JP2008542354A - 癌治療におけるerbB2阻害剤と他の治療薬の併用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、哺乳動物において追加の治療薬の併用により癌を治療する方法に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療において有用なキットに関する。
Description
本発明は、哺乳動物におけるerbB2阻害剤と抗体の併用による癌治療の方法に関する。より詳細には、本発明は、erbB2リガンドをerbB抗体と組み合わせて投与することによる癌の治療方法に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療において有用なキットに関する。
2003年11月6日出願の米国仮出願第60/517636号を参照されたい。2004年3月3日出願の米国仮出願第60/549600号も参照されたい。2001年6月18日出願の米国特許第6890924号も参照されたい。これらの出願のそれぞれの開示を参照により本明細書に援用する。
細胞は、そのDNAの一部分が癌遺伝子(すなわち、活性化すると悪性腫瘍細胞の生成をもたらす遺伝子)にトランスフォーメーションすることによって癌性になり得ることが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞のトランスフォーメーションを引き起こし得るタンパク質、すなわち異常なチロシンキナーゼをコードする。あるいは、正常な腫瘍原性チロシンキナーゼの過剰発現が、時に悪性の表現型となる増殖性の障害をもたらす場合もある。
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に全面に広がる酵素であり、上皮成長因子(EGF)などの成長因子のための細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびキナーゼとして機能して、タンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、したがって細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分を有する。EGF受容体チロシンキナーゼファミリーは、4種のメンバー、すなわちEGFR(HERI、erbB1)、HER2(c−erbB2、erbB2、neu)、HER3(erbB3)、およびHER4(erbB4)を擁する。ErbB受容体は、一般に2つの経路を通して信号を伝達する。このようなキナーゼは、乳癌、大腸、直腸、または胃の消化器癌、白血病、ならびに卵巣、気管支、または膵臓の癌などの一般的なヒト癌において頻繁にかつ異常に発現することが知られている。チロシンキナーゼ活性を有する上皮成長因子受容体(EGFR)が、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、乳房、頭頸部、食道、婦人科系、および甲状腺の腫瘍などの多くのヒト癌において突然変異し、かつ/または過剰発現していることもわかっている。
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類癌細胞の増殖の選択的抑制剤として有用であると認識されている。たとえば、チロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチンは、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ(EGFR)を発現するヒト乳癌細胞を移植された無胸腺症ヌードマウスでの増殖を選択的に衰えさせるが、EGF受容体を発現しない別の癌の増殖には影響を及ぼさない。
癌治療において有用な特定の化合物は、その開示の全体が本明細書に援用されるWO01/98277で開示されている。スチレン誘導体などの他の様々な化合物は、チロシンキナーゼ阻害性の性質を有することがわかっている。より最近では、5件の欧州特許公開、すなわち、EP0566226A1(1993年10月20日公開)、EP0602851A1(1994年6月22日公開)、EP0635507A1(1995年1月25日公開)、EP0635498A1(1995年1月25日公開)、およびEP0520722A1(1992年12月30日公開)は、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体が、そのチロシンキナーゼ阻害性の性質の結果として生じる抗癌特性を有するとしている。また、国際特許出願WO92/20642(1992年11月26日公開)は、異常細胞増殖の抑制において有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、特定のビス−単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願WO96/16960(1996年6月6日公開)、WO96/09294(1996年3月6日公開)、WO97/30034(1997年8月21日公開)、WO98/02434(1998年1月22日公開)、WO98/02437(1998年1月22日公開)、およびWO98/02438(1998年1月22日公開)は、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として置換二環式ヘテロ芳香族誘導体にも言及している。抗癌化合物に言及している他の特許出願は、共にその全体が参照により本明細書に援用される、米国特許出願第09/488350号(2000年1月20日出願)および同第09/488378号(2000年1月20日出願)である。
erbB2に対する抗体は、既知のものであり、治療上有用である。米国特許第5725856号は、一部には、erbB2(HER2)受容体の細胞外ドメインに結合する抗体を投与することによる治療を対象としている。米国特許第5677171号は、HER2受容体を結合するモノクローナル抗体を対象としている。米国特許第5720954号は、細胞傷害性の因子とHER2受容体に対する抗体の使用による治療を対象としている。米国特許第5770195号は、腫瘍細胞の増殖の抑制を対象としている。米国特許第6165464号は、HER2受容体を結合する、単離されたヒト抗体を対象としている。米国特許第6387371号は、抗体と癌細胞増殖を抑制する因子とを投与することによる癌の治療方法を対象としている。
一態様では、本発明は、癌などの異常細胞増殖を有する哺乳動物の治療方法であって、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に、(i)治療有効量の次式1の化合物
mは、0〜3の整数であり、
pは、0〜4の整数であり、
各R1およびR2は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3は、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tは、0〜5の整数であり、前記複素環基は、ベンゼン環またはC5〜C8シクロアルキル基に縮合していてもよく、前述のR3基の−(CR1R2)t−部分は、tが2〜5の整数である場合、炭素−炭素の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、上で言及したオプションの任意の縮合環を含む前述のR3基は、1〜5個のR8基で置換されていてもよく、
R4は、−(CR16R17)m−C≡C−(CR16R17)tR9、−(CR16R17)m−C=C−(CR16R17)t−R9、−(CR16R17)m−C≡C−(CR16R17)kR13、−(CR16R17)m−C=C−(CR16R17)kR13、または−(CR16R17)tR9であり、R9への結合点は、R9基の炭素原子を介するものであり、各kは1〜3の整数であり、各tは0〜5の整数であり、各mは0〜3の整数であり、
各R5は、ハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−NR6C(O)R1、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C(O)NR7R1、および−NR6C(O)OR7からそれぞれ独立に選択され、
各R6、R6a、およびR7は、H、C1〜C6アルキル、−(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)からそれぞれ独立に選択され、tは、0〜5の整数であり、複素環基の1または2個の環炭素原子は、オキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前述のR6およびR7基のアルキル、アリール、および複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシ、およびC1〜C6アルコキシからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはR6およびR7またはR6aおよびR7は、(同じ窒素原子、またはたとえば−C(O)もしくは−SO2−による相互接続を介して互いに近接する2個の別の窒素原子を含めて)窒素原子に結合しているとき、一緒になって、4〜10員の複素環を形成することができ、その複素環は、前記R6、R6a、およびR7が結合している窒素に加え、N、N(R1)、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ部分を含んでもよく、但し、2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子は、互いに直接に結合しておらず、
各R8は、オキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−NR6C(O)R7、−NR6SO2NR7R1、−NR6C(O)NR1R7、−NR6C(O)OR7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、−SO2NR6R7、−S(O)j(C1〜C6アルキル)[jは0〜2の整数である]、−(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)、−(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、−(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4〜10員複素環)、−(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6〜C10アリール)、−(CR1R2)tO(CR1R2)q(4〜10員複素環)、−(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、および−(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4〜10員複素環)からそれぞれ独立に選択され、jは、0、1、または2であり、qおよびtは、それぞれ独立に0〜5の整数であり、前述のR8基の複素環部分の1または2個の環炭素原子は、オキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前述のR8基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および複素環の部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、tは、0〜5の整数であり、
R9は、非芳香族の単環式の環、縮合しもしくは架橋された二環式の環、またはスピロ環式の環であり、前記環は、0〜3個の炭素原子が、N、O、S(O)j[jは0〜2の整数である]、および−NR1−からそれぞれ独立に選択されるヘテロ部分で置換されていてもよい3〜12個の炭素原子を含み、但し、2個のO原子、2個のS(O)j部分、O原子とS(O)j部分、N原子とS原子、またはN原子とO原子は、前記環内で互いに直接に結合しておらず、前記環の炭素原子は、1または2個のR8基で置換されていてもよく、
各R11は、R11がオキソ(=O)でないことを除いては、R8の定義で示した置換基からそれぞれ独立に選択され、
R12は、R6、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)NR6R7、−OCO2R6、−S(O)jR6、−S(O)jNR6R7、−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6SO2R7、−NR6C(O)NR6aR7、−NR6SO2NR6aR7、−NR6CO2R7、CN、−C(O)R6、またはハロであり、jは、0〜2の整数であり、
R13は、−NR1R14または−OR14であり、
R14は、H、R15、−C(O)R15、−SO2R15、−C(O)NR15R7、−SO2NR15R7、または−CO2R15であり、
R15は、R18、−(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員の複素環)であり、tは、0〜5の整数であり、複素環基の1または2個の環炭素原子は、オキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前述のR15基のアリールおよび複素環部分は、1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく、
各R16およびR17は、H、C1〜C6アルキル、および−CH2OHからそれぞれ独立に選択され、あるいはR16およびR17は、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になり、
R18は、NおよびO原子ならびにS(O)j[jは0〜2の整数である]に結合していない各炭素がR12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
またハロゲノ、SOもしくはSO2基、またはN、O、もしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む上述の置換基のいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、および−NR1R2から選択される基で置換されていてもよい。]と、
(ii)治療有効量の追加の治療薬とを、いずれかの順序で逐次、同時、またはその両方で投与することを含む方法を含む。
本発明の具体的な実施形態では、R3は、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tは、0〜5の整数であり、前記複素環基は、ベンゼン環またはC5〜C8シクロアルキル基に縮合していてもよく、前述のR3基は、上で言及した任意のオプションの縮合環を含めて、1〜3個のR8基で置換されていてもよい。
式1の化合物の他の具体的な実施形態には、R3が−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tが0〜5の整数であり、前述のR3基が1〜3個のR8基で置換されていてもよいものが含まれる。
式1の化合物の他の具体的な実施形態には、R3が次式
式1の化合物の他の具体的な実施形態には、R3が、1〜3個のR8基で置換されていてもよいピリジン−3−イルであるものが含まれる。
式1の化合物の他の具体的な実施形態には、R4が−(CR16R17)m−C≡C−(CR16R17)tR9であり、mが0〜3の整数であり、tが0〜5の整数であるものが含まれる。
式1の化合物の他の具体的な実施形態には、R4が−(CR16R17)m−C≡C−(CR16R17)tR9であり、mが0〜3の整数であり、tが0〜5の整数であり、R9が、それぞれが1または2個のR8基で置換されていてもよい3−ピペリジニルおよび4−ピペリジニルから選択されるものが含まれる。
式1の化合物の他の具体的な実施形態には、R4が−(CR16R17)m−C=C−(CR16R17)t−R9であり、mが0〜3の整数であり、tが0〜5の整数であるものが含まれる。
式1の化合物の他の具体的な実施形態には、R4が−(CR16R17)m−C=C−(CR16R17)t−R9であり、mが0〜3の整数であり、tが0〜5の整数であり、R9が、(1または2個のR8基で置換されていてもよい)3−ピペリジニルおよび4−ピペリジニルから選択されるものが含まれる。
式1の化合物の他の具体的な実施形態には、R4が−(CR16R17)m−C≡C−(CR16R17)kR13であり、kが1〜3の整数であり、mが0〜3の整数であるものが含まれる。
式1の化合物の他の具体的な実施形態には、R4が−(CR16R17)m−C≡C−(CR16R17)kR13であり、kが1〜3の整数であり、mが0〜3の整数であり、R13が−NR1R14であり、R14が、−C(O)R15、−SO2R15、およびC(O)NR15R7から選択されるものが含まれる。
式1の化合物の他の具体的な実施形態には、R4が−(CR16R17)m−C=C−(CR16R17)kR13であり、kが1〜3の整数であり、mが0〜3の整数であるものが含まれる。
式1の化合物の他の具体的な実施形態には、R4が−(CR16R17)m−C=C−(CR16R17)kR13であり、kが1〜3の整数であり、mが0〜3の整数であり、R13が−NR1R14であり、R14が、−C(O)R15、−SO2R15、および−C(O)NR15R7から選択されるものが含まれる。
式1の化合物の他の具体的な実施形態には、R4が−(CR16R17)m−C≡C−(CR16R17)kR13または−(CR16R17)m−C=C−(CR16R17)kR13であり、kが1〜3の整数であり、mが0〜3の整数であり、R13が−NR1R14または−OR14であり、R14がR15であり、R15がR18であり、R18が、C1〜C6アルキル−OR6、−S(O)jR6、−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6SO2R7、−NR6CO2R7、CN、−C(O)R6、またはハロで置換されていてもよいものが含まれる。
さらに別の態様では、本発明の方法は、erbB2タンパク質を過剰発現させる癌の治療を含む。詳細な実施形態では、erbB2の発現量は、0(正常)から+1→+2→+3の範囲をとる4段階の値の尺度で+2または+3である。+3の値は、悪性度の高い腫瘍と関連付けられる。
本発明の方法およびキットの具体的な好ましい化合物には、以下の化合物の1種または複数を含むものが含まれる。すなわち、
(±)−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド
(±)−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
2−フルオロ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
E−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド、
[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
2−メトキシ−N−(1−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−シクロプロピル)−アセトアミド、
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−2−メトキシ−アセトアミド、
N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド、
E−2−エトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド、
1−エチル−3−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−尿素、
ピペラジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド、
(±)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド、
2−ジメチルアミノ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
E−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−メタンスルホンアミド、
イソキサゾール−5−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド、
1−(1,1−ジメチル−3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−3−エチル−尿素、
ならびに前述の化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、および溶媒和物。
(±)−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド
(±)−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
2−フルオロ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
E−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド、
[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
2−メトキシ−N−(1−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−シクロプロピル)−アセトアミド、
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−2−メトキシ−アセトアミド、
N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド、
E−2−エトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド、
1−エチル−3−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−尿素、
ピペラジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド、
(±)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド、
2−ジメチルアミノ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
E−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−メタンスルホンアミド、
イソキサゾール−5−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド、
1−(1,1−ジメチル−3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−3−エチル−尿素、
ならびに前述の化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、および溶媒和物。
本発明は、本発明の併用、すなわち、式Iの化合物と、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来の抗腫瘍薬、カンプトセシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および生物学的応答調節物質からなる群から選択される1種または複数の追加の治療薬との併用も提供する。
一実施形態では、追加の治療薬は、5−フルオロウラシル、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブセレリン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、CP−547632、CP−751871、チシリムマブ(ticilimumab)(CP−675206)、酢酸シプロテロン、DES(ジエチルスチルベストロール)、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エキセメスタン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロコルチゾン、イリノテカン(経口のまたはIV)、イキサベピロン(BMS−247550)、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイプロリド、ミトキサントロン、ニルタミン(nilutamine)、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペルツズマブ、プレドニゾン、PROMUNE(商標)(CP−7909、PF−3512676)、SU−11248、タモキシフェン、およびビノレルビンからなる群から選択される。
詳細な実施形態では、本発明は、式Iの化合物と、パクリタキセル、エキセメスタン、タモキシフェン、およびこれらの組合せから選択される1種または複数の薬剤を含む併用を提供する。
本発明の方法は、ヒトを含む哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、前記哺乳動物に、異常細胞増殖の治療に有効な量の上で規定したような式1の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。この方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、その限りでないが、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の1種または複数の組合せを含む癌である。前記方法の別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、乾癬、前立腺肥大、または再狭窄を含むがこの限りでない良性の増殖性疾患である。
別の態様では、本発明の方法は、その組合せがどちらかのみの場合と比べて相乗的である、上記ステップ(i)と上記ステップ(ii)の組合せを対象とする。組合せは、超相加的であることが好ましい。
本発明はまた、上で規定した式1の薬剤と、少なくとも1種の追加の治療薬との同時投与についての説明書とを含む、異常細胞増殖治療のためのキットに関する。詳細な態様では、説明書は、E−2−メトキシ−N−(3−{4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミドの投与を明細に述べるものである。前記キットの一実施形態では、前記異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の1種または複数の組合せを含むがこの限りでない癌である。前記キットの別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、乾癬、前立腺肥大、または再狭窄を含むがこの限りでない良性の増殖性疾患である。
式1の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、EGFR抗体、EGF抗体、およびEGFR阻害剤である分子などのEGFR(上皮成長因子受容体)応答を阻害することのできる薬剤や、erbB2受容体に結合する有機分子または抗体、たとえばHERCEPTIN(商標)(Genentech,Inc.、米カリフォルニア州サウスサンフランシスコの)などのerbB2受容体阻害剤などのシグナル伝達阻害剤と組み合わせて使用することもできる。
EGFR阻害剤は、たとえば、WO95/19970(1995年7月27日公開)、WO98/14451(1998年4月9日公開)、WO98/02434(1998年1月22日公開)、および米国特許第5747498号(1998年5月5日発行)に記載されている。EGFRを阻害する薬剤には、モノクローナル抗体のC225および抗EGFR22Mab(ImClone Systems Incorporated、米ニューヨーク州ニューヨーク)、化合物のZD−1839(AstraZeneca)、BIBX−1382(Boehringer Ingelheim)、MDX−447(Medarex Inc.米ニュージャージー州Annandale)、およびOLX−103(Merck&Co.、米ニュージャージー州Whitehouse Station)、VRCTC−310(Ventech Research)およびEGF融合毒素(Seragen Inc.、マサチューセッツ州Hopkinton)が含まれるがこの限りでない。
GW−282974(Glaxo Wellcome plc)や、モノクローナル抗体のAR−209(Aronex Pharmaceuticals Inc.、米テキサス州The Woodlands)および2B−1(Chiron)などのerbB2受容体阻害剤は、式1の化合物と組み合わせて投与することができる。そのようなerbB2阻害剤には、ハーセプチン、2C4、およびペルツズマブが含まれる。そのような阻害剤には、それぞれその全体が参照により本明細書に援用されるWO98/02434(1998年1月22日公開)、WO99/35146(1999年7月15日公開)、WO99/35132(1999年7月15日公開)、WO98/02437(1998年1月22日公開)、WO97/13760(1997年4月17日公開)、WO95/19970(1995年7月27日公開)、米国特許第5587458号(1996年12月24日発行)、および米国特許第5877305号(1999年3月2日発行)に記載のものが含まれる。本発明において有用なerbB2受容体阻害剤は、両方ともその全体が参照により本明細書に援用される、1999年1月27日出願の米国仮出願第60/117341号および1999年1月27日出願の米国仮出願第60/117346号にも記載されている。
「異常細胞増殖」とは、本明細書では別段の指定がない限り、通常の制御メカニズムの支配を受けない細胞増殖(たとえば、接触阻害の喪失)を指す。これには、(1)突然変異したチロシンキナーゼを発現させて、または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍)、(2)異常なチロシンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、(4)受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、(5)異常なセリン/スレオニンキナーゼの活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに(6)異常なセリン/スレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が含まれる。
用語「治療する」とは、本明細書では別段の指定がない限り、この用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の1種または複数の症状を逆転させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書では別段の指定がない限り、治療する行為を指すが、「治療する」は直前で定義したとおりである。
用語「ハロ」は、本明細書では別段の指定がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを含む。好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
用語「アルキル」は、本明細書では別段の指定がない限り、直鎖状、環状(単環式または多環式部分を含む)、または分枝状の部分を有する一価の飽和炭化水素基を含む。前記アルキル基が環状の部分を含むには、少なくとも3個の炭素原子を含んでいなければならないことは理解される。
用語「シクロアルキル」は、本明細書では別段の指定がない限り、(単環式または多環式を含む)環状部分を有する一価の飽和炭化水素基を含む。
用語「アルケニル」は、本明細書では別段の指定がない限り、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する上で定義したアルキル基を含む。
用語「アルキニル」は、本明細書では別段の指定がない限り、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する上で定義したアルキル基を含む。
用語「アリール」は、本明細書では別段の指定がない限り、フェニルまたはナフチルなどの、芳香族炭化水素から1個の水素を除去して得られる有機の基を含む。
用語「アルコキシ」は、本明細書では別段の指定がない限り、−O−アルキル基を含み、アルキルは上で定義したとおりである。
用語「4〜10員複素環」は、本明細書では別段の指定がない限り、それぞれO、S、およびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、各複素環基がその環系中に4〜10個の原子を有する芳香族および非芳香族の複素環基を含む。非芳香族複素環基には、その環系中に4個の原子しかもたない基が含まれるが、芳香族複素環基は、その環系中に少なくとも5個の原子をもたなければならない。複素環基には、ベンゾ縮合した環系および1個または複数のオキソ部分で置換されている環系が含まれる。4員複素環基の例は、(アゼチジンの誘導体である)アゼチジニルである。5員複素環基の例はチアゾリルであり、10員複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリル、およびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上で挙げた化合物から派生する前述の基は、それが考えられる場合ではC結合型でもN結合型でもよい。たとえば、ピロールに由来する基は、ピロール−1−イル(N結合型)でも、またはピロール−3−イル(C結合型)でもよい。
用語「Me」はメチルを意味し、「Et」はエチルを意味し、「Ac」はアセチルを意味する。
表現「薬学的に許容できる塩」は、本明細書では別段の指定がない限り、本発明の化合物中に存在する場合のある酸または塩基の基の塩を含む。性質が塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範な種類の塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩(saccharate)、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトアート)]塩などの、薬理学的に許容できるアニオンを含む塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。
性質が酸性である本発明の化合物は、薬理学的に許容できる様々なカチオンと塩基の塩を形成することができる。そのような塩の例には、本発明の化合物のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩が含まれる。
本発明の化合物内に含まれる特定の官能基は、生物学的に等価性の基、すなわち、親基と同様の空間的または電子的な必要条件を有するが、異なるまたは改良された物理化学的性質または他の性質を示す基を代わりに用いることができる。適切な例は、当業者によく知られており、その限りでないが、Patiniら、Chem.Rev、1996年、第96巻、3147〜3176ページおよびその中に引用されている参考文献に記載されている部分がこれに含まれる。
本発明の化合物は、不斉中心を有し、したがって異なる鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体および立体異性体とそれらの混合物の使用、ならびにこれらを用いまたは含むことのあるすべての医薬組成物および治療方法に関する。式1の化合物は、互変異性体として存在する場合もある。本発明は、そのようなすべての互変異性体およびその混合物の使用に関する。
本発明の対象物質には、1個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていること以外は式1で列挙したものと同一である、同位体標識された化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグも含まれる。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。同位体標識された特定の本発明の化合物、たとえば3Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H同位体、およびカーボン14、すなわち14C同位体は、調製しやすく検出性が高いために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性のために生じる特定の治療上の利点、たとえばin vivo半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合があり、したがってある種の状況で好ましいこともある。同位体標識された本発明の式1の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識された試薬を用いることにより、以下のスキームおよび/または実施例、調製例で開示する手順を実施して調製することができる。
本発明は、式1の化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、および式1の化合物のプロドラッグを投与することによる細菌感染の治療方法も含む。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシ、またはカルボキシ基を有する式1の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または2個以上(たとえば2、3、または4個)のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、式1の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基にアミド結合またはエステル結合によって共有結合した化合物が含まれる。アミノ酸残基には、その限りでないが、一般に3文字記号によって示される20種の自然に存在するアミノ酸が含まれ、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも含まれる。さらなる種類のプロドラッグも含まれる。たとえば、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離のヒドロキシ基は、その限りでないがヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して、Advanced Drug Delivery Reviews、1996年、第19巻、115ページで概略が述べられているように誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステル、および硫酸エステルも含まれる。アシル基が、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含むがこれに限らない基で置換されていてもよいアルキルエステルである場合もあり、またはアシル基が上述のようなアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチルエーテルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も含まれる。この種類のプロドラッグは、J.Med.Chem.1996年、第39巻、10ページに記載されている。遊離アミンは、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含むがこの限りでない基を含むものでよい。
相乗作用および相乗的という用語は、2種以上のエフェクターまたは活性薬剤の組合せの効果が少なくとも相加的であることを意味する。相乗作用は、相加的より大きいことが好ましい。相乗作用は、超相加的であることがより好ましい。用語「相加的」は、2種以上のエフェクターまたは薬剤を組み合わせた結果が、各エフェクターまたは薬剤を合わせた和より大きい、好ましくは組合せの相加作用より少なくとも10パーセント大きいことを意味するのに用いる。用語「超相加的」は、2種以上のエフェクターを組み合わせた結果が組合せの相加作用より少なくとも25パーセント大きいことを意味するのに用いる。
「リガンド」は、特に、受容体に結合する小分子について述べるのに用いる。本発明において重要なクラスのリガンドは、上皮成長因子ファミリーの受容体に結合する式1のリガンドである。リガンドは、受容体機能の阻害剤になることもでき、活性化因子の作用のアンタゴニストとなることもできる。
当業界で一般的な特定の略語を自由に用いるが、文脈において理解される。それらには、薬動学(PK)、薬力学(PD)、ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン/ストレプトマイシン(pen/strep)、Roswell Park Memorial Institute(RPMI)、経口(PO)、1日1回(QD)、腹腔内(IP)、皮下(SC)、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、PK分析における分析物の最大濃度(Cmax)、およびPK分析における分析物の平均濃度(Cave)がある。
式1の化合物は、以下のスキームIで概略を述べる合成スキームに従って調製することができる。
本発明の化合物を調製するために参照することのできる一般合成法は、米国特許第5747498号(1998年5月5日発行)、米国特許出願第08/953078号(1997年10月17日出願)、WO98/02434(1998年1月22日公開)、WO98/02438(1998年1月22日公開)、WO96/40142(1996年12月19日公開)、WO96/09294(1996年3月6日公開)、WO97/03069(1997年1月30日公開)、WO95/19774(1995年7月27日公開)、およびWO97/13771(1997年4月17日公開)で提供されている。追加の手順は、米国特許出願第09/488350号(2000年1月20日出願)および同第09/488378号(2000年1月20日出願)で言及されている。前述の特許および特許出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。ある種の出発材料は、当業者によく知られた方法に従って調製することができ、当業者によく知られた方法に従ってある種の合成の変更を行ってもよい。6−ヨードキナゾリノンを調製するための標準の手順は、Stevenson,T.M.、Kazmierczak,F.、Leonard,N.J.、J.Org.Chem.1986年、第51巻、第5号、616ページに出ている。パラジウムによって触媒されるボロン酸カップリングは、Miyaura,N.、Yanagi,T.、Suzuki,A.、Syn.Comm.1981年、第11巻、第7号、513ページに記載されている。パラジウムによって触媒されるHeckカップリングは、Heckら、Organic Reactions、1982年、第27巻、345ページまたはCabriら、Acc.Chem.Res.1995年、第28巻、2ページに記載されている。パラジウムによって触媒される、末端アルキンをハロゲン化アリールに結合させる例については、Castroら、J.Org.Chem.1963年、第28巻、3136ページまたはSonogashiraら、Synthesis、1977年、777ページを参照されたい。末端アルキン合成は、以下の文献に記載されているように、適切に置換/保護されたアルデヒドを使用して実施することができる。Colvin,E.W.J.ら、Chem.Soc.Perkin Trans.I、1977年、869ページ;Gilbert,J.C.ら、J.Org.Chem.、第47巻、10ページ、1982年;Hauske,J.R.ら、Tet.Lett.、第33巻、第26号、1992年、3715ページ;Ohira,S.ら、J.Chem.Soc.Chem.Commun.、第9巻、1992年、721ページ;Trost,B.M.J.、Amer.Chem.Soc.、第119巻、第4号、1997年、698ページ;またはMarshall,J.A.ら、J.Org.Chem.、第62巻、第13号、1997年、4313ページ。
別法として、末端アルキンは、2段階の手順によって調製することもできる。まず、Nakatani,K.ら、Tetrahedron、第49巻、第9号、1993年、1901ページにあるように、TMS(トリメチルシリル)アセチレンのリチウムアニオンを適切に置換/保護されたアルデヒドに付加する。次いで、Malacria,M.、Tetrahedron、第33巻、1977年、2813ページ、またはWhite,J.D.ら、Tet.Lett.、第31巻、第1号、1990年、59ページにあるように、後続の塩基による脱保護を使用して、中間体の末端アルキンを単離することができる。
その合成について特に上で述べていない出発材料は、市販されており、または当業者によく知られている方法を使用して調製することができる。
上記スキームで論述または例示される反応のそれぞれにおいて、別段の指定がない限り圧力は重大でない。約0.5気圧〜約5気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、すなわち約1気圧が便宜上好ましい。
上記スキーム1に関して、式1の化合物は、R4およびR5が上で規定されている式Dの化合物と、R1、R3、およびR11が上で規定したとおりである式Eのアミンとを、無水溶媒中、特に、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、DME(エチレングリコールジメチルエーテル)、DCE(ジクロロエタン)とt−ブタノール、およびフェノールから選択される溶媒または前述の溶媒の混合物中にて、約50〜150℃の範囲内の温度で、1時間〜48時間の範囲の時間をかけて結合させることにより調製できる。式Eのヘテロアリールオキシアニリンは、対応するニトロ中間体の還元などの、当業者に知られている方法によって調製することができる。芳香族ニトロ基の還元は、Brown,R.K.、Nelson,N.A.、J.Org.Chem.1954年、5149ページ;Yuste,R.、Saldana,M、Walls,F.、Tet.Lett.1982年、第23巻、第2号、147ページ、または上述のWO96/09294で概略が述べられている方法によって実施することができる。適切なヘテロアリールオキシニトロベンゼン誘導体は、Dinsmore,C.J.ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、第7巻、第10号、1997年、1345ページ;Loupy,A.ら、Synth.Commun.、第20巻、第18号、1990年、2855ページ;またはBrunelle,D.J.、Tet.Lett.、第25巻、第32号、1984年、3383ページに記載されているように、ハロニトロベンゼン前駆体から、適切なアルコールを用いたハロゲン化物の求核置換によって調製することができる。R1がC1〜C6アルキル基である式Eの化合物は、親アニリンとR1CH(O)の還元的アミノ化によって調製することができる。式Dの化合物は、Z1が、ブロモ、ヨード、−N2、(−OSO2CF3である)−OTfなどの活性化基、またはNO2、NH2、OHなどの活性化基の前駆体である式Cの化合物を、末端アルキン、末端アルケン、ハロゲン化ビニル、ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキルボラン、またはアルキルもしくはアルケニル亜鉛試薬などの結合パートナーで処理することにより調製できる。式Cの化合物は、ハロゲン化された溶媒中で、式Bの化合物を、約60℃〜150℃の範囲の温度で約2〜24時間の範囲の時間をかけて、POCl3、SOCl2、ClC(O)C(O)Cl/DMFなどの塩素化試薬で処理することにより調製できる。式Bの化合物は、Z1が上述のとおりであり、Z2がNH2、C1〜C6アルコキシ、またはOHである式Aの化合物から、上述のWO95/19774に記載されている1つまたは複数の手順に従って調製することができる。
任意の式1の化合物は、R4基に対する標準の操作によって別の式1の化合物に変換することができる。これらの方法は、当業者に知られており、a)T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、John Wiley and Sons、米ニューヨーク、1991年に概略が述べられている方法による保護基の除去、b)脱離基(ハロゲン化物、メシラート、トシラートなど)を第一級または第二級アミン、チオールまたはアルコールで置換して、それぞれ第二級または第三級アミン、チオエーテルまたはエーテルを生成するもの、c)Thavonekham,Bら、Synthesis(1997年)、第10巻、1189ページにあるように、カルバミン酸フェニル(または置換フェニル)を第一級または第二級アミンで処理して、対応する尿素を生成するもの、d)Denmark,S.E.、Jones,T.K.、J.Org.Chem.(1982年)、第47巻、4595〜4597ページ、またはvan Benthem,R.A.T.M.、Michels,J.J.、Speckamp,W.N.、Synlett(1994年)、368〜370ページにあるように、プロパルギルもしくはホモプロパルギルアルコールまたはN−BOC保護された第一級アミンを、水素化ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(Red−Al)での処理によって還元して対応するE−アリルまたはE−ホモアリル誘導体にするもの、e)Tomassy,B.ら、Synth.Commun.(1998年)、第28巻、1201ページにあるように、アルキンを水素ガスおよびPd触媒での処理によって還元して対応するZ−アルケン誘導体にするもの、f)第一級および第二級アミンをイソシアナート、酸塩化物(もしくは他の活性化型カルボン酸誘導体)、クロロギ酸アルキル/アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応する尿素、アミド、カルバマート、またはスルホンアミドを得るもの、g)R1CH(O)を使用する第一級または第二級アミンの還元的アミノ化、ならびにh)アルコールをイソシアナート、酸塩化物(もしくは他の活性化型カルボン酸誘導体)、クロロギ酸アルキル/アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応するカルバマート、エステル、カルボナート、またはスルホン酸エステルを得るものがそれに含まれる。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。ジアステレオ異性体混合物は、当業者に知られている方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別再結晶によって、その物理化学的な差異に基づきその個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、光学活性のある適切な化合物(たとえばアルコール)との反応によってジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離(たとえば加水分解)し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換することによって分離することができる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を含むそのようなすべての異性体を、本発明の一部として考える。
性質が塩基性である式1の化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範な種類の異なる塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与について薬学的に許容されなければならないが、実際には、最初に反応混合物から式1の化合物を薬学的に許容されない塩として単離し、次いで後者をアルカリ性試薬で処理して単に遊離塩基化合物に戻し、後に後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質、またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に等価な量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体の塩が容易に得られる。所望の酸の塩は、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えて、遊離塩基の有機溶媒溶液から沈殿させることもできる。
性質が酸性である式1の化合物は、薬理学的に許容できる様々なカチオンと塩基の塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技術によって調製される。薬学的に許容できる本発明の塩基の塩を調製するのに試薬として使用される化学薬品の塩基は、酸性の式1の化合物と非毒性の塩基の塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのような薬理学的に許容できるカチオンの誘導体であるものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、薬理学的に許容できる所望のカチオンを含む水溶液で処理し、次いで得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって容易に調製できる。別法として、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を混ぜ合わせ、次いで得られる溶液を前と同じようにして蒸発乾燥させることにより調製することもできる。どちらの場合でも、確実に反応を完了させ、所望の最終生成物の最大の収率を確保するために、化学量論量の試薬を使用することが好ましい。本発明の単一化合物は、複数の酸性または塩基性部分を含む場合もあるので、本発明の化合物は、単一化合物中に一塩、二塩、または三塩を含むこともある。
本発明の方法は、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に、(i)治療有効量の上で規定した式1の化合物と(ii)治療有効量の追加の治療薬とを、いずれかの順序で逐次、同時、またはその両方で投与することを含む、癌を有する哺乳動物の治療を含む。好ましい実施形態では、本発明の方法は、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に(i)治療有効量の上で規定した式1の化合物と(ii)治療有効量の追加の治療薬とを、いずれかの順序で逐次、同時に、またはその両方で投与することを含む、癌を有する哺乳動物の治療を含む。
癌は、固形癌である場合がある。ある特定の態様では、癌は固形腫瘍でなく、たとえば白血病またはリンパ腫を含む。本発明の方法を施与すると、固形癌の体積を減らすことができる。
追加の治療薬の量は、概ね1日1回または2回から3〜4週間に1回、1〜20mg/kgの範囲の用量として投与することができる。追加の治療薬の量は、約2mg/kg/週未満で投与することができる。一態様では、追加の治療薬の量は、約0.6mg/kg/週で投与することができる。追加の薬剤は、少なくともおよそ週1回投与することができる。別の態様では、追加の薬剤は、およそ2週間に1回投与することができる。
たとえば、パクリタキセルは、0.5〜24時間のIV注入によって、または1〜4週間毎に1回もしくは1〜4週間毎に繰り返して5日間毎日経口的に、5〜500mg/m2の投与量で、たとえば、6〜24時間の注入で15〜420mg/m2の用量で投与することができる。
ドセタキセルは、0.5〜24時間のIV注入によって、1〜4週間毎に1回または1〜4週間毎に繰り返して5日間毎日、50〜200mg/m2の投与量で投与することができる。たとえば、ドセタキセルは、3週間毎に60〜100mg/m2の投与量で1時間かけてIV投与することができる。
カルボプラチンは、1〜4週間毎に1回または1〜4週間毎に繰り返して5日間毎日、0.5〜24時間のIV注入によって100〜500mg/m2の投与量で、たとえば、4週間毎の1日目に360mg/m2のIV注入で投与することができる。あるいは、投与量は、当業者に知られているクレアチニンクリアランス(推定または実際)を使用して導かれる目標の曲線下面積2〜10を実現するために、様々なものとなり得る。
シスプラチンは、1〜4週間毎に1回または1〜4週間毎に繰り返して5日間毎日、0.5〜24時間のIV注入によって50〜200mg/m2の投与量で、たとえば、4週間毎に1回IV注入によって75〜100mg/m2で投与することができる。
現在Pfizer Inc.によって開発中であるCP−751871は、1〜8週間毎に1回、0.5〜24時間のIV注入によって0.1〜10mg/kgの投与量で投与することができる。
現在Pfizer Inc.によって開発中であるCP−675206(チシリムマブ(ticilimumab))は、1〜8週間毎に1回、0.5〜24時間のIV注入によって0.1〜10mg/kgの投与量で投与することができる。
オキサリプラチンは、1〜4週間毎に1回または1〜4週間毎に繰り返して5日間毎日、0.5〜24時間のIV注入によって50〜100mg/m2の投与量で、たとえば、2週間毎に1回、120分間の85mg/m2のIV注入で投与することができる。
イリノテカンは、1〜4週間毎に1回または1〜4週間毎に繰り返して5日間毎日、0.5〜24時間のIV注入によって100〜300mg/m2の投与量で、たとえば、4週間にわたり週1回、90分間のIV注入によって125mg/m2または180mg/m2で投与することができる。
現在Bristol−Myers Squibbによって開発中であるイキサベピロン(BMS−247550)は、1〜4週間毎に1回または1〜4週間毎に繰り返して5日間毎日、0.5〜24時間時間のIV注入によって5〜65mg/m2の投与量で投与することができる。
5−フルオロウラシルは、1〜4週間毎に1回または1〜4週間毎に繰り返して2〜7日間毎日、0.5〜24時間のIV注入によって、1〜1000mg/m2またはmg/kgの投与量で投与することができる。たとえば、5−フルオロウラシルは、4日間続けての1日1回のIV注入によって、12mg/kgの投与量で投与することができる。
ビノレルビンは、1〜4週間毎に1回、1〜120分間のIV注入によって10〜100mg/m2の投与量で、たとえば、毎週の投与で6〜10分間かけて25または30mg/m2で投与することができる。
現在Bristol−Myers SquibbおよびPierre Fabre Medicamentによって開発中であるビンフルニンは、1〜4週間毎に1回または1〜4週間毎に繰り返して4〜8日間毎日、0.5〜24時間のIV注入によって投与して100〜500mg/m2の投与量で投与することができる。
ゲムシタビンは、1〜7週間毎に1回、0.5〜24時間のIV注入によって500〜1000mg/m2の投与量で、たとえば、最長で7週間にわたり週1回、30分間かけての1000mg/m2のIV注入で投与することができる。
ドキソルビシンは、1〜4週間毎に1回、0.5〜24時間のIV注入によって10〜100mg/m2の投与量で、たとえば、21〜28日毎に1回、40〜75mg/m2で投与することができる。
エピルビシンは、1〜4週間毎に1回、0.5〜24時間のIV注入によって10〜200mg/m2の投与量で、たとえば、3〜4週間毎に1回、100〜120mg/m2で投与することができる。
ベバシズマブは、1〜20mg/kgの負荷量を課しまたは課さずに、1〜8週間毎に1回、0.5〜24時間のIV注入によって、1〜20mg/kgの投与量で、たとえば、2週間毎に1回与えて5mg/kgで投与することができる。
ゲフィチニブは、1日1〜2回、250〜1000mgの投与量で、たとえば250mgの錠剤にして経口投与することができる。
エルロチニブは、1日1〜2回、150〜300mgの投与量で経口投与することができ、たとえば、1日量は150mgである。
セツキシマブは、100〜1000mg/m2の負荷量を課しまたは課さずに、1〜8週間毎に1回、0.5〜24時間のIV注入によって100〜600mg/m2の投与量で、たとえば、120分のIV(最大注入速度5mL/分)として投与される初期の負荷量として400mg/m2、60分間のIV注入(最大注入速度5mL/分)による毎週の用量250mg/m2で投与することができる。
現在Genentechによって開発中であるペルツズマブは、100〜2000mgの負荷量を課しまたは課さずに、1〜8週間毎に1回、0.5〜24時間のIV注入によって100〜2000mgの投与量で投与することができる。
エキセメスタンは、1日1回、25〜50mgの投与量で、たとえば25mgの1日量で経口投与することができる。
レトロゾールは、1日1〜2回投与される2.5〜5mgの投与量で、たとえば2.5mgの1日量で経口投与することができる。
タモキシフェンは、1日1〜2回、20〜100mgの投与量で、たとえば20〜40mgの1日量で経口投与することができる。
ビカルタミドは、1日1〜2回、50〜200mgの投与量で、たとえば50mgの1日量で経口投与することができる。
フルタミドは、1日1〜4回、125〜500mgの投与量で、たとえば、合計用量750mgでは250mgを8時間間隔で1日3回経口投与することができる。
ニルタミドは、1日1〜2回、100〜600mgの投与量で、たとえば1日1回、300mgで経口投与することができる。
デキサメタゾンは、1日1〜4回、0.5〜10mgの投与量で経口投与することができる。
ケトコナゾールは、1日1〜4回、100〜400mgの投与量で経口投与することができる。
現在Pfizer Inc.によって開発中であるSU−11248は、毎日1〜2回、または1〜4週間毎日1〜2回を投与した後に1〜4週間中断する繰返しによって、1〜100mgの投与量で経口投与することができる。
ゴセレリンは、21〜28日毎に3.6mgの投与量で皮下投与することができる。
ブセレリンは、8〜24時間毎に1回、100〜1000mcgの投与量で鼻腔内または皮下に投与することができ、たとえば、7日間にわたり8時間間隔で1日3回、0.5mLを皮下注射することができる。
ロイプロリドは、1〜120日毎に、1〜30mgの投与量で皮下または筋肉内に、たとえば、毎月7.5mgを注射によって投与することができる。
DES(ジエチルスチルベストロール)は、1日1回または2回、1〜3mgの投与量で経口投与することができる。
酢酸シプロテロンは、1日または1週間に1〜4回、100〜300mgの投与量で経口的にまたは筋肉内注射によって投与することができる。
ミトキサントロンは、14〜28日毎に、5〜60分間のIV注入によって10〜15mg/m2の投与量で、たとえば、21日毎に12〜14mg/m2で投与することができる。
ヒドロコルチゾンは、1日1回または2回、1〜100mgの投与量で経口投与することができる。
エストラムスチンは、1日1回または2回、10〜200mgの投与量で経口投与することができ、たとえば、体重1kgあたり10〜14mgを3回分に分けて投与することができる。
プレドニゾンは、1日1回または2回、10〜200mgの投与量で経口投与することができる。
本発明の方法は、癌が、erbB遺伝子の増幅、erbBタンパク質の過剰発現、またはその両方を特徴とする場合に有用である。一態様では、erbB遺伝子、erbBタンパク質、またはその両方がerbB2である。過剰発現は、+2または+3レベルを特徴とするものでよい。増幅または過剰発現のレベルを測定するには、当業界で標準のどの方法を使用してもよい。たとえば、増幅は、蛍光インサイツハイブリダイゼーション法(FISH)によって測定することができる。有利な方法は、Coussensら、Science第230巻、1132(1032)に記載されている。過剰発現は、免疫組織化学(IHC)によって測定することができる。有利な方法は、これもCoussensら、前掲書に記載されている。別法として、erbBの過剰発現レベルは、IHCによる明確な測定値を使用しない、患者の病歴、身体的な診断、または他の診断要素に基づく臨床所見から推測される。
本発明の方法の一態様では、式1の化合物を、少なくともほぼ毎日投与する。別の態様では、式1の化合物を、少なくともほぼ毎日2回投与する。式1の化合物の治療有効量は、約25mg/kg/日でよい。別の態様では、式1の化合物の治療有効量は、約50mg/kg/日である。
式1の化合物は、経口的に、頬側に、舌下に、経膣的に、十二指腸内に、非経口的に、局所的に、または直腸に投与することができる。製剤は、特定の投与方式に適合させることが好ましい。抗体は、式1の化合物と実質的に同時に投与することができる。
本発明の方法は、ヒトに適用可能である。非ヒトを治療することもできる。たとえば、哺乳動物はウマでもよい。
本発明の方法は、雌の哺乳動物への施与に有用である。この方法は、雄にも有用である。哺乳動物は成体でよい。別の態様では、小児、児童、青年、または高齢者を本発明の方法で治療することができる。
本発明の方法は、広範な種類の異常細胞増殖状態に適用可能である。一態様では、この方法およびキットは、癌に適用すると有利である。癌は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の1種または複数の組合せからなる群から選択されるものでよい。他の癌も、本発明の方法による治療に感受性がある場合がある。一態様では、癌は、卵巣癌および乳癌からなる群から選択される。別の態様では、癌は乳癌である。
本発明の方法は、たとえば、哺乳動物に一クールの化学療法剤を与えておき、または与えながらのアジュバント療法にも適用可能である。このような態様では、残存する癌は、微小残存病変でもよい。別の態様では、本発明の方法は、予防的な手段として適用することができる。したがって、たとえば、この方法は、測定可能な疾患が検出できない、癌が寛解状態にある哺乳動物に適用することができる。
本発明の方法の一態様では、erbBタンパク質に対する抗体の量は、少なくとも治療的な相乗作用を生じるのに十分なものである。結果として、本発明の方法のステップの組合せは、いずれかのみと比較して改良された癌治療である。
本発明は、(a)上述のような式1の薬剤と、(b)(a)と共に包装される、追加の治療薬との同時期または逐次の投与についての説明書とを含む、癌治療のためのキットも含む。したがって、説明書は、投与方式を詳しく述べ、限定する場合がある。
キットの一態様では、説明書は、5−フルオロウラシル、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブセレリン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、CP−547632、CP−751871、ticilimumab(CP−675206)、酢酸シプロテロン、DES(ジエチルスチルベストロール)、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エキセメスタン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロコルチゾン、イリノテカン(経口またはIV)、イキサベピロン(BMS−247550)、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイプロリド、ミトキサントロン、ニルタミン(nilutamine)、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペルツズマブ、プレドニゾン、PROMUNE(商標)(CP−7909、PF−3512676)、SU−11248、タモキシフェン、およびビノレルビン、またはこれらの組合せの投与について明細に述べる。さらに、キットは、乾燥した状態で供給されるならば、追加の薬剤を再形成するための液体を含む場合がある。別の態様では、説明書は、E−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミドの投与について詳細に述べる。さらに別の態様では、キットは、E−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミドをさらに含む。
本発明の化合物は、発癌性および発癌原性のタンパク質チロシンキナーゼのerbBファミリー、特にerbB2の強力な阻害剤であり、したがってすべてが哺乳動物、特にヒトにおける(たとえば抗癌性の)抗増殖薬としての治療用途に適合している。特に、本発明の化合物は、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺、肝臓の癌、肉腫、膠芽細胞腫、頭頸部といった悪性および良性の腫瘍、ならびに皮膚の良性の過形成(たとえば乾癬)や前立腺の良性の過形成(たとえばBPH)などの他の過形成状態など、ヒトの様々な高増殖性障害の予防および治療において有用である。さらに、本発明の方法およびキットは、ある範囲の白血病およびリンパ系悪性病変に対しても有効ではないかと想定される。
本発明の化合物は、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関連する異常な発現、リガンド/受容体相互作用、または活性化もしくはシグナル伝達事象が関与する追加の障害の治療においても有用な場合がある。このような障害には、erbBチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化、またはシグナル伝達が関与する、ニューロン性、膠細胞性、星状膠細胞性、視床下部および他の腺性、マクロファージ性、上皮性、間質性、および胞胚腔性のものを含めることができる。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される、特定済みおよびまだ未特定のチロシンキナーゼが関与する炎症性、血管原性、および免疫性の障害において治療的な効用を有する場合もある。
式1の化合物のin vitro活性は、以下の手順によって決定することができる。
c−erbB2キナーゼアッセイは、Schrangら、Anal.Biochem.第211巻、1993年、233〜239ページに以前から記載のものに類似している。Nunc MaxiSorp96ウェルプレートを、ウェルあたり100mLの0.25mg/mL PBS(リン酸緩衝溶液)中Poly(Glu,Tyr)4:1(PGT)(Sigma Chemical Co.、米ミズーリ州セントルイス)と共に37℃で終夜インキュベートしてコートする。過剰なPGTを吸引によって除去し、プレートを洗浄緩衝液(0.1%PBS中Tween20)で3回洗浄する。キナーゼ反応は、125mMの塩化ナトリウム、10mMの塩化マグネシウム、0.1mMのバナジン酸ナトリウム、1mMのATP、0.48mg/mL(24ng/ウェル)のc−erbB2細胞内ドメインを含む50mLの50mM HEPES(pH7.5)中で実施する。erbB2チロシンキナーゼの細胞内ドメイン(アミノ酸674〜1255)は、バキュロウイルス中でGST融合タンパク質として発現させ、グルタチオンコートされたビーズに結合させ、それから溶離することにより精製する。化合物を含むDMSO(ジメチルスルホキシド)を加えて、最終DMSO濃度を約2.5%とする。ATP(アデノシン三リン酸)を加えてリン酸化を開始し、一定に振盪しながら室温で6分間進行させた。反応混合物の吸引によってキナーゼ反応を終了し、その後洗浄緩衝液(上記を参照のこと)で洗浄する。ウェルあたり50mLのHRP−結合PY54(Oncogene Science Inc.、米ニューヨーク州ユニオンデール)抗ホスホチロシン抗体と共に25分間インキュベートすることで、リン酸化されたPGTを測定し、ブロッキング緩衝液(PBS中3%のBSAおよび0.05%のTween20)に入れて0.2mg/mLに希釈する。抗体を吸引によって除去し、プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄する。TMB Microwellペルオキシダーゼ基質(Kirkegaard and Perry、米メリーランド州ゲイサーズバーグ)をウェルあたり50mL加えて比色シグナルを発生させ、0.09Mの硫酸をウェルあたり50mL加えて停止する。450nmで吸光度を測定してホスホチロシンを推定する。対照のシグナルは、PGT基質なしのウェルでは本質的にバックグラウンドがないが、通常0.6〜1.2吸光度単位であり、10分間はインキュベート時間に比例する。阻害剤なしのウェルを基準としたシグナルの減少によって阻害剤を確認し、50%阻害に必要となる化合物の濃度に相当するIC50値を決定する。本明細書で例示する、式1に対応する化合物は、erbB2キナーゼに対するIC50値が<10μMである。
式1の化合物のin vivoでの活性は、試験化合物による腫瘍成長抑制量を対照と比較することで決定できる。様々な化合物の腫瘍成長抑制効果は、Corbett T.H.ら.、「Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays,with a Note on Carcinogen Structure」、Cancer Res.、第35巻、2434〜2439ページ(1975年)およびCorbett T.H.ら.、「A Mouse Colon−tumor Model for Experimental Therapy」、Cancer Chemother.Rep.(第2部)、第5巻、169〜186ページ(1975年)の方法を若干変更したものに従って測定する。マトリゲル(PBS中1:1)に懸濁させた500万個の対数期培養腫瘍細胞(BT−474ヒト乳房腺癌)を皮下(sc)注射して、左側腹部に腫瘍を引き起こす。腫瘍が触診できるようになる(大きさ約120mm3)のに十分な時間が経過した後、試験動物(雌の無胸腺症マウス)を、媒体(0.5%のメチルセルロース10ml/kgを毎日経口、PBS 5ml/kgを毎週2回腹腔内、またはこの両方)、試験化合物(0.5%のメチルセルロース中に10〜15mg/mlの濃度で製剤された薬剤182、25または50mg/kgを毎日経口)、ハーセプチン単独(0.1または0.3mg/kgを毎週2回腹腔内)、または薬剤182とハーセプチン(表1)の両方で28日間連続して処置した。抗腫瘍効果を判定するために、Geran,R.I.ら.、「Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems」、第3版、Cancer Chemother.Rep.、第3巻、1〜104ページ(1972年)の方法に従い、Vernierキャリパーを用いて腫瘍の2本の直径をミリメートルで測定し、式:腫瘍サイズ(mm3)=(長さ×[幅]2)/2を使用して腫瘍サイズ(mm3)を算出する。結果は、式:抑制(%)=(TuW対照−TuW試験)/TuW対照×100%に従って抑制パーセントとして示す。腫瘍が移植される側腹部部位は、様々な化学療法剤に対して再現性のある用量/応答効果をもたらすので、この測定方法(腫瘍直径)は、腫瘍成長速度を評価するための信頼できる方法である。
本発明の組合せの化合物(以下では「活性化合物」)の投与は、化合物の作用点への送達を可能にするどんな方法によって実施することもできる。それらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、(静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む)非経口の注射、局所および直腸投与が含まれる。
投与する活性小分子化合物(またはリガンド)の量は、治療を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態、ならびに処方する医師の裁量に応じて決まる。しかし、有効投与量は、1回で、または数回に分けて、体重1kgあたり1日約0.001〜約100mg、好ましくは約1〜約35mg/kg/日の範囲にある。70kgのヒトでは、これは、約0.05〜約7g/日、好ましくは約0.2〜約2.5g/日になるはずである。一部の例では、前述の範囲の下限より下まわる投与量レベルで十分になる場合もあり、他の場合では、さらに多い用量を、その日中に投与するために最初にいくつかの少ない用量に分けるという前提で、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく使用することができる。
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液として経口投与に、無菌の溶液、懸濁液、もしくは乳濁液として非経口注射に、軟膏もしくはクリームとして局所投与に、または坐剤として直腸投与に適する形態でよい。医薬組成物は、正確な投与量の1回の投与に適する単位剤形にしてもよい。医薬組成物は、従来の医薬担体もしくは賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含む。さらに、医薬組成物は、他の医薬または薬剤、担体、佐剤などを含んでもよい。
好例となる非経口投与形態には、活性化合物の無菌水溶液中、たとえばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース水溶液中の溶液または懸濁液が含まれる。このような剤形は、所望ならば適切に緩衝剤処理してもよい。
適切な医薬担体には、不活性希釈剤もしくは充填剤、水、ならびに様々な有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、所望ならば、着香剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含んでいてもよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤と共に、デンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、およびスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤を含む錠剤を使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤はしばしば、打錠する目的のために有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬ゼラチンカプセル剤中に使用してもよい。そのために好ましい材料には、ラクトース(乳糖)および高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。経口投与に水性の懸濁液またはエリキシルが所望されるとき、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤に加え、様々な甘味剤または着香剤、発色物質または色素、さらに所望ならば乳化剤または懸濁化剤と合わせることができる。
様々な医薬組成物の調製方法と活性化合物の詳細な量は、当業者に知られており、または明白となろう。たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、米ペンシルヴェニア州Easter、第15版(1975年)を参照されたい。
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、前記哺乳動物に、異常細胞増殖の治療において有効な量の式1の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、挿入用抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗体、細胞毒(cytotoxic)、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において血管形成に関連する障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記障害の治療において有効な量の上で規定した式1の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。そのような障害には、黒色腫などの癌性腫瘍;加齢黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、増殖性糖尿病性網膜症に由来する網膜血管新生などの眼障害;関節リウマチ;骨粗鬆症、パジェット病、悪性病変の体液性高カルシウム血症、骨に転移性の腫瘍に由来する高カルシウム血症、グルココルチコイド治療によって誘発される骨粗鬆症などの骨減少障害;冠動脈再狭窄;ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ライム病ボレリア、エルシニア種、百日咳菌、およびA群ストレプトコッカス属から選択される微生物病原に関連するものを含むある種の微生物感染症が含まれる。
本発明は、追加の治療薬と組み合わされた、式1の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖薬から選択される1種または複数の物質とを、全体として前記異常細胞増殖の治療に有効な量で含む、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法(およびそのための医薬組成物)に関する。
MMP−2(マトリックス−メタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックス−メタロプロテイナーゼ9)阻害剤、COX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤などの抗血管新生薬は、本明細書に記載の方法および医薬組成物において式1の化合物と共に使用することができる。有用なCOX−II阻害剤の例には、CELEBREX(商標)(セレコキシブ)、Bextra(バルデコキシブ)、パラコキシブ(paracoxib)、Vioxx(ロフェコキシブ)、およびArcoxia(エトリコキシブ)が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、WO96/33172(1996年10月24日公開)、WO96/27583(1996年3月7日公開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日出願)、WO98/07697(1998年2月26日公開)、WO98/03516(1998年1月29日公開)、WO98/34918(1998年8月13日公開)、WO98/34915(1998年8月13日公開)、WO98/33768(1998年8月6日公開)、WO98/30566(1998年7月16日公開)、欧州特許公開606046(1994年7月13日公開)、欧州特許公開931788(1999年7月28日公開)、WO90/05719(1990年5月31日公開)、WO99/52910(1999年10月21日公開)、WO99/52889(1999年10月21日公開)、WO99/29667(1999年6月17日公開)、PCT国際出願PCT/IB98/01113(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日出願)、米国仮出願第60/148464号(1999年8月12日出願)、米国特許第5863949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5861510号(1999年1月19日発行)、および欧州特許公開780386(1997年6月25日公開)に記載されており、これらの文献はすべて、その全体が参照により本明細書に援用される。好ましいMMP−2阻害剤およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性をほとんどまたは全くもたないものである。より好ましいものは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ(すなわち、MMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12、およびMMP−13)と比較して、MMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害するものである。
本発明の化合物と組み合わせて有用となるMMP阻害剤の一部の具体例は、AG−3340、RO32−3555、RS13−0830、および以下のリストに挙げる化合物である。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロパン酸、
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
(2R,3R) 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸 ヒドロキシアミド、
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロパン酸、
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロパン酸、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロパン酸、
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロパン酸、
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
(2R,3R) 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸 ヒドロキシアミド、
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロパン酸、
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロパン酸、
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロパン酸、
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
VEGF阻害剤、たとえばSU−11248、SU−5416、およびSU−6668(Sugen Inc.、米カリフォルニア州サウスサンフランシスコ)も、式1の化合物と組み合わせることができる。VEGF阻害剤は、たとえば、WO99/24440(1999年5月20日公開)、PCT国際出願PCT/IB99/00797(1999年5月3日出願)、WO95/21613(1995年8月17日公開)、WO99/61422(1999年12月2日公開)、米国特許5834504(1998年11月10日発行)、WO98/50356(1998年11月12日公開)、米国特許5883113(1999年3月16日発行)、米国特許5886020(1999年3月23日発行)、米国特許5792783(1998年8月11日発行)、WO99/10349(1999年3月4日公開)、WO97/32856(1997年9月12日公開)、WO97/22596(1997年6月26日公開)、WO98/54093(1998年12月3日公開)、WO98/02438(1998年1月22日公開)、WO99/16755(1999年4月8日公開)、およびWO98/02437(1998年1月22日公開)に記載されており、これらの文献はすべて、その全体が参照により本明細書に援用される。一部の具体的なVEGF阻害剤の他の例は、IM862(Cytran Inc.、米ワシントン州カークランド)、Genentech,Inc.、米カリフォルニア州サウスサンフランシスコの抗VEGFモノクローナル抗体であるAvastin、ならびにRibozyme(米コロラド州ボールダー)およびChiron(米カリフォルニア州Emeryville)の合成リボザイムであるアンジオザイム(angiozyme)である。
GW−282974(Glaxo Wellcome plc)などのerbB2受容体阻害剤ならびにモノクローナル抗体のAR−209(Aronex Pharmaceuticals Inc.、米テキサス州The Woodlands)および2B−1(Chiron)は、式1の化合物と組み合わせて投与することができる。そのようなerbB2阻害剤には、WO98/02434(1998年1月22日公開)、WO99/35146(1999年7月15日公開)、WO99/35132(1999年7月15日公開)、WO98/02437(1998年1月22日公開)、WO97/13760(1997年4月17日公開)、WO95/19970(1995年7月27日公開)、米国特許5587458(1996年12月24日発行)、および米国特許5877305(1999年3月2日発行)に記載のものが含まれ、これらの文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明において有用なerbB2受容体阻害剤は、両方ともその全体が参照により本明細書に援用される1999年1月27日出願の米国仮出願第60/117341号および1999年1月27日出願の米国仮出願第60/117346号に記載されている。他のerbB2受容体阻害剤には、TAK−165(タケダ)およびGW−572016(Glaxo−Wellcome)が含まれる。
本発明の化合物と共に使用することのできる他の抗増殖薬としては、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤が挙げられ、以下の米国特許出願、すなわち09/221946(1998年12月28日出願)、09/454058(1999年12月2日出願)、09/501163(2000年2月9日出願)、09/539930(2000年3月31日出願)、09/202796(1997年5月22日出願)、09/384339(1999年8月26日出願)、および09/383755(1999年8月26日出願)で開示および請求される化合物、ならびに以下の米国特許仮出願、すなわち60/168207(1999年11月30日出願)、60/170119(1999年12月10日出願)、60/177718(2000年1月21日出願)、60/168217(1999年11月30日出願)、および60/200834(2000年5月1日出願)で開示および請求される化合物がこれらに含まれる。前述の特許出願および仮特許出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
式1の化合物は、CTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)抗体や、CTLA4をブロックすることのできる他の薬剤などの、抗腫瘍性の免疫応答を強化することのできる薬剤、および他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、たとえば前掲書の「Background」の項で引用されている参考文献に記載のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖薬を含むがこの限りでない、異常細胞増殖または癌の治療において有用な他の薬剤と共に使用してもよい。本発明で使用することのできる具体的なCTLA4抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される米国仮出願60/113647(1998年12月23日出願)に記載のものが含まれる。
式Iの化合物と追加の治療薬の組合せ(本明細書では「本発明の組合せ(combination of the invention)」または「本発明の組合せ(combination of the present invention)」と呼ぶ)は、唯一の治療法として適用してもよいし、または1種または複数の他の抗腫瘍性の物質、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン;アルキル化剤、たとえばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド;抗代謝産物、たとえば5−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素、またはたとえば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの、欧州特許出願第239362号で開示されている好ましい抗代謝産物の1つ;成長因子阻害剤;細胞周期阻害剤;挿入抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、たとえばインターフェロン;ならびに抗ホルモン剤、たとえば、Nolvadex(商標)(タモキシフェン)などの抗エストロゲン剤、またはたとえば、Casodex(商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲンから選択されるものを伴うものでもよい。
本発明の組合せは、単独で使用しても、または様々な抗癌剤もしくは支持医療薬剤の1種または複数と組み合わせて使用してもよい。たとえば、本発明の組合せは、細胞傷害性薬剤、たとえば、カンプトセシン、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、SU−11248、エピルビシン(Ellence)、ドセタキセル(Taxotere)、パクリタキセル、リツキシマブ(Rituxan)、ベバシズマブ(Avastin)、イマチニブメシラート(Gleevac)、Erbitux、ゲフィチニブ(Iressa)、およびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数と共に使用することができる。本発明は、本発明の組合せを、ホルモン療法、たとえばエキセメスタン(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(Arimidex)、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex)、Trelstar、およびこれらの組合せと一緒に使用することも企図する。さらに、本発明は、抗erbB2抗体と式Iの化合物の組合せを、1種または複数の支持医療製品、たとえば、フィルグラスチム(Neupogen)、オンダンセトロン(Zofran)、Fragmin、Procrit、Aloxi、Emend、またはこれらの組合せからなる群から選択される製品と共に提供する。このような合同の治療は、治療の個々の構成要素を同時期、逐次、または別々に投薬する方法によって実現することができる。
本発明の組合せは、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来の抗腫瘍薬、カンプトセシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および/または生物学的応答調節物質と共に使用することができる。これに関して、以下は、本発明の組合せと共に使用することのできる第二の薬剤の例の非限定的なリストである。
アルキル化剤には、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、またはテモゾロミドが含まれるがこの限りでない。
代謝拮抗薬には、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンと組み合わせた5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、オクホスフ酸シタラビン(cytarabine ocfosfate)、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、またはフルダラビンが含まれるがこの限りでない。
抗生物質には、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン、スチマラマー、またはイダルビシンが含まれるがこの限りでない。
植物由来の抗腫瘍薬には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン(vindeshine)、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、またはビノレルビンが含まれるがこの限りでない。
白金配位結合化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが含まれるがこの限りでない。
カンプトセシン誘導体には、カンプトセシン、10−ヒドロキシカンプトセシン、9−アミノカンプトセシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリン、およびトポテカンが含まれるがこの限りでない。
チロシンキナーゼ阻害剤は、IressaまたはSU5416である。
抗体には、Iressa、Erbitux、Avastin、またはリツキシマブが含まれる。
インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、またはインターフェロンγ−n1が含まれる。
生物学的応答調節物質は、生ける生物の防御機構または組織細胞の生存、増殖、分化などの生物学的な応答を変更して、それらが抗腫瘍作用をもつように方向づける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが含まれる。
他の抗腫瘍薬には、ミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、またはトレチノインが含まれる。
代謝拮抗薬には、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンと組み合わせた5−フルオロウラシル(5−FU)、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、オクホスフ酸シタラビン(cytarabine ocfosfate)、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、またはフルダラビンが含まれるがこの限りでない。
抗生物質には、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン、スチマラマー、またはイダルビシンが含まれるがこの限りでない。
植物由来の抗腫瘍薬には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン(vindeshine)、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、またはビノレルビンが含まれるがこの限りでない。
白金配位結合化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが含まれるがこの限りでない。
カンプトセシン誘導体には、カンプトセシン、10−ヒドロキシカンプトセシン、9−アミノカンプトセシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリン、およびトポテカンが含まれるがこの限りでない。
チロシンキナーゼ阻害剤は、IressaまたはSU5416である。
抗体には、Iressa、Erbitux、Avastin、またはリツキシマブが含まれる。
インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、またはインターフェロンγ−n1が含まれる。
生物学的応答調節物質は、生ける生物の防御機構または組織細胞の生存、増殖、分化などの生物学的な応答を変更して、それらが抗腫瘍作用をもつように方向づける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが含まれる。
他の抗腫瘍薬には、ミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、またはトレチノインが含まれる。
以下で提供する実施例、結果、および調製例は、本発明の方法、キット、および化合物、ならびに式1の化合物の調製方法をさらに説明および例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例、結果、および調製例の範囲によっていかようにも限定されないことを理解されたい。
本発明の小分子リガンドは、以下の情報に従って調製することができる。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別段の注釈がない限り、ラセミ混合物として存在する。2個以上のキラル中心を有する分子は、別段の注釈がない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。
以下の調製例および実施例でHPLCクロマトグラフィーに言及する場合では、使用した一般条件は、別段の指定がない限り以下のとおりである。使用したカラムは、長さ150mmおよび内径4.6mmのZORBAX(商標)RXC18カラム(Hewlett Packard製)である。サンプルは、Hewlett Packard−1100システムで実施する。10分間かけて100パーセントの酢酸アンモニウム/酢酸緩衝液(0.2M)から100パーセントのアセトニトリルに変わる勾配溶媒法を使用する。次いで、システムは、100パーセントのアセトニトリルで1.5分間、次いで100パーセントの緩衝液で3分間の洗浄サイクルで進む。この期間の流速は、一定の3mL/分である。
以下の実施例および調製例では、「Et」はエチルを意味し、「AC」はアセチルを意味し、「Me」はメチルを意味し、「ETOAC」または「ETOAc」は酢酸エチルを意味し、「THF」は、テトラヒドロフランを意味し、「Bu」とはブチルを意味する。
方法A:[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン(1)の合成:
4−(4−クロロ−キナゾリン−6−イルエチニル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル:4−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.12g、5.35mmol)、4−クロロ−6−ヨードキナゾリン(1.35g、4.65mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.16g、0.23mmol)、ヨウ化銅(I)(0.044g、0.23mmol)、およびジイソプロピルアミン(0.47g、4.65mmol)の無水THF(20mL)中混合物を、窒素中にて室温で2時間攪拌した。濃縮した後、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。ヘキサン中20%EtOAcを使用してシリカゲルカラムによって精製すると、1.63g(94%)の表題化合物が黄色の粘着性油状物として得られた。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s,9H)、1.67〜1.75(m,2H)、1.87〜1.92(m,2H)、2.84(m,1H)、3.20〜3.26(m,2H)、3.78(br d,2H)、7.88(dd,1H)、7.97(d,1H)、8.26(d,1H)、9.00(s,1H)。
4−(4−クロロ−キナゾリン−6−イルエチニル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル:4−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.12g、5.35mmol)、4−クロロ−6−ヨードキナゾリン(1.35g、4.65mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.16g、0.23mmol)、ヨウ化銅(I)(0.044g、0.23mmol)、およびジイソプロピルアミン(0.47g、4.65mmol)の無水THF(20mL)中混合物を、窒素中にて室温で2時間攪拌した。濃縮した後、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。ヘキサン中20%EtOAcを使用してシリカゲルカラムによって精製すると、1.63g(94%)の表題化合物が黄色の粘着性油状物として得られた。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s,9H)、1.67〜1.75(m,2H)、1.87〜1.92(m,2H)、2.84(m,1H)、3.20〜3.26(m,2H)、3.78(br d,2H)、7.88(dd,1H)、7.97(d,1H)、8.26(d,1H)、9.00(s,1H)。
[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン:4−(4−クロロ−キナゾリン−6−イルエチニル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(80mg、0.21mmol)および3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン(43mg、0.21mmol)を、t−ブタノール(1mL)およびジクロロエタン(1mL)中で混ぜ合わせ、密閉バイアルに入れて90℃で20分間加熱した。反応液を冷却し、HCl(ガス)を5分間バブルした。次いでEtOACを加えると、黄色の沈殿が生じた。沈殿を収集し、乾燥させて、所望の生成物[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミンを黄色の固体(96mg、95%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ2.01((m,2H)、2.22(m,2H)、2.35(s,3H)、3.20(m,2H)、3.45(m,2H)、7.28(d,1H,J=8.7Hz)、7.75(dd,3H,J1=8.7,J2=8.7Hz)、8.06(dd,J=8.7)、8.10(dd,J1=J2=8.7Hz)、8.17(m,1H)、8.60(d,1H,J=5.4Hz)、8.80(s,1H)、8.89(s,1H)。MS:M+1、436.6。
方法B:2−クロロ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド(2)の合成:
2−クロロ−N−[3−(4−クロロ−キナゾリン−6−イル)−プロパ−2−イニル]−アセトアミド:2−クロロ−N−プロパ−2−イニル−アセトアミド(385mg、2.93mmol)および4−クロロ−6−ヨードキナゾリン(850mg、1当量)を無水THFおよびジイソプロピルアミン(296mg、0.41mL、1当量)に溶解させた。この混合物に、0.04当量のヨウ化銅(22mg)およびPd(PPh3)2Cl2(82mg)を加えた。反応液を窒素雰囲気中にて室温で終夜(約20時間)攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2に溶解させた。この溶液を分液ロートに移し、飽和NH4Cl、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。生成物を、1:1のヘキサン/EtOAcを溶離液とし、Rf=0.25の画分sを収集するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。2−クロロ−N−[3−(4−クロロ−キナゾリン−6−イル)−プロパ−2−イニル]−アセトアミドが、オフホワイトの固体(454mg、53%)として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.12(2H,s)、4.40(2H,d,J=5.2Hz)、7.91〜7.93(1H,dd,J=2,6.8Hz)、8.00(1H,d,J=8.4Hz)、8.34(1H,d,J=1.6Hz)、9.03(1H,s)。lrms(M+):294.0、296.0、298.1。
2−クロロ−N−[3−(4−クロロ−キナゾリン−6−イル)−プロパ−2−イニル]−アセトアミド:2−クロロ−N−プロパ−2−イニル−アセトアミド(385mg、2.93mmol)および4−クロロ−6−ヨードキナゾリン(850mg、1当量)を無水THFおよびジイソプロピルアミン(296mg、0.41mL、1当量)に溶解させた。この混合物に、0.04当量のヨウ化銅(22mg)およびPd(PPh3)2Cl2(82mg)を加えた。反応液を窒素雰囲気中にて室温で終夜(約20時間)攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2に溶解させた。この溶液を分液ロートに移し、飽和NH4Cl、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。生成物を、1:1のヘキサン/EtOAcを溶離液とし、Rf=0.25の画分sを収集するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。2−クロロ−N−[3−(4−クロロ−キナゾリン−6−イル)−プロパ−2−イニル]−アセトアミドが、オフホワイトの固体(454mg、53%)として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.12(2H,s)、4.40(2H,d,J=5.2Hz)、7.91〜7.93(1H,dd,J=2,6.8Hz)、8.00(1H,d,J=8.4Hz)、8.34(1H,d,J=1.6Hz)、9.03(1H,s)。lrms(M+):294.0、296.0、298.1。
2−クロロ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド:2−クロロ−N−[3−(4−クロロ−キナゾリン−6−イル)−プロパ−2−イニル]−アセトアミド(0.90g、3.05mmol)および3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン(0.61g、3.05mmol)のtBuOH/DCE(5.0/5.0mL)中混合物を、窒素中で40分間還流させ、濃縮した。残渣をMeOH(2.0mL)に溶解させ、EtOAcに激しく攪拌しながら加えて、HCl塩生成物を黄褐色の固体として沈殿させ、それを真空濾過によって収集し、EtOAcですすぎ、さらに乾燥させて、1.24g(82%)の2−クロロ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミドを得た。1H NMR(CD3OD)δ2.27(s,3H)、4.09(s,2H)、4.29(s,2H)、7.07(d,1H)、7.51(m,2H)、7.60(d,1H)、7.70(s,1H)、7.78(d,1H)、8.05(d,1H)、8.32(m,2H)、8.67(s,1H)、8.75(s,1H);MS m/z(MH+)458.0。
方法C:2−ジメチルアミノ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド(3)の合成:
2−ジメチルアミノ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド:2−クロロ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド(99mg、0.20mmol)のMeOH(5mL)溶液に、ジメチルアミンのTHF溶液(2mL、4.0mmol)を加えた。得られる溶液を窒素中で1時間還流させた。濃縮した後、残渣をさらに乾燥させ、MeOH(1.0mL)に溶解させ、HClガスで3分間処理した。得られる溶液をEtOAcに激しく攪拌しながら加えて、HCl塩生成物を黄色の固体として沈殿させ、それを真空−濾過によって収集し、EtOAcですすぎ、さらに乾燥させて、110mg(99%)の表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)δ2.30(s,3H)、2.96(s,6H)、4.03(s,2H)、4.37(s,2H)、7.27(d,1H)、7.72(dt,1H)、7.81(m,1H)、7.84(d,1H)、8.03(dd,1H)、8.06(d,1H)、8.13(dd,1H)、8.59(d,1H)、8.68(s,1H)、8.81(s,1H)、8.84(s,1H);MS m/z(MH+)467.3。
2−ジメチルアミノ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド:2−クロロ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド(99mg、0.20mmol)のMeOH(5mL)溶液に、ジメチルアミンのTHF溶液(2mL、4.0mmol)を加えた。得られる溶液を窒素中で1時間還流させた。濃縮した後、残渣をさらに乾燥させ、MeOH(1.0mL)に溶解させ、HClガスで3分間処理した。得られる溶液をEtOAcに激しく攪拌しながら加えて、HCl塩生成物を黄色の固体として沈殿させ、それを真空−濾過によって収集し、EtOAcですすぎ、さらに乾燥させて、110mg(99%)の表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)δ2.30(s,3H)、2.96(s,6H)、4.03(s,2H)、4.37(s,2H)、7.27(d,1H)、7.72(dt,1H)、7.81(m,1H)、7.84(d,1H)、8.03(dd,1H)、8.06(d,1H)、8.13(dd,1H)、8.59(d,1H)、8.68(s,1H)、8.81(s,1H)、8.84(s,1H);MS m/z(MH+)467.3。
方法D:1−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−3−メチル−尿素(4)の合成:
方法Bによって調製した1−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−3−メチル−尿素:(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−カルバミン酸フェニルエステル(0.1g、0.18mmol)、メチルアミン(2.0Mメタノール溶液、1mL、2mmol)、およびDMSO(0.5mL)の混合物を、80℃で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を除去し(GeneVac HT−8)、残渣をMeOH(約1mL)に溶解し直した。HClガスを溶液およびEtOAcにバブルして、所望の生成物の沈殿を得た。濾過によって表題化合物(80mg、収率90%)を黄色の固体として得た。1HNMR(400MHz、CD3OD)δ2.72(3H,s)、2.76(3H,s)、4.19(2H,s)、7.49(1H,d,J=9Hz)、7.84(1H,d,J=2Hz)、7.86(1H,d,J=2Hz)、7.92(1H,d,J=9Hz)、8.12(2H,m,J=2Hz)、8.16(1H,d,J=2.4Hz)、8.60(1H,d,J=3.2Hz)、8.74(1H,d,J=1.2Hz)、8.87(1H,s)。LRMS(M+):473.0、475.0、476.0。
方法Bによって調製した1−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−3−メチル−尿素:(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−カルバミン酸フェニルエステル(0.1g、0.18mmol)、メチルアミン(2.0Mメタノール溶液、1mL、2mmol)、およびDMSO(0.5mL)の混合物を、80℃で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を除去し(GeneVac HT−8)、残渣をMeOH(約1mL)に溶解し直した。HClガスを溶液およびEtOAcにバブルして、所望の生成物の沈殿を得た。濾過によって表題化合物(80mg、収率90%)を黄色の固体として得た。1HNMR(400MHz、CD3OD)δ2.72(3H,s)、2.76(3H,s)、4.19(2H,s)、7.49(1H,d,J=9Hz)、7.84(1H,d,J=2Hz)、7.86(1H,d,J=2Hz)、7.92(1H,d,J=9Hz)、8.12(2H,m,J=2Hz)、8.16(1H,d,J=2.4Hz)、8.60(1H,d,J=3.2Hz)、8.74(1H,d,J=1.2Hz)、8.87(1H,s)。LRMS(M+):473.0、475.0、476.0。
方法E:3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−エン−1−オール(5)の合成:
3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−エン−1−オール。0.56g(1.47mmol)の3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イン−1−オール(方法Bによって調製したもの)を6mLの無水テトラヒドロフランに溶かした溶液に、1mLのTHF中の水素化ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(Red−Al、2.35mmol)の65重量%トルエン溶液0.73mLを0℃で加えた。反応液を室温で3時間攪拌した。0℃に冷却し直した後、追加の1mLのTHF中のRed−Al溶液0.73mLを加えた。室温で1時間攪拌した後、10%炭酸カリウム水溶液を滴下して混合物を失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、蒸発にかけて、650mgを得た。96:4:0.1のクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウムを溶離液として90gのシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、表題化合物268mgが得られた。1H NMR(d6DMSO):δ9.79(s,1)、8.57(m,2)、8.35(m,2)、8.01(m,1)、7.80(m,3)、7.41(m,1)、7.29(m,1)、7.07(d,J=8.7Hz,1)、6.77(d,J=16.2Hz,1)、6.67(m,1)、5.04(t,J=5.6Hz,1)、4.23(m,2)、2.23(s,3)。
3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−エン−1−オール。0.56g(1.47mmol)の3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イン−1−オール(方法Bによって調製したもの)を6mLの無水テトラヒドロフランに溶かした溶液に、1mLのTHF中の水素化ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(Red−Al、2.35mmol)の65重量%トルエン溶液0.73mLを0℃で加えた。反応液を室温で3時間攪拌した。0℃に冷却し直した後、追加の1mLのTHF中のRed−Al溶液0.73mLを加えた。室温で1時間攪拌した後、10%炭酸カリウム水溶液を滴下して混合物を失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、蒸発にかけて、650mgを得た。96:4:0.1のクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウムを溶離液として90gのシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、表題化合物268mgが得られた。1H NMR(d6DMSO):δ9.79(s,1)、8.57(m,2)、8.35(m,2)、8.01(m,1)、7.80(m,3)、7.41(m,1)、7.29(m,1)、7.07(d,J=8.7Hz,1)、6.77(d,J=16.2Hz,1)、6.67(m,1)、5.04(t,J=5.6Hz,1)、4.23(m,2)、2.23(s,3)。
方法F:[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−[6−(3−モルホリン−4−イル−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(6)の合成:
[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−[6−(3−モルホリン−4−イル−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン。0.035g(0.091mmol)の3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−エン−1−オールを0.5mLの塩化メチレンおよび1mLの二塩化エチレンに懸濁させた懸濁液に、1mLの塩化チオニルを加えた。反応液を100℃で1時間加熱し、溶媒を蒸発させて、[6−(3−クロロ−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミン[MS:M+403.1]を得、これをTHFに溶解させ、次の反応でそのまま使用した。[6−(3−クロロ−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミンの溶液に、0.10mLのモルホリンおよび0.044mLのトリエチルアミンを加えた。混合物を85℃で16時間加熱し、室温に冷却し、10%炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥させ、蒸発にかけて、57mgの材料を得た。生成物を、96:4:0.1のクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウムを溶離液としながらシリカゲル分取プレートで精製して、26mgの表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3):δ8.71(s,1)、8.33(m,2)、7.94(s,1)、7.80(m,2)、7.69(s,1)、7.58(m,1)、7.20(m,1)、6.94(d,J=8.7Hz,1)、6.68(d,J=15.8Hz,1)、6.46(m,1)、3.79(m,4)、3.26(m,2)、2.63(m,4)、2.25(s,3)。
[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−[6−(3−モルホリン−4−イル−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン。0.035g(0.091mmol)の3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−エン−1−オールを0.5mLの塩化メチレンおよび1mLの二塩化エチレンに懸濁させた懸濁液に、1mLの塩化チオニルを加えた。反応液を100℃で1時間加熱し、溶媒を蒸発させて、[6−(3−クロロ−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミン[MS:M+403.1]を得、これをTHFに溶解させ、次の反応でそのまま使用した。[6−(3−クロロ−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミンの溶液に、0.10mLのモルホリンおよび0.044mLのトリエチルアミンを加えた。混合物を85℃で16時間加熱し、室温に冷却し、10%炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥させ、蒸発にかけて、57mgの材料を得た。生成物を、96:4:0.1のクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウムを溶離液としながらシリカゲル分取プレートで精製して、26mgの表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3):δ8.71(s,1)、8.33(m,2)、7.94(s,1)、7.80(m,2)、7.69(s,1)、7.58(m,1)、7.20(m,1)、6.94(d,J=8.7Hz,1)、6.68(d,J=15.8Hz,1)、6.46(m,1)、3.79(m,4)、3.26(m,2)、2.63(m,4)、2.25(s,3)。
方法G:E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド(7)の合成:
E−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−カルバミン酸t−ブチルエステル:水素化ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(Red−Al、24.2 mmol)の65重量%トルエン溶液を90mLのテトラヒドロフランに溶かした溶液7.53mLに、固体としての5.0gの(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−カルバミン酸t−ブチルエステルを0℃で加えた。反応液を0℃で2時間攪拌し、10%炭酸カリウム水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ、蒸発にかけた。粗製材料を、80%の酢酸エチル/ヘキサンを溶離液としながら115gのシリカゲルで精製して、4.42gのE−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−カルバミン酸t−ブチルエステルを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.66(s,1)、8.24(m,1)、8.03(m,2)、7.77〜7.65(m,3)、7.13(m,2)、6.97(d,J=8.7Hz,1)、6.54(d,1)、6.35(m,1)、4.9(m,1)、3.90(m,2)、2.52(s,3)、1.46(s,9)。
E−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−カルバミン酸t−ブチルエステル:水素化ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(Red−Al、24.2 mmol)の65重量%トルエン溶液を90mLのテトラヒドロフランに溶かした溶液7.53mLに、固体としての5.0gの(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−カルバミン酸t−ブチルエステルを0℃で加えた。反応液を0℃で2時間攪拌し、10%炭酸カリウム水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ、蒸発にかけた。粗製材料を、80%の酢酸エチル/ヘキサンを溶離液としながら115gのシリカゲルで精製して、4.42gのE−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−カルバミン酸t−ブチルエステルを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.66(s,1)、8.24(m,1)、8.03(m,2)、7.77〜7.65(m,3)、7.13(m,2)、6.97(d,J=8.7Hz,1)、6.54(d,1)、6.35(m,1)、4.9(m,1)、3.90(m,2)、2.52(s,3)、1.46(s,9)。
E−[6−(3−アミノ−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミン。4.42gのE−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−カルバミン酸t−ブチルエステルを21mLのテトラヒドロフランに溶かした溶液に、21mLの2N塩酸を加えた。混合物を60℃で3時間加熱し、室温に冷却し、10%炭酸カリウム水溶液で塩基性にした。その水性混合物に塩化メチレンを加えると、固体が沈殿した。固体を濾別し、乾燥させて、2.98gのE−[6−(3−アミノ−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミンを得た。1H NMR(d6DMSO):δ8.62(s,1)、8.53(m,1)、8.26(m,2)、7.99(m,1)、7.89(m,1)、7.77(m,1)、7.30(m,3)、6.67(m,2)、3.44(m,2)、2.47(s,3)。
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド。14.4mL(0.25mmol)の酢酸および40.3mg(0.33mmol)のジシクロヘキシルカルボジイミドを2mLの塩化メチレンに混ぜた混合物を10分間攪拌し、100.3mgのE−[6−(3−アミノ−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミンで処理した。反応液を室温で終夜攪拌した。生成した沈殿を濾別し、6〜10%のメタノール/クロロホルムを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、106mgの表題化合物を得た。融点254〜256℃;1H NMR(d6DMSO):δ9.88(s,1)、8.58(s,1)、8.48(m,1)、8.20(m,3)、7.95(m,1)、7.83(m,1)、7.71(d,J= 8.7Hz,1)、7.24(m,2)、7.19(d,J=8.7Hz,1)、6.61(d,J=16.2Hz,1)、6.48(m,1)、3.90(m,2)。
方法H:E−−2S−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アミド(8):
0.125g(0.31mmol)のE−[6−(3−アミノ−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミン(方法Gに従って調製したもの)を1mLのジクロロメタンに溶かした0℃の攪拌溶液に、60.3mL(0.34mmol)のHunig塩基を加えた後、48.2uL(0.34mmol)のクロロギ酸4−クロロフェニルを1mLのジクロロメタンに溶かした溶液を滴下した。反応液を30分間攪拌し、減圧下で蒸発にかけた。残渣を2mLのジメチルスルホキシドに溶解させ、123mL(0.94mmol)の(S)−(±)−2−(メトキシメチル)−ピロリジンを未希釈で加えた。反応液を室温で3時間攪拌した。反応液を10%炭酸カリウム中に入れて失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で数回、ブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、煮詰めて粗製材料を得た。この材料を、96:4:0.1のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウムを溶離液として使用しながら90gのシリカゲルで精製して、75mg(0.14mmol)の表題化合物を得た。1HNMR(d6DMSO):δ9.83(s,1)、8.56(s,2)、8.21(d,1)、7.95(d,1)、7.80(d,1)、7.50(d,1)、7.25(m,2)、7.01(d,1)、6.63(d,1)、6.53(m,1)、3.95(m,2)、3.40(dd,1)、3.28(s,3)、2.49(s,3)、2.24(s,3)、1.85(m,4)。
0.125g(0.31mmol)のE−[6−(3−アミノ−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミン(方法Gに従って調製したもの)を1mLのジクロロメタンに溶かした0℃の攪拌溶液に、60.3mL(0.34mmol)のHunig塩基を加えた後、48.2uL(0.34mmol)のクロロギ酸4−クロロフェニルを1mLのジクロロメタンに溶かした溶液を滴下した。反応液を30分間攪拌し、減圧下で蒸発にかけた。残渣を2mLのジメチルスルホキシドに溶解させ、123mL(0.94mmol)の(S)−(±)−2−(メトキシメチル)−ピロリジンを未希釈で加えた。反応液を室温で3時間攪拌した。反応液を10%炭酸カリウム中に入れて失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で数回、ブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、煮詰めて粗製材料を得た。この材料を、96:4:0.1のクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウムを溶離液として使用しながら90gのシリカゲルで精製して、75mg(0.14mmol)の表題化合物を得た。1HNMR(d6DMSO):δ9.83(s,1)、8.56(s,2)、8.21(d,1)、7.95(d,1)、7.80(d,1)、7.50(d,1)、7.25(m,2)、7.01(d,1)、6.63(d,1)、6.53(m,1)、3.95(m,2)、3.40(dd,1)、3.28(s,3)、2.49(s,3)、2.24(s,3)、1.85(m,4)。
方法I:E−2−ヒドロキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−イソブチルアミド(9):
0.170g(0.42mmol)のE−[6−(3−アミノ−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミン(方法Gに従って調製したもの)を1mLのジクロロメタンに溶かした0℃の溶液に、65μL(0.47mmol)のトリエチルアミンを加えた後、65μL(0.45mmol)の塩化2−アセトキシイソブチリルを1mLのジクロロメタンに溶かした溶液を加えた。反応液を0℃で1時間攪拌した。10%炭酸カリウムを滴下して混合物を失活させた。水層をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。粗製材料を、96:4:0.1のクロロホルム/メタノール/水酸化アンモニウムを溶離液としながら90gのシリカゲルで精製して、2−アセトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−イソブチルアミドを得た。この材料を2mLのメタノールに溶かした溶液を、41mg(3.02mmol)の炭酸カリウムを0.5mLの水に溶かした溶液の滴下によって処理した。溶液を室温で1時間攪拌した。反応液を蒸発にかけ、残渣を水とクロロホルムとに分配した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、100mgの表題化合物(47%)を得た。1HNMR(d6DMSO):δ9.78(s,1)、8.50(s,1)、8.48(s,1)、8.15(d,1)、7.95(m,2)、7.65(m,3)、7.21(m,2)、6.96(d,1)、6.56(dt,1)、3.92(t,2)、2.46(s,3)、2.1。
0.170g(0.42mmol)のE−[6−(3−アミノ−プロペニル)−キナゾリン−4−イル]−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミン(方法Gに従って調製したもの)を1mLのジクロロメタンに溶かした0℃の溶液に、65μL(0.47mmol)のトリエチルアミンを加えた後、65μL(0.45mmol)の塩化2−アセトキシイソブチリルを1mLのジクロロメタンに溶かした溶液を加えた。反応液を0℃で1時間攪拌した。10%炭酸カリウムを滴下して混合物を失活させた。水層をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。粗製材料を、96:4:0.1のクロロホルム/メタノール/水酸化アンモニウムを溶離液としながら90gのシリカゲルで精製して、2−アセトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−イソブチルアミドを得た。この材料を2mLのメタノールに溶かした溶液を、41mg(3.02mmol)の炭酸カリウムを0.5mLの水に溶かした溶液の滴下によって処理した。溶液を室温で1時間攪拌した。反応液を蒸発にかけ、残渣を水とクロロホルムとに分配した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、100mgの表題化合物(47%)を得た。1HNMR(d6DMSO):δ9.78(s,1)、8.50(s,1)、8.48(s,1)、8.15(d,1)、7.95(m,2)、7.65(m,3)、7.21(m,2)、6.96(d,1)、6.56(dt,1)、3.92(t,2)、2.46(s,3)、2.1。
以下の実施例は、上述の方法を使用して調製した。
方法AからIおよび(当業界で知られている方法に従って調製される)適切な出発材料を利用して、本発明の一部である以下の化合物を調製することができる。
Z−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド
E−2−(2−フルオロ−エトキシ)−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド
Z−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−2−フルオロ−アセトアミド
2−ヒドロキシ−N−(1−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−シクロプロピル)−アセトアミド
E−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−イソブチルアミド
1−エチル−3−(1−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−シクロプロピル)−尿素
1−エチル−3−[1−(2−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−エチル)−シクロプロピル]−尿素
3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド
N−(3−{7−(2−メトキシ−エトキシ)−4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド
E−1−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アミド
N−(3−{4−[3−メチル−4−(2−メチル−ピリミジン−5−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド
(±)−E−1−(2−フルオロ−エチル)−3−(1−メチル−3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−尿素
E−N−[1−(2−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−ビニル)−シクロプロピル]−メタンスルホンアミド
(±)−E−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アミド
E−モルホリン−4−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アミド
N−[1−(2−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−エチル)−シクロプロピル]−メタンスルホンアミド
(±)−E−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アミド
(±)−エタンスルホン酸(1−メチル−3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド
(±)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド
ならびに前述の化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
Z−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド
E−2−(2−フルオロ−エトキシ)−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド
Z−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−2−フルオロ−アセトアミド
2−ヒドロキシ−N−(1−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−シクロプロピル)−アセトアミド
E−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−イソブチルアミド
1−エチル−3−(1−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−シクロプロピル)−尿素
1−エチル−3−[1−(2−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−エチル)−シクロプロピル]−尿素
3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド
N−(3−{7−(2−メトキシ−エトキシ)−4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド
E−1−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アミド
N−(3−{4−[3−メチル−4−(2−メチル−ピリミジン−5−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド
(±)−E−1−(2−フルオロ−エチル)−3−(1−メチル−3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−尿素
E−N−[1−(2−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−ビニル)−シクロプロピル]−メタンスルホンアミド
(±)−E−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アミド
E−モルホリン−4−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アミド
N−[1−(2−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−エチル)−シクロプロピル]−メタンスルホンアミド
(±)−E−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アミド
(±)−エタンスルホン酸(1−メチル−3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド
(±)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド
ならびに前述の化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
本発明は、本明細書に記載の具体的な実施形態によって範囲が限定されるものでない。実際に、本明細書に記載のものに加え、様々な本発明の変更形態が、先の記述および添付の図面から当業者に明白となろう。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。本明細書で引用したすべての特許、出願、公開、試験法、文献、および他の材料は、その全体が参照により本明細書に援用される。
Claims (13)
- 癌を有する哺乳動物の治療方法であって、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に、(i)治療有効量の次式1の化合物
[式中、
mは、0〜3の整数であり、
pは、0〜4の整数であり、
各R1およびR2は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3は、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tは、0〜5の整数であり、前記複素環基は、ベンゼン環またはC5〜C8シクロアルキル基に縮合していてもよく、前述のR3基の−(CR1R2)t−部分は、tが2〜5の整数である場合、炭素−炭素の二重または三重結合を含んでいてもよく、上で言及したオプションの任意の縮合環を含む前述のR3基は、1〜5個のR8基で置換されていてもよく、
R4は、−(CR16R17)m−C≡C−(CR16R17)tR9、−(CR16R17)m−C=C−(CR16R17)t−R9、−(CR16R17)m−C≡C−(CR16R17)kR13、−(CR16R17)m−C=C−(CR16R17)kR13、または−(CR16R17)tR9であり、R9への結合点は、R9基の炭素原子を介するものであり、各kは1〜3の整数であり、各tは0〜5の整数であり、各mは0〜3の整数であり、
各R5は、ハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−NR6C(O)R1、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C(O)NR7R1、および−NR6C(O)OR7からそれぞれ独立に選択され、
各R6、R6a、およびR7は、H、C1〜C6アルキル、−(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)からそれぞれ独立に選択され、tは0〜5の整数であり、複素環基の1または2個の環炭素原子は、オキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前述のR6およびR7基のアルキル、アリール、および複素環の部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシ、およびC1〜C6アルコキシからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはR6およびR7またはR6aおよびR7は、(同じ窒素原子、またはたとえば−C(O)もしくは−SO2−による相互接続を介して互いに近接する2個の別の窒素原子を含めて)窒素原子に結合しているとき、一緒になって、4〜10員複素環を形成することができ、その複素環は、前記R6、R6a、およびR7が結合している窒素に加え、N、N(R1)、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ部分を含んでもよく、但し、2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子は、互いに直接に結合しておらず、
各R8は、オキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−NR6C(O)R7、−NR6SO2NR7R1、−NR6C(O)NR1R7、−NR6C(O)OR7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、−SO2NR6R7、−S(O)j(C1〜C6アルキル)[jは0〜2の整数である]、−(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)、−(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、−(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4〜10員複素環)、−(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6〜C10アリール)、−(CR1R2)tO(CR1R2)q(4〜10員複素環)、−(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、および−(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4〜10員複素環)からそれぞれ独立に選択され、jは、0、1、または2であり、qおよびtは、それぞれ独立に0〜5の整数であり、前述のR8基の複素環部分の1または2個の環炭素原子は、オキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前述のR8基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、tは、0〜5の整数であり、
R9は、非芳香族の単環式の環、縮合しもしくは架橋された二環式の環、またはスピロ環式の環であり、前記環は、0〜3個の炭素原子が、N、O、S(O)j[jは0〜2の整数である]、および−NR1−からそれぞれ独立に選択されるヘテロ部分で置換されていてもよい3〜12個の炭素原子を含み、但し、2個のO原子、2個のS(O)j部分、O原子とS(O)j部分、N原子とS原子、またはN原子とO原子は、前記環内で互いに直接に結合しておらず、前記環の炭素原子は、1または2個のR8基で置換されていてもよく、
各R11は、R11がオキソ(=O)でないことを除いては、R8の定義で示した置換基からそれぞれ独立に選択され、
R12は、R6、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)NR6R7、−OCO2R6、−S(O)jR6、−S(O)jNR6R7、−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6SO2R7、−NR6C(O)NR6aR7、−NR6SO2NR6aR7、−NR6CO2R7、CN、−C(O)R6、またはハロであり、jは、0〜2の整数であり、
R13は、−NR1R14または−OR14であり、
R14は、H、R15、−C(O)R15、−SO2R15、−C(O)NR15R7、−SO2NR15R7、または−CO2R15であり、
R15は、R18、−(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tは、0〜5の整数であり、複素環基の1または2個の環炭素原子は、オキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前述のR15基のアリールおよび複素環部分は、1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく、
各R16およびR17は、H、C1〜C6アルキル、および−CH2OHからそれぞれ独立に選択され、あるいはR16およびR17は、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になり、
R18は、NおよびO原子ならびにS(O)j[jは0〜2の整数である]に結合していない各炭素がR12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
ハロゲノ、SO、およびSO2基、ならびにN、O、およびS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む上述の置換基のいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、および−NR1R2から選択される基で置換されていてもよい。]と
(ii)ある量の追加の治療薬とを、いずれかの順序で逐次、同時、またはその両方で投与することを含む方法。 - 追加の治療薬が、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来の抗腫瘍薬、カンプトセシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および生物学的応答調節物質からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 追加の治療薬が、5−フルオロウラシル、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブセレリン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、CP−547632、CP−751871、チシリムマブ(ticilimumab)(CP−675206)、酢酸シプロテロン、DES(ジエチルスチルベストロール)、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エキセメスタン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロコルチゾン、イリノテカン(経口またはIV)、イキサベピロン(BMS−247550)、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイプロリド、ミトキサントロン、ニルタミン(nilutamine)、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペルツズマブ、プレドニゾン、PROMUNE(商標)(CP−7909、PF−3512676)、SU−11248、タモキシフェン、およびビノレルビン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 式1の化合物が、
(±)−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
(±)−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
2−フルオロ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
E−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド、
[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
2−メトキシ−N−(1−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−シクロプロピル)−アセトアミド、
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−2−メトキシ−アセトアミド、
N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド、
E−2−エトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド、
1−エチル−3−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−尿素、
ピペラジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド、
(±)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド、
2−ジメチルアミノ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
E−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−メタンスルホンアミド、
イソキサゾール−5−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド、
1−(1,1−ジメチル−3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−3−エチル−尿素、
ならびに前述の化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、および溶媒和物からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 式1の化合物がE−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミドである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 式1の化合物を、経口的、頬側、舌下、経膣的、十二指腸内、非経口的、局所的、または直腸に投与する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 癌が、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の1種または複数の組合せからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 癌が、卵巣癌および乳癌からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- (i)治療有効量の次式1の化合物
mは、0〜3の整数であり、
pは、0〜4の整数であり、
各R1およびR2は、HおよびC1〜C6アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3は、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tは、0〜5の整数であり、前記複素環基は、ベンゼン環またはC5〜C8シクロアルキル基に縮合していてもよく、前述のR3基の−(CR1R2)t−部分は、tが2〜5の整数である場合、炭素−炭素の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、上で言及したオプションの任意の縮合環を含む前述のR3基は、1〜5個のR8基で置換されていてもよく、
R4は、−(CR16R17)m−C≡C−(CR16R17)tR9、−(CR16R17)m−C=C−(CR16R17)t−R9、−(CR16R17)m−C≡C−(CR16R17)kR13、−(CR16R17)m−C=C−(CR16R17)kR13、または−(CR16R17)tR9であり、R9への結合点は、R9基の炭素原子を介するものであり、各は1〜3の整数であり、各tは0〜5の整数であり、各mは0〜3の整数であり、
各R5は、ハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1〜C6アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−NR6C(O)R1、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C(O)NR7R1、および−NR6C(O)OR7からそれぞれ独立に選択され、
各R6、R6a、およびR7は、H、C1〜C6アルキル、−(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)からそれぞれ独立に選択され、tは、0〜5の整数であり、複素環基の1または2個の環炭素原子は、オキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前述のR6およびR7基のアルキル、アリール、および複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシ、およびC1〜C6アルコキシからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはR6およびR7またはR6aおよびR7は、(同じ窒素原子、またはたとえば−C(O)または−SO2−による相互接続によって互いに近接する2個の別の窒素原子を含めて)窒素原子に結合しているとき、一緒になって、4〜10員複素環を形成することができ、その複素環は、前記R6、R6a、およびR7が結合している窒素に加え、N、N(R1)、O、およびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ部分を含んでもよく、但し、2個のO原子、2個のS原子、またはO原子とS原子は、互いに直接に結合しておらず、
各R8は、オキソ(=O)、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C10アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−NR6C(O)R7、−NR6SO2NR7R1、−NR6C(O)NR1R7、−NR6C(O)OR7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、−SO2NR6R7、−S(O)j(C1〜C6アルキル)[jは0〜2の整数である]、−(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)、−(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、−(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4〜10員複素環)、−(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6〜C10アリール)、−(CR1R2)tO(CR1R2)q(4〜10員複素環)、−(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、および−(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4〜10員複素環)からそれぞれ独立に選択され、jは、0、1、または2であり、qおよびtは、それぞれ独立に0〜5の整数であり、前述のR8基の複素環部分の1または2個の環炭素原子は、オキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前述のR8基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、および−(CR1R2)t(4〜10員複素環)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、tは、0〜5の整数であり、
R9は、非芳香族n単環式の環、縮合しもしくは架橋された二環式の環、またはスピロ環式の環であり、前記環は、0〜3個の炭素原子が、N、O、S(O)j[jは0〜2の整数である]、および−NR1−からそれぞれ独立に選択されるヘテロ部分で置換されていてもよい3〜12個の炭素原子を含み、但し、2個のO原子、2個のS(O)j部分、O原子とS(O)j部分、N原子とS原子、またはN原子とO原子は、前記環内で互いに直接に結合しておらず、前記環の炭素原子は、1または2個のR8基で置換されていてもよく、
各R11は、R11がオキソ(=O)でないことを除いては、R8の定義で示した置換基からそれぞれ独立に選択され、
R12は、R6、−OR6、−OC(O)R6、−OC(O)NR6R7、−OCO2R6、−S(O)jR6、−S(O)jNR6R7、−NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6SO2R7、−NR6C(O)NR6aR7、−NR6SO2NR6aR7、−NR6CO2R7、CN、−C(O)R6、またはハロであり、jは、0〜2の整数であり、
R13は、−NR1R14または−OR14であり、
R14は、H、R15、−C(O)R15、−SO2R15、−C(O)NR15R7、−SO2NR15R7、または−CO2R15であり、
R15は、R18、−(CR1R2)t(C6〜C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員複素環)であり、tは、0〜5の整数であり、複素環基の1または2個の環炭素原子は、オキソ(=O)部分で置換されていてもよく、前述のR15基のアリールおよび複素環部分は、1〜3個のR8置換基で置換されていてもよく、
各R16およびR17は、H、C1〜C6アルキル、および−CH2OHからそれぞれ独立に選択され、あるいはR16およびR17は、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−として一緒になり、
R18は、NおよびO原子ならびにS(O)j[jは0〜2の整数である]に結合していない各炭素がR12で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
ハロゲノ、SOもしくはSO2基、またはN、OもしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む上述の置換基のいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、および−NR1R2から選択される基で置換されていてもよい。]と、
(ii)ある量の追加の治療薬とを含む組成物。 - 追加の治療薬が、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来の抗腫瘍薬、カンプトセシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および生物学的応答調節物質からなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。
- 追加の治療薬が、5−フルオロウラシル、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブセレリン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、CP−547632、CP−751871、チシリムマブ(CP−675206)、酢酸シプロテロン、DES(ジエチルスチルベストロール)、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エキセメスタン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロコルチゾン、イリノテカン(経口またはIV)、イキサベピロン(BMS−247550)、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイプロリド、ミトキサントロン、ニルタミン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペルツズマブ、プレドニゾン、PROMUNE(商標)(CP−7909、PF−3512676)、SU−11248、タモキシフェン、およびビノレルビン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。
- 式1の化合物が、
(±)−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
(±)−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
2−フルオロ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
E−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド、
[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、
2−メトキシ−N−(1−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−シクロプロピル)−アセトアミド、
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−2−メトキシ−アセトアミド、
N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
E−N−(3−{4−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド、
E−2−エトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミド、
1−エチル−3−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−尿素、
ピペラジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド、
(±)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド、
2−ジメチルアミノ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アセトアミド、
E−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−メタンスルホンアミド、
イソキサゾール−5−カルボン酸(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−アミド、
1−(1,1−ジメチル−3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−プロパ−2−イニル)−3−エチル−尿素、
ならびに前述の化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。 - 式1の化合物がE−2−メトキシ−N−(3−{4−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アリル)−アセトアミドである、請求項9に記載の組成物。
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