KR102329720B1 - 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 - Google Patents

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR102329720B1
KR102329720B1 KR1020190107018A KR20190107018A KR102329720B1 KR 102329720 B1 KR102329720 B1 KR 102329720B1 KR 1020190107018 A KR1020190107018 A KR 1020190107018A KR 20190107018 A KR20190107018 A KR 20190107018A KR 102329720 B1 KR102329720 B1 KR 102329720B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
oxo
amino
group
compound
Prior art date
Application number
KR1020190107018A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20210026359A (ko
Inventor
한서정
심태보
오도희
정재은
황동근
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020190107018A priority Critical patent/KR102329720B1/ko
Priority to CN202010851403.2A priority patent/CN112442105A/zh
Priority to US17/002,748 priority patent/US11530221B2/en
Priority to PCT/KR2020/011455 priority patent/WO2021040422A1/ko
Publication of KR20210026359A publication Critical patent/KR20210026359A/ko
Priority to KR1020210033887A priority patent/KR102329723B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102329720B1 publication Critical patent/KR102329720B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

본 발명은 암세포에 대한 우수한 항 증식 효능을 나타내는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체와, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 및 증식성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물, 및 암세포에 대한 항암 조성물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 우수한 암세포 억제 활성 및 항증식 효능을 나타내므로, 암세포 저해는 물론이고 나아가 암 전이 및 증식성 질환의 예방 또는 암 치료에 유용하다.

Description

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체{NOVEL PYRIMIDO[4,5-d]PYRIMIDIN-2-ONE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 ATP의 감마-인산기를 단백질의 타이로신, 세린 및 트레오닌의 히드록시 그룹에 전달하는 인산화 반응을 촉매하는 효소로서, 세포의 대사, 유전자 발현, 세포 성장, 분화 및 세포 분열 작용을 담당하며 세포 신호 전달에 중요한 역할을 하고 있다.
단백질 키나아제는 진핵 생물 유전체의 약 2% 정도 되며, 사람 유전체에는 약 518 종이 존재한다. 단백질 키나아제는 타이로신을 인산화하는 타이로신 단백질 키나아제와 세린, 트레오닌을 인산화하는 세린/트레오닌 키나아제로 분류된다. 그 중 약 90 종 이상은 타이로신 키나아제이며, 수용체 타이로신 키나아제 (RTK)와 비수용체 타이로신 키나아제 (NRTK)로 나뉜다. 수용체 타이로신 키나아제는 세포 표면에 성장 인자를 수용할 수 있는 도메인을 가지고 있고, 세포질에 타이로신 잔기를 인산화할 수 있는 활성부위를 갖고 있는 막단백질이다. 비수용체 타이로신 키나아제는 핵과 세포질에 존재하는 단일 타이로신 키나아제 도메인으로 수용체의 모양은 아니지만 신호를 받아 타이로신 잔기를 인산회시킨다.
단백질 키나아제는 분자 스위치로 세포 내에서 활성과 비활성 상태 사이의 전이가 원활하게 조절되어야 한다. 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 또한, 단밴질 키나아제의 유전자 변이, 증폭 및 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행과 관련이 있어 암세포의 성장과 전이에 결정적인 역할을 하게 된다. 비정상적으로 조절되는 대표적인 단백질 키나아제로는 EGFR, VEGFR, PDGFRB, c-KIT, ABL1, SRC, BRAF, FGFR, BTK, SYK, ALK, MET, CDK, MEK, mTOR, JAK, LCK, PLK, RSK, LYN, FMS, TIE2, RET, AKT, MAP, FAK, DDR, FLT3, 그리고 FES 등이 있다. 특히 수용체 타이로신 키나아제는 세포 성장에 대한 외부 신호와 내부 반응에 대한 신호전달 경로에 주로 관여하므로, 이를 억제하여 암세포 성장의 억제 및 사멸도 일으킬 수 있다.
이와 같은 특징으로 키나아제의 활성 억제는 항암제 개발을 위한 주요 타겟으로 주목받고 있으며, 다양한 키나아제를 표적으로 저분자 유기화합물의 개발 연구가 활발히 진행되었다.
키나아제 억제제로는 Bcr-Abl 및 PDGFR 타이로신 키나아제 저해제인 글리벡 (Gleevec®: imatinib, Novartis), Her-2 항체인 허셉틴 (Herceptin®: trastuzumab, Genentech), EGFR 저해제인 이레사 (Iressa®: gefitinib, AstraZeneca), Raf, VEGFR, KIT, RET, PDGFR-B 및 FLT-3 저해제인 넥사바 (Nexavar®: sorafenib, bayer), BRAF 저해제인 젤보라프(Zelboraf®: vemurafenib, Roche), EGFR 항체인 어비툭스 (Erbitux®: cetuximab, Imclone), EGFR 저해제인 타세바 (Tarceva®: erlotinib, Genentech/ Roche), 그리고 KDR 저해제인 수텐트 (Sutent®: sunitinib, Pfizer) 등이 있으며, 이들은 백혈병, 유방암, 비소세포성 폐암, 간암, 악성 흑색종, 대장암 등의 항암치료제로 FDA 승인을 받아 탁월한 치료효능으로 1차 표준요법으로 널리 사용되고 있다. 이외에도, 여러 화합물들이 임상 실험 중에 있다.
LCK (lymphocyte-specific protein tyrosine kinase)는 56 kDa의 비수용체 타이로신 키나아제인 Src 키나아제의 일원으로서 T-세포와 NK-세포와 뇌에 발현된다. LCK 는 ZAP-70, ITK, PI3K, PKC와 같은 다수의 키나아제를 인산화시키고 세포주기와 세포 증식, 분화, 이동에 영향을 미친다. LCK 는 CD4와 CD8의 세포질도메인과 그리고 IL-2 수용체의 베타체인과 상호작용해서 TCR-매개 T-세포 활성화를 유도한다. LCK가 T-세포 증식과 분화에 중요한 역할을 하기 때문에 LCK는 T-세포 연관 질환에 중요한 분자표적이다. LCK 과발현은 장기이식거부, 암, 염증, 류마티스 관절염, 천식, 1형 당뇨, 건선, 크론병, 죽상동맥경화증을 포함한 다양한 질환을 유발한다. LCK는 대장암, 만성림프구성백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 흉선종 (thymoma), 악성 교모세포종 표적치료제의 분자표적이 될 수 있다.
국제특허출원 WO 2005-011597
Choi HG, Ren P, Adrian F, et al. A type-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr-Abl. J. Med. Chem., 2010; 53(15): 5439-5448. Nonami, A.; Sattler, M.; Weisberg, E.; Liu, Q.; Zhang, J.; Patricelli, M. P.; Christie, A. L.; Saur, A. M.; Kohl, N. E.; Kung, A. L.; Yoon, H.; Sim, T.; Gray, N. S.; Griffin, J. D., Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacologic approach. Blood 2015, 125 (20), 3133-3143. H Cho, I Shin, E Ju, et al. First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia. J. Med. Chem. 2018, 61 (18), 8353-8373
따라서 본 발명의 목적은 단백질 키나아제의 저해활성을 가지는 신규의 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 입체 이성질체가 유효성분으로 함유되는 암질환의 치료, 예방 및 경감에 유용한 약학조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체가 유효성분으로 함유하는 LCK, DDR1, FGR, BMX, ABL2, BLX, BLK, LYN, DDR2, RAF1, c-Src, CSK, HCK 키나아제의 과발현/돌연변이로 유발되는 암 질환/염증 질환/면역질환의 치료제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112019089324156-pat00001
[화학식 2]
Figure 112019089324156-pat00002
[화학식 3]
Figure 112019089324156-pat00003
[화학식 4]
Figure 112019089324156-pat00004
[화학식 5]
Figure 112019089324156-pat00005
[화학식 6]
Figure 112019089324156-pat00006
상기 화학식 1 내지 6에서,
R1은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C1-C13 알킬)이고;
Y는 C6-C10 아릴기; 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며;
L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 -NR5-; -NR5CH2-; -NR5C(O)-; -C(O)NR5-; -NR5C(O)NR5-; -S(O)2-; -NR5S(O)2-; -S(O)2NR5- ; -O-; -CH2- ; -CH(CH3)- ; -C(O)O- ; -C(O)- ;
Figure 112019089324156-pat00007
; 또는
Figure 112019089324156-pat00008
;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
L5 및 L6는 각각 독립적으로 -C(O)NR5R6 ; -CR5R6R7 ; -OR5 ; -CCl3; C1-C6 알킬기; C3-C10 사이클릴기; -치환 또는 비치환 벤젠; -치환 또는 비치환 인돌; -치환 또는 비치환된 페닐; -치환 또는 비치환된 헥산; -치환 또는 비치환된 퓨란; -치환 또는 비치환된 사이오펜; -치환 또는 비치환된 피리딘; -치환 또는 비치환된 벤조퓨란; -치환 또는 비치환된 나프탈렌; -치환 또는 비치환된 안트라센; 또는 -치환 또는 비치환된 페나트렌이며;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -O-; -CH2- ; -CH(CH3)- ; -CR5R6- ; -NR5-; -NR5CH2-; -NR5C(O)-; -C(O)NR5-; -NR5C(O)NR5-; -S(O)2-; -NR5S(O)2-; -C3-C10의 사이클릴기- 이며;
R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; C1-C6 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C6-C10 아릴기; -CH2(Ph)이고;
상기 R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); -CH2(Ph); -CH2(Ph)R5; 벤질기;또는 -CH2CH=CH2;이고
n은 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R8R9); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R8 및 R9은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 ABL1, ABL2/ARG, ARAF, BLK, BMX/ETK, BRAF, c-Src, CSK, DDR1, DDR2, EPHA2, EPHA4, ERBB4/HER2, ERBB4/HER4, EPHB1, FGR, FRK/PTK5, FYN, FGFR1, FMS, HCK, LCK, LIMK1, LYN, LYN B, MEK5, MLK1/MAP3K9, MLK3/MAP3K11, P38a/MAPK14, PDGFRa, PDGFRb, PEAK1, RAF1, YES/YES1, ARK5/NUAK1, Aurora C, BMPR2, BRSK2, BTK, c-Kit, CAMK1b, CAMK1d, CAMKK2, CK1d, CK2a, CK2a2, CLK1, CLK3, CTK/MATK, DAPK1, DYRK1/DYRK1A, DYRK1B, DYRK3, EGRF, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA8, EPHB1, EPHA3, EPHA5, EPHA8, EPHB2, EPHB4, ERBB2/HER2, ERK1, ERN1/IRE1, FLT4/VEGFR3, GRK4, HIPK3, IKKa/CHUK, IRAK1, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, MAPKAPK5/PRAK, MASTL, MEK2, MEKK3, MKK6, MLK1/MAP3K9, MLK2/MAP3K10, MLK3/MAP3K11, MSK1/RPS6KA5, MSK2/RPS6KA4, MSSK1/STK23, MST4, MUSK, NEK11, NEK8, p38b/MAPK11, PAK5, PKCd, PKCeta, PKCG, PKMYT1, PKN3/PRK3, PLK3, PYK2, RET, RIPK4, RON/MST1R, ROS/ROS1, SIK1, ZAK/MLTK, WNK3, WNK2, TRKC, STK32B/YANK2, SNRK, SLK/STK2, SIK3, RSK1, ROCK1, PKG2/PRKG2, MRCKa/CDC42BPA, LIMK2, JAK2, JAK1, ITK, IRAK1, GSK3a, GCK/MAP4K2, FGFR2, FGFR1, FES/FPS, c-MET, c-Kit, ARAF, ALK6/BMPR1B, ALK1/ACVRL1, AKT3 등 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 따라서 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 낮은 세포독성을 보이면서 암 세포에 대하여 선택적으로 높은 억제 활성 및 항증식 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 처치에 의해 치료, 예방 및 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.
특히 본 발명에 따른 화합물은 LCK 키나아제에 대한 선택적 억제활성이 우수하므로, LCK 키나아제 억제가 필요한 암 질환 치료에 유효하다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 연구를 지속한 결과, 암세포에 대한 우수한 저해활성을 나타내는 항암 화합물, 특히 선택적인 키나아제 활성 억제제로서 암의 예방 또는 치료에 유용한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체, 또는 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개발하였다.
본 발명의 일측면은 발명은 하기 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112019089324156-pat00009
[화학식 2]
Figure 112019089324156-pat00010
[화학식 3]
Figure 112019089324156-pat00011
[화학식 4]
Figure 112019089324156-pat00012
[화학식 5]
Figure 112019089324156-pat00013
[화학식 6]
Figure 112019089324156-pat00014
상기 화학식 1 내지 6에서,
R1은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C1-C13 알킬)이고;
Y는 C6-C10 아릴기; 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며;
L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 -NR5-; -NR5CH2-; -NR5C(O)-; -C(O)NR5-; -NR5C(O)NR5-; -S(O)2-; -NR5S(O)2-; -S(O)2NR5- ; -O-; -CH2- ; -CH(CH3)- ; -C(O)O- ; -C(O)- ;
Figure 112019089324156-pat00015
; 또는
Figure 112019089324156-pat00016
;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
L5 및 L6는 각각 독립적으로 -C(O)NR5R6 ; -CR5R6R7 ; -OR5 ; -CCl3; C1-C6 알킬기; C3-C10 사이클릴기; -치환 또는 비치환 벤젠; -치환 또는 비치환 인돌; -치환 또는 비치환된 페닐; -치환 또는 비치환된 헥산; -치환 또는 비치환된 퓨란; -치환 또는 비치환된 사이오펜; -치환 또는 비치환된 피리딘; -치환 또는 비치환된 벤조퓨란; -치환 또는 비치환된 나프탈렌; -치환 또는 비치환된 안트라센; 또는 -치환 또는 비치환된 페나트렌이며;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -O-; -CH2- ; -CH(CH3)- ; -CR5R6- ; -NR5-; -NR5CH2-; -NR5C(O)-; -C(O)NR5-; -NR5C(O)NR5-; -S(O)2-; -NR5S(O)2-; -C3-C10의 사이클릴기- 이며;
R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; C1-C6 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C6-C10 아릴기; -CH2(Ph)이고;
상기 R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); -CH2(Ph); -CH2(Ph)R5; 벤질기;또는 -CH2CH=CH2;이고
n은 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R8R9); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R8 및 R9은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 일측면에서, 화학식 1 내지 6에서 R1은 수소; 또는 C1-C13 알킬기이며; A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C1-C13 알킬) 이고; Y는 C6-C10 아릴기인; 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서 상기 화합물은 화학식 1의 화합물이며, 상기 화학식 1에서 R1은 수소; 또는 C1-C13 알킬기이며; A는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이며; Y는 C6-C10 아릴기이고; L1, L3 및 L4는 각각 독립적으로 -NR5C(O)-;및 -C(O)NR5-;로 이루어진 군으로부터 선택되며; L2 는
Figure 112019089324156-pat00017
인; 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서 상기 화합물은 화학식 1의 화합물이며, 상기 화학식 1에서 R1은 수소; 또는 C1-C13 알킬기이며; A는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이며; Y는 C6-C10 아릴기이고; L1 및 L2 는 각각 독립적으로 -NR5C(O)-;및 -C(O)NR5-;로 이루어진 군으로부터 선택되며; L3 는
Figure 112019089324156-pat00018
인; 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서 상기 화합물은 화학식 2의 화합물이며, 상기 화학식 2에서 R1은 수소; 또는 C1-C13 알킬기이며; A는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이며; Y는 C6-C10 아릴기이고; L1 은 -NR5C(O)-;및 -C(O)NR5-;로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서 상기 화합물은 화학식 3의 화합물이며, 상기 화학식 3에서 R1은 수소; 또는 C1-C13 알킬기이며; A는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이며; Y는 C6-C10 아릴기이고; L1 은 -NR5C(O)-;및 -C(O)NR5-;로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2 는 -CH2- 인, 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서 상기 화합물은 화학식 4의 화합물이며, 상기 화학식 4에서, R1은 수소; 또는 C1-C13 알킬기이며; A는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이며; Y는 C6-C10 아릴기이고; L1 및 L2 는 각각 독립적으로 -NR5C(O)-;및 -C(O)NR5-;로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2 및 R3는 -CH2- 인, 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서 상기 화합물은 화학식 5의 화합물이며, 상기 화학식 5에서 R1은 수소; 또는 C1-C13 알킬기이며; A는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이며; Y는 C6-C10 아릴기인, 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서 상기 화합물은 화학식 6의 화합물이며, 상기 화학식 6에서, R1은 수소; 또는 C1-C13 알킬기이며; A는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이며; Y는 C6-C10 아릴기인, 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서 상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
(화합물번호 1) (S)-N-(1-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 2) (R)-N-(1-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 3) (R)-N-(1-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)사이클로프로필)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 4) (S)-N-(1-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)사이클로프로필)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 5) (R)-N-(2-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 6) (S)-N-(2-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 7) (R)-N-((S)-3-메틸-1-옥소-1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)부탄-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-페닐알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 8) (R)-N-((S)-3-메틸-1-옥소-1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)부탄-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 9) (S)-N-((S)-3-메틸-1-옥소-1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)부탄-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 10) (R)-N-(1-(((R)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-D-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 11) (S)-N-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 12) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)사이클로뷰틸)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 13) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피페리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 14) (S)-N-(1-((2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 15) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)아제티딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 16) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-아이소류실)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 17) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 18) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)글라이실)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 19) (S)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤즈아마이도)아세틸)-N-(1-(((S)-1-다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 20) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-류실)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 21) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((S)-2-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤즈아마이도)펜타노일)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 22) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 23) (R)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 24) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-페닐알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 25) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
(화합물번호 26) (S)-3-벤질-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 27) (S)-3-(3-플루오로벤질)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 28) (S)-3-(4-플루오로벤질)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 29) (S)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(2-메틸벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 30) (S)-3-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 31) (S)-1-벤질-3-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 32) (R)-3-((R)-sec-뷰틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 33) (S)-1-벤질-3-아이소뷰틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 34) (S)-3-벤질-5-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 35) (R)-3-벤질-5-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 36) (R)-3-벤질-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 37) (S)-3-아이소뷰틸-1-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 38) (S)-1-알릴-3-아이소뷰틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 39) (S)-1,3-다이아이소뷰틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 40) (S)-3-아이소뷰틸-1,5-다이메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 41) (S)-1-벤질-3-아이소뷰틸-5-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 42) (S)-3-아이소뷰틸-1-(2-메톡시에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 43) (S)-1-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)-3-아이소뷰틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
(화합물번호 44) (S)-2-(5-(뷰트-3-엔-1-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아세트아마이드;
(화합물번호 45) (S)-2-(5-(뷰트-3-엔-1-일)-1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아세트아마이드;
(화합물번호 46) (S)-2-(1-벤질-5-(뷰트-3-엔-1-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아세트아마이드;
(화합물번호 47) (3S,4S)-N 3-벤질-N 4-(4-클로로벤질)-1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복사마이드;
(화합물번호 48) (3S,4S)-N 3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-N 4-(4-클로로벤질)-1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복사마이드;
(화합물번호 49) 3-아이소뷰톡시-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-4-나이트로벤즈아마이드;
(화합물번호 50) 3-(2-(1H-인돌-3-일)에톡시)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-4-나이트로벤즈아마이드;
(화합물번호 51) 3-(4-메톡시펜에톡시)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-4-나이트로벤즈아마이드;
(화합물번호 52) 3-아이소뷰톡시-N-(2-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-4-나이트로벤즈아마이드;
(화합물번호 53) (S)-3-아이소뷰톡시-N-(1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-2-옥소프로판-2-일)-4-나이트로벤즈아마이드;
(화합물번호 54) (S)-3-아이소뷰톡시-N-(4-메틸-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-4-나이트로벤즈아마이드;
(화합물번호 55) (S)-N-3-(1H-인돌-3-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-아이소뷰톡시-4-나이트로벤즈아마이드;
(화합물번호 56) (S)-3-(4-메톡시펜에톡시)-N-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-나이트로벤즈아마이드; 및
(화합물번호 57) 2,2,2-트라이클로로에틸 (3S,4S)-3-((4-클로로벤질)카바모일)-4-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트.
본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.
용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O―2-메틸-2-프로필, -O―2-메틸-1-부틸, -O-3-메틸-1-부틸, -O-2-메틸-3-부틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O―2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-부틸, -O-3,3-디메틸-부틸, -O-2-에틸-1-부틸, -O-부틸, -O-이소부틸, -O-t-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아민기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 아민기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-2-프로필, -NH―2-메틸-1-부틸, -NH-3-메틸-1-부틸, -NH-2-메틸-3-부틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-부틸, -NH-3,3-디메틸-부틸, -NH-2-에틸-1-부틸, -NH-부틸, -NH-이소부틸, -NH-t-부틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-부틸, -N-메틸-N-이소부틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-부틸, -N-에틸-N-이소부틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, , -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-부틸, -N-프로필-N-이소부틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디부틸, -N-부틸-N-이소부틸, -N-부틸-N-펜틸, -N-부틸-N-이소펜틸, -N-부틸-N-헥실, -N-부틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '할로겐기'는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 '헤테로사이클기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 피롤리딘, 퓨란기, 몰폴린기, 피페라진 및 피페리딘기를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘기, 피페리딘기, 피페라진기, 및 몰포린기를 포함할수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로아릴기'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는, 피리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라졸기, 이미다졸기, 트리아졸기, 인돌기, 옥사디아졸기, 싸이아디아졸기, 퀴놀린, 이소퀴놀린기, 아이속사졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기롤기, 피롤기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
(화합물번호 1) (S)-N-(1-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00019
(화합물번호 2) (R)-N-(1-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00020
(화합물번호 3) (R)-N-(1-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)사이클로프로필)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00021
(화합물번호 4) (S)-N-(1-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)사이클로프로필)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00022
(화합물번호 5) (R)-N-(2-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00023
(화합물번호 6) (S)-N-(2-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00024
(화합물번호 7) (R)-N-((S)-3-메틸-1-옥소-1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)부탄-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-페닐알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00025
(화합물번호 8) (R)-N-((S)-3-메틸-1-옥소-1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)부탄-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00026
(화합물번호 9) (S)-N-((S)-3-메틸-1-옥소-1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)부탄-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00027
(화합물번호 10) (R)-N-(1-(((R)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-D-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00028
(화합물번호 11) (S)-N-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00029
(화합물번호 12) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)사이클로뷰틸)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00030
(화합물번호 13) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피페리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00031
(화합물번호 14) (S)-N-(1-((2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00032
(화합물번호 15) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)아제티딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00033
(화합물번호 16) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-아이소류실)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00034
(화합물번호 17) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00035
(화합물번호 18) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)글라이실)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00036
(화합물번호 19) (S)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤즈아마이도)아세틸)-N-(1-(((S)-1-다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00037
(화합물번호 20) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-류실)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00038
(화합물번호 21) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((S)-2-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤즈아마이도)펜타노일)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00039
(화합물번호 22) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00040
(화합물번호 23) (R)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00041
(화합물번호 24) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-페닐알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00042
(화합물번호 25) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00043
(화합물번호 26) (S)-3-벤질-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00044
(화합물번호 27) (S)-3-(3-플루오로벤질)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00045
(화합물번호 28) (S)-3-(4-플루오로벤질)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00046
(화합물번호 29) (S)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(2-메틸벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00047
(화합물번호 30) (S)-3-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00048
(화합물번호 31) (S)-1-벤질-3-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00049
(화합물번호 32) (R)-3-((R)-sec-뷰틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00050
(화합물번호 33) (S)-1-벤질-3-아이소뷰틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00051
(화합물번호 34) (S)-3-벤질-5-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00052
(화합물번호 35) (R)-3-벤질-5-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00053
(화합물번호 36) (R)-3-벤질-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00054
(화합물번호 37) (S)-3-아이소뷰틸-1-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00055
(화합물번호 38) (S)-1-알릴-3-아이소뷰틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00056
(화합물번호 39) (S)-1,3-다이아이소뷰틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00057
(화합물번호 40) (S)-3-아이소뷰틸-1,5-다이메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00058
(화합물번호 41) (S)-1-벤질-3-아이소뷰틸-5-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00059
(화합물번호 42) (S)-3-아이소뷰틸-1-(2-메톡시에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00060
(화합물번호 43) (S)-1-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)-3-아이소뷰틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00061
(화합물번호 44) (S)-2-(5-(뷰트-3-엔-1-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아세트아마이드;
Figure 112019089324156-pat00062
(화합물번호 45) (S)-2-(5-(뷰트-3-엔-1-일)-1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아세트아마이드;
Figure 112019089324156-pat00063
(화합물번호 46) (S)-2-(1-벤질-5-(뷰트-3-엔-1-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아세트아마이드;
Figure 112019089324156-pat00064
(화합물번호 47) (3S,4S)-N 3-벤질-N 4-(4-클로로벤질)-1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00065
(화합물번호 48) (3S,4S)-N 3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-N 4-(4-클로로벤질)-1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복사마이드;
Figure 112019089324156-pat00066
(화합물번호 49) 3-아이소뷰톡시-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-4-나이트로벤즈아마이드;
Figure 112019089324156-pat00067
(화합물번호 50) 3-(2-(1H-인돌-3-일)에톡시)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-4-나이트로벤즈아마이드;
Figure 112019089324156-pat00068
(화합물번호 51) 3-(4-메톡시펜에톡시)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-4-나이트로벤즈아마이드;
Figure 112019089324156-pat00069
(화합물번호 52) 3-아이소뷰톡시-N-(2-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-4-나이트로벤즈아마이드;
Figure 112019089324156-pat00070
(화합물번호 53) (S)-3-아이소뷰톡시-N-(1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-2-옥소프로판-2-일)-4-나이트로벤즈아마이드;
Figure 112019089324156-pat00071
(화합물번호 54) (S)-3-아이소뷰톡시-N-(4-메틸-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-4-나이트로벤즈아마이드;
Figure 112019089324156-pat00072
(화합물번호 55) (S)-N-3-(1H-인돌-3-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-아이소뷰톡시-4-나이트로벤즈아마이드;
Figure 112019089324156-pat00073
(화합물번호 56) (S)-3-(4-메톡시펜에톡시)-N-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-나이트로벤즈아마이드;
Figure 112019089324156-pat00074
(화합물번호 57) 2,2,2-트라이클로로에틸 (3S,4S)-3-((4-클로로벤질)카바모일)-4-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019089324156-pat00075
본 발명에 따른 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 활성성분으로서 본 발명에 따른 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 포함하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학조성물은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 상기 단백질 키나아제는 구체적으로 ABL1, ABL2/ARG, ARAF, BLK, BMX/ETK, BRAF, c-Src, CSK, DDR1, DDR2, EPHA2, EPHA4, ERBB4/HER2, ERBB4/HER4, EPHB1, FGR, FRK/PTK5, FYN, FGFR1, FMS, HCK, LCK, LIMK1, LYN, LYN B, MEK5, MLK1/MAP3K9, MLK3/MAP3K11, P38a/MAPK14, PDGFRa, PDGFRb, PEAK1, RAF1, YES/YES1, ARK5/NUAK1, Aurora C, BMPR2, BRSK2, BTK, c-Kit, CAMK1b, CAMK1d, CAMKK2, CK1d, CK2a, CK2a2, CLK1, CLK3, CTK/MATK, DAPK1, DYRK1/DYRK1A, DYRK1B, DYRK3, EGRF, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA8, EPHB1, EPHA3, EPHA5, EPHA8, EPHB2, EPHB4, ERBB2/HER2, ERK1, ERN1/IRE1, FLT4/VEGFR3, GRK4, HIPK3, IKKa/CHUK, IRAK1, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, MAPKAPK5/PRAK, MASTL, MEK2, MEKK3, MKK6, MLK1/MAP3K9, MLK2/MAP3K10, MLK3/MAP3K11, MSK1/RPS6KA5, MSK2/RPS6KA4, MSSK1/STK23, MST4, MUSK, NEK11, NEK8, p38b/MAPK11, PAK5, PKCd, PKCeta, PKCG, PKMYT1, PKN3/PRK3, PLK3, PYK2, RET, RIPK4, RON/MST1R, ROS/ROS1, SIK1, ZAK/MLTK, WNK3, WNK2, TRKC, STK32B/YANK2, SNRK, SLK/STK2, SIK3, RSK1, ROCK1, PKG2/PRKG2, MRCKa/CDC42BPA, LIMK2, JAK2, JAK1, ITK, IRAK1, GSK3a, GCK/MAP4K2, FGFR2, FGFR1, FES/FPS, c-MET, c-Kit, ARAF, ALK6/BMPR1B, ALK1/ACVRL1, AKT3 등이 포함될 수 있다.
따라서 본 발명의 약학조성물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.
특히, 본 발명의 약학조성물은 LCK, DDR1, FGR, BMX, ABL2, BLX, BLK, LYN, DDR2, RAF1, c-Src, CSK, HCK 키나아제의 과발현/돌연변이로 유발되는 암 / 염증 /면역질환 치료제에 적용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 암은 단백질 키나아제에 의해 매개되어 유발되는 것을 특징으로 하고, 바람직하게는 상기 단백질 키나아제는 LCK, c-Src, p38a/MAPK14, ABL1, DDR1 및 FGR 로부터 1 이상 선택되는 것일 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 단백질 키나아제는 LCK일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암이 LCK 돌연변이로 유발되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 LCK 과발현을 갖는 환자에 적용되는, 암 / 염증 / 자가면역질환 치료제의 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 대장암, 흉선암, 뇌암, 전립선암, 백혈병, 폐암, 유방암, 갑상선암, 방광암, 위암, 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
또한 본 명세서에서 암의 치료는 모든 암세포에 대한 치료를 의미하며, 암이란, 내피 세포의 혈관신생 및 이의 유사분열 (고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양)도 포함한다. 예를 들어, 암이란 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생긱기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 또는 화농성 육가종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
일예로, 상기 약학 조성물은 상기 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 상기 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에도 암의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 항암제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 병용 요법에 적용 될 수 있는 다른 항암제 또는 기타 치료제는 는 예를 들어, 글리벡 (Gleevec®, imatinib), 수텐트 (Sutent®, sunitinib), 허셉틴 (Herceptin®, Trastuzumab), 벌케이드 (Velcade®, Bortezomib), 덱사메타손 (dexamethasone), 넥사바 (Nexavar®, Sorafenib), 아로마타제 저해제 또는 키나아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는, 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의“치료학적 유효량"은 암의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 제조방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 예들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
Figure 112019089324156-pat00076
상기 반응식에 의해 따르면 첫 번째 반응은 카복실산 상태의 출발물질로부터 tert-뷰틸 알코올을 첨가하여 에스터화 반응을 통해 카복실기에 보호기를 도입한다. 두 번째 반응은 팔라듐/탄소와 사이클로헥센을 첨가해 80 ℃온도로 반응시켜 나이트로기를 아미노기로 환원시킨다. 세 번째 반응에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민과 염화포스포릴을 첨가하여 피리미딘 출발물질의 하이드록시기를 클로로기로 치환한다. 네 번째 반응은 벤조에이트 골격에 아이오딘화 소듐과 탄산 포타슘을 첨가하여 SN2 반응을 통해서 피리미딘이 도입된 화합물을 제조한다. 다섯 번째 반응은 다이옥세인 용매 하에 메틸아민을 첨가해 아민화 반응(Amination)을 통해 화합물을 제조한다. 여섯 번째 반응은 트라이포스겐을 첨가해 유레아 형성반응(Urea formation)을 통한 고리화 반응을 진행시켜 화합물을 제조한다. 일곱 번째 반응은 팔라듐 촉매하에 리간드를 사용하여 Buchwald-Hartwig 아민화 반응을 진행시켜 아민이 도입된 화합물을 제조한다. 여덟 번째 반응은 트라이플루오로아세트산을 넣고 탈보호반응(deprotection)을 진행시켜 카복실산 상태의 화합물을 제조한다.
또한 상기 반응식에 따른 제조과정을 수행하는 중에 합성되는 중간체 화합물은 신규 화합물도 포함하고 있으며, 본 발명은 이들 신규 중간체 화합물도 권리 범위에 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,d]피리미딘-3(2H)-일)벤조산과 이들 신규 중간체 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
tert-뷰틸-4-메틸-3-나이트로벤조에이트
tert-뷰틸-3-아미노-4-메틸벤조에이트
2,4-다이클로로-5-(클로로메틸)피리미딘
tert-뷰틸-3-(((2,4-다이클로로피리미딘-5-일)메틸)아미노)-4-메틸벤조에이트
tert-뷰틸-3-(((2-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-4-메틸벤조에이트
tert-뷰틸-3-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸벤조에이트
tert-뷰틸-4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조에이트
4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,d]피리미딘-3(2H)-일)벤조산
단계 1: tert-뷰틸-4-메틸-3-나이트로벤조에이트
Figure 112019089324156-pat00077
둥근 바닥 플라스크에 4-메틸-3-나이트로벤조산 (5 g, 27.6 mmol) 을 넣고 다이클로로메테인 (138 mL)을 가하여 녹인다. 이후, 0℃에서 4-다이메틸아미노피리딘 (0.34 g, 27.6 mmol), tert-뷰틸 알코올 (2.98 mL, 33.1 mmol), N,N'-다이사이클로헥실카보디이미드 (6.83 g, 33.1 mmol)을 가한다. 이틀 동안 상온에서 교반한 후, 반응이 종결되면 다이클로로메테인과 물을 이용하여 추출한다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압 증류하여 건조한 후, 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 6)를 통해 tert-뷰틸-4-메틸-3-나이트로벤조에이트 (4.97 g, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 1.61 (s, 9H).
단계 2: tert-뷰틸-3-아미노-4-메틸벤조에이트
Figure 112019089324156-pat00078
둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸-4-메틸-3-나이트로벤조에이트 (112.70 g, 0.475 mmol)를 넣고 에틸알코올/사이클로헥센 (1/1, 0.2 M, 2.38 mL)을 가하여 녹였다. 이후, 팔라듐/탄소 (24.1 mg, 0.574 mmol)을 가한다. 16시간 동안 80 ℃에서 교반한 후, 셀라이트를 이용하여 부유물을 여과한다. 모아진 유기층을 감압 증류하여 건조한 후, 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 4)를 통해 tert-뷰틸-3-아미노-4-메틸벤조에이트 (91 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
단계 3: 2,4-다이클로로-5-(클로로메틸)피리미딘
Figure 112019089324156-pat00079
둥근 바닥 플라스크에 5-(하이드록시메틸)피리미딘 (15 g, 105.6 mmol)을 넣고, 톨루엔 (52.8 mL, 2 M)을 가하여 녹인다. 0 ℃에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 가한 후, 염화포스포릴 (49.21mL, 528 mmol)을 한 방울씩 천천히 가하여 110 ℃에서 교반한다. 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 6)를 통해 2,4-다이클로로-5-(클로로메틸)피리미딘 (14.81 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 4.64 (s, 2H).
단계 4: tert-뷰틸-3-(((2,4-다이클로로피리미딘-5-일)메틸)아미노)-4-메틸벤조에이트
Figure 112019089324156-pat00080
둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸-3-아미노-4-메틸벤조에이트 (5.32 g, 25.65 mmol) 와 2,4-다이클로로-5-(클로로메틸)피리미딘 (6.08 g, 30.8 mmol)을 넣고 아세톤 (32.06 mL, 0.8 M)를 가하여 녹인다. 이후, 아이오딘화 소듐 (5.77 g, 38.5 mmol)과 탄산 포타슘 (6.74 g, 48.7 mmol)을 가한다. 50 ℃에서 10시간 동안 교반한 후 반응이 종결되면 다이클로로메테인과 물을 이용하여 추출한다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압 증류하여 건조한 후, 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 4)를 통해 tert-뷰틸-3-(((2,4-다이클로로피리미딘-5-일)메틸)아미노)-4-메틸벤조에이트 (7.17 g, 76 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 4H), 1.55 (s, 9H).
단계 5: tert-뷰틸-3-(((2-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-4-메틸벤조에이트
Figure 112019089324156-pat00081
둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸-3-(((2,4-다이클로로피리미딘-5-일)메틸)아미노)-4-메틸벤조에이트 (7.17 g, 19.5 mmol)를 넣고, 1,4-다이옥세인 (64.9 mL, 0.3 M)를 가하여 녹인다. 메틸아민 (3.97 mL, 38.9 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (10.17 mL, 58.41 mmol)을 가한 후, 1시간 30분동안 60 ℃에서 교반한다. 이후, 반응이 종결되면 다이클로로메테인과 물을 이용하여 추출한다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 1)를 통해 tert-뷰틸-3-(((2-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-4-메틸벤조에이트 (6.72 g, 95 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
단계 6: tert-뷰틸-3-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸벤조에이트
Figure 112019089324156-pat00082
둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸-3-(((2-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-4-메틸벤조에이트 (4.26 g, 11.7 mmol)을 넣고, 테트라하이드로퓨란 (39.1 mL, 0.3 M)을 가하여 녹인다. 이후 0 ℃에서 트라이포스겐 (1.74 g, 5.86 mmol)와 트라이에틸아민 (8.13mL, 58.6 mmol)을 가한다. 1시간 동안 70 ℃에서 교반한 후, 반응이 종결되면 다이클로로메테인과 물을 이용하여 추출한다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 얻은 잔사를 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 6 → 1 : 2)를 통해서 정제 후, 헥세인으로 고형화하여 tert-뷰틸-3-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (1.75 g, 48 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 14.8, 1.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.8, 0.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
단계 7: tert-뷰틸-4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조에이트
Figure 112019089324156-pat00083
둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸-3-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (1.75 g, 4.50 mmol)을 넣고 2-부탄올 (22.47 mL, 0.2 M)을 가하여 녹인다. 이후, 5-아미노-2-메틸피리딘 (0.49 g, 4.54 mmol)와 탄산 포타슘 (3.11 g, 22.48 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (0.43 g, 0.899 mmol), 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐(0) (0.82 g, 0.90 mmol)을 넣고 100 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 셀라이트를 이용하여 부유물을 여과한다. 모아진 유기층을 감압 증류하여 건조한 후, 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피 (Dichloromethane : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1)를 통해 정제한 후 다이에틸에터와 헥세인을 이용하여 고형화하여 tert-뷰틸-4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조에이트 (1.55 g, 75%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.00 (m, J = 7.7 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
단계 8: 4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,d]피리미딘-3(2H)-일)벤조산
Figure 112019089324156-pat00084
둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸-4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조에이트 (0.11 g, 0.2386 mmol)을 넣고 다이클로로메테인 (2.39 mL, 0.1 M)을 가하여 녹인다. 이후, 트라이플루오로아세트산 (0.36 mL, 4.77 mmol)을 넣고 하루동안 상온에서 교반한다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 건조한 후, 얻어진 잔사를 다이에틸에터와 헥세인을 이용하여 고형화하여 4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,d]피리미딘-3(2H)-일)벤조산 (0.09 g, 95%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 1번 화합물부터 실시예 6번 화합물, 실시예 10번 화합물부터 실시예 25번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
하기의 화학반응식과 같이 상기의 중간체 제조과정의 단계 8에서 합성된 4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,d]피리미딘-3(2H)-일)벤조산(화합물 23 )과 다양한 펩타이드 화합물들 간의 HATU를 이용한 아마이드 커플링 반응(Amide coupling)을 통해서 해당하는 목적 화합물들을 합성할 수 있다.
Figure 112019089324156-pat00085
둥근 바닥 플라스크에 벤조산 21 (1.0 당량)와 펩타이드 22 (1.0 당량) (펩타이드 22 유도체들은 다음 참고문헌을 참조하여 합성함; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 492-516.)를 넣고 다이메틸포름아마이드 (0.2 M)를 가하여 녹인다. 이 후, HATU (2.0 당량)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (10.0 당량)를 넣고 하루 동안 교반한다. 반응이 종결되면, 다이클로로메테인과 탄산수소소듐 수용액으로 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고, 얻은 잔사를 관 크로마토크래피 (Dichloromethane : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1)를 통해 아마이드 1를 얻었다 (10-20% 수율).
그리고 실시예 7번 화합물부터 실시예 9번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
하기의 화학반응식과 같이 상기의 중간체 제조과정의 단계 8에서 합성된 4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,d]피리미딘-3(2H)-일)벤조산(화합물 23 )과 다양한 펩타이드 화합물들 간의 HATU를 이용한 아마이드 커플링 반응(Amide coupling)을 통해서 해당하는 목적 화합물들을 합성할 수 있다.
Figure 112019089324156-pat00086
둥근 바닥 플라스크에 벤조산 21 (1.0 당량)와 펩타이드 23 (1.0 당량) (펩타이드 23 유도체들은 다음 참고문헌을 참조하여 합성함; J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 8710-8711.)를 넣고 다이메틸포름아마이드 (0.2 M)를 가하여 녹인다. 이 후, HATU (2.0 당량)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (10.0 당량)를 넣고 하루 동안 교반한다. 반응이 종결되면, 다이클로로메테인과 탄산수소소듐 수용액으로 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고, 얻은 잔사를 관 크로마토크래피 (Dichloromethane : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1)를 통해 아마이드 2를 얻었다 (10-20% 수율).
실시예 1: ( S )- N -(1-(( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00087
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C43H60N11O6[M+H]+: 826.4728; found: 826.4734.
실시예 2: ( R )- N -(1-(( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00088
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C43H60N11O6[M+H]+: 826.4728; found: 826.4738.
실시예 3: ( R )- N -(1-(( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)사이클로프로필)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00089
HRMS (MM: ESI-APCI+)m/z calc’d for C43H58N11O6 [M+H]+:824.4572; found: 824.4574.
실시예 4: ( S )- N -(1-(( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)사이클로프로필)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00090
LRMS (MM: ESI-APCI+)m/z calc’d for C43H58N11O6 [M+H]+:824; found:824.
실시예 5: ( R )- N -(2-(( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00091
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C41H56N11O6[M+H]+: 798.4415; found: 798.4425.
실시예 6: ( S )- N -(2-(( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00092
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C41H56N11O6[M+H]+: 798.4415; found: 798.4420.
실시예 7: ( R )- N -(( S )-3-메틸-1-옥소-1-((( R )-1-페닐에틸)아미노)부탄-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -페닐알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00093
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C48H55N10O5[M+H]+: 851.4357; found: 851.4377.
실시예 8: ( R )- N -(( S )-3-메틸-1-옥소-1-((( R )-1-페닐에틸)아미노)부탄-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00094
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C44H55N10O5[M+H]+: 803; found: 803
실시예 9: ( S )- N -(( S )-3-메틸-1-옥소-1-((( R )-1-페닐에틸)아미노)부탄-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00095
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C44H55N10O5[M+H]+: 803.4357; found: 803.4371.
실시예 10: ( R )- N -(1-((( R )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- D -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00096
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C43H60N11O6[M+H]+: 826.4728; found: 826.4733.
실시예 11: ( S )- N -(( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00097
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C48H62N11O6[M+H]+: 888.4885; found: 888.4888.
실시예 12: ( S )- N -(1-((( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)사이클로뷰틸)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00098
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C44H60N11O6[M+H]+: 838.4728; found: 838.4726.
실시예 13: ( S )- N -(1-((( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피페리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00099
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C44H62N11O6[M+H]+: 840.4885; found: 840.4897.
실시예 14: ( S )- N -(1-((2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00100
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C39H52N11O6[M+H]+: 770.4102; found: 770.4101.
실시예 15: ( S )- N -(1-((( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)아제티딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00101
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C42H58N11O6[M+H]+:812.4572; found:812.4561.
실시예 16: ( S )- N -(1-((( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -아이소류실)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00102
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C44H62N11O6[M+H]+:840.4885; found: 840.4885.
실시예 17: ( S )- N -(1-((( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00103
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C41H56N11O6[M+H]+: 798.4415; found: 798.4418.
실시예 18: ( S )- N -(1-((( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)글라이실)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00104
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C40H54N11O6[M+H]+:784.4259; found: 784.4257.
실시예 19: ( S )-1-(( S )-2-사이클로헥실-2-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤즈아마이도)아세틸)- N -(1-((( S )-1-다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00105
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C46H64N11O6[M+H]+:866.5041; found: 866.5021.
실시예 20: ( S )- N -(1-((( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -류실)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00106
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C44H61N11O6Na[M+Na]+:862; found:862.
실시예 21: ( S )- N -(1-((( S )-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-(( S )-2-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤즈아마이도)펜타노일)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00107
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C43H60N11O6[M+H]+:826; found:826.
실시예 22: ( S )- N -(1-((( S )-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00108
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C42H58N11O6[M+H]+:812; found:812.
실시예 23: ( R )- N -(1-((( S )-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -발릴)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00109
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C42H58N11O6[M+H]+:812; found:812.
실시예 24: ( S )- N -(1-((( S )-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -페닐알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00110
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C46H58N11O6[M+H]+:860; found:860.
실시예 25: ( S )- N -(1-((( S )-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)- L -알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00111
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C40H54N11O6[M+H]+:784; found:784.
[제조예 2]
실시예 26번 화합물부터 실시예 43번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure 112019089324156-pat00112
둥근 바닥 플라스크에 아닐린 25 (1.0 당량)와 카르복실산 26 (1.0 당량) (벤조다이아제핀 26유도체들은 다음 참고문헌을 참조하여 합성함; Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 7095-7109.)를 넣고 다이메틸포름아마이드 (0.2 M)를 가하여 녹인다. 이 후, HATU (2.0 당량)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (10.0 당량)를 넣고 하루 동안 교반한다. 반응이 종결되면, 다이클로로메테인과 탄산수소소듐 수용액으로 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고, 얻은 잔사를 관 크로마토크래피 (Dichloromethane : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1)를 통해 아마이드 4를 얻었다 (10-20% 수율).
실시예 26: ( S )-3-벤질- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00113
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.6Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 4.0, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dt, J =8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.40 - 7.24 (m, 6H), 7.18(dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 18.2, 16.0, 6.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.58, 167.78, 164.89, 159.42, 157.49, 153.73, 152.56, 150.69, 141.65, 140.51, 139.76, 139.67, 139.01, 138.21, 135.18, 131.35, 131.25, 131.20, 130.93, 130.19, 129.78, 129.14, 128.81, 128.55, 126.71, 126.51, 122.93, 121.84, 121.21, 120.08, 119.52, 119.49, 103.42, 65.58, 47.12, 37.61, 28.71, 23.71, 17.28; HRMS (MM: ESI-APCI+) m/z calc’d for C43H38N9O3[M+H]+:728.3098; found:728.3102.
실시예 27: ( S )-3-(3-플루오로벤질)- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00114
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C43H36FN9O3Na[M+Na]+:768; found:768.
실시예 28: ( S )-3-(4-플루오로벤질)- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00115
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.88 - 8.72(m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 8H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 4.71(d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.2, 5.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.46, 167.77, 164.76, 161.98, 160.38, 159.30, 157.38, 153.62, 152.45, 150.58, 141.53, 140.39, 139.64, 138.89, 138.09, 135.62, 135.60, 135.07, 131.90, 131.85, 131.23, 131.14, 131.11, 130.83, 129.66, 129.03, 128.71, 126.59, 122.83, 121.73, 121.12, 119.98, 119.39, 115.15, 115.02, 103.31, 65.36, 47.00, 38.61, 36.62, 28.61, 23.60, 17.17; HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C43H37FN9O3[M+H]+:746.3003; found:746.3035.
실시예 29: ( S )- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-3-(2-메틸벤질)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00116
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C44H40N9O3 [M+H]+:742; found: 742.
실시예 30: ( S )-3-메틸- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00117
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C37H34N9O3[M+H]+:652; found:652.
실시예 31: ( S )-1-벤질-3-메틸- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00118
1H NMR(600 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.4, 2.7Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 4.7, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 1.7Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 7.3, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (dq, J = 6.7, 2.4, 1.6Hz, 4H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 5.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 169.71, 167.06, 164.08, 158.93, 157.02, 153.24, 152.11, 150.17, 141.48, 141.18, 139.94, 137.86, 137.59, 137.45, 137.08, 134.72, 132.49, 130.96, 130.78, 130.44, 129.61, 129.00, 128.38, 128.25, 127.10, 127.04, 126.29, 123.54, 122.49, 122.28, 119.79, 119.29, 102.95, 58.37, 53.60, 48.93, 46.63, 41.84, 28.23, 23.18, 18.08, 17.48, 16.79, 16.72; LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C44H40N9O3[M+H]+:742; found:742.
실시예 32: ( R )-3-(( R )- sec -뷰틸)- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00119
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C40H40N9O3[M+H]+:694; found:694.
실시예 33: ( S )-1-벤질-3-아이소뷰틸- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00120
HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C47H46N9O3[M+H]+:784.3724; found: 784.3715.
실시예 34: ( S )-3-벤질-5-메틸- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00121
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 2.6Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 5H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.13 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 169.93, 167.27, 164.76, 159.28, 157.37, 153.59, 152.45, 150.45, 141.52, 140.14, 139.58, 138.08, 137.61, 137.59, 135.14, 131.19, 131.12, 130.88, 129.90, 129.87, 129.14, 128.40, 126.75, 126.30, 122.93, 122.23, 120.87, 119.95, 119.42, 119.38, 103.34, 64.85, 46.99, 37.34, 28.61, 25.86, 23.49, 17.16; HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C38H36N9O3[M+H]+:666.2941; found: 666.2943.
실시예 35: ( R )-3-벤질-5-메틸- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00122
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 2.6Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 5H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.13 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 169.93, 167.27, 164.76, 159.28, 157.37, 153.59, 152.45, 150.45, 141.52, 140.14, 139.58, 138.08, 137.61, 137.59, 135.14, 131.19, 131.12, 130.88, 129.90, 129.87, 129.14, 128.40, 126.75, 126.30, 122.93, 122.23, 120.87, 119.95, 119.42, 119.38, 103.34, 64.85, 46.99, 37.34, 28.61, 25.86, 23.49, 17.16; HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C38H36N9O3[M+H]+:666.2941; found:666.2947.
실시예 36: ( R )-3-벤질- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00123
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C43H38N9O3[M+H]+:728; found:728.
실시예 37: ( S )-3-아이소뷰틸-1-메틸- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00124
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.87 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.62 (ddq, J = 9.6, 6.8, 3.4, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (dt, J =8.9, 5.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.14 (qd, J = 7.4, 4.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.15 (s, 4H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.28, 167.36, 164.71, 159.15, 157.42, 153.61, 152.45, 149.85, 143.69, 141.53, 138.36, 138.03, 137.98, 135.53, 131.31, 131.17, 130.91, 130.80, 130.16, 129.57, 128.76, 123.56, 123.31, 121.38, 120.16, 119.61, 103.59, 61.52, 53.96, 46.99, 42.21, 35.10, 28.64, 24.53, 23.74, 22.93, 22.14, 18.45, 17.17, 17.09, 12.86; HRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C41H42N9O3[M+H]+:708.3411; found: 708.3407.
실시예 38: ( S )-1-알릴-3-아이소뷰틸- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00125
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.89 - 8.64 (m, 1H), 8.14 (d, J = 31.3 Hz, 2H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 6H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.76 (ddt, J = 16.1, 10.3, 5.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 18.1, 7.8 Hz, 2H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 5.6 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 169.22, 167.53, 164.63, 159.31, 157.38, 153.62, 152.48, 150.58, 142.44, 141.56, 140.39, 138.37, 138.02, 138.00, 135.06, 133.77, 131.85, 131.33, 131.16, 130.93, 130.15, 129.45, 128.84, 126.59, 123.70, 122.83, 122.08, 120.15, 120.13, 119.63, 119.60, 116.64, 103.31, 61.69, 49.16, 47.00, 40.42, 28.61, 24.63, 23.66, 23.60, 22.30, 17.17; HRMS (MM: ESI-APCI+) m/z calc’d for C43H44N9O3[M+H]+:734.3567; found:734.3565.
실시예 39: ( S )-1,3-다이아이소뷰틸- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00126
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.64 (dt, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 13.8, 8.9Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.9, 4.4Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.83 (tt, J = 13.0, 7.4 Hz, 2H), 1.66 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.12, 167.31, 164.54, 159.31, 157.39, 153.63, 152.48, 150.58, 142.48, 141.55, 140.39, 138.16, 137.97, 135.06, 132.44, 131.34, 131.15, 130.93, 130.09, 129.35, 128.88, 126.59, 123.91, 122.83, 122.41, 120.25, 119.77, 119.73, 103.31, 61.72, 52.75, 47.01, 31.32, 28.61, 27.11, 24.59, 23.71, 23.60, 22.43, 22.24, 20.23, 19.50, 17.18, 14.33; HRMS (MM: ESI-APCI+) m/z calc’d for C44H48N9O3[M+H]+: 750.3880; found:750.3883.
실시예 40: ( S )-3-아이소뷰틸-1,5-다이메틸- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00127
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.2 Hz, 1H), 1.72 (ddp, J = 33.0, 13.6, 6.6, 6.1 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.07, 167.18, 164.65, 159.31, 157.39, 153.61, 152.48, 150.57, 141.77, 141.54, 140.39, 138.00, 137.50, 135.06, 132.63, 131.27, 131.14, 128.14, 126.59, 123.59, 122.82, 121.23, 121.20, 120.14, 119.66, 103.31, 60.66, 47.00, 35.06, 28.61, 25.44, 24.23, 23.60, 23.58, 22.11, 17.17; HRMS (MM: ESI-APCI+) m/z calc’d for C36H40N9O3 [M+H]+:646.3254; found:646.3265.
실시예 41: ( S )-1-벤질-3-아이소뷰틸-5-메틸- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00128
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C42H44N9O3[M+H]+:722; found:722
실시예 42: ( S )-3-아이소뷰틸-1-(2-메톡시에틸)- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00129
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 14.5, 5.6 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 14.4, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 0.93 (d, J = 5.9Hz, 3H), 0.76 (d, J = 5.9 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 169.32, 167.58, 164.67, 159.31, 157.39, 153.62, 152.48, 150.58, 142.78, 141.56, 140.39, 138.48, 138.04, 138.03, 137.81, 135.06, 132.37, 131.29, 131.16, 131.14, 130.78, 129.81, 129.42, 128.69, 126.59, 123.91, 122.86, 122.83, 120.16, 120.14, 119.64, 119.60, 103.31, 69.70, 61.57, 58.27, 47.01, 28.61, 24.63, 23.67, 23.60, 22.29, 17.18; HRMS (MM: ESI-APCI+) m/z calc’d for C43H46N9O4[M+H]+:752.3673; found:752.3667.
실시예 43: ( S )-1-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)-3-아이소뷰틸- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-8-카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00130
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.82 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 2.4Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 4H), 7.18 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 2H), 4.66 (dtd, J = 46.8, 16.2, 15.1, 3.8 Hz, 3H), 4.55 (d, J =14.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J =15.4, 5.7 Hz, 1H), 3.66 (qd, J = 4.5, 1.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 5.9 Hz, 3H); 13CNMR (151 MHz, DMSO) δ 169.56, 167.99, 167.90, 164.84, 159.32, 157.39, 153.62, 152.49, 150.55, 143.08, 141.58, 140.35, 139.43, 138.73, 138.07, 138.05, 137.94, 135.08, 131.62, 131.32, 131.19, 130.70, 130.04, 129.66, 128.61, 128.59, 127.44, 127.08, 126.63, 123.43, 122.84, 122.13, 122.12, 120.09, 119.60, 119.56, 103.30, 63.16, 61.40, 50.68, 47.02, 42.48, 40.22, 28.61, 24.61, 23.73, 23.57, 22.25, 17.18; HRMS (MM: ESI-APCI+) m/z calc’d for C49H49N10O4[M+H]+:841.3938; found:841.3947.
[제조예 3]
실시예 44번 화합물부터 실시예 46번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure 112019089324156-pat00131
둥근 바닥 플라스크에 아닐린 25 (1.0 당량)와 카르복실산 27 (1.0 당량) (벤조다이아제핀 27 유도체들은 다음 참고문헌을 참조하여 합성함; Org. Lett. 2015, 17, 3592-3595.)를 넣고 다이메틸포름아마이드 (0.2 M)를 가하여 녹인다. 이 후, HATU (2.0 당량)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (10.0 당량)를 넣고 하루 동안 교반한다. 반응이 종결되면, 다이클로로메테인과 탄산수소소듐 수용액으로 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고, 얻은 잔사를 관 크로마토크래피 (Dichloromethane : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1)를 통해 아마이드 5를 얻었다 (10-20% 수율).
실시예 44: ( S )-2-(5-(뷰트-3-엔-1-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-3-일)- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)아세트아마이드
Figure 112019089324156-pat00132
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C35H36N9O3 [M+H]+:630; found:630.
실시예 45: ( S )-2-(5-(뷰트-3-엔-1-일)-1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-3-일)- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)아세트아마이드
Figure 112019089324156-pat00133
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 2H), 5.67 (dt, J = 16.6, 8.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (td, J = 15.8, 6.9 Hz, 1H), 2.97 (ddt, J = 30.1, 14.6, 7.4 Hz, 2H), 2.75 (dt, J = 15.4, 7.9Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.61, 169.82, 169.67, 159.18, 157.39, 153.53, 152.39, 150.08, 142.17, 141.47, 138.45, 137.66, 131.59, 131.07, 130.00, 129.83, 127.62, 127.32, 124.88, 123.29, 122.25, 118.45, 118.04, 115.54, 103.48, 59.82, 46.92, 39.00, 36.78, 34.93, 31.22, 31.20, 28.58, 23.16, 18.45, 17.04; HRMS (MM: ESI-APCI+)m/z calc’d for C36H38N9O3 [M+H]+:644.3098; found:644.3099.
실시예 46: ( S )-2-(1-벤질-5-(뷰트-3-엔-1-일)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -벤조[ e ][1,4]다이아제핀-3-일)- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)아세트아마이드
Figure 112019089324156-pat00134
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 5H), 7.03 (d, J =7.3 Hz, 2H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 15.7, 3.8 Hz, 1H), 4.97- 4.85 (m, 3H), 4.63 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (ddd, J = 16.8, 9.9, 7.4 Hz, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.79, 169.79, 169.35, 169.33, 159.41, 157.50, 153.66, 152.53, 150.67, 141.62, 140.53, 140.51, 138.54, 138.04, 137.62, 135.18, 131.66, 131.18, 131.14, 130.15, 128.79, 127.72, 127.61, 127.56, 126.69, 125.49, 122.98, 122.91, 118.63, 118.27, 115.55, 103.42, 59.96, 49.63, 47.06, 39.01, 36.96, 31.09, 31.07, 28.67, 23.70, 17.16; HRMS (MM: ESI-APCI+) m/z calc’d for C42H42N9O3[M+H]+:720.3411; found:720.3410.
[제조예 4]
실시예 47번 화합물부터 실시예 48번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure 112019089324156-pat00135
둥근 바닥 플라스크에 벤조산 21 (1.0 당량)와 아민 31 (1.0 당량) (아민 31 유도체들은 다음 참고문헌을 참조하여 합성함; J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 10184-10194.)를 넣고 다이클로로메테인 (0.2 M)를 가하여 녹인다. 이 후, COMU (1.2 당량)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.5 당량)를 넣고 하루 동안 교반한다. 반응이 종결되면, 다이클로로메테인과 탄산수소소듐 수용액으로 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고, 얻은 잔사를 관 크로마토크래피 (Dichloromethane : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1)를 통해 아마이드 8를 얻었다 (10-42% 수율).
실시예 47: (3 S, 4 S )- N 3 -벤질- N 4 -(4-클로로벤질)-1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00136
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C41H41ClN9O4[M+H]+:758; found:758.
실시예 48: (3 S, 4 S )- N 3 -(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)- N 4 -(4-클로로벤질)-1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복사마이드
Figure 112019089324156-pat00137
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C44H44ClN10O4[M+H]+:811; found:811.
[제조예 5]
실시예 49번 화합물부터 실시예 51번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure 112019089324156-pat00138
둥근 바닥 플라스크에 아닐린 25 (1.0 당량)와 벤조산 32 (1.0 당량) (벤조산 32 유도체들은 다음 참고문헌을 참조하여 합성함; J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5564-5572.)를 넣고 다이메틸포름아마이드 (0.2 M)를 가하여 녹인다. 이 후, COMU (2.0 당량)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (5.0 당량)를 넣고 하루 동안 교반한다. 반응이 종결되면, 다이클로로메테인과 탄산수소나소듐 수용액으로 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고, 얻은 잔사를 관 크로마토크래피 (Dichloromethane : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1)를 통해 아마이드 9를 얻었다 (10-54% 수율).
실시예 49: 3-아이소뷰톡시- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-4-나이트로벤즈아마이드
Figure 112019089324156-pat00139
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C31H32N8O5Na[M+Na]+:619; found:619.
실시예 50: 3-(2-(1 H -인돌-3-일)에톡시)- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-4-나이트로벤즈아마이드
Figure 112019089324156-pat00140
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C37H34N9O5[M+H]+:684; found:684.
실시예 51: 3-(4-메톡시펜에톡시)- N -(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)-4-나이트로벤즈아마이드
Figure 112019089324156-pat00141
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C36H34N8O6Na[M+Na]+:697; found:697.
[제조예 6]
실시예 52번 화합물부터 실시예 56번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure 112019089324156-pat00142
둥근 바닥 플라스크에 산 34 (1.5 당량) (산 34 유도체들은 다음 참고문헌을 참조하여 합성함; J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5564-5572.), NMM (1.6 당량)를 넣고 다이클로로메테인 (0.1 M)를 가하여 녹인다. 이 후, 아이소뷰틸클로로포메이트 (1.6 당량)를 0℃ 에서 천천히 첨가한다. 0 ℃에서 30분 교반 한 후, 아닐린 33를 넣고 20시간 동안 환류한다. 암모늄클로라이드 수용액으로 반응을 종결한 후, 에틸아세테이트와 물로 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고, 얻은 잔사를 관 크로마토크래피 (Dichloromethane : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1)를 통해 아마이드 35를 얻었다 (70-84% 수율).
둥근 바닥 플라스크에 아마이드 35 (1.0 당량), 탄산 포타슘 (5.0 당량), 5-아미노-2-메틸피리딘 (1.01 당량), XPhos (0.2 당량), Pd2(dba)3 (0.2 당량)를 넣고 2-뷰탄올 (0.2 M)를 가하여 녹인다. 이 후, 100
Figure 112019089324156-pat00143
에서 2시간 교반 한 후, 실온으로 식힌다. 여과한 후, 용매를 감압 농축한 후, 관 크로마토크래피 (Dichloromethane : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1)를 통해 아마이드 10를 얻었다 (61-85% 수율).
실시예 52: 3-아이소뷰톡시- N -(2-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-4-나이트로벤즈아마이드
Figure 112019089324156-pat00144
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C33H36N9O6[M+H]+:654; found:654.
실시예 53: ( S )-3-아이소뷰톡시- N -(1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)아미노)-2-옥소프로판-2-일)-4-나이트로벤즈아마이드
Figure 112019089324156-pat00145
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C34H38N9O6[M+H]+:668; found:668.
실시예 54: ( S )-3-아이소뷰톡시- N -(4-메틸-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-4-나이트로벤즈아마이드
Figure 112019089324156-pat00146
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C37H43N9O6Na[M+Na]+:732; found:732.
실시예 55: ( S )- N -3-(1 H -인돌-3-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-아이소뷰톡시-4-나이트로벤즈아마이드
Figure 112019089324156-pat00147
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C42H43N10O6[M+H]+:783; found:783.
실시예 56: ( S )-3-(4-메톡시펜에톡시)- N -1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-나이트로벤즈아마이드
Figure 112019089324156-pat00148
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C39H40N9O7[M+H]+:746; found:746.
[제조예 7]
실시예 57번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure 112019089324156-pat00149
둥근 바닥 플라스크에 아닐린 25 (1.0 당량)와 산 36 (1.0 당량) (산 36 유도체들은 다음 참고문헌을 참조하여 합성함; J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5564-5572.)를 넣고 다이메틸포름아마이드 (0.1 M)를 가하여 녹인다. 이 후, HATU (2.0 당량)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (5.0 당량)를 넣고 하루 동안 교반한다. 반응이 종결되면, 다이클로로메테인과 탄산수소소듐 수용액으로 추출하였다. 모아진 유기층을 여러 번 물로 씻어준 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고, 얻은 잔사를 관 크로마토크래피 (Dichloromethane : Methanol = 20 : 1 → 10 : 1)를 통해 아마이드 11를 얻었다 (47% 수율).
실시예 57: 2,2,2-트라이클로로에틸 (3 S ,4 S )-3-((4-클로로벤질)카바모일)-4-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-3(2 H )-일)페닐)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019089324156-pat00150
LRMS (MM:ESI-APCI+) m/z calc’d for C36H35Cl4N9O5Na[M+Na]+:836; found:836.
[실험예]
실험예 1. 키나아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성 (%저해능)을 측정하기 위하여, 키나아제 패널(full kinase panel)에서 생화학적 어세이를 수행하였다.
실험화합물로서는 화합물번호 1, 33을 사용하였다. 실험화합물을 1 μM 단일 농도 처리 시에 키나아제의 저해효능을 측정하여 잔여 %효소활성 값을 산출하였다. 산출된 잔여 %효소활성 값이 30% 이하 (즉 70% 이상 저해된 경우)인 키나아제를 아래와 같이 나타내었다.
<70% 이상의 저해능을 가지는 키나아제>
LCK, DDR1, FGR, BMX, ABL2, BLX, BLK, LYN, DDR2, RAF1, c-Src, CSK, HCK
실험예 2. LCK, c-Src, p38a/MAPK14, ABL1, DDR1 및 FGR 키나아제 억제 활성
본 발명의 화합물에 대하여 LCK, c-Src, p38a/MAPK14, ABL1, DDR1 및 FGR 키나아제에 대한 저해능을 측정하여 IC50 값을 산출하였다. 산출한 IC50 값은 하기 표 1 내지 3에 나타내었다.
IC50 activity
A = 1 to 200 nM
B = >200 to 400 nM
C = >400 to 600 nM
D = >600 nM
LCK c-Src p38a/
MAPK14		 ABL1 ABL1
(T3151)		 DDR1 FGR
실시예1 A D D B D A A
실시예2 A B D B D - -
실시예3 A D - - - - -
실시예4 A B - - - - -
실시예5 A D - - - - -
실시예6 A D - - - - -
실시예7 A C - - - - -
실시예8 C D - - - - -
실시예9 A D - - - - -
실시예10 B D - - - - -
실시예11 A A - - - - -
실시예12 A D - - - - -
실시예13 A C - - - - -
실시예14 A D - - - - -
실시예15 B D - A - - -
실시예16 A B - A - - -
실시예17 A B - A - - -
실시예18 B C - A - - -
실시예19 A C - B - - -
실시예20 A A - A - - -
실시예21 A C - A - - -
실시예22 D D - - - - -
실시예23 D D - - - - -
실시예24 A D - - - - -
실시예25 B D - - - - -
LYN LCK c-Src p38a/
MAPK14		 ABL1 ABL1
(T315I)		 DDR1 FGR
실시예 26 - A A D A D - -
실시예 27 - A A - - - - -
실시예 28 - A A - - - - -
실시예 29 - A A - - - - -
실시예 30 - A A A A D - -
실시예 31 A A A A A D - -
실시예 32 - A A B A D - -
실시예 33 A A C D C D A A
실시예 34 A A A - - - - -
실시예 35 A A A - - - - -
실시예 36 - A A - - - - -
실시예 37 A A A - - - - -
실시예 38 A A B - - - - -
실시예 39 - A C - - - - -
실시예 40 - A A - - - - -
실시예 41 - A A - - - - -
실시예 42 - A A - - - - -
실시예 43 - A A - - - - -
실시예 44 - A A - - - - -
실시예 45 - A A - - - - -
실시예 46 - A A - - - - -
LCK c-Src p38a/MAPK14 ABL1 ABL1 (T315I)
실시예 47 A A A A -
실시예 48 A A C A -
실시예 49 A - A A D
실시예 50 A - B A -
실시예 51 A - A A -
실시예 52 A - C A D
실시예 53 C - D D -
실시예 54 A - D A D
실시예 55 D - - D -
실시예 56 A - D A -
실시예 57 A A A A -
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 6으로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1 : 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1 로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112021106193423-pat00151

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소이고;
    A는 C3-C10 헤테로아릴기이고;
    Y는 C6-C10 아릴기이며;
    L1, L2, L3 및 L4는 각각 독립적으로 -NR5-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -CH2-, -C(O)- ,
    Figure 112021106193423-pat00157
    및
    Figure 112021106193423-pat00158
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    L5 는 -C(O)NR5R6 , -CR5R6R7 , C1-C6 알킬기 또는 벤젠 이며;
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -O-, -CH2- , -CH(CH3)- , -CR5R6- 또는 -C3-C10의 사이클릴기- 이며;
    R5, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기, C3-C10 사이클릴기 또는 -CH2(Ph)이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
    상기 C1-C6 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C6-C10 아릴기 또는 C3-C10 헤테로아릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R8R9); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR8R9); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR8R9); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR8(C=O)NR9-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R8R9); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R8 및 R9은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서
    L1, L3 및 L4는 각각 독립적으로 -NR5C(O)-;및 -C(O)NR5-;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    L2 는
    Figure 112021106193423-pat00159
    인;
    화학식 1 로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서
    L1 및 L2 는 각각 독립적으로 -NR5C(O)-;및 -C(O)NR5-;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    L3 는
    Figure 112021106193423-pat00160
    인;
    화학식 1 로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 25 및 52 내지 56로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 1 로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    (화합물번호 1) (S)-N-(1-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 2) (R)-N-(1-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 3) (R)-N-(1-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)사이클로프로필)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 4) (S)-N-(1-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)사이클로프로필)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 5) (R)-N-(2-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 6) (S)-N-(2-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 7) (R)-N-((S)-3-메틸-1-옥소-1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)부탄-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-페닐알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 8) (R)-N-((S)-3-메틸-1-옥소-1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)부탄-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 9) (S)-N-((S)-3-메틸-1-옥소-1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)부탄-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 10) (R)-N-(1-(((R)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-D-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 11) (S)-N-((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 12) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바모일)사이클로뷰틸)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 13) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피페리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 14) (S)-N-(1-((2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 15) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)아제티딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 16) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-아이소류실)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 17) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 18) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)글라이실)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 19) (S)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤즈아마이도)아세틸)-N-(1-(((S)-1-다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 20) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-류실)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 21) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((S)-2-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤즈아마이도)펜타노일)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 22) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 23) (R)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-발릴)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 24) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-페닐알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 25) (S)-N-(1-(((S)-1-(다이메틸아미노)-3-메틸-1-옥소뷰탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)벤조일)-L-알라닐)피롤리딘-2-카복사마이드;
    (화합물번호 52) 3-아이소뷰톡시-N-(2-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-4-나이트로벤즈아마이드;
    (화합물번호 53) (S)-3-아이소뷰톡시-N-(1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-2-옥소프로판-2-일)-4-나이트로벤즈아마이드;
    (화합물번호 54) (S)-3-아이소뷰톡시-N-(4-메틸-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-4-나이트로벤즈아마이드;
    (화합물번호 55) (S)-N-3-(1H-인돌-3-일)-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-아이소뷰톡시-4-나이트로벤즈아마이드; 및
    (화합물번호 56) (S)-3-(4-메톡시펜에톡시)-N-1-((4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-나이트로벤즈아마이드.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인, 화학식 1 로 표시되는 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  12. 제1항 및 제3항 내지 제4항 및 제 10항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 암이 LCK, DDR1, FGR, BMX, ABL2, BLX, BLK, LYN, DDR2, RAF1, c-Src, CSK 및 HCK 키나아제 중 어느 하나 이상의 과발현 또는 돌연변이로 유발되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 LCK, DDR1, FGR, BMX, ABL2, BLX, BLK, LYN, DDR2, RAF1, c-Src, CSK 및 HCK 키나아제 중 어느 하나 이상의 과발현 또는 돌연변이를 갖는 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 암은 대장암, 흉선암, 뇌암, 전립선암, 백혈병, 폐암, 유방암, 갑상선암, 방광암, 위암 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
KR1020190107018A 2019-08-30 2019-08-30 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 KR102329720B1 (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190107018A KR102329720B1 (ko) 2019-08-30 2019-08-30 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체
CN202010851403.2A CN112442105A (zh) 2019-08-30 2020-08-21 作为蛋白激酶抑制剂的新型嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-酮衍生物
US17/002,748 US11530221B2 (en) 2019-08-30 2020-08-25 Pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one derivatives as protein kinase inhibitors
PCT/KR2020/011455 WO2021040422A1 (ko) 2019-08-30 2020-08-27 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체
KR1020210033887A KR102329723B1 (ko) 2019-08-30 2021-03-16 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190107018A KR102329720B1 (ko) 2019-08-30 2019-08-30 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020210033887A Division KR102329723B1 (ko) 2019-08-30 2021-03-16 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210026359A KR20210026359A (ko) 2021-03-10
KR102329720B1 true KR102329720B1 (ko) 2021-11-23

Family

ID=74682428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190107018A KR102329720B1 (ko) 2019-08-30 2019-08-30 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11530221B2 (ko)
KR (1) KR102329720B1 (ko)
CN (1) CN112442105A (ko)
WO (1) WO2021040422A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116813608B (zh) * 2023-06-08 2024-03-22 英矽智能科技(上海)有限公司 噻唑类化合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005011597A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
BRPI0611733A2 (pt) 2005-06-10 2010-09-28 Irm Llc compostos que mantêm pluripotência de células-tronco embriÈnicas
KR20080083046A (ko) 2006-01-31 2008-09-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 7ｈ-피리도[3,4-ｄ]피리미딘-8-온, 이의 제조 및 단백질키나아제 억제제로서의 용도
SI2848610T1 (en) 2006-11-15 2018-02-28 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
CN102816162B (zh) 2011-06-10 2016-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其药用组合物和应用
CN110352068A (zh) 2016-12-02 2019-10-18 南加利福尼亚大学 合成的免疫受体及其使用方法
AU2018363482A1 (en) 2017-11-13 2020-06-25 Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Quinazolinone compound and application thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005011597A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US11530221B2 (en) 2022-12-20
WO2021040422A1 (ko) 2021-03-04
CN112442105A (zh) 2021-03-05
KR20210026359A (ko) 2021-03-10
US20210061810A1 (en) 2021-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5188988B2 (ja) ベンゾアゾール誘導体、組成物、及びオーロラキナーゼ阻害剤としての使用方法
JP5752232B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
EP3496717A1 (en) 4-substituted aminoisoquinoline derivatives
KR102382613B1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
KR102396930B1 (ko) 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
AU2020225048B2 (en) Novel pyrido(3,4-d)pyrimidin-8-one derivative having protein kinase inhibitory activity, and pharmaceutical composition for preventing, alleviating, or treating cancer, comprising same
RU2550346C2 (ru) Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний
JP2018528193A (ja) インドール誘導体、その調製方法および医薬におけるその使用
CN115698004A (zh) 作为hpk1抑制剂的氮杂内酰胺化合物
EP3856735B1 (en) Fused bicyclic heterocycles as therapeutic agents
KR102277626B1 (ko) 이소인돌린-1온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102329720B1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체
CN114853672B (zh) 作为CDKs抑制剂的他克林衍生物及其应用
KR102329723B1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체
KR102133569B1 (ko) 신규한 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102655210B1 (ko) 아데노신 a2a 수용체 길항제 및 이의 용도
KR102333854B1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리디닐트리아진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
KR20220136931A (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
JP2024511514A (ja) タンパク質キナーゼに対する阻害活性を有するピリミジン誘導体及びそれを含む治療用医薬組成物
KR20180106597A (ko) [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴노잘린 아미노 페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2008009811A (en) Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant