ES2263743T3 - Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1 y R2 es independientemente H o alquilo C1- C6; en el que R3 es -(CR1R2)m-R4, en el que m es un número entero de 0 a 6, o ¿NR1R3 tomado conjuntamente forma un grupo que tiene la fórmula cada n es independientemente un número entero de 0 a 4, cada p es independientemente 0 ó 1, cada j es independientemente un número entero de 0 a 2; en la que la línea de puntos representa un enlace carbono-carbono opcional; en los que X es N e Y es CR9, o X es CR9 e Y es N; R4 es arilo o heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con R5, -Z1R5, -Z1(CR1R2)rR5 o -(CR1R2)rR5, opcionalmente sustituido en otro carbono con R6 y opcionalmente sustituido en cualesquiera átomos de carbono restantes independientemente con R8; Z1 es S(O)j, O, o NR1, con la condición de que cuando - Z1R5 es -NR1R5, R5 está unido a N por un átomo de carbono, cada r es independientemente un número entero de 1 a 4; R5 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con R6 y opcionalmente sustituido hasta en otros tres átomos de carbono independientemente con R8, y en el que cuando R5 es heterociclilo, el heterociclilo está opcionalmente sustituido hasta en dos átomos de nitrógeno independientemente con R7; con la condición de que en R4 y R5, dos átomos de O, dos restos S(O)j, un átomo de O y un resto S(O)j, un átomo de N y un átomo de S, o un átomo de N y un átomo de O no están unidos directamente entre sí en el citado anillo.

Description

Derivados de 4-aminopiridopimidina sustituidos con un grupo bicíclico.

Está invención se refiere a nuevos derivados de piridopirimidina sustituidos con un grupo bicíclico. Estos derivados son útiles en el tratamiento en mamíferos del crecimiento anormal de las células tales como los cánceres. Está invención se refiere también al uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento anormal de las células en los mamíferos, especialmente en el ser humano y a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Es sabido que una célula se puede convertir en cancerosa debido a la transformación de una porción de su DNA en un oncogén (es decir, un gen que, al activarse, origina la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de transformar las células. De forma alternativa, la sobreexpresión de una tirosina quinasa normal protooncogénica puede originar también trastornos proliferativos, que dan lugar a veces un fenotipo maligno.

Los receptores tirosina quinasa son enzimas que atraviesan la membrana celular y tienen un dominio extracelular de unión a factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar residuos específicos de tirosina en las proteínas e influir, por lo tanto, en la proliferación celular. La proteína erbB-2, por ejemplo c-erbB-2, es un receptor tirosina quinasa que es homologo del receptor del factor de crecimiento epidémico (EGF). Otros receptores tirosina quinasa incluyen c-met, tie-2, PDGFr, FGFr y VEGFR. Es sabido que frecuentemente dichas quinasas se expresan aberrantemente en cánceres humanos comunes, tales como el cáncer de mama, los cánceres gastrointestinales (como el cáncer de colon, recto o estomago), leucemia y cánceres de ovarios, bronquios o páncreas. También se ha mostrado que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que tiene actividad tirosina quinasa, está mutado y/o sobreexpresado en muchos cánceres humanos como los tumores de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástricos, de mama, cabeza y cuello, esófago, ginecológicos y del tiroides. En particular, ciertas evidencias clínicas y experimentales sugieren un papel de la sobreexpresión de la proteína erbB-2 en la progresión de carcinomas humanos de mama, ovario y de células no pequeñas del pulmón. Por ejemplo, la amplificación y/o sobreexpresión del gen erbB-2 ha sido demostrada en adenocarcinomas de mama, ovario, pulmón y estómago. En el carcinoma de mama, se ha observado una relación entre amplificación del gen y sobreexpresión de la proteína erbB-2 y la agresividad de la metástasis [Slamon et al., Science, (1987) 237, 177-182; Slamon et al., Science, (1989) 244, 707-712]. La sobreexpresión de erbB-2 también se ha relacionado directamente con la conversión metastásica de las células cancerosas. Se ha encontrado que la inhibición del receptor de erbB2 por anticuerpos monoclonales inhibe la proliferación de una línea de células de carcinona de mama humano en cultivo de tejidos humanos [Hudziak et al, Mol. Cell. Biol., (1989) 9, 1165-1172] y se ha publicado que un anticuerpo dirigido contra la proteína erbB-2 de rata inhibe la tumorigenicidad de fibroblastos transformados por el oncogén erbB-2 mutante de rata [Drebin et al, Proc. Natl. Acad. Sci., (1986) 83, 9126-9133; Drebin et al, Oncogene, (1988) 2, 387-399].

En consecuencia, se ha reconocido que los inhibidores de receptores tirosina quinasa son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de las células cancerosas en mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de tirosina quinasa, atenúa selectivamente el crecimiento de un carcinoma humano de mama trasplantado en ratones atímicos desnudos que expresa el receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pero que no tiene efecto sobre el desarrollo de otro carcinoma que no expresa el receptor de EGF. Así, los compuestos de la presente invención, que son inhibidores selectivos del receptor tirosina quinasa de erbB-2, son útiles en el tratamiento del crecimiento anormal en mamíferos de células, en particular del cáncer.

Los compuestos que son inhibidores de los receptores de erbB2 incluyen el GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, Estados Unidos) y 2B-1 (Chiron), por ejemplo, los indicados en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997) y WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995) y en las patentes de Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999). También se describen inhibidores de los receptores de erbB2 útiles en la presente invención en las solicitudes de Estados Unidos números 09/488350 (presentada el 20 de enero de 2000) y 09/488378 (presentada el 20 de enero de 2000).

Otros compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas se describen también en las siguientes solicitudes de patente en tramitación junto con la presente: solicitud de patente internacional PCT WO 97/49688 (publicada el 31 de diciembre de 1997), solicitud de patente de Estados Unidos número 09/308602 (presentada el 5 de noviembre de 1997), solicitud de patente de Estados Unidos número 08/953078 (presentada el 17 de octubre de 1997), solicitud de patente de Estados Unidos número 08/653786 (presentada el 28 de mayo de 1996), publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 96/40142 (publicada el 19 de diciembre de 1996), publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 97/13771 (publicada el 17 de abril de 1997) y publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 95/23141 (publicada el 31 de agosto de 1995).

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1

1

y a las sales, profármacos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3} es -(CR^{1}R^{2})_{m}-R^{4}, siendo m un número entero de 0 a 6, o -NR^{1}R^{3} en conjunto forma un grupo que tiene la fórmula

2

cada n es independientemente un número entero de 0 a 4, cada p es independientemente 0 ó 1, cada j es independientemente un número entero de 0 a 2 y la línea de puntos representa un enlace carbono-carbono opcional;

bien X es N e Y es CR^{9}, o bien X es CR^{9} e Y es N (es decir, los dos átomos adyacentes -X=Y- son -N=CR^{9}- o -CR^{9}=N-);

R^{4} es arilo o heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con R^{5}, -Z^{1}R^{5}, -Z^{1}(CR^{1}R^{2})_{r}R^{5} o -(CR^{1}R^{2})_{r}R^{5}, opcionalmente sustituido en otro carbono con R^{6} y opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono restante independientemente con R^{8};

Z^{1} es S(O)_{j}, O, o NR^{1}, con la condición de que cuando -Z^{1}R^{5} es -NR^{1}R^{5}, R^{5} está unido a N por un átomo de carbono, cada j es independientemente un número entero de 0 a 2 y cada r es independientemente un número entero de 1 a 4;

R^{5} es arilo, heteroarilo o heterociclilo, estando el arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con R^{6} y opcionalmente sustituido hasta en otros tres átomos de carbono independientemente con R^{8}, y en el que cuando R^{5} es heterociclilo, el heterociclilo está opcionalmente sustituido hasta en dos átomos de nitrógeno independientemente con R^{7};

cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6}, trifluorometoxi, trifluoroalcoxi C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{n} S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, -(CR^{1}R^{2})_{n}
NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}OR^{14}, -NR^{7}C(O)OR^{12}, -NR^{7}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11}, -CH=NOR^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}R^{11}, -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}), o -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heterociclo de 4 a 10 miembros); en los que Z^{2} es O, o -(CR^{1}R^{2})_{n}, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{6} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{13}, y -NR^{13}OR^{12}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{r}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que cada t es independientemente un número entero de 0 a 5;

\newpage

cada R^{7} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)R^{11}, -(CR^{1}R^{2})_{n}R^{11} o -SO_{2}R^{11}, en los que cada v es independientemente un número entero de 2 a 5;

cada R^{8} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6}, trifluorometoxi, trifluoroalcoxi C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), halo, ciano, nitro, azido, amino, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{1}C(O)R^{11}, -NR^{1}OR^{2}, -NR^{1}C(O)OR^{12}, -NR^{1}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -CH=NOR^{14}, -S(O)_{j}R^{1} o -C(R^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}R^{1}, en los que los restos alquilo, alquenilo y alquinilo de los grupos R^{8} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{7}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -NR^{1}R^{13}, y -NR^{13}OR^{12}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{r}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros);

R^{9} es azabicicloalquilo que contiene de 5 a 9 átomos, opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R^{10};

cada R^{10} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6}, trifluorometoxi, trifluoroalcoxi C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, -(CR^{1}R^{2})_{n}
NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}OR^{14}, -NR^{7}C(O)OR^{12}, -NR^{7}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11}, -CH=NOR^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}R^{11}, -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}) o -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que Z^{2} es O, o -(CR^{1}R^{2})_{n}-, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{10} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{13}, y -NR^{7}OR^{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros) en el que t es un número entero de 0 a 5;

cada R^{11} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, trifluoroalquilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)R^{12}, -(CR^{1}R^{2})_{r}C(S)R^{12}, -(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)OR^{12}, -(CR^{1}R^{2})S(O)_{j}R^{12}, -(CR^{1}R^{2})_{n}-(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heteroarilo C_{6}-C_{10}) o -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{11} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -NR^{1}R^{13}, -NR^{13}OR^{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 5;

cada R^{12} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, trifluoroalquilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}
NR^{1}R^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}-(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heteroarilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico de los grupos R^{12} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{14}, -C(O)R^{14}, -C(O)OR^{1}, -OC(O)R^{14}, -NR^{2}C(O)R^{14}, -C(O)NR^{1}R^{14}, -NR^{1}R^{14}, -NR^{2}OR^{1}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros) en el que t es un número entero de 0 a 5;

cada R^{13} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)R^{14}, -C(S)R^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{v}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{v}S(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)R^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}R^{14} o-SO_{2}R^{14}, en los que v es un número entero de
2 a 5;

cada R^{14} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, trifluorometilo, trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}), o -(CR^{1}R^{2})_{n}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{14} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi;

y en los que cualquiera de los sustituyentes R^{1} a R^{14} anteriores que comprenden un grupo CH_{3} (metilo), CH_{2} (metileno) o CH (metino) que no este sustituido con un halógeno, SO o SO_{2}, o unido a un átomo de N, O o S, lleva opcionalmente dentro del citado grupo metilo, metileno o metino un sustituyente seleccionado de hidroxi, halo, R^{1},-OR^{1},-SR^{1} y -NR^{1}R^{2};

con la condición de que en R^{4} y R^{5}, dos átomos de O, dos restos S(O)_{j}, un átomo de O y un resto S(O)_{j}, un átomo de N y un átomo de S, o un átomo de N y un átomo de O no están unidos directamente entre sí en el citado anillo.

En una realización particularmente preferida, R^{9} es azabiciclo[3.1.0]hexilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R^{10}.

\newpage

En otra realización, m es 0 y R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido en un átomo con -Z^{1}R^{5}, opcionalmente sustituido en otro átomo con R^{6} y opcionalmente sustituido hasta en otros tres átomos independientemente con R^{8}. En una realización preferida, R^{4} es fenilo sustituido en un átomo con -Z^{1}R^{5} y opcionalmente sustituido en otro átomo con R^{6}. En una realización más preferida, Z^{1} es oxigeno. En otra realización, R^{5} es fenilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, en el que el fenilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo está opcionalmente sustituido hasta en tres átomos independientemente con R^{8}. En otra realización preferida, cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{1}-C_{3}, alquinilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, ciano, nitro, azido o amino. En otra realización preferida, cada R^{8} es independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{1}-C_{3}, alquinilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, trifluorometoxi o halo. En otra realización preferida, R^{9} es azabiciclo[3.1.0]hexilo sustituido con un R^{10}, en el que R^{10} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, -hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), halo, amino, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}S(O)_{2}R^{14}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11} o -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}R^{11}.

En una realización particularmente preferida, R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido hasta en tres átomos independientemente con R^{8}. En realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de fórmula 1 se selecciona de:

{3-[4-(3-Metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metanol;

[6-(6-Dimetilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina;

{3-[4-(3-Metoxi-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metanol y

[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina.

En otra realización particularmente preferida, R^{10} es -NR^{7}C(O)R^{11}. En realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de fórmula 1 se selecciona de:

N-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetamida y

[3-[4-(3-Metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}amida del ácido ciclopropanocarboxílico.

En otra realización particularmente preferida, R^{5} es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido hasta en tres átomos independientemente con R^{8}. En realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de fórmula 1 se selecciona de:

[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina;

[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina;

[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenil]
amina,

N-(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanosulfonamida y

N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanosulfonamida.

En otra realización particularmente preferida, R^{10} es -NR^{7}C(O)R^{11}. En realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de fórmula 1 se selecciona de:

N-(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)ace-
tamida,

2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida,

(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida del ácido ciclopropanocarboxílico,

(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico,

N-(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-metilsulfanilacetamida,

N-3-{4-[3-Cloro-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3_{1}4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)ace-
tamida,

(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico,

N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-metilsulfanilacetamida,

2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida y

N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida.

En otras realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de fórmula 1 se selecciona de:

[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(2-fluorofenoxi)-3-metilfenil]amina,

[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-cloro-4-fenoxifenil)amina,

[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(3-fluorofenoxi)-3-metoxifenil]amina y

[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(2,6-difluorofenoxi)-3-metilfenil]amina.

Se ha de entender que el término "compuesto de fórmula 1" como se usa en esta solicitud, incluye el compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente, en todas sus realizaciones, realizaciones preferidas, realizaciones más preferidas, realizaciones aun más preferidas y realizaciones particularmente preferidas.

También se debe entender que el termino "sustituyente de nitrógeno" como se usa en esta solicitud, significa un grupo unido a un átomo de nitrógeno con hibridación sp^{3} a través de un enlace covalente, en el que el nitrógeno con su sustituyente constituye una amina secundaria o terciaria.

El término "halo", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo contrario, fluoro-, cloro-, bromo- o yodo-. Los grupos halo- preferidos son fluoro-, cloro- y bromo-.

El término "alquilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo contrario, radicales monovalentes de hidrocarburos lineales, cíclicos y ramificados. Por ejemplo, un alquilo C_{1}-C_{8} incluye, pero no se limita a, un radical n-butilo y un radical terc-butilo. Se entiende que, en los restos cíclicos, en el citado grupo alquilo deben estar presentes por lo menos 3 átomos de carbono. En la presente memoria, el termino "alquileno" significa, salvo que se indique lo contrario, radicales divalentes de hidrocarburos los cuales son lineales o ramificados, por ejemplo, metileno o -CH_{2}-.

El término "cicloalquilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye, salvo que se indique lo contrario, grupos alquilo cíclicos saturados así como grupos alquilo cíclicos no aromáticos que comprenden uno o más puntos de insaturación, es decir, uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.

El término "alquenilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo contrario, radicales monovalentes de hidrocarburos lineales y ramificados los cuales comprenden por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Se entiende que, en dichos restos, por cada doble enlace carbono-carbono deben estar presentes por lo menos dos átomos de carbono.

El termino "alquinilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo contrario, radicales monovalentes de hidrocarburos lineales y ramificados que comprenden por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Se entiende que, en dichos restos, por cada triple enlace carbono-carbono deben estar presentes por lo menos dos átomos de carbono.

El termino "haloalquilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo contrario, grupos alquilo, en los que "alquilo" es como se ha definido anteriormente, sustituidos con uno o más grupos halo- en uno o más átomos de carbono. Preferiblemente, el haloalquilo comprende 1 a 3 grupos halo, tales como un hidrocarburo que comprende un grupo trifluorometilo o triclorometilo o un hidrocarburo monohalosustituido.

El termino "alcoxi", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo contrario, grupos O-alquilo en los que "alquilo" es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi y propoxi.

El termino "haloalcoxi", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo contrario, un grupo O-haloalquilo en el que "haloalquilo" es como se ha definido anteriormente. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es trifluorometoxi.

El termino "arilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo contrario, un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo, bencilo o naftilo. Preferiblemente, arilo es fenilo.

Los términos "heterociclilo" y "heterocíclico", como se usan en la presente memoria descriptiva, significan, salvo que se indique lo contrario, grupos monocíclicos y multicíclicos no aromáticos (saturados o insaturados) que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N, en los que cada anillo de un grupo heterocíclico tiene de 3 a 8 átomos. Preferiblemente, los grupos heterocíclicos de está invención son monocíclicos o bicíclicos.

Los grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen anillos que tienen sólo 4 átomos; preferiblemente, los grupos heterocíclicos monocíclicos contienen de 4 a 8 miembros, y más preferiblemente, de 4 a 6 miembros. Un ejemplo de grupo heterocíclico de 4 miembros es acetidinilo (derivado de la acetidina), un ejemplo de grupo heterocíclico de 5 miembros es imidazolidinilo y un ejemplo de grupo heterocíclico de 6 miembros es piperidinilo. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dihidropiranilo, dihidrotiofenilo, dihidrofuranilo e imidazolinilo. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen azacicloheptano y azaciclooctano. Los grupos heterocíclicos monocíclicos preferidos son acetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo y piperidinilo.

Los grupos heterocíclicos bicíclicos también se pueden denominar en la presente memoria "heterobicíclicos" o "heterobiciclilos", ambos de los cuales significan según se usan en la memoria descriptiva grupos heterocíclicos que contienen dos anillos, y abarcan grupos bicíclicos de anillos condensados, grupos bicíclicos con puente y grupos bicíclicos espirobicíclicos. Los grupos heterobicíclicos contienen preferiblemente de 5 a 12 miembros, más preferiblemente de 6 a 10 miembros. Preferiblemente, cada anillo de un grupo heterobicíclico contiene de 3 a 6 miembros. Un ejemplo de grupo heterobicíclicos es 1,4-dioxaespiro[4,5]decilo. En está solicitud, el termino "con puente" cuando se refiere a un grupo bicíclico significa que los dos anillos comparten por lo menos dos átomos comunes; los átomos compartidos se conocen en la técnica como átomos "del puente". Por el contrario, los grupos espirobicíclicos son grupos bicíclicos cuyos dos anillos comparten solo un único átomo del puente.

Entre los grupos heterobicíclicos de está invención los preferidos son grupos azabicíclicos. Los términos "azabiciclo" y "azabicíclicos" y similares significan, salvo que se indique lo contrario, un grupo heterobicíclico como se ha definido anteriormente en el que por lo menos un miembro de por lo menos un anillo es un átomo de nitrógeno. Un ejemplo de grupo azabicíclico es quinuclidinilo. Los grupos azabicíclicos preferidos son grupos azabicicloalquilo con puente. Algunos ejemplos de grupos azabicicloalquilo con puente incluyen 2-azabiciclo[2.1.0]pentilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptilo, 3-azabiciclo[3.3.0]octilo, 2-aza-5-tiabiciclo[2.2.1]heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo (nortropanilo) y 3-azabiciclo[3.2.2]nonilo. Otros grupos azabicicloalquilo incluyen grupos azaespiro, de los que algunos ejemplos incluyen 8-azaespiro[4.5]decilo, 8-azaespiro[4.5]dec-2-enilo, 3-azaespiro[5.5]undecilo y 3,9-diazaespiro[5.5]undecilo. Los grupos azabicíclicos también pueden incluir grupos que tienen uno o más restos oxo, por ejemplo, 2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]heptilo y 2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-oxo-5-enilo (derivado de la 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona). Entre los grupos azabicíclicos, los preferidos son los que contienen uno o dos átomos de nitrógeno y los más preferidos son los grupos azabicíclicos en los que por lo menos un átomo de nitrógeno tiene hibridación sp^{3}, es decir, es capaz de formar enlaces covalentes con otros tres átomos. Los grupos azabicíclicos más preferidos incluyen los grupos azabicicloalquilo siguientes 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.0heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo (nortropanilo) y 3-azabiciclo[3.2.2]nonilo. Grupos azabicicloalquilo particularmente preferidos son 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo y 3-azabiciclo[3.2.0]heptilo.

El termino "heteroarilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa grupos heterocíclicos aromáticos que comprenden de 5 a 12 átomos y contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N, en los que cada anillo del grupo heteroarilo contiene de 3 a 8 átomos. Los grupos heteroarilo de esta invención pueden contener salvo que se indique lo contrario, un anillo o más de un anillo, es decir, pueden ser monocíclicos o multicíclicos, por ejemplo, bicíclicos, siempre que por lo menos un anillo del grupo multicíclico sea aromático. Preferiblemente, los grupos heteroarilo de está invención son monocíclicos o bicíclicos. Preferiblemente, cada anillo de un grupo heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos. Los grupos heteroarilo monocíclicos contienen preferiblemente de 5 a 8 miembros, más preferiblemente, 5 ó 6 miembros. Preferiblemente, los grupos heteroarilo multicíclicos son bicíclicos; los grupos heteroarilo bicíclicos contienen preferiblemente 9 ó 10 miembros. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tiofenilo (identificado también algunas veces como "tienilo"), isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, 3H-indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo (es decir, 2,5-diazafuranilo), benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, pteridinilo, benzotiadiazino, benzotiazinilo, 2H-1-benzopiranilo, cromanilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo.

Los grupos heterocíclicos y heteroarilos antes mencionados pueden estar unidos por C o unidos por N cuando sea posible. Por ejemplo, el pirrolilo puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Los grupos heterocíclicos de está invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Entre los grupos heteroarilo preferidos están tiofenilo y piridinilo, es decir, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo.

El termino "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" en la presente memoria descriptiva incluye, salvo que se indique lo contrario, sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales sódicas, cálcicas y potásicas de grupos ácidos carboxílicos y sales clorhidrato de grupos amino. Otras sales farmacéuticamente aceptables de grupos amino son sales bromhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato). La preparación de dichas sales se describe más adelante.

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica pueden formar una gran variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables, por adición de un ácido, de dichos compuestos básicos de fórmula 1 son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilenobis(2-hidroxi-3-naftoato)].

Los compuestos de fórmula 1 que son ácidos por naturaleza, son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y, particularmente, las sales sódicas y potásicas.

Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoácidos se unen covalentemente a través de un enlace amida o éster al grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de fórmula 1. Los residuos aminoácidos incluyen pero no se limitan a los 20 aminoácidos que se dan en la naturaleza naturales designados comúnmente por símbolos de tres letras e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, desmosina, isodesmosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. También se incluyen tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se pueden derivar a amidas o ésteres alquílicos. Los grupos hidroxi libres se pueden derivar usando grupos que incluyen pero sin limitarse a hemisuccinatos, ésteres fosfatos, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se resume en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos carbamatos de grupos hidroxi y amino también están incluidos, porque son profármacos carbonatos, ésteres sulfonatos y ésteres sulfatos de los grupos hidroxi. También se incluye la derivación de grupos hidroxi a éteres (aciloxi)metílico y (aciloxi)etílico en los que el grupo acilo puede ser un éster alquílico opcionalmente sustituido con grupos que incluyen pero no se limitan a, funcionalidades éter, amino y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente. Profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem., 39, 10 (1996). Las aminas libres también se pueden derivar a amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos profármacos pueden incorporar grupos que incluyen, pero sin carácter limitativo, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico.

En ciertas terapias de combinación con otros agentes anticancerígenos, tal como las descritas más adelante, el compuesto de fórmula 1 puede comprender además un profármaco que comprende un compuesto de fórmula 1 con una unión hidrolizable a otro agente anticancerígeno. Para este fin son particularmente útiles, por ejemplo, los enlaces diéster, es decir, el profármaco está en la forma A^{1}-C(O)O-L^{1}-O(O)C-A^{2}, en la que A^{1} y A^{2} son los dos agentes y L^{1} es un grupo enlazante tal como un grupo metileno u otro grupo alquileno C_{1}-C_{6} (solo o que comprende además un grupo fenilo o bencilo). Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos 4.342.772-penicilinas en enlaces diéster con inhibidores de \beta-lactamasas. En consecuencia, un compuesto de fórmula 1 que tiene un grupo ácido carboxílico disponible proporciona un medio conveniente para producir profármacos combinados del compuesto de fórmula 1, los cuales están comprendidos por está invención. Típicamente, las condiciones ácidas del tracto gastrointestinal, o las enzimas localizadas en las células del mismo causan la hidrólisis del profármaco, liberando ambos agentes.

Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantiómeras. Se considera que todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1, y mezclas de los mismos, están dentro del alcance de la invención. Con respecto a los compuestos de fórmula 1, la invención incluye el uso de un racemato, una o más formas enantiómeras, una o más formas diastereoisómeras o mezclas de las mismas. Los compuestos de fórmula 1 también pueden existir como tautómeros incluidos, por ejemplo, tautómeros ceto-enólicos. La invención se refiere al uso de todos estos tautómeros y mezclas de los mismos.

La presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula 1 marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a aquellos citados en la fórmula 1, pero con la diferencia de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O,^{18}O,^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos los cuales contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de está invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos en los cuales se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos en tejidos y/o sustratos. Se prefieren particularmente isótopos tritiados, es decir, de ^{3}H, y de carbono 14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación y, por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula 1 de está invención marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos dados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente, disponible fácilmente.

La invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2

3

con R^{9}, en la que R^{9} es azabicicloalquilo que contiene de 5 a 9 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R^{10}, en un disolvente polar con calentamiento, en el que D es C-F o C-CI y E es N, o D es N y E es C-F o C-CI.

Está invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, el compuesto de fórmula 1 es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida, el compuesto de fórmula 1 es un solvato del mismo.

El termino "tratar", en la presente memoria descriptiva, significa, salvo que se indique lo contrario, revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica el término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. En la presente memoria, el termino "tratamiento" se refiere, salvo que se indique lo contrario, al acto de tratar, siendo "tratar" como se define inmediatamente antes.

Los pacientes que se pueden tratar con los compuestos de la fórmula 1 definida anteriormente o con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con los procedimientos de está invención, incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se ha diagnosticado que tienen cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cánceres de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del SNC, tumores de médula espinal, gliomas del tallo encefálico o adenomas pituitarios).

Otros ejemplos de pacientes que se pueden tratar con compuestos de fórmula 1 o con sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos incluyen pacientes que sufren enfermedades proliferativas benignas, como psoriasis, hipertrofia benigna de próstata o reestenosis.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1 (incluidos los compuestos preferidos, más preferidos, aún más preferidos o particularmente preferidos de fórmula 1, como se ha definido anteriormente) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la citada composición farmacéutica es para el tratamiento de cáncer tal como cáncer cerebral, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástricos, de páncreas, mama, cabeza, cuello, renal, de ovario, próstata, colorrectal, esofágico, ginecológico o de tiroides. En otra realización, la citada composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso, tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de próstata (por ejemplo, la hipertrofia benigna de próstata (BPH)). La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o de enfermedad renal (incluidas glomérulo nefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación del blastocisto en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la citada composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo formado por angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía prematura, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cánceres de ovario, mama, pulmón, pancreático, próstata, colon y carcinoma epidermoide.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. En una realización, dicho uso se refiere al tratamiento de cáncer tal como de cerebro, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de páncreas, mama, cabeza, cuello, esófago, próstata, colorrectales, pulmón, renal, de riñón, ovárico, ginecológico o de tiroides. En otra realización, el citado procedimiento se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso, como las hiperplasias benignas de piel (por ejemplo, la psoriasis) o de próstata [por ejemplo, hipertrofia benigna de próstata (BPH)]. La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula 1, o de una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas, antihormonas y antiandrógenos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar pancreatitis o enfermedad del riñón en un mamífero. La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para prevenir la implantación del blastocisto en un mamífero.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero. En una realización, dicho uso es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo constituido por angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía prematura, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, pancreático, de próstata, colon y carcinoma epidermoide.

Los pacientes que se pueden tratar con compuestos de fórmula 1 y con las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos, de acuerdo con los procedimientos de está invención, incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se ha diagnosticado que tienen psoriasis, BPH, cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estomago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cérvix, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cánceres del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasias del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de la medula espinal, gliomas del tallo encefálico o adenomas de pituitaria).

Está invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para inhibir crecimiento celular anormal en un mamífero. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato del mismo, en combinación con una cantidad de un compuesto quimioterapéutico, en el que las cantidades del compuesto, sal o solvato, y del compuesto quimioterapéutico son conjuntamente eficaces para inhibir el crecimiento anormal de células. Actualmente se conocen en la técnica muchos compuestos quimioterapéuticos. En una realización, el compuesto quimioterapéutico se selecciona del grupo constituido por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas y antihormonas (por ejemplo, antiandrógenos).

Está invención se refiere adicionalmente al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para inhibir crecimiento celular anormal en un mamífero en combinación con radioterapia, en el que la cantidad del compuesto, sal o solvato es, en combinación con la radioterapia, eficaz para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero. En la técnica se conocen técnicas para administrar radioterapia y estas técnicas se pueden usar en la terapia combinada aquí descrita. La administración del compuesto de la invención en está terapia combinada puede ser determinada como se describe en la presente memoria.

Se cree que los compuestos de fórmula 1 pueden hacer a las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación para destruir y/o inhibir el crecimiento de dichas células. En consecuencia, está invención se refiere además a una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para sensibilizar células anormales en un mamífero a tratamiento con radiación cantidad que es efectiva en sensibilizar células anormales a tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este procedimiento se puede determinar según los medios para averiguar cantidades eficaces de tales compuestos descritos en la presente memoria.

Está invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 definida anteriormente o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que es eficaz para inhibir a la farnesil proteína transferasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Está invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para inhibir el crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Está invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado marcado isotópicamente del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes antiangiogénicos, inhibidores de transducción de señales y agentes antiproliferativos. Esta invención también se refiere al uso de una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 o una sal o solvato famaceúticamente aceptable del mismo, o un derivado marcado isotópicamente del mismo, y una cantidad de una o más sustancias selecionadas entre agentes anti-angiogénicos, inhibidores de transducción de señales y agentes antipoliferativos, en la preparación de un medicamento para inhibir crecimiento celular anormal en un mamífero.

Se pueden usar agentes antiangiogénicos, tales como inhibidores de la MMP-2 (metaloproteasa de la matriz 2), inhibidores de la MMP-9 (metaloproteasa de la matriz 9), e inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II), conjuntamente con un compuesto de fórmula 1 y con las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria descriptiva. Ejemplos de inhibidores útiles de COX-II incluye CELEBREX^{TM} (celecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores útiles de metaloproteasas de la matriz se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea Nº 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea Nº 99308617.1 (presentada el 29 de octubre de 1999), documentos WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), Publicación de Patente Europea 606046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud de patente internacional Nº PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea Nº 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de los Estados Unidos Nº 60/148464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de Estados Unidos 5863949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente de Estados Unidos 5861510 (expedida el 19 de enero de 1999) y publicación de patente europea 780386 (publicada el 25 de junio de 1997). Los inhibidores preferidos de las MMP-2 y MMP-9 son los que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de la MMP-1. Más preferidos son los que inhiben a la MMP-2 y/o MMP-9 en relación a las otras metaloproteasas de matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13).

Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención, son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los compuestos citados en la siguiente lista:

ácido 3-{[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxi-carbamoilciclopentil)-amino}-propiónico,

hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-car-
boxílico,

hidroxiamida del ácido (2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoroben-ciloxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpiperidina-2-carboxílico,

hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico,

ácido 3-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclobutil)-amino]propiónico,

hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-clorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico,

hidroxiamida del ácido (R)-3-[4-(4-clorofenoxi)-bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-3-carboxílico,

hidroxiamida del ácido (2R, 3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpiperidina-2-carboxílico,

ácido 3-{[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metiletil)-amino}-propiónico,

ácido 3-{[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino}-propiónico,

hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-clorofenoxi)-bencenosuIfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carbo-
xílico,

hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; e

hidroxiamida del ácido (R)-3-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos antes descritos.

En la presente invención también se pueden usar otros agentes antiangiogénicos, incluidos otros inhibidores de la COX-II y otros inhibidores de MMP.

También se puede usar un compuesto de fórmula 1 con inhibidores de transducción de señales, tales como agentes que pueden inhibir las respuestas del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) tales como los anticuerpos de EGFR, anticuerpos de EGF y moléculas que son inhibidores del EGFR; inhibidores del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) tales como los receptores del VEGF y moléculas que pueden inhibir al VEGF; y otros inhibidores del receptor erbB2 como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor de erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN® (Genentech Inc., of South San Francisco, California, Estados Unidos). Se describen inhibidores del EGFR, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998) y patente de Estados Unidos 5747498 (expedida el 5 de mayo de 1998), y dichas sustancias se pueden usar en la presente invención como se describe en la presente memoria. Agentes Inhibidores del EGFR incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, of New York, Nueva York, Estados Unidos), los compuestos ZD-1839 (Astra Zeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., of Annandale, Nueva Jersey, Estados Unidos), y OLX-103 (Merck & Co., of Whitehouse Station, Nueva Jersey, Estados Unidos), VRCTC-310 (Ventech Research) y toxina de fusión con EGF (Seragen Inc., of Hopkinton, Massachusetts). Estos y otros agentes inhibidores del EGFR se pueden usar en la presente invención. También se pueden usar inhibidores de VEGF, por ejemplo, SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc., of South San Francisco, California, Estados Unidos) combinados con el compuesto de la presente invención. Se describen inhibidores del VEGF, por ejemplo, en los documentos WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), solicitud internacional PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), patente de Estados Unidos 5834504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), patente de Estados Unidos 5883113 (expedida el 16 de marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5886020 (expedida el 23 de marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5792783 (expedida el 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998). Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos del VEGF útiles en la presente invención son IM862 (Cytran Inc., of Kirkland, Washington, Estados Unidos), el anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech Inc., of South San Francisco, California, y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y de Chiron (Emeryville, California). Estos y otros inhibidores del VEGF se pueden usar en la presente invención como se describe en la presente memoria descriptiva. Se pueden combinar adicionalmente inhibidores del receptor ErbB2, como el GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., of The Woodlands, Texas, Estados Unidos) y 2B-1 (Chiron), con el compuesto de la invención, por ejemplo aquellos indicados en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), patente de Estados Unidos 5587458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y patente de Estados Unidos 5877305 (expedida el 2 de marzo de 1999). También se describen inhibidores del receptor erbB2 útiles en la presente invención, en la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/117.341, presentada el 27 de enero de 1999, y en la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/117346, presentada el 27 de enero
de 1999.

El compuesto de la invención también se puede usar con otros agentes útiles para tratar crecimiento anormal de células o cáncer, incluidos, pero no limitados a, agentes capaces de potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales tales como anticuerpos CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos) y otros agentes capaces de bloquear al CTLA4, y agentes antiproliferativos como otros inhibidores de la farnesil proteína transferasa, y similares. Los anticuerpos específicos CTLA4 que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos 60/113647 (presentada el 23 de diciembre de 1998); sin embargo, en la presente invención se pueden usar otros anticuerpos CTLA4.

Cada uno de los compuestos de fórmula 1 y de sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables también se pueden usar independientemente en una terapia paliativa con adyuvante/neoadyuvante para aliviar los síntomas asociados con las enfermedades citadas en la presente memoria descriptiva así como los síntomas asociados con el crecimiento anormal de células. Dicha terapia puede ser una monoterapia o se puede combinar con quimioterapia y/o inmunoterapia.

En está solicitud los términos "crecimiento anormal de células" y "trastorno hiperproliferativo" se usan indistintamente. En la presente memoria, "crecimiento anormal de células" se refiere al crecimiento de células que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, perdida de inhibición por contacto), incluidos el crecimiento anormal de células y el crecimiento de células anormales. Esto incluye, pero sin carácter limitativo, el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) tanto benignas como malignas que expresan un oncogén Ras activado, (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en las que la proteína Ras está activada como resultado de mutación oncogénica en otro gen, (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que ocurre una activación de Ras aberrante. Ejemplos de dichas enfermedades proliferativas benignas son la psoriasis, hipertrofia benigna de la próstata, virus del papiloma humano (VPH) y reestenosis. "Crecimiento anormal de las células" también se refiere e incluye el crecimiento anormal de células benignas y malignas que resulta de la actividad de la enzima farnesil proteína transferasa. Cualquier paciente que sufra crecimiento anormal de células, según se ha definido anteriormente, puede ser tratado con compuestos de fórmula 1 de acuerdo con los procedimientos de está invención.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente de acuerdo con procedimientos de síntesis familiares a los expertos en la técnica. A continuación se describen algunos ejemplos de preparación de los compuestos de la presente invención con fines ilustrativos.

Esquema 1

4

Los compuestos de está invención descritos en la presente memoria y representados en el esquema anterior con fines ilustrativos por el compuesto de fórmula 1 se pueden preparar fácilmente usando procedimientos bien conocidos en la técnica. En el esquema anterior, D es C-F o C-CI y E es N, o D es N y E es C-F o C-CI, es decir, el procedimiento es el mismo con independencia de si el grupo fluoro- (o cloro-) está en la posición 6 ó 7 en la piridopirimidina. Los compuestos de fórmula 3 se preparan fácilmente mediante cloración de un compuesto de fórmula 4, por ejemplo, usando un reactivo de cloración apropiado, preferiblemente un cloruro de tionilo, carbonilo o fosforilo, por ejemplo, SOCI_{2}, COCI_{2} o POCI_{3}.

Los compuestos de fórmula 2 se preparan fácilmente por reacción de una amina de fórmula A con un compuesto de fórmula 3, usando procedimientos que son bien conocidos en la técnica; véanse numerosas referencias a dichos procedimientos en "Antecedentes de la Invención". Las heteroariloxianilinas de fórmula A se pueden preparar por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, reducción de los correspondientes nitrointermedios. La reducción de grupos nitro aromáticos se puede realizar mediante los procedimientos resumidos por Brown R.K. y Nelson N.A., J. Org. Chem., página 5.149 (1954); Yuste R., Saldana M. y Walls F., Tet. Lett., 23, 2, página 147 (1982); o en el documento WO 96/09294, antes citado. Los derivados de heteroariloxinitrobenceno apropiados se pueden preparar a partir de halonitrobencenos precursores por desplazamiento nucleófilo del haluro con un alcohol apropiado, como describen Dinsmore, C.J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, página 1345 (1997); A. Loupy et al., Synth. Commun., 20, 18, página 2855 (1990); o Brunelle, D.J., Tet. Lett., 25, 32, página 3383 (1984). Los compuestos de fórmula A en la que R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} se pueden preparar por aminación reductora de la anilina precursora con R^{1}CH(O).

Finalmente, los compuestos de fórmula 1 se preparan fácilmente a partir de los compuestos de fórmula 2, en los que R^{9} comprende una amina secundaria, calentando el compuesto de fórmula 2 y la amina, para producir el compuesto de fórmula 1 unido por N, en el que R^{9} está unido a la piridopirimidina a través de nitrógeno. Los compuestos en los que R^{9} está unido por un carbono se preparan fácilmente por procedimientos bien conocidos en la técnica. En este caso, por ejemplo, D es preferiblemente C-l y E es N, o D es N y E es preferiblemente C-l, y se hace reaccionar la piridopirimidina con un R^{9} que comprende un sistema bicíclico que es un derivado del ácido bórico, es decir, R^{9}-B(OH)_{2}. Preferiblemente la reacción es catalizada por un catalizador de paladio. También está disponible la reacción inversa en la que la piridopirimidina se deriva con ácido bórico y R^{9} está sustituido con yodo.

Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Dichas mezclas diastereoisómeras se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas enantiómeras en una mezcla diastereoisómera mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales a los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluidas las mezclas de diastereoisómeros y los enantiómeros puros, se consideran parte de la invención. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica pueden formar una gran variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, frecuentemente en la practica es deseable aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción como sal farmacéuticamente no aceptable y simplemente convertir después esta última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y convertir posteriormente la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de está invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Tras evaporación cuidadosa del disolvente se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. También la sal de adición de ácido deseada, puede ser precipitada de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado.

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza ácida pueden formar sales de adición de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y, particularmente, las sales sódicas y potásicas. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de está invención son aquellas que forman sales no tóxicas de adición de base, con los compuestos ácidos de fórmula 1. Dichas sales no tóxicas de adición de bases incluyen las derivadas de dichos cationes farmacéuticamente aceptables como el sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados y evaporando después a sequedad la solución resultante, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando disoluciones de los compuestos ácidos en alcanoles inferiores y el alcóxido de metal alcalino deseado y evaporando después a sequedad la solución resultante, de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar que la reacción se completa y obtener rendimientos máximos del producto final deseado.

La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 puede ser determinada por el siguiente procedimiento. El ensayo de quinasa de c-erbB2 es similar al descrito anteriormente por Schrag et al., Anal. Biochem, 211, páginas 233-239 (1993). Se recubren placas Nunc MaxiSorp de 96 pocillos incubando durante una noche a 37ºC con 100 ml, por pocillo, de Poli(Glu, Tyr) 4:1 (abreviadamente PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a 0,25 mg/ml en PBS (solución salina tamponada con fosfato). Se retira por aspiración el exceso de PGT y se lava la placa tres veces con tampón de lavado (Tween 20 al 0,1% en PBS). La reacción de la quinasa se realiza en 50 ml de HEPES 50 mM (pH 7,5) que contienen cloruro sódico 125 mM, cloruro magnésico 10 mM, ortovanadato sódico 0,1 mM, ATP 1 mM y 0,48 mg/ml (24 ng/pocillo) del dominio intracelular de c-erbB2. El dominio intracelular de la tirosina quinasa de la erbB2 (aminoácidos 674-1.255) se expresa como proteína de fusión a GST en baculovirus y se purifica por unión y elución de perlas recubiertas con glutatión. Se añade el compuesto en DMSO (dimetilsulfóxido) para dar una concentración final de DMSO de aproximadamente 2,5%. La fosforilación se inició por adición de ATP (trifosfato de adenosina) y continuó durante 6 minutos a temperatura ambiente, agitando constantemente. La reacción de la quinasa se termina por aspiración de la mezcla de reacción y lavado posterior con tampón de lavado (véase antes). Se mide la PGT fosforilada incubando durante 25 minutos con 50 ml, por pocillo, de anticuerpo anti-fosfotirosina PY54 conjugado a HRP (Oncogene Science Inc. Uniondale, NY), diluido a 0,2 mg/ml en tampón de bloqueo (BSA al 3% y Tween 20 al 0,05% en PBS). Se elimina el anticuerpo por aspiración y se lava la placa 4 veces con tampón de lavado. La señal colorimétrica se desarrolla por adición de sustrato de peroxidasa Microwell TMB (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD), 50 mlpor pocillo, y se para por adicción de ácido sulfúrico 0,09 M de 50 ml por pocillo. Se estima la fosfotirosina mediante medición de la absorbancia a 450 nm. La señal de los controles es típicamente 0,6-1,2 unidades de absorbancia, esencialmente sin antecedentes en los pocillos sin sustrato PGT y es proporcional al tiempo de incubación durante 10 minutos. Los inhibidores se identifican por reducción de la señal respecto a los pocillos sin inhibidor y se determinan los valores de CI_{50} que corresponden a la concentración de compuesto requerida para una inhibición del 50%.

La actividad in vivo de los compuestos de fórmula 1 puede ser determinada por el grado de inhibición del desarrollo de un tumor por un compuesto de ensayo con respecto a un control. Los efectos inhibidores del crecimiento de un tumor de diversos compuestos se miden de acuerdo con el procedimiento de Corbett T.H. et al.,"Tumor Inducción Relationships in Developments of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cáncer Res., 35, 2434-2439 (1975), y Corbett T.H. et al., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cáncer Chemother. Rep. (Part 2), 5, 169-186 (1975), con ligeras modificaciones. Se inducen tumores en el costado izquierdo por inyección subcutánea (s.c.) de 1-5 millones de células tumorales cultivadas en fase logarítmica (células murinas FRE-ErbB2 o células humanas SK-OV3 de carcinoma de ovario) suspendidas en 0,1 ml de medio RPMI 1640. Después de haber transcurrido tiempo suficiente para que fueran palpables los tumores (tamaño: 100-150 mm^{3}; 5-6 mm de diámetro), se tratan los animales de ensayo (ratones hembras atímicos) con el compuesto de ensayo (formulado a una concentración de 10 a 15 mg/ml en Gelucire 5) por administración intraperitoneal (i.p.) u oral (p.o.), una o dos veces al día durante 7 a 10 días consecutivos. Para determinar un efecto antitumoral se mide el tumor en milímetros con un calibre Vernier a lo largo de dos diámetros y se calcula el tamaño del tumor (mm^{3}) usando la fórmula: Tamaño del tumor (mm^{3}) = [Longitud x 2 (Anchura)]/2 de acuerdo con los procedimientos de Geran R.I. et al.,"Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", tercera edición, Cáncer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición, de acuerdo con la fórmula:

Inhibición (%) = (Tamaño control-Tamaño ensayo)/Tamaño control x 100%. El sitio de implantación del tumor en el costado proporciona efectos dosis/respuesta reproducibles para una diversidad de agentes quimioterapéuticos y el procedimiento de medida (diámetro del tumor) es un procedimiento fiable para evaluar las velocidades de crecimiento de un tumor.

La administración de los compuestos de la presente invención (denominados en lo sucesivo "compuesto(s) activo(s)") se puede realizar por cualquier procedimiento que permita la liberación de los compuestos en el sitio de acción. Estos procedimientos incluyen las vías de administración oral, intraduodenal, inyección parenteral (incluidas la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o la infusión) y tópica, por inhalación y rectal. La cantidad de compuesto activo administrado dependerá del paciente a tratar, la gravedad del trastorno o afección, velocidad de administración y criterio del médico que lo prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal y día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una sola dosis o en dosis divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto seria de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.

El compuesto activo puede ser aplicado como terapia única o puede implicar una o más sustancias antitumorales distintas, seleccionadas, por ejemplo, de inhibidores de la mitosis, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos descritos en la solicitud de patente europea Nº 239362 tales como el ácido N-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil}-L-glutámico; inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas; compuestos biológicos, por ejemplo, interferón; y antihormonas, por ejemplo, antiestrógenos tales como Nolvadex® (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos como Casodex® [4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida]. Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de una dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.

La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para la administración oral tal como un comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución o suspensión; para inyección parenteral, como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica, como una pomada o crema, o para administración rectal, como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para una administración única de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con la invención. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.

Las formas típicas para una administración parenteral incluyen las disoluciones o suspensiones de los compuestos activos en disoluciones acuosas estériles, por ejemplo, disoluciones acuosas de propilenglicol o de dextrosa. Si se desea, se pueden tamponar convenientemente dichas formas de dosificación.

Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o agentes de carga inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, para administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales como ácido cítrico, junto con diversos disgregantes como el almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y con agentes aglutinantes, como la sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, para la fabricación de comprimidos a menudo son útiles agentes lubricantes, tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. En las cápsulas de gelatina dura o blanda también se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar. Los materiales preferidos para ello incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se deseen suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el compuesto activo en éstas se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, colorantes o pigmentos y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos.

Los procedimientos para preparar las diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad especifica de compuesto activo son conocidos o serán evidentes a los expertos en está técnica. Véase, por ejemplo, Rémington Pharmaceutical Sciences, 15^{a} edición (1975), Mack Publishing Company, Easter, PA.

Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran más y ejemplifican los compuestos de la presente invención y los procedimientos para preparar dichos compuestos. Se ha de entender que el alcance de la presente invención no está limitado en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones.

Cuando en los siguientes ejemplos y preparaciones se cite cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), las condiciones generales usadas son las siguientes, salvo que se indique lo contrario. La columna usada es una columna ZORBAX® RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de longitud y 4,6 mm de diámetro interior. Las muestras se procesan en un sistema Hewlett Packard 1100. Se usa un procedimiento de un disolvente en gradiente de 100% de acetato amónico/tampón de ácido acético (0,2 M) a 100% de acetonitrilo, durante 10 minutos. El sistema continúa después con un ciclo de lavado con 100% de acetonitrilo durante 1,5 minutos y después con 100% de solución tampón durante 3 minutos. El caudal en este periodo es constante (3 ml/minuto).

Ejemplo 1

Compuesto 1

[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina

Parte A

4-cloro-6-fIuoropirido[3,4-d]pirimidina

Se trató una suspensión de 5,0 g (30,3 mmol) de 6-fluoro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona y 21,0 ml de cloruro de tionilo con 2,0 ml de dimetilformamida y se calentó la mezcla a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió y concentró a vacío. El sólido oscuro se disolvió en cloruro de metileno y se lavo con 2 x 50 ml de bicarbonato sódico saturado, 1 x 50 ml de agua y 1 x 100 ml de cloruro sódico saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron dando 5,56 g (100%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (d_{6} DMSO) \delta: 8,75 (s, 1), 8,18 (s, 1), 7,64 (s, 1).

Parte B

(6-fluoropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina

Se calentó a reflujo durante 1 hora una solución de 2,78 g (15,1 mmol) de 4-cloro-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidina y 3,03 g (15,1 mmol) de 3-metil-4-{piridin-3-iloxi)fenilamina en 150 ml de terc-butanol/dicloroetano 1:1. Se dejo que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se diluyó con cloroformo. El extracto orgánico se lavó con 2 x 100 ml de bicarbonato sódico saturado, 1 x 50 ml de cloruro de litio, 1 x 100 ml de agua y 1 x 100 ml de cloruro sódico saturado. El disolvente se seco sobre sulfato magnésico y se evaporó. La recristalización en metanol dio 3,28 g (62%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (d_{6} DMSO) \delta:10,05 (s, 1), 8,90 (s, 1), 8,65 (s, 1), 8,28 (m, 2), 8,24 (s, 1), 7,81 (m, 1), 7,72 (m, 1), 7,36 (m, 1), 7,25 (m, 1), 7,02 (d, 1), 2,18 (s, 3).

Parte C

Éster terc-butílico del ácido (3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)carbámico

Se calentó a 105ºC durante 24 horas, en un tubo cerrado herméticamente, una solución de 2,71 g (7,83 mmol) de (6-fluoropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina y 31,0 g (156,5 mmol) de éster terc-butílico del ácido (3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)carbámico en 20 ml de etanol. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con cloroformo. El extracto orgánico se lavo secuencialmente con 3 x 150 ml de bicarbonato sódico saturado y 1 x 50 ml de cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico y se evaporo. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol/cloroformo dio 1,79 g (43%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 8,93 (s, 1), 8,53 (s, 1), 8,33 (m, 2), 7,60 (m, 3), 7,21 (m, 2), 6,96 (m, 1), 6,24 (m, 1), 4,83 (m, 1), 3,81 (m, 2), 3,51 (m, 2), 3,47 (m, 1), 2,36 (m, 1), 2,26 (s, 3), 1,88 (m, 1).

Parte D

[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina

Se trató una muestra (0,26 g, 0,49 mmol) de éster terc-butílico del ácido (3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)carbámico con 0,5 ml de ácido trifluoroacético e inmediatamente se concentro a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con bicarbonato sódico saturado. La fase acuosa se extrajo de nuevo varias veces con cloroformo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron dando 206 mg del compuesto del título. Se obtuvo una muestra pura por cristalización en metanol y éter isopropílico. RMN de ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 8,96 (s, 1), 8,53 (s, 1), 8,33 (m, 2), 7,65 (m, 1), 7,55 (m, 1), 7,21 (m, 2), 6,96 (d, 1), 6,15 (s, 1), 3,76 (d, 2), 3,54 (m, 2), 2,26 (s, 3), 2,24 (m, 1), 1,76 (m, 2). E.M. (M+1): 426. HPLC: tiempo de retención 3,919 minutos.

Preparación de otros compuestos

Utilizando el reactivo apropiado de anilina sustituida como se describe en la parte B de este ejemplo y el azabiciclo[3.1.0]hexano apropiado como se describe en la parte C de este ejemplo, se prepararon los siguientes compuestos:

Compuesto 2: {3-[4-(3-metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}meta-
nol. (E.M. (M+1): 440); HPLC: tiempo de retención (minutos) 6,084.

Compuesto 3: [6-(6-dimetilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina. (E.M. (M+1): 453); HPLC: tiempo de retención (minutos) 6,283.

Compuesto 4: {3-[4-(3-metoxi-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}meta-
nol. (E.M. (M+1): 456); HPLC: tiempo de retención (minutos) 5,646.

Compuesto 5: [6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina. (E.M. (M+1): 425); HPLC: tiempo de retención (minutos) 5,018.

Compuesto 6: [6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-cIoro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina. (E.M. (M+1): 446); HPLC: tiempo de retención (minutos) 4,099.

Compuesto 7: [6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenil]amina. (E.M. (M+1): 440); HPLC: tiempo de retención (minutos): 3,917.

Ejemplo 2

Compuesto 8

N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-metilsulfanilacetamida

Se añadieron 62,8 mg (0,39 mmol) de carbonildiimidazol a una solución de 34 \mul(0,39 mmol) de ácido metiltioacético en 1 ml de cloruro de metileno en un baño de salmuera/hielo. Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se añadieron 150 mg (0,353 mmol) de [6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamina junto con cloruro de metileno adicional para ayudar a la agitación. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se filtro y el precipitado se lavó con cloruro de metileno y se seco al aire. El sólido se recristalizó en metanol/cloruro de metileno dando 112 mg (62%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCI_{3}) \delta: 8,83 (s, 1), 8,35 (s, 1), 8,25 (m, 2), 7,72 (m, 1), 7,62 (m, 1), 7,24 (m, 2), 7,07 (s, 1), 6,91 (d, 1), 3,92 (d, 2), 3,52 (m, 2), 3,13 (s, 2), 2,48 (m, 1), 2,22 (s, 3), 2,10 (s, 3), 1,89 (m, 2). E.M. (M+1): 514; HPLC: tiempo de retención (minutos) 5,154.

Siguiendo el ejemplo 2 y usando el ácido carboxílico apropiado se prepararon los siguientes compuestos:

Compuesto 9: (3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico (E.M. (M+1): 536); HPLC: tiempo de retención (minutos):5,831; y

Compuesto 10: N-(3-{4-[3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida. (E.M. (M+1): 488); HPLC: tiempo de retención (minutos): 4,978.

Siguiendo el ejemplo 2 y usando [6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenil]amina y el ácido carboxílico apropiado se prepararon los siguientes compuestos:

Compuesto 11: (3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.
0]hex-6-il)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico. E.M. (M+1): 550; HPLC: tiempo de retención (minutos): 6,050;

Compuesto 12: N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.
1.0]hex-6-il)-2-metilsulfanilacetamida (E.M. (M+1): 528); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,393;

Compuesto 13: 2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida. (E.M. (M+1): 512); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,077 minutos; y

Compuesto 14: N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.
1.0]hex-6-il)acetamida (E.M. (M+1): 482); HPLC: tiempo de retención (minutos): 4,871 minutos.

Ejemplo 3

Compuesto 15

{3-[4-(3-metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}amida del ácido ciclopropanocarboxílico

Se trató con 24,1 \mul de cloruro de ciclopropanocarbonilo una solución de 107,4 mg (0,25 mmol) de [6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina y 35,2 \mul (0,25 mmol) de trietilamina en 0,5 ml de cloruro de metileno en un baño de salmuera/hielo. Se dejo que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con 2 x 50 ml de bicarbonato sódico saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo dando 91,7 mg (73%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (CDCI_{3}) 5: 8,78 (s, 1), 8,37 (s, 1), 7,63 (m, 1), 7,53 (m, 1), 7,26 (m, 2), 6,95 (m, 1), 6,89 (m, 3), 6,79 (s, 1), 3,87 (d. 2), 3,48 (m, 2), 2,38 (m, 1), 2,21 (s, 3), 1,84 (m, 2), 1,33 (m, 1), 0,89 (m, 2), 0,72 (m, 2). E.M. (M+1): 493; HPLC: tiempo de retención 6,672 minutos.

Siguiendo el ejemplo 3 y usando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de ciclopropanocarbonilo, se preparó el siguiente compuesto:

Compuesto 16: N-{3-[4-(3-metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}a-
cetamida. (E.M. (M+1): 467); HPLC: tiempo de retención (minutos): 6,069.

Siguiendo el ejemplo 3 y usando [6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil]-amina y el cloruro de ácido apropiado o cloruro de sulfonilo, se prepararon los siguientes compuestos:

Compuesto 17: N-{3-[4-(3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetamida. (E.M. (M+1): 468); HPLC: tiempo de retención (minutos): 4,676;

Compuesto 18: 2-metoxi-N-{3-[4-(3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetamida. (E.M. (M+1): 498); HPLC: tiempo de retención (minutos): 4,836.

Compuesto 19: 3-[4-(3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}amida del ácido ciclopropanocarboxílico). (E.M. (M+1): 494); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,170; y

Compuesto 20: N-{3-[4-(3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metanosulfonamida. (E.M. (M+1): 504); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,150.

Siguiendo el ejemplo 3, y usando [6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iIoxi)fenil]amina y cloruro de metanosulfonilo, se preparó el siguiente compuesto: Compuesto 21: N-(3-[4-(3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metanosulfonamida. (E.M. (M+1): 518); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,329.

Se ensayaron los compuestos 1-21 antes descritos de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente memoria y se encontró que eran potentes inhibidores de la quinasa del receptor erbB2, con valores característicos de CI_{50} en el intervalo de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 \muM.

También se pueden preparar de acuerdo con el ejemplo 1 compuestos adicionales los cuales son potentes inhibidores de la quinasa del receptor erb2, utilizando, en la parte B del ejemplo 1 el reactivo apropiado de anilina sustituida y, en la parte C del ejemplo 1, el compuesto apropiado azabicíclico o de acetidina (opcionalmente sustituido), por ejemplo:

Compuesto 22: [6-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(2-fluorofenoxi)-3-metilfenil]-amina. (E.M. (M+1): 443,27); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,01.

Compuesto 23: [6-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-cloro-fenoxi-fenil)-amina. (E.M. (M+1): 445,23); HPLC tiempo de retención (minutos): 5,17.

Compuesto 24: [6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(3-fluorofenoxi)-3-metoxifenil]amina. (E.M. (M+1): 459,1); HPLC tiempo de retención (minutos): 4,95.

Compuesto 25: [6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(2,6-difIuorofenoxi)-3-metilfenil]-amina. (E.M. (M+1): 461,2); HPLC: tiempo de retención (minutos): 5,06.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula 1

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5

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o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; en el que R^{3} es -(CR^{1}R^{2})_{m}-R^{4}, en el que m es un número entero de 0 a 6, o –NR^{1}R^{3} tomado conjuntamente forma un grupo que tiene la fórmula

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6

cada n es independientemente un número entero de 0 a 4, cada p es independientemente 0 ó 1, cada j es independientemente un número entero de 0 a 2; en la que la línea de puntos representa un enlace carbono-carbono opcional;

en los que X es N e Y es CR^{9}, o X es CR^{9} e Y es N;

R^{4} es arilo o heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con R^{5}, -Z^{1}R^{5}, -Z^{1}(CR^{1}R^{2})_{r}R^{5} o -(CR^{1}R^{2})_{r}R^{5}, opcionalmente sustituido en otro carbono con R^{6} y opcionalmente sustituido en cualesquiera átomos de carbono restantes independientemente con R^{8};

Z^{1} es S(O)_{j}, O, o NR^{1}, con la condición de que cuando -Z^{1}R^{5} es -NR^{1}R^{5}, R^{5} está unido a N por un átomo de carbono,

cada r es independientemente un número entero de 1 a 4;

R^{5} es arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con R^{6} y opcionalmente sustituido hasta en otros tres átomos de carbono independientemente con R^{8}, y en el que cuando R^{5} es heterociclilo, el heterociclilo está opcionalmente sustituido hasta en dos átomos de nitrógeno independientemente con R^{7};

cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6}, trifluorometoxi, trifluoroalcoxi C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{n} S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, -(CR^{1}R^{2})_{n}
NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}OR^{14}, -NR^{7}C(O)OR^{12}, -NR^{7}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11}, -CH=NOR^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}R^{11}, -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}), o -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heterociclo de 4 a 10 miembros); en los que Z^{2} es O, o -(CR^{1}R^{2})_{n}, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{6} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{13}, y -NR^{13}OR^{12}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{r}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que cada t es independientemente un número entero de 0 a 5;

cada R^{7} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)R^{11}, -(CR^{1}R^{2})_{n}R^{11} o -SO_{2}R^{11}, en los que cada v es independientemente un número entero de 2 a 5;

cada R^{8} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6}, trifluorometoxi, trifluoroalcoxi C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), halo, ciano, nitro, azido, amino, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{1}C(O)R^{11}, -NR^{1}OR^{2}, -NR^{1}C(O)OR^{12}, -NR^{1}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -CH=NOR^{14}, -S(O)_{j}R^{1} o -C(R^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}R^{1}, en los que los restos alquilo, alquenilo y alquinilo de los grupos R^{8} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{7}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -NR^{1}R^{13}, y -NR^{13}OR^{12}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{r}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros);

R^{9} es azabicicloalquilo que contiene de 5 a 9 átomos, opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R^{10};

cada R^{10} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6}, trifluorometoxi, trifluoroalcoxi C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), halo, hidroxi, ciano, nitro, azido, amino, -(CR^{1}R^{2})_{n}
NR^{1}R^{7}, -C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{11}, -NR^{7}OR^{14}, -NR^{7}C(O)OR^{12}, -NR^{7}S(O)_{j}R^{14}, -C(O)R^{11}, -C(S)R^{11}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{11}, -SO_{2}NR^{1}R^{7}, -S(O)_{j}R^{11}, -CH=NOR^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}R^{11}, -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}) o -Z^{2}-(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que Z^{2} es O, o -(CR^{1}R^{2})_{n}-, en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{10} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi; azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{n}NR^{1}R^{13}, y -NR^{7}OR^{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros) en el que t es un número entero de 0 a 5;

cada R^{11} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, trifluoroalquilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{n}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)NR^{1}R^{13}, -(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)R^{12}, -(CR^{1}R^{2})_{r}C(S)R^{12}, -(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)OR^{12}, -(CR^{1}R^{2})S(O)_{j}R^{12}, -(CR^{1}R^{2})_{n}-(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heteroarilo C_{6}-C_{10}) o -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{11} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{12}, -C(O)R^{12}, -C(O)OR^{12}, -OC(O)R^{12}, -NR^{13}C(O)R^{12}, -C(O)NR^{1}R^{13}, -NR^{1}R^{13}, -NR^{13}OR^{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 5;

cada R^{12} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -hidroxialquilo C_{2}-C_{6}, trifluorometilo, trifluoroalquilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}
NR^{1}R^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}-(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heteroarilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}-(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico de los grupos R^{12} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{14}, -C(O)R^{14}, -C(O)OR^{1}, -OC(O)R^{14}, -NR^{2}C(O)R^{14}, -C(O)NR^{1}R^{14}, -NR^{1}R^{14}, -NR^{2}OR^{1}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4 a 10 miembros) en el que t es un número entero de 0 a 5;

cada R^{13} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)R^{14}, -C(S)R^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{v}O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{v}S(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CR^{1}R^{2})_{r}C(O)R^{14}, -(CR^{1}R^{2})_{n}R^{14} o -SO_{2}R^{14}, en los que v es un número entero de
2 a 5;

cada R^{14} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, trifluorometilo, trifluorometilalquilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{n}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{n}(heteroarilo C_{6}-C_{10}), o -(CR^{1}R^{2})_{n}(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que los restos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R^{14} antes mencionados están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, hidroxi, halo, ciano, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi;

y en los que cualquiera de los sustituyentes R^{1} a R^{14} anteriores que comprenden un grupo CH_{3} (metilo), CH_{2} (metileno) o CH (metino) que no este sustituido con un halógeno, SO o SO_{2}, o unido a un átomo de N, O o S, lleva opcionalmente dentro del citado grupo metilo, metileno o metino un sustituyente seleccionado de hidroxi, halo, R^{1},-OR^{1},-SR^{1} y -NR^{1}R^{2};

con la condición de que en R^{4} y R^{5}, dos átomos de O, dos restos S(O)_{j}, un átomo de O y un resto S(O)_{j}, un átomo de N y un átomo de S, o un átomo de N y un átomo de O no están unidos directamente entre sí en el citado anillo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 0 y R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido en un átomo con -Z^{1}R^{5}, opcionalmente sustituido en otro átomo con R^{6} y opcionalmente sustituido hasta en otros tres átomos independientemente con R^{8}.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{9} es un grupo azabicíclico[3.1.0]hexilo opcionalmente sustituido con de uno a tres R^{10}, en el que el grupo azabiciclo[3.1.0]hexilo está unido al anillo de piridopirimidina de fórmula 1 a través de un átomo de nitrógeno.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Z^{1} es oxígeno.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{5} es fenilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, en el que el fenilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo está opcionalmente sustituido en hasta tres átomos independientemente con R^{8}.

6. El compuesto de la reivindicación 5 seleccionado de:

{3-[4-(3-Metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metanol;

[6-(6-Dimetilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina;

{3-[4-(3-Metoxi-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metanol;

[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-4-fenoxifenil)amina;

N-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetamida;

[3-[4-(3-Metil-4-fenoxifenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}amida del ácido ciclopropanocarboxílico;

6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina;

[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amina;

[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenil]
amina;

N-(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanosulfonamida; y

N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanosulfonamida;

N-(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)
acetamida;

2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida;

(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida del ácido ciclopropanocarboxílico;

(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;

N-(3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-metilsulfanilacetamida;

N-3-{4-[3-Cloro-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3_{1}4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)
acetamida;

(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;

N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-metilsulfanilacetamida;

2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida; y

N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-fenilamino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)acetamida.

\newpage

7. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

[6-(6-Amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(2-fluorofenoxi)-3-metilfenil]amina,

[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3-cloro-4-fenoxifenil)amina,

[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(3-fluorofenoxi)-3-metoxifenil]amina y

[6-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-[4-(2,6-difluorofenoxi)-3-metilfenil]amina.

8. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

11. Un procedimiento para preparar un compuesto de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2

7

con R^{9}, en la que R^{9} es azabicicloalquilo que contiene de 5 a 9 átomos de carbono, opcionalmente sustituida con de uno a tres grupos R^{10} y R^{10} está definido en la reivindicación 1, en un disolvente polar con calentamiento, en el que D es C-F o C-CI y E es N, o D es N y E es C-F o C-CI.

12. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente activo seleccionado del grupo constituido por inhibidores de MMP-2, inhibidores de MMP-9, inhibidores de COX-II, inhibidores de transducción de señal o una o más sustancias antitumorales.

13. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con la reivindicación 12 y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo seleccionado del grupo constituido por inhibidores de MMP-2, inhibidores de MMP-9, inhibidores de COX-II, inhibidores de transducción de señal o una o más sustancias antitumorales, en la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.