ES2963921T3 - Compuestos de aminopirimidina, su método de preparación y uso de los mismos - Google Patents

Compuestos de aminopirimidina, su método de preparación y uso de los mismos Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de aminopirimidina, a un método de preparación del mismo y a su uso. El compuesto de aminopirimidina tiene la estructura que se muestra en la fórmula I: el compuesto es un inhibidor de una quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene los compuestos, a un método para prepararla y al uso de la misma en la preparación de fármacos antitumorales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de aminopirimidina, su método de preparación y uso de los mismos
Campo técnico
La presente invención se relaciona con compuestos de aminopirimidina, su método de preparación y uso de los mismos, específicamente se relaciona con compuestos para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de cinasa EGFR, un método para preparar los mismos, una composición farmacéutica que los contiene y su uso.
Antecedentes de la invención
Las proteínas cinasas son componentes enzimáticos de las vías de transducción de señales, que catalizan la transferencia del fosfato terminal del ATP al grupo hidroxilo de los residuos de tirosina, serina y/o treonina de las proteínas. Por tanto, los compuestos que inhiben las funciones de la proteína cinasa son herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiológicas de la activación de dicha proteína. La sobreexpresión o la expresión inapropiada de proteína cinasas normales o mutantes en mamíferos se ha estudiado ampliamente y se ha demostrado que desempeña un papel importante en el desarrollo de muchas enfermedades, incluidas la diabetes, la angiogénesis, la psoriasis, la reestenosis, las enfermedades oculares, la esquizofrenia, la artritis reumatoide, la ateroesclerosis, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Los inhibidores de proteínas cinasas tienen especial utilidad en el tratamiento de enfermedades humanas y animales.
Uno de los principales mecanismos mediante los cuales se logra la regulación celular es mediante la transducción de señales extracelulares a través de la membrana que a su vez modula las vías bioquímicas dentro de la célula. La fosforilación de proteínas representa un curso mediante el cual las señales intracelulares se propagan de molécula a molécula dando como resultado finalmente una respuesta celular. La fosforilación de proteínas tiene lugar predominantemente en los residuos de serina, treonina o residuos de tirosina y por lo tanto, las proteínas cinasas se han clasificado según su especificidad de los sitios de fosforilación, es decir, serina/treonina cinasas y tirosina cinasas. Debido a que la fosforilación es un proceso tan ubicuo dentro de las células, y debido a que los fenotipos celulares están influenciados en gran medida por la actividad de estas vías, actualmente se cree que una serie de estados patológicos y/o trastornos son el resultado de una activación aberrante o de mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de cinasas.
EGFR es un miembro de tirosina cinasas receptoras de la familia de receptores ErbB. La sobreexpresión (aumento) o la hiperactividad de EGFR se ha relacionado con muchos tipos de cánceres, incluidos los siguientes: cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico, y glioblastoma.
El EGFR, como oncogén, proporcionó una terapia anticancerígena mediante inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos al EGFR, por ejemplo, gefitinib (Iressa) y erlotinib (Tarceva) para el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). Sin embargo, muchos pacientes han desarrollado resistencias a los fármacos después de un período de tratamiento, una de las razones principales es la mutación T790M. T790M aumenta la afinidad de EGFr por ATP, que es el mecanismo más común de resistencia adquirida a los inhibidores reversibles de tirosina cinasas. Los inhibidores irreversibles de EGFR pueden alquilar covalentemente el residuo de cisteína (Cys797) ubicado en el centro activo y, en consecuencia, superar la resistencia adquirida a los inhibidores reversibles.
EP3216786 da a conocer los inhibidores de EGFR.
El EGFR se sobreexpresa en el 50 %-80 % de los pacientes con NSCLC, lo que provoca cáncer. La primera generación de inhibidores de EGFR que se han utilizado clínicamente, como Iressa y Tarceva, han logrado un gran éxito en el tratamiento del NSCLC. Sin embargo, en la clínica se han observado efectos secundarios evidentes, como exantema y diarrea; además, los pacientes desarrollan resistencia a los fármacos después de un año de tratamiento. Los datos clínicos indicaron que alrededor del 50 % de los pacientes desarrollan resistencia a los fármacos debido a la mutación T790M. Los inhibidores de segunda generación, como el afatinib, tienen una afinidad más fuerte a EGFR y una selectividad deficiente por el mutante T790M, por lo que los fármacos no pueden alcanzar su concentración eficazin vivo.
Para resolver mejor los problemas de resistencia a los fármacos de los inhibidores de primera generación y la selectividad de los inhibidores de segunda generación, es de gran importancia desarrollar inhibidores de tercera generación capaces de inhibir selectivamente el mutante T790M.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un nuevo compuesto de aminopirimidina con alta inhibición selectiva de EGFR T790M, en donde el compuesto de aminopirimidina tiene la estructura representada por la siguiente fórmula I.
R2 es alquilo C<1-6>o OR8, R8 es hidrógeno, alquilo C<1 -8>, alquilo C<1-8>halogenado, cicloalquilo C<3-8>, cicloalquilo C<3-8>halogenado, cicloalquilo C3-7-alquilo C<1 -6>, heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido o no sustituido que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o heterociclo de 4 a 7 miembros-alquilo C<1-8>sustituido o no sustituido que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
X es un enlace químico, O, S, CO, NR3 o CR3, en donde R3 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-8>, cicloalquilo C<3-8>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-8>-CO o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R4 es alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclo de 4 a 7 miembros o heterociclo con puente biciclo de 4 a 7 miembros, que se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado , alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxi-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1>-6, alquilo C<1-6>-amino- alquilo C<1 -6>, halógeno, hidroxilo, ciano, ciano-alquilo C<1 -8>, amino, alquilo C<1-6>-amino, di-(alquilo C<1-6>)-amino, cicloalquilo C3-6 -amino, alquilcarbonilo C<1 -6>, alquilo C<1 -6>-aminoacil , di-(alquilo C<1-6>)-aminoacil, cicloalquilo C3-6-aminocil, aminoacil C<1 -6>, heterociclo sustituido o no sustituido, y heterociclo-alquilo sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente puede opcionalmente formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos;
R5 es un anillo fusionado formado por dos anillos y seleccionados entre
el anillo fusionado está sustituido innecesariamente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxi-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-amino-alquilo C<1 -6>, halógeno, hidroxilo, ciano, ciano-alquilo C<1 -8>, amino, alquilo C<1-6>-amino, di-(alquilo C<1-6>)-amino, cicloalquilo C3-6-amino, alquilo C<1-6>-aminoacil, di-(alquilo C<1 -6>)-aminoacil, cicloalquilo C<3>-6-aminocil, acil-amino C<1 -6>, heterociclo sustituido o no sustituido, y heterociclo-alquilo sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente puede opcionalmente formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos;
R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C<1 -3>, alquilo C<1 -3>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, alcoxi C<1 -3>, alcoxi C<1 -3>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, o cicloalcoxi C<3-6>halogenado;
Z1 es C-R7, Z2 es N, o Z1 es N, Z2 es C-R7 (es decir, Z1 y Z2 no puede ser N simultáneamente), en donde R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -3>, alquilo C<1 -3>halogenado, cicloalquilo C<3>-<6>, o cicloalquilo C<3-6>halogenado.
En algunas realizaciones, R2 es OR8, R8 es alquilo C<1 -5>, alquilo C<1 -5>halogenado, cicloalquilo C<3 -7>, cicloalquilo C<3-7>halogenado o cicloalquilo C3-7-metilo; preferiblemente, R2 es Or 8, R8 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo;
en algunas realizaciones, X es un enlace químico o NR3, en donde R3 es hidrógeno, metilo, etilo y metoxietilo;
en algunas realizaciones, R4 es alquilo C<1 -3>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclo de 4 a 7 miembros o heterociclo con puente biciclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, O y S, que se pueden sustituir opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxil-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1>6, alquilo Ci-6-amino -alquilo Ci-6, halógeno, hidroxilo, ciano, ciano-alquilo C<1 -8>, amino, amino-alquilo Ci-6, di-(alquilo Ci-6 )-amino, cicloalquilo C3-6-amino, alquilcarbonilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-aminoacil, di-(alquilo C<1 -6>)-aminoacil, cicloalquilo C<3>-6-aminocil, acil-amino C<1-6>y heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido o no sustituido;
preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en:
�
En algunas realizaciones, R5 se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, R56 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C<1 -3>, alquilo C<1 -3>halogenado, alcoxi C<1>-<3>y alcoxi C<1-3>halogenado.
En algunas realizaciones, Z1 es C-R7 *10, Z2 es N, o Z1 es N, Z2 es C-R7, en donde R7 es hidrógeno.
En algunas realizaciones específicas, en la fórmula I:
R1 es hidrógeno;
R2 es OR8, en donde R8 es alquilo C<1 -5>, alquilo C<1 -5>halogenado, cicloalquilo C<3 -7>, cicloalquilo C<3-7>halogenado o cicloalquilo C3-7-metilo;
X es un enlace químico o NR3, en donde R3 es hidrógeno, alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo y etilo), y metoxietilo;
R4 es alquilo C<1 -3>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclo de 4 a 7 miembros o heterociclo con puente biciclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, O y S, que se pueden sustituir opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxi-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-amino -alquilo C<1 -6>, halógeno, hidroxi, ciano, ciano-alquilo C<1 -8>, amino, alquilo C<1-6>-amino, di-(alquilo C<1 -6>)-amino, cicloalquilo C3-6-amino, alquilcarbonilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-aminoacil, di-(alquilo C<1 -6>)-aminoacil, cicloalquilo C3-6-aminocil, acil-amino C<1-6>y heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido o no sustituido;
R5 es un anillo fusionado formado por dos anillos y seleccionados entre:
el anillo fusionado está sustituido innecesariamente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxi-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-amino-alquilo C<1 -6>, halógeno, hidroxilo, ciano, ciano-alquilo C<1 -8>, amino, alquilo C<1-6>-amino, di-(alquilo C<1-6>)-amino, cicloalquilo C3-6-amino, alquilo C<1-6>-aminoacil, di-(alquilo C<1 -6>)-aminoacil, cicloalquilo C<3>-6-aminocil, acil-amino C<1 -6>, heterociclo sustituido o no sustituido, y heterociclo-alquilo sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente puede opcionalmente formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos;
R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C<1 -3>, haloalquilo de C<1 -3>, alcoxi C<1 -3>y alcoxi C<1-3>halogenado;
Z1 es C-R7, Z2 es N, o Z1 es N, Z2 es C-R7, en donde R7 es hidrógeno.
En otras realizaciones específicas, en la fórmula I:
R1 es hidrógeno;
R2 es OR8, R8 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclobutilo y ciclopropilmetilo;
X es un enlace químico o NR3, en donde R3 es hidrógeno, alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo y etilo) y metoxietilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
�
R5 se selecciona del grupo que consiste en:
R6 es hidrógeno o halógeno;
Z1 es C-R7, Z2 es N, o Z1 es N, Z2 es C-R7, en donde R7 es hidrógeno.
Aún en otras realizaciones específicas, en la fórmula I:
R1 es hidrógeno;
R2 es OR8, R8 es metilo, etilo o difluorometilo;
X es un enlace químico o NR3, en donde R3 es hidrógeno, alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo y etilo);
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
R5 se selecciona del grupo que consiste en:
R6 es hidrógeno o halógeno;
Z1 es C-R7, Z2 es N, o Z1 es N, Z2 es C-R7, en donde R7 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que consiste en el compuesto mencionado anteriormente y portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es comprimido, cápsula, píldora, gránulo, polvo, supositorio, inyección, solución, suspensión, emplasto, parche, loción, gota, linimento y aerosol.
En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona un uso del compuesto mencionado anteriormente y/o la composición farmacéutica en la preparación de fármacos antitumorales. En algunas realizaciones, los fármacos antitumorales se aplican para las siguientes enfermedades: cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no hodgkiniano, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio del útero, mieloma múltiple y mesotelioma.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método para tratar tumores en un sujeto que consiste en administrar a este una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto mencionado anteriormente o de la composición farmacéutica, en donde el sujeto es preferiblemente un mamífero, y el mamífero es preferiblemente un ser humano.
En algunas realizaciones, el enfoque de administración incluye administración oral, mucosal, sublingual, oftálmica, tópica, parenteral, rectal, en cisterna, vaginal, peritoneal, vesical y nasal.
En algunas realizaciones, el tumor incluye: cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no hodgkiniano, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio del útero, mieloma múltiple y mesotelioma.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para preparar el compuesto como se muestra en la fórmula I, que comprende las siguientes etapas: hacer reaccionar el compuesto 1 con el compuesto M para formar el compuesto 2 en presencia de una base; después de eso hacer reaccionar el compuesto 2 con el compuesto 3 para obtener el compuesto mostrado en la Fórmula I en presencia de ácido;
en donde R1, R2, R4, R5, R6, X, Z1 y Z2 son como se definen anteriormente,
preferiblemente, la base es carbonato de sodio o bicarbonato de sodio;
preferiblemente, el ácido es ácido metilsulfónico o ácido p-toluenosulfónico;
en algunas realizaciones, el método para preparar el compuesto como se muestra en la fórmula I comprende las siguientes etapas:
(1) hacer reaccionar el compuesto 1 con el compuesto M para proporcionar el compuesto 2 en presencia de una base; (2) hacer reaccionar el compuesto 2 con el compuesto 4 para proporcionar el compuesto 5 en presencia de un ácido; (3) hacer reaccionar el compuesto 5 con R4-X-H para obtener el compuesto 6 en presencia de una base;
(4) reducir el compuesto 6 para proporcionar el compuesto 7;
(5) hacer reaccionar el compuesto 7 con el compuesto 8 para formar el compuesto mostrado en la fórmula I;
en donde R1, R2, R4, R5, R6, X, Z1 y Z2 son como se define anteriormente.
Preferiblemente, en la etapa (1), la base es carbonato de sodio o bicarbonato de sodio;
preferiblemente, en la etapa (2), el ácido es ácido metilsulfónico o ácido p-toluenosulfónico;
preferiblemente, en la etapa (3), la base se selecciona entre diisopropiletilamina, carbonato de sodio y trietilamina. Otras características y ventajas de la presente invención se describen en detalle a continuación. El objetivo de los siguientes ejemplos y realizaciones específicas es describir las soluciones técnicas de la presente invención y los efectos técnicos y ventajas de las mismas, en lugar de limitar el alcance de la presente invención.
Estructura del compuesto como inhibidores de la cinasa EGFR
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I o a una sal, estereoisómero, profármaco o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable
5 ,5
R2 es alquilo C<1-6>u OR8, R8 es hidrógeno, alquilo C<1 -8>, alquilo C<1-8>halogenado, cicloalquilo C<3-8>, cicloalquilo C<3-8>halogenado, cicloalquilo C3-7-alquilo C<1 -6>, heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido o no sustituido que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, o heterociclo de 4 a 7 miembros-alquilo C<1-8>sustituido o no sustituido que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S;
X es un enlace químico, O, S, CO, NR3 o CR3, en donde R3 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-8>, cicloalquilo C<3-8>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-8>-CO o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R4 es alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclo de 4 a 7 miembros o heterociclo con puente biciclo de 4 a 7 miembros, que se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxi-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1>-6, alquilo C<1-6>-amino-alquilo C<1 -6>, halógeno, hidroxilo, ciano, ciano-alquilo C<1 -8>, amino, alquilo C<1-6>-amino, di-(alquilo C<1>-6)-amino, cicloalquilo C3-6-amino, alquilcarbonilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-aminoacil, di-(alquilo C<1 -6>)-aminoacil, cicloalquilo C<3>-6-aminoacil, aminoacil C<1 -6>, heterociclo sustituido o no sustituido, y heterociclo-alquilo sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente puede opcionalmente formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos;
R5 es un anillo fusionado formado por dos anillos y seleccionados entre
el anillo fusionado está sustituido innecesariamente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxi-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-amino- alquilo C<1 -6>, halógeno, hidroxilo, ciano, ciano-alquilo C<1 -8>, amino, alquilo C<1-6>-amino, di-(alquilo C<1 -6>)-amino, cicloalquilo C3-6-amino, alquilo C<1-6>-aminoacil, di-(alquilo C<1 -6>)-aminoacil, cicloalquilo C<3>-6-aminocil, acil-amino C<1 -6>, heterociclo sustituido o no sustituido, y heterociclo-alquilo sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente puede opcionalmente formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos;
R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C<1 -3>, alquilo C<1 -3>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, alcoxi C<1 -3>, alcoxi C<1 -3>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, y cicloalcoxi C<3-6>halogenado;
Z1 es C-R7, Z2 es N, o Z1 es N, Z2 es C-R7 (en donde, Z1 y Z2 no puede ser N simultáneamen hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -3>, alquilo C<1 -3>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado.
En algunas realizaciones, R2 es OR8, en donde R8 es alquilo C<1 -5>, alquilo C<1 -5>halogenado, cicloalquilo C<3 -7>, cicloalquilo
C<3-7>halogenado o cicloalquilo C3-7-metilo; preferiblemente, R2 es OR8, R8 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo.
En algunas realizaciones, X es un enlace químico o NR3, en donde R3 es hidrógeno, metilo, etilo y metoxietilo.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, heterociclo de 4 a 7 miembros o heterociclo con puente biciclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, O y S, que se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxil-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1>
6, alquilo Ci-6-amino-alquilo Ci-6, halógeno, hidroxilo, ciano, ciano-alquilo C<1 -8>, amino, alquilo Ci-6-amino, di-(alquilo Ci-6)-amino, cicloalquilo C3-6-amino, alquilcarbonilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-aminoacil, di-(alquilo C<1 -6>)-aminoacil, cicloalquilo C<3>-6-aminocil, acil-amino C<1-6>y heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido o no sustituido;
preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones, R5 es
En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C<1 -3>, alquilo C<1 -3>halogenado, alcoxi Ci-<3>y alcoxi C<1-3>halogenado.
En algunas realizaciones, Z1 es C-R7, Z2 es N, o Z1 es N, Z2 es C-R7, en donde R7 es hidrógeno.
A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se establecen para ilustrar y definir el significado y ámbito de diversos términos utilizados para describir la presente invención.
Los valores mínimo y máximo del contenido de átomos de carbono en los grupos hidrocarbonados están representados mediante un prefijo; por ejemplo, el prefijo alquilo (Ca-b) se refiere a cualquier alquilo que contiene átomos de carbono "a" a "b". Por lo tanto, por ejemplo, alquilo (C<1 -6>) significa un alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono. El alquilo es de cadena lineal o ramificada.
Los átomos de los compuestos de la presente solicitud incluyen átomos isotópicos, por ejemplo, el hidrógeno puede ser deuterio o tritio.
"Alquilo" se refiere a un radical alifático saturado, monovalente, lineal o ramificado, que incluye, entre otros, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo y otros grupos similares, preferiblemente alquilo C<1 -8>, más preferiblemente alquilo C<1 -6>, más preferiblemente alquilo C<1 -4>.
"Cicloalquilo" se refiere a un alquilo monocíclico o policíclico saturado, posiblemente en combinación con otros grupos. Cicloalquilo incluye, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, preferiblemente cicloalquilo C3-8, más preferiblemente cicloalquilo C3-6, más preferiblemente cicloalquilo C3-4.
"Alcoxi" se refiere a un enlace de radical alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, con un átomo de oxígeno, que incluye, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi y otros grupos similares, preferiblemente alcoxi C<1 -8>, más preferiblemente alcoxi C<1 -6>, más preferiblemente alcoxi C<1 -4>.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor y cloro.
"Haloalquilo" (o alquilo halogenado) significa alquilo como se define en el presente documento, en donde uno o más hidrógenos se han sustituido con halógenos iguales o diferentes. Los haloalquilos ejemplares incluyen -CH<2>Cl, -CH<2>CF<3>, CH2CCl3, perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF3) y similares.
"Heterociclilo" se refiere a grupos monocíclicos no aromáticos, que contienen heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O o S, y los átomos restantes son C. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen, entre otros: piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, tiadiazolizinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, preferiblemente heterociclilo de 4-7 miembros, más preferiblemente heterociclilo de 4-6 miembros.
Un grupo cíclico puede unirse con otro grupo de diversas formas. Si no se indica la forma de unión, se pretenden incluir todas las formas posibles. Por ejemplo, "piridilo" incluye 2-, 3- o 4-piridilo, y "tienilo" incluye 2- o 3-tienilo.
"Sales farmacéuticas " se refieren a sales de adición de ácidos o sales de adición de bases convencionales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos expresados por la fórmula I, que están formados por ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos o bases orgánicas o inorgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen aquellas sales derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos, en donde los ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico. Los ácidos orgánicos incluyen ácido p-metilbencenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Entre los ejemplos de sales de adición de álcalis se pueden citar sales derivadas de hidróxido de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tales como hidróxido de tetrametilamonio. Es bien conocido entre los farmacéuticos cambiar compuestos farmacéuticos (es decir, fármacos) en sales para mejorar la estabilidad física y química, la higroscopicidad, la fluidez y la solubilidad de los compuestos.
Método para preparar los compuestos como inhibidores de la cinasa EGFR
La presente solicitud también se refiere a un método para preparar los compuestos como se muestra en la fórmula I. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante cualquier medio convencional. En los ejemplos se proporcionan métodos apropiados para sintetizar estos compuestos. En una ruta sintética de varias etapas, el orden de reacción se puede ajustar bajo determinadas circunstancias.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para preparar los compuestos como se muestra en la fórmula I, que comprende hacer reaccionar el compuesto 1 con el compuesto M para formar el compuesto 2 en presencia de una base, después de eso hacer reaccionar los compuestos 2 con el compuesto 3 para obtener el compuesto mostrado en la Fórmula I en presencia de ácido;
en donde R1, R23, R4, R5, R6, X, Z1 y Z2 son como se define anteriormente.
Preferiblemente, la base es carbonato de sodio o bicarbonato de sodio;
preferiblemente, el ácido es ácido metilsulfónico o ácido p-toluenosulfónico.
En algunas realizaciones, el método para preparar los compuestos mostrados en la fórmula I comprende las siguientes etapas:
(1) hacer reaccionar el compuesto 1 con el compuesto M para proporcionar el compuesto 2 en presencia de una base; (2) hacer reaccionar el compuesto 2 con el compuesto 4 para proporcionar el compuesto 5 en presencia de un ácido; (3) hacer reaccionar el compuesto 5 con R4-X-H para obtener el compuesto 6 en presencia de una base;
(4) reducir el compuesto 6 para proporcionar el compuesto 7;
(5) hacer reaccionar el compuesto 7 con el compuesto 8 para formar los compuestos mostrados en la fórmula I;<no>2
r A. ,-Rf'
NHí
base n A z2 R
en donde R1, R2, R4, R5, R6, X, Z1 y Z2 son como se define anteriormente.
Preferiblemente, en la etapa (1), la base es carbonato de sodio o bicarbonato de sodio;
preferiblemente, en la etapa (2), el ácido es ácido metilsulfónico o ácido p-toluenosulfónico;
preferiblemente, en la etapa (3), la base se selecciona entre diisopropiletilamina, carbonato de sodio y trietilamina. Composiciones farmacéuticas como inhibidores de la cinasa EGFR
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos como inhibidores de la cinasa EGFR y portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" en el presente documento es refiere a una sustancia, componente o medio farmacéuticamente aceptable, como puede ser relleno líquido o sólido, agente diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, que participa en la carga o liberación de los compuestos de la presente invención desde un ubicación, fluidos corporales, tejidos, órganos (internos o externos) o parte del cuerpo a otra ubicación, fluidos corporales, tejidos, órganos (internos o externos) o parte del cuerpo. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un medio, agente diluyente, excipiente u otros materiales que no tengan toxicidad excesiva ni efectos secundarios y que puedan usarse para entrar en contacto con tejidos animales. Los portadores farmacéuticamente aceptables típicos incluyen sacáridos, almidones, celulosa, maltosa, goma tragacanto, gelatina, solución de Ringer, ácido algínico, solución salina fisiológica y disoluciones amortiguadoras, etc.
Cada portador farmacéuticamente aceptable debe ser compatible con otros componentes, por ejemplo, pueden formar preparaciones con los compuestos de la presente invención, no tener excesiva toxicidad, estímulo, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones para los tejidos u órganos biológicos vivos y tener una relación beneficio-riesgo razonable.
Algunos de los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) sacáridos, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etil celulosa y acetil celulosa; (4) goma tragacanto en polvo; (5) maltosa; (6) gelatina; (7) polvos de talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y cera para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerol, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) lípidos, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agaropectina; (14) disoluciones amortiguadoras, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua estéril libre de pirógenos; (17) solución salina fisiológica; (18) solución de Ringer; (19) alcoholes, tales como etanol y propanol; (20) disolución amortiguadora de fosfato; (21) otras sustancias no tóxicas compatibles en formulaciones farmacéuticas, como la acetona.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender ingredientes farmacéuticamente aceptables para simular condiciones fisiológicas, tales como agentes reguladores y amortiguadores del pH, agentes reguladores de la toxicidad, etc., tales como acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares.
Los ingredientes farmacéuticos se pueden preparar en cualquier formulación adecuada, como puede ser en forma de dosificación sólida (por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvo, gránulos, etc.) y forma de dosificación líquida (por ejemplo, solución acuosa, emulsión, elixir, jarabe, etc.). Se conocen muy bien los métodos para preparar composiciones farmacéuticas, que pueden prepararse según procesos convencionales, por ejemplo, proporcionados por Remington en The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20a edición, Williams & Wilkins PA, EE.UU.) (2000).
En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular en formas de dosificación adecuadas para la liberación del fármaco, que se administran mediante inyección (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarterial, hidrocele, caja, intraquística, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, intratraqueal, epidermis, intra-articular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, intraesternal y/o infusión) y por no inyección (por ejemplo, oral, parenteral, bucal, nasal, intranasal, mucosa, epidérmica, mediante emplasto, dérmica, oftálmica, pulmonar, sublingual, rectal, vaginal o aplicación local cutánea superficial).
Las formulaciones adecuadas incluyen (entre otras) formas de dosificación inyectables, tales como emulsión, solución y suspensión, formas de dosificación orales, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, píldoras recubiertas de azúcar, polvo y gránulos, formas de dosificación tópicas o formas de dosificación de absorción transdérmica, tales como aerosol, pomada, pasta, crema, loción, gel, solución, parche farmacológico e inhalador, y aquellas para formas de dosificación vaginal o rectal, como supositorios. Estas formulaciones se pueden preparar en condiciones apropiadas según los compuestos y excipientes adecuados, mientras que los métodos y procesos de preparación son bien conocidos en la técnica, por ejemplo proporcionados por Remington en The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20a edición, Williams & Wilkins P<a>, EE.UU.) (2000).
En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que consiste en los compuestos mencionados anteriormente y portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es comprimido, cápsula, píldora, gránulo, polvo, supositorio, inyección, solución, suspensión, pomada, parche, loción, gota, linimento y aerosol.
Uso de las composiciones farmacéuticas como inhibidores de la cinasa EGFR
En otro aspecto, la presente invención proporciona un uso de los compuestos mencionados y/o composiciones farmacéuticas anteriormente en la preparación de fármacos y el tratamiento de enfermedades.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un uso de los compuestos mencionados anteriormente y/o las composiciones farmacéuticas en la preparación de fármacos antitumorales.
En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona un uso de los compuestos mencionados anteriormente y/o las composiciones farmacéuticas en la preparación de fármacos antitumorales. En algunas realizaciones, los fármacos antitumorales es aplican para las siguientes enfermedades: cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no hodgkiniano, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio del útero, mieloma múltiple o mesotelioma.
También se divulga, pero no forma parte de la invención, un método para tratar tumores en un sujeto que consiste en administrar a este una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos mencionados anteriormente o de las composiciones farmacéuticas, en donde el sujeto es preferiblemente un mamífero, y el mamífero es preferiblemente un ser humano. En algunas realizaciones, el método de administración incluye administración oral, mucosal, sublingual, oftálmica, tópica, parenteral, rectal, en cisterna, vaginal, peritoneal, vesical y nasal.
Los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden introducirse en el organismo a través de cualquier vía adecuada, tal como inyección oral, intravenosa, intranasal, externa, intramuscular, intradérmica, administración transdérmica o por vía subcutánea. En algunas realizaciones, el método de administración de los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluye administración oral, mucosal, sublingual, oftálmica, tópica, parenteral, rectal, cisterna, vaginal, peritoneal, vesical y nasal.
En algunas realizaciones, los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar simultáneamente con una segunda sustancia activa para lograr efectos aditivos o incluso sinérgicos en los organismos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con una segunda sustancia activa en una composición farmacéutica, o administrarse simultáneamente con una segunda sustancia activa en una composición independiente, o administrarse a su vez con una segunda sustancia activa. El segundo principio activo que se puede administrar simultáneamente con los compuestos de la invención para el tratamiento del cáncer incluye, entre otros: fluorouracilo, adriamicina, daunorrubicina, tamoxifeno, leuprorelina, goserelina, flutamida, nilumita, finasterida, dexametasona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginasa, vacuna de Bacillus Calmette-Guerin, bicalutamida, bleomicina, busulfán, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, actinomicina d, daunomicina, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, adriamicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etopósido, exemestano, filgrastim, fludarabina, hidrocortisona, fluorouracilo, flurotestosterona, flutamida, gemcitabina, genisteína, goserelina, tamoxifeno, tenipósido, testosterona, dicloruro de titanio, topotecán, trastuzumab, ácido retinoico, vinblastina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, interferón, irinotecán, letrozol, formiltetrahidrofolato, penastatina, mitramicina, procarbazina, raltitrexed, porfímero sódico, rituximab, estreptozotocina, suramina, leuprorelina, levamisol, lomustina, mustargen, medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, octreotida, platino, paclitaxel, ácido pamidrónico, tioguanina, tiofosforamida, clorometano, ferroceno topotecán, trastuzumab, ácido retinoico, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados por la presente invención se pueden usar simultáneamente con un método no químico para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados por la presente invención se pueden aplicar simultáneamente con radioterapia. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados por la invención se pueden usar en combinación con operación quirúrgica, termoterapia de tumores, terapia de enfoque por ultrasonido, crioterapia o su combinación.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados por la presente invención se pueden usar simultáneamente con un esteroide. Los esteroides apropiados incluyen entre otros: amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, clorprednisona, clobetasol, corticosterona, cortisona, hidroxiprednisona, dexametasona, difluorosatón, difluorometasona, difluprednato, ácido glicirretínico, fluazacort, flumetasona, fluorinona, flucloronida, lidex, acetato fluororelajante, éster de fluorobutilo, fluorocorona, hidroxifluoroacetona, acetato de fluperona, acetato de fluprednidina, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de flúor, formocortal, propionato de clobetasol, halcinonida, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrysona, meprednisona,<6>-metilprednisona, furoato de zairen, parametasona, prednisolona, dexametasona y acetato de 25-dietilamina de prednisolona.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados por la presente invención se pueden usar simultáneamente con un agente inmunoterapéutico. El agente inmunoterapéutico apropiado incluye: agente de reversión de la resistencia a múltiples fármacos de las células tumorales (como el verapamilo), rapamicina, micofenolato de mofetilo, talidomida, ciclofosfamida, ciclosporina y anticuerpos monoclonales.
Descripción detallada de las realizaciones
Ejemplo 1:
Preparación de trifluoroacetato de 1,2,6-trimetilpiperazina.
Etapa 1: 3,4,5-trimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron 3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (520 mg, 2,43 mmol) y THF (10 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml bajo la protección de argón y se enfrió hasta aproximadamente 0 °C. Se añadió NaH (70 mg, 2,91 mmol), se agitó a 0 C durante media hora, y a continuación, se añadió gota a gota CH<3>I (690 mg, 4,86 mmol) en THF (1 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 C durante 1 hora, y a continuación, se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo en agitación. La reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, se añadieron 50 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo, se agitó para separarlas en capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (50 ml x 2) dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro, y filtraron, y el filtrado se concentró para obtener 510 mg de un producto.
Etapa 2: Trifluoroacetato de 1,2,6-trimetilpiperazina
Se añadieron en orden 3,4,5-trimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (4 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se agitó a temperatura ambiente, la reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró para obtener 870 mg de trifluoroacetato de 1,2,6-trimetilpiperazina (280 mg en teoría).
Ejemplo 2:
Preparación de trifluoroacetato de cis 1,2,6-trimetilpiperazina
Etapa 1: cis 3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron cis 2,6-dimetilpiperazina (1,0 g, 8,76 mmol) y diclorometano (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se enfrió a 0-5 °C. Se añadió trietilamina (2,22 g, 21,89 mmol), y a continuación, se añadió (Boc)2O(1,92 g, 8,76 mmol) gota a gota en diclorometano (10 ml); a continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 30/1 como eluyente, el producto se recogió y se concentró para obtener 1,9 g de un producto.
Etapa 2: cis 3,4,5-trimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto se sintetizó con cis 3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo y CH<3>I como materiales iniciales según el método de la etapa 1 del ejemplo 1.
Etapa 3: Trifluoroacetato de cis 1,2,6-trimetilpiperazina
El compuesto se sintetizó con cis 3,4,5-trimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo como material inicial según el método de la etapa 2 del ejemplo 1.
Ejemplo 3:
Preparación de trifluoroacetato de (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
El compuesto se sintetizó con cis (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y CH<3>I como materiales iniciales según el método del ejemplo 1.
Ejemplo 4:
Preparación de trifluoroacetato de 1-etil-2,6-dimetilpiperazina
Etapa 1: 4-etil-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto se sintetizó con 3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo y C<2>H<5>I como materiales iniciales, DMF como disolvente con una temperatura de 80 °C durante 7-8 horas según el método de la etapa 1 del ejemplo 1.Etapa 2: Trifluoroacetato de 1-etil-2,6-dimetilpiperazina
El compuesto se sintetizó con 4-etil-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo como material inicial según el método de la etapa<2>del ejemplo<1>.
Ejemplo 5:
Preparación de trifluoroacetato de (S)-1-etil-2-metilpiperazina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 1 excepto que se usaron (S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo y C<2>H<5>I como materiales iniciales.
Ejemplo 6:
Preparación de trifluoroacetato de (R)-1-etil-2-metilpiperazina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 1 excepto que se usaron (R)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo y C<2>H<5>I como materiales iniciales.
EJEMPLO 7:
Preparación de trifluoroacetato de (S)-1,2-dimetilpiperazina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 1 excepto que se usó (S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo como material inicial.
EJEMPLO 8:
Preparación de trifluoroacetato de (R)-1,2-dimetilpiperazina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 1 excepto que se usó (R)-3-metilp¡perazina-1-carbox¡lato de terc-butilo como material inicial.
EJEMPLO 9:
Preparación de (R)-1,3-dimetilpiperazina
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,36 g, 36 mmol) a un matraz de tres bocas de 250 ml bajo la protección de argón y se enfrió hasta aproximadamente 0 °C; a continuación, se añadió THF (100 ml) gota a gota. Una vez completada la adición, se añadió (R)-3-metil-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,60 g, 18 mmol) gota a gota en THF (10 ml), la temperatura se mantuvo a -5~0 C; una vez completada la adición, la temperatura se elevó a 60 C y se hizo reaccionar bajo reflujo durante 2 h. La reacción se controló por TLC. Los materiales iniciales reaccionaron completamente, y a continuación la temperatura se enfrió a aproximadamente 0 °C, se añadieron agua (1,37 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio (2 N, 1,37 ml) y agua (2,74 ml) lentamente y gota a gota para sofocar la reacción, se agitó durante 5 minutos y se filtró, la torta de filtración se lavó con 15 ml de metanol y el filtrado se concentró a 40 C para obtener 2 g de aceite incoloro. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con alúmina neutra como adsorbente y DCM/MeOH = 20/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 1,3 g de aceite incoloro con un rendimiento del 65 %.
EJEMPLO 10:
Preparación de N,1-dimetilpirrolodin-3-amina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 9 excepto que se usó 3-(metilamino)pirrolodin-1-carboxilato de terc-butilo como material inicial.
EJEMPLO 11:
Preparación de N-metil-2-(4-metilpiperazina-1-il)etil-1-amina
Etapa 1: Carboxilato de terc-butilo metil(2-(4-metilpiperazina-1-il)etil)amina
^ N ^ N'Boc
nO
Se añadieron 2-(4-metilpiperazina-1-il)etil-1-amina (1,0 g, 6,98 mmol) y DCM (15 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml. La mezcla se enfrió a 0 C en un baño de agua helada. Se añadió trimetilamina (1,41 g, 13,96 mmol), se agitó durante 0,5 h, y a continuación se añadió (Boc)<2>O (1,53 g, 6,98 mmol) gota a gota en DCM (5 ml). Una vez completada la adición, se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar con agitación. La reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 30/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener el compuesto objetivo de 1,4 g.
Etapa 2: N-metil-2-(4-metilpiperazina-1-il)etil-1-amina
El compuesto se sintetizó con carboxilato de terc-butilo metil(2-(4-metilpiperazina-1-il)etil)amina como material inicial según el método del ejemplo 9.
EJEMPLO 12:
Trifluoroacetato de N-metil-2-(piperazina-1-il)etilamina
Etapa 1: Carboxilato de (2-piperazin-1-il)etil)amina de terc-butilo
Se añadieron 1-(2-aminoetil)piperazina (500 mg, 3,84 mmol) y THF (10 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml bajo la protección de argón y se enfrió a 0-5 °C, y a continuación, (Boc)<2>O (1,05 g, 4,81 mmol) en THF (2 ml) se añadió gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se hizo reaccionar con agitación. La reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, se añadieron 50 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo, se agitó para separarlas en capas, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (40 ml) una vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada (50 ml * 2) dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtró y concentró para obtener 891 mg de un producto.
Etapa 2: Carboxilato de terc-butilo metil(2-(piperazina-1-il)etil)amina
Se añadieron DMF (10 ml) y NaH (220 mg, 5,50 mmol) a un matraz de tres bocas de 100 ml bajo la protección de argón y se enfriaron hasta aproximadamente 0-5 C en un baño de hielo-sal, se añadió carboxilato de (2-piperazina-1-il)etil)amina de terc-butilo (890 mg, 3,67 mmol) gota a gota en DMF (5 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0-5 C durante 1 h, se añadió CH<3>I (780 mg, 5,50 mmol) en DMF (1 ml) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0-5 C durante 1 h y, a continuación, se calentó a temperatura ambiente para hacer reaccionar durante 1 día. Se usó TLC para controlar la reacción. Una vez completada la reacción, se añadieron 50 ml de solución acuosa de cloruro de amonio y 40 ml de acetato de etilo, se agitó para separar en capas, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml * 2) dos veces, la fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada (50 ml x 2) dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, y se filtró, el filtrado se concentró para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 30/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 140 mg.
Etapa 3: Trifluoroacetato de N-metil-2-(piperazina-1-il)etilamina
Se añadieron secuencialmente carboxilato de terc-butilo metil(2-(piperazina-1-il)etil)amina (130 mg, 0,54 mmol), diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se agitó a temperatura ambiente. Se usó TLC para controlar la reacción. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró para obtener 148 mg de trifluoroacetato de N-metil-2-(piperazina-1-il)etilamina, que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
EJEMPLO 13:
Preparación de trifluoroacetato de N-metil-2-(pirrolidin-1-il)etilamina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 12 excepto que se usó 1-(2-aminoetil)pirrolidina como material inicial.
EJEMPLO 14:
Preparación de trifluoroacetato de N-metil-2-(morfolina-1 -il)etilamina
Etapa 1: Carboxilato de terc-butilo (2-morfolinoetil)amina
Se añadieron secuencialmente 1-(2-aminoetil)morfolina (500 mg, 3,84 mmol), 10 ml de dioxano, carbonato de sodio (814 mg, 7,68 mmol) y agua (2 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml bajo la protección de argón y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo-sal. Se añadió (Boc)<2>O (992 mg, 4,55 mmol) en dioxano (1 ml) gota a gota y se hizo reaccionar con agitación. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando esta se completó, se añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (40 ml), se agitó para separarlos en capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (40 ml) una vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada (50 ml x 2) dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se concentró para obtener 885 mg de un producto.
Etapa 2: Carboxilato de terc-butilo metil(2-morfolinoetil)amina
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 2 del ejemplo 12 excepto que se usó carboxilato de terc-butilo (<2>-morfolinoetil)amina como material inicial.
Etapa 3: Trifluoroacetato de N-metil-2-(morfolina-1-il)etilamina
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 3 del ejemplo 12 excepto que se usó carboxilato de terc-butilo metil(<2>-morfolinoetil)amina como material inicial.
EJEMPLO 15:
Preparación de trifluoroacetato de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
Etapa 1: 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron secuencialmente piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 5,37 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (1,07 g, 10,7 mmol) y metanol (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml y, a continuación, se añadió cianoborohidruro de sodio (507 mg, 8,06 mmol) en tandas. Una vez completada la adición, se añadieron 0,5 ml de ácido acético y se agitó a temperatura ambiente durante 6-7 h. Se usó TLC para controlar la reacción. Una vez completada la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para sofocar la reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 20/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 1,5 g de aceite incoloro.
Etapa 2: Trifluoroacetato de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
Se añadieron 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 5,55 mmol) y diclorometano (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se añadió trifluoroacético<( 6>ml) con agitación. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar con agitación a temperatura ambiente durante 2-3 h. Se usó TLC para controlar la reacción. Una vez completada la reacción, se concentró, se precipitó con metil terc-butil éter y se agitó durante 5 minutos, se filtró y la torta de filtración se secó para obtener<1>,75 g de un sólido blanco.
EJEMPLO 16:
Preparación de N1-(terc-butil)-N2-metiletano-1,2-diamina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron N-Boc-(metilamino)acetaldehído y terc-butilamina como materiales iniciales. Se usó triacetoxiborohidruro de sodio como agente reductor y se usó triclorometano como disolvente.
EJEMPLO 17:
Preparación de trifluoroacetato de 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona y 1-metilpiperazina como materiales iniciales.
EJEMPLO 18:
Preparación de clorhidrato de 1-metil-4,4'-bipiperidina
Etapa 1: Éster 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ílico de ácido trifluorometanosulfónico
Se añadió THF (30 ml) a un matraz de tres bocas de 250 ml bajo la protección de argón, se enfrió a -78 °C, se añadió LDA (30,4 ml, 60,8 mmol) gota a gota y la temperatura se mantuvo a -78 C y se añadió 1-metilpiperidin-4-ona (4,0 ml, 30,4 mmol) gota a gota en THF (10 ml). Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a -10 °C para hacerse reaccionar durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C, se añadió N-fenilbis(trifluorometanosulfonil)anilina (16,29 g, 45,63 mmol) gota a gota en THF (50 ml). Después de completarse la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente para hacerse reaccionar durante 1-2 h. Se usó TLC para controlar la reacción. Una vez completada la reacción, el reaccionante se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 5/1 (alúmina neutra) como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 8,0 g de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 74,07 %.
Etapa 2: 1'-metil-1',2',3,3',6,6'-hexahidro-(4,4'-bipiridin)-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Éster 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo del ácido trifluorometanosulfónico (1,0 g, 4,08 mmol), éster de pinacol del ácido N-terc-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-borónico (2,5 g, 8,1 mmol), carbonato de sodio (865 mg, 8,1 mmol), Pd(PPh3)4 (940 mg, 0,81 mmol), tolueno (24 ml), etanol (4 ml) y agua (4 ml) se añadieron secuencialmente a un matraz de una sola boca de 100 ml. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 120 C para hacerse reaccionar durante 7-8 h. Se usó TLC para controlar la reacción. Una vez completada la reacción, se añadieron 5 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 500 mg de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 44,24 %.
Etapa 3: 1'-metil-(4,4'-bipiperidin)-1-carboxilato de terc-butilo
-000— - - nO _h C ^ n_boc
Se añadieron 1'-metil-1',2',3,3',6,6'-hexahidro-(4,4'-bipiridin)-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,79 mmol) y metanol (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden. Se añadió Pd/C (200 mg, 50 %) con agitación. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar bajo presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 14-16 h con agitación, se filtró y el filtrado se concentró para obtener 450 mg de un aceite amarillo con un rendimiento del 88,75 %.
Etapa 4: Clorhidrato de 1-metil-4,4'-bipiperidina
Se añadieron 1 '-metil-(4,4'-bipiperidin)-1 -carboxilato de terc-butilo (450 mg, 1,59 mmol) y diclorometano (10 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, y a continuación, se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) lentamente con agitación. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2-3 h con agitación. El reaccionante se concentró. Al residuo se le añadieron metil terc-butil éter (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y se concentró para obtener 380 mg de un sólido de color blanco con un rendimiento del 93,82 %.
EJEMPLO 19:
Preparación de N,1-dimetilpiperidin-3-amina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 9 excepto que se usó 3-(metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material inicial.
EJEMPLO 20:
Preparación de N,1'-dimetil-[1,4'-bipiperidin]-4-amina
Etapa 1: (1 '-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)aminocarboxilato de terc-butilo
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 1 del ejemplo 15 excepto que se usaron pieridin-4-ilamino carboxilato de terc-butilo y 1-metil-piperidin-4-ona como materiales iniciales.
Etapa 2: N,1'-dimetil-[1,4'-bipiperidin]-4-amina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 9 excepto que se usó (1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-¡ijaminocarboxilato de terc-butilo como material inicial.
EJEMPLO 21:
Preparación de N1,N1,N4-trimetil-ciclohexano-1,4-diamina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 20 excepto que se usaron carboxilato de (4-oxiciclohexil)amina de terc-butilo y clorhidrato de dimetilamina como materiales iniciales.
EJEMPLO 22:
N-metil-4-(4-metilpiperazina-1-il)ciclohexano-1-amina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 20 excepto que se usaron carboxilato de (4-oxiciclohexil)amina de terc-butilo y 1-metilpiperazina como materiales iniciales.
EJEMPLO 23:
N-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il) ciclohexil-1-amina
Etapa 1: (4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) ciclohex-3-en-1-il) aminocarboxilato de terc-butilo
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 2 del ejemplo 18 excepto que el éster de pinacol del ácido N-terc-butox¡carbonil-c¡clohex¡l-3-enam¡no-4-borón¡co y éster 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo del ácido trifluorometanosulfónico se usaron como materiales iniciales.
Etapa 2: (4-(1-metilpiperidin-4-il) ciclohexil)aminocarboxilato de terc-butilo
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 3 del ejemplo 18 excepto que se utilizó (4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)ciclohex-3-en-1-il) aminocarboxilato de terc-butilo como material inicial.
Etapa 3: N-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il) ciclohexil-1-amina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 19 excepto que se usó (4-(1 -metilpiperidin-4-il) ciclohexil)aminocarboxilato de terc-butilo como material inicial.
EJEMPLO 24:
Trifluoroacetato de N-metil-N-(2-(metilamino)etil)acetamida
Etapa 1: Metil(2-(metilamino)etil)aminocarboxilato de terc-butilo
Se añadió N1,N2-dimetiletil-1,2-diamina (4 g, 45 mmol) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se enfrió hasta aproximadamente 0 °C en un baño de hielo-agua, y a continuación, se añadió (Boc)<2>Ü (5 g, 23 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a 25 C y se hizo reaccionar durante 4 h con agitación. La mezcla de reacción se concentró, se añadió carbonato de sodio saturado al residuo, se extrajo por acetato de etilo (30 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 3) tres veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, y se filtraron. El filtrado se concentró a 45 C para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 30/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 2,1 g de un aceite amarillo.
Etapa 2: metil(2-(N-metilacetamino)etil)amino carboxilato de terc-butilo
Se añadieron en orden metil(2-(metilamino)etil)aminocarboxilato de terc-butilo (2,15 g, 11,4 mmol), DCM (10 ml) y trimetilamina (2,3 g, 23 mmol) a un matraz de tres bocas de 100 ml, se enfrió a -5-0 C en un baño de hielo-sal, y a continuación, se añadió gota a gota anhídrido acético (1,4 g, 14,7 mmol) una vez completada la adición, la mezcla se calentó a 25 C y se hizo reaccionar durante 1 h con agitación. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo con DCM (30 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 3) tres veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 min, y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 45 C para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 50/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 2,3 g de un aceite amarillo.
Etapa 3: Trifluoroacetato de N-metil-N-(2-(metilamino)etil)acetamida
Se añadieron metil(2-(N-metilacetamido)etil)amino carboxilato de terc-butilo (2,4 g, 0,01 mol) y DCM (10 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se añadió ácido trifluoroacético (3,0 g, 0,026 mol) gota a gota con agitación y se hizo reaccionar a 25 °C durante 3 h con agitación. La mezcla de reacción se concentró a 50 °C a presión reducida, se añadió etanol anhidro (10 ml * 2), se concentró dos veces, se añadió metil terc-butil éter al residuo, se agitó y se filtró. La torta de filtración se secó a presión reducida para obtener 3,1 g de un aceite verde.
EJEMPLO 25:
Ciclopropil(2-(metilamino)etil)aminocarboxilato de terc-butilo
Etapa 1: N-(2-(ciclopropilamino)etil)ftalimida
Se añadieron N-(2-acetaldehído)ftalimida, ciclopropilamina (663 mg, 11,6 mmol) y triclorometano (30 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6,73 g, 31,7 mmol); una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5-6 h. Se añadió bicarbonato de sodio saturado para ajustar el pH a pH>8. La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml * 3) tres veces. La fase orgánica se combinó y se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 50/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 1,0 g de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 28,7 %.
Etapa 2: Ciclopropil(2-(ftalimida-2-il)etil)aminocarboxilato de terc-butilo
Se añadieron N-(2-(ciclopropilamino)etil)ftalimida (1,0 g, 4,34 mmol), DCM (20 ml), DIPEA (616 mg, 4,78 mmol) y (Boc)<2>O (1,04 g, 4,78 mmol) a un matraz de una sola boca de 100 ml. La mezcla se agitó a 25 °C durante 3-4 h. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo con DCM (30 ml * 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (20 ml * 3) tres veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, y se filtraron a presión reducida. El filtrado se concentró a 45 °C para obtener un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 50/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 1,0 g de sólido blanco con un rendimiento del 69,9 %.
Etapa 3: (2-aminoetil)(ciclopropil)aminocarboxilato de terc-butilo
H2N Y Boc
Se añadieron ciclopropil(2-(ftalimida-2-il)etil)aminocarboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,0 mmol) y etanol anhidro (100 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden, y a continuación se añadió hidrato de hidrazina (1,89 g, 30 mmol) con agitación. La mezcla se hizo reaccionar a 25 °C durante 2-3 h con agitación y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida a 45 C para obtener 700 mg de un aceite amarillo con un rendimiento de 115 %.
Etapa 4: Ciclopropil(2-formilaminoetil)aminocarboxilato de terc-butilo
Se añadieron (2-aminoetil)(ciclopropil)aminocarboxilato de terc-butilo (650 mg, 3,25 mmol) y formiato de etilo (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se hicieron reaccionar a 25 °C durante 15 h con agitación. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 700 mg de un aceite amarillo con un rendimiento del 94,5 %.
Etapa 5: Ciclopropil(2-(metilamino)etil)aminocarboxilato de terc-butilo
Se añadieron ciclopropil(2-formilaminoetil)aminocarboxilato de terc-butilo (700 mg, 3,07 mmol) y tetrahidrofurano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden bajo la protección de argón. Se añadió BH3(Me2S) (3 ml) gota a gota lentamente, y a continuación, se calentó a 65 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron etanol anhidro (15 ml) y carbonato potásico (1,0 g). Se agitó a 25 C para hacerlo reaccionar durante 15 h. Se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, se añadió agua (30 ml) al residuo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida hasta obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 30/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 210 mg de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 31,9 %.
EJEMPLO 26:
2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-metiletan-1-amina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron metil(2-oxoetil)aminocarboxilato de terc-butilo y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina como materiales iniciales.
EJEMPLO 27:
Trifluoroacetato de N-metil-N-(3-(metilamino)propil)acetamida
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 24 excepto que se usó N1,N3-dimetilpropil-1,3-diamina como material inicial.
EJEMPLO 28:
Isopropil(2-(metilamino)etil)aminocarboxilato de terc-butilo
Etapa 1: 2-(2-(isopropilamino)etil)ftalimida
Se añadieron N-isopropiletilendiamina, anhídrido ftálico (4,5 g, 0,03 mol), ácido p-toluenosulfónico (500 mg, 3 mmol) y tolueno (20 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden, se calentó a 115 °C para hacerlo reaccionar a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió bicarbonato sódico saturado para ajustar el pH a pH><8>. Se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3) tres veces. Las fase orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (20 ml x<3>) tres veces, se secó con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtró. A continuación, el filtrado se concentró a presión reducida a 45 C para obtener 4,2 g de un aceite amarillo pálido.
Etapas 2, 3, 4, 5: Isopropil(2-(metilamino)etil)aminocarboxilato de terc-butilo
El compuesto se sintetizó según el método de las etapas 2, 3, 4 y 5 del ejemplo 25 excepto que se usó 2-(2-(isopropilamino)etil)ftalimida como material inicial.
EJEMPLO 29:
N1,N1-diisopropil-N2-metiletilendiamina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 11 excepto que se usó N1,N1-diisopropiletilendiamina como material inicial.
EJEMPLO 30:
1-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil-2-il)piperazina
Etapa 1: 4-(1-etoxi-2-metil-1-oxopropil-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (2,5 g, 13,4 mmol), carbonato de potasio (2,78 g, 20,1 mmol) y DMF (60 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden. Se agitó durante 10 minutos, y a continuación se añadió 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (2,86 g, 14,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 30/1 como eluyente. El producto se recogió y concentró a presión reducida para obtener 1,0 g de un aceite amarillo con un rendimiento del 30,3 %.
Etapa 2: 4-(1-hidroxi-2-metilpropil-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron 4-(1-etoxi-2-metil-1-oxopropil-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,22 g, 4,06 mmol) y tetrahidrofurano (40 ml) en una matraz de tres bocas de 100 ml en orden bajo la protección de argón, se enfrió a 0 °C en un baño de hielo-agua, y a continuación, se añadió hidruro de litio y aluminio (310 mg, 8,13 mmol) gota a gota en tetrahidrofurano. Se hizo reaccionar con agitación a 0 C durante 2 h. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml x 2) dos veces y las fases orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra) con DCM/MeOH = 20/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 1,0 g de un aceite incoloro con un rendimiento del 96,2 %.
Etapa 3: 4-(1-((terc-butildimetilsilia)oxi)-2-metilpropil-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron 4-(1-hidroxi-2-metilpropil-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (780 mg, 3,02 mmol), imidazol (617 mg, 9,06 mmol) y DMF (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden bajo la protección de argón. Después de que todos los materiales se disolvieran con agitación, se añadió terc-butildimetilclorosilano (1,0 g, 6,04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 C en un baño de aceite y se hizo reaccionar durante 4-5 h con agitación. Se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (80 ml x<3>) tres veces, y a continuación, las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 20/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 1,4 g de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 125 %.
Etapa 4: 1-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil-2-il)piperazina
Se añadieron 4-(1-((te rc-butil dimetilsilia)oxi)-2-metilpropil-2-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 3,76 mmol) y DCM (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden, se enfrió a 0 C, se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) gota a gota y la mezcla se agitó durante 4-5 h a 0 C. Se añadió carbonato de sodio saturado para ajustar el pH a pH>7. La fase acuosa se extrajo con DCM (80 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener 1,0 g de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 98,0 %.
EJEMPLO 31:
Trifluoroacetato de (2S,6R)-1,2,6-trimetil-4-(piperidin-4-il)piperazina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron trifluoroacetato de (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina y N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona como materiales iniciales.
EJEMPLO 32:
Trifluoroacetato de 1-isopropil-4-(piperidin-4-il)piperazina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron 1-isopropilpiperazina y N-tercbutoxicarbonil-4-piperidona como materiales iniciales.
EJEMPLO 33:
Clorhidrato de alílico (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato
Etapa 1: 4-(terc-butilo)(2R, 6S)-2,6-dimetilpiperazina-1,4-dicarboxílico de 1 -alílico
Se añadieron cis-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 9,34 mmol), piridina (1,47 g, 18,6 mmol) y DCM (10 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden. Se enfrió a 0 °C, y a continuación, se añadió cloroformiato de alilo (1,68 g, 14 mmol) gota a gota en DCM. Se calentó a temperatura ambiente para hacerlo reaccionar durante la noche. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción, se dejó separar en capas, y a continuación, la fase orgánica se concentró para obtener producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 5/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 1,2 g de un aceite incoloro con un rendimiento del 43,2 %.
Etapa 2: Clorhidrato de alílico (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de
Se añadieron 4-(terc-butilo)(2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina-1,4-dicarboxílico de 1 -alílico (1,1 g, 3,69 mmol) y DCM (10 ml) en un matraz de una sola boca de 100 ml en orden, y a continuación, se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) con agitación, se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2-3 horas, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y etanol (5 ml), y se concentraron continuamente. Se añadió éter isopropílico (10 ml) al residuo, se agitó durante 10 minutos y se filtró; la torta de filtración se secó para obtener 640 mg de un sólido amarillo con un rendimiento del 74,15 %.
EJEMPLO 34:
Clorhidrato de N1-etil-N1,N2-dimetiletilendiamina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 2 excepto que se usó N1,N2-dimet¡let¡lend¡amina como material inicial.
EJEMPLO 35:
Trifluoroacetato de cis-2,6-dimetil-4-(piperidin-4-il)morfolina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron cis-2,6-dimetilmorfolina y N-tercbutoxicarbonil-4-piperidona como materiales iniciales.
EJEMPLO 36:
3- ((terc-butildi metilsilil)oxi)-N-metilpropan-1-amina
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 3 del ejemplo 30 excepto que se usó 3-(metilamino)propanol como material inicial.
EJEMPLO 37:
4- (2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piperidina
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 3 del ejemplo 30 excepto que se usó 2-(piperidin-4-il)etan-1-ol como material inicial.
EJEMPLO 38:
(R)-N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 11 excepto que se usó (R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como material inicial.
EJEMPLO 39:
Trifluoroacetato de N-metil-2-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazina-1-il)etilamina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron N-Boc-(metilamino)acetaldehído y trifluoroacetato de (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina como materiales iniciales.
EJEMPLO 40:
Clorhidrato de 2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-N-metiletilamina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron N-Boc-(metilamino)acetaldehído y 1-ciclopropilpiperazina como materiales iniciales.
EJEMPLO 41:
Clorhidrato de 1-(4-piperidin-4-il)piperazina-1-il)etil-1-ona
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron 1-(piperazina-1-il)acetona y N-Boc-4-piperidona como materiales iniciales.
EJEMPLO 42:
1-(4-(2-(metilamino)etil)piperazina-1-il)etano-1-ona
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron 1-(piperazina-1-il)acetona y N-Boc-(metilamino)acetaldehído como materiales iniciales.
EJEMPLO 43:
1-(1-metilpiperidin-4-il)piperazina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron 1-metil-4-piperidona y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como materiales iniciales.
EJEMPLO 44:
Clorhidrato de 2-(dimetilamino)-1-(piperazina-1-il)acetona
Etapa 1: Clorhidrato de cloruro de N,N-dimetilaminoacetilo
Se añadieron N,N-dimetilglicina (1 g, 10 mmol), acetonitrilo (15 ml) y DMF (5 gotas) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden bajo la protección de argón, y a continuación, se añadió cloruro de oxalilo (1,23 g, 10 mmol) gota a gota a temperatura ambiente, se calentó a 30 °C en un baño de aceite y se hizo reaccionar durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se usó directamente para la siguiente etapa sin ningún procesamiento adicional.
Etapas 2-3: Clorhidrato de 2-(dimetilamino)-1-(piperazina-1-il)acetona
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 33 excepto que se usaron clorhidrato de cloruro de N,N-dimetilaminoacetilo y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como materiales iniciales.
EJEMPLO 45:
Trifluoroacetato de N,N-dimetil-2-(piperazina-1-il)acetamida
Etapa 1: 4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron N,N-dimetil-2-cloroacetamida (200 mg, 1,65 mmol), THF (10 ml), trietilamina (334 mg, 2 eq) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (337 mg, 1,1 eq) en orden a un matraz de una sola boca de 100 ml y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente con agitación. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando esta se completó, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto. El cual se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 20/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 410 mg.
Etapa 2: Trifluoroacetato de N,N-dimetil-2-(piperazina-1-il)acetamida
Se añadieron 4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo, DCM (10 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden, se hizo reaccionar a temperatura ambiente con agitación. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando esta se completó, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 600 mg de trifluoroacetato.
EJEMPLO 46:
4-(dietilamino)piperidina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron dietilamina y N-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidona como materiales iniciales.
EJEMPLO 47:
Clorhidrato de isopropil(2-metilamino)etil)aminocarboxilato de alílico
Etapa 1: (2-(isopropilamino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 1 del ejemplo 15 excepto que se usaron isopropilamina y N-Boc-(metilamino)acetaldehído como materiales iniciales.
Etapas 2-3: Clorhidrato de isopropil(2-metilamino)etil)aminocarboxilato de alílico
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 33 excepto que se usaron (2 (isopropilamino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo y cloroformiato de alílico como materiales iniciales.
EJEMPLO 48:
N1-isopropil-N1,N2-dimetiletilendiamina
Etapa 1: Metil(2-(isopropilamino)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 1 del ejemplo 15 excepto que se usaron isopropilamina y N-Boc-(metilamino)acetaldehído como materiales iniciales.
Etapas 2, 3: N1-isopropil-N1,N2-dimetiletilendiamina
El compuesto se sintetizó según el método de las etapas 2, 3 del ejemplo 2 excepto que se usaron metil(2-(isopropilamino)etil)carbamato de terc-butilo y CH<3>I como materiales de partida.
EJEMPLO 49:
Trifluoracetato de N,1,2,6-tetrametilpiperidin-4-amina
Etapa 1: (2,6-dimetilpiridin-4-il)carbamato de terc-butilo
Se añadieron 2,6-dimetilpiridin-4-amina (1 g, 8,2 mmol), DCM (20 ml), trimetilamina (1,66 g, 16,4 mmol) y DMAP (0,1 g, 0,82 mmol) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden, y a continuación, se añadió (Boc)<2>O (1,79 g, 8,2 mmol) gota a gota en DCM (5 ml) a temperatura ambiente con agitación. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente agitándola durante 1-2 h. Se añadieron agua (50 ml) y DCM (30 ml) a la mezcla de reacción, se filtró, se dejó que el filtrado se separara en capas. La fase acuosa se extrajo con DCM dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro, y a continuación se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 25/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 750 mg de un sólido blanco.
Etapa 2: (2,6-dimetilpiridin-4-il)(metil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron DMF (30 ml) y NaH (406 mg, 10,13 mmol) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden bajo la protección de argón, se enfrió a 0-5 °C en un baño de agua con hielo-agua, y a continuación, se añadió (2,6-dimetilpiridin-4-il)carbamato de terc-butilo (750 mg, 3,38 mmol) en DMF (5 ml) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a 0-5 C durante 1 hora. Se añadió CH<3>I (720 mg, 1,5 eq) en DMF (5 ml) gota a gota, y a continuación, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se hizo reaccionar con agitación durante 1-2 horas. Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se enfrió a 0-10 C, se añadió agua (15 ml) gota a gota, se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 900 mg de un líquido amarillo pálido.
Etapa 3: 4-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-1,2,6-trimetilpiridinio
Se añadieron (2,6-dimetilpiridin-4-il)(metil)carbamato de terc-butilo (400 mg, 1,69 mmol), DMF (10 ml) y CH<3>I (1,2 g, 8,47 mmol) secuencialmente a un tubo sellado de 50 ml. Se calentó a 75-80 C en un baño de aceite y se agitó durante 7-8 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se aplicó directamente a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Etapa 4: (1,2,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)(metil)carbamato de terc-butilo
La mezcla de reacción derivada de la última etapa, etanol (30 ml) y agua (3 ml) se añadieron en orden a un matraz de tres bocas de 250 ml. Se enfrió a 0-5 C en un baño de hielo-agua, y a continuación se añadió NaBH<4>(241 mg, 6,37 mmol) en tandas. Se calentó hasta temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante la noche con agitación. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 3) tres veces, se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera saturada dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro, y a continuación, se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 110 mg de aceite.
Etapa 5: (1,2,6-trimetilpiperidin-4-il)(metil)carbamato de terc-butilo
(1,2,6-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)(metil)carbamato de terc-butilo (110 mg, 0,43 mmol), metanol (10 ml) y Pd/C (20 mg) se añadieron en orden a un matraz de una sola boca de 100 ml. El hidrógeno se sustituyó tres veces y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente con agitación durante 2-3 horas. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener dar 115 mg de un producto oleoso.
Etapa 6: Trifluoroacetato de N,1,2,6-tetrametilpiperidin-4-amina
Se añadieron (1,2,6-trimetilpiperidin-4-il)(metil)carbamato de terc-butilo (115 mg, 0,45 mmol) y DCM (5 ml) en orden a un matraz de tres bocas de 100 ml, y a continuación, se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se continuó concentrando a presión reducida para obtener 180 mg de residuo, el cual se aplicó a la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
EJEMPLO 50:
1-isopropil-N-metilpiperidin-4-amina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron metil(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo y acetona como materiales iniciales.
EJEMPLO 51:
4-piperidinopiperidina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron N-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidona y piperidina como materiales iniciales.
EJEMPLO 52:
1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piperazina
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 3 del ejemplo 30 excepto que se usó 1-(2-hidroxietil)piperazina como material inicial.
EJEMPLO 53:
Trifluoroacetato de N,N-dietil-N'-metiletilendiamina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron etilendiamina y N-Boc-(metilaminojacetaldehído como materiales iniciales.
EJEMPLO 54:
1-hidroxietilpiperidina
0 j , H B r ^ ° H
Se añadieron 2-bromoetanol (1 g) y DCM (24 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml, y a continuación, se añadió piperidina (2 ml) con agitación y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió terc-butilmetiléter (10 ml) al residuo, se agitó y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 570 mg.
EJEMPLO 55:
Trifluoroacetato de N-metil-2-(4-metilpiperazina-1-il)etilamina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron N-Boc-(metilamino)acetaldehído y metilpiperazina como materiales iniciales.
EJEMPLO 56:
Clorhidrato de N-isopropil-N,N'-dimetiletilendiamina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 2 excepto que se usó N, N'-dimetiletilendiamina como material inicial.
EJEMPLO 57:
4-(3-metoxipirrolidin-1-il)piperidina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron 3-metoxipirrolidina y N-tercbutoxicarbonil-4-piperidona como materiales iniciales.
EJEMPLO 58:
Clorhidrato de 4-(4-metoxipiperidin-1-il)piperidina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron 4-metoxipirrolidina y N-tercbutoxicarbonil-4-piperidona como materiales iniciales.
EJEMPLO 59:
4-(3-metoxiacridin-1-il)piperidina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron clorhidrato de 3-metoxiacridina y N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona como materiales iniciales.
EJEMPLO 60:
4-(tetrahidro-piran-4-il)piperidina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 18 excepto que se usó tetrahidro-4H-piran-4-ona como material inicial.
EJEMPLO 61:
Trifluoroacetato de 1-(oxetan-3-il)-4-(piperidin-4-il)piperazina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron trifluoroacetato de 1-(oxetan-3-il)piperazina y N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona como materiales iniciales.
EJEMPLO 62:
1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1: N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-bromobutanamida
Se añadieron 1-bencilpiperidin-4-amina (2,5 g, 1,0 eq), DCM (30 ml) y piridina (1,5 eq) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden, se enfrió a 0 °C, y a continuación, se añadió cloruro de 4-bromobutirilo (1,2 eq) gota a gota y se hizo reaccionar a 0 °C. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando la reacción se completó, se añadió carbonato de potasio saturado (30 ml), se extrajo con DCM (30 ml x 2) dos veces; las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con elución en gradiente de DCM/MeOH = 80/1 ^ 25/1. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 4 g de aceite.
Etapa 2: 1-(1-Bencilpiperidin-4-il)pirrolidin-2-ona
Se añadieron N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-bromobutanamida (4 g, 1,0 eq) y THF (30 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se enfrió a 0 °C, y a continuación, se añadió hidruro de sodio (2,0 eq) se añadió en tandas; la reacción se agitó a temperatura ambiente que se controló por TLC. Se añadió carbonato de potasio saturado (30 ml) para sofocar la reacción, se extrajo con DCM (30 ml x 2) dos veces; las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 100/1 ^ 25/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 1,6 g de aceite.
Etapa 3: 1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona
Se añadieron 1-(1-bencilpiperidin-4-il)pirrolidin-2-ona (1,6 g, 1,0 eq) y metanol (30 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Después de disolver con agitación, se añadieron Pd/C al 10 % y formiato de amonio (6,5 eq), se calentó a reflujo. Se usó TLC para controlar la reacción y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1,1 g de residuo oleoso que se aplicó directamente a la siguiente etapa.
EJEMPLO 63:
1-(tetrahidro-piran-3-il)piperazina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron dihidrofuran-3(2H)-ona y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como materiales iniciales.
EJEMPLO 64:
1-(3-metoxiciclopentil)piperazina
Etapa 1: 4-(3-oxociclopent-1-en-1-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron 1,3-ciclopentanodiona (7 g, 38 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (7,4 g, 75 mmol) y DCM (100 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml en orden, se agitó a temperatura durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 12 g de sólido blanco.
Etapa 2: 4-(3-hidroxiciclopentil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron hidruro de litio y aluminio (6,8 g, 180 mmol) y tetrahidrofurano (200 ml) a un matraz de tres bocas de 1 l, se enfrió a -5-0 C en un baño de hielo-sal, y a continuación, se añadió 4-(3-oxociclopent-1-en-1-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (12 g, 45 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) gota a gota, se hizo reaccionar a 0 °C durante 30 min. Se añadió agua gota a gota lentamente a la mezcla de reacción a -5-0 °C en un baño de hielo-sal, se extrajo con DCM (50 ml x 3) tres veces; las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (100 ml x<3>) tres veces, se secó con sulfato sódico anhidro durante 30 min y se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a 45 C para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 1,76 g de un sólido marrón rojizo.
Etapa 3: 4-(3-metoxiciclopentil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
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Se añadieron 4-(3-hidroxiciclopentil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,73 g, 6,4 mmol) y DMF (50 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se agitó hasta disolver y se enfrió a -5-0 C en un baño de hielo-sal, y a continuación, se añadió terc-butóxido de sodio (1,23 g, 12,8 mmol) en tandas, se hizo reaccionar a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió agua (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3) tres veces; las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 3) tres veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtraron a presión reducida. A continuación, el filtrado se concentró a presión reducida a 45 C para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 50/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró en atmósfera reducida a presión para obtener 1,25 g de un aceite amarillo.
Etapa 4: 1-(3-metoxiciclopentil)piperazina
Se añadieron 4-(3-metoxiciclopentil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,25 g, 4,4 mmol) y DCM (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. Se agitó hasta disolver, y a continuación, se añadió ácido trifluoroacético (10 g, 88 mmol) gota a gota y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 50 C, se añadió etanol anhidro (10 ml) al residuo, y a continuación, se concentró a presión reducida a 50 C. Se añadió éter isopropílico al residuo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora; un sólido blanco se precipitó y se filtró; la torta de filtración se secó a 50 C para obtener 1,6 g de un sólido blanco.
EJEMPLO 65:
Trifluoroacetato de 1-(oxetan-3-il)piperazina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron 3-oxetanona y 1-Boc-piperazina como materiales iniciales.
EJEMPLO 66:
Trifluoracetato de N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 15 excepto que se usaron 4-N-terc-butoxicarbonil-4-N-metilaminopiperidina y tetrahidro-4H-piran-4-ona como materiales iniciales.
EJEMPLO 67:
1-(2-metoxietil)-N-metilpirrolidin-3-amina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 45 excepto que se usaron metil(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-butilo y 1-bromo-2-metoxietano como materiales iniciales.
EJEMPLO 68:
Trifluoroacetato de 1-(2-metoxietil)-N-metilpiperidin-4-amina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 45 excepto que se usaron metil(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo y 1-bromo-2-metoxietano como materiales iniciales.
EJEMPLO 69:
1-N-etil-N-metilpiperazina-4-amina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 1 excepto que se usaron metil(piperidin-4-il)carbamato de tercbutilo y yodoetano como materiales iniciales.
EJEMPLO 70:
Preparación de éster de pinacol del ácido 1-metil-6-(trifluorometil)indazol-5-borónico
Etapa 1: 2-metil-5-(trifluorometil)anilina
Se añadieron 1-metil-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno (3 g, 14 mmol), etanol (30 ml) y Pd/C (100 mg) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo presión de hidrógeno durante 12 14 horas, se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2,6 g de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 101,5 %.
Etapa 2: 4-bromo-2-metil-5-(trifluorometil)anilina
Se añadieron 2-metil-5-(trifluorometil)anilina (2,6 g, 14 mmol) y acetonitrilo (40 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se enfrió a 10 °C, y a continuación, se añadió NBS (2,9 g, 16 mmol) en tandas. Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó a 25 C durante 1,5 h. Se añadieron 50 ml de una solución saturada de tiosulfato de sodio para sofocar la reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 6/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 3,43 g de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 91,5 %.
Etapa 3: 5-bromo-6-(trifluorometil)-1H-indazol
Se añadieron 4-bromo-2-metil-5-(trifluorometil)anilina (3,43 g, 13,55 mmol) y ácido acético (130 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden, y a continuación, se añadió nitrito de sodio (1,02 g, 14,91 mmol). en agua (3,5 ml) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 12-14 horas. Se añadió carbonato de sodio saturado (PH>7), y se filtró; la torta de filtración se recogió, se precipitó con 30 ml de éter de petróleo y se agitó durante 20 minutos, se filtró y se secó para obtener 2,2 g de un sólido pálido con un rendimiento del 61,6 %.
Etapa 4: 5-bromo-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indazol
Se añadieron 5-bromo-6-(trifluorometil)-1H-indazol (2,2 g, 8,33 mmol) y tetrahidrofurano (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se enfrió a 10 °C, y a continuación, se añadió hidruro de sodio (433 mg, 10,83 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a 0 C durante 30 minutos. Se añadió yodometano (1,77 g, 12,5 mmol) gota a gota en THF (4 ml) mientras la temperatura de la mezcla se mantenía a 0 °C. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 2 horas con agitación. A continuación, se añadieron 20 ml de agua para sofocar la reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (60 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 600 mg de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 26,1 %.
Etapa 5: Éster de pinacol del ácido 1-metil-6-(trifluorometil)indazol-5-borónico
Se añadieron 5-bromo-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indazol (500 mg, 1,79 mmol), bis(pinacolato)diboro (685,2 mg, 2,69 mmol), acetato de potasio (352,5 mg, 3,58 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(131,6 mg, 0,179 mmol) y 1,4-dioxano (15 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden bajo la protección de argón. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a 100 C para hacerla reaccionar durante 7 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 300 mg de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 51,1 %.
EJEMPLO 71:
Preparación de éster de pinacol del ácido 1-metil-7-fluoroindazol-5-borónico
Etapa 1: 5-bromo-2,3-difluorobenzaldehído
Se añadieron 2,3-difluorobenzaldehído (1 g, 7,04 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (50 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden y se agitó a temperatura ambiente para obtener una solución de color amarillo pardo. Luego, se añadió NBS (1,05 g, 5,90 mmol) en tantas lentamente. Una vez completada la adición; la mezcla se calentó a 45 50 °C para hacerse reaccionar durante 2-3 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en 200 ml de agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 2) dos veces; las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna para obtener 280 mg de producto. Los materiales se reciclaron.
Etapa 2: 5-bromo-7-fluoro-1H-indazol
Se añadieron 5-bromo-2,3-difluorobenzaldehído (200 mg) y hidrato de hidrazina (10 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden, se calentó a 100-110 C para reaccionar durante 3-4 horas con agitación, se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación, se añadieron 30 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo y se agitó para separar en capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml * 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (30 ml * 2) dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó en consecuencia por cromatografía en columna con PE/EA = 4/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 32 mg.
Etapa 3: 1-metil-5-bromo-7-fluoro-1H-indazol
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 4 del ejemplo 70 excepto que se usó 5-bromo-7-fluoro-1H-indazol como material inicial.
Etapa 4: Éster de pinacol del ácido 1-metil-7-fluoroindazol-5-borónico
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 5 del ejemplo 70 excepto que se usó 1-metil-5-bromo-7-fluoro-1H-indazol como material inicial.
EJEMPLO 72:
Preparación de éster de pinacol del ácido 1-metil-7-(trifluorometil)indazol-5-borónico
El compuesto se sintetizó según el método de las etapas 2-5 del ejemplo 70 excepto que se usó 2-metil-6-(trifluorometil)anilina como material inicial.
EJEMPLO 73:
Preparación de éster de pinacol del ácido 1-metil-6-fluoroindazol-5-borónico
El compuesto se sintetizó según el método de las etapas 2-5 del ejemplo 70 excepto que se usó 4-bromo-5-fluoro-2-metilanilina como material inicial.
EJEMPLO 74:
Preparación de éster de pinacol del ácido 1,3-dimetilindazol-6-borónico
El compuesto se sintetizó según el método de las etapas 4-5 del ejemplo 70 excepto que se usó 6-bromo-3-metil-1H-indazol como material inicial.
EJEMPLO 75:
Preparación de éster de pinacol del ácido 1-metil-3-fluoroindazol-6-borónico
Etapa 1: 1-metil-6-bromo-3-fluoro-1H-indazol
Se añadieron 6-bromo-1-metil-1H-indazol (2 g, 9,48 mmol), harina selecta (reactivo fluorado) (4,4 g, 12,32 mmol) y acetonitrilo (40 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden. Se calentó a 100 °C en un baño de aceite y se hizo reaccionar con agitación. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando la reacción se completó, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (60 ml) y acetato de etilo (80 ml). Se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml x 2) dos veces. Se secó con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos. Se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 620 mg de un sólido blanco.
Etapa 2: Éster de pinacol del ácido 1-metil-3-fluoroindazol-6-borónico
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 5 del ejemplo 70 excepto que se usó 1-metil-6-bromo-3-fluoro-1H-indazol como material inicial.
EJEMPLO 76:
Preparación de éster de pinacol del ácido 2-metil-2H-indazol-6-borónico
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 5 del ejemplo 70 excepto que se usó 6-bromo-2-metil-2H-indazol como material inicial.
EJEMPLO 77:
Preparación de éster de pinacol del ácido benzotiazol-5-borónico
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 5 del ejemplo 70 excepto que se usó 5-bromobenzotiazol como material inicial y se usó DMF como disolvente.
EJEMPLO 78:
Preparación de éster de pinacol del ácido benzotiazol-6-borónico
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 5 del ejemplo 70 excepto que se usó 6-bromobenzotiazol como material inicial y se usó DMF como disolvente.
EJEMPLO 79:
Preparación de éster de pinacol del ácido 2-metil-benzotiazol-6-borónico
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 5 del ejemplo 70 excepto que se usó 6-bromo-2-metilbenzotiazol como material inicial.
EJEMPLO 80:
Preparación de éster de pinacol del ácido 1-etilindazol-5-bórico
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 5 del ejemplo 70 excepto que se usaron 5-bromoindazol y C<2>H<5>I como material inicial.
EJEMPLO 81:
Preparación de éster de pinacol del ácido 1-isopropilindazol-5-bórico
El compuesto se sintetizó según el método de las etapas 4-5 del ejemplo 70 excepto que se usaron 5-bromoindazol y yodoisopropano como material inicial.
EJEMPLO 82:
Preparación de éster de pinacol del ácido 1-isopropilindazol-6-bórico
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 5 del ejemplo 70 excepto que se usaron 6-bromoindazol y yodoisopropano como material inicial.
EJEMPLO 83:
4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-metoxi-5-nitroanilina
Se añadieron 2-(dimetilamino)etanol (718 mg, 8,06 mmol) y DMF (30 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml, se enfrió a 0-5 °C en un baño de hielo-agua. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,5 g, 13,4 mmol) en tandas, se hizo reaccionar a la misma temperatura durante 30 minutos, y a continuación, se añadió 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (500 mg, 2,69 mmol), se hizo reaccionar a esta temperatura durante 20 minutos. Se utilizó TLC para controlar la reacción hasta que esta se completó. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml); la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 3) tres veces; las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (20 ml * 3) tres veces, se secaron con sulfato de sodio durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 45 C para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 265 mg de un aceite marrón.
EJEMPLO 84:
N-(4-amino-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-(dimetilamino)-N-metilacetamida
Etapa 1: (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (5 g, 27 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,33 g, 2,7 mmol) y DCM (50 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml y se agitaron durante 10 minutos. A continuación, se añadieron trimetilamina (5,4 g, 53,75 mmol) y (Boc)<2>O (5,87 g, 27 mmol); una vez completada la adición, se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4,5 h. Se añadió agua (30 ml); la mezcla se extrajo con DCM (40 ml * 3) tres veces; las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (20 ml * 3) tres veces, se secaron con sulfato de sodio durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 45 C para obtener un producto, el cual se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 5,34 g de un sólido amarillo pardo.
Etapa 2: (2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (1,7 g, 5,9 mmol), clorhidrato de metilamina (1,2 g, 17,8 mmol), carbonato de sodio (3,15 g, 29,7 mmol), yoduro de potasio (986 mg, 5,9 mmol) y N-metilpirrolidona (30 ml) en orden a un tubo sellado de 100 ml. Se calentó a 60 °C en un baño de aceite para hacerlo reaccionar durante 7 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml). Se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 3) tres veces, se secaron con sulfato sódico durante 0,5 horas y se filtraron a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida a 45 C para obtener 1,9 g de un sólido marrón rojizo de producto en bruto.
Etapa 3: (4-(2-cloro-N-metilacetamido)-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron (2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (1,7 g, 6 mmol), carbonato de potasio (4 g, 28,6 mmol), 30 ml de tetrahidrofurano y cloruro de cloroacetilo (1,9 g, 17 mmol) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden bajo la protección de argón, se calentaron a 70 C en un baño de aceite para hacerse reaccionar durante 3 h. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo (30 ml x<3>) tres veces, se lavó con salmuera saturada (20 ml x<3>) tres veces, se secó con sulfato de sodio durante 0,5 h, se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida a 45 C para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 1/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 1,5 g de un sólido amarillo pálido.
Etapa 4: (4-(2-(dimetilamino)-N-metilacetamido)-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron (4-(2-cloro-N-metilacetamido)-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (1,5 g, 4 mmol), clorhidrato de dimetilamina (982 mg, 12 mmol), carbonato de potasio (2,8 g, 20 mmol) y acetona (30 ml) a un tubo sellado de 100 ml en orden, se calentaron a 50 C en un baño de aceite para hacerlos reaccionar durante 15 horas. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo (30 ml x<3>) tres veces, la mezcla de reacción se lavó con salmuera saturada (20 ml x<3>) tres veces, se secó con sulfato de sodio durante 0,5 h, se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida a 45 C para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 1,2 g de un aceite marrón rojizo.
Etapa 5: N-(4-amino-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-(dimetilamino)-N-metilacetamida
Se añadieron (4-(2-(dimetilamino)-N-metilacetamido)-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (1,2 g, 3,1 mmol) y DCM (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se agitó hasta disolver, y a continuación, se añadió ácido trifluoroacético (7,2 g, 62,8 gota a gota mmol) gota a gota y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió agua (30 ml) a la mezcla de reacción, se añadió carbonato de sodio en tandas para ajustar el pH a pH>8, se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 3) tres veces, se secaron con sulfato sódico durante 0,5 horas, se filtraron al vacío y el filtrado se concentró a presión reducida a 45 °C para obtener 673 mg de un sólido amarillo.
EJEMPLO 85:
N-(4-amino-5-metoxi-2-nitrofenil)-2-(dimetilamino)-N-metilpropanamida
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo 84 excepto que se usaron (2-metoxi-4-(metilamino)-5-nitrofeniljcarbamato de terc-butilo y cloruro de cloropropilo como materiales iniciales.
EJEMPLO 86:
5-(difluorometoxi)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina
Etapa 1: 4-fluoro-2-difluorometoxinitrobenceno
Se añadieron 5-fluoro-2-nitrofenol (3 g, 19,1 mmol), clorodifluoroacetato de sodio (3,8 g, 28,6 mmol), carbonato de potasio (5,28 g, 38,2 mmol) y DMF (100 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden bajo la protección de argón y se calentó a 80 °C para hacerlo reaccionar durante 7-8 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió hielo-agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 20/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 3,26 g de un aceite pálido con un rendimiento del 82,5 %.
Etapa 2: 2-(difluorometoxi)-4-fluoroanilina
Se añadieron 4-fluoro-2-difluorometoxinitrobenceno (3,26 g, 15,7 mmol), Pd/C (800 mg, 20 %) y metanol (50 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden, se sustituyó por hidrógeno dos veces, y a continuación, se hizo reaccionar bajo presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2-3 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2,6 g de un aceite incoloro con un rendimiento del 93,5 %.
Etapa 3: 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitroanilina
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (15 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml, se enfrió a 0 C, se añadió 2-(difluorometoxi)-4-fluoroanilina (2,56 g, 14,4 mmol) y se hizo reaccionar a 0 C durante 15 minutos. A continuación, se añadió nitrato de potasio (1,60 g, 15,9 mmol) en tandas y se hizo reaccionar a 0 C durante 2-3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de carbonato de sodio lentamente para ajustar el pH>7. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 1,8 g de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 56,3 %.
Etapa 4: 5-(difluorometoxi)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-2-nitrobenceno-1,4-diamina
Se añadieron 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-5-nitroanilina (1 g, 4,5 mmol), N1,N1,N2-trimetiletilendiamina (2,3 g, 22,5 mmol), DIPEA (2,9 g, 22,5 mmol) y NMP (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden bajo la protección de argón. La mezcla se calentó a 100 °C para hacerla reaccionar durante 4-5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (AhO<3>neutro) con DCM/MeOH = 50/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 1,2 g de un aceite rojo pálido con un rendimiento del<8 8 , 2>%.
EJEMPLO 87:
5-etioxil-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-2-nitrofenil-1,4-diamina
El compuesto se sintetizó según el método del ejemplo<86>excepto que se usaron 5-fluoro-2-nitrofenol y C<2>H<5>I como materiales iniciales.
EJEMPLO 88:
4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoxi)anilina
Etapa 1: 4-fluoro-2-(trifluorometoxi)nitrobenceno
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (20 ml) a un matraz de tres bocas de 250 ml, se enfrió a -5-0 C en un baño de hielo-sal, se añadió 3-(trifluorometoxi)fluorobenceno (10 g, 60 mmol), y a continuación, se añadió nitrato de potasio (5,9 g, 60 mmol) en tandas y se hizo reaccionar a 0 C durante 1 hora con agitación. La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo-agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada<( 20>ml x<3>) tres veces, se secaron con sulfato de sodio durante 30 minutos y se filtraron a presión reducida. El filtrado se concentró a 45 C a presión reducida para obtener 8,5 g de un aceite amarillo pálido.
Etapas 2-3: 4-fluoro-5-nitro-2-(trifluorometoxi)anilina
El compuesto se sintetizó según el método de las etapas 2-3 del ejemplo 86 excepto que se usó 4-fluoro-2-(trifluorometoxijnitrobenceno como material inicial.
EJEMPLO 89:
2,4-difluoro-6-metoxi-3-nitroanilina
Etapa 1: 1,5-difluoro-3-metoxi-2-nitrobenceno
Se añadió metanol (60 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se enfrió a 0-10 °C en un baño de hielo-agua, se añadió sodio (2,6 g, 112,94 mmol) en tandas y se agitó hasta disolver para obtener una solución de metanol y metóxido de sodio 2 N, que se reservó bajo la protección de argón.
Se añadieron 1,3,5-trifluoro-2-nitrobenceno (10 g, 56,47 mmol) y metanol (100 ml) a otro matraz seco de tres bocas de 250 ml en orden, se agitó hasta disolver, y se enfrió a 0-5 °C. La solución preparada de metóxido de sodio y metanol se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a la misma temperatura durante 2-3 horas. Se añadió HCl 2 N gota a gota para ajustar el pH a 7. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en 200 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (100 ml x 2) dos veces, se secaron con sulfato de sodio durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se concentró para obtener 10 g de producto en bruto, el cual se disolvió con éter de petróleo (30 ml), se agitó a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 4 g de producto oleoso que se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 2,2 g.
Etapa 2: 2,4-difluoro-6-metoxianilina
Se añadieron 1,5-difluoro-3-metoxi-2-nitrobenceno (4,3 g, 1 eq), metanol (50 ml), acetato de amonio (3,5 g, 2 eq) y Pd/C (430 mg, 0,1 eq) a un matraz de una sola boca de 250 ml en orden, se sustituyó con hidrógeno tres veces; la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente con agitación. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando esta se completó, se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 20/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 3,8 g.
Etapa 3: 2,4-difluoro-6-metoxi-3-nitroanilina
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (20 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml, se enfrió hasta aproximadamente 0 C en un baño de hielo-sal, se añadió 2,4-difluoro-6-metoxianilina (3,8 g, 1 eq), se agitó hasta disolver, y a continuación, se añadió nitrato de potasio (2,42 g, 1 eq.) en tandas y se hizo reaccionar a la misma temperatura. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. El pH de la solución se ajustó a pH>7 con carbonato de sodio y la solución se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 2,1 g.
EJEMPLO 90:
4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N-metil-2-nitrobenzamida
Etapa 1: Ácido 4-amino-5-metoxi-2-nitrobenzoico
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (10 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml, se enfrió a 0 °C en un baño hielosal y se añadió ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (1,1 g, 6,58 mmol) en tandas. Una vez completada la adición, se agitó a 0 C durante 30 minutos. A continuación, se añadió nitrato de potasio (700 mg, 1,05 eq) en tandas y se hizo reaccionar a la misma temperatura. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (500 ml). El pH de la solución se ajustó a 3-4 con carbonato de sodio; la solución se extrajo con acetato de etilo (300 ml * 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (500 ml * 2) dos veces, se secaron con sulfato de sodio durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida, se precipitó con DCM (30 ml), se filtró y la torta de filtración se secó para obtener 1,1 g.
Etapa 2: 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N-metil-2-nitrobenzamida
Se añadieron ácido 4-amino-5-metoxi-2-nitrobenzoico (400 mg, 1,89 mmol), DMF (20 ml), EDCI (543 mg, 1,5 eq), HOBt (384 mg, 1,5 eq), trietilamina (574 mg, 3 eq) y N1,N1,N2-trimetiletilendiamina (386 mg, 2 eq) a un matraz de una sola boca de 100 ml y se calentó a 50-55 C en un baño de aceite y se agitó. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando esta se completó, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 4) cuatro veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (50 ml * 2) dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 370 mg.
EJEMPLO 91: Preparación del intermedio A1
Se añadieron ácido 1-metilinazol-5-bórico (300 mg, 1,70 mmol), 4,6-dicloropirimidina (330 mg, 2,216 mmol), carbonato de sodio (360 mg, 3,41 mmol) y acetonitrilo/agua = 4/1 (15 ml) en orden a un matraz de tres bocas de 100 ml. Se añadió tetra(trifenilfosfina)paladio (200 mg, 0,171 mmol) en tandas bajo la protección de argón, se calentó a 65-70 °C en un baño de aceite para hacerlo reaccionar durante aproximadamente 7 horas, y a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron agua (50 ml) y diclorometano (50 ml), se agitó durante 5 minutos. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml * 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (50 ml * 2) dos veces y se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos. Se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 6/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener el intermedio A1: 330 mg.
EJEMPLOS 92-112. Preparación de los intermedios A2-A22
Losintermedios A2-A22se prepararon según el método de síntesis del intermedioA1en el ejemplo 91 excepto que se usaron como materiales iniciales ésteres bóricos o compuestos de ácido bórico disponibles en el mercado o preparados mediante los ejemplos 70-82 y 4,6-dicloropirimidina o 2,4-dicloropirimidina. (Tabla 1)
Tabla 1Intermedios A2-A22
EJEMPLO 113: Preparación del intermedio B1
N-(5-amino-4-metoxi-2-(4-metilpiperazina-1 -il)fenil)acrilamida
Etapa 1: (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (3 g, 16 mmol), DCM (50 ml), piridina (2,5 g, 32,2 mmol) y DMAP (0,19 g, 1,6 mmol) a un matraz de tres bocas y 100 ml. A continuación, se añadió (Boc)<2>O (3,5 g, 0,016 mol) gota a gota en DCM (10 ml). Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a 40 oC. Cuando la reacción se completó, se concentró a presión reducida. A continuación, se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), se agitaron y luego se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (100 ml x 2) dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 3,6 g de producto con un rendimiento del 78 %.
Etapa 2: (2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1-il)-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (2,1 g, 7,3 mmol), DMF (50 ml), N-metilpiperazina (808 mg, 8,06 mmol) y DIPEA (1,03 g, 8,03 mmol) se añadieron a un matraz de una sola boca de 250 ml en orden, se agitaron a temperatura ambiente. Cuando la reacción se completó, se añadieron cloruro de amonio saturado (150 ml) y acetato de etilo (50 ml), se agitó, y a continuación, se separó la fase orgánica. La fase acuosa se descartó. La fase orgánica se lavó con agua hasta que conseguir que el pH fuera neutro. A continuación, se lavó con salmuera saturada (30 ml x 2) dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. y se purificó por cromatografía en columna con eluyente en gradiente de PE/EA = 5/1 —^1/1 y DCM/MeOH = 10/1. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 2,65 g con un rendimiento del 98 %.
Etapa 3: (5-amino-2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1-il)fenil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron (2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1-il)-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (2,65 g, 7,23 mmol), metanol (10 ml) y Pd/C al 10 % (265 mg) a un matraz de una sola boca de 250 ml. Se hizo reaccionar bajo presión de hidrógeno a temperatura ambiente con agitación. Cuando la reacción se completó, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2,35 g de producto con un rendimiento del 96,7 %.
Etapa 4: (5-acrilamido-2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1-il)fenil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron (5-amino-2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1-il)fenil)carbamato de terc-butilo (2,3 g, 6,8 mmol) y THF (20 ml) a un matraz de tres bocas de 250 ml, se enfrió a 0 °C, se añadió cloruro de acrilo (680 mg, 7,5 mmol) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente para hacerla reaccionar. Cuando la reacción se completó, el pH de la mezcla de reacción se ajustó con bicarbonato de sodio saturado hasta conseguir el valor neutro. A continuación, se añadieron DCM (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó. La fase acuosa se descartó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml * 2) dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2,3 g de producto con un rendimiento del 100 %.
Etapa 5: N-(5-amino-4-metoxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)fenil)acrilamida
Se añadieron (5-acrilamido-2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1-il)fenil)carbamato de terc-butilo (1,9 g, 6,88 mmol), 4 mol/l de ácido clorhídrico (16 ml) y THF (30 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente con agitación. Una vez completada la reacción, el pH de la mezcla de reacción se ajustó con bicarbonato de sodio saturado hasta conseguir el valor neutro. A continuación, se añadieron agua (20 ml) y DCM (20 ml). La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml * 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 ml * 2) dos veces, y a continuación, con salmuera saturada (20 ml * 2) dos veces, se secó con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 472 mg de producto.
EJEMPLO 114: Preparación del intermedio B2
N-(5-amino-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)animo-4-metoxifenil)acrilamida
El intermedio B2 se sintetizó según el método del ejemplo 113 excepto que la N-metilpiperazina se reemplazó por N,N,N'-trimetiletilendiamina.
EJEMPLO 115: Preparación del intermedio B3
N-(5-amino-2-(3-(dimetilamino)azetidin)-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida
El intermedio B3 se sintetizó según el método del ejemplo 113 excepto que la N-metilpiperazina se reemplazó con clorhidrato de 3-(dimetilamino)azetidina.
EJEMPLO 116: Preparación del intermedio B4
N-(5-amino-4-metoxi-2-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)acrilamida
Etapa 1: 4-bromo-2-metoxi-5-nitroanilina
Se añadieron ácido sulfúrico al 85 % (39 ml) y 4-bromo-2-metoxianilina (5 g, 24,8 mmol) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden, se enfrió a 0-5 oC. Se añadió nitrato de guanidina (3,2 g, 26,1 mmol) en tandas. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a la misma temperatura durante 45 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50 % (100 ml, pH>8), se agitó a 5-10 oC y se filtró. La torta de filtración se enjuagó con 100 ml de agua y se secó. El producto en bruto se lavó con 50 ml de n-hexano y se filtró. La torta de filtración se secó para obtener 4,9 g de sólido amarillo con un rendimiento del 80,19 %.
Etapa 2: (4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron 4-bromo-2-metoxi-5-nitroanilina (4,9 g, 19 mmol), diclorometano (50 ml), trietilamina (4,0 g, 38 mmol), DMAP (243 mg, 1,9 mmol) y (Boc)<2>O (5,21 g, 23 mmol) a un matraz de una sola boca de 250 ml en orden y se hicieron reaccionar a 25 oC con agitación durante 4 horas. Se añadió agua (100 ml) para sofocar la reacción. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml x 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 1,4 g de un sólido amarillo con un rendimiento del 20,31 %.
Etapa 3: (2-metoxi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron carbamato de terc-butilo (4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenilo) (450 mg, 1,44 mmol), éster de pinacol del ácido 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico (322 mg, 1,44 mmol), acetonitrilo (40 ml), carbonato de sodio (306 mg, 2,88 mmol), agua (8 ml) y Pd(PPh3)4 (167 mg, 0,144 mmol) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden bajo la protección de argón y se hizo reaccionar a 80 oC con agitación durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 20/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró para obtener 480 mg de un sólido amarillo con un rendimiento del 91,5 %.
Etapa 4: (5-amino-2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-carbamato de terc-butilo
Se añadieron (2-metoxi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (480 mg, 1,32 mmol), tetrahidrofurano (20 ml) y Pd/C (50 mg) en orden a un matraz de una sola boca de 100 ml. La mezcla se hizo reaccionar bajo presión de hidrógeno a temperatura ambiente con agitación durante 12-14 horas. Se filtró y el filtrado se concentró para obtener 340 mg de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 76,8 %.
Etapa 5: (5-acriloilamino-2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)carbamato de terc-butilo
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 4 del EJEMPLO 113 excepto que se usó (5-amino-2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)carbamato de terc-butilo como material inicial.
Etapa 6: N-(5-amino-4-metoxi-2-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)acrilamida
Se añadieron (5-acriloilamino-2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,77 mmol) y diclorometano (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden. A continuación, se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió bicarbonato de sodio saturado (50 ml) a la mezcla de reacción, y a continuación, se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron para obtener 170 mg de un sólido gris pálido con un rendimiento del 76,6 %.
EJEMPLO 117: Preparación del intermedio B5
N-(5-amino-4-metoxi-2-(1-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)acrilamida
Etapa 1: Ácido 3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico
Se añadieron ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (5 g, 29,9 mmol) y acetato de etilo (200 ml) a un matraz de tres bocas de 500 ml y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo-sal. A continuación, se añadió TFAA (5 ml) en acetato de etilo (5 ml) gota a gota. La mezcla se hizo reaccionar con agitación a la misma temperatura durante 2 horas. A continuación, se calentó hasta temperatura ambiente y se continuó agitando durante 2 horas. Se añadió agua (200 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (100 ml x 2) dos veces, se secaron con agua sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtraron a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 7,8 g de producto.
Etapa 2: Ácido 5-metoxi-2-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico
Se añadieron ácido 3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico (1 g, 3,8 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (10 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml, se enfrió a 0 °C en un baño de hielo-sal. A continuación, se añadió nitrato de potasio (840 mg, 5,7 mmol) en tandas, se hizo reaccionar a 0 °C con agitación durante 1 horas. La mezcla de reacción se añadió gota a gota y lentamente a 100 ml de hielo-agua. A continuación, se le añadieron 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (50 ml x 2) dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtraron a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 500 mg de producto.
Etapa 3: 2,2,2-trifluoro-N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-5-nitrofenil)acetamida
Se añadieron ácido 5-metoxi-2-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico (500 mg, 1,622 mmol), diclorometano (30 ml), N-metilpiperazina (325 mg, 3,245 mmol), EDCI (436 mg, 2,271 mmol), HOBt (313 mg, 2,044 mmol) y trimetilamina (656 mg, 6,49 mmol) a un matraz de tres bocas de 100 ml, se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, el pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta conseguir el valor neutro y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (50 ml x 2) dos veces, y se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos. La filtración se realizó a presión reducida y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 250 mg de un producto oleoso de color amarillo pardo.
Etapa 4: N-(5-amino-2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 3 del ejemplo 113 excepto que se usó 2,2,2-trifluoro-N-(2-metox¡-4-(4-met¡lp¡peraz¡na-1-carbon¡l)-5-n¡trofen¡l)acetam¡da como material inicial.
Etapa 5: N-(4-metoxi-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)acrilamida
El compuesto se sintetizó según el método de la etapa 4 del ejemplo 113 excepto que se usó N-(5-amino-2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2,2,2-trifluoroacetamida como material inicial.
Etapa 6: N-(5-amino-4-metoxi-2-(1-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)acrilamida
Se añadieron N-(4-metoxi-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-5-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)acrilamida (410 mg, 0,99 mmol), acetonitrilo (30 ml) y una solución de carbonato potásico acuoso (683 mg, 4,95 mmol) (30 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, se añadieron 30 ml de agua y 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml x 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 2) dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, y se filtraron a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 290 mg de producto.
EJEMPLO 118: Preparación del intermedio B6
N-(3-amino-6-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-fluoro-4-metoxifenil)acrilamida
Etapa 1: 1,3-difluoro-5-metoxi-2-nitrobenceno
compuesto se sintetizó según el método de la etapa 1 del ejemplo 89 excepto que se usó 1,3,5-trifluoro-2-nitrobenceno como material inicial.
Etapa 2: N1-(3-fluoro-5-metoxi-2-nitrofenil)-N1,N2,N2-trimetiletano-1,2-diamina
Se añadieron 1,3-difluoro-5-metoxi-2-nitrobenceno (1,27 g, 6,72 mmol) y DMF (50 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden y se agitó hasta disolver. A continuación, se añadieron DIPEA (1,13 g, 1,3 eq) y N,N,N'-trimetiletilendiamina (686 mg, 1 eq), se calentó a 50-55 °C en un baño de aceite a reflujo durante 4-5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación, se vertió en 150 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 50 ml, 50 ml) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio (50 ml x 2) dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1,8 g de un producto en bruto oleoso.
Etapa 3: N1-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2-diamina
Se añadieron N1-(3-fluoro-5-metoxi-2-nitrofenil)-N1,N2,N2-trimetiletano-1,2-diamina (1,8 g, 6,63 mmol) y metanol (36 ml) a una matraz de una sola boca de 100 ml en orden, se agitó hasta disolver, y a continuación, se añadieron 180 mg de Pd/C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5-6 horas bajo presión de hidrógeno. El Pd/C se eliminó mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1,7 g de producto.
Etapa 4: N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-6-fluoro-4-metoxifenil)acrilamida
Se añadieron N1-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2-diamina (920 mg, 3,81 mmol) y THF seco (20 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml, y se agitó hasta disolver. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5 °C. Se añadió acrilamida (379 mg, 1,1 eq) gota a gota en THF (1 ml). Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio de 100 ml, y se extrajo con DCM (50 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna con un eluyente en gradiente de DCM/MeOH = 20/1 ^ 10/1. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 596 mg de un sólido gris.
Etapa 5: N-(6-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-fluoro-4-metoxi-3-nitrofenil)acrilamida
Se añadieron N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-6-fluoro-4-metoxifenil)acrilamida (519 mg, 1,76 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (10 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml, se agitó hasta disolver y se enfrió a 0-5 C . Se añadió lentamente nitrato de potasio (195 mg, 1,93 mmol) en tandas a la mezcla de reacción. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a la misma temperatura con agitación durante 30 minutos, y a continuación, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1-2 horas. La mezcla de reacción se añadió lentamente y gota a gota a 200 ml de hielo-agua para sofocarla. El pH se ajustó has el valor neutro con carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna y se recogió para obtener 137 mg de producto.
Etapa 6: N-(3-amino-6-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-fluoro-4-metoxifenil)acrilamida
Se añadieron N-(6-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-fluoro-4-metoxi-3-nitrofenil)acrilamida (137 mg, 0,4 mmol), Fe (135 mg, 6 eq), cloruro de amonio (127 mg, 6 eq), etanol anhidro (8 ml) y agua (2 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden, se calentó a 90-100 °C en un baño de aceite para hacerlo reaccionar durante 2- 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto que se purificó debidamente por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 5/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 90 mg.
EJEMPLO 119: Preparación del intermedio C1
N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-6-(1-metil-1H-indazol-5il)pirimidin-4-amina
Se añadieron 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (2 g, 10,75 mmol), intermedio A1 (2,38 g, 9,77 mmol), 1,4-dioxano (100 ml) y ácido metanosulfónico (2,82 g, 29,32 mmol) a un matraz de una sola boca de 250 ml en orden. La mezcla se calentó a reflujo en un baño de aceite, se agitó durante aproximadamente 4 horas, y a continuación, se enfrió de forma natural hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró. El residuo se lavó con éter de petróleo y se secó a 40-45 C durante 2-3 horas para obtener 3,8 g de un sólido amarillo.
EJEMPLOS 120-149. Preparación de los intermedios C2-C31
Losintermedios C2-C31se prepararon mediante el método de síntesis del intermedio C1 excepto que se usaron los intermedios A y nitroanilinas sustituidas como materiales iniciales. (Tabla 2)
Tabla 2 IntermediosC2-C31
EJEMPLO 150: N-(2-(2-(dimetilamino)etil-metilamino)-4-metoxi-5-{[6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]amino}fenil)acrilamida (producto final 1)
Se añadieron el intermedio A1 (200 mg, 0,82 mmol), isobutanol (15 ml), el intermedio B2 (218 mg, 0,74 mmol) y ácido metanosulfónico (102 mg, 1,06 mmol) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden. La mezcla se calentó a 105 110 °C a reflujo en un baño de aceite durante aproximadamente 1,5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente de forma natural. La reacción de la mezcla se concentrada a baja presión. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con diclorometano/MeOH/amoníaco = 20/1/0,1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida. El residuo se enjuagó con n-hexano, se filtró a presión reducida y la torta de filtración se calentó a 40 C durante 2 horas para obtener 300 mg de un sólido blanco pálido.
EM (IEN+) m/z = 501,33 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) ó 10,13 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,08 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,37-6,50 (m, 1H), 6,25 (d,J= 16,9 Hz, 1H), 5,76 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,88 (brs, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,33 (brs, 2H), 2,21 (s, 6H).
EJEMPLOS 151-166. Preparación de productos finales 2-17
Losproductos finales 2-17se prepararon mediante el método de síntesis del producto final 1 mencionado anteriormente excepto que se usaron los intermedios A y B (tabla 3).
Tabla 3Productos finales 2-17
EJEMPLO 167: Preparación del producto final 18
N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxi-5-{[6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]amino}fenil)acrilamida (producto final 18)
Etapa 1: N-(4-(4-etilpiperazina-1-il)-2-metoxi-5-nitrofenil)-6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-amina
Se añadieron N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-amina (intermedio C1) (400 mg, 1,014 mmol) y DMF (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se añadieron 1 -etilpiperazina (150 mg, 1,319 mmol) y DIPEA (196 mg, 1,521 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 45-50 °C en un baño de aceite para hacerla reaccionar con agitación. La reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, se añadieron 50 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (50 ml x 2) dos veces, y a continuación, con salmuera saturada (50 ml x 2) dos veces. La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con eluyente en gradiente de DCM/MeOH = 10/1 ^ 5/1. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para dar 390 mg. La base añadida a la mezcla de reacción podría ser TEA o Na2CO3/KI.
Etapa 2: 4-(4-etilpiperazina-1-il)-6-metoxi-N1-(6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina
Se añadieron N-(4-(4-etilpiperazina-1-il)-2-metoxi-5-nitrofenil)-6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-amina (390 mg, 0,798 mmol ), DCM (10 ml), THF (10 ml) y Pd/C al 10 % (80 mg) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden, se hizo reaccionar durante aproximadamente 10 horas bajo presión de hidrógeno con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 300 mg de producto. O bien, se usaron polvo de hierro y NH4Cl como agentes reductores y etanol y agua como solventes para reducir el grupo nitro a 85-90 °C con agitación.
Etapa 3: N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxi-5-{[6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]amino}fenil)acrilamida
Se añadieron 4-(4-etilpiperazina-1-il)-6-metoxi-N1-(6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina (300 mg, 0,654 mmol) y THF (10 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml, se enfrió en un baño de hielo-sal. Se añadió cloruro de acrililo (65 mg, 0,72 mmol) gota a gota. Una vez completada la adición, el sistema cambió de claro a turbio. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando los materiales iniciales reaccionaron completamente, se añadieron 30 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, y a continuación, se añadieron 30 ml de diclorometano. Se agitó y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml x 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 2) dos veces. La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida. El residuo se enjuagó con n-hexano, se filtró a presión reducida y se secó a 45 C durante 2 horas para obtener 76 mg de un sólido blanco pálido.
EM (IEN+) m/z = 459,21[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 9,03 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,17 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 8,08 (dd,J= 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,58-6,70 (m, 1H), 6,23 (dd,J= 1,6, 17,2 Hz, 1H), 5,73 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,87 (t,J= 4,3 Hz, 4H), 2,58 (brs, 4H), 2,40-2,42 (m, 2H), 1,04 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
EJEMPLOS 168-411. Preparación de productos finales 19-262
Losproductos finales 19-262se prepararon según el método de síntesis delproducto final 18(EJEMPLO 167) excepto que se usaron como materiales iniciales el intermedio C y las aminas o los alcoholes que están comercialmente disponibles o se sintetizaron en los ejemplos 1-69. (Tabla 4)
Tabla 4Productos finales 19-262
H),
H),
EJEMPLOS 412-430.
Los productos finales con grupos protectores se prepararon según el método de síntesis del producto final 18 (ejemplo 167) excepto que se usaron como materiales de iniciales el intermedio C y las aminas con grupos protectores que están disponibles en el mercado o se sintetizaron en los ejemplos 1-69. Bajo la protección de argón, los productos finales con grupos protectores se desprotegieron mediante Pd(ppH3)4/TES con agitación a temperatura ambiente con DCM o DCM/MeOH como disolvente o se desprotegieron con ácidos como TFA o HCl con agitación a temperatura ambiente con DCM como disolvente para obtener los productos finales 263-281. (Tabla 5)
Tabla 5 Productos finales 263-281
EJEMPLO 431: Preparación del producto final 282
N-(2-(4-metilpiperazina-1-il)-4-etil-5-{[6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]amino}fenil)acrilamida (Producto final 282)
Etapa 1: 2-bromo-4-fluoro-5-nitroanilina
Se añadieron 2-bromo-4-fluoroanilina (10 g, 52,9 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (100 ml) a un matraz de una sola boca de 250 ml en orden y se agitó a 30 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a -5-10 °C, se añadió nitrato de potasio (5,61 g, 55,5 mmol) en tandas. Una vez completada la adición, se hizo reaccionar a 0 °C durante 2 horas. Cuando los materiales reaccionaron completamente, la mezcla de reacción se vertió en una solución fría de hidróxido de sodio acuoso al 50 % (pH>7) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 6,0 g de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 48,8 %.
Etapa 2: 2-bromo-4-(4-metilpiperazina-1-il)-5-nitroanilina
Se añadieron 2-bromo-4-fluoro-5-nitroanilina (1,0 g, 4,27 mmol), N-metilpiperazina (2,13 g, 21,3 mmol), DIPEA (2,75 g, 21,3 mmol) y NMP (20 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a 120 °C para hacerla reaccionar durante 1,5 horas. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando los materiales reaccionaron completamente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y a continuación, se vertió en 100 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener una producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 50/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 1,4 g de un sólido rojo pálido con un rendimiento del 104,4 %.
Etapa 3: 4-(4-metilpiperazina-1-il)-5-nitro-2-vinilanilina
Se añadieron 2-bromo-4-(4-metilpiperazina-1-il)-5-nitroanilina (1,3 g, 4,14 mmol), ácido vinilborónico (956 mg, 6,21 mmol), acetato de paladio (278 mg, 1,24 mmol), trifenilfosfina (542 mg, 2,07 mmol), carbonato de cesio (13,5 g, 41,4 mmol), tolueno (40 ml) y agua (10 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden bajo la protección de argón. Cuando la adición se completó, la mezcla se calentó a 100 °C para reaccionar durante 2-3 horas. Después de que los materiales reaccionaran completamente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación, se le añadieron 50 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 50/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 490 mg de un aceite rojo pálido con un rendimiento del 45,4 %.
Etapa 4: (1-metil-1H-indazol-5-il)-N-(4-(4-metilpiperazina-1-il)-5-nitro-2-vinilfenil)pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó mediante el método del ejemplo 150 excepto que se usaron 4-(4-metilpiperazina-1-il)-5-nitro-2-vinilanilina y el intermedio A1 como materiales iniciales para obtener 460 mg de sólido rojo pálido con un rendimiento del 55,7 %.
Etapa 5: 6-etil-N1-(6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil-1,3-diamina
El compuesto se preparó mediante el método de la etapa 2 del ejemplo 167 excepto que se usó (1-metil-IH-indazol-5-M)-N-(4-(4-metilpiperazina-1 -il)-5-nitro-2-vinilfenil)pirimidin-4-amina como material inicial para obtener 120 mg de un sólido rojo pálido con un rendimiento del 58,4 %.
Etapa 6: N-(2-(4-metilpiperazina-1-il)-4-etil-5-{[6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]amino}fenil)acrilamida
El compuesto se preparó mediante el método de la etapa 3 del ejemplo 167 excepto que se usó 6-etil-N1-(6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)-4-(4-metilpiperazina-1 -il)fenil-1,3-diamina como material inicial para obtener 40 mg de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 21,1 %.
EM (IEN+) m/z = 497,25[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) ó 9,05 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 9,2 Hz, 2H), 6,60-6,67 (m, 1H), 6,24 (d,J= 16,8 Hz, 1H), 5,75 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,86 (s, 4H), 2,61-2,70 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,10 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
EJEMPLO 432: Preparación del producto final 283
N-(2-(4-morfolinopiperidin-1 -il)-4-etil-5{[6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]amino}fenil)acrilamida (producto final 283)
El compuesto se preparó mediante el método de síntesis del producto final 282 excepto que se usó 2-bromo-4-fluoro-5-nitroanilina como material inicial.
EM (IEN+) m/z = 567,26[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) ó 9,04 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (d,J= 0,4 Hz, 1H), 8,06 (dd,J= 1,2, 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,67-6,73 (m, 1H), 6,25 (dd, J= 1,6, 13,6 Hz, 1H), 5,75 (dd,J= 1,2, 9,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,60 (s, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,67 (t,J= 9,2 Hz, 2H), 2,57-2,60 (m, 2H), 2,57 (s, 2H), 2,27 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 1,88 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 1,70-1,76 (m, 2H), 1,10 (t,J= 6,0 Hz, 3H).
EJEMPLO 433. Preparación del producto final 284
N-(2-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-4-metoxi-5{[6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]am ino}fenil)acrilam ida (producto final 284)
Etapa 1: 4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo
El compuesto se preparó mediante el método de la etapa 2 del ejemplo 113 excepto que se usaron (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofen¡l)carbamato de terc-butilo y diclorhidrato de 3-(dimetilamino)pirrolidina como materiales iniciales.
Etapa 2: 1-(4-amino-5-metoxi-2-nitrofenil)-N,N-dimetil-pirrolidin-3-amina
Se añadieron 4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (210 mg, 1,91 mmol), DCM (10 ml) y ácido trifluoroacético (4 ml) en un matraz de una sola boca 100 ml y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de que los materiales reaccionaran completamente, el pH de la mezcla de reacción se ajustó con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta alcanzar un valor alcalino, y a continuación, se extrajo con diclorometano (30 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 2) dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con DCM/CH<3>OH = 30/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró bajo presión para obtener 110 mg de aceite rojo.
Etapa 3: N-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-2-metoxi-5-nitrofenil)-6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó mediante el método del ejemplo 150 excepto que se usaron 1 -(4-amino-5-metoxi-2-nitrofenil)-N,N-dimetil-pirrolidin-3-amina y el intermedio A1 como materiales iniciales.
Etapa 4: (3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-6-metoxi-N1-6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)benceno-1,3-diamina
El compuesto se preparó mediante el método de la etapa 2 del ejemplo 167 excepto que se usó N-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-2-metoxi-5-nitrofenil)-6-(1-metil -1H-indazol-5-il)pirimidin-4-amina como material inicial.
Etapa 5: N-(2-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-4-metoxi-5{[6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]amino}fenil)acrilamida
El compuesto se preparó mediante el método de la etapa 3 del ejemplo 167 excepto que se usó (3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-6-metox¡-N1-6-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benceno-1,3-d¡am¡na como material inicial.
EM (IEN+) m/z = 513,23[M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DIVISOR) ó 9,41 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,46-6,52 (m, 2H), 6,21 (d,J= 18,0 Hz, 1H), 5,70 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,36-3,41 (m, 1H), 3,20-3,28 (m, 3H), 2,66 (d,J= 25,6 Hz, 1H), 2,24 (d,J= 65,3 Hz, 6H), 2,08 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 1,72 (m, 1H).
EJEMPLOS 434-439.
Los productos finales 285-290 se prepararon med¡ante el método de síntes¡s del producto final 284 excepto que se usaron el ¡ntermed¡o A y las n¡troan¡l¡nas preparadas med¡ante los ejemplos 83-90 como mater¡ales ¡n¡c¡ales. (Tabla 6)
Tabla 6 Productos finales 285-290
EJEMPLO 440: Preparación del producto final 291
N-(4-ciclopropoxi-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino )fenil)acrilamida (producto final 291)
Se añadieron 2,4-difluoronitrobenceno (1 g), metanol (10 ml) y Pd/C (100 mg) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden, se sustituyó con hidrógeno tres veces, la mezcla se hizo reaccionar con agitación a temperatura ambiente durante 2-3 horas. A continuación, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 810 mg de producto.
Etapa 2: 2,4-difluoro-5-nitroanilina
Se añadieron 2,4-difluoroanilina (630 mg, 4,88 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (10 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml, y la mezcla se enfrió a 0-5 °C en un baño de agua-hielo. Se añadió nitrato de potasio (542 mg, 1,1 eq) en tandas lentamente y la mezcla se hizo reaccionar a la misma temperatura durante 1-2 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua (200 ml) gota a gota y lentamente, y a continuación, el pH se ajustó al valor neutro con carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 750 mg de producto.
Etapa 3: 4-ciclopropoxi-2-fluoro-5-nitroanilina
Se añadieron 2,4-difluoro-5-nitroanilina (650 mg) y DMF (20 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml. La mezcla se enfrió a 0-5 °C en un baño de hielo-agua y se añadió ciclopropanol (216,8 mg, 1 eq). Se añadió terc-butóxido de sodio (466 mg, 1,3 eq) en tandas lentamente y la mezcla se hizo reaccionar a la misma temperatura durante 1-2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 392 mg.
Etapa 4: 5-ciclopropoxi-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-4-nitrofenil-1,2-diamina
Se añadieron 4-ciclopropoxi-2-fluoro-5-nitroanilina (300 mg), DMF (5 ml), N1,N2,N3-trimetiletilendiamina (433 mg, 3 eq) y DIPEA (548 mg, 3 eq) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden. La mezcla se disolvió con agitación, se calentó a 50-60 C en un baño de aceite para hacerla reaccionar con agitación durante 6-7 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente de forma natural y se añadió agua (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó en consecuencia por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 20/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 292 mg.
Etapa 5: N-(4-ciclopropoxi-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se añadieron 5-ciclopropoxi-N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-4-nitrofenil-1,2-diamina (310 mg) y acetato de etilo (25 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml. Se añadió anhídrido trifluoroacético (243 mg, 1,1 eq) en acetato de etilo (0,5 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar con agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (50 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 300 mg de producto.
Etapa 6: N-(5-amino-4-ciclopropil-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se añadieron N-(4-ciclopropoxi-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (300 mg), metanol (10 ml) y Pd/C (30 mg) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden, se sustituyó con hidrógeno tres veces y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2-3 horas. Se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 300 mg de un producto oleoso.
Etapa 7: N-(4-ciclopropoxi-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se añadieron N-(5-amino-4-ciclopropil-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (80 mg), el intermedio A1 (54 mg, 1 eq), carbonato de cesio (144 mg, 2 eq), xantfos (26 mg, 0,2 eq), tolueno (10 ml) y Pd2(dba)3 (20 mg, 0,1 eq) a un matraz de tres bocas de 100 ml en orden bajo la protección de argón .La mezcla se calentó a 90 95 °C en un baño de aceite, y se hizo reaccionar con agitación durante 8-10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó debidamente por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 80 mg.
Etapa 8: 5-ciclopropoxi-N1-2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)fenil-1,2,4-triamina
Se añadieron N-(4-ciclopropoxi-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino )fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (80 mg) y etanol/agua = 1/1 en piperidina 1N (8 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. La mezcla se hizo reaccionar con agitación a temperatura ambiente durante 8-10 horas. Se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). A continuación, la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico durante 30 minutos, y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 50 mg.
Etapa 9: N-(4-ciclopropoxi-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida
El producto final 291 se preparó mediante el método de la etapa 3 del ejemplo 167 excepto que se usó 5-ciclopropoxi-N1-2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-N4-(6-(1-metM-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)fenil-1,2,4-triamina como material inicial. EM (IEN+) m/z = 527,06[M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) ó 9,25 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (dd,J= 8,9, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,62-6,68 (m, 1H), 6,23 (dd,J= 17,0, 1,5 Hz, 1H), 5,71 (dd,J= 12,0, 1,5 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,93-3,96 (m, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,36-2,49 (m, 2H), 2,20 (brs, 6H), 0,76-0,82 (m, 4H).
EJEMPLO 441: Preparación del producto final 292
N-(4-ciclopropoxi-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida (producto final 292)
El producto final 292 se preparó mediante el método de preparación del producto final 291 excepto que se usaron 2,4-difluoroanilina y el intermedio A3 como materiales iniciales.
EM (IEN+) m/z = 527,26[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) ó 9,15-9,19 (m, 3H), 8,85 (s, 1H), 8,48 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 8,30 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,71 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,44 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,68-6,75 (m, 1H), 6,32 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 5,78 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,93 (brs, 1H), 2,93 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,35 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 0,76-0,80 (m, 4H).
EJEMPLO 442. Preparación del producto final 293
N-(2-((1-acetilpiperidin-4-il)(metil)amino)-4-metoxi-5-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida (producto final 293)
Etapa 1: ((5-metoxi-4-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino-2-nitrofenil)(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron intermedio C1 (300 mg, 0,76 mmol), carbonato de potasio (726 mg, 9 eq), 1-terc-butiloxicarbonil-4-metianimopiperidina (489 mg, 3 eq), yoduro de potasio (758 mg, 6 eq) y DMF (20 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml. La mezcla se calentó a 50-60 °C en un baño de aceite y se hizo reaccionar con agitación durante 3 días. A continuación, se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (20 ml) y DCM (20 ml). Después se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con DCM (30 ml x 4) cuatro veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (30 ml x<3>) tres veces, y se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 50/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida hasta obtener 340 mg de un sólido rojo.
Etapa 2: 2-metoxi-N4-metil-N1-(6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)-5-nitro-N4-(piperidin-4-il)-fenil-1,4-diamina
Se añadieron ((5-metoxi-4-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino-2-nitrofenil)(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (340 mg, 0,6 mmol) y DCM (5 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml. A continuación, los materiales se disolvieran con agitación. Se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) gota a gota. Después de completarse la adición, la mezcla se hizo reaccionar con agitación a temperatura ambiente. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando esta se completó, la mezcla de reacción se concentró, se ajustó con solución saturada de bicarbonato de sodio para obtener un pH=9. A continuación, la mezcla se extrajo con DCM (30 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 min, y se filtraron a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con DCM/MeOH = 10/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 120 mg.
Etapa 3: 1-(4-((5-metoxi-4-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino-2-nitrofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)etanona
Se añadieron 2-metoxi-N4-metil-N1-(6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)-5-nitro-N4-(piperidin-4-il)-fenil-1,4-diamina (120 mg, 0,25 mmol), trietilamina (50 mg, 2 eq) y DCM (15 ml) a un matraz de tres bocas de 100 ml y la mezcla se agitó hasta disolverse. La mezcla se enfrió a 0-5 °C, se añadió anhídrido acético (30 mg, 1,2 eq) gota a gota a la mezcla de reacción. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando esta se completó, se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (30 ml). A continuación, la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x<3>) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (30 ml x 2) dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 100 mg de producto en bruto.
Etapas 4-5: N-(2-((1-acetilpiperidin-4-il)(metil)amino)-4-metoxi-5-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida
El producto final 293 se preparó mediante el método de las etapas 2-3 del ejemplo 167 excepto que se usó 1-(4-((5-metox¡-4-((6-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no-2-n¡trofen¡l)(met¡l)amino)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona como material inicial.
EM (IEN+) m/z = 555,30[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) ó 9,14 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (dd,J= 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,61-6,68 (m, 1H), 6,26 (dd,J= 16,8, 1,2 Hz, 1H), 5,74 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 4,38 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79-3,84 (m, 1H), 2,92-2,97 (m, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,44-2,48 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,74-1,78 (m, 2H), 1,37-1,50 (m, 2H).
EJEMPLO 443: Preparación del producto final 294
N-(2-(4-metilpiperazina-1-il)-4-metoxi-5-{[6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]amino}fenil)acrilamida (producto final 294)
Etapa 1: 2,2,2-trifluoro-N-(4-formil-2-metoxi-5-nitrofenil)acetamida
Se añadieron ácido 5-metoxi-2-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoico (1 g, 3,24 mmol), DCM (10 ml) y 2 gotas de DMF a un matraz de tres bocas de 100 ml bajo la protección de argón. Se añadió cloruro de acilo (824 mg, 2 eq) gota a gota en DCM (1 ml) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora hasta que la mezcla de reacción se volvió transparente. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de una sola boca de 100 ml y se concentró a presión reducida hasta que quedó un tercio. Se añadieron 20 ml de tolueno y se concentró a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se transfirió al matraz de tres bocas de 100 ml anterior bajo la protección de argón, se enfrió a 0-5 °C, se añadió tetratrifenilfosfina (374 mg), y a continuación, después se añadió hidruro de tributilestaño (1400 mg) gota a gota lentamente durante aproximadamente 30 minutos. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a 0-5 C con agitación durante 2 horas. A continuación, se calentó a temperatura ambiente para hacerlo reaccionar durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 5/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para dar 446 mg con un rendimiento del 47 %.
Etapa 2: 2-metoxi-4-((4-metilpiperazina-1-il)metil)-5-nitroanilina
Se añadieron 2,2,2-trifluoro-N-(4-formil-2-metoxi-5-nitrofenil)acetamida (100 mg, 0,34 mmol), metanol (5 ml), 1-2 gotas de ácido acético y N-metilpiperazina (34 mg, 0,34 mmol) a un matraz de tres bocas de 100 ml. La mezcla se agitó a temperatura ambiente, se añadió cianoborohidruro de sodio (64 mg, 1,0 mmol) en tandas durante aproximadamente 10 minutos. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 7 horas. Cuando la reacción se completó, se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 N y se agitó a temperatura ambiente. Se usó TLC para controlar la reacción. Cuando esta se completó, se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y se agitó durante 5 minutos. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada dos veces, se secaron con sulfato sódico anhidro durante 30 minutos, se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna con un eluyente en gradiente de DCM/MeOH = 50/1 ^ 10/1. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 30 mg.
Etapa 3: N-(2-metoxi-4-((4-metilpiperazina-1-il)-5-nitrofenil)-6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-amina
El compuesto se preparó mediante el método del ejemplo 150 excepto que se usaron 2-metoxi-4-((4-metilpiperazina-1-il)metil)-5-nitroanilina y el intermedio A1 como materiales iniciales.
Etapas 4-5: N-(2-(4-metilpiperazina-1-il)-4-metoxi-5-{[6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]amino}fenil)acrilamida
El compuesto se preparó mediante el método de las etapas 2-3 del ejemplo 167 excepto que se usó N-(2-metoxi-4-((4-metilpiperazina-1-il)-5-nitrofenil)-6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-amina.
EM (IEN+) m/z = 513,16[M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 610,62 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,63 (d,J= 0,5 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 0,5 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 0,5 Hz, 1H), 8,08 (dd,J= 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,30-6,36 (m, 1H), 6,23 (dd,J= 2,0, 17,0 1H), 5,79 (dd,J= 1,5, 10,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,30-2,50 (m, 8H), 2,19 (s, 3H).
EJEMPLO 444: Preparación del producto final 295
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-acetil-4-metoxi-5-((6-(1-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-4-il)amino)fenil)but-2-enamida (producto final 295)
Etapa 1: (4-(1-butoxivinil)-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron (4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (1,4 g, 4,04 mmol), 1-(eteniloxi)butano (4,04 g, 40,4 mmol), trimetilamina (531,2 mg, 5,26 mmol), n-butanol (60 ml) y Pd(PPh3)4 (468 mg, 0,404 mmol) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden bajo la protección de argón. La mezcla se calentó a 110 °C para hacerla reaccionar durante 12 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 3) durante tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con PE/EA = 100/1 como eluyente. El producto se recogió y se concentró a presión reducida para obtener 1,4 g de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 94,6 %.
Etapa 2: (4-acetil-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron (4-(1-butoxivinil)-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (1,4 g, 3,8 mmol), tetrahidrofurano (30 ml) y HCl 3N (12 ml) secuencialmente a un matraz de una sola boca de 100 ml. La mezcla se agitó a temperatura ambiente para hacerla reaccionar durante 1 hora. Después de que los materiales iniciales reaccionaron completamente, se añadió carbonato sódico saturado para ajustar el pH a un valor >7. Se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y concentraron para obtener 1,0 g de aceite amarillo pálido con un rendimiento del 84,7 %.
Etapa 3: 1-(4-amino-5-metoxi-2-nitrofenil)etan-1-ona
Se añadieron (4-acetil-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (1,0 g, 3,22 mmol), diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (8 ml) en orden a un matraz de una sola boca de 100 ml. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añadieron 60 ml de carbonato de sodio saturado para ajustar el pH a un valor >7. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml * 2) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron hasta obtener 520 mg de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 76,8 %.
Etapa 4: 1-(5-metoxi-4-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino)-2-nitrofenil)etan-1-ona
El compuesto se preparó mediante el método del ejemplo 150 excepto que se usaron 1-(4-amino-5-metoxi-2-nitrofenil)etan-1-ona (162 mg, 0,771 mmol) y el intermedio A1 como materiales iniciales y se usó DME como disolvente.
Etapa 5: 1-(2-amino-5-metoxi-4-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino)fenil)etan-1-ona
Se añadieron 1-(5-metoxi-4-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino)-2-nitrofenil)etan-1-ona (100 mg, 0,24 mmol), tetrahidrofurano/diclorometano = 1/1 (20 ml) y Pd/C (10 mg) en orden a un matraz de una sola boca de 100 ml. La mezcla se agitó bajo presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 70 mg de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 75,4 %.
Etapa 6: (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-acetil-4-metoxi-5-((6-(1-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-4-il)amino)fenil)but-2-enamida
Se añadieron clorhidrato de ácido trans-4-dimetilaminocrotónico (220 mg, 1,70 mmol), acetonitrilo (3 ml) y una gota de DMF en orden a un matraz de una sola boca de 100 ml, y a continuación, se añadió cloruro de acilo (600 mg, 4,76 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a 45 °C para hacerla reaccionar durante 0,5-1 horas. Después de que los materiales reaccionaran completamente, la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 200 mg de aceite negro.
Se añadieron 1-(2-amino-5-metoxi-4-((6-(1-metil-1H-indazol-5-il)pirimidin-4-il)amino)fenil)etan-1-ona (70 mg, 0,18 mmol) y diclorometano (10 ml) a un matraz de una sola boca de 100 ml en orden, A continuación, la mezcla se enfrió a 0-5 °C y se añadió (E)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (80,7 mg) (0,549 mmol) en acetonitrilo (2 ml) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 30 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa en capa fina para obtener 6 mg de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 7 %.
EM (IEN+) m/z = 500,12[M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,54 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,74-6,80 (m, 1H), 6,21 (d,J= 15,5 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,10 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,20 (s, 6H).
EJEMPLO 445: Preparación del producto final 296
Se usó el método del ejemplo 92 en CN102083800A para preparar el compuesto conocido (producto final 296) revelado en la presente solicitud (consulte la tabla 7).
Tabla 7. Compuestos como inhibidor de cinasa EGFR (productos finales)
ı32
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EJEMPLO 446: Experimento de inhibición de la proliferación celular.
En este ejemplo, se usó el método CellTiter-Glo (CTG) para evaluar el efecto de inhibición de los compuestos preparados anteriormente en relación con la proliferación en tres líneas celulares cancerosas (NCI-H1975,<p>C-9 y A-431). Se calculó la concentración inhibidora del 50 % (IC<50>).
1. Diseño experimental
Los compuestos se ensayaron en las líneas celulares seleccionadas, y el disolvente se estableció como control. Se detectaron nueve concentraciones con tres pocillos paralelos para cada concentración.
2. Reactivos y materiales
1) Suero bovino fetal FBS (GBICO, Cat. n.° 10099-141)
2) Ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (Promega, Cat. n.° G7572)
3) Placa de 96 pocillos con fondo plano transparente, placas de pared negras (Corning®, Cat. n.° 3340) 3. Instrumentos
Detector de placas microporosas multietiquetadas EnVision, PerkinElmer, 2104-0010A;
Incubadora de CO<2>, Thermo Scientific, modelo 3100, serie;
Armario de bioseguridad, Thermo Scientific, modelo 1300, serie A2;
Microscopio invertido, Olympus, CKX41SF;
Frigorífico, SIEMENS, KK25E76TI.
4. Método experimental
El primer día: Incubación y plantación de células
1) Las células en fase de crecimiento logarítmico se recogieron y se contaron mediante un contador celular. La viabilidad celular se detectó mediante un ensayo de exclusión con azul tripano para garantizar que la viabilidad de cada línea celular fuera superior al 90 %.
2) La concentración celular se ajustó diluyendo el medio de cultivo completo, y se añadieron 90 pl de suspensión celular a una placa de 96 pocillos (placa T0 y placa de fármaco para analizar) para hacer que la densidad celular alcanzara la concentración especificada.
3) Las células de la placa de 96 pocillos se incubaron durante la noche a 37 °C, 5 % de CO<2>y 95 % de humedad.
El segundo día: Lectura de placa T0
1) Se añadieron 10 pl de medio de cultivo a la placa T0.
2) El reactivo CTG se fundió, mientras la placa celular se equilibró a temperatura ambiente durante 30 minutos.
3) Se añadió el mismo volumen de solución de CTG a cada pocillo.
4) La placa celular se hizo vibrar durante 2 minutos en un agitador orbital para lisar las células.
5) La placa celular se colocó a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la señal de luz fría.
6) El valor de la luz fría se leyó con EnVision.
Adicción de fármacos
1) Dilución de fármacos Los compuestos para ensayar se disolvieron y envasaron. A continuación, se realizó una elución en gradiente para obtener una solución diluida 10 veces.
2) Adicción de fármacos. Se añadieron 10 pl de solución de fármaco a cada pocilio de la placa de 96 pocillos, en la que se inocularon células, y se colocaron tres pocillos paralelos para cada concentración celular. La concentración más alta de los compuestos para ensayar en A-431 fue de 30 pM. Se establecieron nueve concentraciones con una dilución de 3 veces, mientras que la concentración más alta en NCI-H1975 y PC-9 fue de 1,111 pM. Se establecieron 9 concentraciones que se diluyeron de 3 veces.
3) Cultivo. Las células en placas de 96 pocillos a las que se habían añadido fármacos se cultivaron a 37 C, con un 5 % de CO<2>y 95 % de humedad durante 3 días, y a continuación, se realizó el ensayo CTG, respectivamente.
El tercer día: placa de lectura en la terminal.
1) El reactivo CTG se fundió, mientras la placa celular se equilibró a temperatura ambiente durante 30 minutos.
2) Se añadió el mismo volumen de solución de CTG a cada pocillo.
3) La placa celular se hizo vibrar durante 2 minutos en un agitador orbital para lisar las células.
4) La placa celular se colocó a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la señal de luz fría.
5) El valor de la luz fría se leyó con EnVision.
5. Procesamiento de datos
Los datos se analizaron utilizando el software GraphPad Prism 5,0 y se utilizó una regresión de curva S no lineal para ajustar los datos para obtener una curva dosis-efecto. El valor de IC<50>se calculó en consecuencia.
Tasa de supervivencia celular (%)=(Lumfármacos -Lum control)/(Lumcélula -Lumcontrol) x 100 %.
6. Resultados experimentales
Tabla 8. IC<50>de compuestos en las líneas celulares NCI-H1975, PC-9 y A-431
Nota: NC = no calculado; NT = no ensayado.
Conclusión: Los productos finales de los ejemplos de la presente invención mostraron efectos inhibidores muy fuertes sobre las células NCI-H1975 mutantes de EGFR, pero efectos inhibidores bajos sobre las células A-431 de tipo salvaje. Además, mostraron una buena selectividad en células de tipo salvaje/mutantes.
EJEMPLO 447: Experimento de evaluación de sustrato de P-gp
1. Diseño experimental
Cultivo celular
1) Se utilizó medio DMEM con alto contenido de glucosa que contenía L-glutamina y se añadieron suero bovino fetal al 10 %, 0,1 mg/ml de estreptomicina y 0,6 mg/ml de penicilina.
2) MDCKII-MDR1 se cultivó en un matraz de cultivo de células T-75. Se establecieron las siguientes condiciones en la incubadora: 37 °C, 5 % de CO<2>y 95 % de humedad relativa. Las células pudieron inocularse en Transwell cuando la confluencia celular alcanzó el 70-90 %.
3) Antes de la plantación celular, se añadieron 50 pl de medio de cultivo celular a cada pocillo en la cámara superior del Transwell y 25 ml de medio de cultivo celular a la cámara inferior del Transwell. Después de realizar la incubación en una incubadora a 37 C con 5 % de CO<2>durante 1 hora, la placa de cultivo se puede utilizar para inocular células.
4) Las células se lavaron suavemente con PBS (5 ml), y a continuación, se descartó la solución PBS. Se añadieron 1,5 ml de tripsógeno que contenía EDTA para incubar a 37 C durante 5 a 10 minutos hasta que las células se desprendieron por completo. Se añadió medio que contenía suero para finalizar el proceso de digestión.
5) La suspensión celular se transfirió a un tubo de centrífuga de fondo redondo y se centrifugó durante 10 minutos a 120 * g.
6) Las células se volvieron a suspender en el medio con una concentración final de 1,56 * 106 células/ml.
Inoculación de células MDCKII-MDR1
1) Se añadió suspensión celular a la cámara superior de la placa Transwell de 96 pocillos con 50 ml de cada pocillo y la densidad de inoculación final fue de 5,45 * 1012345 células/cm2
2) El medio se cambió 48 horas después de la inoculación. El cultivo se llevó a cabo durante 4 a 7 días y el medio se cambió cada dos días.
Evaluación de la integridad de la monocapa celular
1) Después de 4 a 7 días de cultivo, MDCKII-MDR1 y MDKII deberían fusionarse y diferenciarse por completo. En este momento, podrían aplicarse a pruebas de penetración.
2) La resistencia de la monocapa celular se midió con un medidor de resistencia (Millipore, EE. UU.) y se registró la resistencia de cada pocillo.
3) Una vez finalizada la detección, la placa Transwell se volvió a colocar en la incubadora.
4) Se calculó el valor de resistencia:
Resistencia medida (ohmios) x Área de la capa (cm2) = Valor TEER (ohmio- cm2)
Si el valor TEER fue inferior a 42 ohmios- cm2, el pocillo no se puede utilizar para pruebas de penetración.
Prueba de penetración de fármacos
1) La placa Transwell MDCKII-MDR1 se sacó de la incubadora. La monocapa celular se enjuagó con tampón Hb SS (HEPES 25 mM, pH 7,4) dos veces y se incubó durante 30 minutos a 37 C.
2) Se determinó la velocidad de transporte de los compuestos desde la parte superior hasta la parte inferior. Se añadieron 100 pl de tampón HBSS (HEPES 25 mM, pH 7,4) que contenían TA o fármaco de control a cada pocillo en la cámara superior (arriba), y se añadieron 300 pl de tampón HBSS (HEPES 25 mM, pH 7,4) a cada pocillo en la cámara inferior (abajo).
3) Se determinó la velocidad de transporte de los compuestos desde la parte inferior hasta la parte superior. Se añadieron 100 pl de tampón HBSS (HEPES 25 mM, pH 7,4) a cada pocillo en la cámara superior (arriba), y se añadieron 300 pl de tampón HBSS (HEPES 25 mM, pH 7,4) que contenían TA o fármaco de control a cada pocillo en la cámara inferior (abajo).
4) Los transportadores superior e inferior se combinaron y se incubaron durante 2 horas a 37 C. 5) Una vez finalizada la incubación, se tomaron 80 pL de muestra respectivamente de cada pocillo de las cámaras superior e inferior de la placa Transwell y se añadieron a un nuevo tubo de muestra. Se añadió tres veces el volumen de acetonitrilo que contenía estándar interno (alprazolam 200 nM, labelol 200 nM, ácido diclofenaco 200 nM y toluenosulfonilurea 100 nM) al tubo de muestra. Después de agitar durante 5 minutos, el tubo se centrifugó a 4000 g durante 15 minutos. Se extrajeron 70 pl de sobrenadante, se diluyeron con un volumen igual de agua, y a continuación, se sometieron a análisis LC-MS/MS. Todas las muestras se prepararon de tres formas paralelas.
6) La integridad de la monocapa celular después de una incubación de 2 horas se evaluó mediante la fuga de amarillo fluorescente, se usó HBSS (HEPES 25 mM, pH 7,4) para diluir la disolución madre de amarillo fluorescente hasta que la concentración final fue de 100 pM. Se añadieron 100 pl de disolución amarilla fluorescente a cada pocillo en la cámara superior de la placa Transwell y se añadieron 300 pl de HBSS (HEPES 25 mM, pH 7,4) a cada pocillo en la cámara inferior de dicha placa. Después de la incubación a 37 °C durante 30 minutos, se extrajeron 80 pl de disolución respectivamente de cada pocillo de las cámaras superior e inferior a una nueva placa de 96 pocillos. La fluorescencia se determinó a 485 nm como longitud de onda de excitación y a 530 nm como longitud de onda de emisión utilizando un lector de microplacas.
2. Procesamiento de datos
El cálculo de los datos llevó a cabo a través de Excel, el índice de permeabilidad aparente (Papp, cm/s) de los compuestos se calculó mediante la fórmula que se muestra a continuación:
en donde, el área de la membrana en la fórmula es el área de la membrana de la placa Transwell-96 (0,143 cm2); la unidad de tiempo de incubación es el segundo (s).
La relación de salida se calculó mediante la fórmula que se muestra a continuación:
Tabla 9. Relación de salida de compuestos que se van a ensayar

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto mostrado en la Fórmula I o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
    I en donde, en la Fórmula I, R1 es hidrógeno
    R2 es alquilo C<1-6>o OR8, R8 es hidrógeno, alquilo C<1 -8>, alquilo C<1-8>halogenado, cicloalquilo C<3-8>, cicloalquilo C<3-8>halogenado, cicloalquilo C3-7-alquilo C<1 -6>, heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido o no sustituido que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o heterociclo de 4 a 7 miembros-alquilo C<1-8>sustituido o no sustituido que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; X es un enlace químico, O, S, CO, NR3 o CR3, en donde R3 es hidrógeno, alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-8>, cicloalquilo C<3-8>halogenado, alcoxi C<1 -6>-alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-8>-CO o heterociclo de 4 a 6 miembros; R4 es alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclo de 4 a 7 miembros o heterociclo con puente biciclo de 4 a 7 miembros, que se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxil-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1>-6, alquilo C<1-6>-amino-alquilo C<1 -6>, halógeno, hidroxilo, ciano, ciano-alquilo C<1 -8>, amino, alquilo C<1-6>-amino, di-(alquilo C<1>-6)-amino, cicloalquilo C3-6-amino, alquilcarbonilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-aminoacil, di-(alquilo C<1 -6>)-aminoacil, cicloalquilo C<3>-6-aminocil, aminoacil C<1 -6>, heterociclo sustituido o no sustituido, y heterociclo-alquilo sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente puede opcionalmente formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos; R5 es un anillo fusionado formado por dos anillos seleccionados entre:
    el anillo fusionado se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxil-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-amino-alquilo C<1 -6>, halógeno, hidroxilo, ciano, ciano-alquilo C<1 -8>, amino, alquilo C<1-6>-amino, di-(alquilo C<1 -6>)-amino, cicloalquilo C3-6-amino, alquilo C<1-6>-aminoacil, di-(alquilo C<1 -6>)-aminoacil, cicloalquilo C3-6-aminocil, acilamino C<1 -6>, heterociclo sustituido o no sustituido, y heterociclo-alquilo sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente puede opcionalmente formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos; R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C<1 -3>, alquilo C<1 -3>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, alcoxi C<1 -3>, alcoxi C<1 -3>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>o cicloalcoxi C<3-6>halogenado; Z1 es C-R7, Z2 es N, o Z1 es N, Z2 es C-R7, en donde R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -3>, alquilo C<1-3>halogenado, cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C3-6 halogenado.
  2. 2. El compuesto o una sal, estereoisómero o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en donde, en la Fórmula I, R2 es OR8, en donde R8 es alquilo C<1 -5>, alquilo C<1 -5>halogenado, cicloalquilo C<3 -7>, cicloalquilo C<3-7>halogenado o cicloalquilo C3-7-metilo; preferiblemente, en la Fórmula I, R2 es OR8, R8 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclobutilo y ciclopropilmetilo.
  3. 3. El compuesto o una sal, estereoisómero o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 o 2, en donde, en la Fórmula I, X es un enlace químico o NR3, en donde R3 es hidrógeno, metilo, etilo y metoxietilo.
  4. 4. El compuesto o una sal, estereoisómero o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde, en la Fórmula I, R4 es alquilo C<1 -3>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclo de 4 a 7 miembros o heterociclo con puente biciclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, O y S, que se pueden sustituir opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 halogenado, cicloalcoxi C3-6, cicloalcoxi C3-6 halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxil-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-amino-alquilo C<1 -6>, halógeno, hidroxilo, ciano, cianoalquilo C<1 -8>, amino, amino-alquilo C<1 -6>, di-(alquilo C<1-6>)-amino, cicloalquilo C3-6-amino, alquilcarbonilo C<1 -6>, alquilo C<1>-6-aminoacil, di-(alquilo C<1 -6>)-aminoacil, cicloalquilo C3-6-aminocil, acil-amino C<1-6>y heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido o no sustituido; preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en:
    ı63
  5. 5. El compuesto o una sal, estereoisómero o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, en la Fórmula I, R5 se selecciona del grupo que consiste en:
  6. 6. El compuesto o una sal, estereoisómero o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde, en la Fórmula I, R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C<1 -3>, alquilo C<1-3>halogenado, alcoxi C<1 -3>, o alcoxi C<1 -3>halogenado; preferiblemente, en la Fórmula I, Z1 es C-R7, Z2 es N, o Z1 es N, Z2 es C-R7, en donde R7 es hidrógeno.
  7. 7. El compuesto o una sal, estereoisómero o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde, en la Fórmula I, R1 es hidrógeno; R2 es OR8, en donde R8 es alquilo C<1 -5>, alquilo C<1 -5>halogenado, cicloalquilo C<3 -7>, cicloalquilo C<3-7>halogenado o cicloalquilo C3-7-metilo; X es un enlace químico o NR3, en donde R3 es hidrógeno, metilo, etilo o metoxietilo; R4 es alquilo C<1 -3>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclo de 4 a 7 miembros o heterociclo con puente biciclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, O y S, que se pueden sustituir opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxil-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-aminoalquilo C<1 -6>, halógeno, hidroxilo, ciano, ciano-alquilo C<1 -8>, amino, alquilo C<1-6>-amino, di-(alquilo C<1 -6>)-amino, cicloalquilo C3-6-amino, alquilcarbonilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>- aminoacil, di-(alquilo C<1 -6>)-aminoacil, cicloalquilo C3-6-aminocil, acil-amino C<1-6>y heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido o no sustituido; R5 es un anillo fusionado formado por dos anillos y seleccionados entre:
    en donde el anillo fusionado se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>halogenado, alcoxi C<1 -6>, alcoxi C<1-6>halogenado, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquilo C<3-6>halogenado, cicloalcoxi C<3-6>, cicloalcoxi C<3-6>halogenado, alcoxi C<1-6>-alquilo C<1 -6>, hidroxil-alquilo C<1 -6>, amino-alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-amino-alquilo C<1 -6>, halógeno, hidroxilo, ciano, ciano-alquilo C<1 -8>, amino, alquilo C<1-6>-amino, di-(alquilo C<1 -6>)-amino, cicloalquilo C3-6-amino, alquilo C<1-6>-aminoacil, di-(alquilo C<1 -6>)-aminoacil, cicloalquilo C<3>-6-aminocil, acil-amino C<1 -6>, heterociclo sustituido o no sustituido, y heterociclo-alquilo sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente puede opcionalmente formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos; R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C<1 -3>, alquilo C<1-3>halogenado, alcoxi C<1 -3>, y alcoxi C<1-3>halogenado; Z1 es C-R7, Z2 es N, o Z1 es N, Z2 es C-R7, en donde R7 es hidrógeno; preferiblemente, en la Fórmula I, R1 es hidrógeno; R2 es OR8, R8 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclobutilo y ciclopropilmetilo. X es un enlace químico o NR3, en donde R3 es hidrógeno, metilo, etilo y metoxietilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en:
    R5 se selecciona del grupo que consiste en:
    R6 es hidrógeno y halógeno; Z1 es C-R7, Z2 es N, o Z1 es N, Z2 es C-R7, en donde R7 es hidrógeno; más preferiblemente, en la Fórmula I, R1 es hidrógeno; R2 es OR8, R8 es metilo, etilo y difluorometilo; X es un enlace químico o NR3, en donde R3 es hidrógeno, alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo y etilo); R4 se selecciona del grupo que consiste en:
    R5 se selecciona del grupo que consiste en:
    R6 es hidrógeno o halógeno; Z1 es C-R7, Z2 es N, o Z1 es N, Z2 es C-R7, en donde R7 es hidrógeno; los siguientes compuestos:
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    ı75
    ı77
    ���
    ı82
  8. 8. Un método para preparar el compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende los siguientes pasos: hacer reaccionar el compuesto 1 con el compuesto M para formar el compuesto 2 en presencia de una base; después de eso, hacer reaccionar el compuesto 2 con el compuesto 3 para obtener el compuesto mostrado en la Fórmula I en presencia de ácido;
    en donde R1, R2, R4, R5, R6, X, Z1 y Z2 son como se define anteriormente cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, preferiblemente, la base se selecciona entre carbonato de sodio y bicarbonato de sodio; preferiblemente, el ácido se selecciona entre ácido metilsulfónico y ácido p-toluenosulfónico; o el método para preparar el compuesto mostrado en la Fórmula I que comprende los siguientes pasos: (1) hacer reaccionar el compuesto 1 con el compuesto M para proporcionar el compuesto 2 en presencia de una base; (2) hacer reaccionar el compuesto 2 con el compuesto 4 para proporcionar el compuesto 5 en presencia de un ácido; (3) hacer reaccionar el compuesto 5 con R4-X-H para obtener el compuesto 6 en presencia de una base; (4) reducir el compuesto 6 para proporcionar el compuesto 7; (5) hacer reaccionar el compuesto 7 con el compuesto 8 para formar el compuesto mostrado en la Fórmula I;
    preferiblemente, en el paso (1), la base se selecciona entre carbonato de sodio y bicarbonato de sodio; preferiblemente, en el paso (2), el ácido se selecciona entre ácido metilsulfónico y ácido p-toluenosulfónico; preferiblemente, en el paso (3), la base se selecciona entre diisopropiletilamina, carbonato de sodio y trietilamina.
  9. 9. Una composición farmacéutica que consta del compuesto o una sal, estereoisómero o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables; preferiblemente, la composición farmacéutica es comprimido, cápsula, píldora, gránulo, polvo, supositorio, inyección, solución, suspensión, emplasto, parche, loción, gota, linimento y aerosol.
  10. 10. El compuesto o una sal, estereoisómero o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y/o la composición farmacéutica según la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de tumores; preferiblemente, el tumor se selecciona del grupo compuesto por: cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer ovárico, cáncer de cuello uterino, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no hodgkiniano, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio del útero, mieloma múltiple o mesotelioma.
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