymi 7 ml wody. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny, a powstający biały osad usunięto przez filtrację i przemyło go octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano mieszaninę 3 :1 heksan : octan etylu. Zgromadzono ciało stałe, otrzymując 2,99 g (84%) 4-metyloamino2-metylosulfanilo-5-pirymidynometanolu; temperatura topnienia 155 - 157°C.
Analiza elementarna dla C7HnN3OS:
Obliczono: C, 45,39; H, 5,99; N, 22,68;
Znaleziono: C, 45,42; H, 5,93; N, 22,42.
4-metyloamino-2-metylosulfanilo-5-pirymidynometanol (2,40 g, 13,0 mmola) w 7 ml kwasu octowego dodano do roztworu dwuwodzianu dwuchromianu sodowego (1,30 g, 4,4 mmola) w 6 ml kwasu octowego. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej dodano dodatkowąporcję roztworu dwuwodzianu dwuchromianu sodowego (0,3 g, 1,0 mmola) w 1 ml kwasu octowego. Po całkowitym czasie trwania reakcji wynoszącym 3,5 godziny, jasno-żółte ciało stałe usunięto przez filtrację. Do przesączu dodano wodę (30 ml), a następnie wodny roztwór wodorotlenku amonowego aż do osiągnięcia zasadowości (pH 9,0). Mieszaninę chłodzono w ciągu 30 minut w zamrażarce. Zgromadzono wytrącony osad i rozpuszczono go w octanie etylu, a roztwór suszono nad MgSO4. Przesączenie i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 0,72 g (30%) 4-metyloamino-2-metylosulfanilo-5-pirymidynokarboksyaldehydu; temperatura topnienia 99 -101°C.
Analiza elementarna dla C7H9N3OS:
Obliczono: C, 45,89; H, 4,95; N, 22,93;
Znaleziono: C, 45,80; H, 4,96; N, 22,86.
Przykład XIX. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylo-sulfanilo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyn-7-ylidenoamina.
Do roztworu 0,220 g (1,2 mmola) aldehydu z przykładu XVIII i 0,235 g (1,26 mmola) (około 5% nadmiar) 2,6-dichlorofenyloacetonitrylu w 2,0 ml dimetyloformamidu dodano sproszkowany węglan potasowy (0,8 g; 5,8 mmola). Mieszaninę ogrzewano, mieszając, wciągu 6 godzin w temperaturze 125°C. Do ochłodzonej mieszaniny dodano octanu etylu (5 ml) i ciało stałe odsączono i przemyło octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą żywicę roztarto z 10 ml wody i powstałe ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono. Surowy materiał poddano chromatografii umieszczając roztwór chloroformu na kolumnie z żelu krzemionkowego, zwilżonej chloroformem. Kolumnę eluowano mieszaniną 1 : 1 (objętościowo) heksan : octan etylu, gromadząc frakcje dające podczas chromatografii cienkowarstwowej plamkę o współczynniku Rf 0,25 (1:1 heksan : octan etylu). Odparowanie rozpuszczalników dało ciało stałe. Stały produkt rozcieńczono w około 0,5 ml chlorku metylenu. Rozwijały się kryształy. Dodano eter naftowy (ok. 2 ml) i odsączono kryształy, otrzymując 0,168
184 093 g (40%) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylidenoaminy; temperatura topnienia 198 - 200°C.
Widmo masowe (CI) 351 (M+ + 1).
Analiza elementarna dla C^H^C^^S:
Obliczono: C, 51,29; H, 3,4-4; N, 15,95;
Znaleziono: C, 51,31; H, 3,41; N, 15,73.
Przykład XX. [6-(2,6-dichlorofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-(3-dietyloaminopropylo)amina.
Roztwór 0,275 g (0,78 mmola) pochodnej metylosulfanilowej z przykładu XIX w 3 ml N,N-dietyloaminopropyloaminy ogrzewano, mieszając, w ciągu 16 godzin na łaźni olejowej o temperaturze 135°C (temperatura w kolbie = około 125°C). Nadmiar aminy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały olej rozpuszczono w 10 ml eteru etylowego. Mętny roztwór klarowano „celitem”, przesączono i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem naftowym i przesączono; uzyskano 0,288 g (wydajność 85%). Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu eter naftowy uzyskano czysty produkt, identyfikowany jako [6-(2,6-dichlorofenylo)-7-imino8-metylo-7,8-di-hydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-(3-dietyloaminopropylo)-amina; temperatura topnienia 154 - 156°C.
Widmo masowe (CI) 43 3 (M+).
Analiza elementarna dla C21H26C12N6 0,22 H2O:
Obliczono: C, 57,,(0 H, 6,10; N, 19J9;
Znaleziono: C, 55,46; Η, 5,,8; N, HJK
Przykład XXI. [6-(2,6-dichlorofenyló)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo [2,3-d]pirymtdyn-6-ylo]-(3-dietyloaminoprΌpylo)amma.
Roztwór 0,111 g (0,25 mmola) iminopochodnej z przykładu XX w 5 ml stężonego kwasu solnego ogrzewano w ciągu 6 dni w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wodny roztwór kwasu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono w 1,0 ml wody. Dodano 10% wodny roztwór węglanu potasowego, aby całkowicie wytrącić żywicę. Rozpuszczalnik zdekantowano, a żywicę rozpuszczono w 15 ml chlorku metylenu. Roztwór wysuszono nad bezwodnym węglanem potasowym, przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałą żywicę rozpuszczono w 0,5 ml eteru etylowego. Utworzony krystaliczny produkt odsączono i wysuszono, otrzymując [6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn2-ylo] -(3 -dietyloaminopropylo)aminę.
Widmo masowe (CI) 434 (M+).
Przykład XXII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(2-etoksyetoksy)-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d] pirymidyn-7-ylidenoamina.
Do 5,0 ml etoksyetanolu dodano, mieszając, 40,0 mg (1,0 mmol) 60% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym. Po ustaniu wydzielania się wodoru dodano 0,351 g (1,0 mmol) pochodnej metylosulfanilowej z przykładu XIX. Roztwór ogrzewano w ciągu 15 minut w temperaturze 135°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Dodano do niej wody z lodem (50 ml) aby strącić lepkie ciało stałe. Materiał ten ekstrahowano do eteru etylowego, roztwór suszono (węglanem potasowym) i zatężono do objętości 15 ml. Oddzielone kryształy przesączono i przemyto eterem etylowym, uzyskując produkt identyfikowany jako 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(2-etoksyetoksy)-8-metylo-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyn-7-ylidenoamina; temperatura topnienia 133 - 135°C.
Widmo masowe (CI) 393 (M + 1).
Analiza elementarna dla C18H18C96N4O2:
Obliczono: C ,^^,/77 ; H,4,61; N, 14,25;
Znaleziono: C; 55,05; H; 4,65; N; 14,15.
Przykład XXIII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-hydroksy-8-metylo-8H-pirydo [2,3-d] pirymidyn-7 -ylidenoamina.
Roztwór 78,0 mg (0,20 mmola) eteru etoksyetylowego z przykładu XXII w 1,0 ml 6N kwasu solnego ogrzewano w ciągu 5 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą stałą sól chlorowodor32
184 093 kowąrekrystalizowano z mieszaniny etanol - octan etylu, uzyskując krystaliczny chlorowodorek 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-hydroksy-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyn-7-ylidenoammy; temperatura topnienia 255 - 260°C.
Widmo masowe (CI) 321 (M + 1).
Analiza elementarna dla C^H^C^^O · HCl · 0,3 C2H5OH:
Obliczono: C, 47,21; H, 3,48; N, 15,08;
Znaleziono: C, 47,21; H, 3,40; N, 14,73.
Przykład XXIV. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-hydroksy-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Roztwór 76,0 mg (0,19 mmola) iminopochodnej z przykładu XXIII w 5,0 ml stężonego kwasu solnego ogrzewano w ciągu 3 dni w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie. Pozostałość roztarto z wodą, przesączono i wysuszono, otrzymując 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-hydrok.sy-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyno-7-on, jako wodzian.
Widmo masowe (CI) 322 (M+).
Analizą elementarna dla C14H9Cl2N3O2 · 1,25 H2O:
Obliczono: C, 48,78; H, 3,37; N, 12,19;
Znaleziono: C, 48,68; H, 3,25; N, 11,96.
Przykład XXV. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-[2-(dietyloamino)etoksy]-8-metylo-8H-pirydo[2,3 -d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,173 g (0,5 mmola) 2-hydroksypochodnej z przykładu XXIV, 0,086 g (0,5 mmola) chlorowodorku chlorku 2-dietyloaminoetylu, 3 ml dimetyloformamidu i 1,0 g sproszkowanego bezwodnego węglanu potasowego mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (25 ml), w celu strącenia surowego produktu. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, otrzymując żądany związek identyfikowany jako 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-[2-(dietyloamino)etoksy]-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Przykład XXVI. 2-amino-6-fenylo-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on.
Tytułowy związek wytworzono z 6-fenylo-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloaminy z przykładu IX metodą hydrolizy kwasowej w podobny sposób jak opisano w przykładzie XIV; temperatura topnienia 250 - 255°C.
Przykład XXVII. 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metyiopirydo[2,3-d]pirymidyn -7(8H)-tion.
Mieszaninę 0,321 g (1,0 mmola) 2-amino-6-(2,6-dichiorofenylo)-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu z przykładu XII i 0,404 g (1,0 mmola) reagenta Lawessona w 10 ml pirydyny ogrzewano w ciągu 24 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z 20 ml wody, przesączono a placek osadu przemyto dobrze wodą. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, otrzymując żądany związek identyfikowany jako 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-tion.
Przykład XXVIII. N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyn-7 -ylidenojacetamid.
MeS'
184 093
Mieszaninę 0,161 g (0,46 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyn-7-ylidenoaminy z przykładu XIX i 1,0 ml bezwodnika octowego ogrzewano do utworzenia roztworu w temperaturze wrzenia. Po 2 minutach ogrzewania w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, roztwór zatężono do połowy objętości, po czym tworzyły się kryształy. Mieszaninę ochłodzono, dodano 2 ml eteru a produkt odsączono i przemyto eterem; temperatura topnienia 229 - 231°C.
Widmo masowe (CI) 393 (M+).
Analiza elementarna dla C^H^CI^OS:
Obliczono: C, 51,92; H, 3,59; N, 14,25;
Znaleziono: C, 52J2, H, 3,62, N, 11,20.
Przykład XXIX. N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(4-dietyloaminobutyloamino)-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylideno]acetamid.
NE^
Mieszaninę 0,112 g (0,29 mmola) N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyn-7-ylideno]acetamidu z przykładu XXVIII i 1,0 ml (duży nadmiar) 4-(dietyloamino)butyloaminy ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 135°C. Po 1 godzinie, roztwór zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z 1ml octanu etylu. Dodano eteru naftowego (1 ml) i produkt przesączono.
Widmo masowe (CI) 489 (M+).
Przykład XXX. 5-ammo-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylopirydo[5,3-d]pirymidyno-7(8H)-on.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 27 mg) w 5 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu (172 mg, 0,56 mmola) z przykładu XI. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 50°C aż do powstania klarownego roztworu. Dodano jodku etylu (60 pl, 0,75 mmola) i roztwór mieszano w ciągu 3,5 godziny w temperaturze 50°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 30 ml wody z lodem. Otrzymany osad usunięto przez odsączenie i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa z eluowaniem octanem etylu dała 104 mg (55%) 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu; temperatura topnienia 207 - 209°C.
Analiza elementarna dla C^H^Cy^O:
Obliczono: C, 53,75; H,3,61; N, 11,711
Znaleziono: 84,53,84, H, 3,67; N, ,1,57.
Przykład XXXI. 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-propylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 31 mg) w 6 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu z przykładu XI (205 mg,
184 093
0,67 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 50°C aż do powstania klarownego roztworu. Dodano 1 -jodopropan (100 pl, 1,03 mmola) i roztwór mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze 50°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 40 ml wody z lodem. Otrzymany osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Pozostałość wysuszono i oczyszczono metodąchromatografii rzutowej, eluując mieszaniną 1:1 heksan: octan etylu, otrzymując 159 mg (68%) 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-propylo-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyno-7-onu; temperatura topnienia 196 - 197°C.
Analiza elementarna dla C^H^C^^O:
Obliczono: C, 55,03, H, 4,04; N , 16,04;
Znaleziono: C, 55,28, H, 4,22; N, 15,81.
Przykład XXXII. 2-amino-8-butylo-6-(2,6-dichlorofenylo)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 34 mg) w 6 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu (202 mg, 0,66 mmola). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 50°C, aż do powstania klarownego roztworu. Dodano
1- jodobutan (105 pl, 0,92 mmola) i roztwór mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 40 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Pozostałość wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując gradientem 1: 1 heksan: octan etylu do wyłącznie octanu etylu, otrzymując 152 mg (64%) 2-amino-8-butylo-6-(2,6-dichlorofenylo)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu; temperatura topnienia 202 - 205°C.
Analiza elementarna dla C17H,6Cl2N4O · 0,08 EtOAc:
Obliczono: C, 56,18; H, 4,52, 1^133;
Znaleziono: C, 56,39; HI, 4,64; N, 14,99.
Przykład XXXIII. 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-izobutylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 36 mg) w 8 ml dimetyloformamidu dodano
2- amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu (205 mg, 0,67 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 20 minut w temperaturze 60°C, aż do powstania klarownego roztworu. Dodano 1-jodo-2-metylopropan o (110 pl, 0,94 mmola) i roztwór mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C. Dodano dodatkową ilość 1-jodo-2-metylopropanu (40 pl, 0,34 mmola) i roztwór mieszano w ciągu 40 minut w temperaturze 50°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 40 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyło wodą. Żywicznąpozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując mieszaniną 1 : 1 heksan : octan etylu i otrzymując 123 mg (51%) 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-izobutylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu; temperatura topnienia 193 - 195°C.
Analiza elementarna dla C17H16C22N4O:
Obliczono: C, 56,21; H, 4,44, N , 15,42;
Znaleziono: C, 56,60, H, 4,59, N ,
Przykład XXXIV. 2-amino-6-(2,6-dichlorofenyIo)-8-(3-dimetyloaminopropylo) -8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 50 mg) w 8 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu (319 mg, 1,04 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 70°C, aż do powstania klarownego roztworu. W drugiej kolbie zawierającej NaH (60% w oleju mineralnym, 68 mg) w 6 ml dimetyloformamidu dodano chlorowodorek chlorku 3-dimetyloaminopropylu (248 mg, 1,56 mmola). Zawiesinę tę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, następnie ogrzewano w ciągu 10 minut w temperaturze 70°C i dodano do powyższego roztworu soli sodowej 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-onu. Powstałą zawiesinę ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 70°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej
184 093 i przesączono, przemywając octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano octan etylu i heksan. Otrzymane ciało stałe gromadzono przez odsączenie i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 216 mg (53%) 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-(3-dimftnloaminopropylo)-8H-pirndo[2,3-d]pirnmidyno-7-onu; temperatura topnienia 136- 141°C.
Analiza elementarna dla C^H^C^^O:
Obliczono: C, 55,11; H, 4,88; N,
Znaleziono: C, , 55,07; H , 5,00 ; N, 117,5.
Przykład XXXV. Ester metylowy kwasu [2-amino-6-(2,6^-dlchloroffnnlo)-7-okso-7H-pirydo[2,3-d]pirnmidnn-8-ylo]octowfgo.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 38 mg) w 6 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichloroffnnlo)pirndo[2,3-d]pirymidnno-7(8H)-onu (203 mg, 0,55 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 40 minut w temperaturze 50°C, aż do powstania klarownego roztworu. Dodano chlorooctan metylu (90 gl, 1,03 mmola) i roztwór ogrzewano w ciągu 20 minut w temperaturze 50°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 30 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Uwodniony przesącz ekstrahowano z octanem etylu i warstwę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Ciała stałe połączono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując gradientem 1 : 1 heksan: octan etylu aż do samego octanu etylu, otrzymując 152 mg (61%) estru metylowego kwasu [2-amlno-6-(2,6-dichk-IΌfenylo)-7-okso-7H-pirndo[2,3-d]pirymidyn-8-nlo]octowego; temperatura topnienia 188 - 190°C.
Analiza elementarna dla Cl6Hl2Cl2NoO3:
Obliczono: C, 50,68 ; H, 3,191, N, 1137;
Znaleziono: C ,5(,774; H, 3,31; N, 11,39.
Przykład XXXVI. Ester t-butylowy kwasu t2-ammo-6-(2,6-dichloroffnnlo)-7-okso-7H-pirndo[2,3 -d]pirymidyn-8-ylo] octowego.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 67 mg) w 10 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-pirydo[2,3-d]pirnmidnno-7(8H)-onu (398 mg, 1,30 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 40 minut w temperaturze od 45°C do 55°C, co spowodowało powstanie klarownego roztworu. Dodano bromooctan t-butylu (250 gl, 1,69 mmola) i roztwór mieszano w ciągu kilku minut w temperaturze 50°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 60 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemycie wodą. Ciało stałe oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując gradientem 1 : 2 heksan : octan etylu aż do samego octanu etylu, otrzymując 165 mg (30%) estru t-butylowego kwasu [2-amino-6-(2,6-dichloroffnylo)-7-okso-7H-pirndo[2,3-d]pirnmidyn-8-ylo]octowfgo; temperatura topnienia 171 -173 °C.
Analiza elementarna dla Cl3HlgCl2NoO3:
Obliczono: C, 54,17; 1,,431 ; N, 19.r0;
Znaleziono: C, 54,17; H, 434; N, , 1,08.
Przykład XXXVII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirndo [2,3-d]plr^mldnno-7-on.
Roztwór 0,20 g (0,51 mmola) N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulyanilo-8H-pirndo[23-d]pirymidyn-7-ylideno]acftamidu z przykładu XXVIII w 2,0 ml 6N kwasu solnego ogrzewano, mieszając, do temperatury wrzenia. Natychmiast oddzielono kryształy. Gęstą mieszaninę ogrzewano w ciągu 2 dodatkowych 2 minut w temperaturze wrzenia, ochłodzono i przesączono. Placek osadu przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,175 g (92%); temperatura topnienia 249 - 251 °C.
Widmo masowe (CI) 352 (M+).
Analiza elementarna dla C15HnCl2N3OS 1,4 Η2θ2
Obliczono: C, 47,58; H, 3,57 ; N, HjH;
Znaleziono: C, 47,60; H, 35^^2^, N, 11,19.
184 093
Przykład XXXVIII. 6-(2,6-dichlo]Ofenylo)-8-metylo-2-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo) propyloamino]-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,152 g (0,43 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i 1,0 g (6,40 mmoli) 1-(3-aminopropylo)-4-metylopiperazyny ogrzewano, mieszając, w ciągu 3 godzin na łaźni olejowej o temperaturze 170°C (temperatura w kolbie T = około 160°C). Nadmiar aminy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (5 ml) i oddzieloną żywicę ekstrahowano 50 ml 10% chlorku metylenu w eterze. Fazę organiczną przemyto trzykrotnie 10 ml wody, wysuszono (węglan potasu), potraktowano węglem drzewnym, przesączono i zatężono. Pozostałą żywicę rozpuszczono w 3 ml eteru. Kryształy oddzielone po zaszczepieniu odsączono i przemyto eterem; ciężar 0,033 g; temperatura topnienia 170 - 172°C.
Widmo masowe (CI) 461 (M+).
Analiza elementarna dla ChąHUJ^NftO:
Obliczono: C, 57,27; H, 5,68 ; N, 18,21;
Znaleziono: C, 57,39, HI, 5,,70, N, 18,10.
Przykład XXXIX. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfonylo-8-metylo-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do mieszanego roztworu 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metyio2-metyiosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII w 15 ml chloroformu dodano w temperaturze 25°C 0,346 g (1,00 mmol) 50% do 60% kwasu m-chloronadbenzoesowego (zakładając w nim obecność 50% nadkwasu), i roztwór mieszano w ciągu nocy. Dodano 0,25 g (3,20 mmoli) dimetylosulfotlenku w celu zredukowania wszelkiego nadmiaru nadkwasu. Po 15 minutach, roztwór chloroformowy przemyto 30 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego a następnie wodą. Oddzieloną warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do objętości około 5 ml. Oddzielono kryształy. Dodano około 5 ml eteru naftowego i przesączono; ciężar 0,165 g (92%); temperatura topnienia > 290°C.
Widmo masowe (CI) 384 (M+).
Analiza elementarna dla C15H11CI2N3O3S:
Obliczono: C, 46,89; H, 2,89; N, 10,94;
Znaleziono: C, 47,14; H, 2,96; N, 10,87.
Przykład XL. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylo-amino-8H-pirydo[2,3 -d]pirymidyno-7-on.
W rurze ciśnieniowej z mieszadłem magnetycznym umieszczono 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII. Rurę chłodzono w kąpieli stanowiącej mieszaninę suchy lód - aceton i w rurze skroplono około 3 ml gazowej monometyloaminy. Dodano dimetyloformamid (1,0 ml), rurę zamknięto i pozwolono na ogrzanie się jej do temperatury pokojowej. Mieszając, mieszaninę reakcyjną ogrzewano za ekranem w łaźni olejowej o temperaturze 110°C. Po 10 minutach całe ciało stałe przeszło do roztworu. Roztwór ogrzewano w ciągu 20 godzin na łaźni olejowej. Rurę chłodzono w kąpieli suchy lód - aceton, otworzono i ogrzano do temperatury pokojowej aby usunąć nadmiar aminy. Większość dimetyloformamidu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując kryształy. Ciało stałe roztarto z 5 ml wody, przesączono, przemyto wodą i wysuszono; ciężar 0,128 g. Oczyszczanie prowadzono przez rekrystalizację z mieszaniny octan etylu - eter naftowy, otrzymując czysty produkt; temperatura topnienia 243-244°C.
Widmo masowe (CI) 335 (M+).
Analiza elementarna dla C^C^O:
Obliczono: C, 5^715, H, 3,61, N, ^6/71;
Znaleziono: C, 53,91, H, 3,64, N, 16,80.
184 093
Przykład XLI. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-dimetyllcammo-8-melylc-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7-on.
Związek ten wytwarzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie XL, wychodząc z 6-(2,6-dichlcrofenylc)-8-metylc-2-metylcsulfanilo-8H-piΓydc[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i gazowej dimetyloaminy; temperatura topnienia 256 - 258°C.
Widmo masowe (CI) 349 (M+).
Analiza elementarna dla C^HuCkN^O:
Obliczono: C, ,55,03 ; H, 4,04; N, 16,04;
Znaleziono: C ,5533; H, 4,06, N, 11,00.
Przykład XLII. 6-(2,6-dichldOfe Jn^llo)^2-ety loamino-S-mety lo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Związek ten wytwarzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie XL, wychodząc z 6-(2,6-dichlorcfenylc)-8-metylc-2-metylosulfanilo-8.H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i gazowej etyloaminy; temperatura topnienia 180 - 182°C.
Widmo masowe (CI) 349 (M+).
Analiza elementarna dla C16H14G2N4O:
Obliczono: C , 55,03, H, 4,04; N, H,00;
Znaleziono: C, 55J7, H, 4,08; N, ,1,00.
Przykład XLIII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-(2-hydrcksyelyloamino)-8-melylo-4H-pirydc [2,3 -d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylc-2-melylosulfanilc-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-cnu z przykładu XXXVII, 1,0 g (16,4 mmoli) etanoloaminy i 0,5 ml dimetyloformamidu ogrzewano, mieszając, w ciągu 1,5 godziny na łaźni olejowej w temperaturze 125°C. Otrzymany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałą żywicę roztarto z 5 ml wody. Kleiste ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i rekrystalizowano z mieszaniny aceton/eter naftowy, otrzymując 0,071 g czystego produktu; temperatura topnienia 128 - 131°C.
Widmo masowe (CI) 365 (M+).
Analiza elementarna dla C16H14Cl2N4O2 · 0,7 C3H6O:
Obliczono: C, 53,56; H ,4,52; N, 11,811
Znaleziono: C, 53,88; H,,^,66; N, 1 4,117
Przykład XLIV. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-izoprcpyloamino-8-metylo-8H-pirydc [2,3 -d]pirymidyno-7-on.
Związek trn wytwarzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie XL, wychodząc z 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-melylo-2-metylcsulfanilc-8H-pirydc[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i izopropylami; temperatura topnienia 194 -196°C.
Widmo masowe (CI) 363 (M+).
Analiza elementarna dla C17H16Cl2N4O:
Obliczono: C, 56,21; H,4,44; N, 11,42;
Znaleziono: C, 56,17; H,4,48; N, , 1,433
Przykład XLV. 2-bulyΊoamino-6-(2,6-dichlcrofenyΊc)-8-metylo-8H-pirydc[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,177 g (0,50 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilc -4H-pirydc[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 10 ml n-butyloaminy i 1,0 ml dimetyloformamidu ogrzewano, mieszając, do temperatury wrzenia (łaźnia olejowa o temperaturze 110°C). Po 1 godzinie, rozpuszczanie było całkowite. Po 20 godzinach ogrzewania w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną nadmiar aminy i dimetyloformamidu odparowano, a pozostałą żywicę roztarto z wodą, odsączono, przemyto wodą i wysuszono; ciężar 0,180 g. Rekrystalizacja z mieszaniny ocetan etylu/eter naftowy dała czysty produkt; ciężar 0,116 g; temperatura topnienia 184 -186°C.
Widmo masowe (CI) 377 (M+).
184 093
Analiza elementarna dla C^H^C^^O:
Obliczono: ,315 7,3H; H; 4,81; N, 14,85;
Znaleziono: C, 57,41 H,4,81; N, 14,93.
Przykład XLVI. 2-benzyloammo-6:)-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 0,50 g (4,70 mmoli) benzyloaminy i 0,5 ml dimetylofomamidu ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej w temperaturze 120°C. Po 5 minutach rozpuszczanie było zakończone. Po 5 godzinach odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar aminy i dimetyloformamidu, a pozostałość roztarto z roztworem 1 ml acetonu i 2 ml eteru naftowego. Kleiste ciało stałe odsączono i rekrystalizowano z mieszaniny ocetan etylu/eter naftowy, otrzymując 0,092 g czystego produktu; temperαturatopnienia2-7 -219°C.
Widmo masowe (CI) 411 (M+).
Analiza elementarna dla C-7Hl4Cl5N4O7:
Obliczono: <33 61,3H; 12; 3,92; N, 11,62;
Znaleziono: ^061,3^; H; 4,02; N,
Przykład XLVII. 6-(5,6-dichlorofenylo)-8-metyIo-2-(morfolin-4-yIo-propyloαmmo) -8H-pirydo[2,3 -d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 1,00 g (6,90 mmoli) N-(3-aminopropylo)morfoliny i 0,5 ml dimetyloformamidu ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 125°C. Po 2 minutach rozpuszczanie było zakończone. Po 1,5 godziny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar aminy i dimetyloformamidu, a pozostałość roztarto z 5 ml wody. Żywicę rozpuszczczono w 35 ml octanu etylu i roztwór przemyto 2 x 5 ml wody, suszono (węglan potasu) i zatężono. Po rozpuszczeniu w 5 ml eteru oddzielono kryształy czystego produktu; ciężar 0,101 g; temperatura topnienia 140 - 142°C.
Widmo masowe (CI) 448 (M+).
Analiza elementarna dla C5-H53CI5N4O2:
Obliczono: H; 5,17; N, 11,62;
Znaleziono: C\ 5 óAH, 14; 5,24; N, 11,:^^.
Przykład XLVIII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etyloammo] -8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 0,80 g (4,40 mmoli) 2-(3,4-dimetoksyfenylo)etyloaminy i 0,5 ml dimetyloformamidu ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 125^. Po 2 minutach rozpuszczanie było zakończone. Po 5 godzinach odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar aminy i dimetyloformamidu, a pozostałość roztarto z 10 ml wody. Żywicę rozpuszczczono w 75 ml eteru a roztwór przemyto 2 x 10 ml wody i suszono (węglan potasu). Sól chlorowodorkowąwytworzono, przepuszczając przez ten roztwór gazowy chlorowodór aby wytrącić żywicę. Eter zdekantowano a żywicę rozpuszczono w 2 ml 2-propanolu. Kryształy oddzielono po ich zaszczepieniu. Dodano eter (10 ml) i czyste kryształy odsączono i przemyto eterem; ciężar 0,034 g; temperatura topnienia 152 - 177OC.
Widmo masowe (CI) 485 (M+).
Analiza elementarna dla C54H52Cl5N4O3 · HCl · 0,75 C3H80:
Obliczono: C, 55,61; H, 5,16; N, 9,88;
Znaleziono: C, 55,32; H, 5,28; N, 9,50.
Przykład XLIX 6-(5,6-dichlorofenyIo)-8-metylo-2-[(pirydyn-5-yIometylo)ammo] -8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo -8H-pirydo[5,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 1,08 g (10,0 mmoli) 2-(aminometylo) pirydyny i 0,5 ml dimetyloformamidu ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 130°C. Po 2 minutach rozpuszczanie było zakończone. Po 2 godzinach odparowano pod
184 093 zmniejszonym ciśnieniem nadmiar aminy i dimetyloformamidu. Do pozostałości dodano eter (5 ml). Natychmiast rozwinęły się kryształy. Dodano wodę (5 ml) i całą, mims/aninę przesączono. Placek osadu przemyto 5 ml eteru, 5 ml wody, a następnie wysuszono; ciężar 0,164 g. Rekrystalizacja z octanu i etylu dała 0,075 g czystego produktu; temperatura topnienia 198 - 201°C.
Widmo masowe (CI) 412 (M+).
Analiza elementarna dla C2qH15C12N5O:
Obliczono: C, 58,27; H, 3,67; N, 16,99;
Znaleziono: C, 58,36; H, 3,82; N, 16,82.
Przykład L. 6-(2,6-dichlorΌfenyld)-8-metyld-2-[(pirydyn-3-yldmetylołamino]-8H-plrydd[2,3-d]plrymidyno-7-on.
Związek ten wytwarzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie XLIX, wychodząc z 0,165 g (0,470 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metyldtulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]-plrymidyno-7-dnu z przykładu XXXVII i 1,08 g (10,0 mmoli) 3-(amindmetylołplrydyny, otrzymując 0,053 g czystego produktu; temperatura topnienia 224 - 226°C.
Widmo masowe (CI) 412 (M+).
Analiza elementarna dla C2()H15Cl2N5O:
Obliczono: C, 58,27; H , 3,7; ; N, 16,99;
Znaleziono: C, 58,36; H , 2^,7; ; N, 16,79.
Przykład LI. 6-(2,6-dichlordfenyld)-8-metykl-2-(2-pirydyn-2-yldetyldamino)-8H-plrydd[2,3-d]plrymidynd-7-dn.
Związek ten wytwarzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie XLIX, wychodząc z 0,165 g (0,470 mmola) 6-(2, 6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metyldsulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i 1,00 g (8,20 mmoli) 2-(2-aminoetylołplrydyny, otrzymując 0,082 g czystego produktu; temperatura topnienia 173 - 174°C.
Widmo masowe (CI) 426 (M+).
Analiza elementarna dla C21H17CI2N5O:
Obliczono: C, 59,17; H, 4,02 ; N, 16,43;
Znaleziono; C, H ,4,11 ; N, 16,29.
Przykład LII. 6-(2,6-dic hloro feny yo)-2 - {{3-[4--2 2-ne toksy feny yo)p ipcrcaryn-1 -ylo^opyloaminoj^-metylo^H-pirydo-^^-djpirymidyno^-on.
Związek ten wytwarzano w sposób podobny do opisanego w przykładzie XLIX, wychodząc z 0,165 g (0,470 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo [2,3-d]-pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i 1,00 g (4,00 mmoli) 1-(3-amindpropylo)-4-(2-metoksyfenyld)piperjzyny, otrzymując 0,103 g czystego produktu; temperatura topnienia 187- 188°C.
Widmo masowe (CI) 553 (M+).
Analiza elementarna dla C27H30Cl2N6O2:
Obliczono: C, 60,76; H ,5,46 ; N, 15,18;
Znaleziono: C, 61,04; H, 54U ; N, 15,20.
Przykład LIII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfίnylo-7-metyld-7H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7-on.
Związek ten wyodrębniano jako produkt uboczny w procesie utleniania 6-(2,6-dichldrdfenylo)-7-metyld-2-metylotulfanild-8H-plrydd[2,3-d]pirymidynd-7-onu z przykładu XXXVII kwasem m-chloronadbenzoesowym w jednym przebiegu, podobnym do opisanego w przykładzie XXXIX, lecz w krótszym czasie przebiegu reakcji; temperatura topnienia 244 - 247°C.
Widmo masowe (Cl) 368 (M+).
Analiza elementarna dla C15HhC12N302S:
Obliczono: C, 48,93; Η, 30Π, N, 11,41;
Znaleziono: C, 48,42; PI , 3200, N, 11,05.
184 093
Przykład LIV. 6-(2,6-dichIorofypaly)-8-metalo-2-fepyloamipo-8H-pirady[2,3-d]pirymidyno^-on.
Roztwór 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2,6-dichloryfepyIo)-2lmetaposulfypaly-8-mytyly-8H-pirado[2,3-d]pirymidaPo-7lOPu z przykładu XXXIX w 1,00 g (10,70 mmoli) aniliny utrzymywano w ciągu 3 minut w temperaturze wrzenia (184°C) pod chłodnicą zwrotną. Większość nadmiaru aniliny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą żywicę ryznuszczczypo w 1,0 ml octanu etylu. Kryształy rozwinięto przez zaszczepienie; ciężar 0,088 g. Dalsze oczyszczanie dla usunięcia ciemnego zabarwienia prowadzony metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie 50% mieszaniną heksan - octan etylu, otrzymując czysty krystaliczny produkt; ciężar 0,046 g; temperatura topnienia 247 - 249°C.
Widmo masowe (CI) 397 (M+).
Analiza elementarna dla C20H14CI2N4O:
Obliczono: C, H, 3,55, N, 14,10;
Znaleziono: C, 60,25, H, 3,64, N, 14,00.
Przykład LV. 2-(3-bromofenyloamino)-6-(2,6-dichlorofynylo)l8-metaly-8H-pirydo [2,3 -d]nirymidypo-7-on.
Roztwór 0,155 g (0,40 mmola) 6-(2,6-dichIyrofepyly)l2-mytaposulfopaly-8-mytalo-8H-pirado[2,3-d]pirymidePo-7-opu z przykładu XXXIX w 0,50 g (2,90 mmoli) 3-brymyapiIipa utrzymywano w ciągu 5 minut ogrzewano w temperaturze wrzenia (251°C) pyd chłodnicą zwrotną. Większość nadmiaru 3-6γοιομρϊ1ϊρ/ odparowany pod zmniejszonym ciśnieniem. Ochłodzoną pozostałą żywicę roztarto z 1,0 ml eteru. Fioletowe kraształa, które się rozwinęły, odsączono i przemyto 2 ml eteru; ciężar 0,186 g. Dalsze oczyszczanie dla usunięcia ciemnego zabarwienia prowadzono metodą chromatografii oa żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie 50% mieszaniną heksao/octan etylu. Otrzymując czysty krystaliczny produkt; ciężar 0,104 g; temperatura topnienia 246 - 248°C.
Widmo masowe (CI) 447 (M+).
Analiza elementarna dla C20H13BrCl2N4O:
Obliczono: C, 65,45, H, 2,75, N, 11177;
Znaleziono: C ,50,53, H ,2,76, N, H^.
Przykład LVI. 2-(4-chlyrofypyloam.ipy)-6-(2,6-dichlorofypaly)-8-metaly-8H-pirado [2,3-d]piramidapy-7-op.
Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2,6-dichlyrofepaly)-2-mytaPosulfopalo-8-mytaly-8H-pirydo[2,3-d]piremidapy-7-opu z przykładu XXXIX w 0,50 g (3,90 mmoli) y-chloroapilipa ogrzewano, mieszając, w ciągu 5 minut w temperaturze wrzenia (23 8°C). Dodano octan etylu (3 ml) aby ochłodzić ciemnoniebieski roztwór reakcyjny· Dodano eter naftowy (3 ml), aby zakończyć wytrącanie ciemnego ciała stałego, które odsączono i przemyto mieszaniną 50% heksan octan etylu; ciężar 0,078 g. Surowe ciało stałe oczyszczano w celu usunięcia ciemnego zabarwienia metodą chromatografii oa żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie 50% mieszaniną heksan - octan etylu, otrzymując czysty krystaliczny produkt; ciężar 0,056 g; temperaturą topnienia 255 - 256°C.
Widmo masowe (CI) 431 (M+).
Analiza elementarną dla C2()H13Cl3N40:
Obliczono: C, 55,64, H, 3,04, N, 12,98;
Znaleziono: C, 55,75, H , 3,04, N, 11,97.
Przykład LVII. 2l(bypzo[1,3]diyksyl-5-ilyαmipo)-6-(2,6-dichloryfepyly)-8-metylOl 8H-pirado[2,3-d]pirymidypo-7-op.
Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2,6-dichlorofepalo)-2-mytaposulfypaly-8-metaly-8H-pirado[2,3-d]pirymidypo-7lOPU z przykładu XXXIX i 0,50 g (3,70 mmoli) 3,4-metylypodioksaαpilipy ogrzewano i mieszano na łaźni olejowej o temperaturze 200°C. Otrzymany roztwór reakcyjny ogrzewano w ciągu 5 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano octan etylu (2 ml) i odsączono śladowe ilości ciała stałego. Kryształy, które rozwijały się wolno w przesączu, odsączono i przemyto 2 ml octanu etylu; ciężar 0,080 g. Ciało stałe oczyszczano
184 093 w celu usunięcia ciemnego zabarwienia metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie 50% mieszaniną heksan/octan etylu, otrzymując czysty krystaliczny produkt; ciężar 0,054 g; temperatura topnienia 240 - 241 °C.
Widmo masowe (CI) 441 (M+).
Analiza elementarna dla C61H14Cl6N4O3:
Obliczono: ^57,16; H; 3,20; N, HJO;
Znaleziono: C; 56,95; H; 3,11; N, 11,44.
Przykład LVIII. 6-(2,6-dichłorofenylo)-8-metylo-2-(pirydyn-4-yloamino)-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,770 g (1,25 mmola) 6-(2,6-dichloro:fe:^;yl^)-^-^etanosulfonylo-8-metylo-8H-pirydo[6,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 1,50 g (16,0 mmoli) 4-aminopirydyny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 150°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 10 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Stwardniały stop roztarto z 3 ml metanolu. Po 24 godzinach odstania, powstałe ziarniste ciało stałe odsączono i przemyto 2 ml metanolu i 2 ml eteru; ciężar 0,471 g. Sól chlorowodorkową wytwarzano w następujący sposób: wytworzonąw powyższy sposób surową zasadę zawieszono w 5 ml metanolu. Mieszając, w celu zakończenia rozpuszczania dodano 1 ml 2N kwasu solnego. Dodatkowy kwas solny dodawano aż do uzyskania lekko mętnego roztworu. Kryształy, które wydzieliły się po zaszczepieniu odsączono i przemyto 10 ml mieszaniny 10% metanolu w eterze a następnie eterem; ciężar 0,485 g. Rekrystalizacja z mieszaniny metanol/eter dała czysty krystaliczny produkt; ciężar 0,405 g; temperatura topnienia 338 - 340°C.
Widmo masowe (CI) 398 (M+).
Analiza elementarna dla C19H13Cl6N7O · HC1 · H^O:
Obliczono: C, 50,40; H, 3,56; N, 15,47;
Znaleziono: C, 50,78; H, 3,18; N, 15,50.
Przykład LIX. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-im^'^t^yto^i^^[i^'^(z^'^im^tt^di^opii^ier:^;^;^'n-1-ylo)butyloamino]-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,176 g (0,43 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i 0,50 g (2,90 mmoli) 1-(4-aminobutylo)-4-metylopiperazyny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 170°C. Po 2 minutach rozpuszczanie było zakończone. Po 2 godzinach roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, a ciemną żywicę rozpuszczono w 25 ml eteru. Roztwór przemyto 4x5 ml wody. Większość zabarwienia przeszła do wody przemywającej. Roztwór eterowy suszono nad węglanem potasu, przesączono i zatężono do objętości około 2 ml. Kryształy, które wydzieliły się po zaszczepieniu odsączono i przemyto eterem; ciężar 0,063 g; temperatura topnienia 130-132°C.
Widmo masowe (CI) 475 (M+).
Analiza elementarna dla C63H68Cl6N6O:
Obliczono: C, 58,11; H, 5,94; N; 17,68;
Znaleziono: ^ 58,39, H, 5,99; N; 17,53.
Przykład LX. 2-cykloheksyloamino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,100 g (0,26 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfonylo-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,300 g (3,00 mmole) cykloheksyloaminy ogrzewano do temperatury wrzenia (134°C). Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 2 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Większość nadmiaru aminy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą żywicę rozpuszczono w 2 ml gorącego octanu etylu. Dodano eteru (2 ml) i kryształy, które wydzieliły się z chłodzonego roztworu odsączono i przemyto wodą; ciężar 0,090 g. Rekrystalizacja z octanu etylu dała czysty krystaliczny produkt; 0,048 g; temperatura topnienia 242 - 244°C.
Widmo masowe (CI) 403 (M+).
184 093
Analiza elementarna dla C28H28Cl2NoO:
Obliczono: ' C, 59,56, H; 5,00; N, 13,89;
Znaleziono: <92 59,9H; H; 5,03; N, 123,86.
Przykład LXI. Ester t-butylowy kwasu 6-[6-(2;6-dichlorofenylo)-8-mftylo-7-okso-7,8-dihydropirndo[2,3-d]pirymidnn-2-yloamino]heksanowego.
Mieszaninę 0,152 g (0,40 mmola) 6-(2;6-dichloroffnylo)-2-m4tanosulfonnlo-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,750 g (4,00 mmole) estru t-butylowego kwasu 5-amlnoheksanowfgo ogrzewano i mieszano na łaźni olejowej o temperaturze 120°C do powstania roztworu. Po 10 minutach roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 20 ml 10% roztworu wodorosiarczanu potasowego w obecności tłuczonego lodu. Wydzieloną żywicę ekstrahowano do 30 ml eteru. Fazę organiczną przemyto 3 x 5 ml wody, wysuszono (siarczan magnezowy), przesączono i zatężono do objętości 2 ml. Kryształy, wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto 1 ml eteru; ciężar 0,150 g; temperatura topnienia 70 - 75°C.
Widmo masowe (CI) 491 (M+).
Analiza elementarna dla C2oH28Cl2No03 · 0,2 H2O:
Obliczono: C, 58,22; H, 5,78; N, 11,32;
Znaleziono: C, 57,84; H, 5,71; N, 11,04.
Przykład LXII. Kwas 6-[6-(2,6-dichloroyenylo)-8-metylo-7-okso-7;8-dihydropirydo [2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]hfksanowy.
Roztwór 0,095 g (0,19 mmola) estru t-butylowego kwasu 6-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihndropirndo-[2,3-d]pirnmidyn-2-yloamino]hfksanowego z przykładu LXI w 0,75 ml kwasu trójfluorooctowego pozostawiono do odstania w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C. Odparowano większość kwasu trójfluorooctowego. Pozostałą żywicę roztarto z 2 ml wody i zdekantowano. W celu rozpuszczenia większości żywicy dodano metanol (1 ml), gdy rozwinęły się wyraźne kryształy. Dodano wody (1 ml) i ciało stałe odsączono i wysuszono; ciężar 0,100 g; temperatura topnienia 240 - 242°C.
Widmo masowe (CI) 435 (M+).
Analiza elementarna dla C28H28Cl2NoO3 · CF2,CO2H · 0,75 CH3OH:
Obliczono: C, 47,65; H, 4,22; N, 9,77;
Znaleziono: C, 47,38; H, 4,28; N, 9,72.
Przykład LXIII. 6-(2;6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-p-toliloamino-8H-pirndo [2,3 -d]pirnmidnno-7-on.
Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2;6-dichloroffnylo)-2-metanosulfonnlo-8-mftylo-8H-pirydo[2;3-d]pirymidnno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,50 g (4,70 mmoli) 4-metyloanilinn ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 180°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 10 minut. Większość nadmiaru 0-mftyloaniliny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1ml octanu etylu. Kryształy, wydzielone z ciemnego roztworu odsączono i przemyto 2 ml octanu etylu a następnie eterem; ciężar 0,111 g. Rekrystalizacja z octanu etylu dała czysty produkt; ciężar 0,050 g; temperatura topnienia 243 - 245°C.
Widmo masowe (CI) 411 (M+).
Analiza elementarna dla C2lHl6Cl2NoO:
Obliczono: C, 61,33; H, 3,92; N, 13,62;
Znaleziono: C, 61,11; H, O;08; N, 13,41.
Przykład LXIV. 6-(2;6-dichlorofenylo)-2-(0-mftoksyfenyloammo)-8-mftylo-8H-pirydo[2;3-d]pirnmidnno-7-on.
Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2;6-dichloroffnnlo)-2-m4tanosulfonnlo-8-mftylo-8H-pirydo[2;3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu X2XXIX i 0,50 g (4,10 mmola) 4-mftoksnaniliny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 180°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 10 minut. Większość nadmiaru aniliny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 2 ml octanu etylu. Kryształy wwyzi^lelnn z cieeM^ne^o roztworzą odsączono i przemyto 2 ml octanu etylu; ciężar 0,102 g. Rekrystalizacja z octanu etylu dała czysty produkt; ciężar 0,047 g; temperatura topnienia 221 - 223°C.
184 093
Widmo masowe (CI) 427 (M+).
Analiza elementarna dla ^H^C^N^j:
Obliczono: C, 59,03; H, 3,77; N, 13,11;
Znaleziono: C, 59,19; H, 3,84; N, 13,07.
Przykład LXV. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metylosulfamlo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyn-7-ylidenoamina.
Do roztworu 4,95 g (0,025 mola) 4-etyioamino-2-metykłsuifaniiopirymidyno-5karboksyaldehydu i 5,25 g (0,028 mola) 2,6-dichlorofenyloacetonitryiu w 50 ml dimetyloformamidu dodano sproszkowany bezwodny węglan potasu w ilości 20 g. Mieszaninę ogrzewano, mieszając, w ciągu 16 godzin na łaźni olejowej o temperaturze 130°C (temperatura w kolbie = około 120°C). Mieszaninę ochłodzono i przesączono. Placek osadu przemyto 30 ml dimetyloformamidu. Do przesączu dodano wodę aż do osiągnięcia lekkiego zmętnienia. Kryształy, które wydzieliły się po zaindukowaniu krystalizacji odsączono, przemyto 20 ml 50% mieszaniny dimetyloformamid/woda a następnie 20 ml wody i wysuszono; ciężar 4,30 g; temperatura topnienia 217 - 219°C.
Widmo masowe (CI) 365 (M+).
Przykład LXVI. N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyn-7-ylideno]acetamid.
Mieszaninę 2,70 g (7,40 mmoli) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metyiosulfaniio-8Hpirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylidenoaminy z przykładu LXV i 15 ml bezwodnika octowego ogrzewano, mieszając, do temperatury wrzenia. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 5 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 8 ml. Roztwór ochłodzono i dodano eter (8 ml). Wydzielone dobrze ukształtowane kryształy odsączono i przemyto 5 i ml eteru i 10 ml eteru naftowego; ciężar 2,68 g; temperatura topnienia 175 - 177°C.
Widmo masowe (CI) 407 (M+).
Przykład LXVII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metylosulfamlo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7-on.
W 35 ml 6N kwasu solnego w temperaturze 25°C rozpuszczono 2,40 g (5,90 mmoli) N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylideno]acetamidu z przykładu LXVI. Roztwór ogrzewano, mieszając, do temperatury wrzenia. Po 1 minucie wydzieliły się kryształy produktu. Po dalszych 5 minutach w temperaturze wrzenia, mieszaninę ochłodzono, odsączono, a placek osadu przemyto kolejno 5 ml 6N kwasu solnego, 15 ml wody, 5 ml 2-propanolu i 5 ml eteru; ciężar 2,11 g (98%). Czysty produkt wyodrębniano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 50% mieszaniną chloroform/octan etylu; temperatura topnienia 233 - 236°C.
Widmo masowe (CI) 366 (M+).
Analiza elementarna dla C^H^CI^OS · 0,1 C4H8O2 · 0,25 H2O:
Obliczono: C, 51,89; H, 3,80; N, 11,07;
Znaleziono: C, 51,89; H, 3,58; N, 10,99.
Przykład LXVIII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metanosulfonylo-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.
Roztwór 0,66 g (1,80 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu LXVII w 50 ml chloroformu potraktowano, mieszając, 1,50 g (4,32 mmoli) 50% do 60% kwasem m-chloronadbenzoesowym (zakładając obecność 50% nadkwasu). Pozwolono na odstanie się roztworu w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano 0,50 g (6,80 mmoli) dimetylosulfotlenku aby zmniejszyć nadmiar nadkwasu. Po 15 minutach roztwór przemyto 2 x 30 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego a następnie 30 ml wody. Roztwór chloroformowy wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono do objętości 10 ml. Dodawano eter naftowy aż do osiągnięcia lekkiego zmętnienia. Wydzielone kryształy odsączono i przemyło eterem; ciężar 0,401 g; temperatura topnienia 214 - 216°C.
184 093
Widmo masowe (CI) 398 (M+).
Analiza elementarna dla C-6H-3CI5N3O3S · 0,25 H2O:
Obliczono: C, 47,70; H, 3,38; N, 10,43;
Znaleziono: C, 47,41 H, 3,17; N, 10,23.
Przykład LXIX. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-e'^lo-2-fenyloamino-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,134 g (0,33 mmoli) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-5-metjnosulfonyIo-8Hpirydo[2,3-d]pirymidyn-7-onu z przykładu LXVIII i 0,500 g (5,40 mmoli) aniliny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 195°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór utrzymywano w ciągu 5 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Większość nadmiaru aniliny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą żywicę rozpuszczono w 15 ml octanu etylu. Po odsączeniu stosunkowo niewielkiej ilości nierozpuszczalnego materiału, roztwór przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego aby usunąć fioletowe zabarwienie. Przesącz zatężono do objętości 2 ml. Dodawano eter naftowy aż do osiągnięcia lekkiego zmętnienia. Kryształy, które wydzieliły się po zapoczątkowaniu krystalizacji odsączono i przemyto 50% mieszaniną eter/eter naftowy; ciężar 0,068 g; temperatura topnienia 223 - 225°C.
Widmo masowe (CI) 411 (M+).
Analiza elementarna dla C5-H-6CI5N4O · 0,25 C4H8O2:
Obliczono: C, 60,98; H,4,19; N, 12,93;
Znaleziono: C, 6-,-9; H, 4,29; N, 12,57.
Przykład LXX. 6-(2,6^-dichlorofcin/l<o)-^^^^t^Z/l<^^^-[[^^('4-^^m^t^t^^l3I^ii^c^I^r^;zz^r^^l-ylo)propyloamino]-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,150 g (0,41 mmoli) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metylosulfanilo-8Hpirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu LXVII i 0,500 g (3,20 mmoli) 1-(3-aminopropylo)-4-metylopiperazyny ogrzewano na łaźni olejowej o temperaturze 180°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 0,5 godziny. Większość nadmiaru aminy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą żywicę roztarto z 2 ml wody i zdekantowano. Żywicę rozpuszczono w 15 ml eteru. Roztwór przemyto 3 x 5 ml wody, wysuszono (siarczanem sodowym), przesączono i zatężono do objętości 2 ml. Dodawano eter naftowy aż do osiągnięcia lekkiego zmętnienia. Kryształy, które wydzieliły się po zapoczątkowaniu krystalizacji odsączono i przemyto 2 ml 75% mieszaniny eter/eter naftowy; ciężar 0,90 g; temperatura topnienia 126 - 128°C.
Widmo masowe (CI) 475 (M+).
Analiza elementarna dla C53H5gCl5N6O · 0,4 HIO:
Obliczono: C, 57,24, ^,<^^^1,
Znaleziono: C, 57,33; H, 6,04, N, 17,07.
Przykład LXXI. 6-(2,6-dichlorofenylo)-5-(2-metoksyfenyloamino)-8-metylo-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfonylo-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,50 g (4,10 mmoli) 2-metoksyaniliny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 175°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 5 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano eter (2 ml). Powstałe kryształy odsączono i przemyto 1 ml eteru; ciężar 0,070 g. Ciało stałe oczyszczano w celu usunięcia ciemnego zabarwienia metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem. Rekrystalizacja z eteru dała czysty produkt; ciężar 0,029 g; temperatura topnienia 200 - 20^0.
Widmo masowe (CI) 427 (M+).
Analiza elementarna dla C5-H-6CI5N4O2:
Obliczono: C, 59,03; H, 3,77; N, 1311
Znaleziono: C, 59,09; H, 3,87; N, 13,02.
184 093
Przykład LXXII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(3-metoksyfepyloamino)-8-metyly-8H-nirydo[2,3-d]pirrmidypy-7-yp.
Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6l(2,6-dich!orofenylo)-2-metaposulfbpyly-8-metylo-8H-pirado[2,3-d]-piramidaPOl7-oPu z przykładu XXXIX i 0,50 g (4,10 mmoli) 3-metoksaapilipa ogrzewano, mieszając, oa łaźni olejowej o temperaturze 175°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 5 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano eter (2 ml). Powstałe kryształy odsączono i przemyto 2 ml eteru; ciężar 0,083 g. Ciało stałe oczyszczano w celu usunięcia ciemnego zabarwienia metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem. Rekrystalizacja z eteru dała czysty produkt; ciężar 0,037 g; temperatura topnienia 203 - 204°C.
Widmo masowe (CI) 427 (M+).
Analiza elementarna dla C21H16Cl2N4O2 · 0,5 H2O:
Obliczono: C, 57,81; H, 3,93; N, 12,84;
Znaleziono: C, 57,98; H, 3,82; N, 12,71.
Przykład LXXIII. 6-(2,6-dichlopylo)-2-(4lmytoksy-3-metalyfypylyamLipy)-8-metalo8H-pirydo [2,3 -d]piramidaPO-7-oo.
Mieszaninę 0,113 g (0,29 mmola) 6-(2,6-dichlorofepylo)-2-metapysulfypaly-8-metalo-8H-pirado[2,3-d]pirymidapy-7-opu z przykładu XXXIX i 0,40 g (2,90 mmoli) 3-metaly-4-metoksaαpilipa ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 165°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 5 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano eter (1 ml). Powstałe kryształy odsączono i przemyto 2 ml eteru; ciężar 0,109 g. Ciało stałe oczyszczano w celu usunięcia ciemnego zabarwienia metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie octanem etylu. Eluat w octanie etylu zatężono do objętości 3 ml. Podczas chłodzenia wydzieliły się czyste kryształy produktu; ciężar 0,060 g; temperatura topnienia 218 - 220°C.
Widmo masowe (CI) 441 (M+).
Analiza elementarna dla C22H18CI2N4O2:
Obliczono: C, 59,88; H,4,11; N, 12,70;
Znaleziono: C, 59,88; H,4,14, N, 12,57.
Przykład LXXIV. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-(4-metoksyfenyloamino)-8H-pirydo [2,3 ld]pirymidepy-7-oo.
Roztwór 0,100 g ( 0,25 mmola) 6l(2,6-dich]orofynylo)-8-etyly-2-metaposulfypylOl8Hnirydo[2,3-d]pirymidyno-7-oPu z przykładu LXVIII i 0,061 g (0,50 mmola) 4-mytyksyapilipa w 0,5 ml dimetyloformamidu ogrzewano w ciągu 10 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano 3 krople wody. i Kryształy wydzielały się po zainicjowaniu krystalizacji. Dodano dodatkowe 3 krople wody aby wytrącić dodatkowe kleiste ciało stałe. Po dekantacji, ciało stałe roztarto z 0,5 ml octanu etylu i 0,5 ml eteru naftowego. Ciała stałe odsączono, i przemyto 50% mieszaniną octan etylu/eter naftowy i wysuszono; ciężar 0,080 g; Oczyszczanie prowadzono przez przesączenie roztworu w octanie etylu przez warstwę żelu krzemionkowego. Zatężeoie przesączu do objętości 1 ml dało czasta, krystaliczny produkt; ciężar 0,033 g; temperatura topnienia 213 - 215°C.
Widmo masowe (CI) 441 (M+).
Analiza elementarna dla C22H18C12N4O2:
Obliczono: C, 59,88; H,4,11; N, 12,70;
Znaleziono: C, 59,52; H ,4,17; N, 12,56.
Przykład LXXV. 6-(2,6-dichlorofepylo)l8-etaly-2-(4lhydroksyfepyloamipy)-8H-pirado[2,3-d]pirymidaPo-7-op.
Mieszaninę 0,048 g (0,11 mmola) 6-(2,6-dichloryfepyly)-8-etalo-2-(4-mytoksafepaloamino)-8H-pirado[2,3-d]pirymidrPOl7-onu z przykładu LXXIV i 15 ml stężonego (48%) kwasu bromowodorowego ogrzewano, mieszając, w ciągu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po chłodzeniu otrzymanego roztworu uzyskano kryształy; ciężar 0,033 g; temperatura topnienia 255 - 258°C.
Widmo masowe (CI) 427 (M+).
184 093
Analiza elementarna dla C6lHl6Cl6N4O2· HBr · H2O:
Obliczono: C, H, 3,64; N, 10,65;
Znaleziono: C, 47,78; H, 3,29; N, 10,46.
Przykład LXXVI. 6-(6,6-dichlorofenylo)-2-(4-etoksyfenyloamino)-8-etylo-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,050 g (0,08 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metanosulfonylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu LXVIII i 0,500 g (3,6 mmoli) 4-etoksyaniliny stopiono w ciągu 10 minut na łaźni olejowej o temperaturze 160°C. Ciemnofioletowy stop ochłodzono i rozpuszczono w 1ml lodowatego kwasu octowego. Roztwór rozcieńczono wodądo objętości 10 ml, aby strącić ciało stałe. Ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,140 g. Oczyszczanie prowadzono przez przesączenie roztworu w octanie etylu przez warstwę żelu krzemionkowego i przemycie żelu krzemionkowego octanem etylu. Przesącz zatężono do objętości 2 ml i dodano 2 ml eteru naftowego. Kryształy, wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto eterem; ciężar 0,094 g; temperatura topnienia 192 - 194°C.
Widmo masowe (CI) 455 (M+).
Analiza elementarna dla C63H6oCl6N4O6:
Obliczono: C, 60,67; H , 4,43 ; N; 12,30;
Znaleziono: C, 60,62; H , 4,53; N; 12,11.
Przykład LXXVII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-6-(3,4-dimetoksyfenyloamino)-8-etylo8H-pirydo[2,3 -d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,150 g (0,38 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylo-2-metanosulfonylo-8Hpirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu LXVIII i 0,500 g (3,30 mmoli) 3,4-dimetoksyaniliny ogrzewano w ciągu 5 minut na łaźni olejowej o temperaturze 160°C. Ciemnoniebieski roztwór ochłodzono i rozpuszczono w 2 ml gorącego lodowatego kwasu octowego. Roztwór ten rozcieńczono wodą do objętości 10 ml, aby strącić ciało stałe. Ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,200 g. Oczyszczanie prowadzono przez przesączenie roztworu w octanie etylu (25 ml) przez warstwę żelu krzemionkowego i przemycie żelu krzemionkowego octanem etylu. Przesącz zatężono do objętości 3 ml. Kryształy, wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto 1 mloctmu etyluanaslępnia Imle^tnu; cięioa0,116o;t9mpera1u·atopnieme221 -223°C.
Widmo masowe (CI) 471 (M+).
Analiza elementarna dla C63H6oCl6N4O3:
Obliczono: C ,58,61 ; H, 4,28; N;11,^^;
Znaleziono: C,58,3; ; H,4,31; N; 11,71.
Przykład LXXVIII. 6-(2,6-dichlorcfenylo)-8-etylo-2-(3,4,7-trimeteksyfenyloaminc)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-cn.
Mieszaninę 0,150 g (0,38 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylc)-8-etylo-2-metancsalfonylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-cna z przykładu LXVIII i 0,500 g (2,70 mmoli) 3,4,5-trimetoksyaniliny ogrzewano w ciągu 5 minut na łaźni olejowej o temperaturze 160°C. Ciemny roztwór ochłodzono i rozpuszczono w 2 ml gorącego lodowatego kwasu octowego. Roztwór ten rozcieńczono wodą do objętości 15 ml, aby strącić fioletowe ciało stałe. Ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,140 g. Oczyszczanie prowadzono przez przesączenie roztworu w octanie etylu (30 ml) przez warstwę żelu krzemionkowego i przemycie żelu krzemionkowego octanem etylu. Przesącz zatężono do objętości 3 ml. Kryształy wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto 1 ml octanu etylu i 1 ml eteru; ciężar 0,054 g; temperaturą topnienia 275 - 278°C.
Widmo masowe (CI) 501 (M+).
Analiza elementarna dla C64H66Cl6N4O4:
Obliczono: C, 57,50; H; 4,42; N; 11,17;
Znaleziono: C, 57,41; H;4,51; N; 10,98.
184 093
Przykład LXXIX. 6-(2,6-dichlorofenylo)-4-Inetylo-2-(pirydyn-3-yloaminc)-8H-pirydo [2,3 -d]pirymidyno-7 -on.
Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metytosulfanilo -8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 0,500 g (5,30 mmoli) zasady 3-aminopirydynowej i 0,066 g (0,50 mmola) chlorowodorku 3-aminopirydyny ogrzewano, mieszając, w ciągu 1 godziny na łaźni olejowej o temperaturze 210°C. Dodano wodę (5 ml) aby schłodzić mieszaninę reakcyjną w celu strącenia ciała stałego. Ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,147 g. Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie octanem etylu. Eluent stanowiący octan etylu zawierający czysty produkt zatężono do objętości 2 ml. Kryształy wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto 0,5 ml octanu etylu i 1 ml eteru; ciężar 0,810 g; temperatura topnienia 247 - 248°C.
Widmo masowe (CI) 398 (M+).
Analiza elementarna dla C^^Cb^O:
Obliczono: C , 57330 , H, 3,29; N, 17,59;
Znaleziono: C, 5733 , H, 3,38; N, 17,43.
Przykład LXXX. 6-(2,6-dichlcrofenylo)-2-[4-(2-dietyloamincetoksy)fenylcamino] -8-metylo-4H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-cn.
Mieszaninę 0,155 g (0,40 mmola) 6-(2,6-di<^l^ll^c^<^^'c^n^^lc)^^^^m^t^lyllC-^-:^metylcsulfanilo -8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII, 0,167 g (0,80 mmola) 3-(2-dielylcaminceloksy)aniliny i 1 ml (2-metoksyetylo)eteru (temperatura wrzenia 162°C), ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze 150°C. Całe ciało stałe stopniowo rozpuszczało się w ciągu 10 minut. Roztwór ogrzewano w ciągu następnych 10 minut i ochłodzono do temperatury 100°C. Wkraplano wodę aż do osiągnięcia lekkiego zmętnienia. Kryształy wydzielone po wywołaniu krystalizacj i odsączono, przemyto 0,5 ml eteru i 2 ml wody i wysuszono; ciężar 0,105 g. Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii z eluowaniem chloroformem, następnie octanem etylu a wreszcie 10% roztworem metanol/chloroform, aby otrzymać frakcję czystego produktu. Eluent odparowano do suchości. Pozostałe bezpostaciowe ciało stałe rozpuszczono w 1 ml gorącego octanu etylu. Kryształy wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto oszczędnie octanem etylu i eterem; ciężar 0,042 g; temperatura topnienia 141 - 143°C.
Widmo masowe (CI) 512 (M+).
Analiza elementarna dla C26H27G2N5O2:
Obliczono: C, 60,94, H,5,31; N, 13,67;
Znaleziono: C, 60,96, Et, 5,36, N, 13,52!.
Przykład LXXXI. 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo) penlyloamino]-8H-pirydc[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,165 g (0,47 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metyto-2-metytosulfanik)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXVII i 0,50 g (2,70 mmoli) 1-(5-amincpentylo)-4-melylopiperazyny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej o temperaturze od 180°C do 185 °C. Po 2 minutach rozpuszczenie było całkowite. Po 0,5 godziny roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 5 ml wody aby odsączyć żywicę podobną do cukierka toffi. Żywicę zdekantowano i roztarto ponownie z 5 ml wody, zdekantowano i przeniesiono do 35 ml eteru. Roztwór eterowy przemyto 2 x 50 ml wody, wysuszono (węglanem potasowym) i zatężono do objętości 5 ml. Dodawano eter naftowy aż do osiągnięcia lekkiego zmętnienia. Kryształy wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono i przemyto 80% mieszaniną eter/eter naftowy; ciężar 0,060 g; temperatura topnienia 110-112°C.
Widmo masowe (CI) 489 (M+).
Analiza elementarna dla C24H30Cl2N6O:
Obliczono: C , 58,90, H, 6,18; N, 17,17;
Znaleziono: C ,5835 , H, 6,14; N, 16,96.
184 093
Przykład LXXXII. 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(3-hydrdksymetylofenyldamind)-8-metyld-8H-pirydo[2,3-d]pirymldynd-7-on.
Mieszaninę 0,155 g (0,40 mmola) 6-(2,6-dlohldrofenylo)-2-metanosulfonyld-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,500 g (4,10 mmoli) 3-(hydroksymetylołanlllny ogrzewano w ciągu 10 minut na łaźni olejowej o temperaturze 180°C. W temperaturze około 120°C dodano 2 ml lodowatego kwasu octowego, aby rozpuścić żywicę. Dodano wodę (20 ml), aby strącić ciało stałe. Mieszaninę przesączono. Placek osadu przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,130 g. Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie octanem etylu aby otrzymać frakcję zawierającą czysty produkt. Eluent stanowiący octan etylu do objętości 1 mh Kryształy wydzielone po klrrstaillζacji odsączono i przemyto 0,5 ml ocannu etylu a następnie 1 ml eteru; ciężar 0,059 g; temperatura topnienia 215 - 217°C.
Widmo masowe (CI) 427 (M+).
Analiza elementarna dla C21Hj6Cl2N4O2:
Obliczono: C, 59,03; H, 3,77, N, N3 ,11,
Znaleziono: C, 59,14; H, H,^, N, N2,72,
Przykład LXXXIII. 6-(2,6-diohlorofenyld)-2-(7,5-dlmetdksyfenyloaminoł-8-metylo8H-pirydo[2,3-d]plrrmldrnd-7-on.
Mieszaninę 0,155 g (0,40 mmola) 6-(2,6-dichlorofenyldł-2-metanosnlfdnrlo-8-metyld-8H-pirydd[2,7-d]-plrymldyno-7-onn z przykładu XXXIX i 0,400 g (2,60 mmoli) 7,5-dimetdktyaniliny ogrzewano w ciągu 5 minut na łaźni olejowej w temperaturze 160°C. W temperaturze około 100°C do stopu, w celujego rozpuszczenia, dodano 1 ml lodowatego kwasu octowego. Dodano wodę (10 ml), aby strącić żywicę. Zdekantowano i rozpuszczono żywicę w 35 ml chlorku metylenu. Roztwór przemyto 2 x 20 ml wody, suszono (siarczanem magnezowym), poddano obróbce węglem drzewnym i zatężono. Pozostałą żywicę oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie mieszaniną 2 : 1 heksan : octan etylu, aby otrzymać frakcję zawierającą czysty produkt. Eluent odparowano prawie do suchości, kiedy to wydzieliły się kryształy. Kryształy przesączono i przemyto 0,5 ml eteru; ciężar 0,059 g; temperatura topnienia 228 - 230°C.
Widmo masowe (CI) 457 (M+).
Analiza elementarna dla Cn^^b^Oy
Obliczono: C, 57,78; H, 3,97; N, 12,25;
Znaleziono: C, 57,93; H, 4,07; N, 12,16.
Przykład LXXXIV. Ester metylowy kwasu {4-[6-(2,6-dichlorofenrld)-8-metyld-7-okso-7I8 -dihydroplrydd [2,3 -d]pirrmidrny2 -rloamino]fenrld} octowego.
Mieszaninę 0,226 g (0,58 mmola) 6-(2,6-dichldrofenyloł-2-metandsulfdnyld-8-metyld-8H-pirydo[2,3-d]plrrmidrnd-7-onu z przykładu XXXIX i 0,40 g (2,80 mmoli) estru metylowego kwasu 4-amlndfenylodctowegd w postaci zasady ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 160°C do 165°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 10 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór traktowano 1 ml lodowatego kwasu octowego, aby rozpuścić ciało stałe. Aby strącić żywicę, dodano wodę (10 ml). Mieszaninę zdekantowano a pozostałą żywicę rozpuszczono w 20 ml chloroformu. Roztwór chloroformu przemyto 25 ml wody, suszono (siarczan magnezowy), przesączono i zatężono. Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem a następnie 50% mieszaniną heksan/octan etylu, otrzymując frakcję zawierającą czysty produkt. Eluent zatężono do suchości aby otrzymać ciało stałe; ciężar 0,141 g. Rekrystalizacja z octanu etylu dała kryształy; ciężar 0,054 g; temperatura topnienia 224 - 226°C.
Widmo masowe (CI) 469 (M+).
Analiza elementarna dla C^H^C^^O^
Obliczono: C,58,86, H, 3,87 , N, 11,94;
Znaleziono: C, , 59110, H, 3,94 , N, 11,85.
184 093
Przykład LXXXV 6-(2,6-dichlorofenyk-)-2-(6-metoksypίrndyn-3-yloamino)-8-metnlo-8H-pirndo[2,3-d]peInmidnno-7-on.
Mieszaninę 0,155 g (0,40 mmola) 6-(2,6-dichlornyennlo)-2-mftanosulyonnln-8-metnln-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,50 g (4,00 mmoli) 5-aminn-2-metnksypirndyny ogrzewano, mieszając, na łaźni olejowej w temperaturze 160°C. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciągu 10 minut i ochłodzono do temperatury pokoj owej. Dodano wodę (10 ml) aby strącić żywicę. Mieszaninę zdekantowano a pozostałą żywicę roztarto z 5 ml wody. Powstałe brązowe ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i suszono; ciężar 0,135 g. Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii na żelu krzeminnknwnm z eluowaniem chloroformem a następnie octanem etylu, aby otrzymać frakcję zawierającą czysty produkt. Eluent zatężono do objętości 2 ml. Kryształy wydzielone po wywianiu krystalizacji odsączono i przemyto 0,2 ml octanu etylu a następnie 0,5 ml eteru; ciężar 0,045 g; temperatura topnienia 233 -235°C.
Widmo masowe (CI) 428 (M+).
Analiza elementarna dla C20H15Cl2N5O2:
Obliczono: C, 5^,^^^ H,, 3,53; N, 1635;
Znaleziono: C, 56,07; H, 3,53; N, 11,06.
Przykład LXXXVI. Kwas {^^[(^^((^,;^-^<^di^i^ll^o^<^^-y^I^nrll-)'^^^^y^1^yl<^^7-okso-7,8-dihydrnpi^do [2,3 -d]pirnmidnn-2 -yloamino] fenylo} octowy.
W 25 ml gorącego metanolu rozpuszczono, mieszając, ester metylowy kwasu {4-[6-(2,6-dichlornyenylo)-8-mftrΊo-7-oksn-7,8-dίhydropirndo[2,3-d]pirymidnIn-2-ylnaminn]eenyln} octowego z przykładu LXXXIV w ilości 0,065 g (0,14 mmola). W temperaturze wrzenia dodano 1 ml 2N wodorotlenku sodu. Po 1 godzinie ogrzewania w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, roztwór zatężono do objętości 5 ml (ciało stałe było poza roztworem). Dla całkowitego rozpuszczenia dodano wodę (10 ml). Dodano lodowaty kwas octowy (0,25 ml), aby strącić stały produkt wolny od kwasu. Ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i suszono; ciężar 0,060 g. Oczyszczanie prowadzono przez rozpuszczenie w 60 ml 50% mieszaniny metannl/chlnrek metylenu. Śladowe ilości ciał stałych odsączono, a przesącz zatężnnn, mieszając, do objętości 2 ml. Wydzielone ciało stałe odsączono i przemyto 0,5 ml metanolu i eteru; ciężar 0,050 g; temperatura topnienia 286 - 290°C.
Widmo masowe (CI) 455 (M+).
Analiza elementarna dla C22Hl6Cl2N0^3:
Obliczono: C, 58,043 H, 3,54; N, 12,31;
Znaleziono: 28,5838 ; 91,3,59; N, 12,19.
Przykład LXXXVII. 6-(2;6-dichlorofenylo)-2-(3-hydroksyyenyloamino)-8-metyln8H-pirydo[23-d]pirnmidnno-7-nn.
Mieszaninę 0,155 g (0,40 mmola) 6-(2;6-dichlorofenylo)-2-mftanosulfonylo-8-metyln-8H-pirydo[23-d]pirymidynn-7-onu z przykładu XXXIX i 0,50 g (4,60 mmoli) 3-aminnyennlu stopiono w ciągu 10 minut na łaźni nlfjnwej w temperaturze 160°C. Stop ochłodzono do temperatury około 100°C i dodano 5 ml lodowatego kwasu octowego, aby go rozpuścić. Dodawano wodę aż do uzyskania niewielkiego zmętnienia. Kryształy wydzielone po wywołaniu krystalizacji odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono; ciężar 0,100 g; Rekrystalizacja z mieszaniny octan etylu/eter naftowy dała czysty krystaliczny produkt; ciężar 0,035 g; temperatura topnienia 290 - 292°C.
Widmo masowe (CI) 413 (M+).
Analiza elementarna dla C28HIoCl2NoO2 · 0,25 H2O:
Obliczono: C, 57,50; H, 3,50; N, 13,41;
Znaleziono: C, 57,68; H, 3,50; N, 13,36.
Przykład LXXXVIII. Ester etylowy kwasu 0-[6-(2,6-dichlornyenyln)-8-metyln-7-nkso-7;8-dihydropirydo[2;3-d]pirnmidnn-2-nloaminn]bfnzoesnwfgn.
Mieszaninę 0,22, g (0,58 mmola) 6-(2;6-dichloroffnnln)-2-mftanosulyonnln-8-metnln-8H-pirydo[2,3-d]pirnmidnno-7-nnu z przykładu XXXIX i 0,40 g (2,42 mmoli) estru etylowego kwasu 0-aminnb4nzo4sowegn stapiano na łaźni olejowej w temperaturze 170°C aby otrzymać
184 093 klarowny stop. Po 15 minutach, w gorącym stopie zaczęły wydzielać się kryształy. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i roztarto z 2 ml octanu etylu. Dodano eter naftowy (1 ml). Mieszaninę przesączono, a placek osadu przemyło 2 ml eteru; ciężar 0,200 g; Rekrystalizacja z octanu etylu dała czysty produkt; ciężar 0,078 g; temperatura topnienia 278 - 280°C.
Widmo masowe (CI) 469 (M+).
Analiza elementarna dla ^HuC^N,^ · 0,1 H2O:
Obliczono: C, 58,63; H, 3,89; N, 11,89;
Znaleziono: C, 58,43; H, 4,01; N, 11,61.
Przykład LXXXIX. Ester etylowy kwasu 3-[6-(2,6-dichiorofenylo)-8-metyIo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]benzoesowego.
Mieszaninę 0,226 g (0,58 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfonylo-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 0,40 g (2,42 mmoli) estru etylowego kwasu 3-aminobenzoesowego stapiano na łaźni olejowej w temperaturze 170°C aby otrzymać klarowny stop. Po 6 minutach stop ochłodzono do temperatury około 100°C. Dodano lodowaty kwas octowy (1 ml), aby rozpuścić stop. Dodano wodę (5 ml) w celu strącenia ciała stałego. Ciało stałe odsączono, przemyto dobrze wodą i roztarto z 2 ml metanolu. Mieszaninę przesączono, a placek osadu przemyto 1 ml metanolu a następnie eterem; ciężar 0,194 g; Rekrystalizacja z octanu etylu dała czysty produkt; ciężar 0,075 g; temperatura topnienia 238 -240°C.
Widmo masowe (CI) 469 (M+).
Analiza elementarna dla C^H^^N^,:
Obliczono: ^58,8^ H, 3,87; N, U,94;
Znaleziono: C, 58,91; H, 3,96; N, 11,87.
P r z y k ł a d XC. Kwas 3-[6-(2,6-dichiorofenyio)-8-metyio-7-okso-7,8-dihydropirydo [2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]benzoesowy.
Ester etylowy kwasu 3-[6-(2,6-dichiorofenyIo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]benzoesowego w ilości 0,065 g (0,139 mmola) z przykładu LXXXIX rozpuszczono w 75 ml wrzącego metanolu. Dodano roztwór 2N wodorotlenku sodowego (2 ml), i klarowny roztwór utrzymywano w ciągu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór zatężono, mieszając, do objętości około 15 ml. Mętny roztwór przesączono na gorąco, aby usunąć ślady ciał stałych, przesącz zatężono do objętości około 4 ml. Dodano wodę (5 ml), otrzymując mętną mieszaninę. Dodano lodowaty kwas octowy (1 ml) aby wytrącić kłaczkowaty osad. Ciało stałe odsączono, przemyło dokładnie wodą, i suszono, otrzymując 0,048 g produktu. Oczyszczanie prowadzono przez rozpuszczenie w 4 ml ciepłego dimetyloformamidu i dodanie 20 ml eteru. Kryształy, wolno wydzielające się z klarownego roztworu odsączono i przemyto eterem a następnie wodą (aby usunąć wszelkie ślady octanu sodu); 0,025 g produktu; temperatura topnienia > 300°C.
Widmo masowe (CI) 441 (M+).
Analiza elementarna dla C27Hl4CI2N4^3:
Obliczono: C, 57,16, H, 3,20, N, 12,70.
Znaleziono: C, 56.88, H,, 3.42, N, 12.52.
Przykład XCI. Ester etylowy kwasu 4- {4-[6-(2,6-dichlorofenyle)-8-metylo-7-okso-7,
8-dihydropirydo[2, 3-d] pirymidyn-2-yloamino]fenylo}masłowego.
Mieszaninę 0,452 g (1,16 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfonylo-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu z przykładu XXXIX i 1,00 g (4,83 mmoli) estru etylowego kwasu 9-aminofenyiomasłowego w postaci zasady ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 160°C do 165°C. Po upływie 1 minuty, rozpuszczenie było całkowite. Po 10 minutach, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury około 100°C, i dodano 2 ml lodowatego kwasu octowego, aby rozpuścić lepki materiał. Dodano wodę (20 ml) aby wytrącić żywicę. Mieszaninę zdekantowano, i pozostałą żywicę roztarto 3 razy z 10 ml wody. Żywicę rozpuszczono w 25 ml chlorku metylenu, i roztwór przemyto 25 ml wody, suszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano. Pozostały materiał rozpuszczono w 2 ml gorącego octanu etylu. Wydzielone kryształy odsączono i przemyto 2 ml eteru; otrzymując 0,358 g produktu. Dalsze oczyszczanie me184 093 todą chromatografii na żelu krzemionkowym było konieczne aby usunąć ślady zanieczyszczeń. Chloroformowy roztwór związku umieszczono na kolumnie, i eluowano produkt 50% mieszaniną heksan/octan etylu. Eluent zatężono, i żywicę rozpuszczono w 5 ml ciepłego eteru. Po zaszczepieniu oddzielono czyste kryształy, otrzymując 0,256 g produktu; temperatura topnienia 169 - 170°C.
Widmo masowe (CI) 5-1(M+).
Analiza elementarna dla C56H54Cl5N4O3:
Obliczono: C ,61,06 ; H ,4773 , N, 10,96.
Znaleziono: C,6l1l9; H, 476 , N, 10,86.
Przykład XCII. Kwas 4- {4-[6-(2.6-dichlorofeny]o)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo [2,3 -d]pirymidyn-2-yloamino] fenylo} masłowego.
Do 5 ml gorącego 2N roztworu wodorotlenku sodu, mieszając, dodano roztwór 0,170 g (0,33 mmola) estru etylowego kwasu 4-{4-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]fenylo}masłowego z przykładu XCI. Roztwór utrzymywano w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano lodowaty kwas octowy (1 ml), i roztwór reakcyjny odparowano do objętości około 25 ml. Dodano wodę (50 ml), aby wytrącić ciało stałe. Mieszaninę przesączono, a placek osadu przemyto dokładnie wodą i wysuszono, otrzymując 0,130 g produktu. Hydroliza w tych warunkach nie przebiega do końca. Produkt oczyszczano metodąchromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 1: 20 metanol: chloroform, aby usunąć wyjściowy ester, i otrzymując 55 mg czystego kwasu; temperatura topnienia 169 - 171°C.
Widmo masowe (CI) 483 (M+).
Analiza elementarna dla C54H50CI5N4O3:
Obliczono: C, 59,64, H,4,17; N, 11,59.
Znaleziono: C, 5^9777, H, 4,24, N, 11,44.
Przykład XCIII. (5,6-dichIorofenylo)-8-etylo-8H-pirydo-[5,3-d]pirymidyno-7-on.
Mieszaninę 0,126 g (0,31 mmola) 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-metanosulfonylo-8-etylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu, 0,25 molowy hydrat, z przykładu LXVIII i 0,300 g (3,20 mmola) 4-aminopirydyny ogrzewano w ciągu 10 minut, mieszając, na łaźni olejowej w temperaturze 150°C. Po 3 minutach oddzielono kryształy. Mieszaninę ochłodzono i dodano - do niej 1 ml metanolu. Odsączono ciało stałe, przemyto 1 ml metanolu a następnie eterem; otrzymując 0,100 g produktu. Sól chlorowodorkową wytwarzano następująco: Powyższą surową zasadę zawieszono w 2 ml metanolu. Dodano 1 ml 2N kwasu solnego i mieszaninę ogrzano do całkowitego rozpuszczenia. Dodano dalsze 2 ml 2N kwasu solnego. Tak wydzielone kryształy odsączono i przemyto kolejno 1 ml 2N kwasu solnego, 2 ml octanu etylu, a następnie eterem; otrzymuj ąc 0,--0 g produktu. Rekrystalizacja z mieszaniny metanol/eter dała czysty krystaliczny produkt; w ilości 0,063 g; temperatura topnienia 325 - 330°C.
Widmo masowe (CI) 412 (M+).
Analiza elementarna dla C50Hl7Cl5N5O · HC1:
Obliczono: C, H, 3,59, N, -5,61.
Znaleziono: C, 53,48; H, 3,74, N, 15,38.
Przykład XCIV. 4-Etyloαtnlno-2-Inetylotio-7-pίrymidynokarboksylan etylu.
Do roztworu 4-chIoro-2-metylotio-7-pirymidynokarboksylαnu etylu (10,00 g, 43,10 mmoli) w 150 ml tetrahydrofuranu o temperaturze pokojowej dodano trietyloaminę (-8,7 ml, 133 mmole), a następnie 9 ml 70% wodnego roztworu etyloaminy. Roztwór mieszano w ciągu 30 minut, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdzielono pomiędzy chloroform i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezu, przesączono, i zatężono, otrzymując 9,32 g (90%) 4-etyIoαmino-5-metyIotio-7-pirymidynokarboksylanu etylu w postaci oleju.
Analiza elementarna dla CI0Hl7N3O5S:
Obliczono: C, 49,77; H, 6,27; N,11,4L
Znaleziono: C, 49,77; H, 6,24; N, 17,30.
184 093
Przykład XCV. 4-Etyloamind-2-metyldtio-5-pirymidynometanol.
Roztwór 4-etyldamlnd-2-metylotio-5-pirymidynokarboksylanu etylu (8,93 g, 37,1 mmola) w 100 ml tetrahydrofuranu wkropldnd do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (2,30 g, 60,5 mmola) o temperaturze pokojowej w 100 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutach, ostrożnie przerwano reakcję 4,5 ml wody, 4,5 ml 15% NaOH, i 16 ml wody, i mieszaninę mieszano w ciągu 1,5 godziny. Biały osad osunięto przez odsączenie i przemycie octanem etylu. Ptzesącz zatężono w pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano mieszaninę 1 : 1 heksan : octan etylu. Zebrano powstałe ciało stałe, otrzymując 6,77 g (92%) 4-etyloamino-2-metylotio-5-pirymidyndmetanolul temperatura topnienia 152 - 156°C.
Analiza elementarna dla CgE^^OS:
Obliczono: C, 48,22; H, 6,58; N, 21,09.
Znaleziono: C, 48,14; H, 6,61; N, 20,85.
Przykład XCVI. 4-Etyldamino-2-metylotid-5-formyloplrrmldyna.
Do 4-etyloamino-2-metylotio-5-pirymidynometanolu (6,44 g, 32,4 mmola) w 600 ml chloroformu dodano w ciągu 3 minut tlenek manganu (21,0 g, 241 mmoli). Zawiesinę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, i dodano dodatkowe 5,5 g tlenku manganu. Mieszanie kontynuowano w ciągu 4,5 godziny. Mieszaninę przesączono następnie przez celite, przemywając chloroformem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6,25g (97%) 4-etyloammo-2-metyldtio-5-fdrmrlopirymidrny; temperatura topnienia 58 - 61°C.
Analiza elementarna dla Cg^^OS:
Obliczono: C, 48,71; H, 5,62; N, 21,30.
Znaleziono: C, 44,,65 H, 5,60; N, 21,28.
Przykład XCVII. Ester etylowy kwasu 4-etyloamino-2-metanosulfinylopirymidyno-5 -karboksylowego.
Do roztworu 4-etyloamlnd-2-metylotid-5-pirymidrnokarbdktrlanu etylu (2,077 g, 8,34 mmole) w 70 ml chloroformu o temperaturze pokojowej dodano (±ł-trans-2-(fenrlosulfonylo)-3-fenrldxazrrydrnę (2,70 g, 10,34 mmoli). Roztwór mieszano w ciągu 7 godzin w temperaturze pokojowej a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem gradientem octan etylu do 3% metanolu w octanie etylu, otrzymując 2,07-g (97%) estru etylowego kwasu 4-etyloamind-2-metanosulflnyldplrymldrnd-5-karboksyldwegdl temperatura topnienia 54 - 56°C.
Analiza elementarna dla C;0H;5N7O7S:
Obliczono: C, 46,68; H, 5,88; N, 76,33.
Znaleziono: C, 46,56; H, 5,68; N, 76,27.
Przykład XCVIII. Ester etylowy kwasu 4-etyloamind-2-fenyloamlnopirymidyno-, -karboksylowego.
Roztwór estru etylowego kwasu 4-etyloamino-2-metandsulfίcrΊdplrymldynd-5karboksylowego (166 mg, 0,65 mmol) w 4 ml aniliny ogrzewano w ciągu 30 minut w temperaturze 110°C. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa z eluowaniem mieszaniną2 : 1 heksan : octan etylu dała 158 mg (87%) białego ciała stałego, które na podstawie widma NMR zidentyfikowano jako stanowiące w głównej mierze pożądany produkt.
Przykład XClX. (4-Etrldamlno-2-fenyloamindplrymldyn-5-yldłmetjnol.
Roztwór estru etylowego kwasu 4-etyloamino-2-fenyldamlndplrymidrnd-5-karboksytowego (109 mg, 0,38 mmol) w 6 ml tetrahydrofuranu wkroplono do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (35 mg, 0,92 mmol) w 5 ml tetrahydrofuranu o temperaturze pokojowej. Po 25 minutach dodano dodatkowe 30 mg wodorku litowo-glinowego i mieszanie kontynuowano w ciągu 30 minut. Reakcję ostrożnie przerwano 120 pl wody, 200 pl 15% NaOH i 300 pl wody. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny usunięto biały osad przez odsączenie z przemywaniem octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i surowy materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem octanem etylu, otrzymując 36 mg (39%) (4-etyloamino-2-fenrlamlnoplrymldrn-5-rldłmetanol; temperatura topnienia 174 - 176°C.
184 093
Analiza elementarna dla C13H16N4O:
Obliczono: C, , 63,92; H, 6,60; N, 22,93.
Znaleziono: C , 63,97; H, 6,58; N, 22,1^.
Przykład C. 4-Etyleamino-2-fenyloaminepirymidync-7-karbcksyaldehyd
Do roztworu (4-eaylcaminc-2-fenyloaminopirymidyn-7-ylo)-meaanolu (173 mg, 0,71 mmol) w 15 ml chloroformu dodano tlenek manganu (600 mg, 6,89 mmoli). Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę przesączono przez warstwę celitu, przemywając chloroformem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując Γ70 mg (99%) 4-etyloaminc-2-fenylaminepirymidyno-7-karbaldehyd; temperatura topnienia 155 - 157°C.
Analiza elementarna dla C13H14N4O:
Obliczono: C, 64,45; H, 5,82; N, 23,12.
Znaleziono: C, 64,31; H, 6,01; N, 22,98.
Przykład CI. (6-eaylo-7-imino-6-tiofen-3-ylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylc)fenyloamina.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 27 mg) w 5 ml 2-etcksyeaancla dodano 3-tiofenoaceaoniaryla (168 mg, 1,36 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej, dodano 4-eaylcamino-2-fenylamincpirymidync-7-karbaldehyd (300 mg, 1,24 mmola), mieszaninę reakcyjna ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 120°C, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu, roztwór wylano do wody, co spowodowało wytrącenie osadu. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej, eluując 5% mieszaniną metanol/chlorek metylenu, a następnie 10% mieszaniną metanol/chlorek metylenu. Zatężenie frakcji produktu dało 340 mg (78%) (7-etylo-7-iminc-6-tiofen-3-ylo-7,8-dihydropirydc[2,3-d]pirymidyn-2-yto)fenyloaminy; temperatura topnienia 220 - 222°C.
Widmo masowe (CI) 348 (M+).
Analiza elementarna dla C^Kn^S:
Obliczono: C ,65,68; H,4,93; N, 20,16.
Znaleziono: C ,64,4; ; H,4,86; N, 11,78.
Przykład CII. 6-etylo-2-fenyloaminc-6-ticfen-3-ylo-8H-pirydc[2,3-d]pioymidync-7-en.
Związek ten wytwarzano z (8-etylo-7-imino-6-tiefen-3-ylo-7,6-dihydropirydc [2,3-d]pirymidyn-2-ylo)fenyloaminy, postępując jak w przykładzie CXVI. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej, eluując mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu, a następnie mieszaniną 10% metanol/chlorek metylenu; temperatura topnienia 223 - 225°C.
Widmo masowe (CI) 349 (M+).
Analiza elementarna dla C19H16N4OS:
Obliczono: C , 65499 ; H, 4,63; N, 11,08.
Znaleziono: C , 6533, H, 4,49; N, 11,17.
Przykład CIII. (6-etyle-7-immo-6-tiofen-2-ylo-7,8-dihydropirydc [2,3-d]pirymidyn2 -ylo)fenyloamina.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 27 mg) w 5 ml 2-eacksyeaanclu dodano 2-tiofenoacetonitryl (168 mg, 1,36 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej dodano 4-etyloamine-6-fenyloamincpirymidyne-5-karbaldehyd (300 mg, 1,24 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 120°C, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu roztwór wylano do wody, co spowodowało wytrącenie osadu. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej, eluując 5% mieszaniną metancl/chtorek metylenu, a następnie 10% mieszaniną metanol/chlorek metylenu. Zatężenie frakcji produktu dało 370 mg (85%) (6-etylo-7-imino-6-tiofen-2-ylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yto)fenytoaminy; temperatura topnienia 204 - 205°C.
Widmo masowe (CI) 348 (M+).
184 093
Analiza elementarna dla C19H17N5S:
Obliczono: C, 65,68, H, 4,93; N, 20,16.
Znaleziono: C, 64,38, Hi, 4,90; N, 19,78.
Przykład CIV. 8-etyly-2-fepylyamipo-6-tiyfep-2-aly-8H-pirydy[2,3-d]piremddypy-7-op.
Związek ten wytwarzano z (8-etyly-7-imiPO-6-ΐiofyp-2-alo-7,8-dihydropirrdo [2,3-d] pirymidyp-2-eΊo)fypaloamipa, postępując jak w przykładzie CXVI. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej, eluując 5% mieszaniną metaool/chlorek metylenu a następnie 10% mieszaniną metanol/chlorek metylenu; temperatura topnienia 223 - 225°C.
Widmo masowe (CI) 349 (M+).
Analiza elementarna dla ^ęH^łROS:
Obliczono: C, 65,49, , N, 16,08;
Znaleziono: C, 65,36, H, 4,78; N, 15,72.
Przykład CV. [6-(2-brymy-6-chIyryfypaly)-8-etaly-7-imipy-7,8-dihydrynirydy [2,3-d]piramidaP-2-yly)fypaloamipa.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 12 mg), w 5 ml 2-etoksaytapolu dodano 2-bromOl6-chlorofypyloacetopitryl (286 mg, 1,24 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej, dodano 4-ytyloamipOl2-fypaloamipypirymidypo-5lkarbyksyaldyhad (200 mg, 0,83 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 130°C, uzyskując ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu powstawał osad, który roztarto z 20 ml wody. Osad usunięto przez odsączenie i przemyto eterem, otrzymując 178 mg [6-(2-bromo-6chlorofypalo)-8-ytelo-7-imipo-7,8-dihydropirady[2,3-d]piramidyp-2-ylo)fepyloamipa.
Przykład CVI. 6l(2-bromo-6-chlorofepaly)-8-ytaly-2-fepaloamipo-8H-pirado [2,3-d]pirymidyno-7-on.
[6-(2-bromo-6-chklrofenylo)-8-etyly-7-imipy-7,8-dihadrynirado[2,3-d]piremidaP-2-ylo)fepyloamipę (150 mg) dodano do 1 ml bezwodnika octowego i ogrzewano w ciągu 5 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzony i zatężono, otrzymuj ąc olej, który ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicązwrotnąw ciągu 30 minut z 10 ml 6N HCl. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do niej 30 ml wody, powodując wytrącenie osadu. Osad oddzielono przez odsączenie i przemyto wodą. Powstały osad suszony, otrzymując 130 mg 6-(2-bromOl6-chlyrofenyly)-8-ytalo-2-fenyloamipo-8H-pirado[2,3-d]pirymidanol7-opu; mięknącego w temperaturze 195°C i topniejącego w temperaturze 210 - 214°C.
Widmo masowe (CI) 457 (M+).
Analiza elementarna dla C2iH16N4OBrCl · HCl:
Obliczono: C, 51,24; H, 3,48; N, 11,38;
Znaleziono: C, 50,58; H, 3,51; N, 11,32.
Przykład CVII. Kwas [2-amino-6-(2,6-dichlorofeoylo)-7-okso-7H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-8 -ylo] octowy.
Do roztworu estry t-butylowego kwasu [2-amipo-6-(2,6-dichlorofynylo)-7-okso-7H-pirydo[2,3-d]piramidyp-8-alo]octowego (157 mg, 0,37 mmola) z przykładu XXXVI w 4 ml chlorku metylenu dodano 2 ml kwasu trifiuorooctowego. Roztwór mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatężono go pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały olej rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i solankę. Warstwę wodna przemyto octanem etylu i warstwy organiczne połączono, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując gumowate ciało stałe. Dodano eter etelowa i zebrano powstały osad. Do przesączu dodano heksan i ponownie zebrano powstały osad. Ciała stałe połączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C, otrzymując 77 mg (52%) kwasu [2-ajmpo-6-(2,6-dichlyrofepylo)-7-okso-7Hlpirydo[2,3-d]pirymidrP-8-eΊo]octywego o czystości > 97% uzyskanej metodą HPLC, temperatura tynniyn-a 297 -300°C.
Analiza elementarna dla C155H0c12N4O3 :
Obhczopo: C, 49,34; H, 2,76; N, 15,34;
Znaleziono: C, 46,01; H, 2,77; N, 13,28.
184 093
Przykład CVIII. 2-ammo-4-benzylo-6-(2,6-dlchlorofenylo)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 34 mg), w 6 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlcrofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7(4H)-on (200 mg, 0,65 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury 50°C, otrzymując klarowny roztwór. Dodano bromek benzylu (110 μ|, 0,92 mmola), i roztwór ogrzewano w ciągu 5 minut, mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, i wylano do 40 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Ciało stałe oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem octanem etylu, otrzymując 181 mg produktu. Druga chromatografia z eluowaniem octanem etylu i następnie suszeniem pod zmniejszonym ciśnieniem dała 110 mg (43%) 2-aminc-8-benzylo-6(2,6-dichlorofenylo)-4H-pirydc[2,3-d]pirymidyn-7-onu, temperatura topnienia 220 - 222°C.
Analiza elementarna dla C20HuCl2N4O:
Obliczono: C, 60,47; H, 3,55; N, 14,10;
Znaleziono: C , 60,55 , fi, 3,69, N, 13,93.
Przykład CIX. 2-amino-4-(3-bromobenzylo)-6-(2,6-dichloro.fenylc)-4H-pirydc [2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 38 mg), w 8 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlcrofenylc)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7(8H)-on (200 mg, 0,65 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 20 minut w temperaturze 50°C, otrzymując klarowny roztwór. Usunięto płaszcz grzejny i dodano bromek 3-bromobenzylu (240 μΐ, 0,96 mmola). Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną wylano do 30 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Ciało stałe oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 1 :1 heksan: octan etylu, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 178 mg (58%) 2-amino-8-(3-bromobenzylo)-6-(2,6-dichlorofenylo)-8H-pirydc[2,3-d]pπymidynoU-onu, temperatura mięknienia 195°C, temperatura topnienia 215°C.
Analiza elementarna dla C20H13BrCl2N^^:
Obliczono: C , 50,45, H ,2775 , N, 11J7;
Znaleziono: C ,50,82, H, 2,91, N, 11,63.
Przykład CX. Ester metylowy kwasu 4-[2-aminc-6-(2,6-dichlorofenylc)-7-okso-7H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-8-ylometylc]benzoescwego.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 36 mg), w 7 ml dimetyloformamidu dodano 2-aminc-6-(2,6-dichlorofenylc)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7(8H)-cn (195 mg, 0,64 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 20 minut w temperaturze 50°C, otrzymując klarowny roztwór. Dodano 4-(brcmcmetylo)benzcesan metylu (206 mg, 0,90 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 15 minut w temperaturze 40°C do 50°C, po czym wylano ją do 30 ml wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Ciało stałe oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem gradientem 1:1 heksan: octan etylu do 1:2 heksan: octan etylu, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 204 mg estru metylowego kwasu 4-[2-amino-6-(2,6-dichlcrofenylc)-7-okso-7H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-8-ylometylo]benzoesowego, zawierającego 0,16 równoważnika octanu etylu; temperatura topnienia 235 - 237°C.
Analiza elementarna dla C22H]6Cl2N4O3 · 0,16 C4H8O2:
Obliczono: C, 57,95; H, 3,68; N, 11,93;
Znaleziono: C, 57,87; H, 3,74; N, 11,67.
Przykład CXI. 2-amino-8-(2,6-dichlorobenzylo)-6-(2,6-dichlcrcfenylo)-8H-pirydc [2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 36 mg), w 8 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorcfenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7(8H)-cn (208 mg, 0,68 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 10 minut w temperaturze 70°C, a następnie w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C, otrzymując klarowny roztwór. Dodano α-brcmo-2,6-dichlcrctoluen (215 mg, 0,90 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 25 minut w temperaturze 50°C, po czym wylano ją do wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą.
184 093
Ciało stałe oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 1: 1 heksan: octan etylu, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 112 mg 2-amino-8-(2,6-dichlorobenzylo)-6-(2,6-dichlorofenylo)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu; temperatura topnienia 235 - 237°C.
Analiza elementarna dla C2oHj2Cl9N4O:
Obliczono: C, 5153; 11,2,59, N, 12,02;
Znaleziono: C, 51,H2 , H ,2,68; N, 11,84.
Przykład CXII. 2-amino-8-(2,6-dichIorofenyio)-8-(4-metoksybenzyio)-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 38 mg), w 8 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7(8H)-on (208 mg, 0,68 mmola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 50°C, otrzymując klarowny roztwór. Dodano chlorek 4-metoksybenzylu (130 (tg, 0,95 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C, po czym wylano jądo wody z lodem. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Ciało stałe oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 1 :1 heksan: octan etylu, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 208 mg (72%) 2-amino-8-(2,6-dichiorofenyio)-8-(4-metoksybenzylo)-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyno-7-onu; temperatura topnienia 235 - 237°C.
Analiza elementarna dla C27H76Cl2N9O2:
Obliczono: C, 59,03; H, 3,77; N, 13,,11
Znaleziono: C, 59,H9 , H , 3,92; N, 12288.
Przykład CXIII. 2-amino-6-(2,6-dichIorofenyIo)-8-pirydyn-9-yIometyIo)-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 32 mg), w 6 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichIorofenylo)pirydo[2,C-d]pirymidyn-7(8H)-on (200 mg, 0,65 mmola) i mieszaninę ogrzano do temperatury 70°C. W drugiej kolbie, zawierającej trietyloaminę (220 μΐ, 1,59 mmola) w 4 ml N,N-dimetyloformamidu dodano chlorowodorek chlorku 4-pikohlu (137 mg, 0,84 mmola). Otrzymaną ciemnoczerwoną mieszaninę dodano do powyższego roztworu soli sodowej 2-amino-6-(2,6-dichlorofenyIo)pirydo[2,C-d]pirymidyno-7(8H)-onu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 70°C, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę wylano ją do 20 ml wody z lodem, a powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Ciało stałe przemyto 10% metanolem w octanie etylu, otrzymując 96 mg surowego produktu. Przesącz zatężono, otrzymując dodatkowe 77 mg surowego produktu. Próbkę analityczną uzyskano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem gradientem octan etylu do 10% metanolu w octanie etylu, otrzymując 2-amino-6-(2,6-dichiorofenylo)-8-pirydyn-9-yIometyIo)-8H-pirydo[2,C-d]pirymidyno-7-on; temperatura topnienia 268 - 270°C z rozkładem.
Analiza elementarna dla Ck^C^^O:
Obliczono: C, 57,HO, H, 3,29; N,
Znaleziono: C, 57,H,, H, 3,57; Ν, Π^Ι.
Przykład CXIV. 2-amino-6-(2,6-dichIorofenyio)-8-(C-fenylopropyio)-8H-pirydo [2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 58 mg), w 10 ml dimetyloformamidu dodano 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)pirydo[2,C-d]pirymidyno-7(8H)-on (320 mg, 1,04 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C, otrzymując klarowny roztwór. Dodano 1-chioro-Cfenylopropan (260 μΐ, 1,81 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 35 minut w temperaturze 60°C, po czym wylano ją do wody z lodem. Powstały gumowaty osad rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i suszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano olej, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 1: 3 heksan : octan etylu, otrzymując 345 mg surowego produktu. Rekrystalizacja z octanu etylu i heksanu z następnym suszeniem pod zmniejszonym ciśnieniem dało 253 mg (57%) 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-(3-fenylopropylo)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-onu; temperatura topnienia 161 - 163°©
184 093
Analiza elementarna dla C55H-8Cl5N4O:
Obliczono: C, 62113, H,, 4,27, N,, 13,1^;
Znaleziono: C,, 62,08, H, 4,37 , N, 13,15.
Przykład CXV. (8-etylo-7-imino-6-fenylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo) -2-fenyloamina.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 8 mg), w 5 ml 2-etoksyetanolu dodano fenyloacetonitryl (100 μΐ, 0,87 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej dodano 4-etyIoαmino-5-fenyIoaminopirymidyno-5-kαrbaIdehyd (200 mg, 0,83 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze 90°C, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Roztwór ten ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym wylano go do 20 ml wody. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Pozostałość suszono i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 3% metanolu w chlorku metylenu, otrzymując 145 mg (51%) (8-etylo-7-imino-6-fenylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo)-2-fenyloaminy; temperatura topnienia 196 - 197°C.
Widmo masowe (CI) 342 (M+).
Analiza elementarna dla C5lHl9N7:
Obliczono: C, 73,88, H, 5,61, N, 20,51;
Znaleziono: C, H, 5,59, N, 20,29.
Przykład CXVI. 8-etylo-6-fenylo-2-fenyloamino-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do 2 ml bezwodnika octowego dodano 8-etylo-7-imino-6-fenylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo)-2-fenyloaminę (150 mg) i całość ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono, otrzymując olej, który ogrzewano w ciągu 10 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 10 ml 6N HCl. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano 20 ml wody, powodując wytrącenie się osadu. Osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Powstałe ciało stałe suszono w suszarce w ciągu 2 godzin w temperaturze 45°% otrzymując 122 mg (81%) 8-etylo-6-fenylo-2-fenyloamino-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on; temperatura topnienia 197 - 200°C z rozkładem.
Widmo masowe (CI) 343 (M+).
Analiza elementarną dla C21H18N4O · 0,5 HCl:
Obliczono: C, 69,94; H, ^Π; N, 15,535 Cl, 4,92;
Znaleziono: C, 69,30, H, 5,07; N, 15,4^4-5 0,5,21.
Przykład CXVII. [6-(3,5-dimetylofenylo)-8-etylo-7-imino-18-dihydropirydo [2,3 -d]pirymidyn-2-ylo] -2 -fenyloamina.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 16 mg), w 5 ml 2-etoksyetanolu dodano 3,7-dimetylofenyloαcetonitryI (126 mg, 0,87 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej dodano 4-etyIoamino-2-fenyIoaminopirymidyno-7-karboksyaldehyd (200 mg, 0,83 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 1 ^C, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu roztwór zestalono i roztarto w 30 ml wody. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto eterem etylowym. Pozostałość suszono, otrzymując 232 mg (76%) [6-(3,5-dimetylofenylo)-8-etylo-7-imino-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-2-fenyloaminy; temperatura topnienia 243 - 244°C.
Analiza elementarna dla C23H23N5:
Obliczono: C , 74777, H, 6,27; N, 18,95;
Znaleziono: C, 73,84, H, 6,30; N, 18,72.
Przykład CXVIII. 6-(3,5-dimetylofenylo)-8-etylo-2-fenyloamino-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do 1 ml bezwodnika octowego dodano [6-(3,5-dimetylofenylo)-8-etylo-7-imino-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-2-fenyloaminę i ogrzewano w ciągu 2 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono, otrzymując olej, który ogrzewano w ciągu 10 minut z 10 ml 6N HCl w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do niej 20 ml wody, powodując wytrącenie osadu. Osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Powstałe ciało stałe suszono w ciągu 2
184 093 godzin w temperaturze 45°C w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 140 mg (93%) 6-(3,5-dimetylofenylo)-8-etylo-2-fenylniarmno-8H-pirndo[2,3-d]pirnmidnnn-7-nnu; tempe ratura topnienia 220 - 223°C.
Widmo masowe (CI) 371 (M+).
Analiza elementarna dla C23H22N4O · HCl:
Obliczono: C ,67,89; H, 5,70; N ,13,77;
Znaleziono: C ,6738 ; H, 5,68; N,13,59.
Przykład CXIX. (8-ftylo-7-imino-6-pirndyn-4-ylo-7;8-dihydropirydo[2,3-d]pirnmldnn-2-yln)-2-ffnnlnamina.
Wytwarzano z wydajnością 80% z 0-pirndnlnacftonitrylu i 4-etyloammo-2-yenyloaminopirnmidnnn-5-karbaldehydu zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu CXV.
Przykład CXX. 8-ftylo-2-fenyloamino-6-pirndyn-4-ylo-8H-pirndo[2,3-d]pirymidyno-7-nn.
Wytwarzano z wydajnością 60% z (8-etylo-7-imino-6-pirydyn-4-ylo-7,8-dihndrnplrndo[2;3-d]pirymidyn-2-ylo)-2-ffnnlown zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu CXVI, temperatura topnienia - mięknie w temperaturze 230°C.
Widmo masowe (CI) 344 (M+).
Analiza elementarna dla C20H17N5O · HCl:
Obliczono: C , ; H, 4,78; N ,18,44;
Znaleziono: C ,63,92; H, 0;70; N, 18,66.
Przykład CXXI. (8-etylo-7-immo-6-naftalen-2-ylo-7,8-dihndropirydo[2,3-d]pirnmidyn-2-nln)-2-yenyloamina.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 27 mg), w 5 ml 2-ftoksyftanolu dodano 2-naftnlnacftonitryl (227 mg, 1,36 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej dodano 0-ftyloamino-2-yennloaminopirymidnnn-5-karbaldehnd (300 mg, 1,24 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 110°C, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu roztwór wylano do 30 ml wody, co spowodowało wytrącenie się osadu. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 5% metanolem w chlorku metylenu, a następnie 10% metanolem w chlorku metylenu. Zatężenie frakcji produktu dało 400 mg (82%) (8-etylo-7-imino-6-naftalfn-2-ylo-7;8-dihydropirydn[2,3-d]pirnmidnn-2-nlo)fenyloaminy; temperatura topnienia 236 - 242°C.
Widmo masowe (CI) 392 (M+).
Analiza elementarna dla C25H21N5:
Obliczono: C, 76J0; H, 5;41; N, 77,32;
Znaleziono: C ,7538 ; H, 5,49; N, 1738
Przykład CXXII. 8-etylo-6-naytalen-2-ylo-2-fenyloamino-8H-pirndn[2,3-d]pirymidyno-7-on.
Do 1 ml bezwodnika octowego dodano (8-etyln-7-iminn-6-naftalfn-2-ylo-7;8-dihydropirydo[2;3-d]pirnmidnn-2-nlo)fenylnaminę (150 mg) i ogrzewano w ciągu 2 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężnnO; otrzymując olej, który ogrzewano w ciągu 10 minut z 10 ml 6N HCl w warunkach wrzenia pod chłndnicązwrotną. Następnie mieszaninę reakcyJnąochłndznIno i dodano do niej 40 ml wody, powodując wytrącenie osadu. Osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Powstałe ciało stałe suszono w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 8-etyln-6-naftalen-2-ylo-2-fenyloamino-8H-pirydo^, 3-d]pirnmidyno-7-on; temperatura topnienia 254 - 256°C.
Widmo masowe (CI) 393 (M+).
Analiza elementarna dla C25H20N4O · HCl:
Obliczono: C , 70,00; H, 4,94; N, 13,06;
Znaleziono: C, 68,61 ; H, 4,97 ; N, 12,83.
184 093
Przykład CXXIII. 6-blfenyl-4-ylo-8-etylo-7-imino-7,8-dihydropirydd[2,7-d]plrymidyn2-rlołfenrloamlna.
Do zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym, 27 mg), w 5 ml 2-etoksyetanolu dodano d-biienyloacetonitryl (263 mg, 1,36 mmola). Po mieszaniu w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej dodano 4-etyloamino-2-fenrldaminoplrymldyno-5-karbaldehyd (300 mg, 1,24 mmola), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze U0°C, otrzymując ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu roztwór wylano do wody, co spowodowało wytrącenie się osadu. Powstały osad usunięto przez odsączenie i przemyto wodą. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z eluowaniem 5% metanolem w chlorku metylenu, a następnie 10%) metanolem w chlorku metylenu. Zatężenie frakcji produktu dało 427 mg (83%) 6-bifenyl-4-ylo-8-etyld-7-imino-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylołfenrloammrl temperatura topnienia 245 - 249°C.
Widmo masowe (CI) 418 (M+).
Analiza elementarna dla C27H23N5:
Obliczono: C, 77,67; H, 5,55, N, 16,78;
Znaleziono: 0,76,16; H, 5,54, N, 16,36.
Przykład CXXIV. 6)-bifenrΊ-4-ylo-8-etylo-2-fenyklamίno-8H-pirydd[2,7-d]pirymldyno-7-on.
Wytwarzano z (6-bifenrl-4-yΊo-8-etyld-7-imino-7,8-dihydropirydo[2,7-d]pirymidr'n2-ylo) fenylowy zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu CXVI, temperatura topnienia -mięknie w temperaturze 235°C.
Widmo masowe (CI) 419 (M+).
Analiza elementarna dla C27H22N4O · HCl:
Obliczono: 0,71,28; H, 5,10; N, 12,32;
Znaleziono: C, 69,22; H, 5,10; N, 11,85.
Związki o wzorze I są cennymi inhibitorami białka kinazy tyrozynowej i mają cenne właściwości terapeutyczne jako środki przeciw proliferacji komórek do leczenia chorób związanych z proliferacją komórek. Związki te są silnymi inhibitorami jednego lub większej liczby białek kinaz, PDGF, FGF, EGF, viral-src (V-src) i komórkowego-src (C-src). Związki według wynalazku są więc przydatne w leczeniu miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia i raka. Do konkretnych nowotworów, traktowanych tymi związkami, należą marokomórkowr rak płuc, taki jak opisany w An. Rev. Respir. Dis., 142:554-556 (1990); ludzki rak piersi, jak opisany w Cancer Research, 52:4773-4778 (1992); rak pęcherza u ludzi, typu opisanego w Cancer Research, 52:1457-1462 (1992); rak okrężnicy i odbytnicy u ludzi, taki jak omówiony w J. Clw. Invest., 91:53-60 (1993); i w J. Surg. Res., 54: 293-294 (1993).
Związki według wynalazku oceniano w standardowych próbach, stosowanych do oceniania inhibitowania kinazy tyrozynowej. Jedną z takich prób prowadzi się następująco:
OCZYSZCZANIE RECEPTORA NASKÓRKOWEGO CZYNNIKA WZROSTU KINAZY TYROZYNOWEJ.
Ludzkie receptory EGF kinazy tyrozynowej wyizolowano z rakowych komórek naskórzakowych A431 w następujący sposób. Komórki hodowano w obracających się butlach na pożywce składającej się w 50% z pożywki Delbuco Moditied Eagle i w 50% z pożywki HAM F-12 (Gibco), zawierającej 10% cielęcej surowicy płodowej. Około 109 komórek poddano lizie w dwóch objętościach buforu zawierającego 20 mM kwas 2-[4N-(2-hydrdksymetylo)piperazyn-1-ylo]etandsulfonowy, pH 7,4, 5 mM kwas etylenoglikdlobitbetaaminoetylo-N,N'-tetraoctowy, 1% Triton X-100, 10% glicerol, 0,1 mM ortowanadian sodowy, 5 mM fluorek sodowy, 4 mM pirofosforan, 4 mM benzamid, 1 mM ditiotreitol, 80 pg/ml aprotyniny, 40 pg/ml leupeptyny i 1 mM fluorek fenyldmetylosulfonylu. Po wirowaniu w ciągu 10 minut przy 25000 g, supematant równoważono w ciągu 2 godzin w temperaturze 4°C 10 ml aglutrninosefarozr z zarodków pszenicy, zrównoważonej poprzednio buforem zawierającym 50 mM Hepes, 10% glicerol, 0,1% TritonX-100i 150mMNaCl| pH7,5 (bufor równoważący). Białka zanieczyszczające wymywa60
184 093 no z żywicy 1M NaCl w buforze równoważącym, i eluowano enzym 0,5 M roztworem N-acetylo-1-D-glikozaminy w buforze równoważącym.
OZNACZANIE WARTOŚCI IC50
Tworzono próbkę enzymu do oznaczeń o całkowitej objętości 0,1 ml, zawierającą 25 mM Hepes, pH 7,4,5 mM MgCf, 2 mM MnCf, 50 μM wanadianu sodowego, 5 -10 ng receptora EGF kinazy tyrozynowej, 200 μM podłoża peptydowego, np. (Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr427-Glu-Glu-Val-NH2), pochodzącego z aminokwasu (Tyr427 pokazano jako jedną z czterech tyrozyn w PLC-g, które są fosforylowane przez receptor EGF kinazy tyrozynowej [Wah1M. I. Et al., J. Biol. Chem., 265:3944-3948 (1990)] apeptydy pochodzące z sekwencji enzymu otaczającej to miejsce są doskonałymi podłożami dla enzymu), 10 μM ATP zawierającego 1 iCi [32P]ATP, i inkubowano w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut. Reakcję przerywano przez dodanie 2 ml 75 mM kwasu fosforowego i przepuszczano całość przez 2,5 cm krążek filtrujący z fcsfccelulczy aby związać peptyd. Filtr przemyto pięciokrotnie 75 mM roztworem kwasu fosforowego i umieszczono we fiolce wraz z 5 ml płynu scyncylacyjnego (Ready gel Beckman).
PRÓBY Z RECEPTOREM PDGF IFGF KINAZY TYROZYNOWEJ
Pełnej długości cDNA mysiego PDGF-p i ludzkiego FGF-1 (fig.) receptorów kinazy tyrozynowej otrzymany z J. Escobedo spreparowano jak opisano w J. Biol. Chem., 262: 1428-1487 (1991), i skonstruowano primery PCR w celu wzmocnienia fragmentu DNA kodującego wewnątrzkomórkową domenę kinazy tyrozynowej. Fragment ten wtapiano w wektor bakułowirusa, współtransfekowano DNA AcMNPV i izolowano rekombinantowy wirus. Wirusem zakażano komórki owadzie SF9 aby uzyskać nadekspresję białka, i do prób stosowano lizat komórek. Próby prowadzono na płytce z 96 wgłębieniami (100 (ll/inkubację/wgłębienie) i optymalizowano warunki aby oznaczyć włączanie 32P z y-32P-ATP do substratu, stanowiącego kopolimer glutaminiancwo-tyrozynowy. Krótko mówiąc, do każdego wgłębienia dodano 82,5 (l buforu do inkubowania, zawierającego 25 mM Hepes (pH 7,0), 150 mM NaCI, 0,1 % Triton X-100,0,2 mM PMSF, 0,2 mM Na3VO4,10 mM MnCl2 i 750 (ig/ml Poly (4:1) glutaminianu - tyrozyny, a następnie 2,5 il inhibitora i 5 ll lizatu enzymu (7,5 ig/ptl FGF-TK lub 6,0 ftg/ll pDgF-TK) aby zapoczątkować reakcję. Po 10 minutach inkubacji w temperaturze 25°C, do każdego zagłębienia dodano 10 ,ll y^P-ATP (0,4 iCi plus 50 iM ATP) i próbki inkubowano w ciągu dodatkowych 10 minut w temperaturze 25°C. Reakcję zakończono przez dodanie 100 fil 30% kwasu lrichlorocctowego (TCA), zawierającego 20 mM pirofosforanu sodowego i strącano materiał na maty filtracyjne z włókna szklanego (Wallac). Filtry przemyto trzykrotnie 15% TCA zawierającym 100 mM pirofosforanu sodowego i zliczano radioaktywność pozostałą na filtrze za pomocą czytnika Wallac 1250 Betaplate. Niespecyficzną aktywność definiowano jako radioaktywność zachowaną na filtrach po inkubowaniu próbek z samym buforem (bez enzymu). Specyficzną aktywność enzymatyczną definiowano jako całkowitą aktywność (enzym plus bufor) minus niespecyficzna aktywność. Stężenie związku inhibitującego specyficzną aktywność o 50% (IC50) oznaczano w oparciu o krzywą inhibitowania.
PRÓBY Z V-SRC I C-SRC KINAZY
V-src i C-src kinazy wyodrębniano w postaci oczyszczonej z lizatów komórek owadzich zainfekowanych bakulowirusem, stosując monoklonalne przeciwciało przeciwbiałkowe ukierunkowane przeciw N-terminalnym aminokwasom 2-17. Przeciwciało, związane kowalentnie z paciorkami lateksowymi o rozmiarach 0,65 Hm, dodano do zawiesiny buforu buforującego lizę komórek owadzich, składającego się ze 150 mM NaCl, 50 mM Tris o pH 7,5, 1 mM DTT, 1% NP-40,2 mM EGTA, 1 mM wanadianu sodowego, 1 mMPMSF, 1 (ig/ml każdego spośród leupeptyny, pepstatyny i aprotyniny. Lizat komórek owadzich zawierający albo białko C-src albo białko V-src inkubowano w tych paciorkach w ciągu 3-4 godzin w temperaturze 4°C z rotacją. Na koniec inkubacji lizatu, paciorki przemyto trzykrotnie buforem lizującym zawierającym 10% glicerolu, i zamrażano. Paciorki lateksowe odmrożono, przemyto trzykrotnie próbką buforu, składającego się z 40 mM Tris o pH 7,5 i 5 mM MgC^, i przeprowadzono w zawiesinę w tym samym buforze. Na płytce Millipore z 96 wgłębieniami z poliwinylidynowymi membranami de184 093 nnymi o grubości 0,65 pm dodano następujące składniki reakcji: 10 pl paciorków z V-src i C-src, 10 pl 2,5 mg/ml substratu poly GluTyr, 5 pM ATP zawierającego znaczony 32P-ATP o aktywności 0,2 pCi, 5 pl DMSO zawierającego inhibitory lub jako próbkę kontrolną rozpuszczalnika, i bufor do objętości końcowej 125 pl. Reakcję rozpoczynano w temperaturze pokojowej przez dodanie ATP i przerywano w 10 minut później przez dodanie w ciągu 5 minut na lodzie 125 pl 30% TCA i 0,1 M pirofosforanu sodowego. Płytkę następnie filtrowano a wgłębienia przepłukano dwoma 250 pl porcjami 15% TCA z 0,1 M pirofosforanem. Filtraty rozbito, zliczono w ciekłym liczniku scyntylacyjnym, a uzyskane dane badano pod kątem aktywności inhibitującej w porównaniu ze znanym inhibitorem, takim jak erbestatyna. Sposób ten opisano dokładniej w J. Med. Chem., 37:598-609 (1994).
HODOWLA KOMÓREK
Komórki mięśni gładkich aorty szczura (RASMC) wyizolowano z aorty piersiowej szczurów i eksplantowano zgodnie z metodą Ross, J. Celi. Biol., 30:172-186 (1971). Komórki hodowano w zmodyfikowanej pożywce Eagla Dulbecco (DMEM, Gibco) zawierającej 10% cielęcej surowicy płodowej (FBS, Hyclone, Logan, Utah), 1% glutaminy (Gibco) i 1% penicyliny/streptomycyny (Gibco). Komórki identyfikowano jako komórki mięśni gładkich na podstawie ich modelu wzrostu „wzgórze i dolina” i za pomocą barwienia fluorescencyjnego monoklonalnym przeciwciałem specyficznym dla α-aktyny SMC (Sigma). We wszystkich próbach w przejściach od 5 do 20 stosowano RASMC. Badane związki przygotowywano w dimetylosulfotlenku (DMSO) w celu uzyskania zgodności wehiculum i zapewnienia rozpuszczenia związku. Wraz z badanymi związkami oceniano jednocześnie odpowiednie próby kontrolne DMSO.
PRÓBA WŁĄCZENIA [3H]-TYMIDYNY
Na płytce z 24 wgłębieniami umieszczono RASMC (30000 komórek/wgłębienie) w DMEM z 10% FBS. Po 4 dniach komórki osiągnęły stan zlewania się i uczyniono je nieaktywnymi przez inkubację w ciągu dalszych 2 dni w pożywce DMEM/F12 (Gibco), zawierającej 0,2% FBS. Syntezę DNA indukowano, inkubując komórki w ciągu 22 godzin albo z PDGF-BB, bFGF, albo z FBS, z dodatkiem badanego związku, w pożywce zawierającej surowicę w ilości 0,5 ml/wgłębienie (DMEM/F12 + 1% CPSR-2 z Sigma). Po 18 godzinach dodano 0,25 pCi/wgłębienie ^Hj-tymidyny. W cztery godziny później inkubację przerywano, usuwając media radioaktywne, przemywając komórki dwukrotnie 1 ml zimnego roztworu soli buforowanego fosforanem, i następnie przemywając dwukrotnie 5% zimnym kwasem trichlorooctowym. Frakcję nierozpuszczalną poddawano lizie w 0,75 ml 0,25 N NaOH i oznaczano radioaktywność licznikiem z ciekłym scyntylatorem. Wartości IC50 określano graficznie.
AUTOFOSFORYLACJA RECEPTORA PDGF
Komórki RASMC hodowano w naczynkach o średnicy 100 mm aż do zlania się. Usuwano pożywkę wzrostową zastępowano ją pożywką pozbawioną surowicy, i inkubowano komórki w ciągu dodatkowych 24 godzin w temperaturze 37°C. Następnie dodawano bezpośrednio do pożywki badane związki i inkubowano komórki w ciągu dodatkowych 2 godzin. Po 2 godzinach, w temperaturze 37°C w ciągu 5 minut dodano PDGF-BB w końcowym stężeniu 30 ng/ml aby stymulować autofosforylację receptora PDGF. Po obróbce czynnikiem wzrostu usunięto pożywkę a komórki przemyto zimnym roztworem soli buforowanym fosforanem i natychmiast poddano lizie 1ml buforu lizującego (50 mMHEPES [pH7,5], 150mMNaCI, 10% glicerolu, P/oTriton X-1 00,1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 50 mM NaF, 1 mM ortowanadianu sodowego, 30 mM fosforanu p-nitrofenylu, 10 mM pirofosforanu sodowego, 1 mM fluorku fenylometylosulfonylu, 10 pg/ml aprotyniny, i 10 pg/ml leupeptyny). Lizaty odwirowywano w ciągu 10 minut przy 10000xg. Supematanty inkubowano w ciągu 2 godzin z receptorem przeciwciała typu AB króliczego przeciwludzkiego PDGF (1:1000). Po inkubowaniu, w ciągu 2 godzin, przy ciągłym mieszaniu, dodano perełki proteina-A-sepharoza, i kompleksy immunizujące związane z perełkami przemyto czterokrotnie 1 ml lizującego buforu przemywającego. Kompleksy immunizujące rozpuszczono w 30 (pl próbce buforu Laemmli i poddano elektroforezie w 4 - 20% żelach poliakryloamidu SDS. Po elektroforezie, oddzielone białka przenoszono do nitrocelulozy i znaczono immunologicznie antyserum antyfosfatyrozynowym. Po inkubacji [-27J]-białkiem-A, wykrywano
184 093 poziom fosforylowanych białek tyrozyny metodą analizy obrazu fosforu i oznaczano pasma białek metodą densytometru. Wartości IC5q generowano na podstawie danych densytometrycznych.
PRÓBA Z TRANSPLANTOWANYM GUZEM
Kilka związków według wynalazku (np., związki z przykładów LIV i LXXX) zwiększało czas życia zwierząt zakażonych transplantowanymi guzami. Do prób używano hybrydowych myszy FI. Myszy otrzymywały w dniu 0 płyn puchlinowy lub rozcieńczony wyciąg z guza mózgu. Próbkę szczepionki inkubowano w pożywce tioglikolanowej w celu sprawdzenia zanieczyszczenia materiałem nowotworowym. Po wszystkich próbach zwierzęta losowo wybrane do prób zaszczepiano guzami. Zwierzęta kontrolne otrzymywały wehiculum, podczas gdy zwierzęta leczone otrzymywały związek według wynalazku rozpuszczony w wehiculum, zwykle przez infuzję do ogonowych struktur wiążących. Wszystkie zwierzęta codziennie kontrolowano pod kątem toksyczności ostrej i innych symptomów klinicznych. Codziennie określano ilość zwierząt, które przeżyły, zarówno w grupie kontrolnej jak i w grupie leczonej. Próbę prowadzono zwykle w ciągu 60 dni, po czym wszystkie zwierzęta, które przeżyły, uśmiercano.
W następujących tablicach 1 i 2 przedstawiono dane biologiczne dla reprezentatywnych związków według wynalazku, badanych w opisanych poprzednio próbach.
Tabela 1
Inhibitowanie białka kinaz tyrozynowych (IC50 ąM lub % inhibitowania przy 50 ąM)
Przykład | PDGFr-TK | FGFr-TK | C-src TK | EGF-FL |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
VII | 42% | 28% | ||
VIII | 48 | 48 | ||
IX | .35 | 34 | ||
X | 21,2 | 3,0 | 0,225 | |
XII | 4,87 | 1,32 | 2,67 | 5,6 |
XIII | 2,56 | 6,20 | 0,29 | 88% |
XIV | 1,41 | 7,65 | 3,92 | 65% |
XV | 5,18 | 5,79 | 4,22 | |
XVI | 5,45 | 6,49 | 3,1 | |
XVII | 16,5 | 56,7 | ||
XIX | 16% | 20% | ||
XX | 27% | 21,9 | ||
XXI | 8,85 | 1,97 | 0,963 | 93% |
XXII | 13% | 17% | ||
XXIII | 16% | 34% | ||
XXIV | 13% | 16% | ||
XXVI | 11,3 | 19,8 | ||
XXVIII | 0% | 0% | ||
XXIX | 32% | 17,2 | ||
XXX | 0,98 | 0,54 | 0,155 | 77% |
XXXI | 1,2 | 0,46 | 100% | 100% |
XXXII | 0,875 | 0,737 | 33% | 100% |
XXXIII | 1,84 | 0,426 | 0,89 | 95% |
184 093
Ciąg dalszy tabeli 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
XXXIV | 2,73 | 1,2 | 0,037 | 2,9 |
XXXV | 3,57 | 1,91 | 0,34 | 3,2 |
XXXVI | 7,53 | 1,45 | 0,56 | |
XXXVII | 33% | 29% | 33% | 42% |
XXXVIII | 1,09 | 0,23 | 0,003 | 8,7 |
XXXIX | 1,98 | 0,125 | ||
XXXIX | 19% | 5,5 | 26% | 24% |
XL | 3,22 | 1,45 | ||
XLI | 16% | 0% | 12% | 52% |
XLII | 4,49 | 0,8 | 0,588 | 82% |
XLIII | 5,35 | 1,35 | 0,325 | 67% |
XLFV | 2,09 | 0,88 | 1,57 | 64% |
XLV | 5,68 | 4,04 | 2,39 | 85% |
XLVI | 17,6 | 18,1 | ||
XLVII | 5,98 | 1,26 | 36% | 70% |
XLVIII | 17,9 | 19,6 | 2,54 | 64% |
XLIX | 4,65 | 4,01 | 0,813 | 61% |
L | 7,31 | 4,17 | 3,24 | 59% |
LI | 7,16 | 8,03 | 3,57 | 55% |
LII | 5,36 | 3,63 | 1,05 | 45% |
LIII | 20% | 45% | 15% | 0,85 |
LIV | 0,231 | 0,84 | 0,024 | 0,078 |
LV | 1,8 | 2,20 | 0,059 | 0,308 |
LVI | 1,68 | 3,01 | 0,070 | |
LVII | 0,44 | 0,646 | 0,050 | 0,089 |
LVIII | 0,071 | 0,159 | 0,023 | 0,119 |
LIX | 0,853 | 0,201 | 0,32 | 0,21 |
LX | 9,38 | 6,52 | 1,64 | |
LXI | 26,5 | 8,6 | 64% | |
LXII | 0,736 | 0,453 | 0,365 | 1,0 |
LXIII | 1,01 | 1,05 | 0,033 | 0,14 |
LXIV | 0,546 | 0,403 | 0,020 | 0,065 |
LXVII | 31% | 27% | ||
LXVIII | 22,9% | 12,5 | ||
LXIX | 0,593 | 0,214 | 0,079 | 0,12 |
LXX | 0,475 | 0,109 | 0,070 | |
LXXI | 1,14 | 3,46 | 6,0 | 0,54 |
184 093
Ciąg dalszy tabeli 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
LXXII | 0,259 | 0,365 | 0,052 | 0,033 |
LXXIII | 1,3 | 0,45 | 0,037 | 0,16 |
LXXIV | 0,76 | 0,277 | 0,079 | 0,13 |
LXXV | 0,353 | 0,141 | 0% | 0,021 |
LXXVI | 2,38 | 0,466 | 33% | 0,3 |
LXXVII | 1,11 | 0,124 | 0,019 | 0,094 |
LXXVIII | 1,69 | 0,143 | 46% | 0,097 |
LXXIX | 0,102 | 0,172 | 0,044 | 0,11 |
LXXX | 0,105 | 0,045 | 0,006 | 0,035 |
LXXXI | 0,743 | 0,279 | 94% | 4,5 |
LXXXII | 0,14 | 0,122 | 0,004 | |
LXXXIII | 1,18 | 0,333 | 0,019 | 0,059 |
LXXXIV | 0,39 | 0,25 | 0,023 | 0,63 |
LXXXV | 0,37 | 0,56 | 0,013 | 1,32 |
LXXXVI | 0,07 | 0,061 | 0,009 | 0,013 |
LXXXVII | 0,35 | 0,17 | 0,020 | 0,14 |
LXXXVIII | 38,0 | 69,0 | 0,095 | |
LXXXIX | 1,48 | 1,49 | 0,014 | |
XC | 0,14 | 0,11 | 0,006 | 0,15 |
XCIII | 0,076 | 0,087 | 0,009 | 0,25 |
CII | 0,355 | 28% | ||
CIII | 0,15 | 1,06 | ||
CIV | 0,373 | 58,0 | ||
CVI | 1,23 | 0,415 | ||
CVII | 43% | 9,24 | 52% | |
CVIII | 5,05 | 1,19 | 0,158 | 87% |
CIX | 9,29 | 3,37 | 0,240 | 8,866 |
cx | 25% | 20,3 | 17,19 | 64% |
CXI | 3,15 | 1,5 | 0,041 | 1,4 |
CXII | 11,2 | 9,1 | 1,16 | 19% |
CXIII | 1,76 | 0,97 | 87% | 6,7 |
CXIV | 5,17 | 3,31 | 1,09 | 3,2 |
cxv | 0,17 | 0,097 | ||
CXVI | 0,152 | 1,96 | 1,38 | 0,18 |
CXVII | 38,0 | 0,8 | ||
CXVIII | 12% | 29% | 0% | |
CXIX | 1,83 | 2% | 29% |
184 093
Ciąg dalszy tabeli 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
cxx | 44% | 29% | ||
CXXI | 1,46 | 0,171 | ||
CXXII | 33,0 | 20,0 | ||
CXXIII | 24% | 26% | ||
CXXIV | 38% | 15% | 11% |
Tabela 2
Próby komórkowe (IC50 = pM)
Przykład | Inhibitowanie autdfdsforylaoji receptora stymulowanego przez PDGF w komórki mięśni gładkich aorty szczura |
XII | 9,4 |
LIV | 0,016 |
LV | 0,06 |
LVIII | 0I0;3 |
LXXX | 0,26 |
Związki według wynalazku oceniano także w próbach, w których stosowano komórki z różnych ludzkich gruczolakoraków okrężnicy. Trzy takie ludzkie linie komórkowe zidentyfikowano jako HCT-8, SW-620, i HT-29. W typowej próbie, komórki zawieszano w 0,3% miękkim agarze, zawierającym związek według wynalazku w różnych poziomach stężenia, i umieszczono na płytkach z sześcioma wgłębieniami, przy czym każda płytka zawierała 1% tampon agarowy. Płytki z komórkami inkubowano w temperaturze 37°C w inkubatorze z nawilgoconym dwutlenkiem węgla (5%), zwykle w ciągu 2 tygodni. Pod koniec okresu inkubacji wykrywano kolonie komórek przez zabarwienie wgłębień mg/ml fioletu p-jodonitrotetrazolowego. Komórki zliczano za pomocą optycznego licznika kolonii. Stężenie badanego związku, potrzebne do inhibitowania tworzenia się kolonii komórek przy poziomie 50% w stosunku do płytek kontrolnych nie zawierających badanego związku rejestrowano jako IC50. Wartości IC50 dla kilku związków według wynalazku wobec komórek ludzkich gruczolakoraków okrężnicy podano w tabeli 3.
Tabela 3
Inhibitowanie ludzkiego gruczolakoraka okrężnicy IC 50 (pM)
Związek z przykładu nr. | HCT-8 | sw-620 | HT-29 |
XXXVIII | 3,15 | ||
LIV | 0,52 | 0,14 | 0,49 |
LV | 0,11 | 0,12 | 0,43 |
LVI | 1,1 | ||
LVII | 0,25 | 0,52 | 0,74 |
LVIII | 0,17 | 0,13 | 0,38 |
LXIII | 1,0 | ||
LXIX | 1,Π | ||
LXX | 3,5 |
184 093
Jak podano wyżej, związki o wzorze I są przydatne do leczenia raka i innych chorób związanych z proliferacją komórek, takich jak łuszczyca, nawrót zwężenia i miażdżyca tętnic.
Związki według wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia nawrotu zwężenia występującego po balonowej chirurgii plastycznej zwężonych arterii. Zwężenie naczyń występuje u około 40% osobników podlegających chirurgii plastycznej zwapnionych tętnic i stanowi główny problem związany z tą formą leczenia pacjentów, cierpiących na takie choroby serca. Związki według wynalazku wykai^jiądobrą aktywność, gdy ocenia się je w standardowych próbach, takich jak opisano niżej.
BALONOWA NACZYNIOWA CHIRURGIA PLASTYCZNA TĘTNIC SZYJNYCH SZCZURA.
Męskie osobniki szczurów rasy Sprague-Dawley (350 - 450 g) podzielono na dwie grupy, poddawane zabiegom: jedną grupę szczurów (n = 10) traktowano lekiem (100 mg/kg PO, BID), a druga grupa otrzymywała zaróbkę (2 ml/kg PO, BID). Wszystkie zwierzęta traktowano wstępnie w ciągu 2 dni przed zabiegiem chirurgicznym, i w dalszym ciągu po zabiegu chirurgicznym otrzymywały codziennie porcję leku aż do czasu ich uśmiercenia.
Balonowe zranienie tętnic szyjnych szczura prowadzono według następującego sposobu postępowania. Szczury usypiano Telazolem (0,1 ml/100 g śródmięśninwn); i eksponowano ich tętnicę szyjną przez nacięcie na środku szyi. Tętnicę szyjną izolowano w miejscu rozwidlenia na wewnętrzną i zewnętrzną tętnicę szyjną. W zewnętrznej tętnicy szyjnej umieszczono wziernik embolektomiczny 2F i wprowadzano go wzdłuż tętnicy do poziomu łuku tętnicy głównej. Nadmuchiwano balon i wziernik wyciągano na powrót do punktu wprowadzenia, a następnie wypuszczano z balonu powietrze. Postępowanie to powtarzano dwukrotnie lub większą ilość razy. Następnie usuwano wziernik fmOnlektnmicznn i podwiązywano zewnętrzna tętnicę szyjną, pozostawiając niezakłócony przepływ przez wewnętrznątętnicę szyjną. Zamykano nacięcia chirurgiczne i pozwalano zwierzętom obudzić się ze snu przed ponownym umieszczeniem ich w klatce.
W różnym czasie po zabiegu chirurgicznym zwierzęta uśmiercano poprzez inhalację CO2, a tętnicę szyjną ustalano perfuzyjnie i poddawano badaniu histologicznemu. Morfologicznego określenia rozległości zmian chorobowych dokonywano, mierząc powierzchnię błony wewnętrznej tętnicy szyjnej, wnrażonąjako stosunek do powierzchni błony środkowej naczynia krwionośnego u poszczególnych zwierząt. Z każdego zwierzęcia preparowano do 16 cięć, aby uzyskać jednolitą reprezentację rozmiarów rozległości zmian chorobowych wzdłuż długości tętnicy szyjnej . Ocfniannj’akościnwn przekroje poprzeczne naczyń krwionośnych, stosując program analizy obrazu z Princeton Gamma Tech (Princeton, New Jersey).
Związki według wynalazku można formułować i podawać w szerokiej gamie doustnych i pozajelitowych possacć dawek, włącznie z podawaniem przez skórę i doodbytniczo. F^<zi^(n^ii^<i przyzna, że następujące postacie dawek mogą zawierać jako substancję czynną albo związek o wzorze I albo odpowiadającą mu farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat związku o wzorze I.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający związek o wzorze I wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką. Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związkami według wynalazku, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe lub ciekłe. Do stałych postaci preparatów należąproszki, tabletki, pigułki, kapsułki, torebki, czopki i dający się dyspergować granulat. Stałym nośnikiem może być jedna lub większa liczba substancji, które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki smakowe, środki wiążące, środki konserwujące, środki powodujące rozpad tabletek, lub materiał zakapsułkowany.
W proszkach nośnikifmjfst drobno rozdrobnione ciało stałe, takie jak talk lub skrobia, stanowiące mieszaninę z drobno rozdrobnioną substancją czynną.
W tabletkach substancja czynna jest zmieszana w odpowiednich proporcjach z nośnikiem o koniecznych właściwościach wiążących i sprasowana do pożądanego kształtu i rozmiarów.
Preparaty według wynalazku korzystnie zawierają od około 5% do około 70% substancji czynnej. Do odpowiednich nośników należą węglan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karbo184 093 ksymetylocelulozy, niskotopliwy wosk, masło kakaowe, i podobne. Korzystnąpostaciądo podawania doustnie są kapsułki, zawierające preparat substancji czynnej z materiałem kapsuł kującymjako nośnikiem, zapewniające kapsułki, w których substancja czynna z innymi nośnikami lub bez nich jest otoczona przez nośnik, który jest w ten sposób w połączeniu z tą substancją czynną. Podobnie, do grupy tej należą także torebki i cukierki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, torebki i cukierki do ssania można stosować jako stałe postacie dawek, nadające się do podawania doustnie.
Aby wytworzyć czopki, najpierw stapia się niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, i dysperguje się w nim homogenicznie substancję czynną, np. przez mieszanie. Stopioną homogeniczną mieszaninę wylewa się następnie do form o dogodnych rozmiarach, pozwala na jej ostygnięcie, a tym samym zestalenie.
Do ciekłych postaci preparatów należą roztwory, zawiesiny i emulsje, np. roztwory w wodzie lub w mieszaninie woda-glikol propylenowy. Do iniekcji pozajelitowych można formułować ciekłe preparaty w postaci roztworów w wodnym roztworze glikolu polietylenowego, w izotonicznym roztworze soli, w 5% wodnym roztworze glikozy, i podobne roztwory.
Roztwory wodne nadające się do stosowania doustnie można sporządzać przez rozpuszczenie substancji czynnej w wodzie i dodanie, w miarę potrzeby, odpowiednich środków barwiących, smakowych, stabilizujących i zagęszczających.
Zawiesiny wodne, nadające się do podawania doustnie, można sporządzać przez dyspergowanie drobno rozdrobnionej substancji czynnej w wodzie z lepkim materiałem, takim jak gumy naturalne i syntetyczne, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, i inne dobrze znane środki suspendujące.
W zakres wynalazku wchodzątakże preparaty w postaci stałej, do przekształcania, na krótko przed użyciem, w preparaty w postaci ciekłej do podawania doustnie. Do takich ciekłych postaci należą roztwory, zawiesiny, i emulsje. Preparaty te mogą zawierać, oprócz substancji czynnej, barwniki, środki smakowe, stabilizatory, środki buforujące, sztuczne i naturalne środki słodzące, dyspergujące, zagęszczające, solubilizujące, i podobne. Do wytwarzania postaci dawek o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej można stosować woski, polimery i podobne substancje. Można także stosować pompy osmotyczne, aby dostarczać substancję czynnąjednolicie w ciągu długiego czasu.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku mają korzystnie postać dawek jednostkowych. W takiej postaci, preparatjest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednią ilość substancji czynnej. Postać dawki jednostkow-ej może być opakowaniem preparatu, zawierającym oddzielne ilości preparatu, takie jak opakowane tabletki, kapsułki, i proszki we fiolkach lub ampułkach. Dawka jednostkowa może mieć też postać kapsułek, tabletek, opłatków, lub cukierków do ssania, lub zawierać którąkolwiek z tych postaci w formie opakowania.
Skuteczna leczniczo dawka związku o wzorze I wynosi zwykle od około 1 mg do około 100 mg/kg ciężaru ciała dziennie. Zwykle dawka dla dorosłych wynosi od około 50 do około 800 mg/dzień. Ilość substancji czynnej w dawce jednostkowej preparatu może zmieniać się lub być dostosowywana w ilości od około 0,1 mg do około 500 mg, korzystnie około 0,5 mg do 100 mg, w zależności od konkretnego zastosowania i mocy substancji czynnej. Kompozycja może, jeśli trzeba, zawierać także inne kompatybilne substancje działające leczniczo. Pacjentowi wymagającemu leczenia związkiem o wzorze I podaje się dawkę od około 1 do około 500 mg dziennie, albo pojedynczo, albo w postaci dawki wielokrotnej w ciągu 24 godzin.
Przykład CXXV.
Sporządzono preparat farmaceutyczny w postaci twardych kapsułek żelatynowych do podawania doustnego, stosując następujące składniki:
184 093
Ilość (mg/kapsułkę) | |
Substancja czynna | 250 |
Sproszkowana skrobia | 200 |
Stearynian magnezu | 10 |
Razem | 460 mg |
Powyższe składniki zmieszano i wypełniono nimi twarde kapsułki żelatynowe w ilościach 460 mg. Typową substancją czynną jest 6-(2-metylo-1-naftyld)-7-imino-8-izdproprlo-7,8-dihydropirydo-[2, 7-d]plrymidrn-2-yloamma. Kompozycję podawano 2 do 4 razy dziennie do leczenia pdohirurgloznego nawrotu zwężenia.
Przykład CXXVI
Preparat w postaci zawiesiny do podawania doustnie
Składnik | Ilość |
2-(oykloprdprloamino)-6-(2-bromo-4-metoksy-5-etylotldfenyld)-8-n-hektyloplrydo[2I3-d]pi- | 500 mg |
rymidrnd-7(8Hł-dn | |
Roztwór sorbitu (70% N.F.) | 40 ml |
Benzoesan sodowy | 150 mg |
Sacharyna | 10 mg |
Środek smakowy o smaku wiśni | 50 mg |
Woda destylowana q.s do | 100 ml |
Roztwór sorbitu dodano do 40 ml wody destylowanej i zawieszono w nich pirydopirymidynę. Dodano i rozpuszczono sacharynę, benzoesan sodowy i środek smakowy. Objętość uzupełniono wddądestrlowaną do 100 ml. Każdy mililitr syropu zawierał 5 mg substancji czynnej.
Przykład CXXVII
Tabletki zawierające każda 60 mg substancji czynnej
Substancja czynna 60 mg | 60,0 mg |
Skrobia 45 mg | 45,0 mg |
Celuloza mikrokrystaliczna | 35,0 mg |
Poliwinylopirolidon (jako 10% roztwór w wodzie) | 4,0 mg |
Karboksymetylan sodowy skrobi | 4,5 mg |
Stearynian magnezowy | 0,5 mg |
Talk | 1,0 mg |
Razem | 150,0 mg |
Substancje czynne, skrobię i celulozę przesiano przez sito No. 45 mesh według standardu US i dokładnie wymieszano. Z otrzymanymi proszkami zmieszano roztwór poliwinyloprolidonu i całość przesiano przez sito No 14 US mesh według standardu US. Granulki suszono w temperaturze 50 - 60°C i przesiano przez sito No 18 mesh według standardu US. Sól sodowąkarboksymetyldskrobl, stearynian magnezowy i talk przesiano najpierw przez sito No 60 mesh według standardu US i następnie dodano do granul, które po wymieszaniu sprasowywano w tabletkarce, otrzymując tabletki, każda o ciężarze 150 mg.
Typową substancjączynną, stosowanąw powyższym sposobiejest związek z przykładu XII.
184 093
Przykład CXXVIII
Sporządzano kompozycję pozajelitową nadającą się do podawania przez wstrzyknięcie, rozpuszczając 100 mg 2-aminn-6-(2,6-dichlorofenyln)-7-tioksopirndn[2,3-d]pirymidnny w 250 ml 0,9% wodnego roztworu chlorku sodowego i nastawiając pH roztworu na około 7. Preparat ten dobrze nadaje się do leczenia raka piersi.
Przykład CXXIX
Wytwarzanie czopków.
Mieszaninę 500 mg 2-metylosuyanilo-6-(2,6-dichloroyenylo)pirydo[2,3-d]plrymldnno-7(8H)-onu i 1500 ml masła kakaowego mieszano w temperaturze 60°C do osiągnięcia jednorodności. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 24°C w stożkowych formach. Każdy z czopków ważył około 2 g i możnaje było podawać 1 do 2 razy każdego dnia w celu leczenia zakażeń bakteryjnych.
Przykład CXXX
Preparaty do stosowania miejscowo
Składnik | Ilość (mg) |
2-acetamldo-6-(2-naftylo)-8-etyloplrydo-[2;3-d]plrnmldynn-7(8H)-nn | 20 |
Glikol propylenowy | 188 |
Wazelina | 500 |
Alkohol cetearylown | 50 |
Stearynian glicerylu | 100 |
Stearynian PEG 100 | 100 |
Cetfth-20 | 50 |
Jednozasadowy fosforan sodowy | 80 |
Razem | 1000 |
Przykład CXXXI
Preparat o powolnym uwalnianiu substancji czynnej.
W tabletce będącej pompą osmotyczną umieszczono 500 mg chlorowodorku 6-(2,6-dichloroffnylo)-2- [4-(2-dietylnaminoetn-ksn)ffnyloamino] -8 -metoksy- 8H-pirydo [2,3 -d]pirymidnnn-7-nnu i podawano doustnie w celu leczenia i zapobiegania nawrotowi zwężenia.
Claims (44)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki pirydo[2,3-d]pirymidynowe o wzorze I wzór I w którym X oznacza NH, N-acyl, O lub S; Rj oznacza grupę o wzorze NR3R4, SR3, lub OR3; R2 oznacza grupę o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,12 lub 3; grupę heteroaromatyczną, cykloalkil, CrC6-alkanoil, C,-C6-alkil, C2-C6-alkenyl i C2-C6-alkinyl, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mogą być podstawione przez grupę NR5R6, fenyl, podstawiony fenyl, tioalkil, alkiloksyl, grupę hydroksylową, grupę karboksylową, atom chlorowca, cykloalkil, przy czym R5 i R6 niezależnie oznacz ająatom wodoru, C) -C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupę o wzorze (C^^Ph, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,1,2 lub 3, cykloalkil, grupę heteroaromatyczną, a R5i Rć razem z atomem azotu do którego sąprzyłączone mogątworzyć pierścień o 3 do 7 atomach węgla i ewentualnie zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, atomu tlenu i atomu siarki; R3 i R4 niezależnie oznaczająatom wodoru, grupę (C^)nPh w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0, 1, 2 lub 3, grupę heteroaromatyczną, cykloalkil, C^-alkanoil, C2-C6-alkil, C2-C6-aIkenyl i C2-C6-alkinyl, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mogąbyć podstawione przez grupę NR5R6, fenyl, podstawiony fenyl, tioalkil, alkiloksyl, grupę hydroksylową, grupę karboksylową, atom chlorowca, cykloalkil, przy czym R5 i Rniezależnie oznaczająatom wodoru, C,-C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, grupę o wzorze (CH2)nPh, w którym Ph oznacza fenyl lub podstawiony fenyl a n oznacza 0,1,2 lub 3, cykloalkil, grupę heteroaromatyczną, a R5I R6 razem z atomem azotu do którego sąprzyłączone mogą tworzyć pierścień o 3 do 7 atomach węgla i ewentualnie zawierający 12 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, atomu tlenu i atomu siarki; R4 może dodatkowo oznaczać grupę o wzorze -C(=O)R3, -C(=O)OR3, SO2R3, SO2NR5R6, C(=O)NR5R6, C(=S)NR5R6, C(=NH)R3, -C(=NH)NR5R6, a R3I R4 mogą razem z atomem azotu, do którego sąprzyłączone, tworzyć pierścień o 3 do 7 atomach węgla i ewentualnie zawierający 12 lub 3 heteroatomy, wybrane spośród atomów azotu, tlenu i siarki; Ar oznacza fenyl, podstawiony fenyl lub grupę heteroaromatyczną; i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Związek według zastrz. 1 o wzorze184 093 w którym R7 i R8 niezależnie oznaczają C,-C6-alkil lub atom chlorowca.
- 3. Związek według zastrz. 2, w którym R2 oznacza C]-C6-alkil.
- 4. Związek według zastrz. 3, w którym R, oznacza grupę o wzorze NR3R4.
- 5. Związek według zastrz. 4, w którym R3 oznacza atom wodoru.
- 6. Związek według zastrz. 5, w którym R4 oznacza atom wodoru.
- 7. Związek według zastrz. 6, w którym X oznacza grupę NH.
- 8. Związek według zastrz. 7, stanowiący 6-(2,6-dimetylofenylo)-7-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloaminę;
- 9. Związek według zastrz. 7, stanowiący 6-(2-metylofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloaminę;
- 10. Związek według zastrz. 7, stanowiący 6-fenylo-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo [2,3 -d]pirymidyn-2 -yloaminę.
- 11. Związek według zastrz. 6, w którym X oznacza O.
- 12. Związek według zastrz. 11, którym jest 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on;2-amino-6-fenylo-8-metylopirydo[2, 3-d]pirymidyno-7(8H) -on; lub 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-etylopirydo[2,3-d]pirymidyno-7 (8H)-on;
- 13. Związek według zastrz. 11, którym jest 2-amino-6-(2,6-dimetylofenylo)-8-metylo-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on;
- 14. Związek według zastrz. 11, którym jest 2-amino-6-(2-metylofenylo)-8-metylo-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7(8H)-on;
- 15. Związek według zastrz. 5, w którym R4 oznacza CrC6alkil podstawiony NR5R6·
- 16. Związek według zastrz. 15, w którym R5 i R6 obydwa oznaczają ^^alkil.
- 17. Związek według zastrz. 16, w którym X oznacza NH.
- 18. Związek według zastrz. 17, stanowiący [6-(2,6-dichlorofenylo)-7-imino-8-metylo-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-(3-dietyloaminopropylo)aminę.
- 19. Związek według zastrz. 16, w którym X oznacza O.
- 20. Związek według zastrz. 19, stanowiący [6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-(3-dietyloaminopropylo)aminę.
- 21. Związek według zastrz. 19, stanowiący N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]acetamid.
- 22. Związek według zastrz. 6, w którym X oznacza S.
- 23. Związek według zastrz. 22, stanowiący 2-amino-6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylopirydo[2, 3-d]pirymidyn-7(8H)-tion.
- 24. Związek według zastrz. 4, w którym X oznacza O.
- 25. Związek według zastrz. 24, stanowiący kwas N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]aminobursztynowy.
- 26. Związek według zastrz. 24, stanowiący 1-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]pirolidyno-2,5-dion.
- 27. Związek według zastrz. 3, w którym R1 oznacza grupę OR3.
- 28. Związek według zastrz. 27, w którym X oznacza NH.
- 29. Związek według zastrz. 28, stanowiący 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-hydroksy-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylidenoaminę.
- 30. Związek według zastrz. 28, stanowiący 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(2-etoksyetoksy)-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylidenoaminę.
- 31. Związek według zastrz. 27, w którym X oznacza O.
- 32. Związek według zastrz. 31, stanowiący 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-hydroksy-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
- 33. Związek według zastrz. 31, stanowiący 6-(2,6-dichlorofenylo)-2-[2-(dietyloamino)etoksy]-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyno-7-on.
- 34. Związek według zastrz. 3, w którym R1 oznacza grupę SR3.
- 35. Związek według zastrz. 34, w którym X oznacza NH.184 093
- 36. Związek według zastrz. 35, stanowiący 6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo-2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylidenoaminę;.
- 37. Związek według zastrz. 34, w którym X oznacza N-acyl.
- 38. Związek według zastrz. 37, stanowiący N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-8-metylo2-metylosulfanilo-8H-pirydo[2, 3-d]-pirymidyn-7-ylideno]acetamid;
- 39. Związek według zastrz. 3, stanowiący N-[6-(2,6-dichlorofenylo)-2-(4-dietyloaminobutyloamino)-8-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ylideno]acetamid.
- 40. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I określony w zastrzeżeniu 1 razem z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem.
- 41. Kompozycja według zastrz. 40, znamienna tym, że zawiera związek, w którym Ar oznacza fenyl lub podstawiony fenyl.
- 42. Kompozycja według zastrz. 41, znamienna tym, że zawiera związek, w którym X oznacza NH lub N-Acyl.
- 43. Kompozycja według zastrz. 41, znamienna tym, że zawiera związek, w którym X oznacza O.
- 44. Kompozycja według zastrz. 41, znamienna tym, że zawiera związek, w którym X oznacza S.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/433,294 US5620981A (en) | 1995-05-03 | 1995-05-03 | Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
US08/611,279 US5733914A (en) | 1995-05-03 | 1996-04-03 | Pyrido 2, 3-d!pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
PCT/US1996/005819 WO1996034867A1 (en) | 1995-05-03 | 1996-04-26 | PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL323089A1 PL323089A1 (en) | 1998-03-02 |
PL184093B1 true PL184093B1 (pl) | 2002-08-30 |
Family
ID=27029804
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96323089A PL184093B1 (pl) | 1995-05-03 | 1996-04-26 | Nowe związki pirydo [ 2,3-d] pirymidynowe i kompozycje je zawierające |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0823908B1 (pl) |
JP (1) | JP3885116B2 (pl) |
CN (1) | CN1083452C (pl) |
AT (1) | ATE344263T1 (pl) |
AU (1) | AU713727B2 (pl) |
BG (1) | BG62617B1 (pl) |
CA (1) | CA2214219C (pl) |
CZ (1) | CZ288160B6 (pl) |
DE (1) | DE69636671T2 (pl) |
EA (1) | EA000897B1 (pl) |
EE (1) | EE03770B1 (pl) |
ES (1) | ES2274526T3 (pl) |
GE (1) | GEP20002032B (pl) |
HU (1) | HUP9801704A3 (pl) |
IL (1) | IL117923A (pl) |
MX (1) | MX9706529A (pl) |
NO (1) | NO310110B1 (pl) |
NZ (1) | NZ307021A (pl) |
PL (1) | PL184093B1 (pl) |
SK (1) | SK283952B6 (pl) |
WO (1) | WO1996034867A1 (pl) |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW321649B (pl) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
WO1996033977A1 (en) * | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
KR100489174B1 (ko) | 1996-03-05 | 2005-09-30 | 제네카-파마 소시에떼아노님 | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 |
GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US6498163B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-12-24 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
EP1806348A3 (en) * | 1997-02-05 | 2008-01-02 | Warner-Lambert Company LLC | Pyrido [2, 3 -d] pyrimidines and 4-amino-primidines as inhibitors of cellular proliferation |
DE69839338T2 (de) * | 1997-02-05 | 2008-07-10 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation |
US5945422A (en) * | 1997-02-05 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines |
GB9716231D0 (en) * | 1997-07-31 | 1997-10-08 | Amersham Int Ltd | Base analogues |
EP1801112A1 (en) * | 1998-05-26 | 2007-06-27 | Warner-Lambert Company LLC | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
DE69939168D1 (de) | 1998-05-26 | 2008-09-04 | Warner Lambert Co | Bicyclische pyrimidine und bicyclische 3,4-dihydropyrimidine als inhibitoren der zellvermehrung |
JP3593035B2 (ja) * | 1998-10-23 | 2004-11-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 二環式窒素複素環化合物 |
CZ20021743A3 (cs) | 1999-10-21 | 2002-08-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyklické dusíkové heterocykly substituované alkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy |
AU776250B2 (en) | 1999-10-21 | 2004-09-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase |
CN100376567C (zh) | 1999-11-05 | 2008-03-26 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物 |
WO2001042243A2 (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-14 | Advanced Medicine, Inc. | Protein kinase inhibitors |
US20020002169A1 (en) | 1999-12-08 | 2002-01-03 | Griffin John H. | Protein kinase inhibitors |
MXPA03000865A (es) | 2000-08-04 | 2003-06-18 | Warner Lambert Co | Proceso para preparar 2-(4-piridil) amino-6-dialquiloxifenil-pirido (2,3-d)pirimidin-7-onas. |
JP2004505974A (ja) | 2000-08-04 | 2004-02-26 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 2−(4−ピリジル)アミノ−6−ジアルキルオキシフェニルピリド〔2,3−d〕ピリミジン−7−オン類の製造方法 |
WO2002018379A2 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 7-oxo pyridopyrimidines |
CA2420286A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 7-oxo pyridopyrimidines as inhibitors of a cellular proliferation |
US6506749B2 (en) | 2000-08-31 | 2003-01-14 | Syntex (U.S.A.) Llc | 7-oxo-pyridopyrimidines (I) |
US6518276B2 (en) | 2000-08-31 | 2003-02-11 | Syntex (U.S.A.) Llc | 7-oxo-pyridopyrimidines (II) |
BRPI0207172B8 (pt) | 2001-02-12 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | pirido-pirimidinas 6-substituída, sua composição e seu uso, bem como seu intermediário |
WO2003057165A2 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-17 | The Rockefeller University | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF AMYLOID-β PEPTIDE-RELATED DISORDERS |
NZ534069A (en) | 2002-01-22 | 2007-03-30 | Warner Lambert Co | 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones to be used to treat neurodegenerative disorders, viruses and cancer |
US6822097B1 (en) | 2002-02-07 | 2004-11-23 | Amgen, Inc. | Compounds and methods of uses |
PA8577501A1 (es) | 2002-07-25 | 2004-02-07 | Warner Lambert Co | Inhibidores de quinasas |
WO2004014907A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-02-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors |
CN1717396A (zh) * | 2002-11-28 | 2006-01-04 | 舍林股份公司 | Chk-、Pdk-和Akt-抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途 |
US7098332B2 (en) * | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
CN100420687C (zh) * | 2002-12-20 | 2008-09-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为选择性kdr和fgfr抑制剂的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物 |
US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
CN1863774B (zh) * | 2003-10-08 | 2010-12-15 | Irm责任有限公司 | 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
CN100455582C (zh) | 2003-11-13 | 2009-01-28 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 羟烷基取代的吡啶并-7-嘧啶-7-酮 |
CA2555724A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-09 | Warner-Lambert Company Llc | 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
WO2005105097A2 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Gpc Biotech Ag | Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases |
DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
FR2873118B1 (fr) | 2004-07-15 | 2007-11-23 | Sanofi Synthelabo | Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique |
US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1786817A1 (de) * | 2004-08-26 | 2007-05-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pteridinone als plk (polo like kinase) inhibitoren |
DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
FR2887882B1 (fr) | 2005-07-01 | 2007-09-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique |
US7642270B2 (en) | 2005-09-14 | 2010-01-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidine as inhibitors of c-fms kinase |
TW200800983A (en) | 2005-09-14 | 2008-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidines as inhibitors of C-FMS kinase |
CN101305000A (zh) * | 2005-09-14 | 2008-11-12 | 詹森药业有限公司 | 作为c-fms激酶抑制剂的5-氧代-5,8-二氢-吡啶并-嘧啶类 |
KR101538412B1 (ko) * | 2005-10-07 | 2015-07-22 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | PI3Kα의 피리도피리미디논 억제제 |
CN102746298A (zh) * | 2005-10-07 | 2012-10-24 | 埃克塞里艾克西斯公司 | PI3Kα的吡啶并嘧啶酮抑制剂 |
FR2896246B1 (fr) * | 2006-01-13 | 2008-08-15 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. |
ATE439361T1 (de) | 2006-01-31 | 2009-08-15 | Hoffmann La Roche | 7h-pyridoä3,4-düpyrimidin-8-one, ihre herstellung und ihre verwendung als proteinkinaseinhibitoren |
US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
JP2010500283A (ja) * | 2006-05-31 | 2010-01-07 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | チロシンキナーゼ阻害剤を用いて炎症性疾患を治療する方法 |
WO2008032162A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Pfizer Products Inc. | Pyrido (2, 3-d) pyrimidin0ne compounds and their use as pi3 inhibitors |
EP1914234A1 (en) | 2006-10-16 | 2008-04-23 | GPC Biotech Inc. | Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors |
JO2985B1 (ar) | 2006-12-20 | 2016-09-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | مثبطات كينازmapk/erk |
FR2910813B1 (fr) | 2006-12-28 | 2009-02-06 | Sanofi Aventis Sa | Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies |
EP2142543B8 (en) * | 2007-04-11 | 2013-07-03 | Exelixis, Inc. | Pyrido [2, 3-d]pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of pi3k-alpha for the treatment of cancer |
EA018964B1 (ru) * | 2007-04-11 | 2013-12-30 | Экселиксис, Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K-АЛЬФА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА |
US8329695B2 (en) | 2007-08-03 | 2012-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of the free base N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7r)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-benzamide |
EP2112150B1 (en) | 2008-04-22 | 2013-10-16 | Forma Therapeutics, Inc. | Improved raf inhibitors |
AR073524A1 (es) | 2008-09-30 | 2010-11-10 | Exelixis Inc | Piridopirimidinonas inhibidores de pi3k a y m tor |
WO2010071846A2 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Afraxis, Inc. | Compounds for treating neuropsychiatric conditions |
SG178279A1 (en) | 2009-08-05 | 2012-03-29 | Intra Cellular Therapies Inc | Novel regulatory proteins and inhibitors |
EA201270498A1 (ru) * | 2009-10-09 | 2012-11-30 | Афраксис, Инк. | 8-этил-6-(арил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8h)-оны для лечения заболеваний цнс |
FR2955109B1 (fr) | 2010-01-08 | 2012-09-07 | Sanofi Aventis | Derives de 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
TW201139436A (en) | 2010-02-09 | 2011-11-16 | Exelixis Inc | Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of PI3K and mTOR in combination with autophagy inhibitors |
US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
BR112013022552B1 (pt) | 2011-03-04 | 2021-11-23 | Newgen Therapeutics, Inc | Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit |
CN103596951A (zh) * | 2011-04-08 | 2014-02-19 | 阿弗拉克西斯控股股份有限公司 | 用于治疗神经系统障碍和癌症的8-乙基-6-(芳基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮 |
US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
CA2872883A1 (en) * | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
SG11201500125QA (en) * | 2012-07-11 | 2015-02-27 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
US9493454B2 (en) | 2012-09-26 | 2016-11-15 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Multiple kinase pathway inhibitors |
JP2016525532A (ja) | 2013-07-26 | 2016-08-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 骨髄異形成症候群の処置 |
WO2015061572A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
CN106749173A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-05-31 | 吉林化工学院 | 一种嘧啶联吡啶类化合物的制备方法 |
WO2018213219A1 (en) * | 2017-05-15 | 2018-11-22 | University Of Houston System | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7ones and related compounds as inhibitors of protein kinases |
WO2020232190A1 (en) * | 2019-05-16 | 2020-11-19 | University Of Houston System | Protein kinase inhibitors and uses thereof for the treatment of diseases and conditions |
KR102329720B1 (ko) | 2019-08-30 | 2021-11-23 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 |
EP4065578A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Fused pyrimidine pyridinone compounds as jak inhibitors |
WO2023177356A2 (en) * | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Engine Biosciences Pte. Ltd. | Compounds and method for pkmyt1 inhibition |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1171218A (en) * | 1967-11-09 | 1969-11-19 | Parke Davis & Co | New Heterocyclic Amine Compounds and Methods for their Production |
WO1992020642A1 (en) * | 1991-05-10 | 1992-11-26 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
FR2706898B1 (pl) * | 1993-06-25 | 1995-09-08 | Union Pharma Scient Appl | |
CN1085666C (zh) * | 1994-11-14 | 2002-05-29 | 沃尼尔·朗伯公司 | 用于抑制蛋白质酪氨酸激酶介导的细胞增殖的6-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶和1,5-二氮杂萘 |
-
1996
- 1996-04-16 IL IL11792396A patent/IL117923A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 PL PL96323089A patent/PL184093B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 ES ES96913175T patent/ES2274526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 SK SK1410-97A patent/SK283952B6/sk unknown
- 1996-04-26 CZ CZ19973275A patent/CZ288160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 AU AU55769/96A patent/AU713727B2/en not_active Ceased
- 1996-04-26 EP EP96913175A patent/EP0823908B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 JP JP53337296A patent/JP3885116B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-26 WO PCT/US1996/005819 patent/WO1996034867A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-26 CA CA002214219A patent/CA2214219C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-26 AT AT96913175T patent/ATE344263T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 EA EA199700356A patent/EA000897B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 DE DE69636671T patent/DE69636671T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 HU HU9801704A patent/HUP9801704A3/hu unknown
- 1996-04-26 CN CN96193678A patent/CN1083452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-26 EE EE9700274A patent/EE03770B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 MX MX9706529A patent/MX9706529A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 NZ NZ307021A patent/NZ307021A/en unknown
- 1996-04-26 GE GEAP19964010A patent/GEP20002032B/en unknown
-
1997
- 1997-10-29 BG BG102003A patent/BG62617B1/bg unknown
- 1997-10-31 NO NO19975033A patent/NO310110B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL184093B1 (pl) | Nowe związki pirydo [ 2,3-d] pirymidynowe i kompozycje je zawierające | |
US5733914A (en) | Pyrido 2, 3-d!pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation | |
US5945422A (en) | N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines | |
EP0790997B1 (en) | 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION | |
US6596726B1 (en) | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family | |
US6344459B1 (en) | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases | |
EP1080092B1 (en) | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation | |
US20030130286A1 (en) | Pteridinones as kinase inhibitors | |
US20040044012A1 (en) | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation | |
EP1806348A2 (en) | Pyrido (2,3-D)Pyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060426 |