ES2274526T3 - Pirido(2,3-d)pirimidinas para inhibir la proliferacion celular mediada por tirosinaquinasa. - Google Patents

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ES2274526T3 ES96913175T ES96913175T ES2274526T3 ES 2274526 T3 ES2274526 T3 ES 2274526T3 ES 96913175 T ES96913175 T ES 96913175T ES 96913175 T ES96913175 T ES 96913175T ES 2274526 T3 ES2274526 T3 ES 2274526T3
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Diane Harris Boschelli
Annette Marian Doherty
James Marino Hamby
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Abstract

SE DESCUBREN 6 7 ONAS Y 7 EIN TIROSIN QUINASAS, Y SON DE ESTE MODO UTILES EN EL TRATAMIENTO DE LA PROLIFERACION CELULAR MEDIADA POR ELLAS. LOS COMPUESTOS SON ESPECIALMENTE UTILES EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, ATEROSCLEROSIS, RESTENOSIS Y PSORIASIS.

Description

Pirido[2,3-d]pirimidinas para inhibir la proliferación celular mediada por tirosinaquinasa.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a la inhibición de la proteína quinasa tirosina (PTK) mediante proliferación celular. Más específicamente, esta invención se refiere a la pirido-[2,3-d]pirimidina y su uso en la inhibición de proliferación celular y la actividad enzimática de la proteína quinasa tirosina.
Antecedentes de la invención
Muchos estados de enfermedad se caracterizan por la proliferación incontrolada y la diferenciación de las células. Estos estados de enfermedad abarcan una variedad de tipos de célula y enfermedades tales como, cáncer, aterosclerosis y restenosis. La estimulación del factor de crecimiento, autofosforilación y la fosforilación de los sustratos de proteína intracelular son sucesos biológicos importantes en los patomecanismos de las enfermedades proliferativas.
En células normales, la fosforilación de residuos de tirosina en sustratos de proteína sirve una función crítica en la ruta de señalización del crecimiento intracelular iniciado mediante los receptores de factor de crecimiento extracelular estimulado. Por ejemplo, la asociación de los factores de crecimiento tales como Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), Factor de crecimiento fibroblasto (FGF) y Factor de crecimiento epidérmico (EGF) con sus respectivos receptores extracelulares activados de tirosina quinasa enzima intracelular dominios de estos receptores, de ese modo el catalizador la fosforilación o de sustratos intracelulares o los receptores de los mismos.
Por ejemplo, el receptor EGF tiene como sus dos ligandos más importantes el EGF y el Factor de Crecimiento de Transformación \alpha (TGF\alpha). Los receptores aparecen para tener solamente las funciones menores en los humanos adultos normales, pero se implican en los procesos de la enfermedad de una gran porción de todos los cánceres, especialmente el cáncer de colon y de pecho. Los receptores Erb-B2 y Erb-B3 relacionados estrechamente tienen una familia de Heregulinas como sus mayores ligandos y la sobreexpresión del receptor y la mutación se ha demostrado inequívocamente como el factor de mayor riesgo en un mal pronóstico de cáncer de pecho.
La proliferación y migración directa de las células de músculo liso vascular (VSMC) son componentes importantes en dichos procedimientos como la remodelación vascular, restenosis y aterosclerosis. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas se ha identificado como uno de los más potentes quimioactivos y mitógenos USMC endógenos. Se han observado receptores PDGF y cadenas de expresión PDGF-A y B de mARN vascular elevado en ratas heridas en el globo de las arterias carótida (J. Cell. Biol., 111:2149-2158 (1990)). En este modelo de herida, la infusión de PDGF también mucho el espesor intimal y la migración del USMC (J. Clin. Invest., 89:507-511 (1992)). Además, los anticuerpos neutralizantes de PDGF reducen significativamente el espesor intimal seguido de la lesión de balón (Science, 253:1129-1132 (1991)). Inhibidores de la quinasa tirosina del receptor de tirfostina que bloquean la señal de transducción del camino de PDGF se ha mostrado para inhibir el receptor estimulado de PDFG de la fosforilación de la quinasa tirosina en vivo en la rata de modelo herida de manguito (Drug Develop, Res., 29:158-166 (1993)).
Ambos factores de crecimiento fibroblasto ácido (aFGF) y factor de crecimiento fibroblasto básico (bFGF) tienen muchas actividades biológicas, incluyendo la capacidad de promover la proliferación y diferenciación celular. La evidencia directa en el soporte de FGF desarrollado en VSM C se ha informado en Lindner and Reidy (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3739-3743(1991)), quien demuestra que la inyección sistemática de un anticuerpo neutralizante en contra de un previo bFGF a un balón de angioplastia de arterias carótida de ratas inhibidas de proliferación SMC medial de lesión inducida mayor que el 80% cuando se midió dos días después de la lesión. Es probable que la liberación de bFGF de las células dañadas esté actuando en una paracrina de manera que induce el crecimiento de USMC. Recientemente, Lindner y Reidy (Cir. Res., 73:589-595 (1993)) demostraron un incremento de la expresión de ambos mARN para bFGF y FGFR-1 en la replicación VSMCs y endotelio en una superficie de las preparaciones de las arterias de carótida de ratas de lesión con balón. Los datos proporcionan la evidencia que en las arterias lesionadas el sistema ligando/receptor de bFGF y FGFR-1 puede involucrarse en la respuesta proliferativa continuada de VSMCs llevando a la formación de neointima.
Buchdunger y col., Proc. Natl. Acad. Sci., Vol.92, March 1995, 2558-2562, describe la inhibición de la señal PDGF de la ruta de traducción ambos in Vitro e in vivo mediante un receptor PDGF del inhibidor de la proteína tirosina quinasa. El compuesto mostró actividad antitumor en modelos de tumor usando líneas de células astrocitoma.
Así, el EGF, PDGF, FGF y otros factores de crecimiento juegan un papel crucial en los patomecanismos de las enfermedades de la proliferación celular tal como el cáncer, aterosclerosis y restenosis. En la asociación con sus receptores respectivos, estos factores de crecimiento estimulan la actividad de la tirosina quinasa como uno de los evantos de bioquímica iniciales que lleva a la síntesis del ADN y a la división celular. De ese modo se entiende que los compuestos que inhiben la proteína tirosina quinasa asociada con el factor de crecimiento de la ruta de la señal de traducción son agentes útiles para el tratamiento de las enfermedades proliferativas celulares. Ahora se ha descubriendo que cierto pirido[2,3-d]-pirimidinas inhibe la proteína tirosina quinasas y son útiles en tratar y prevenir la aterosclerosis, restenosis y cáncer.
Se conocen varios pirido[2,3-d]pirimidinas. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos 3,534,039 describe unas series de compuestos de 2,7-diamino-6-arilpirido[2,3-d]pirimidina como agentes diuréticos; la patente de Estados Unidos 3,639,401 describe unas series de compuestos de 6-aril-2,7-bis[(trialquilsilil)amino]-pirido[2,3-d]pirimidina como agentes diuréticos; la patente de Estados Unidos 4,271,164 describe unas series de 6-sustituido-arilpirido[2,3-d]pirimidin-7-aminas y derivados como agentes antihipertensivos; el documento de la aplicación publicada europea 0 537463 A2 describe unas series de sustituido-pirido[2,3-d]pirimidinas útiles como herbicidas. Ninguno de las referencias precedentes enseña los compuestos de esta invención o sugiere que dichos compuesto sean útiles para tratar la aterosclerosis, restenosis, psoriasis y cáncer.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona compuestos caracterizados como pirido[2,3-d]pirimidinas que son útiles en la inhibición de la proteína quinasas tirosina y así son efectivas en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares de aterosclerosis, restenosis, psoriasis y cáncer. La invención se dirige más particularmente a compuestos definidos por la Fórmula I
1
en el que
X es NH, N-Acilo, O o S;
R_{1} es NR_{3}R_{4}, S(O)_{0, \ 1 \ ó \ 2}-R_{3}, o OR_{3}; R_{3}, y R_{4} independientemente son hidrógeno, (CH_{2)n}Ph donde Ph es fenilo o fenilo sustituido en el que el fenilo se sustituye por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halo, alquilo, alcoxi, tio, tioalquilo, hidroxilo, alcanoilo, -CN, -NO_{2}, -COOR_{8}, -CF_{3}, alcanoliloxilo, o amino de la fórmula -NR_{5}R_{6} y n es 0, 1, 2 ó 3, heteroaromático, cicloalquilo, alcanoilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} y alquinilo C_{2}-C_{6}, donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se pueden sustituir por NR_{5}R_{6}, fenilo, fenilo sustituido, tal como se definió anteriormente tioalquilo, alquiloxilo, hidroxilo, carboxilo, halógeno, -cicloalquilo y donde R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{n}Ph donde Ph es fenilo o fenilo sustituido tal como se definió anteriormente y n es 0, 1, 2 ó 3, cicloalquilo, heteroaromático y R_{5} y R_{6} tomados juntos con el nitrógeno en el cual pueden adjuntarse para completar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
R_{2} es (CH_{2})_{n}Ph donde Ph es fenilo o fenilo sustituido tal como se definió anteriormente y n es 0, 1, 2 ó 3, heteroaromático, cicloalquilo, alcanoilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} y alquinilo C_{2}-C_{6}, donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se pueden sustituir por NR_{5}R_{6}, fenilo, fenilo sustituido, tal como se definió anteriormente tioalquilo, alquiloxilo, hidroxilo, carboxilo, halógeno, -cicloalquilo y donde R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{n}Ph donde Ph es fenilo o fenilo sustituido tal como se definió anteriormente y n es 0, 1, 2 ó 3, cicloalquilo, heteroaromático y R_{5} y R_{6} tomados juntos con el nitrógeno en el están unidos pueden completar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
R_{4} puede ser adicionalmente -C(=O)R_{3}, -C(=O)OR_{3}, -SO_{2}R_{3}, -SO_{2}NR_{5}R_{6}, -C(=O)NR_{5}R_{6}, -C(=S)NR_{5}R_{6}, -C(=NH)NR_{3}, -C(=NH)NR_{5}R_{6} y R_{3} y R_{4} pueden tomarse junto con el nitrógeno en el cual están unidos pueden completar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del nitrógeno, oxígeno y azufre;
Ar es fenilo, fenilo sustituido tal como se describió anteriormente, o heteroaromático;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y con la condición de que el compuesto no sea:
N-[6-(2,6-dicloro-fenil)-2-8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-ilidina]acetamida y 6-(2,6-diclorofenil)-2,8 dimetilpirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-ona.
Los compuestos preferidos que tienen la fórmula anterior en la que Ar es fenilo o fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados a partir del alquilo C_{1}-C_{6} y halo, especialmente halo tal como cloro o bromo.
Además son compuestos preferidos aquellos en los que R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{n}Ph tal como fenilo y bencilo o cicloalquilo C_{3}-C_{6} tal como ciclopropilo.
Un grupo preferido especialmente de compuestos que tienen la fórmula anterior en el que X es O.
Otro grupo preferido de compuestos son aquellos en los que X es NH. Estos son iminas y son especialmente útiles como intermedios destacados para compuestos donde X es O.
Además los compuestos preferidos que tienen la fórmula anterior en el que R_{1} es NH_{2} o NHR_{3}, donde R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con NR_{5}R_{6}.
Un grupo especialmente preferido de los compuestos de la invención tiene la fórmula
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2 
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en el que R_{1} es NR_{3}R_{4}, OR_{3} o SR_{3}, donde R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y R_{4} es hidrógeno o alcanolilo C_{1}-C_{6}; R_{D} es alquilo C_{1}-C_{6} y R_{7} y R_{8} independientemente son alquilo C_{1}-C_{6} o halo, especialmente cloro, flúor, o bromo. Los grupos alquilo preferidos son sustituidos con NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} son hidrógeno o alquilo, o junto con el nitrógeno en el cual se adjunta completo un anillo cíclico que tiene dos heteroátomos, por ejemplo
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3 
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donde R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{n}Ph.
Otro grupo preferido de compuestos tiene la fórmula
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4 
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donde R_{1}, R_{2}, R_{7} y R_{8} son como se definió anteriormente.
\newpage
Otro grupo preferido de compuestos tienen la fórmula
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5 
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donde R_{1}, R_{2}, R_{7} y R_{8} son como se definió anteriormente
Se podría apreciar que cuando R_{2} es hidrógeno, los compuestos pueden existir en la forma tautomérica como sigue
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6 
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Los compuestos más preferidos de la invención tienen la fórmula
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7 
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donde R_{2}, R_{7}, R_{8} y Ar son como se definió anteriormente.
Idealmente, R_{2} es alquilo tal como metilo o etilo y R_{7} y R_{8} son halo tal como cloro o bromo. El grupo Ar más preferido es fenilo, idealmente fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados a partir halo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} y alquilo sustituido C_{1}-C_{6} con hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino C_{1}-C_{6} y di-alquilamino C_{1}-C_{6}. Un grupo preferido especialmente de dichos compuestos tiene la fórmula
8
donde R_{10} es fenilo, cloro, bromo, metilo, metoxi, hidroxilo, hidroximetilo, 2-dietilaminoetoxi, metoxicarbonilmetilo, carboxi, carboximetilo etoxicarbonilo, 2-carboxietilo o 2-etoxicarboniletilo.
Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I junto con un transporte, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente del mismo.
Los compuestos dentro del escape de la presente invención tienen una afinidad especifica hacia uno o más de los sitios del sustrato de los campos de la quinasa tirosina de EGF y otra familia de receptores de EGF tales como erb B2, 3 y 4; FGFs, PDGF, V-src y C-src. Los compuestos dentro del escape de la presente invención tienen efectivamente inhibido la autofosforilación del PDGF del receptor y se inhibe la proliferación y migración de la célula el músculo liso vascular.
Según los inhibidores de las quinasas de proteína, los compuestos de la invención instantánea son útiles en el control de los trastornos proliferativos incluyendo leucemia, cáncer, psoriasis, proliferación del músculo liso vascular asociado con aterosclerosis y estenosis vascular postoperatoria y restenosis en mamíferos.
Una realización adicional de esta invención es un uso para la fabricación de las composiciones para tratar sujetos que sufren enfermedades causadas a partir de la proliferación del músculo liso vascular. El uso supone la inhibición de la proliferación del músculo liso vascular y/o la migración por administración en una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad de tratamiento.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden existir en las formas no solvatadas tan bien como formas solvatadas, incluyendo la forma hidratada. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalente para las formas no solvatadas y tienen la intención de englobarse dentro del escape de la presente invención.
En los compuestos de Fórmula I, el término "alquilo C_{1}-C_{6}" significa un radical hidrocarbono lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
"Halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Alquenilo C_{1}-C_{6}" significa radicales hidrocarbono lineal o ramificado que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un doble enlace e incluye etenilo, 3-buten-1-il, 2-etenilbutilo, 3-hexen-1-il y similares. Grupos alquinilo C_{2}-C_{6} típicos incluyen propinilo, 2-butin-1-il, 3-pentin-1-il y similares.
"Cicloalquilo C_{3}-C_{6}" significa un grupo hidrocarbilo ciclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
"Alcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a los grupos alquilo mencionados anteriormente unidos a oxigeno, ejemplos de los cuales incluye metoxi, etoxi, isopropoxi, tercbutoxi y similares.
Grupos "Alcanoil C_{1}-C_{6}" son alquilos ligados a un carbonilo, es decir,
C_{1} --- C_{5} alquilo 
\uelm{C}{\uelm{\para}{O}}
---.
Dichos grupos incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo y isobutirilo.
"Acilo" significa un grupo alquilo o arilo (Ar) unido a un grupo carbonilo
(--- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{O}}
---).
Por ejemplo, el acilo incluye un alcanoilo C_{1}-C_{6}, incluyendo alcanoilo sustituido, en el que la porción de alquilo puede sustituirse por NR_{5}R_{6} o un grupo heterocíclico o carboxílico.
Grupos acilo típicos incluyen acetilo, benzoilo y similares.
Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo descritos anteriormente pueden ser sustituidos. Los grupos sustituyentes que pueden ser parte del grupo alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo son NR_{5}R_{6}, fenil, fenil sustituido, tioalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, halo, cicloalquilo y un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxigeno y azufre. "Nitrógeno sustituido" significa nitrógeno relacionado con alquilo C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{n}Ph.
Ejemplos de grupos alquilo así sustituidos incluyen 2-aminoetilo, 2-dietilaminoetilo, 2-dimetilaminopropilo, etoxicarbonilmetilo, 3-fenilbutilo, metilsulfanilmetilo, metoximetilo, 3-hidroxipentilo, 2-carboxibutilo, 4-clorobutilo, 3-ciclopropilpropilo, 3-morfolinopropilo, piperazinilmetilo y 2-(4-metilpiperacinil)etil.
Ejemplos de grupos alquenilo así sustituidos incluyen 2-dietilaminoetenilo, 3-amino-2-butenilo, 3-(1-piperacinil)-1-propenilo, 3-hidroxi-1-propenil, 2-(1-s-triazinil)etenil, 3-fenil-3-pentenil y similares.
Ejemplos de grupos alquinilos sustituidos incluyen 2-metoxietinilo, 2-etilsulfanietilnilo, 4-(1-piperazinil)-3-(buti-
nilo), 3-fenil-5-hexinilo, 3-dietilamino-3-butinilo, 4-cloro-3-butinilo, 4-ciclobutinil-4-hexinilo y similares.
Grupos alcoxi sustituidos típicos incluyen aminometoxi, trifulorometoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-etoxi-carboniletoxi, 3-hidroxipropoxi, 6-carboxihexiloxi y similiares.
Además, ejemplos de grupos sustituidos alquilo, alquenilo y alquinilo incluyen dimetilaminometilo, carboximetilo, 4-dietilamino-3-buten-1-il, 5-etilmetilamino-3-pentin-1-il, 4-morfolinobutilo, 4-tetrahidropiridinilbutil-3-imidazolidin-1-ilpropil, 4-tetrahidrotiazol-3-il-butil, fenilmetil, 3-clorofenilmetil y similares.
El término "Ar" se refiere a grupos aromáticos y heteroaromáticos sustituidos y no sustituidos. Los grupos heteroaromáticos tienen de 4 a 9 anillos de átomos, a partir de uno a cuatro de los cuales se seleccionan a partir de O, S y N. Los grupos preferidos tienen 1 ó 2 heteroátomos en un anillo aromático de 5 o 6 miembros. Se incluyen sistemas de anillo de mono y biciclo. Grupos Ar típicos incluyen el fenilo, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, piridilo, 3-metilpiridilo, benzotienilo, 2,4,6-tribromofenilo, 4-etil-benzotienilo, furanilo, 3,4-dietilfuranilo, naftilo, 4,7-dicloronaftilo y similares.
Grupos Ar preferidos son fenilo y fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionado a partir de halo, alilo, alcoxi, tio, tioalquilo, hidroxi, alcanoilo, -CN, -NO_{2}, -COOR_{8}, -CF_{3}, alcanoiloxi o amino de la fórmula -NR_{5}R_{6}. Los grupos alquilo y alcoxi se pueden sustituir tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, grupos típicos son carboxialquilo, es decir,
C_{1} 
\delm{-}{\delm{\para}{COOH}}
C_{6} alquilo.
alcoxicarbonilaquilo
C_{1} 
\delm{-}{\delm{\para}{COO alquilo }}
C_{6} alquilo.
hidroxialquilo y hidroxialcoxi, (O)_{0} o
_{1} - C_{1} 
\delm{-}{\delm{\para}{OH}}
C_{6} - alquilo.
y alcoxialquilo, es decir
C_{1} 
\delm{-}{\delm{\para}{O alquilo}}
C_{6} alquilo.
Se prefiere más el fenil disustituido y se prefiere especialmente el fenil 2,6-disustituido.
Los grupos fenil sustituido Ar típicos así preferidos incluyen 2-aminofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 2-n-hexil-3-fluorfenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 4-(3-aminopropoxi)fenil-, 2,6-difulorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 4-(dietilaaiinoetoxi)fenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,6-dinitrofenilo, 2,6-di-(trifuorometilo)fenilo, 3-(dimetilaminoetilo)fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,6-dibromo-4-metilfenilo y similares.
En una realización preferida, R_{1} en la Fórmula I es un grupo NR_{3}R_{4}, donde R_{3} y R_{4} independientemente son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con el grupo NR_{5}R_{6} y donde R_{3} es hidrógeno y R_{4} es alcanoilo C_{1}-C_{5} o alcanoilo sustituido con COOH. Ejemplos de dichos grupos NR_{3}R_{4} incluyen amino, metilamino, di-isopropilamino, acetil amino, propionil amino, 3-aminopropil amino, 3-etilaminobutil amino, 3-di-n-propilamino-propil amino, 4-dietilaminobutil amino y 3-carboxipropionil amino. R_{3} y R_{4} se toman juntos con el nitrógeno el cual se adjunta para completar un anillo, el cual puede contener 2 ó más heteroátomos, preferiblemente nitrógeno. Ejemplos de tales grupos cíclicos NR_{3}R_{4} incluyen pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-bencilpiperacinilo, pirdinilo, piperidinilo, pirazinilo, morfolinilo y similares. R_{3} y R_{4} pueden adicionalmente completar un anillo cíclico que se sustituye con 1 o 2 grupos oxo. Por ejemplo, cuando R_{3} es hidrógeno y R_{4} es alcanoilo (es decir,
C_{1} - C_{5} - alquilo 
\uelm{C}{\uelm{\para}{O}}
) en el cual el alquilo lleva un sustituyente tal como carboxi o halo, tales grupos se pueden ciclar para formar cetonas cíclicas. Grupos típicos incluyen 2-ceto-pirrolidinilo y 1-pirrolidinilo-2,5-diona. Tal como se apuntó anteriormente, un grupo preferido de compuestos son aquellos en los que R_{3} es hidrógeno y R_{4} es arilo, especialmente fenilo y fenilo sustituido con grupos tales como aminoalquilo y aminoalcoxi, por ejemplo, dimetilaminoetilo y dimetilaminoetoxi.
Los compuestos de Fórmula I son capaces de formar además ambas sales de ácido y base farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, fosforoso y similares, tan bien como sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos fenil sustituido alcanoico, ácido hidroxi alcanoico, ácidos alcanodioico, ácidos aromáticos, ácido sulfónico aromático y alifático, etc. Tales sales de esta manera incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S.M., y col., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 66:1-19(1997))
Las sales de adición ácida de los compuestos básicos se preparan por contacto de la forma de la base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la forma convencional. La forma de la base libre se puede regenerar por contacto de la forma de sal con una base y aislando la base libre en la forma convencional. Las formas de la base libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero a parte de eso las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para propósitos de la presente invención.
Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptable se formaron con metales o aminas, tales como álcali y metales de tierra alcalina o aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloro-procaina, cloro, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaina (véase, por ejemplo, Berge S.M., y col., "Pharmaceutical Salts" J, of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977)).
Las sales de adición básica de compuestos ácidos (por ejemplo cuando R_{3} es un grupo alquil carboxilo tal como carboximetilo o 3-carboxibutilo) se prepararon por contacto de la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal en la forma convencional. La forma ácida libre se puede regenerar por contacto de la forma de la sal con un ácido y se aísla de la forma libre del ácido de la forma convencional. Las formas ácida libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero a parte de eso las sales son equivalentes a su respectivo ácido libre para propósitos de la presente invención.
Mientras las formas de la invención aquí descritas constituyan en el presente realizaciones preferidas, muchas otras son posibles. Aquí no se vuelve hacer mención de todas las formas o ramificaciones equivalentes posibles de la invención.
Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar de acuerdo a la síntesis resumida en los esquemas I-VII. Aunque estos esquemas a menudo indican estructuras exactas, los procedimientos se aplican ampliamente a compuestos análogos de Fórmula I, dando una consideración adecuada a la protección y desprotección de los grupos funcionales reactivos por procedimientos estándar a la técnica de la química orgánica. Por ejemplo, grupos hidroxilo, para prevenir reacciones secundarias indeseadas, generalmente necesitan convertirse en éteres o ésteres durante las reacciones químicas a otros sitios en la molécula. El grupo protector hidroxilo realmente se elimina para proporcionar el grupo hidroxilo libre. Los grupos amino y grupos ácido carboxílico son derivados de modo parecido para protegerlos contra las reacciones secundarias indeseadas. Los grupos protectores típicos y procedimientos para atacar y separarlos, se describieron completamente por Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, (2nd Ed; 1991), and McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York,
1973.
El esquema I describe un procedimiento típico para preparar las pirido[2,3-d]piridin-7(8H)-onas y las 7-(8H)-imidas de la invención, los compuestos de Fórmula I en el que X es O o NH. La síntesis empieza por reacción de un cianoacetato tal como etil etoximetilenecianoacetato con un tiopseudourea tal como sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea para proporcionar el 5-ciano-4-hidroxi-2-(metilsulfanil)pirimidina. Esta reacción se describe más completamente en Helv. Chim. Acta., 42;763-772(1959). El 4-hidroxipirimidina reacciona después con un agente halogenado tal como oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo para proporcionar un 4-halo pirimidina, por ejemplo, 5-ciano-4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidina. La halo piridina después reacciona con una amina R_{2}NH_{2} para proporcionar un 5-ciano-4-sustituido amino-2-(metilsulfanil)pirimidina. La amina utilizada puede tener R_{2} que sea el grupo deseado en el producto final de la Fórmula I, por ejemplo, alquilo tal como metilo, o R_{2} puede ser un grupo que puede ser eliminado más tarde, por ejemplo, bencilo o similar, para generar los compuestos de la Fórmula I en el que R_{2} es hidrógeno. Los compuestos donde R_{2} es hidrógeno se pueden alquilar o acilar por procedimientos
estándar.
La reacción entre la halopirimidina y al amina R_{2}NH_{2} normalmente se llevan a cabo por mezcla de cantidades equimolares de la halopirimidina y la amina en un solvente orgánico no reactivo tal como tolueno, xileno, cloruro de metileno, o similares, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 150ºC. Si se desea se pueden utilizar los excesos de amina. La 4-aminopirimidina que se produce reacciona después con hidracina o una hidracina sustituida para desplazar el grupo 2-metilsulfanilo para proporcionar una 2-hidracino-4-sustituido amino-5-ciano-pirimidina. La hidrazino-pirimidina reacciona con nitrito de sodio en ácido mineral acuoso para efectuar la diazotización del grupo hidracina para proporcionar un 2-azido-4-(amino sustituido)-5-ciano-pirimidina. La reacción de este compuesto con una agente reductor tal como Raney Nickell efectua la hidrogenación de los dos el grupo ciano y el grupo azido para proporcionar un 2-amino-4-(amino sustituido)-5-pirimidincarboxaldehido.
El 4-(amino sustituido)-5-pirimidina carboxaldehidos se pueden preparar alternativamente mediante el comienzo con un éster de ácido 4-halo-5-pirimidincarboxílico disponible comercialmente. Por ejemplo, éster etilo de ácido 2-metilsulfanil-4-cloro-5-pirimidincarboxílico (disponible en Aldrixh Co.) puede reaccionar con una amina R_{2}NH_{2}, tal como metilamina, bencilamina, o similares, para sustituir el grupo 4-cloro y proporcionar el correspondiente éster etilo del ácido 2-metilsulfanil-4-(amino sustituido)-5-pirimidincarboxilico. El grupo éster se reduce a un alcohol, por ejemplo por reacción con hidruro de aluminio litio en tetrahidrofurano y entonces el grupo alcohol se oxida a un aldehido por reacción con un oxidante tal como dicromato de sodio, óxido de manganeso II o similares, para dar el correspondiente 2-metilsulfanil-4-(amino sustituido)-5-pirimidincarboxaldehido. El grupo 2-metil sulfanilo se sustituye con hidracina y el grupo hidracina se diazotiza y posteriormente se reduce según se describe anteriormente para proporcionar el 2-amino-4-(amino sustituido)-5-pirimidincarboxaldehido deseado.
El pirimidincarboxaldehido después reacciona con un arilacetonitrilo en presencia de una base y un solvente tal como xileno, 2-etoxietanol, dioxano, o similar, como se muestra en el Esquema I. Normalmente las bases que se puede utilizar incluyen hidruro de sodio, metóxido de sodio, metal sodio, carbonato de potasio y similar. El carboxaldehido de pirimidina y arilacetonitrilo se utiliza normalmente en cantidades aproximadamente equimolares. Los arilacetonitrilos típicos que se pueden emplear incluyen fenilacetonitrilo, 2,6-diclorofenilacetonitrilo, 2,6-dimetilfenilacetonitrilo, o-tolilacetonitrilo, piridilacetonitrilo, furanilacetonitrilo, naftilacetonitrilo y similares. Normalmente la reacción se lleva a cabo en un solvente no reactivo tal como metilo o etil cellosolve, diglime, dimetilformamida o similares y a una temperatura elevada de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 200ºC, y generalmente se completa sustancialmente dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. El producto 6-aril-7-imino-8-sustituido-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamina de Fórmula I, en el que X es NH, y R_{1} es NR_{3}R_{4}, se aísla fácilmente por adicción de agua a la mezcla de reacción, que generalmente causa la precipitación del producto. El producto imina se puede además purificar si es necesario por recristalización de solventes tales como acetato de etilo, acetona, isopropanol y similares, o por cromatografía sobre soportes sólido tal como gel de
sílice.
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La 6-aril-7-imino-8-sustituido-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamina así preparada tiene la fórmula
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en el que R_{2}, R_{3}, R_{4} y Ar son tal como se definieron anteriormente. Las iminas típicas así proporcionadas incluyen lo siguiente:
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Las 6-aril-7-imino-8-sustituido-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-2-ilaminas son útiles agentes terapéuticos tan bien como intermediatos hasta que se convierten fácilmente en los correspondientes derivado 7-ceto por simple calentamiento en un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similares. La hidrólisis generalmente se completa sustancialmente después de aproximadamente 5 a aproximadamente 24 horas cuando se lleva a cabo a aproximadamente 60ºC a aproximadamente 200ºC. El producto, un 2-amino-6-aril-8-sustituido-pirido[2,3-d]jpirimidin-7(8H)-ona, se aísla fácilmente para eliminar el solvente de la reacción, por ejemplo por evaporación bajo presión reducida y cristalización a partir de solventes comunes tales como acetato de etilo, acetona, tetrahidrofurano y similares.
Las 7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidinas de la invención se pueden alternativamente preparar por simple hidrolización de un 7-amino-piridopirimidina en un ácido mineral, según se ilustra en el Esquema II. Las 7-amino-piridopirimidinas se disponen fácilmente en un mineral ácido tal como ácido clorhídrico concentrado, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similares. La reacción de hidrólisis generalmente se completa después de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas cuando se lleva a cabo a aproximadamente 80ºC a aproximadamente 200ºC. El producto se aísla fácilmente para eliminar el solvente de la reacción y la cristalización a partir de un solvente tal como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dioxano y similares.
Las 7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidinas se pueden preparar alternativamente por reacción del 2,4-diamino-5-pirimidincarboxaldehido con un acetoester de arilo tal como se muestra a continuación:
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donde R_{2}, R_{3}, R_{4} y Ar son tal como se definieron anteriormente, y alquilo es un grupo alquilo más largo tal como metilo, etilo, isobutilo y similares. Generalmente los reactantes se mezclan juntos en un solvente no reactivo tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o etil cellosolve y el acetoester de arilo generalmente se utiliza en exceso, por ejemplo en un 0,5 a 1,0 molar relativo exceso a la pirimidina. La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como metóxido sódico o hidruro de sodio y generalmente se completa dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas cuando se llevó a cabo a una elevada temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 120ºC. Los productos 7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidinas se recuperan por eliminación de los solventes de reacción y se cristaliza el producto a partir del solvente orgánico tal como metanol, acetato de etilo o similares. El procedimiento se puede llevar a cabo con 2-oxi (R_{1}=-OR_{3}) y 2-tio (R_{1}=-SR_{3}) 4-amino-5-pirimidincarboxaldehidos para proporcionar las correspondientes 7-oxo-2-oxi y 2-tio pirido[2,3-d]-pirimidinas de la invención.
Los compuestos de la invención en el que R_{2} en la Fórmula I aparte de hidrógeno se preparan fácilmente por utilización de una amina sustituida R_{2}NH_{2} en la reacción descrita anteriormente, o alternativamente por alquilación de una piridopirimidina en el que el R_{2} es hidrógeno, por ejemplo tal como se ilustra en el Esquema II. Generalmente la reacción se lleva a cabo por mezcla de la piridopirimidina con una cantidad equimolar o exceso del agente alquilante, por ejemplo un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo, bromuro de bencilo, yoduro de 3-hexen-1-ilo o similares, en un solvente común tal como tolueno, xileno, dimetilformamida o similares. Una base tal como hidruro de sodio se puede añadir para catalizar la reacción y para actuar como un ácido desoxidante. El producto, un 8-sustituido piridopirimidina, se aísla fácilmente por eliminación de los solventes de reacción y además se purifica si se desea por cromatografia o cristalización de tolueno, acetona o similares.
El Esquema III ilustra la reacción de 2-amino-piridopirimidinas con agentes de acilación y agentes de diacilación para formar amidas y sistemas de amino cíclicos Por ejemplo, un 2-amino-piridopirimidina de la fórmula
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en el que R_{2} es a parte de hidrógeno, X es O o S y Ar es tal como se definió anteriormente, pueden reaccionar con una cantidad equimolar o exceso ligero de un haluro de ácido o un anhídrido de ácido para efectuar la acilación del grupo 2-amino. Haluros ácidos típicos incluyen cloruro de acetilo, bromuro de benzoilo, yoduro de propionilo y similares. Comúnmente se usaron anhídridos incluyendo anhídrido acético, anhídrido propionilo y mezcla de anhídridos tales como anhídrido butírico acético. Los agentes de acilación tales como anhídrido succinico y similares se pueden utilizar para forma imidas cíclicas tal como se describió en el Esquema III.
Los compuestos de la invención en los que X es S tienen la fórmula
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en el que R_{1}, R_{2} y Ar se definió anteriormente. Estas piridopirimidina de tiones se prepararon por reacción de los correspondientes compuestos 7-oxo (es decir, donde X=O) con una cantidad equivalente de reactivo de Lawesson's o pentasulfuro de fósforo en un solvente, preferiblemente piridina o tolueno, a una elevada temperatura de aproximadamente 90ºC a aproximadamente 125ºC durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. El producto se aísla fácilmente por simple eliminación de todo el solvente de reacción y además la purificación se puede lograr, si se desea, por los procedimientos rutinarios tales como cristalización, cromatografía y similares.
El 2-oxi, 2-tio y 2-amino-piridopirimidinas de la invención, compuestos de la fórmula
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se pueden preparar alternativamente tal como se describen en los Esquemas IV y V.
El esquema IV describe un procedimiento de síntesis de compuestos que tienen una rama secundaria básica a la posición 2 del sistema de anillo pirido[2,3-d]piridimina, por ejemplo, donde R_{1} es NR_{3}R_{4} y R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR_{5}R_{6} y R_{4} es hidrógeno. En la primera etapa, un aldehido tal como 4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehido se condensa con un derivado de arilacetonitrilo tal como 2,6-diclorfenilacetonitrilo, en un solvente común tal como N,N-dimetilformamida y en la presencia de un 1 a 5 molar exceso de una base, preferiblemente carbonato de potasio o carbonato de cesio en polvo, a temperaturas preferiblemente en el intervalo de 110ºC a 153ºC durante un periodo de tiempo de 0,5 a 25 horas. Los derivados resultantes de 7-imino-2-metilsulfanilo son útiles para preparar una variedad de derivados 2-amino. Por ejemplo, el tratamiento con un 100 a 500 de exceso de porcentaje molar de una amina primaria tal como N,N-dietilaminopropilamina, a temperaturas en el intervalo de 100ºC a 150ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, dando los correspondientes derivados 2-sustituido amino. En el caso de aminas que hierven a menos de aproximadamente 100ºC, es decir, metilamina, etilamina, propilamina y similares, se puede utilizar una bomba de presión adecuada para alcanzar las temperaturas de reacción deseadas. Los derivados de 2-amino-7-imino resultante se hidrolizan fácilmente, si se desea, a derivados del 2-amino-7-oxo por reacción con un ácido mineral fuerte, tal como ácido clorhídrico concentrado o ácido sulfúrico, a temperaturas de reflujo para periodos prolongados de tiempo, en el intervalo de 6 horas a 7 días.
Alternativamente, los derivados de 7-imino-2-metilsulfanilo se puede acilar por reacción con un haluro de acilo o anhídrido de acilo, por ejemplo cloruro de acetilo o anhídrido propionico, para proporcionar las correspondientes 7-acilimino-2-metilsulanilpiridopirimidinas. Estos compuestos pueden reaccionar con una amina tal como se describió anteriormente para efectuar el desplazamiento del grupo 2-metilsulfanilo y proporcionar un 2-aminopiridopirimidina que tiene un grupo acilimino a la posición 7 (es decir, X=N Acilo). Los derivados del 7-acilimido pueden reaccionar con un ácido fuerte tal como se describió anteriormente para llevar a cabo la hidrólisis del grupo 7-acilimino a un grupo 7-oxo.
Los compuestos de sulfanilo de la fórmula I, es decir, cuando R_{1} es SR_{3}, son oxidados fácilmente a los correspondientes sulfóxidos y sulfotas por reacción con agentes tales como ácido m-cloroperbenzoíco, peróxido de hidrógeno, perborato de sodio, persulfato de hidrógeno y similares. Tal como se indicó anteriormente, los derivados de sulfanilo, sulfinilo y sulfonilo de fórmula I son útiles especialmente para hacer los correspondientes derivados amino, porque reaccionan fácilmente con aminas (HNR_{3}R_{4}) para experimentar un desplazamiento nucleófilo. Esto es un procedimiento especialmente preferido para hacer los compuestos 2-arilamino y 2-heteroarilamino de la invención (es decir, donde R_{3} es fenilo o piridilo). La oxidación precedente y las reacciones de desplazamiento nucleófilo se ilustran en el Esquema VI.
La oxidación de un compuesto sulfanilo de Fórmula I se consigue por reacción con una cantidad equimolar de un oxidante, preferiblemente ácido m-cloroperbenzoico, para producir el sulfóxido correspondiente o con un equivalente dos molar para producir la correspondiente sulfota. Normalmente la oxidación se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como cloroformo o diclorometano y normalmente se completa dentro de 1 a 24 horas cuando se lleva a cabo a 23ºC a 45ºC. Cantidades más grandes de oxidantes y tiempos de reacción más largos aseguran la formación completa de la sulfona. El sulfóxido o sulfona correspondiente se aísla fácilmente por filtración o por eliminación del solvente de reacción por evaporación bajo presión reducida.
Las aminas desplazan fácilmente los grupos sulfanilo, sulfinilo y sulfonilo para producir compuestos de Fórmula I donde R_{1} es NR_{3}R_{4}. Esto es un procedimiento preferido especialmente para hacer compuestos aril amino, es decir, fenilamino, fenilamina sustituido, heteroarilamino (por ejemplo, piridilamino, tienilamino) y heteroarilamino sustituido (es decir, etilpiridilamino). El desplazamiento se lleva a cabo por mezcla del compuesto sulfanilo, sulfinilo o sulfonilo con una amina, preferiblemente una amina primario o secundaria. La amina se utiliza generalmente en exceso, por ejemplo desde aproximadamente 20 a 500 exceso molar relativo al compuesto sulfanilo, sulfinilo o sulfonilo. Generalmente los reactantes se mezclan completos o en un solvente orgánico común, por ejemplo dimetilformamida, (etoxietil)eter, ácido acético glacial, dimetilsulfóxido y similares. La reacción generalmente se completa después de 5 minutos a aproximadamente 6 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura elevada de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 250ºC. El producto, un compuesto de Fórmula I, donde R_{1} es NR_{3}R_{4}, se aísla fácilmente por filtración, o por eliminación el solvente de reacción por evaporación. El producto se puede purificar además, si se desea, por cristalización, cromatografía o similar.
Las 2-amino piridopirimidinas de la invención (Fórmula I donde R_{1} es NR_{3}R_{4}) se pueden preparar alternativamente por reacción de un 2,4-diamino-5-pirimidincarboxaldehido con un acetonitrilo de arilo (ArCH_{2}CN). Los 2,4-diamino-5-pirimidincarboxaldehidos se pueden preparar a partir de las pirimidinas de 2-sulfanilo o sulfinilo disponibles fácilmente por desplazamiento nucleófilo con una amina tal como se describió anteriormente. Por ejemplo, una 2-sulfanil-4-sustituido amino-5-alcoxicarbonilpirimidina puede reaccionar con un agente oxidante tal como oxaziridina para dar el correspondiente sulfóxido o sulfona. El sulfóxido o sulfona sustituido se desplaza fácilmente por reacción con una amina (HNR_{3}R_{4}), para proporcionar el correspondiente 2,4-diamino-5-alcoxicarbonilpirimidina. El resto de alcoxicarbonilo se puede convertir a un resto de aldehido mediante procedimientos estándar (es decir, reducción a un alcohol y oxidación del alcohol a un aldehido). El 2,4-diamino-5-pirimidincarboxaldehido reacciona fácilmente con un arilacetonitrilo para producir un 2-amino-6-aril-piridopirimidina de la invención. Las reacciones precedentes se representan en el Esquema VII.
Tal como se apuntó más arriba, alguno de los compuestos de la invención son básicos en la naturaleza, en virtud de un grupo sustituyente que es básico, tal como por ejemplo los grupos amino. Los compuestos de Fórmula I en el que R_{1} es NR_{3}R_{4} son normalmente básicos. Tales compuestos básicos forman fácilmente sales farmacéuticamente aceptables con cualquier número de ácidos inorgánicos y orgánicos. Normalmente las sales son cristalinas y generalmente son agua soluble y de esta manera son adecuados para la administración oral y similar.
El esquema V describe la síntesis de 2-oxopirido-pirimidinas. Los intermediatos del 2-metilsulfanilo, tales como se describen anteriormente, pueden reaccionar con un alcoholato, tal como la sal de etoxietano de sodio, que generalmente se genera con una cantidad equivalente de hidruro de sodio y un alcohol. El etoxietanol se emplea normalmente como el solvente de reacción. La reacción es la mejor llevada a cabo a temperaturas elevadas de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 150ºC y normalmente se completa después de aproximadamente 15 minutos a 6 horas. El eter 2-(2-etoxi)etoxi se convierte fácilmente en el compuesto 2-hidroxi por reacción con un ácido mineral fuerte, preferiblemente ácido clorhídrico 6N, durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 1 hora. El derivado 2-hidroxi-7-imino se puede hidrolizar al compuesto 7-oxo por reacción prolongada con ácido mineral fuerte, preferiblemente ácido clorhídrico concentrado, a temperatura de reflujo durante un periodo de 6 horas a 7 días. Las alquilaciones y aralquilaciones del derivado 2-hidroxi (preferiblemente cuando R_{2} es aparte de hidrógeno) se puede llevar a cabo como se desea por reacción con un agente alquilante tal como yoduro de metilo, bromuro de bencilo, cloruro de dietilaminoetilo y similares, en un solvente común, preferiblemente dimetilformamida, normalmente en presencia de base tal como carbonato de potasio en polvo. Tales reacciones normalmente se completan dentro de aproximadamente 2 horas cuando se llevan a cabo a temperaturas de aproximadamente 25ºC a 100ºC. El producto se aísla fácilmente para eliminar los solventes de reacción y además la purificación se puede llevar a cabo por cristalización, cromatografía o similares.
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Esquema I
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Esquema II
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Esquema III
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donde L es un grupo saliente tal como cloro o bromo y m es un número entero de 1, 2, 3, 4
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Esquema IV
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Esquema V
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Esquema VI
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Esquema VII
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Los siguientes ejemplos detallados ademas ilustran la síntesis de los compuestos de esta invención. Los ejemplos son solamente ilustrativos.
Ejemplo 1 5-ciano-4-hidroxi-2-(metilsulfanil)-pirimidina
Se añadió 2-metil-2-tiopseudourea (107,69 g) a una solución de destilado reciente de etil etoximetileno de cianoacetato (118,99 g) en metanol (800 ml) a 5ºC.
A esta mezcla se añadió una solución de metóxido sódico en metanol preparado por disolución del metal sodio (35,39 g) en metanol (500 ml). La reacción se lleva a cabo por calentamiento a temperatura ambiente y agitando durante 6 horas. Después permaneció toda la noche, el solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 1500 ml de agua a 50ºC con agitación y la solución se filtró caliente. El filtrado se acidificó a pH 2 con concentrado HCl y se dejó para permanecer toda la noche a temperatura ambiente. El producto se recogió por filtración y se secó para dar 48,33 g de 5-ciano-4-hidroxi-2-metilsulfanil-pirimidina. Este producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 2 4-cloro-5-ciano-2-metilsulfanil-pirimidina
Una mezcla de 5-ciano-4-hidroxi-2-metilsulfanil-pirimidina (48,33 g) a partir del Ejemplo 1 y el oxicloruro de fósforo (150 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de la reacción se llevó a enfriamiento a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a sequedad bajo alto vacio. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua helada. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó bajo presión reducida. El residuo se calentó a reflujo en hexano (750 ml) con agitación. La solución de hexano caliente se decantó a partir del material insoluble y se dejó para enfriar a temperatura ambiente para proporcionar 32 g del compuesto del título 4-cloro-5-ciano-2-metilsulfanil-pirimidina.
Ejemplo 3 5-ciano-4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidina
Se burbujeó un gas de metilamina durante un periodo de 20 minutos a través de una solución fría (5ºC) de 4-cloro-5-ciano-2-metilsulfanil-pirimidina a partir del Ejemplo 2 en dietil éter (700 ml). La mezcla de la reacción se agitó durante 30 minutos a 5ºC, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La cromatografía en capa fina en placas de gel de sílice indica que la reacción es incompleta. La mezcla de la reacción se volvió a enfriar a 5ºC y el gas metilamina burbujeado a través de la suspensión con agitación durante otros 20 minutos. La mezcla de la reacción se agitó a 25ºC durante 6 horas, luego se dejó permanecer durante toda la noche. El producto insoluble se recogió y se suspendió en agua con agitación. La suspensión se filtró y el producto se secó al vacío para proporcionar 25,87 g del compuesto del título 5-ciano-4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidina; p.f. 185-187ºC.
Análisis calculado para C_{7}H_{8}N_{4}S: C, 46,65; H, 4,47; N, 31,09;
Encontrado: C, 46,62; H, 4,61; N, 31,43.
Ejemplo 4 5-Ciano-2-hidrazino-4-metilamino-pirimidina
Una mezcla de 5-ciano-4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidina (25,86 g) a partir del Ejemplo 3 y hidrato de hidracina (52 ml) en etanol (250 ml) se calentaron a reflujo con agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto insoluble se recogió por filtación, se lavó con etanol acuoso frío (1:1) para dar 23 g del compuesto del título. La cristalización a partir del etanol proporcionó una muestra pura analíticamente de 5-ciano-2-hidrazino-4-metilamino-pirimidina; p.f. 247-249ºC.
Análisis calculado para C_{6}H_{8}N_{6}: C, 43,90; H, 4,91; N, 51,21;
Encontrado: C, 44,05; H, 4,92; N, 51,39.
Ejemplo 5 2-azido-5-ciano-4-metilamino-pirimidina
A una solución fría (5ºC) de 5-ciano-2-hidrazino-4-metilamino-pirimidina (21,7 g) a partir del Ejemplo 4 en una mezcla de agua (260 ml) y HCl concentrado (26,5 ml) se añadió por goteo una solución de NaNO_{2} (10,03 g) en agua (25 ml) con agitación mecánica de cabeza. Se formó un precipitado blanco y después se completó la adicción, la reacción se agitó durante 20 minutos adicionales a 5ºC. El producto insoluble se filtró y se lavó con agua fría para dar 22,4 g del compuesto del título después se secó a 23ºC bajo alto vacio todo la noche. La cristalización a partir del etanol proporciona una muestra pura analíticamente de 2-azido-5-ciano-4-metilamino-pirimidina; p.f. 225-230ºC.
Análisis calculado para C_{6}H_{5}N_{7}: C, 41,14; H, 2,88; N, 55,99;
Encontrado: C, 40,88; H, 2,81; N, 55,82.
Ejemplo 6 2-amino-4-metilamino-5-pirimidincarboxaldehido
Se añadió el catalizador de Raney Nickel (5 g) a una suspensión de 2-azido-5-ciano-4-metilamino-pirimidina (22,24 g) a partir del Ejemplo 5 en 400 ml de 50% de ácido fórmico acuoso La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (276.479,876 Pa (40,1 psi)) en un aparato de hidrogenación Parr. Había una evolución vigorosa de gas como la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se descargó el aparato, se añadió Taney Níkel (5 g) adicional, el aparato se recargó con hidrógeno y la mezcla se agitó toda la noche. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se evaporó bajo alto vacio. El residuo se suspendió en agua y se filtró. El material insoluble se recogió y se disolvió en 450 ml de agua hirviendo. La solución acuosa se filtró y el pH del filtrado se ajustó a 7 con hidróxido sódico 1N. El producto precipitado se recogió por filtración y se recristalizó a partir de etanol para dar 5,0 g de 2-amino-4-metilamino-5-pirimidincarboxaldehido.
Ejemplo 7 6-(2,6-dimetilfenil)-7-imino-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamina
A 2-etoxietanol (7 ml) a -10ºC se añadió con cautela hidruro sódico (60% suspendido en aceite mineral, 83 mg, 2,08 mmol) con agitación. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se añadió 2,6-dimetil-fenilacetonitrilo (1,5 g, 10,33 mmol), seguido de 2-amino-4-metilamino-5-pirimidincarboxaldehido (1,5 g, 9,86 mmol) a partir del Ejemplo 6. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se virtió en agua. El producto bruto insoluble se recogió y se seco sobre el filtro. El producto se purificó por disolución en acetato de etilo hirviendo y se añadió hexano caliente al punto justo antes de la precipitación. La solución caliente se filtró y se enfrió el producto precipitado para dar 1,22 g de 6-(2,6-dimetilfenil)-7-imino-8-metil-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamina; p.f. 197-198ºC.
Análisis calculado para C_{16}H_{17}N_{5}.\cdot0,15H_{2}O: C, 68,14; H, 6,18; N, 24,83;
Encontrado: C, 68,19; H, 6,14; N, 24,60.
Ejemplo 8 6-(2-metilfenil)-7-imino-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó de una forma similar a la que se describió anteriormente en el ejemplo 7 empezando desde el 2-metilfenilacetonitrilo (0,72 g, 5,45 mmoles) y 2-amino-4-metilamino-5-pirimidicarboxaldehido (0,79 g, 5,19 mmoles). Tal como se describió anteriormente, el hidruro de sodio (60% suspensión en aceite mineral, 0,083 g, 2,08 mmoles) y el 2-etoxietanol se emplearon como la base y el solvente respectivos. El producto se purificó por cristalización a partir del acetato de etilo-hexano para dar 0,68 g de 6-(-2-metilfenil)-7-imino-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamina; p.f. 189-190ºC.
Análisis calculado para C_{15}H_{15}N_{15}: C, 67,91; H, 5,70; N, 26,40;
Encontrado: C, 67,52; H, 5,71; N, 26,33.
Ejemplo 9 6-fenil-7-imino-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó de una forma similar tal como se describió anteriormente en el Ejemplo 7 empezando a partir de fenilacetonitrilo (6,5 ml) y 2-amino-4-metilamino-5-pirimidincarboxaldehido (8,10 g). Sin embargo, el metóxido de sodio (0,5 g) se usó en lugar de hidruro de sodio en esta reacción. El producto se purificó por recristalización a partir del alcohol isopropilo para dar 9,2 g de 6-fenil-7-imino-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]-pirimidin-2-ilamina; p.f. 201-203ºC.
Análisis calculado para C_{14}H_{13}N_{5}: C, 66,91; H, 5,21; N, 27,87;
Encontrado: C, 66,74; H, 5,22; N, 27,90.
Ejemplo 10 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina
(Preparado mediante el procedimiento de la Patente de Estados Unidos 3,534,039). A una solución de 2-etoxietoxido de sodio preparado a partir de 0,14 g de sodio y 60 ml de 2-etoxietanol se añadieron 2,07 g de 2,4-diamino-5-pirimidincarboxaldehido y 2,79 g de 2,6-diclorofenilacetonitrilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el producto precipitado se filtró y lavó con éter de dietilo para dar 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]-pirimidina; p.f. 325-332ºC.
Ejemplo 11 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol
Una solución de 2,7-diamino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidina (30,6 g) a partir del Ejemplo 10 en HCl concentrado (200 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró, lavó con agua y se secó al vacío para dar 16,5 g del producto bruto. El filtrado se llevó a reflujo durante otras 24 horas y a enfriamiento, se produjo un producto adicional de 8,8 g. Dos cultivos se combinaron y se recristalizaron a partir de la dimetilformamida, se lavó dos veces con dietiléter y se secó al vacío par producir 5,9 g de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol; p.f. descomposición 410ºC.
Análisis calculado para C_{13}H_{8}Cl_{2}N_{4}O: C, 50,84; H, 2,62; N, 18,24;
Encontrado: C, 50,45; H, 2,87; N, 18,09.
Ejemplo 12 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona
Se añadió NaH (50% suspensión en aceite mineral, 0,64 g) a una mezcla de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol (3,7 g) a partir del Ejemplo 11 en dimetilformamida. La suspensión resultante se calentó a 65ºC durante 0,5 horas hasta que se forme la solución. Luego se llevó a enfriamiento a 50ºC y una solución de yoduro de metilo (2,0 g) en dimetilformamida (10 ml) se añadió por goteo a la reacción. La mezcla de reacción se calentó y se guardó entre 60ºC-80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada sobre el enfriamiento a temperatura ambiente. El producto blanco insoluble se filtró, se lavó con agua y recristalizó a partir de etanol usando carbón vegetal para dar 1,9 g de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; p.f. 235-237ºC.
Análisis calculado para C_{13}H_{8}Cl_{2}N_{4}O: C, 52,36; H, 3,14; N, 17,44;
Encontrado: C, 52,03; H, 3,24; N, 17,46.
Ejemplo 13 2-amino-6-(2,6-dimetilfenil)-8-metil-pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona
Una mezcla de 6-(2,6-dimetilfenil)-7-imino-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamima (0,96 g) a partir del Ejemplo 7 y HCl 6N acuoso (25 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y permaneció durante toda la noche a temperatura ambiente. Un sólido blanco insoluble se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. El producto bruto se disolvió en etanol caliente, añadiendo acetato de etilo caliente al punto justo antes de la precipitación y filtrando la solución caliente. Sobre el enfriamiento, el producto puro cristalizó para dar 25 mg de 2-amino-6-(2,6-dimetilfenil)-8-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; p.f. descompuesto gradualmente sobre 235ºC.
Análisis calculado para C_{16}H_{16}N_{4}.\cdot1 HCl\cdot0,15H_{2}O: C, 59,38; H, 5,53; N, 17,31;
Encontrado: C, 59,42; H, 5,37; N, 17,53.
Ejemplo 14 2-amino-6-(2-metilfenil)-8-metil-pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona
A una mezcla de 6-(2-metilfenil)-7-imino-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamina (0,30 g) a partir del Ejemplo 8 y HCl concentrado (0,6 ml) se añadió agua (11 ml). La mezcla de la reacción se llevó a reflujo durante 20 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado blanco a partir de la mezcla de la reacción se filtró y se lavó con agua. El producto se secó al vacío para dar 0,21 g de 2-amino-6-(2-metilfenil)-8-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; p.f. 239-241ºC.
\newpage
Análisis calculado para C_{15}H_{14}N_{4}O\cdot1,46 HCl: C, 56,45; H, 4,88; N, 17,55;
Encontrado: C, 56,47; H, 4,68; N, 17,59.
Ejemplo 15 N-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]acetamida
Una mezcla de 64,2 mg (0,20 mmoles) de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona(a partir del Ejemplo 12) y 1 ml de anhídrido acético se calentó a reflujo. La solución resultante se mantuvo a reflujo durante 20 minutos y se concentró a presión atmosférica a aproximadamente 0,25 ml en volumen. La solución se enfrió a 25ºC y se diluyó con dietil éter (1 ml). Los cristales separados se filtraron y lavaron con dietil eter para proporcionar N-[6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]acetamida, peso 44,o mg; p.f. 258-260ºC.
MS (Cl) 363 (M^{+} +1).
Análisis calculado para C_{6}H_{12}Cl_{2}N_{4}O_{2}: C, 52,91; H, 3,33; N, 15,43;
Encontrado: C, 52,73; H, 3,47; N, 15,09.
Ejemplo 16 Ácido N-[[6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-succinamico
Una mezcla de 0,40 g (1,25 mmoles) de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona (a partir del Ejemplo 12) y 2,00 g (10,0 mmoles) de anhídrido succínico reaccionaron a 145ºC. Después de 10 minutos el fundido homogéneo se enfrió y trituró con 25 ml de agua. La mezcla se calentó al punto de ebullición durante 5 minutos para hidrolizar el anhídrido en exceso. La mezcla se filtró caliente y la torta se lavó con 10 ml de agua hirviendo. La torta seca (peso 0,50 g) se trituró con 8 ml de metanol. Cloroformo (1:20). El sólido insoluble se filtró y se lavó con 1 ml del mismo solvente para dar 0,037 g del compuesto del título puro; p.f. 214-218ºC.
Análisis calculado para C_{18}H_{14}Cl_{2}N_{4}O_{4}\cdot0,8H_{2}O: C, 49,62; H, 3,61; N, 12,86;
Encontrado: C, 49,26; H, 3,16; N, 12,83.
Ejemplo 17 1-[6(2,6-diclorofenil)-7-oxo-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]pirrolidina-2,5-diona
El filtrado de metanol-cloroformo a partir del Ejemplo 16 se cromatografió en gel de sílice, se eluye con 1:20 v/v metanol: cloroformo para dar 0,161 g de N-[[6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-pirrolidina-2,5-diona; p.f. 303-305ºC.
Análisis calculado para C_{18}H_{12}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 53,62; H, 3,00; N, 13,89;
Encontrado: C, 53,75; H, 2,90; N, 13,79.
Ejemplo 18 4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxaldehido
Una solución de 4,00 g (0,022 moles) de 5-ciano-4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidina (a partir del Ejemplo 3) en 150 ml de 50% ácido fórmico acuoso se hizo reaccionar con 6,0 g de Raney Níkel húmedo-agua. La mezcla se agitó a 25ºC durante 12 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron con 40 ml de 50% en ácido fórmico acuoso. Se enfrió con un baño helado, una solución saturada fría de carbonato potásico se añadió lentamente al filtrado verde hasta que se logró completar la precipitación de un sólido (pH es aún ácido; pH aproximadamente 5). El sólido se extrajo en 200 ml de acetato de etilo y la solución se secó (carbonato de potasio), se filtró y se concentró; peso 2,30 g (57%); p.f. 98-100ºC; (1:1 hexano:acetato de etilo) cromatografía en capa fina de velocidad de reflujo exacta de
0,5.
Espectro de masa (Cl) 184(M +1).
Análisis calculado para C_{7}H_{9}N_{3}OS: C, 45,89; H, 4,95; N, 22,93;
Encontrado: C, 46,24; H, 4,88; N, 23,11.
Ejemplo 18A Síntesis alternativa de 4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxaldehido
A una solución de 4-cloro-2-metilsulfanil-5-pirimidincarboxilato etil éster (18,66 g, 80,4 mmol) en 260 ml de tetrahidrofurano se añadió trietilamina (34 ml, 244 mmoles) seguido de 30 ml de una solución acuosa al 40% de metilamina. La solución se agitó durante 30 minutos a 25ºC luego se concentró al vacío y se dividió entre cloroformo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco. El sólido se suspendió en hexano y se filtró para proporcionar 14,70 g (81%) de 4-metilamino-2-metilsulfanil-5-pirimidincarboxilato etil éster; p.f. 91-93ºC.
Análisis calculado para C_{9}H_{13}N_{3}O_{2}S: C, 47,56; H, 5,76; N, 18,49;
Encontrado: C, 47,93; H, 5,67; N, 18,58.
Una solución de 4-metilamino-2-metilsulfanil-5-pirimidencarboxilato etil ester (4,36 g, 19,3 mmoles) en 60 ml de tetrahidrofurano se añadió por goteo a temperatura ambiente una suspensión de hidruro de aluminio litio (1,10 g, 29,0 mmoles) en 40 ml de tetrahidrofurano. Después de 10 minutos la reacción se inactivó con cuidado con 2 ml de agua, 2 ml de NaOH al 15% y 7 ml de agua adicionales. La mezcla se agitó durante 1 hora y el precipitado blanco que se había formado se eliminó por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y se añadió 3:1 hexano: acetato de etilo. Los sólidos se recogieron para dar 2,99 g (84%) de 4-metilamino-2-metilsulfanil-5-pirimidinmetanol; p.f. 155-157ºC.
Análisis calculado para C_{7}H_{11}N_{3}OS: C, 45,39; H, 5,99; N, 22,68;
Encontrado: C, 45,42; H, 5,93; N, 22,42.
Se añadió 4-metilamino-2-metilsulfanil-5-pirimidin-metanol (2,40 g, 13,0 mmoles) en 7 ml de ácido acético a una solución de dihidrato de dicromato sódico (1,30 g, 4,4 mmoles) en 6 ml de ácido acético. Después de 2 horas a temperatura ambiente se añadió dihidrato de dicromato sódico (.3 g. 1,0 mmol) en 1 ml de ácido acético. Después de un tiempo de reacción total de 3,5 horas, el sólido amarillo brillante se eliminó por filtración. Se añadió agua (30 ml al filtrado, seguido de hidróxido amónico acuoso hasta que sea básico (pH 9,0). La mezcla se enfrió en el refrigerador durante 30 minutos. El precipitado se recogió y se disolvió en acetato de etilo y la solución se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y concentración al vacío dio 0,72 g (30%) de 4-metilamino-2-metilsulfanil-5-pirimidimcarboxaldehido; p.f. 99-101ºC.
Análisis calculado para C_{7}H_{9}N_{3}OS: C, 45,89; H, 4,95; N, 22,93;
Encontrado: C, 45,80; H, 4,96; N, 22,86.
Ejemplo 19 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina
El carbonato de potasio en polvo (0,8 g; 5,8 mmoles) se añadió a una solución de 0,220 g (1,2 mmol) del aldehido a partir del Ejemplo 18 y 0,235 g (1,26 mmol) (aproximadamente 5% en exceso) de 2,6-diclorofenil acetonitrilo en 2,0 ml de dimetilformamida. La mezcla se calentó con agitación a 125ºC durante 6 horas. Se añadió acetato de etilo (5 ml) a la mezcla enfriada y los sólidos se filtraron y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida. La goma residual se trituró con 10 ml de agua y el sólido resultante se filtró, se lavó bien con agua y se secó. El material en bruto se cromatografió mediante la colocación de una solución de cloroformo en una columna de gel de sílice húmeda con cloroformo. La columna se eluyó con 1:1 (v/v) hexano/acetato de etilo, recogiendo las fracciones que contienen el velocidad de flujo 0,25 exacto en velocidad de flujo. La evaporación de los solventes dió un sólido. El producto sólido se disolvió en aproximadamente 0,5 ml de cloruro de metileno. Los cristales se desarrollaron. Se añadió éter de petroleo (aproximadamente 2 ml) y los cristales se filtraron para proporcionar 0,168 g (40%) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina, p.f. 198-200ºC.
Espectro de masas (Cl) 351 (M+1).
Análisis calculado para C_{15}H_{12}Cl_{2}N_{4}S: C, 51,29; H, 3,44; N, 15,95;
Encontrado: C, 51,31; H, 3,41; N, 15,73.
Ejemplo 20 [6-(2,6-diclorofenil)-7-imino-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-(3-dietilaminopropil)-amina
Una solución de 0,275 g (0,78 mmoles) del derivado de metilsulfanilo a partir del Ejemplo 19 en 3 ml de N,N-dietilaminopropilamina se calentó con agitación en un baño de aceite a 135ºC (temperatura del tarro = aproximadamente 125ºC) durante 16 horas. El exceso de amina se evaporó a presión reducida y el aceite restante se disolvió en 10 ml de dietil éter. La solución turbia se aclaró con "Celite", se filtró y concentró. El residuo se trituró con eter de petroleo y se filtró; peso 0,288 g (85% rendimiento). La recristalización a partir de acetato de etilo-eter de petroleo dio un producto puro identificado como [6-(2,6-diclorofenil)-7-imino-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-(3-dietilaminopropil)-amino; p.f. 154-156ºC.
Espectro de masas (Cl) 433 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{26}Cl_{2}N_{6} 0,25 H_{2}O: C, 57,60; H, 6,10; N, 19,19;
Encontrado: C, 57,46; H, 5,85; N, 19,16.
Ejemplo 21 [6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-(3-dietilaminopropil)-amina
Una solución de 0,111 g (0,25 mmoles) del derivado imino a partir del Ejemplo 20 en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado se calentó a reflujo durante 6 días. El ácido acuoso se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en 1,0 ml de agua. Se añadió una goma a una solución de carbonato potásico acuoso al 10% completamente precipitado. El solvente se decantó y la goma se disolvió en 15 ml de cloruro de metileno. La solución se secó sobre carbonato potásico anhídrido, se filtró y el filtrado se evaporó. La goma restante se disolvió en 0,5 ml de éter dietilo. El producto cristalino que se desarrolló y se secó para proporcionar [6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-(3-dietilaminopropil)-amina.
Espectro de masas (Cl) 434 (M+)
Ejemplo 22 6-(2,6-diclorofenil)-2-(2-etoxi-etoxi)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina
Se añadió una cantidad de 40,0 mg (1,0 mmol) de 60% de hidruro de sodio en aceite mineral con agitación a 5,0 ml de etoxietanol. Después la liberación de hidrógeno cesa, se añaden 0,351 g (1,0 mmol) del derivado de metilsulfanilo del Ejemplo 19. La solución se calentó a 135ºC durante 15 minutos. Se enfrió la reacción. Se añadió agua helada (50 ml) para precipitar un solido pegajoso. Este material se extrajo en éter dietilico, la solución se secó (carbonato de potasio) y se concentro a 25 ml en volumen. Los cristales separados se filtraron y se lavó con dietil eter para proporcionar el producto identificó como 6-(2,6-diclorofenil)-2-(2-etoxi-etoxi)-8-metil-8-H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina; p.f. 133-135ºC.
Espectro de masas (Cl) 393 (M+1).
Análisis calculado para C_{18}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{2}: C, 54,97; H, 4,61; N, 14,25;
Encontrado: C, 55,05; H, 4,65; N, 14,15.
Ejemplo 23 6-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxi-8-metil-8H-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina
Una solución de 78,0 mg (0,20 mmoles) del etoxietil éter a partir del Ejemplo 22 en 1,0 ml de ácido clorhídrico 6N se calentó a reflujo durante 5 minutos. El solvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida. El resto de la sal de clorhidrato sólido se recristalizó a partir del acetato de etilo-etanol para proporcionar el clorhidrato de 6-(2,6-diclorofenil-)-2-hidroxi-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina cristalino; p.f. 255-260ºC.
Espectro de masas (Cl) 321 (M+1).
Análisis calculado para C_{14}H_{10}Cl_{2}N_{4}O\cdotHCl\cdot0,3 C_{2}H_{5}OH:
C, 47,21; H, 3,48; N, 15,08;
Encontrado: C, 47,21; H, 3,40; N, 14,73.
Ejemplo 24 6-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxi-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Una solución de 76,0 mg (0,19 mmoles) del derivado imino a partir del Ejemplo 23 en 5,0 ml de ácido clorhídrico concentrado se calentó a reflujo durante 3 días y el solvente se eliminó después por evaporación. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó para proporcionar 6-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxi-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, como un hidrato.
Espectro de masas (Cl) 322 (M+)
Análisis calculado para C_{14}H_{9}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdot1,25 H_{2}O: C, 48,78; H, 3,37; N, 12,19;
Encontrado: C, 48,68; H, 3,25; N, 11,96.
Ejemplo 25 6-(2,6-diclorofenil)-2-[2-(dietilamino)etoxi-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 0,173 g (0,5 mmol) del derivado 2-hidroxi a partir del Ejemplo 24, 0,086 g (0,5 mmoles) de clorhidrato de cloruro de 2-dietilaminoetilo, 3 ml de dimetilformamida y 1,0 de carbonato potásico anhídrido en polvo se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua (25 ml) para precipitar el producto en bruto. La purificación se efectuó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado identificado como 6-(2,6-diclorofenil)-2-[2-(dietil-amino)etoxi]-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
Ejemplo 26 2-amino-6-fenil-8-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
Este compuesto se preparó a partir del 6-fenil-7-imino-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamina del Ejemplo 9 por un procedimiento de hidrólisis ácido parecido al del Ejemplo 14; p.f. 250-255ºC.
Ejemplo 27 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-tiona
Una mezcla de 0,321 g (1,0 mmol) de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-(8H)-ona a partir del Ejemplo 12 y 0,404 g (1,0 mmol) de Reactivo de Lawesson en 10 ml de piridina se calentó a reflujo con agitación durante 24 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con 20 ml de agua, se filtró y la torta se lavó bien con agua. La purificación fue por cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado se identificó como 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-tiona.
Ejemplo 28 N-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-iliden]-acetamida 
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24 
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Una mezcla de 0,161 g (0,46 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina a partir del Ejemplo 19 y 1,0 ml de anhídrido acético se calentó la solución al punto de ebullición. Después de 2 minutos de reflujo, la solución se concentró a volumen y medio, con lo cual se formaron los cristales. La mezcla se enfrió, se añadieron 2 ml de éter y el producto se filtró y se lavó con éter, p.f. 229-231ºC.
Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{2}OS: C, 51,92; H, 3,59; N, 14,25;
Encontrado: C, 52,12; H, 3,62; N, 14,20.
Ejemplo 29 N-[6-(2,6.diclorofenil)-2-(4-dietilaminobutilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenel-acetamida.
25
Una mezcla de 0,112 g (0,29 mmoles) de N-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilideno]-acetamida del Ejemplo 28 y 1,0 ml (gran exceso) de 4-(dietil-amino)butilamino se calentó en un baño de aceite a 135ºC con agitación. Después de 1 hora, la solución se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con 1 ml de acetato de etilo. Se añadió éter de petroleo (1 ml) y el producto se filtró.
Espectro de masas (Cl) 489 (M+).
Ejemplo 30 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona
A una suspensión de NaH (60%) en aceite mineral, 27 mg) en 5 ml de dimetilformamida se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (172 mg, 56 mmoles) a partir Ejemplo 11. La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora resultando una solución transparente. Se añadió yoduro de etilo (60 \mul, 75 mmoles) y la solución se agitó a 50ºC durante 3,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 30 ml de agua helada. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró al vacío. La cromatografía instantánea, eluyendo con acetato de etilo, proporcionó 104 mg (55%) de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; p.f. 207-209ºC.
Análisis calculado para C_{15}H_{12}Cl_{2}N_{4}O: C, 53,75; H, 3,61; N, 16,71;
Encontrado: C, 53,84; H, 3,67; N, 16,57.
Ejemplo 31 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-propil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 31 mg) en 6 ml de dimetilformamida se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenilo)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona a partir del Ejemplo 11 (205 mg, 6,67 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora resultando una solución transparente. Se añadió 1-yodopropano (100 \mul, 1,03 mmoles) y la solución se agitó a 50ºC durante 10 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 40 ml de agua helada. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se lavó con agua. El residuo se secó y purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 1:1 hexano:acetato de etilo para proporcionar 159 mg (68%) de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-propil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; p.f. 196-197ºC.
Análisis calculado para C_{16}H_{14}Cl_{2}N_{4}O: C, 55,03; H, 4,04; N, 16,04;
Encontrado: C, 55,28; H, 4,22; N, 15,81.
Ejemplo 32 2-amino-8-butil-6-(3,6-diclorofenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 34 mg) en 6 ml de dimetilformamida se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofofenil)-pirido[2,3.d]pirimidin-7(8H)-ona (202 mg, 0,66 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC, resultando una solución transparente. Se añadió 1-yodobutano (105 \mul, 0,92 mmoles) y la solución se agitó a 50ºC durante 30 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 40 ml de agua helada. El precipitado resultante se eliminó por filtración se lavó con agua. El residuo se secó y se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de 1:1 hexano: acetato de etilo para todo el acetato de etilo para proporcionar 152 mg (64%) de 2-amino-8-butil-6-(2,6-diclorofenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; p.f. 202-205ºC.
Análisis calculado para C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{4}O\cdot0,08 EtOAc:
C, 56,18; H, 4,52; N, 15,13;
Encontrado: C, 56;39; H, 4,64; N, 14,99.
Ejemplo 33 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-isobutil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 38 mg) en 8 ml de dimetilformamida se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (205 mg, 0,67 mmoles). La mezcla se calentó a 60ºC durante 20 minutos resultando una solución transparente. Se añadió 1-yodo-2-metilpropano (1,10 \mul, 0,94 mmol) y la solución se agitó a 50ºC durante 30 minutos. Una cantidad adicional de 1-yodo-2-metilpropano (40 \mul, 0,34 mmoles) se añadió y la solución se agitó a 50ºC durante 40 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 40 ml de agua helada. El precipitado resultante se extrajo por filtración y se lavó con agua. El residuo pegajoso se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 1:1 hexano:acetato de etilo para proporcionar 123 mg (51%) de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-isobutil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; p.f. 193-195ºC.
Análisis calculado para C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{4}O: C, 56,21; H, 4,44; N, 15,42;
Encontrado: C, 56,60; H, 4,59; N, 15,11.
Ejemplo 34 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-(3-dimetilaminopropil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 50 mg) en 8 ml de dimetilformamida se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-(8H)-ona (319 mg, 1,04 mmoles). La mezcla se calentó a 70ºC durante 1, 5 horas resultando una solución transparente. En un segundo matraz que contiene NaH (60% en aceite mineral, 68 mg) en 6 ml de dimetilformamida se añadió clorhidrato 3-dimetilaminopropil de cloro (248 mg, 1,56 mmoles). Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se calentó a 70ºC durante 10 minutos y se añadió a la solución anterior de la sal sódica de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. La suspensión resultante se calentó a 7ºC durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró lavándolo con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y se añadió acetato de etilo y hexano. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío proporcionando 216 mg (53%) de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-(3-dimetil-aminopropil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; p.f. 136-141ºC.
Análisis calculado para C_{18}H_{19}Cl_{2}N_{5}O: C, 55,11; H, 4,88; N, 17,85;
Encontrado: C, 55,07; H, 5,00; N, 17,53.
Ejemplo 35 Ester de metilo del ácido [2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]-pirimidin]-acético
A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 38 mg) en 6 ml de dimetilformamida se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (203 mg, 0,66 mmoles). La mezcla se calentó a 50ºC durante 40 minutos resultando una solución transparente. Se añadió el cloroacetato de metilo (90 \mul, 1,03 mmoles) y la solución se calentó a 50ºC durante 20 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 30 ml de agua helada. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se lavó con agua. El filtrado acuoso se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó en sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Los sólidos se combinaron y purificaron mediante cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de 1:1 hexano: acetato de etilo a todo el acetato de etilo para proporcionar 152 mg (61%) del éster metilo del ácido [2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-acético; p.f. 188-190ºC.
Análisis calculado para C_{16}H_{12}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 50,68; H, 3,19; N, 14,77;
Encontrado: C, 50,74; H, 3,31; N, 14,39.
Ejemplo 36 Ester terc-butil [2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il]-acético
A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 67 mg) en 10 ml de dimetilformamida se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (398 mg, 1,30 mmoles). La mezcla se calentó a 45ºC hasta 55ºC durante 40 minutos resultando una solución transparente. Se añadió el bromoacetato de terc-butilo (250 \mul, 1,69 mmoles) y la solución se agitó a 50ºC durante varios minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 60 ml de agua helada. El precipitado resultante se eliminó mediante filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de 1:2 hexano: acetato de etilo a todo el acetato de etilo para proporcionar 165 mg (30%) del éster terc-butil ácido [2-amino-6-2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d] pirimidin-8-il]-acético a todo el acetato de etilo para proporcionar 165 mg (30%) del éster terc-butil [2-amino-6-(2,6-diclorofenilo)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-acético; p.f. 171-173ºC.
Análisis calculado para C_{19}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 54,17; H, 4,31; N, 13,30;
Encontrado: C, 54,17; H, 4,34; N, 13,08.
Ejemplo 37 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Una solución de 0,20 g (0,51 mmoles) de N-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3]pirimidin-7-iliden]-acetamida de Ejemplo 28 en 2,0 ml de 6N ácido clorhídrico se calentó con agitación al punto de ebullición. Los cristales se separaron inmediatamente. La mezcla gruesa se calentó 2 minutos adicionales al punto de ebullición, se enfrió y se filtró. La torta se lavó bien con agua y se secó; peso 0,175 g (92%); p.f. 249-251ºC.
Análisis calculado para C_{15}H_{11}Cl_{2}N_{3}OS\cdot1,4 H_{2}O: C, 47,58; H, 3,57; N, 11,16;
Encontrado: C, 47,60; H, 3,12; N, 11,14.
Ejemplo 38 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 0,152 g (0,43 mmoles) de 6-(2,6-dicorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona de Ejemplo 37 y 1,0 g (6,40 mmol) de 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperacina se calentó con agitación en un baño de aceite a 170ºC (temperatura de tarro = aproximadamente 160ºC) durante 3 horas. La amina en exceso se evaporó a presión reducida. Se añadió agua (5 ml) y la goma separada se extrajo en 50 ml de 10% de eter cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó tres veces con 10 ml de agua, se secó (carbonato de potasio), carbón vegetal, se filtró y se concentró. La goma restante se disolvió en 3 ml éter. Los cristales que separados en incentivos se filtraron y se lavaron con éter; peso 0,033 g; p.f. 170-172ºC.
Espectro de masas (Cl) 461 (M+1).
Análisis calculado para C_{22}H_{26}Cl_{2}N_{6}O: C, 57,27; H, 5,68; N, 18,21;
Encontrado: C, 57,39; H, 5,70; N, 18,10.
Ejemplo 39 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanesulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-s]pirimidin-7-ona
Una cantidad de 0,346 g (1, 00 mmol) de 50% a 60% de ácido m-cloroperbenzoico (suponiendo que estaba presente el 50% del perecido) se añadió a 25ºC a una solución agitada de 0,165 g (0,47 mmol) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37 en 15 ml de cloroformo y la solución. Se agitó durante toda la noche. Se añadió una cantidad de 0,25 g (3,20 mmol) de dimetilsulfóxido para reducir cualquier exceso del perecido. Después 15 minutos, la solución de cloroformo se lavó 30 ml de bicarbonato sódico saturado y luego con agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a aproximadamente en volumen de 5 ml. Los cristales se separaron. Se añadió aproximadamente 5 ml de éter de petroleo y se filtró;
Peso 0,165 g (92%); p.f.>290ºC.
Espectro de masas (Cl) 384 (M+).
Análisis calculado para C_{15}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{3S}: C, 46,89; H, 2,89; N, 10,94;
Encontrado: C, 47,14; H, 2,96; N, 10,87.
Ejemplo 40 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Una cantidad de 0,165 g (0,47 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona de Ejemplo 37 se colocó en un tubo de presión con una barra agitadora magnética. El tubo se enfrió en un baño de acetona helada seca y aproximadamente 3 ml de gas monometilamina se condensó en el tubo. Se añadió dimetilformamida (1,0 ml) y el tubo se cerró y se dejó calentar a temperatura ambiente. Con agitación, la mezcla de reacción se calentó detrás de un escudo en un baño de aceite a 110ºC. Después de 10 minutos, todo el sólido estaba en la solución. La solución se calentó en el baño de aceite durante 20 horas. El tubo se enfrió en un baño de acetona helada, se abrió y calentó a temperatura ambiente para descargar el exceso de amina. La mayoría de la dimetilformaida se evaporó a presión reducida para producir los cristales. El sólido se trituró con 5 ml de agua, se filtró, lavó con agua y se secó; peso 0,128 g. La purificación se efectuó por cristalización a partir del éter petroleo-acetato de etilo para dar 0,0081 g de producto puro; p.f. 243-244ºC.
Espectro de masas (Cl) 335 (M+)
Análisis calculado para C_{15}H_{12}Cl_{12}N_{4}O: C, 53,75; H, 3,61; N, 16,71;
Encontrado: C, 53,91; H, 3,64; N, 16,80.
Ejemplo 41 6-(2,6-diclorofenil)-2-dimetilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 40 empezando con 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37 y demetilamina gas; p.f. 256-258ºC.
Espectro de masas (Cl) 349 (M+).
Análisis calculado para C_{16}H_{14}Cl_{2}N_{4}O; C 55,03; H, 4,04; N, 16,04;
Encontrado: C, 55,13; H, 4,06; N, 16,03.
Ejemplo 42 6-(2,6-diclorofenil)-2-etilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]ilpirimidin-7-ona
Este compuesto se preparó mediante un procedimiento al descrito en Ejemplo 40 empezando con 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37 y gas de etilamina gas;p.f. 182-182ºC.
Espectro de masas (Cl) 349 (M+).
Análisis calculado para C_{16}H_{14}Cl_{2}N_{4}O: C, 54,03; H, 4,04; N, 16,04;
Encontrado: C, 55,17; H, 4,08; N, 16,07.
Ejemplo 43 6-(2,6-diclorofenil)-2-(2-hidroxietilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 1,65 g (0,47 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona a partir del Ejemplo 37, 1,o g (16,4 mmoles) de etanolamina y 0,5 ml de dimetilformamida se calentó en un baño de aceite a 125ºC con agitación durante 1,5 horas. La solución resultante se concentró al vacío y la goma restante se trituró con 5 ml de agua. El sólido pegajoso se filtró, se lavó bien con agua y recristalizó a partir de éter petroleo/acetona para dar 0,071 g de producto puro; p.f. 128-131ºC.
Espectro de masas (Cl) 365 (M+)
Análisis calculado para C_{16}H_{14}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot0,7C_{3}H_{6}O:
C, 53,56; H, 4,52; N, 13,81;
Encontrado: C, 53,88; H, 4,46; N, 14,17.
Ejemplo 44 6-(2,6-diclorofenil)-2-isopropilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al que se describió en el Ejemplo 40 empezando con 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37 e isopropilamina; p.f. 194-196ºC.
Espectro de masas (Cl) 363 (M+)
Análisis calculado para C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{4}O: C, 56,21; H, 4,44; N, 15,42;
Encontrado: C, 56,17; H, 4,48; N, 15,43.
Ejemplo 45 2-butilamino-6-(2,6-diclofenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 0,177 g (0,50 mmol) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37, 10 ml de n-butilamina y 1,0 ml de dimetilformamida se calentó con agitación a reflujo(baño de aceite a 110ºC). Después de 1 hora, la solución se completó. Después de 20 horas de reflujo, la amina y dimetilformamida en exceso se evaporó y el residuo se trituró con agua, se filtró y se lavó con agua y se secó; peso 0,180 g. La recristalización a partir de eter petroleo/acetato de etilo dio el producto puro; peso 0,116 g; p.f. 184-186ºC.
Espectro de masas (Cl) 377 (M+).
Análisis calculado para C_{18}H_{18}Cl_{2}N_{4}O: C, 57,31; H, 4,81; N, 14,85;
Encontrado: C, 57,41; H, 4,81 N, 14,83.
Ejemplo 46 2-bencilamino-6-(2,6.diclorofenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-s]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 0,165 g (0,47 mmol) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H.pirido-[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37, 0,50 g (4,70 mmoles) de bencilamina y 0,5 ml de dimetilformamida se calentaron con agitación en un baño de aceite a 120ºC. Después de 5 minutos, la solución se completó. Después de 5 horas, la amina y dimetilformaida en exceso se evaporaron a presión reducida y el residuo se trituró con una solución de 1 ml de acetona y 2 ml de eter de petroleo. El sólido pegajoso se filtró y recristalizó a partir de eter de petroleo/acetato de etilo para dar 0,092 g de producto puro; p.f. 217-219ºC.
Espectro de masas (Cl) 411 (M+).
Análisis calculado para C_{17}H_{14}Cl_{2}N_{4}O_{5}: C, 61,33; H, 3,92; N, 13,62;
Encontrado: C, 61,30; H, 4,02; N, 13,59.
Ejemplo 47 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 0,165 g (0,47 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37, 1,00 g (6,90 mmol) de N-(3-aminopropil)morfolina y 0,5 ml de dimetilformamida se calentó con agitación en un baño de aceite a 125ºC. Después de 2 minutos, la solución se completó. Después 1,5 horas, la amina y la dimetilformamida en exceso se evaporaron a presión reducida y el residuo se trituró con 5 ml de agua. La goma se disolvió en 25 ml de acetato de etilo y la solución se lavó con 2 x 5 ml de agua, se secó (carbonato de potasio) y se concentró. Sobre la disolución en 5 ml de éter, se separaron los cristales del producto puro; peso 0,1,1 g; p.f. 140-142ºC.
Espectro de masas (Cl) 448 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{23}Cl_{2}N_{4}O_{2}: C, 56,26; H, 5,17; N, 15,62;
Encontrado: C, 56,48; H, 5,24; N, 15,53.
Ejemplo 48 6-(2,6-diclorofenil)-2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etilamino]-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 0,165 g (0,47 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37, 0,80 g (4,40 mmoles) de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina y 0,5 ml de dimetilformaida se calentó con agitación en un baño de aceite a 125ºC. Después de 2 minutos, la solución se completó. Después de 5 horas, la amina y dimetilformamida en exceso se evaporaron a presión reducida y el residuo se trituró con 10 ml de agua. La goma se disolvió en 75 ml de eter y la solución se lavó con 2 x 10 ml de agua y se secó (carbonato potásico). La sal de clorhidrato se preparó mediante el paso de gas de cloruro de hidrógeno en esta solución de eter para precipitar una goma. El éter se decantó y la goma se disolvió en 2,0 ml de 2-propanol. Los cristales separados sobre inducción.
Se añadió éter (10 ml) y los cristales puros se filtraron y lavaron con éter; peso 0,034 g; p.f. 152-155ºC.
Espectro de masas (Cl) 485 (M+).
Análisis calculado para C_{24}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdotHCl\cdot0,75 C_{3}H_{8}O:
C, 55,61; H, 5,16; N, 9,88;
Encontrado: C, 55,32; H, 5,28; N, 9,50.
Ejemplo 49 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-[(pirimidin-2-ilmetil)-amino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 0,165 g (0,47 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona de Ejemplo 37, 1,08 g (10,0 mmoles) de 2-(aminometil)piridina y 0,5 ml de dimetilformamida se calentó con agitación en un baño de aceite a 130ºC. Después de 2 minutos, la solución se completó. Después de 2 horas, la amina y dimetilformamida en exceso se evaporó a presión reducida. El eter (5 ml) se añadió al residuo. Los cristales se desarrollaron inmediatamente. Se añadió agua (5 ml) y se filtró la mezcla entera. La torta se lavó con 5 ml de éter, 5 ml de agua y luego se secó; peso 0,164 g. La recristalización a partir del acetato de etilo dio 0,075 g de producto puro; p.f. 198-201ºC
Espectro de masas (Cl) 412 (M+)
Análisis calculado para C_{20}H_{15}Cl_{2}N_{5}O_{2}: C, 58,27; H, 3,67; N, 16,99;
Encontrado: C, 58,36; H, 3,82; N, 16,82.
Ejemplo 50 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Este compuesto se preparó por un procedimiento parecido al descrito en el Ejemplo 49 empezando con 0,165 g (0,47 mmol) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37 y 1,08 g (10,0 mmoles) de 3-(aminometil)-piridina produciendo 0,053 g del producto puro,p.f. 224-226ºC.
Espectro de masas (Cl) 412 (M+)
Análisis calculado para C_{20}H_{15}Cl_{2}N_{5}O: C, 58,27; H, 3,67; N, 16,99;
Encontrado: C, 58,36; H, 3,78; N, 16,79.
Ejemplo 51 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(2-piridin-2-il-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Este compuesto se preparó mediante un procedimiento parecido al descrito en el Ejemplo 49 empezando con 0,165 g (0,47 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37 y 1,00 g (8,20 mmoles) de 2-(2-aminoetil)-piridina produciendo 0,082 g de producto puro;
p.f. 173-174ºC.
Espectro de masas (Cl) 426 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{17}Cl_{2}N_{5}O: C, 59,17; H, 4,02; N, 16,43;
Encontrado: C, 59,28; H, 4,11; N, 16,29.
Ejemplo 52 6-(2,6-diclorofenil)-2-[3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-propilamino]-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Este compuesto se preparó mediante un procedimiento parecido al descrito en el Ejemplo 49 empezando con 0,165 g (0,47 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37 y 1,00 (4,00 mmoles) de 1-(3-aminopropil)-4-(2-metoxifenil)piperazina produciendo 0,103 g de producto puro: p.f. 187-188ºC.
Espectro de masas (Cl) 553 (M+).
Análisis calculado para C_{28}H_{30}Cl_{2}N_{6}O_{2}: C, 60,76; H, 5,46; N, 15,18;
Encontrado: C, 61,04; H, 5,41; N, 15,20.
Ejemplo 53 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfinil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Este compuesto se aisló como un biproducto en la oxidación del ácido m-cloroperbenzoico de 6-(2,6.diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona de Ejemplo 37 de una forma que era parecida al Ejemplo 39 pero donde se ha acortado el tiempo de reacción.p.f 244-247ºC.
Espectro de masas (Cl) 386 (M+)
Análisis calculado para C_{15}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{2}S: C, 48,93; H, 3,01; N, 11,41;
Encontrado: C, 48,42; H, 3,20; N, 11,05.
Ejemplo 54 6-(2,6-diclorofenil)-8-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Una solución de 0,113 g (0,29 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin -7-ona del Ejemplo 39 en 1,00 g (10,70 mmoles) de anilina se mantuvo a reflujo (184ºC) durante 3 minutos. La mayoría del exceso de anilina se evaporó a presión reducida. La goma restante se disolvió en 1,0 ml de acetato de etilo. Los cristales se desarrollaron por inducción; peso 0,088 g. Además de la purificación para eliminar los colores oscuros se efectuaron mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con cloroformo y luego el 50% de hexano-acetato de etilo para obtener el producto cristalino puro; peso 0,046 g, p.f. 247-249ºC.
Espectro de masas (Cl) 397 (M+).
Análisis calculado para C_{20}H_{14}Cl_{2}N_{4}O: C, 56,47; H, 3,55; N, 14,10;
Encontrado: C, 60,25; H, 3,64; N, 14,00.
Ejemplo 55 2-(3-bromofenilamino)-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Una solución de 0,155 g (0,40 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona de Ejemplo 39 en 0,50 g (2,90 mmoles) de 3-bromoanilina se mantuvo a reflujo (251ºC) durante 5 minutos. La mayoría del exceso 3-bromoanilina se evaporó a presión reducida. Se trituró con 1,00 ml de éter de la goma fría restante. Los cristales violetas que se desarrollaron se filtraon y lavaron con 2 ml de éter, peso 0,186 g. Además de la purificacón para eliminar los colores oscuros se efectuó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con clorofor-
mo y luego 50% de hexano/acetato de etilo para obtener un producto cristalino puro; peso 0,104 g; p.f. 246-248ºC.
Espectro de masas (Cl) 447 (M+).
Análisis calculado para C_{20}H_{13}BrCl_{2}N_{2}O: C, 50,45; H, 2,75; N, 11,77;
Encontrado: C, 50,53; H, 2,76; N, 11,52.
Ejemplo 56 2-(4-clorofenilamino)-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,113 g (0,29 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 en 0,50 g (3,90 mmoles) de 4-cloroanilina, agitación, al punto de ebullición (238ºC) durante 5 minutos. Se añadió el acetato de etilo (3 ml) a la solución de la reacción azul oscura enfriada. Se añadió éter de petróleo para completar la precipitación de un sólido oscuro. Esta se filtró y lavó con 50% hexano/acetato de etilo, peso 0,078 g. El sólido en bruto se purificó para eliminar los colores oscuros mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con cloroformo y luego el 50% hexano-acetato de etilo para obtener el producto cristalino puro; peso 0,056 g; p.f. 255-256ºC.
Espectro de masas (Cl) 431 (M+).
Análisis calculado para C_{20}H_{13}Cl_{3}N_{4}O: C, 55,64; H, 3,04; N, 12,98;
Encontrado: C, 55,75; H, 3,04; N, 12,97.
Ejemplo 57 2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,113 g (0,29 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 0,50 g (3,70 mmoles) de 3,4-metilendioxianilina, con agitación, en un baño de aceite de 200ºC. La solución resultante se calentó durante 5 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (2 ml) y se filtraron algunas trazas de sólidos Los cristales que se desarrollaron lentamente en el filtrado se filtró y se lavó con 2 ml de acetato de etilo; peso 0,080 g. el sólido se purificó para eliminar los colores oscuros mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con cloroformo y luego el 50% de hexano/acetato de etilo para obtener producto cristalino puro; peso 0,054 g; p.f. 240-241ºC.
Espectro de masas (Cl) 441 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{14}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 57,16; H, 3,20; N, 12,70;
Encontrado: C, 56,95; H, 3,11; N, 12,47.
Ejemplo 58 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(piridin-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,550 g (1,25 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metianosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 1,50 g (16,0 mmoles) de 4-aminopiridina, con agitación, en un baño de aceite a 150ºC. La solución resultante se calentó durante 10 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. El fundido endurecido se trituró con 3 ml de metanol. Después de 24 horas de reposo, el solido granular que se desarrolló se filtró y se lavó con 2 ml de metanol y 2 ml de eter; peso 0,471 g. La sal de clorhidrato se preparó como sigue: la base en bruto anterior se suspendió en 5 ml de metanol. Con agitación, se añadió 1 ml de ácido clorhídrico 2N para dar una solución completa. Se añadió ácido clorhídrico adicional hasta que la solución estaba ligeramente turbia. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron y se lavaron con 10 ml de metanol-eter al 10% y luego éter; peso 0,485 g. La recristalización a partir del metanol/éter dio un producto cristalino puro; peso 0,405 g; p.f. 338-340ºC.
Espectro de masas (Cl) 398 (M+).
Análisis calculado para C_{19}H_{13}Cl_{2}N_{5}O\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 50,40; H, 3,56; N, 15,47;
Encontrado: C, 50,78; H, 3,18; N, 15,50.
Ejemplo 59 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-butilamino]-8-H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,152 g (0,43 mmol) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37 y 0,50 g (2,90 mmoles) de 1-(4-aminobutil)-4-metilpiperazina con agitación en un baño de aceite a 170ºC. Después de 2 minutos la solución se completó. Después de 2 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente y la goma oscura se disolvió en 25 ml de éter. La solución se lavó con 4 x 5 ml de agua. La mayoría del color se fue en el lavado de agua. La solución de éter se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró a aproximadamente 2 ml de volumen. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron y se lavaron con éter; peso 0,063 g; p.f. 130-132ºC;
Espectro de masas (Cl) 475 (M+).
Análisis calculado para C_{23}H_{28}Cl_{2}N_{6}O: C, 58,11; H, 5,94; N, 17,68;
Encontrado: C, 58,39; H, 5,99; N, 17,53.
Ejemplo 60 2-ciclohexilamino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,1000 g (0,36 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 0,3000 g (3,00 mmoles) de ciclohexilamina al punto de ebullición (134ºC). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 minutos. La mayoría del exceso de amina se evaporó a presión reducida. La goma restante se disolvió en 2 ml de acetato de etilo caliente. Se añadió éter de petroleo (2 ml) y los cristales que se separaron a partir de la solución enfriada se filtraron y se lavaron con agua; peso 0,090 g. La recristalización a partir de acetato de etilo dio un producto cristalino puro; 0,048 g; p.f. 242-244ºC.
Espectro de masas (Cl) 403 (M+).
Análisis calculado para C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{4}O: C, 59,56; H, 5,00; N, 13,89;
Encontrado: C, 59,92; H, 5,03; N, 13,86.
Ejemplo 61 Ester tert-butil del ácido 6-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-hexanoico
Se calentó una mezcla de 0,152 g (0,40 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 0,750 g (4,00 mmoles) del éster terc-butilo del ácido 5-aminohexanoico con agitación en un baño de aceite a 120ºC para completar la solución. Después de 10 minutos, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 20 ml de de solución de bisulfato de potasio al 10% con placas de hielo presentes. La goma separada se extrajo en 30 ml de éter. La fase orgánica se lavó con 3 x 5 ml de agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a un volumen de 2 ml. Los cristales que se separaron por inducción se filtraon y lavaron con 1 ml de éter, peso 0,150 g, p.f. 70-75ºC.
Espectro de masas (Cl) 491 (M+).
Análisis calculado para C_{24}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdot0,2H_{2}O: C, 58,22; H, 5,78; N, 11,32;
Encontrado: C, 57,84; H, 5,71; N, 11,04
Ejemplo 62 Ácido 6-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-hexanoico
Una solución de 0,095 g (0,19 mmoles) del éster terc-butil del ácido 6-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-hexanoico del Ejemplo 61 en 0,75 ml de ácido trifuoroacético a 25ºC se dejó en reposo durante 1 hora. La mayoría del ácido trifluoroacético se evaporó. La goma restante se trituró con 2 ml de agua y se decantó. Se añadió metanol (1 ml) para disolver la mayoría de la goma cuando los cristales desarrollados estén bien definidos. Se añadió agua (1 ml) y el sólido se filtró y se secó; peso 0,100 g; p.f. 240-242ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdotCF_{3}CO_{2}H\cdot0,75 CH_{3}OH:
C, 47,65; H, 4,22; N, 9,77;
Encontrado: C, 47,38; H, 4,28; N, 9,72.
Ejemplo 63 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-p-tolilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,113 g (0,29 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 0,50 g (4,70 mmoles) de 4-metilanilina, con agitación, en un baño de aceite a 180ºC. La solución resultante se calentó durante 10 minutos. La mayor parte del exceso de 4-metilanilina se evaporó a presión reducida. El resto se disolvió en 1 ml de acetato de etilo. Los cristales que se separaron a partir de la solución oscura se filtraron y se lavaron con 2 ml de acetato de etilo y luego éter; peso 0,111 g. La recristalización a partir del acetato de etilo dio producto puro; peso 0,050 g; p.f. 243-245ºC.
Espectro de masas (Cl) 411 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{16}Cl_{2}N_{4}O: C, 61,33; H, 3,92; N, 13,62;
Encontrado: C, 61,11; H, 4,00; N, 13,41.
Ejemplo 64 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-metoxifenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,113 g (0,29 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 0,50 g (4,10 mmoles) de 4-metoxianilina, con agitación, en un baño de aceite a 180ºC. La solución resultante se calentó durante 10 minutos. La mayor parte del exceso de anilina se evaporó a presión reducida. El resto se disolvió en 2 ml de acetato de etilo. Los cristales que se separaron a partir de la solución oscura se filtraron y se lavaron con 2 ml de acetato de etilo, peso 0,102 g. La recristalización a partir del acetato de etilo dio un producto puro; peso 0,047 g; p.f. 221-223ºC.
Espectro de masas (Cl) 427 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{2}: C, 59,03; H, 3,77; N, 13,11;
Encontrado: C, 59,19; H, 3,84; N, 13,07.
Ejemplo 65 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina
Se añadió una cantidad de 20 g de carbonato de potasio anhídrido en polvo a una solución de 4,95 g (0,025 mol) de 4-etilamino-2-metilsulfanilpirimidina-5-carbaldehido y 5,25 g (0,028 moles) de 2,6-diclorofenilacetonitrilo en 50 ml de dimetilformamida. La mezcla se calentó con agitación en un baño de aceite a 130ºC (temperatura de tarro = aproximadamente 120ºC) durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se filtró. La torta se lavó con 30 ml de dimetilformamida. Se añadió agua al filtrado hasta ligera turbidez. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron, se
lavaron con 20 ml de 50% de dimetilformamida/agua y luego 20 ml de agua y se secó, peso 4,30 g, p.f. 217-219ºC.
Espectro de masas (Cl) 365 (M+).
Ejemplo 66 N-[6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilideno]-acetamida
Se calentó una mezcla de 2,70 g (7,40 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina del Ejemplo 65 y 15 ml de anhídrido acético con agitación al punto de ebullición. La solución resultante se calentó a reflujo durante 5 minutos y se concentró a presión reducida a aproximadamente 8 ml de volumen. La solución se enfrió y se añadió éter (8 ml). Los cristales bien definidos que se separaron se filtraron y se lavaron con 5 ml de éter y 10 ml de éter de petróleo; peso 2,68 g;
p.f. 175-177ºC.
Espectro de masas (Cl) 407 (M+).
Ejemplo 67 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se disolvió una cantidad de 2,40 g (5,90 mmoles) de N-[6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilideno]-acetamida del Ejemplo 66 en 35 ml de ácido clorhídrico 6N a 25ºC. La solución se calentó con agitación al punto de ebullición. Después de 1 minuto, se separaron los cristales del producto. Después de otros 5 minutos al punto de ebullición se enfrió la mezcla, se filtró y la torta se lavó sucesivamente con 5 l de ácido clorhídrico 6N, 15 ml de agua, 5 ml de 2-propanol y 5 ml de éter; peso 2,11 g (98%). El producto puro se aisló usando cromatografía de gel de sílice eluyendo con 50% cloroformo/acetato de etilo; p.f. 233-236ºC.
Espectro de masas (Cl) 366 (M+).
Análisis calculado para C_{16}H_{13}Cl_{2}N_{3}OS\cdot0,1 C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O:
C, 51,89; H, 3,80; N, 11,07;
Encontrado: C, 51,89; H, 3,58; N, 10,99.
Ejemplo 68 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona
Se trató una solución de 0,66 g (1,80 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 67 en 50 ml de cloroformo con agitación con 1,50 g (4,32 mmoles) de 50% a 60% de ácido m-cloroperbenzoico (suponiendo que estaba presente el 50% del perácido). La solución se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una cantidad de 0,50 g (6,80 mmoles) de dimetilsulfóxido para reducir el exceso del perecido. Después de 15 minutos, la solución se lavó con 2 x 30 ml de una solución de bicarbonato sódico saturado y luego con 30 ml de agua. La solución de cloroformo se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtró y se concentró a 10 ml de volumen. Se añadió éter de petroleo hasta ligera turbidez. Los cristales separados se filtraron y se lavaron con éter; peso 0,401 g; p.f. 214-216ºC
Espectro de masas (Cl) 398 (M+).
Análisis calculado para C_{16}H_{13}Cl_{2}N_{3}O_{3}S\cdot0,25 H_{2}O:
C, 47,70; H, 3,38; N, 10,43;
Encontrado: C, 47,41; H, 3,17; N, 10,23.
Ejemplo 69 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,134 g (0,33 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona de Ejemplo 68 y 0,5000 g (5,40 mmoles) de anilina con agitación en un baño de aceite 195ºC a reflujo. La solución resultante se mantuvo a reflujo durante 5 minutos. La mayoría de los excesos de anilina se evaporó a presión reducida. La goma residual se disolvió en 15 ml de acetato de etilo. Después de la filtración de una cantidad relativamente pequeña de material insoluble, la solución se filtró a través de una capa de gel de sílice para eliminar el color violeta. El filtrado se concertó a 2 ml de volumen. Se añadió éter de petróleo hasta ligera turbidez. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron y se lavaron con éter/eter de petroleo al 50%; peso 0,068 g;
p.f. 223-225ºC.
Espectro de masas (Cl) 411 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{16}Cl_{2}N_{4}O\cdot0,25 C_{4}H_{8}O_{2}:
C, 60,98; H, 4,19; N, 12,93;
Encontrado: C, 61,19; H, 4,29; N, 12,57.
Ejemplo 70 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,150 g (0,41 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 67 y 0,500 g (3,20 mmoles) de 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina en un baño de aceite a 180ºC. La solución resultante se calentó durante 0,5 horas. La mayoría del exceso de amina se evaporó a presión reducida. La goma restante se trituró con 2 ml de agua y se decantó. La goma se disolvió en 15 ml de éter. La solución se lavó con 3 x 5 ml de agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a 2 ml de volumen. Se añadió el éter de petróleo hasta ligera turbidez. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron y lavaron con 2 ml de 75% de eter/eter de petroleo; peso 0,90 g;
p.f. 126-128ºC.
Espectro de masas (Cl) 475 (M+).
Análisis calculado para C_{23}H_{28}Cl_{2}N_{6}O\cdot0,4 H_{2}O:
C, 57,24; H, 6,01; N, 17,42;
Encontrado: C, 57,33; H, 6,04; N, 17,07.
Ejemplo 71 6-(2,6-diclorofenil)-2-(2-metoxifenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,113 g (0,29 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 0,50 g (4,10 mmoles) de 2 metoxianilina, con agitación, en un baño de aceite a 175ºC. La solución resultante se calentó durante 5 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió éter (2 ml). Los cristales que se desarrollaron se filtraon y se lavaron con 1 ml de éter; peso 0,070 g. El sólido se purificó para eliminar los colores oscuros mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con cloroformo. La recristalización a partir del éter dió un producto puro; peso 0,029 g; p.f. 200-201ºC.
Espectro de masas (Cl) 427 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{2}: C, 59,03; H, 3,77; N, 13,11;
Encontrado: C, 59,09; H, 3,87; N, 13,02.
Ejemplo 72 6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-metoxifenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,113 g (0,29 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona de Ejemplo 39 y 0,50 g (4,10 mmoles) de 3-metoxianilina, con agitación, en un baño de aceite a 175ºC. La solución resultante se calentó durante 5 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió éter (2 ml). Los cristales que se desarrollaron se filtraron y lavaron con 2 ml de éter; peso 0,083 g. El sólido se purificó para eliminar los colores oscuros mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con cloroformo. La recristalización a partir del éter dio un producto puro; peso 0,037 g; p.f. 203-204ºC.
Espectro de masas (Cl) 427 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot0,5: C, 57,81; H, 3,93; N, 12,84;
Encontrado: C, 57,98; H, 3,82; N, 12,71.
Ejemplo 73 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-metoxi-3-metilfenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,113 g (0,29 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 0,40 g (2,90 mmoles) de 3-metil-4-metoxianilina, con agitación, en un baño de aceite a 165ºC. La solución resultante se calentó durante 5 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió éter (1 ml). Los cristales que se desarrollaron se filtraron y lavaron con 2 ml de éter; peso 0,109 g. El sólido se purificó para eliminar los colores oscuros por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con cloroformo y luego acetato de etilo. El acetato de etilo eluyente se concentró a 3 ml de volumen. Los cristales puros del producto se separaron en la referigeración; peso 0,060 g
p.f. 218-220ºC.
Espectro de masas (Cl) 441 (M+).
Análisis calculado para C_{22}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{2}: C, 59,88; H, 4,11; N, 12,70;
Encontrado: C, 59,88; H, 4,14; N, 12,57.
Ejemplo 74 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-(4-metoxifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una solución de 0,100 g (0,25 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 68 y 0,061 g (0,50 mmoles) de 4-metoxianilina en 0,5 ml de dimetilformamida a reflujo durante 10 minutos. Se añadieron tres gotas de agua. Los cristales se separaron por inducción. Se añadieron tres gotas de agua adicionales para precipitar un sólido pegajoso adicional. Después de la decantación, el sólido se trituró con 0,5 ml de acetato de etilo y 0,5 ml de éter de petróleo. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetato de etilo /éter de petroleo al 50% y se secó; peso 0,080 g. La purificación se efectuó mediante la filtración de una solución de acetato de etilo a través de una capa de gel de sílice. La concentración del filtrado a 1 ml de volumen produjo el producto cristalino puro; peso 0,033 g; p.f. 213-215ºC.
Espectro de masas (Cl) 441 (M+).
Análisis calculado para C_{22}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{2}: C, 59,88; H, 4,11; N, 12,70;
Encontrado: C, 59,52; H, 4,17; N, 12,56.
Ejemplo 75 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-(4-hidroxifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,048 g (0,11 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-(4-metoxifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]piridin-7-ona del Ejemplo 74 y 15 ml de concentrado (48%) de ácido bromhídrico, con agitación, a reflujo durante 3 horas. La solución resultante produjo cristales en el enfriamiento; peso 0,033 g; p.f. 255-258ºC.
Espectro de masas (Cl) 427 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdotHBr H_{2}O:
C, 47,93; H, 3,64; N, 10,65;
Encontrado: C, 47,78; H, 3,29; N, 10,46.
Ejemplo 76 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-etoxifenilamino)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se fusionaron una mezcla de 0,150 g (0,38 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 68 y 0,500 g (3,60 mmoles) de 4-etoxianilina en un baño de aceite a 160ºC durante 10 minutos. Se enfrió la fusión violeta oscura y se disolvió en 1 ml de ácido acético glacial templada. Esta solución se diluyó a 10 ml de volumen con agua para precipitar un sólido. El sólido se filtró, se lavó bien con agua y se secó; peso 0,140 g. La purificación se efectuó mediante filtración de una solución de acetato de etilo a través de una capa de gel de sílice y lavando el gel de sílice con acetato de etilo. El filtrado se concentró a 2 ml de volumen y se añadió 2 ml de éter de petróleo. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron y lavaron con éter; peso 0,094 g; p.f. 192-194ºC.
Espectro de masas (Cl) 455 (M+).
Análisis calculado para C_{23}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{2}: C, 60,67; H, 4,43; N, 12,30;
Encontrado: C, 60,62; H, 4,53; N, 12,11.
Ejemplo 77 6-(2,6-diclorofenil)-2-(3,4-dimetoxifenilamino)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,150 g (0,38 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 68 y 0,500 g (3,30 mmoles) de 3,4-dimetoxianilina en un baño de aceite a 160ºC durante 5 minutos. La solución azul oscura se enfrió y se disolvió en 2 ml de ácido acético glacial templado. Esta solución se diluyó en 10 ml de volumen con agua para precipitar un sólido. El sólido se filtró, se lavó bien con agua y se secó; peso 0,200 g. La purificación se efectuó mediante la filtración de una solución de acetato de etilo (25 ml) a través de una capa de gel de sílice y lavando el gel de sílice con acetato de etilo. El filtrado se concertó a 3 ml de volumen. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron y lavaron con 1 ml de acetato de etilo y luego 1 ml de éter; peso 0,116 g; p.f. 221-223ºC.
Espectro de masas (Cl) 471 (M+).
Análisis calculado para C_{23}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 58,61; H, 4,28; N, 11,89;
Encontrado: C, 53,31; H, 4,31; N, 11,71.
Ejemplo 78 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,150 g (0,38 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona del Ejemplo 68 y 0,500 g (2,70 mmoles) de 3,4,5-trimetoxianilina en un baño de aceite a 160ºC durante 5 minutos. Se enfrió la solución oscura y se disolvió en 2 ml de ácido acético glacial templado. Esta solución se diluyó a 15 ml de volumen con agua para precipitar un sólido violeta. El sólido se filtró, se lavó bien con agua, y se secó; peso 0,140 g. la purificación se efectuó mediante la filtración de una solución de acetato de etilo (30 ml) a través de una capa de gel de sílice y lavando el gel de sílice con acetato de etilo. El filtrado se concentró a 3 ml de volumen. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron y lavaron con 1 ml de acetato de etilo y 1 ml de éter; peso 0,054 g; p.f. 275-278ºC.
Análisis calculado para C_{24}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{4}: C, 57,50; H, 4,42; N, 11,17;
Encontrado: C, 57,41; H, 4,51; N, 10,98.
Ejemplo 79 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(piridin-3-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,165 g (0,47 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37, 0,500 g (5,30 mmoles) de una base de 3-aminopriridina y 0,066 g (0,50 mmoles) de clorhidrato de 3-aminopiridina con agitación en un baño de aceite durante 1 hora. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla de la reacción enfriada para precipitar un sólido. El sólido se filtró, se lavó bien con agua y se secó; peso 0,147 g. La purificación se efectuo mediante cromatografía de gel de sílice mediante eluyente con cloroformo y luego acetato de etilo. El eluyente de acetato de etilo que contiene el producto puro se concentró a 2 ml volumen. Los cristales que se separaron por inducción se filtró y se lavó con 0,5 ml de acetato de etilo y 1 ml de éter; peso 0,810 g; p.f. 247-248ºC.
Espectro de masas (Cl) 398 (M+).
Análisis calculado para C_{19}H_{13}Cl_{2}N_{5}O: C, 57,30; H, 3,29; N, 17,59;
Encontrado: C, 57,33; H, 3,38; N, 17,43.
Ejemplo 80 6-(2,6-diclorofenil)-2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]-8-metil-8H-pitifo[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,155 g (0,40 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metil-2-metilsulfnail-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37, 0,167 g (0,80 mmoles) de 4,(2-dietilaminoetoxi)anilina y 1 ml de (2-metoxietil)eter (punto de ebullición 162ºC) se calentó con agitación en un baño de aceite a 150ºC. Todos los sólidos se disolvieron gradualmente sobre un periodo de 10 minutos. La solución se calentó otros 10 minutos y se enfrió a 100ºC. El agua se añadió por goteo hasta ligera turbidez. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron, lavaron con 0,5 ml de eter y 2 ml de agua y se secaron; peso 0,105 g. La purificación se efectuó mediante cromatografía eluyendo con cloroformo, luego con acetato de etilo y finalmente metanol/cloroformo al 10% para obtener la fracción con el producto puro. El eluyente se evaporó a sequedad. El sólido amorfo restante se disolvió en 1 ml de acetato de etilo templado. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron y lavaron en poca cantidad con acetato de etilo y éter; peso 0,042 g;
p.f. 141-143ºC.
Espectro de masas (Cl) 512 (M+).
Análisis calculado para C_{26}H_{27}Cl_{2}N_{5}O_{2}: C, 60,94; H, 5,31; N, 13,67;
Encontrado: C, 60,96; H, 5,36; N, 13,52.
Ejemplo 81 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-pentilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,165 g (0,47 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 37 y 0,50 g (2,70 mmoles) de 1-(5-aminopentil)-4-metilpiperazina con agitación en un baño de aceite de 180ºC a 185ºC. Después de 2 minutos, se completó la solución. Después de 0,5 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente y 5 ml de agua se añadió para precipitar una goma como caramelo. La goma se decantó y trituró de nuevo con 5 ml de agua. Se decantó y se subió en 35 ml de éter. La solución de éter se lavó con 2 x 50 ml de agua, se secó (carbonato de potasio) y se concentró a 5 ml de volumen. El éter de petroleo se añadió a una ligera turbidez. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron y lavaron con éter/éter de petróleo al 80%; peso 0,060 g; p.f. 110-112ºC.
Espectro de masas (Cl) 489 (M+).
Análisis calculado para C_{24}H_{30}Cl_{2}N_{6}O: C, 58,90; H, 6,18; N, 17,17;
Encontrado: C, 58,75; H, 6,14; N, 16,96.
Ejemplo 82 6-(2,6-diclorofenilamino)-2-(3-hidroximetilfenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,155 g (0,40 mmoles) de 6-(2,6.diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]piridin-7-ona de Ejemplo 39 y 0,500 g (4,10 mmoles) de 3-(hidroximetil)anilina en un baño de aceite a 180ºC durante 10 minutos. A aproximadamente 120ºC, se añadieron 2 ml de ácido acético glacial para disolver la goma. Se añadió agua (20 ml) para precipitar un sólido. Se filtró la mezcla. La torta se lavó bien con agua y se secó; peso 0,130 g. La purificación se efectuó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con cloroformo y luego con acetato de etilo para obtener la fracción que contiene el producto puro. El eluyente de acetato de etilo se concentró a 1 ml de volumen. Los cristales que se separaron en una inducciones filtraron y lavaron con 0,5 ml de acetato de etilo y luego 1 ml de eter; peso 0,059 g; p.f. 215-217ºC.
Espectro de masas (Cl) 427 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{2}: C, 59,03; H, 3,37; N, 13,11;
Encontrado: C, 59,14; H, 3,91; N, 12,78.
Ejemplo 83 6-(2,6-diclorofenil)-2-(3,5-dimetoxifenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,155 g (0,40 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 0,400 g (2,60 mmoles) de 3,5-dimetoxianilina en un baño de aceite a 160ºC durante 5 minutos. A aproximadamente 100ºC, se añadió 1 ml de ácido acético glacial para el fundido a disolver. Se añadió agua (10 ml) para precipitar una goma. La goma se decantó y se disolvió en 35 ml de cloruro de metileno. La solución se lavó con 2 x 20 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, carbón vegetal, se filtró y se concentró. La goma restante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con cloroformo y luego con 2:1 hexano: acetato de etilo para obtener la fracción que contiene el producto puro. El eluyente se evaporó hasta cerca de la sequedad cuando los cristales se separaron. Los cristales se filtraron y se lavaron con 0,5 ml de éter; peso 0,059 g; p.f. 228-230ºC.
Espectro de masas (Cl) 457 (M+).
Análisis calculado para C_{22}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 57,78; H, 3,97; N, 12,25;
Encontrado: C, 57,93; H, 4,07; N, 12,16.
Ejemplo 84 Éster de metilo del ácido {4-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]fenil]acético
Se calentó una mezcla de 0,226 g (0,58 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona de Ejemplo 39 y 0,40 g (2,80 mmoles) de la base éster metil ácido 4-aminofenilacético en un baño de aceite de 160º a 165ºC. La solución resultante se calentó durante 10 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La solución se trató con 1 ml de ácido acético glacial a disolver. Se añadió agua (10 ml) para precipitar una goma. La mezcla se decantó y la goma restante se disolvió en 20 ml de cloroformo. La solución de cloroformo se lavó con 25 ml de agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. La purificación se efectuó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con cloroformo y luego con hexano/acetato de etilo al 50% para obtener la fracción que contiene el producto puro. El eluyente se concentró a sequedad para obtener un sólido; peso 0,141 g. La recristalización a partir del acetato de etilo dio cristales; peso 0,054 g; p.f. 224-226ºC.
Espectro de masas (Cl) 469 (M+).
Análisis calculado para C_{23}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 58,86; H, 3,87; N, 11,94;
Encontrado: C, 59,10; H, 3,94; N, 11,85.
Ejemplo 85 6-(2,6-diclorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,155 g (0,40 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 0,50 g (4,00 mmoles) de 5-amino-2-metoxipiridina, con agitación, en un baño de aceite a 160ºC. La solución resultante se calentó durante 10 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) para precipitar una goma. La mezcla se decantó y la goma restante se trituró con 5 ml de agua. El sólido marrón que se desarrolló se filtró, se lavó bien con agua y se secó; peso 0,135 g. La purificación se efectuó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con cloroformo y luego con acetato de etilo para obtener la fracción que contiene el producto puro. El eluyente se concentró a 2 ml de volumen. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron y lavaron con 0,2 ml de acetato de etilo y luego 0,5 ml de éter; peso 0,045 g; p.f. 233-235ºC.
Espectro de masas (Cl) 428 (M+).
Análisis calculado para C_{20}H_{15}Cl_{2}N_{5}O_{2}: C, 56,09; H, 3,53; N, 16,35;
Encontrado: C, 56,07; H, 3,53; N, 16,06.
Ejemplo 86 Ácido {4-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]fenil}-acético
Se disolvió una cantidad de 0,065 g (0,14 mmoles) de ester de metilo del ácido {4-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]fenil}-acético del Ejemplo 84 en 25 ml de metanol caliente con agitación. Al punto de ebullición, se añadió 1 ml de hidróxido de sodio 2N. Después de 1 hora de reflujo, la solución se concentró a 5 ml volumen (el sólido sale de la solución). Se añadió agua (10 ml) para dar una completa solución Se añadió ácido acético glacial (0,25 ml) para precipitar el sólido de producto de ácido libre. El sólido se filtró, se lavó bien con agua, y se secó; peso 0,060 g. La purificación se realizó por disolución en 60 ml de metanol/cloruro de metileno al 50%. Se filtraron las trazas de sólidos y el filtrado se concentró con agitación a 2 ml de volumen. El sólido separado se filtró y lavó con 0,5 ml de metano y éter; peso 0,050 g; p.f. 286-290ºC.
Espectro de masas (cl) 455 (M+).
Análisis calculado para C_{22}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 58,04; H, 3,54; N, 12,31;
Encontrado: C, 58,28; H, 3,59; N, 12,19.
Ejemplo 87 6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-hidroxifenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se fusionó una mezcla de 0,155 g (0,40 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 0,50 g (4,60 mmoles) de 3-aminofenol en un baño de aceite de 160ºC durante 10 minutos. El fundido se enfrió a aproximadamente 100ºC y se añadió ácido acético glacial para disolver. El agua se añadió hasta que se desarrolló una ligera turbidez. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron, lavaron bien con agua y se secaron; peso 0,104 g. La recristalización a partir del acetato de etilo/éter de petróleo dio un producto cristalino; peso 0,035 g; p.f. 290-292ºC
Espectro de masas (Cl) 413 (M+).
Análisis calculado para C_{20}H_{14}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O:
C, 57 50; H, 3,50; N, 13,41;
Encontrado: C, 57,68; H, 3,50; N, 13,36.
Ejemplo 88 Ester del etilo del ácido 4-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzoico
Se fusionó una mezcla de 0,226 g (0,58 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 0,40 g (2,42 mmoles) del éster de etilo del ácido 4-aminobenzoico en un baño de aceite a 170ºC para dar un fundido transparente. Después de 15 minutos, los cristales se llegaron a separar en un fundido caliente. La mezcla de reacción se enfrió y trituró con 2 ml de acetato de etilo. Se añadió éter de petróleo (1 ml). La mezcla se filtró y la torta se lavó con 2 ml de éter; peso 0,078 g; p.f. 278-280ºC.
Espectro de masas (Cl) 469 (M+).
Análisis calculado para C_{23}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdot0,1H_{2}O:
C, 58,63; H, 3,89; N, 11,89;
Encontrado: C, 58,43; H, 4,01; N, 11,61.
Ejemplo 89 Éster de etilo del ácido 3-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzoico
Se fusionó una mezcla de 0,226 g (0,58 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 0,40 g (2,42 mmoles) del éster de etilo del ácido 3-aminobenzoico en un baño de aceite a 170ºC para dar un fundido transparente. Después de 6 minutos, el fundido se enfrió a aproximadamente 100ºC. Se añadió ácido acético glacial (1 ml) para disolver el fundido. Se añadió agua (5 ml) para precipitar un sólido. El sólido se filtró, se lavó bien con agua y se trituró con 2 ml de metanol. La mezcla se filtró y la torta se lavó con 1 ml de metanol y luego éter; peso 0,194 g. La recristalización a partir del acetato de etilo dio un producto puro; peso 0,075 g; p.f. 238-240ºC.
Espectro de masas (Cl) 469 (M+).
Análisis calculado para C_{23}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 58,86; H, 3,87; N, 11,94;
Encontrado: C, 58,91; H, 3,96; N, 11,87.
Ejemplo 90 Ácido 3-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzoico
Se disolvió una cantidad de 0,065 g (0,130 mmoles) de éster de etilo del ácido 3-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzoico del Ejemplo 89 en 75 ml de metanol hirviendo. Se añadió hidróxido sódico 2N (2 ml) y la solución transparente se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La solución se concentró con agitación a aproximadamente 15 ml de volumen. La solución turbia se filtro en caliente para eliminar las trazas de sólido. El filtrado se concentró a aproximadamente 4 ml de volumen. Se añadió agua (5 ml) para dar una mezcla turbia. Se añadió ácido acético glacial (1 ml) para precipitar un sólido floculente. El sólido se filtró, se lavó bien con agua y se secó; peso 0,048 g. La purificación se llevó a cabo mediante disolución de 4 ml de dimetilformamida templada y la adición de 20 ml de éter. Los cristales que se separaron lentamente a partir de la solución transparente se filtraron y se lavaron con éter y luego agua (para eliminar cualquiera de las trazas de acetato de sodio);
Peso 0,025 g; p.f.>300ºC.
Espectro de masas (Cl) 441 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{14}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 57,16; H, 3,20; N, 12,70;
Encontrado: C, 56,88; H, 3,42; N, 12,52.
Ejemplo 91 Éster de etilo del ácido 4-{4-(2-6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil]butírico
Se calentó una mezcla de 0,452 g (1,16 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona del Ejemplo 39 y 1,00 g (4,83 mmoles) de una base de éster de etilo del ácido 4-aminofenilbutirico en un baño de aceite de 160ºC a 165ºC. Después de 1 minuto, la solución se completó. Después de 10 minutos, la reacción se enfrió a aproximadamente 100ºC y se añadieron 2 ml de ácido acético glacial para disolver el material viscoso. Se añadió agua (20 ml) para precipitar una goma. La mezcla se decantó y la goma restante se trituró con 3 x 10 ml de agua. La goma se disolvió en 25 ml de cloruro de metileno y la solución se lavó con 25 ml de agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó. El material restante se disolvió en 2 ml de acetato de etilo caliente. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron y lavaron con 2 ml de éter; peso 0,358 g. Otra purificación mediante cromatografía de gel de sílice era necesaria para eliminar una traza de impurezas. Una solución de cloroformo del compuesto se colocó en una columna y el producto se eluyó con hexano/acetato de etilo al 50%. El eluyente se concentró y la goma se disolvió en 5 ml de éter templado. Los cristales puros se separaron sobre el semillero; peso 0,256 g; p.f. 169-171ºC.
Espectro de masas (Cl) 511 (M+).
Análisis calculado para C_{26}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 61,06; H, 4,73; N, 10,96;
Encontrado: C, 67,19; H, 4,76; N, 10,86.
Ejemplo 92 Ácido 4-[4-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil]butírico
Se añadió un volumen de 5 ml de hidróxido sódico 2N a una solución agitada caliente de 0,170 g (0,33 mmoles) del éster de etilo del ácido 4-{4-[6-(2,6.diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-butílico del Ejemplo 91. La solución se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Se añadió ácido acético glacial (1 ml) y la solución de la reacción se evaporó a aproximadamente 25 ml de volumen. Se añadió agua (50 ml) para precipitar un sólido. La mezcla se filtró y la torta se lavó bien con agua y se secó; peso 0,130 g. La hidrólisis no fue completa bajo estas condiciones. El producto se purificó para eliminara comenzando con el éster mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 1:20 metanol. cloroformo para obtener 55 mg de ácido puro; p.f. 169-171ºC.
Espectro de masas (Cl) 483 (M+).
Análisis calculado para C_{24}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 59,64; H, 4,17; N, 11,59;
Encontrado: C, 59,77; H, 4,24; N, 11,44.
Ejemplo 93 (2,6-diclorofenil)-8-etil-2-(piridin-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó una mezcla de 0,126 g (0,31 mmoles) de 6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, on25 moles de hidrato del Ejemplo 68 y 0,300 g (3,20 mmoles) de 4-aminopiridina, con agitación, en un baño de aceite a 150ºC durante 10 minutos. Después de 3 minutos, cristales se separaron. La mezcla se enfrió y se añadió 1 ml de metanol. El sólido se filtró, se lavó con 1 ml de metanol y luego éter; peso 0,100 g. La sal de clorhidrato se preparó como sigue: La base en bruto anterior se suspendió en 2 ml de metanol. Se añadió un ml de ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se calentó para completar la solución. Se añadieron otros 2 ml de ácido clorhídrico 2N. Los cristales que se separaron por inducción se filtraron y lavaron sucesivamente con 1 ml de ácido clorhídrico, 2 ml de acetato de etilo y luego éter; peso 0,110 g. La recristalización a partir del metanol/eter dio un producto cristalino puro; peso 0,063 g; p.f. 325-330ºC.
Espectro de masas (Cl) 412 (M+).
Análisis calculado para C_{20}H_{15}Cl_{2}N_{5}O\cdotHCl: C, 53,53; H, 3,59; N, 15,61;
Encontrado: C, 53,48; H, 3,74; N, 15,38.
Ejemplo 94 Éster 4-etilamino-2-metiltio-5-pirimidincarboxilato de etilo
Se añadió a una solución a temperatura ambiente de éster 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidencarboxilato de etilo (10,00 g, 43,10 mmoles) en 150 ml de de tetrahidrofurano a trietilamina (18,5 ml, 133 mmoles) seguido por 9 ml de una solución de etilamina acuosa al 70%. La solución se agitó durante 30 minutos, luego se concentró al vacío y se dividió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró para proporcionar 9,32 g (90%) del éster etilamina-2-metiltio-5-pirimidincarboxilato de etilo como un aceite.
Análisis calculado para C_{10}H_{15}N_{3}O_{2} S: C, 49,77; H, 6,27; N, 17,41;
Encontrado: C, 49,77; H, 6,24; N, 17,30.
Ejemplo 95 4-etilamino-2-,etiltio-5-pirimidinmetanol
Se añadió una solución de ester de 4-etilamino-2-metiltio-5-pirimidincarboxilato de etilo (8,93 g, 37,1 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano por goteo a suspensión de hidruro de aluminio litio a temperatura ambiente (2,30 g, 60,5 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano.
Después de 10 minutos, la reacción se calentó cuidadosamente con 4,5 ml de NaOH al 15% y 16 ml de agua y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. El precipitado blanco se eliminó por filtración lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y se añadió 1:1 hexano:acetato de etilo. Los sólidos se recogieron para dar 6,77 g (92%) de 4-etilamino-2-metiltio-5-pirimidinmetanol;
p.f. 152-156ºC.
Análisis calculado para C_{8}H_{13}N_{3}OS: C, 48,22; H, 6,58; N, 21,09;
Encontrado: C, 18,14; H, 6,61; N, 20,85.
Ejemplo 96 4-etilamino-2-metiltio-5-formilpirimidina
Se añadió a 4-etilamino-2-metiltio-5-pirimidinmetanol (6,44 g, 32,4 mmoles) en 600 ml de cloroformo óxido de manganeso (21,0 g, 241 mmoles) durante 3 minutos. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadieron 5,5 g de óxido de manganeso adicionales. La agitación continuó durante 4,5 horas. Luego la mezcla se filtró a través de celite lavando con cloroformo. El filtrado se concentró al vacío para dar 6,25 g (97%) de 4-etilamino-2-metiltio-5-formilpirimidina; p.f. 58-61ºC.
Análisis calculado para C_{8}H_{11}N_{3}OS: C, 48,71; H, 5,62; N, 21,30;
Encontrado: C, 48,62; H, 5,60; N, 21,28.
Ejemplo 97 Ester de etilo del ácido 4-etilamino-2-metanosulfinil-5-carboxilico
Se añadió a temperatura ambiente una solución de éster de 4-etilamino-2-metiltio-5-pirimidinacarboxilato de etilo (2,011 g, 8,34 mmoles) en 70 ml de cloroformo a (\pm)-trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina (2,70 g, 10,34 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a metanol al 3% en acetato de etilo para proporcionar 2,07 g (97%) de éster de etilo del ácido 4-etilamino-2-metanosulfinil-pirimidina-5-carboxílico.; p.f. 54-56ºC.
Análisis calculado para C_{10}H_{15}N_{3}O_{3}S: C, 46,68; H, 5,88; N, 16,33;
Encontrado: C, 46,56; H, 5,68; N, 16,23.
Ejemplo 98 Ester de etilo del ácido 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxílico
Se calentó una solución del éster de etilo del ácido 4-etilamino-2-metanosulfinil-pirimidina-5-carboxílico (166 mg, 0,65 mmoles) en 4 ml de anilina a 110ºC durante 30 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea eluyendo con 2:1 hexano.acetao de etilo dio 158 mg (87%) de un sólido blanco, el cual por RMN era predominantemente el producto deseado.
Ejemplo 99 (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)metanol
Se añadió a una solución de ester de etilo del ácido 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxílico (109 mg, 0,38 mmoles) en 6 ml de tetrahidrofurano por goteo a temperatura ambiente a una suspensión de hidruro de aluminio litio (35 mg, 0,92 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano. Después de 25 minutos, se añadieron 30 mg de hidruro de aluminio litio adicionales y se la agitación continuó durante 30 minutos. La reacción se calentó cuidadosamente con 120 \mul de agua, 200 \mul de NaOH al 15% y 300 \mul de agua. Después de agitación durante 1 hora, el precipitado blanco se eliminó por filtración lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y el material en bruto se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 36 mg (39%) de (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)metanol; p.f. 174-176ºC.
Análisis calculado para C_{13}H_{16}N_{4}O: C, 63,92; H, 6,60; N, 22,93;
Encontrado: C, 63,97; H, 6,58; N, 22,79.
Ejemplo 100 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carbaldehido
Se añadió a una solución de (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)metanol (173 mg, 0,71 mmoles) en 15 ml de cloroformo óxido de manganeso (600 mg, 6,89 mmoles). Después de la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se filtro a través una almohadilla de celite, lavando con cloroformo. El filtrado se concentró al vacío para dar 170 mg (99%) de 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carbaldehido; p.f. 155-157ºC.
Análisis calculado para C_{13}H_{14}N_{4}O: C, 64,45; H, 5,82; N, 23,12;
Encontrado: C, 64,31; H, 6,01; N, 22,98.
Ejemplo 101 (8-etil-7-imino-6-tiofen-3-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina
Se añadió a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 27 mg) en 5 ml de 2-etoxietanol 3-tiofen (168 mg, 1,36 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carbaldehido (300 mg, 1,24 mmoles) y la reacción se calentó a 120ºC durante 2 horas, resultando una solución marrón oscura. Sobre la refrigeración, la solución se vertió en agua lo que causó la precipitación. El precipitado resultante se extrajo por filtración y se lavó con agua. El producto en bruto se purificó, mediante cromatografía instantánea, eluyendo con metanol/cloruro de metilo al 5%, seguida por metanol/cloruro de metileno 10%. La concentración de las fracciones del producto producido 340 mg (78%) de (8-etil-7-imino-6-tiofen-3-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilalanina; p.f. 220-222ºC.
Espectro de masas (cl) 348 (M+).
Análisis calculado para C_{19}H_{17}N_{5}S: C, 65,68; H, 4,93; N, 20,16;
Encontrado: C, 64,42; H, 4,86; N, 19,78. 
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Ejemplo 102 8-etil-2-fenilamino-6-tiofen-3-il-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto se preparó a partir de (8-etil-7-imino-6-tiofen-3-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilanilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 116. El producto se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 5%, seguida de metanol/cloruro de metileno al 10%; p.f. 223-225ºC.
Espectro de masas (Cl) 349 (M+).
Análisis calculado para C_{19}H_{16}N_{4}OS: C, 65,49; H, 4,63; N, 16,08;
Encontrado: C, 65,33; H, 4,49; N, 15,73. 
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Ejemplo 103 (8-etil-7-imino-6-tiofen-2-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina
Se añade a una suspensión de NaH (27 mg, 60% en aceite mineral) en 5 ml de 2-etoxietanol, 2-tiofenoacetonitrilo (168 mg, 1,36 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carbaldehido (300 mg, 1,24 mmoles) y la reacción se calentó a 120ºC durante dos horas, resultando una solución marrón oscura. Sobre la refrigeración, la solución se vertió en agua lo que causó la precipitación. El precipitado resultante se extrajo por filtración y se lavó con agua. El producto en bruto se purificó, mediante cromatografía instantánea, eluyendo con metanol/cloruro de metilo al 5%, seguida por metanol/cloruro de metileno 10%. La concentración de las fracciones del producto producido 370 mg (85%) de (8-etil-7-imino-6-tiofen-3-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilalanina;p.f. 204-205ºC.
Espectro de masas (Cl) 348 (M+).
Análisis calculado para C_{19}H_{17}N_{5}O: C, 65,68; H, 4,93; N, 20,16;
Encontrado: C, 65,38; H, 4,90; N, 19,78. 
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Ejemplo 104 8-etil-2-fenilamino-6-tiofen-2-il-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
El compuesto se preparó a partir de (8-etil-7-imino-6tiofen-2-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 116. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 5%, seguido por metanol/cloruro de metileno al 10%, p.f. 223-225ºC.
Espectro de masas (Cl) 349 (M+).
Análisis calculado para C_{19}H_{16}N_{4}OS: C, 65,49; H, 4,63; N, 16,08;
Encontrado: C, 65,36; H, 4,78; N, 15,72. 
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Ejemplo 105 (6-(2-bromo-6-clorofenil)-8-etil-7-imino-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina
Se añadió a una suspensión de NaH (12 mg, 60% en aceite mineral) en 5 ml de 2-etoxietanol 2-bromo-6-clorofenilacetonitrilo (286 mg, 1,24 mmoles). Después de la agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-etilamino-2-fenilaminopirimidina-5-carbaldehido (200 mg, 0,83 mmoles) y la reacción se calentó a 230ºC durante 3 horas, resultando una solución marrón oscura. Sobre la refrigeración, se formó un precipitado que se trituró con 20 ml de agua .El precipitado se extrajo por filtración y se lavó con éter para producir 178 mg de (6-(2-bromo-6-clorofenil)-8-etil-7-imino-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina.
Ejemplo 106 6-(2-bromo-6-clorofenil)-8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió (6-(2-bromo-6-clorofenil)-8-etil-7-imino-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina (150 mg) a un 1 ml de anhídrido acético y se calentó a reflujo durante 5 minutos. La reacción se enfrió y se concentró resultando en un aceite que se calentó a reflujo con 10 ml de HCl 6N durante 10 minutos. La reacción se enfrió y se añadieron 30 ml de agua que provocaron la precipitación. El precipitado se extrajo mediante filtración y se lavó con agua. El sólido resultante se secó para dar 130 mg de 6-(2-bromo-6-clorofenil)-8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; p.f. se ablanda a 195ºC y se funde a 210-214ºC.
Espectro de masas (Cl) 457 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{16}N_{4}OBrCl\cdotHCl: C, 51,24; H, 3,48; N, 11,38;
Encontrado: C, 50,58; H, 5,51; N, 11,32.
Ejemplo 107 Ácido [2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]-pirimidin-8-il]-acético
Se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético a una solución de éster terc-butilo del ácido [2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il](157 mg, 0,36 mmoles) a partir del Ejemplo en 4 ml de cloruro de metileno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, luego se concentró al vacío. El aceite resultante se dividió entre cloruro de metileno y salmuera. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraon y se concentraron al vacío para dar un solido pegajoso. Se añadió éter de dietilo y se recogió el precipitado resultante. Se añadió hexano al filtrado y otra vez se recoge el precipitado resultante. Los sólidos se combinaron y secaron al vacío a 80ºC para dar 71 mg (52%) de ácido [2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-acético que era > 97% puro por HPLC; p.f. descomposición 297-300ºC.
Análisis calculado para C_{15}H_{10}Cl_{2}N_{4}O_{3}: C, 49,34; H, 2,76; N, 15,34;
Encontrado: C, 46,01; H, 2,77; N, 13,28.
Ejemplo 108 2-amino-8-bencil-6-(2,6-diclorofenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (200 mg, 0,65 mmoles) a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 34 mg) en 6 ml de dimetilformamida. La mezcla se calentó a 50ºC resultando una solución transparente. Se añadió bromuro de bencilo (110 \mul, 0,92 mmoles) y se calentó la solución a 50ºC durante 5 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se vertió en 40 ml de agua helada. El precipitado resultante se extrajo por filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 181 mg del producto. Una cromatografía segunda eluyendo con acetato de etilo por secado al vacío dio 110 mg (43%) de 2-amino-8-bencil-6-(2,6-diclorofenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
p.f. 220-222ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{14}Cl_{2}N_{4}O: C, 60,47; H, 3,55; N, 14,10;
Encontrado: C, 60,55; H, 3,69; N, 13,93.
Ejemplo 109 2-amino-8-(3-bromobencil)-6-(2,6-diclorofenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (200 mg, 0,65 mmoles) a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 38 mg) en 8 ml de dimetilformamida. La mezcla se calentó a 50ºC durante 20 minutos resultado una solución transparente. Se eliminó la manta caliente y se añadió bromuro de 3-bromobencilo (240 \mul, 0,96 mmoles). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua helada. El precipitado resultante extrajo por filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 1:1 hexano: acetato de etilo, luego se secó al vacío para proporcionar 178 mg (58%) de 2-amino-8-(3-bromobenzil)-6-(2,6-diclorofenil)-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona; p.f. se ablanda a 195ºC, se funde a 215ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{13}BrCl_{2}N_{4}O: C, 50,45; H, 2,75; N, 11,77;
Encontrado: C, 50,82; H, 2,91; N, 11,63.
Ejemplo 110 Ester de metilo del ácido 4-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il-metil]-benzoico
Se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 0,36 mg) en 7 ml de dimetilformamida. Se calentó la mezcla a 40ºC a 50ºC durante 20 minutos, resultando una solución transparente. Se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (206 mg, 0,90 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC a 50ºC durante 15 minutos, luego se vertió en 30 ml de agua helada. El precipitado resultante se extrajo por filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de 1:1 hexano: acetato de etilo a 1:2 hexano: acetato de etilo, luego se secó al vacío para proporcionar 204 mg de éster de metilo del ácido 4-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-ilmetil]benzoico que contenía, 16 equivalentes de acetato de etilo, p.f. 235-237ºC.
Análisis calculado para C_{22}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{3}\cdot16 C_{4}H_{8}O_{2}:
C, 57 95; H, 3,68; N, 11,93;
Encontrado: C, 57,87; H, 3,74; N, 11,67.
Ejemplo 111 2-amino-8-(2,6-diclorobenzil)-6-(2,6-diclorofenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (208 mg, 0,68 mmoles) a una suspensión de NaH (60% de aceite mineral, 36 mg) en 8 ml de dimetilformamida. Se calentó la mezcla a 70ºC durante 10 minutos y luego a 50ºC durante 30 minutos, resultado una solución transparente. Se añadió \alpha-bromo-2,6-diclorotolueno (215 mg, 0,90 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 25 minutos, luego se vertió en agua helada. El precipitado resultante se extrajo por filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 1:1 hexano. acetato de etilo luego se secó al vacío para proporcionar 112 mg (35%)de 2-amino-8-(2,6-diclorobenzil)-6-(2,6-diclorofenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, p.f. 274-276ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{12}Cl_{4}N_{4}O: C, 51,53; H, 2,59; N, 12,02;
Encontrado: C, 51,92; H, 2,68; N, 11,84.
Ejemplo 112 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-(4-metoxibenzil)-8-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 38 mg) en 8 ml de dimetilformamida. Se calentó la mezcla a 50ºC durante 1 hora, resultando una solución transparente. Se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (130 \mu, 0,95 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta 50ºC durante 30 minutos, luego se vertió en agua helada. El precipitado resultante se extrajo por filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 1:1 hexano: acetato de etilo, luego se secó al vacío para proporcionar 208 (72%) mg de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-(4-metoxibencil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, p.f. 208-209ºC.
Análisis calculado para C_{21}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{2}: C, 59,03; H, 3,77; N, 13,11;
Encontrado: C, 59,39; H, 3,92; N, 12,88.
Ejemplo 113 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-piridin-4-ilmetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (200 mg, 0,65 mmoles) a una suspensión de NAH (60% de aceite mineral, 32 mg) en 6 ml de dimetilformamida y la mezcla se calentó a 70ºC. A un segundo matraz que contenía trietil amina (220 \mul, 1,59 mmoles) en 4 ml de dimetilformamida se añadió clorhidrato de cloruro de 4-picolilo (137 mg, 0,84 mmoles). Esta mezcla roja oscura se añadió a la solución anterior de la sal de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona de sodio. La mezcla se calentó a 70ºC, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 20 ml de agua helada y el precipitado resultante se extrajo mediante filtración y se lavó con agua. Este sólido se lavó con metanol al 10% en acetato de etilo para proporcionar 96 mg de producto bruto. El filtrado se concentró para proporcionar 77 mg adicionales de producto bruto. Una muestra analítica se obtuvo por purificación mediante cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a metanol al 10% en acetato de etilo para proporcionar 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-piridin-4-ilmetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; p.f. descomposición 268-270ºC.
Análisis calculado para C_{19}H_{13}Cl_{2}N_{5}O: C, 57 30; H, 3,29; N, 17,59;
Encontrado: C, 57,62; H, 3,57; N, 17,31.
Ejemplo 114 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-(3-fenilpropil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (320 mg, 1,04 mmoles) a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 58 mg) en 10 ml de dimetilformamida. La mezcla se calentó a 60ºC resultando una solución transparente. Se añadió 1-cloro-3-fenilpropano (260 \mul, 1,81 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 35 minutos, luego se vertió en agua helada. El sólido pegajoso resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración, seguida de la concentración al vacío, dio un aceite que se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 1:3 hexano:acetato de etilo para proporcionar 345 mg de producto en bruto. La recristalización a partir del acetato de etilo y hexano seguido del secado al vació proporcionó 253 mg (57%) de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-(3-fenilpropil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; p.f. 161-163ºC.
Análisis calculado para C_{22}H_{18}Cl_{2}N_{4}O: C, 62 13; H, 4,27; N, 13,17;
Encontrado: C, 62,08; H, 4,37; N, 13,15.
Ejemplo 115 (8-etil-7-imino-6-fenil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]-pirimidin-2-il)-2-fenilamina
Se añadió fenilacetonitrilo (100 \mul, 0,87 mmoles) a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 8 mg) en 5 ml de 2-etoxietanol. Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carbaldehido (200 mg, 0,83 mmoles) y la reacción se calentó a 90ºC durante 24 horas, resultando en una solución marrón oscura. Esta se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en 20 ml de agua. El precipitado resultante se extrajo por filtración y se lavó con agua. El residuo se secó y purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 3% para proporcionar 145 mg (51%) de (8-etil-7-imino-6-fenil-7,8-dihidropirido[2,3-d]-pirimidin-2-il)-2-fenilamina; p.f. 196-197ºC.
Espectro de masas (Cl) 342 (M+)
Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{5}: C, 73 88; H, 5,61; N, 20,51;
Encontrado: C, 73,22; H, 5,59; N, 20,29.
Ejemplo 116 8-etil-6-fenil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona
Se añadió a 2 ml de anhídrido acético (8-etil-7-imino-6-fenil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-fenilamina (150 mg) y se calentó a reflujo durante 10 minutos. La reacción se enfrió y concentró, resultando en un aceite que se calentó a reflujo con 10 ml de 6N HCl durante 10 minutos. La reacción se enfrió y se añadieron 20 ml de agua causando precipitación. El precipitado se extrajo por filtración y se lavó con agua. El sólido resultante se secó en un horno al vacío a 45ºC durante 2 horas para proporcionar 122 mg (81%) de 8-etil-6-fenil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; p.f. descomposición 197-200ºC.
Espectro de masas (Cl) 343 (M+).
Análisis calculado para C_{21}H_{18}N_{4}O\cdot0,5 HCl:
C, 69,94; H, 5,17; N, 15,53; Cl, 4,92.
Encontrado: C, 69,30; H, 5,07; N, 15,44; Cl, 5,21.
Ejemplo117
(6-(3,5-dimetilfenil)-8-etil-7-imino-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-fenilamina
Se añadió 3,5-dimetil-fenilacetonitrilo (126 mg, 0,87 mmoles) a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 16 mg) en 5 ml de 2-etoxietanol. Después se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxaldehido (200 mg, 0,83 mmoles) y la reacción se calentó a 115ºC durante 2 horas, resultando en una solución marrón oscura. Sobre la refrigeración, la solución se solidificó y se trituró con 30 ml de agua. El precipitado resultante se extrajo por precipitación y se lavó con éter de dietilo. El residuo se secó para proporcionar 232 mg (76%) de (6-(3,5-dimetilfenil)-8-etil-7-imino-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-fenilamina; p.f. 243-244ºC.
Análisis calculado para C_{23}H_{23}N_{5}: C, 74,77; H, 6,27; N, 18,95;
Encontrado: C, 73,84; H, 6,30; N, 18,72.
Ejemplo 118 6-(3,5-dimetilfenil)-8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió (6-(3,5-dimetilfenil)-8-etil-7-imino-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-fenilamina (150 mg) a 1 ml de anhídrido acético y se calentó a reflujo durante 2 minutos. La reacción se enfrió y se concentró resultando en un aceite que se calentó a reflujo con 10 ml de HCl 6N durante 10 minutos. La reacción se enfrió y se añadieron 20 ml de agua causando precipitación. El precipitado se extrajo por filtración y se lavó con agua. El sólido resultante se secó en un horno al vacío a 45ºC durante 2 horas para proporcionar 140 mg (93%) de 6-(3,5-dimetilfenil)-8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
p.f. 220-223ºC.
Espectro de masas (Cl) 371 (M+).
Análisis calculado para C_{23}H_{22}N_{4}O\cdotHCl: C, 67,89; H, 5,70; N, 13,77;
Encontrado: C, 67,58; H, 5,68; N, 13,59.
Ejemplo 119 (8-etil-7-imino-6-piridin-4-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-fenilamina
Se preparó en un 80% de rendimiento a partir de 4-piridilacetonitrilo y 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carbaldehido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 115.
Ejemplo 120 8-etil-2-fenilamino-6-piridin-4-il-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona
Se preparó en un 60% de rendimiento a partir de (8-etil-7-imino-6-piridin-4-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-fenilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 116; p.f. ablandamiento 230ºC.
Espectro de masas (Cl) 344 (M+).
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{5}O\cdotHCl: C, 63,24; H, 4,78; N, 18,44;
Encontrado: C, 63,92; H, 4,70; N, 18,66.
Ejemplo 121 (8-etil-7-imino-6-naftaleno-2-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina
Se añadió 2-naftilacetonitrilo (227 mg, 1,36 mmoles) a una suspensión de NaH (605 en un aceite mineral, 27 mg) en 5 ml de 2-etoxietanol. Después de agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carbaldehido (300 mg, 1,24 mmoles) y la reacción se calentó a 110ºC durante 1 hora, resultando en una solución de marrón oscuro. Sobre la refrigeración, la solución se vertió en 30 ml de agua que causó la precipitación. El precipitado resultante se extrajo por filtración y se lavó con agua. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con metanol/cloruro de metileno 5%, seguido por metanol/cloruro de metileno al 10%. La concentración de las fracciones del producto produjo 400 mg (82%) de sólido amarillo, (8-etil-7-imino-6-naftaleno-2-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina; p.f. 236-242ºC.
Espectro de masas (Cl) 392 (M+).
Análisis calculado para C_{25}H_{21}N_{5}: C, 76,70; H, 5,41; N, 17,89;
Encontrado: C, 75,58; H, 5,49; N, 17,59.
Ejemplo 122 8-etil-6-naftalen-2-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió a la (8-etil-7-imino-6-naftalen-2-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina (150 mg) a 1 ml de anhídrido acético y se calentó a reflujo durante 2 minutos. La reacción se enfrió y se concentró, resultando un aceite que se calentó a reflujo con 10 ml de HCl 6N durante 10 minutos. La reacción se enfrió y se añadieron 40 ml de agua causando precipitación. El precipitado se extrajo por filtración y se lavó con agua. El sólido resultante se secó en un horno al vacío para proporcionar 8-etil-6-naftalen-2-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona; p.f. 254-256ºC.
Espectro de masas (Cl) 393 (M+).
Análisis calculado para C_{25}H_{20}N_{4}O\cdotHCl: C, 70,00; H, 4,94; N, 13,06;
Encontrado: C, 68,61; H, 4,97; N, 12,83. 
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Ejemplo 123 (6-bifeni-4-il-8-etil-7-imino-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina
Se añadió 4-bifenilacetonitrilo (236 mg, 1,36 mmoles) a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 27 mg) en 5 ml de 2-etoxietanol. Después de agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxaldehido (300 mg, 1,24 mmoles) y la reacción se calentó a 110ºC durante 1 hora, resultando en una solución marrón oscura. Sobre la refrigeración, la solución se vertió en agua la cual causó la precipitación. El precipitado resultante se extrajo por filtración y se lavó con agua. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 5%, seguido por metanol/cloruro de metileno al 10%. La concentración de las fracciones del producto producidas 427 mg (83%) de (6-bifenil-4-il-8-etil-7-imino-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina; p.f. 245-249ºC.
Espectro de masas (Cl) 418 (M+).
Análisis calculado para C_{27}H_{23}N_{5}: C, 77,67; H, 5,55; N, 16,78;
Encontrado: C, 76,16; H, 5,54; N, 16,36. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 6-bifenil-4-il-8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona
Se preparó a partir de la (6-bifenil-4-il-8-etil-7-imino-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 116; p.f. suave a 235ºC.
Espectro de masas (Cl) 419 (M+).
Análisis calculado para C_{27}H_{22}N_{4}O\cdotHCl: C, 71,28; H, 5,10; N, 12,32;
Encontrado: C, 69,22; H, 5,10; N, 11,85.
Los compuestos de la Fórmula I son inhibidores valuables de la proteína quinasas tirosina y poseen valor terapéutico como agentes antiproliferativos celular para el tratamiento de los trastornos proliferativos. Estos compuestos son inhibidores potentes de una o más de las proteínas quinasas, PDGF, FGF, EGF, viral-src (V-src) y celular-src (C-src). Los compuestos de la invención son así útiles para tratar la aterosclerosis, restenosis y cáncer. Los tumores específicos que se tratan con los compuestos incluyen células pequeñas de carcinoma de pulmón tal como se describió en An. Rev. Respir. Dis., 142:554-556 (1990); el cáncer de pecho humano se describió en Cáncer Research, 52: 4773-4778 (1992); carcinomas vesiculares humanos de grado bajo del tipo descrito en Cancer Research, 52: 1457-1462 (1992); cáncer colorrectal humano tal como se discutió en J. Clin. Invest., 91:53-60 (1993); y en J. Surg. Res., 54: 293-294 (1993).
Los compuestos de esta invención se han evaluado en ensayos estándar que se utilizan para determinar la inhibición de quinasas tirosina. Los ensayos se llevan a cabo como sigue:
Purificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico de la tirosina quinasa
El receptor EGF humano de la tirosina quinasa se aisló a partir de las células de carcinoma epidermoide A431 mediante los siguientes procedimientos. Las células crecieron en una centrifuga de botellas en un 50% en un medio Dulbecco's Modified Tagle y un 50% en un medio de nutriente HAM-F-12 (Gibco) conteniendo un 10% de suero fetal bovino. Aproximadamente 10 ^{9} células se disolvieron en dos volúmenes de regulador que contiene 20 mM de ácido 2-(4N-[2-hidroximetil]-piperazin-1-il)etanosulfónico, pH 7,4, 5 mM de ácido etilenglicol bis(2-aminoetil eter)N',N',N',N'-tetraacético, 1% de Triton X-100, 10% de glicerol, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 5 mM de fluoruro de sodio, 4 mM de pirofosfato, 4 mM de benzamida, 1 mM ditiotreito, 80 \mug/ml leupeptina y 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo. Después de la centrifugación a 25,000 x g durante 10 minutos, el sobrenadante se equilibró durante 2 horas a 4ºC con 10 ml de germen de trigo de aglutinina de sefarosa que previamente se había equilibrado con 50 nmM Hepes, 10% glicerol, 0,1% Triton X-100 y 150 mM NaCl, pH 7,5 (tampón de equilibración). Las proteínas contaminadas se lavaron a partir de la resina con NaCl 1M en un tampón de equilibración y la enzima se eluyó con N-acetil-1-D-glucosamina 0,5M en un tampón de equilibración.
Determinación de los valores IC_{50}
Los ensayos de enzima para determinar los IC_{50} se llevaron a cabo en un volumen total de 0,1 ml, conteniendo 25 mM Hepes, pH 7,4, 5 mM MnCl_{2}, 2 mM MnCl_{2}, 50 mM de vanadato de sodio, 5-10 ng de receptor EGF tirosina quinasa, 200 \muM de un substrato de peptido (Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr^{472}-Glu-Glu-Val-NH_{2}, derivada a partir del aminoácido (Tyr^{472} se han mostrado para ser de 1 a 4 tirosinas en PLC-g que se fosforila por el receptor de tirosina quinasa (Wahl M.I., y col., J.Biol.Chem., 265:3944-3948 (1990)), y los péptidos derivados a partir de la secuencia de la enzima que rodean este sitio son excelentes substratos para la enzima), 10 \muM ATP que contiene 1 \muCi de [^{32}P]ATP e incubarlos durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se terminó por la adición de 2 ml de 75 mM de ácido fosfórico y se pasó a través de un disco de filtro de 2,5 cm de fosfocelulosa para unir el péptido. El filtro se lavó 5 veces con 75 mM de ácido fosfórico y se colocó a lo largo de un vial con 5 ml de fluido de centelleo (Ready gel Heckman).
Receptor PDGF y FGF de la Tirosina Quinasa
El receptor en toda su longitud de cDNAs para los ratones PDGF-\beta y humano FGF-1 (flg) de la tirosina quinasa se obtuvo a partir de J. Escobedo y se preparó tal como se describió en J.Biol.Chem., 262:1482-1487 (1991) y los primeros PCR se diseñaron para ampliar un fragmento de ADN que se cifra para el dominio de la tirosina quinasa intracelular. El fragmento se unió a un vector baculovirus, cotransferido con AcMNPV ADN y aisló la recombinación del virus. Las células de insectos SF9 se infectaron con el virus para la sobreexpresión de la proteína y la célula disuelta se usó para el ensayo. El ensayó se llevó a cabo en placas de 96 pocillos (100 \mul/incubados/pocillos) y las condiciones se optimizaron para medir la incorporación de ^{32}P a partir de \gamma^{32}P-ATP en un sustrato de copolímero de tirosina glutamato. Brevemente, para cada pocillo se añadieron 82,5 \mul de incubación tamponadora que contienen 25 mM Hepes (pH 7,0), 150 mM NaCl, 0,1% Triton X-100, 0,2 mM PMSF, 0,2 mM Na_{3}VO_{4}, 10 mM MnCl_{2} y 750 \mug/ml de Poli (4:1) tirosina-glutamato seguido por 2,5 \mul de inhibidor y 5 \mul de enzima disuelta (7,5 \mug/\mul FGF-TK o 6,0 \mug/\mul PDGF-TK) para iniciar la reacción. Seguida de una incubación de 10 minutos a 25ºC, 10 \mul de \gamma^{32}P-ATP (0,4 \muCi mas 50 \muM ATP) se añadió para cada uno de los picillos y las muestras se incubaron durante 10 minutos adicionales a 25ºC. La reacción se terminó por la adición de 100 \mul del 30% de ácido tricloroacético (TCA) que contiene 20 mM de fosfato de sodio y la precipitación del material sobre esferas de filtro de fibra de vidrio (Wallac). Los filtros se lavaron 3 veces con un 15% de TCA que conteniendo 100 mM de pirofosfato de sodio y la radioactividad retenida en los filtros contenidos en un lector Wallac 1250 Betaplate. La actividad inespecifica se definió como radioactividad retenida en los filtros seguido de la incubación de las muestras sólo con un tampón (no enzima). La actividad enzimática especifica se definió como la actividad total (enzima más un tampón) menos la actividad inespecifica. La concentración de un compuesto que inhibe la actividad específica por 50% (IC_{50}) se determinó basándose en la curva de inhibición.
Ensayos de V-src y C-src quinasa
La V-src y C-src quinasa se purificó a partir de las células disueltas de insecto infectada de baculovirus usando un anticuerpo monoclonal antipéptido dirigido contra los aminoácidos 2-17 N-terminal. El anticuerpo, covalentemente unido a perlas de latex de 0,65-\mum, se añadió a una suspensión de célula de insecto disuelta tamponada que comprenden de 150 mM NaCl, 50 mM Tris pH 7,5, 1 mM DTT, 1% NP-40, 2 mM EGTA, 1 mM de vanadato de sodio, 1 mM PMSF, 1 \mug/ml cada una de leupeptina, pepstataina y aprotinina. La célula de insecto disuelta que contiene junto a la proteína C-scr o V-scr se incubó con estas gotas durante 3-4 horas a 4ºC con rotación. Al final de la incubación disuelta, las gotas se enjuagaron 3 veces en un tampón de disolución, se volvió a suspender en un tampón de disolución que contenía el 10% de glicerol y se congelaron. Estas perlas de latex se descongelaron y se enjuagaron 3 veces en ensayo tampón el cual comprende 40 mM tris pH 7,5, 5 mM MgCl_{2} y se suspendió en el mismo tampón. En un Millipore de placa de 96 pocillos con una membrana de polivinilidina de 0,65 \mum de abajo se añadió a los componentes de la reacción: 10 \mul de gotas de V-scr o C-src, 10 \mul de 2,5 mg/ml de sustrato de poli Glu Tyr, 5 \muM ATP que contienen 0,2 \muCi marcado ^{32}P-ATP, 5 \mul DMSO que contiene inhibidores o como un disolvente de control y se tamponó para llegar al volumen final de 125 \mul. La reacción comenzó a temperatura ambiente por adición de la ATP y se apagó 10 minutos más tarde por la adición de 125 \mul de 30% TCA, fosfato de sodio 0,1 M durante 5 minutos en hielo. El plato luego se filtró y los pocillos se lavaron con dos alícuotas de 15% TCA, 0,1M de pirofosfato. Los filtros se perforaron, contenidos en un contador de líquido centelleante y los datos se examinaron para la actividad inhibidora en comparación a un inhibidor conocido tal como erbstatina. El procedimiento se describió más completamente en J. Med. Chem., 37: 598-609 (1994).
Cultivo celular
Células musculares lisa de la aorta de la rata (RASMC) se aislaron a partir de la aorta torácica de las ratas y se explanto según el procedimiento de Ross, J. Cell. Biol., 30: 172-186 (1971). Las células crecieron en un medio Dulbecco's modified Eagle's (DMEM, Gibco) que contenía el 10% de suero bovino fetal (FBS, Hyclone, Logan, Utah), 1% glutamina (Gibco) y 1% de penicilina/estreptomicina (Gibco). Las células se identificaron con células de músculo liso por su patrón de crecimiento "colina y valle" y una mancha transparente con un anticuerpo monoclonal especifico para SMC \mu-actin (Sigma). RASMC se usó entre pasajes de 5 y 20 para todos los experimentos. Los compuestos de prueba se prepararon en dimetilsulfóxido (DMSO) para lograr consistencia en el vehículo y asegurar la solubilidad del compuesto. Los controles DMSO adecuados se evaluaron simultáneamente con los componentes de prueba.
Ensayo de incorporación [^{3}H]-Timidina
El RASMC se colocó dentro de placas de 24 pocillos (30,000 células/pocillos) en DMEM con 10% FBS. Después de 4 días, las células alcanzaron la confluencia y se hicieron inactivas por incubación en medio DMEM/F12 (Gibco) que contenía 0,2% FBS durante otros dos días. La síntesis de ADN se produjo por incubación de las células durante 22 horas con o PDGF-BB, bFGF o FBS, más el compuesto de prueba en un medio sustituido de suero de 0,5 ml/pocillo (DMEM/F12 + 1% CPSR-2 a partir de Sigma). Después 18 horas, se añadió 0,25 \muCi/pocillo [^{3}H]-tirimidina. Cuatro horas más tarde, la incubación se paró para eliminar la radioactividad media, lavando las células dos veces con 1 ml de salino regulador de fosfato frío y luego lavándolo 2 veces con ácido tricloroacético frío al 5%. La fracción de ácido insoluble se disolvió en 0,75 ml de NaOH 0,25N y la radioactividad se determinó por un contador de liquido centelleante. Los valores IC_{50} se determinaron gráficamente.
Autofosforilación del receptor PDGF
El RASMC creció para confluencia en platos de 10 mm. El crecimiento medio se extrajo y reemplazó con medio libre de suero y las células se incubaron a 37ºC durante 24 horas adicionales. Luego los compuestos de prueba se añadieron directamente al medio y las células de incubaron durante 2 horas adicionales. Después de 2 horas, se añadió PDGF-BB a una concentración final de 30 ng/ml durante 5 minutos a 37ºC para la autofosforilación estimulada del receptor PDGF. Siguiendo el tratamiento del factor de crecimiento, se eliminó el medio y las células se lavaron con tamponador salino de fosfato frío e inmediatamente se disolvió con 1 ml de regulador disuelto (50 mM HEPES [pH 7,5], 150 mM NaCl, 10% glicerol, 1% glicerol, 1% Triton X-100, 1 mM EDTA, 1 mMEGTA, 50 mM NaF, 1 mM ortovanadato de sodio, 30 mM fosfato de p-nitrofenilo, 10 mM pirofosfato de sodio, 1 mM fluoruro de fenilmetil sulfonilo, 10 \mug/ml aprotinina y 10 \mug/ml de leupeptina). Los lisados se centrifugaron a 10,000 x g durante 10 minutos. Los sobrenadantes se incubaron con 10 \mul de un anticuerpo de receptor PDGF de tipo AB antihumano de conejo (1:1000) durante 2 horas. Siguiendo la incubación, se añadieron gotas de proteín-A-sefarosa durante 2 horas con mezcla continua y enlaces complejos inmunes a las gotas lavadas cuatro veces con 2 ml de lavado de tamponador de lisis. Los complejos inmunes se solubilizaron en 30 \mul de muestra reguladora Laemmli y electroforesis en 4-20% SDS geles de poliacrilamida. Siguiendo la electroforesis, las proteínas separadas se transfirieron a nitrocelulosa e inmunoblotted con antisuero antifosfotirosina. Siguiendo la incubación con [^{125}]I-proteína-A, los niveles de proteínas tirosina fosforilada se detectaron por análisis y bandas de proteína cuantizadas mediante edenistometría. Los valores IC_{50} se generaron a partir de los datos densiométricos.
Ensayo de tumor transplantado
Varios de los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 54 y 80) han aumentado la esperanza de vida de los animales infectados con los tumores transplantados. El ratón híbrido F1 se usó en el ensayo. Los ratones recibieron fluido de ascitis o diluciones de tumor brei en el dia 0. Una muestra del inoculo se incubó en tioglicolato media como un control de la contaminación bruta del tumor material. Después todos los animales probados se inocularon con tumores, se radomizaron para el ensayo. Los animales de control recibieron el vehículo, mientras que los animales tratados recibieron un compuesto de la invención disuelto en el vehículo, generalmente por infusión por tether de cola. Los animales se monitorizaron diariamente para toxicidad aguda y otras señales clínicas. La supervivencia se controló diariamente para el grupo de control y el grupo tratado. El ensayo generalmente se continuó durante 60 días, tiempo en el cual todos los animales que supervivieron se mataron.
Las siguientes Tablas I y II presentan los datos biológicos para representar los compuestos de la invención cuando se analizó en los ensayos precedentes.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Inhibición de la Proteína Tirosina Quinasas (IC_{50} \muM o % Inhibición a 50 \mum).
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TABLA II Ensayos celulares (IC_{50}=\muM)
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Los compuestos de la invención también se han evaluado en ensayos utilizando células a partir de varios adenocarcinomas de colon humanos. Tres de dichas líneas de célula humana se identificó como HCT-8, SW-620 y HT-29. En un ensayo típico, las células se suspendieron en 0,3% de agar blando que contenía un compuesto de la invención a varios niveles de concentración y se colocaron en placas de 6 pocillos conteniendo cada placa un 1% de tapón de agar. Las placas de célula se incubaron a 37ºC en un incubador de dioxido de carbono humidificado (5%), generalmente durante dos semanas. Al final del periodo de incubación, se detectaron colonias de células mediante la tinción de pocillos con 1 mg/ml de violeta de p-yodonitrotetrazolium. Las células se contaron en una cuenta de colonia optica. La concentración de prueba requirió inhibir la formación de las colonias de célula a un nivel de 50% relativo para las placas de control que conteniendo los compuestos de no prueba que se grabaron como el IC_{50}. Los IC_{50} para varios compuestos de la invención en contra de las células adenocarcinoma de colon humano se anotaron en la Tabla III.
TABLA III Inhibición del Adenocarcinoma de colon humano IC_{50}(\muM)
30
Tal como se apuntó anteriormente, los compuestos de la Fórmula I son útiles para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas tales como psoriasis, restenosis y aterosclerosis.
Los compuestos de la invención son especialmente útiles para tratar la restenosis seguida de la angioplastia de balón de las arterias ocluidas. Las restenosis ocurren en aproximadamente el 40% de individuos sufren angioplastia de las arterias calcificada y es un problema mayor asoxidado con esta forma de tratamiento de pacientes que sufren de dicha afección cardíaca. Los compuestos de la invención demuestran una buena actividad cuando se evalúan en las pruebas estándar tales como se describieron anteriormente.
Angioplastia de balón de las arterias carótidas de las ratas
Las ratas macho Sprague-Dawley (350-450 g) se dividieron en 2 grupos de tratamiento: 1 grupo de ratas (n=10) se trataron con fármaco (100 mg/kg PO, BID) y el segundo grupo recibió un vehículo (2 ml/kg PO, BID (n=10)). Todos los animales se pretrataron durante 2 días previas a la cirugía y se continuó para recibir diariamente el tratamiento después de la lesión hasta sacrificarlas.
La herida de balón en las arterias carótida de la rata se expuso mediante una incisión de media linea anterior en el cuello. La arteria carótida se aisló a la bifurcación de las arterias carótida interna y externa. Se insertó un catéter de embolectomia 2F en la arteria carótida externa y se avanzó hacia la carótida del nivel del arco aórtico. El balón se infló y el catéter se arrastró hasta el punto de entrada y luego se desinfló. Este procedimiento se repitió 2 veces más. Luego el catéter de embolectomia se eliminó y la arteria carótida externa se unió dejando el flujo intacto a través de la arteria carótida interna. Se cerraron las incisiones quirúrgicas y el animal se dejó que recuperarse de la anestesia antes de ser devuelta a su jaula.
En varios animales de puntos después de la cirugía se sacrificaron con inhalación de CO_{2} y la arteria carótida se fijó por perfusion y se procesó por examen histológico. La determinación morfológica del tamaño de la lesión se hizo midiendo el área de la arteria carótida intima expresada como una relación de la media en animales individuales. Por encima de 16 secciones se prepararon a partir de cada animal para dar una representación uniforme del tamaño de león bajo la longitud de la arteria carótida Las áreas de sección cruzada de los vasos sanguíneos se cuantificaron usando una imagen de programa de análisis desde Princeton Gamma Tech (Princeton, New Jersey).
Los compuestos de la presente invención se pueden formular y administra en una amplia variedad de formas de dosificación parental y oral, incluyendo la administración transdermal y rectal. Seria reconocido por los expertos en la técnica que las formas de dosificación pueden comprender como el componente activo, o un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable correspondiente a un compuesto de Fórmula I.
Una realización adicional de esta invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Para prepara las composiciones farmacéuticas con los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser o sólidos o líquidos Las preparaciones de la forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulos dispersibles. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinante, conservantes, comprimidos de agentes desintegrantes o un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente divido tal como talco o almidón el cual es en una mezcla con un componente activo dividido finamente.
En los comprimidos, el componente activo se mezcló con el vehículo que tenía las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compactó en la forma y tamaño deseado.
Las formulaciones de esta invención preferiblemente contienen desde aproximadamente 5% a aproximadamente 70% o más del compuesto activo. Vehículos adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, caboximetilcelulosa de sodio, una cera fundida lenta, mantequilla de cacao y similares. Una forma preferida para el uso oral, lo cual incluye la formulación del compuesto activo con encapsulamiento material como un vehículo provisto de una cápsula en la cual el compuesto activo con o sin otros vehículos se rodean mediante un vehículo, el cual es así en asociación con el. De forma similar, se incluyen cápsulas y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y grageas se pueden usar como formas de dosificación sólida adecuada para la administración oral.
Para preparar supositorios, una cera fundida lenta, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cacao, es el primer fundido y el componente activo se dispersa homogéneamente allí, tal como por agitación. La mezcla del fundido homogéneo es vertida luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo se solidifica.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilen-glicol. Para inyección parental, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución acuosa de solución de polietilen glicol, salino isotónico, 5% de glucosa acuosa y similares.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar por disolución del compuesto activo en agua y añadiendo adecuados colorantes, aromatizantes, estabilizantes y agente espesantes como se desea.
Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral se pueden hacer por dispersión de compuesto activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como las gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes suspensotes ya conocidos.
También están incluidas las preparaciones de forma sólida la cual se logró convertir, uso antes corto, a preparaciones de forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluye soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, en adición al compuesto activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, reguladores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Ceras, polímeros, microparticulas y similares se pueden utilizar para preparar formas de dosificación de liberación sostenida. También, las bombas osmóticas se pueden emplear para desarrollar el compuesto activo uniformemente sobre un periodo prolongado.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención son preferiblemente en forma de dosificación única. En dicha forma, la preparación se subdividió en dosis unitarias que contenían cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete contiene cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos empaquetados, capsulas y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosis unitaria pueden ser cápsulas, comprimidos, sellos o grageas del mismo o puede ser el número adecuado de cualquiera de estas formas empaquetadas.
La dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I generalmente seria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg/kg de peso de cuerpo por dia. La dosis de adulto normal seria aproximadamente 50 a aproximadamente 800 mg por dia. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente aproximadamente 0,5 mg a 100 mg para la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes compatibles terapéuticos. Un sujeto en necesidad de tratamiento con un compuesto de Fórmula I se administró una dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg por dia, o por separado o en dosis múltiples sobre un periodo de 24 horas.
Ejemplo 125
Una formulación farmacéutica en la forma de capsulas de gelatina dura para la administración oral se prepararon usando los siguientes ingredientes:
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Los ingredientes anteriores se mezclaron y se llenaron cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg. Un ingrediente activo típico es 6-(2-metil-1-naftil)-7-imino-8-isopropil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-2-ilamina. La composición se administra desde 2 a 4 veces al dia para el tratamiento de la restenosis después de la cirugía.
Ejemplo 126 Formulación para la suspensión oral 
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Se añade la solución de sorbitol a 40 ml de agua destilada y allí se suspende en la piridopirimidina. Se añadieron y disolvieron la sacarina, benzoato de sodio y aromatizante. El volumen se ajusta a 100 ml con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 5 mg de ingrediente activo.
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Ejemplo 127 Cada comprimido contiene 60 mg de ingrediente activo 
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Los ingredientes activos, almidón y celulosa se pasaron a través de una tamiz de malla americana de número 45 y se mezcló minuciosamente. Se mezcló la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes y luego se pasó a través de una malla americana de número 14. Los granulos se secaron a 50ºC a 60ºC y se pasaron a través de un tamiz de malla americana de número 18. El almidón de carboximetilo de sodio, estearato de magnesio y talco, previamente pasado a través de un tamiz de malla americana de número 60 luego se añadieron a los gránulos los cuales, después de mezclarlos se comprimieron en una máquina de comprimidos para producir comprimidos cada uno pesando
150 mg.
Un ingrediente activo típico utilizado en la preparación anterior es el compuesto del ejemplo 12.
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Ejemplo 128
Una composición adecuada para la administración por inyección se preparó por disolución de 100 mg de 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-tioxo-pirido[2,3-d]pirimidina en 250 ml de 0,9% de solución de cloruro de sodio acuoso y ajustando el pH de la solución a aproximadamente 7,0. Esta formulación es muy adecuada para el tratamiento del cáncer de pecho.
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Ejemplo 129 Preparación de los supositorios
Una mezcla de 500 mg de 2-metilsulfanil-6-(2,6-diclorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona y 1500 mg de aceite de teobroma se mezclaron uniformemente a 60ºC. La mezcla se enfrió a 24ºC en moldes cónicos Cada supositorio pesaría aproximadamente 2 g y se puede administrar de 1 a 2 veces cada dia para el tratamiento de las infecciones de bacteriológicas.
Ejemplo 130 Preparación tópica
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Ejemplo 131 Preparación de la liberación lenta
500 miligramos clorhidrato de 6-(2,6-diclorofenil)-2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]-8-metoxi-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona se colocaron en un comprimido de bomba osmótica y se administraron oralmente para el tratamiento y prevención de la restenosis.

Claims (55)

1. Un compuesto de la fórmula
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en el que
X es NH, N-acilo, D o S;
R_{1} es NR_{3}R_{4}, S(O)_{0, \ 1 \ o \ 2}-R_{3}, OR_{3};
R_{3} y R_{4} independientemente son hidrógeno, (CH_{2})_{n}Ph donde Ph es fenilo o fenilo sustituido donde el fenil es sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo, alcoxi, tio, tioalquilo, hidroxi, alcanoilo, -CN, -NO_{2}, -COOR_{8}, -CF_{3}, alcanoiloxi o amino de fórmula -NR_{5}R_{6} y n es 0, 1, 2 ó 3, heteroaromático, cicloalquilo, alcanoilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} y alquinilo C_{2}-C_{6}, donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se pueden sustituir por NR_{5}R_{6}, fenilo, fenilo sustituido definido anteriormente, tioalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, halo, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un anillo carbociclico o anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroatomos seleccionado de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre en el que "nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que lleva alquilo C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{n}Ph,
y donde R_{8} es un alquilo C_{1}-C_{6} o halo;
y donde R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},alquenilo C_{2}-C_{6},alquinilo C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{n}Ph donde Ph es fenilo o fenilo sustituido tal como se definió anteriormente.
y n es 0, 1, 2 o 3 cicloalquilo, heteroaromático y R_{5} y R_{6} se toman juntos con el nitrógeno para que al unirse pueda completarse un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y opcionalmente contiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R_{2} es (CH_{2})_{n}Ph donde Ph es fenilo o fenilo sustituido tal como se definió anteriormente y n es 0, 1, 2 o 3 heteroaromatico, cicloalquilo, alcanoilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} y alquinilo C_{2}-C_{6}, donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se pueden sustituir por NR_{5}R_{6}, fenilo, fenilo sustituido, tal como se definió anteriormente, tioalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6},hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, halo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, anillo carbociclico o anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que tienen 1 o 2 heteroatomos seleccionados de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxigeno y azufre en el que "nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que lleva alquilo C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{n}Ph,
y donde R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{n}Ph donde Ph es fenilo o fenilo sustituido tal como se definió anteriormente y n es 0, 1, 2 o 3, cicloalquilo, heteroaromático y R_{5} y R_{6} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos pueda completarse un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y opcionalmente que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre
R_{4} puede ser además -C(=O)R_{3}, -C(=O)OR_{3}, -SO_{2}R_{3}, -SO_{2}NR_{5}R_{6}, -C(=O)NR_{5}R_{6}, -C(=S)NR_{5}R_{6}, -C(=NH)R_{3},
-C(=NH)NR_{5}R_{6} y R_{3} y R_{4} se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para completar un anillo teniendo de 3 a 7 átomos de carbono y opcionalmente que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre; Ar es fenilo, fenilo sustituido tal como se definió anteriormente o heteroaromatico;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y con la condición de que el compuesto no sea
N-[6-(2,6-diclorofenil)-2-8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ilidina] acetamida y 6-(2,6-diclorofenil)-2,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
\newpage
2. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene la fórmula
38
en la que R_{7} y R_{8} independientemente son alquilo C_{1}-C_{6} y halo y R_{1}, R_{2} y X son tal como se definió en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de la Reivindicación 2 en la que R_{2} es un alquilo C_{1}-C_{6} o un alquilo C_{1}-C_{6} sustituido,
en el que los grupos sustituyentes de los grupos alquilo son NR_{5}R_{6}, fenilo, fenilo sustituido según la reivindicación 1, tioalquilo C_{1}-C6, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, halo, cicloalquilo C_{1}-C_{6} y un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre en el que "nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que lleva alquilo C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{n}Ph.
4. Un compuesto de la Reivindicación 3 en el que R_{1} es NR_{3}R_{4}.
5. Un compuesto de la Reivindicación 4 en la que R_{3} es hidrógeno.
6. Un compuesto de la Reivindicación 5 en la que R_{4} es hidrógeno.
7. Un compuesto de la Reivindicación 6 en el que X es NH.
8. El compuesto de la Reivindicación 7 el cual es
6-(2,6-dimetil-fenil)-7-imino-8-metil-7,8-dihidro-pirido-[2,3-d]pirimidin-2-ilamina;
6-(2-metil-fenil)-7-imino-8-metil 7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamina; y
6-fenil-7-imino-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamina.
9. Un compuesto de la Reivindicación 2 que tiene la fórmula
39
en el que R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido en el que los grupos sustituyentes de los grupos alquilo son NR_{5}R_{6}, fenilo, fenilo sustituido según la reivindicación 1, tioalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, halo, cicloalquilo C_{1}-C_{6} y un anillo carbocíclico o anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que tienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre en donde "nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que lleva alquilo C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{n}Ph,
donde R_{7} y R_{8} independientemente son alquilo C_{1}-C_{6} o halo.
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10. Un compuesto de la Reivindicación 9 el cual es
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-dimetilamino-B-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-etilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil-amino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-isopropilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
2-butilamino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
2-bencilamino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etilamino]-8-metil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2- [(piridin-3-ilmetil)-amino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(2-piridin-2-il-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-propilamino}-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-
ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-butilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
Éster tertbutilico del ácido 6-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-hexanóico;
Ácido 6-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-hexanoico;
6-(2,5-diclorofenil)-8-etil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2[5-(4-metilpiperazin-1-il)-pentilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
Éster etílico del ácido 4-{4-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil]-butírico;
Ácido 4-4-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil]-butírico.
11. Un compuesto de la Reivindicación 6 en el que X es O.
12. El compuesto de la Reivindicación 11 que es
2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona;
2-amino-6-fenil-8-metil-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-(8H)-ona;
2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-7(8H)-ona;
2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-propil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
2-amino-8-butil-6-(2,6-diclorofenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-isobutil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-(3-dimetilaminopropil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
Éster metílico del ácido [2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-acético;
Éster tertbutílico del ácido [2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-acético;
Ácido [2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]acético;
2-amino-8-bencil-6-(2,6-diclorofenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
2-amino-8-(3-bromobencil)-6-(2,6-diclorofenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
Éster metílico del ácido 4-[2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-ilmetil]-benzoico;
2-amino-8-(2,6-diclorobencil)-6-(2,6-diclorofenil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-(4-metoxibencil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-piridin-4-ilmetil-8-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; y
2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-(3-fenil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
13. El compuesto de la Reivindicación 11 que es 2-amino-6-(2,6-dimetilfenil)-8-metil-pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona.
14. El compuesto de la Reivindicación 11 que es 2-amino-6-(2-metilfenil)-8-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
15. Un compuesto de la Reivindicación 5 en el que R_{4} es un alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR_{5}R_{6}.
16. Un compuesto de la Reivindicación 15 en el que R_{5} y R_{6} ambos son alquilo C_{1}-C_{6}.
17. Un compuesto de la Reivindicación 16 en el que X es NH.
18. El compuesto de la Reivindicación 17 que es [6-(2,6-diclorofenil)-7-imino-B-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-(3-dietilamino-propil)-amina.
19. Un compuesto de la Reivindicación 16 en el que X es O.
20. El compuesto de la Reivindicación 19 que es [6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-(3-detilamino-propil)-amina.
21. El compuesto de la Reivindicación 19 que es N-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]acetamida.
22. Un compuesto de la Reivindicación 6 en donde X es S.
23. El compuesto de la Reivindicación 22 que es 2-amino-6-(2,6-diclorfenil)-8-metil-pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-tiona.
24. Un compuesto de la Reivindicación 4 en el que X es O.
25. El compuesto de la Reivindicación 24 que es ácido N-[[6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-8-metil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]succinamico.
26. El compuesto de la Reivindicación 24 que es 1-[6-(2,6-diclorofenil)-7-oxo-8-metil-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-pirrolidina-2,5-diona.
27. Un compuesto de la Reivindicación 3 en el que R_{1} es OR_{3}.
28. Un compuesto de la Reivindicación 27 en el que X es NH.
29. El compuesto de la Reivindicación 28 que es 6-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxi-8-metil-8H-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina.
30. El compuesto de la Reivindicación 28 que es 6-(2,6-diclorofenil)-2-(2-etoxi-etoxi)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina.
31. Un compuesto de la Reivindicación 27 en el que X es O.
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32. El compuesto de la Reivindicación 31 que es 6-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxi-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
33. El compuesto de la Reivindicación 31 que es 6-(2,6-diclorofenil)-2-[2-(dietilamino)etoxi]-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
34. Un compuesto de la Reivindicación 3 en el que R_{1} es S(O)_{0,1 o 2} -R_{3}.
35. Un compuesto de Reivindicación 34 en el que X es NH o O.
36. El compuesto de la Reivindicación 35 que es
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina;
6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina;
6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfinil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,8-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-metanosulfonil-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; y
6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metano-sulfonil-8H-pirido[2,3-d]`pirimidin-7-ona.
37. Un compuesto de la Reivindicación 34 en el que X es N-Acilo.
38. El compuesto de la Reivindicación 37 que es
N-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ildeno]acetamida; y
N-[6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ildeno]-acetamida.
39. El compuesto de la Reivindicación 3 que es N-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilaminobutilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilideno]-acetamida.
40. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene la fórmula
40
en el que R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo sustituido C_{1}-C_{6}
en el que los grupos sustituyente de los grupos alquilo son NR_{5}R_{6}, fenilo, fenilo sustituido según la reivindicación 1, tioalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, halo, cicloalquilo C_{1}-C_{6} y un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionado de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre en el que "nitrógeno sustituido" significa que lleva alquilo C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{n}Ph,
X es O o NH y Ar es fenilo, fenilo sustituido tal como se definió anteriormente piridilo o piridilo sustituido seleccionado de 3-metilpiridilo, donde R_{7} y R_{8} independientemente son alquilo C_{1}-C_{6} o halo.
41. Un compuesto de la Reivindicación 40 que es
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
2-(3-bromofenilamino)-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona;
2-(4-clorofenilamino)-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(piridin-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-p-tolilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-metoxifenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-(2-metoxifenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-metoxifenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-metoxi-3-metilfenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-(4-metoxi-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-(4-hidroxi-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-etoxifenilamino)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(piridin-3-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-hidroximetil-fenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
6-(2,6-diclorofenil)-2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
Éster metílico del ácido [4-[6-(2,6-diclorofenil)-B-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenilo]-acético;
6-(2,6-diclorofenil)-2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
Ácido [4-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil]-acético;
6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil-amino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
Éster etílico del ácido 4-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzoíco;
Éster etílico del ácido 3-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzoíco;
Ácido 3-[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-benzoíco;
6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-(piridin-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
(6-(2-bromo-6-clorofenil)-8-etil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-fenilamina;
6-(2-bromo-6-clorofenil)-B-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
(8-etil-7-imino-6-fenil-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-fenilamina;
8-etil-6-fenil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
(6-(3,5-dimetilfenil)-8-etil-7-imino-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-fenilamina; y
6-(3,5-dimetilfenil)-8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2.3-d]pirimidin-7-ona.
42. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene la fórmula
41
donde R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o un alquilo sustituido C_{1}-C_{6},
en el que los grupos sustituyentes de los grupos alquilo son NR_{5}R_{6}, fenilo, fenilo sustituido según la reivindicación 1, tioalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonil C_{1}-C_{6}, halo, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionado de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre en el que "nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que lleva alquilo C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{n}Ph,
X es NH o O y R_{4} es fenilo o fenilo sustituido tal como se definió anteriormente.
43. Un compuesto de la Reivindicación 42 que es
8-etil-2-fenilamino-6-tiofen-3-il-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
8-etil-7-imino-6-tiofen-2-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina;
8-etil-2-fenilamino-6-tiofen-2-il-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
(8-etil-7-imino-6-piridin-4-il)-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-fenilamina;
8-etil-2-fenilamino-6-piridin-4-il-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
(8-etil-7-imino-6-naftaleno-2-il-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina;
8-etil-6-naftalen-2-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
(6-bifenil-4-il-8-etil-7-imino-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-fenilamina; y
6-bifenil-4-il-8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
44. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R_{3} es hidrógeno y R_{4} es cicloalquilo.
45. Un compuesto de la Reivindicación 44 que es 2-ciclohexilamino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
46. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
47. Una formulación de la Reivindicación 46 que empleado un compuesto en el que Ar es un fenilo o fenilo sustituido tal como se definió en la reivindicación 1.
48. Una formulación de la Reivindicación 47 que empleado un compuesto en el que X es NH o N-acilo.
49. Una formulación de la Reivindicación 47 que empleado un compuesto en el que X es O.
50. Una formulación de la Reivindicación 47 que empleado un compuesto en el que X es S.
51. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 45 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por la proliferación celular.
52. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 45 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para tratar cáncer.
\newpage
53. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 45 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para tratar aterosclerosis.
54. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 45 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para tratar psoriasis.
55. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 45 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para tratar restenosis.
ES96913175T 1995-05-03 1996-04-26 Pirido(2,3-d)pirimidinas para inhibir la proliferacion celular mediada por tirosinaquinasa. Expired - Lifetime ES2274526T3 (es)

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Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW321649B (es) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
TR199801530T2 (xx) 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP4464466B2 (ja) 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0964864B1 (en) * 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6498163B1 (en) 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
EP1806348A3 (en) * 1997-02-05 2008-01-02 Warner-Lambert Company LLC Pyrido [2, 3 -d] pyrimidines and 4-amino-primidines as inhibitors of cellular proliferation
US5945422A (en) * 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
GB9716231D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Amersham Int Ltd Base analogues
YU73300A (sh) * 1998-05-26 2003-08-29 Warner-Lambert Company Biciklični pirimidini i biciklični 3,4-dihidropirimidini kao inhibitori ćelijske proliferacije
EP1801112A1 (en) * 1998-05-26 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
PT1123295E (pt) * 1998-10-23 2005-01-31 Hoffmann La Roche Heterociclos de azoto biciclicos
NZ518119A (en) 1999-10-21 2004-02-27 F Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase
BR0014973A (pt) 1999-10-21 2002-07-16 Hoffmann La Roche Ag G Heterociclos de nitrogênio bicìclico de alquilamino substituìdo como inibidores de proteìna quinase p38
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
AU2576501A (en) * 1999-12-08 2001-06-18 Advanced Medicine, Inc. Protein kinase inhibitors
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
AU2001278908A1 (en) 2000-08-04 2002-02-18 Warner Lambert Company Process for preparing 2-(4-pyridyl)amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin 7-ones
DE60113161T2 (de) 2000-08-04 2006-06-14 Warner Lambert Co Verfahren zur herstellung von 2-(4-pyridyl)amino-6-dialkylolxaphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidon-7-on-derivaten
BR0113628A (pt) * 2000-08-31 2003-07-01 Hoffmann La Roche 7-oxo-piridopirimidinas como inibidores de uma proliferação celular
JP4146721B2 (ja) * 2000-08-31 2008-09-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ７−オキソ−ピリドピリミジン類
US6518276B2 (en) 2000-08-31 2003-02-11 Syntex (U.S.A.) Llc 7-oxo-pyridopyrimidines (II)
US6506749B2 (en) 2000-08-31 2003-01-14 Syntex (U.S.A.) Llc 7-oxo-pyridopyrimidines (I)
MXPA03007166A (es) * 2001-02-12 2003-11-18 Hoffmann La Roche Pirido-pirimidinas 6-sustituidas.
US7910586B2 (en) 2002-01-04 2011-03-22 The Rockefeller University Compositions and methods for prevention and treatment of amyloid-β peptide-related disorders
WO2003062236A1 (en) 2002-01-22 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
DE60316581T2 (de) 2002-08-06 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-alkoxypyridopyrimidine als inhibitoren der p-38-map-kinase
EA200500721A1 (ru) * 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
US7098332B2 (en) * 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
CN100420687C (zh) * 2002-12-20 2008-09-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为选择性kdr和fgfr抑制剂的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
MXPA06003996A (es) * 2003-10-08 2006-07-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa.
EP1685131B1 (en) 2003-11-13 2007-03-07 F. Hoffmann-La Roche AG Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones
JP2007523151A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
WO2005105097A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2873118B1 (fr) 2004-07-15 2007-11-23 Sanofi Synthelabo Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2008510770A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｌｋ阻害剤としての新規プテリジノン
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
FR2887882B1 (fr) 2005-07-01 2007-09-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique
JP2009507924A (ja) * 2005-09-14 2009-02-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤としての５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド−ピリミジン
US7642270B2 (en) 2005-09-14 2010-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidine as inhibitors of c-fms kinase
TW200800983A (en) 2005-09-14 2008-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidines as inhibitors of C-FMS kinase
NZ594628A (en) * 2005-10-07 2013-04-26 Exelixis Inc PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Ka
AU2006302148B2 (en) * 2005-10-07 2012-12-06 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of PI3Kalpha
FR2896246B1 (fr) * 2006-01-13 2008-08-15 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.
JP2009525292A (ja) 2006-01-31 2009-07-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ７ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン、それらの製造及びプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
WO2007143146A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating inflammatory diseases using tyroskine kinase inhibitors
PT2074122E (pt) 2006-09-15 2011-08-24 Pfizer Prod Inc Compostos de pirido(2,3-d)-pirimidinona e sua utilização como inibidores de pi3
EP1914234A1 (en) 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
FR2910813B1 (fr) 2006-12-28 2009-02-06 Sanofi Aventis Sa Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies
CA2683784A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Exelixis, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of pi3k-alpha for the treatment of cancer
US20100209340A1 (en) * 2007-04-11 2010-08-19 Buhr Chris A Pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of p13k-alpha for the treatment of cancer
US8329695B2 (en) 2007-08-03 2012-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of the free base N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7r)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-benzamide
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
WO2010039740A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kα AND MTOR
US8674095B2 (en) 2008-12-19 2014-03-18 Afraxis Holdings, Inc. Compounds for treating neuropsychiatric conditions
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
EP2486037A4 (en) 2009-10-09 2013-01-16 Afraxis Inc 8-ETHYL-6- (ARYL) PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDIN-7 (8H) -ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS
FR2955109B1 (fr) 2010-01-08 2012-09-07 Sanofi Aventis Derives de 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US8901137B2 (en) 2010-02-09 2014-12-02 Exelixis, Inc. Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of PI3K and mTOR in combination with autophagy inhibitors
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
KR20200003933A (ko) 2011-03-04 2020-01-10 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
CA2832309A1 (en) * 2011-04-08 2013-03-28 David Campbell 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of nervous system disorders and cancer
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
JP6345651B2 (ja) * 2012-05-09 2018-06-20 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ヘテロアリール化合物及びその使用方法
KR102163776B1 (ko) * 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
WO2014052365A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Mannkind Corporation Multiple kinase pathway inhibitors
US20150031699A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
PL3395814T3 (pl) 2013-10-25 2022-08-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitory receptora czynników wzrostu fibroblastów
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
CN106749173A (zh) * 2016-11-25 2017-05-31 吉林化工学院 一种嘧啶联吡啶类化合物的制备方法
WO2018213219A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 University Of Houston System Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7ones and related compounds as inhibitors of protein kinases
CA3137869A1 (en) * 2019-05-16 2020-11-19 Gregory Cuny Protein kinase inhibitors and uses thereof for the treatment of diseases and conditions
KR102329720B1 (ko) 2019-08-30 2021-11-23 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체
CN114901659A (zh) 2019-11-26 2022-08-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为jak抑制剂的稠合嘧啶吡啶酮化合物
WO2023177356A2 (en) * 2022-03-18 2023-09-21 Engine Biosciences Pte. Ltd. Compounds and method for pkmyt1 inhibition

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171218A (en) * 1967-11-09 1969-11-19 Parke Davis & Co New Heterocyclic Amine Compounds and Methods for their Production
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
FR2706898B1 (es) * 1993-06-25 1995-09-08 Union Pharma Scient Appl
GEP20012444B (en) * 1994-11-14 2001-05-25 Warner Lambert Company Us 6-Aryl Pyrido[2,3-d]Pyrimidines and Naphthyridines, Pharmaceutical Composition on Their Basis and Application for Inhibiting Cellular Proliferation

Also Published As

Publication number Publication date
CN1083452C (zh) 2002-04-24
JP3885116B2 (ja) 2007-02-21
CA2214219A1 (en) 1996-11-07
PL184093B1 (pl) 2002-08-30
NO975033L (no) 1997-10-31
AU5576996A (en) 1996-11-21
EP0823908A1 (en) 1998-02-18
NZ307021A (en) 2001-04-27
SK283952B6 (sk) 2004-06-08
WO1996034867A1 (en) 1996-11-07
BG62617B1 (bg) 2000-03-31
JPH11504922A (ja) 1999-05-11
PL323089A1 (en) 1998-03-02
ATE344263T1 (de) 2006-11-15
BG102003A (en) 1998-12-30
GEP20002032B (en) 2000-04-10
EA199700356A1 (ru) 1998-06-25
DE69636671D1 (de) 2006-12-14
EE03770B1 (et) 2002-06-17
SK141097A3 (en) 1998-07-08
EA000897B1 (ru) 2000-06-26
CA2214219C (en) 2008-09-30
MX9706529A (es) 1997-11-29
CZ288160B6 (en) 2001-05-16
EP0823908B1 (en) 2006-11-02
IL117923A (en) 2000-06-01
HUP9801704A2 (hu) 1998-11-30
CN1183099A (zh) 1998-05-27
NO975033D0 (no) 1997-10-31
NO310110B1 (no) 2001-05-21
AU713727B2 (en) 1999-12-09
EE9700274A (et) 1998-06-15
CZ327597A3 (cs) 1998-03-18
DE69636671T2 (de) 2007-08-30
HUP9801704A3 (en) 1999-03-01
IL117923A0 (en) 1996-08-04

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