JP2024511514A - タンパク質キナーゼに対する阻害活性を有するピリミジン誘導体及びそれを含む治療用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、タンパク質キナーゼ(EGFRなど)に対する阻害活性を有する新規三置換ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する、異常な細胞増殖によって引き起こされるがん疾患(肺がんなど)を予防及び治療するための医薬組成物に関する。本発明の新規化合物は、タンパク質キナーゼに対する強力な阻害活性を有する。特に、本発明の新規化合物は、様々な薬剤耐性EGFR変異体(エクソン19欠失-T790M-C797S-EGFR、L858R-T790M-C797S-EGFR、エクソン19欠失-T790M-EGFR、及びL858R-T790M-EGFRなど)に対して強力な阻害作用を有し、これらのEGFR変異体によって引き起こされるがん疾患のための予防剤及び治療剤として有用である。
Description
本発明は、タンパク質キナーゼに対する阻害活性を有する新規な三置換ピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、その水和物、及びその立体異性体から選択される化合物、該化合物を調製する方法、並びに該化合物を活性成分として含む、異常な細胞増殖によって引き起こされるがん疾患を予防、改善、又は治療するための医薬組成物に関する。
タンパク質キナーゼは、ATPのγリン酸基がタンパク質内のチロシン、セリン、及びトレオニンのヒドロキシル基に転移されるリン酸化反応を触媒する酵素である。タンパク質キナーゼは、細胞代謝、遺伝子発現、細胞増殖、分化、及び細胞分裂に関与し、シグナル伝達において重要な役割を果たす。タンパク質キナーゼは、真核生物ゲノムのほぼ2%を占める。ヒトゲノムは、約518種類のタンパク質キナーゼを含有する。タンパク質キナーゼは、チロシンをリン酸化するチロシンタンパク質キナーゼと、セリン及びトレオニンをリン酸化するセリン/トレオニンキナーゼとに分類される。少なくとも約90種類のタンパク質キナーゼはチロシンキナーゼであり、チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼ(RTK)と非受容体チロシンキナーゼ(NRTK)とに分けられる。受容体チロシンキナーゼは、細胞表面の成長因子を収容可能なドメインと、細胞質内のチロシン残基がリン酸化される活性部位とを有する膜タンパク質である。タンパク質キナーゼは分子スイッチであり、細胞におけるそれらの活性状態と不活性状態との間の遷移は円滑に調節される必要がある。遷移の異常な調節は、細胞内シグナル伝達の過剰な活性化をもたらして、制御されない細胞分裂及び増殖を誘導する。さらに、遺伝的変異、遺伝子増幅、及び遺伝子過剰発現によるタンパク質キナーゼの異常な活性化は、様々な腫瘍の発生及び進行との関連に起因して、がん細胞の増殖及び転移に重要な役割を果たす。
肺がんは、呼吸器としての肺の悪性腫瘍である。肺がんは、がん細胞のサイズ及び形状に応じて、非小細胞肺がんと小細胞肺がんとに分けられる。非小細胞肺がんは、あらゆる肺がんの80%を占める。非小細胞肺がんは、早期に検出された場合には外科的治療により完全に治癒させることができるが、手術を受けた非小細胞肺がん患者の20~50%に再発が示された。非小細胞肺がんは、他のがんと比べて、脳、骨、肝臓、及び反対側の肺に転移する可能性が高い。
非小細胞肺がんの最も一般的な原因は、上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ遺伝子の変異である。アジア人非小細胞肺がん患者の30~40%、米国人及び欧州人非小細胞肺がん患者の10~15%、並びにアジア人女性非喫煙者非小細胞肺がん患者の40~50%がEGFR変異を有する。EGFR遺伝子の変異は、喫煙又は非喫煙にかかわらず、肺がんを引き起こす。全EGFR変異の90%が、上皮成長因子を伴うことなくEGFRが活性化され得る活性化変異(エクソン19欠失変異(43%)及びL858R点変異(41%))である。
EGFRは、上皮成長因子などのリガンドと二量体を形成し、チロシン残基のリン酸化によって活性化される膜貫通型チロシンキナーゼ受容体である。活性化されたEGFRは、下流分子に容易に結合するための条件を作り出し、下流分子をリン酸化しながら下流経路(例えば、RASマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、ホスホチジルイノシトール3キナーゼ(PI3-K)-Akt、ホスホリパーゼCγ(PLCγ)/タンパク質キナーゼC(PKC)、及びシグナル伝達及び転写活性化因子(STAT))を活性化してアポトーシスを阻害し、細胞の成長及び増殖を促進し、遺伝子発現を調節する。変異体の活性化構造はリガンドがない状態であっても常に維持されるため、エクソン19欠失変異又はL858R点変異などの活性化変異の発生は、無限の細胞増殖を引き起こし、がんを形成する。
ゲフィチニブ(Iressa(登録商標)、AstraZeneca)及びエルロチニブ(Tarceva(登録商標)、Roche)は、経口投与することができる第一世代EGFRチロシンキナーゼ阻害剤である。これらの第一世代阻害剤は、標準療法としての既存の細胞傷害性抗がん剤と比較して患者の生存期間を10ヶ月延ばし、それらの優位性を実証している。しかし、第一世代阻害剤に対する耐性のために、患者の60%にT790M変異が生じる。アファチニブ(Gilotrif(登録商標)、Boehringer Ingelheim)は、T790M変異を阻害することができる第二世代EGFRチロシンキナーゼ阻害剤として出現した。アファチニブは臨床的に有効であることが証明されているが、治療域を確保することができなかった。適応症が比較的狭い第二世代阻害剤は、EGFR変異を有する局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんの第一選択治療剤としてのみ承認されている。オシメルチニブ(Tagrisso(登録商標)、AstraZeneca)は、システインに共有結合可能なマイケルアクセプターが導入された、第三世代EGFRチロシンキナーゼ阻害剤である。オシメルチニブは、初のFDA承認第三世代EGFR標的抗がん剤として上市された。しかし、オシメルチニブは、オシメルチニブを約10ヶ月間投与された、C797S変異を有する患者では、獲得耐性を誘導した。C797S変異とは、Tagrissoの結合部位のシステイン残基がセリンに置換された変異を指す。C797S変異は、Tagrissoの共有結合を中和する。Tagrissoは、第一世代及び第二世代のEGFR阻害剤による治療後に生じるT790M変異に使用され得るため、Tagrissoに対する耐性を発現する患者は、EGFR活性化(エクソン19欠失又はL858R)変異、T790M変異、及びC797S変異を含む3つの変異を有する。したがって、第四世代EGFR阻害剤は、二重変異(エクソン19欠失/T790M、又はL858R/T790M)及び活性化変異(エクソン19欠失又はL858R)、並びに三重変異(エクソン19欠失/T790M/C797S、又はL858R/T790M/C797S)に対して中程度の効果を有する必要がある。
マイケルアクセプターを有する第三世代阻害剤、例えば、Tagrissoは、それらの重篤な副作用(スティーブンス・ジョンソン症候群、皮膚発疹、及び心疾患を含む)のために臨床試験が中止された。したがって、第三世代阻害剤に対する耐性を克服しながら副作用を低減した第四世代EGFR阻害剤を開発する必要がある。そのような第四世代阻害剤は、副作用を低減するためにEGFR野生型と変異体とを区別可能である必要がある。これまでに開発された薬物では、それらの高い効果にもかかわらず、EGFR野生型と変異体との間の幅が狭く、高い毒性が示されている。
肺がんは極めて致命的ながんであり、韓国では毎年20,000を超える新規症例が診断されている。肺がんは、韓国では第1位の死因である。特に、肺がんは、他の器官に転移した場合の5年生存率が8.9%と低い。2021年の韓国の肺がん患者数は約30,000人であり、そのうち30~40%がEGFR変異陽性である。EGFR変異は、神経膠芽腫(50%)、トリプルネガティブ乳がん(13%~30%)、及び結腸直腸がん(25%~77%)などのいくつかの細胞腫、並びに肺がんにも見られる。EGFR阻害剤は、肺がん及び頭頸部がんを含む広範囲の細胞種について臨床試験されている。
このような状況下で、本発明者らは、第三世代EGFR阻害剤の限界を克服することができる新たな物質を開発すべく研究を重ね、本発明に至った。
J. Med. Chem. 2018, 61, 4290-4300
J. Med. Chem. 2019, 62, 10272-10293
したがって、本発明の1つの目的は、タンパク質キナーゼに対する阻害活性を有する新規ピリミジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規ピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、又はその立体異性体を活性成分として含む、がん疾患の治療、予防、及び改善に有用な医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、新規ピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、又はその立体異性体を活性成分として含む、EGFR変異によって引き起こされるがん疾患のための治療剤を提供することである。
本発明の一態様は、前記新規化合物を調製する方法を提供することが意図される。
本発明の一態様は、前記新規化合物の調製中に合成される新規中間体を提供することが意図される。
本発明の一態様は、式10、式11、又は式12によって表されるピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、その水和物、及びその立体異性体から選択される化合物を提供する。
[式10]
式中、R1は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、又はC1~C6アルコキシであり、
R2は、水素、ハロ、C1~C13アルキル、C3~C10シクリル、アミノ(-NR8R9)、又はニトロ(-N(O)2)であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1~C13アルキル、C3~C10シクリル、スルフィド(-SR8)、スルホニル(-S(O)2R8)、又はホスホリル(-P(O)R8R9)であり、
R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロシクリル、-C(O)-(C1~C13アルキル)、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2R8)、スルフィド(-SR8)、スルホニル(-S(O)2R8)、又はホスホリル(-P(O)R8R9)であり、
X1、X2、及びX3は、それぞれ独立して、炭素又は窒素であり、
R2は、水素、ハロ、C1~C13アルキル、C3~C10シクリル、アミノ(-NR8R9)、又はニトロ(-N(O)2)であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1~C13アルキル、C3~C10シクリル、スルフィド(-SR8)、スルホニル(-S(O)2R8)、又はホスホリル(-P(O)R8R9)であり、
R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロシクリル、-C(O)-(C1~C13アルキル)、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2R8)、スルフィド(-SR8)、スルホニル(-S(O)2R8)、又はホスホリル(-P(O)R8R9)であり、
X1、X2、及びX3は、それぞれ独立して、炭素又は窒素であり、
Aは、C1~C13アルキル、アミノ(-NR8R9)、C6~C10アリール、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロアリール、若しくはC3~C10ヘテロシクリルであるか、又はR6が結合している炭素原子と共に3~7員飽和環を形成し、該3~7員飽和環は、N、O、S、NH、C=N、C=O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-、及びSO2のうちの少なくとも1つを含んでいてもよく、また水素、C1~C13アルキル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノのうちの少なくとも1つによって置換されていてもよく、
Bは、C6~C10アリール、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロアリール、又はC3~C10ヘテロシクリルであり、
Bは、C6~C10アリール、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロアリール、又はC3~C10ヘテロシクリルであり、
ただし、
X1及びX3がそれぞれ独立して窒素である場合、R2又はR7は存在せず、
前記C1~C6アルコキシ、前記C1~C13アルキル、又は前記C3~C10シクリルは、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、C1~C6アルコキシ、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2-)、スルフィド(-S-)、スルホニル(-S(O)2-)、ホスホリル(-P(O)R8R9)からなる群から選択される1又は複数の置換基を含み、
C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、及びC3~C10ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、前記C3~C10ヘテロアリール、又は前記C3~C10ヘテロシクリルは、水素、ヒドロキシル、ハロ、カルボニル(-(C=O)R8R9)、非置換の又はハロ若しくはC3~C10ヘテロシクリルによって置換されたC1~C3アルキル、非置換の又はハロ若しくはC3~C10ヘテロシクリルによって置換されたC1~C3アルコキシ、C6~C10フェノキシ、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2-)、スルフィド(-S-)、スルホニル(-S(O)2-)、ホスホリル(-P(O)R8R9)、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、及びC3~C10ヘテロシクリルからなる群から選択される1又は複数の置換基を含み、
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、又はC3~C10ヘテロシクリルであり、ただし、R8は、R9が結合している窒素原子又は炭素原子と共に3~7員飽和環を形成してもよく、該3~7員飽和環は、N、O、S、NH、C=N、C=O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-、及びSO2のうちの少なくとも1つを含んでいてもよく、また水素、C1~C13アルキル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノのうちの少なくとも1つによって置換されていてもよく、
前記C3~C10ヘテロアリール及び前記C3~C10ヘテロシクリルは、N、O、及びSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、
X1及びX3がそれぞれ独立して窒素である場合、R2又はR7は存在せず、
前記C1~C6アルコキシ、前記C1~C13アルキル、又は前記C3~C10シクリルは、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、C1~C6アルコキシ、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2-)、スルフィド(-S-)、スルホニル(-S(O)2-)、ホスホリル(-P(O)R8R9)からなる群から選択される1又は複数の置換基を含み、
C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、及びC3~C10ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、前記C3~C10ヘテロアリール、又は前記C3~C10ヘテロシクリルは、水素、ヒドロキシル、ハロ、カルボニル(-(C=O)R8R9)、非置換の又はハロ若しくはC3~C10ヘテロシクリルによって置換されたC1~C3アルキル、非置換の又はハロ若しくはC3~C10ヘテロシクリルによって置換されたC1~C3アルコキシ、C6~C10フェノキシ、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2-)、スルフィド(-S-)、スルホニル(-S(O)2-)、ホスホリル(-P(O)R8R9)、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、及びC3~C10ヘテロシクリルからなる群から選択される1又は複数の置換基を含み、
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、又はC3~C10ヘテロシクリルであり、ただし、R8は、R9が結合している窒素原子又は炭素原子と共に3~7員飽和環を形成してもよく、該3~7員飽和環は、N、O、S、NH、C=N、C=O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-、及びSO2のうちの少なくとも1つを含んでいてもよく、また水素、C1~C13アルキル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノのうちの少なくとも1つによって置換されていてもよく、
前記C3~C10ヘテロアリール及び前記C3~C10ヘテロシクリルは、N、O、及びSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、
[式11]
式中、R1~R6、X1~X3、A、及びBは、式10において定義される通りであり、
[式12]
式中、R1~R7、X1~X3、A、及びBは、式10において定義される通りである。
本発明のさらなる態様は、該化合物を活性成分として含む、EGFRタンパク質キナーゼによって引き起こされる疾患を予防、改善、又は治療するための医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様では、EGFRタンパク質キナーゼによって引き起こされる疾患は、EGFRタンパク質キナーゼによって引き起こされる代謝疾患、又はEGFRタンパク質キナーゼによって引き起こされる異常な細胞増殖に起因する腫瘍性疾患であり得る。
本発明の別の態様では、疾患は、肺がん、肝がん、食道がん、胃がん、結腸直腸がん、小腸がん、膵がん、黒色腫、乳がん、口腔がん、脳腫瘍、甲状腺がん、副甲状腺がん、腎がん、子宮頸がん、肉腫、前立腺がん、尿道がん、膀胱がん、精巣がん、血液がん、リンパ腫、皮膚がん、乾癬、及び線維腺腫からなる群から選択され得る。
本発明の別の態様では、活性成分は、EGFRキナーゼ又はEGFR変異の活性を阻害して疾患を予防、改善、又は治療し得る。
本発明の別の態様では、EGFR変異は、del19、L858R、T790M、若しくはC797S、又はこれらの組合せの活性であり得る。
本発明の別の態様では、活性成分は、細胞傷害性治療剤と同時投与され得る。
本発明の別の態様では、100重量部の活性成分が、10~1000重量部の細胞傷害性治療剤と同時投与され得る。
本発明の化合物は、EGFRタンパク質キナーゼの活性を阻害するその優れた能力により、異常な細胞増殖及び代謝によって引き起こされる疾患を予防及び治療するための医薬組成物の活性成分として使用され得る。
したがって、本発明の化合物は、異常な細胞増殖及び代謝によって引き起こされる疾患、例えば、糖尿病及び肥満などの代謝疾患、並びに、子宮内膜がん、膀胱がん、胃がん、肺がん、肝がん、結腸直腸がん、小腸がん、膵がん、脳がん、骨がん、黒色腫、乳がん、硬化性腺疾患、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、腎がん、肉腫、前立腺がん、尿道がん、血液がん(白血病、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群など)、リンパ腫(ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫など)、及び線維腺腫から選択される様々な腫瘍疾患のための予防剤及び治療剤として使用され得る。
定義
特に指定されない限り、本明細書で使用される成分、反応条件、及び成分の内容を表すすべての数、値、及び/又は表現は、これらの数が、とりわけこれらの値を得る際に本質的に生じる、測定値の様々な不確実性を反映する近似値であることを意味すると解釈され、したがって、いずれの場合にも用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。数値範囲が本明細書に開示されている場合、そのような範囲は、連続的であり、特に指示がない限り、範囲の最小値及び最大値の両方、並びにそのような最小値と最大値との間のすべての値を含む。さらに、範囲が整数を指す場合、特に指示がない限り、そのような範囲の最小値と最大値との間のすべての整数が含まれる。
特に指定されない限り、本明細書で使用される成分、反応条件、及び成分の内容を表すすべての数、値、及び/又は表現は、これらの数が、とりわけこれらの値を得る際に本質的に生じる、測定値の様々な不確実性を反映する近似値であることを意味すると解釈され、したがって、いずれの場合にも用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。数値範囲が本明細書に開示されている場合、そのような範囲は、連続的であり、特に指示がない限り、範囲の最小値及び最大値の両方、並びにそのような最小値と最大値との間のすべての値を含む。さらに、範囲が整数を指す場合、特に指示がない限り、そのような範囲の最小値と最大値との間のすべての整数が含まれる。
本明細書では、変数について範囲が記載されている場合、その変数は、記載された範囲内に記載された端点を含むすべての値を含むことが理解される。例えば、「5~10」の範囲は、6~10、7~10、6~9、及び7~9などのいずれかの部分範囲、並びに5、6、7、8、9、及び10の個々の値を含むと理解され、また、5.5、6.5、7.5、5.5~8.5、及び6.5~9などの記載された範囲内の有効な整数間のいずれかの値を含むと理解される。また、例えば、「10%~30%」の範囲は、10%~15%、12%~18%、及び20%~30%などのいずれかの部分範囲、並びに10%、11%、12%、及び13%から30%までの値を含むすべての整数を含むと理解され、また、記載された範囲内の有効な整数間のいずれかの値、例えば、10.5%、15.5%、及び25.5%も含むと理解される。
本明細書で使用される場合、用語「個体」、「対象」、及び「患者」は、任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非ヒト哺乳動物である。これらの用語はいずれも、医療従事者(例えば、医師、正看護師、上級看護師、医師の助手、看護助手、又はホスピス従事者)の監督(例えば、一定又は断続的)を特徴とする状況を必要としないか、又はその状況に限定されない。
「治療」は、疾患の発症を予防すること、又は疾患の病態若しくは症状を変化させることを意図して行われる介入である。したがって、「治療」は、治療的処置、及び予防的又は防止的手段の両方を指す。治療を必要とする者には、既に疾患を有する者、及び疾患を予防すべき者が含まれる。腫瘍(例えば、がん)治療では、治療剤は、腫瘍細胞の病態を直接減少させ得るか、又は腫瘍細胞を他の治療剤、例えば、放射線療法及び/又は化学療法、及び/又は免疫療法による治療に対してさらに感受性にし得る。本明細書で使用される場合、用語「改善」又は「治療」は、正常化された値(例えば、健康な患者又は個体を対象に得られる値)に達する症状、例えば、常用的な統計試験を使用して決定された場合に、正常化された値と50%未満異なる、好ましくは正常化された値と25%未満異なる、さらに好ましくは正常化された値と10%未満異なる、さらになお好ましくは、正常化された値と有意には異ならない症状を指す。
「がんの治療」は、以下の効果、すなわち、(1)腫瘍増殖の阻害、例えば、(i)減速及び(ii)完全な増殖停止;(2)腫瘍細胞数の減少;(3)腫瘍サイズの維持;(4)腫瘍サイズの縮小;(5)末梢器官への腫瘍細胞浸潤の阻害、例えば、(i)減少、(ii)減速、又は(iii)完全な予防;(6)転移の阻害、例えば、(i)減少、(ii)減速、又は(iii)完全な予防;並びに(7)(i)腫瘍サイズの維持、(ii)腫瘍サイズの縮小、(iii)腫瘍の増殖の遅延、(iv)浸潤の減少、遅延、又は予防をもたらし得る、抗腫瘍免疫応答の増強のうちの1又は複数を指す。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」又は「治療有効量」は、治療されている疾患又は病態の1又は複数の症状をある程度緩和するのに十分な量の本明細書に開示される化合物を指す。いくつかの実施形態では、結果は、1)疾患の徴候、症状、若しくは原因の減少及び/又は緩和、又は2)臨床環境における生物系の任意の他の所望の変化である。いくつかの実施形態では、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を使用して決定される。
いくつかの実施形態では、「有効量」は、単剤療法又は併用療法で1又は複数の用量で個体に投与した場合に、化合物による治療の非存在下の個体におけるEGFR活性と比較して、又は化合物による治療前若しくは治療後の個体におけるEGFR活性と比較して、約20%(20%阻害)、少なくとも約30%(30%阻害)、少なくとも約40%(40%阻害)、少なくとも約50%(50%阻害)、約60%以上(60%阻害)、約70%以上(70%阻害)、約80%以上(80%阻害)、又は約90%以上(90%阻害)、EGFRを阻害するのに有効な、開示される化合物の量である。
いくつかの実施形態では、「治療有効量」は、単剤療法又は併用療法で1又は複数の用量で対象に投与した場合に、化合物による治療の非存在下での対象の腫瘍量と比較して、又は化合物による治療前若しくは治療後の対象の腫瘍量と比較して、対象の腫瘍量を約20%、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、又は約90%以上減少させるのに有効な、開示される化合物の量である。本明細書で使用される場合、用語「腫瘍量」は、がんを有する対象によって担持される腫瘍組織の総質量を指す。
いくつかの実施形態では、「治療有効量」は、単剤療法又は併用療法で1又は複数の用量で対象に投与した場合に、化合物による治療の非存在下での対象の腫瘍収縮を観察するのに必要な放射線療法の線量と比較して、対象の腫瘍収縮を観察するのに必要な放射線療法の線量を約20%、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、又は約90%以上減少させるのに有効な、開示される化合物の量である。
医薬組成物
ビヒクル、アジュバント、担体、及び希釈剤などの薬学的に許容される非薬効成分(excipient)は、当業者には容易に入手可能である。pH調整剤、緩衝剤、等張性調整剤、安定剤、及び湿潤剤などの薬学的に許容される補助物質は、当業者には容易に入手可能である。
ビヒクル、アジュバント、担体、及び希釈剤などの薬学的に許容される非薬効成分(excipient)は、当業者には容易に入手可能である。pH調整剤、緩衝剤、等張性調整剤、安定剤、及び湿潤剤などの薬学的に許容される補助物質は、当業者には容易に入手可能である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、水性緩衝液中に配合され得る。好適な水性緩衝液としては、これらに限定されないが、5mM~1000mMの強度で変動する酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及びリン酸緩衝液が挙げられる。いくつかの実施形態では、水性緩衝液は、等張溶液を提供する試薬を含む。そのような試薬としては、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、及び糖(例えば、マンニトール、デキストロース、スクロースなど)が挙げられる。いくつかの実施形態では、水性緩衝液は、ポリソルベート20又はポリソルベート80などの非イオン性界面活性剤をさらに含む。製剤は、保存剤を任意にさらに含んでもよい。好適な保存剤としては、これらに限定されないが、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられる。他の実施形態では、製剤は、約4℃で保存されてもよい。製剤はまた、凍結乾燥されてもよく、その場合、それらは、通常、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、及びマンニトールなどの凍結保護剤を含む。凍結乾燥された場合、製剤は、周囲温度であっても長期間にわたって保存され得る。
本発明は、本明細書に開示される化合物、薬学的に許容される塩、その異性体、その互変異性体を含むか又はそれらから本質的になり、1又は複数の目的の追加の活性剤をさらに含むか又はさらにそれらから本質的になる、医薬組成物を提供する。任意の好都合な活性剤が、本発明の化合物と併せて本発明の方法に利用され得る。一実施形態では、本発明の化合物及び免疫チェックポイント阻害剤、並びに併用療法のための本明細書に記載される追加の治療剤は、経口、皮下、筋肉内、鼻腔内、非経口投与され得るか、又は別の経路で投与され得る。他の実施形態では、本発明の化合物及び化学療法剤(特に、体内でのcGAMPの産生を誘導することができるもの)、並びに併用療法のための本明細書に記載される追加の治療剤は、経口、皮下、筋肉内、鼻腔内、非経口投与され得るか、又は別の経路で投与され得る。本発明の化合物と、(存在する場合は)第二の活性剤とは、同じ投与経路によって、又は異なる投与経路によって投与されてもよい。治療剤は、これらに限定されないが、例えば、経口、直腸内、経鼻、局所、経膣、非経口、静脈内、鼻腔内、又は罹患器官への腫瘍内注射を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。
本発明の化合物は、単位剤形で投与されてもよく、当技術分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。そのような方法は、本発明の化合物を、1又は複数の補助成分を構成する薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む。薬学的に許容される担体は、選択された投与経路、及び標準的な製薬慣行に基づいて選択される。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、対象又は患者に有害ではないという意味で「薬学的に許容される」ものでなければならない。この担体は固体又は液体であり得、その種類は、通常、使用される投与の種類に基づいて選択される。
好適な固体担体の例としては、ラクトース、スクロース、ゼラチン、寒天、及びバルク粉末が挙げられる。好適な液体担体の例としては、水、薬学的に許容される油脂、アルコール、又は他の有機溶媒(例えば、エステル、エマルジョン、シロップ若しくはエリキシル、懸濁液、並びに非発泡性顆粒から再構成された溶液及び/又は懸濁液)が挙げられる。そのような液体担体は、例えば、好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、及び溶融剤を含有してもよい。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一態様は、式10、式11、又は式12によって表されるピリミジン誘導体)、その薬学的に許容される塩、その水和物、及びその立体異性体から選択される化合物を提供する。
本発明の一態様は、式10、式11、又は式12によって表されるピリミジン誘導体)、その薬学的に許容される塩、その水和物、及びその立体異性体から選択される化合物を提供する。
[式10]
式中、R1は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、又はC1~C6アルコキシであり、
R2は、水素、ハロ、C1~C13アルキル、C3~C10シクリル、アミノ(-NR8R9)、又はニトロ(-N(O)2)であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1~C13アルキル、C3~C10シクリル、スルフィド(-SR8)、スルホニル(-S(O)2R8)、又はホスホリル(-P(O)R8R9)であり、
R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロシクリル、-C(O)-(C1~C13アルキル)、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2R8)、スルフィド(-SR8)、スルホニル(-S(O)2R8)、又はホスホリル(-P(O)R8R9)であり、
X1、X2、及びX3は、それぞれ独立して、炭素又は窒素であり、
R2は、水素、ハロ、C1~C13アルキル、C3~C10シクリル、アミノ(-NR8R9)、又はニトロ(-N(O)2)であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1~C13アルキル、C3~C10シクリル、スルフィド(-SR8)、スルホニル(-S(O)2R8)、又はホスホリル(-P(O)R8R9)であり、
R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロシクリル、-C(O)-(C1~C13アルキル)、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2R8)、スルフィド(-SR8)、スルホニル(-S(O)2R8)、又はホスホリル(-P(O)R8R9)であり、
X1、X2、及びX3は、それぞれ独立して、炭素又は窒素であり、
Aは、C1~C13アルキル、アミノ(-NR8R9)、C6~C10アリール、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロアリール、若しくはC3~C10ヘテロシクリルであるか、又はR6が結合している炭素原子と共に3~7員飽和環を形成し、該3~7員飽和環は、N、O、S、NH、C=N、C=O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-、及びSO2のうちの少なくとも1つを含んでいてもよく、また水素、C1~C13アルキル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノのうちの少なくとも1つによって置換されていてもよく、
Bは、C6~C10アリール、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロアリール、又はC3~C10ヘテロシクリルであり、
Bは、C6~C10アリール、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロアリール、又はC3~C10ヘテロシクリルであり、
ただし、
X1及びX3がそれぞれ独立して窒素である場合、R2又はR7は存在せず、
前記C1~C6アルコキシ、前記C1~C13アルキル、又は前記C3~C10シクリルは、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、C1~C6アルコキシ、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2-)、スルフィド(-S-)、スルホニル(-S(O)2-)、ホスホリル(-P(O)R8R9)からなる群から選択される1又は複数の置換基を含み、
C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、及びC3~C10ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、前記C3~C10ヘテロアリール、又は前記C3~C10ヘテロシクリルは、水素、ヒドロキシル、ハロ、カルボニル(-(C=O)R8R9)、非置換の又はハロ若しくはC3~C10ヘテロシクリルによって置換されたC1~C3アルキル、非置換の又はハロ若しくはC3~C10ヘテロシクリルによって置換されたC1~C3アルコキシ、C6~C10フェノキシ、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2-)、スルフィド(-S-)、スルホニル(-S(O)2-)、ホスホリル(-P(O)R8R9)、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、及びC3~C10ヘテロシクリルからなる群から選択される1又は複数の置換基を含み、
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、又はC3~C10ヘテロシクリルであり、ただし、R8は、R9が結合している窒素原子又は炭素原子と共に3~7員飽和環を形成してもよく、該3~7員飽和環は、N、O、S、NH、C=N、C=O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-、及びSO2のうちの少なくとも1つを含んでいてもよく、また水素、C1~C13アルキル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノのうちの少なくとも1つによって置換されていてもよく、
前記C3~C10ヘテロアリール及び前記C3~C10ヘテロシクリルは、N、O、及びSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、
X1及びX3がそれぞれ独立して窒素である場合、R2又はR7は存在せず、
前記C1~C6アルコキシ、前記C1~C13アルキル、又は前記C3~C10シクリルは、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、C1~C6アルコキシ、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2-)、スルフィド(-S-)、スルホニル(-S(O)2-)、ホスホリル(-P(O)R8R9)からなる群から選択される1又は複数の置換基を含み、
C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、及びC3~C10ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、前記C3~C10ヘテロアリール、又は前記C3~C10ヘテロシクリルは、水素、ヒドロキシル、ハロ、カルボニル(-(C=O)R8R9)、非置換の又はハロ若しくはC3~C10ヘテロシクリルによって置換されたC1~C3アルキル、非置換の又はハロ若しくはC3~C10ヘテロシクリルによって置換されたC1~C3アルコキシ、C6~C10フェノキシ、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2-)、スルフィド(-S-)、スルホニル(-S(O)2-)、ホスホリル(-P(O)R8R9)、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、及びC3~C10ヘテロシクリルからなる群から選択される1又は複数の置換基を含み、
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、又はC3~C10ヘテロシクリルであり、ただし、R8は、R9が結合している窒素原子又は炭素原子と共に3~7員飽和環を形成してもよく、該3~7員飽和環は、N、O、S、NH、C=N、C=O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-、及びSO2のうちの少なくとも1つを含んでいてもよく、また水素、C1~C13アルキル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノのうちの少なくとも1つによって置換されていてもよく、
前記C3~C10ヘテロアリール及び前記C3~C10ヘテロシクリルは、N、O、及びSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、
[式11]
式中、R1~R6、X1~X3、A、及びBは、式10において定義される通りであり、
[式12]
式中、R1~R7、X1~X3、A、及びBは、式10において定義される通りである。
本発明の式10、式11、又は式12によって表されるピリミジン化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知の一般的な方法によって調製され得る。薬学的に許容される塩は、ヒトに対して低い毒性を有するべきであり、その親化合物の生物学的活性及び物理化学的特性に悪影響を及ぼすべきではない。薬学的に許容される塩を調製するために使用可能な遊離酸は、無機酸及び有機酸に分けることができる。無機酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、及び臭化水素酸であってもよい。有機酸は、例えば、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などであってもよい。有機塩基付加塩の調製に使用可能な有機塩基の例としては、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンジシクロヘキシルアミンなどが挙げられる。アミノ酸付加塩基の調製に使用可能なアミノ酸の例としては、アラニン及びグリシンなどの天然アミノ酸が挙げられる。
本発明の式10、式11、又は式12によって表されるピリミジン化合物は、薬学的に許容される塩に加えて、そのあらゆる水和物及び溶媒和物を含むことが意図される。式10、11、又は12によって表される化合物の水和物及び溶媒和物は、式10、式11、又は式12によって表される化合物をメタノール、エタノール、アセトン、又は1,4-ジオキサンなどの水混和性溶媒に溶解し、遊離酸又は遊離塩基を溶液に加え、混合物を結晶化又は再結晶化することによって調製され得る。したがって、本発明の化合物は、凍結乾燥又はフリーズドライなどの好適な方法によって調製され得る、様々な量の水を含有する化合物に加えて、水和物を含む化学量論的溶媒和物を含むことが意図される。
本発明の化合物を定義するために使用される置換基に関して、さらに詳細に説明する。
本発明における置換基の定義では、用語「アルキル」は、脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキルは、アルケニル部分若しくはアルキニル部分を含有しない「飽和アルキル」、又は少なくとも1つのアルケニル部分若しくはアルキニル部分を含有する「不飽和アルキル」であってもよい。用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する基を指し、用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する基を指す。アルキルは、単独で、又は別のラジカルと組み合わせて使用される場合、環状、分岐、又は直鎖であってもよい。
本明細書で使用される用語「アリール」は、単独で、又は別のラジカルと組み合わせて、芳香族、飽和、又は不飽和であってもよい第二の5員又は6員の炭素環基にさらに縮合していてもよい、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環基を意味する。そのようなアリール基としては、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、1-ナフチル、2-ナフチル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリールは、芳香環上の適切な位置で1又は複数の他の基に結合していてもよい。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して別の基に結合したアルキル基(すなわち、-O-アルキル)を指す。アルコキシ基は、非置換であってもよく、又は、1又は複数の適切な置換基によって置換されていてもよい。アルコキシ基の例としては、これらに限定されないが、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-イソプロピル、-O-2-メチル-1-プロピル、-O-2-メチル-2-プロピル、-O-2-メチル-1-ブチル、-O-3-メチル-1-ブチル、-O-2-メチル-3-ブチル、-O-2,2-ジメチル-1-プロピル、-O-2-メチル-1-ペンチル、3-O-メチル-1-ペンチル、-O-4-メチル-1-ペンチル、-O-2-メチル-2-ペンチル、-O-3-メチル-2-ペンチル、O-4-メチル-2-ペンチル、-O-2,2-ジメチル-1-ブチル、-O-3,3-ジメチル-ブチル、-O-2-エチル-1-ブチル、-O-ブチル、-イソブチル、-O-t-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、及び-O-ヘキシルなどの(C1~C6)アルコキシ基が挙げられる。
用語「フェノキシ」は、酸素原子を介して別の基に結合したフェニル基(すなわち、-O-アリール)を指す。フェノキシ基は、非置換であってもよく、又はこれらに限定されないが、ハロ基、アルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択される1又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
用語「アミノ」は、窒素原子を介して別の基に結合したアルキル基(すなわち-NH-又は-N-アルキル)を指す。アミノ基は、非置換であってもよく、又は1又は複数の適切な置換基によって置換されていてもよい。アミノ基の例としては、これらに限定されないが、-NH-メチル、-NH-エチル、-NH-プロピル、-NH-イソプロピル、-NH-2-メチル-1-プロピル、-NH-2-メチル-2-プロピル、-NH-2-メチル-1-ブチル、-NH-3-メチル-1-ブチル、-NH-2-メチル-3-ブチル、-NH-2,2-ジメチル-1-プロピル、-NH-2-メチル-1-ペンチル、3-NH-メチル-1-ペンチル、-NH-4-メチル-1-ペンチル、-NH-2-メチル-2-ペンチル、-NH-3-メチル-2-ペンチル、-NH-4-メチル-2-ペンチル、-NH-2,2-ジメチル-1-ブチル、-NH-3,3-ジメチル-ブチル、-NH-2-エチル-1-ブチル、-NH-ブチル、-NH-イソブチル、-NH-t-ブチル、-NH-ペンチル、-NH-イソペンチル、-NH-ネオペンチル、-NH-ヘキシル、-N,N-ジメチル、-N-メチル-N-エチル、-N-メチル-N-プロピル、-N-メチル-イソプロピル、-N-メチル-N-ブチル、-N-メチル-N-イソブチル、-N-メチル-N-ペンチル、-N-メチル-N-イソペンチル、N-メチル-N-ヘキシル、N-メチル-N-イソヘキシル、-N,N-ジエチル、-N-エチル-N-プロピル、-N-エチル-N-イソプロピル、-N-エチル-N-ブチル、-N-エチル-N-イソブチル、-N-エチル-N-ペンチル、-N-エチル-N-イソペンチル、-N-エチル-N-ヘキシル、-N-エチル-N-イソヘキシル、-N,N-ジプロピル、-N-プロピル-N-イソプロピル、-N-プロピル-N-ブチル、-N-プロピル-N-イソブチル、-N-プロピル-N-ペンチル、-N-プロピル-N-イソペンチル、-N-プロピル-N-ヘキシル、-N-プロピル-N-イソヘキシル、-N,N-ジブチル、-N-ブチル-N-イソブチル、-N-ブチル-N-ペンチル、-N-ブチル-N-イソペンチル、-N-ブチル-N-ヘキシル、-N-ブチル-N-イソヘキシル、-N,N-ジペンチル、-N-ペンチル-N-ヘキシル、-N-ペンチル-N-イソヘキシル、及び-N,N-ジヘキシルなどの(C1~C6)アミノ基が挙げられる。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
用語「ヘテロシクリル」は、特に言及しない限り、N、O、及びSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族基を指す。好ましいヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されないが、ピロリジン基、フラン基、モルホリン基、ピペラジン基、及びピペリジン基が挙げられる。さらに好ましいヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されないが、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、及びモルホリン基が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、特に言及しない限り、N、O、及びSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族基を指す。好ましいヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジン基、ピラジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、ピラゾール基、イミダゾール基、トリアゾール基、インドール基、オキサジアゾール基、チアジアゾール基、キノリン基、イソキノリン基、イソオキサゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、及びピロール基が挙げられる。
本発明の一態様では、R1は、水素、ハロ、又はC1~C3アルキルであり、R2は、水素、C1~C3アルキル、又はアミノ(-NR8R9)であり、R3は、水素、C1~C3アルキル、スルフィド(-SR8)、又はスルホニル(-S(O)2R8)であり、R4は、水素、又はC1~C3アルキルであり、R5は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C3アルキル、又はC1~C6アルコキシであり、R6は、水素、ハロ、又はC1~C3アルキルであり、R7は、水素、又はC1~C3アルキルである。
本発明の一態様では、Aは、アミノ(-NR8R9)、C3~C10ヘテロアリール、若しくはC3~C10ヘテロシクリルであるか、又はR6が結合している炭素原子と共に3~7員飽和環を形成し、該3~7員飽和環は、N、O、S、NH、C=N、C=O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-、及びSO2のうちの少なくとも1つを含んでいてもよく、また水素、C1~C13アルキル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノのうちの少なくとも1つによって置換されていてもよく、Bは、C6~C10アリール、又はC3~C10ヘテロアリールである。
本発明の一態様では、R1はハロであり、R2は、水素又はアミノ(-NR8R9)であり、R3は、水素、C1~C3アルキル、又はスルホニル(-S(O)2R8)であり、R4は水素であり、R5は、水素、ハロ、又はC1~C6アルコキシであり、R6は、水素、ハロ、又はC1~C3アルキルであり、R7は水素であり、Aは、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、及びイミダゾールからなる群から選択され、Bは、ベンゼン、チアゾール、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、フラン、ピリミジン、オキサゾール、ピロール、ピリジン、オキサジアゾール、トリアジン、チアジアゾール、イソオキサゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される。
本発明の一態様では、R1は、Cl又はBrであり、R2は、水素又は-NH2であり、R3は、水素、-CH3、又は-S(O)2CH3であり、R4は水素であり、R5は、水素、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CF3であり、R6は、水素、Cl、Br、F、-CH3、又は-CF3であり、R7は水素であり、Aは、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、及びピロリジンからなる群から選択され、Bは、ベンゼン、ベンゾチアゾール、キノリン、及びキノキサリンからなる群から選択される。
本発明の一態様では、Aは、以下からなる群から選択される。
本発明の一態様では、Bは、以下からなる群から選択される。
本発明の一態様では、R1は、Cl又はBrであり、R2は、水素、又は-NH2であり、R3は、水素、-CH3、又は-S(O)2CH3であり、R4は水素であり、R5は、水素、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CF3であり、R6は、水素、Cl、Br、F、-CH3、又は-CF3であり、R7は水素であり、Aは、
からなる群から選択され、Bは、
からなる群から選択される。
からなる群から選択され、Bは、
からなる群から選択される。
本発明の一態様では、化合物は、以下の化合物番号1~283からなる群から選択される。
化合物番号1:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号2:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号3:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号4:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号5:N-(2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号6:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(1,1-ジオキシチオモルホリノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号7:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号8:N-(5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号9:N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号10:N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号11:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルスルホンアミド;
化合物番号12:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミド)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号13:N-(2-((5-クロロ-2-((6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミド)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号14:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミド)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号15:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号16:N-(2-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号17:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号18:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-(2-ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号19:N-(2-((2-((6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号20:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号21:N-(2-((5-クロロ-((6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号22:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号23:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号24:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミド)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号25:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号26:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号27:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号28:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号29:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号30:N-(2-((5-ブロモ-2-((6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号31:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号32:N-(2-((5-ブロモ-2-((6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号33:N-(2-((5-ブロモ-2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号34:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号35:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号36:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号37:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-(1-メチル-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号38:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号39:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号40:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号41:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号42:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号43:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号44:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号45:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号46:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号47:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号48:5-クロロ-N2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号49:5-クロロ-N2-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号50:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号51:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号52:2-((5-クロロ-2-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号53:2-((5-クロロ-2-((6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号54:2-((5-クロロ-2-((6-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号55:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号56:2-((5-クロロ-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号57:2-((5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号58:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号59:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号60:2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号61:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号62:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号63:5-クロロ-N2-(3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号64:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N4-(2-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号65:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号66:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号67:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号68:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号69:N-(2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号70:N-(2-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号71:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号72:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号73:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号74:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号75:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号76:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号77:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号78:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルアセトアミド;
化合物番号79:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルアセトアミド;
化合物番号80:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号81:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号82:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号83:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号84:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号85:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号86:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号87:N-(2-((5-ブロモ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号88:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号89:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホニルアミド;
化合物番号90:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号91:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号92:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号93:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号94:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号95:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号96:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号97:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号98:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号99:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号100:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニルメタンスルホンアミド;
化合物番号101:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号102:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号103:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号104:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((4-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号105:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(メチル(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号106:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号107:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号108:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メトキシ-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号109:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号110:N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号111:N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号112:N-(5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号113:N-(5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号114:N-(5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号115:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号116:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号117:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号118:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メトキシピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号119:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号120:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号121:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号122:(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号123:(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号124:(6-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号125:(6-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号126:(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号127:(6-((5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号128:(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号129:4-(5-((5-クロロ-4-((5-(ジメチルホスホリル)キノキサリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-6-メトキシピリジン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド;
化合物番号130:(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号131:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号132:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号133:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号134:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号135:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号136:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号137:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号138:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号139:N-(2-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号140:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号141:N-(2-((6-アミノ-5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号142:((2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン;
化合物番号143:((2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン;
化合物番号144:((2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン;
化合物番号145:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(1-メチルアゼパン-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号146:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号147:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号148:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号149:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号150:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号151:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号152:N-(4-クロロ-2-((6-クロロ-3-((-2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号153:(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号154:(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号155:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号156:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号157:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号158:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号159:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号160:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号161:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号162:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号163:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号164:N-(2-((6-クロロ-3-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号165:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号166:5-クロロ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号167:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号168:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号169:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号170:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号171:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号172:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号173:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号174:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号175:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号176:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号177:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号178:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号179:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号180:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号181:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号182:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号183:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号184:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号185:5-クロロ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N2-(2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号186:5-クロロ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N2-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号187:5-ブロモ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号188:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号189:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号190:(6-((5-クロロ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号191:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号192:(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号193:(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号194:(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号195:5-ブロモ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N2-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号196:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号197:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号198:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号199:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号200:N-(2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号201:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号202:N-(2-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号203:N-(2-((5-クロロ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号204:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号205:N-(6-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号206:N-(6-((5-クロロ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号207:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号208:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号209:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号210:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号211:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号212:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号213:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号214:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号215:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号216:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号217:N-(6-((5-ブロモ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号218:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号219:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号220:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号221:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号222:N-(6-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号223:N-(6-((5-クロロ-2-((2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号224:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号225:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号226:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号227:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号228:N-(2-((5-ブロモ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号229:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号230:N-(2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号231:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号232:N-(2-((5-クロロ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号233:N-(2-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号234:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号235:N-(2-((5-クロロ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号236:N-(2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号237:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号238:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号239:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号240:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号241:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号242:N-(6-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号243:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号244:N-(6-((5-ブロモ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号245:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号246:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホニルアミド;
化合物番号247:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号248:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号249:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号250:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号251:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号252:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号253:N-(6-((5-ブロモ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号254:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号255:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号256:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号257:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号258:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号259:N-(6-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号260:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号261:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号262:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号263:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号264:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号265:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号266:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号267:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号268:N-(6-((5-クロロ-2-((2,5-ジフルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号269:N-(5-((5-ブロモ-2-((2,5-ジフルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号270:N-(6-((2-((5-ブロモ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号271:N-(6-((2-((5-ブロモ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号272:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号273:5-クロロ-N2-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号274:5-クロロ-N2-(2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号275:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号276:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルインドリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号277:5-クロロ-N2-(2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(インドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号278:5-クロロ-N2-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(インドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号279:5-クロロ-N4-(インドリン-6-イル)-N2-(2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号280:N-(6-((2-((5-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号281:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号282:N-(6-((2-((5-ブロモ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;及び
化合物番号283:N-(6-((2-((5-ブロモ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド。
本発明の一態様では、薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される無機酸又は無機酸の塩である。
本発明のさらなる態様は、本発明の態様のいずれか1つによる化合物を活性成分として含む、がんを予防、改善、又は治療するための医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様では、がんは、EGFR変異によって引き起こされる。
本発明の別の態様では、医薬組成物は、EGFR変異を有する患者に適用される。
本発明の別の態様では、がんは、神経膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、肺がん、頭頸部がん、及びこれらの組合せからなる群から選択される。
本発明の別の態様では、がんは肺がんである。
本発明の別の態様では、医薬組成物は、EGFR関連変異としてのエクソン19欠失/T790M/C797S三重変異、又はL858R/T790M/C797S三重変異を有する患者に投与される。
本発明の別の態様では、医薬組成物は、EGFR関連変異としてのエクソン19欠失/T790M二重変異、又はL858R/T790M二重変異を有する患者に投与される。
本発明の別の態様では、医薬組成物は、EGFR関連変異としてのエクソン19欠失変異又はL858R変異を有する患者に投与される。
医薬組成物は、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、及びハムスターなどの実験動物、並びにヒトを含む霊長類、好ましくはヒトを含む霊長類、さらに好ましくはヒトに適用されてもよいが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療している」、及び「治療」は、症状の緩和若しくは改善、疾患の程度の縮小、疾患進行の遅延若しくは緩慢化、疾患状態の改善、軽減若しくは安定化、部分寛解若しくは完全寛解、長期生存、又は他の有益な治療結果を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、がんの治療とは、全てのがん細胞の治療を指す。がんとしては、内皮細胞の血管新生、及びそれらの有糸分裂(固形腫瘍、腫瘍転移、及び良性腫瘍)も挙げられる。がんの例としては、これらに限定されないが、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖路がん、食道がん、喉頭がん、神経膠芽腫、胃がん、皮膚がん、角化棘細胞腫、肺がん、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨がん、結腸がん、腺腫、膵がん、腺がん、甲状腺がん、濾胞状腺癌、未分化がん、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱がん、肝がん、胆道がん、腎がん、骨髄性疾患、リンパ系疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞がん、口腔がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、小腸がん、結腸-直腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、脳がん、中枢神経系がん、白血病、血管腫、トラコーマ、及び化膿性肉芽腫が挙げられる。
活性成分としての式10、式11、若しくは式12によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその水和物の含有量は、本発明の医薬組成物の使用目的及び使用方法に応じて当業者の選択に従って適切に調整され得る。
例えば、医薬組成物は、その総重量に基づいて、0.1~10%重量、好ましくは0.5~5%重量の式10、式11、若しくは式12によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその水和物を含んでいてもよい。
式10、式11、若しくは式12によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその水和物は、医薬組成物中に単独で、又は、1又は複数の他の薬理学的に許容される担体、非薬効成分、希釈剤、若しくは補助剤と共に存在してもよい。
薬学的に許容される担体、非薬効成分、又は希釈剤の例としては、これらに限定されないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、デキストリン、炭酸カルシウム、プロピレングリコール、流動パラフィン、及び生理食塩水が挙げられる。薬学的に許容される担体、非薬効成分、又は希釈剤は、当技術分野で公知のものであってもよい。医薬組成物は、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、抗凝固剤、潤滑剤、湿潤剤、pH調整剤、栄養素、ビタミン、電解質、アルギン酸及びその塩、ペクチン酸及びその塩、保護コロイド、グリセリン、香味剤、乳化剤、並びに当技術分野で公知の保存剤から選択される1又は複数の添加剤をさらに含んでいてもよい。
本発明の式10、式11、若しくは式12によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗がん剤の治療効果を増強するために、がん又は腫瘍を治療するための1又は複数の他の抗がん剤と同時投与され得る。
医薬組成物は、経口的又は非経口的であり得る。例えば、医薬組成物は、経口、経皮、皮下、静脈内、又は筋肉内経路を含む様々な経路を介して投与され得る。組成物は、その使用方法に応じて様々な製剤に調製されてもよい。組成物は、哺乳動物への投与後に活性成分の急速放出、持続放出、又は遅延放出を提供するために、当技術分野で周知の方法によって製剤に調製されてもよい。通常、経口投与用の固体調製物としては、錠剤、トローチ剤、軟カプセル剤又は硬カプセル剤、丸剤、粉末、及び顆粒が挙げられ、経口投与用の固体調製物は、1又は複数の非薬効成分、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、又はゼラチンとともに配合されてもよい。単純な非薬効成分に加えて、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどの潤滑剤が使用されてもよい。経口適用のための液体調製物は、懸濁液、内用液、エマルジョン、及びシロップである。このような液体調製物は、一般的に使用される単純な希釈剤である水及び流動パラフィンに加えて、様々な非薬効成分、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、及び保存剤を含んでいてもよい。非経口投与のための製剤としては、クリーム、ローション、軟膏、絆創膏、液体、溶液、エアロゾル、流エキス、エリキシル、注入剤、サシェ、パッチ、及び注射剤が挙げられる。注射用製剤は、好ましくは、等張水溶液又は懸濁液の形態である。
医薬組成物は、滅菌剤、保存剤、安定剤、水和剤、エマルジョン促進剤、浸透圧調整のための塩、及び/又は緩衝液などの1又は複数のアジュバント、並びに1又は複数の他の治療上有用な物質をさらに含有してもよい。医薬組成物は、一般的な混合又は造粒技術によって製剤化され得る。当技術分野で公知の任意の好適な技術を使用して、医薬組成物を製剤化してもよい。
医薬組成物の用量は、投与様式、使用者の年齢及び性別、疾患の重症度、患者の状態、体内での活性成分の吸収速度、不活性化速度、並びに併用薬の種類を考慮して決定され得る。医薬組成物は、単回用量又は分割用量で投与され得る。医薬組成物の活性成分は、ヒトを含む哺乳動物に、体重1kg当たり0.001~100mg、好ましくは体重1kg当たり0.01~35mgの量で、1日に1回又は分割用量で経口又は非経口経路を介して投与され得る。
本発明の別の実施形態は、式10、式11、若しくは式12によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその水和物の治療有効量を投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。
好ましくは、方法は、投与前にがんの予防又は治療を必要とする患者を同定することをさらに含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、哺乳動物のがんを予防又は治療するのに有効な活性成分の量を指す。治療有効量は、疾患の種類及び重症度、組成物の活性成分及び他の成分の種類及び含有量、製剤の種類、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与の時間及び経路、組成物の血液クリアランス、治療期間、並びに併用薬の種類を含む様々な要因に応じて決定されてもよい。上記のように、活性成分は、体重1kg当たり0.001~100mg、好ましくは体重1kg当たり0.01~35mgの量で、1日に1回又は分割用量で経口又は非経口経路を介して好ましくは投与される。
本発明はまた、式1によって表される化合物を調製する方法を提供する。
[式1]
式中、R1は、水素、-Cl、又は-Brであり、
R2は、水素、C1~C5アルキル、-SO2CH3、又は-SO2CF3であり、
R3、R4、R8、及びR9は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、C1~C5ハロアルキル、アルコキシ、及びC1~C5アルキルから選択され、
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロ、-CF3、C1~C5ハロアルキル、及びC1~C5アルキルから選択され、
R7は、-CF3、C1~C5ハロアルキル、及びC1~C5アルキルから選択され、
Aは、C3~C10ヘテロシクロアルキル、C6~C13ヘテロビシクロアルキル、又はC3~C15直鎖若しくは分岐ヘテロアルキルであり、ただし、前記ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロビシクロアルキル、及び前記直鎖又は分岐ヘテロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルカノール、及びC1~C5アルキルから選択される1又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
Xは、炭素又は窒素であり、
Yは、-N-、-NH-、-CH2-、及び-CO-から選択され、
Zは、-NH-、-SO2-、及び-SO-(CH3)2から選択され、
Bは、C6アリール、ヘテロアリール、又はC3~C10ヘテロビシクロアリールである。
R2は、水素、C1~C5アルキル、-SO2CH3、又は-SO2CF3であり、
R3、R4、R8、及びR9は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アミノ、C1~C5ハロアルキル、アルコキシ、及びC1~C5アルキルから選択され、
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロ、-CF3、C1~C5ハロアルキル、及びC1~C5アルキルから選択され、
R7は、-CF3、C1~C5ハロアルキル、及びC1~C5アルキルから選択され、
Aは、C3~C10ヘテロシクロアルキル、C6~C13ヘテロビシクロアルキル、又はC3~C15直鎖若しくは分岐ヘテロアルキルであり、ただし、前記ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロビシクロアルキル、及び前記直鎖又は分岐ヘテロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、アルカノール、及びC1~C5アルキルから選択される1又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
Xは、炭素又は窒素であり、
Yは、-N-、-NH-、-CH2-、及び-CO-から選択され、
Zは、-NH-、-SO2-、及び-SO-(CH3)2から選択され、
Bは、C6アリール、ヘテロアリール、又はC3~C10ヘテロビシクロアリールである。
本発明の一態様では、Bは、N、S、及びOから選択される1又は複数のヘテロ原子を含有する単環式アリール基又は置換若しくは非置換の二環式芳香族基である。二環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、フロピリジニル、オキソクロメン、ジオキソイソインドリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、イソキノキサリニル、及びそれらの類似基が挙げられる。
式1によって表されるピリミジン化合物は、反応スキーム1に示すように、式2によって表される市販のピリミジン化合物と、式3によって表されるアミンとをカップリングすることによって調製することができる。
[反応スキーム1]
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、Y、Z、A、及びBは、式1において定義される通りである。
まず、反応スキーム1に示すように、式2によって表される市販のピリミジン化合物と、式3によって表される市販のアミンとをカップリング反応させて、式4によって表される化合物を得る。この反応は、60℃の温度での撹拌を伴う。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルスルホキシド、2-ブタノール、又は2-ペンタノールなどの有機溶媒であってよい。
続いて、式4の化合物を、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温で水素化ナトリウムなどの塩基性条件下で市販のスルホニルクロリド又はヨウ化メチルと反応させる。反応の結果として、式4の化合物がスルホニル基又はメチル基によって置換されて、式6の化合物が得られる。
式4又は式6の化合物と、式5によって表されるアミンとを、1.25Mメタノール塩酸溶液及び酢酸の存在下、120℃で撹拌して、式1の化合物を得る。
[反応スキーム2]
反応スキーム2は、式5のアミン中間体を調製するための反応を示す。反応スキーム2では、R3、R4、R8、X、及びAは式1で定義される通りであり、R8はフルオロ又はクロロである。
反応スキーム2に示すように、式7によって表される市販のニトロ化合物とAとをカップリング反応させて、式8の化合物を得る。
続いて、式8の化合物、鉄、及び塩化アンモニウムを、テトラヒドロフラン、メタノール、及び水の混合溶媒中、85℃で撹拌する。反応の結果として、式8の化合物のニトロ基がアミノ基に還元されて、式5の化合物が得られる。
本発明はまた、式1、式10、式11、若しくは式12によって表されるピリミジン化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その水和物、又はそのエナンチオマーを活性成分として含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、EGFRタンパク質キナーゼの活性を阻害するその優れた能力により、異常な細胞代謝及びグルコース代謝によって引き起こされる疾患を予防及び治療するための医薬組成物の活性成分として使用され得る。したがって、本発明の化合物は、異常な細胞代謝及びグルコース代謝によって引き起こされる疾患、例えば、糖尿病及び肥満などの代謝疾患、並びに、子宮内膜がん、膀胱がん、胃がん、肺がん、肝がん、結腸直腸がん、小腸がん、膵がん、脳がん、骨がん、黒色腫、乳がん、硬化性腺疾患、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、腎がん、肉腫、前立腺がん、尿道がん、血液がん(白血病、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群など)、リンパ腫(ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫など)、及び線維腺腫から選択される様々な腫瘍疾患のための予防剤及び治療剤として使用され得る。
したがって、本発明は、式1、式10、式11、若しくは式12によって表されるピリミジン化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその水和物を活性成分として含む医薬組成物、並びに異常な細胞代謝及びグルコース代謝によって引き起こされる疾患のための予防剤及び治療剤を提供する。
本発明の医薬組成物は、式1、式10、式11、又は式12によって表されるピリミジン化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、及びその水和物から選択される少なくとも1つを活性成分として含有する。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体、補強剤、及び非薬効成分とともに、医薬品の分野で公知の調製物、例えば、錠剤、カプセル、トローチ、液体、及び懸濁液などの経口又は非経口投与用の調製物に配合されてもよい。
本発明の医薬組成物に使用され得る非薬効成分の例としては、甘味剤、結合剤、可溶化剤、溶解助剤、湿潤剤、乳化剤、等張剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、保存剤、潤滑剤、充填剤、及び香味剤が挙げられる。例えば、非薬効成分は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエキス、イチゴエキス、及びバニラフレーバーであってもよい。
ヒトに対する本発明の化合物の用量は、患者の年齢、体重及び性別、剤形、患者の健康状態、並びに疾患の重症度に応じて変動してもよく、通常、体重70kgの成人患者では0.01~1,000mg/日である。本発明の化合物は、医師又は薬剤師の判断に従って、体重70kgの成人では、1日1回又は規則的な時間間隔での分割用量で0.01~1,000mg/日の量で投与されてもよい。
製剤例及び実験例を含む以下の実施例を参照して、本発明をさらに詳細に説明する。ただし、これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲はこれらに限定されない。
[実施例]
実施例1:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例1:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
5.0g(26.9mmol)のN-(2-アミノフェニル)メタンスルホンアミド、及び3.37ml(35.0mmol)の2,4,5-トリクロロピリミジンを54mlのイソプロピルアルコールで希釈し、9.3ml(53.8mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンをそれに加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、4.66g(収率:52%)の表題化合物を得た。
5.0g(26.9mmol)のN-(2-アミノフェニル)メタンスルホンアミド、及び3.37ml(35.0mmol)の2,4,5-トリクロロピリミジンを54mlのイソプロピルアルコールで希釈し、9.3ml(53.8mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンをそれに加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、4.66g(収率:52%)の表題化合物を得た。
工程2)6-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-アミンの調製
1.0g(5.38mmolの6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン及び0.82ml(5.38mmol)の1-エチルピペラジンを10mlのDMSOで希釈し、1.48g(10.8mmol)の炭酸カリウムをそれに加えた。混合物を85℃で5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び蒸留水を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。得られた残渣を、さらに精製することなく、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物10mlに溶解した。溶液に0.3g(2.7mmol)の鉄粉末及び0.16g(2.7mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、1.2g(収率:94%)の表題化合物を得た。
1.0g(5.38mmolの6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン及び0.82ml(5.38mmol)の1-エチルピペラジンを10mlのDMSOで希釈し、1.48g(10.8mmol)の炭酸カリウムをそれに加えた。混合物を85℃で5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び蒸留水を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。得られた残渣を、さらに精製することなく、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物10mlに溶解した。溶液に0.3g(2.7mmol)の鉄粉末及び0.16g(2.7mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、1.2g(収率:94%)の表題化合物を得た。
工程3)N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した100mg(0.3mmol)の化合物と、工程2)で調製した57mg(0.24mmol)の化合物とを、1:1の体積比の酢酸と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物1.5mlに溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、30mg(収率:20%)の表題化合物を得た。[M+H]+=534。
工程1)で調製した100mg(0.3mmol)の化合物と、工程2)で調製した57mg(0.24mmol)の化合物とを、1:1の体積比の酢酸と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物1.5mlに溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、30mg(収率:20%)の表題化合物を得た。[M+H]+=534。
実施例2:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=614。
実施例3:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=571。
実施例4:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=669。
実施例5:N-(2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=558。
実施例6:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(1,1-ジオキシチオモルホリノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=553。
実施例7:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=634。
実施例8:N-(5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)で調製した1.0g(3.0mmol)の化合物を6mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、138mg(6.0mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、0.27ml(3.6mmol)のメタンスルホニルクロリドを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、1.95g(収率:65%)の表題化合物を得た。
実施例1の工程1)で調製した1.0g(3.0mmol)の化合物を6mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、138mg(6.0mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、0.27ml(3.6mmol)のメタンスルホニルクロリドを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、1.95g(収率:65%)の表題化合物を得た。
工程2)N-(5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)でN,N-ジメチルピロリジン-3-アミンを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=610。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)でN,N-ジメチルピロリジン-3-アミンを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=610。
実施例9:N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例8の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=692。
実施例10:N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例8の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=679。
実施例11:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルスルホンアミドの調製
工程1)N-(2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)で調製した1.0g(3.0mmol)の化合物を6mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、138mg(6.0mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、0.22ml(3.6mmol)のヨウ化メチルを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、600mg(収率:53%)の表題化合物を得た。
実施例1の工程1)で調製した1.0g(3.0mmol)の化合物を6mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、138mg(6.0mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、0.22ml(3.6mmol)のヨウ化メチルを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、600mg(収率:53%)の表題化合物を得た。
工程2)N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=679。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=679。
実施例12:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミド)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホニルアミドの調製
実施例1の工程1)と同様に、N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから表題化合物を調製した。
実施例1の工程1)と同様に、N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから表題化合物を調製した。
工程2)N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミド)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例13:N-(2-((5-クロロ-2-((6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミド)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例12の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=493。
実施例14:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミド)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例12の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=589。
実施例15:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例12の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=633。
実施例16:N-(2-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例12の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=607。
実施例17:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例12の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=619。
実施例18:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-(2-ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例12の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=566。
実施例19:N-(2-((2-((6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例12の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=565。
実施例20:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例12の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=565。
実施例21:N-(2-((5-クロロ-((6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例12の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=538。
実施例22:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例12の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=578。
実施例23:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例12の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=550。
実施例24:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミド)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1と同様に、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン及びN-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから表題化合物を調製した。
実施例1の工程1と同様に、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン及びN-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから表題化合物を調製した。
工程2)N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミド)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.64(s,1H),8.12(s,1H),7.93-7.73(m,2H),7.43(s,1H),7.14(dd,J=10.9,2.8Hz,1H),6.79-6.58(m,2H),3.76(s,3H),3.06(d,J=11.1Hz,2H),2.84(s,3H),2.78-2.26(m,14H),2.04(s,3H),1.93-1.80(m,2H),1.68-1.50(m,2H)。[M+H]+=677。
実施例25:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=652。
実施例26:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=697。
実施例27:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=667。
実施例28:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=664。
実施例29:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=568。
実施例30:N-(2-((5-ブロモ-2-((6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=607。
実施例31::N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=651。
実施例32:N-(2-((5-ブロモ-2-((6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=594。
実施例33:N-(2-((5-ブロモ-2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=602。
実施例34:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=736。
実施例35:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=684。
実施例36:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=664。
実施例37:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-(1-メチル-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=732。
実施例38:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=690。
実施例39:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=705。
実施例40:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=691。
実施例41:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=691。
実施例42:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=703。
実施例43:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=681。
実施例44:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=696。
実施例45:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=710。
実施例46:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
工程1)2,5-ジクロロ-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-4-アミンの調製
実施例1の工程1)と同様に、2-(トリフルオロメチル)アニリンから表題化合物を調製した。
実施例1の工程1)と同様に、2-(トリフルオロメチル)アニリンから表題化合物を調製した。
工程2)5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン、及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン、及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例47:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例46の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=576。
実施例48:5-クロロ-N2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例46の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=477。
実施例49:5-クロロ-N2-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例46の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=2.6Hz,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.78(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.30-7.24(m,6H),6.86(s,1H),6.59(d,J=9.0Hz),1H),3.89-3.77(m,4H),3.52-3.28(m,4H)。[M+H]+=451。
実施例50:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの調製
工程1)2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)と同様に、2-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミドから表題化合物を調製した。
実施例1の工程1)と同様に、2-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミドから表題化合物を調製した。
工程2)2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例51:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例50の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=601。
実施例52:2-((5-クロロ-2-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例50の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=572。
実施例53:2-((5-クロロ-2-((6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例50の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.28(s,2H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),7.81(dd,J=12.1,5.4Hz,3H),7.60(t,J=7.4Hz,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),6.81(d,J=9.1Hz,1H),3.83-3.47(m,4H),3.43-3.18(m,4H),2.44(s,3H)。[M+H]+=476。
実施例54:2-((5-クロロ-2-((6-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例50の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=533。
実施例55:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例50の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=602。
実施例56:2-((5-クロロ-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例50の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=549。
実施例57:2-((5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例50の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=533。
実施例58:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例50の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=616。
実施例59:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの調製
工程1)N-シクロプロピル-2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)と同様に、2-アミノ-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミドから表題化合物を調製した。
実施例1の工程1)と同様に、2-アミノ-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミドから表題化合物を調製した。
工程2)2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの調製
工程1で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程1で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例60:2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例59の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=615。
実施例61:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの調製
実施例59の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=628。
実施例62:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
工程1)2,5-ジクロロ-N-(2-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)ピリミジン-4-アミン
実施例1の工程1)と同様に、2-((メチルスルホニル)メチル)アニリンから表題化合物を調製した。
実施例1の工程1)と同様に、2-((メチルスルホニル)メチル)アニリンから表題化合物を調製した。
工程2)5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例1の工程2)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例1の工程2)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例63:5-クロロ-N2-(3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例62の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=588。
実施例64:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N4-(2-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例62の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=601。
実施例65:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
工程1)N-(4-クロロ-2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
実施例1の工程1)と同様に、N-(2-アミノ-4-クロロフェニル)アセトアミドから表題化合物を調製した。
実施例1の工程1)と同様に、N-(2-アミノ-4-クロロフェニル)アセトアミドから表題化合物を調製した。
工程2)N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例66:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
実施例65の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=614。
実施例67:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
実施例65の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=587。
実施例68:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
工程1)N-(2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
実施例1の工程1)と同様に、N-(2-アミノフェニル)アセトアミドから表題化合物を調製した。
実施例1の工程1)と同様に、N-(2-アミノフェニル)アセトアミドから表題化合物を調製した。
工程2)N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例69:N-(2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
実施例68の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=553。
実施例70:N-(2-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
実施例68の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=554。
実施例71:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
工程1)N-(2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
5.0g(22.8mmol)のN-(2-アミノ-4,5-ジクロロフェニル)アセトアミド及び3.37ml(35.0mmol)の2,4,5-トリクロロピリミジンを54mlのジメチルスルホキシドで希釈し、7.54ml(53.8mmol)のトリエチルアミン及び841mg(2.28mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムをそれに加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、5.01g(収率:60%)の表題化合物を得た。
5.0g(22.8mmol)のN-(2-アミノ-4,5-ジクロロフェニル)アセトアミド及び3.37ml(35.0mmol)の2,4,5-トリクロロピリミジンを54mlのジメチルスルホキシドで希釈し、7.54ml(53.8mmol)のトリエチルアミン及び841mg(2.28mmol)のヨウ化テトラブチルアンモニウムをそれに加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、5.01g(収率:60%)の表題化合物を得た。
工程2)N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例72:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
実施例71の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.97(brs,1H),8.37(s,1H),8.10-7.88(m,3H),7.69(s,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),6.21(d,J=8.5Hz,1H),4.19(d,J=12.7Hz,2H),3.76(s,3H),2.75(t,J=11.6Hz,3H),2.64-2.30(m,11H),2.09(s,3H),1.87-1.75(m,2H),1.46-1.32(m,2H)。[M+H]+=639。
実施例73:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
実施例71の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=622。
実施例74:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
実施例71の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=508。
実施例75:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
実施例71の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=634。
実施例76:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
実施例71の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=621。
実施例77:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの調製
実施例71の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=621。
実施例78:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルアセトアミドの調製
工程1)N-(4,5-ジクロロ-2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルアセトアミドの調製
実施例22の工程1)で調製した1.0g(2.73mmol)の化合物を6mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、138mg(6.0mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、0.22ml(3.6mmol)のヨウ化メチルを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、720mg(収率:66%)の表題化合物を得た。
実施例22の工程1)で調製した1.0g(2.73mmol)の化合物を6mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、138mg(6.0mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、0.22ml(3.6mmol)のヨウ化メチルを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、720mg(収率:66%)の表題化合物を得た。
工程2)N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルアセトアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例79:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルアセトアミドの調製
実施例78の工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例80:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
5.0g(29.0mmol)の4-クロロ-2-ニトロアニリンを60mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、1.33g(58.0mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、2.68ml(34.8mmol)のメタンスルホニルクロリドを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、5.1g(収率:70%)の表題化合物を得た。
5.0g(29.0mmol)の4-クロロ-2-ニトロアニリンを60mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、1.33g(58.0mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、2.68ml(34.8mmol)のメタンスルホニルクロリドを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、5.1g(収率:70%)の表題化合物を得た。
工程2)N-(2-アミノ-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した5.1g(20.0mmol)の化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物100mlに溶解した。溶液に11.2g(200mmol)の鉄粉末及び10.8g(200mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、3.96g(収率:90%)の表題化合物を得た。
工程1)で調製した5.1g(20.0mmol)の化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物100mlに溶解した。溶液に11.2g(200mmol)の鉄粉末及び10.8g(200mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、3.96g(収率:90%)の表題化合物を得た。
工程3)N-(4-クロロ-2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例21の工程2)で、工程2)で調製した化合物を使用したことを除いて、実施例21と同様に表題化合物を調製した。
実施例21の工程2)で、工程2)で調製した化合物を使用したことを除いて、実施例21と同様に表題化合物を調製した。
工程4)N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程3)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程3)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(brs,1H),8.13-8.07(m,2H),8.04(brs,1H),7.36-7.26(m,2H),7.09(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.68(s,1H),3.76(s,3H),3.14-3.02(m,2H),2.88(s,3H),2.77-2.24(m,14H),2.06(s,3H),1.94-1.80(m,2H),1.64-1.48(m,2H)。
実施例81:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.23(brs,1H),8.17-8.04(m,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),7.05(d,J=6.9Hz,1H),6.31(d,J=8.5Hz,1H),4.25(d,J=13.0Hz,2H),3.78(s,3H)),2.94(d,J=19.2Hz,3H),2.76(t,J=11.8Hz,3H),2.68-2.42(m,8H),2.32(s,3H),1.90-1.79(m,2H),1.48-1.33(m,2H)。[M+H]+=636。
実施例82:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(brs,1H),8.14(brs,1H),8.12-8.02(m,2H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.61(d,J=1.9Hz,1H),6.50-6.41(m,1H),3.83-3.63(m,5H),2.89(s,3H),2.76-2.20(m,14H),1.92-1.80(m,2H),1.60-1.44(m,2H)。[M+H]+=635。
実施例83:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=650。
実施例84:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=623。
実施例85:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(2-((5-ブロモ-2-クロロ-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを使用したことを除いて、実施例80の工程3)と同様に表題化合物を調製した。
5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを使用したことを除いて、実施例80の工程3)と同様に表題化合物を調製した。
工程2)
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.67(brs,1H),8.19-8.11(m,2H),8.07(brs,1H),7.33-7.26(m,2H),7.07(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.69(s,1H),3.76(s,3H),3.14-3.03(m,2H),2.90(s,3H),2.78-2.24(m,14H),2.09(s,3H),1.92-1.81(m,2H),1.64-1.49(m,2H)。
実施例86:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=694。
実施例87:N-(2-((5-ブロモ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=667。
実施例88:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.68(brs,1H),8.25-8.20(m,2H),8.04(brs,1H),7.58(s,1H),7.30(t,J=8.7Hz,1H),7.10(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.78(s,1H),3.80(s,3H),3.36-3.25(m,2H),2.92(s,3H),2.80-2.27(m,14H),1.94-1.80(m,2H),1.66-1.52(m,2H)。[M+H]+=713。
実施例89:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホニルアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=707。
実施例90:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=721。
実施例91:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=707。
実施例92:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=696。
実施例93:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=698。
実施例94:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=680。
実施例95:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=728。
実施例96:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=712。
実施例97:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=712。
実施例98:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=726。
実施例99:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(4,5-ジクロロ-2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程1)で4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリンを使用したことを除いて、実施例80の工程3)と同様に表題化合物を調製した。
実施例80の工程1)で4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリンを使用したことを除いて、実施例80の工程3)と同様に表題化合物を調製した。
工程2)N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=684。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=684。
実施例100:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニルメタンスルホンアミドの調製
実施例99の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=685。
実施例101:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例99の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=658。
実施例102:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例99の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=691。
実施例103:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノフェニル)メタンスルホンアミド;の調製
実施例99の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=704。
実施例104:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((4-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例99の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=686。
実施例105:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(メチル(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例99の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=672。
実施例106:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で4-メチル-2-ニトロアニリンを使用し、実施例24の工程3)で5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを使用したことを除いて、実施例24の工程3)と同様に表題化合物を調製した。
実施例24の工程1)で4-メチル-2-ニトロアニリンを使用し、実施例24の工程3)で5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを使用したことを除いて、実施例24の工程3)と同様に表題化合物を調製した。
工程2)N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例107:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例106の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=694。
実施例108:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メトキシ-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例106の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=677。
実施例109:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例106の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=678。
実施例110:N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-4-ニトロベンゾ[d]チアゾール-5-アミンの調製
5.0g(25.6mmol)の4-ニトロベンゾ[d]チアゾール-5-アミンを50mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、883mg(38.4mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、3.5ml(30.7mmol)の2,4,5-トリクロロピリミジンを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、6.84g(収率:52%)を得た。
5.0g(25.6mmol)の4-ニトロベンゾ[d]チアゾール-5-アミンを50mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、883mg(38.4mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、3.5ml(30.7mmol)の2,4,5-トリクロロピリミジンを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、6.84g(収率:52%)を得た。
工程2)N5-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-4,5-ジアミンの調製
工程1)で調製した6.84g(20.0mmol)の化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物40mlで希釈した。希釈物に11.2g(200mmol)の鉄粉末及び10.8g(200mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、5.6g(収率:90%)の表題化合物を得た。
工程1)で調製した6.84g(20.0mmol)の化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物40mlで希釈した。希釈物に11.2g(200mmol)の鉄粉末及び10.8g(200mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、5.6g(収率:90%)の表題化合物を得た。
工程3)N-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程2)で調製した5.6g(18.0mmol)の化合物を40mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、5.0ml(36.0mmol)のトリエチルアミン及び3.2ml(45.0mmol)のメタンスルホニルクロリドを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、7.02g(収率:83%)の表題化合物を得た。
工程2)で調製した5.6g(18.0mmol)の化合物を40mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、5.0ml(36.0mmol)のトリエチルアミン及び3.2ml(45.0mmol)のメタンスルホニルクロリドを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、7.02g(収率:83%)の表題化合物を得た。
工程4)N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=750。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=750。
実施例111:N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例110の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=737。
実施例112:N-(5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例110の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=724。
実施例113:N-(5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例110の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=725。
実施例114:N-(5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例110の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=770。
実施例115:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(6-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程1)で6-ニトロキノリン-5-アミン、及び2,4-ジクロロピリミジンを使用したことを除いて、実施例80と同様に表題化合物を調製した。
実施例80の工程1)で6-ニトロキノリン-5-アミン、及び2,4-ジクロロピリミジンを使用したことを除いて、実施例80と同様に表題化合物を調製した。
工程2)
実施例1で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例1で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例116:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例115の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=667。
実施例117:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例115の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=640。
実施例118:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メトキシピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例115の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=686。
実施例119:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例115の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=569。
実施例120:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)2,5-ジクロロ-N-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリミジン-4-アミンの調製
5.0g(32.9mmol)のN-メチル-2-ニトロアニリンを50mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、883mg(38.4mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、4.6ml(40.0mmol)の2,4,5-トリクロロピリミジンを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、5.98g(収率:61%)の表題化合物を得た。
5.0g(32.9mmol)のN-メチル-2-ニトロアニリンを50mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、883mg(38.4mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、4.6ml(40.0mmol)の2,4,5-トリクロロピリミジンを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、5.98g(収率:61%)の表題化合物を得た。
工程2)N1-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミンの調製
工程1)で調製した5.98g(20.0mmol)の化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物40mlに溶解した。溶液に11.8g(200mmol)の鉄粉末及び10.8g(200mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて抽出し、減圧下で濾過し、濃縮して、4.8g(収率:90%)の表題化合物を得た。
工程1)で調製した5.98g(20.0mmol)の化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物40mlに溶解した。溶液に11.8g(200mmol)の鉄粉末及び10.8g(200mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて抽出し、減圧下で濾過し、濃縮して、4.8g(収率:90%)の表題化合物を得た。
工程3)N-(2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例26の工程1)と同様に、工程2)で調製した4.8g(18.0mmol)の化合物から表題化合物を調製した。
実施例26の工程1)と同様に、工程2)で調製した4.8g(18.0mmol)の化合物から表題化合物を調製した。
工程4)N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程3)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程3)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例121:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例120の工程3)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で2-クロロ-6-メトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例122:(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
工程1)6-ニトロキノキサリンの調製
5.0gの4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(32.7mmol)を70mlのエタノールで希釈し、40%グリオキサール溶液(35mmol)をそれに加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び蒸留水を用いて抽出し、減圧下で濾過し、濃縮して、4.9g(収率:86%)の表題化合物を得た。
5.0gの4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(32.7mmol)を70mlのエタノールで希釈し、40%グリオキサール溶液(35mmol)をそれに加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び蒸留水を用いて抽出し、減圧下で濾過し、濃縮して、4.9g(収率:86%)の表題化合物を得た。
工程2)キノキサリン-6-アミンの調製
工程1)で調製した4.9g(28.0mmol)の化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物60mlに溶解した。溶液に11.8g(200mmol)の鉄粉末及び10.8g(200mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて抽出し、減圧下で濾過し、濃縮して、3.6g(収率:89%)の表題化合物を得た。
工程1)で調製した4.9g(28.0mmol)の化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物60mlに溶解した。溶液に11.8g(200mmol)の鉄粉末及び10.8g(200mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて抽出し、減圧下で濾過し、濃縮して、3.6g(収率:89%)の表題化合物を得た。
工程3)5-ヨードキノキサリン-6-アミンの調製
工程2)で調製した3.6g(25.0mmol)の化合物を60mlの酢酸で希釈し、4.9g(30.0mmol)の一塩化ヨウ素をそれに加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びジクロロメタンを用いて濃縮して、4.9g(収率:72%)の表題化合物を得た。
工程2)で調製した3.6g(25.0mmol)の化合物を60mlの酢酸で希釈し、4.9g(30.0mmol)の一塩化ヨウ素をそれに加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びジクロロメタンを用いて濃縮して、4.9g(収率:72%)の表題化合物を得た。
工程4)(6-アミノキノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
工程3)で調製した4.9g(18.0mmol)の化合物、1.68g(21.6mmol)のジメチルホスフィンオキシド、及び7.6g(36.0mmol)のリン酸三カリウムを、5:1の体積比のN,N-ジメチルホルムアミドと蒸留水との混合物60mlで希釈した。希釈物に触媒量のキサントホス及び二酢酸パラジウムを加え、続いて、120℃で24時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて抽出し、減圧下で濾過し、濃縮して、2.2g(収率:56%)の表題化合物を得た。
工程3)で調製した4.9g(18.0mmol)の化合物、1.68g(21.6mmol)のジメチルホスフィンオキシド、及び7.6g(36.0mmol)のリン酸三カリウムを、5:1の体積比のN,N-ジメチルホルムアミドと蒸留水との混合物60mlで希釈した。希釈物に触媒量のキサントホス及び二酢酸パラジウムを加え、続いて、120℃で24時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて抽出し、減圧下で濾過し、濃縮して、2.2g(収率:56%)の表題化合物を得た。
工程5)6-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
工程4)で調製した2.2g(10.0mmol)の化合物を20mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、440mg(19.2mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、2.3ml(20.0mmol)の2,4,5-トリクロロピリミジンを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、2.2g(収率:60%)の表題化合物を得た。
工程4)で調製した2.2g(10.0mmol)の化合物を20mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、440mg(19.2mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、2.3ml(20.0mmol)の2,4,5-トリクロロピリミジンを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、2.2g(収率:60%)の表題化合物を得た。
工程6)(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
工程5)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で2-クロロ-6-メトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
工程5)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で2-クロロ-6-メトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。
実施例123:(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
実施例122の工程5)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=637。
実施例124:(6-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
実施例122の工程5)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=623。
実施例125:(6-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
実施例122の工程5)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=624。
実施例126:(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
実施例122の工程5)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=582。
実施例127:(6-((5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
実施例122の工程5)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=568。
実施例128:(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
実施例122の工程5)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=540。
実施例129:4-(5-((5-クロロ-4-((5-(ジメチルホスホリル)キノキサリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-6-メトキシピリジン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシドの調製
実施例122の工程5)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=589。
実施例130:(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
工程1)6-ニトロキノキサリン-5-アミンの調製
実施例122の工程1)で調製した5.0g(28.5mmol)の化合物を60mlのメタノールで希釈し、5.8g(60mmol)のナトリウムt-ブトキシド、及び4.1g(60mmol)のヒドロキシルアミンヒドロクロリドを0℃でそれに加えた。混合物を65℃で4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを用いて抽出し、減圧下で濾過し、濃縮して、3.2g(収率:60%)の表題化合物を得た。
実施例122の工程1)で調製した5.0g(28.5mmol)の化合物を60mlのメタノールで希釈し、5.8g(60mmol)のナトリウムt-ブトキシド、及び4.1g(60mmol)のヒドロキシルアミンヒドロクロリドを0℃でそれに加えた。混合物を65℃で4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを用いて抽出し、減圧下で濾過し、濃縮して、3.2g(収率:60%)の表題化合物を得た。
工程2)N-(メチルスルホニル)-N-(6-ニトロキノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した3.2g(17mmol)の化合物を30mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、575mg(25mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、2.7ml(36.0mmol)のメタンスルホニルクロリドを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、4.8g(収率:82%)の表題化合物を得た。
工程1)で調製した3.2g(17mmol)の化合物を30mlのN,N-ジメチルホルムアミドで希釈し、575mg(25mmol)の60%水素化ナトリウムを0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、2.7ml(36.0mmol)のメタンスルホニルクロリドを0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、4.8g(収率:82%)の表題化合物を得た。
工程3)N-(6-アミノキノキサリン-5-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミドの調製
工程2)で調製した4.8g(14.0mmol)の化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物30mlに溶解した。溶液に7.8g(140mmol)の鉄粉末及び7.6g(140mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、3.16g(収率:71%)の表題化合物を得た。
工程2)で調製した4.8g(14.0mmol)の化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物30mlに溶解した。溶液に7.8g(140mmol)の鉄粉末及び7.6g(140mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、3.16g(収率:71%)の表題化合物を得た。
工程4)(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
実施例1の工程1)及び3)と同様に、工程3)で調製した化合物から表題化合物を調製した。[M+H]+=745。
実施例1の工程1)及び3)と同様に、工程3)で調製した化合物から表題化合物を調製した。[M+H]+=745。
実施例131:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(6-ニトロキノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例130の工程2)と同様に調製した5.0g(28.5mmol)の化合物を40mlの2N水酸化ナトリウム/テトラヒドロフランで希釈した。希釈物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを用いて抽出し、減圧下で濾過し、濃縮して、6.7g(収率:87%)の表題化合物を得た。
実施例130の工程2)と同様に調製した5.0g(28.5mmol)の化合物を40mlの2N水酸化ナトリウム/テトラヒドロフランで希釈した。希釈物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを用いて抽出し、減圧下で濾過し、濃縮して、6.7g(収率:87%)の表題化合物を得た。
工程2)N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例130の工程3)及び4)と同様に、表題化合物を調製した。
実施例130の工程3)及び4)と同様に、表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.92(brs,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.96(brs,1H),8.93(d,J=1.8Hz,1H),8.71(d,J=8.5Hz,1H),8.25-8.22(m,2H),7.90(d,J=9.3Hz,1H),7.38(s,1H),6.72(s,1H),3.76(s,3H),3.16-2.96(m,5H),2.74-2.27(m,11H),2.21(s,3H),2.02(s,3H),1.93-1.80(m,2H),1.65-1.48(m,2H)。[M+H]+=667。
実施例132:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
対応するアニリンから、実施例131と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=654。
実施例133:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
対応するアニリンから、実施例131と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=653。
実施例134:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
対応するアニリンから、実施例131と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=667。
実施例135:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
対応するアニリンから、実施例131と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=598。
実施例136:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
対応するアニリンから、実施例131と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=686。
実施例137:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)及び2)のそれぞれでN-(2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド及び対応するアニリンを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=703。
実施例138:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
対応するアニリンを使用したことを除いて、実施例137と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=683。
実施例139:N-(2-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
対応するアニリンを使用したことを除いて、実施例137と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=709。
実施例140:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程1)で6-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミンを使用したことを除いて、実施例83と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=657。
実施例141:N-(2-((6-アミノ-5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)で2,5,6-トリクロロピリミジン-4-アミンを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=648。
実施例142:((2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノンの調製
工程1)N-(ジメチルオキシド-λ4-スルファニリデン)-2-ニトロ-ベンゼンアミンの調製
5.0g(40.3mmol)の1-オキソ-1,7a-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-1-イウムを80mlのジメチルスルホキシドで希釈した。希釈物を120℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、4.28g(収率:50%)の表題化合物を得た。
5.0g(40.3mmol)の1-オキソ-1,7a-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-1-イウムを80mlのジメチルスルホキシドで希釈した。希釈物を120℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、4.28g(収率:50%)の表題化合物を得た。
工程2)ジメチル((2-ニトロフェニル)イミノ)-l6-スルファノンの調製
工程1)で調製した4.28g(20mmol)の化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物40mlに溶解した。溶液に0.3g(2.7mmol)の鉄粉末及び0.16g(2.7mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、3.3g(収率:90%)の表題化合物を得た。
工程1)で調製した4.28g(20mmol)の化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物40mlに溶解した。溶液に0.3g(2.7mmol)の鉄粉末及び0.16g(2.7mmol)の塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、3.3g(収率:90%)の表題化合物を得た。
工程3)((2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)イミノ)ジメチル-16-スルファノンの調製
工程2)で調製した3.3g(18mmol)の化合物、及び3.37ml(35.0mmol)の5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを54mlのイソプロピルアルコールで希釈し、9.3ml(53.8mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンをそれに加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、3.31g(収率:55%)の表題化合物を得た。
工程2)で調製した3.3g(18mmol)の化合物、及び3.37ml(35.0mmol)の5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを54mlのイソプロピルアルコールで希釈し、9.3ml(53.8mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンをそれに加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、3.31g(収率:55%)の表題化合物を得た。
工程4)((2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノンの調製
工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=657
工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=657
実施例143:((2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノンの調製
実施例142の工程3)及び4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=678。
実施例144:((2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノンの調製
実施例142の工程3)及び4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=662。
実施例145:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(1-メチルアゼパン-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=594。
実施例146:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=681。
実施例147:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=696。
実施例148:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=730。
実施例149:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例24の工程1)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=726。
実施例150:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例85の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=747。
実施例151:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=650。
実施例152:N-(4-クロロ-2-((6-クロロ-3-((-2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(4-クロロ-2-((3,6-ジクロロ-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)と同様に、3,5,6-トリクロロ-1,2,4-トリアジン及びN-(2-アミノ-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドから表題化合物を調製した。
実施例1の工程1)と同様に、3,5,6-トリクロロ-1,2,4-トリアジン及びN-(2-アミノ-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドから表題化合物を調製した。
工程2)N-(4-クロロ-2-((6-クロロ-3-((-2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=650。
工程1)で調製した化合物を使用し、実施例1の工程2)で1-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン及び1-メチル-4-ピペリジン-4-イル-ピペラジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=650。
実施例153:(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
実施例1の工程1)と同様に、(2-アミノ-4-クロロフェニル)ジメチルホスフィンオキシドから表題化合物を調製した。[M+H]+=632。
実施例154:(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
対応するアニリンから、実施例153と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=637。
実施例155:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程1)でN-(2-アミノ-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドを使用し、実施例24の工程3)で5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを使用したことを除いて、実施例1の工程1)と同様に表題化合物を調製した。
実施例1の工程1)でN-(2-アミノ-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドを使用し、実施例24の工程3)で5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを使用したことを除いて、実施例1の工程1)と同様に表題化合物を調製した。
工程2)N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例1の工程2)と同様に、工程1)で調製した化合物から表題化合物を調製した。[M+H]+=708。
実施例1の工程2)と同様に、工程1)で調製した化合物から表題化合物を調製した。[M+H]+=708。
実施例156:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
対応するアニリンから、実施例155と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=728。
実施例157:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=668。
実施例158:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=654。
実施例159:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=670。
実施例160:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミドの調製
N-(2-アミノ-4-イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:69%)を得た。
N-(2-アミノ-4-イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:69%)を得た。
工程2)N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:30%)を得た。[M+H]+=657。
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:30%)を得た。[M+H]+=657。
実施例161:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例160の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=677。
実施例162:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=667。
実施例163:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=683。
実施例164:N-(2-((6-クロロ-3-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(2-((3,6-ジクロロ-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、3,5,6-トリクロロ-1,2,4-トリアジン(2当量)及びジイソプロピルエチルアミン(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:55%)を得た。
N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、3,5,6-トリクロロ-1,2,4-トリアジン(2当量)及びジイソプロピルエチルアミン(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:55%)を得た。
工程2)N-(2-((6-クロロ-3-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:34%)を得た。[M+H]+=634。
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:34%)を得た。[M+H]+=634。
実施例165:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(メチルスルホニル)-N-(6-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
6-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(1当量)をジクロロメタン(0.3M)に溶解し、トリエチルアミン(4当量)を0℃でそれに加えた。混合物にメタンスルホニルクロリド(MsCl、3当量)をゆっくり加え、続いて、室温で30分間撹拌した。反応完了後、反応混合物をヘキサンで希釈し、さらに15分間撹拌した。得られた黄色固体を減圧下で濾過によって回収して、表題化合物を得た。
6-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(1当量)をジクロロメタン(0.3M)に溶解し、トリエチルアミン(4当量)を0℃でそれに加えた。混合物にメタンスルホニルクロリド(MsCl、3当量)をゆっくり加え、続いて、室温で30分間撹拌した。反応完了後、反応混合物をヘキサンで希釈し、さらに15分間撹拌した。得られた黄色固体を減圧下で濾過によって回収して、表題化合物を得た。
工程2)N-(6-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホニルアミドの調製
工程1)で調製した化合物をテトラヒドロフランと4N NaOH溶液(1:1、0.2M)との混合物に溶解した。溶液を室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸留し、1N HCl溶液を用いて0℃でpH5~6に調整した。得られた黄色固体を減圧下で濾過によって回収して、表題化合物を得た。
工程1)で調製した化合物をテトラヒドロフランと4N NaOH溶液(1:1、0.2M)との混合物に溶解した。溶液を室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸留し、1N HCl溶液を用いて0℃でpH5~6に調整した。得られた黄色固体を減圧下で濾過によって回収して、表題化合物を得た。
工程3)N-(6-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程2)で調製した化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物に溶解した。溶液に鉄粉末及び塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、表題化合物(収率:91%)を得た。
工程2)で調製した化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物に溶解した。溶液に鉄粉末及び塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、表題化合物(収率:91%)を得た。
工程4)N-(6-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程3)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:62%)を得た。
工程3)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:62%)を得た。
工程5)N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程4)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:33%)を得た。[M+H]+=671。
工程4)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:33%)を得た。[M+H]+=671。
実施例166:5-クロロ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
工程1)2,5-ジクロロ-N-(5-クロロ-2-ヨードフェニル)ピリミジン-4-アミンの調製
5-クロロ-2-ヨードアニリン(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:62%)を得た。
5-クロロ-2-ヨードアニリン(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:62%)を得た。
工程2)5-クロロ-N4-(5-クロロ-2-ヨードフェニル)-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル))ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:45%)を得た。
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:45%)を得た。
工程3)5-クロロ-N4-(5-クロロ-2-エチニルフェニル)-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
工程2)で調製した化合物(1当量)、トリメチルシリルアセチレン(1.5当量)、Pd(PPh3)Cl2(0.3当量)、及びCuI(0.2当量)を、2:1の比のテトラヒドロフランとトリエチルアミンとの混合物に溶解した。溶液を室温で30分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下でセライトを充填したフィルターを通して濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をメタノール(0.3M)で希釈し、炭酸カリウム(3当量)をそれに加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和鹹水を用いて洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(収率:42%)。
工程2)で調製した化合物(1当量)、トリメチルシリルアセチレン(1.5当量)、Pd(PPh3)Cl2(0.3当量)、及びCuI(0.2当量)を、2:1の比のテトラヒドロフランとトリエチルアミンとの混合物に溶解した。溶液を室温で30分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下でセライトを充填したフィルターを通して濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をメタノール(0.3M)で希釈し、炭酸カリウム(3当量)をそれに加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和鹹水を用いて洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(収率:42%)。
工程4)5-クロロ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
工程3)で調製した化合物(1当量)、トリメチルシリルアジド(1.5当量)、硫酸銅(0.1当量)、及びアスコルビン酸ナトリウム(0.2当量)を蒸留水(0.3M)で希釈した。希釈物を50℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。抽出物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(収率:33%)を得た。[M+H]+=623。
工程3)で調製した化合物(1当量)、トリメチルシリルアジド(1.5当量)、硫酸銅(0.1当量)、及びアスコルビン酸ナトリウム(0.2当量)を蒸留水(0.3M)で希釈した。希釈物を50℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。抽出物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(収率:33%)を得た。[M+H]+=623。
実施例167:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=499。
実施例168:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.45(s,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),6.77(s,1H),4.56(t,J=8.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.37-3.22(m,4H),3.18(t,J=8.6Hz,3H),2.9(s,3H),2.64(t,J=11.0Hz,3H),2.43-2.22(m,5H),2.16(s,3H),1.91-1.79(m,2H),1.67-1.48(m,2H)。[M+H]+=677。
実施例169:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(6-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程3)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:60%)を得た。
実施例165の工程3)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:60%)を得た。
工程2)N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:34%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.32(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.52(s,1H),7.39(s,1H),7.20(s,1H),6.68(s,1H),4.55(t,J=8.7Hz,2H),3.77(s,3H),3.22-3.09(m,6H),2.96(s,3H),2.89-2.76(m,6H)),2.62(t,J=11.0Hz,3H),2.50(s,3H),2.08(s,3H),1.96-1.85(m,2H),1.69-1.57(m,2H)。[M+H]+=701。
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:34%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.32(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.52(s,1H),7.39(s,1H),7.20(s,1H),6.68(s,1H),4.55(t,J=8.7Hz,2H),3.77(s,3H),3.22-3.09(m,6H),2.96(s,3H),2.89-2.76(m,6H)),2.62(t,J=11.0Hz,3H),2.50(s,3H),2.08(s,3H),1.96-1.85(m,2H),1.69-1.57(m,2H)。[M+H]+=701。
実施例170:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(4-クロロ-2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
N-(2-アミノ-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドを使用したことを除いて、実施例1の工程1)と同様に表題化合物を調製した。
N-(2-アミノ-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドを使用したことを除いて、実施例1の工程1)と同様に表題化合物を調製した。
工程2)N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:32%)を得た。[M+H]+=683。
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:32%)を得た。[M+H]+=683。
実施例171:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例170の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=667。
実施例172:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=675。
実施例173:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=661。
実施例174:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.48(s,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.69(s,1H),7.44(s,1H),7.20(s,1H),6.77(s,1H),4.55(t,J=8.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.22-3.12(m,3H),2.93(s,3H),2.82-2.64(m,6H)),2.64-2.52(m,6H),2.28(s,3H),1.84-1.68(m,4H),1.65-1.53(m,2H)。[M+H]+=691。
実施例175:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=706。
実施例176:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(4-クロロ-2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
N-(2-アミノ-4-クロロ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを使用したことを除いて、実施例1の工程1)と同様に表題化合物を調製した。
N-(2-アミノ-4-クロロ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを使用したことを除いて、実施例1の工程1)と同様に表題化合物を調製した。
工程2)N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:35%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.94(s,1H),8.09(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.33(s,1H),7.24(s,1H),7.21(s,1H),6.69(s,1H),3.76(s,3H),3.16-3.03(m,3H),2.89-2.78(m,7H),2.78(s,3H),2.69-2.55(m,3H),2.50(s,3H),2.08(s,3H),1.96-1.82(m,2H),1.70-1.50(m,2H)。[M+H]+=667。
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:35%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.94(s,1H),8.09(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.33(s,1H),7.24(s,1H),7.21(s,1H),6.69(s,1H),3.76(s,3H),3.16-3.03(m,3H),2.89-2.78(m,7H),2.78(s,3H),2.69-2.55(m,3H),2.50(s,3H),2.08(s,3H),1.96-1.82(m,2H),1.70-1.50(m,2H)。[M+H]+=667。
実施例177:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(2-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
N-(2-アミノ-4-クロロ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド、及び5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを使用したことを除いて、実施例1の工程1)と同様に表題化合物を調製した。
N-(2-アミノ-4-クロロ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド、及び5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを使用したことを除いて、実施例1の工程1)と同様に表題化合物を調製した。
工程2)N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:33%)を得た。[M+H]+=716。
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:33%)を得た。[M+H]+=716。
実施例178:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例177の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=732。
実施例179:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例170の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=682。
実施例180:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例170の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=682。
実施例181:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例176の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=688。
実施例182:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例176の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=671。
実施例183:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=772。
実施例184:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=715。
実施例185:5-クロロ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N2-(2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例166の工程4)と同様に、対応するヨード化合物から表題化合物を調製した。[M+H]+=627。
実施例186:5-クロロ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N2-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例166の工程4)と同様に、対応するヨード化合物から表題化合物を調製した。[M+H]+=643。
実施例187:5-ブロモ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例166の工程4)と同様に、対応するヨード化合物から表題化合物を調製した。[M+H]+=668。
実施例188:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=716。
実施例189:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=736。
実施例190:(6-((5-クロロ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
実施例122の工程6)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=664。
実施例191:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=708。
実施例192:(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
工程1)(6-((5-ブロモ-2-クロロ-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
実施例122の工程4)で調製した化合物(1当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.3M)で希釈し、60%水素化ナトリウム(1.5当量)を0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、5-ブロモ5-トリクロロピリミジン(2当量)を0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:60%)を得た。
実施例122の工程4)で調製した化合物(1当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.3M)で希釈し、60%水素化ナトリウム(1.5当量)を0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、5-ブロモ5-トリクロロピリミジン(2当量)を0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和鹹水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:60%)を得た。
工程2)(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:33%)を得た。[M+H]+=709。
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:33%)を得た。[M+H]+=709。
実施例193:(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
実施例192の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=699。
実施例194:(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシドの調製
実施例192の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=715。
実施例195:5-ブロモ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N2-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例166の工程4)と同様に、対応するヨード化合物から表題化合物を調製した。[M+H]+=688。
実施例196:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=730。
実施例197:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=689。
実施例198:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例80の工程3)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=673。
実施例199:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(2-アミノ-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程1)で4-メトキシ-2-ニトロアニリンを使用したことを除いて、実施例165の工程1)~3)と同様に表題化合物を調製した。
実施例165の工程1)で4-メトキシ-2-ニトロアニリンを使用したことを除いて、実施例165の工程1)~3)と同様に表題化合物を調製した。
工程2)N-(2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:60%)を得た。
工程1)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:60%)を得た。
工程3)N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程2)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:30%)を得た。[M+H]+=645。
工程2)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:30%)を得た。[M+H]+=645。
実施例200:N-(2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=649。
実施例201:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=665。
実施例202:N-(2-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=669。
実施例203:N-(2-((5-クロロ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=659。
実施例204:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=659。
実施例205:N-(6-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=681。
実施例206:N-(6-((5-クロロ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=671。
実施例207:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=643。
実施例208:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=683。
実施例209:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=671。
実施例210:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=675。
実施例211:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=716。
実施例212:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=728。
実施例213:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=720。
実施例214:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=734。
実施例215:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=688。
実施例216:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=750。
実施例217:N-(6-((5-ブロモ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=726。
実施例218:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=685。
実施例219:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=705。
実施例220:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=643。
実施例221:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=647。
実施例222:N-(6-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=661。
実施例223:N-(6-((5-クロロ-2-((2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=664。
実施例224:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=654。
実施例225:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=711。
実施例226:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例170の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=688。
実施例227:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例170の工程2)で5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを使用したことを除いて、実施例170と同様に対応するアニリンから表題化合物を調製した。[M+H]+=726。
実施例228:N-(2-((5-ブロモ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例170の工程2)で5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンを使用したことを除いて、実施例170と同様に対応するアニリンから表題化合物を調製した。[M+H]+=732。
実施例229:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=679。
実施例230:N-(2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=663。
実施例231:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=631。
実施例232:N-(2-((5-クロロ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=673。
実施例233:N-(2-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=671。
実施例234:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=698。
実施例235:N-(2-((5-クロロ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=659。
実施例236:N-(2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=677。
実施例237:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
実施例199の工程3)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=693。
実施例238:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=620。
実施例239:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=677。
実施例240:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=703。
実施例241:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=658。
実施例242:N-(6-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=632。
実施例243:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=688。
実施例244:N-(6-((5-ブロモ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=676。
実施例245:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=755。
実施例246:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホニルアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=692。
実施例247:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=709。
実施例248:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
工程1)N-メチル-N-(6-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程3)で調製した化合物をアセトン(0.3M)で希釈し、4N NaOH溶液(10当量)をそれに加えた。混合物に硫酸ジメチル(1.8当量)を0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸留し、1N HCl溶液を用いて0℃でpH5~6に調整した。得られた黄色固体を減圧下で濾過することによって回収し、さらに精製することなく次の反応に使用した。
実施例165の工程3)で調製した化合物をアセトン(0.3M)で希釈し、4N NaOH溶液(10当量)をそれに加えた。混合物に硫酸ジメチル(1.8当量)を0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸留し、1N HCl溶液を用いて0℃でpH5~6に調整した。得られた黄色固体を減圧下で濾過することによって回収し、さらに精製することなく次の反応に使用した。
工程2)N-(6-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物に溶解した。溶液に鉄粉末及び塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、表題化合物(収率:95%、工程2)を得た。
工程1)で調製した化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物に溶解した。溶液に鉄粉末及び塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、表題化合物(収率:95%、工程2)を得た。
工程3)N-(6-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
工程2)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:60%)を得た。
工程2)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:60%)を得た。
工程4)N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
工程3)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:35%)を得た。[M+H]+=671。
工程3)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:35%)を得た。[M+H]+=671。
実施例249:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例248の工程4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=691。
実施例250:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(6-((5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例248の工程2)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:52%)を得た。
実施例248の工程2)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:52%)を得た。
工程2)N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:29%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.22(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.44(s,1H),7.32(s,1H),6.70(s,1H),4.55(t,J=8.7Hz,2H),3.76(s,3H),3.23-3.13(m,4H),3.14(s,3H),3.10(s,3H),2.68-2.54(m,5H),2.45-2.23(m,6H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.91-1.80(m,2H),1.67-1.50(m,2H)。[M+H]+=716。
工程1)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:29%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.22(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.44(s,1H),7.32(s,1H),6.70(s,1H),4.55(t,J=8.7Hz,2H),3.76(s,3H),3.23-3.13(m,4H),3.14(s,3H),3.10(s,3H),2.68-2.54(m,5H),2.45-2.23(m,6H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.91-1.80(m,2H),1.67-1.50(m,2H)。[M+H]+=716。
実施例251:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例250の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=720。
実施例252:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例250の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=736。
実施例253:N-(6-((5-ブロモ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例250の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=740。
実施例254:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例250の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=730。
実施例255:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例250の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=770。
実施例256:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例250の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=720。
実施例257:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例250の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=730。
実施例258:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例250の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=744。
実施例259:N-(6-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例248の工程4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=696。
実施例260:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
工程1)N-(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例229の工程1)で調製した化合物(1当量)をアセトンで希釈し、4N NaOH溶液(10当量)をそれに加えた。混合物に硫酸ジメチル(1.8当量)を0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸留し、1N HCl溶液を用いて0℃でpH5~6に調整した。得られた黄色固体を減圧下で濾過することによって回収し、さらに精製することなく次の反応に使用した。
実施例229の工程1)で調製した化合物(1当量)をアセトンで希釈し、4N NaOH溶液(10当量)をそれに加えた。混合物に硫酸ジメチル(1.8当量)を0℃でゆっくり加え、続いて、室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸留し、1N HCl溶液を用いて0℃でpH5~6に調整した。得られた黄色固体を減圧下で濾過することによって回収し、さらに精製することなく次の反応に使用した。
工程2)N-(2-アミノ-4-メトキシフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
工程1)で調製した化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物に溶解した。溶液に鉄粉末及び塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、表題化合物(収率:95%)を得た。
工程1)で調製した化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物に溶解した。溶液に鉄粉末及び塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、表題化合物(収率:95%)を得た。
工程3)N-(2-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミドの調製
工程2)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:60%)を得た。
工程2)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:60%)を得た。
工程4)N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
工程3)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:35%)を得た。[M+H]+=659。
工程3)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:35%)を得た。[M+H]+=659。
実施例261:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例250の工程2)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=742。
実施例262:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例250の工程2)で調製した化合物と、対応するアニリンとから、実施例1と同様に表題化合物を調製した。[M+H]+=730。
実施例263:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例248の工程4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=675。
実施例264:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例248の工程4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=705。
実施例265:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例248の工程4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=685。
実施例266:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例248の工程4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=697。
実施例267:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミドの調製
実施例248の工程4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=699。
実施例268:N-(6-((5-クロロ-2-((2,5-ジフルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=649。
実施例269:N-(5-((5-ブロモ-2-((2,5-ジフルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=649。
実施例270:N-(6-((2-((5-ブロモ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.43(s,1H),8.14(d,J=1.8Hz,2H),7.82(s,1H),7.43(s,1H),7.19(s,1H),6.80(s,1H),4.56(t,J=8.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.18(t,J=8.7Hz,3H),2.95(s,3H),2.65(t,J=10.8Hz,3H),2.59-2.50(m,4H),2.43-2.25(m,5H),2.18(s,3H),1.93-1.79(m,2H),1.68-1.50(m,2H)。[M+H]+=722。
実施例271:N-(6-((2-((5-ブロモ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=766。
実施例272:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
工程1)1-メチル-6-ニトロインドリンの調製
6-ニトロインドリン(1当量)をアセトン(0.3M)で希釈し、炭酸カリウム(4当量)をそれに加えた。混合物にヨウ化メチル(2当量)を加え、続いて、50℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(収率:68%)を得た。
6-ニトロインドリン(1当量)をアセトン(0.3M)で希釈し、炭酸カリウム(4当量)をそれに加えた。混合物にヨウ化メチル(2当量)を加え、続いて、50℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(収率:68%)を得た。
工程2)1-メチルインドリン-6-アミンの調製
工程2)で調製した化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物に溶解した。溶液に鉄粉末及び塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、表題化合物(収率:70%)を得た。
工程2)で調製した化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物に溶解した。溶液に鉄粉末及び塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、表題化合物(収率:70%)を得た。
工程3)N-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1-メチルインドリン-6-アミンの調製
工程3)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:61%)を得た。
工程3)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:61%)を得た。
工程4)5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
工程4)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:35%)を得た。[M+H]+=577。
工程4)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:35%)を得た。[M+H]+=577。
実施例273:5-クロロ-N2-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例272の工程4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=597。
実施例274:5-クロロ-N2-(2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例272の工程4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=581。
実施例275:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例272の工程4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=591。
実施例276:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルインドリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程1)5-ブロモ-6-ニトロインドリンの調製
5-ブロモインドリン(4.5g、22.7mmol)を硫酸(98%、20mL)に溶解し、硝酸カリウム(2.35g、23mmol)を0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を0~10℃で4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水にゆっくり加え、炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いてpH8に調整した。得られた固体を減圧下で濾過することによって回収し、さらに精製することなく次の反応に使用した。
5-ブロモインドリン(4.5g、22.7mmol)を硫酸(98%、20mL)に溶解し、硝酸カリウム(2.35g、23mmol)を0℃でそれにゆっくり加えた。混合物を0~10℃で4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水にゆっくり加え、炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いてpH8に調整した。得られた固体を減圧下で濾過することによって回収し、さらに精製することなく次の反応に使用した。
工程2)5-ブロモ-1-メチル-6-ニトロインドリンの調製
工程1)で調製した化合物(2.2g、9mmol)をアセトン(30mL)で希釈し、炭酸カリウム(5g、36mmol)をそれに加えた。混合物にヨウ化メチル(0.9mL、14.4mmol)を加え、続いて、50℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.57g、収率:68%)を得た。
工程1)で調製した化合物(2.2g、9mmol)をアセトン(30mL)で希釈し、炭酸カリウム(5g、36mmol)をそれに加えた。混合物にヨウ化メチル(0.9mL、14.4mmol)を加え、続いて、50℃で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.57g、収率:68%)を得た。
工程3)N-(1-メチル-6-ニトロインドリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程2)で調製した化合物(200mg、0.78mmol)、メタンスルホンアミド(220mg、3当量)、炭酸セシウム(1g、4当量)、キサントホス(90mg、0.2当量)、及びPd(OAc)2(20mg、0.1当量)をジオキサンで希釈し、10分間脱気し、100℃で24時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下でセライトを充填したフィルターを通して濾過し、酢酸エチル、蒸留水、及び飽和鹹水を用いて洗浄した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(88mg、収率:42%)を得た。
工程2)で調製した化合物(200mg、0.78mmol)、メタンスルホンアミド(220mg、3当量)、炭酸セシウム(1g、4当量)、キサントホス(90mg、0.2当量)、及びPd(OAc)2(20mg、0.1当量)をジオキサンで希釈し、10分間脱気し、100℃で24時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下でセライトを充填したフィルターを通して濾過し、酢酸エチル、蒸留水、及び飽和鹹水を用いて洗浄した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(88mg、収率:42%)を得た。
工程4)N-(6-アミノ-1-メチルインドリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程3)で調製した化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物に溶解した。溶液に鉄粉末及び塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、表題化合物(収率:61%)を得た。
工程3)で調製した化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物に溶解した。溶液に鉄粉末及び塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、表題化合物(収率:61%)を得た。
工程5)N-(6-((2,5-ジクロロ-4-イル)アミノ)-1-メチルインドリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程4)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:61%)を得た。
工程4)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:61%)を得た。
工程6)N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルインドリン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
工程5)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:35%)を得た。[M+H]+=670。
工程5)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:35%)を得た。[M+H]+=670。
実施例277:5-クロロ-N2-(2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(インドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
工程1)tert-ブチル6-ニトロインドール-1-カルボキシレートの調製
6-ニトロインドリン(1当量)をジクロロメタン(0.3M)で希釈し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2当量)及びDMAP(0.1当量)をそれに加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和鹹水を用いて洗浄し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をさらに精製することなく次の反応に使用した。
6-ニトロインドリン(1当量)をジクロロメタン(0.3M)で希釈し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2当量)及びDMAP(0.1当量)をそれに加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和鹹水を用いて洗浄し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をさらに精製することなく次の反応に使用した。
工程2)tert-ブチル6-アミノインドリン-1-カルボキシレートの調製
工程1)で調製した化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物に溶解した。溶液に鉄粉末及び塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、表題化合物(収率:75%)を得た。
工程1)で調製した化合物を、18:1:1の体積比のテトラヒドロフランとメタノールと水との混合物に溶解した。溶液に鉄粉末及び塩化アンモニウムを加え、続いて、85℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、濃縮して、表題化合物(収率:75%)を得た。
工程3)tert-ブチル6-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)インドリン-1-カルボキシレートの調製
工程2)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:65%)を得た。
工程2)で調製した化合物(1当量)をイソプロピルアルコール(0.3M)で希釈し、2,4,5-トリクロロピリミジン(2当量)及び炭酸水素ナトリウム(4当量)をそれに加えた。混合物を窒素雰囲気下、65℃で40時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを充填したフィルター上でジクロロメタンを用いて洗浄し、減圧下で濾過し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物で希釈し、蒸留水を用いて洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(40%テトラヒドロフラン/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(収率:65%)を得た。
工程4)5-クロロ-N2-(2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(インドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
工程5)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:35%)を得た。[M+H]+=567。
工程5)で調製した化合物(1当量)と、対応するアニリン(0.6当量)とを、1:1の体積比の酢酸(0.3M)と1.25M HCl/メタノール溶液との混合物に溶解し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、1:4の体積比のイソプロピルアルコールとクロロホルムとの混合物と、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とを用いて抽出した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題化合物(収率:35%)を得た。[M+H]+=567。
実施例278:5-クロロ-N2-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(インドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例277の工程4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=583。
実施例279:5-クロロ-N4-(インドリン-6-イル)-N2-(2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミンの調製
実施例277の工程4)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=549。
実施例280:N-(6-((2-((5-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=750。
実施例281:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例169の工程2)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=794。
実施例282:N-(6-((2-((5-ブロモ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=735。
実施例283:N-(6-((2-((5-ブロモ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミドの調製
実施例165の工程5)と同様に、表題化合物を調製した。[M+H]+=735。
本発明の式1によって表される新規化合物は、その目的に応じて様々な形態で製剤化され得る。以下では、本発明の式1によって表される化合物を活性成分として含有する製剤を調製するためのいくつかの方法が例示されるが、本発明はこれらに限定されない。
[製剤例]
製剤例1:錠剤(直接圧縮)
5.0mgの活性成分をふるい分けし、14.1mgのラクトース、0.8mgのクロスポビドンUSNF、及び0.1mgのステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮した。
製剤例1:錠剤(直接圧縮)
5.0mgの活性成分をふるい分けし、14.1mgのラクトース、0.8mgのクロスポビドンUSNF、及び0.1mgのステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮した。
製剤例2:錠剤(湿式造粒)
5.0mgの活性成分をふるい分けし、16.0mgのラクトース、及び4.0mgのデンプンと混合した。混合物に、0.3mgのポリソルベート80の純水溶液の適量を加えた。得られた混合物を霧化し、乾燥させ、ふるい分けし、2.7mgのコロイド状二酸化ケイ素及び2.0mgのステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮した。
5.0mgの活性成分をふるい分けし、16.0mgのラクトース、及び4.0mgのデンプンと混合した。混合物に、0.3mgのポリソルベート80の純水溶液の適量を加えた。得られた混合物を霧化し、乾燥させ、ふるい分けし、2.7mgのコロイド状二酸化ケイ素及び2.0mgのステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮した。
製剤例3:粉末及びカプセル
5.0mgの活性成分をふるい分けし、14.8mgのラクトース、10.0mgのポリビニルピロリドン及び0.2mgのステアリン酸マグネシウムと混合した。好適な装置を使用して、混合物を硬質No.5ゼラチンカプセルに充填した。
5.0mgの活性成分をふるい分けし、14.8mgのラクトース、10.0mgのポリビニルピロリドン及び0.2mgのステアリン酸マグネシウムと混合した。好適な装置を使用して、混合物を硬質No.5ゼラチンカプセルに充填した。
製剤例4:注射剤
100mgの活性成分、180mgのマンニトール、26mgのNa2HPO4・12H2O、及び2974mgの蒸留水を含有する注射剤を調製した。
100mgの活性成分、180mgのマンニトール、26mgのNa2HPO4・12H2O、及び2974mgの蒸留水を含有する注射剤を調製した。
[実験例]
実験例1.EGFRキナーゼに対する阻害活性の測定
この実験例では、実施例1~283で調製した化合物が、EGFR-wtを発現するBa/F3細胞、del19/T790M/C797S(EGFR-DTC)変異体を発現するBa/F3細胞、L858R/T790M/C797S(EGFR-LTC)変異体を発現するBa/F3細胞、del19/T790M(EGFR-DT)変異体を発現するBa/F3細胞、及びL858R/T790M(EGFR-LT)変異体を発現するBa/F3細胞の増殖を阻害する能力を有するかどうかについて決定した。
実験例1.EGFRキナーゼに対する阻害活性の測定
この実験例では、実施例1~283で調製した化合物が、EGFR-wtを発現するBa/F3細胞、del19/T790M/C797S(EGFR-DTC)変異体を発現するBa/F3細胞、L858R/T790M/C797S(EGFR-LTC)変異体を発現するBa/F3細胞、del19/T790M(EGFR-DT)変異体を発現するBa/F3細胞、及びL858R/T790M(EGFR-LT)変異体を発現するBa/F3細胞の増殖を阻害する能力を有するかどうかについて決定した。
親Ba/F3細胞株は、EGFR変異体が導入されていない細胞集団である。具体的には、各変異体を発現する細胞株100μlを96ウェルプレートに100,000細胞/mlの密度で播種した。2mMから開始して、各化合物の10ポイント、4倍連続希釈液を調製した。4時間後、0.5μlの化合物(0.5%DMSO)を加え、続いて、37℃及び5%CO2で72時間インキュベートした。インキュベーション後、Celltiter gloアッセイキット(Promega)を使用して生細胞数を測定し、化合物のGI50を決定した。用語「GI50」は、細胞の50%増殖阻害に必要な化合物のモル濃度(μM)を指す。結果を表1に要約する。
以上から明らかなように、EGFRタンパク質キナーゼに対するその阻害活性に起因して、本発明の式1によって表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩は、EGFRタンパク質キナーゼによって引き起こされる異常な細胞代謝及びグルコース代謝に起因する疾患、例えば、糖尿病及び肥満などの代謝疾患、並びに、子宮内膜がん、膀胱がん、胃がん、肺がん、肝がん、結腸直腸がん、小腸がん、膵がん、脳がん、骨がん、黒色腫、乳がん、硬化性腺疾患、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、腎がん、肉腫、前立腺がん、尿道がん、血液がん(白血病、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群など)、リンパ腫(ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫など)、及び線維腺腫からなる群から選択される腫瘍疾患のための予防剤及び治療剤として有用である。
Claims (18)
- 式10、式11、又は式12によって表されるピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、その水和物、及びその立体異性体から選択される化合物。
[式10]
式中、
R1は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、又はC1~C6アルコキシであり、
R2は、水素、ハロ、C1~C13アルキル、C3~C10シクリル、アミノ(-NR8R9)、又はニトロ(-N(O)2)であり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、C1~C13アルキル、C3~C10シクリル、スルフィド(-SR8)、スルホニル(-S(O)2R8)、又はホスホリル(-P(O)R8R9)であり、
R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロシクリル、-C(O)-(C1~C13アルキル)、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2R8)、スルフィド(-SR8)、スルホニル(-S(O)2R8)、又はホスホリル(-P(O)R8R9)であり、
X1、X2、及びX3は、それぞれ独立して、炭素又は窒素であり、
Aは、C1~C13アルキル、アミノ(-NR8R9)、C6~C10アリール、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロアリール、若しくはC3~C10ヘテロシクリルであるか、又はR6が結合している炭素原子と共に3~7員飽和環を形成し、該3~7員飽和環は、N、O、S、NH、C=N、C=O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-、及びSO2のうちの少なくとも1つを含んでいてもよく、また水素、C1~C13アルキル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノのうちの少なくとも1つによって置換されていてもよく、
Bは、C6~C10アリール、C3~C10シクリル、C3~C10ヘテロアリール、又はC3~C10ヘテロシクリルであり、
ただし、
X1及びX3がそれぞれ独立して窒素である場合、R2又はR7は存在せず、
前記C1~C6アルコキシ、前記C1~C13アルキル、又は前記C3~C10シクリルは、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C13アルキル、C1~C6アルコキシ、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2-)、スルフィド(-S-)、スルホニル(-S(O)2-)、ホスホリル(-P(O)R8R9)からなる群から選択される1又は複数の置換基を含み、
C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、及びC3~C10ヘテロシクリル、前記C6~C10アリール、前記C3~C10ヘテロアリール、又は前記C3~C10ヘテロシクリルは、水素、ヒドロキシル、ハロ、カルボニル(-(C=O)R8R9)、非置換の又はハロ若しくはC3~C10ヘテロシクリルによって置換されたC1~C3アルキル、非置換の又はハロ若しくはC3~C10ヘテロシクリルによって置換されたC1~C3アルコキシ、C6~C10フェノキシ、アミノ(-NR8R9)、ニトロ(-N(O)2)、アミド(-(C=O)NR8R9)、カルボキシル(-C(O)OH)、ニトリル(-CN)、ウレイド(-NR8(C=O)NR9-)、スルホンアミド(-NHS(O)2-)、スルフィド(-S-)、スルホニル(-S(O)2-)、ホスホリル(-P(O)R8R9)、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、及びC3~C10ヘテロシクリルからなる群から選択される1又は複数の置換基を含み、
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、又はC3~C10ヘテロシクリルであり、ただし、R8は、R9が結合している窒素原子又は炭素原子と共に3~7員飽和環を形成してもよく、該3~7員飽和環は、N、O、S、NH、C=N、C=O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-、及びSO2のうちの少なくとも1つを含んでいてもよく、また水素、C1~C13アルキル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノのうちの少なくとも1つによって置換されていてもよく、
前記C3~C10ヘテロアリール及び前記C3~C10ヘテロシクリルは、N、O、及びSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、
[式11]
式中、R1~R6、X1~X3、A、及びBは、式10において定義される通りであり、
[式12]
式中、R1~R7、X1~X3、A、及びBは、式10において定義される通りである。 - R1が、水素、ハロ、又はC1~C3アルキルであり、R2が、水素、C1~C3アルキル、又はアミノ(-NR8R9)であり、R3が、水素、C1~C3アルキル、スルフィド(-SR8)、又はスルホニル(-S(O)2R8)であり、R4が、水素又はC1~C3アルキルであり、R5が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1~C3アルキル、又はC1~C6アルコキシであり、R6が、水素、ハロ、又はC1~C3アルキルであり、R7が、水素又はC1~C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、アミノ(-NR8R9)、C3~C10ヘテロアリール、若しくはC3~C10ヘテロシクリルであるか、又はR6が結合している炭素原子と共に3~7員飽和環を形成し、該3~7員飽和環は、N、O、S、NH、C=N、C=O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-、及びSO2のうちの少なくとも1つを含んでいてもよく、また水素、C1~C13アルキル、C6~C10アリール、C3~C10ヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、及びシアノのうちの少なくとも1つによって置換されていてもよく、Bが、C6~C10アリール又はC3~C10ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1がハロであり、R2が、水素又はアミノ(-NR8R9)であり、R3が、水素、C1~C3アルキル、又はスルホニル(-S(O)2R8)であり、R4が水素であり、R5が、水素、ハロ、又はC1~C6アルコキシであり、R6が、水素、ハロ、又はC1~C3アルキルであり、R7が水素であり、Aが、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、及びイミダゾールからなる群から選択され、Bが、ベンゼン、チアゾール、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、フラン、ピリミジン、オキサゾール、ピロール、ピリジン、オキサジアゾール、トリアジン、チアジアゾール、イソオキサゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、Cl又はBrであり、R2が、水素又は-NH2であり、R3が、水素、-CH3、又は-S(O)2CH3であり、R4が水素であり、R5が、水素、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CF3であり、R6が、水素、Cl、Br、F、-CH3、又は-CF3であり、R7が水素であり、Aが、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、及びピロリジンからなる群から選択され、Bが、ベンゼン、ベンゾチアゾール、キノリン、及びキノキサリンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Aが、以下から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Bが、以下から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、Cl又はBrであり、R2が、水素又は-NH2であり、R3が、水素、-CH3、又は-S(O)2CH3であり、R4が水素であり、R5が、水素、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CF3であり、R6が、水素、Cl、Br、F、-CH3、又は-CF3であり、R7が水素であり、Aが、
からなる群から選択され、Bが、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が以下の化合物番号1~283からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
化合物番号1:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号2:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号3:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号4:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号5:N-(2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号6:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(1,1-ジオキシチオモルホリノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号7:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号8:N-(5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号9:N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号10:N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(メチルスルホンアミド)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号11:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルスルホンアミド;
化合物番号12:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミド)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号13:N-(2-((5-クロロ-2-((6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミド)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号14:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミド)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号15:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号16:N-(2-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号17:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号18:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(4-(2-ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号19:N-(2-((2-((6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号20:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号21:N-(2-((5-クロロ-((6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号22:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号23:N-(2-((5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号24:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミド)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号25:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号26:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号27:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号28:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号29:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号30:N-(2-((5-ブロモ-2-((6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号31:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号32:N-(2-((5-ブロモ-2-((6-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号33:N-(2-((5-ブロモ-2-((6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号34:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号35:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号36:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号37:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-(1-メチル-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号38:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号39:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号40:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号41:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号42:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号43:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号44:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号45:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号46:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号47:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号48:5-クロロ-N2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号49:5-クロロ-N2-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-N4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号50:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号51:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号52:2-((5-クロロ-2-((6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号53:2-((5-クロロ-2-((6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号54:2-((5-クロロ-2-((6-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号55:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号56:2-((5-クロロ-2-((6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号57:2-((5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号58:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号59:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号60:2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号61:2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミド;
化合物番号62:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号63:5-クロロ-N2-(3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(2-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号64:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N4-(2-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号65:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号66:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号67:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号68:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号69:N-(2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号70:N-(2-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号71:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号72:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号73:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号74:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号75:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号76:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号77:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
化合物番号78:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルアセトアミド;
化合物番号79:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-メチルアセトアミド;
化合物番号80:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号81:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号82:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号83:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号84:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号85:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号86:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号87:N-(2-((5-ブロモ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号88:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号89:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホニルアミド;
化合物番号90:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号91:N-(2-((5-ブロモ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号92:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号93:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号94:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号95:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号96:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号97:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号98:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号99:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号100:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニルメタンスルホンアミド;
化合物番号101:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号102:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号103:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号104:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((4-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号105:N-(4,5-ジクロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(メチル(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号106:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号107:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号108:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メトキシ-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号109:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号110:N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号111:N-(5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号112:N-(5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号113:N-(5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号114:N-(5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号115:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号116:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号117:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号118:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メトキシピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号119:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号120:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号121:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号122:(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号123:(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号124:(6-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号125:(6-((5-クロロ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号126:(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号127:(6-((5-クロロ-2-((6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号128:(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号129:4-(5-((5-クロロ-4-((5-(ジメチルホスホリル)キノキサリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-6-メトキシピリジン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド;
化合物番号130:(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号131:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号132:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号133:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号134:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号135:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-6-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号136:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号137:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号138:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号139:N-(2-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号140:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号141:N-(2-((6-アミノ-5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号142:((2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン;
化合物番号143:((2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン;
化合物番号144:((2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン;
化合物番号145:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(1-メチルアゼパン-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号146:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号147:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号148:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号149:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号150:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号151:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号152:N-(4-クロロ-2-((6-クロロ-3-((-2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号153:(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号154:(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号155:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号156:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号157:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号158:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号159:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号160:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号161:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号162:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号163:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号164:N-(2-((6-クロロ-3-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1,2,4-トリアジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号165:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号166:5-クロロ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号167:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号168:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号169:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号170:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号171:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号172:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号173:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号174:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号175:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号176:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号177:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号178:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号179:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号180:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号181:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号182:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号183:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号184:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号185:5-クロロ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N2-(2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号186:5-クロロ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N2-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号187:5-ブロモ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号188:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号189:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号190:(6-((5-クロロ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号191:N-(2-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号192:(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号193:(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号194:(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)キノキサリン-5-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
化合物番号195:5-ブロモ-N4-(5-クロロ-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N2-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号196:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号197:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号198:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号199:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号200:N-(2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号201:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号202:N-(2-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号203:N-(2-((5-クロロ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号204:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号205:N-(6-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号206:N-(6-((5-クロロ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号207:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号208:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号209:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号210:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号211:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号212:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号213:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号214:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号215:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号216:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号217:N-(6-((5-ブロモ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号218:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号219:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号220:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号221:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号222:N-(6-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号223:N-(6-((5-クロロ-2-((2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号224:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号225:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号226:N-(4-クロロ-2-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号227:N-(2-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号228:N-(2-((5-ブロモ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号229:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号230:N-(2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号231:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号232:N-(2-((5-クロロ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号233:N-(2-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号234:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号235:N-(2-((5-クロロ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号236:N-(2-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号237:N-(2-((5-クロロ-2-((5-クロロ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
化合物番号238:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号239:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号240:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号241:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号242:N-(6-((5-クロロ-2-((5-フルオロ-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号243:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号244:N-(6-((5-ブロモ-2-((3-フルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号245:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号246:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホニルアミド;
化合物番号247:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)キノリン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号248:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号249:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号250:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号251:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号252:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号253:N-(6-((5-ブロモ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号254:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-エチル-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号255:N-(6-((5-ブロモ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号256:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号257:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号258:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号259:N-(6-((5-クロロ-2-((2,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号260:N-(2-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号261:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号262:N-(6-((5-ブロモ-2-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号263:N-(6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号264:N-(6-((5-クロロ-2-((5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号265:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号266:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号267:N-(6-((5-クロロ-2-((4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシ-5-メチルフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
化合物番号268:N-(6-((5-クロロ-2-((2,5-ジフルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号269:N-(5-((5-ブロモ-2-((2,5-ジフルオロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号270:N-(6-((2-((5-ブロモ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号271:N-(6-((2-((5-ブロモ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号272:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号273:5-クロロ-N2-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号274:5-クロロ-N2-(2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号275:5-クロロ-N2-(2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(1-メチルインドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号276:N-(6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルインドリン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号277:5-クロロ-N2-(2-クロロ-5-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(インドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号278:5-クロロ-N2-(5-クロロ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N4-(インドリン-6-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号279:5-クロロ-N4-(インドリン-6-イル)-N2-(2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2,4-ジアミン;
化合物番号280:N-(6-((2-((5-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号281:N-(6-((5-ブロモ-2-((5-ブロモ-4-(3-(ジメチルアミノ)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;
化合物番号282:N-(6-((2-((5-ブロモ-2-メトキシ-4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド;及び
化合物番号283:N-(6-((2-((5-ブロモ-4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタンスルホンアミド。 - 前記薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される有機酸又は無機酸の塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1~請求項10のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む、がんを予防、改善、又は治療するための医薬組成物。
- 前記がんが、EGFR変異によって引き起こされる、請求項11に記載の医薬組成物。
- EGFR変異を有する患者に適用される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、神経膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、肺がん、未分化大細胞リンパ腫、消化管間質腫瘍、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、肝がん、胃がん、甲状腺がん、頭頸部がん、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記がんが肺がんである、請求項14に記載の医薬組成物。
- EGFR関連変異としてのエクソン19欠失/T790M/C797S三重変異、又はL858R/T790M/C797S三重変異を有する患者に投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- EGFR関連変異としてのエクソン19欠失/T790M二重変異、又はL858R/T790M二重変異を有する患者に投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- EGFR関連変異としてのエクソン19欠失変異又はL858R変異を有する患者に投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
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