ES2263743T3 - Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico. - Google Patents
Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1 y R2 es independientemente H o alquilo C1- C6; en el que R3 es -(CR1R2)m-R4, en el que m es un número entero de 0 a 6, o ¿NR1R3 tomado conjuntamente forma un grupo que tiene la fórmula cada n es independientemente un número entero de 0 a 4, cada p es independientemente 0 ó 1, cada j es independientemente un número entero de 0 a 2; en la que la línea de puntos representa un enlace carbono-carbono opcional; en los que X es N e Y es CR9, o X es CR9 e Y es N; R4 es arilo o heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con R5, -Z1R5, -Z1(CR1R2)rR5 o -(CR1R2)rR5, opcionalmente sustituido en otro carbono con R6 y opcionalmente sustituido en cualesquiera átomos de carbono restantes independientemente con R8; Z1 es S(O)j, O, o NR1, con la condición de que cuando - Z1R5 es -NR1R5, R5 está unido a N por un átomo de carbono, cada r es independientemente un número entero de 1 a 4; R5 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con R6 y opcionalmente sustituido hasta en otros tres átomos de carbono independientemente con R8, y en el que cuando R5 es heterociclilo, el heterociclilo está opcionalmente sustituido hasta en dos átomos de nitrógeno independientemente con R7; con la condición de que en R4 y R5, dos átomos de O, dos restos S(O)j, un átomo de O y un resto S(O)j, un átomo de N y un átomo de S, o un átomo de N y un átomo de O no están unidos directamente entre sí en el citado anillo.
Description
Derivados de
4-aminopiridopimidina sustituidos con un grupo
bicíclico.
Está invención se refiere a nuevos derivados de
piridopirimidina sustituidos con un grupo bicíclico. Estos derivados
son útiles en el tratamiento en mamíferos del crecimiento anormal de
las células tales como los cánceres. Está invención se refiere
también al uso de dichos compuestos en la preparación de un
medicamento para el tratamiento del crecimiento anormal de las
células en los mamíferos, especialmente en el ser humano y a las
composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Es sabido que una célula se puede convertir en
cancerosa debido a la transformación de una porción de su DNA en un
oncogén (es decir, un gen que, al activarse, origina la formación de
células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas
que son tirosina quinasas aberrantes capaces de transformar las
células. De forma alternativa, la sobreexpresión de una tirosina
quinasa normal protooncogénica puede originar también trastornos
proliferativos, que dan lugar a veces un fenotipo maligno.
Los receptores tirosina quinasa son enzimas que
atraviesan la membrana celular y tienen un dominio extracelular de
unión a factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento
epidérmico, un dominio transmembrana y una porción intracelular que
funciona como una quinasa para fosforilar residuos específicos de
tirosina en las proteínas e influir, por lo tanto, en la
proliferación celular. La proteína erbB-2, por
ejemplo c-erbB-2, es un receptor
tirosina quinasa que es homologo del receptor del factor de
crecimiento epidémico (EGF). Otros receptores tirosina quinasa
incluyen c-met, tie-2, PDGFr, FGFr y
VEGFR. Es sabido que frecuentemente dichas quinasas se expresan
aberrantemente en cánceres humanos comunes, tales como el cáncer de
mama, los cánceres gastrointestinales (como el cáncer de colon,
recto o estomago), leucemia y cánceres de ovarios, bronquios o
páncreas. También se ha mostrado que el receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), que tiene actividad tirosina quinasa,
está mutado y/o sobreexpresado en muchos cánceres humanos como los
tumores de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástricos, de
mama, cabeza y cuello, esófago, ginecológicos y del tiroides. En
particular, ciertas evidencias clínicas y experimentales sugieren un
papel de la sobreexpresión de la proteína erbB-2 en
la progresión de carcinomas humanos de mama, ovario y de células no
pequeñas del pulmón. Por ejemplo, la amplificación y/o
sobreexpresión del gen erbB-2 ha sido demostrada en
adenocarcinomas de mama, ovario, pulmón y estómago. En el carcinoma
de mama, se ha observado una relación entre amplificación del gen y
sobreexpresión de la proteína erbB-2 y la
agresividad de la metástasis [Slamon et al., Science,
(1987) 237, 177-182; Slamon et al.,
Science, (1989) 244, 707-712]. La
sobreexpresión de erbB-2 también se ha relacionado
directamente con la conversión metastásica de las células
cancerosas. Se ha encontrado que la inhibición del receptor de erbB2
por anticuerpos monoclonales inhibe la proliferación de una línea de
células de carcinona de mama humano en cultivo de tejidos humanos
[Hudziak et al, Mol. Cell. Biol., (1989) 9,
1165-1172] y se ha publicado que un anticuerpo
dirigido contra la proteína erbB-2 de rata inhibe la
tumorigenicidad de fibroblastos transformados por el oncogén
erbB-2 mutante de rata [Drebin et al,
Proc. Natl. Acad. Sci., (1986) 83, 9126-9133;
Drebin et al, Oncogene, (1988) 2,
387-399].
En consecuencia, se ha reconocido que los
inhibidores de receptores tirosina quinasa son útiles como
inhibidores selectivos del crecimiento de las células cancerosas en
mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de tirosina
quinasa, atenúa selectivamente el crecimiento de un carcinoma humano
de mama trasplantado en ratones atímicos desnudos que expresa el
receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) pero que no tiene efecto sobre el desarrollo de otro
carcinoma que no expresa el receptor de EGF. Así, los compuestos de
la presente invención, que son inhibidores selectivos del receptor
tirosina quinasa de erbB-2, son útiles en el
tratamiento del crecimiento anormal en mamíferos de células, en
particular del cáncer.
Los compuestos que son inhibidores de los
receptores de erbB2 incluyen el GW-282974 (Glaxo
Wellcome plc) y los anticuerpos monoclonales AR-209
(Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, Estados Unidos)
y 2B-1 (Chiron), por ejemplo, los indicados en los
documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO
99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado
el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de
1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997) y WO 95/19970
(publicado el 27 de julio de 1995) y en las patentes de Estados
Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y 5.877.305
(expedida el 2 de marzo de 1999). También se describen inhibidores
de los receptores de erbB2 útiles en la presente invención en las
solicitudes de Estados Unidos números 09/488350 (presentada el 20 de
enero de 2000) y 09/488378 (presentada el 20 de enero de 2000).
Otros compuestos que son útiles en el
tratamiento de enfermedades hiperproliferativas se describen también
en las siguientes solicitudes de patente en tramitación junto con la
presente: solicitud de patente internacional PCT WO 97/49688
(publicada el 31 de diciembre de 1997), solicitud de patente de
Estados Unidos número 09/308602 (presentada el 5 de noviembre de
1997), solicitud de patente de Estados Unidos número 08/953078
(presentada el 17 de octubre de 1997), solicitud de patente de
Estados Unidos número 08/653786 (presentada el 28 de mayo de 1996),
publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO
96/40142 (publicada el 19 de diciembre de 1996), publicación de
solicitud de patente internacional PCT número WO 97/13771 (publicada
el 17 de abril de 1997) y publicación de solicitud de patente
internacional PCT número WO 95/23141 (publicada el 31 de agosto de
1995).
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula 1
y a las sales, profármacos e
hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los
que:
cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es
-(CR^{1}R^{2})_{m}-R^{4}, siendo m un
número entero de 0 a 6, o -NR^{1}R^{3} en conjunto
forma un grupo que tiene la fórmula
cada n es independientemente un
número entero de 0 a 4, cada p es independientemente 0 ó 1, cada j
es independientemente un número entero de 0 a 2 y la línea de puntos
representa un enlace carbono-carbono
opcional;
bien X es N e Y es CR^{9}, o bien X es
CR^{9} e Y es N (es decir, los dos átomos adyacentes
-X=Y- son -N=CR^{9}- o
-CR^{9}=N-);
R^{4} es arilo o heteroarilo, en el que el
arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en un átomo de
carbono con R^{5}, -Z^{1}R^{5},
-Z^{1}(CR^{1}R^{2})_{r}R^{5} o
-(CR^{1}R^{2})_{r}R^{5}, opcionalmente sustituido en
otro carbono con R^{6} y opcionalmente sustituido en cualquier
átomo de carbono restante independientemente con R^{8};
Z^{1} es S(O)_{j}, O, o
NR^{1}, con la condición de que cuando -Z^{1}R^{5}
es -NR^{1}R^{5}, R^{5} está unido a N por un átomo
de carbono, cada j es independientemente un número entero de 0 a 2 y
cada r es independientemente un número entero de 1 a 4;
R^{5} es arilo, heteroarilo o heterociclilo,
estando el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente
sustituido en un átomo de carbono con R^{6} y opcionalmente
sustituido hasta en otros tres átomos de carbono independientemente
con R^{8}, y en el que cuando R^{5} es heterociclilo, el
heterociclilo está opcionalmente sustituido hasta en dos átomos de
nitrógeno independientemente con R^{7};
cada R^{6} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6},
trifluorometoxi, trifluoroalcoxi C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{n}
S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}), halo, hidroxi, ciano, nitro,
azido, amino, -(CR^{1}R^{2})_{n}
NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}OR^{14}, -NR^{7}C(O)OR^{12}, -NR^{7}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11}, -CH=NOR^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}R^{11}, -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}), o -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heterociclo de 4 a 10 miembros); en los que Z^{2} es O, o -(CR^{1}R^{2})_{n}, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{6} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{13}, y -NR^{13}OR^{12}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{r}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que cada t es independientemente un número entero de 0 a 5;
NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}OR^{14}, -NR^{7}C(O)OR^{12}, -NR^{7}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11}, -CH=NOR^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}R^{11}, -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}), o -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heterociclo de 4 a 10 miembros); en los que Z^{2} es O, o -(CR^{1}R^{2})_{n}, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{6} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{13}, y -NR^{13}OR^{12}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{r}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que cada t es independientemente un número entero de 0 a 5;
\newpage
cada R^{7} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -C(O)R^{11},
-C(S)R^{11},
-(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)R^{11},
-(CR^{1}R^{2})_{n}R^{11} o
-SO_{2}R^{11}, en los que cada v es independientemente un número
entero de 2 a 5;
cada R^{8} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6},
trifluorometoxi, trifluoroalcoxi C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}), halo, ciano, nitro, azido, amino,
-(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{7},
-C(O)NR^{1}R^{7},
-NR^{1}C(O)R^{11}, -NR^{1}OR^{2},
-NR^{1}C(O)OR^{12},
-NR^{1}S(O)_{j}R^{14},
-C(O)R^{11}, -C(S)R^{11},
-C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11},
-SO_{2}NR^{1}R^{7}, -CH=NOR^{14},
-S(O)_{j}R^{1} o
-C(R^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}R^{1},
en los que los restos alquilo, alquenilo y alquinilo de los grupos
R^{8} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12}, -NR^{7}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{1}R^{13}, -NR^{1}R^{13}, y
-NR^{13}OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{r}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros);
R^{9} es azabicicloalquilo que contiene de 5
a 9 átomos, opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos
R^{10};
cada R^{10} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6},
trifluorometoxi, trifluoroalcoxi C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}), halo, hidroxi, ciano, nitro,
azido, amino, -(CR^{1}R^{2})_{n}
NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}OR^{14}, -NR^{7}C(O)OR^{12}, -NR^{7}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11}, -CH=NOR^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}R^{11}, -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}) o -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que Z^{2} es O, o -(CR^{1}R^{2})_{n}-, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{10} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{13}, y -NR^{7}OR^{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros) en el que t es un número entero de 0 a 5;
NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}OR^{14}, -NR^{7}C(O)OR^{12}, -NR^{7}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11}, -CH=NOR^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}R^{11}, -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}) o -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que Z^{2} es O, o -(CR^{1}R^{2})_{n}-, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{10} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{13}, y -NR^{7}OR^{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros) en el que t es un número entero de 0 a 5;
cada R^{11} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, trifluoroalquilo
C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}NR^{1}R^{13},
-(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)NR^{1}R^{13},
-(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)R^{12},
-(CR^{1}R^{2})_{r}C(S)R^{12},
-(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)OR^{12},
-(CR^{1}R^{2})S(O)_{j}R^{12},
-(CR^{1}R^{2})_{n}-(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{n}-(heteroarilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en
los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de
los grupos R^{11} antes mencionados están sustituidos
opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{1}R^{13}, -NR^{1}R^{13},
-NR^{13}OR^{14}, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), en el que t es un número entero de 0 a 5;
cada R^{12} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, trifluoroalquilo
C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}
NR^{1}R^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}-(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heteroarilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico de los grupos R^{12} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{14}, -C(O)R^{14}, -C(O)OR^{1}, -OC(O)R^{14}, -NR^{2}C(O)R^{14}, -C(O)NR^{1}R^{14}, -NR^{1}R^{14}, -NR^{2}OR^{1}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros) en el que t es un número entero de 0 a 5;
NR^{1}R^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}-(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heteroarilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico de los grupos R^{12} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{14}, -C(O)R^{14}, -C(O)OR^{1}, -OC(O)R^{14}, -NR^{2}C(O)R^{14}, -C(O)NR^{1}R^{14}, -NR^{1}R^{14}, -NR^{2}OR^{1}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros) en el que t es un número entero de 0 a 5;
cada R^{13} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -C(O)R^{14},
-C(S)R^{14},
-(CR^{1}R^{2})_{v}O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{v}S(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)R^{14},
-(CR^{1}R^{2})_{n}R^{14}
o-SO_{2}R^{14}, en los que v es un número entero
de
2 a 5;
2 a 5;
cada R^{14} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, trifluorometilo,
trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo
C_{6}-C_{10}), o
-(CR^{1}R^{2})_{n}(heterociclo de 4 a 10
miembros), en los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo de los grupos R^{14} antes mencionados están
sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, hidroxi, halo, ciano,
nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi;
y en los que cualquiera de los sustituyentes
R^{1} a R^{14} anteriores que comprenden un grupo CH_{3}
(metilo), CH_{2} (metileno) o CH (metino) que no este sustituido
con un halógeno, SO o SO_{2}, o unido a un átomo de N, O o S,
lleva opcionalmente dentro del citado grupo metilo, metileno o
metino un sustituyente seleccionado de hidroxi, halo,
R^{1},-OR^{1},-SR^{1} y -NR^{1}R^{2};
con la condición de que en R^{4} y R^{5},
dos átomos de O, dos restos S(O)_{j}, un átomo de O
y un resto S(O)_{j}, un átomo de N y un átomo de S,
o un átomo de N y un átomo de O no están unidos directamente entre
sí en el citado anillo.
En una realización particularmente preferida,
R^{9} es azabiciclo[3.1.0]hexilo opcionalmente
sustituido con uno a tres grupos R^{10}.
\newpage
En otra realización, m es 0 y R^{4} es fenilo
opcionalmente sustituido en un átomo con
-Z^{1}R^{5}, opcionalmente sustituido en otro átomo con R^{6}
y opcionalmente sustituido hasta en otros tres átomos
independientemente con R^{8}. En una realización preferida,
R^{4} es fenilo sustituido en un átomo con
-Z^{1}R^{5} y opcionalmente sustituido en otro átomo con
R^{6}. En una realización más preferida, Z^{1} es oxigeno. En
otra realización, R^{5} es fenilo,
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo, en el que el fenilo,
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo está opcionalmente
sustituido hasta en tres átomos independientemente con R^{8}. En
otra realización preferida, cada R^{6} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo
C_{1}-C_{3}, alquinilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquiltio
C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
halo, ciano, nitro, azido o amino. En otra realización preferida,
cada R^{8} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{3}, alquenilo
C_{1}-C_{3}, alquinilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquiltio
C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxi o
halo. En otra realización preferida, R^{9} es
azabiciclo[3.1.0]hexilo sustituido con un R^{10}, en
el que R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
-hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{6}), halo, amino,
-NR^{7}C(O)R^{11},
-NR^{7}S(O)_{2}R^{14}, -SO_{2}NR^{1}R^{7},
-S(O)_{j}R^{11} o
-(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}R^{11}.
En una realización particularmente preferida,
R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido hasta en tres átomos
independientemente con R^{8}. En realizaciones particularmente
preferidas, el compuesto de fórmula 1 se selecciona de:
{3-[4-(3-Metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metanol;
[6-(6-Dimetilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina;
{3-[4-(3-Metoxi-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metanol
y
[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina.
En otra realización particularmente preferida,
R^{10} es -NR^{7}C(O)R^{11}. En
realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de fórmula 1
se selecciona de:
N-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetamida
y
[3-[4-(3-Metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}amida
del ácido ciclopropanocarboxílico.
En otra realización particularmente preferida,
R^{5} es piridin-3-ilo
opcionalmente sustituido hasta en tres átomos independientemente con
R^{8}. En realizaciones particularmente preferidas, el compuesto
de fórmula 1 se selecciona de:
[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina;
[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina;
[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenil]
amina,
amina,
N-(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanosulfonamida
y
N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanosulfonamida.
En otra realización particularmente preferida,
R^{10} es -NR^{7}C(O)R^{11}. En
realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de fórmula 1
se selecciona de:
N-(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)ace-
tamida,
tamida,
2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida,
(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida
del ácido ciclopropanocarboxílico,
(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida
del ácido tiofeno-2-carboxílico,
N-(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-metilsulfanilacetamida,
N-3-{4-[3-Cloro-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3_{1}4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)ace-
tamida,
tamida,
(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida
del ácido tiofeno-2-carboxílico,
N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-metilsulfanilacetamida,
2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida
y
N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida.
En otras realizaciones particularmente
preferidas, el compuesto de fórmula 1 se selecciona de:
[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(2-fluorofenoxi)-3-metilfenil]amina,
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-cloro-4-fenoxifenil)amina,
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(3-fluorofenoxi)-3-metoxifenil]amina
y
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(2,6-difluorofenoxi)-3-metilfenil]amina.
Se ha de entender que el término "compuesto de
fórmula 1" como se usa en esta solicitud, incluye el compuesto de
fórmula 1 como se ha definido anteriormente, en todas sus
realizaciones, realizaciones preferidas, realizaciones más
preferidas, realizaciones aun más preferidas y realizaciones
particularmente preferidas.
También se debe entender que el termino
"sustituyente de nitrógeno" como se usa en esta solicitud,
significa un grupo unido a un átomo de nitrógeno con hibridación
sp^{3} a través de un enlace covalente, en el que el nitrógeno con
su sustituyente constituye una amina secundaria o terciaria.
El término "halo", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo
contrario, fluoro-, cloro-, bromo- o yodo-. Los grupos
halo- preferidos son fluoro-, cloro- y
bromo-.
El término "alquilo", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo
contrario, radicales monovalentes de hidrocarburos lineales,
cíclicos y ramificados. Por ejemplo, un alquilo
C_{1}-C_{8} incluye, pero no se limita a, un
radical n-butilo y un radical
terc-butilo. Se entiende que, en los restos
cíclicos, en el citado grupo alquilo deben estar presentes por lo
menos 3 átomos de carbono. En la presente memoria, el termino
"alquileno" significa, salvo que se indique lo contrario,
radicales divalentes de hidrocarburos los cuales son lineales o
ramificados, por ejemplo, metileno o -CH_{2}-.
El término "cicloalquilo", como se usa en
la presente memoria descriptiva, incluye, salvo que se indique lo
contrario, grupos alquilo cíclicos saturados así como grupos alquilo
cíclicos no aromáticos que comprenden uno o más puntos de
insaturación, es decir, uno o más dobles enlaces
carbono-carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo
incluyen ciclopropilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
El término "alquenilo", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo
contrario, radicales monovalentes de hidrocarburos lineales y
ramificados los cuales comprenden por lo menos un doble enlace
carbono-carbono. Se entiende que, en dichos restos,
por cada doble enlace carbono-carbono deben estar
presentes por lo menos dos átomos de carbono.
El termino "alquinilo", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo
contrario, radicales monovalentes de hidrocarburos lineales y
ramificados que comprenden por lo menos un triple enlace
carbono-carbono. Se entiende que, en dichos restos,
por cada triple enlace carbono-carbono deben estar
presentes por lo menos dos átomos de carbono.
El termino "haloalquilo", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo
contrario, grupos alquilo, en los que "alquilo" es como se ha
definido anteriormente, sustituidos con uno o más grupos halo-
en uno o más átomos de carbono. Preferiblemente, el
haloalquilo comprende 1 a 3 grupos halo, tales como un hidrocarburo
que comprende un grupo trifluorometilo o triclorometilo o un
hidrocarburo monohalosustituido.
El termino "alcoxi", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo
contrario, grupos O-alquilo en los que
"alquilo" es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de
grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi y
propoxi.
El termino "haloalcoxi", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo
contrario, un grupo O-haloalquilo en el que
"haloalquilo" es como se ha definido anteriormente. Un ejemplo
de grupo haloalcoxi es trifluorometoxi.
El termino "arilo", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo
contrario, un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático
por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo, bencilo o naftilo.
Preferiblemente, arilo es fenilo.
Los términos "heterociclilo" y
"heterocíclico", como se usan en la presente memoria
descriptiva, significan, salvo que se indique lo contrario, grupos
monocíclicos y multicíclicos no aromáticos (saturados o insaturados)
que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de O, S
y N, en los que cada anillo de un grupo heterocíclico tiene de 3 a 8
átomos. Preferiblemente, los grupos heterocíclicos de está invención
son monocíclicos o bicíclicos.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen
anillos que tienen sólo 4 átomos; preferiblemente, los grupos
heterocíclicos monocíclicos contienen de 4 a 8 miembros, y más
preferiblemente, de 4 a 6 miembros. Un ejemplo de grupo
heterocíclico de 4 miembros es acetidinilo (derivado de la
acetidina), un ejemplo de grupo heterocíclico de 5 miembros es
imidazolidinilo y un ejemplo de grupo heterocíclico de 6 miembros es
piperidinilo. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos
son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino,
tioxanilo, piperazinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo,
2H-piranilo, 4H-piranilo,
1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo,
1,4-ditianilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
dihidropiranilo, dihidrotiofenilo, dihidrofuranilo e imidazolinilo.
Otros ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen
azacicloheptano y azaciclooctano. Los grupos heterocíclicos
monocíclicos preferidos son acetidinilo, pirrolidinilo,
imidazolidinilo y piperidinilo.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos también se
pueden denominar en la presente memoria "heterobicíclicos" o
"heterobiciclilos", ambos de los cuales significan según se
usan en la memoria descriptiva grupos heterocíclicos que contienen
dos anillos, y abarcan grupos bicíclicos de anillos condensados,
grupos bicíclicos con puente y grupos bicíclicos espirobicíclicos.
Los grupos heterobicíclicos contienen preferiblemente de 5 a 12
miembros, más preferiblemente de 6 a 10 miembros. Preferiblemente,
cada anillo de un grupo heterobicíclico contiene de 3 a 6 miembros.
Un ejemplo de grupo heterobicíclicos es
1,4-dioxaespiro[4,5]decilo. En está
solicitud, el termino "con puente" cuando se refiere a un grupo
bicíclico significa que los dos anillos comparten por lo menos dos
átomos comunes; los átomos compartidos se conocen en la técnica como
átomos "del puente". Por el contrario, los grupos
espirobicíclicos son grupos bicíclicos cuyos dos anillos comparten
solo un único átomo del puente.
Entre los grupos heterobicíclicos de está
invención los preferidos son grupos azabicíclicos. Los términos
"azabiciclo" y "azabicíclicos" y similares significan,
salvo que se indique lo contrario, un grupo heterobicíclico como se
ha definido anteriormente en el que por lo menos un miembro de por
lo menos un anillo es un átomo de nitrógeno. Un ejemplo de grupo
azabicíclico es quinuclidinilo. Los grupos azabicíclicos preferidos
son grupos azabicicloalquilo con puente. Algunos ejemplos de grupos
azabicicloalquilo con puente incluyen
2-azabiciclo[2.1.0]pentilo,
3-azabiciclo[3.1.0]hexilo,
3-azabiciclo[4.1.0]heptilo,
3-azabiciclo[3.3.0]octilo,
2-aza-5-tiabiciclo[2.2.1]heptilo,
8-azabiciclo[3.2.1]octilo
(nortropanilo) y
3-azabiciclo[3.2.2]nonilo. Otros
grupos azabicicloalquilo incluyen grupos azaespiro, de los que
algunos ejemplos incluyen
8-azaespiro[4.5]decilo,
8-azaespiro[4.5]dec-2-enilo,
3-azaespiro[5.5]undecilo y
3,9-diazaespiro[5.5]undecilo. Los
grupos azabicíclicos también pueden incluir grupos que tienen uno o
más restos oxo, por ejemplo,
2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]heptilo
y
2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-oxo-5-enilo
(derivado de la
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona).
Entre los grupos azabicíclicos, los preferidos son los que contienen
uno o dos átomos de nitrógeno y los más preferidos son los grupos
azabicíclicos en los que por lo menos un átomo de nitrógeno tiene
hibridación sp^{3}, es decir, es capaz de formar enlaces
covalentes con otros tres átomos. Los grupos azabicíclicos más
preferidos incluyen los grupos azabicicloalquilo siguientes
3-azabiciclo[3.1.0]hexilo,
3-azabiciclo[4.1.0]heptilo,
3-azabiciclo[3.2.0heptilo,
8-azabiciclo[3.2.1]octilo
(nortropanilo) y
3-azabiciclo[3.2.2]nonilo. Grupos
azabicicloalquilo particularmente preferidos son
3-azabiciclo[3.1.0]hexilo y
3-azabiciclo[3.2.0]heptilo.
El termino "heteroarilo", como se usa en la
presente memoria descriptiva, significa grupos heterocíclicos
aromáticos que comprenden de 5 a 12 átomos y contienen uno o más
heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N, en los que cada
anillo del grupo heteroarilo contiene de 3 a 8 átomos. Los grupos
heteroarilo de esta invención pueden contener salvo que se indique
lo contrario, un anillo o más de un anillo, es decir, pueden ser
monocíclicos o multicíclicos, por ejemplo, bicíclicos, siempre que
por lo menos un anillo del grupo multicíclico sea aromático.
Preferiblemente, los grupos heteroarilo de está invención son
monocíclicos o bicíclicos. Preferiblemente, cada anillo de un grupo
heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos. Los grupos heteroarilo
monocíclicos contienen preferiblemente de 5 a 8 miembros, más
preferiblemente, 5 ó 6 miembros. Preferiblemente, los grupos
heteroarilo multicíclicos son bicíclicos; los grupos heteroarilo
bicíclicos contienen preferiblemente 9 ó 10 miembros. Algunos
ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo,
pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo,
furilo, tiofenilo (identificado también algunas veces como
"tienilo"), isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo,
pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo,
3H-indolilo, indolinilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo,
piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, furazanilo (es decir,
2,5-diazafuranilo), benzofurazanilo, benzotiofenilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, pteridinilo,
benzotiadiazino, benzotiazinilo,
2H-1-benzopiranilo, cromanilo,
benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y
furopiridinilo.
Los grupos heterocíclicos y heteroarilos antes
mencionados pueden estar unidos por C o unidos por N cuando sea
posible. Por ejemplo, el pirrolilo puede ser
pirrol-1-ilo (unido por N) o
pirrol-3-ilo (unido por C). Los
grupos heterocíclicos de está invención también pueden incluir
sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Entre los
grupos heteroarilo preferidos están tiofenilo y piridinilo, es
decir, piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo.
El termino "sal(es) farmacéuticamente
aceptable(s)" en la presente memoria descriptiva incluye,
salvo que se indique lo contrario, sales de grupos ácidos o básicos
que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Por
ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales
sódicas, cálcicas y potásicas de grupos ácidos carboxílicos y sales
clorhidrato de grupos amino. Otras sales farmacéuticamente
aceptables de grupos amino son sales bromhidrato, sulfato,
hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato,
acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato,
metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato
(tosilato). La preparación de dichas sales se describe más
adelante.
Los compuestos de fórmula 1 que son de
naturaleza básica pueden formar una gran variedad de sales con
diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden
usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables, por adición
de un ácido, de dichos compuestos básicos de fórmula 1 son los que
forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que
contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las
sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato,
bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato,
salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato,
bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato,
gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilenobis(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula 1 que son ácidos por
naturaleza, son capaces de formar sales básicas con diversos
cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales
incluyen las sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y,
particularmente, las sales sódicas y potásicas.
Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos
amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en
profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un
residuo aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (por
ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoácidos se unen
covalentemente a través de un enlace amida o éster al grupo amino,
hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de fórmula 1.
Los residuos aminoácidos incluyen pero no se limitan a los 20
aminoácidos que se dan en la naturaleza naturales designados
comúnmente por símbolos de tres letras e incluyen también
4-hidroxiprolina, hidroxilisina, desmosina,
isodesmosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina y metionina sulfona. También se incluyen tipos
adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres
se pueden derivar a amidas o ésteres alquílicos. Los grupos hidroxi
libres se pueden derivar usando grupos que incluyen pero sin
limitarse a hemisuccinatos, ésteres fosfatos, dimetilaminoacetatos,
y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se resume en Advanced Drug
Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos carbamatos de
grupos hidroxi y amino también están incluidos, porque son
profármacos carbonatos, ésteres sulfonatos y ésteres sulfatos de los
grupos hidroxi. También se incluye la derivación de grupos hidroxi a
éteres (aciloxi)metílico y (aciloxi)etílico en los que
el grupo acilo puede ser un éster alquílico opcionalmente sustituido
con grupos que incluyen pero no se limitan a, funcionalidades éter,
amino y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de
aminoácido como se ha descrito anteriormente. Profármacos de este
tipo se describen en J. Med. Chem., 39, 10 (1996). Las aminas
libres también se pueden derivar a amidas, sulfonamidas o
fosfonamidas. Todos estos restos profármacos pueden incorporar
grupos que incluyen, pero sin carácter limitativo, funcionalidades
éter, amina y ácido carboxílico.
En ciertas terapias de combinación con otros
agentes anticancerígenos, tal como las descritas más adelante, el
compuesto de fórmula 1 puede comprender además un profármaco que
comprende un compuesto de fórmula 1 con una unión hidrolizable a
otro agente anticancerígeno. Para este fin son particularmente
útiles, por ejemplo, los enlaces diéster, es decir, el profármaco
está en la forma
A^{1}-C(O)O-L^{1}-O(O)C-A^{2},
en la que A^{1} y A^{2} son los dos agentes y L^{1} es un
grupo enlazante tal como un grupo metileno u otro grupo alquileno
C_{1}-C_{6} (solo o que comprende además un
grupo fenilo o bencilo). Véase, por ejemplo, la patente de Estados
Unidos 4.342.772-penicilinas en enlaces diéster con
inhibidores de \beta-lactamasas. En consecuencia,
un compuesto de fórmula 1 que tiene un grupo ácido carboxílico
disponible proporciona un medio conveniente para producir
profármacos combinados del compuesto de fórmula 1, los cuales están
comprendidos por está invención. Típicamente, las condiciones ácidas
del tracto gastrointestinal, o las enzimas localizadas en las
células del mismo causan la hidrólisis del profármaco, liberando
ambos agentes.
Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener
centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas
enantiómeras. Se considera que todos los isómeros ópticos y
estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1, y mezclas de los
mismos, están dentro del alcance de la invención. Con respecto a los
compuestos de fórmula 1, la invención incluye el uso de un racemato,
una o más formas enantiómeras, una o más formas diastereoisómeras o
mezclas de las mismas. Los compuestos de fórmula 1 también pueden
existir como tautómeros incluidos, por ejemplo, tautómeros
ceto-enólicos. La invención se refiere al uso de
todos estos tautómeros y mezclas de los mismos.
La presente invención también se refiere a los
compuestos de fórmula 1 marcados isotópicamente, los cuales son
idénticos a aquellos citados en la fórmula 1, pero con la diferencia
de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene
una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o
número másico que se encuentra usualmente en la naturaleza. Ejemplos
de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la
invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno,
oxigeno, fósforo, flúor y cloro tales como ^{2}H, ^{3}H,
^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O,^{18}O,^{31}P, ^{32}P,
^{35}S, ^{18}F y ^{36}CI, respectivamente. Los compuestos de
la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de
los citados compuestos los cuales contienen los isótopos antes
mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del
alcance de está invención. Ciertos compuestos de la presente
invención marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos en los
cuales se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y
^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos en
tejidos y/o sustratos. Se prefieren particularmente isótopos
tritiados, es decir, de ^{3}H, y de carbono 14, es decir,
^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad.
Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados, como el
deuterio, es decir, ^{2}H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas
derivadas de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor
semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación y,
por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los
compuestos de fórmula 1 de está invención marcados isotópicamente se
pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos
descritos en los esquemas y/o en los ejemplos dados más adelante,
sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo
marcado isotópicamente, disponible fácilmente.
La invención también se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2
con R^{9}, en la que R^{9} es
azabicicloalquilo que contiene de 5 a 9 átomos de carbono,
opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R^{10}, en un
disolvente polar con calentamiento, en el que D es
C-F o C-CI y E es N, o D es N y E es
C-F o
C-CI.
Está invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1, o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida,
el compuesto de fórmula 1 es una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. En otra realización preferida, el compuesto de fórmula 1 es
un solvato del mismo.
El termino "tratar", en la presente memoria
descriptiva, significa, salvo que se indique lo contrario, revertir,
aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección
al que se aplica el término, o uno o más síntomas de dicho trastorno
o afección. En la presente memoria, el termino "tratamiento" se
refiere, salvo que se indique lo contrario, al acto de tratar,
siendo "tratar" como se define inmediatamente antes.
Los pacientes que se pueden tratar con los
compuestos de la fórmula 1 definida anteriormente o con las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con los
procedimientos de está invención, incluyen, por ejemplo, pacientes a
los que se ha diagnosticado que tienen cáncer de pulmón, cáncer
óseo, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cánceres de cabeza y
cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de
ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos
(por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de
Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de
la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de
esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino
(por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas
suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra,
cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica,
tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de
vejiga, cáncer de riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma de células
renales, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasmas del sistema
nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del SNC, tumores de
médula espinal, gliomas del tallo encefálico o adenomas
pituitarios).
Otros ejemplos de pacientes que se pueden tratar
con compuestos de fórmula 1 o con sales farmacéuticamente aceptables
de tales compuestos incluyen pacientes que sufren enfermedades
proliferativas benignas, como psoriasis, hipertrofia benigna de
próstata o reestenosis.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1 (incluidos
los compuestos preferidos, más preferidos, aún más preferidos o
particularmente preferidos de fórmula 1, como se ha definido
anteriormente) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una
realización, la citada composición farmacéutica es para el
tratamiento de cáncer tal como cáncer cerebral, de pulmón, de
células escamosas, de vejiga, gástricos, de páncreas, mama, cabeza,
cuello, renal, de ovario, próstata, colorrectal, esofágico,
ginecológico o de tiroides. En otra realización, la citada
composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno
hiperproliferativo no canceroso, tal como hiperplasia benigna de la
piel (por ejemplo, psoriasis) o de próstata (por ejemplo, la
hipertrofia benigna de próstata (BPH)). La invención también se
refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de
pancreatitis o de enfermedad renal (incluidas glomérulo nefritis
proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un
mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula 1 o una sal, profármaco o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una
composición farmacéutica para la prevención de la implantación del
blastocisto en un mamífero que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de una sal o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con
vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de
una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la citada
composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada
del grupo formado por angiogénesis tumoral, enfermedades
inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, aterosclerosis,
enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y
esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía
prematura, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma,
glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cánceres de ovario, mama,
pulmón, pancreático, próstata, colon y carcinoma epidermoide.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar
un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. En una realización,
dicho uso se refiere al tratamiento de cáncer tal como de cerebro,
de células escamosas, de vejiga, gástrico, de páncreas, mama,
cabeza, cuello, esófago, próstata, colorrectales, pulmón, renal, de
riñón, ovárico, ginecológico o de tiroides. En otra realización, el
citado procedimiento se refiere al tratamiento de un trastorno
hiperproliferativo no canceroso, como las hiperplasias benignas de
piel (por ejemplo, la psoriasis) o de próstata [por ejemplo,
hipertrofia benigna de próstata (BPH)]. La invención también se
refiere al uso de un compuesto de fórmula 1, o de una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente
antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la
mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos
intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores
del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas,
modificadores de respuestas biológicas, antihormonas y
antiandrógenos, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. La
invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula 1, o
una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
preparación de un medicamento para tratar pancreatitis o enfermedad
del riñón en un mamífero. La invención también se refiere al uso de
un compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para
prevenir la implantación del blastocisto en un mamífero.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar
enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un
mamífero. En una realización, dicho uso es para tratar una
enfermedad seleccionada del grupo constituido por angiogénesis
tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis
reumatoide, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como
psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética,
retinopatía prematura, degeneración macular relacionada con la edad,
hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario,
mama, pulmón, pancreático, de próstata, colon y carcinoma
epidermoide.
Los pacientes que se pueden tratar con
compuestos de fórmula 1 y con las sales e hidratos farmacéuticamente
aceptables de los citados compuestos, de acuerdo con los
procedimientos de está invención, incluyen, por ejemplo, pacientes a
los que se ha diagnosticado que tienen psoriasis, BPH, cáncer de
pulmón, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de
cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero,
cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer
de estomago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos
(por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de
Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cérvix, carcinoma
de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer
de esófago, cáncer de intestino delgado, cánceres del sistema
endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas
suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra,
cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica,
tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de
vejiga, cáncer de riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma de células
renales, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasias del sistema
nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de
la medula espinal, gliomas del tallo encefálico o adenomas de
pituitaria).
Está invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para
inhibir crecimiento celular anormal en un mamífero. Esta invención
también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el
crecimiento anormal de células en un mamífero, que comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato del
mismo, en combinación con una cantidad de un compuesto
quimioterapéutico, en el que las cantidades del compuesto, sal o
solvato, y del compuesto quimioterapéutico son conjuntamente
eficaces para inhibir el crecimiento anormal de células. Actualmente
se conocen en la técnica muchos compuestos quimioterapéuticos. En
una realización, el compuesto quimioterapéutico se selecciona del
grupo constituido por inhibidores de la mitosis, agentes
alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes,
inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo
celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de
respuestas biológicas y antihormonas (por ejemplo,
antiandrógenos).
Está invención se refiere adicionalmente al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para
inhibir crecimiento celular anormal en un mamífero en combinación
con radioterapia, en el que la cantidad del compuesto, sal o solvato
es, en combinación con la radioterapia, eficaz para inhibir el
crecimiento celular anormal en un mamífero. En la técnica se conocen
técnicas para administrar radioterapia y estas técnicas se pueden
usar en la terapia combinada aquí descrita. La administración del
compuesto de la invención en está terapia combinada puede ser
determinada como se describe en la presente memoria.
Se cree que los compuestos de fórmula 1 pueden
hacer a las células anormales más sensibles al tratamiento con
radiación para destruir y/o inhibir el crecimiento de dichas
células. En consecuencia, está invención se refiere además a una
cantidad de un compuesto de fórmula 1 o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para sensibilizar células anormales en un mamífero a
tratamiento con radiación cantidad que es efectiva en sensibilizar
células anormales a tratamiento con radiación. La cantidad del
compuesto, sal o solvato en este procedimiento se puede determinar
según los medios para averiguar cantidades eficaces de tales
compuestos descritos en la presente memoria.
Está invención también se refiere a una
composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal
en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad
de un compuesto de la fórmula 1 definida anteriormente o de una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que es eficaz para
inhibir a la farnesil proteína transferasa, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Está invención también se refiere a una
composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal
en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula
1, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que
es eficaz para inhibir el crecimiento celular anormal, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Está invención también se refiere a una
composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de
células en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de
fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un derivado marcado isotópicamente del mismo, y una
cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes
antiangiogénicos, inhibidores de transducción de señales y agentes
antiproliferativos. Esta invención también se refiere al uso de una
cantidad de un compuesto de la fórmula 1 o una sal o solvato
famaceúticamente aceptable del mismo, o un derivado marcado
isotópicamente del mismo, y una cantidad de una o más sustancias
selecionadas entre agentes anti-angiogénicos,
inhibidores de transducción de señales y agentes antipoliferativos,
en la preparación de un medicamento para inhibir crecimiento celular
anormal en un mamífero.
Se pueden usar agentes antiangiogénicos, tales
como inhibidores de la MMP-2 (metaloproteasa de la
matriz 2), inhibidores de la MMP-9 (metaloproteasa
de la matriz 9), e inhibidores de la COX-II
(ciclooxigenasa II), conjuntamente con un compuesto de fórmula 1 y
con las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria
descriptiva. Ejemplos de inhibidores útiles de
COX-II incluye CELEBREX^{TM} (celecoxib),
valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores útiles de
metaloproteasas de la matriz se describen en los documentos WO
96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583
(publicado el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea Nº
97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente
europea Nº 99308617.1 (presentada el 29 de octubre de 1999),
documentos WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO
98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado
el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de
1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566
(publicado el 16 de julio de 1998), Publicación de Patente Europea
606046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente
europea 931788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719
(publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de
octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999),
WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud de
patente internacional Nº PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio
de 1998), solicitud de patente europea Nº 99302232.1 (presentada el
25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número
9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional
de los Estados Unidos Nº 60/148464 (presentada el 12 de agosto de
1999), patente de Estados Unidos 5863949 (expedida el 26 de enero de
1999), patente de Estados Unidos 5861510 (expedida el 19 de enero de
1999) y publicación de patente europea 780386 (publicada el 25 de
junio de 1997). Los inhibidores preferidos de las
MMP-2 y MMP-9 son los que tienen
poca o ninguna actividad inhibidora de la MMP-1. Más
preferidos son los que inhiben a la MMP-2 y/o
MMP-9 en relación a las otras metaloproteasas de
matriz (es decir, MMP-1, MMP-3,
MMP-4, MMP-5, MMP-6,
MMP-7, MMP-8,
MMP-10, MMP-11,
MMP-12 y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de
MMP útiles en la presente invención, son AG-3340, RO
32-3555, RS 13-0830 y los compuestos
citados en la siguiente lista:
ácido
3-{[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoilciclopentil)-amino}-propiónico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-car-
boxílico,
boxílico,
hidroxiamida del ácido
(2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoroben-ciloxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpiperidina-2-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico,
ácido
3-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclobutil)-amino]propiónico,
hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-clorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico,
hidroxiamida del ácido
(R)-3-[4-(4-clorofenoxi)-bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico,
hidroxiamida del ácido (2R,
3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpiperidina-2-carboxílico,
ácido
3-{[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metiletil)-amino}-propiónico,
ácido
3-{[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino}-propiónico,
hidroxiamida del ácido
3-exo-3-[4-(4-clorofenoxi)-bencenosuIfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carbo-
xílico,
xílico,
hidroxiamida del ácido
3-endo-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
e
hidroxiamida del ácido
(R)-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico,
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de todos los
compuestos antes descritos.
En la presente invención también se pueden usar
otros agentes antiangiogénicos, incluidos otros inhibidores de la
COX-II y otros inhibidores de MMP.
También se puede usar un compuesto de fórmula 1
con inhibidores de transducción de señales, tales como agentes que
pueden inhibir las respuestas del EGFR (receptor del factor de
crecimiento epidérmico) tales como los anticuerpos de EGFR,
anticuerpos de EGF y moléculas que son inhibidores del EGFR;
inhibidores del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)
tales como los receptores del VEGF y moléculas que pueden inhibir al
VEGF; y otros inhibidores del receptor erbB2 como moléculas
orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor de erbB2, por
ejemplo, HERCEPTIN® (Genentech Inc., of South San Francisco,
California, Estados Unidos). Se describen inhibidores del EGFR, por
ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de
1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434
(publicado el 22 de enero de 1998) y patente de Estados Unidos
5747498 (expedida el 5 de mayo de 1998), y dichas sustancias se
pueden usar en la presente invención como se describe en la presente
memoria. Agentes Inhibidores del EGFR incluyen, pero no se limitan
a, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR
22Mab (ImClone Systems Incorporated, of New York, Nueva York,
Estados Unidos), los compuestos ZD-1839 (Astra
Zeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim),
MDX-447 (Medarex Inc., of Annandale, Nueva Jersey,
Estados Unidos), y OLX-103 (Merck & Co., of
Whitehouse Station, Nueva Jersey, Estados Unidos),
VRCTC-310 (Ventech Research) y toxina de fusión con
EGF (Seragen Inc., of Hopkinton, Massachusetts). Estos y otros
agentes inhibidores del EGFR se pueden usar en la presente
invención. También se pueden usar inhibidores de VEGF, por ejemplo,
SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc., of
South San Francisco, California, Estados Unidos) combinados con el
compuesto de la presente invención. Se describen inhibidores del
VEGF, por ejemplo, en los documentos WO 99/24440 (publicado el 20 de
mayo de 1999), solicitud internacional PCT/IB99/00797 (presentada el
3 de mayo de 1999), WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995),
WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), patente de
Estados Unidos 5834504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO
98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), patente de Estados
Unidos 5883113 (expedida el 16 de marzo de 1999), patente de Estados
Unidos 5886020 (expedida el 23 de marzo de 1999), patente de Estados
Unidos 5792783 (expedida el 11 de agosto de 1998), WO 99/10349
(publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de
septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997),
WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438
(publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de
abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998).
Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos del VEGF útiles en
la presente invención son IM862 (Cytran Inc., of Kirkland,
Washington, Estados Unidos), el anticuerpo monoclonal
anti-VEGF de Genentech Inc., of South San Francisco,
California, y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme
(Boulder, Colorado) y de Chiron (Emeryville, California). Estos y
otros inhibidores del VEGF se pueden usar en la presente invención
como se describe en la presente memoria descriptiva. Se pueden
combinar adicionalmente inhibidores del receptor ErbB2, como el
GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) y los anticuerpos
monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., of
The Woodlands, Texas, Estados Unidos) y 2B-1
(Chiron), con el compuesto de la invención, por ejemplo aquellos
indicados en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de
1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132
(publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de
enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO
95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), patente de Estados
Unidos 5587458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y patente de
Estados Unidos 5877305 (expedida el 2 de marzo de 1999). También se
describen inhibidores del receptor erbB2 útiles en la presente
invención, en la solicitud provisional de Estados Unidos Nº
60/117.341, presentada el 27 de enero de 1999, y en la solicitud
provisional de Estados Unidos Nº 60/117346, presentada el 27 de
enero
de 1999.
de 1999.
El compuesto de la invención también se puede
usar con otros agentes útiles para tratar crecimiento anormal de
células o cáncer, incluidos, pero no limitados a, agentes capaces de
potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales tales como
anticuerpos CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos) y otros
agentes capaces de bloquear al CTLA4, y agentes antiproliferativos
como otros inhibidores de la farnesil proteína transferasa, y
similares. Los anticuerpos específicos CTLA4 que se pueden usar en
la presente invención incluyen los descritos en la solicitud
provisional de Estados Unidos 60/113647 (presentada el 23 de
diciembre de 1998); sin embargo, en la presente invención se pueden
usar otros anticuerpos CTLA4.
Cada uno de los compuestos de fórmula 1 y de sus
sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables también
se pueden usar independientemente en una terapia paliativa con
adyuvante/neoadyuvante para aliviar los síntomas asociados con las
enfermedades citadas en la presente memoria descriptiva así como los
síntomas asociados con el crecimiento anormal de células. Dicha
terapia puede ser una monoterapia o se puede combinar con
quimioterapia y/o inmunoterapia.
En está solicitud los términos "crecimiento
anormal de células" y "trastorno hiperproliferativo" se usan
indistintamente. En la presente memoria, "crecimiento anormal de
células" se refiere al crecimiento de células que es
independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo,
perdida de inhibición por contacto), incluidos el crecimiento
anormal de células y el crecimiento de células anormales. Esto
incluye, pero sin carácter limitativo, el crecimiento anormal de:
(1) células tumorales (tumores) tanto benignas como malignas que
expresan un oncogén Ras activado, (2) células tumorales, tanto
benignas como malignas, en las que la proteína Ras está activada
como resultado de mutación oncogénica en otro gen, (3) células
benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que
ocurre una activación de Ras aberrante. Ejemplos de dichas
enfermedades proliferativas benignas son la psoriasis, hipertrofia
benigna de la próstata, virus del papiloma humano (VPH) y
reestenosis. "Crecimiento anormal de las células" también se
refiere e incluye el crecimiento anormal de células benignas y
malignas que resulta de la actividad de la enzima farnesil proteína
transferasa. Cualquier paciente que sufra crecimiento anormal de
células, según se ha definido anteriormente, puede ser tratado con
compuestos de fórmula 1 de acuerdo con los procedimientos de está
invención.
Los compuestos de la presente invención se
preparan fácilmente de acuerdo con procedimientos de síntesis
familiares a los expertos en la técnica. A continuación se describen
algunos ejemplos de preparación de los compuestos de la presente
invención con fines ilustrativos.
Esquema
1
Los compuestos de está invención descritos en la
presente memoria y representados en el esquema anterior con fines
ilustrativos por el compuesto de fórmula 1 se pueden preparar
fácilmente usando procedimientos bien conocidos en la técnica. En el
esquema anterior, D es C-F o C-CI y
E es N, o D es N y E es C-F o C-CI,
es decir, el procedimiento es el mismo con independencia de si el
grupo fluoro- (o cloro-) está en la posición 6 ó 7 en
la piridopirimidina. Los compuestos de fórmula 3 se preparan
fácilmente mediante cloración de un compuesto de fórmula 4, por
ejemplo, usando un reactivo de cloración apropiado, preferiblemente
un cloruro de tionilo, carbonilo o fosforilo, por ejemplo,
SOCI_{2}, COCI_{2} o POCI_{3}.
Los compuestos de fórmula 2 se preparan
fácilmente por reacción de una amina de fórmula A con un compuesto
de fórmula 3, usando procedimientos que son bien conocidos en la
técnica; véanse numerosas referencias a dichos procedimientos en
"Antecedentes de la Invención". Las heteroariloxianilinas de
fórmula A se pueden preparar por procedimientos conocidos por los
expertos en la técnica, tales como, reducción de los
correspondientes nitrointermedios. La reducción de grupos nitro
aromáticos se puede realizar mediante los procedimientos resumidos
por Brown R.K. y Nelson N.A., J. Org. Chem., página 5.149
(1954); Yuste R., Saldana M. y Walls F., Tet. Lett., 23, 2,
página 147 (1982); o en el documento WO 96/09294, antes citado. Los
derivados de heteroariloxinitrobenceno apropiados se pueden preparar
a partir de halonitrobencenos precursores por desplazamiento
nucleófilo del haluro con un alcohol apropiado, como describen
Dinsmore, C.J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7,
10, página 1345 (1997); A. Loupy et al., Synth.
Commun., 20, 18, página 2855 (1990); o Brunelle, D.J., Tet.
Lett., 25, 32, página 3383 (1984). Los compuestos de fórmula A
en la que R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} se pueden preparar por aminación
reductora de la anilina precursora con R^{1}CH(O).
Finalmente, los compuestos de fórmula 1 se
preparan fácilmente a partir de los compuestos de fórmula 2, en los
que R^{9} comprende una amina secundaria, calentando el compuesto
de fórmula 2 y la amina, para producir el compuesto de fórmula 1
unido por N, en el que R^{9} está unido a la piridopirimidina a
través de nitrógeno. Los compuestos en los que R^{9} está unido
por un carbono se preparan fácilmente por procedimientos bien
conocidos en la técnica. En este caso, por ejemplo, D es
preferiblemente C-l y E es N, o D es N y E es
preferiblemente C-l, y se hace reaccionar la
piridopirimidina con un R^{9} que comprende un sistema bicíclico
que es un derivado del ácido bórico, es decir,
R^{9}-B(OH)_{2}. Preferiblemente
la reacción es catalizada por un catalizador de paladio. También
está disponible la reacción inversa en la que la piridopirimidina se
deriva con ácido bórico y R^{9} está sustituido con yodo.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener átomos de carbono asimétricos. Dichas mezclas
diastereoisómeras se pueden separar en sus diastereoisómeros
individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por
ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los
enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas enantiómeras
en una mezcla diastereoisómera mediante reacción con un compuesto
ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los
diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los
diastereoisómeros individuales a los correspondientes enantiómeros
puros. Todos estos isómeros, incluidas las mezclas de
diastereoisómeros y los enantiómeros puros, se consideran parte de
la invención. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza
básica pueden formar una gran variedad de sales diferentes con
diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben
ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales,
frecuentemente en la practica es deseable aislar inicialmente el
compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción como sal
farmacéuticamente no aceptable y simplemente convertir después esta
última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un
reactivo alcalino y convertir posteriormente la base libre en una
sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición de ácido de los compuestos básicos de está invención se
preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en
un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado,
como metanol o etanol. Tras evaporación cuidadosa del disolvente se
obtiene fácilmente la sal sólida deseada. También la sal de adición
de ácido deseada, puede ser precipitada de una solución de la base
libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido
mineral u orgánico apropiado.
Los compuestos de fórmula 1 que son de
naturaleza ácida pueden formar sales de adición de base con diversos
cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales
incluyen las sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y,
particularmente, las sales sódicas y potásicas. Todas estas sales se
preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se
usan como reactivos para preparar las sales de adición de base
farmacéuticamente aceptables de está invención son aquellas que
forman sales no tóxicas de adición de base, con los compuestos
ácidos de fórmula 1. Dichas sales no tóxicas de adición de bases
incluyen las derivadas de dichos cationes farmacéuticamente
aceptables como el sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas
sales se pueden preparar fácilmente tratando los correspondientes
compuestos ácidos con una solución acuosa que contenga los cationes
farmacológicamente aceptables deseados y evaporando después a
sequedad la solución resultante, preferiblemente a presión reducida.
Alternativamente, también se pueden preparar mezclando disoluciones
de los compuestos ácidos en alcanoles inferiores y el alcóxido de
metal alcalino deseado y evaporando después a sequedad la solución
resultante, de la misma manera que antes. En cualquier caso,
preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los
reactivos para asegurar que la reacción se completa y obtener
rendimientos máximos del producto final deseado.
La actividad in vitro de los compuestos
de fórmula 1 puede ser determinada por el siguiente procedimiento.
El ensayo de quinasa de c-erbB2 es similar al
descrito anteriormente por Schrag et al., Anal.
Biochem, 211, páginas 233-239 (1993). Se
recubren placas Nunc MaxiSorp de 96 pocillos incubando durante una
noche a 37ºC con 100 ml, por pocillo, de Poli(Glu, Tyr) 4:1
(abreviadamente PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a 0,25
mg/ml en PBS (solución salina tamponada con fosfato). Se retira por
aspiración el exceso de PGT y se lava la placa tres veces con tampón
de lavado (Tween 20 al 0,1% en PBS). La reacción de la quinasa se
realiza en 50 ml de HEPES 50 mM (pH 7,5) que contienen cloruro
sódico 125 mM, cloruro magnésico 10 mM, ortovanadato sódico 0,1 mM,
ATP 1 mM y 0,48 mg/ml (24 ng/pocillo) del dominio intracelular de
c-erbB2. El dominio intracelular de la tirosina
quinasa de la erbB2 (aminoácidos 674-1.255) se
expresa como proteína de fusión a GST en baculovirus y se purifica
por unión y elución de perlas recubiertas con glutatión. Se añade el
compuesto en DMSO (dimetilsulfóxido) para dar una concentración
final de DMSO de aproximadamente 2,5%. La fosforilación se inició
por adición de ATP (trifosfato de adenosina) y continuó durante 6
minutos a temperatura ambiente, agitando constantemente. La
reacción de la quinasa se termina por aspiración de la mezcla de
reacción y lavado posterior con tampón de lavado (véase antes). Se
mide la PGT fosforilada incubando durante 25 minutos con 50 ml, por
pocillo, de anticuerpo anti-fosfotirosina PY54
conjugado a HRP (Oncogene Science Inc. Uniondale, NY), diluido a 0,2
mg/ml en tampón de bloqueo (BSA al 3% y Tween 20 al 0,05% en PBS).
Se elimina el anticuerpo por aspiración y se lava la placa 4 veces
con tampón de lavado. La señal colorimétrica se desarrolla por
adición de sustrato de peroxidasa Microwell TMB (Kirkegaard and
Perry, Gaithersburg, MD), 50 mlpor pocillo, y se para por adicción
de ácido sulfúrico 0,09 M de 50 ml por pocillo. Se estima la
fosfotirosina mediante medición de la absorbancia a 450 nm. La señal
de los controles es típicamente 0,6-1,2 unidades de
absorbancia, esencialmente sin antecedentes en los pocillos sin
sustrato PGT y es proporcional al tiempo de incubación durante 10
minutos. Los inhibidores se identifican por reducción de la señal
respecto a los pocillos sin inhibidor y se determinan los valores de
CI_{50} que corresponden a la concentración de compuesto requerida
para una inhibición del 50%.
La actividad in vivo de los compuestos de
fórmula 1 puede ser determinada por el grado de inhibición del
desarrollo de un tumor por un compuesto de ensayo con respecto a un
control. Los efectos inhibidores del crecimiento de un tumor de
diversos compuestos se miden de acuerdo con el procedimiento de
Corbett T.H. et al.,"Tumor Inducción Relationships in
Developments of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for
Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure",
Cáncer Res., 35, 2434-2439 (1975), y Corbett
T.H. et al., "A Mouse Colon-tumor Model
for Experimental Therapy", Cáncer Chemother. Rep. (Part
2), 5, 169-186 (1975), con ligeras modificaciones.
Se inducen tumores en el costado izquierdo por inyección subcutánea
(s.c.) de 1-5 millones de células tumorales
cultivadas en fase logarítmica (células murinas
FRE-ErbB2 o células humanas SK-OV3
de carcinoma de ovario) suspendidas en 0,1 ml de medio RPMI 1640.
Después de haber transcurrido tiempo suficiente para que fueran
palpables los tumores (tamaño: 100-150 mm^{3};
5-6 mm de diámetro), se tratan los animales de
ensayo (ratones hembras atímicos) con el compuesto de ensayo
(formulado a una concentración de 10 a 15 mg/ml en Gelucire 5) por
administración intraperitoneal (i.p.) u oral (p.o.), una o dos veces
al día durante 7 a 10 días consecutivos. Para determinar un efecto
antitumoral se mide el tumor en milímetros con un calibre Vernier a
lo largo de dos diámetros y se calcula el tamaño del tumor
(mm^{3}) usando la fórmula: Tamaño del tumor (mm^{3}) =
[Longitud x 2 (Anchura)]/2 de acuerdo con los procedimientos de
Geran R.I. et al.,"Protocols for Screening Chemical Agents
and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological
Systems", tercera edición, Cáncer Chemother. Rep., 3,
1-104 (1972). Los resultados se expresan como
porcentaje de inhibición, de acuerdo con la fórmula:
Inhibición (%) = (Tamaño
control-Tamaño ensayo)/Tamaño control x 100%. El
sitio de implantación del tumor en el costado proporciona efectos
dosis/respuesta reproducibles para una diversidad de agentes
quimioterapéuticos y el procedimiento de medida (diámetro del tumor)
es un procedimiento fiable para evaluar las velocidades de
crecimiento de un tumor.
La administración de los compuestos de la
presente invención (denominados en lo sucesivo
"compuesto(s) activo(s)") se puede realizar por
cualquier procedimiento que permita la liberación de los compuestos
en el sitio de acción. Estos procedimientos incluyen las vías de
administración oral, intraduodenal, inyección parenteral (incluidas
la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o la
infusión) y tópica, por inhalación y rectal. La cantidad de
compuesto activo administrado dependerá del paciente a tratar, la
gravedad del trastorno o afección, velocidad de administración y
criterio del médico que lo prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz
está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100
mg por kilogramo de peso corporal y día, preferiblemente de
aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una sola dosis
o en dosis divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto seria de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente de
aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos,
pueden ser más que adecuados niveles de dosis por debajo del límite
inferior del intervalo antes mencionado, mientras que en otros casos
se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto
secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores
se dividan en varias dosis pequeñas para su administración a lo
largo del día.
El compuesto activo puede ser aplicado como
terapia única o puede implicar una o más sustancias antitumorales
distintas, seleccionadas, por ejemplo, de inhibidores de la mitosis,
por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo,
cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida;
antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo,
arabinósido de citosina e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los
antimetabolitos descritos en la solicitud de patente europea Nº
239362 tales como el ácido
N-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil}-L-glutámico;
inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo
celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y
bleomicina; enzimas; compuestos biológicos, por ejemplo, interferón;
y antihormonas, por ejemplo, antiestrógenos tales como Nolvadex®
(tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos como Casodex®
[4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida].
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de una
dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes
individuales del tratamiento.
La composición farmacéutica puede estar, por
ejemplo, en una forma adecuada para la administración oral tal como
un comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación
sostenida, solución o suspensión; para inyección parenteral, como
una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración
tópica, como una pomada o crema, o para administración rectal, como
un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de
dosificación unitarias adecuadas para una administración única de
dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o
excipiente farmacéutico convencional y, como ingrediente activo, un
compuesto de acuerdo con la invención. Además, puede incluir otros
agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
Las formas típicas para una administración
parenteral incluyen las disoluciones o suspensiones de los
compuestos activos en disoluciones acuosas estériles, por ejemplo,
disoluciones acuosas de propilenglicol o de dextrosa. Si se desea,
se pueden tamponar convenientemente dichas formas de
dosificación.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen
diluyentes o agentes de carga inertes, agua y diversos disolventes
orgánicos. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden
contener ingredientes adicionales tales como saborizantes,
aglutinantes, excipientes y similares. Así, para administración
oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos
excipientes tales como ácido cítrico, junto con diversos
disgregantes como el almidón, ácido algínico y ciertos silicatos
complejos, y con agentes aglutinantes, como la sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Adicionalmente, para la fabricación de comprimidos a
menudo son útiles agentes lubricantes, tales como estearato
magnésico, laurilsulfato sódico y talco. En las cápsulas de gelatina
dura o blanda también se pueden emplear composiciones sólidas de un
tipo similar. Los materiales preferidos para ello incluyen lactosa o
azúcar de la leche y polietilenglicoles de peso molecular elevado.
Cuando se deseen suspensiones acuosas o elixires para administración
oral, el compuesto activo en éstas se puede combinar con diversos
agentes edulcorantes o saborizantes, colorantes o pigmentos y, si se
desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con
diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o
combinaciones de los mismos.
Los procedimientos para preparar las diversas
composiciones farmacéuticas con una cantidad especifica de compuesto
activo son conocidos o serán evidentes a los expertos en está
técnica. Véase, por ejemplo, Rémington Pharmaceutical Sciences,
15^{a} edición (1975), Mack Publishing Company, Easter, PA.
Los ejemplos y preparaciones proporcionados a
continuación ilustran más y ejemplifican los compuestos de la
presente invención y los procedimientos para preparar dichos
compuestos. Se ha de entender que el alcance de la presente
invención no está limitado en modo alguno por el alcance de los
siguientes ejemplos y preparaciones.
Cuando en los siguientes ejemplos y
preparaciones se cite cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC), las condiciones generales usadas son las siguientes, salvo
que se indique lo contrario. La columna usada es una columna ZORBAX®
RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de longitud y 4,6 mm
de diámetro interior. Las muestras se procesan en un sistema Hewlett
Packard 1100. Se usa un procedimiento de un disolvente en gradiente
de 100% de acetato amónico/tampón de ácido acético (0,2 M) a 100% de
acetonitrilo, durante 10 minutos. El sistema continúa después con un
ciclo de lavado con 100% de acetonitrilo durante 1,5 minutos y
después con 100% de solución tampón durante 3 minutos. El caudal en
este periodo es constante (3 ml/minuto).
Ejemplo
1
Compuesto
1
Parte
A
Se trató una suspensión de 5,0 g (30,3 mmol) de
6-fluoro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona
y 21,0 ml de cloruro de tionilo con 2,0 ml de dimetilformamida y se
calentó la mezcla a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió y
concentró a vacío. El sólido oscuro se disolvió en cloruro de
metileno y se lavo con 2 x 50 ml de bicarbonato sódico saturado, 1 x
50 ml de agua y 1 x 100 ml de cloruro sódico saturado. Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron dando
5,56 g (100%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (d_{6}
DMSO) \delta: 8,75 (s, 1), 8,18 (s, 1), 7,64 (s, 1).
Parte
B
Se calentó a reflujo durante 1 hora una solución
de 2,78 g (15,1 mmol) de
4-cloro-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidina
y 3,03 g (15,1 mmol) de
3-metil-4-{piridin-3-iloxi)fenilamina
en 150 ml de terc-butanol/dicloroetano 1:1. Se dejo
que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se diluyó con
cloroformo. El extracto orgánico se lavó con 2 x 100 ml de
bicarbonato sódico saturado, 1 x 50 ml de cloruro de litio, 1 x 100
ml de agua y 1 x 100 ml de cloruro sódico saturado. El disolvente se
seco sobre sulfato magnésico y se evaporó. La recristalización en
metanol dio 3,28 g (62%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H
(d_{6} DMSO) \delta:10,05 (s, 1), 8,90 (s, 1), 8,65 (s, 1), 8,28
(m, 2), 8,24 (s, 1), 7,81 (m, 1), 7,72 (m, 1), 7,36 (m, 1), 7,25 (m,
1), 7,02 (d, 1), 2,18 (s, 3).
Parte
C
Se calentó a 105ºC durante 24 horas, en un tubo
cerrado herméticamente, una solución de 2,71 g (7,83 mmol) de
(6-fluoropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina
y 31,0 g (156,5 mmol) de éster terc-butílico del
ácido
(3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)carbámico
en 20 ml de etanol. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
diluyó con cloroformo. El extracto orgánico se lavo secuencialmente
con 3 x 150 ml de bicarbonato sódico saturado y 1 x 50 ml de cloruro
sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico y se evaporo. La
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 5% de
metanol/cloroformo dio 1,79 g (43%) del compuesto del título. RMN de
^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 8,93 (s, 1), 8,53 (s, 1), 8,33 (m,
2), 7,60 (m, 3), 7,21 (m, 2), 6,96 (m, 1), 6,24 (m, 1), 4,83 (m, 1),
3,81 (m, 2), 3,51 (m, 2), 3,47 (m, 1), 2,36 (m, 1), 2,26 (s, 3),
1,88 (m, 1).
Parte
D
Se trató una muestra (0,26 g, 0,49 mmol) de
éster terc-butílico del ácido
(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)carbámico
con 0,5 ml de ácido trifluoroacético e inmediatamente se concentro
a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con
bicarbonato sódico saturado. La fase acuosa se extrajo de nuevo
varias veces con cloroformo. Los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato sódico y se evaporaron dando 206 mg del compuesto del
título. Se obtuvo una muestra pura por cristalización en metanol y
éter isopropílico. RMN de ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 8,96 (s,
1), 8,53 (s, 1), 8,33 (m, 2), 7,65 (m, 1), 7,55 (m, 1), 7,21 (m, 2),
6,96 (d, 1), 6,15 (s, 1), 3,76 (d, 2), 3,54 (m, 2), 2,26 (s, 3),
2,24 (m, 1), 1,76 (m, 2). E.M. (M+1): 426. HPLC: tiempo de retención
3,919 minutos.
Utilizando el reactivo apropiado de anilina
sustituida como se describe en la parte B de este ejemplo y el
azabiciclo[3.1.0]hexano apropiado como se describe en
la parte C de este ejemplo, se prepararon los siguientes
compuestos:
Compuesto 2:
{3-[4-(3-metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}meta-
nol. (E.M. (M+1): 440); HPLC: tiempo de retención (minutos) 6,084.
nol. (E.M. (M+1): 440); HPLC: tiempo de retención (minutos) 6,084.
Compuesto 3:
[6-(6-dimetilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina.
(E.M. (M+1): 453); HPLC: tiempo de retención (minutos) 6,283.
Compuesto 4:
{3-[4-(3-metoxi-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}meta-
nol. (E.M. (M+1): 456); HPLC: tiempo de retención (minutos) 5,646.
nol. (E.M. (M+1): 456); HPLC: tiempo de retención (minutos) 5,646.
Compuesto 5:
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina.
(E.M. (M+1): 425); HPLC: tiempo de retención (minutos) 5,018.
Compuesto 6:
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-cIoro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina.
(E.M. (M+1): 446); HPLC: tiempo de retención (minutos) 4,099.
Compuesto 7:
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenil]amina.
(E.M. (M+1): 440); HPLC: tiempo de retención (minutos): 3,917.
Ejemplo
2
Compuesto
8
Se añadieron 62,8 mg (0,39 mmol) de
carbonildiimidazol a una solución de 34 \mul(0,39 mmol) de
ácido metiltioacético en 1 ml de cloruro de metileno en un baño de
salmuera/hielo. Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se añadieron
150 mg (0,353 mmol) de
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamina
junto con cloruro de metileno adicional para ayudar a la agitación.
Después de agitar durante 1 hora, la reacción se filtro y el
precipitado se lavó con cloruro de metileno y se seco al aire. El
sólido se recristalizó en metanol/cloruro de metileno dando 112 mg
(62%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCI_{3})
\delta: 8,83 (s, 1), 8,35 (s, 1), 8,25 (m, 2), 7,72 (m, 1), 7,62
(m, 1), 7,24 (m, 2), 7,07 (s, 1), 6,91 (d, 1), 3,92 (d, 2), 3,52 (m,
2), 3,13 (s, 2), 2,48 (m, 1), 2,22 (s, 3), 2,10 (s, 3), 1,89 (m, 2).
E.M. (M+1): 514; HPLC: tiempo de retención (minutos)
5,154.
Siguiendo el ejemplo 2 y usando el ácido
carboxílico apropiado se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto 9:
(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida
del ácido tiofeno-2-carboxílico
(E.M. (M+1): 536); HPLC: tiempo de retención (minutos):5,831; y
Compuesto 10:
N-(3-{4-[3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida.
(E.M. (M+1): 488); HPLC: tiempo de retención (minutos): 4,978.
Siguiendo el ejemplo 2 y usando
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenil]amina
y el ácido carboxílico apropiado se prepararon los siguientes
compuestos:
Compuesto 11:
(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.
0]hex-6-il)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico. E.M. (M+1): 550; HPLC: tiempo de retención (minutos): 6,050;
0]hex-6-il)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico. E.M. (M+1): 550; HPLC: tiempo de retención (minutos): 6,050;
Compuesto 12:
N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.
1.0]hex-6-il)-2-metilsulfanilacetamida (E.M. (M+1): 528); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,393;
1.0]hex-6-il)-2-metilsulfanilacetamida (E.M. (M+1): 528); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,393;
Compuesto 13:
2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida.
(E.M. (M+1): 512); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,077
minutos; y
Compuesto 14:
N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.
1.0]hex-6-il)acetamida (E.M. (M+1): 482); HPLC: tiempo de retención (minutos): 4,871 minutos.
1.0]hex-6-il)acetamida (E.M. (M+1): 482); HPLC: tiempo de retención (minutos): 4,871 minutos.
Ejemplo
3
Compuesto
15
Se trató con 24,1 \mul de cloruro de
ciclopropanocarbonilo una solución de 107,4 mg (0,25 mmol) de
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina
y 35,2 \mul (0,25 mmol) de trietilamina en 0,5 ml de cloruro de
metileno en un baño de salmuera/hielo. Se dejo que la reacción se
calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La
mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con 2 x 50 ml de
bicarbonato sódico saturado. Los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El
residuo se recristalizó en acetato de etilo dando 91,7 mg (73%) del
compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCI_{3}) 5: 8,78 (s, 1),
8,37 (s, 1), 7,63 (m, 1), 7,53 (m, 1), 7,26 (m, 2), 6,95 (m, 1),
6,89 (m, 3), 6,79 (s, 1), 3,87 (d. 2), 3,48 (m, 2), 2,38 (m, 1),
2,21 (s, 3), 1,84 (m, 2), 1,33 (m, 1), 0,89 (m, 2), 0,72 (m, 2).
E.M. (M+1): 493; HPLC: tiempo de retención 6,672 minutos.
Siguiendo el ejemplo 3 y usando cloruro de
acetilo en lugar de cloruro de ciclopropanocarbonilo, se preparó el
siguiente compuesto:
Compuesto 16:
N-{3-[4-(3-metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}a-
cetamida. (E.M. (M+1): 467); HPLC: tiempo de retención (minutos): 6,069.
cetamida. (E.M. (M+1): 467); HPLC: tiempo de retención (minutos): 6,069.
Siguiendo el ejemplo 3 y usando
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil]-amina
y el cloruro de ácido apropiado o cloruro de sulfonilo, se
prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto 17:
N-{3-[4-(3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetamida.
(E.M. (M+1): 468); HPLC: tiempo de retención (minutos): 4,676;
Compuesto 18:
2-metoxi-N-{3-[4-(3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetamida.
(E.M. (M+1): 498); HPLC: tiempo de retención (minutos): 4,836.
Compuesto 19:
3-[4-(3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}amida
del ácido ciclopropanocarboxílico). (E.M. (M+1): 494); HPLC: tiempo
de retención (minutos): 5,170; y
Compuesto 20:
N-{3-[4-(3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metanosulfonamida.
(E.M. (M+1): 504); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,150.
Siguiendo el ejemplo 3, y usando
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iIoxi)fenil]amina
y cloruro de metanosulfonilo, se preparó el siguiente compuesto:
Compuesto 21:
N-(3-[4-(3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metanosulfonamida.
(E.M. (M+1): 518); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,329.
Se ensayaron los compuestos 1-21
antes descritos de acuerdo con los procedimientos descritos en la
presente memoria y se encontró que eran potentes inhibidores de la
quinasa del receptor erbB2, con valores característicos de CI_{50}
en el intervalo de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1
\muM.
También se pueden preparar de acuerdo con el
ejemplo 1 compuestos adicionales los cuales son potentes inhibidores
de la quinasa del receptor erb2, utilizando, en la parte B del
ejemplo 1 el reactivo apropiado de anilina sustituida y, en la parte
C del ejemplo 1, el compuesto apropiado azabicíclico o de acetidina
(opcionalmente sustituido), por ejemplo:
Compuesto 22:
[6-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(2-fluorofenoxi)-3-metilfenil]-amina.
(E.M. (M+1): 443,27); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,01.
Compuesto 23:
[6-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-cloro-fenoxi-fenil)-amina.
(E.M. (M+1): 445,23); HPLC tiempo de retención (minutos): 5,17.
Compuesto 24:
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(3-fluorofenoxi)-3-metoxifenil]amina.
(E.M. (M+1): 459,1); HPLC tiempo de retención (minutos): 4,95.
Compuesto 25:
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(2,6-difIuorofenoxi)-3-metilfenil]-amina.
(E.M. (M+1): 461,2); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,06.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, profármaco o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que:
cada uno de R^{1} y R^{2} es
independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; en
el que R^{3} es
-(CR^{1}R^{2})_{m}-R^{4}, en el que m
es un número entero de 0 a 6, o –NR^{1}R^{3} tomado
conjuntamente forma un grupo que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
cada n es independientemente un
número entero de 0 a 4, cada p es independientemente 0 ó 1, cada j
es independientemente un número entero de 0 a 2; en la que la línea
de puntos representa un enlace carbono-carbono
opcional;
en los que X es N e Y es CR^{9}, o X es
CR^{9} e Y es N;
R^{4} es arilo o heteroarilo, en el que el
arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en un átomo de
carbono con R^{5}, -Z^{1}R^{5},
-Z^{1}(CR^{1}R^{2})_{r}R^{5} o
-(CR^{1}R^{2})_{r}R^{5}, opcionalmente sustituido en
otro carbono con R^{6} y opcionalmente sustituido en cualesquiera
átomos de carbono restantes independientemente con R^{8};
Z^{1} es S(O)_{j}, O, o
NR^{1}, con la condición de que cuando -Z^{1}R^{5}
es -NR^{1}R^{5}, R^{5} está unido a N por un átomo
de carbono,
cada r es independientemente un número entero de
1 a 4;
R^{5} es arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente
sustituido en un átomo de carbono con R^{6} y opcionalmente
sustituido hasta en otros tres átomos de carbono independientemente
con R^{8}, y en el que cuando R^{5} es heterociclilo, el
heterociclilo está opcionalmente sustituido hasta en dos átomos de
nitrógeno independientemente con R^{7};
cada R^{6} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6},
trifluorometoxi, trifluoroalcoxi C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{n}
S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}), halo, hidroxi, ciano, nitro,
azido, amino, -(CR^{1}R^{2})_{n}
NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}OR^{14}, -NR^{7}C(O)OR^{12}, -NR^{7}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11}, -CH=NOR^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}R^{11}, -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}), o -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heterociclo de 4 a 10 miembros); en los que Z^{2} es O, o -(CR^{1}R^{2})_{n}, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{6} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{13}, y -NR^{13}OR^{12}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{r}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que cada t es independientemente un número entero de 0 a 5;
NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}OR^{14}, -NR^{7}C(O)OR^{12}, -NR^{7}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11}, -CH=NOR^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}R^{11}, -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}), o -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heterociclo de 4 a 10 miembros); en los que Z^{2} es O, o -(CR^{1}R^{2})_{n}, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{6} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{13}, y -NR^{13}OR^{12}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{r}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que cada t es independientemente un número entero de 0 a 5;
cada R^{7} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -C(O)R^{11},
-C(S)R^{11},
-(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)R^{11},
-(CR^{1}R^{2})_{n}R^{11} o
-SO_{2}R^{11}, en los que cada v es independientemente un número
entero de 2 a 5;
cada R^{8} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6},
trifluorometoxi, trifluoroalcoxi C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}), halo, ciano, nitro, azido, amino,
-(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{7},
-C(O)NR^{1}R^{7},
-NR^{1}C(O)R^{11}, -NR^{1}OR^{2},
-NR^{1}C(O)OR^{12},
-NR^{1}S(O)_{j}R^{14},
-C(O)R^{11}, -C(S)R^{11},
-C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11},
-SO_{2}NR^{1}R^{7}, -CH=NOR^{14},
-S(O)_{j}R^{1} o
-C(R^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}R^{1},
en los que los restos alquilo, alquenilo y alquinilo de los grupos
R^{8} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12},
-C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12},
-OC(O)R^{12}, -NR^{7}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{1}R^{13}, -NR^{1}R^{13}, y
-NR^{13}OR^{12}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{r}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros);
R^{9} es azabicicloalquilo que contiene de 5
a 9 átomos, opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos
R^{10};
cada R^{10} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo,
trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6},
trifluorometoxi, trifluoroalcoxi C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}), halo, hidroxi, ciano, nitro,
azido, amino, -(CR^{1}R^{2})_{n}
NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}OR^{14}, -NR^{7}C(O)OR^{12}, -NR^{7}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11}, -CH=NOR^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}R^{11}, -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}) o -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que Z^{2} es O, o -(CR^{1}R^{2})_{n}-, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{10} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi; azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{13}, y -NR^{7}OR^{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros) en el que t es un número entero de 0 a 5;
NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}OR^{14}, -NR^{7}C(O)OR^{12}, -NR^{7}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11}, -CH=NOR^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}R^{11}, -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}) o -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que Z^{2} es O, o -(CR^{1}R^{2})_{n}-, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{10} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi; azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{13}, y -NR^{7}OR^{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros) en el que t es un número entero de 0 a 5;
cada R^{11} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, trifluoroalquilo
C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}NR^{1}R^{13},
-(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)NR^{1}R^{13},
-(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)R^{12},
-(CR^{1}R^{2})_{r}C(S)R^{12},
-(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)OR^{12},
-(CR^{1}R^{2})S(O)_{j}R^{12},
-(CR^{1}R^{2})_{n}-(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{n}-(heteroarilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en
los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de
los grupos R^{11} antes mencionados están sustituidos
opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12},
-NR^{13}C(O)R^{12},
-C(O)NR^{1}R^{13}, -NR^{1}R^{13},
-NR^{13}OR^{14}, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}) y
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10
miembros), en el que t es un número entero de 0 a 5;
cada R^{12} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -hidroxialquilo
C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, trifluoroalquilo
C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}
NR^{1}R^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}-(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heteroarilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico de los grupos R^{12} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{14}, -C(O)R^{14}, -C(O)OR^{1}, -OC(O)R^{14}, -NR^{2}C(O)R^{14}, -C(O)NR^{1}R^{14}, -NR^{1}R^{14}, -NR^{2}OR^{1}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros) en el que t es un número entero de 0 a 5;
NR^{1}R^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}-(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heteroarilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico de los grupos R^{12} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{14}, -C(O)R^{14}, -C(O)OR^{1}, -OC(O)R^{14}, -NR^{2}C(O)R^{14}, -C(O)NR^{1}R^{14}, -NR^{1}R^{14}, -NR^{2}OR^{1}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros) en el que t es un número entero de 0 a 5;
cada R^{13} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -C(O)R^{14},
-C(S)R^{14},
-(CR^{1}R^{2})_{v}O(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{v}S(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)R^{14},
-(CR^{1}R^{2})_{n}R^{14} o
-SO_{2}R^{14}, en los que v es un número entero de
2 a 5;
2 a 5;
cada R^{14} es independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, trifluorometilo,
trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo
C_{6}-C_{10}), o
-(CR^{1}R^{2})_{n}(heterociclo de 4 a 10
miembros), en los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo de los grupos R^{14} antes mencionados están
sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, hidroxi, halo, ciano,
nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi;
y en los que cualquiera de los sustituyentes
R^{1} a R^{14} anteriores que comprenden un grupo CH_{3}
(metilo), CH_{2} (metileno) o CH (metino) que no este sustituido
con un halógeno, SO o SO_{2}, o unido a un átomo de N, O o S,
lleva opcionalmente dentro del citado grupo metilo, metileno o
metino un sustituyente seleccionado de hidroxi, halo,
R^{1},-OR^{1},-SR^{1} y -NR^{1}R^{2};
con la condición de que en R^{4} y R^{5},
dos átomos de O, dos restos S(O)_{j}, un átomo de O
y un resto S(O)_{j}, un átomo de N y un átomo de S,
o un átomo de N y un átomo de O no están unidos directamente entre
sí en el citado anillo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que m es 0 y R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido en un átomo
con -Z^{1}R^{5}, opcionalmente sustituido en otro
átomo con R^{6} y opcionalmente sustituido hasta en otros tres
átomos independientemente con R^{8}.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{9} es un grupo azabicíclico[3.1.0]hexilo
opcionalmente sustituido con de uno a tres R^{10}, en el que el
grupo azabiciclo[3.1.0]hexilo está unido al anillo de
piridopirimidina de fórmula 1 a través de un átomo de nitrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que Z^{1} es oxígeno.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{5} es fenilo, piridin-2-ilo
o piridin-3-ilo, en el que el
fenilo, piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo está opcionalmente
sustituido en hasta tres átomos independientemente con R^{8}.
6. El compuesto de la reivindicación 5
seleccionado de:
{3-[4-(3-Metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metanol;
[6-(6-Dimetilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina;
{3-[4-(3-Metoxi-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metanol;
[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina;
N-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetamida;
[3-[4-(3-Metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}amida
del ácido ciclopropanocarboxílico;
6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina;
[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina;
[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenil]
amina;
amina;
N-(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanosulfonamida;
y
N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanosulfonamida;
N-(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)
acetamida;
acetamida;
2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida;
(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida
del ácido ciclopropanocarboxílico;
(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida
del ácido tiofeno-2-carboxílico;
N-(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-metilsulfanilacetamida;
N-3-{4-[3-Cloro-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3_{1}4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)
acetamida;
acetamida;
(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida
del ácido tiofeno-2-carboxílico;
N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-metilsulfanilacetamida;
2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida;
y
N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida.
\newpage
7. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado de:
[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(2-fluorofenoxi)-3-metilfenil]amina,
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-cloro-4-fenoxifenil)amina,
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(3-fluorofenoxi)-3-metoxifenil]amina
y
[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(2,6-difluorofenoxi)-3-metilfenil]amina.
8. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica para tratar una
enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un
mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico
de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de fórmula 2
con R^{9}, en la que R^{9} es
azabicicloalquilo que contiene de 5 a 9 átomos de carbono,
opcionalmente sustituida con de uno a tres grupos R^{10} y
R^{10} está definido en la reivindicación 1, en un disolvente
polar con calentamiento, en el que D es C-F o
C-CI y E es N, o D es N y E es C-F o
C-CI.
12. Una combinación que comprende un compuesto
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un agente activo seleccionado del grupo constituido por
inhibidores de MMP-2, inhibidores de
MMP-9, inhibidores de COX-II,
inhibidores de transducción de señal o una o más sustancias
antitumorales.
13. Una composición farmacéutica que comprende
una combinación de acuerdo con la reivindicación 12 y uno o más
vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo
agente activo seleccionado del grupo constituido por inhibidores de
MMP-2, inhibidores de MMP-9,
inhibidores de COX-II, inhibidores de transducción
de señal o una o más sustancias antitumorales, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o
profiláctico de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
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