ES2293251T3 - Derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y 1,3,4,6-tetraazafenaleno. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula donde Z es C o N; R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con OR6, NR6R7, heterociclo y heteroarilo; R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente de H, F, Cl, y Br; R5 se selecciona de H, OH, SH, oxo, tiona, y alquilo de C1-3, y R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente de H, y alquilo C1-6 o, alternativamente NR6R7 conjuntamente puede formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos, el anillo opcionalmente incluye hasta tres heteroátomos adicionales y es opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6; o las sales o ésteres del mismo farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
1,3,4-triaza-fenaleno y
1,3,4,6-tetraazafenaleno.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y
1,3,4,6-tetraazafenaleno que inhiben el receptor de
factor de crecimiento epidérmico ("EGFR") tirosina cinasa.
Estos compuestos y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables
tienen actividad anti-proliferativa y son útiles,
inter alia, en el tratamiento o control de cáncer, en
particular tumores sólidos. Esta invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a
métodos de tratamiento o control de cáncer, más particularmente el
tratamiento o control de tumores de mama, pulmón, colon y próstata.
Finalmente, esta invención también se dirige a nuevos compuestos
intermediarios útiles en la preparación de los nuevos derivados de
fenaleno descritos en la presente.
Los receptores tirosina cinasas son proteínas de
transmembrana que participan en la transducción de señal celular.
Específicamente, transmiten señales de factor de crecimiento desde
la superficie celular a ciertos procesos intracelulares que
controlan la función crítica tal como crecimiento, diferenciación y
angiogénesis. A. A. Adjei, Drugs of the Future 2001,
26/11):1087-1092.
Muchos cánceres son asociados con la
señalización aberrante. En particular, señalización desregulada vía
tirosina cinasas juega un papel clave en el crecimiento y expansión
de cánceres. A. D. Laird and J. M. Cherrington, Expert Opin.
Invetig. Drugs, 2003, 12(1):51-64. Una
familia de receptores tirosina cinasas es el receptor de factor de
crecimiento epidérmico (EGFR)tirosina cinasa. Se ha
encontrado que estos receptores se sobreexpresan en un número de
cánceres epiteliales y se han implicado en agresividad de tumor.
El papel de los receptores tirosina cinasas
(RTKs), y en particular de EGFR, en el crecimiento y expansión de
cánceres está bien establecido. Véase, Laird and Cherrington,
supra: y Adjey, supra. Por consiguiente existe
búsqueda extensiva para desarrollar inhibidores de molécula pequeña
de RTKs, y en particular de EGFR.
Para revisiones de los compuestos que inhiben el
EGFR y su uso terapéutico véase Laird and Cherrington, supra;
Adjey, supra; Drugs of the Future 2002,
27(4):339-345; M. R. Myers et al.,
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997,
7(4)-421-424; A. J. Bridges
et al., J. Med. Chem., 1996, 39:267-276; G.
W. Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1995,
38:3482-3487.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y
1,3,4,6-tetraazafenaleno de la fórmula.
en
donde
- Z
- es C o N;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de H, alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido con OR^{6}, NR^{6}R^{7},
heterociclo y
heteroarilo;
R^{3} y R^{4} cada uno se
selecciona independientemente de H, F, Cl y
Br;
- R^{5}
- se selecciona de H, OH, SH, oxo, tiona y alquilo de C_{1-3}, y
R^{6} y R^{7} cada uno se
selecciona independientemente de H, y alquilo
C_{1-6}
o,
- \quad
- Alternativamente NR^{6}R^{7} conjuntamente puede formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos, el anillo opcionalmente incluye hasta tres heteroátomos adicionales y es opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C_{1-6};
las sales o ésteres de los mismos
farmacéuticamente
aceptables.
Las líneas de puntos en la fórmula anterior
significan que existe un doble enlace ya sea entre Z y el átomo de
carbono al cual R^{5} se une o entre el átomo de carbono y
R^{5}. El uso de líneas de puntos para representar formas
tautoméricas es bien conocido en la técnica.
Estos compuestos inhiben el receptor de factor
de crecimiento epidérmico ("EGFR")tirosina cinasa. Estos
compuestos y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables
tienen actividad antiproliferativa y son útiles, inter alia,
en el tratamiento o control de cáncer, en particular tumores
sólidos.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de
la invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los
mismos, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención adicionalmente se refiere
a un método de tratamiento o control de cáncer, más particularmente
el tratamiento o control de un tumor sólido, más particularmente al
tratamiento o control de tumores de mama, pulmón y colon y próstata
administrando a un paciente en necesidad de tal terapia una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una
sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
Finalmente, esta invención también se refiere a
nuevos intermediarios útiles en la preparación de un compuesto de
la fórmula I.
Como se usa en la presente, los siguientes
términos tendrán las siguientes definiciones.
"Alquilo" solo o en conjunto con otro
término, por ejemplo alquil-heterociclo, denota un
hidrocarburo alifático saturado ramificado o de cadena recta que
tiene 1 a 12, preferiblemente 1 a 10, átomos de carbono. Los grupos
alquilo preferidos con grupos "alquilo inferior" que tienen 1 a
6, preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Los grupos alquilo
inferior típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, t-butilo, 2-butilo,
pentilo, hexilo y similares. Como se usa en la presente, alquilo de
C_{1-3}, significa un grupo alquilo que tiene de
1 a 3 átomos de carbono.
"Arilo" solo o en conjunto con otro término
significa un radical hidrocarburo carbocíclico aromático,
monocíclico o bicícliclo, monovalente, preferiblemente un sistema
de anillo aromático de 6-10 miembros. Los grupos
arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo,
tolilo y xililo.
"Cantidad efectiva" significa una cantidad
que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de
enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que es
tratado.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo, preferiblemente fluir, cloro o bromo.
"Heteroátomo" significa un átomo
seleccionado de N, O y S.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillo heterocíclico aromático que contiene hasta dos anillos. Los
grupos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a,
tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, piridina,
pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo,
imidazol y tetrazolilo.
"Heterociclo" o "heterociclilo"
significa un radical cíclico no aromático, saturado o parcialmente
insaturado de 3 a 8 átomos en el anillo en el cual de uno a 4
átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno, azufre, o una combinación de los mismos, los átomos en el
anillo son C. Los ejemplos de heterociclos preferidos son
piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, indolina,
tetrahidropiranilo, tiomorfolino, sulfuro de pentametileno y
pentametilen sulfona.
"IC_{50}" se refiere a la concentración
de un compuesto particular de acuerdo con la invención requerida
para inhibir 50% de actividad medida específica. EC_{50} se puede
medir, inter alia, como se describe en el ejemplo 23,
infra.
"Oxo" significa =O.
"Éster farmacéuticamente aceptable" se
refiere a un compuesto de la fórmula I convencionalmente
esterificado que tienen un grupo carboxilo o alcohol, los ésteres
retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos
de la fórmula I y son escindidos in vivo (en el organismo) al
ácido carboxílico o alcohol activo correspondiente. Los ejemplos de
grupos éster los cuales se escinden (en este caso hidrolizan) in
vivo a ácidos carboxílicos correspondientes
(R^{40}C(=O)OH) son ésteres de alquilo inferior los cuales
se pueden sustituir con NR^{41}R^{42} donde R^{41} y R^{42}
son alquilo inferior, o donde NR^{41}R^{42} tomados
conjuntamente forman un heterociclo alifático monocíclico, tal como
pirrolidina, piperidina, morfolina,
N-metilpiperazina, etc.; y ésteres de carbonato de
la fórmula R^{40}C(=O)OCH^{43}OC(=O), donde R^{43} es
hidrógeno o metilo, R^{40} es un compuesto de acuerdo con la
invención. Se muestra en su forma de ácido carboxílico (después de
ser administrado a un paciente como un éster y es escindido al ácido
correspon-
diente).
diente).
Los ejemplos de ésteres de alquilo inferior son
los ésteres de acetilo, propionilo, y similares. Los ejemplos de
ésteres de alquilo inferior sustituidos con NR^{41}R^{42} son
los ésteres de dietilaminoacetilo,
2-(4-morfolin)acetilo,
2-(4-metilpiperazin-1-il)acetilo
y similares. Los ejemplos de ésteres de carbonato son ésteres
acetoxi-metoxi-formilo y
2-(dimetilamino)acetoxi-metoxi-formilo.
La información adicional concerniente a los
ejemplos y el uso de ésteres para el suministro de compuestos
farmacéuticos está disponible en Design of Prodrugs. Bundgaard H ed.
(Elsevier, 1985). Véase también, H. Ansei et. al.,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed. 1995)
en p. 108-109; Krogsgaard-Larsen,
et al., Textbook of Drug Design and Development (2a Ed. 1996)
en p. 152-191; H Gao et al., Synthesis 2000,
329-351; J. Alexander et al., J. Med. Chem.
1988, 31, 318-322.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales de adición de base o sales de adición de ácido
convencionales que retienen la efectividad biológica y propiedades
de los compuestos de la fórmula I y se forman de bases orgánicas o
inorgánicas o ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados.
Las sales de adición de ácido de muestra incluyen aquellas
derivadas de ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico,
ácidos fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos
orgánicos tales como ácido p-toluen sulfónico, ácido
salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico,
ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y
similares. Las sales de adición de base de muestra incluyen
aquellas derivadas de amino, potasio, sodio e hidróxidos de amino
cuaternario, tal como por ejemplo, hidróxido tetrametilamonio
química de un compuesto farmacéutico (es decir, fármaco) en una sal
es una técnica bien conocida por químicos farmacéuticos para obtener
estabilidad física y química mejorada, higroscopicidad, fluidez y
solubilidad de compuestos. Véase, por ejemplo, H. Ansel et.
al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a
Ed. 1995) en p. 196 y 1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable", tal como
portador, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable, significa
farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico al sujeto
al cual el compuesto particular se administra.
"Sustituido", como en alquilo sustituido
con, significa que la sustitución puede ocurrir en una o más
posiciones y, a menos que se indique de otra forma, que los
sustituyentes en cada sitio de sustitución se seleccionan
independientemente de las opciones especificadas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa una cantidad de al menos un compuesto de la fórmula I, o
una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, que inhibie
significativamente la proliferación y/o previene la proliferación
de una célula de tumor humana, incluyendo líneas celulares de tumor
humano.
"Tiona" significa un =S en un átomo de
carbono no terminal.
En una modalidad, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales o ésteres de los mismos
farmacéuticamente aceptables, en donde Z y R^{1} son como se
definieron
anteriormente.
En una modalidad preferida de los compuestos de
la fórmula I, Z es N. En otra modalidad preferida, Z es C.
En otra modalidad preferida de los compuestos de
la fórmula I, R^{1} y R^{2} son independientemente alquilo
C_{1-6}, preferiblemente metilo. En una modalidad
más preferida, tanto R^{1} como R^{2} son metilo.
En otra modalidad preferida de los compuestos de
la fórmula I, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente
de H, Br, Cl y F, más preferiblemente H. En una modalidad más
preferida, R^{3} y R^{4} son ambos H.
En otra modalidad preferida de los compuestos de
la fórmula I, R^{5} se selecciona de =O, =S, H y alquilo
C_{1-6}, más preferiblemente H y alquilo
C_{1-6}.
Los siguientes compuestos son modalidades
preferidas de acuerdo con la actual invención:
8,9-dimetoxi-3-fenil-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-ona
(Ejemplo 1D);
8,9-dimetoxi-3-fenil-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-tiona
(Ejemplo 2);
8,9-dimetoxi-3-fenil-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno
(Ejemplo 3);
8,9-dimetoxi-2-metil-3-fenil-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno
(Ejemplo 4);
2-etil-8,9-dimetoxi-3-fenil-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno
(Ejemplo 5);
3-(3-bromo-fenil)-8,9-dimetoxi-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno
(Ejemplo 6C);
3-(3-bromo-fenil)-8,9-dimetoxi-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-ona
(Ejemplo 7);
3-(3-bromo-fenil)-8,9-dimetoxi-2-metil-3H-1,3,4,6-tetraazafenaleno
(Ejemplo 8);
3-(3-bromo-fenil)-8,9-dimetoxi-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-tiona
(Ejemplo 9);
3-(3-bromo-fenil)-2-etil-8,9-dimetoxi-3H-1,3,4,6-tetraazafenaleno
(Ejemplo 19);
3-(3-cloro-fenil)-8,9-dimetoxi-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-ona
(Ejemplo 11C);
3-(3-cloro-fenil)-8,9-dimetoxi-2-metil-3H-1,3,4,6-tetraazafenaleno
(Ejemplo 12);
3-(4-cloro-fenil)-8,9-dimetoxi-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno
(Ejemplo 13C);
3-(4-cloro-fenil)-8,9-dimetoxi-1H,3H-1,3,4,6-tetra-azafenalen-2-tiona
(Ejemplo 14);
7,8-dimetoxi-5-metil-4-fenil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(Ejemplo 15G);
4-(4-cloro-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(Ejemplo 16G);
4-(3-bromo-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(Ejemplo 17G);
4-(3-bromo-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(Ejemplo 18G);
4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,
4-triaza-fenaleno (Ejemplo 19G);
7,8-dimetoxi-4-fenil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(Ejemplo 20B);
4-(4-cloro-fenil)-7,8-dimetoxi-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(Ejemplo 21B); y
4-(3-bromo-fenil)-7,8-dimetoxi-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(Ejemplo 22B).
Los compuestos descritos en la presente y
cubiertos por la fórmula I anterior pueden exhibir tautomerismo o
isomerismo estructural. Se propone que la invención comprenda
cualquier forma isomérica estructural o tautomérica de estos
compuestos, o mezclas de tales formas, y no se limita a alguna forma
isomérica estructural o tautomérica representada en la fórmula
anterior.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar por cualquier medio convencional. Los procesos
adecuados para sintetizar estos compuestos se proporcionan en los
ejemplos. Generalmente, los compuestos de la fórmula I se pueden
preparar de acuerdo con una de las rutas sintéticas descritas
posteriormente.
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Esquema de reacción
1
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Esquema de reacción
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Esquema de reacción
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Esquema de reacción
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Esquema de reacción
5
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Esquema de reacción
6
Separación de una mezcla de estereoisómeros en
los estereoisómeros ópticamente puros (cuando el compuesto de
fórmula I es quiral).
La separación opcional de estructuras isoméricas
de la fórmula I se puede realizar de acuerdo con métodos conocidos
tal como por ejemplo resolución o cromatografía líquida de alta
presión quiral (también conocida como CLAP quiral). Los métodos de
resolución son bien conocidos, y se resumen en "Enantiomers,
Racemates, and Resolutions" (Jacques, J. et al., John
Wiley and Sons, NY, 1981). Los métodos para CLAP quiral también son
bien conocidos, y se resumen en ``Separation of Enantiomers by
Liquid Chromatographic Methods (Pirkle, W. H. And Finn, J. en
"Asymmetric Synthesis", Vol. 1, Morrison, J. D., Ed., Academic
Press, Inc., NY 1983, p. 87-124).
Conversión de un compuesto de fórmula I que
porta un nitrógeno básico en una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable.
La conversión opcional de un compuesto de la
fórmula I que porta un nitrógeno básico en una sal de adición de
ácido farmacéuticamente aceptable se puede efectuar por medios
convencionales. Por ejemplo, el compuesto se puede tratar con un
ácido inorgánico tal como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o con
un ácido orgánico apropiado tal como ácido acético, ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluen sulfónico o similares.
Conversión de un compuesto de fórmula I que
porta un grupo ácido carboxílico en una sal de metal álcali
farmacéuticamente aceptable.
La conversión opcional de un compuesto de
fórmula I que porta un grupo ácido carboxílico en una sal de metal
álcali farmacéuticamente aceptable se puede efectuar por medios
convencionales. Por ejemplo, el compuesto se puede tratar con una
base inorgánica tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio o similares.
Conversión de un compuesto de fórmula I que
porta un grupo ácido carboxílico o alcohol en un éster
farmacéuticamente aceptable.
La conversión opcional de un compuesto de
fórmula I que porta un grupo ácido carboxílico o alcohol en un éter
farmacéuticamente aceptable se puede efectuar por medios
convencionales. Las condiciones para la formación del éster
dependerán de la estabilidad de los otros grupos funcionales en la
molécula a las condiciones de reacción. Si las otras porciones en
la molécula son estables a condiciones ácidas, el éster se puede
preparar convenientemente por calentamiento en una solución de un
ácido mineral (por ejemplo, ácido sulfúrico) en un alcohol.
Alternativamente, el éster se puede preparar por la condensación de
un alcohol con un anhídrido ácido o un haluro ácido bajo
condiciones conocidas en la técnica. Otros métodos de preparación
del éster, los cuales pueden ser convenientes si la molécula no es
estable a condiciones ácidas incluyen tratar el compuesto con un
alcohol y ácido en la presencia de un agente de acoplamiento y en la
presencia opcional de agentes adicionales que pueden acelerar la
reacción. Muchos de tales agentes de acoplamiento son conocidos por
un experto en la técnica de química orgánica. Dos ejemplos son
diciclohexilcarbodiimida y trifenilfosfina/azodicarboxilato de
dietilo. En el caso donde se usa
diciclohexil-carbociimida como el agente de
acoplamiento, la reacción se realiza convenientemente tratando el
ácido con alcohol, diciclohexilcarbodiimida, y la presencia opcional
de una cantidad catalítica (0-10% mol) de
N,N-dimetilaminopiridina, en un solvente inerte tal
como un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano) a una
temperatura entre aproximadamente 0 grados y aproximadamente
temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura
ambiente. En el caso donde se usa trifenilfosfina/azodicarboxilato
de dietilo como el agente de acoplamiento, la reacción se realiza
convenientemente tratando el ácido con el alcohol, trifenilfosfina
y azodicarboxilato de dietilo, en un solvente inerte tal como un
éter (por ejemplo, tetra-hidrofurano) o un
hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno) a una temperatura
entre aproximadamente 0 grados y aproximadamente temperatura
ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0 grados.
En una modalidad alternativa, la presente
invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al
menos un compuesto de la fórmula I, o una sal o éster del mismo
farmacéuticamente aceptable y un excipiente y/o portador
farmacéuticamente aceptable.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
administrar oralmente, por ejemplo en la formad de tabletas,
tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura o suave,
soluciones, emulsiones o suspensiones. También se pueden
administrar rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones para
inyección.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención que comprenden compuestos de la fórmula I, y/o sales o
ésteres de los mismos, se pueden manufacturar de una manera que es
conocida en la técnica, por ejemplo por medio de procesos de
mezclado, encapsulado, disolución, granulación, emulsificación,
entrampado, fabricación de grageas o liofilización convencionales.
Estas preparaciones farmacéuticas se pueden formular con portadores
orgánicos o inorgánicos, terapéuticamente inertes. Lactosa, almidón
de maíz o derivados del mismo, talco, ácido estérico o sus sales se
pueden usar como tales portadores para tabletas, tabletas
revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores
adecuados para cápsulas de gelatina suave incluyen aceites
vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza de la
sustancia activa, ninguno de los portadores es generalmente
requerido en el caso de cápsulas de gelatina suave. Los portadores
adecuados para la manufactura de soluciones y jarabes son agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Los portadores
adecuados para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina,
aceites vegetales, fosfolípidos y tensioactivos. Los portadores
adecuados para supositorios son aceites naturales o endurecidos,
ceras, grasas y polioles semi-líquidos.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden
contener agentes conservadores, agentes solubilizantes, agentes
estabilizadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes,
agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de
revestimiento o antioxidantes. También pueden contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas, incluyendo ingredientes
activos adicionales diferentes de aquellos de la fórmula I
Como se mencionó anteriormente, los compuestos
de la presente invención, incluyendo los compuestos de la fórmula
I, son útiles en el tratamiento o control de trastornos
proliferativos celulares, incluyendo quimioprevención de cáncer. La
quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de
cáncer invasivo ya sea bloqueando la iniciación del evento
mutagénico o bloqueando la progresión de células
pre-malignas que ya han sufrido de un ataque o
inhibición de reincidencia de tumor. Estos compuestos y
formulaciones que contienen los compuestos son particularmente
útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tales como,
por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de conformidad con esta invención significa una cantidad
de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los
síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que
es tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente
efectiva está dentro de la experiencia en la técnica.
La dosificación o cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar
dentro de amplios limites y se puede determinar de una manera
conocida en la técnica. Tal dosificación será ajustada a los
requerimientos individuales en cada caso particular incluyendo los
compuestos especificados que se administran, la ruta de
administración, la condición que es tratada, así como el paciente
que es tratado. En general, en el caso de administración oral o
parenteral a humanos adultos que pesan aproximadamente 70 Kg, una
dosificación diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente
10.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 200 mg a
aproximadamente 1.000 mg, deberá ser apropiada, el límite superior
se puede exceder cuando se indica. La dosificación diaria se puede
administrar como una dosis única o en dosis dividida, o para
administración parenteral, se puede dar como infusión continua.
Los compuestos de esta invención se pueden usar
en combinación (administrados en combinación o consecutivamente)
con tratamientos anti-cancerígenos conocidos tal
como terapia por radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos,
tal como por ejemplo, pero no limitado a, agentes interactivos de
ADN, tales como cisplatina o doxorrubicina; inhibidores de
topoisomerasa II tal como etopósito; inhibidores de topoisomerasa I
tal como CPT-11 o topotecan; agentes de interacción
de tubulina, tal como paclitaxel, docetaxel o epotilonas; agentes
hormonales tales como tamoxifen; inhibidores de timidilato sintasa,
tal como 5-fluorouracil; y
anti-metabolitos tal como metotrexato. Los
compuestos de fórmula I también pueden ser útiles en combinación con
moduladores de transactivación p53.
Si se formulan como una dosis fija, los
productos de combinación descritos anteriormente incluyen los
compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación
descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo o
tratamiento dentro de su intervalo de dosis aprobado. Los compuestos
de fórmula I también se pueden administrar consecutivamente con
agentes citotóxico o anticancerígenos conocidos cuando la
administración concomitante o una combinación es inapropiada. Esta
invención no se limita en la secuencia de administración: los
compuestos de fórmula I se pueden administrar ya sea previo o
después de la administración del agente anticancerígeno o
citotóxico conocido.
En otra modalidad, la presente invención también
se refiere a nuevos intermediarios útiles en la preparación de
compuestos de fórmula I. Estos nuevos intermediarios incluyen los
siguientes compuestos:
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-fenil-amina
(Ejemplo 15E);
5-yodometil-7,8-dimetoxi-4-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(Ejemplo 15F);
5-alil-4-(4-cloro-fenilamino)-8-metoxi-quinazolin-6-ol
(Ejemplo 16D);
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(4-cloro-fenil)-amina
(Ejemplo 16E);
4-(4-cloro-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(Ejemplo 16F);
5-alil-4-(3-bromo-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
(Ejemplo 17D);
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(3-bromo-fenil)-amina
(Ejemplo 17E);
4-(3-bromo-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(Ejemplo 17F);
5-alil-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
(Ejemplo 18D);
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amina
(Ejemplo 18E);
4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(Ejemplo 18F);
5-alil-4-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
(Ejemplo 19D);
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-amina
(Ejemplo 19E);
4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(Ejemplo 19F);
7,8-dimetoxi-4-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenalen-5-ol
(Ejemplo 20A);
7,8-dimetoxi-4-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenalen-5-ol
(Ejemplo 21A); y
7,8-dimetoxi-4-(3-bromo-fenil)-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenalen-5-ol
(Ejemplo 22A).
Los siguientes ejemplos ilustran los métodos
preferidos para sintetizar y usar los compuestos y formulaciones de
la presente invención. Esos ejemplos y preparaciones son
ilustrativos y no se proponen para ser limitativos. Se deberá
entender que existen otras modalidades que caen dentro del espíritu
y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones
anexas.
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- TLC
- cromatografía de capa delgada
- DBU
- 1,8 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
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Etapa
A
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Se preparó
6,7-dimetoxi-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona
como un sólido amarillo pálido de acuerdo con el procedimiento de
Chao, Qi; Deng, Lynn; Shih, Hsiencheng; Leoni, Lorenzo M.; Genini,
Davide; Carson, Dennis A.; Cottam, Howard B.; J. Med. Chem, 1999,
42, 3860-3873.
Etapa
B
A una solución de
6,7-dimetoxi-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona
(1,0 g, 3,98 mmol) (del Ejemplo 1, Etapa A, supra) en
SOCl_{2} (20 ml) (Aldrich) se adicionaron unas cuantas gotas de
DMF. La mezcla de reacción luego se calentó con agitación a 90ºC
por 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se secó in
vacuo. El residuo se disolvió en 2-propanol (30
ml), luego se adicionó anilina (0,36 ml, 3,98 mmol) (Aldrich). La
mezcla de reacción se calentó a 110ºC por 3 horas. La mezcla de
reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/NEt_{3}
(1:1:0,05) como eluyente para producir la
(6,7-dimetoxi-5-nitro-quinazolin-4-il)-fenil-amina
deseada como un sólido amarillo. (Rendimiento 0,9 g, 70%).
Etapa
C
A una solución de
(6,7-dimetoxi-5-nitro-quinazolin-4-il)-fenil-amina
(1,0 g, 3,14 mmol) (del Ejemplo 1, Etapa B, supra)
NH_{4}Cl (1,7 g, 31,4 mmol) en MeOH, H_{2}O y CHCl_{3} (40 ml,
2:1:1) se adicionó polvo de Zn (2,0 g, 31,4 mmol) (Aldrich). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La
mezcla luego se filtró, el filtrado se concentró y luego se extrajo
con cloroformo (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (1:1) como eluyente
para producir la
6,7-dimetoxi-N4-fenil-quinazolin-4,5-diamina
deseada como una goma amarilla. (Rendimiento 0,5 g, 54%).
Etapa
D
A una solución de
6,7-dimetoxi-N4-fenil-quinazolin-4,5-diamina
(0,2 g, 0,68 mmol) (del Ejemplo 1, Etapa C, supra) en
1,2-dicloroetano (50 ml) se adicionó
1,1'-carbonil-diimidazol (0,55 g,
3,4 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se calentó con agitación
a 90ºC por 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó
por cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N
(1:1:0,04) como eluyente para producir la
8,9-dimetoxi-3-fenil-1H-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-ona
deseada como un sólido amarillo. (Rendimiento 0,13 g, 59%).
A una solución de
6,7-dimetoxi-N4-fenil-quinazolin-4,5-diamina
(80 mg, 0,27 mmol) (del Ejemplo 1, Etapa C, supra) en
1,2-dicloroetano (30 ml) se adicionó
1,1'-tiocarbonil-diimidazol (0,58 g,
3,24 mmol) (Fluka). La mezcla de reacción se calentó con agitación
a 80ºC por 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó
por cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:1:0,04)
como eluyente para producir la
8,9-dimetoxi-3-fenil-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-tiona
deseada como un sólido gris. (Rendimiento 50 mg, 55%).
Una solución de
6,7-dimetoxi-N4-fenil-quinazolin-4,5-diamina
(80 mg, 0,27 mmol) (del Ejemplo 1, Etapa C, supra) en ácido
fórmico (5 ml) se calentó a 110ºC por 2 horas. Luego se adicionó
solución de NaOH acuoso a la mezcla de reacción a un pH
10-12. La solución se diluyó con cloroformo (50 ml).
La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró. Este residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/Et_{3}N (1:0,04) como eluyente para producir el
8,9-dimetoxi-3-fenil-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno
deseado como un sólido blanco. (Rendimiento 45 mg, 54%).
Una solución de
6,7-dimetoxi-N4-fenil-quinazolin-4,5-diamina
(60 mg, 0,20 mmoles) (del Ejemplo 1, Etapa C, supra) en
anhídrido acético (2 ml) se calentó a 150ºC por 2 horas. Luego se
adicionó solución de NaOH acuoso a la mezcla de reacción a un pH
10-12. la solución se diluyó con cloroformo (50 ml).
La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/Et_{3}N (1_0,04) como eluyente para producir el
8,9-dimetoxi-2-metil-3-fenil-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno
deseado como un sólido amarillo. (Rendimiento 20 mg, 62%).
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Una solución de
6,7-dimetoxi-N4-fenil-quinalozin-4,5-diamina
(130 mg, 0,44 mmol) (del Ejemplo 1, Etapa C, supra) en
anhídrido propiónico (3 ml) (Aldrich) se calentó a 170ºC por 2
horas. Se adicionó solución de NaOH acuoso a la mezcla de reacción
a un pH 10-12. La solución se diluyó con cloroformo
(50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró. Este residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/Et_{3}N (1:0,05) como eluyente para producir el
2-etil-8,9-dimetoxi-3-fenil-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno
deseado como un sólido naranja. (Rendimiento 21 mg, 14%).
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Etapa
A
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A una solución de
6,7-dimetoxi-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona
(1,0 g, 3,98 mmol) (del Ejemplo 1, Etapa A, supra) en
SOCl_{2} (20 ml) se adicionaron unas cuantas gotas de DMF (0,05
ml). La mezcla de reacción luego se calentó con agitación a 90ºC
por 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se secó in
vacuo. El residuo se disolvió en 2-propanol (30
ml), luego se adicionó 3-bromoanilina (0,69 g, 3,98
mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC por 3
horas. Los solventes se removieron y el residuo se purificó por
cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/NEt_{3} (1:1:0,05)
como eluyente para producir la
(3-bromo-fenil)-(6,7-dimetoxi-5-nitro-quinazolin-4-il)-amina
deseada como un sólido amarillo. (Rendimiento 1,2 mg, 74%).
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Etapa
B
A una solución de
(3-bromo-fenil)-(6,7-dimetoxi-5-nitro-quinazolin-4-il)-amina
(0,2 g, 0,49 mmol) (del Ejemplo 6, Etapa A, supra) y
NH_{4}Cl (0,26 g, 4,94 mmol) en una mezcla de MeOH, H_{2}O y
CHCl_{3} (30 ml, 6:1:1) se adicionó polvo en Zn (0,64 g, 9,87
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3
horas. La mezcla luego se filtró, el filtrado se concentró y luego
se extrajo con cloroformo (100 ml). La capa orgánica se separó, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. Este residuo se
purificó por cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/NEt_{3}
(1:1:0,05) como eluyente para producir la
N4-(3-bromo-fenil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4,5-diamina
deseada como una goma amarilla. (Rendimiento 0,1 g, 54%).
Etapa
C
Una solución de
N4-(3-bromo-fenil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4,5-diamina
(100 mg, 0,27 mmol) (del Ejemplo 6, Etapa B, supra) en ácido
fórmico (5 ml) se calentó a 110ºC por 2 horas. Se adicionó solución
de NaOH acuoso a la mezcla de reacción a un pH
10-12. la solución se diluyó con cloroformo (100
ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró. Este residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/Et_{3}N (1:0,04) como eluyente para producir el
3-(3-bromo-fenil)-8,9-dimetoxi-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno
deseado como un sólido marrón. (Rendimiento 86 mg, 83%).
A una solución de
N4-(3-bromo-fenil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4,5-diamina
(0,15 mg, 0,40 mmol) (del Ejemplo 6, Etapa B, supra) en
1,2-dicloroetano (50 ml) se adicionó
1,1'-carbonildiimidazol (0,65 g, 4,0 mmol)
(Aldrich). La mezcla de reacción se calentó con agitación a 90ºC
por 4 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó
por cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:1:0,05)
como eluyente para producir la
3-(3-bromo-fenil)-8,9-dimetoxi-1H-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-ona
deseada como un sólido pardo. (Rendimiento 0,12 g, 75%).
Una solución de
N4-(3-bromo-fenil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4,5-diamina
(120 mg, 0,32 mmol) (del Ejemplo 6, Etapa B, supra) en
anhídrido acético (3 ml) se calentó a 150ºC por 2 horas. Se adicionó
solución de NaOH acuoso a la mezcla de reacción a un pH
10-12. La solución se extrajo con cloroformo (50
ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró. Este residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/Et_{3}N (1:0,05) como eluyente para producir el
3-(3-bromo-fenil)-8,9-dimetoxi-2-metil-3H-1,3,4,
6-tetraaza-fenaleno deseado como un
sólido pardo. (Rendimiento 60 mg, 47%).
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A una solución de
N4-(3-bromo-fenil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4,5-diamina
(80 mg, 0,21 mmol) (del Ejemplo 6, Etapa B, supra) en
1,2-dicloroetano (50 ml) se adicionó
1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,38 g, 2,13 mmol)
(Fluka). La mezcla de reacción se calentó con agitación a 90ºC por
4 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por
cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:2:0,05)
como eluyente para producir la
3-(3-bromo-fenil)-8,9-dimetoxi-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-tiona
como un sólido amarillo. (Rendimiento 80 mg, 91%).
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Una solución de
N4-(3-bromo-fenil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4,5-diamina
(120 mg, 0,32 mmol) (del Ejemplo 6, etapa B, supra) en
anhídrido propiónico (3 ml) (Aldrich) se calentó a 170ºC por 2
horas. Se adicionó solución de NaOH acuoso a la mezcla de reacción
a un pH 10-12. La solución se extrajo con cloroformo
(50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró. Este residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/Et_{3}N (1:0,05) como eluyente para producir el
3-(3-bromo-fenil)-2-etil-8,9-dimetoxi-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno
deseado como un sólido pardo. (Rendimiento 50 mg, 38%).
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Etapa
A
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Una solución de
6,7-dimetoxi-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona
(0,5 g, 1,99 mmol) (del Ejemplo 1, Etapa a, supra) en
SOCl_{2} (20 ml) (Aldrich) y unas cuantas gotas de DMF (0,05 ml)
se calentó con agitación a 90ºC por 3 horas. Los solventes luego se
evaporaron y el residuo se secó in vacuo. El residuo se
disolvió en 2-propanol (30 ml), luego se adicionó
3-cloroanilina (0,25 g, 1,99 mmol) (Aldrich). La
mezcla de reacción se calentó a 110ºC por 3 horas. Los solventes se
separaron y el residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/NEt_{3} (1:2:0,05) como eluyente para
producir la
(3-cloro-fenil)-(6,7-dimetoxi-5-nitro-quinazolin-4-il)-amina
deseada como un sólido amarillo. (Rendimiento 0,4 g, 56%).
Etapa
B
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A una solución de
(3-cloro-fenil)-(6,7-dimetoxi-5-nitro-quinazolin-4-il)-amina
(0,2 g, 0,55 mmol) (del Ejemplo 11, Etapa A, supra) y
NH_{4}Cl (0,24 g, 4,43 mmol) en una mezcla de MeOH, H_{2}O y
CHCl_{3} (50 ml, 2:1:12), se adicionó polvo de Zn (0,72 g, 11
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3
horas. La mezcla luego se filtró. El filtrado se concentró y luego
se extrajo con cloroformo (100 ml). La capa orgánica se separó, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Net_{3}
(1:1:0,05) como eluyente para producir la
N4-(3-cloro-fenil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4,5-diamina
deseada como una goma naranja. (Rendimiento 0,1 g, 55%).
\newpage
Etapa
C
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N4-(3-cloro-fenil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4,5-diamina
(80 mg, 0,24 mmol) (del Ejemplo 11, Etapa B, supra) en
1,2-dicloroetano (30 ml) se adicionó
1,1'-carbonildiimidazol (0,2 g, 1,21 mmol)
(Aldrich). La mezcla de reacción se calentó con agitación a 90ºC
por 4 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó
por cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:1:0,05)
como eluyente para producir la
3-(3-cloro-fenil)-8,9-dimetoxi-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-ona
deseada como un sólido pardo. (Rendimiento 50 mg, 58%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N4-(3-cloro-fenil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4,5-diamina
(0,2 g, 0,60 mmol) (del Ejemplo 11, Etapa B, supra) en
anhídrido acético (3 ml) se calentó a 150ºC por 2 horas. Se adicionó
solución de NaOH acuoso a la mezcla de reacción a un pH
10-12. La solución se extrajo con cloroformo (50
ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:1:0,05) como eluyente para
producir el
3-(3-cloro-fenil)-8,9-dimetoxi-2-metil-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno
deseado como un sólido amarillo. (Rendimiento 90 mg, 42%).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
A una solución de
6,7-dimetoxi-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona
(0,5 g, 1,99 mmol) (del Ejemplo 1, Etapa A, supra) en
SOCl_{2} (20 ml) (Aldrich) unas pocas gotas de DMF (0,05 ml). La
mezcla de reacción luego se calentó con agitación a 90ºC por 3
horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se secó in
vacuo. El residuo se disolvió en 2-propanol (30
ml), luego se adicionó 4-cloroanilina (0,25 g, 1,99
mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC por 3
horas. Los solventes se removieron y el residuo se purificó por
cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/NEt_{3} (1:2:0,05)
como eluyente para producir la
(4-cloro-fenil)-(6,7-dimetoxi-5-nitro-quinazolin-4-il)-amina
deseada como un sólido amarillo. (Rendimiento 0,5 g, 70%).
Etapa
B
A una solución de
(4-cloro-fenil)-(6,7-dimetoxi-5-nitro-quinazolin-4-il)-amina
(0,2 g, 0,55 mmol) (del Ejemplo 13, Etapa A, supra) y
NH_{4}Cl (0,24 g, 4,43 mmol) en una mezcla de MeOH, H_{2}O y
CHCl_{3} (50 ml, 2:1:12) se adicionó polvo de Zn (0,72 g, 11
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3
horas. La mezcla luego se filtró, el filtrado se concentró y luego
se extrajo con cloroformo (100 ml). La capa orgánica se separó, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/NEt_{3}
(1:1:0,05) como eluyente para producir la
N4-(4-cloro-fenil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4,5-diamina
deseada como una goma amarillo pálido. (Rendimiento 0,16 g,
88%).
Etapa
C
Una solución de
N4-(4-cloro-fenil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4,5-diamina
(160 mg, 0,48 mmol) (del Ejemplo 13, Etapa B, supra) en
ácido fórmico (2 ml) se calentó a 110ºC por 2 horas. Se adicionó
solución de NaOH acuoso a la mezcla de reacción a un pH
10-12. La solución se diluyó con cloroformo (100
ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/Et_{3}N (1:0,05) como eluyente para producir el
3-(4-cloro-fenil)-8,9-dimetoxi-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno
deseado como un sólido blancuzco. (Rendimiento 96 mg, 59%).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N4-(4-cloro-fenil)-6,7-dimetoxi-quinazolin-4,5-diamina
(120 mg, 0,36 mmol) (del Ejemplo 13, Etapa B, supra) en
1,2-dicloroetano (30 ml) se adicionó
1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,65 g, 3,63 mmol)
(Aldrich). La mezcla de reacción se calentó con agitación a 90ºC por
4 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por
cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:3:0,05)
como eluyente para producir la
3-(4-cloro-fenil)-8,9-dimetoxi-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-tiona
deseada como un sólido amarillo. (Rendimiento 110 mg, 82%).
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Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
6-acetoxi-7-metoxi-quinazolin-4-ona
de acuerdo con el procedimiento de la literatura de Gibson, K. H.
et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997,
7(21), 2723-2728. A una solución de
6-acetoxi-7-metoxi-quinazolin-4-ona
(1,2 g, 5,13 mmol) en SOCl_{2} (30 ml) (Aldrich) se adicionaron
unas pocas gotas de DMF (0,1 ml). La mezcla de reacción luego se
calentó con agitación a 100ºC por 3 horas. Los solventes se
evaporaron y el residuo se secó in vacuo. El residuo se
disolvió en 2-propanol (30 ml), luego se adicionó
anilina (0,47 ml, 5,13 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se
calentó a 110ºC por 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente
y se filtró. El precipitado se colectó y se secó in vacuo
para producir la
6-acetoxi-7-metoxi-4-fenilamino-quinazolina
como un sólido blanco. (Rendimiento 1,0 g, 63%).
\newpage
Etapa
B
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A una solución de
6-acetoxi-7-metoxi-4-fenilamino-quinazolina
(1,01 g, 3,27 mmol) (del Ejemplo 15, Etapa A, supra) en MeOH
(30 ml) se adicionó una solución acuosa de NH_{4}OH (29%, 2,0 g,
31,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
por 18 horas, y luego se calentó a 100ºC por 1,5 horas. La mezcla
luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado
se recogió y se secó in vacuo para producir el
7-metoxi-4-fenilamino-quinazolin-6-ol
deseado como un sólido blanco. (Rendimiento 0,6 g, 69%).
Etapa
C
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A una solución de
7-metoxi-4-fenilamino-quinazolin-6-ol
(0,56 g, 2,1 mmol) (del Ejemplo 15, Etapa B, supra) en
acetona (50 ml) se adicionó K_{2}CO_{3} (1,45 g, 10 mmol), y
bromuro de alilo (0,2 ml, 2,3 mmol) (Aldrich). La mezcla de
reacción se calentó con agitación a 90ºC por 4 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:4:0,04) como eluyente para
producir la
(6-aliloxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)-fenil-amina
deseada como un sólido amarillo. (Rendimiento 0,6 g, 93%).
Etapa
D
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Una solución de
(6-aliloxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)-fenil-amina
(0,30 g, 0,98 mmol) (del Ejemplo 15, Etapa C, supra) en
o-xileno (50 ml) se calentó a 150ºC por 7 horas. Al
final de este período, el análisis de CCD indicó consumo casi
completo del material de partida y la formación del producto deseado
como la mancha principal. El solvente se evaporó y el residuo se
purificó por cromatografía usando EtOAc/Et_{3}N (1:0,04) como
eluyente para producir el
5-alil-7-metoxi-4-fenilamino-quinazolin-6-ol
deseado como un sólido blancuzco. (Rendimiento 0,26 mg, 87%).
\newpage
Etapa
E
A una solución de
5-alil-7-metoxi-4-fenilamino-quinazolin-6-ol
(0,16 g, 0,524 mmol) (del Ejemplo 15, Etapa D, supra) en
acetona (30 ml) se adicionó K_{2}CO_{3} (0,36 g, 2,62 mmol) y
yoduro de metilo (0,15 g, 1,05 mmol) (Aldrich). La mezcla de
reacción se calentó con agitación a 90ºC por 4 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:5:0,05) como eluyente para
producir la
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-fenil-amina
deseada como un sólido amarillo pálido. (Rendimiento 0,13 g,
77%).
Etapa
F
A una solución de
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-fenil-amina
(0,12 g, 0,37 mmol) (del Ejemplo 15, Etapa E, supra) en
diclorometano (20 ml) se adicionó I_{2} (0,24 g, 1,87 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La
mezcla se diluyó con cloroformo (100 ml), y se lavó con una solución
de Na_{2}SO_{3} acuosa saturada. La capa orgánica se separó, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:2:0,05)
como eluyente para producir el
5-yodometil-7,8-dimetoxi-4-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
deseado como un sólido amarillo pálido. (Rendimiento 0,11 g,
66%).
Etapa
G
A una solución de
5-yodometil-7,8-dimetoxi-4-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(0,1 g, 0,22 mmol) (del ejemplo 15, Etapa F, supra) en
tolueno (20 ml) se adicionó DBU (73 \mul, 0,49 mmol) (Fluka). La
mezcla de reacción se calentó a 120ºC por 1 hora. La mezcla luego
se diluyó con cloroformo (100 ml), y se lavó con H_{2}O. La capa
orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:1:0,05) como eluyente para
producir el
7,8-dimetoxi-5-metil-4-fenil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
deseado como un sólido amarillo pálido. (Rendimiento 50 mg,
71%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-acetoxi-7-metoxi-quinazolin-4-ona
(1,0 g, 4,26 mmol) (del Ejemplo 15, Etapa A, supra) en
SOCl_{2} (12,5 ml) (Aldrich) se adicionaron unas pocas gotas de
DMF (0,1 ml). La mezcla de reacción luego se calentó con agitación
a 100ºC por 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se
secó in vacuo. El residuo se disolvió en
2-propanol (20 ml), luego se adicionó
4-cloronilina (0,6 g, 4,69 mmol) (Fluka). La mezcla
de reacción se calentó a 110ºC por 3 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado se
recogió y se secó in vacuo para producir
6-acetoxi-4-(4-cloro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolina
como un sólido gris. (Rendimiento 1,45 g, 99%).
Etapa
B
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-acetoxi-4-(4-cloro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin
(1,4 g, 4,07 mmol) (del Ejemplo 16, Etapa A, supra) en MeOH
(35 ml) se adicionó una solución acuosa de NH_{4}OH (29%, 0,82 ml,
12,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
por 18 horas, luego se calentó a 100ºC por 1,5 horas. La mezcla
luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado
se colectó y se secó in vacuo para producir el
4-(4-cloro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
como un sólido gris. (Rendimiento 0,67 g, 55%).
\newpage
Etapa
C
A una solución de
4-(4-cloro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
(0,61 g, 2,02 mmol) (del Ejemplo 16, Etapa B, supra) en
acetona (50 ml) se adicionó K_{2}CO_{3} (0,84 g, 6,06 mmol), y
bromuro de alilo (0,52 ml, 6,06 mmol) (Aldrich). La mezcla de
reacción se calentó con agitación a 90ºC por 4 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:1:0,1) como eluyente para
producir la
(6-aliloxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)-(4-cloro-fenil)-amina
deseada como un sólido blanco. (Rendimiento 0,5 g, 72%).
Etapa
D
Una solución de
(6-aliloxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)-(4-cloro-fenil)-amina
(0,50 g, 1,46 mmol) (del Ejemplo 16, Etapa C, supra) en
o-xileno (50 ml) se calentó a 150ºC por 7 horas. Al
final de este período, el análisis de CCD indicó consumo casi
completo del material de partida y la formación del producto deseado
como la mancha principal. El solvente se evaporó y el residuo se
purificó por cromatografía usando EtOAc/Et_{3}N (1:0,04) como
eluyente para producir el
5-alil-4-(4-cloro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
deseado como un sólido blancuzco. (Rendimiento 0,4 g, 80%).
Etapa
E
A una solución de
5-alil-4-(4-cloro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
(0,45 g, 1,32 mmol) (del Ejemplo 16, Etapa D, supra) en
acetona (30 ml) se adicionó K_{2}CO_{3} (0,36 g, 2,6 mmol) y
yoduro de metilo (0,75 g, 5,3 mmol) (Aldrich). La mezcla de
reacción se calentó con agitación a 90ºC por 4 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:2:0,01) como eluyente para
producir la
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(4-cloro-fenil)-amina
deseada como un sólido blanco. (Rendimiento 0,3 g, 84%).
Etapa
F
A una solución de
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(4-cloro-fenil)-amina
(0,3 g, 0,85 mmol) (del Ejemplo 36, Etapa E, supra) en
diclorometano (50 ml) se adicionó I_{2} (0,53 g, 4,2 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La
mezcla se diluyó con cloroformo (100 ml), y se lavó con una
solución de Na_{2}SO_{3} acuosa saturada. La capa orgánica se
separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El residuo
se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (2:1:0,01) como eluyente para
producir el
4-(4-cloro-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
deseado como un sólido blanco. (Rendimiento 0,15 g, 37%).
Etapa
G
A una solución de
4-(4-cloro-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(0,15 g, 0,31 mmol) (del Ejemplo 16, Etapa F, supra) en
tolueno (50 ml) se adicionó DBU (0,46 ml, 3,1 mmol) (Fluka). La
mezcla de reacción se calentó a 120ºC por 1 hora. La mezcla luego se
diluyó con cloroformo (100 ml), y se lavó con H_{2}O. La capa
orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:1:0,05) como eluyente para
producir el
4-(4-cloro-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
deseado como un sólido amarillo pálido. (Rendimiento 0,1 g,
91%).
Etapa
A
A una solución de
6-acetoxi-7-metoxi-quinazolin-4-ona
(1,0 g, 4,26 mmol) (del Ejemplo 15, Etapa A, supra) en
SOCl_{2} (12,5 ml) (Aldrich) se adicionaron unas pocas gotas de
DMF (0,1 ml). La mezcla de reacción luego se calentó con agitación
a 100ºC por 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se
secó in vacuo. El residuo se disolvió en
2-propanol (20 ml), luego se adicionó
3-bromoanilina (0,806 g, 4,69 mmol) (Aldrich). La
mezcla de reacción se calentó a 110ºC por 3 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El
precipitado se recogió y se secó in vacuo para producir la
6-acetoxi-4-(3-bromo-fenilamino)-7-metoxi-quinazolina
como un sólido gris. (Rendimiento 1,65 g, 100%).
Etapa
B
A una solución de
6-acetoxi-4-(3-bromo-fenilamino)-7-metoxi-quinazolina
(1,59 g, 4,11 mmol) (del Ejemplo 17, Etapa A, supra) en MeOH
(30 ml) se adicionó una solución acuosa de NH_{4}OH (29%, 0,83 ml,
12,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
por 18 horas, luego se calentó a 100ºC por 1,5 horas. La mezcla
luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado
se recogió y se secó in vacuo para producir el
4-(3-bromo-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
deseado como un sólido gris. (Rendimiento 1,25 g, 88%).
Etapa
C
A una solución de
4-(3-bromo-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
(1,24 g, 3,58 mmol) (del Ejemplo 17, Etapa B, supra) en
acetona (250 ml) se adicionó K_{2}CO_{3} (0,99 g, 7,16 mmol), y
bromuro de alilo (1,55 ml, 17,9 mmol) (Aldrich). La mezcla de
reacción se calentó con agitación a 90ºC por 4 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (2:3:0,02) como eluyente para
producir la
(6-aliloxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)-(3-bromo-fenil)-amina
deseada como un sólido amarillo. (Rendimiento 0,55 g, 40%).
Etapa
D
Una solución de
(6-aliloxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)-(3-bromo-fenil)-amina
(0,54 g, 1,39 mmol) (del Ejemplo 17, Etapa C, supra) en
o-xileno (75 ml) se calentó a 150ºC por 4,5 horas,
durante este tiempo el análisis de CCD indicó consumo casi completo
del material de partida y la formación del producto deseado como la
mancha principal. El solvente se concentró y filtró. El sólido se
recogió y se secó in vacuo para producir el
5-alil-4-(3-bromo-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
deseado como un sólido blancuzco. (Rendimiento 0,33 g, 61%).
Etapa
E
A una solución de
5-alil-4-(3-bromo-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
(0,27 g, 0,7 mmol) (del Ejemplo 17, Etapa D, supra) en
acetona (30 ml) se adicionó K_{2}CO_{3} (0,48 g, 3,5 mmol), y
yoduro de alilo (0,4 g, 2,8 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción
se calentó con agitación a 90ºC por horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:3:0,01) como eluyente para
producir la
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(3-bromo-fenil)-amina
deseada como un sólido amarillo. (Rendimiento 0,14 g, 50%).
Etapa
F
A una solución de
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(3-bromo-fenil)-amina
(0,14 g, 0,35 mmol) (del Ejemplo 17, Etapa E, supra) en
diclorometano (20 ml) se adicionó I_{2} (0,23 g, 1,75 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La
mezcla se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con una solución
de Na_{2}SO_{3} acuosa saturada. La capa orgánica se separó, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:2:0,01)
como eluyente para producir el
4-(3-bromo-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
deseado como una espuma amarillo pálido. (Rendimiento 0,12 g,
66%.
Etapa
G
A una solución de
4-(3-bromo-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(0,12 g, 0,23 mmol) (del Ejemplo 17, Etapa F, supra) en
tolueno (20 ml) se adicionó DBU (0,075 ml, 0,5 mmol) (Fluka). La
mezcla de reacción se calentó a 120ºC por 1 hora. La mezcla luego se
diluyó con cloroformo (100 ml), y se lavó con H_{2}O. La capa
orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:2:0,05) como eluyente para
producir el
4-(3-bromo-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
deseado como un sólido amarillo pálido. (Rendimiento 0,09 mg,
100%).
Etapa
A
A una solución de
6-acetoxi-7-metoxi-quinazolin-4-ona
(1,0 g, 4,26 mmol) (del Ejemplo 15, Etapa A, supra) en
SOCl_{2} (12,5 ml (Aldrich) se adicionaron unas cuantas gotas de
DMF (0,1 ml). La mezcla de reacción luego se calentó con agitación
a 100ºC por 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se
secó in vacuo. El residuo se disolvió en
2-propanol (20 ml), seguido por la adición de
4-cloro-3-fluoroanilina
(0,682 g, 4,69 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se calentó a
110ºC por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se filtró. El precipitado se recogió y se secó in
vacuo para producir la
6-acetoxi-4-(4-cloro-3-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolina
como un sólido gris. (Rendimiento 1,54 g, 100%).
Etapa
B
A una solución de
6-acetoxi-4-(4-cloro-3-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolina
(1,54 g, 4,26 mmol) (del Ejemplo 18, Etapa A, supra) en MeOH
(30 ml) se adicionó una solución acuosa de NH_{4}OH (29%, 0,86 ml,
12,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
por 18 horas, luego se calentó a 100ºC por 15 horas. La mezcla
luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado
se recogió y se secó in vacuo para producir el
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
deseado como un sólido gris. (Rendimiento 1,21 g, 89%).
Etapa
C
A una solución de
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
(0,70 g, 2,18 mmol) (del Ejemplo 18, Etapa B, supra) en
acetona (140 ml) se adicionó K_{2}CO_{3} (0,61 g, 10,9 mmol), y
bromuro de alilo (0,94 ml, 10,9 mmol) (Aldrich). La mezcla de
reacción se calentó con agitación a 90ºC por 4 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:1:0,02) como eluyente para
producir la
(6-aliloxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amina
deseada como un sólido blancuzco. (Rendimiento 0,64 g, 82%).
Etapa
D
Una solución de
(6-aliloxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amina
(0,92 g, 2,55 mmol) (del Ejemplo 18, Etapa C, supra) en
o-xileno (50 ml) se calentó a 150ºC por 7 horas. Al
final de este período, el análisis de CCD indicó consumo casi
completo del material de partida y la formación del producto deseado
como la mancha principal. La solución se concentró y se filtró. El
sólido se recogió y se secó in vacuo para producir el
5-alil-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
deseado como un sólido blancuzco. (Rendimiento 0,65 mg, 71%).
Etapa
E
A una solución de
5-alil-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil-amino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
(0,59 g, 1,63 mmol) (del Ejemplo 18, Etapa D, supra) en
acetona (175 ml) se adicionó K_{2}CO_{3} (0,68 g, 4,91 mmol), y
yoduro de metilo (2,32 g, 16,4 mmol) (Aldrich). La mezcla de
reacción se calentó con agitación a 90ºC por 3 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:3:0,01) como eluyente para
producir la
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-amina
deseada como un sólido blancuzco. (Rendimiento 0,29 g, 48%).
Etapa
F
A una solución de
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-amina
(0,102 g, 0,27 mmol) (del Ejemplo 18, Etapa E, supra) en
diclorometano (20 ml) se adicionó I_{2} (0,69 g, 2,7 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La
mezcla se diluyó con cloroformo (100 ml), y se lavó con una
solución de Na_{2}SO_{3} acuosa saturada. La capa orgánica se
separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para
producir el
4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
deseado como una espuma amarilla. (Rendimiento 0,134 g, 99%).
\newpage
Etapa
G
A una solución de
4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(0,125 g, 0,25 mmol) (del Ejemplo 18, Etapa F, supra) en tolueno (25 ml) se adicionó DBU (0,37 ml, 2,5 mmol) (Fluka). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC por 1 hora. La mezcla luego se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (3:1:0,05) como eluyente para producir el 4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno deseado como un sólido blanco. (Rendimiento 0,093 g, 100%).
(0,125 g, 0,25 mmol) (del Ejemplo 18, Etapa F, supra) en tolueno (25 ml) se adicionó DBU (0,37 ml, 2,5 mmol) (Fluka). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC por 1 hora. La mezcla luego se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (3:1:0,05) como eluyente para producir el 4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno deseado como un sólido blanco. (Rendimiento 0,093 g, 100%).
Etapa
A
A una solución de
6-acetoxi-7-metoxi-quinazolin-4-ona
(1,0 g, 4,26 mmol) (del Ejemplo 15, Etapa A, supra) en
SOCl_{2} (12,5 ml) se adicionaron unas pocas gotas de DMF (0,1
ml). La mezcla de reacción luego se calentó con agitación a 100ºC
por 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se secó in
vacuo. El residuo se disolvió en 2-propanol (20
ml), luego se adicionó
4-bromo-2-fluoroanilina
(0,891 g, 4,69 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción se calentó a
110ºC por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se filtró. El precipitado se recogió y se secó in
vacuo para producir la
6-acetoxi-4-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolina
como un sólido gris. (Rendimiento 1,42 g, 82%).
Etapa
B
A una solución de
6-acetoxi-4-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolina
(1,36 g, 3,34 mmol) (del Ejemplo 19, Etapa A, supra) en MeOH
(30 ml) se adicionó una solución acuosa de NH_{4}OH (29%, 0,68 ml,
10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por
18 horas, luego se calentó a 100ºC por 1,5 horas. La mezcla luego
se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado se
colectó y se secó in vacuo para producir el
4-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
deseado como un sólido gris. (Rendimiento 0,93 g, 77%).
Etapa
C
A una solución de
4-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
(0,50 g, 1,37 mmol) (del Ejemplo 19, Etapa B, supra) en
acetona (100 ml) se adicionó K_{2}CO_{3} (0,38 g, 2,74 mmol), y
bromuro de alilo (0,59 ml, 6,86 mmol) (Aldrich). La mezcla de
reacción se calentó con agitación a 90ºC por 2 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:1:0,02) como eluyente para
producir la
(6-aliloxi-7-metoxi-quinazolin-4-il-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-amina
deseada como un sólido amarillo pálido. (Rendimiento 0,52 g,
95%).
Etapa
D
Una solución de
(6-aliloxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-amina
(0,46 g, 1,13 mmol) (del Ejemplo 19, Etapa C, supra) en
o-xileno (75 ml) se calentó a 150ºC por 4 horas. Al
final de este período, el análisis de CCD indicó consumo casi
completo del material de partida y la formación del producto deseado
como la mancha principal. La solución se concentró a un volumen
pequeño y se filtró. El sólido se recogió y se secó in vacuo
para producir el
5-alil-4-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
deseado como un sólido blancuzco. (Rendimiento 0,35 mg, 76%.
Etapa
E
A una solución de
5-alil-4-(4-bromo-2-fluoro-fenil-amino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol
(0,34 g, 0,84 mmol) (del Ejemplo 19, Etapa D, supra) en
acetona (100 ml) se adicionó K_{2}CO_{3} (0,35 g, 2,52 mmol), y
yoduro de metilo (1,19 g, 8,41 mmol) (Aldrich). La mezcla de
reacción se calentó con agitación a 90ºC por 4,5 horas. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:4:0,01) como eluyente para
producir la
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-amina
deseada como un sólido amarillo. (Rendimiento 0,33 g, 94%).
Etapa
F
A una solución de
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-amina
(0,236 g, 0,564 mmol) (del Ejemplo 19, Etapa E, supra) en
diclorometano (30 ml) se adicionó I_{2} (1,43 g, 5,64 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La
mezcla se diluyó con cloroformo (100 ml), y se lavó con una
solución de Na_{2}SO_{3} acuosa saturada. La capa orgánica se
separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para
producir el
4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
deseado como un aceite blancuzco. (Rendimiento 0,034 g, 11%).
Etapa
G
A una solución de
4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
(33 mg, 0,06 mmol) (del Ejemplo 19, Etapa F, supra) en
tolueno (7 ml) se adicionó DBU (0,09 ml, 0,6 mmol) (Fluka). La
mezcla de reacción se calentó a 120ºC por 1 hora. La mezcla luego se
diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con H_{2}O. La capa
orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía usando
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/Et_{3}N (1:1:0,05) como eluyente para
producir el
4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
deseado como un sólido blanco. (Rendimiento 0,027 g, 100%).
Etapa
A
A una solución de
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-fenil-amina
(0,35 g, 1,09 mmol) (del Ejemplo 15, Etapa E, supra) en
metanol (50 ml) a -78ºC se hizo pasar una corriente continua de
O_{3} hasta que el color de la solución se volvió azul. La
solución de reacción luego se purgó con argón, y se adicionó sulfuro
de metilo (5 ml) (Aldrich). La mezcla de reacción se calentó
lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La
solución se concentró, el residuo se secó in vacuo para
producir el
7,8-di-metoxi-4-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenalen-5-ol
deseado como un sólido amarillo crudo. (Rendimiento 0,17 g,
48%).
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7,8-dimetoxi-4-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenalen-5-ol
(91 mg, 0,28 mmol) (del Ejemplo 20, Etapa A, supra) y
trietilamina (0,23 ml, 1,69 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC se
adicionó cloruro de metansulfonilo (0,087 ml, 1,12 mmol) (Aldrich).
La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2
horas. La solución se concentró entonces, el residuo se purificó por
cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/NEt_{3} (1:4:0,05)
como eluyente para producir el
7,8-dimetoxi-4-fenil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
deseado como sólido blanco. (Rendimiento 47 mg, 55%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(4-cloro-fenil)-amina
(0,14 g, 0,39 mmol) (del Ejemplo 16, Etapa E, supra) en
metanol (50 ml) a -78ºC se pasó a corriente continua de O_{3}
hasta que el color de la solución se volvió azul. La solución de
reacción se purgó luego con argón, y se adicionó sulfuro de metilo
(5 ml) (Aldrich). La mezcla de reacción se calentó lentamente a
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se
concentró, el residuo se secó in vacuo para producir el
7,8-dimetoxi-4-(4-cloro-fenil)-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenalen-5-ol
como un sólido amarillo crudo. (Rendimiento 0,14 g, 100%).
\newpage
Etapa
B
A una solución de
7,8-dimetoxi-4-(4-cloro-fenil)-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenalen-5-ol
(140 mg, 0,39 mmol) (del Ejemplo 21, Etapa A, supra) y
trietilamina (0,32 ml, 2,33 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC se
adicionó cloruro de metansulfonilo (0,12 ml, 1,55 mmol) (Aldrich).
La solución de reacción se agitó luego a temperatura ambiente por 2
horas. La solución se concentró luego, el residuo se purificó por
cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/NEt_{3} (1:1:0,01)
como eluyente para producir el
4-(4-cloro-fenil(-7,8-dimetoxi-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
deseado como un sólido amarillo. (Rendimiento 47 mg, 55%).
Etapa
A
A una solución de
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(3-bromo-fenil)-amina
(0,17 g, 0,42 mmol) (del Ejemplo 17, Etapa E, supra) en
metanol (50 ml) a -78ºC se pasó una corriente continua de O_{3}
hasta que el color de la solución se volvió azul. La solución de
reacción se purgó luego con argón, y se adicionó sulfuro de metilo
(5 ml) (Aldrich). La mezcla de reacción se calentó lentamente a
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se
concentró, el residuo se secó in vacuo para producir el
7,8-dimetoxi-4-(4-cloro-fenil)-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenalen-5-ol
deseado como un aceite crudo café. (Rendimiento 0,16 g, 100%).
Etapa
B
A una solución de 7,8
dimetoxi-4-(3-bromo-fenil)-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenalen-5-ol
(0,17 g, 0,42 mmol) (del Ejemplo 22, Etapa A, supra) y
trietilamina (0,35 ml, 2,53 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0ºC se
adicionó cloruro de metansulfonilo (0,13 ml, 1,68 mmol) (Aldrich).
La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2
horas. La solución se concentró luego, el residuo se purificó por
cromatografía usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/NEt_{3} (1:1:0,01)
como eluyente para producir el
4-(3-bromo-fenil)-7,8-dimetoxi-4H-1,3,4-triaza-fenaleno
deseado como un sólido blancuzco. (Rendimiento 81 mg, 50%).
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esa invención se pueden confirmar por un número de ensayos
farmacológicos. El ensayo farmacológico ejemplificado que sigue se
realizó con los compuestos de acuerdo con la invención y sus
sales.
Para determinar la capacidad de los compuestos
de prueba de acuerdo con la invención para inhibir la actividad de
EGFR, se condujeron ensayos de cinasa usando un ensayo de FRTH
(Fluorescencia de Resolución Temporal Homogénea). Este ensayo se
describe en A. J. Kolb et. al., Drug Discovery Today, 1998,
3(7), p 333.
Los ensayos de actividad de cinasa se realizaron
en placas de polipropileno de 96 cavidades (Falcon) con un volumen
total de 90 \mul en cada cavidad. Cada cavidad contuvo sustrato de
EGFR 1 \muM (Biotin-EEEEYFELV), EGFR 1,5 nM, y un
compuesto de prueba con una de las 8 concentraciones de ensayo que
varia de 100 \muM a 128 pM (1:5 dilución en serie). El ensayo de
actividad de cinasa se dio en la presencia de HEPES 100 mM, pH 7,4,
DTT 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, MnCl_{2} 2 mM, DMSO al 1%, ATP 0,5
\muM (K_{1n} para EGFR), Na_{2}VO_{4} 0,1 mM, y BSA al
0,02%. La reacción se incubó a 37ºC por 30 minutos. Para parar la
reacción de EGFR, 72 \mul de la mezcla de reacción se
transfirieron en una placa de PARO que contiene 19 \mul de tampón
de revelación (EDTA 20 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4, BSA al 0,02%,
anticuerpo anti-pY etiquetado con Eu 10 nM
(concentración final 2 nM), y estreptavidina 100 mM (concentración
final 20 nM). Después del mezclado, 35 \mul de solución se
transfirieron en cavidades duplicadas de una placa negra de 384
cavidades (Costar), y se leyó a 615/665 nm en un lector Wallac
Victor 5.
Los valores de IC_{50} del compuesto de prueba
se determinaron a partir de conjuntos de datos duplicados, y se
calcularon usando Excel y ajustando los datos a la ecuación
Y=[(a-b)/{1+(X/c)^{d}]+b, donde a y b son
actividad de enzima en la presencia de ningún compuesto de prueba y
una cantidad infinita de compuesto de prueba, respectivamente, c es
el IC_{50} y d es la constante de Hill de la respuesta del
compuesto. El valor de IC_{50} es la concentración del compuesto
de prueba que reduce en el 50% la actividad de enzima bajo las
condiciones de prueba descritas.
Los compuestos de la invención tuvieron valores
de IC_{50} de menos de 1 uM cuando se probaron en el ensayo
descrito anteriormente. Estos compuestos por consiguiente exhibieron
la actividad de inhibición de EGFR cinasa.
- Ejemplo 1
- 0.04788
- Ejemplo 2
- 0.06069
- Ejemplo 4
- 0.04006
- Ejemplo 9
- 0.00468
- Ejemplo 10
- 0.00994
- Ejemplo 11C
- 0.00268
- Ejemplo 19G
- 0.02600
Claims (26)
1. Compuesto de la fórmula
donde
- Z
- es C o N;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de H, alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido con OR^{6}, NR^{6}R^{7},
heterociclo y
heteroarilo;
R^{3} y R^{4} cada uno se
selecciona independientemente de H, F, Cl, y
Br;
- R^{5}
- se selecciona de H, OH, SH, oxo, tiona, y alquilo de C_{1-3}, y
R^{6} y R^{7} cada uno se
selecciona independientemente de H, y alquilo
C_{1-6} o, alternativamente NR^{6}R^{7}
conjuntamente puede formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos, el
anillo opcionalmente incluye hasta tres heteroátomos adicionales y
es opcionalmente sustituido por uno o más alquilo
C_{1-6};
o las sales o ésteres del mismo
farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque Z es C.
3. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque Z es N.
4. Compuesto de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 se
seleccionan independientemente de alquilo
C_{1-6}.
5. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizado porque ya sea R1 o R2 es
metilo.
6. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizado porque tanto R1 como R2 son
metilo.
7. Compuesto de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 se
seleccionan independientemente de H, Br, Cl y F.
8. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 7, caracterizado porque ya sea R3 o R4 es
H.
9. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 7, caracterizado porque R3 y R4 son ambos
H.
10. Compuesto de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, caracterizado porque R5 se selecciona
de =O, =S, H y alquilo C_{1-6}.
11. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 10, caracterizado porque R^{5} se selecciona
de H y alquilo C_{1-6}.
12. Compuesto de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, caracterizado porque Z es N, R^{1} y
R^{2} son metilo, y R^{3} y R^{4} son H.
13. Compuesto de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, caracterizado porque Z es N, R^{1} y
R^{2} son metilo, uno de R^{3} y R^{4} es H y el otro es Cl o
Br.
14. Compuesto de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, caracterizado porque Z es C, R^{1} y
R^{2} son metilo, uno de R^{3} y R^{4} es H y el otro es Cl o
Br.
15. Compuesto de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, caracterizado porque Z es C, R^{1} y
R^{2} son metilo, uno de R^{3} y R^{4} es F y el otro es Cl o
Br.
16. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del
grupo
8,9-dimetoxi-3-fenil-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-ona;
8,9-dimetoxi-3-fenil-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-tiona;
8,9-dimetoxi-3-fenil-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno;
8,9-dimetoxi-2-metil-3-fenil-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno;
y
2-etil-8,9-dimetoxi-3-fenil-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno.
17. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del
grupo
3-(3-bromo-fenil)-8,9-dimetoxi-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno;
3-(3-bromo-fenil)-8,9-dimetoxi-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-ona;
3-(3-bromo-fenil)-8,9-dimetoxi-2-metil-3H-1,3,4,6-tetraazafenaleno;
3-(3-bromo-fenil)-8,9-dimetoxi-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-tiona;
3-(3-bromo-fenil)-2-etil-8,9-dimetoxi-3H-1,3,4,6-tetraazafenaleno;
y
3-(3-cloro-fenil)-8,9-dimetoxi-1H,3H-1,3,4,6-tetraaza-fenalen-2-ona.
18. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del
grupo
3-(3-cloro-fenil)-8,9-dimetoxi-2-metil-3H-1,3,4,6-tetraazafenaleno;
3-(4-cloro-fenil)-8,9-dimetoxi-3H-1,3,4,6-tetraaza-fenaleno;
3-(4-cloro-fenil)-8,9-dimetoxi-1H,3H-1,3,4,6-tetra-azafenalen-2-tiona;
7,8-dimetoxi-5-metil-4-fenil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno;
4-(4-cloro-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno;
4-(3-bromo-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno;
y
4-(3-bromo-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno.
19. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del
grupo
4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-7,8-dimetoxi-5-metil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno;
7,8-dimetoxi-4-fenil-4H-1,3,4-triaza-fenaleno;
4-(4-cloro-fenil)-7,8-dimetoxi-4H-1,3,4-triaza-fenaleno;
y
4-(3-bromo-fenil)-7,8-dimetoxi-4H-1,3,4-triaza-fenaleno.
20. Compuesto, caracterizado porque se
selecciona del grupo
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-fenil-amina;
5-yodometil-7,8-dimetoxi-4-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno;
5-alil-4-(4-cloro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol;
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(4-cloro-fenil)-amina;
4-(4-cloro-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno;
5-alil-4-(3-bromo-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol;
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(3-bromo-fenil)-amina;
y
4-(3-bromo-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno.
21. Compuesto, caracterizado porque se
selecciona del grupo
5-alil-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol;
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(3-cloro-4-fluoro
-fenil)-amina;
4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno;
5-alil-4-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-ol;
(5-alil-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-(4-bromo-2-fluoro
-fenil)-amina;
4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5-yodometil-7,8-dimetoxi-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenaleno;
7,8-dimetoxi-4-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenalen-5-ol;
7,8-dimetoxi-4-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenalen-5-ol;
y
7,8-dimetoxi-4-(3-bromo-fenil)-5,6-dihidro-4H-1,3,4-triaza-fenalen-5-ol.
22. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende como un ingrediente activo una
cantidad efectiva de triazafenaleno o
tetra-azafenaleno de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 21 y un portador o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
23. Compuesto farmacéutica de conformidad con la
reivindicación 22, caracterizado porque es adecuada para
administración parenteral.
24. Triazafenalenos y
tetra-azafenalenos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 21, para uso como medicamentos.
25. Uso de tiazafenaleno o
tetra-azafenaleno de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 21, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de un tumor sólido.
26. Uso de conformidad con la reivindicación 25,
en donde el tumor sólido es un tumor de mama, colon, próstata o
pulmón.
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